PT2275108E - Preparação farmacêutica que compreende inibidor de dpp-iv e outro agente terapêutico de diabetes na forma concomitante ou combinada - Google Patents
Preparação farmacêutica que compreende inibidor de dpp-iv e outro agente terapêutico de diabetes na forma concomitante ou combinada Download PDFInfo
- Publication number
- PT2275108E PT2275108E PT97465694T PT09746569T PT2275108E PT 2275108 E PT2275108 E PT 2275108E PT 97465694 T PT97465694 T PT 97465694T PT 09746569 T PT09746569 T PT 09746569T PT 2275108 E PT2275108 E PT 2275108E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- compound
- medicament
- concentration
- plasma
- miglitol
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 72
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims description 29
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 15
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 82
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical group OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 claims description 37
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical group CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 claims description 35
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 34
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 18
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 claims description 16
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 11
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- -1 2-cyanopyrrolidin-1-yl Chemical group 0.000 claims description 2
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 claims description 2
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=N1 HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 48
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 36
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 36
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 description 35
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 24
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 24
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 24
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 23
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 23
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 23
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 23
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 23
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 12
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 12
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 12
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 235000020888 liquid diet Nutrition 0.000 description 9
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 9
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 7
- 238000013293 zucker diabetic fatty rat Methods 0.000 description 7
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 150000004283 biguanides Chemical group 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 5
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 4
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 4
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 4
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 3
- 102100024295 Maltase-glucoamylase Human genes 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 3
- LDXYBEHACFJIEL-HNNXBMFYSA-N anagliptin Chemical compound C=1N2N=C(C)C=C2N=CC=1C(=O)NCC(C)(C)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N LDXYBEHACFJIEL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 3
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 3
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- 230000009707 neogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YEBKYXHNDLEMKJ-CQSZACIVSA-N 2-[[2-[(3r)-3-aminopiperidin-1-yl]-5-fluoro-6-oxopyrimidin-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound C1[C@H](N)CCCN1C1=NC=C(F)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1C#N YEBKYXHNDLEMKJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 229940124358 agent for type 2 diabetes Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000018914 glucose metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000012528 insulin ELISA Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- IWYJYHUNXVAVAA-OAHLLOKOSA-N trelagliptin Chemical compound C=1C(F)=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 IWYJYHUNXVAVAA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Description
ΕΡ2275108Β1
DESCRIÇÃO
PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE INIBIDOR DE DPP-IV E OUTRO AGENTE TERAPÊUTICO DE DIABETES NA FORMA CONCOMITANTE
OU COMBINADA
Campo Técnico A presente invenção refere-se a um medicamento que consiste na utilização concomitante ou combinação de (S)-N-(2-(2-(2-cianopirrolidin-l-il)-2-oxoetilamino)-2-metilpropil)-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxamida, que é um inibidor de DPP-IV, ou um análogo do mesmo, e outro medicamento diabético selecionado do grupo que consiste numa biguanida e num inibidor de a-glucosidase.
Arte antecedente A diabetes é uma condição na qual uma concentração de glicose no sangue (nível de glicose no sangue) aumentou de forma anormal e é necessário o controlo adequado de um nível de glicose no sangue. Um agente terapêutico típico para diabetes é um agente sulfonilureia (doravante descrito como um agente SU), que também é utilizado de forma concomitante com outro agente terapêutico para diabetes. Contudo, sabe-se que o agente SU causa hipoglicémia como um efeito secundário. Além disso, também é de preocupação que a utilização do agente SU durante um período longo de tempo conduz a fadiga das células β pancreáticas.
Um exemplo de hormonas que estão envolvidas na mudança de uma concentração de glicose no sangue pode incluir péptido glucagon de tipo 1 (doravante descrito como GLP-1) e péptido inibidor gástrico (doravante descrito como GIP). 1 ΕΡ2275108Β1 GLP-1 e GIP são um péptido que é segregado de um trato gastrointestinal com uma dieta, atua nas células β pancreáticas para acelerar a secreção de insulina dependente da glicose no sangue e manter a homeostase do metabolismo da glicose através da aceleração da geração e secreção de insulina com base na proteção ou melhoria da função das células β, supressão da secreção de glucagon, retardamento do esvaziamento gástrico e afins, pelo que conduz ao aumento de um efeito da insulina na periferia. Contudo, uma vez que GLP-1 e GIP são rapidamente decompostos pela dipeptidil peptidase IV (doravante descrita como DPP-IV) no sangue circulante e desativado, pode não exibir suficiente o seu efeito in vivo.
Os inibidores de DPP-IV suprimem o metabolismo de GLP-1 e GIP endógenos e retêm o efeito dos mesmos. Logo, mostram ser prometedores para agentes terapêuticos dependentes da concentração de glicose no sangue para diabetes de tipo 2 e é esperado um efeito de proteção das células β pancreáticas, que parece ser causado pelo aumento na concentração de GLP-1 ativo e GIP, numa administração a longo-prazo.
Contudo, uma vez que é considerado que a aceleração da secreção de insulina por GIP é diminuída num paciente com diabetes de tipo 2, a contribuição do GIP para o efeito do inibidor de DPP-IV em acelerar a secreção de insulina no paciente não é clara. Por outro lado, é sugerido por estudos que utilizam animais deficientes no gene recetor e afins que o GIP pode induzir obesidade ou evocar resistência à insulina.
Para inibidores de DPP-IV, é conhecido um método de tratamento para tentar controlar a glicose no sangue por utilização concomitante com outro medicamento diabético 2 ΕΡ2275108Β1 (Documento de patente 1) . Por exemplo, foi reportado que abordagens para controlar glicose no sangue por utilização concomitante de acetato de trifluoro E3024, que é um inibidor de DPP-IV, com Voglibose (Documento de não patente 1) , utilização concomitante de LAF237 com Metformina (Documento de não patente 2), utilização concomitante de 2-[[6-[(3R)-3-amino-l-piperidinil]-3,4-dihidro-3-metil-2,4 dioxo-1(2H)-pirimidinil]metil]-4-fluorobenzonitrilo ou 2-[2-(3-(R)-aminopiperidin-l-il)-5-fluoro-6-oxo-6H-pirimidin-1-ilmetil]benzonitrilo com Voglibose (Documento de patente 2) e utilização concomitante de 3-{2S,4S}-4-[4-(3-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)piperadin-l-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina com Voglibose (Documento de patente 3) .
