ES2248107T3 - Benciliden-tiazolidindionas y analogos y su utilizacion en el tratamiento de la diabetes. - Google Patents

Benciliden-tiazolidindionas y analogos y su utilizacion en el tratamiento de la diabetes.

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ES2248107T3
ES2248107T3 ES00957950T ES00957950T ES2248107T3 ES 2248107 T3 ES2248107 T3 ES 2248107T3 ES 00957950 T ES00957950 T ES 00957950T ES 00957950 T ES00957950 T ES 00957950T ES 2248107 T3 ES2248107 T3 ES 2248107T3
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thioxo
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Catherine Tachdjian
Hussien A. Al-Shamma
Andrea Fanjul
David P.M. Pleynet
Lyle W. Spruce
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Incyte San Diego Inc
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Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Incyte San Diego Inc
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Abstract

Compuesto de Fórmula (I): donde: R1 y R2 junto con el anillo aromático enlazado a los mismos forman un anillo cicloalquilo que comprende de 3 a 8 átomos de carbono, sustituido además con uno o más grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, dialquilcarboxamida, amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo, y donde el anillo cicloalquilo comprende opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, NH y N-alquilo; y R3 y R4 se seleccionan, independientemente, de entre hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, alcoxi, haloalcoxi o amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo; Ar tiene las Fórmulas (VI), (VII) ó (VIII).

Description

Benciliden-tiazolidindionas y análogos y su utilización en el tratamiento de la diabetes.
Antecedentes de la invención
La diabetes de tipo 2, también denominada diabetes mellitus no-insulinodependiente (NIDDM), afecta a entre un 80 y un 90% de todos los pacientes diabéticos en los países desarrollados. Sólo en Estados Unidos, afecta a aproximadamente 15 millones de personas, y a más de 100 millones en todo el mundo. Debido a que este trastorno es una enfermedad de inicio tardío y a menudo afecta a personas con sobrepeso, se puede suponer que el número de pacientes que padece esta enfermedad aumentará aún más. Los pacientes que padecen diabetes de tipo 2 producen insulina de forma normal, pero se hacen cada vez más resistentes a su propia insulina y a la terapia con ésta. Recientemente se ha introducido un nuevo tipo muy prometedor de medicamentos que resensibiliza a los pacientes a su propia insulina (sensibilizadores de insulina), reduciéndose la glucosa en sangre y los niveles de triglicéridos, evitando así, o al menos reduciendo, la necesidad de insulina exógena. La troglitazona (Resulin^{TM}) y la rosiglitazona (Avandia^{TM}) pertenecen a la clase química de las tiazolidindionas (TZD), y son los primeros representantes de este tipo de productos químicos aprobados para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 en Estados Unidos y en otros países. Estos compuestos, sin embargo, tienen efectos secundarios, entre los que se incluyen una poco frecuente pero severa toxicidad para el hígado (es decir, la troglitazona) y pueden incrementar el peso corporal en los humanos. Estos efectos secundarios son de mayor importancia en aquellos pacientes que necesitan un tratamiento prolongado, décadas o más. Por tanto, son necesarios nuevos y mejores medicamentos para tratar la diabetes de tipo 2 y sus trastornos asociados. Se han descrito nuevos derivados heterocíclicos que son útiles, por ejemplo, para modular el metabolismo (por ejemplo, el metabolismo de los lípidos y el metabolismo de los carbohidratos) o la diferenciación de adipocitos, y especialmente para tratar la diabetes de tipo 2 y otras enfermedades.
En US-A-5.523.314 se describen derivados de rodanina para tratar la hiperglicemia y la enfermedad de Alzheimer donde los compuestos, sin embargo, no comprenden el arilo enlazado a un anillo aromático cicloalquilo fusionado. La EP-A-0.921.144 también está relacionada con compuestos que tienen una estructura similar pero que no comprenden un anillo aromático cicloalquilo fusionado. A partir de los compuestos descritos en JP-A-55-038359 se conocen cuáles son los productos de una reacción de condensación entre un derivado tiazolidina específico y 3-bencilacetofenona, pero no tienen un arilo enlazado a un anillo aromático cicloalquilo fusionado.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a ciertos heterociclos sustituidos que son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el metabolismo de los lípidos y la diferenciación de adipocitos, tal como la diabetes de tipo 2; la proliferación celular incontrolada, por ejemplo linfomas, la Enfermedad de Hodgkin, la leucemia, el cáncer de pecho, de próstata o los cánceres en general; y la inflamación, por ejemplo osteoartritis, reuma articular, Enfermedad de Crohn, o la Enfermedad Inflamatoria del Intestino.
Algunas realizaciones descritas de la invención se refieren a los compuestos de Fórmula (I):
1
donde:
m
es 1 y
n
es 0;
R_{1} y R_{2} junto con el anillo aromático enlazado a los mismos forman un anillo cicloalquilo que comprende de 3 a 8 átomos de carbono sustituido además con uno o más grupos seleccionados de entre halógenos, grupos alquilo, hidroxilo, alcoxi, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, dialquilcarboxamida, amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo, y donde el anillo cicloalquilo comprende opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, NH y N-alquilo; y
R_{3} y R_{4} se seleccionan, independientemente, de entre hidrógeno, grupos alquilo, haloalquilo, halógenos, alcoxi, haloalcoxi o amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo;
Ar
tiene la fórmula (VI), (VII) ó (VIII):
2
\quad
donde
\quad
R_{8} es alquilo, alquenilo, haloalquilo, hidroxilo, aciloxi, halógeno, alcoxi, amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo, tioalquilo, tiohaloalquilo, alquilamida o haloalcoxi; y
\quad
R_{9} y R_{10} se seleccionan, independientemente, de entre hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alcoxi, hidroxilo, amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo, alquilamida o haloalcoxi;
R_{5}
es hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alquilo;
- - - - -
representa un enlace presente o ausente; y
W, X, Y y Z forman un residuo 2,4-tiazolidindiona, 2-tioxo-4-tiazolidindiona, isoxazolidindiona, 2,4-imidazolidindiona o 2-tioxo-4-imidazolidindiona,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otras realizaciones de la invención proporcionan los métodos para sintetizar los compuestos de la invención.
En otro aspecto, esta invención se refiere a la utilización de los compuestos aquí descritos para modular el metabolismo de los lípidos, el metabolismo de los carbohidratos, el metabolismo de lípidos y carbohidratos, o la diferenciación de adipocitos; también son útiles para tratar las enfermedades de proliferación celular incontrolada; y para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
Esta invención se refiere también a un método para modular el metabolismo de los lípidos, el metabolismo de los carbohidratos, el metabolismo de lípidos y carbohidratos o la diferenciación de adipocitos, el cual comprende la administración a un mamífero, preferentemente a un ser humano, diagnosticado de necesitar esta modulación, por ejemplo para el tratamiento de la diabetes de tipo 2. La invención prevé igualmente un método para el tratamiento de una enfermedad debida a la proliferación celular incontrolada, el cual comprende la administración a un mamífero diagnosticado por tener una enfermedad de proliferación celular incontrolada, y un método para tratar enfermedades inflamatorias que comprende la administración a un mamífero diagnosticado por tener una enfermedad inflamatoria.
En otro aspecto, esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de los aquí descritos mezclado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Breve descripción de las figuras
Figura 1a muestra la diferenciación que induce la actividad de los compuestos de la presente invención en ausencia de insulina
Figura 1b muestra la diferenciación que induce la actividad de los compuestos de la presente invención en presencia de insulina
Figura 2a muestra la actividad de disminución de glucosa del Compuesto 1 en el Modelo de Ratón db/db.
Figura 2b muestra la actividad de disminución de triglicéridos del Compuesto 1 en el Modelo de Ratón db/db.
Figura 3a muestra la actividad de disminución de glucosa del Compuesto 1 en el Modelo de Ratón ob/ob.
Figura 3b muestra la actividad de disminución de triglicéridos del Compuesto 1 en el Modelo de Ratón ob/ob.
Figura 4a muestra la actividad de disminución de glucosa del Compuesto 32 en el Modelo de Ratón db/db.
Figura 4b muestra la actividad de disminución de triglicéridos del Compuesto 32 en el Modelo de Ratón db/db.
Figura 5 muestra ejemplos de métodos para sintetizar los compuestos aquí descritos donde n es 0 y m es 1.
Descripción detallada
La presente invención proporciona compuestos que son útiles, por ejemplo, para modular el metabolismo de los lípidos o la diferenciación de adipocitos, y especialmente para el tratamiento de la diabetes, tal como la diabetes de tipo 2, y otras enfermedades. Los compuestos aquí descritos se caracterizan por tener un peso molecular relativamente bajo y pueden utilizarse para tratar enfermedades en modelos representativos de animales tales como aquellos para la diabetes de tipo 2. Además, los compuestos de la invención han demostrado una biodisponibilidad oral, como demuestran sus altos niveles en sangre después de una dosificación oral, bien sea solos o en presencia de un excipiente. La biodisponibilidad oral permite la dosificación oral para su utilización en enfermedades crónicas, con la ventaja de la auto-administración y un coste reducido con respecto a otras vías de administración. Los compuestos aquí descritos pueden utilizarse eficazmente para impedir, aliviar o tratar la diabetes de tipo 2 y/u otros estados de enfermedad en mamíferos, incluidos los seres humanos.
Definiciones
En la especificación y Fórmulas aquí descritas se definen ahora los términos siguientes.
El término "alquilo" denota un grupo que contiene de 1 a 12 carbonos, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, amilo, t-amilo, n-pentilo y similares.
El término "alquenilo" denota un grupo que contiene de 1 a 12 carbonos, tal como vinilo, alilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 5-heptenilo, 6-heptenilo y similares. El término "alquenilo" incluye dienos y trienos de cadena lineal y ramificada.
El término "alquinilo" denota un grupo que contiene de 1 a 12 carbonos, tal como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo y similares. El término "alquinilo" incluye diinos y triinos.
El término "alquilo" puede significar un grupo de 1 a 12 carbonos con la definición anterior y que está sustituido con uno o más grupos, pero preferentemente con uno, dos o tres grupos, seleccionados de entre hidroxilo, cicloalquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, aciloxi, nitro, ciano, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituida, dialquilcarboxamida, dialquilcarboxamida sustituida, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, tioalquilo, tiohaloalquilo, alcoxi, alcoxi o haloalcoxi sustituidos. Cuando existe más de un grupo sustituyente, éstos pueden ser iguales o diferentes.
El término "alquenilo" puede significar un grupo de 1 a 12 carbonos con definición anterior y que está sustituido con uno o más grupos, pero preferentemente con uno, dos o tres grupos, seleccionados de entre halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, aciloxi, nitro, ciano, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituida, dialquilcarboxamida, dialquilcarboxamida sustituida, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, tioalquilo, tiohaloalquilo, alcoxi, alcoxi o haloalcoxi sustituidos. Cuando existe más de un grupo sustituyente, éstos pueden ser iguales o diferentes.
El término "alquinilo" puede significar un grupo de 1 a 8 carbonos con la definición anterior y que está sustituido con uno o más grupos, pero preferentemente con uno o dos grupos, seleccionados de entre halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, aciloxi, nitro, ciano, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituida, dialquilcarboxamida, dialquilcarboxamida sustituida, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, tioalquilo, tiohaloalquilo, alcoxi, alcoxi o haloalcoxi sustituidos.
El término "cicloalquilo" denota un grupo que contiene de 3 a 8 carbonos, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. El término "cicloalquilo sustituido" significa un cicloalquilo tal como el definido anteriormente que está sustituido además con uno o más grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituida, dialquilcarboxamida, dialquilcarboxamida sustituida, amino, amino monosustituido o amino disustituido. Cuando el cicloalquilo está sustituido con más de un grupo, éstos pueden ser iguales o diferentes.
El término "cicloalquenilo" denota un grupo que contiene de 3 a 8 carbonos, tal como ciclopropenilo, 1-ciclobutenilo, 2-ciclobutenilo, 1-ciclopentenilo, 2-ciclopentenilo, 3-ciclopentenilo, 1-ciclohexenilo, 2-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo y similares. El término "cicloalquenilo sustituido" significa un cicloalquenilo tal como el definido anteriormente sustituido además con uno o más grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, haloalcoxi, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituida, dialquilcarboxamida, dialquilcarboxamida sustituida, amino, amino monosustituido o amino disustituido. Cuando el cicloalquenilo está sustituido con más de un grupo, éstos pueden ser iguales o diferentes.
El término "alcoxi" tal como se utiliza aquí denota un grupo alquilo, definido anteriormente, unido directamente a un oxígeno, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, isobutoxi y similares.
El término "alcoxi" puede significar un grupo alcoxi con la definición anterior y que está sustituido con uno o más grupos, pero preferentemente con uno o dos grupos, seleccionados de entre hidroxilo, cicloalquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, aciloxi, nitro, ciano, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituida, dialquilcarboxamida, dialquilcarboxamida sustituida, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, tioalquilo, tiohaloalquilo, alcoxi, alcoxi o haloalcoxi sustituidos. Cuando está presente más de un grupo sustituyente, éstos pueden ser iguales o diferentes.
El término "amino monosustituido" significa un amino sustituido con un grupo seleccionado de entre alquilo o arilalquilo, en el cual los términos tienen las mismas definiciones en todo el texto.
El término "amino disustituido" significa un amino sustituido con dos grupos, iguales o diferentes, seleccionados de entre arilo, alquilo o arilalquilo, en los cuales los términos tienen las mismas definiciones en todo el texto. Algunos ejemplos incluyen dimetilamino, metiletilamino. dietilamino y similares.
El término "haloalquilo" denota un grupo alquilo, definido anteriormente, sustituido con uno o más halógenos, preferentemente flúor, tal como trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares.
El término "haloalcoxi" denota un haloalquilo, tal como se define anteriormente, unido directamente a un oxígeno para formar trifluorometoxi, pentafluoroetoxi y similares.
El término "acilo" denota un grupo que contiene de 1 a 8 carbonos tal como formilo, acetilo, propionilo, butanoilo, isobutanoilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo, benzoilo y similares.
El término "aciloxi" denota un grupo que contiene de 1 a 8 carbonos de un grupo acilo, definido anteriormente, directamente unido a un oxígeno tal como acetiloxi, propioniloxi, butanoiloxi, isobutanoiloxi, benzoiloxi y similares.
El término "arilo" denota un grupo anillo aromático que contiene de 6 a 10 carbonos que incluye fenilo y naftilo. El término "arilo" puede denotar un grupo aromático, tal como se ha definido anteriormente, sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre hidroxilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, anillo heterocíclico, amino, amino monosustituido, amino disustituido, aciloxi, nitro, ciano, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, dialquilcarboxamida, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxi o haloalcoxi, donde los términos son los ya definidos.
El término "halo" o "halógeno" se refiere a un grupo flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "tioalquilo" denota un grupo sulfuro que contiene de 1 a 8 carbonos, lineal o ramificado. Como ejemplos se incluyen metilsulfuro, etilsulfuro, isopropilsulfuro y similares.
El término "tiohaloalquilo" denota un grupo tioalquilo sustituido con uno o más halógenos. Como ejemplos se incluyen trifluorometiltio, 1,1-difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio y similares.
El término "carboalcoxi" se refiere a un alquil éster de un ácido carboxílico, donde alquilo tiene la misma definición que la descrita anteriormente. Como ejemplos se incluyen carbometoxi, carboetoxi, carboisopropoxi y similares.
