DE69329278T2 - Retinoid-x rezeptor selektive verbindungen - Google Patents

Retinoid-x rezeptor selektive verbindungen

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Description

  • Diese Erfindung betrifft intrazelluläre Rezeptoren und Liganden dafür. Genauer gesagt, betrifft diese Erfindung Verbindungen, welche selektive Aktivität für spezifische Retinsäure- Rezeptoren aufweisen, und Verfahren zur Anwendung solcher Verbindungen.
  • Es ist seit langem erkannt worden, daß der Vitamin A-Metabolit Retinsäure ein breites Spektrum biologischer Effekte auslöst. Eine Vielzahl von Strukturanaloga von Retinsäure ist synthetisiert worden, von denen ebenfalls gefunden wurde, bioaktiv zu sein. Einige, wie Retin-A® (eingetragenes Warenzeichen von Johnson & Johnson) und Accutane® (eingetragenes Warenzeichen von Hoffmann-LaRoche) haben Anwendung als therapeutische Mittel für die Behandlung von verschiedenen pathologischen Zuständen gefunden. Metabolite von Vitamin A und ihre synthetischen Analoga werden hierin kollektiv als "Retinoide" bezeichnet.
  • Es ist herausgefunden worden, daß synthetische Retinoide viele der pharmakologischen Wirkungen von Retinsäure nachahmen. Jedoch wird das breite Spektrum pharmakologischer Wirkungen von Retinsäure nicht zur Gänze von allen bioaktiven synthetischen Retinoiden reproduziert.
  • Medizinische Fachleute haben ein starkes Interesse an den medizinischen Anwendungen von Retinoiden entwickelt. Unter ihren von der FDA genehmigten Anwendungen findet sich die Behandlung von schweren Formen von Akne und Psoriasis. Es existiert auch eine große Menge von Beweisen, daß diese Verbindungen verwendet werden können, um die Hautschädigungseffekte, welche durch eine längere Aussetzung an die Sonne entstehen, anzuhalten und, zu einem gewissen Ausmaß, umzukehren. Andere Beweise existieren, daß diese Verbindungen nützlich bei den Behandlungen einer Vielzahl von schweren Krebsarten sein können, einschließlich Melanom, Gebärmutterhalskrebs, einigen Formen von Leukämie und basalen und squamösen Zellkarzinomen. Retinoide haben auch eine Fähigkeit gezeigt, bei der Behandlung von prämalignen Zellschädigungen, wie oraler Leukoplakie, wirksam zu sein und das Auftreten von Malignität zu verhindern.
  • Die Anwendung der Retinoide ist mit einer Anzahl von bedeutenden Nebenwirkungen assoziiert. Die schwerste von diesen besteht darin, daß sie, als eine Klasse, unter den stärksten bekannten Teratogenen sind. Teratogene sind Verbindungen, welche schwere Geburtsschäden während spezifischer Zeitdauern der fötalen Exposition verursachen. Andere Nebenwirkungen schließen die Reizung der behandelten Gewebe ein, welche so schwer sein kann, daß die Patienten die Behandlung nicht aushalten können.
  • Es sind verschiedene Untersuchungen vorgenommen worden, um die Struktur-Aktivität- Zusammenhänge aufzuklären, welche die Fähigkeiten von synthetischen Retinoiden steuern, die verschiedenen pharmakologischen Konsequenzen von Retinsäure-Exposition herbeizuführen. Dies ist allerdings eine komplizierte Aufgabe gewesen, da die den Forschern zur Verfügung stehenden Assays Bioassays gewesen sind, welche entweder in unversehrten Tieren oder in isolierten Geweben durchgeführt wurden. Technische Beschränkungen haben oftmals die Verwendung von verschiedenen Kleintierspezies für unterschiedliche Assays vorgeschrieben. Die Interpretation der Ergebnisse ist durch mögliche pharmakokinetische und metabolische Effekte und mögliche Speziesunterschiede hinsichtlich der beteiligten Rezeptoren erschwert worden. Nichtsdestoweniger sind definitive Unterschiede in den pharmakologischen Auswirkungen von verschiedenen synthetischen Retionoiden beobachtet worden.
  • Ein größerer Einblick in den molekularen Mechanismus der Retinsäure-Signaltransduktion wurde 1988 gewonnen. Vor dieser Zeit wurde von mehreren hoch-abundanten zellulären Retionoid-Bindungsproteinen unkorrekterweise gefolgert, die signaltransduzierenden Rezeptoren für Retinsäure zu sein. 1988 wurde von einem Vertreter der intrazellulären Steroid/- Thyroid-Hormon-Rezeptor-Superfamilie (Evans, Science, 240: 889-95 (1988)) gezeigt, ein Retinsäure-Signal zu transduzieren (Giguere et al., Nature, 330: 624-29 (1987); Petkovich et al., Nature, 330: 444-50 (1987)). Diese unerwartete Feststellung brachte Retinsäure mit anderen Nicht-Peptid-Hormonen in Zusammenhang und klärte den Mechanismus von Retinsäure-Effekten bei der Veränderung der Zellfunktion auf. Es ist nun bekannt, daß Retinoide die Aktivität von zwei distinkten intrazellulären Rezeptor-Subfamilien regulieren; den Retinsäurerezeptoren (RARs) und den Retinoid-X-Rezeptoren (RXRs).
  • Der erste identifizierte Retinsäurerezeptor, bezeichnet als RAR-alpha, wirkt dahingehend, die Transkription von spezifischen Zielgenen auf eine Weise zu modulieren, welche ligandenabhängig ist, wie es gezeigtermaßen für viele der Mitglieder der intrazellulären Steroid/- Thyroid-Hormon-Rezeptor-Superfamilie der Fall ist. Der endogene Ligand niedrigen Molekulargewichts, von welchem die transkriptionsmodulierende Aktivität von RAR-alpha abhängt, ist all-trans-Retinsäure. Retinsäurerezeptor-vermittelte Veränderungen in der Genexpression resultieren in charakteristischen Änderungen des zellulären Phänotyps mit Konsequenzen in vielen Geweben, welche die biologische Antwort auf Retinsäure manifestieren. Zwei zusätzliche, zu RAR-alpha nah verwandte, Gene wurden kürzlich identifiziert und wurden als RAR-beta und RAR-gamma bezeichnet und sind in sehr hohem Maße verwandt (Brand et al., Nature, 332: 850-53 (1988); Ishikawa et al., Mol. Endocrin., 4: 837-44 (1990)). In der Region der Retinoidrezeptoren, von der gezeigt werden kann, daß sie die Ligandenbindung vermittelt, divergieren die Primär-Aminosäuresequenzen um weniger als 15% unter den drei RAR-Subtypen oder -Isoformen. All-trans-Retinsäure ist ein natürlicher Ligand für die Retinsäurerezeptoren (RARs) und ist fähig zur Bindung an diese Rezeptoren mit hoher Affinität, was zur Regulierung von Genexpression führt. Der neu entdeckte Retinoidmetabolit, 9-cis-Retinsäure, ist ebenfalls ein Aktivator von RARs.
  • Eine verwandte aber unerwartete Beobachtung wurde kürzlich gemacht (Mangelsdorf et al., Nature, 345: 224-29 (1990)), wobei von einem anderen Mitglied der Steroid/Thyroid- Rezeptor-Superfamilie ebenfalls gezeigt wurde, auf Retinsäure antwortfähig zu sein. Dieser neue Retinoidrezeptor-Subtyp ist als Retinoid X-Rezeptor (RXR) bezeichnet worden, weil bestimmte frühere Daten nahelegten, daß ein Derivat von all-trans-Retinsäure der endogene Ligand für RXR sein kann. Wie die RARs, ist von den RXRs ebenfalls bekannt, mindestens drei Subtypen oder Isoformen aufzuweisen, nämlich RXR-alpha, RXR-beta und RXR- gamma, mit den entsprechenden einzigartigen Expressionsmustern (Mangelsdorf et al., Genes & Devel., 6: 329-44 (1992)).
  • Obwohl sowohl die RARs als auch die RXRs auf all-trans-Retinsäure in vivo antworten, unterscheiden sich die Rezeptoren in mehreren wichtigen Aspekten. Erstens sind die RARs und RXRs signifikant divergent hinsichtlich der Primärstruktur (z. B. haben die Ligandenbindungsdomänen von RARα und RXRα lediglich 27% Aminosäureidentität). Diese Strukturunterschiede werden in den unterschiedlichen relativen Responsivität-Graden von RARs und RXRs gegenüber verschiedenen Vitamin A-Metaboliten und synthetischen Retinoiden reflektiert. Darüber hinaus werden in distinkter Weise unterschiedliche Gewebeverteilungsmuster für RARs und RXRs beobachtet. Zum Beispiel, im Gegensatz zu den RARs, welche in den viszeralen Geweben nicht bei hohen Spiegeln exprimiert werden, ist von RXRα-mRNA gezeigt worden, in der Leber, Niere, Lunge, Muskulatur und im Darm am stärksten abundant vorzuliegen. Schließlich weisen die RARs und RXRs unterschiedliche Ziel-Genspezifität auf. Zum Beispiel sind kürzlich Antwortelemente in den Genen für Zelluläres-Retinal-Bindendes-Protein-Typ II (CRBPII) und Apolipoprotein-AI identifiziert worden, welche Responsivität gegenüber RXR, jedoch nicht RAR, vermitteln. Darüber hinaus ist von RAR ebenfalls kürzlich gezeigt worden, RXR-vermittelte Aktivierung über das CRBPII-RXR-Antwortelement zu unterdrücken (Mangelsdorf et al., Cell, 66: 555-61 (1991)). Diese Daten zeigen, daß zwei Retinsäure-responsive Wege nicht einfach redundant sind, sondern stattdessen ein komplexes Wechselspiel manifestieren. Kürzlich zeigten Heyman et al. (Cell, 68: 397-406 (1992)) und Levin et al. (Nature, 355: 359-61 (1992)) unabhängig, daß 9-cis-Retinsäure ein natürlicher endogener Ligand für die RXRs ist. Von 9-cis-Retinsäure wurde gezeigt, die RXRs zu binden und zu transaktivieren, wie auch die RARs, und sie scheint daher als ein "bifunktionaler" Ligand zu wirken.
  • Im Hinblick auf die verwandte, aber deutlich verschiedene, Natur dieser Rezeptoren wären Liganden, welche für die Retinoid X-Rezeptor-Subfamilie selektiver sind, von großem Wert zur selektiven Steuerung von Vorgängen, welche von einer oder mehreren der RXR- Isoformen vermittelt werden, und würden die Fähigkeit für eine unabhängige Regulierung der von den RXRs vermittelten physiologischen Prozesse zur Verfügung stellen. Liganden, welche präferenziell eine oder mehrere aber nicht alle der Rezeptor-Isoformen beeinflussen, bieten auch die Möglichkeit einer erhöhten therapeutischen Wirksamkeit bei Verwendung für medizinische Anwendungen.
  • Die gesamten Offenbarungen der Veröffentlichungen und Bezugsstellen, auf die obenstehend und hier nachfolgend in dieser Beschreibung Bezug genommen wird, sind hierin durch den Bezug darauf einbezogen.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung richtet sich auf Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren zur Modulierung von Vorgängen, welche von einem oder mehreren Retinoid X- Rezeptor(en) vermittelt werden. Genauer gesagt betrifft die Erfindung Verbindungen, welche Retinoid X-Rezeptoren, im Vergleich zu Retinsäurerezeptoren, selektiv oder präferenziell aktivieren. Diese Verbindungen modulieren selektiv von Retinoid X-Rezeptoren vermittelte Prozesse. Folglich betrifft die Erfindung ebenfalls Verfahren zur Modulierung von Prozessen, welche von einem oder mehreren Retinoid X-Rezeptor(en), im Vergleich zu Retinsäurerezeptoren, selektiv vermittelt werden, durch Verwenden der Verbindungen dieser Erfindung. Beispiele von in der Erfindung verwendeten und einen Teil davon bildenden Verbindungen schließen bicyclische Benzyl-, Pyridinyl-, Thiophen-, Furanyl- und Pyrrolderivate ein. Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die offenbarten Verbindungen enthalten, liegen ebenfalls innerhalb des Umfangs dieser Erfindung. Ebenfalls eingeschlossen sind Verfahren zum Identifizieren oder Reinigen von Retinoid X-Rezeptoren durch Anwendung der Verbindungen dieser Erfindung.
    • Kurze Beschreibung der Figuren
  • Die vorliegende Erfindung kann besser verstanden und deren Vorteile vom Fachmann eingeschätzt werden, indem Bezug auf die begleitenden Zeichnungen genommen wird, worin:
  • die Fig. 1 die standardisierten Dosis/Antwort-Profile präsentiert, welche die Transaktivierung von RAR- und RXR-Isoformen durch 3-Methyl-TTNCB zeigen.
  • Die Fig. 2 präsentiert die standardisierten Dosis/Antwort-Profile, welche die Transaktivierung von RAR- und RXR-Isoformen durch all-trans-Retinsäure zeigen.
  • Die Fig. 3 präsentiert die standardisierten Dosis/Antwort-Profile, welche die Transaktivierung von RAR- und RXR-Isoformen durch 9-cis-Retinsäure zeigen.
  • Die Fig. 4 präsentiert die standardisierten Dosis/Antwort-Profile, welche die Transaktivierung von RAR- und RXR-Isoformen durch 3-Methyl-TTNEB zeigen.
  • Die Fig. 5 präsentiert die standardisierten Dosis/Antwort-Profile, welche die Transaktivierung von RAR- und RXR-Isoformen durch 3-Brom-TTNEB zeigen.
  • Die Fig. 6 präsentiert die standardisierten Dosis/Antwort-Profile, welche die Transaktivierung von RAR- und RXR-Isoformen durch 3-Methyl-TTNCHBP zeigen.
  • Die Fig. 7 präsentiert die standardisierten Dosis/Antwort-Profile, welche die Transaktivierung von RAR- und RXR-Isoformen durch 3-Methyl-TTNEHBP zeigen.
  • Die Fig. 8 präsentiert die Inhibition von Transglutaminaseaktivität durch 9-cis-Retinsäure, all-trans-Retinsäure und 3-Methyl-TTNCB.
  • Die Fig. 9 präsentiert die topische Dosis-Antwort, basierend auf dem Test an Rhino- Mäusen, für 9-cis-Retinsäure, all-trans-Retinsäure, 3-Methyl-TTNCB, 1,25-Dihydroxy- Vitamin D.
  • Die Fig. 10 präsentiert den Effekt von all-trans-Retinsäure, 9-cis-Retinsäure, 3-Methyl- TTNCB und 3-Methyl-TTNEB auf Ratten-HDL-Cholesterin.
  • Die Fig. 11 präsentiert den mit der Konzentration zusammenhängenden Effekt von 3- Methyl-TTNEB und TTNPB individuell auf den Einbau von radioaktiv markiertem Thymidin in DNA.
  • Die Fig. 12 präsentiert den mit der Konzentration zusammenhängenden Effekt einer Kombination von 3-Methyl-TTNEB und TTNPB auf den Einbau von radioaktiv markiertem Thymidin in DNA.