Contudo, todos se relacionam à utilização concomitante de um composto especifico com um efeito inibidor de DPP-IV e outro medicamento diabético e uma descrição especifica e um efeito de tratar diabetes em relação à utilização concomitante de (S)-JV-(2-(2-(2-cianopirrolidin-l-il)-2-oxoetilamino)-2-metilpropil)-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxamida ou um análogo do mesmo como um inibidor de DPP-IV e outro medicamento diabético não são conhecidos.
Documento de patente 1: W001/052825 Documento de patente 2: W02007/074884 Documento de patente 3: WO2006/129785
Documento de não patente 1: Yamazaki, K. et al., Journal of Pharmacological Sciences, 104, 29-38 (2007).
Documento de não patente 2: Ahren, B. et al., Diabetes Care, 27, 2874-80 (2004). 3 ΕΡ2275108Β1
Revelação da invenção (Problema a ser resolvido pela invenção) 0 problema a ser resolvido pela presente invenção é providenciar um medicamento que é excelente no tratamento de diabetes de tipo 2, complicações diabéticas ou tolerância deficiente à glicose. (Meios para resolver o problema)
Os inventores da presente invenção conduziram estudos com base no anterior e, consequentemente, verificaram que se mostra um efeito de suprimir o aumento na glicose no sangue sem secreção de insulina em excesso durante a utilização concomitante ou combinação de (S)-N-(2-(2-(2-cianopirrolidin-l-il)-2-oxoetilamino)-2-metilpropil)-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxamidaa (doravante referida como composto (I)) ou um análogo do mesmo com um inibidor de α-glucosidase tal como Miglitol, ou durante a utilização concomitante ou combinação com um fármaco de biguanida tal como Metformina, e completada a presente invenção. E depois, uma elevada concentração de um GLP-1 ativo é mantida e um aumento na concentração de GIP é suprimido.
Nomeadamente, a presente invenção é conforme descrita na reivindicação 1 e reivindicação 2. Também descrita aqui é como se segue. (1) Um medicamento caracterizado em que um composto representado pela seguinte fórmula geral (I), um sal do mesmo ou um solvato do mesmo e pelo menos um tipo de outro medicamento diabético selecionado do grupo que consiste numa biguanida e num inibidor de a-glucosidase 4 ΕΡ2275108Β1 ΕΡ2275108Β1 são administrados concomitantemente·
(I) (em que R1, R2, R3 e R4 são cada um n . ^tomo de hidrogénio, um grupo trifluorometilo ou um grupo n . ^ c ^ ^1-3 alquilo) . (2) Um medicamento que compreende uraa combinaçâo de um composto representado pela fórmula geral (I), um sal do mesmo ou um solvato do mesmo e pei0 menos um tipo de outro medicamento diabético, selecionado do grupo que consiste numa biguanida e num inibidor de α-glucosidase. (em que R , R , R e R são cada um átomo de hidrogénio, um grupo trifluorometilo ou um grupo Cl-3 alquilo) (3) 0 medicamento de acordo com (1) ou (2), que é para o tratamento de diabetes de tipo 2, complicações diabéticas, tolerância deficiente à glicose, resistência à insulina ou obesidade. (4) 0 medicamento de acordo com (1) ou (2), em que o composto representado pela fórmula geral (I) é (S)-N-{2-(2-(2-cianopirrolidin-l-il)-2-oxoetilamino)-2-metilpropil)-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxamida. (5) 0 medicamento de acordo com (D ou (2.) , em que o outro medicamento diabético é selecionado de um agente para melhorar o metabolismo da glicose hepatica e um agente para inibir a absorção de açúcar, sendo tal agente uma biguanida e um inibidor úe a-glucosidase, respetivamente. 5 ΕΡ2275108Β1 (6) 0 medicamento de acordo com (5), em que o agente para melhorar o metabolismo da glicose hepática é uma biguanida. (7) 0 medicamento de acordo com (6), em que a biguanida é Metformina ou um sal do mesmo. (8) 0 medicamento de acordo com (5), em que o agente para inibir a absorção de açúcar é um inibidor de oí-glucosidase. (9) 0 medicamento de acordo com (8), em que o inibidor de α-glucosidase é Miglitol.
Efeito da invenção
De acordo com o medicamento da presente invenção, o aumento da glicose no sangue pode ser suprimido sem secreção de insulina em excesso, pelo que a glicose no sangue é controlada de forma adequada, quando comparado com o caso onde o inibidor de DPP-IV ou outro medicamento diabético utilizado na presente invenção é administrado de forma única. Assim, a exaustão pancreática é aliviada e é exibida uma ação excelente de proteção do pâncreas. Além disso, a concentração de GLP-1 é aumentada de forma sinérgica, pela qual a concentração do GLP-1 ativo no sangue pode ser altamente mantida. Assim, uma ação de aceleração da neogénese ou replicação das células β pancreát icas, ou uma ação de diminuição do peso corporal pode ser esperada. Além disso, o aumento da concentração sanguínea de GIP pode ser suprimido. Uma vez que o GIP pode induzir obesidade ou piorar a resistência à insulina, pode ser esperada uma ação de diminuir o peso corporal e uma ação de melhorar a resistência à insulina suprimindo o aumento da concentração de GIP no sangue. 6 ΕΡ2275108Β1
Assim, a presente invenção pode providenciar um medicamento que é excelente como um agente terapêutico para a diabetes de tipo 2, complicações diabéticas, tolerância deficiente à glicose, resistência à insulina ou obesidade.