El término "alquilcarboxamida" denota un único grupo alquilo unido a la amina de una amida, donde alquilo tiene la misma definición que anteriormente. Como ejemplos se incluyen N-metilcarboxamida, N-etilcarboxamida, N-(isopropil)carboxamida y similares. El término "alquilcarboxamida sustituida" significa un grupo "alquilo" único, tal como se define anteriormente, unido a la amina de una amida.
El término "dialquilcarboxamida" denota dos grupos alquilo o arilalquilo, iguales o diferentes, unidos a la amina de una amida, donde alquilo tiene la misma definición que anteriormente. Como ejemplos de dialquilcarboxamidas se incluyen N,N-dimetilcarboxamida, N-metil-N-etilcarboxamida y similares. El término "dialquilcarboxamida sustituida" significa dos grupos alquilo unidos a la amina de una amida, donde uno o ambos grupos es un "alquilo" tal como se ha definido anteriormente. Se entiende que estos grupos pueden ser iguales o diferentes. Como ejemplos se incluyen la N,N-dibenzilcarboxamida, N-bencil-N-metilcarboxamida y similares.
El término "alquilamida" denota un grupo acilo unido a una amina o monoalquilamina, donde el término acilo tiene la misma definición que anteriormente. Como ejemplos de alquilamidas se incluyen acetamida, propionamida y similares.
El término "arilalquilo" denota un alquileno, tal como -CH_{2}- por ejemplo, sustituido con un grupo arilo, que puede estar o no sustituido, tal como se ha definido anteriormente. Como ejemplos de arilalquilos se incluyen bencilo, fenetileno y similares.
Un residuo de una especie química, tal como se utiliza en la especificación y en las reivindicaciones finales, se refiere a la parte que es el producto resultante de la especie química en un esquema de reacción particular o formulación posterior o producto químico, sin tener en cuenta si la parte se obtiene realmente a partir de la especie química. Así, un residuo de etilenglicol en un poliéster se refiere a una o más unidades de repetición -OCH_{2}CH_{2}O- en el poliéster, sin tener en cuenta si se utiliza el etilenglicol para preparar el poliéster. De forma similar, un residuo 2,4-tiazolidindiona en un compuesto químico se refiere a una o más partes -2,4-tiazolidindiona del compuesto, sin tener en cuenta si el residuo ha sido obtenido mediante la reacción de 2,4-tiazolidindiona para obtener el compuesto.
Debe observarse que, tal como se utilizan en la especificación y las reivindicaciones adjuntas, las formas del singular "un" y "el" incluyen los referentes en plural a no ser que el contexto lo dicte claramente de otro modo. Así, por ejemplo, la referencia a "un compuesto aromático" incluye mezclas de compuestos aromáticos.
Composiciones
Algunas realizaciones descritas de la invención se refieren a la Fórmula (I):
3
donde
m
es 1 y
n
es 0;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, Ar, R_{8}, R_{5}, W, X, Y y Z son tal como se definen en la reivindicación 1.
- - - - -
representa un enlace presente o ausente.
Estos residuos pueden ilustrarse por las siguientes Fórmulas:
4
Cualquier compuesto aquí descrito puede ser formulado opcionalmente como una sal farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, W, X, Y y Z son, independiente o conjuntamente, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -O- o -NH- para formar 2,4-tiazolidindiona, 2-tioxo-4-tiazolidindiona, o residuos 2,4-imidazolidindiona o 2-tioxo-4-imidazolidindiona.
En algunas realizaciones, n es 0; R_{1} y R_{2} junto con el anillo aromático enlazado a ellos forman un cicloalquilo sustituido que opcionalmente comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, NH o N-alquilo;
En otra realización, R_{3} y R_{4} son, independientemente, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino monosustituido, amino disustituido o haloalcoxi.
En una realización, R_{5} es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido. En otra realización R_{5} es hidrógeno.
Ar tiene la Fórmula (VI), (VII) o (VIII):
5
donde:
R_{8}
es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, haloalquilo, hidroxilo, aciloxi, halógeno, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino monosustituido, amino disustituido, alquilamida o haloalcoxi, y
R_{9} y R_{10} son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, hidroxilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, alquilamida o haloalcoxi.
En algunas realizaciones - - - - - representa un enlace presente y el compuesto es un compuesto bencilideno que tiene la Fórmula estructural:
6
En algunas realizaciones - - - - - representa un enlace ausente y el compuesto es un compuesto de bencilo que tiene la Fórmula estructural:
7
En otra realización de la invención, R_{1} y R_{2} junto con el anillo aromático enlazado a ellos forman un cicloalquilo sustituido.
En todavía otra realización R_{3} es metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi o dimetilamino; y R_{4} es hidrógeno.
En otra realización R_{1} y R_{2} junto con el anillo aromático enlazado a los mismos forman un cicloalquilo sustituido; R_{3} es metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi o dimetilamino; y R_{4} es hidrógeno, para formar un residuo policíclico. Los residuos policíclicos preferentes pueden seleccionarse de entre:
1) 3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo:
8
2) 3-etil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo:
9
3) 3-trifluorometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo:
10
4) 3-metoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo:
11
ó
5) 3-dimetilamino-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo:
12
En algunas realizaciones, R_{1} y R_{2} junto con el anillo aromático de Fórmula I forman un residuo cicloalquilo sustituido que tiene el grupo 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo:
13
en otra realización, R_{1} y R_{2} junto con el anillo aromático de Fórmula I forman un cicloalquilo sustituido que opcionalmente comprende 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno, para dar un grupo 1-isopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinilo;
14
o un grupo 1,4-diisopropil-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-quinoxalinilo
15
Esta invención también se refiere a una formulación farmacéutica que comprende uno o más compuestos de los aquí descritos mezclados con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos aquí descritos pueden existir en varias formas tautoméricas. Por ejemplo, los compuestos que contienen 2,4-tiazolidindiona descritos aquí pueden existir en forma de sus tautómeros (Xa), (Xb) y (Xc).
16
Los especialistas en la técnica entenderán que los tautómeros pueden existir también con los compuestos aquí descritos que contienen 2-tioxo-4-tiazolidindiona, 2,4-imidazolidindiona, 2-tioxo-4-imidazolidindiona e isoxazolidindiona. Por comodidad, todos los tautómeros pueden ser presentados aquí por una única fórmula, pero se entiende que todos los tautómeros se encuentran dentro del alcance de la invención.
Cuando - - - - - está presente, ambas configuraciones E y Z se encuentran dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, la 2,4-tiazolidindiona y la 2-tioxo-4-tiazolidindiona de Fórmula (I) pueden tener las estructuras respectivas siguientes:
17
Los compuestos descritos pueden incluir también sus sales, por ejemplo con cationes. Los cationes con los cuales los compuestos de la invención pueden formar sales farmacéuticamente aceptables incluyen metales alcalinos, como sodio o potasio; metales alcalinotérreos, como calcio; y metales trivalentes, como aluminio. El único imperativo con respecto a la selección del catión es que no debería incrementar inaceptablemente la toxicidad. Debido al tautomerismo descrito anteriormente para los compuestos, pueden ser posibles mono-, di- o tri-sales según el metal alcalino correspondiente. Igualmente, uno o más compuestos de los aquí descritos pueden incluir sus sales formadas por reacción de un nitrógeno contenido dentro del compuesto, tal como una amina, anilina, anilina sustituida, piridilo y similares, con un ácido, tal como HCl, ácido carboxílico y similares. Por tanto, toda sal posible formada en relación con los tautómeros y aquellas formadas a partir de la reacción entre un nitrógeno y un ácido se encuentran dentro del alcance de la invención.
La presente invención proporciona, pero no sin limitarse a, los compuestos específicos enunciados en los Ejemplos, así como los citados a continuación, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Cuando n es 0, y - - - - - está ausente o presente:
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-fluoro-4-metoxibenciliden)-2,4-tiazolidindiona,
- 5-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-6-metoxi-3-piridiliden-2,4-tiazolidindiona,
- 6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-5-metoxi-2-piridiliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-6-hidroxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,6-dimetoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,6-dihidroxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(1,4-diisopropil-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-quinoxalinil)-4-metoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2,4-dimetoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(1-isopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)-4-metoxibenziliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,5-dimetoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-hidroxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-5-fluorobenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-2,5-difluorobenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-metoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-fluoro-4-metoxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
- 5-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-6-metoxi-3-piridiliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
- 6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-5-metoxi-2-piridiliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-6-hidroxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,6-dimetoxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,6-dihidroxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
- 3-(1,4-diisopropil-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-quinoxalinil)-4-metoxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
- 3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2,4-dimetoxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
- 3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
- 3-(1-isopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)-4-metoxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,5-dimetoxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-hidroxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-5-fluorobenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-2,5-difluorobenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
- 3-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibencil]-2,4-tiazolidindiona,
- 3-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-trifluorometoxibencil]-2,4-tiazolidindiona,
- 3-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-dimetilaminobencil]-2,4-tiazolidindiona,
- 3-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-fluoro-4-metoxibencil]-2,4-tiazolidindiona,
- 5-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-6-metoxi-3-piridilmetilen]-2,4-tiazolidindiona,
- 6-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-5-metoxi-2-piridilmetilen]-2,4-tiazolidindiona,
- 3-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibencil]-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-6-hidroxibencil-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,6-dimetoxibencil-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,6-dihidroxibencil-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(1,4-diisopropil-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-quinoxalinil)-4-metoxibencil-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2,4-dimetoxibencil-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibencil-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(1-isopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)-4-metoxibencil-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,5-dimetoxibencil-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-hidroxibencil-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-5-fluorobencil-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-2,5-difluorobencil-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-fluoro-4-metoxibencil-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
- 5-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-6-metoxi-3-piridilmetilen-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
- 6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-5-metoxi-2-piridilmetilen-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-6-hidroxibencil-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,6-dimetoxibencil-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,6-dihidroxibencil-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
- 3-(1,4-diisopropil-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-quinoxalinil)-4-metoxibencil-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
- 3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2,4-dimetoxibencil-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
- 3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibencil-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
- 3-(1-isopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)-4-metoxibencil-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,5-dimetoxibencil-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-hidroxibencil-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-5-fluorobencil-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-2,5-difluorobencil-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibenciliden-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-fluoro-4-metoxibenciliden-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
- 6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-5-metoxi-2-piridiliden-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-6-hidroxibenciliden-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,6-dimetoxibenciliden-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,6-dihidroxibenciliden-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
- 3-(1,4-diisopropil-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-quinoxalinil)-4-metoxibenciliden-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
- 3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2,4-dimetoxibenciliden-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
- 3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibenciliden-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
- 3-(1-isopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)-4-metoxibenciliden-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,5-dimetoxibenciliden-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-hidroxibenciliden-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-5-fluorobenciliden-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-2,5-difluorobenciliden-2-tioxo-4-imidazolidin-
diona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibenciliden-2,4-imidazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-fluoro-4-metoxibenciliden-2,4-imidazolidindiona,
- 5-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-6-metoxi-3-piridiliden-2,4-imidazolidindiona,
- 6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-5-metoxi-2-piridiliden-2,4-imidazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-6-hidroxibenciliden-2,4-imidazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,6-dimetoxibenciliden-2,4-imidazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,6-dihidroxibenciliden-2,4-imidazolidindiona,
- 3-(1,4-diisopropil-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-quinoxalinil)-4-metoxibenciliden-2,4-imidazolidindiona,
- 3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2,4-dimetoxibenciliden-2,4-imidazolidindiona,
- 3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibenciliden-2,4-imidazolidindiona,
- 3-(1-isopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)-4-metoxibenciliden-2,4-imidazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,5-dimetoxibenciliden-2,4-imidazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-hidroxibenciliden-2,4-imidazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-5-fluorobenciliden-2,4-imidazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-2,5-difluorobenciliden-2,4-imidazolidindiona,
- 3-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibencil]-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
- 3-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-fluoro-4-metoxibencil]-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
- 5-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-6-metoxi-3-piridilmetilen]-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
- 6-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-5-metoxi-2-piridilmetilen]-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-6-hidroxibencil-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,6-dimetoxibencil-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,6-dihidroxibencil-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
- 3-(1,4-diisopropil-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-quinoxalinil)-4-metoxibencil-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
- 3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2,4-dimetoxibencil-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
- 3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibencil-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
- 3-(1-isopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)-4-metoxibencil-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,5-dimetoxibencil-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-hidroxibencil-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-5-fluorobencil-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-2,5-difluorobencil-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
- 3-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibencil]-2,4-imidazolidindiona,
- 3-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-fluoro-4-metoxibencil]-2,4-imidazolidindiona,
- 5-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-6-metoxi-3-piridilmetilen]-2,4-imidazolidindiona,
- 6-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-5-metoxi-2-piridilmetilen]-2,4-imidazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-6-hidroxibencil-2,4-imidazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,6-dimetoxibencil-2,4-imidazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,6-dihidroxibencil-2,4-imidazolidindiona,
- 3-(1,4-diisopropil-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-quinoxalinil)-4-metoxibencil-2,4-imidazolidindiona,
- 3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2,4-dimetoxibencil-2,4-imidazolidindiona,
- 3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibencil-2,4-imidazolidindiona,
- 3-(1-isopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)-4-metoxibencil-2,4-imidazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,5-dimetoxibencil-2,4-imidazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-hidroxibencil-2,4-imidazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-5-fluorobencil-2,4-imidazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-2,5-difluorobencil-2,4-imidazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-trifluorometoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-dimetilaminobenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-clorobenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metilbenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-etilbenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-trifluorometilbenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-etoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-etoxi-2-fluorobenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-isopropoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-aminobenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-acetamidobenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-etoxi-2,5-difluorobenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3-metoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-trifluorometoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3-dimetilamino-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-trifluorometoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3-trifluorometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3-trifluorometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metilbenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3-trifluorometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-etilbenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3-trifluorometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-trifluorometoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3-dimetilamino-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-dimetilaminobenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3-trifluorometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-clorobenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metilamino-5-bromobenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-acetoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-fluoro-4-hidroxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-(1-propen-3-il)benciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-hidroxi-5-fluorobenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-hidroxi-2,5-difluorobenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-2,6-difluorobenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-5,6-difluorobenciliden-2,4-tiazolidindiona,
- 3-(3-trifluorometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-dimetilaminobenciliden-2,4-tiazolidindiona, y
- 3-(3-etil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-trifluorometoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona.
A continuación se muestran las estructuras para estos compuestos:
18
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42 
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44 
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56
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59
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66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
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88
89
90
91
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94
95
96
97
98
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100 
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136
137
138
139
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145
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172
173
Realización de las composiciones
Se pueden emplear varios métodos de síntesis en la producción de los compuestos aquí descritos. En la Figura 5, para n = 0, se representa un conjunto representativo de vías de síntesis. Por ejemplo, un método incluye el acoplamiento de un ácido bórico, de Fórmula (XX), R_{14} = H, con un bromuro de arilo que contiene carbonilo, de Fórmula (XXI), R_{15} = Br, para producir un biarilo (XXIV) sustituido con un grupo carbonilo, preferentemente un grupo formilo (es decir, R_{5} = H). Como alternativa, el ácido bórico (XX) puede acoplarse con un bromuro de arilo (XXV), R_{15} = Br, para producir un biarilo (XXVI) que se formila a continuación mediante técnicas conocidas en el campo, por ejemplo reacción de Vilsmeier o Vilsmeier-Haack, reacción de Gatterman, reacción de Duff, reacción de Reimer-Tiemann o reacciones similares. Las reacciones de acoplamiento tales como las que se describen para la formación del biarilo (XXIV) y (XXVI) pueden realizarse también utilizando ésteres bóricos, tal como cuando R_{14} junto con el boro forman un éster borato de pinacol (formación de ésteres de pinacol: Ishiyama, T. y col., J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510, Ishiyama, T. y col., Tetrahedron Letters 1997, 38, 3447-3450; ésteres de pinacol de acoplamiento: Firooznia, F. y col., Tetrahedron Letters 1999, 40, 213-216, Manickam, G. y col., Synthesis 2000, 442-446; incorporándose aquí las cuatro citaciones como referencia). Además, R_{15} puede ser también I, Cl o triflato (derivado de un fenol).