  • Diese Erfindung offenbart retinoidartige Verbindungen oder Liganden, welche selektive Aktivität für Mitglieder der Subfamilie der Retinoid X-Rezeptoren (RXRs), im Vergleich zu Mitgliedern der Subfamilie von Retinsäurerezeptoren (RARs), aufweisen. Beispiele solcher Verbindungen sind bicyclische Benzylderivate, welche repräsentiert werden können durch die Formeln:
  • oder
  • oder
  • worin
  • R&sub1; und R&sub2;, jeweils unabhängig, Wasserstoff oder Niederalkyl oder -acyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen repräsentieren;
  • Y für C, O, S, N, CHOH, CO, SO, SO&sub2; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz steht;
  • R&sub3; Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen repräsentiert, wobei Y C oder N ist;
  • R&sub4; Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen repräsentiert, wobei Y C ist, aber R&sub4; nicht exisitiert, wenn Y N ist, und weder R&sub3; noch R&sub4; existieren, wenn Y S, O, CHOH, CO, SO oder SO&sub2; ist;
  • R' und R" Wasserstoff, Niederalkyl oder -acyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, OH, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Thiol oder Thioether oder Amino repräsentieren,
  • oder R' und R" zusammengenommen eine Oxo- (Keto-), Methano-, Thioketo-, Epoxy-, Cyclopropyl- oder Cycloalkylgruppe bilden, und wobei die Epoxy-, Cyclopropyl- und Cycloalkylgruppen mit Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen substitiuiert sein können;
  • R''' und R"" Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder -acyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen repräsentieren,
  • oder R''' und R"" zusammengenommen eine Cycloalkylgruppe mit 3-10 Kohlenstoffatomen bilden, und wobei die Cycloalkylgruppe mit Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen substitiuiert sein kann;
  • R&sub5; ein Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, OR&sub7;, SR&sub7;, NR&sub7;R&sub8; oder (CF&sub2;)nCF&sub3; repräsentiert,
  • R&sub6;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub3; jeweils unabhängig Wasserstoff, ein Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, OR&sub7;, SR&sub7;, NR&sub7;R&sub8; oder (CF&sub2;)nCF&sub3; repräsentieren mit der Maßgabe, daß eines von R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2; oder R&sub1;&sub3; X ist;
  • R&sub7; und R&sub8; jeweils unabhängig Wasserstoff oder ein Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen repräsentieren;
  • R&sub1;&sub4; Wasserstoff, ein Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Oxo, Hydroxy, Acyl mit 1- 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Thiol oder Thioketon repräsentiert;
  • X COOH, Tetrazol, PO&sub3;H, SO&sub3;H, CHO, CH&sub2;OH, CONH&sub2;, COSH, COOR&sub9;, COSR&sub9;, CONHR&sub9; oder COOW ist, wobei R&sub9; ein Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, aromatisches Alkyl, oder q-Hydroxyphenyl, q-Bromphenyl, q-Chlorphenyl, q-Fluorphenyl oder q-Iodphenyl repräsentiert, wobei q = 2-4 ist, wobei W ein pharmazeutisch annehmbares Salz ist, und wobei X von jedwedem C, außer der Position 2, auf dem Ring ausgehen kann;
  • n = 0-3 ist.
  • Wie in dieser Offenbarung verwendet, schließen pharmazeutisch annehmbare Salze, ohne darauf eingeschränkt zu sein, folgende ein: Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Fluorwasserstoff-, Schwefelsäure-, Zitronensäure-, Maleinsäure-, Essigsäure-, Milchsäure-, Nikotinsäure-, Bernsteinsäure-, Oxalsäure-, Phosphorsäure-, Malonsäure-, Salicylsäure-, Phenylessigsäure-, Stearinsäure-, Pyridin-, Ammonium-, Piperazin-, Diethylamin-, Nikotinamid-, Ameisensäure-, Harnstoff-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Zink-, Lithium-, Zimtsäure-, Methylamino-, Methansulfonsäure-, Picrinsäure-, Weinsäure-, Triethylamino-, Dimethylamino- und Tris(hydroxymethyl)aminomethan-Salze. Weitere pharmazeutisch annehmbare Salze sind dem Fachmann bekannt.
  • Repräsentative Derivate gemäß der vorliegenden Erfindung schließen die folgenden ein:
  • p-[3,5,5,8,8-Pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl-(2-carbonyl)]-benzoesäure, auch bekannt als 4-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]-benzoesäure und bezeichnet als "3-Methyl-TTNCB";
  • p-[5,5,8,8-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isopropyl-2-naphthyl-(2-carbonyl)]-benzoesäure, auch bekannt als 4-[(3-Isopropyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]-benzoesäure und bezeichnet als "3-IPR-TTNCB" oder Verbindung 37;
  • p-[5,5,8,8-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isopropyl-2-naphthyl-(2-methano)]-benzoesäure, auch bekannt als 4-[1-(3-Isopropyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)- ethenyl]-benzoesäure und bezeichnet als "3-IPR-TTNEB" oder Verbindung 42;
  • p-[5,5,8,8-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-ethyl-2-naphthyl-(2-methano)]-benzoesäure, auch bekannt als 4-[1-(3-Ethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)ethenyl]- benzoesäure und bezeichnet als "3-Ethyl-TTNEB" oder Verbindung 45;
  • p-[5,5,8,8-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-brom-2-naphthyl-(2-methano)]-benzoesäure, auch bekannt als 4-[1-(3-Brom-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)ethenyl]- benzoesäure und bezeichnet als "3-Brom-TTNEB" oder Verbindung 46;
  • p-[5,5,8,8-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-chlor-2-naphthyl-(2-methano)]-benzoesäure, auch bekannt als 4-[1-(3-Chlor-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)ethenyl]- benzoesäure und bezeichnet als "3-Chlor-TTNEB" oder Verbindung 43;
  • p-[3,5,5,8,8-Pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl-(2-methano)]-benzoesäure, auch bekannt als 4-[1-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)ethenyl]-benzoesäure und bezeichnet als "3-Methyl-TTNEB";
  • p-[3,5,5,8,8-Pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl-(2-hydroxymethyl)]-benzoesäure, auch bekannt als 4-[1-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)hydroxymethyl]- benzoesäure und bezeichnet als "3-Methyl-TTNHMB";
  • p-[5,5,8,8-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-brom-2-naphthyl-(2-carbonyl)]-benzoesäure, auch bekannt als 4-[(3-Brom-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]- benzoesäure und bezeichnet als "3-Brom-TTNCB" oder Verbindung 41;
  • p-[5,5,8,8-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-chlor-2-naphthyl-(2-carbonyl)]-benzoesäure, auch bekannt als 4-[(3-Chlor-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]- benzoesäure und bezeichnet als "3-Chlor-TTNCB" oder Verbindung 38;
  • p-[5,5,8,8-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-2-naphthyl-(2-carbonyl)]-benzoesäure, auch bekannt als 4-[(3-Hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]- benzoesäure und bezeichnet als "3-Hydroxy-TTNCB" oder Verbindung 39;
  • p-[5,5,8,8-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-ethyl-2-naphthyl-(2-carbonyl)]-benzoesäure, auch bekannt als 4-[(3-Ethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]- benzoesäure und bezeichnet als "3-Ethyl-TTNCB" oder Verbindung 40;
  • p-[3,5,5,8,8-Pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl-(2-thioketo)]-benzoesäure, auch bekannt als 4-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)thioketo]-benzoesäure und bezeichnet als "Thioketon";
  • p-[3,5,5,8,8-Pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl-(2-carbonyl)]-N-(4-hydroxyphenyl)- benzamid, auch bekannt als 4-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)- carbonyl]-N-(4-hydroxyphenyl)benzamid und bezeichnet als "3-Methyl-TTNCHBP";
  • p-[3,5,5,8,8-Pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl-(2-methano)]-N-(4-hydroxyphenyl)benzamid, auch bekannt als 4-[1-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)ethenyl]-N-(4-hydroxyphenyl)benzamid und bezeichnet als "3-Methyl-TTNEHBP" oder Verbindung 63;
  • 4-[1-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)epoxy]-benzoesäure, bezeichnet als "TPNEB" oder Verbindung 47;
  • 4-[1-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)cyclopropyl]-benzoesäure, bezeichnet als "TPNCB" oder Verbindung 48, und
  • 4-[1-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)ethenyl]benzoltetrazol, bezeichnet als "3-Methyl-TTNEBT" oder Verbindung 55;
  • Repräsentative Strukturen für solche Verbindungen sind wie folgend:
  • Darüber hinaus wirken Thiophen-, Furanyl-, Pyrazin-, Pyrazol-, Pyridazin-, Thadiazol- und Pyrrol-Gruppen als Isostere für Phenylgruppen und können für die Phenylgruppe der obenstehenden bicyclischen Benzylderivate substituiert werden.
  • Repräsentative Derivate der vorliegenden Erfindung können gemäß den folgenden veranschaulichenden Syntheseschemata hergestellt werden:
  • Verbindungen der Struktur 1 mit R&sub5; = Niederalkyl werden gemäß dem U.S.-Patent Nr. 2 897 237 hergestellt. Wenn R&sub5; = Halogen, OH, Amino oder Thio, werden die Produkte durch Standard-Friedel-Crafts-Reaktionsbedingungen hergestellt, wobei das passende substituierte Benzol mit 2,5-Dichlor-2,5-dimethylhexan in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid kombiniert wird.
  • Die Kondensation von 1 mit Monomethylterephthalat 2 wurde durch Zugeben von PCl&sub5; zu 1 und 2 in CH&sub2;Cl&sub2;, gefolgt von Zugabe von AlCl&sub3;, bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Die resultierenden Methylester 3 werden zu der Carbonsäure 4 durch Refluxieren in wäßrigem KOH-MeOH, gefolgt von Ansäuerung, hydrolysiert.
  • Die Behandlung des Ketons 4 mit NaBH&sub4; ergab den Alkohol 5.
  • Die Behandlung des Methylesters 3 mit Methyltriphosphoniumbromid-Natriumamid in THF ergab die Methanoverbindung 6.
  • Die Carbonsäure 7 wurde durch Zusetzen von KOH zur Methanoverbindung 6 in MeOH, gefolgt von Ansäuern, gebildet.
  • Die Behandlung des Methylesters 6 mit Wasserstoffgas und S % Palladium über Kohlenstoff in Ethylacetat ergibt die hydrierte Verbindung 9.
  • Die Behandlung von Verbindung 9 mit wäßrigem KOH in refluxierendem MeOH, gefolgt von Ansäuern, ergibt die Carbonsäureverbindung 10.
  • 4,4-Dimethylchroman- und 4,4-Dimethyl-7-alkylchroman-Verbindungen vom Typ 13 und 14 als auch 4,4-Dimethylthiochroman-, 4,4-Dimethyl-7-alkylthiochroman-, 4,4-Dimethyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin- und 4,4-Dimethyl-7-alkyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-Analoga wurden durch ähnliche Verfahren wie die Verbindung 3 synthetisiert, d. h. Friedel-Crafts- Bedingungen, wobei das passende Dimethylchroman, Dimethylthiochroman oder Dimethyltetrahydrochinolin mit Monomethylterephthalatsäurechlorid in Gegenwart von AlCl&sub3; oder SnCl&sub4; kombiniert wurde, gefolgt von Basen-Hydrolyse und Ansäuerung, um die Carbonsäure zu ergeben. Für die Synthese der Tetrahydrochinolin-Analoga war es notwendig, das Amin vor der Friedel-Crafts-Kupplung mit Monomethylterephthalatsäurechlorid zu acylieren. Für die Synthese der passenden Dimethylchromane, Dimethylthiochromane und Tetrahydrochinoline siehe die U. S. -Patente Nr. 5 053 523 und 5 023 341 und die Europäische Patentveröffentlichung Nr. 0 284 288.
  • Verbindungen des Typs 18 wurden durch nukleophile Addition des Grignard-Reagenz 16 an Bromtetralon, Bromindan oder ein anderes bicyclisches Keton-Derivat synthetisiert. Die Behandlung des resultierenden Alkohols mit methanolischer HCl ergab die Zwischenstufe 17. Die Verdrängung des Broms mit CuCN in Chinolin ergab das Nitril, welches dann zu der Säure 18 in refluxierendem KOH hydrolysiert wurde. Die Bromverbindung 15 wurde aus 2,5- Dichlor-2,5-dimethylhexan und 2-Bromtoluol mit einer katalytischen Menge von AlCl&sub3; synthetisiert.
  • Die Behandlung der Verbindungen 3-Methyl-TTNCB und 3-Methyl-TTNEB mit DCC, p-Aminophenol und DMAP führte zu den Aminoestern 19 und 20.
  • Es kann auch angemerkt werden, daß nicht innerhalb der vorliegenden Patentansprüche befindliche Pyridinal-Derivate (Verbindungen 21, 23, 26 und 27) gemäß den obenstehend gezeigten veranschaulichenden Syntheseschemata hergestellt werden können. Die Synthese von Verbindung 21 ist ähnlich zu der zuvor für die Verbindung 7 beschriebenen. Pentamethyltetrahydronaphthalin 1, Pyridinalsäurechlorid 24 und AlCl&sub3; werden in CH&sub2;Cl&sub2; gerührt, um das Keton 25 zu ergeben. Die Behandlung des Ketons 25 mit Methyltriphosphoniumbromid-Natriumamid in THF ergab die Ethenylverbindung 26. Die Hydrolyse von 26 (KOH, MeOH), gefolgt von Ansäuern, ergab die Säure 21. Das Cyclopropylanalog 23 wurde durch Behandlung der Ethenylverbindung 26 mit CH&sub2;I&sub2;, Zinkstaub, CuCI in refluxierendem Ether (Simmons-Smith-Reaktion) synthetisiert. Die Hydrolyse des resultierenden Cyclopropylesters 27 wurde mit methanolischem KOH, gefolgt von Ansäuern, unter Erhalt der Verbindung 23, erreicht. Wenn R&sub1;-R&sub5; Methyl sind, wird z. B. die Verbindung 62 (TPNCP) erhalten, wie gezeigt im nachstehenden Beispiel 33.
  • Andere Cyclopropylderivate, wie TPNCB (Verbindung 48), können in ähnlicher Weise durch dasselbe Verfahren, wie für das Analog 23 beschrieben, hergestellt werden: Das Olefin 6 wird mit dem obenstehend beschriebenen Simmons-Smith-Reagenz behandelt, gefolgt von Hydrolyse mit methanolischem KOH und Ansäuerung (HCl), um das gewünschte Cyclopropyl-Derivat zu ergeben. Epoxy-Derivate, wie TPNEB (Verbindung 47), können durch Behandlung der Verbindung 7 mit m-Chlorperbenzoesäure bei Raumtemperatur in CH&sub2;Cl&sub2; während mehrerer Stunden synthetisiert werden.
  • Veranschaulichende Beispiele für die Herstellung einiger der Verbindungen gemäß dieser Erfindung sind wie folgt:
    • Beispiel 1 Herstellung von Verbindung 3, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; Methyl sind; R' und R" Oxo sind; und X = COOMe:
  • Zu 7 g (34,7 mmol) 1,1,4,4,6-Pentamethyl-1,2,3,4,-tetrahydronaphthalin und 6 g (33,3 mmol) Monomethylterephthalat in 200 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden 8 g (38,8 mmol) PCIS zugesetzt. Die Reaktion siedete heftig und wurde innerhalb von 10 Minuten klar. Nach Rühren während einer weiteren Stunde wurden 6 g (43,5 mmol) AlCl&sub3; in 1 g-Portionen über 15 Minuten hinweg zugesetzt und die Reaktion wurde über Nacht rühren gelassen. Die Mischung wurde in 300 ml 20%ige wäßrige HCl gegossen und mit 5% EtOAc-Hexanen extrahiert, getrocknet (MgSO&sub4;), konzentriert und aus MeOH kristallisiert, um ca. 6 g (16,5 mmol) von Methylester 3 zu ergeben.