Breve descrição dos desenhos A Figura 1 é um gráfico que mostra as ações do composto (I) sozinho, Miglitol sozinho e da utilização concomitante do composto (I) e Miglitol na mudança no aumento da concentração de GLP-1 ativo no plasma após carga oral de sacarose em ratazanas gordas Zucker. A Figura 2 é um gráfico que mostra as ações do composto (I) sozinho, Miglitol sozinho e da utilização concomitante do composto (I) e Miglitol na mudança da concentração de GIP no plasma após a carga da dieta liquida em ratazanas gordas Zucker. A Figura 3 é um gráfico que mostra as ações do composto (I) sozinho, Miglitol sozinho e da utilização concomitante do composto (I) e Miglitol na mudança do nível de glicose no sangue após a carga da dieta líquida em ratazanas gordas Zucker. A Figura 4 é um gráfico que mostra as ações do composto (I) sozinho, Miglitol sozinho e da utilização concomitante do composto (I) e Miglitol na mudança da concentração de insulina no plasma após a carga da dieta líquida em ratazanas gordas Zucker. A Figura 5 é um gráfico que mostra as ações do composto (I) sozinho, Metformina sozinha e da utilização concomitante do composto (I) e Metformina na mudança no aumento na concentração de GLP-1 ativo no plasma após a 7 ΕΡ2275108Β1 carga oral com amido de milho em ratazanas ZDF. A Figura 6 é um gráfico que mostra as ações do composto (I) sozinho, Metformina sozinha e da utilização concomitante do composto (I) e Metformina na mudança do nível de glicose no sangue após a carga oral com amido de milho em ratazanas ZDF. A Figura 7 é um gráfico que mostra as ações do composto (I) sozinho, Metformina sozinha e da utilização concomitante do composto (I) e Metformina na mudança da concentração de insulina no plasma após a carga oral com amido de milho em ratazanas ZDF. A Figura 8 é um gráfico que mostra as ações do composto (I) sozinho, Metformina sozinha e da utilização concomitante do composto (I) e Metformina na mudança da concentração do GIP no plasma após a carga oral com amido de milho em ratazanas Wistar.
Melhor modo de realizar a invenção 0 composto da fórmula geral (I), o composto (I) ou um análogo do mesmo são compostos da presente invenção com uma atividade inibidora de DPP-IV descrita no documento W02004/067509 e pode ser preparado de acordo com os métodos de síntese descritos naquele documento. Os sais destes compostos também podem ser formados referindo-se ao documento W02004/067509 anteriormente mencionado e ao conhecimento técnico comum. Um solvato é um composto ao qual um solvente está ligado e quando o solvente é água, é, por vezes, especificamente descrito como um hidrato. 0 outro medicamento diabético inclui ingredientes ativos selecionados entre uma biguanida e um inibidor de a- 8 ΕΡ2275108Β1 glucosidase, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e solvatos dos mesmos. Quando tais medicamentos diabéticos são especificados com vista de um mecanismo de ação, exemplos dos mesmos podem incluir um agente para melhorar o metabolismo da glicose hepática tal como biguanidas (por exemplo; Metformina, Buformina, Fenformina) e um agente para inibir a absorção de açúcar, tais como inibidores de α-glucosidase (por exemplo; Voglibose, Acarbose, Miglitol) .
Biguanidas ou inibidores de α-glucosidase são utilizadas de acordo com a invenção. Além disso, a Metformina é preferível como biguanidas e Miglitol é preferível como inibidores de α-glucosidase.
Na medicina da presente aplicação invenção, os ingredientes ativos dos mesmos podem ser incorporados em formulações separadas como uma pluralidade de formulações ou podem ser incorporados na mesma formulação que uma formulação. 0 "medicamento caracterizado por administrar de forma concomitante" refere-se a um medicamento que se espera ser administrado na utilização concomitante. 0 "administrar de forma concomitante" refere-se a um medicamento no qual uma pluralidade de medicamentos ou os ingredientes ativos dos mesmos são administrados a um paciente, preferencialmente, de forma substancialmente simultânea. 0 medicamento que compreende uma combinação refere-se a um medicamento que se espera ser administrado em combinação, isto é, um medicamento que se espera ser administrado na utilização concomitante anteriormente mencionada. No medicamento da presente invenção, o caso quando os ingredientes ativos a serem administrados são incluídos em formulações separadas como uma pluralidade de formulações não está necessariamente limitado ao caso quando a pluralidade de 9 ΕΡ2275108Β1 formulações são administradas ao mesmo tempo. 0 método de administração não está especificamente limitado desde que os períodos aos quais os fármacos respetivos mantêm as suas concentrações eficazes no sangue estejam sobrepostos. Em geral, cada formulação é administrada de acordo com o seu método original para administração. Por isso, os números de vezes de administração do mesmo podem ser os mesmos ou diferentes.