El biarilo (XXVI) también acilarse, por ejemplo por reacción de acilación de Friedel-Crafts o similares. Preferentemente, el biarilo (XXVI) se formila. Como alternativa, en una síntesis en dos etapas, el biarilo (XXVI) se formila primero mediante una etapa de halogenación para producir un biarilo (XXVII), por ejemplo una bromación, seguido de una reacción de intercambio halógeno-metal por medio de un alquil-litio y reacción con DMF, o su equivalente conocido en la técnica, para producir un biarilo (XXIV) donde R_{5} es H. El grupo carbonilo del biarilo (XXIV) posteriormente puede condensarse con un heterociclo que posea una parte metileno activo, por ejemplo 2,4-tiazolidindiona, 2-tioxo-4-tiazolidindiona, isoxazolidindiona, 2,4-imidazolidindiona ó 2-tioxo-4-imidazolidindiona, para producir bencilideno (XXVIII). El grupo carbonilo del biarilo (XXIV) también puede reducirse, por ejemplo con borohidruro de sodio, a alcohol bencílico (XXIX, R_{20} = OH) y convertido en bromuro de bencilo (XXIX, R_{20} = Br) con HBr o mediante algún otro método conocido en la técnica, tal como con PPh_{3}/CBr_{4}. Se deja reaccionar el bromuro de bencilo (XXIX, R_{20} = Br) con el(los) anión(es) de 2,4-tiazolidindiona para producir un biarilo [(XXX), donde: W = - C(O)-, X = -NH-, Y = -C(O)- y Z = -S-]. De forma similar, se pueden utilizar los aniones de otros heterociclos aquí descritos. Como alternativa, se puede preparar el biarilo [(XXX), donde: W = -C(O)-, X = -NH-, Y = -C(O)- y Z = -S-] mediante reducción de bencilideno [(XXVIII), en el cual: W = -C(O)-, X = -NH-, Y = -C(O)- y Z = -S-] utilizando métodos conocidos en la técnica, tal como hidrogenación en presencia de Pd/C, Mg/MeOH y similares.
De forma alternativa, el acoplamiento puede tener lugar entre el arilo (XXII), tal como cuando R_{15} = Br, y el ácido bórico (XXIII, R_{14} = H) para producir el biarilo (XXIV) anteriormente mencionado. Asimismo, el arilo (XXII) puede acoplarse con el ácido bórico (XXXI) para dar el biarilo (XXVI). Al emplear la misma estrategia que la que se describe anteriormente, el biarilo (XXVI) puede formilarse o acilarse para obtener el biarilo (XXIV).
En algunas realizaciones de la invención se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (XV):
174
donde:
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} son tal como se han definido anteriormente
- - - - -
representa un enlace presente o ausente; y
W, X, Y y Z forman un residuo 2,4-tiazolidindiona, 2-tioxo-4-tiazolidindiona, isoxazolidindiona, 2,4-imidazolidindiona ó 2-tioxo-4-imidazolidindiona;
proceso que comprende los pasos de:
1)
acoplar un primer residuo arilo con un segundo residuo arilo para producir un carbonilo biarilo que contiene el compuesto; donde el primer residuo arilo comprende un residuo sustituido o no sustituido de estructura:
175
y donde el segundo residuo arilo tiene un grupo carbonilo y comprende un residuo sustituido o no sustituido de estructura:
176
y donde el compuesto que contiene el carbonilo biarilo comprende un residuo sustituido o no sustituido de estructura:
177
y
2)
condensar compuesto que contiene el carbonilo biarilo con un compuesto de metileno activo de estructura:
178
En otras realizaciones de la invención se proporciona un proceso que comprende además la etapa de reducir el bencilideno de Fórmula (XV) para formar el compuesto de bencilo de Fórmula (XVI):
179
Los especialistas en la técnica conocen diversos métodos adecuados para reducir los compuestos bencilideno a compuestos bencilo (incluidas hidrogenación, reacción con reactivos hidruros metálicos, o reducciones con metales en disolución), y estos mecanismos pueden aplicarse en los métodos de la presente invención.
Las diversas transformaciones de grupos orgánicos utilizadas aquí pueden llevarse a cabo mediante múltiples procedimientos distintos de los que se han descrito anteriormente. Se pueden encontrar referencias de otros procedimientos de síntesis que se pueden utilizar para las etapas que conducen a los compuestos aquí descritos en, por ejemplo, March, J., Advanced Organic Chemistry, 4^{th} Edition, Weiley-Interscience (1992); o Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, Inc., (1989), ambos incorporados aquí como referencia.
Una realización de la invención se refiere a procesos para fabricar compuestos de Fórmula I, en la cual n es 0, que comprenden el acoplamiento de dos anillos aromáticos para producir un biarilo, caracterizados porque uno de los anillos arilo contiene una parte carbonilo, preferentemente un aldehído. El producto biarilo resultante puede condensarse posteriormente con un compuesto de metileno activo, por ejemplo 2,4-tiazolidindiona, 2-tioxo-4-tiazolidindiona, 2,4-imidazolidindiona ó 2-tioxo-4-imidazolidindiona para generar un compuesto bencilideno de Fórmula (I) en el cual - - - - - es un enlace. En una etapa opcional, el compuesto bencilideno puede reducirse para producir un compuesto de bencilo de Fórmula (I) donde - - - - - está ausente.
El acoplamiento de dos anillos arilo puede realizarse por medio de un ácido o un éster bórico de arilo con un haluro de arilo (tal como, yodo, bromo o cloro), triflato o tetrafluoroborato de diazonio; tal como se describe, respectivamente, en Suzuki, Pure & Applied Chem., 66: 213-222 (1994), Miyaura y Suzuki, Chem. Rev. 95: 2457-2483 (1995), Watanabe, Miyaura y Suzuki, Synlett. 207-210 (1992), Littke y Fu, Angew. Chem. Int. Ed., 37: 3387-338 (1998), Indolese, Tetrahedron Letters, 38: 3513-3516 (1997), Firooznia y col., Tetrahedron Letters 40: 213-216 (1999), y Darses y col., Bull. Soc. Chim. Fr. 133: 1095-1102 (1996); todos incorporados aquí como referencia. Según estas reacciones de acoplamiento se pueden emplear precursores como (XX) y (XXI):
180
donde R_{14} es alquilo o hidrógeno y R_{15} es un haluro (tal como, yodo, bromo o cloro), triflato o tetrafluoroborato de diazonio. Como alternativa, se entiende que los grupos de acoplamiento pueden ser invertidos, tal como la utilización de (XXII) y (XXIII) para obtener el mismo producto de acoplamiento:
181
donde R_{14} y R_{15} tienen el mismo significado que el descrito anteriormente. La preparación de los precursores anteriormente mencionados puede llevarse a cabo siguiendo métodos fácilmente asequibles a los especialistas en la técnica. Por ejemplo, el éster bórico puede prepararse a partir de un haluro de arilo por conversión en el correspondiente aril-litio, seguido de tratamiento con un borato de trialquilo. Preferentemente, el éster bórico se hidroliza a ácido bórico.
La reacción de acoplamiento puede realizarse también entre un haluro de aril-zinc y un haluro de arilo o triflato. Como alternativa, la reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo también utilizando un derivado aril-trialquil-estaño y un haluro de arilo o triflato. Estos métodos de acoplamiento son descritos por Stanforth, Tetrahedron 54: 263-303 (1998) y están incorporados aquí como referencia. En general, la utilización de un procedimiento de acoplamiento específico se debe a los precursores disponibles, a la quimioselectividad, la regioselectividad y a consideraciones estéricas.
La condensación de derivados que contienen carbonilo biarilo (por ejemplo, Figura 5, el compuesto (XXIV)) con un compuesto adecuado de metileno activo, tal como 2,4-tiazolidindiona, puede realizarse utilizando métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el producto carbonilo biarilo de la reacción de acoplamiento puede condensarse con un compuesto de metileno activo para producir un compuesto bencilideno de Fórmula (I) (es decir, - - - - - es un enlace) tal como se describe en Tietze y Beifuss, Comprehensive Organic Synthesis (Pergamon Press), 2: 341-394, (1991), incorporado aquí como referencia. Como es evidente para los especialistas en la técnica, los intermedios que tienen grupos hidroxilo enlazados a los mismos pueden formarse durante la condensación de un derivado que contiene carbonilo biarilo y un compuesto de metileno activo, tal como se indica a continuación.
182
Los grupos hidroxilo de estos intermedios a menudo se eliminan (por ejemplo agua) durante la reacción de condensación, para formar el compuesto bencilideno deseado. Sin embargo, las condiciones de reacción pueden modificarse de forma que se puedan aislar o utilizar posteriormente los intermedios que contienen hidroxilo, y estas realizaciones se encuentran dentro del alcance de la invención. Aunque la reacción indicada más arriba describe la formación del intermedio de condensación para la reacción entre el compuesto (XXIV) y un compuesto de metileno activo, se entiende que un intermedio similar se encuentra dentro del alcance de la invención para los compuestos (XLV) y (XLII). Como catalizadores efectivos para la condensación pueden seleccionarse amoníaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, bien sea como bases libres o bien como sales amina con ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético. Como ejemplos de catalizadores se incluyen pirrolidina, piperidina, piridina, dietilamina y sales acetato de las mismas. Para la condensación se pueden utilizar también catalizadores inorgánicos. Como catalizadores inorgánicos se incluyen, pero no se limitan a, tetracloruro de titanio y una base terciaria, como piridina; y óxido de magnesio u óxido de zinc en un sistema de disolvente inerte. Este tipo de condensación puede ser fuertemente dependiente del disolvente y se entiende que puede resultar necesaria una experimentación previa para identificar el disolvente óptimo ante un catalizador particular, incluyéndose como disolventes preferentes etanol, tetrahidrofurano, dioxano o tolueno o mezclas de los mismos.
El compuesto de metileno activo de la presente invención puede ser 2,4-tiazolidindiona, 2-tioxo-4-tiazolidinona, 2,4-imidazolidindiona ó 2-tioxo-4-imidazolidindiona. El bencilideno resultante (por ejemplo, Figura 5, compuesto (XXXIII)) puede reducirse, si se desea, a un compuesto de Fórmula (I) en la cual - - - - - está ausente (por ejemplo, Figura 5, compuesto (XXX)).
Además, para producir los compuestos aquí descritos donde n = 1 se pueden emplear varios métodos, cuyos ejemplos representativos vienen indicados en la Figura 6. Las estructuras del compuesto (XL) pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica. El ácido, R_{30} = H, o el éster, R_{30} = arilo, alquilo o alquilo sustituido, puede reducirse en el alcohol bencílico (XLI) correspondiente seguido de oxidación del aldehído (XLII). Como alternativa, el éster (XL), R_{30} = alquilo o alquilo sustituido, puede reducirse directamente a aldehído mediante unas reducciones selectivas, por ejemplo, DIBAL. El aldehído (XLII) puede reaccionar con un reactivo metálico, como el reactivo de Grignard, para producir alcohol bencílico (XLIV), que puede convertirse posteriormente en la cetona (XLV) por oxidación, por ejemplo oxidación de Swern, oxidación de Corey con NCS, u otro procedimiento adecuado, descrito por Hudlicky, M, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186 (1990), incorporado aquí como referencia. De forma similar a la descrita anteriormente, el compuesto (XLII) o el compuesto (XLV) pueden condensarse con un metileno activo de un heterociclo para dar el compuesto (XLVI). El análogo reducido (XLVII) puede prepararse de forma similar al proceso descrito anteriormente utilizando un haluro de bencilo derivado del alcohol bencílico (XLI) o por reducción a partir del compuesto (XLVI).
Además, en la producción de los compuestos aquí descritos donde n es 0 ó 1 y m es 0 se pueden emplear varios métodos, cuyos ejemplos representativos se muestran en la Figura 7. Al utilizar, por ejemplo, el compuesto (XLII) ó (XXIV), el carbonilo puede convertirse en una cianohidrina siguiendo métodos conocidos en la técnica. Estos métodos incluyen la utilización de la acetona-cianohidrina, TMS-CN/ZnI_{2} (seguido de hidrólisis del éter de TMS) y similares. El alcohol resultante de la cianohidrina puede convertirse en un haluro (donde V = Cl ó Br) utilizando cloruro de tionilo, bromuro de tionilo o similares, en presencia o ausencia de disolventes. La conversión a los compuestos de las fórmulas donde m es igual a 0 puede llevarse a cabo mediante reacción de (XLII b) ó (XXIV b) con tiourea seguida de hidrólisis.
Utilización de las Composiciones
Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención actúan de forma potente en diversos ensayos biológicos, tanto in vitro como in vivo, y que tienen correlación con, o son representativos de, las enfermedades humanas.
Por ejemplo, los compuestos inducen a la diferenciación de los preadipocitos dentro de los adipocitos. Se ha observado esta actividad (Harris y Kletzien, Mol. Pharmacol., 45: 439-445 (1994); Willson y col., J. Med. Chem. 39: 665-668 (1996)) en algunos compuestos que poseen una actividad antidiabética en seres humanos (Teboul y col., J. Biol. Chem. 270: 28183-28187 (1995)). Algunos ejemplos de actividad de diferenciación de adipocitos de los compuestos de la presente invención se muestran en las Figuras 1a y 1b (se muestra para su comparación la rosiglitazona, Avandia^{TM}, un sensibilizador a la insulina aprobado para el tratamiento de la diabetes de tipo 2). La Figura 1a muestra la actividad de diferenciación de la presente invención sin presencia de insulina, mientras que la Figura 1b muestra la actividad de diferenciación en presencia de insulina. Los compuestos descritos, tanto en ausencia como en presencia de insulina, incrementan los niveles de lípidos. La capacidad de los compuestos para inducir a las células de la línea de adipocitos para diferenciarse puede también relacionarse con la capacidad de los compuestos para tratar o impedir otras enfermedades, incluidas las enfermedades proliferativas como cánceres de mama, de próstata y otros cánceres.
La capacidad de los compuestos para funcionar como moléculas antidiabéticas puede demostrarse en los modelos animales para la diabetes de tipo 2. En los ratones jóvenes db/db, se demuestra que el compuesto I previene un aumento en los niveles de glucosa y triglicéridos cuando se administra oralmente (Figuras 2a,b). En otro modelo animal de diabetes de tipo 2, el ratón ob/ob, se demuestra que el compuesto 1 reduce los niveles de glucosa y triglicéridos (Figuras 3a,b). Incluso en otro modelo animal de diabetes de tipo 2, los ratones db/db diabéticos, se demuestra que el compuesto 32 es igual o más potente que la rosiglitazona en la reducción de los niveles de glucosa y triglicéridos (Figuras 4a y 4b).