  • ¹HNMR (CD&sub3;OCD&sub3;) δ 1,20 (s, 2(CH&sub3;)), 1,35 (s, 2(CH&sub3;)), 1,75 (s, 2(CH&sub2;)), 2,31 (s, CH&sub3;), 3,93 (s, COOCH&sub3;), 7,21 (s, Ar-CH), 7,23 (s, Ar-CH), 7,85 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)), 8,18 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)).
    • Beispiel 2 Herstellung von Verbindung 4, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; Methyl sind, R' und R" Oxo sind, und X = COOH (3-Methyl-TTNCB):
  • Zu 6 g (16,5 mmol) von in 100 ml MeOH suspendiertem Methylester 3 wurden 50 ml wäßrige 5N KOH zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Reflux erwärmt, gekühlt, angesäuert (20%ige wäßrige HCl), und die organischen Substanzen mit EtOAc extrahiert. Nach Trocknen (MgSO&sub4;), wurde das Produkt konzentriert und aus 1 : 4 EtOAc- Hexanen präzipitiert, um ca. 5 g (14,3 mmol) von Säure 4 zu ergeben.
  • ¹HNMR (CD&sub3;OCD&sub3;) δ 1,20 (s, 2(CH&sub3;)), 1,35 (s, 2(CH&sub3;)), 1,75 (s, 2(CH&sub2;)), 2,31 (s, CH&sub3;), 7,21 (s, Ar-CH), 7,23 (s, Ar-CH), 7,91 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)), 8,21 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)).
    • Beispiel 3 Herstellung von Verbindung 5, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; Methyl sind, R' = H und R" = OH, und X = COOH (3-Methyl-TTNHMB):
  • Zu einer 1 : 1 THF-MeOH-Lösung, enthaltend 1 g (2,86 mmol) Keton 4, wurden 100 mg NaBH&sub4; zugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang auf 50ºC erwärmt, abgekühlt, angesäuert (20%ige wäßrige HCl) und die organischen Substanzen wurden extrahiert (EtOAc). Nach Trocknen (MgSO&sub4;) wurde das Produkt konzentriert und aus 1 : 3 EtOAc- Hexanen gefällt, um 550 mg (1,56 mmol) des Alkohols 5 zu ergeben.
  • ¹HNMR (CD&sub3;OCD&sub3;) δ 1,20 (s, (CH&sub3;)), 1,22 (s, (CH&sub3;)), 1,22 (s, 2(CH&sub3;)), 1,65 (s, 2(CH&sub2;)), 2,21 (s, CH&sub3;), 6,00 (s, -CHOH-), 7,09 (s, Ar-CH), 7,41 (s, Ar-CH), 7,53 (d, J = 8 Hz, Ar- 2(CH)), 8,01 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)).
    • Beispiel 4 Herstellung von Verbindung 6, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; Methyl sind, R' und R" Methano sind, und X = COOMe:
  • Zu 1 g Methylester 3 (2,7 mmol) in 25 ml trockenem THF wurden 1,2 g (3,08 mmol) Methyltriphosphoniumbromid-Natriumamid zugegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur oder bis zur Vervollständigung, wie gezeigt durch TLC (20% EtOAc- Hexane), gerührt. Wasser wurde zugegeben und die organischen Substanzen wurden mit EtOAc extrahiert, getrocknet (MgSO&sub4;), konzentriert und durch SiO&sub2;-Chromatographie (5% EtOAc-Hexane), gefolgt von Kristallisation aus MeOH gereinigt, um 700 mg (1,93 mmol) der Methanoverbindung 6 zu ergeben.
  • ¹HNMR (CD&sub3;OCD&sub3;) δ 1,22 (s, 2(CH&sub3;)), 1,30 (s, 2(CH&sub3;)), 1,72 (s, 2(CH&sub2;)), 1,95 (s, CH&sub3;), 3,85 (s, COOCH&sub3;), 5,29 (s, = CH), 5,92 (s, = CH), 7,19 (s, Ar-CH), 7,20 (s, Ar-CH), 7,39 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)), 7,96 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)).
    • Beispiel 5 Herstellung von Verbindung 7, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; Methyl sind, R' und R" Methano sind, und X = COOH (3-Methyl-TTNEB):
  • Zu 500 mg der Methanoverbindung 6 (1,38 mmol) in 20 ml MeOH wurden 5 ml an wäßrigem 5 N KOH zugegeben und die Suspension wurde 1 Stunde lang refluxiert. Nach Ansäuerung (20% wäßrige HCl) wurden die organischen Substanzen extrahiert (EtOAc), getrocknet (MgSO&sub4;), konzentriert, und die Feststoffe aus EtOAc-Hexanen, 1 : 5, umkristallisiert, um 350 mg (1,0 mmol) der Carbonsäure 7 zu ergeben. ¹HNMR (CD&sub3;OCD&sub3;), δ 1,22 (s, 2(CH&sub3;)), 1,30 (s, 2(CH&sub3;)), 1,72 (s, 2(CH&sub2;)), 1,95 (s, CH&sub3;), 5,22 (s, = CH), 5,89 (s, = CH), 7,19 (s, Ar-CH), 7,20 (s, Ar-CH), 7,39 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)), 7,96 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)).
    • Beispiel 6 Herstellung von Verbindung 37, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; Methyl sind, R&sub5; Isopropyl ist, R' und R" Oxo sind, und X = COOH (3-IPR-TTNCB):
  • Die Verbindung wurde auf eine zu derjenigen von Verbindung 4 ähnliche Weise hergestellt, außer daß 6-Isopropyl-1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin für 1,1,4,4,6-Pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in den Beispielen 1 und 2 substituiert wurde. Schmp.: 254ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,19 (d, J = 7 Hz, CH(CH&sub3;)&sub2;), 1,21 (s, 2(CH&sub3;)), 1,33 (s, 2(CH&sub3;)), 1,70 (s, 2(CH&sub2;)), 3,12 (q, J = 7 Hz, CH(CH&sub3;)&sub2;), 7,14 (s, Ar-CH), 7,37 (s, Ar-CH), 7,92 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)), 8,18 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)).
    • Beispiel 7 Herstellung von Verbindung 38, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; Methyl sind, R&sub5; Chlor ist, R' und R" Oxo sind, und X = COOH (3-Chlor-TTNCB):
  • Die Verbindung wurde auf eine zu derjenigen von Verbindung 4 ähnliche Weise hergestellt, außer daß 6-Chlor-1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin für 1,1,4,4,6-Pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in den Beispielen 1 und 2 substituiert wurde. Schmp.: 254ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,26 (s, 2(CH&sub3;)), 1,32 (s, 2(CH&sub3;)), 1,72 (s, 2(CH&sub2;)), 7,35 (s, Ar- CH), 7,36 (s, Ar-CH), 7,91 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)), 8,19 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)).
    • Beispiel 8 Herstellung von Verbindung 39, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; Methyl sind, R&sub5; Hydroxy ist, R' und R" Oxo sind, und X = COOH (3-Hydroxy-TTNCB):
  • Die Verbindung wurde auf eine zu derjenigen von Verbindung 4 ähnliche Weise hergestellt, außer daß 6-Hydroxy-1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin für 1,1,4,4,6-Pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in den Beispielen 1 und 2 substituiert wurde. Schmp.: 264ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,17 (s, 2(CH&sub3;)), 1,31 (s, 2(CH&sub3;)), 1,68 (s, 2(CH&sub2;)), 7,02 (s, Ar- CH), 7,44 (s, Ar-CH), 7,77 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)), 8,27 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)), 11,50 (s, - OH).
    • Beispiel 9 Herstellung von Verbindung 40, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; Methyl sind, R&sub5; Ethyl ist, R' und R" Oxo sind, und X = COOH (3-Et-TTNCB):
  • Die Verbindung wurde auf eine zu derjenigen von Verbindung 4 ähnliche Weise hergestellt, außer daß 6-Ethyl-1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin für 1,1,4,4,6-Pentamethyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in den Beispielen 1 und 2 substituiert wurde. Schmp.: 226ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,16 (t, J = 7,5 Hz, -CH&sub2;CH&sub3;), 1,19 (s, 2(CH&sub3;)), 1,32 (s, 2(CH&sub3;)), 1,69 (s, 2(CH&sub2;)), 2,69 (q, J = 7,5 Hz, CH&sub2;CH&sub3;), 7,20 (s, Ar-CH), 7,25 (s, Ar-CH), 7,87 (brd, Ar- 2(CH)), 8,20 (brd, Ar-2(CH)).
    • Beispiel 10 Herstellung von Verbindung 41, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; Methyl sind, R&sub5; Brom ist, R' und R" Oxo sind, und X = COOH (3-Brom-TTNCB):
  • Die Verbindung wurde auf eine zu derjenigen von Verbindung 4 ähnliche Weise hergestellt, außer daß 6-Brom-1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin für 1,1,4,4,6-Pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in den Beispielen 1 und 2 substituiert wurde. Schmp.: 275ºC; ¹H-NMR (CDCl3) δ 1,25 (s, 2(CH&sub3;)), 1,32 (s, 2(CH&sub3;)), 1,71 (s, 2(CH&sub2;)), 7,30 (s, Ar- CH), 7,54 (s, Ar-CH), 7,90 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)), 8,18 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)).
    • Beispiel 11 Herstellung von Verbindung 42, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; Methyl sind, R&sub5; Isopropyl ist, R' und R" Methano sind, und X = COOH (3-IPR-TTNEB):
  • Die Verbindung wurde auf eine zu derjenigen von Verbindung 7 ähnliche Weise hergestellt, außer daß 6-Isopropyl-1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin für 1,1,4,4,6-Pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in den Beispielen 1, 2, 4 und 5 substituiert wurde. Schmp.: 252ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,05 (d, J = 7 Hz, CH(CH&sub3;)&sub2;), 1,27 (s, 2(CH&sub3;)), 1,32 (s, 2(CH&sub3;)), 1,70 (s, 2(CH&sub2;)), 2,73 (q, J = 7 Hz, CH(CH&sub3;)&sub2;), 5,32 (s, =CH), 5,87 (s, =CH), 7,06 (s, Ar-CH), 7,23 (s, Ar-CH), 7,40 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)), 8,040 (d, J = 8 Hz, Ar- 2(CH)).
    • Beispiel 12 Herstellung der Verbindung 43, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; Methyl sind, R&sub5; Chlor ist, R' und R" Methano sind, und X = COOH (3-Chlor-TTNEB):
  • Die Verbindung wurde auf eine zu derjenigen von Verbindung 7 ähnliche Weise hergestellt, außer daß 6-Chlor-1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin für 1,1,4,4,6-Pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in den Beispielen 1, 2, 4 und 5 substituiert wurde. Schmp.: 233ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,28 (s, 2(CH&sub3;)), 1,31 (s, 2(CH&sub3;)), 1,71 (s, 2(CH&sub2;)), 5,42 (s, =CH), 5,89 (s, =CH), 7,23 (s, Ar-CH), 7,28 (s, Ar-CH), 7,37 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)), 8,03 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)).
    • Beispiel 13 Herstellung der Verbindung 44, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; Methyl sind, R&sub5; Hydroxy ist, R' und R" Methano sind, und X = COOH (3-Hydroxy-TTNEB):
  • Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich zu derjenigen von Verbindung 7 hergestellt, außer daß 6-Hydroxy-1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin für 1,1,4,4,6-Pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in den Beispielen 1, 2, 4 und 5 substituiert wurde. Schmp.: 216ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,21 (s, 2(CH&sub3;)), 1,30 (s, 2(CH&sub3;)), 1,68 (s, 2(CH&sub2;)), 5,54 (s, =CH), 5,94 (s, =CH), 6,86 (s, Ar-CH), 7,00 (s, Ar-CH), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, Ar- 2(CH)), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, Ar-2(CH)).
    • Beispiel 14 Herstellung von Verbindung 45, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; Methyl sind, R&sub5; Ethyl ist, R' und R" Methano sind, und X = COOH (3-Et-TTNEB):
  • Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich zu derjenigen von Verbindung 7 hergestellt, außer daß 6-Ethyl-1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin für 1,1,4,4,6-Pentamethyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in den Beispielen 1, 2, 4 und 5 substituiert wurde. Schmp.: 236ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,99 (t, J = 7,6 Hz, -CH&sub2;CH&sub3;), 1,27 (s, 2(CH&sub3;)), 1,31 (s, 2(CH&sub3;)), 1,70 (s, 2(CH&sub2;)), 2,29 (q, J = 7,6 Hz, -CH&sub2;CH&sub3;), 5,34 (s, =CH), 5,83 (s, =CH), 7,08 (s, Ar-CH), 7,12 (s, Ar-CH), 7,38 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)), 8,00 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)).
    • Beispiel 15 Herstellung von Verbindung 46, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; Methyl sind, R&sub5; Brom ist, R' und R" Methano sind, und X = COOH (3-Brom-TTNEB):
  • Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich zu derjenigen von Verbindung 7 hergestellt, außer daß 6-Brom-1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin für 1,1,4,4,6-Pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in den Beispielen 1, 2, 4 und 5 substituiert wurde. Schmp.: 235ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,27 (s, 2(CH&sub3;)), 1,31 (s, 2(CH&sub3;)), 1,71 (s, CH&sub3;), 5,40 (s, =CH), 5,90 (s, =CH), 7,06 (s, Ar-CH), 7,36 (s, Ar-CH), 7,43 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)), 8,04 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)).
    • Beispiel 16 Herstellung der Verbindung 47, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; Methyl sind, R' und R" zusammengenommen CH&sub2;-O (Epoxid) sind, und X = COOH (TPNEB):
  • Die Verbindung wurde aus der Verbindung 6 hergestellt, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; Methyl sind. Zu 1 g (2,76 mmol) von Olefin 6 in 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden 600 mg (3,46 mmol) von mCPBA zugesetzt und die Reaktion wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Wasser zugegeben, gefolgt von Extraktion der organischen Substanzen mit Ether. Die Etherschicht wurde mit Wasser, 1 N Na&sub2;CO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und konzentriert. Die Kristallisation aus MeOH ergab den gewünschten Epoxid-Methylester. Der Methylester wurde in refluxierender methanolischer KOH hydrolysiert, gefolgt von Ansäuern (1 N HCl), um die unreine Epoxid-Säure 47 zu ergeben, welche durch Kristallisation aus EtOAc-Hex gereinigt wurde, um 600 mg (1,64 mmol) eines weißen Pulvers zu ergeben (59% Ausbeute). Schmelzpunkt: 168ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,26 (s, CH&sub3;), 1,27 (s, CH&sub3;), 1,30 (s, CH&sub3;), 1,31 (s, CH&sub3;), 1,69 (s, (2CH&sub2;)), 2,14 (s, CH&sub3;), 3,15 (d, J = 5,6 Hz, CH-O), 3,41 (d, J = 5,6 Hz, CH-O), 7,09 (s, Ar-CH), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, Ar-2(CH)), 7,32 (s, Ar-CH), 8,01 (d, J = 8,3 Hz, Ar-2(CH)).