Exemplos da maneira de administração do medicamento da presente invenção podem incluir 1) administração de uma única formulação que é obtida formulando simultâneamente o ingrediente ativo do outro medicamento diabético e o composto da fórmula geral (I) ou um análogo do mesmo, 2) a administração simultânea de dois tipos de formulações obtidas formulando separadamente o ingrediente ativo do outro medicamento diabético e o composto da fórmula geral (I) ou um análogo do mesmo, na mesma via de administração, 3) administração escalonada de dois tipos de formulações obtidas formulando separadamente o ingrediente ativo do outro medicamento diabético e o composto da fórmula geral (I) ou um análogo do mesmo na mesma via de administração, 4) administração simultânea de dois tipos de formulações obtidas formulando separadamente o ingrediente ativo do outro medicamento diabético e o composto da fórmula geral (I) ou um análogo do mesmo nas diferentes vias de administração, 5) administração escalonada de dois tipos de formulações obtidas formulando separadamente o ingrediente ativo do outro medicamento diabético e o composto da fórmula geral (I) ou um análogo do mesmo nas diferentes vias de administração (por exemplo, administração na ordem do ingrediente ativo pelo outro medicamento diabético e o composto da fórmula geral (I) ou um análogo do mesmo ou administração na ordem reversa) e afins. 10 ΕΡ2275108Β1 0 efeito medicinal exibido administrando o medicamento da presente invenção pode ser evidenciado, por exemplo, utilizando um modelo farmacológico correspondente conhecido. Nomeadamente, uma pessoa habilitada na arte pode confirmar efeitos benéficos nas indicações anteriormente mencionadas e mencionadas a seguir a serem tratados selecionando um modelo teste animal relacionado. Nomeadamente, as experiências, conforme mencionado a seguir, mostram que o medicamento da presente invenção pode providenciar especificamente um efeito de tratamento numa maneira aumentada ou sinérgica. 0 medicamento da presente invenção é eficaz como um agente terapêutico e/ou profilático para diabetes de tipo 2, complicações diabéticas, tolerância deficiente à glicose, resistência à insulina ou obesidade ou afins. Nestes pacientes, a eficácia na hiperglicémia, glicose no plasma de jejum deficiente e afins corrigindo o controlo glicémico pode ser especificamente esperado. Além disso, a eficácia na sindrome metabólica e afins por uma ação de diminuição do peso corporal ou a eficácia na hiperinsulinémia, hipertrigliceridémia ou distúrbio do metabolismo da glicose de resistência à insulina ou afins por uma ação melhoradora da resistência à insulina pode ser esperada.
Uma vantagem adicional do medicamento da presente invenção pode ser que a dose do fármaco pode ser diminuída utilizando fármacos individuais a serem combinados em baixas doses. Em relação a isto, exemplos das vantagens podem incluir não apenas que apenas uma pequena quantidade de dose é necessária, mas também a frequência de aplicações pode ser diminuída ou a geração de efeitos secundários pode ser diminuída e afins. 11 ΕΡ2275108Β1
Para a formulação do medicamento da presente invenção, conforme mencionado anteriormente, uma pluralidade de ingredientes ativos pode ser incluída como a pluridade de formulações em formulações separadas ou pode ser incluída na mesma formulação que uma formulação e em ambos casos a formulação pode ser realizada utilizando os excipientes e afins mencionados a seguir. A forma de dosagem do medicamento da presente invenção, agentes orais que são excelentes em conveniência ou conformidade são preferidos, não está limitada a estes. A dose do medicamento da presente invenção pode ser semelhante à dose geral do ingrediente ativo do outro medicamento diabético ou o composto (I) e pode ser selecionada de forma adequada de acordo com o objeto de administração, via de administração, doença objetivo, forma de dosagem e afins. A razão da dose do ingrediente ativo do outro medicamento diabético para o composto (I) é naturalmente determinada de acordo com as respetivas doses.
Em geral, quando o medicamento da presente invenção é administrado oralmente, a dose do composto da fórmula geral (I) é, por exemplo, geralmente 0,1 a 2000 mg/dia, preferencialmente 1 a 1000 mg/dia, mais preferencialmente 50 a 800 mg/dia por um paciente adulto humano (peso corporal: 60 kg). A dosagem do composto (I) também é semelhante. Esta quantidade também pode ser administrada em duas ou três porções por dia. A dose do ingrediente ativo no outro medicamento diabético varia de acordo com o fármaco. Quando as biguanidas são utilizadas, a dose das mesmas é geralmente 25 a 5000 mg/dia, preferencialmente 50 a 3000 mg/dia por um paciente adulto (peso corporal: 60 kg) e quando o inibidor de α-glucosidase é utilizado, a dose do mesmo é geralmente 12 ΕΡ2275108Β1 0,01 a 1000 mg/dia, preferencialmente 0,1 a 500 mg/dia por um paciente adulto (peso corporal: 60 kg). Especificamente, quando as biguanidas são Metformina, a quantidade eficaz de Metformina é geralmente 125 a 5000 mg/dia, preferencialmente 250 a 3000 mg/dia por um paciente adulto humano (peso corporal: 60 kg). Além disso, quando o inibidor de α-glucosidase é Miglitol, a quantidade eficaz de Miglitol é geralmente 25 a 500 mg/dia, preferencialmente 50 a 250 mg/dia por um paciente adulto (peso corporal: 60 kg) e quando o inibidor de α-glucosidase é Voglibose, a dose do mesmo é geralmente 0,1 a 2 mg/dia, preferencialmente 0,2 a 1 mg/dia por um paciente adulto (peso corporal: 60 kg).
Exemplos A presente invenção é explicada com mais detalhe pelos seguintes Exemplos Experimentais, mas eles não limitam a presente invenção e podem ser modificados até ao ponto em que não partem do âmbito da presente invenção.
