DE60132723T2 - Zusammensetzungen bestehend aus Dipeptidylpeptidase-IV Inhibitoren und Antidiabetica - Google Patents

Zusammensetzungen bestehend aus Dipeptidylpeptidase-IV Inhibitoren und Antidiabetica Download PDF

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Description

  • Die Erfindung betrifft eine Kombination, wie ein Kombinationspräparat oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, die den Dipeptidylpeptidase-IV Inhibitor (DPP-IV) (S)-1-[(3-Hydroxy-1-adamantyl)-amino]-acetyl-2-cyano-pyrrolidin, in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes, und Metformin enthält, zur simultanen, separaten oder sequenziellen Verwendung für die Prävention, Progressionsverzögerung oder Behandlung von Zuständen, die durch DPP-IV mediiert werden, besonders von Diabetes, insbesondere von Diabetes mellitus Typ 2, Zuständen einer gestörten Glucosetoleranz (IGT), Zuständen einer gestörten Plasmaglucose im nüchternen Zustand, metabolischer Azidose, Ketose, Arthritis, Obesität und Osteoporose, oder die Verwendung einer solchen Kombination zur Herstellung einer pharmazeutischen Präparation zur Prävention, Progressionsverzögerung oder Behandlung solcher Zustände.
  • DPP-IV ist für die Inaktivierung von GLP-1 verantwortlich. Genauer gesagt bildet DPP-IV einen GLP-1 Rezeptorantagonisten und verkürzt hierdurch die physiologische Antwort auf GLP-1. GLP-1 ist ein wesentlicher Stimulator einer Pankreasinsulinsekretion und hat direkte künstliche Einflüsse auf die Glucoseablagerung.
  • Der nicht von Insulin abhängige Diabetes mellitus, nämlich Diabetes mellitus Typ 2, ist charakterisiert sowohl durch eine erhöhte periphere Insulinresistenz als auch eine abnormale Insulinsekretion. Dabei sind wenigstens drei Abnormalitäten der Insulinsekretion bekannt. In der ersten Phase geht die Insulinsekretion verloren, und in der zweiten Phase ist die Insulinsekretion sowohl verzögert als auch inadäquat in Anbetracht erhöhter zirkulierender Glucosespiegel. Es sind mehrere metabolische hormonale und pharmakologische Gebilde dafür bekannt, dass sie eine Insulinsekretion unter Einschluss von Glucose, Aminosäuren und Gastrointestinalpeptiden stimulieren. Der Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) hat gezeigt, dass eine Erniedrigung des Glucosegehalts im Blut assoziiert ist mit Erhöhungen des Beginns und der Progression diabetischer mikrovaskularer Komplikationen, wozu hingewiesen wird auf Diabetes Control and Complications Trial Research Group, N. Engl. J. Med. 1993, 329, Seiten 977 bis 986. IGT ist eine Schädigung der Homöostase von Glucose, die eng verwandt ist mit Diabetes mellitus Typ 2. Beide Zustände sind mit einem großen Risiko einer makrovaskularen Krankheit verbunden. Ein therapeutischer Fokus gilt daher einer Optimierung und potenziellen Normalisierung einer Glykämiekontrolle bei Subjekten mit Diabetes mellitus Typ 2, nämlich von Zuständen einer gestörten Plasmaglucose im nüchternen Zustand oder IGT. Die derzeit hierfür verfügbaren Mittel bedürfen einer Verbesserung, damit dieser therapeutischen Herausforderung besser Rechnung getragen werden kann.
  • Weitere DPP-IV Inhibitoren sind generisch und spezifisch beschrieben in WO 98 019 998 A , DE 196 16 486 A , WO 00 034 241 A und WO 95 015 309 A , jeweils besonders bei den Verbindungsansprüchen und den Endprodukten der Arbeitsbeispiele, wobei der Gegenstand der Endprodukte, der pharmazeutischen Präparationen und der Ansprüche durch die obige Bezugnahme auf diese Publikationen hiermit in die vorliegende Erfindung eingeführt ist. LAF237 wird spezifisch beschrieben in Beispiel 1 von WO 00 034 241 A .
  • Die Herstellung von Metformin (Dimethyldiguanid) und dessen Hydrochloridsalz ist Stand der Technik und erstmals beschrieben von Emil A. Werner und James Bell in J. Chem. Soc. 121, 1922, Seiten 1790 bis 1794. Metformin kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, wie dies für das Handelsprodukt mit der Marke Glucophage® beschrieben ist.
  • Von der vorliegenden Erfindung sind ähnlich auch die entsprechenden Stereoisomere und die entsprechenden Polymorphe umfasst, beispielsweise Kristallmodifikationen, wie sie den oben zitierten Patentdokumenten zu entnehmen sind.
  • Unter einer Prävention wird vorliegend eine prophylaktische Verabreichung der Kombination an gesunde Patienten verstanden, um den Ausbruch der hierin erwähnten Zustände zu verhindern. Weiter wird unter Prävention eine prophylaktische Verabreichung einer solchen Kombination an Patienten verstanden, die sich in einem Vorstadium der zu behandelnden Zustände befinden, besonders von Diabetes.
  • Unter einer Progressionsverzögerung wird hierin eine Verabreichung der Kombination, wie eines Kombinationspräparats oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, an Patienten verstanden, die sich in einer Vorstufe des Zustands befinden, besonders von Diabetes, die behandelt werden sollen, wobei diese Patienten mit einer Vorform des zu behandelnden Zustands diagnostiziert sind.
  • Die Struktur der durch die Codenummern, generischen Namen oder Handelsnamen identifizierten Wirkstoffe kann der aktuellen Ausgabe des Standardkompendiums The Merck Index oder Datenbanken entnommen werden, wie beispielsweise Patents International, beispielsweise IMS World Publications. Hierdurch ist der Durchschnittsfachmann vollständig befähigt, die Wirkstoffe auf Basis dieser Veröffentlichung zu identifizieren. Entsprechendes gilt auch für die Herstellung und die Testung der pharmazeutischen Indikationen sowie die Eigenschaften in Standardtestmodellen sowohl in vitro als auch in vivo.