    • Beispiel 17 Herstellung von Verbindung 48 worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; Methyl sind, R' und R" zusammengenommen CH&sub2;-CH&sub2;(Cyclopropyl) sind, und X = COOH (TPNCB):
  • Die Verbindung wurde aus der Verbindung 6 hergestellt, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; Methyl sind. In einen trockenen 100 ml großen Dreihalsrundbodenkolben, ausgestattet mit einem Refluxkondensator, Tropftrichter und magnetischem Rührstab, wurden 722 mg (11,65 mmol) Zinkstaub, 109 mg (1,105 mmol) Kupfer(I)-chlorid (CuCl), 7,5 ml trockenes THF und 1,48 g (5,52 mmol) Diiodomethan zugegeben. Zu dem Zugabetrichter wird 1 g (2,76 mmol) Verbindung 6 in 5 ml trockenem THF zugegeben. Der Kolben wird auf 80ºC erwärmt, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von 6. Nachdem die Zugabe von 6 vollständig war, wurde die Reaktion 30 Stunden lang oder bis zur Vervollständigung refluxieren gelassen, gefolgt von Verdünnen mit 50 ml Ether und 20 ml gesättigter wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung. Die organische Schicht wurde mit 10% NaOH (3 · 20 ml), Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Das Produkt wurde mittels präparativer TLC bzw. Dünnschichtchromatographie (2% EtOAc-Hexan) konzentriert und gereinigt, um 220 mg (0,59 mmol) des Methylesters von 48 zu ergeben. Eine Hydrolyse des Methylesters mit refluxierendem methanolischem KOH, gefolgt von Ansäuern (1 N HCl), ergab 150 mg (0,41 mmol) der gewünschten Verbindung 48 nach Kristallisation aus EtOAc-Hexan (15% Ausbeute). Schmelzpunkt: 244ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,28 (s, 4(CH&sub3;)), 1,39 (s, CH&sub2;- CH&sub2;), 1,69 (s, 2(CH&sub2;)), 2,12 (s, CH&sub3;), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, Ar-2(CH)), 7,06 (s, Ar-CH), 7,29 (s, Ar-CH), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, Ar-2(CH)).
    • Beispiel 18 Herstellung von Verbindung 49, wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; Methyl sind, R' = H und R" = CH&sub3;, und X = COOH (PTNEB):
  • Die Verbindung wurde aus der Verbindung 7 hergestellt, wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; Methyl sind. Zu 1 g (2,87 mmol) Verbindung 7 in 25 ml EtOAc wurden 10 mg von 10% Pd/C zugesetzt. Die Mischung wurde unter Vakuum entgast, gefolgt von der Zugabe von H&sub2;, und unter H&sub2; 2 Stunden lang rühren gelassen. Die Reaktion wurde durch Celite gefiltert und das Produkt aus EtOAc-Hexan kristallisiert, um 750 mg (2,14 mmol) des gewünschten Produkts 49 zu ergeben (75% Ausbeute). Schmp.: 208ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,24 (s, CH&sub3;), 1,25 (s, CH&sub3;), 1,26 (s, CH&sub3;), 1,29 (s, CH&sub3;), 1,61 (d, J = 7,2 Hz, CH&sub3;), 1,67 (s, 2(CH&sub2;)), 2,12 (s, CH&sub3;), 4,30 (q, J = 7,2 Hz, CH), 7,02 (s, Ar-CH), 7,20 (s, Ar-CH), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, Ar- 2(CH)), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, Ar-2(CH)).
    • Beispiel 19 Herstellung von Verbindung 50, wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; Methyl sind, R' und R" = Methylidencyclopentan, und X = COOH (PTNCB):
  • Die Verbindung wurde aus Verbindung 4 hergestellt, und dabei sind R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; Methyl. Zu 1 g (2,87 mmol) von 4 in 25 ml THF bei 0ºC wurden 8,6 ml einer 1M Cyclopentenyl-Magnesiumchlorid-Lösung (8,6 mmol) zugegeben. Nach 30 Minuten langem Rühren wurde Wasser zugesetzt und es wurde mit 5 N HCl angesäuert. Die angesäuerte Mischung wurde 5 Minuten lang erwärmt, abgekühlt, und das organische Produkt mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben. Die Kristallisation aus EtOAc-Hexan ergab 340 mg (0,85 mmol) von 50 als ein weißes Pulver (30% Ausbeute).
  • Schmp.: 201ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,27 (s, 4(CH&sub3;)), 1,64 (br t, CH&sub2;), 1,68 (s, 2(CH&sub2;)), 1,70 (br t, CH&sub2;), 1,97 (s, CH&sub3;), 2,15 (br t, CH&sub2;), 2,56 (br t, CH&sub2;), 7,04 (s, Ar-CH), 7,05 (s, Ar-CH), 7,29 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)), 7,97 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)).
    • Beispiel 20 Herstellung von Verbindung 51, wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; Methyl sind, R' und R" = Isopropyliden, und X = COOH (PTNIB):
  • Die Verbindung wurde aus Verbindung 4 hergestellt, und dabei sind R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; Methyl. Zu 1 g (2,87 mmol) von 4 in 25 ml THF bei 0ºC wurden 8,6 ml einer 1M Isopropyl- Magnesiumchlorid-Lösung (8,6 mmol) zugesetzt. Nach 30 minütigem Rühren wurde Wasser zugesetzt und es wurde mit 5 N HCl angesäuert. Die angesäuerte Mischung wurde 5 Minuten lang erwärmt, abgekühlt, und das organische Produkt mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc- Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und konzentriert, um das unreine Isopropyliden-Produkt zu ergeben. Eine Kristallisation aus EtOAc-Hexan ergab 550 mg (1,46 mmol) 51 als ein weißes Pulver (51% Ausbeute). Schmp.: 297ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,25 (br s, 4(CH&sub3;)), 1,64 (s, =CCH&sub3;), 1,66 (s, =CCH&sub3;), 1,87 (s, 2(CH&sub2;)), 1,96 (s, CH&sub3;), 7,00 (s, Ar-CH), 7,03 (s, Ar-CH), 7,25 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)), 7,97 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)).
    • Beispiel 21 Herstellung von Verbindung 54, wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; Methyl sind, R' und R" = Oxo, und X = Tetrazol (3-Methyl-TTNCBT):
  • Zu 500 mg (1,51 mmol) 4-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]- benzonitril (synthetisiert durch AlCl&sub3;-katalysierte Kondensation von 1,1,4,4,6-Pentamethyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin mit 4-Cyanbenzoesäurechlorid in CH&sub2;Cl&sub2;) in Toluol wurden 342 mg (1,66 mmol) Trimethylzinnazid zugegeben. Die Mischung wurde 23 Stunden lang refluxiert und gekühlt, um 537 mg (1,44 mmol) des gewünschten Tetrazols 54 als ein weißes Präzipitat zu ergeben (96% Ausbeute). LRMS: 374,15; ¹H-NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;) δ 1,19 (s, 2(CH&sub3;)), 1,32 (s, 2(CH&sub3;)), 1,70 (s, 2(CH&sub2;)), 2,25 (s, CH&sub3;), 3,19 (s, N-H), 7,30 (s, Ar-CH), 7,32 (s, Ar-CH), 7,90 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)), 8,20 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)).
    • Beispiel 22 Herstellung von Verbindung 55, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; Methyl sind, R' und R" = Methano, und X = Tetrazol (3-Methyl-TTNEBT):
  • Zu S00 mg (1,52 mmol) 4-[1-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)ethenyl]- benzonitril (synthetisiert durch AlCl&sub3;-katalysierte Kondensation von 1,1,4,4,6-Pentamethyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin mit 4-Cyanobenzoesäurechlorid in CH&sub2;Cl&sub2;, gefolgt von Behandlung des Ketons mit CH&sub3;PPh&sub3;Br-NaNH&sub2;) in Toluol wurden 342 mg (1,67 mmol) Trimethylzinnazid zugesetzt. Die Mischung wurde 23 Stunden lang refluxiert und abgekühlt, um 535 mg (1,44 mmol) des gewünschten Tetrazols 55 als ein weißes Präzipitat (95% Ausbeute) zu ergeben. LRMS: 372,25; ¹H-NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;) δ 1,21 (s, 2(CH&sub3;)), 1,24 (s, 2(CH&sub3;)), 1,68 (s, 2(CH&sub2;)), 1,92 (s, CH&sub3;), 2,55 (s, N-H), 5,27 ( =CH), 5,97 (s, =CH), 7,10 (s, Ar-CH), 7,18 (s, Ar-CH), 7,47 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)), 8,00 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)).
    • Beispiel 23 Herstellung von Verbindung 63, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; Methyl sind; R' und R" Methano sind; und X = CONHR&sub9;, und R&sub9; = 4-Hydroxyphenyl (3-Methyl-TTNEHBP):
  • Zu 750 mg (10 mmol) DMF in 22 ml wasserfreiem Ether wurden 1,3 g (10 mmol) Oxalylchlorid zugegeben. Die Reaktion wurde 1 h lang gerührt, gefolgt von Entfernen des Lösungsmittels, um einen weißen Rohfeststoff (Dimethylchloroformadiniumchlorid) zu ergeben. Zu dem Dimethylchloroformadiniumchlorid wurden 2,87 g (8,24 mmol) der Verbindung 7 in 12 ml trockenem DMF zugegeben. Die Reaktion wurde 20 min lang bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von Kühlen auf 0ºC. Die gekühlte Lösung des Säurechlorids von 7 wurde tropfenweise einer gekühlten Lösung von DMF (0ºC), enthaltend 3,62 g (33 mmol) 4-Aminophenol und 1,68 g (16,3 mmol) Triethylamin, zugegeben. Nach 30 min langem Rühren bei 0ºC wurde die Reaktion 12 Stunden lang auf Raumtemperatur erwärmt.
  • Wäßrige 20%ige HCl wurde zugegeben, und der resultierende Feststoff wurde filtriert und mit Wasser, Aceton und EtOAc gewaschen, um 600 mg (1,36 mmol) der gewünschten Verbindung 63 zu ergeben (17% Ausbeute). ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,29 (s,2(CH&sub3;)), 1,31 (s, 2(CH&sub3;)), 1,71 (s, (CH&sub2;)), 1,99 (s, CH&sub3;), 5,31 (s, =CH), 5,80 (s, =CH), 6,85 (d, Ar-2(CH)), 7,09 (s, Ar-CH), 7,16 (s, Ar-CH), 7,40 (d, Ar-2(CH)), 7,48 (d, Ar-2(CH)), 8,40 (d, Ar-2(CH)).
    • Beispiel 24 Herstellung von Verbindung 64, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; Methyl sind; R' und R" Methano sind; X = CONHR&sub9;, und R&sub9; = 4-Fluorophenyl (3-Methyl-TTNEFBP):
  • Die Verbindung wurde auf eine zu der von Verbindung 63 ähnliche Weise hergestellt, außer daß 4-Fluoranilin für 4-Aminophenol substituiert wurde. Schmp.: 203ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;), δ 1,28 (s, 2(CH&sub3;)), 1,31 (s, 2(CH&sub3;)), 1,70 (s,2(CH&sub2;)), 1,96 (s, CH&sub3;), 5,33 (s, =CH), 5,81 (s, =CH), 7,05 (d, J = 9 Hz), Ar-2(CH)), 7,09 (s, Ar-CH), 7,13 (s, Ar-CH), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, Ar-2(CH)), 7,59 (dd, J = 5,9 Hz, Ar-2CH), 7,75 (brs NH), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, Ar-2(CH)).
    • Beispiel 25 Herstellung von Verbindung 65, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; Methyl sind; R' und R" Methano sind; X = CONHR&sub9;, und R&sub9; = 4-Phenylcarbonsäure (3-Methyl-TTNECBP):
  • Die Verbindung wurde auf eine zu der von Verbindung 63 ähnliche Weise hergestellt, außer daß 4-Aminophenylcarboxylat für 4-Aminophenol substituiert wurde. Der resultierende Ester wurde in methanolischem KOH hydrolysiert, gefolgt von Ansäuerung (20% HCl), um die gewünschte Verbindung 65 zu ergeben. Schmp.: 200ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;), δ 1,28 (s, 2(CH&sub3;)), 1,31 (s, 2(CH&sub3;)), 1,71 (s,2(CH&sub2;)), 1,97 (s, CH&sub3;), 5,34 (s, =CH), 5,85 (s, =CH), 7,09 (s, Ar-CH), 7,14 (s, Ar-CH), 7,40 (d, J = 8 Hz, Ar-CH), 7,80 (dd, J = 8 Hz, Ar-2(CH)), 7,87 (br s, Ar-2(CH)), 8,14 (br s, Ar-2(CH)).
    • Beispiel 26 Herstellung von Verbindung 66, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; Methyl sind; R' und R" Oxo sind, X = CONHR&sub9;, und R&sub9; = 3-Hydroxyphenyl (3-Methyl-m-TTNCHBP):
  • Zu 750 mg (10 mmol) DMF in 22 ml wasserfreiem Ether wurden 1,3 g (10 mmol) Oxalylchlorid zugegeben. Die Reaktion wurde 1 h lang gerührt, gefolgt von Entfernen des Lösungsmittels, um einen weißen Rohfeststoff (Dimethylchloroformadiniumchlorid) zu ergeben. Zu dem Dimethylchloroformadiniumchlorid wurden 2,88 g (8,24 mmol) der Verbindung 4 in 12 ml trockenem DMF zugegeben. Die Reaktion wurde 20 min lang bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von Kühlen auf 0ºC. Die gekühlte Lösung des Säurechlorids von 7 wurde tropfenweise einer gekühlten Lösung von DMF (0ºC), enthaltend 3,62 g (33 mmol) 4-Aminophenol und 1,68 g (16,3 mmol) Triethylamin, zugegeben. Nach 30 min langem Rühren bei 0ºC wurde die Reaktion 12 Stunden lang auf Raumtemperatur erwärmt. Wäßrige 20%ige HCl wurde zugegeben, und der resultierende Feststoff wurde flitriert und mit Wasser, Aceton und EtOAc gewaschen, um 750 mg (1,70 mmol) der gewünschten Verbindung 66 zu ergeben (21% Ausbeute). Schmp.: 182ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,22 (s, 2(CH&sub3;)), 1,32 (s, 2(CH&sub3;)), 1,70 (s, (CH&sub2;)), 2,37 (s, CH&sub3;), 6,58 (m, Ar-2(CH)), 7,20 (d, J = 8 Hz, Ar-CH), 7,22 (s, Ar-CH), 7,28 (s, Ar-CH), 7,91 (d, J = 8,3 Hz, Ar-2(CH)), 8,26 (d, J = 8,3 Hz, Ar-2(CH)).
    • Beispiel 27 Herstellung von Verbindung 67, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; Methyl sind; R' und R" Methano sind; X = CONHR&sub9;, und R&sub9; = 3-Hydroxyphenyl (3-Methyl-m-TTNEHBP):
  • Die Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise hergestellt, wie die von Verbindung 63, außer daß 3-Aminophenol für 4-Aminophenol substituiert wurde. Schmp.: 136ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;), δ 1,28 (s, 2(CH&sub3;)), 1,31 (s, 2(CH&sub3;)), 1,70 (s, 2(CH&sub2;)), 1,97 (s, CH&sub3;), 5,35 (s, =CH), 5,84 (s, =CH), 6,57 (m, Ar-2(CH)), 7,09 (s, Ar-CH), 7,14 (s, Ar-CH), 7,16 (m, Ar-CH), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, Ar-2(CH)), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, Ar-2(CH)).
    • Beispiel 28 Herstellung von Verbindung 68, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; Methyl sind; R' und R" Methano sind; X = CONHR&sub9;, und R&sub9; = 2-Hydroxyphenyl (3-Methyl-o-TTNCHBP):
  • Die Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise hergestellt, wie die von Verbindung 63, außer daß 2-Aminophenol für 4-Aminophenol substituiert wurde. Schmp.: 180ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;), δ 1,28 (s, 2(CH&sub3;)), 1,31 (s, 2(CH&sub3;)), 1,71 (s,2(CH&sub2;)), 1,97 (s, CH&sub3;), 5,35 (s, =CH), 5,84 (s, =CH), 6,9 (m, Ar-CH), 7,08-7,2 (m, Ar-CH), 7,09 (s, Ar-CH), 7,13 (s, Ar-CH), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, Ar-2(CH)), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, Ar-2(CH)), 8,03 (brs, Ar-CH), 8,64 (s, NH).