[Exemplo Experimental 1]
Efeitos do composto (I) sozinho, Miglitol sozinho e utilização concomitante do composto (I) e Miglitol na concentração de GLP-1 ativo no plasma durante o teste de carga oral de sacarose em ratazanas Slc: Zucker-fa/fa (doravante abreviadas como ratazanas gordas Zucker) (Método do teste)
Foi realizada uma operação para inserir um catéter poliuretano na veia jugular direta de uma ratazana gorda Zucker (9 semanas de idade, macho, Japão SLC, Inc.) que é um modelo resistente à insulina de obesidade e foram 13 ΕΡ2275108Β1 realizadas experiências nos quatro grupos seguintes. (1) Grupo controlo: foi administrada água purificada a uma razão de 5 ml/kg (2) Grupo composto (I): o composto (I) dissolvido em água purificada foi administrado a uma dose de 3 mg/kg (5 ml/kg) (3) Grupo Miglitol: Miglitol dissolvido em água purificada foi administrado a uma dose de 3 mg/kg (5 ml/kg) (4) Grupo de utilização concomitante: o composto (I) e Miglitol dissolvidos em água purificada foram administrados à dose respetiva de 3 mg/kg (5 ml/kg) Água purificada, o composto (I) e Miglitol foram administrados oralmente, respetivamente, às ratazanas gordas Zucker que jejuaram durante a noite em cada grupo conforme descrito em (1) a (4), e 15 minutos depois, foi administrada uma solução de sacarose aquosa 30% a uma razão de 10 ml/kg. Foi recolhido sangue do catéter imediatamente antes da administração e após a administração de sacarose e centrifugado a 4°C, 3000 rpm durante 10 minutos para obter plasma. A concentração de um GLP-1 ativo no plasma obtido foi medido por um imunoensaio enzimático (doravante abreviado como ELISA) (KIT ELISA DO PÉPTIDO GLUCAGON DE TIPO 1 (ATIVO), LINCO Research, Inc., EUA). Com base na concentração medida do GLP-1 ativo no plasma, a quantidade de alteração relativa à concentração imediatamente antes da administração da sacarose foi obtida e foi calculada uma área debaixo da curva (doravante abreviada como AUC) desde imediatamente antes da administração de sacarose até 120 minutos após a administração. O resultado do cálculo é mostrado na Figura 1. Cada coluna na Figura mostra um valor médio (n=8 nos Grupos 1, 3 e 4, n=7 no Grupo 2) ± um desvio padrão. 14 ΕΡ2275108Β1 (Resultados)
Concentração de GLP-1 ativo
Nos testes de carga oral de sacarose com ratazanas gordas Zucker, não houve diferença significativa no aumento da concentração de GLP-1 ativo no plasma por administração de Miglitol, ao passo que o composto (I) aumentou a concentração de forma significativa. Além disso, quando o composto (I) e Miglitol foram utilizados de forma concomitante, a concentração do GLP-1 ativo no plasma foi aumentada mais do que quando o composto (I) foi utilizado sozinho, e o grau do mesmo foi sinérgico. Nomeadamente, é demostrado que uma ação de neogénese acelerada ou replicação das células β pancreáticas ou uma ação de diminuição do peso corporal podem ser esperadas pela utilização concomitante do composto (I) e Miglitol.
[Exemplo Experimental 2]
Efeitos do composto (I) sozinho, Miglitol sozinho e utilização concomitante do composto (I) e Miglitol nas concentrações de GIP, glicose e insulina no plasma durante o teste de carga de dieta liquida em ratazanas Crlj: ZUC-Leprfa Genótipo: fa/fa (doravante abreviado como ratazanas gordas Zucker) (Método do teste)
Foi realizada uma operação para inserir um catéter poliuretano na veia jugular direita de uma ratazana gorda Zucker (8 semanas de idade, macho, Laboratórios Charles River Japão, Inc.), que é um modelo resistente à insulina e de obesidade e foram realizadas experiências nos quatro grupos seguintes. 15 ΕΡ2275108Β1 (1) Grupo controlo: foi administrada água purificada a uma razão de 5 ml/kg (2) Grupo composto (I): o composto (I) dissolvido em água purificada foi administrado a uma dose de 3 mg/kg (5 ml/kg) (3) Grupo Miglitol: Miglitol dissolvido em água purificada foi administrado a uma dose de 3 mg/kg (5 ml/kg) (4) Grupo de utilização concomitante: o composto (I) e Miglitol dissolvidos em água purificada foram administrados à dose respetiva de 3 mg/kg (5 ml/kg) Água purificada, o composto (I) e Miglitol foram administrados oralmente, respetivamente, às ratazanas gordas Zucker que jejuaram durante a noite em cada grupo conforme descrito em (1) a (4), e 15 minutos depois, foi administrada uma dieta liquida (marca comercial: ENSURE H, Meiji Dairies Corporation, Japão) a uma razão de 10 ml/kg para realizar um teste de carga de dieta. Foi recolhido sangue do catéter imediatamente antes da carga e depois da carga da dieta liquida e centrifugado a 4°C, 3000 rpm durante 10 minutos para obter plasma. A concentração de GIP no plasma obtido foi medida por um ELISA (KIT ELISA (TOTAL) GIP DE RATAZANA/RATINHO, LINCO Research, Inc., EUA) e as concentrações de glicose e insulina no plasma foram medidas por Glicose C2 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japão) e ELISA (Kit ELISA Insulina de Ratazana, Shibayagi, Co., Ltd., Japão), respetivamente. Com base na concentração de GIP medida no plasma, foi calculada a AUC desde imediatamente antes da carga da dieta liquida até 120 minutos depois da carga. Com base nas concentrações medidas de glicose e insulina no plasma, foi calculada a AUC desde imediatamente antes da carga da dieta liquida até 60 minutos depois da carga. Além disso, a concentração de GIP no plasma mostra a concentração de GIP ativo e GIP inativo 16 ΕΡ2275108Β1 no plasma. 0 resultado da concentração de GIP no plasma é mostrado na Figura 2, o resultado do nível de glicose no plasma é mostrado na Figura 3 e o resultado da concentração de insulina no plasma é mostrado na Figura 4. Cada coluna na Figura mostra um valor médio (n=8 nos Grupos 1, 3 e 4, n=7 no Grupo 2) ± um desvio padrão. (Resultado)
Concentrações de glicose e insulina no plasma
Para o efeito de supressão da concentração de glicose no plasma, não houve diferença significativa na administração única do composto (I) ou Miglitol. Contudo, o composto (I) suprimiu significativamente o aumento da concentração de glicose no plasma quando utilizado de forma concomitante com o Miglitol. Além disso, a concentração de insulina no plasma sanguíneo foi diminuída de forma significativa pela utilização concomitante do composto (I) e Miglitol. Nomeadamente, é demonstrado que o composto (I) suprime de forma significativa o aumento na concentração de glicose no plasma sem secreção em excesso de insulina quando utilizado concomitantemente com Miglitol. Assim, pode ser esperada a eficácia para hiperglicémia e glicose no plasma de jejum deficiente por correção do controlo glicémico.