  • Die zu kombinierenden Verbindungen können als pharmazeutisch akzeptable Salze vorliegen. Haben diese Verbindungen beispielsweise wenigstens ein basisches Zentrum, dann können sie auch Säureadditionssalze bilden. Gewünschtenfalls können auch entsprechende Säureadditionssalze hergestellt werden, die zusätzlich ein basisches Zentrum aufweisen. Die Verbindungen, die eine saure Gruppe aufweisen, beispielsweise COOH, können auch Salze mit Basen bilden. So können beispielsweise die zu kombinierenden Verbindungen als ein Natriumsalz, ein Malest oder ein Dihydrochlorid vorhanden sein. Der Wirkstoff oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon können auch in Form von Hydraten verwendet werden oder andere Lösemittel einschließen, die zur Kristallisation angewandt werden.
  • Die antidiabetische Verbindung Metformin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer solchen Verbindung werden im Folgenden als Kombinationspartner der Erfindung bezeichnet.
  • Ein Kombinationspräparat, das einen DPP-IV Inhibitor nach Anspruch 1 enthält, in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, und das wenigstens einen weiteren erfindungsgemäßen Kombinationspartner enthält, und optional wenigstens einen, nämlich ein oder mehr, beispielsweise zwei, pharmazeutisch akzeptable Träger, für eine simultane, separate oder sequenzielle Anwendung ist besonders ein Kit an Teilen in dem Sinn, dass die Verbindungen einen DPP-IV Inhibitor in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes bilden, und wenigstens einen weiteren erfindungsgemäßen Kombinationspartner, kann unabhängig oder durch Anwendung unterschiedlicher fixer Kombinationen mit unterschiedlichen Mengen der Komponenten, nämlich zu verschiedenen Zeitpunkten oder simultan, dosiert werden. Die Teile des Kits an Teilen können dann beispielsweise simultan oder chronologisch gestaffelt verabreicht werden, nämlich zu unterschiedlichen Zeitpunkten und mit gleichen oder verschiedenen Zeitintervallen für irgendeinen Teil des Kits an Teilen. Vorzugsweise sind die Zeitintervalle so gewählt, dass die Wirkung auf die behandelte Krankheit oder den behandelten Zustand in der kombinierten Anwendung der Teile größer ist als der Effekt, der durch Anwendung nur einer der Komponenten erreicht werden würde. Vorzugsweise gibt es wenigstens einen günstigen Effekt, beispielsweise eine mutuale Verbesserung des Effekts eines DPP-IV Inhibitors in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes und wenigstens einem weiteren erfindungsgemäßen Kombinationspartner, weitere günstige Effekte, weniger Nebeneffekte, einen kombinierten therapeutischen Effekt in einer nicht wirksamen Dosis einer oder aller Komponenten, und speziell ein Synergismus, beispielsweise mehr als additiven Effekt, zwischen einem DPP-IV Inhibitor in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes und wenigstens einem weiteren erfindungsgemäßen Kombinationspartner.
  • Die Art der durch DPP-IV mediierten Zustände, besonders Diabetes, gestörte Plasmaglucose im nüchternen Zustand und IGT, ist multifaktoral. Unter bestimmten Umständen können auch Wirkstoffe mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen kombiniert werden. Lediglich ein in Erwägung ziehen irgendeiner Kombination von Wirkstoffen mit einer unterschiedlichen Wirkungsweise, die sich auf einem ähnlichen Gebiet zeigt, führt aber nicht unbedingt zu Kombinationen mit vorteilhaften Wirkungen.
  • Umso überraschender ist die experimentelle Erkenntnis, dass die kombinierte Verabreichung eines DPP-IV Inhibitors und wenigstens eines weiteren Kombinationspartners der Erfindung nicht nur einen günstigen Effekt, und besonders einen synergistischen therapeutischen Effekt hat, sondern auch über weitere günstige Wirkungen verfügt, die aus der kombinierten Behandlung resultieren, wie eine überraschende Verlängerung der Wirksamkeit, eine breitere Varietät der therapeutischen Behandlung und überraschend auch günstige Effekte auf Krankheiten und Zustände, die mit Diabetes assoziiert sind, beispielsweise eine geringere Gewichtszunahme.
  • Weitere günstige Effekte bestehen darin, dass niedrigere Dosen der einzelnen Wirkstoffe, die erfindungsgemäß kombiniert werden sollen, verwendet werden können, um beispielsweise die Dosis zu reduzieren, was bedeutet, dass die jeweiligen Dosen häufig nicht nur geringer sein können, sondern auch weniger häufig angewandt werden müssen oder dazu verwendet werden können, den Befall an Nebenwirkungen zu verringern. Dies entspricht den Wünschen und Erfordernissen der zu behandelnden Patienten.
  • Durch etablierte Testmodelle und besonders die hierin beschriebenen Testmodelle kann gezeigt werden, dass die Kombination von (S)-1-[(3-Hydroxy-1-adamantyl)-amino]-acetyl-2-cyanopyrrolidin (LAF237) und wenigstens einem weiteren erfindungsgemäßen Kombinationspartner zu einer effektiveren Prävention oder vorzugsweise Behandlung von Zuständen führt, die durch DPP-IV mediiert werden, besonders von Diabetes und insbesondere von Diabetes mellitus Typ 2, Zuständen einer gestörten Plasmaglucose in nüchternem Zustand und Zuständen von IGT.
  • Der auf dem vorliegenden Gebiet der Technik einschlägige Fachmann ist voll in der Lage, ein relevantes Tiertestmodell auszuwählen, um die oben und im Folgenden indizierten therapeutischen Indikationen und günstigen Effekte zu belegen. Die pharmakologische Wirksamkeit kann beispielsweise durch praktische Befolgung eines Testverfahrens in vivo an Mäusen oder in einer klinischen Studie gezeigt werden, wie dies im Folgenden beschrieben wird.