    • Beispiel 29 Herstellung von Verbindung 69, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; Methyl sind; R' und R" Methano sind; X = CONHR&sub9;, und R&sub9; = 3-Phenylcarbonsäure (3-Methyl-m-TTNECBP):
  • Die Verbindung wurde auf eine zu der von Verbindung 63 ähnliche Weise hergestellt, außer daß Methyl-3-aminophenylcarboxylat für 4-Aminophenol substituiert wurde. Der resultierende Ester wurde in methanolischem KOH hydrolysiert, gefolgt von Ansäuerung (20 % HCl), um die gewünschte Verbindung 69 zu ergeben. Schmp.: 250ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;), δ 1,28 (s, 2(CH&sub3;)), 1,31 (s, 2(CH&sub3;)), 1,71 (s,2(CH&sub2;)), 1,97 (s, CH&sub3;), 5,34 (s, =CH), 5,85 (s, =CH), 7,09 (s, Ar-CH), 7,14 (s, Ar-CH), 7,40 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)), 7,55 (m, Ar-CH), 7,76 (m, Ar-CH), 7,80 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)), 7,87 (s, Ar-CH), 8,14 (s, NH).
    • Beispiel 30 Herstellung von Verbindung 70, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; Methyl sind; R' und R" Methano sind, n = 0, und X = COOH:
  • Die Verbindung wurde auf eine zu der von Verbindung 7 ähnliche Weise hergestellt, außer daß 1,1,3,3,5-Pentamethylindan für 1,1,4,4,6-Pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in den Beispielen 1, 2, 4 und 5 substituiert wurde. Schmp.: 145ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;), δ 1,05 (s, 2(CH&sub3;)), 1,28 (s, CH&sub3;), 1,31 (s, CH&sub3;), 1,38 (s, CH&sub2;), 1,98 (s, CH&sub3;), 5,34 (s, CH), 5,84 (s, CH), 6,90 (s, Ar-CH), 6,92 (s, Ar-CH), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, Ar-2(CH)), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, Ar- 2(CH)).
    • Beispiel 31 Herstellung von Verbindung 71, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub1;&sub4; Methyl sind; R' und R" Methano sind, n = 0, und X = COOH:
  • Die Verbindung wurde auf eine zu der von Verbindung 7 ähnliche Weise hergestellt, außer daß 1,1,2,3,3,5-Pentamethylindan für 1,1,4,4,6-Pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in den Beispielen 1, 2, 4 und 5 substituiert wurde. Schmp.: 217ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;), δ 1,01 (d, J = 7,3 Hz, CH&sub3;), 1,08 (s, CH&sub3;), 1,10 (s, CH&sub3;), 1,27 (s, CH&sub3;), 1,30 (s, CH&sub3;), 1,88 (q, CH), 2,00 (s, CH&sub3;), 5,35 (s, =CH), 5,85 (s, =CH), 6,95 (s, Ar-CH), 6,98 (s, Ar-CH), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, Ar-2(CH)), 8,00 (d, J = 8,3 Hz, Ar-2(CH)).
    • Beispiel 32 Herstellung von Verbindung 72, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; Methyl sind; R' und R" H sind, und X = COOH:
  • Die Verbindung wurde auf eine zu der von Verbindung 4 ähnliche Weise (Beispiele 1 und 2) hergestellt, außer daß Methyl-4-(bromomethyl)benzoat für Monomethyl-terephthalsäurechlorid substituiert wurde. Schmp.: 237ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;), δ 1,23 (s, 2(CH&sub3;)), 1,27 (s, 2(CH&sub3;)), 1,67 (s, 2(CH&sub2;)), 2,16 (s, CH&sub3;), 4,06 (s, CH&sub2;), 7,01 (s, Ar-CH), 7,08 (s, Ar-CH), 7,25 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)), 8,01 (d, J = 8 Hz, Ar-2(CH)).
    • Auswertung der Retinoidrezeptor-Subtypselektivität
  • Repräsentative synthetische Retinoidverbindungen der gegenwärtigen Erfindung wurden analysiert und von ihnen wurde befunden, Subtypselektivität für Retinoidrezeptoren aufzuzeigen und in der Lage zur Modulierung von selektiv durch Retinoid-X-Rezeptoren vermittelten Vorgängen zu sein, wie nachstehend vollständiger erörtert wird.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck "selektiv durch Retinoid-X-Rezeptoren vermittelte Vorgänge" biologische, physiologische, endokrinologische und andere körperliche Prozesse, welche von Rezeptoren oder Rezeptor-Kombinationen vermittelt werden, die auf Retinoid-X-Rezeptor-selektive Vorgänge responsiv sind, z. B. Verbindungen, die selektiv einen und/oder mehrere Vertreter der RXR-Subfamilie aktivieren. Die Modulation derartiger Prozesse kann in vitro oder in vivo bewerkstelligt werden. Die in vivo-Modulation kann in einem breiten Bereich von Subjekten durchgeführt werden, wie zum Beispiel Menschen, Nagetieren, Schafen, Schweinen, Kühen und dergleichen.
  • Die Rezeptoren, welche gegenüber Retinoid-X-Rezeptor-selektiven Liganden antwortfähig sind, schließen folgende ein: Retinoid-X-Rezeptor-alpha, Retinoid-X-Rezeptor-beta, Retinoid-X-Rezeptor-gamma und Splicing-Varianten, die von den Genen für derartige Rezeptoren codiert werden, als auch verschiedene Kombinationen davon, (d. h. Homodimere, Homotrimere, Heterodimere, Heterotrimere und dergleichen). Ebenfalls eingeschlossen sind Kombinationen von Retinoid-X-Rezeptoren mit anderen Vertretern der Steroid/Thyroid- Superfamilie von Rezeptoren, mit denen die Retinoid-X-Rezeptoren durch Bildung von Heterodimeren, Heterotrimeren und den höheren Heteromultimeren wechselwirken können. Zum Beispiel bilden die Retinsäurerezeptor-Isoformen Alpha, Beta oder Gamma ein Heterodimer mit einer beliebigen der Retinoid-X-Rezeptor-Isoformen (d. h. Alpha, Beta oder Gamma, einschließlich jedweder Kombination der verschiedenen Rezeptorisoformen), und die verschiedenen Retinoid-X-Rezeptoren bilden ein Heterodimer mit Thyroidrezeptor und bilden ein Heterodimer mit Vitamin D-Rezeptor. Mitglieder der Retinoid-X-Rezeptor- Subfamilie bilden ein Heterodimer mit bestimmten "Orphan-Rezeptoren", einschließlich PPAR (Issemann und Green, Nature, 347: 645-49 (1990)); HNF4 (Sladek et al., Genes & Development 4: 2353-65 (1990)); der COUP-Familie von Rezeptoren (z. B. Miyajima et al., Nucleic Acids Research 16: 11057-74 (1988) und Wang et al., Nature, 340: 163-66 (1989)); COUP-artigen Rezeptoren und COUP-Homologen, wie denjenigen, welche beschrieben wurden von Mlodzik et al., (Cell, 60: 211-24 (1990)) und Ladias et al., (Science, 251: 5561-65 (1991)); dem Ultraspirakel-Rezeptor (z. B. Oro et al., Nature, 347: 298-301 (1990)); und dergleichen.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck "Mitglieder der Steroid/Thyroid-Superfamilie von Rezeptoren" (auch bekannt als "nukleäre Rezeptoren" oder "intrazelluläre Rezeptoren") die hormonbindenden Proteine, welche als ligandenabhängige Transkriptionsfaktoren funktionieren. Weiterhin schließt diese Klassifizierung identifizierte Mitglieder der Steroid/Thyroid- Superfamilie von Rezeptoren ein, für die spezifische Liganden bislang noch nicht identifiziert worden sind (hier nachstehend bezeichnet als "Orphan-Rezeptoren"). Alle Mitglieder der intrazellulären Rezeptor-Superfamilie besitzen die intrinsische Fähigkeit, an spezifische DNA-Sequenzen zu binden. Im Anschluß an die Bindung wird die Transkriptionsaktivität eines Zielgens (d. h. eines mit der spezifischen DNA-Sequenz assoziierten Gens) als eine Funktion des an den Rezeptor gebundenen Liganden moduliert; siehe auch Heyman et al., Cell, 68: 397-406 (1992) und die gleichzeitig anhängige U.S.-Serien-Nr. 809 980, eingereicht am 18. Dezember 1991, deren sämtliche Offenbarungen hierin durch den Bezug darauf einbezogen sind.
  • Die Modulation von Genexpression durch den Liganden Retinsäure und dessen Rezeptoren kann in einem rekonstituierten System in Zellkultur untersucht werden. Ein derartiges System wurde verwendet, um die synthetischen Retinoidverbindungen dieser Erfindung hinsichtlich ihrer Wechselwirkung mit den Retinoidrezeptor-Subtypen RARα, RARβ, RARγ, RXRα, RXRβ und RXRγ auszuwerten.
  • Das System zum Rekonstituieren von ligandenabhängiger transkriptioneller Regulierung, das von Evans et al., Science, 240: 889-95 (1988), entwickelt worden ist, ist als ein "Co- Transfektions"- oder "cis-trans"-Assay bezeichnet worden. Dieser Assay wird in weiterer Ausführlichkeit in den U. S. -Patenten Nr. 4 981 784 und 5 071 773, welche hierin durch den Bezug darauf einbezogen sind, beschrieben; siehe auch Heyman et al., Cell, 68: 397-406 (1992). Der Co-Transfektions-Assay stellt einen Mechanismus zur Verfügung, um die Fähigkeit einer Verbindung auszuwerten, die von einem intrazellulären Rezeptor initiierte Transkriptionsantwort zu modulieren. Der Co-Transfektions-Assay ist ein funktioneller rascher Assay, welcher Hormon- oder Ligand-Aktivität überwacht, und ist eine gute Vorhersage eines in vivo-Systems.
  • Kurz gesagt, beinhaltet der Cotransfektions-Assay das Einführen von zwei Plasmiden durch transiente Transfektion in einen Retinoidrezeptor-negativen Säugerzell-Hintergrund. Das erste Plasmid enthält eine Retinoidrezeptor-cDNA und steuert die konstitutive Expression des codierten Rezeptors. Das zweite Plasmid enthält eine cDNA, die für ein leicht quantifizierbares Protein codiert, z. B. Glühwürmchen-Luciferase oder Chloramphenicol- Acetyl-Transferase (CAT), unter Steuerung eines Promoters, der ein Retinsäure-Antwortelement enthält, das eine Retinoidabhängigkeit auf die Transkription des Reporters verhängt. In diesem Cotransfektions-Assay antworten alle Retinoidrezeptoren auf eine ähnliche Weise auf all-trans-Retinsäure. Dieser Assay kann verwendet werden, um die Effektivität und Wirksamkeit von Retinsäure und synthetischen Retinoiden als Liganden, welche mit den individuellen Retinoidrezeptor-Subtypen interagieren, in akkurater Weise zu messen.
  • Dementsprechend wurden synthetische Retinoidverbindungen der gegenwärtigen Erfindung hinsichtlich ihrer Wechselwirkung mit Retinoidrezeptor-Subtypen unter Verwendung des Co- Transfektions-Assays ausgewertet, in welchem CV-1-Zellen mit einem der Retinoidrezeptor- Subtypen, einem Reporterkonstrukt und einer internen Kontrolle zur Ermöglichung der Normierung der Antwort hinsichtlich der Transfektionseffizienz cotransfiziert wurden. Das folgende Beispiel ist veranschaulichend.
    • Beispiel 33
  • Retinoide: All-trans-Retinsäure (RA) und 13-cis-Retinsäure (13-cis-RA) wurden von Sigma erhalten. 9-cis-Retinsäure (9-cis-RA) wurde synthetisiert, wie beschrieben in Heyman et al., Cell, 68: 397-406 (1992). Die Retinoid-Reinheit wurde mittels Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie als größer als 99% festgelegt. Retinoide wurden zur Verwendung in den Transkriptionsaktivierungsassays in Dimethylsulfoxid gelöst.
  • Plasmide: Die in dem Cotransfektions-Assay verwendeten Rezeptor-Expressionsvektoren sind früher beschrieben worden (pRShRAR-α: Giguere et al., (1987); pRShRAR-β und pRShRAR-γ: Ishikawa et al., (1990); pRShRXR-α: Mangelsdorf et al., (1990); pRSmRXR-β und pRSmRXR-γ: Mangelsdorf et al., Genes & Devel., 6: 329-44 (1992)). Ein Basal-Reporter- Plasmid Δ-MTV-LUC (Hollenberg und Evans, Cell, 55: 899-906 (1988)), enthaltend zwei Kopien des TRE-Palindrom-Antwortelementes 5'-TCAGGTCATGACCTGA-3' (Umesono et al., Nature, 336: 262-65 (1988)), wurde in Transfektionen für die RARs verwendet, und CRBPIIFKLUC, welches ein RXRE-Element (Retinoid X-Rezeptor-Response-Element (Mangelsdorf et al., Cell, 66: 555-61 (1991)) enthält, wurde in Transfektionen für die RXRs verwendet.
  • Co-Transfektions-Assay in CV-1-Zellen: Eine Affen-Nierenzelllinie, CV-1, wurde in dem cis-trans-Assay angewandt. Die Zellen wurden mit zwei Plasmiden transfiziert. Der trans- Vektor ermöglichte die effiziente Erzeugung des Retinoidrezeptors in diesen Zellen, welche dieses Rezeptorprotein normalerweise nicht exprimieren. Der cis-Vektor enthält ein einfach nachweisbares Genprodukt, in diesem Fall die Glühwürmchen-Luciferase, gekoppelt an einen Retinoid-responsiven Promoter, d. h. ein RARE oder RXRE. Die Zugabe von Retinsäure oder eines passenden synthetischen Retinoids führt zur Bildung eines Retinoid-RAR- oder -RXR- Komplexes, der die Expression des Luciferasegens aktiviert, was die Emission von Licht aus Zellextrakten verursacht. Der Spiegel an Luciferaseaktivität ist direkt proportional zu der Effektivität des Retinoid-Rezeptorkomplexes bei der Aktivierung von Genexpression. Diese empfindliche und reproduzierbare Co-Transfektions-Vorgehensweise gestattet die Identifizierung von Retinoiden, welche mit den verschiedenen Rezeptorisoformen wechselwirken.