Concentração de GIP no plasma sanguíneo
No teste de carga de dieta líquida em ratazanas gordas Zucker, não houve alteração no aumento na concentração de GIP no plasma administrando o composto (I), mas o Miglitol mostrou uma tendência de supressão. Além disso, quando o composto (I) e Miglitol são utilizados concomitantemente, o aumento na concentração de GIP foi suprimido de forma 17 ΕΡ2275108Β1 significativa. Nomeadamente, é demonstrado que o composto (I) suprime de forma significativa a secreção de GIP quando utilizado concomitantemente com Miglitol. Portanto, pode haver expectativas sobre os efeitos de acordo com a supressão da secreção de GIP, por exemplo, uma ação de diminuição do peso corporal, uma ação de melhoramento da resistência à insulina e afins.
[Exemplo Experimental 3]
Efeitos do composto (I) sozinho, Metformina sozinho e utilização concomitante do composto (I) e Metformina nas concentrações plasmáticas de GLP-1 ativo, glicose e insulina durante o teste de carga oral com amido de milho em ratazanas ZDF-Leprfa/CrlCrl j (doravante abreviadas como ratazanas ZDF) (Método do teste)
Foi realizada uma operação para inserir um catéter poliuretano na veia jugular direita de uma ratazana ZDF (13 semanas de idade, macho, Laboratórios Charles River Japão, Inc.) e foram realizadas experiências nos quatro grupos seguintes. (1) Grupo controlo: foi administrada água purificada a uma razão de 5 ml/kg (2) Grupo composto (I): o composto (I) dissolvido em água purificada foi administrado a uma dose de 3 mg/kg (5 ml/kg) (3) Grupo Metformina: Metformina dissolvida em água purificada foi administrada a uma dose de 300 mg/kg (5 ml/kg) (4) Grupo de utilização concomitante: o composto (I) e Metformina dissolvidos em água purificada foram 18 ΕΡ2275108Β1 administrados às doses respetivas de 3 mg/kg (5 ml/kg) e 300 mg/kg (5 ml/kg) Água purificada, o composto (I) e Metformina foram administrados oralmente, respetivamente, às ratazanas ZDF que jejuaram durante a noite em cada grupo conforme descrito em (1) a (4), e 15 minutos depois, foi administrado 0,4 g/ml de suspensão de amido de milho em água purificada a uma razão de 5 ml/kg. Foi recolhido sangue do catéter imediatamente antes da administração e depois da administração do amido de milho e centrifugado a 4°C, 3000 rpm durante 10 minutos para obter plasma. A concentração do GLP-1 ativo no plasma sanguíneo obtido foi medida por ELISA (KIT ELISA DE PÉPTIDO GLUCAGON DE TIPO 1 (ATIVO), LINCO Research, Inc., EUA), as concentrações de glicose e insulina no plasma do plasma obtido foram medidas por Glicose C2 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japão) e ELISA (Rat Insulin ELISA Kit, Shibayagi, Co., Ltd., Japão), respetivamente. Com base na concentração medida do GLP-1 ativo no plasma, foi obtida a quantidade de alteração relativa à concentração imediatamente depois da administração de amido. Com base na quantidade de alteração relativa às concentrações no plasma de GLP-1 ativo, glicose e insulina, foi calculada a AUC desde imediatamente antes da administração de amido até aos 180 minutos depois da administração. O resultado da concentração no plasma do GLP-1 ativo é mostrado na Figura 5, o resultado da concentração no plasma de glicose é mostrado na Figura 6 e o resultado da concentração no plasma de insulina é mostrado na Figura 7. Cada coluna na figura mostra um valor médio (n=4 nos Grupos 1 e 3, n=5 no Grupo 2 e 4) ± um desvio padrão. 19 ΕΡ2275108Β1 (Resultado)
Concentração de GLP-1 ativo
No teste de carga oral com amido de milho a ratazanas ZDF, não houve diferença significativa no aumento da concentração do GLP-1 ativo no plasma por administração de
Metformina, ao passo que o composto (I) aumentou a concentração de forma significativa. Além disso, quando o composto (I) e Metformina foram utilizados concomitantemente, a concentração do GLP-1 ativo no plasma foi aumentada mais do que quando o composto (I) foi utilizado sozinho e o grau do mesmo foi sinérgico. Nomeadamente, foi demonstrado que uma ação de neogénese acelerada ou replicação das células β pancreáticas ou uma ação de diminuição do peso corporal pode ser esperada pela utilização concomitante do composto (I) e Metformina.
Concentrações no plasma de glicose e insulina
Para o efeito de suprimir a elevação de glicose no plasma, não houve diferença significativa na administração do composto (I) sozinho, mas a Metformina foi significativamente suprimida. Além disso, quando o composto (I) e a Metformina foram utilizados concomitantemente, o aumento na concentração de glicose no plasma foi significativamente suprimido mais do que quando o composto (I) foi utilizado sozinho. A concentração de insulina no plasma naquele momento foi reduzida significativamente. Nomeadamente, foi demonstrado que o composto (I) suprime de forma significativa o aumento na concentração da glicose no plasma sem secreção em excesso de insulina quando utilizado em concomitância com a Metformina. Assim, a eficácia para a hiperglicémia e distúrbio da glicose no plasma de jejum por correção do controlo de glicose no sangue pode ser 20 ΕΡ2275108Β1 esperada.