Los compuestos aquí descritos son útiles, por ejemplo, para modular el metabolismo (por ejemplo el metabolismo de los lípidos y el metabolismo de los carbohidratos) o la diferenciación de adipocitos, y especialmente para tratar la diabetes de tipo 2. La modulación del metabolismo de los lípidos, por ejemplo, incluiría un incremento del contenido de lípidos intracelular o extracelularmente. La modulación del metabolismo de los lípidos podría incluir también una disminución del contenido de lípidos intracelular o extracelularmente. La modulación del metabolismo puede tener lugar directamente, por ejemplo a través de la unión del compuesto de Fórmula I con su receptor nuclear cognado, lo cual provoca directamente un incremento o una disminución en el contenido de lípidos mediante la regulación hacia arriba o la regulación hacia abajo de un gen involucrado en el metabolismo de los lípidos. La modulación del metabolismo también puede tener lugar indirectamente, por ejemplo a través de la unión del compuesto de Fórmula I con su receptor cognado, lo cual regula hacia arriba o regula hacia abajo la diferenciación celular o el crecimiento de las células que producen lípidos, provocando así indirectamente que el metabolismo de los lípidos sea modulado. La modulación, por ejemplo, podría consistir en un incremento del metabolismo de los lípidos, de modo que el metabolismo de los lípidos sea mayor que el de un control. La modulación incluye también, por ejemplo, un incremento en el metabolismo de los lípidos, de modo que el metabolismo de los lípidos se aproxime al de un control. Del mismo modo, la modulación del metabolismo de los lípidos podría ser una disminución en el metabolismo de los lípidos, de modo que el metabolismo de los lípidos sea inferior a o disminuya hacia un control. El metabolismo de los carbohidratos también puede ser regulado hacia arriba o hacia abajo para aproximarse al nivel del metabolismo de los carbohidratos en un control o desviarse del nivel del metabolismo de los carbohidratos en un control. Los cambios en el metabolismo de los carbohidratos pueden provocar también directa o indirectamente cambios del metabolismo de los lípidos y, de forma similar, cambios en el metabolismo de los lípidos pueden conducir a cambios en el metabolismo de los carbohidratos. Un ejemplo es la diabetes de tipo 2, donde un incremento en los ácidos grasos libres en los pacientes conduce a la absorción celular y al metabolismo de la glucosa.
Un ensayo de diferenciación de adipocitos, tal como se describe en los Ejemplos 33 y 34, es una forma de estudiar si un compuesto incrementa indirectamente el contenido de lípidos. En una realización descrita, los compuestos de Fórmula I, cuando su concentración es inferior o igual a 10^{-6} M, conducirán a la diferenciación de los preadipocitos en adipocitos, a partir de la cual los últimos experimentarán un incremento en el contenido de lípidos.
Se entiende que puede modularse una variedad de moléculas lipídicas. Los compuestos aquí descritos pueden modular un único tipo de molécula lipídica, tal como un triglicérido, o múltiples tipos de moléculas lipídicas. Los compuestos aquí descritos también pueden modular una única o múltiples moléculas de carbohidratos. Los compuestos aquí descritos pueden modular trastornos del metabolismo, tal como la diabetes de tipo 2. El metabolismo puede ser modulado por los compuestos aquí descritos mediante, por ejemplo, la disminución de los niveles de la glucosa en suero y/o la disminución de los niveles de triglicéridos en suero, en comparación con un control que tiene niveles de glucosa y/o de triglicéridos en suero indicativos de un mamífero que padece diabetes de tipo 2. Se reconoce que cualquier disminución de los niveles de glucosa y/o triglicéridos en suero puede beneficiar al mamífero que padece de diabetes de tipo 2.
Estos compuestos pueden caracterizarse por sus bajos pesos moleculares y por su estabilidad fisiológica, y por tanto, representan un conjunto que se puede emplearse para impedir, aliviar y/o, de otro modo, tratar trastornos del metabolismo de los lípidos y carbohidratos, tales como obesidad, dislipidemia, diabetes de tipo 2 y demás enfermedades relacionadas con la diabetes de tipo 2. Se entiende que el tratamiento o prevención de la diabetes de tipo 2 puede implicar la modulación del metabolismo de los lípidos o carbohidratos, por ejemplo la modulación de los niveles de glucosa en suero o de triglicéridos en suero.
Una realización preferente de la invención se refiere a la utilización de los compuestos aquí descritos. Los compuestos aquí descritos pueden ser utilizados individualmente o en conjunto, así como también las composiciones farmacéuticas de los mismos, para tratar enfermedades en mamíferos, particularmente aquellas relacionadas con el ser humano. Los compuestos aquí descritos y las composiciones que los contienen pueden administrarse por diversos métodos que incluyen, por ejemplo, vía oral, enteral, parental, tópica, nasal, vaginal, oftálmica, sublingual o por inhalación, para tratar las enfermedades relacionadas con el metabolismo de los lípidos, el metabolismo de los carbohidratos, el metabolismo de los lípidos y carbohidratos tal como el síndrome de ovario policístico, el síndrome X, la diabetes de tipo 2, incluidos los trastornos relacionados con la diabetes de tipo 2, por ejemplo retinopatía diabética, neuropatía, enfermedad macrovascular, o la diferenciación de los adipocitos. Las vías de administración y dosificaciones conocidas en la técnica pueden encontrarse en Comprehensive Medicinal Chemistry, Volume 5, Hansch, C. Pergamon Press, 1990; incorporado aquí como referencia. Las composiciones también pueden utilizarse como reguladores en enfermedades de proliferación celular no controlada. La composición puede ser útil en el tratamiento de la enfermedad del riñón policístico y de cánceres, tales como carcinomas, linfomas, leucemias y sarcomas. Un grupo representativo, pero no limitativo, de cánceres lo forman el linfoma, Enfermedad de Hodgkin, leucemia mieloide, cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, cánceres de los pulmones tal como el cáncer pulmonar de célula pequeña y el cáncer pulmonar de célula no pequeña, mieloma, neuroblastoma/ glioblastoma, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de piel, cáncer de hígado, melanoma, cáncer de colón, carcinoma cervical, cáncer de mama y cáncer epitelial. Los compuestos aquí descritos pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como osteoartritis, artritis reumatoide, Enfermedad de Crohn, fibrosis pulmonar y la Enfermedad Inflamatoria del Intestino.
Aunque los compuestos descritos aquí puedan administrarse como productos químicos puros, es preferible presentar el ingrediente activo como una composición farmacéutica. Así, otra realización consiste en la utilización de una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. El(los) vehículo(s) deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la composición y no excesivamente deletéreos para el receptor de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas incluyen aquellas adecuadas para la administración oral, enteral, parental (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa), tópica, nasal, vaginal, oftálmica, sublingual o inhalatoria. Las composiciones pueden presentarse convenientemente, cuando sea necesario, en formas de dosificación por unidad individual y pueden prepararse mediante cualquier método conocido en el campo farmacéutico. Estos métodos incluyen el paso de poner en asociación el compuesto activo con los vehículos líquidos, matrices sólidas, vehículos semisólidos, vehículos sólidos finamente divididos o combinaciones de los mismos, y luego, si es necesario, la conformación del producto en el sistema de suministro deseado.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden presentarse en formas de dosificación por unidad individual, por ejemplo cápsulas de gelatina duras o blandas, pastillas o tabletas que contienen cada una una cantidad predeterminada de ingrediente activo; en forma de polvo o gránulos; como solución, suspensión o emulsión. El ingrediente activo también puede presentarse en bolo, electuario o pasta. Las tabletas y cápsulas para administración oral pueden contener los excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, de relleno, lubricantes, desintegrantes o agentes humidificantes. Las tabletas pueden estar recubiertas de acuerdo con los métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, con recubrimientos entéricos.
Las preparaciones orales líquidas pueden encontrarse en forma de, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos o aceitosos, o pueden presentarse como producto seco para su reconstitución con agua o con otro vehículo adecuado antes de su uso. Estas preparaciones líquidas pueden contener los aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), o uno o más conservantes.
Los compuestos también pueden formularse para su administración parenteral (tal como por inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringuillas previamente llenas, pequeños envases de infusión de bolo o en envases multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar la forma de suspensión, solución o emulsión en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tal como agentes de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede encontrarse en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico del sólido estéril o por liofilización a partir de la solución, para su reconstitución antes de ser utilizado con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril, exenta de pirógenos.
Para la administración tópica sobre la epidermis, los compuestos pueden formularse como ungüentos, cremas o lociones, o como ingrediente activo de un parche transdérmico. Los sistemas adecuados de suministro transdérmico se describen, por ejemplo, en Fisher y col. (Patente de Estados Unidos No. 4.788.603, incorporada aquí como referencia) o Bawas y col. (Patentes de Estados Unidos Nos. 4.931.279, 4.668.504 y 4.713.224; todas incorporadas aquí como referencia). Los ungüentos y cremas pueden formularse, por ejemplo, en una base acuosa o aceitosa añadiendo agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse en una base acuosa o aceitosa y también contendrán, en general, uno o más agentes emulsionantes, estabilizadores, dispersantes, de suspensión, espesantes o colorantes. El ingrediente activo también puede suministrarse vía iontoforesis, por ejemplo tal como se describe en las Patentes de Estados Unidos Nos. 4.140.122, 4.383.529 ó 4.051.842, incorporadas aquí como referen-
cia.
Las composiciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen formas de dosificación unitaria, tal como grageas, que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas, que comprenden el ingrediente activo en una base inerte como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; geles mucoadherentes, y enjuagues bucales, que incluyen el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.
Cuando se desea, las composiciones anteriormente descritas pueden adaptarse para proporcionar una liberación continua del ingrediente activo empleado, por ejemplo, por combinación del mismo con ciertas matrices de polímeros hidrofílicos, entre ellas, por ejemplo, geles naturales, geles de polímero sintético o mezclas de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas según la invención también pueden contener otros adyuvantes, tales como agentes aromatizantes, colorantes, antimicrobianos o conservantes.
Se entenderá, además, que la cantidad de compuesto, o de una sal activa o un derivado del mismo, necesaria para su utilización en el tratamiento varíe no sólo según la sal particular seleccionada sino también según la vía de administración, la naturaleza de la condición que se está tratando y la edad y condición del paciente y se deberá, en último término, al juicio del médico o clínico encargado.
En general, un especialista en la técnica entiende cómo extrapolar los datos in vivo obtenidos en un organismo modelo, tal como un ratón ob/ob o db/db, a otro mamífero, tal como un ser humano. Estas extrapolaciones no se basan simplemente en los pesos de los dos organismos, sino más bien incorporan las diferencias en el metabolismo, las diferencias en el suministro farmacológico y las vías de administración. Basándose en estas consideraciones, una dosis adecuada se encontrará, típicamente, en las realizaciones alternativas, en el rango desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 100 mg/kg/día, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal y por día, desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día, o en el rango de 6 a 90 mg/kg/día, preferentemente en el rango de 15 a 60 mg/kg/día.
El compuesto se administra convenientemente en una forma de dosificación unitaria; por ejemplo, en las realizaciones alternativas, con un contenido de 0,5 a 1.000 mg, de 5 a 750 mg, o, preferentemente, de 10 a 500 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
El especialista en la técnica entenderá que la cualquier dosificación y formas de dosificación fuera de estos rangos típicos pueden someterse a prueba y, cuando sea apropiado, utilizarse en los métodos de esta invención.
En determinadas realizaciones individuales, el ingrediente activo puede administrarse para obtener concentraciones máximas de compuesto activo en plasma desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 75 \muM, desde aproximadamente 1 hasta 50 \muM, o desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 30 \muM. Esto puede llevarse a cabo, por ejemplo, por inyección intravenosa de una solución del 0,05 al 5% de ingrediente activo, opcionalmente en solución salina, o bien administrarse vía oral como bolo que contiene aproximadamente 0,5-500 mg de ingrediente activo. Los niveles deseados en sangre pueden mantenerse por infusión continua para proporcionar aproximadamente 0,01-5,0 mg/kg/h o mediante infusiones intermitentes que contienen aproximadamente 0,4-15 mg/kg de ingredientes activos.
La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una única dosis o en dosis divididas, administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, en dos, tres, cuatro o más subdosis por día. La subdosis misma puede ser dividida posteriormente, por ejemplo, en un número de administraciones individuales espaciadas; por ejemplo como múltiples inhalaciones desde un insuflador o por aplicación de múltiples gotas en el ojo.
Aunque la invención haya sido descrita en relación con realizaciones específicas de la misma, se entenderá que pueden realizarse modificaciones posteriores y esta solicitud pretende cubrir cualquier variación, utilización o adaptación de la invención siguiendo, en general, los principios de la invención e incluyendo las desviaciones del presente descubrimiento tal como vienen dentro de la práctica conocida o habitual en la técnica al cual pertenece la invención y tal como pueden aplicarse las características esenciales enunciadas aquí anteriormente, y tal como se siguen del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y de ningún modo pretenden ser inclusivos.
Ejemplos Ejemplo 1 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona, también denominado aquí Compuesto 1
A una solución de tolueno (200 ml) que contenía piperidina (0,6 ml) y ácido acético (0,6 ml) se añadieron 4-metoxi-3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftileno-2-il)benzaldehído (20,3 g, 60,2 mmol) y 2,4-tiazolidindiona (7,0 g, 60,2 mmol) y se calentó la solución a reflujo durante 6 horas con eliminación continua de agua mediante un separador de agua Dean-Stark. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y el compuesto cristalino resultante se filtró y se lavó con agua (150 ml). Se recogió el sólido amarillo en una mezcla etanol (50 ml) y agua (300 ml), se filtró, luego se lavó con agua (500 ml) y se secó para proporcionar 21,0 g de 5-[4-metoxi-3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-il)benciliden]tiazolidin-2,4-diona (80%). El filtrado de tolueno se concentró a presión reducida y se cromatografió el residuo en gel de sílice (Biotage, 2% de metanol en diclorometano) para producir 2,5 g más de producto (9,7%); producción total del 89,7%.
^{1}H-NMR (500 MHz; DMSO-d_{6}):
\delta: 1,22 (s, 6H); 1,27 (s, 6H); 1,65 (s, 4H); 2,01 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 7,03 (s, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,60 (dd, J_{1} = 8,7 Hz, J_{2} = 2 Hz, 1H); 7,78 (s, 1H); 12,5 (ancho, 1H)
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}):
\delta: 1,27 (s, 6H); 1,32 (s, 6H); 1,70 (s, 4H); 2,10 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,09 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,33 (d, J = 2Hz, 1H); 7,48 (dd, J_{1} = 8,6 Hz, J_{2} = 2 Hz, 1H); 7,83 (s, 1H)
^{13}C-NMR (125 MHz; DMSO-d_{6}):
\delta: 19,2; 31,6; 33,5; 33,6; 34,7; 55,6; 111,9; 120,9; 125,5; 127,3; 127,7; 131,0; 131,2; 131,6; 132,9; 134,6; 141,5; 143,4; 158,1; 167,9; 168,1
El intermedio 4-metoxi-3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)benzaldehído se preparó como sigue:
a. Ácido (3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)bórico
El ácido (3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)bórico se preparó de forma análoga a la descrita por Dawson y col. (J. Med. Chem. 1995, 38, 3368-3383).
b. 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-4-metoxibenzaldehído
Se hizo pasar gas argón durante 60 minutos en una mezcla de 3-bromo-4-metoxibenzaldehído (19,0 g, 88,4 mmol), ácido (3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)bórico (23,8 g, 97,2 mmol) y carbonato de potasio (48,8 g, 353,6 mmol) en 1,2-dimetoxietano (500 ml) y agua (40 ml). Se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (5,0 g, 4,3 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo bajo argón durante 16 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó sucesivamente con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano, 1:9) para proporcionar 26,8 g de 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-4-metoxibenzaldehído (90%).