  • Zellen wurden in DMEM, supplementiert mit 10%-Aktivkohleharz-gestripptem fötalem Rinderserum, kultiviert, und Experimente wurden in 96-Vertiefungs-Platten durchgeführt. Die Plasmide wurden mittels des Calciumphosphat-Verfahrens (Umesono und Evans, Cell, 57: 1139-46 (1989), und Berger et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 41: 733-38 (1992)) transient transfiziert, indem 10 ng eines pRS (Rous-Sarkomvirus-Promoter)-Rezeptor- Expressionsplasmidvektors, 50 ng des Reporter-Luciferase(LUC)-Plasmids, 50 ng von pRSβ- GAL (β-Galactosidase) als eine interne Kontrolle und 90 ng Trägerplasmid pGEM verwendet wurden. Die Zellen wurden 6 Stunden lang transfiziert und dann gewaschen, um das Präzipitat zu entfernen. Die Zellen wurden danach 36 Stunden lang mit oder ohne Retinoid inkubiert. Nach der Transfektion wurden alle anschließenden Schritte auf einer automatisierten Beckman Biomek-Workstation durchgeführt. Es wurden Zellextrakte hergestellt und dann auf Luciferase- und β-Galactosidase-Aktivitäten geassayt, wie von Berger et al. (1992) beschrieben. Alle Bestimmungen wurden in dreifacher Ausfertigung in zwei unabhängigen Experimenten durchgeführt und durch Verwendung von β-Galactosidase als der internen Kontrolle hinsichtlich der Transfektionseffizienz normiert. Die Retinoid- Aktivität wurde relativ zu derjenigen von all-trans-Retinsäure normiert und wird als Wirkkraft bzw. Wirksamkeit (EC50), was die benötigte Retinoid-Konzentration darstellt, um 50% der beobachteten maximalen Antwort hervorzurufen, und als Wirkung bzw. Effektivität (%), was die beobachtete maximale Antwort relativ zu derjenigen von all-trans-Retinsäure bei 10&supmin;&sup5;M ist, ausgedrückt. Die erhaltenen Daten sind der Durchschnitt von mindestens vier unabhängigen Experimenten. Effektivitäts-Werte von weniger als 5% sind vom 0%- Hintergrund statistisch nicht unterschieden. Verbindungen mit einer Effektivität von weniger als 20% bei Konzentrationen von 10&supmin;&sup5;M werden als inaktiv betrachtet. Bei höheren Konzentrationen von Verbindung, wie 10&supmin;&sup4;M, sind diese Verbindungen im allgemeinen für Zellen toxisch, und daher wird in den hierin enthaltenen Tabellen und Figuren die maximale Effektivität bei 10&supmin;&sup5;M berichtet.
  • Die synthetische Retinoidverbindung 3-Methyl-TTNCB, wie obenstehend beschrieben, wurde hinsichtlich ihrer Fähigkeit ausgewertet, von Retinoidrezeptoren vermittelte Genexpression zu regulieren. Wie in der Fig. 1 gezeigt, ist diese Verbindung fähig zur Aktivierung von Mitgliedern der RXR-Subfamilie, d. h. RXRα, RXRβ und RXRγ, aber besitzt in deutlicher Weise keine signifikante Aktivität für Mitglieder der RAR-Subfamilie, d. h. RARα, RARβ und RARγ. Zum Vergleich wurden Assays unter Verwendung von all-trans-Retinsäure (Fig. 2) und 9-cis-Retinsäure (Fig. 3) durchgeführt, und zeigen, daß diese Retinsäureisomere Mitglieder sowohl der RAR- als auch RXR-Subfamilien aktivieren.
  • Die Wirksamkeit und Effektivität wurden für die 3-Methyl-TTNCB-Verbindung berechnet, wie zusammengefaßt in der nachfolgenden Tabelle. Zum Vergleich sind auch die Daten für 9- cis-Retinsäure eingeschlossen. Tabelle 1 9-cis-Retinsäure
  • Wie durch die Daten in der Tabelle 1 gezeigt, aktiviert 3-Methyl-TTNCB ohne weiteres und bei niedrigen Konzentrationen RXRs. Ferner ist 3-Methyl-TTNCB ein stärker wirksamer Aktivator von RXRs als von RARs und aktiviert RXRs im Vergleich zu RARs präferenziell, insofern als viel höhere Konzentrationen der Verbindung benötigt werden, um die RARs zu aktivieren. Im Gegensatz dazu aktiviert 9-cis-Retinsäure die RXRs nicht präferenziell, wie ebenfalls in der Tabelle 1 gezeigt ist. Vielmehr aktiviert 9-cis-Retinsäure die RARβ- und RARγ-Isoformen bei niedrigeren Konzentrationen und leichter als die RXRβ- und RXRγ- Isoformen, und besitzt im wesentlichen, innerhalb der Genauigkeit der Messung, die gleiche Aktivität für die RARα-Isoform im Vergleich zu der RXRα-Isoform.
  • Ein Extrakt, der berichtetermaßen 9-cis-Retinsäure enthielt, ist früher als wenigstens 10fach wirksamer bei der Induzierung von RXRα als von RARα beschrieben worden (Heyman et al., Cell, 68: 397, 399 (24. Januar 1992)). Derzeitig verfügbare Daten zeigen, daß 9-cis- Retinsäure RXRs im Vergleich zu RARs nicht präferenziell aktiviert, wie obenstehend gezeigt und erörtert. Die Verbindungen dieser Erfindung aktivieren RXRs im Vergleich zu RARs präferenziell, und sind vorzugsweise mindestens dreimal wirksamer als Aktivatoren von RXRs denn als von RARs, und weiter bevorzugt mindestens fünfmal wirksamer als Aktivatoren von RXRs denn als von RARs.
  • Wirksamkeit und Effektivität sind auch für die Verbindungen 3-Methyl-TTNEB, 3-Brom- TTNEB, 3-Methyl-TTNCHBP und 3-Methyl-TTNEHBP berechnet worden, wie nachstehend in der Tabelle 2 zusammengefaßt. Tabelle 2
  • Wie durch die Daten in der Tabelle 2 gezeigt, aktivieren 3-Methyl-TTNEB, 3-Brom-TTNEB, 3-Methyl-TTNCHBP und 3-Methyl-TTNEHBP jeweils ohne weiteres und präferenziell die RXRs und sind als Aktivatoren von RXRs wirksamer als von RARs. Die verminderte Aktivität dieser Verbindungen für die RARs im Vergleich zu den RXRs wird auch für einige dieser Verbindungen in den Fig. 4-7 gezeigt.
  • Es kann erwartet werden, daß synthetische Retinoidliganden, wie die in den Tabellen 1 und 2 beispielhaft angegebenen, welche präferenziell manche aber nicht alle der Retinsäurerezeptor- Isoformen beeinflussen, in pharmakologischen Präparationen Pharmazeutika mit höheren therapeutischen Indizes und einem besseren Nebenwirkungsprofil als derzeitig verwendete Retinoide vorsehen werden. Zum Beispiel ist von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung beobachtet worden, für die Haut weniger reizend zu sein, als Standard-Retinoide.
  • Die Retinoidverbindungen dieser Erfindung sind nützlich für die Behandlung von gewissen dermatologischen Zuständen, wie Keratinisierungs-Störungen, d. h. Differenzierung/ Proliferation. Ein Standard-Assay, um die Aktivität dieser Verbindungen zu ermitteln, ist die Messung der enzymatischen Aktivität für Transglutaminase; dies ist ein Maß der antiproliferativen Wirkung von Retinoiden. Es ist von Retinoiden gezeigt worden, den Weg der Differenzierung zu inhibieren, was durch eine Absenkung mehrerer biochemischer Marker angezeigt wird, die mit der Expression von schuppenförmigem Zellphänotyp assoziiert sind, wie Transglutaminase (Yuspa et al., Cancer Research, 43: 5707-12 (1983)). Wie aus der Fig. 8 ersehen werden kann, ist die 3-Methyl-TTNCB-Verbindung in der Lage zur Inhibierung von Transglutaminaseaktivität und inhibiert 50% der Enzymaktivität bei 1 · 10&supmin;&sup7; M.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung zeigen ebenfalls gute comedolytische Aktivität in dem Test auf Rhino-Mäusen, der von Kligman et al. (J. of Inves. Derm., 73: 354-58 (1979) und Mezick et al. (J. of Inves. Derm., 83: 110-13 (1984)) beschrieben wurde. Der Test auf Rhino- Mäusen ist ein Modell für das Screening von comedolytischen Mitteln gewesen. Die Aktivität der 3-Methyl-TTNCB-Retinoidverbindung, als auch von 9-cis- und all-trans-Retinsäure, ist in der Fig. 9 gezeigt. Eine 0,1%ige Lösung von 3-Methyl-TTNCB ist in der Lage zur Inhibierung der Utriculi-Durchmesser um ungefähr 50%. Es ist auch beobachtet worden, daß 3-Methyl-TTNCB gegenüber der Haut von Rhino-Mäusen weniger reizend ist als 9-cis- oder all-trans-Retinsäure.
  • Die synthetischen Retinoide der gegenwärtigen Erfindung sind auch unter Verwendung von Radioliganden-Verdrängungs-Assays getestet worden. In E. coli oder Baculovirus überexprimierte RAR- und RXR-Isoformen sind in der Lage, radioaktiv markierte 9-cis- Retinsäure mit Bindungsparametern zu binden, welche im wesentlichen identisch zu den Rezeptoren sind, welche in Säugerzellen überexprimiert wurden. Durch Testen der Fähigkeiten von verschiedenen synthetischen Retinoiden, mit der radioaktiv markierten Retinsäure um die Bindung an verschiedene Rezeptorisoformen zu kompetieren, kann die relative Dissoziationskonstante für den Rezeptor selbst bestimmt werden. Dies ist eine bedeutende Ergänzungsanalyse zum Co-Transfektions-Assay, zumal sie bedeutsame Diskrepanzen nachweisen kann, welche aufgrund verschiedener Determinanten von Retinoidaktivität im Co-Transfektions-Assay entstehen können. Diese Determinanten können folgendes einschließen: (1) Aktivieren oder Inaktivieren von metabolischen Veränderungen in den Testverbindungen, (2) Bindung an Serumproteine, welche die freie Konzentration der Testverbindung ändern, (3) Unterschiede hinsichtlich der Zellpermeation unter den Testverbindungen, (4) intrinsische Unterschiede in der Affinität der Testverbindungen für die Rezeptorproteine, d. h. hinsichtlich der Kd, und (5) Konformationsänderungen, hervorgerufen in dem Rezeptor nach Bindung der Testverbindung, wiedergespiegelt in den Effekten auf die Reportergenexpression.
  • Die 3-Methyl-TTNCB-Verbindung ist fähig zur Verdrängung von an die RXRs gebundener ³H-9-cis-Retinsäure, aber ist nicht fähig zur Verdrängung von radioaktiv markiertem Ligand, der an die RARs gebunden ist. Dies zeigt, daß die 3-Methyl-TTNCB-Verbindung präferenziell RXRs im Vergleich zu RARs bindet, eine Eigenschaft, welche von einem für die RXRs selektiven Liganden zu erwarten ist.
  • Es ist erkannt worden, daß der Co-Transfektions-Assay eine funktionale Einstufung des getesteten Liganden als entweder ein Agonist oder Antagonist des spezifischen genetischen Prozesses, der beeinflußt werden soll, vorsieht. Es kann erwartet werden, daß Liganden, welche mit anderen intrazellulären Rezeptoren nicht signifikant reagieren, wie ermittelt durch den Co-Transfektions-Assay, zu weniger pharmakologischen Nebenwirkungen führen. Weil der Co-Transfektions-Assay in lebenden Zellen durchgeführt wird, liefert die Auswertung eines Liganden einen frühen Indikator der potentiellen Toxizität des Kandidaten bei Konzentrationen, bei denen ein therapeutischer Nutzen erwartet werden würde.
  • Vorgänge, die in der Lage sind, durch Retinoidrezeptoren, gemäß der vorliegenden Erfindung, moduliert zu werden, schließen in vitro-Zelldifferenzierung, die Regulierung von morphogenetischen Vorgängen, einschließlich Gliedmaßen-Morphogenese, Regulierung von zellulärem Retinol-Bindungsprotein (CRBP) und dergleichen ein. Wie vom Fachmann ohne weiteres erkannt wird, macht es die Verfügbarkeit von Liganden für den Retinoid-X-Rezeptor möglich, zum ersten Mal die von Mitgliedern der Retinoid-X-Rezeptor-Subfamilie gesteuerten Vorgänge aufzuklären. Darüber hinaus gestattet sie die Entwicklung von Assays für die Identifizierung von Antagonisten für diese Rezeptoren.
  • Die Vorgänge, welche in der Lage sind, durch Retinoidrezeptoren gemäß der Erfindung moduliert zu werden, schließen ferner die in vivo-Modulation des Lipidstoffwechsels; in vivo-Modulation von mit der Haut zusammenhängenden Vorgängen (z. B. Akne, Psoriasis, Altern, Faltenbildung und dergleichen); in vivo-Modulation des programmierten Zelltodes (Apoptose); in vivo-Modulation von maligner Zellentwicklung, wie sie zum Beispiel bei akuter promyelocytischer Leukämie, Brustkrebs, Prostatakrebs, Lungenkrebs, Krebsarten der Luft-/Speise-Röhre, Hautkrebs, Blasenkrebs und Sarkomen auftritt; in vivo-Modulation von prämalignen Läsionen, wie auftretend bei oraler Leukoplakie und dergleichen; in vivo- Modulation von Autoimmunkrankheiten, wie rheumatoider Arthritis; in vivo-Modulation des Fettsäurestoffwechsels; und dergleichen ein. Von solchen Anwendungen kann erwartet werden, die Modulation von verschiedenen biologischen Prozeßen bei vermindertem Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen, wie teratogenen Effekten, Hautreizung, Schleimhauttrockenheit, Lipidstörungen und dergleichen, zu gestatten. In vivo-Anwendungen können bei einem breiten Bereich von Subjekten angewandt werden, wie zum Beispiel Menschen, Nagetieren, Schafen, Schweinen, Kühen und dergleichen.
  • Im Hinblick auf die obenstehend angegebene in vivo-Modulation des Lipidstoffwechsels zum Beispiel ist Apolipoprotein AI eine Hauptproteinkomponente von Hoch-Dichte-Lipoprotein- (HDL)-Cholesterin aus Plasma. Da die zirkulierenden Spiegel von HDL in Menschen gezeigtermaßen umgekehrt mit dem Risiko von Koronargefäßkrankheiten korreliert sind, kann erwartet werden, daß das Regulieren der Synthese von Apolipoprotein AI bei der Behandlung von Koronargefäßkrankheit angewandt werden kann. Es ist festgestellt worden, daß die Regulierung der Transkription von Apolipoprotein AI von Mitgliedern der intrazellulären Rezeptor-Superfamilie gesteuert wird, und ferner, daß die Apolipoprotein AI- Gen-Transkriptionsstartstelle A ein hochselektives Retinoid-responsives Element (RXRE) ist, welches bevorzugt auf RXRα antwortet; Rottman et al., Mol. Cell. Biol., 11: 3814-20 (1991). Deshalb können Liganden, welche selektiv Mitglieder der RXR-Familie von Retinsäure-Rezeptoren aktivieren, die Transkription von Apolipoprotein AI regulieren. Wir haben bei in vivo-Untersuchungen gezeigt, daß Liganden, welche selektive Aktivität für RXRs aufweisen, verwendet werden können, um Plasma-HDL-Spiegel signifikant zu erhöhen, wie in dem folgenden Beispiel gezeigt.
    • Beispiel 34
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (160-200 Gramm) wurden von Harlan erhalten. Die Tiere wurden mit Standard-Labornahrungen (Harlan/Teklad) gefüttert und in einem umweltmäßig regulierten Tierhaus mit einer Lichtperiode, welche von 6 Uhr vormittags bis 6 Uhr abends dauerte, gehalten. Die Tiere wurden mit Arzneimitteln behandelt, welche als Suspensionen in Olivenöl hergestellt waren.