[Exemplo Experimental 4]
Efeitos do composto (I) sozinho, Metformina sozinha e utilização concomitante do composto (I) e Metformina na concentração de GIP no plasma durante o teste de carga oral com amido de milho em ratazanas Slc: Wistar/ST (doravante abreviadas como ratazanas Wistar) (Método do teste)
Foi realizada uma operação para inserir um catéter poliuretano na veia jugular direita de uma ratazana Wistar (9 semanas de idade, macho, Japão SLC, Inc.) e foram realizadas experiências nos seguintes quatro grupos. (1) Grupo controlo: foi administrada água purificada a uma razão de 5 ml/kg (2) Grupo composto (I) : o composto (I) dissolvido em água purificada foi administrado a uma dose de 3 mg/kg (5 ml/kg) (3) Grupo Metformina: Metformina dissolvida em água purificada foi administrada a uma dose de 300 mg/kg (5 ml/kg) (4) Grupo de utilização concomitante: o composto (I) e
Metformina dissolvidos em água purificada foram administrados às doses respetivas de 3 mg/kg (5 ml/kg) e 300 mg/kg (5 ml/kg) Água purificada, o composto (I) e Metformina foram administrados oralmente, respetivamente, às ratazanas
Wistar que jejuaram durante a noite em cada grupo, conforme descrito em (1) a (4), e 30 minutos depois, foi administrado 0,4 g/ml de suspensão de amido de milho em água purificada a uma razão de 5 ml/kg. Foi recolhido 21 ΕΡ2275108Β1
sangue do catéter imediatamente antes da administração e após a administração do amido de milho e centrifugado a 4°C, 3000 rpm durante 10 minutos para obter plasma. A concentração de GIP no plasma obtida foi medida por ELISA (KIT ELISA (TOTAL) GIP DE RATAZANA/RATINHO, LINCO Research, Inc., EUA). Com base na concentração de GIP medida, foi calculada a AUC desde imediatamente antes da administração de amido até aos 180 minutos após a administração. O resultado do cálculo foi mostrado na Figura 8. Cada coluna na Figura mostra um valor médio (n=7) ± um desvio padrão. (Resultado)
Concentração de GIP no plasma
No teste de carga oral com amido de milho a ratazanas Wistar, não houve alteração no aumento na concentração de GIP no plasma pela administração do composto (I) , mas a Metformina foi suprimida de forma significativa. Além disso, quando o composto (I) e Metformina foram utilizados concomitantemente, o aumento na concentração de GIP foi suprimido significativamente mais do que quando o composto (I) foi utilizado sozinho. Logo, pode haver expectativas sobre os efeitos de acordo com a supressão da secreção de GIP, por exemplo, uma ação de diminuir o peso corporal, uma ação de melhorar a resistência à insulina e afins.
Aplicabilidade Industrial O medicamento da presente invenção é útil como um agente terapêutico e/ou profilático de diabetes de tipo 2, complicações diabéticas ou tolerância deficiente à glicose e afins, e espera-se que seja um medicamento excelente para estas doenças. 22 ΕΡ2275108Β1
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 01052825 A [0007] • WO 2007074884 A [0007] • WO 2006129785 A [0007] • WO 2004067509 A [0014]
Documentos de não patente citados na descrição • YAMAZAKI, K. et al. Journal of Pharmacological Sciences, 2007, vol. 104, 29-38 [0007] • AHREN, B. et al. Diabetes Care, 2004, vol. 27, 2874-80 [0007]
Lisboa, 23 de Setembro de 2014 23
Claims (2)
- ΕΡ2275108Β1 REIVINDICAÇÕES 1. Um medicamento que compreende um composto representado pela seguinte fórmula geral (I), Um sal do mesmo ou um solvato do mesmo, para utilização no tratamento de diabetes do tipo 2, complicações diabéticas, tolerância deficiente à glicose, resistência à insulina ou obesidade, em que dito medicamento é administrado concomitantemente com pelo menos um tipo de outro medicamento diabético selecionado do grupo que consiste numa biguanida e um inibidor da a-glucosidase;em que R1, R2, R1 e R2 são cada um átomo de hidrogénio, um grupo trifluorometilo ou um grupo Cp3 alquilo.
- 2. Um medicamento que compreende uma combinação de um composto representado pela seguinte fórmula geral (I), um sal do mesmo ou um solvato do mesmo e pelo menos um tipo de outro medicamento diabético selecionado do grupo que consiste numa biguanida e um inibidor da a-glucosidase;rx HvX NC p (D em que R1, R2, R1 e R2 são cada um átomo de hidrogénio, um grupo trif luoromet ilo ou um grupo Cp3 alquilo. 1 1 0 medicamento de acordo com a reivindicação 1 ou a 2 reivindicação 2, em que o composto representado pela fórmula geral (I) é (S)-N- (2-(2-(2-cianopirrolidin-l-il)-2- ΕΡ2275108Β1 oxoetilamino)-2-metilpropil)-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxamida. 4. 0 medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a biguanida é Metformina ou um sal do mesmo. 5. 0 medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o inibidor de α-glucosidase é Miglitol. Lisboa, 23 de Setembro de 2014 2
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2008127480 | 2008-05-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT2275108E true PT2275108E (pt) | 2014-09-30 |
Family
ID=41318729
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT97465694T PT2275108E (pt) | 2008-05-14 | 2009-05-12 | Preparação farmacêutica que compreende inibidor de dpp-iv e outro agente terapêutico de diabetes na forma concomitante ou combinada |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8633199B2 (pt) |
| EP (1) | EP2275108B1 (pt) |
| JP (1) | JP4643760B2 (pt) |
| KR (1) | KR101607081B1 (pt) |
| CN (1) | CN102026641A (pt) |