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}):
\delta: 1,26 (s, 6H); 1,32 (s, 6H); 1,70 (s, 4H); 2,08 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,09 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,88 (dd, J_{1} = 2,0 Hz, J_{2} = 8,5 Hz 1H), 9,91 (s, 1H)
Ejemplo 2 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona, también denominado aquí Compuesto 2
A una mezcla de 2-tioxo-4-tiazolidina (199 mg, 1,49 mmol), piperidina (0,05 ml, 0,49 mmol) y ácido acético (0,05 ml, 0,89 mmol) en tolueno seco (20 ml) se añadió 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-4-metoxibenzaldehído (500 mg, 1,49 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 22 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml). Los extractos orgánicos se lavaron sucesivamente con agua (50 ml), NH_{4}Cl acuoso saturado (50 ml), NaCl acuoso saturado (100 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. La eliminación del disolvente a presión reducida produjo un sólido amarillo que fue purificado por cromatografía en columna utilizando un cartucho Biotage 40S, elución con un 15% de acetato de etilo/85% de hexano. El compuesto del título fue aislado como un sólido amarillo brillante (394 mg, 60%).
^{1}H-NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta: 1,27 y 1,23 (12 H), 1,65 (s, 4H), 2,02 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,04 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J_{1} = 6,2 Hz, J_{2} = 2,5 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 13,75 (s, 1H)
\newpage
Ejemplo 3 5-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-6-metoxi-3-piridiliden-2,4-tiazolidindiona
Se preparó de forma similar al Ejemplo 1, con un rendimiento del 63%, utilizando 2-metoxi-3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)piridina-5-carboxaldehído.
^{1}H-NMR (500 MHz; DMSO-d_{6}):
\delta: 1,22 (s, 6H); 1,27 (s, 6H); 1,64 (s, 4H); 2,03 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 7,10 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,84 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 12,65 (s, 1H)
El intermedio 2-metoxi-3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)piridina-5-carboxaldehído se preparó como sigue:
a. 5-bromo-2-metoxipiridina
A una suspensión de 2-metoxipiridina (10,00 g, 0,09 mol) y acetato de sodio (8,27 g, 010 mmol) en 30 ml de ácido acético glacial se añadió una solución de bromo en 20 ml de ácido acético glacial mientras se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 50ºC. A las 3 horas se añadieron 100 ml de H_{2}O y la solución resultante se neutralizó con NaOH frío 2,5M. Se extrajo la suspensión con éter (2 x 200 ml), se secaron los orgánicos combinados sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron. La materia bruta se purificó sobre gel de sílice (eluyente: hexano a hexano:acetato de etilo 97:3) y se destiló (34-36,5ºC/0,05 mm Hg) para producir 8,84 g (51,3%) de 5-bromo-2-metoxipiridina como un líquido incoloro transparente.
b. 2-metoxipiridin-5-carboxaldehído
A una solución de 5-bromo-2-metoxipiridina (8,50 g, 45,2 mmol) en 100 ml de éter y bajo en argón a -64ºC se añadió n-BuLi 1,6M en hexano. Se agitó la mezcla resultante a -64ºC durante 40 minutos y se dejó calentar a -35ºC. A la suspensión resultante se añadieron 7,0 ml de DMF seco durante 10 minutos. A los 15 minutos, se dejó calentar la mezcla hasta 0ºC y se añadieron 75 ml de NH_{4}Cl al 5%. La mezcla resultante fue separada y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml). Los orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron a vacío para producir 2-metoxipiridin-5-carboxaldehído como un sólido de color tostado (recristalizado a partir de hexano), 3,76 g (60,6%); pto. fusión 48,5-50ºC.
c. 2-metoxi-3-bromopiridin-5-carboxaldehído
A una suspensión de 2-metoxipiridin-5-carboxaldehído (3,50 g, 25,5 mmol) y acetato de sodio (2,30 g, 28,1 mmol) en 15 ml de ácido acético glacial se añadió una solución de bromo (1,45 ml, 28,1 mmol) en 20 ml de ácido acético glacial y se calentó la mezcla resultante a 100ºC durante 18 horas y bajo argón. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua (50 ml) y se neutralizó con NaOH 2,0M. La mezcla resultante se extrajo con éter (4 x 200 ml), se secaron los orgánicos combinados (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La materia bruta se purificó sobre gel de sílice [gradiente: hexano:acetato de etilo (99:1) a hexano:acetato de etilo (92:8)] para producir 2-metoxi-3-bromopiridin-5-carboxaldehído como un sólido blanco, 0,97 g (17,6%).
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}):
\delta: 4,11 (s, 3H), 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,92 (s, 1H)
d. 2-metoxi-3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)piridin-5-carboxaldehído
En una mezcla de 2-metoxi-3-bromopiridin-5-carboxaldehído (319 mg, 1,48 mmol), ácido (3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)bórico (545 mg, 2,22 mmol), carbonato de potasio (817 mg, 5,91 mmol) y agua (2 ml) en 1,2-dimetoxietano anhidro (30 ml) se hizo pasar gas argón durante 15 minutos antes de añadir tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (342 mg, 0,30 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 15 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se lavaron sucesivamente con agua (100 ml), con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (100 ml), con una solución acuosa saturada de NaCl (100 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. La eliminación del disolvente a presión reducida produjo un aceite que se purificó por cromatografía en columna mediante un cartucho Biotage 12M, se eluyó con 5% de acetato de etilo/95% de hexano. El compuesto del título se aisló con un rendimiento cuantitativo.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}):
\delta: 1,24 (s, 6H), 1,27 (s, 6H), 1,70 (s, 4H), 2,09 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 7,07 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 10,01 (s, 1H)
Ejemplo 4 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-fluoro-4-metoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona, también denominado aquí Compuesto 4
Se preparó de forma similar al Ejemplo 1 y con un rendimiento del 57% utilizando 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-fluoro-4-metoxibenzaldehído.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}):
\delta: 1,25 (s, 6H); 1,32 (s, 6H); 1,69 (s, 4H); 2,06 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,47 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H)
El intermedio 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-fluoro-4-metoxibenzaldehído se preparó como sigue:
a. 2-fluoro-3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído
A una solución calentada (80ºC) de hexametilentetramina (2,8 g, 20 mmol) en ácido trifluoroacético (10 ml) se añadió, gota a gota durante un período de 50 minutos, 2-fluoro-6-metoxifenol (1,42 g, 10 mmol) en ácido trifluoroacético (10 ml). Se calentó la mezcla durante una hora más, se concentró y se añadió agua (50 ml). Se agitó la solución durante 10 minutos y se añadió carbonato de potasio sólido hasta que la solución fuera neutra. El sólido que se formó fue recogido para producir 1,1 g de 2-fluoro-3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído (65%).
^{1}H-NMR (500 MHz; DMSO-d_{6}):
\delta: 3,90 (s, 3H); 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,31 (t, J = 8,5 Hz, 1H); 9,66 (ancho, 1H); 10,02 (s, 1H)
b. 2-fluoro-4-metoxi-3-trifluorometanosulfonilbenzaldehído
A una solución de 2-fluoro-3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído (1,1 g, 6,47 mmol) en diclorometano (50 ml) se añadió piridina (0,6 ml, 7,76 mmol) y se enfrió la solución a 0ºC. Se añadió lentamente anhídrido tríflico (1,3 ml, 7,76 mmol), se calentó lentamente la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La solución se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano, 1:4) para producir 1,21 g de 2-fluoro-4-metoxi-3-trifluorometanosulfonilbenzaldehído (62%).
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}):
\delta: 4,03 (s, 3H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J_{1} = 8,0 Hz, J_{2} = 9,0 Hz, 1H), 10,20 (s, 1H)
c. 2-fluoro-4-metoxi-3-trifluorometanosulfonilbenzaldehído
A una mezcla de 2-fluoro-4-metoxi-3-trifluorometanosulfonilbenzaldehído (1,21 g, 4,01 mmol), ácido (3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)bórico (1,08 g, 4,41 mmol) y carbonato de potasio (2,22 g, 16,04 mmol) en 1,2-dimetoxietano (30 ml) y agua (2 ml) se hizo pasar gas argón durante 30 minutos. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,23 g, 0,2 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo bajo argón durante 16 horas. Se enfrió la solución a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice (Biotage, eluyente: acetato de etilo/hexano, 0,5:8,5) para producir 0,87 g de 4-metoxi-2-fluoro-3-(3,5,5,8,8- pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)benzaldehído (62%).
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}):
\delta: 1,26 (s, 6H), 1,32 (s, 6H), 1,69 (s, 4H), 2,07 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,90 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 10,25 (s, 1H)
Ejemplo 5 6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-5-metoxi-2-piridiliden-2,4-tiazolidindiona
Se preparó de forma similar al Ejemplo 1 con un rendimiento del 21% utilizando 6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-5-metoxipiridin-2-carboxaldehído
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}):
\delta: 1,32 (s, 6H); 1,34 (s, 6H); 1,72 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 7,18 (s, 1H); 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,77 (s, 1H)
El intermedio 6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-5-metoxipiridina-2-carboxaldehído se preparó como sigue:
a. 2-bromo-3-hidroxi-6-metilpiridina
A una solución de 5-hidroxi-2-metilpiridina (8,80 g, 80,6 mmol) en 125 ml de piridina se añadió una solución de bromo (14,18 g, 88,7 mmol) en 50 ml de piridina gota a gota. La temperatura de la mezcla de reacción se elevó a 40ºC cuando finalizó la adición. Después de 1 hora, se eliminó la piridina a vacío y el sólido resultante se suspendió en agua (200 ml) y se agitó durante toda la noche. Se recogió el sólido y se secó para producir el producto deseado como un sólido parduzco (8,05 g, 53,1% de rendimiento).
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}):
\delta: 2,21 (s, 3H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,36 (ancho, 1H)
b. 2-bromo-3-metoxi-6-metilpiridina
Se calentó a reflujo y durante una noche una mezcla agitada de 2-bromo-3-hidroxi-6-metilpiridina (7,89 g, 42,0 mmol), carbonato de potasio (11,60 g, 83,9 mmol) y yodometano (8,93 g, 62,9 mmol, 3,92 ml) en acetona (100 ml). La mezcla se filtró, se evaporó y se purificó en gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 95:5 a 9:1) para producir el producto deseado como un sólido blanco (7,49 g, 88,3%).
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}):
\delta: 2,46 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 7,04 (s, 2H)
c. 5-metoxi-6-bromopiridin-2-carboxaldehído
Se calentó a reflujo una mezcla agitada de 2-bromo-3-metoxi-6-metilpiridina (2,00 g, 9,9 mmol), sulfato de Cu(II) pentahidratado (2,47 g, 9,9 mmol) y peroxidisulfato de potasio (8,03 g, 29,7 mmol) en 80 ml de acetonitrilo/H_{2}O (1:1). Después de 1 hora la mezcla, de color verde oscuro, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió CH_{2}Cl_{2}. Se separaron las capas y luego se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Los orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El producto bruto resultante se purificó en gel de sílice [Biotage, hexano:acetato de etilo (4:1)] para producir un sólido blanco (0,51 g, 24% de rendimiento).
d. 6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-5-metoxipiridin-2-carboxaldehído
En una mezcla de 6-bromo-5-metoxipiridin-2-carboxaldehído (512 mg, 2,37 mmol), ácido (3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)bórico (700 mg, 2,84 mmol) y carbonato de potasio (1,31 g, 9,5 mmol) en 1,2-dimetoxietano (22 ml) y agua (2 ml) se hizo pasar gas argón. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (550 mg, 0,48 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo bajo argón durante 24 horas. Se enfrió la solución a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (Biotage hexano:EtOAc, 9:1) para dar 603 mg (rendimiento del 75%) de 6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-5-metoxipiridin-2-carboxaldehído.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}):
\delta: 1,29 (s, 6H), 1,31 (s, 6H), 1,70 (s, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,04 (s, 1H)
Ejemplo 6 3-(1,4-diisopropil-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-quinoxalinil)-4-metoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona
Se puede preparar 3-(1,4-diisopropil-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-quinoxalinil)-4-metoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona de forma similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando 3-(1,4-diisopropil-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-quinoxalinil)-4-metoxibenzaldehído.
El intermedio 3-(1,4-diisopropil-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-quinoxalinil)-4-metoxibenzaldehído se preparó como sigue:
a. 6-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina
A una solución de 6-metilquinoxalina (2 g, 13,87 mmol) y cloruro de níquel (II) hexahidratado (6,6 g, 27,74 mmol) en metanol anhidro (70 ml) se añadió, por partes, borohidruro de sodio (10,5 g, 277,43 mmol) mientras se mantenía la temperatura entre 0ºC y 5ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos y a temperatura ambiente durante 4 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida por acidificación del residuo con HCl 2N (600 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas y se filtró. El filtrado verde se transformó a básico (pH 10-11) con NH_{4}OH concentrado (150 ml) y se extrajo con dietil éter (3 x 200 ml). Los extractos etéreos se lavaron sucesivamente con agua (2 x 300 ml), con una solución acuosa saturada de NaCl (150 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. La eliminación del disolvente a presión reducida produjo 6-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina como un sólido (880 mg, 43%).
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}):
\delta: 2,17 (s, 3H), 3,39-3,40 (m, 4H), 6,41-6,33 (m, 3H)
b. 1,4-diisopropil-6-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina
Una mezcla de 6-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina (851 mg, 5,75 mmol), carbonato de potasio (3,18 g, 23 mmol) y 2-yodopropano (4,6 ml, 46 mmol) en dimetilformamida seca (10 ml) se calentó a reflujo durante 19 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de añadir agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml). Los extractos orgánicos se lavaron sucesivamente con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (100 ml), una solución acuosa saturada de NaCl (100 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. La eliminación del disolvente a presión reducida produjo un aceite de color naranja oscuro que fue purificado por cromatografía en columna utilizando un cartucho Biotage 40S, se eluyó con un 5% acetato de etilo/95% hexano, para producir 1,4-diisopropil-6-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina como un sólido (870 mg, 66%).
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}):
\delta: 1,19-1,16 (m, 12H), 2,24 (s, 3H), 3,16-3,14 (m, 2H), 3,23-3,21 (m, 2H), 4,02 (quinteto, J = 6,5 Hz, 1H), 4,08 (quinteto, J = 6,5 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H)
c. 7-bromo-1,4-diisopropil-6-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina
Una mezcla de 1,4-diisopropil-6-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina (516 mg, 2,22 mmol) y tribromuro de tetrabutilamonio (1,18 g, 2,45 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (150 ml), agua (150 ml), una solución acuosa saturada de NaCl (150 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. La eliminación del disolvente a presión reducida produjo un sólido que se purificó por cromatografía en columna utilizando un cartucho Biotage 40S, se eluyó con 5% acetato de etilo/95% hexano para dar 7-bromo-1,4-diisopropil-6-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina como un sólido blanco (480 mg, 70%).
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}):
\delta: 1,16-1,15 (m, 12H), 2,25 (s, 3H), 3,16 (s, 4H), 3,95 (quinteto, J = 6,6 Hz, 1H), 4,00 (quinteto, J = 6,6 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,73 (s, 1H)
d. 3-(1,4-diisopropil-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-quinoxalinil)-4-metoxibenzaldehído
Se hizo pasar gas argón en una mezcla de 7-bromo-1,4-diisopropil-6-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina (469 mg, 1,51 mmol), ácido 2-metoxi-5-formilfenilbórico (407 mg, 2,26 mmol), carbonato de potasio (834 mg, 6,03 mmol) y agua (2,5 ml) en 1,2-dimetoxietano anhidro (30 ml) durante 15 minutos antes de añadir tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (349 mg, 0,30 mmol). Se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante 8,5 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se lavaron sucesivamente con agua (100 ml), NH_{4}Cl acuoso saturado (100 ml), NaCl acuoso saturado (100 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. La eliminación del disolvente a presión reducida produjo un aceite que fue purificado por cromatografía en columna utilizando un cartucho Biotage 40S, se eluyó con 10% acetato de etilo/90% hexano. El compuesto del título fue aislado como un sólido de color amarillo brillante (315 mg, 57%).