  • Um zu verifizieren, daß RXR-Aktivierung HDL-Cholesterin modulieren kann, wurde eine anfängliche Untersuchung durchgeführt, welche das 4 Tage lange Dosieren von Ratten mit einer RAR-selektiven Verbindung, all-trans-Retinsäure, dem nicht-selektiven RAR/RXR- Agonisten, 9-cis-Retinsäure, und einem von zwei RXR-selektiven Agenzien, 3-Methyl- TTNCB oder 3-Methyl-TTNEB, einschloß. Jedes Arzneimittel wurde bei einer Dosis von 100 mg/kg i. p. verabreicht. Positiv-Kontrollgruppen erhielten Olivenöl als ein Vehikel. Vierundzwanzig Stunden nach der letzten Behandlung wurden die Ratten durch CO&sub2;-Inhalation getötet, Blut wurde aus der unteren Hohlvene in ein Röhrchen hinein abgenommen, enthaltend 0,1 ml 0,15% EDTA, und 20 Minuten lang bei 1500 · g bei 4ºC zentrifugiert. Plasma wurde getrennt und bei 4ºC für die Auswertung des Plasma-Gesamt-Cholesterins und -Hoch-Dichte-Lipoprotein-Cholesterins (HDL-Cholesterin) aufbewahrt.
  • Plasma-Gesamt-Cholesterin wurde enzymatisch unter Verwendung von Boehringer- Mannheim-Diagnostics-Hochleistungs-Cholesterin-Verfahren mit einem ABBOTT VP- Bichromatischen Analysator gemessen. HDL wurde nach Präparation der HDL-enthaltenden Fraktion durch Heparin-Mangan-Fällung von Plasma gemessen. Das HDL-Cholesterin in dieser Fraktion wurde eingeschätzt, wie früher erwähnt. Alle HDL-Separationen wurden hinsichtlich Kontamination durch andere Lipoproteine mit Agarose-Gelelektrophorese überprüft.
  • Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in der Fig. 10 gezeigt. Wie gezeigt, wiesen Ratten, welche die RXR-selektiven Verbindungen erhielten, substantielle und statistisch signifikante Erhöhungen der HDL-Spiegel auf, insbesondere wenn sie 3-Methyl-TTNEB erhielten. Weil der RXR-selektive Ligand 3-Methyl-TTNEB der wirksamste war, wurden zusätzliche 4- Tage-Experimente mit diesem Mittel bei Dosen von 0,3, 1, 3, 6, 10, 30, 100 oder 300 mg/kg i. p. in 0,5 ml Olivenöl oder 1, 3, 10, 30, 100, 300 mg/kg p. o. in 0,5 ml Olivenöl während 4 Tagen durchgeführt. Eine zusätzliche 30tägige p. o.-Untersuchung wurde mit 10, 30 oder 100 mg/kg 3-Methyl-TTNEB durchgeführt, um festzustellen, ob sich eine Toleranz gegenüber seinen pharmakologischen Wirkungen entwickeln würde. Für die Ratten, welche 3-Methyl- TTNEB in verschiedenen Dosierungen vier Tage lang erhielten, wurde auch beobachtet, daß der Großteil der HDL-Erhöhung mit relativ geringen Dosen (weniger als 5 mg/kg) 3-Methyl- TTNEB erreichbar war. Die 30tägige Untersuchung mit 3-Methyl-TTNEB ergab kein Anzeichen einer Entwicklung von Toleranz gegenüber seiner pharmakologischen Wirkung.
  • Zusätzliche in vitro-Untersuchungen unter Anwendung des innerhalb dieser Anmeldung früher beschriebenen Cotransfektions-Assays wurden ebenfalls durchgeführt, um den Effekt von RXR-selektiven Liganden auf die Regulation der Transkription von Apolipoprotein AI zu zeigen, wie im nachstehenden Beispiel beschrieben.
    • Beispiel 35
  • Diese Arbeit konzentrierte sich auf das Untersuchen der transkriptionellen Eigenschaften der Retinoid-Rezeptoren RAR und RXR auf ein Reporter-Molekül (z. B. Luciferase) unter der Kontrolle eines basalen Promoters, enthaltend das RXR-Antwortelement aus dem Apolipoprotein AI-Gen ("A"-Stelle). Für die verschiedenen Rezeptoren codierende Plasmidkonstrukte wurden zusammen mit dem Reporterplasmid in eine humane Hepatozyten-Zellinie (HepG-2) transfiziert. Die Reporterplasmide enthielten Multimere der Apolipoprotein AI- "A"-Stelle (-214 bis -192, relativ zur Transkriptionsstartstelle), welche gezeigtermaßen RXR bindet; Widom et al., Mol. Cell. Biol. 12: 3380-89 (1992); Ladias & Karathanasis, Science 251: 561-65 (1991). Nach Transfektion, Behandlung, Ernten und Assay wurden die erhaltenen Daten gegenüber transfizierter beta-Galactosidase-Aktivität so normiert, daß eine Kontrolle für die Transfektions-Effizienz bestand. Die Ergebnisse zeigten die Aktivation in dem System mit den RXR-spezifischen Liganden 3-Methyl-TTNCB und 3-Methyl-TTNEB, was zeigt, daß die RXR-spezifischen Liganden die Transkriptions-Eigenschaften über die "A"-Stelle aus dem Apolipoprotein AI-Gen regulieren konnten. Diese Verbindungen hatten keinen Effekt, wenn RAR in der Transfektion verwendet wurde, was die Rezeptorspezifität zeigt. Die Transkriptionsregulation durch RXR war von der Gegenwart des Hormon-Antwort- Elementes abhängig.
  • Es ist überraschenderweise festgestellt worden, daß die Verabreichung einer Verbindung, enthaltend einen Liganden, der spezifische Aktivität für RXRs aber im wesentlichen keine Aktivität für RARs aufweist, in Kombination mit einem Liganden, der spezifische Aktivität für RARs aber nicht für RXRs aufweist, eine zelluläre Antwort bei extrem niedrigen Dosierungen bereitstellt, wobei es sich um Dosierungen handelt, bei denen die Liganden einzeln keine signifikante Antwort vorsehen. Spezifisch gesagt, wurde der konzentrationsabhängige Effekt eines RXR-spezifischen Liganden und eines RAR-spezifischen Liganden auf die Proliferation einer Myelom-Zellinie (RPMI 8226) in in vitro-Studien unter Verwendung eines Thymidineinbau-Assays untersucht. (L. M. Bradley, Selected Methods in Cellular Immunology, Kap. 10.1, S. 235-38, Mishell & Shiigi (Hrsg.), Freeman & Co., New York, 1980). Dieser Assay untersucht den Einbau von radioaktiv markiertem Thymidin in DNA und liefert durch Feststellen der Fähigkeit einer Verbindung, Thymidineinbau in DNA zu inhibieren, ein Maß der Zellproliferation. Verbindungen, welche Zellproliferation inhibieren, besitzen eine gut bekannte Anwendbarkeit bei der Behandlung von bestimmten Krebsarten.
  • Wie früher gezeigt (Tabelle 2), aktiviert 3-Methyl-TTNEB Mitglieder der RXR-Subfamilie und besitzt keine signifikante Aktivität für Mitglieder der RAR-Subfamilie. Die Untersuchung der Effekte von 3-Methyl-TTNEB auf die Proliferation von Myelomzellen zeigt eine konzentrationsabhängige Inhibition des Thymidineinbaus. Der IC&sub5;&sub0; (die Konzentration an 3-Methyl-TTNEB, die benötigt wird, um eine 50%ige Inhibition der maximalen Antwort zu erzeugen) beläuft sich auf 10&supmin;&sup7; M, wie in der Fig. 11 gezeigt. Konzentrationen von weniger als 10&supmin;&sup8; M sehen im wesentlichen keinen Effekt auf die Zellproliferation vor, wie ebenfalls in der Fig. 11 gezeigt wird.
  • Es ist gut bekannt, daß die Verbindung TTNPB Mitglieder der RAR-Subfamilie aktiviert und keine signifikante Aktivität für Mitglieder der RXR-Subfamilie aufweist. Die Verbindung TTNPB ist nachstehend gezeigt und ihre Aktivität wird in der Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3
  • Der Effekt von TTNPB auf die Zellproliferation ist in der Fig. 11 gezeigt. Der IC&sub5;&sub0;-Wert von TTNPB beträgt etwa 5 · 10&supmin;¹¹ M, und eine Konzentration von weniger als 10&supmin;¹¹ M erzeugt im wesentlichen keinen Effekt auf Zellproliferation.
  • Es ist jedoch herausgefunden worden, daß wenn diese zwei Verbindungen (3-Methyl-TTNEB und TTNPB) zusammen vorhanden sind, jeweils bei einer Konzentration, bei welcher die Verbindung alleine im wesentlichen keinen antiproliferativen Effekt hervorruft, die Kombination der zwei Verbindungen Zellproliferation in effektiver Weise blockiert. Die Kombination der zwei Verbindungen scheint einen größeren als additiven, oder synergistischen, Effekt hervorzurufen.
  • Wie zum Beispiel in der Fig. 12 gezeigt, erzeugt die Gegenwart von TTNPB bei einer Konzentration von 10&supmin;¹¹ M eine 9%ige Inhibition auf den Thymidineinbau. Jedoch erzeugt das Kombinieren von ihm mit 3-Methyl-TTNEB bei einer Konzentration von 10&supmin;&sup8; M (welche zu keinem Effekt auf die Zellproliferation führt) einen in großem Maße verstärkten inhibitorischen Effekt von 49%. Dergleichen ist auch festgestellt worden, daß der inhibitorische Effekt von 3-Methyl-TTNEB in starkem Maße durch das Vorhandensein von TTNPB bei einer Konzentration, die alleine keinen Effekt hervorruft, erhöht wird.
  • Da es gut bekannt ist, daß toxische Nebenwirkungen von Verbindungen, wie TTNPB, konzentrationsabhängig sind, kann von dem synergistischen Effekt, der aus der Kombination solcher RAR-spezifischen Verbindungen mit RXR-spezifischen Verbindungen resultiert, erwartet werden, niedrigere Dosierungen zu gestatten, die wirksam sind, und daher toxische Nebenwirkungen zu reduzieren. Zum Beispiel kann in der Krebs-Chemotherapie von der Anwendung zweier solcher Verbindungen in Kombination bei relativ niedrigen Dosierungen erwartet werden, den gewünschten nutzbringenden Effekt hervorzurufen, während unerwünschte Nebenwirkungen, welche bei höheren Dosierungen der Verbindungen resultieren, minimiert werden.
  • In vitro-Untersuchungen, welche den Cotransfektions-Assay anwenden, haben ebenfalls diesen selben synergistischen Effekt gezeigt. Zum Beispiel wurden unter Anwendung des zuvor beschriebenen Cotransfektions-Assays und unter Verwendung von RAR-α und RXR-α und eines Reporters, bestehend aus der ApoAl-Antwortelement-"A"-Stelle im Kontext von TKLUC (Ladias & Karathanasis, Science 251: 561-65 (1991)), Transfektionen in HEPG2- Zellen durchgeführt. In dieser Untersuchung wurden 100 ng des bezeichneten Rezeptors verwendet und RSVCAT wurde als ein Träger eingesetzt, um die Menge an RSV-Promotor konstant zu halten. Alle Verbindungen wurden bei einer Endkonzentration von 10&supmin;&sup7; M zugegeben. Die RXR-spezifische Verbindung 3-Methyl-TTNEB (obenstehende Tabelle 2) und die RAR-spezifische Verbindung TTNPB (obenstehende Tabelle 3) wurden verwendet. Wie nachstehend in der Tabelle 4 gezeigt, zeigte auch die relative normierte Antwort, welche unter Anwendung des Cotransfektions-Assays beobachtet wurde, einen synergistischen Effekt, wenn eine Kombination der zwei Verbindungen verwendet wurde, im Vergleich zu der Antwort, die unter individueller Verwendung der Verbindungen erzielt wurde.
    • Tabelle 4 Verbindung Reporter-Aktivität (Vielfache der Induktion)
  • 3-Methyl-TTNEB 5
  • TTNPB 32
  • 3-Methyl-TTNEB + TTNPB 75
  • Wie dem Fachmann aus den vorstehenden Erörterungen ersichtlich sein wird, kann die biologische Antwort einer RAR-selektiven Verbindung bei einer gegebenen Konzentration in synergistischer Weise durch Kombinieren der Verbindung mit einer RXR-selektiven Verbindung verstärkt werden. In ähnlicher Weise kann die biologische Antwort einer RXRselektiven Verbindung durch Kombinieren der Verbindung mit einer RAR-selektiven Verbindung verstärkt werden. Somit wird es möglich, eine wünschenswerte biologische Antwort unter Verwendung einer Kombination von RAR- und RXR-selektiven Verbindungen bei niedrigeren Konzentrationen zu erzielen, als dies der Fall bei alleiniger Verwendung der Verbindungen wäre. Unter den von solchen Kombinationen von RAR- und RXR-selektiven Verbindungen vorgesehenen Vorteilen sind wünschenswerte therapeutische Effekte bei weniger Nebenwirkungen. Darüber hinaus können neue Effekte, die mit jedem Mittel allein nicht erzielbar sind, durch Kombinationen von RAR- und RXR-selektiven Verbindungen erreicht werden.
  • Es ist weiterhin gezeigt worden, daß RXR-spezifische Verbindungen auch in synergistischer Weise die Antwort von anderen hormonalen Systemen verstärken. Spezifisch gesagt, ist Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor (PPAR) ein Mitglied der intrazellulären Rezeptor-Superfamilie, welche eine Rolle bei der Modulation der Lipidhomöostase spielt. Von PPAR ist gezeigt worden, durch amphipathische Carboxylate, wie Clofibrinsäure, aktiviert zu werden und diese Mittel, bezeichnet als Peroxisom-Proliferatoren, sind beim Menschen als hypolipidämische Mittel verwendet werden. Die Zugabe von 9-cis-Retinsäure (einem Retinoid-Ligand, der sowohl RAR- als auch RXR-Rezeptoren aktiviert) und Clofibrinsäure zu HepG2-Zellen, transfiziert mit RXRα- und PPAR-Expressionsplasmiden, führt zu einer Rezeptorgen-Aktivierung, welche größer war als die Summe der Aktivierung mit jedem Liganden einzeln (Kliewer et al., Nature 358: 771 (1992)). In ähnlicher Weise, wurde, wenn die obigen zwei Rezeptoren in HepG2-Zellen cotransfiziert wurden, von der Zugabe sowohl eines RXR-spezifischen Liganden (3-Methyl-TTNEB) als auch Clofibrinsäure gefunden, eine stärkere als additive Antwort zu erzeugen, wie ermittelt durch Aktivierung eines Ziel-Reportergens, wie nachstehend in der Tabelle 5 gezeigt wird.
    • Tabelle 5
  • Verbindung normierte Antwort (%)
  • Clofibrinsäure 100
  • 3-Methyl-TTNEB 90
  • Clofibrinsäure + 3-Methyl-TTNEB 425
  • Ein ähnlicher synergistischer Effekt wurde mit RXR und RXR-spezifischen Liganden und dem Vitamin D-Rezeptor (VDR) und seinen verwandten Liganden beobachtet. Wenn RXRβ- und VD-Rezeptoren in CV1-Zellen, enthaltend ein Hormon-Antwort-Element, cotransfiziert wurden, erzeugte die Zugabe von RXR-selektivem 3-Methyl-TTNCB und 1,25-Dihydroxy- Vitamin D (1,25-D) eine mehr als additive Antwort, als wie für jeden der einzelnen Liganden beobachtet worden war, wie nachstehend in der Tabelle 6 gezeigt.