  • In vivo Test an Mäusen bezüglich einer Kontrolle des Glucosegehalts von Blut ICR-CDI Mäuse (männlich, fünf Wochen alt, Körpergewicht etwa 20 g) lässt man 18 h hungern und verwendet sie dann als Testsubjekte. Die erfindungsgemäße Kombination und die Wirkstoffe allein werden in einer 0,5%igen CMC-0,14 M Natriumchloridpufferlösung (pH 7,4) suspendiert. Die so erhaltene Lösung wird dann oral den Testtieren in fixen Volumenmengen verabreicht. Nach einer vorbestimmten Zeit wird die prozentuale Erniedrigung des Glucosegehalts im Blut im Vergleich zur Kontrollgruppe bestimmt.
  • Doppelblinde willkürliche Parallelgruppenstudie in der Klinik an Subjekten mit Diabetes mellitus Typ 2, der sich durch eine Diät allein nicht adäquat kontrollieren lässt
  • Diese Studie belegt besonders den Synergismus des beanspruchten Kombinationspräparats oder der pharmazeutischen Zusammensetzung. Die günstigen Effekte auf Zustände, die durch DPP-IV, besonders Diabetes mellitus Typ2, mediiert werden, können direkt bestimmt werden durch die Ergebnisse dieser Studie oder durch Abwandlungen hiervon, wie dies dem Durchschnittsfachmann bekannt ist.
  • Diese Studie eignet sich vor allem als Vergleich der Wirkungen einer Monotherapie mit einem erfindungsgemäßen Kombinationspartner mit Dosen einer Kombination eines DPP-IV Inhibitors plus einer dieser Verbindungen auf eine glykämische Kontrolle.
  • Für diesen Versuch werden nur Subjekte mit einer Diagnose von Diabetes mellitus Typ 2 ausgewählt, die beim Fasten lassen nicht in die Nähe einer Normoglykämie (HbA1c < 6,8%) gekommen sind. Dabei werden bei dieser Studie nach 24 Wochen die Effekte auf eine glykämische Kontrolle bestimmt, die erreicht worden sind durch eine DPP-IV Monotherapie, eine Monotherapie mit einem der erfindungsgemäßen Kombinationspartner und eine Kombinationstherapie mit DPP-IV plus einem erfindungsgemäßen Kombinationspartner, und mit einem Placebo, wobei alle Subjekte die gleiche Diät wie vor der Behandlung weiter erhalten. Messungen der glykämischen Kontrolle sind validierte Surrogatendpunkte für die Behandlung von Diabetes. Der HbA1c Wert ist die einzelne höchst verlässliche Messung für die Bestimmung einer glykämischen Kontrolle, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf D. Goldstein et al., Tests of Glycemia in Diabetes, Diabetes Care 1995, 18(6), Seiten 896 bis 909, und ist die primäre Antwortvariable dieser Studie. Eine Glycosylierung von Hämoglobin wird bestimmt durch die Glucosekonzentration zu dem Zeitpunkt, zu dem jeweils rote Blutkörperchen gebildet werden, so dass der HbA1c Wert einen Schätzwert der mittleren Blutglucosekonzentration für die vorherigen drei Monate ergibt.
  • Vor Beginn der Doppelblindbehandlung während 24 Wochen erhalten die Patienten vier Wochen lang die mit dem DPP-IV Inhibitor, beispielsweise mit DPP728 und LAF237, übereinstimmenden Placebos vor dem Frühstück, dem Mittagessen und dem Abendessen, und die mit ein oder mehr der erfindungsgemäßen Kombinationspartner (Periode I) übereinstimmenden Placebos. Wird beispielsweise der α-Glucosidaseinhibitor Acarbose für die Studie ausgewählt, dann wird der mit Acarbose übereinstimmende Placebo vorzugsweise mit dem ersten Bissen einer Nahrung vor dem Frühstück, dem Mittagessen und dem Abendessen in der Periode I eingenommen. Ist das für diese Studie ausgewählte antidiabetische Phenylessigsäurederivat Repaglinid, dann werden die mit Repaglinid übereinstimmenden Placebos vorzugsweise später mit dem Frühstück, dem Mittagessen und dem Abendessen in der Periode I eingenommen. Wird das antidiabetische Thiazolidindion Troglitazon für die Studie ausgewählt, dann wer den die mit Troglitazon übereinstimmenden Placebos während der Periode I vorzugsweise nur mit dem Frühstück verabreicht. Ist das für diese Studie ausgewählte Antidiabetikum das D-Phenylalaninderivat Nateglinid, dann erfolgt die Verabreichung übereinstimmender Placebos vor dem Frühstück, dem Mittagessen und dem Abendessen in der Periode I. Wird für diese Studie Metformin ausgewählt, dann werden die übereinstimmenden Placebos vorzugsweise vor dem Frühstück oder dem Abendessen verabfolgt.
  • Hierauf werden die Patienten in vier Behandlungsgruppen für die 24 Wochen dauernde Doppelblindstudie (Periode II) eingeteilt, wie dies den Tabellen 1 bis 5 für den Fall zu entnehmen ist, dass DPP728 als der DPP-IV Inhibitor ausgewählt wird und als Kombinationspartner ein Wirkstoff ausgewählt ist, der als antidiabetisches Thiazolidindion Troglitazon, als antidiabetische Phenylessigsäurederivat Repaglinid, als α-Glucosidaseinhibitor Acarbose, als antidiabetisches D-Phenylalaninderivat Nateglinid oder als Biguanid Metformin umfasst.