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}):
\delta: 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,01 (s, 3H), 3,19-3,17 (m, 2H), 3,27-3,25 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,99 (quinteto, J = 6,6 Hz, 1H), 4,11 (quinteto, J = 6,6 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,3 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 9,90 (s, 1H)
Ejemplo 7 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-6-hidroxibenciliden-2,4-tiazolidindiona
Se puede preparar 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-6-hidroxibenciliden-2,4-tiazolidindiona de forma similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-6-hidroxibenzaldehído.
El intermedio 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-6-hidroxibenzaldehído se preparó como sigue:
a. 3-bromo-6-hidroxi-4-metoxibenzaldehído
Una mezcla de 2-hidroxi-4-metoxibenzaldehído (3,04 g, 20 mmol) y tribromuro de tetrabutilamonio (6,40 g, 20 mmol) en diclorometano anhidro (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (150 ml), agua (150 ml), una solución acuosa saturada de NaCl (150 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. La eliminación del disolvente a presión reducida produjo un sólido que se purificó por cromatografía en columna utilizando un cartucho Biotage 40M, se eluyó con 5% acetato de etilo/95% hexano para producir 3-bromo-6-hidroxi-4-metoxibenzaldehído como un sólido blanco (3,50 g, 76%).
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}):
\delta: 3,94 (s, 3H), 6,47 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 11,43 (s, 1H)
b. 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-6-hidroxibenzaldehído
Se hizo pasar gas argón en una mezcla de 3-bromo-6-hidroxi-4-metoxibenzaldehído (2 g, 8,66 mmol), ácido (3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)bórico (3,18 g, 12,99 mmol), carbonato de potasio (4,79 g, 34,63 mmol) y agua (4 ml) en 1,2-dimetoxietano anhidro (140 ml) durante 15 minutos antes de añadir tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (2,0 g, 1,73 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se lavaron sucesivamente con agua (100 ml), una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (100 ml), una solución acuosa saturada de NaCl (100 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. La eliminación del disolvente a presión reducida produjo un aceite que fue purificado por cromatografía en columna utilizando un cartucho Biotage 40M, se eluyó con 5% acetato de etilo/ 95% hexano para producir 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-6-hidroxibenzaldehído como un sólido blanco (2,2 g, 73%).
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}):
\delta: 1,28 (s, 6H), 1,33 (s, 6H), 1,70 (s, 4H), 2,08 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,51 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 11,53 (s, 1H)
Ejemplo 8 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,6-dimetoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona
Se puede preparar 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,6-dimetoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona de forma similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,6-dimetoxibenzaldehído.
El intermedio 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,6-metoxibenzaldehído se preparó como sigue:
A una solución de 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-6-hidroxibenzaldehído (1,04 g, 2,95 mmol) en acetona (20 ml) se añadió sulfato de dimetilo (0,37 ml, 3,84 mmol) y carbonato de potasio (490 mg, 3,55 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se lavaron sucesivamente con agua (100 ml) y una solución acuosa saturada de NaCl (100 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. La eliminación del disolvente a presión reducida produjo 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,6-dimetoxibenzaldehído (1,05 g, 97%).
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}):
\delta: 1,26 (s, 6H), 1,31 (s, 6H), 1,69 (s, 4H), 2,06 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,50 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 10,35 (s, 1H)
Ejemplo 9 3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2,4-dimetoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona
Se puede preparar 3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2,4-dimetoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona de forma similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando 3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftilen-2-il)-2,4-dimetoxibenzaldehído.
El intermedio 3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2,4-dimetoxibenzaldehído se preparó como sigue:
a. 6-(2,6-dimetoxifenil)-1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Se hizo pasar gas argón en una mezcla de ácido 2,6-dimetoxifenilbórico (1,0 g, 5,48 mmol), 6-bromo-1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (0,73 g, 2,74 mmol) y carbonato de potasio (1,50 g, 10,96 mmol) en 1,2-dimetoxietano (20 ml) y agua (1,0 ml) durante 15 minutos. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,60 g, 0,54 mmol) y se calentó a reflujo la mezcla en argón durante 5 horas. Se enfrió la solución a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano, 1:9) para producir 0,92 g de 6-(2,6-dimetoxifenil)-1,1,4,4,-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.
b. 6-(5-bromo-2,6-dimetoxifenil)-1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
A una solución de 6-(2,6-dimetoxifenil)-1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (340 mg, 1,05 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió tribromuro de piridinio (335 mg, 1,05 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante toda la noche. Se diluyó la solución con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano, 0,5:9,5) para producir 0,24 g (57%) de 6-(5-bromo-2,6-dimetoxifenil)-1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}):
\delta: 1,28 (s, 6H), 1,31 (s, 6H); 1,70 (s, 4H); 3,35 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 7,14 (dd, J_{1} = 1,5 Hz, J_{2} = 8,5 Hz, 1H); 7,15 (dd, J_{1} = 2,0 Hz, J_{2} = 8,5 Hz, 1H); 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,36 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 (ancho, 1H)
c. 3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2,4-dimetoxibenzaldehído
A una solución de 6-(5-bromo-2,6-dimetoxifenil)-1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (0,24 g, 0,55
mmol) en THF anhidro (6 ml) se añadió, a -78ºC bajo argón, n-BuLi (1,6M en hexano, 0,7 ml, 1,1 mmol). La solución se agitó durante 5 minutos a -78ºC y se añadió N,N-dimetilformamida (0,13 ml, 1,65 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a -78ºC, luego se desactivó rápidamente con cloruro de amonio acuoso y se llevó a temperatura ambiente. La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/he-
xano, 1:9) para producir 0,14 g (72%) de 3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2,4-dimetoxibenzaldehído.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}):
\delta: 1,29 (s, 6H); 1,32 (s, 6H), 1,72 (s, 4H); 3,37 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 6,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,14 (dd, J_{1} = 2,0 Hz, J_{2} = 8,5 Hz, 1H); 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 10,29 (s, 1H)
Ejemplo 10 3-(1-isopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)-4-metoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona
Se puede preparar 3-(1-isopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)-4-metoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona de forma similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando 3-(1-isopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)-4-metoxibenzaldehído.
El intermedio 3-(1-isopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)-4-metoxibenzaldehído se preparó como sigue:
a. 1-isopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-bromoquinolina
A una solución enfriada de 7-metilquinolina (5,00 g, 35 mmol) y cloruro de níquel (II) hexahidratado (1,40 g, 6 mmol) en metanol (130 ml) se añadió borohidruro de sodio (5,50 g, 140 mmol) por partes. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió ácido clorhídrico (2N, 200 ml) al residuo negro y se agitó la mezcla a temperatura ambiente hasta la desaparición del precipitado negro. Se neutralizó la solución ácida con hidróxido de amonio concentrado y se extrajo con éter. Se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para producir 5,28 g de 7-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (100%), utilizada sin purificación alguna. Una mezcla de 7-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (1,20 g, 8,2 mmol), carbonato de potasio (2,3 g, 16,4 mmol) e ioduro de isopropilo (3,3 ml, 32,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se calentó a 60ºC, agitando durante 24 horas. Se enfrió la solución a temperatura ambiente y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para producir 1,28 g (82%) de 1-isopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina. A una solución de 1-isopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (1,04 g, 5,5 mmol) en diclorometano se añadió tribromuro de tetrabutilamonio (2,65 g, 5,5 mmol) y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 5 horas. Se lavó la solución sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 1:9) para producir 1,00 g de 6-bromo-1-isopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (67%).
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}):
\delta: 1,10 (s, 3H); 1,11 (s, 3H); 1,81 (m, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,64 (m, 2H); 3,08 (m, 2H); 3,5 (m, 1H); 6,94 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 7,08 (s, 1H)
b. 3-(1-isopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)-4-metoxibenzaldehído
Se hizo pasar gas argón en una mezcla de 6-bromo-1-isopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (0,85 g, 3,16 mmol), ácido 2-metoxi-5-formilbórico (1,13 g, 6,31 mmol) y carbonato de potasio (1,70 g, 12,64 mmol) en 1,2-dimetoxietano (30 ml) y agua (1,5 ml) durante 15 minutos. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,80 g, 063 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo bajo argón durante 35 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano, 1:9) para dar 0,81 g de 3-(1-isopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)-4-metoxibenzaldehído (79%).
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}):
\delta: 1,18 (s, 3H); 1,20 (s, 3H); 1,94 (m, 2H); 2,06 (s, 3H); 2,72 (m, 2H); 3,18 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,16 (m, 1H); 6,57 (s, 1H); 6,78 (s, 1H); 7,02 (d, 1H); 7,69 (d, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,84 (m, 1H); 9,89 (s, 1H)
Ejemplo 11 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,5-dimetoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona
Se puede preparar 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,5-dimetoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona de forma similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,5-dimetoxibenzaldehído preparado a partir de 3-bromo-4,5-dimetoxibenzaldehído.
El intermedio 3-bromo-4,5-dimetoxibenzaldehído se preparó como sigue:
A una solución de 5-bromovanilina (2,00 g, 8,65 mmol) en acetona (50 ml) se añadió carbonato de potasio (1,4 g, 10,38 mmol) y sulfato de dimetilo (1 ml, 10,38 mmol). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para producir 1,88 g de 3-bromo-4,5-dimetoxibenzaldehído (89%).
Ejemplo 12 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-fluoro-4-metoxibenciliden)-2-tioxo-4-tiazolidindiona
La 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-fluoro-4-metoxibenciliden)-2-tioxo-4-tiazolidindiona se preparó de forma similar a la descrita en el Ejemplo 2, con un rendimiento del 57%, utilizando el intermedio 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-fluoro-4-metoxibenzaldehído descrito en el Ejemplo 4.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3})
\delta: 1,25 (2s, 6H); 1,32 (2s, 6H); 1,69 (s, 4H); 2,05 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,41 (t, J = 8,5 Hz, 1H); 7,89 (s, 1H)
Ejemplo 13 3-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibenzil]-2,4-tiazolidindiona, también denominado aquí Compuesto 13
A una solución de alcohol 4-metoxi-3-(3,5,5,8,7-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)bencílico (195 mg, 0,57 mmol) en ácido acético (glacial, 3 ml), se añadió HBr (48%, 1 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. Se enfrió la solución a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para producir 200 mg de bromuro de 4-metoxi-3-(3,5,5,8,7-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)bencilo bruto. A una solución agitada de 2,4-tiazolidindiona (133 mg, 1,14 mmol) en THF anhidro (6 ml) se añadió, gota a gota, a -78ºC bajo argón, n-BuLi (1,6M en hexano, 1,5 ml, 2,4 mmol). Se mantuvo la mezcla a -78ºC durante 15 minutos y luego se calentó a 0ºC durante 30 minutos para completar la formación de dianiones. Al volver a enfriar a -78ºC se añadió bromuro de 4-metoxi-3-(3,5,5,8,7-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)bencilo en THF (3 ml). A los 30 minutos, la solución de color naranja se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, la solución se trató con HCl 2N, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano, 2:8) para dar 61 mg de 5-[4-metoxi-3-(3,5,5,8,8-
pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)bencil]tiazolidin-2,4-diona (24% para 3 etapas a partir de benzaldehído).
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}):
\delta: 1,27 (s, 6H); 1,26 (s, 6H); 1,69 (s, 4H); 2,08 (s, 3H); 3,12 (dd, J_{1} = 14,0 Hz, J_{2} = 9,5 Hz, 1H); 3,50 (dd, J_{1} = 14,0 Hz, J_{2} = 4,0 Hz, 1H); 3,76 (s, 3H); 4,54 (dd, J_{1} = 9,5 Hz, J_{2} = 4,0 Hz, 1H); 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,03 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,17 (dd, J_{1} = 8,0 Hz, J_{2} = 2,0 Hz, 1H), 7,95 (ancho, 1H)
El intermedio alcohol 4-metoxi-3-(3,5,5,8,7-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)bencílico se preparó como sigue:
a. 4-metoxi-3-(3,5,5,8,7-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)benzaldehído
En una mezcla de ácido 2-metoxi-5-formilfenilbórico ácido (2,3 g, 12,80 mmol), 6-bromo-1,1,4,4,7-pentametil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (3,0 g, 10,66 mmol) y carbonato de potasio (5,89 g, 42,64 mmol) en 1,2-dimetoxietano (100 ml) y agua (5 ml) se hizo pasar gas argón durante 15 minutos.
Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (2,4 g, 2,13 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo bajo argón durante 8 horas. Se enfrió la solución a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice (eluyente: 0% a 25% de acetato de etilo en hexano) para dar 3,43 g (95%) de 4-metoxi-3-(3,5,5,8,7-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)benzaldehído.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}):
\delta: 1,26 (s, 6H); 1,32 (s, 6H); 1,70 (s, 4H); 2,08 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,09 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,88 (dd, J_{1} = 8,5 Hz, J_{2} = 2,0 Hz, 1H), 9,91 (s, 1H)
b. Alcohol 4-metoxi-3-(3,5,5,8,7-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)bencílico
A una solución de 4-metoxi-3-(3,5,5,8,7-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)benzaldehído (200 mg, 0,59 mmol) en metanol (5 ml) se añadió, a 0ºC y poco a poco, borohidruro de sodio (70 mg, 1,77 mmol). Se agitó la solución durante 1 hora a 0ºC luego se activó con HCl 2N. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para producir 195 mg (98%) de alcohol 4-metoxi-3-(3,5,5,8,7-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)bencílico.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}):
\delta: 1,27 (s, 6H); 1,31 (s, 6H); 1,69 (s, 4H); 2,10 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 4,65 (s, 2H); 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,33 (dd, J_{1} = 8,5 Hz, J_{2} = 2,0 Hz, 1H)
Ejemplo 14 5-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-6-metoxi-3-piridiliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona
5-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-6-metoxi-3-piridiliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona se puede preparar de forma similar a la descrita en el Ejemplo 2 utilizando el intermedio 2-metoxi-3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)piridin-5-carboxaldehído descrito en el Ejemplo 3.
Ejemplo 15 6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-5-metoxi-2-piridiliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona
6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-5-metoxi-2-piridiliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona se puede preparar de forma similar a la descrita en el Ejemplo 2 utilizando el intermedio 6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-5-metoxipiridin-2-carboxaldehído descrito en el Ejemplo 5.
Ejemplo 16 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-6-hidroxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-6-hidroxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona se puede preparar de forma similar a la descrita en el Ejemplo 2 utilizando el intermedio 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-6-hidroxibenzaldehído descrito en el Ejemplo 7.
Ejemplo 17 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,6-dimetoxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,6-dimetoxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona se puede preparar de forma similar a la descritas en el Ejemplo 2 utilizando el intermedio 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,6-dimetoxibenzaldehído descrito en el Ejemplo 8.
Ejemplo 18 3-(1,4-diisopropil-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-quinoxalinil)-4-metoxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona
3-(1,4-diisopropil-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-quinoxalinil)-4-metoxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona se puede preparar de forma similar a la descrita en el Ejemplo 2 utilizando el intermedio 3-(1,4-diisopropil-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-quinoxalinil)-4-metoxibenzaldehído descrito en el Ejemplo 6.