| AU (1) | AU2009247251B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0912607A2 (pt) |
| CA (1) | CA2724133C (pt) |
| DK (1) | DK2275108T3 (pt) |
| ES (1) | ES2507491T3 (pt) |
| MX (1) | MX2010012245A (pt) |
| PL (1) | PL2275108T3 (pt) |
| PT (1) | PT2275108E (pt) |
| RU (1) | RU2523552C2 (pt) |
| WO (1) | WO2009139362A1 (pt) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ599298A (en) | 2009-11-27 | 2014-11-28 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| WO2011113947A1 (en) | 2010-03-18 | 2011-09-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions |
| JP6034781B2 (ja) | 2010-05-05 | 2016-11-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 併用療法 |
| US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| EP3725325B1 (en) | 2010-06-24 | 2023-05-31 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Diabetes therapy |
| TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| TW201412745A (zh) * | 2012-08-28 | 2014-04-01 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co | Ｎ－［２－（｛２－［（２Ｓ）－２－氰基吡咯啶－１－基］－２－側氧乙基｝胺基）－２－甲基丙基］－２－甲基吡唑并［１，５－ａ］嘧啶－６－甲醯胺之結晶 |
| WO2014051025A1 (ja) * | 2012-09-27 | 2014-04-03 | 株式会社 三和化学研究所 | アナグリプチン含有固形製剤 |
| WO2014051023A1 (ja) * | 2012-09-27 | 2014-04-03 | 株式会社 三和化学研究所 | アナグリプチン含有製剤 |
| WO2014051024A1 (ja) * | 2012-09-27 | 2014-04-03 | 株式会社 三和化学研究所 | アナグリプチン含有医薬組成物 |
| TWI500613B (zh) | 2012-10-17 | 2015-09-21 | Cadila Healthcare Ltd | 新穎之雜環化合物 |
| JP6283316B2 (ja) * | 2012-10-26 | 2018-02-21 | 株式会社三和化学研究所 | アナグリプチン含有固形製剤 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080076811A1 (en) * | 2000-01-21 | 2008-03-27 | Bork Balkan | Combinations comprising depeptidypeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents |
| DE60132723T2 (de) * | 2000-01-21 | 2009-01-29 | Novartis Pharma Ag | Zusammensetzungen bestehend aus Dipeptidylpeptidase-IV Inhibitoren und Antidiabetica |
| GB0014969D0 (en) * | 2000-06-19 | 2000-08-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| US7078397B2 (en) * | 2000-06-19 | 2006-07-18 | Smithkline Beecham Corporation | Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus |
| AU2004207731B2 (en) * | 2003-01-31 | 2009-08-13 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Compound inhibiting dipeptidyl peptidase iv |
| GT200600008A (es) * | 2005-01-18 | 2006-08-09 | Formulacion de compresion directa y proceso | |
| KR101438234B1 (ko) * | 2005-06-03 | 2014-09-04 | 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 | 의약의 병용 및 그 용도 |
| GEP20105033B (en) * | 2005-12-28 | 2010-06-25 | Takeda Pharmaceuticals Co | Therapeutic agent for diabetes |
| US7478621B2 (en) * | 2006-04-11 | 2009-01-20 | Zf Friedrichshafen Ag | Method of compensating for engine speed overshoot |
-
2009
- 2009-05-12 EP EP09746569.4A patent/EP2275108B1/en not_active Not-in-force
- 2009-05-12 BR BRPI0912607A patent/BRPI0912607A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-05-12 ES ES09746569.4T patent/ES2507491T3/es active Active
- 2009-05-12 JP JP2010511974A patent/JP4643760B2/ja active Active
- 2009-05-12 KR KR1020107025700A patent/KR101607081B1/ko active IP Right Grant
- 2009-05-12 RU RU2010143817/15A patent/RU2523552C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-05-12 PL PL09746569T patent/PL2275108T3/pl unknown
- 2009-05-12 DK DK09746569.4T patent/DK2275108T3/da active
- 2009-05-12 US US12/988,541 patent/US8633199B2/en active Active
- 2009-05-12 PT PT97465694T patent/PT2275108E/pt unknown
- 2009-05-12 AU AU2009247251A patent/AU2009247251B2/en not_active Ceased
- 2009-05-12 WO PCT/JP2009/058803 patent/WO2009139362A1/ja active Application Filing
- 2009-05-12 CN CN2009801172869A patent/CN102026641A/zh active Pending
- 2009-05-12 CA CA2724133A patent/CA2724133C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-05-12 MX MX2010012245A patent/MX2010012245A/es active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2009247251B2 (en) | 2013-07-18 |
| JP4643760B2 (ja) | 2011-03-02 |
| PL2275108T3 (pl) | 2015-01-30 |
| BRPI0912607A2 (pt) | 2019-09-17 |
| US20110071166A1 (en) | 2011-03-24 |
| ES2507491T3 (es) | 2014-10-15 |
| CA2724133C (en) | 2016-07-12 |
| RU2523552C2 (ru) | 2014-07-20 |
| AU2009247251A1 (en) | 2009-11-19 |
| WO2009139362A1 (ja) | 2009-11-19 |
| EP2275108A4 (en) | 2011-04-27 |
| KR101607081B1 (ko) | 2016-03-29 |
| EP2275108B1 (en) | 2014-07-09 |
| US8633199B2 (en) | 2014-01-21 |
| EP2275108A1 (en) | 2011-01-19 |
| AU2009247251A2 (en) | 2011-02-10 |
| KR20110016889A (ko) | 2011-02-18 |
| JPWO2009139362A1 (ja) | 2011-09-22 |
| CA2724133A1 (en) | 2009-11-19 |
| DK2275108T3 (da) | 2014-09-08 |
| CN102026641A (zh) | 2011-04-20 |
| MX2010012245A (es) | 2011-04-11 |
| RU2010143817A (ru) | 2012-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT2275108E (pt) | Preparação farmacêutica que compreende inibidor de dpp-iv e outro agente terapêutico de diabetes na forma concomitante ou combinada | |
| JP6066144B2 (ja) | 併用医薬 | |
| US9192590B2 (en) | Enterically coated cysteamine, cystamine and derivatives thereof | |
| EP2983667B1 (en) | Nhe3-binding compounds and methods for inhibiting phosphate transport | |
| US20180015098A1 (en) | Apilimod compositions and methods for using same | |
| US20230277523A1 (en) | Methods for inhibiting phosphate transport | |
| US20160128954A1 (en) | Methods of Treating Huntington's Disease Using Cysteamine Compositions | |
| RU2020143252A (ru) | Способы лечения состояний, связанных с рецептором s1p1 |