    • Tabelle 6
  • Verbindung normierte Antwort (%)
  • 1,25-D 100
  • 3-Methyl-TTNCB 13
  • 1,25-D + 3-Methyl-TTNCB 190
  • Wie gezeigt, weisen die obenstehenden Ergebnisse darauf hin, daß jedes Paar von Rezeptoren (RXRα/PPAR bzw. RXRβ/VDR) in Gegenwart von Liganden, von denen bekannt ist, daß sie ihre jeweiligen Rezeptoren spezifisch aktivieren, in der Lage ist, eine synergistische Antwort hervorzurufen. Die Ergebnisse zeigen, daß die Antwort eines einzelnen Mittels durch die Kombination der zwei Mittel verstärkt werden kann, oder daß vergleichbare biologische oder therapeutische Antworten durch die Verwendung von niedrigeren Dosierungen solcher Mittel in Kombination erzielt werden können.
  • Die Beobachtung, daß RXR-spezifische Liganden in der Lage sind, synergistisch mit RAR- Liganden, PPAR-Liganden und Vitamin D-Liganden zu wirken, zeigt, daß RXR-spezifische Liganden Verwendbarkeit nicht nur als therapeutische Einzelmittel sondern auch bei einer Kombinationstherapie besitzen, um eine verstärkte biologische oder therapeutische Antwort durch die Zugabe des RXR-spezifischen Liganden zu erhalten. Eine solche Kombinationstherapie kann auch den zusätzlichen Vorteil des Verminderns der mit dem Hauptmittel assoziierten Nebenwirkungen durch Anwenden von niedrigeren Dosierungen dieses Mittels bereitstellen. Zum Beispiel kann die Verwendung von Vitamin D oder einem verwandten Vitamin D-Rezeptorliganden in Verbindung mit einer RXR-selektiven Verbindung für die Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten, einschließlich Hautkrankheiten (Akne, Psoriasis), hyperproliferativen Erkrankungen (gutartige und bösartige Krebsarten) und Erkrankungen der Calcium-Homöostase, die mit einer alleinigen Vitamin D-Therapie assoziierten nachteiligen Nebenwirkungen vermindern.
  • Da von RXR bekannt ist, Heterodimere mit verschiedenen Mitgliedern der intrazellulären Rezeptor-Superfamilie zu bilden, kann es erwartet werden, daß die bei Verwendung von RXR-selektiven Liganden beobachtete synergistische Antwort mit anderen Rezeptoren, mit denen Heterodimere gebildet werden, erzielt werden kann. Diese schließen PPARS, RARs, Vitamin D-, Thyroidhormon-Rezeptoren, HNF4, die COUP-Familie von Rezeptoren, wie obenstehend angegeben, und andere bislang unidentifizierte Mitglieder der intrazellulären Superfamilie von Rezeptoren, ein.
  • Wie dem Fachmann ferner ersichtlich sein wird, können die obenstehend offenbarten Verbindungen ohne weiteres in pharmakologischen Anwendungen eingesetzt werden, bei welchen selektive Retinoid-Rezeptor-Aktivität gewünscht wird, und bei denen es gewünscht wird, Kreuzreaktivitäten mit anderen verwandten intrazellulären Rezeptoren zu minimieren. In vivo-Anwendungen der Erfindung schließen die Verabreichung der offenbarten Verbindungen an Säuger-Subjekte, und insbesondere an Menschen, ein.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind kleine Moleküle, welche verhältnismäßig fettlöslich oder lipophil sind und in die Zelle durch passive Diffusion über die Plasmamembran hinweg eintreten. Folglich sind diese Liganden für orale und durch Injektion erfolgende als auch topische Verabreichung gut geeignet. Bei Verabreichung können diese Liganden Retinoid-X-Rezeptoren selektiv aktivieren und dadurch selektiv Vorgänge modulieren, welche von diesen Rezeptoren vermittelt werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung werden in herkömmlichen Dosierungseinheitformen hergestellt, indem eine aktive Verbindung der Erfindung oder ein Gemisch solcher Verbindungen mit einem nicht-toxischen pharmazeutischen Träger gemäß angenommenen Verfahren in einer nicht-toxischen Menge eingebunden wird, welche ausreichend ist, um die gewünschte pharmakodynamische Aktivität in einem Säuger- und insbesondere einem Menschen-Subjekt hervorzurufen. Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung den aktiven Bestandteil in einer wirksamen aber nicht-toxischen Menge, gewählt von etwa 5 mg bis etwa 500 mg aktivem Bestandteil pro Dosierungseinheit. Diese Menge hängt von der gewünschten spezifischen biologischen Aktivität und dem Zustand des Patienten ab.
  • Der/das verwendete pharmazeutische Träger oder Vehikel kann, zum Beispiel, ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Eine Vielzahl von pharmazeutischen Formen kann angewandt werden. Bei Verwendung eines festen Trägers kann die Präparation somit flach-gewalzt, in Öl mikronisiert, tablettiert, in eine Hartgelatine- oder enterisch beschichtete Kapsel eingebracht in mikronisierter Pulver- oder Pellet-Form, oder in der Form einer Tablette, Pastille oder eines Suppositoriums vorliegen. Bei Verwendung eines flüssigen Trägers kann die Präparation in der Form einer Flüssigkeit, wie einer Ampulle, oder als eine wäßrige oder nicht-wäßrige flüssige Suspension vorliegen. Für topische Verabreichung kann der aktive Bestandteil unter Verwendung von sanften feuchtmachenden Grundstoffen, wie Salben oder Cremes, formuliert werden. Beispiele von geeigneten Salbengrundstoffen sind Petrolatum, Petrolatum plus flüchtige Silicone, Lanolin und Wasser-in-Öl-Emulsionen, wie Eucerin (Beiersdorf). Beispiele von geeigneten Creme-Grundstoffen sind Nivea-Creme (Beiersdorf), Cold Cream (USP), Purpose Cream (Johnson & Johnson), hydrophile Salbe (USP) und Lubriderm (Warner-Lambert).
  • Die folgenden Beispiele stellen veranschaulichende pharmakologische Zusammensetzungs- Formulierungen bereit:
    • Beispiel 36 Hartgelatine-Kapseln werden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt:
  • Quantität (m-g/Kapsel)
  • 3-Methyl-TTNCB 140
  • Stärke, getrocknet 100
  • Magnesiumstearat 10
  • Insgesamt 250 mg
  • Die obenstehenden Bestandteile werden gemischt und in Mengen von 250 mg in Hartgelatine-Kapseln gefüllt.
    • Beispiel 37 Eine Tablette wird unter Verwendung der nachstehenden Bestandteile hergestellt:
  • Quantität (mg/Tablette)
  • 3-Methyl-TTNCB 140
  • Cellulose, mikrokristallin 200
  • Siliciumdioxid, gepudert 10
  • Stearinsäure 10
  • Insgesamt 360 mg
  • Die Komponenten werden vermengt und gepresst, um Tabletten zu formen, die jeweils 360 mg wiegen.
    • Beispiel 38 Tabletten, welche jeweils 60 mg aktiven Bestandteil enthalten, werden wie folgend hergestellt:
  • Quantität (mg/Tablette)
  • 3-Methyl-TTNCB 60
  • Stärke 45
  • Cellulose, mikrokristallin 35
  • Polyvinylpyrrolidon (PVP) (als 10%ige Lösung in Wasser) 4
  • Natriumcarboxymethylstärke (SCMS) 4,5
  • Magnesiumstearat 0,5
  • Talkum 0
  • Insgesamt 150 mg
  • Der aktive Bestandteil, Stärke und Cellulose werden durch ein "Nr. 45-mesh"-U. S.-Sieb geleitet und gründlich vermischt. Die Lösung von PVP wird mit den resultierenden Pulvern vermischt, welche dann durch ein Nr. 14-mesh-U. S. -Sieb geleitet werden. Die so hergestellten Granulate werden bei 50ºC getrocknet und durch ein Nr. 18-rnesh-U. S. -Sieb hindurchgeleitet. Die SCMS, Magnesiumstearat und Talkum, zuvor durch ein Nr. 60-mesh-U. S. -Sieb hindurchgeleitet, werden dann zu den Granulaten gegeben, welche, nach Vermischen, auf einer Tablettiermaschine komprimiert werden, um Tabletten zu ergeben, die jeweils 150 mg wiegen.
    • Beispiel 39 Suppositorien, die jeweils 225 mg aktiven Bestandteil enthalten, können wie folgend hergestellt werden:
  • 3-Methyl-TTNCB 225 mg
  • gesättigte Fettsäureglyceride 2000 mg
  • Insgesamt 2225 mg
  • Der aktive Bestandteil wird durch ein Nr. 60-mesh-U. S. -Sieb hindurchgeleitet und in den zuvor unter Anwendung der minmal notwendigen Wärme geschmolzenen gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert. Die Mischung wird dann in eine Suppositorien-Gießform von normaler 2g-Kapazität gegoßen und abkühlen gelassen.
    • Beispiel 40 Eine intravenöse Formulierung kann wie folgend hergestellt werden:
  • 3-Methyl-TTNCB 100 mg
  • Isotonische Kochsalzlösung 1000 ml
  • Glycerin 100 ml
  • Die Verbindung wird in dem Glycerin gelöst und dann wird die Lösung langsam mit isotonischer Kochsalzlösung verdünnt. Die Lösung der obenstehenden Bestandteile wird dann intravenös bei einer Geschwindigkeit von 1 ml pro Minute an einen Patienten verabreicht.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen, wenn sie markiert sind, auch Verwendbarkeit als Liganden zur Verwendung in Assays zur Bestimmung der Gegenwart von RXRs. Sie sind besonders nützlich wegen ihrer Fähigkeit, selektiv an Mitglieder der RXR-Subfamilie zu binden, und können deshalb verwendet werden, um die Gegenwart von RXR-Isoformen in Gegenwart von anderen verwandten Rezeptoren zu bestimmen.
  • Aufgrund der selektiven Spezifität der Verbindungen dieser Erfindung für Retinoid-X-Rezeptoren können diese Verbindungen auch verwendet werden, um Proben von Retinoid-X- Rezeptoren in vitro zu reinigen. Eine solche Reinigung kann durch Mischen von Proben, welche Retinoid-X-Rezeptoren enthalten, mit einer oder mehreren der offenbarten bicyclischen Derivatverbindungen, so daß die Verbindung (Ligand) an den Rezeptor bindet, und dann Abtrennen der gebunden Ligand/Rezeptor-Kombination durch dem Fachmann bekannte Trennungstechniken durchgeführt werden. Diese Techniken schließen, unter anderen, Säulentrennung, Filtration, Zentrifugation, Markieren und physikalische Trennung und Antikörper-Komplexierung ein.
  • Obgleich die bevorzugten Ausführungsformen beschrieben und veranschaulicht worden sind, können verschiedene Substitutionen und Modifikationen daran vorgenommen werden, ohne vom Umfang der Erfindung abzuweichen. Folglich versteht es sich, daß die vorliegende Erfindung auf einem veranschaulichenden und nicht einschränkenden Wege beschrieben worden ist.

Claims (8)

1. Verbindung mit der Formel:
oder
oder
worin
R&sub1; und R&sub2;, jeweils unabhängig, Wasserstoff oder Niederalkyl oder -acyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen repräsentieren;
Y für C, O, S, N, CHOH, CO, 5O, SO&sub2; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz steht;
R&sub3; Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen repräsentiert, wobei Y C oder N ist;
R&sub4; Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen repräsentiert, wobei Y C ist, aber R&sub4; nicht existiert, wenn Y N ist, und weder R&sub3; noch R&sub4; existieren, wenn Y S, O, CHOH, CO, SO oder SO&sub2; ist;
R' und R" Wasserstoff, Niederalkyl oder -acyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, OH, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Thiol oder Thioether oder Amino repräsentieren,
oder R' und R" zusammengenommen eine Oxo- (Keto-), Methano-, Thioketo-, Epoxy-, Cyclopropyl- oder Cycloalkylgruppe bilden, und wobei die Epoxy-, Cyclopropyl- und Cycloalkylgruppen mit Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen substitiuiert sein können;
R''' und R"" Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder -acyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen repräsentieren,
oder R''' und R"" zusammengenommen eine Cycloalkylgruppe mit 3-10 Kohlenstoffatomen bilden, und wobei die Cycloalkylgruppe mit Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen substitiuiert sein kann;
R&sub5; ein Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, OR&sub7;, SR&sub7;, NR&sub7;R&sub8; oder (CF&sub2;)nCF&sub3; repräsentiert,
R&sub6;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub3; Jeweils unabhängig Wasserstoff, ein Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, OR&sub7;, SR&sub7;, NR&sub7;R&sub8;, oder (CF&sub2;)nCF&sub3; repräsentieren, mit der Maßgabe, daß eines von R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2; oder R&sub1;&sub3; X ist;
R&sub7; und R&sub8; jeweils unabhängig Wasserstoff oder ein Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen repräsentieren;
R&sub1;&sub4; Wasserstoff, ein Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Oxo, Hydroxy, Acyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Thiol oder Thioketon repräsentiert;
X COOH, Tetrazol, PO&sub3;H, SO&sub3;H, CHO, CH&sub2;OH, CONH&sub2;, COSH, COOR&sub9;, COSR&sub9;, CONHR&sub9; oder COOW ist, wobei R&sub9; ein Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, aromatisches Alkyl, oder q-Hydroxyphenyl, q-Bromphenyl, q-Chlorphenyl, q-Fluorphenyl oder q-Iodphenyl repräsentiert, wobei q = 2-4 ist, wobei W ein pharmazeutisch annehmbares Salz ist, und wobei X von jedwedem C, außer der Position 2, auf dem Ring ausgehen kann;
n = 0-3 ist.
2. Verbindung, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus
4-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]benzoesäure,
4-[1-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)ethenyl]benzoesäure,
4-[1-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)cyclopropyl]benzoesäure,
4-[1-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)ethenyl]benzoltetrazol,
4-[1-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)ethenyl]-N-(4-carboxyphenyl)- benzamid,
4-[1-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)ethenyl]-N-(3-carboxyphenyl)- benzamid,
4-[1-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)ethenyl]-N-(4- hydroxyphenyl)benzamid.
3. 4-[1-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)ethenyl]benzoesäure
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend in einem pharmazeutisch annehmbaren Vehikel, geeignet für enterale, parenterale oder topische Verabreichung, eine oder mehrere Verbindung(en) von Anspruch 1.
5. Verfahren zur Bestimmung des Vorhandenseins eines oder mehrerer Retinoid-X- Rezeptoren, umfassend das Vereinigen einer Verbindung von Anspruch 1 mit einer Probe, enthaltend einen oder mehrere unbekannte Rezeptoren, und das Bestimmen, ab der Ligand an irgendeinen Rezeptor in der Probe bindet.
6. Verfahren zur Reinigung von Retinoid-X-Rezeptoren, umfassend das Vereinigen einer Verbindung, wie dargestellt in Anspruch 1, mit einer Probe, enthaltend einen oder mehrere besagte Retinoid-X-Rezeptoren, das Binden lassen der Verbindung mit Retinoid- X-Rezeptoren und das Abtrennen der gebundenen Kombination der Verbindung und des Retinoid-X-Rezeptors.
7. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikamentes für die Modulation von in vivo-Lipidstoffwechsel, von mit der Haut zusammenhängenden Vorgängen, von programmiertem Zelltod, maligner Zellentwicklung, prämalignen Läsionen, Autoimmunkrankheiten oder des Fettsäurestoffwechsels.
8. Verbindung, wie beansprucht in Anspruch 1, 2 oder 3 zur Verabreichung an ein Säugersubjekt, um einen von einem oder mehreren Retinoid-X-Rezeptoren vermittelten Vorgang zu modulieren.
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