Ejemplo 19 3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2,4-dimetoxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona
3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2,4-dimetoxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona se puede preparar de forma similar a la descrita en el Ejemplo 2 utilizando el intermedio 3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftilen-2-il)-2,4-dimetoxibenzaldehído descrito en el Ejemplo 9.
Ejemplo 20 3-(1-isopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)-4-metoxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona
3-(1-isopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)-4-metoxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona se puede preparar de forma similar a la descrita en el Ejemplo 2 utilizando el intermedio 3-(1-isopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)-4-metoxibenzaldehído descrito en el Ejemplo 11.
Ejemplo 21 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,5-dimetoxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,5-dimetoxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona se puede preparar de forma similar a la descrita en el Ejemplo 2 utilizando el intermedio 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,5-dimetoxibenzaldehído, el cual se puede preparar a partir de 3-bromo-4,5-dimetoxibenzaldehído tal como se describe en el Ejemplo 13.
Ejemplo 22 3-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-fluoro-4-metoxibencil)]-2,4-tiazolidindiona
3-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-fluoro-4-metoxibencil)]-2,4-tiazolidindiona se puede preparar tal como se describe en el Ejemplo 13 utilizando el intermedio 3-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-fluoro-4-metoxibenzaldehído o, como alternativa, mediante reducción del doble enlace del Ejemplo 4 {es decir, 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-fluoro-4-metoxibenciliden)-2,4-tiazolidindiona} por métodos conocidos en la técnica.
Ejemplo 23 5-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-6-metoxi-3-piridilmetilen]-2,4-tiazolidindiona
5-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-6-metoxi-3-piridilmetilen]-2,4-tiazolidindiona se puede preparar tal como se describe en el Ejemplo 13 utilizando el intermedio 2-metoxi-3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)piridin-5-carboxaldehído, o como alternativa mediante reducción del doble enlace del Ejemplo 3 {es decir, 5-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-6-metoxi-3-piridiliden-2,4-tiazolidindiona) aplicando métodos conocidos en la técnica.
Ejemplo 24 6-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-5-metoxi-2-piridilmetilen]-2,4-tiazolidindiona
6-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-5-metoxi-2-piridilmetilen]-2,4-tiazolidindiona se puede preparar tal como se describe en el Ejemplo 13 utilizando el intermedio 6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-5-metoxipiridin-2-carboxaldehído, o como alternativa mediante reducción del doble enlace del Ejemplo 5 (es decir, 6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-5-metoxi-2-piridiliden-2,4-tiazolidindiona) por métodos conocidos en la técnica.
\newpage
Ejemplo 25 3-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibencil]-2-tioxo-4-tiazolidindiona
3-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibencil]-2-tioxo-4-tiazolidindiona se puede preparar tal como se describe en el Ejemplo 13 utilizando el intermedio 3-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibenzaldehído descrito en el Ejemplo 1, o como alternativa mediante reducción del doble enlace del Ejemplo 2 (es decir, 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona) según métodos conocidos en la técnica.
Ejemplo 26 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibenciliden-2-tioxo-4-imidazolidindiona
Una mezcla de 2-tioxo-4-imidazolidindiona (117 mg, 1,0 mmol), piperidina (0,07 ml, 0,7 mmol) y 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-4-metoxibenzaldehído (336 mg, 1,0 mmol) en etanol (15 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con NH_{4}Cl saturado acuoso (60 ml), NaCl saturado acuoso (60 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. La eliminación del disolvente a presión reducida produjo un sólido amarillo que se purificó por cromatografía en columna utilizando un cartucho Biotage 40S, se eluyó con acetato de etilo/hexano (1:9). El compuesto del título se aisló como un sólido de color amarillo brillante (310 mg, 81%).
^{1}H-NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta: [1,22 (s) y 1,27 (s), 12H], 1,65 (s, 4H), 2,01 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,50 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J_{1} = 8,7 Hz, J_{2} = 2,0 Hz, 1H), 12,19 (s, 1H), 12,27 (s, 1H)
^{13}C-NMR (125 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta: 19,4; 31,7; 33,5; 33,6; 34,7; 55,5; 111,4; 112,3; 124,7; 125,9; 127,2; 127,7; 131,0; 131,8; 132,4; 133,2; 135,0; 141,3; 143,1; 157,5; 165,9; 178,6
El intermedio 4-metoxi-3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)benzaldehído se preparó tal como se describe en el Ejemplo 1.
Ejemplo 27 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-hidroxibenciliden-2,4-tiazolidindiona
Se preparó de forma similar al Ejemplo 1, con un rendimiento del 74%, utilizando 4-hidroxi-3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)benzaldehído.
^{1}H-NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta: 1,22 (s, 6H), 1,27 (s, 6H), 1,64 (s, 4H), 2,07 (s, 3H), 7,03 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J_{1} = 8,7 Hz, J_{2} = 2,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 12,46 (s, 1H)
El intermedio 4-hidroxi-3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)benzaldehído se preparó como sigue:
A una solución de 4-metoxi-3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)benzaldehído (0,30 g, 0,89
mmol) en diclorometano anhidro (10 ml), a -78ºC bajo argón, se añadió tribromuro de boro (0,17 ml, 1,78 mmol). Se calentó lentamente la solución a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. Se vertió cuidadosamente la solución sobre agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó luego con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice (Biotage, eluyente: acetato de etilo/hexano, 1:9) para producir 0,24 g de producto (84%).
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3})
\delta: 1,26 (s, 6H), 1,32 (s, 6H), 1,71 (s, 4H), 2,10 (s, 3H), 5,46 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 7,83 (dd, J_{1} = 6,8 Hz, J_{2} = 1,8 Hz, 1H); 9,89 (s, 1H)
\newpage
Ejemplo 28 3-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-metoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona
Se preparó de forma similar al Ejemplo 1, con un rendimiento del 50%, utilizando 3-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-metoxibenzaldehído.
^{1}H-NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta: 1,41 (s, 18H), 3,84 (s, 3H), 7,07 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 12,5 (s, 1H)
El intermedio 3-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-metoxibenzaldehído se preparó de forma similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1b utilizando 4-bromo-2,6-di-t-butilfenol (0,50 g, 1,75 mmol), ácido 2-metoxi-5-formilfenilbórico (0,315 g, 1,75 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,20 g, 0,175 mmol), K_{2}CO_{3} (0,95 g, 7,0 mmol), dimetoxietano (15 ml) y H_{2}O (1 ml); 367 mg, rendimiento del 61%.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3})
\delta: 1,48 (s, 18H); 3,93 (s, 3H); 5,30 (s, 1H); 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,36 (s, 2H); 7,80-7,85 (m, 2H); 9,94 (s, 1H)
Ejemplo 29 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibenciliden-2,4-imidazolidindiona
Una mezcla de 2,4-imidazolidindiona (101 mg, 1,0 mmol), pirrolidina (0,04 ml, 0,5 mmol) y 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-4-metoxibenzaldehído (336 mg, 1,0 mmol) en etanol (15 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con NH_{4}Cl acuoso saturado (60 ml), NH_{4}Cl saturado (70 ml), NaCl acuoso saturado (60 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. La eliminación del disolvente a presión reducida produjo un sólido amarillo que se purificó por cromatografía en columna mediante un cartucho Biotage 40S, se eluyó con acetato de etilo/hexano (3:7). El compuesto del título se aisló como un sólido de color amarillo (270 mg, 65%).
^{1}H-NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta: 1,22 (s, 6H), 1,27 (s, 6H), 1,65 (s, 4H), 2,00 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,42 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,6 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 10,52 (s, 1H), 11,13 (s, 1H)
^{13}C-NMR (125 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta: 19,4; 31,7; 33,5; 33,6; 34,7; 55,4; 108,8; 111,3; 125,3; 126,2; 127,1; 127,7; 130,4; 130,9; 131,8; 133,1; 135,2; 141,2; 143,0; 155,7; 156,7; 165,6
El intermedio 4-metoxi-3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)benzaldehído se preparó tal como se describe en el Ejemplo 1.
Ejemplo 30 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-dimetilaminobenciliden-2,4-tiazolidindiona
A una solución de tolueno (30 ml) que contenía piperidina (0,2 ml) y ácido acético (0,2 ml) se añadió 2,4-tiazolidindiona (2,34 g, 20 mmol) y 4-dimetilamino-3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)benzaldehído (7,0 g, 20 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas con eliminación continua de agua mediante un separador de agua Dean-Stark. Después de su enfriamiento a temperatura ambiente, se formó un sólido amarillo que se recogió y lavó con etanol, se secó al vacío para producir 5,7 g de 5-[4-dimetilamino-3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)benciliden]tiazolidin-2,4-diona. Las capas orgánicas se combinaron y evaporaron. La trituración a partir de etanol resultó en 1,4 g más de producto (78%).
^{1}H-NMR (300 MHz; d-DMSO):
\delta: 1,21 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 1,27 (s, 6H); 1,65 (s, 4H); 2,05 (s, 3H); 2,55 (s, 6H); 7,06 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,13 (s, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,46 (dd, J_{1} = 2,1 Hz, J_{2} = 8,7 Hz, 1H); 7,73 (s, 1H); 12,43 (s, 1H)
El intermedio 4-dimetilamino-3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)benzaldehído se preparó como sigue:
a. 3-bromo-4-(dimetilamino)benzaldehído
A una solución de 4-(dimetilamino)benzaldehído (10,0 g, 67,03 mmol) en diclorometano (250 ml) se añadió tribromuro de piridinio (21,4 g, 67,03 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante toda la noche. Se lavó la solución sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. La cromatografía en gel de sílice (15% de EtOAc en hexano) resultó en 14,06 g de 3-bromo-4-(dimetilamino)benzaldehído (92%).
b. 4-dimetilamino-3-(3,5,5,8,7-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)benzaldehído
A una solución de 3-bromo-4-(dimetilamino)benzaldehído (5 g, 21,92 mmol), ácido (3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)bórico (6,5 g, 26,30 mmol) en una mezcla de tolueno (50 ml), etanol (10 ml) y agua (7,5 ml) se añadió carbonato de potasio (6,0 g, 43,83 mmol). Se hizo pasar gas argón a la solución durante 30 minutos. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,50 g, 0,438 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo bajo argón durante toda la noche. Se enfrió la solución a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice (8% acetato de etilo en hexano) para producir 7,08 g de 4-dimetilamino-3-(3,5,5,8,7-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)benzaldehído (92%).
^{1}H-NMR (300 MHz; DMSO)
\delta: 1,22 (s, 3H); 1,28 (s, 3H); 1,29 (s, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,69 (s, 4H); 2,07 (s, 3H); 2,64 (s, 6H); 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,13 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,75 (dd, J_{1} = 8,7 Hz, J_{2} = 2,1 Hz, 1H); 9,80 (s, 1H)
Ejemplo 31 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-clorobenciliden-2,4-tiazolidindiona
A una solución de tolueno (30 ml) que contenía piperidina (0,26 ml, 2,64 mmol) y ácido acético (0,26 ml) se añadió 2,4-tiazolidindiona (1,03 g, 8,81 mmol) y 4-cloro-3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)benzaldehído (3,0 g, 8,81 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 horas con eliminación continua de agua mediante un separador de agua Dean-Stark. Después de su enfriamiento a temperatura ambiente, se formó un sólido amarillo que se recogió y lavó con etanol, se secó a vacío para producir 2,7 g de 5-[4-cloro-3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)benciliden]tiazolidin-2,4-diona (rendimiento del 70%).
^{1}H-NMR (300 MHz; DMSO-d_{6}):
\delta: 1,19 (s, 3H); 1,20 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,63 (s, 4H); 2,01 (s, 3H); 7,07 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 7,59 (dd, J_{1} = 2,1 Hz, J_{2} = 8,1 Hz, 1H); 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,83 (s, 1H); 12,68 (s, 1H)
El intermedio 4-cloro-3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)benzaldehído se preparó como sigue:
a. 3-bromo-4-clorobenzoato de etilo
A una solución de ácido 3-bromo-4-clorobenzoico (3,00 g, 12,74 mmol) y carbonato de cesio (6,23 g, 19,11 mmol) en acetonitrilo (70 ml) se añadió yodoetano (5,1 ml, 63,7 mmol). Se calentó a reflujo durante toda la noche la mezcla de reacción. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se extrajo la solución con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. La cromatografía en gel de sílice (Biotage, 5% de EtOAc en hexano) resultó en 3,5 g de 3-bromo-4-clorobenzoato de etilo (97%).
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3})
\delta: 1,40 (t, 3H); 4,37 (q, 2H); 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,91 (dd, J_{1} = 8,4 Hz, J_{2} = 1,8 Hz, 1H); 8,28 (d, J = 1,8 Hz, 1H)
b. Alcohol 3-bromo-4-clorobencílico
A una solución de 3-bromo-4-clorobenzoato de etilo (3,25 g, 12,34 mmol) en tolueno (70 ml) se añadió, a -78ºC bajo argón, hidruro de diisobutilaluminio (1,5M en tolueno, 24 ml, 37,01 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 1 hora, luego se añadió metanol (9 ml) y agua (18 ml). La solución se calentó a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para producir 2,73 g de alcohol 3-bromo-4-clorobencílico.
c. 3-bromo-4-clorobenzaldehído
A una solución de alcohol 3-bromo-4-clorobencílico (2,73 g, 12,34 mmol) en diclorometano (75 ml) se añadió, a temperatura ambiente, clorocromato de piridinio (2,66 g, 12,34 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se filtró sobre celita. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se cromatografió en gel de sílice (10% acetato de etilo en hexano) dando 2,52 g de 3-bromo-4-clorobenzaldehído (rendimiento del 93%).
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}):
\delta: 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,78 (dd, J_{1} = 8,4 Hz, J_{2} = 2,1 Hz, 1H); 8,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H)
d. 4-cloro-3-(3,5,5,8,7-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)benzaldehído
A una solución de 3-bromo-4-clorobenzaldehído (2,5 g, 11,39 mmol), ácido (3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)bórico (3,1 g, 12,53 mmol) en una mezcla de tolueno (25 ml), etanol (5 ml) y agua (4 ml) se añadió carbonato de potasio (3,15 g, 22,78 mmol). A la solución se hizo pasar gas argón durante 30 minutos. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,26 g, 0,23 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo bajo argón durante toda la noche. Se enfrió la solución a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice (Biotage, eluyente: acetato de etilo/hexano, 5:95) para producir 3,0 g de 4-cloro-3-(3,5,5,8,7-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)benzaldehído (77%).
^{1}H-NMR (300 MHz; DMSO):
\delta: 1,18 (s, 3H); 1,20 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,36 (s, 4H); 1,98 (s, 3H); 7,04 (s, 1H); 7,23 (s, 1H); 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 7,88 (dd, J_{1} = 7,8 Hz, J_{2} = 1,8 Hz, 1H); 9,99 (s, 1H)
Ejemplo 32 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-trifluorometoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona, también denominado aquí Compuesto 32
A una solución de tolueno (50 ml) que contenía piperidina (0,84 ml, 8,53 mmol) y ácido acético (0,84 ml) se añadieron 2,4-tiazolidindiona (3,3 g, 28,43 mmol) y 4-trifluorometoxi-3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)benzaldehído (11,1 g, 28,43 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo con eliminación continua de agua mediante un separador de agua Dean-Stark. Después de 12 horas a reflujo se eliminaron por destilación 25 ml de tolueno y la solución se enfrió a temperatura ambiente. Se recogió el sólido amarillo y se recogió en etanol (40 ml). Después de agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos, se recogió el sólido de color amarillo pálido y se lavó con un mínimo de etanol, se secó a vacío para producir 6,6 g de 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-trifluorometoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona. Las capas orgánicas se combinaron y evaporaron. La cristalización posterior a partir de etanol resultó en 2,0 g más para dar un total de 8,6 g (61%) de producto.