  • Beispiele für zu verabreichende Kombinationen – nicht Teil der Erfindung
  • Tabelle 1: DPP728 plus Troglitazon
    DPP728 50 mg* + Troglitazonplacebo**
    Troglitazon 600 mg** + DPP728 Placebo*
    DPP728 50 mg* + Troglitazon 600 mg**
    DPP728 Placebo* + Troglitazonplacebo**
    • * verabreicht vor Frühstück, Mittagessen und Abendessen
    • ** verabreicht einmal täglich mit dem Frühstück
    Tabelle 2: DPP728 plus Repaglinid
    DPP728 50 mg* + Repaglinidplacebo*
    Repaglinid 1 mg* + DPP728 Placebo*
    DPP728 50 mg* + Repaglinid 1 mg*
    DPP728 Placebo* + Repaglinidplacebo*
    • * verabreicht vor Frühstück, Mittagessen und Abendessen
    Tabelle 3: DPP728 plus Acarbose
    DPP728 50 mg* + Acarboseplacebo**
    Acarbose 50 mg** + DPP728 Placebo*
    DPP728 50 mg* + Acarbose 50 mg**
    DPP728 Placebo* + Acarboseplacebo**
    • * verabreicht vor Frühstück, Mittagessen und Abendessen
    • ** verabreicht zusammen mit dem ersten Bissen bei Frühstück, Mittagessen und Abendessen
    Tabelle 4: DPP728 plus Nateglinid
    Nateglinid (I) 120 mg* + DPP728 Placebo*
    DPP728 50 mg* + Nateglinid (I) Placebo*
    Nateglinid (I) 120 mg* + DPP728 50 mg*
    Nateglinid (I) Placebo* + DPP728 Placebo*
    • * verabreicht vor Frühstück, Mittagessen und Abendessen
    Tabelle 5: DPP728 plus Metformin
    Metformin 500 mg** + DPP728 Placebo*
    DPP728 50 mg* + Metforminplacebo**
    Metformin 500 mg** + DPP728 50 mg*
    Metforminplacebo** + DPP728 Placebo*
    • * verabreicht vor Frühstück, Mittagessen und Abendessen
    • ** verabreicht vor Frühstück und Abendessen
  • Die DPP728 Tabletten enthalten entweder 50 mg der Verbindung oder ein passendes Placebo. Die Nateglinidtabletten enthalten entweder 120 mg des erwähnten Wirkstoffs oder ein passendes Placebo. Die Troglitazon 200 mg Tabletten, die Repaglinid 1 mg Tabletten, die Acarbose 50 mg Tabletten und die Metformin 500 mg Tabletten sind im Handel erhältlich oder so überkapselt, dass sie den entsprechenden Placebokapseln entsprechen.
  • Die Patienten werden hierauf in vier Behandlungsgruppen für eine 24 Wochen dauernde Doppelblindstudie (Periode II) eingeteilt, wie dies in Tabelle 1 gezeigt ist. Etwa 170 Patienten werden zufällig pro Behandlungsgruppe eingeteilt. Die Gesamtdauer der Studie einschließlich der Anfangsperiode für jeden Patienten beträgt 28 Wochen. Die Auswertung der Versuchsergebnisse erfolgt durch eine statistische Analyse nach im Stand der Technik bekannten Verfahren.
  • Am Tag der angesetzten Studie soll der Patient weder die Morgendosis der Studienmedikation einnehmen noch ein Frühstück zu sich nehmen. Die Morgendosis wird durch das Personal vor Ort nach Sammlung aller nüchternen Laborproben und dem Abschluss aller Studienprozesse verabreicht. Die Visiten werden während der Periode I in Intervallen von 2 Wochen vorgenommen und in 4- bis 8-wöchigen Intervallen während der Periode II. Die Patienten haben zum Zeitpunkt der Visite für 7 h gefastet. Alle für die Laboruntersuchungen benötigten Blutproben werden zwischen 7:00 h morgens und 10:00 h morgens entnommen. Alle Tests werden nach den Prinzipien einer guten Laborpraxis entsprechend dem Stand der Technik durchgeführt.
  • Der HbA1c Wert wird durch Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) unter Anwendung des Ionenaustauschverfahrens auf einem Bio-Rad Diamat Analysator gemessen. Bei Feststellung von Hämoglobinvarianten oder Hämoglobinabbaupeaks wird die Auffangaffinitätsmethode angewandt.
  • Weitere zu bestimmende Parameter sind die Plasmaglucosekonzentration in nüchternem Zustand (FPG), die Lipidkonzentration in nüchternem Zustand (Gesamtcholesterin einschließlich HDL (Lipoprotein hoher Dichte) und die Triglyceridwerte) und das Körpergewicht. Der FPG Wert wird nach der Hexokinasemethode gemessen, und der Wert für das LDL-Cholesterin wird aus der Formel von Friedewald berechnet, falls die Triglyceride < 400 mg/dl (4,5 mmol/l) betragen.
  • Verschiedene Parameter der oben beschriebenen Studie können auch modifiziert werden, beispielsweise zur Optimierung der Dosis für spezielle Krankheiten oder Indikationen, wie dies hierin erwähnt ist, oder um Tolerabilitätsproblemen während der Studie zu begegnen oder um ähnliche oder identische Ergebnisse mit weniger Aufwand zu erhalten. So kann in einem klinischen Versuch beispielsweise eine verschiedene Subjektpopulation involviert sein, nämlich beispielsweise Subjekte mit einer Diagnose von Diabetes mellitus Typ 2, die nur mit einer Diät eine nahezu normale Glykämie (HbA1c < 6,8%) erreicht haben, Patienten mit anderen Krankheiten als Diabetes mellitus, beispielsweise mit anderen metabolischen Störungen, oder aufgrund anderer Kriterien ausgewählte Patienten, wie Alter oder Geschlecht, können beispielsweise auf eine Behandlungszahl von 70 bis 150, speziell von 100 oder 120, pro Behandlungsgruppe verringert werden. Behandlungsgruppen wie sie beispielsweise in der Tabelle 1 aufgeführt sind, können weggelassen werden, so dass beispielsweise eine Studie mit einem Vergleich der Kombination aus einem DPP-IV Inhibitor und zumindest einem weiteren erfindungsgemäßen Kombinationspartner gegenüber einem DPP-IV Inhibitor alleine vorgenommen werden kann. Dabei können auch Behandlungsgruppen, wie sie beispielsweise in der Tabelle 1 aufgeführt sind, weggelassen werden, so dass beispielsweise eine Studie mit einem Vergleich der Kombination aus einem DPP-IV und wenigstens einem weiteren erfindungsgemäßen Kombinationspartner gegenüber einem DPP-IV Inhibitor allein vorgenommen werden kann. Hier kann wiederum die Anfangsperiode (Periode I) verändert werden, beispielsweise verlängert, verkürzt oder weggelassen werden, oder der Visitenplan kann ausgedehnt werden, beispielsweise auf alle 10, 12 oder 14 Wochen, oder es können auch die Visitenanleitungen abgewandelt werden, so dass beispielsweise die Blutproben für die Laboruntersuchungen zwischen 7:00 h morgens und 10:00 h morgens zu entnehmen sind. Der HbA1c Wert kann auch durch andere Mittel bestimmt werden, wobei auch ein oder mehr der während der oben erwähnten Studie zu bestimmenden Parameter, beispielsweise von FPG oder Lipiden im nüchternen Zustand, weggelassen werden können. Schließlich können auch zusätzliche Parameter, die im Folgenden erwähnt sind, aufgenommen werden.
  • Solche weitere Parameter können im Verlauf der Studie beispielsweise durch weitere Tests ermittelt werden. Solche zusätzliche Tests können die Analyse von Körperflüssigkeiten zwecks Bestimmung von Mengen oder Anzahlen für Parameter umfassen, wie sie unten aufgeführt werden, und können beispielsweise dem Zweck einer Bestimmung der Tolerabilität der verabreichten Wirkstoffe dienen. Hierzu gehören unter anderem eine Bestimmung des Hämatokrits und des Hämoglobins, der Blutplättchenzahl, der Erythrozytenzahl, der Gesamtzahl und der Untergruppen an Leukozyten, wie Basophile, Eosinophile, Lymphozyten, Monozyten, segmentierte Neutrophile und gesamte Neutrophile, eine Bestimmung des Albumins, der alkalischen Phosphatase, der Alaninaminotransferase, wie der Glutaminsäurepyruvattransaminase im Serum, der Aspartataminotransferase, wie der Glutaminsäureoxalessigsäuretransaminase im Serum, des Harnstoffstickstoffs im Blut oder des Harnstoffs, des Bicarbonats, des Calciums, des Chlorids, der Gesamtkreatinphosphokinase (CPK), des Kreatinphosphokinaseisoenzyms der Muskel-Hirnfraktion, falls der CPK Wert erhöht ist, des direkten Bilirubins, des Kreatinins, der γ-Glutamyltransferase, der Lactatdehydrogenase, des Kaliums, des Natriums, des gesamten Bilirubins, des Gesamtproteins im Blut oder der gesamten Harnsäure im Blut, eine Bestimmung des Bilirubins, der Glucose, der Ke tone, des pH Werts, der Proteine und des spezifischen Gewichts im Urin der Subjekte, eine Bestimmung des Körpergewichts, des Blutdrucks, systolischer und diastolischer Blutdruck nach einem dreiminütigen Sitzen, und der Radialpulse nach dreiminütigem Sitzen.
  • Die Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäße Kombination zur Prävention und vorzugsweise Behandlung von Zuständen verwendet werden, die mediiert werden durch DPP-IV, besonders durch Diabetes mellitus Typ 2. Die erfindungsgemäße Kombination kann auch zur Prävention und vorzugsweise zur Behandlung anderer Zustände verwendet werden, die ebenfalls durch DPP-IV mediiert werden.
  • Weiter akkumulieren sich überraschend mit mehreren hiermit beschriebenen Kombinationen die mit einer der Komponenten beobachteten Nebenwirkungen nicht bei Anwendung der jeweiligen erfindungsgemäßen Kombination.
  • Vorzugsweise werden die gemeinsam wirksamen therapeutischen Mengen eines DPP-IV Inhibitors in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes und zumindest eines weiteren pharmazeutischen Wirkstoffs simultan oder sequenziell in irgendeiner Reihenfolge, separat oder in einer fixen Kombination verabreicht.
  • Der durch DPP-IV vermittelte Zustand wird vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Diabetes, gestörter Plasmaglucose im nüchternen Zustand, gestörter Glucosetoleranz, metabolischer Acidose, Ketose, Arthritis, Obesität und Osteoporose.
  • Der durch DPP-IV mediierte Zustand ist insbesondere Diabetes mellitus Typ 2.
  • Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine solche Menge hiervon umfasst, die gemeinsam therapeutisch wirksam ist gegen Zustände, die durch DPP-IV mediiert werden, besonders von Diabetes, vor allem von Diabetes mellitus Typ 2, von Zuständen einer gestörten Plasmaglucose im nüchternen Zustand und von Zuständen von IGT, des DPP-IV Inhibitors (i) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon, und (ii) wenigstens einem weiteren erfindungsgemäßen Kombinationspartners und wenigstens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in bekannter Weise hergestellt werden und eignen sich für eine enterale, wie orale oder rektale, und eine parenterale Verabreichung an Säuger (Warmblüter), unter Einschluss des Menschen. Sie umfassen eine therapeutisch wirksame Menge des pharmakologischen Wirkstoffs, allein oder in Kombination mit ein oder mehr pharmazeutisch akzeptablen Trägern, die besonders geeignet sind für eine enterale oder parenterale Verabreichung.
  • Die neuen pharmazeutischen Präparationen enthalten beispielsweise etwa 10% bis etwa 100%, beispielsweise 80% oder 90%, vorzugsweise etwa 20% bis etwa 60%, des Wirkstoffs. Erfindungsgemäße pharmazeutische Präparationen für eine enterale oder parenterale Verabreichung sind beispielsweise Einheitsdosierungsformen, wie durch Zucker beschichtete Tabletten, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien und ferner auch Ampullen. Diese werden in an sich bekannter Weise hergestellt, beispielsweise durch herkömmliche Verfahren zur Vermischung, Granulation, Beschichtung mit Zucker, Auflösung oder Lyophilisation. Die pharmazeutischen Präparationen zur oralen Verwendung können erhalten werden durch Kombination des Wirkstoffs mit festen Trägern, und gewünschtenfalls Granulation eines erhaltenen Gemisches und, falls gewünscht oder notwendig, Prozessierung des Gemisches oder der Granula te, nach Zusatz geeigneter Exzipientien unter Bildung von Tabletten oder mit Zucker beschichteten Tablettenkernen.
  • In dieser Zusammensetzung können die Komponenten (i) und (ii) zusammen, eine nach der anderen oder separat in einer kombinierten Einheitsdosierungsform oder in zwei getrennten Einheitsdosierungsformen verabreicht werden. Bei einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform ist die Einheitsdosierungsform daher eine fixe Kombination. In einer fixen Kombination werden die Komponenten (i) und (ii) in Form einer einzelnen galenischen Formulierung verabreicht, beispielsweise als einzelne Tablette oder einzelne Infusion.
  • Zu einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung gehört die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend einen DPP-IV Inhibitor und wenigstens einen weiteren Kombinationspartner der Erfindung, in jedem Fall in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon, zur Herstellung einer pharmazeutischen Präparation für die Verhinderung oder Behandlung von Zuständen, die durch DPP-IV mediiert werden, besonders von Diabetes und vor allem von Diabetes mellitus Typ 2, Zuständen einer gestörten Plasmaglucose in nüchternem Zustand und Zuständen von IGT.
  • Die therapeutisch wirksame Menge einer jeden Komponente der erfindungsgemäßen Kombination kann simultan oder sequenziell und in jeder Reihenfolge verabreicht werden, wobei die Verbindungen auch separat oder als fixe Kombination verabfolgt werden können. Das Verfahren zur erfindungsgemäßen Behandlung kann daher beispielsweise umfassen (i) eine Verabreichung eines DPP-IV Inhibitors in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes und (ii) eine Verabreichung wenigstens eines weiteren erfindungsgemäßen Kombinationspartners, simultan oder sequenziell in irgendeiner Reihenfolge, in zusammen therapeutisch wirksamen Mengen, vorzugsweise in synergistisch wirksamen Mengen, beispielsweise in Tagesdosen, die den oben beschriebenen Verhältnissen entsprechen.
  • Der entsprechende Wirkstoff oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon kann auch in Form eines Hydrats verwendet werden oder andere Lösemittel einschließen, wie sie zur Kristallisation angewandt werden.
  • Eine Verabreichung umfasst weiter auch die Verwendung von Prodrugs irgendeines antidiabetischen Wirkstoffs, der sich in vivo zum selektiven antidiabetischen Arzneimittel umwandelt. Die vorliegende Erfindung ist daher so zu verstehen, dass von ihr auch Pläne für eine simultane oder alternierende Behandlung erfasst sind, wobei die Bezeichnung Verabreichung entsprechend zu interpretieren ist.
  • Enthält die Kombination Nateglinid, dann kann eine solche Zusammensetzung, besonders eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ausschließlich Nateglinid umfasst, durch Verfahren hergestellt werden, die umfassen eine Granulation in Gegenwart von Wasser unter Bildung von Granulaten, eine Trocknung der Granulate und eine optionale Siebung der Granulate, beispielsweise durch ein Drahtsieb. Alle Ingredienzien der Zusammensetzung können vor oder während der Granulation zugegeben werden. Alternativ können alle Ingredienzien oder ein oder mehr dieser Ingredienzien nach Beendigung der Stufe der Granulation zugesetzt werden. So kann man beispielsweise alle Antihaftmittel, wie Siliciumdioxid, oder einen Teil hiervon, alle Gleitmittel, wie Magensiumstearat, oder einen Teil hiervon, und/oder alle oder einen Teil der Desintegrationsmittel, beispielsweise Croscarmellose oder irgendein Salz hiervon, auch erst nach der Granulation zugeben. Bei einem Aspekt der Erfindung werden alle Ingredienzien mit Ausnahme des Mangesiumstearats und des kolloidalen Siliciumdioxids in den Granulator gegeben, wobei der Rest später zugesetzt wird. Das Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzung, besonders einer pharmazeutischen Zusammensetzung, kann ohne Notwendigkeit einer Pulverisierungsstufe durchgeführt werden. Unter einer Pulverisierung oder einem Pulverisieren wird vorliegend irgendein Verfahren verstanden, das die Vermahlung oder Zerquetschung von Teilchen zwecks Erniedrigung der Teilchengröße umfasst. Die Zusammensetzung und insbesondere die pharmazeutische Zusammensetzung kann ohne Pulverisierung der Granulate zwischen der Stufe der Granulation und der Trocknung und/oder der Stufe der Kompression hergestellt werden, die zur Formung der Granulate zu einer Tablette benötigt wird. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird Nateglinid in Form der Kristallmodifikation B oder H verwendet.
  • Die Erfindung betrifft vor allem eine Handelspackung, die zusammen umfasst therapeutisch wirksame Mengen eines DPP-IV Inhibitors entsprechend Anspruch 1, in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, und wenigstens einen weiteren erfindungsgemäßen Kombinationspartner, zusammen mit Instruktionen zur Verwendung für die Behandlung von Zuständen, die mediiert werden durch DPP-IV, besonders durch Diabetes und vor allem durch Diabetes mellitus Typ 2, Zuständen einer gestörten Plasmaglucose in nüchternem Zustand und Zuständen von IGT.
  • Zu einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung gehört ein Verfahren zur Behandlung eines Zustands, der durch DPP-IV, besonders Diabetes mellitus Typ 2, mediiert wird, in dem einem behandlungsbedürftigen Warmblüter zusammen eine therapeutisch wirksame Menge eines DPP-IV Inhibitors nach Anspruch 1 in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes und wenigstens ein weiterer erfindungsgemäßer Kombinationspartner verabreicht wird. Vorzugsweise werden bei diesem Behandlungsverfahren die Wirkstoffe simultan oder sequenziell in irgendeiner Reihenfolge, separat oder in einer fixen Kombination verabfolgt. Bei einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens stellen die therapeutisch wirksamen Mengen eines Dipeptidylpeptidase-IV Inhibitors in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes und wenigstens eines weiteren erfindungsgemäßen Kombinationspartners ein Kombinationspräparat dar.
  • Weiter gehört zur vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Zuständen einer gestörten Glucosetoleranz und Zuständen einer gestörten Plasmaglucose in nüchternem Zustand, in dem einem behandlungsbedürftigen Warmblüter zusammen therapeutisch wirksame Mengen eines DPP-IV Inhibitors in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes und wenigstens ein weiterer erfindungsgemäßer Kombinationspartner verabreicht wird.
  • Der zu verwendende Dosierungsbereich der Kombination von einem DPP-IV Inhibitor und wenigstens einem weiteren erfindungsgemäßen Kombinationspartner ist abhängig von dem Durchschnittsfachmann bekannten Faktoren unter Einschluss der Art des Warmblüters, seinem Gewicht und Alter, der Art und Schwere des zu behandelnden Zustands, der Verabreichungsart und der zu verwendenden besonderen Substanz. Sofern hierin nichts anderes gesagt ist, ist die Kombination von DPP-IV Inhibitor und wenigstens einem weiteren erfindungsgemäßen Kombinationspartner vorzugsweise unterteilt und wird ein- bis viermal täglich verabreicht.
  • Das Gewichtsverhältnis der Tagesdosen von DPP728 oder LAF237 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon und wenigstens eines weiteren erfindungsgemäßen Kombinationspartners kann innerhalb breiter Grenzen schwanken, besonders in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des zu behandelnden Warmblüters.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sollen die folgenden Gewichtsverhältnisse von DPP728 oder LAF237 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon und eines der angegebenen weiteren erfindungsgemäßen Kombinationspartners so verabreicht werden, dass sich ein synergistischer Effekt ergibt. Tabelle 6
    Inhibitoren von PTPasen 200:1 bis 1:50, vorzugsweise 100:1 bis 1:25
    Inhibitoren von GSK-3 200:1 bis 1:50, vorzugsweise 100:1 bis 1:25
    Inhibitoren von G6Pase 200:1 bis 1:50, vorzugsweise 100:1 bis 1:25
    Inhibitoren von PEPCK 200:1 bis 1:50, vorzugsweise 100:1 bis 1:25
    Inhibitoren von F1,6Bpase 200:1 bis 1:50, vorzugsweise 100:1 bis 1:25
    Inhibitoren von GP 200:1 bis 1:50, vorzugsweise 100:1 bis 1:25
    RXR Agonisten 200:1 bis 1:50, vorzugsweise 100:1 bis 1:25
    Agonisten von beta-3 AR 200:1 bis 1:50, vorzugsweise 100:1 bis 1:25
    UCP Agonisten 200:1 bis 1:50, vorzugsweise 100:1 bis 1:25
  • Bei einer starker bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sollen die folgenden Gewichtsverhältnisse von DPP728 oder LAF237 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon zu einem der im Folgenden angegebenen weiteren erfindungsgemäßen Kombinationspartner so verabreicht werden, dass sich ein synergistischer Effekt der Komponenten ergibt. Tabelle 7
    Weiterer pharmazeutischer Wirkstoff DPP728 oder LAF237/weiterer pharmazeutischer Wirkstoff
    Metformin 4:1 bis 1:60, vorzugsweise 1:1 bis 1:10, beispielsweise 1:6
  • Ist der Warmblüter ein Mensch mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg, dann sind die Dosen des wenigstens einen weiteren pharmazeutischen Wirkstoffs vorzugsweise wie folgt: Tabelle 8
    Pharmazeutischer Wirkstoff Bevorzugte Dosis Besonders bevorzugte Dosis
    Metformin etwa 250 bis 1500 mg/Tag etwa 500 bis 1250, beispielsweise 1000, mg/Tag
    N-(N'-Substituiertes Glycyl)-2-cyanopyrrolidin der Formel I etwa 0,1 bis 250 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag etwa 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag
  • Die folgenden Beispiele sollen die oben beschriebene Erfindung weiter illustrieren. Sie sind aber nicht so aufzufassen, dass hierdurch der Schutzumfang der Erfindung in irgendeiner Weise beschränkt wird. Beispiel 1: Tabletten von Nateglinid (nicht Teil der vorliegenden Erfindung) 108000 Tabletten, die jeweils 120 mg Nateglinid enthalten, werden wie folgt hergestellt:
    Zusammensetzung:
    Nateglinid 12960 kg
    Lactose, NF 30564 kg
    Mikrokristalline Cellulose, NF 15336 kg
    Povidon, USP 2592 kg
    Croscarmellosenatrium, NF 3974 kg
    Kolloidales Siliciumdioxid, NF 1382 kg
    Magnesiumstearat, NF 1231 kg
    Beschichtung: Opadry Gelb 1944 kg
    Gereinigtes Wasser, USP* q. s.
    • *: Entfernung während des Verfahrens
  • Herstellungsverfahren:
  • Die mikrokristalline Cellulose, das Povidon, ein Teil des Croscarmellosenatriums, das Nateglinid und die Lactose werden in einem Hochleistungsmischer gemischt und danach mit gereinigtem Wasser granuliert. Das nasse Granulat wird in einem Wirbelschichttrockner getrocknet und durch ein Sieb geführt. Sodann erfolgt eine Mischung von kolloidalem Siliciumdioxid und dem Rest des Croscarmellosenatriums unter anschließender Siebung dieses Gemisches und Trockung der Granulate in einem V-Mischer. Hierauf wird das Magnesiumstearat durch ein Sieb geführt, mit der Mischung aus dem V-Mischer vermischt und dann das gesamte Gemisch zu Tabletten verpresst. Das Deckgelb (Opadry Yellow) wird in gereinigtem Wasser suspendiert, worauf die Tabletten mit der Beschichtungssuspension beschichtet werden. Beispiel 2: Galenische Nateglinidformulierung Nr. 1 (Nicht Teil der beanspruchten Erfindung)
    Intragranular:
    Nateglinid 120 mg
    Lactosemonohydrat 283 mg
    Mikrokristalline Cellulose 142 mg
    Povidon 24 mg
    Croscarmellosenatrium 24 mg
    Extragranular:
    Magnesiumstearat 7 mg
    Deckgelb (Opadry weiß) 20 mg
    Beispiel 3: Galenische Nateglinidformulierung Nr. 2 (Nicht Teil der beanspruchten Erfindung)
    Intragranular:
    Nateglinid 120 mg
    Lactosemonohydrat 283 mg
    Mikrokristalline Cellulose 142 mg
    Povidon 24 mg
    Croscarmellosenatrium 24 mg
    Extragranular:
    Croscarmellosenatrium 12,8 mg
    Magnesiumstearat 11,4 mg
    Deckgelb (Opadry Gelb) 18,0 mg
    Kolloidales Siliciumdioxid 12,8 mg
    Beispiel 4: Nateglinidtabletten (Nicht Teil der beanspruchten Erfindung) 108000 Tabletten, die jeweils 120 mg Nateglinid enthalten, werden wie folgt hergestellt:
    Zusammensetzung:
    Nateglinid 12960 kg
    Lactose, NF 30564 kg
    Mikrokristalline Cellulose, NF 15336 kg
    Povidon, USP 2592 kg
    Croscarmellosenatrium, NF 3974 kg
    Kolloidales Siliciumdioxid, NF 1382 kg
    Magnesiumstearat, NF 1231 kg
    Beschichtung: Deckgelb (Opadry Yellow) 1944 kg
    Gereinigtes Wasser, USP* q. s.
    • *: Entfernung während des Verfahrens
  • Herstellungsverfahren:
  • Die mikrokristalline Cellulose, das Povidon, ein Teil des Croscarmellosenatriums, das Nateglinid und die Lactose werden in einem Granulator Collette Gral unter Zusatz von gereinigtem Wasser granuliert. Das feuchte Granulat wird in einem Fließbetttrockner getrocknet und durch ein Sieb geführt. Sodann wird das kolloidale Siliciumdioxid und der Rest des Croscarmellosenatriums vermischt, durch ein Sieb geführt und in einem V-Mischer mit dem getrockneten Granulat vermischt. Hierauf wird das Magnesiumstearat durch ein Sieb geführt, mit dem Gemisch aus dem V-Mischer vermischt und das gesamte Gemisch dann zu Tabletten verpresst. Dann wird das Deckgelb in gereinigtem Wasser suspendiert, worauf die Tabletten mit der Beschichtungssuspension beschichtet werden. Zu Varianten dieses Verfahrens gehören ein Zusatz des kolloidalen Siliciumdioxids und des restlichen Croscarmellosenatriums zur zweiten Beladung des Granulators nach Trocknung, worauf alles vermischt wird und drei Beladungen des Granulators pro Ansatz/Trockners kombiniert werden. Beispiel 5: Pharmazeutische Zusammensetzung von Nateglinid (120 mg) (Nicht Teil der vorliegenden Erfindung)
    Zusammensetzung:
    Nateglinid 120 mg
    Lactosemonohydrat 283 mg
    Mikrokristalline Cellulose 142 mg
    Povidon 24 mg
    Croscarmellosenatrium 36,8 mg
    Magnesiumstearat 11,4 mg
    Deckgelb (Opadry Yellow) 18,0 mg
    Kolloidales Siliciumdioxid 12,8 mg

Claims (11)

  1. Kombination, umfassend einen Dipeptidylpeptidase-IV Inhibitor (DPP-IV Inhibitor), der (S)-1-[(3-Hydroxy-1-adamantyl)-amino]-acetyl-2-cyanopyrrolidin ist, in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes, und Metformin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer solchen Verbindung.
  2. Kombination nach Anspruch 1, die ein Kombinationspräparat oder eine pharmazeutische Zusammensetzung ist.
  3. Kombination nach Anspruch 2, die ein Kombinationspräparat ist zur simultanen, separaten oder sequenziellen Verwendung für die Prävention, Progressionsverzögerung oder Behandlung von Zuständen, die durch DPP-IV mediiert werden.
  4. Kombination nach Anspruch 3 zur Prävention, Progressionsverzögerung oder Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus Diabetes, Diabetes mellitus Typ 2, Zuständen gestörter Glucosetoleranz (IGT), Zuständen gestörter Plasmaglucose im nüchternen Zustand, metabolischer Acidose, Ketose, Arthritis, Obesität und Osteoporose.
  5. Kombination nach Anspruch 2, die eine fixe Kombination ist.
  6. Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend eine solche Menge hiervon, die zusammen therapeutisch wirksam ist gegen einen Zustand, der durch DPP-IV mediiert wird, und zumindest einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  7. Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als ein Arzneimittel.
  8. Verwendung einer Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Prävention, Progressionsverzögerung oder Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus Diabetes, Diabetes mellitus Typ 2, Zuständen gestörter Glucosetoleranz (IGT), Zuständen gestörter Plasmaglucose im nüchternen Zustand, metabolischer Acidose, Ketose, Arthritis, Obesität und Osteoporose.
  9. Kombination nach einem der Ansprüche 3 oder 4, die enthalten ist in einer im Handel erhältlichen Packung zusammen mit Anleitungen zur simultanen, separaten oder sequenziellen Verwendung hiervon für die Prävention, Progressionsverzögerung oder Behandlung von Zuständen, die durch DPP mediiert werden.
  10. Verwendung eines Dipeptidylpeptidase-IV Inhbitors (DPP-IV Inhibitor), der (S)-1-[(3-Hydroxy-1-adamantyl)-amino]-acetyl-2-cyanopyrrolidin ist, in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes, in Kombination mit Metformin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Prävention, Progressionsverzögerung oder Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus Diabetes, Diabetes mellitus Typ 2, Zuständen gestörter Glucosetoleranz (IGT), Zuständen gestörter Plasmaglucose im nüchternen Zustand, metabolischer Acidose, Ketose, Arthritis, Obesität und Osteoporose.
  11. Verwendung nach Anspruch 10 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Prävention, Progressionsverzögerung oder Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2.
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Filing date: 20080508

Expiry date: 20210120

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