^{1}H-NMR (300 MHz; DMSO-d_{6}):
\delta: 1,21 (s, 6H); 1,27 (s, 6H); 1,65 (s, 4H); 2,04 (s, 3H); 7,08 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,62 (m, 2H); 7,70 (dd, J_{1} = 8,0 Hz, J_{2} = 1,5 Hz, 1H); 7,86 (s, 1H); 12,5 (s, 1H)
El intermedio 4-trifluorometoxi-3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)benzaldehído se preparó como sigue:
a. 3-bromo-4-trifluorometoxibenzaldehído
A una solución de 4-trifluorometoxibenzaldehído (215 g, 1,13 mmol) en una mezcla de TFA (300 ml), CH_{2}Cl_{2} (300 ml) y H_{2}SO_{4} (150 ml) se añadió, a temperatura ambiente, N-bromosuccinimida (402 g, 2,26 mmol) en partes iguales durante 7 horas. Se agitó la mezcla de reacción durante 4 días a temperatura ambiente, se vertió en agua helada y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la capa orgánica con agua, luego se trató con NaHCO_{3} saturado (1,5 l) durante 2 horas. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó posteriormente con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. Se trituró el residuo con hexano y se filtró. Después de evaporación del disolvente, se destiló el residuo para producir 3-bromo-4-trifluorometoxibenzaldehído (190,2 g, 81ºC, 1,0 mm Hg, 62%).
b. 4-trifluorometoxi-3-(3,5,5,8,7-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)benzaldehído
A una solución de 3-bromo-4-trifluorometoxibenzaldehído (10,0 g, 37,2 mmol), ácido (3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,
8-tetrahidronaftalen-2-il)bórico (11 g, 44,68 mmol, 1,2 eq) en una mezcla de tolueno (100 ml), etanol (20 ml) y agua (15 ml), se añadió carbonato de potasio (10,28 g, 74,4 mmol, 2 eq). A la solución se hizo pasar gas argón durante 40 minutos. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,86 g, 0,74 mmol, 0,02 eq.) y se calentó la mezcla a reflujo bajo argón durante 22 horas. Se enfrió la solución a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice (sílice: 70-230 mesh, 60\ring{A}, 400 g, eluyente: acetato de etilo/hexano, 5:95) para producir 4-trifluorometoxi-3-(3,5,5,8,7-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)benzaldehído (11,1 g, 76%).
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3})
\delta: 1,25 (s, 6H); 1,32 (s, 6H); 1,70 (s, 4H); 2,08 (s, 3H); 7,06 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,48 (dd, J_{1} = 8,4 Hz, J_{2} = 1,5 Hz, 1H); 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,88 (dd, J_{1} = 2,0 Hz, J_{2} = 8,5 Hz, 1H), 9,91 (s, 1H)
Ejemplo 33 Ensayo de diferenciación in vitro de 3T3-L1 sin insulina
Se utilizó el siguiente protocolo para determinar la actividad de diferenciación de la presente invención. La diferenciación de las células 3T3-L1 se valoró en placas de 96 pocillos. Dos días después de la confluencia, las células se trataron con un compuesto de ensayo, por ejemplo el Compuesto 1, o con un control, por ejemplo rosiglitazona. Los medicamentos fueron sustituidos cada 2-3 días durante un total de 7 días.
Control de adipocitos completamente diferenciados: Dexametasona/Insulina (2,5 \muM; 10 \mug/ml, respectivamente).
Concentraciones de trabajo: 10^{-10} a 10^{-5} M
Línea celular utilizada: Preadipocito de ratón 3T3-L1, desde #3-9 (3.000 células/pocillo en las placas de 96 pocillos)
Medios de cultivo:
Medio de Cultivo (GM): Medio Eagle modificado por DME Dulbecco que contiene 4.500 mg/l de glucosa; 4 mM L-glutamina; 10 U/ml Pen-G; 10 mcg/ml Estreptomicina y un 10% de suero bovino (CS)
Medio de diferenciación (DM): Medio Eagle modificado por DME Dulbecco que contiene 4.500 mg/l de glucosa; 4 mM L-glutamina; 10 U/ml Pen-G; 10 mcg/ml Estreptomicina y un 10% de suero ternero fetal (FCS).
Procedimiento de lisis: A la culminación del tratamiento con un compuesto de ensayo, las células se lavaron una vez con PBS y se lisaron in situ con 50 \mul de Hecameg al 10%. Los lisados se analizaron posteriormente en cuanto a su contenido en lípidos por medio del reactivo Triglyceride-GPO Trinder de Sigma.
Ejemplo 34 Ensayo de diferenciación in vitro de 3T3-L1 con insulina
Se utilizó el siguiente protocolo para determinar la actividad de diferenciación de la presente invención. La diferenciación de las células 3T3-L1 se valoró en placas de 96 pocillos. Dos días después de la confluencia (día 0), las células fueron tratadas con un compuesto de ensayo, por ejemplo el Compuesto 1, o con un control, por ejemplo rosiglitazona, en presencia de insulina (1,0 \mug/ml). El día 2, no se añadió ninguna insulina adicional al medio de diferenciación. Los medicamentos fueron sustituidos cada 2-3 días durante un total de 7 días.
Control de adipocitos completamente diferenciados: Dexametasona/Insulina (2,5 \muM; 10 \mug/ml, respectivamente)
Concentraciones de trabajo: 10^{-10} a 10^{-5} M
Línea celular utilizada: Preadipocito 3T3-L1 de ratón, desde # 3-9 (3.000 células/pocillo en placas de 96 pocillos).
Medios de cultivo:
Medio de Cultivo (GM): Medio Eagle modificado por DME Dulbecco que contiene 4.500 mg/l de glucosa; 4 mM L-glutamina; 10 U/ml Pen-G; 10 mcg/ml Estreptomicina y un 10% de suero de ternera (CS).
Medio de diferenciación (DM): Medio Eagle modificado por DME Dulbecco que contiene 4.500 mg/l de glucosa; 4 mM L-glutamina; 10 U/ml Pen-G; 10 mcg/ml Estreptomicina y un 10% de suero fetal de ternero (FCS).
Procedimiento de lisis: A la culminación del tratamiento con un compuesto de ensayo, las células se lavaron una vez con PBS y se lisaron in situ con 50 \mul de Hecameg al 10%. Los lisados se analizaron posteriormente en cuanto a su contenido en lípidos por medio del reactivo Triglyceride-GPO Trinder de Sigma.
Ejemplo 35 Administración oral del Compuesto 1 en el tratamiento precoz de la Diabetes de Tipo 2 en ratones mutantes db/db Métodos Animales y Alojamiento
Ratones mutantes db/db hembra de cinco semanas de edad (C57BL/KsJ-db +/+ m; Jackson Labs) se colocaron en un ciclo fijo ligeramente oscuro artificial de 12-12 horas, y se mantuvieron a una dieta estándar con mucha grasa (que contenía al menos un 11% de grasa pura) suministrada a voluntad (Teklad S-2335). Se dejó que los animales se aclimataran durante dos días a este entorno experimental antes de iniciar el estudio.
Grupos de Dosificación y Tratamiento
Antes de iniciar el tratamiento, se sacó sangre de la vena de la cola de los animales (100-200 \mul de sangre total) y se midieron por duplicado los niveles de glucosa y triglicéridos en suero (Trinder kits; Sigma, St. Louis, MO). Basándose en estas medidas iniciales, los animales (todavía no hiperglicémicos) fueron separados en grupos con aproximadamente los mismos niveles medios de glucosa en suero. Una vez separados, se alojaron seis animales en cada jaula y se les suministró una dieta de roedor con mucha grasa a voluntad.
Experimento I: (Compuesto 1)
Grupos de tratamiento (n = 6/grupo):
1)
Control db/db (aceite de sésamo)
2)
Compuesto 1 (0,3 mg/kg; dos veces por día)
3)
Compuesto 1 (1 mg/kg; dos veces por día)
Experimento II: (Compuesto 32)
Grupos de tratamiento (n = 6/grupo):
1)
Control db/db (aceite de sésamo)
2)
Compuesto 32 (0,3 mg/kg; una vez por día)
3)
Compuesto 32 (1 mg/kg; una vez por día)
4)
Compuesto 32 (3 mg/kg; una vez por día)
5)
Rosiglitazona (1 mg/kg; solamente cada día)
El medicamento se prepara mezclando el Compuesto 1 ó 32 en aceite de sésamo y se administra a los animales en un volumen de 5 ml/kg/dosis. El medicamento se administra por sonda oral cada día al principio (Compuesto 1 y 32) y al final del ciclo oscuro artificial (Compuesto 1; intervalo de 12 horas).
Medidas del suero
Para comprobar el efecto de los Compuestos 1 ó 32, se sacó sangre a los animales después de un ayuno de tres horas al final del ciclo oscuro los días 12 del período de tratamiento. Los niveles de glucosa y triglicéridos en suero bajo ayuno se midieron por duplicado. La sangre se mantiene a temperatura ambiente para permitir la coagulación, después de lo cual el suero se separa y se estudia en cuanto a los niveles de glucosa y triglicéridos. Tal como se muestra en las Figuras 2A, 2B, 4A y 4B, los Compuestos 1 y 32 impidieron el inicio de la diabetes en ambos grupos de tratamiento con unas dosis tan bajas como de 0,3 mg/kg cuando se administraban una vez (Compuesto 32) o dos veces (Compuesto 1) por día. Ambos niveles de glucosa y triglicéridos en suero siguieron siendo buenos dentro del rango normal en comparación con los de los animales control, que mostraba las hiperglicemia e hipertrigliceridemia típicas relacionadas con el inicio de la diabetes de tipo 2.
Ejemplo 36 Administración oral del Compuesto 1 en el tratamiento de intervención tardía de Diabetes de Tipo 2 en los ratones mutantes ob/ob Métodos Animales y Alojamiento
Se colocaron ratones mutantes ob/ob macho de cinco semanas de edad (C57BL/6J-ob; Jackson Labs) fueron colocados en un ciclo fijo ligeramente oscuro artificial de 12-12 horas, y se mantuvieron a una dieta estándar suministrada a voluntad. Se dejó que los animales se aclimataran durante dos días a este entorno experimental antes de iniciar el estudio.
Grupos de Dosificación y Tratamiento
Antes de iniciar el tratamiento, se sacó sangre de la vena de la cola de los animales (100-200 \mul de sangre total) y se midieron por duplicado los niveles en suero de glucosa y de triglicéridos (Trinder kits; Sigma, St. Louis, MO). Basándose en estas medidas iniciales, los animales hiperglicémicos fueron separados en grupos con aproximadamente los mismos niveles medios de glucosa en suero. Una vez separados, se alojaron seis animales en cada jaula y se les suministró una dieta estándar de roedor a voluntad.
Grupos de tratamiento (n = 6/grupo):
1)
Control ob/ob (aceite de sésamo)
2)
Compuesto 1 (5 mg/kg; dos veces por día)
El medicamento se prepara mezclando el Compuesto 1 en aceite de sésamo y se administra a los animales en un volumen de 3 ml/kg/dosis. El medicamento se administra por sonda oral dos veces por día al principio y al final del ciclo oscuro artificial (intervalo de 12 horas).
Medidas del suero
Para comprobar el efecto del Compuesto 1, se sacó sangre a los animales después de un ayuno de tres horas al final del ciclo oscuro los días 7 y 14 del período de tratamiento. Los niveles de glucosa y triglicéridos en suero en ayuno se midieron por duplicado. La sangre se mantiene a temperatura ambiente para permitir la coagulación, después de lo cual el suero es separado y estudiado en cuanto a los niveles de glucosa y triglicéridos. Tal como se muestra en las Figuras 3A y 3B, el Compuesto 1 produjo una disminución significativa en los niveles de glucosa en suero después de 1 y 2 semanas de tratamiento (p<0,05; ANOVA y Fisher's Least Significant Difference; Figura 3A). De forma similar, el tratamiento con el Compuesto 1 durante dos semanas redujo significativamente los niveles de triglicéridos en comparación con el control (p<0,05, Figura 3B).

Claims (39)

1. Compuesto de Fórmula (I):
183
donde:
R_{1} y R_{2} junto con el anillo aromático enlazado a los mismos forman un anillo cicloalquilo que comprende de 3 a 8 átomos de carbono, sustituido además con uno o más grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, dialquilcarboxamida, amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo, y donde el anillo cicloalquilo comprende opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, NH y N-alquilo; y
R_{3} y R_{4} se seleccionan, independientemente, de entre hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, alcoxi, haloalcoxi o amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo;
Ar
tiene las Fórmulas (VI), (VII) ó (VIII):
184
donde
\quad
R_{8} es alquilo, alquenilo, haloalquilo, hidroxilo, aciloxi, halógeno, alcoxi, amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo, tioalquilo, tiohaloalquilo, alquilamida o haloalcoxi; y
\quad
R_{9} y R_{10} se seleccionan, independientemente, de entre hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alcoxi,hidroxilo, amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo, alquilamida o haloalcoxi;
R_{5}
es hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alquilo;
- - - - -
representa un enlace presente o ausente; y
W, X, Y y Z forman un residuo 2,4-tiazolidindiona, 2-tioxo-4-tiazolidindiona, isoxazolidindiona, 2,4-imidazolidindiona o 2-tioxo-4-imidazolidindiona;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R_{1} y R_{2} junto con el anillo aromático enlazado a los mismos forman un anillo cicloalquilo que comprende de 3 a 8 átomos de carbono, sustituido además con uno o más grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, dialquilcarboxamida o amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo.
3. Compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque W, X, Y y Z forman un residuo 2,4-tiazolidindiona o 2-tioxo-4-tiazolidindiona.
4. Compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque R_{8} es alquilo, haloalquilo, hidroxilo, aciloxi, halógeno, alcoxi, amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo, alquilamida o haloalcoxi.
5. Compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque - - - - - representa un enlace presente y el compuesto tiene la Fórmula (XV):
185
6. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R_{3} es metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi o dimetilamino; y R_{4} es hidrógeno.
7. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R_{1} y R_{2} junto con el anillo aromático enlazado a los mismos forman un residuo seleccionado de entre:
3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo,
3-etil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo,
3-trifluorometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo,
3-metoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo,
3-dimetilamino-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo,
1-isopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinilo, o un grupo
1,4-diisopropil-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-quinoxalinilo.
8. Compuesto según la reivindicación 1 presente como:
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-fluoro-4-metoxibenciliden)-2,4-tiazolidindiona,
5-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-6-metoxi-3-piridiliden-2,4-tiazolidindiona,
6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-5-metoxi-2-piridiliden-2,4-tiazolidindiona, o
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Compuesto según la reivindicación 1 presente como:
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-6-hidroxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,6-dimetoxibenciliden)-2,4-tiazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,6-dihidroxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
3-(1,4-diisopropil-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-quinoxalinil)-4-metoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2,4-dimetoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
3-(1-isopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)-4-metoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,5-dimetoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-hidroxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-5-fluorobenciliden-2,4-tiazolidindiona, o
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-2,5-difluorobenciliden-2,4-tiazolidindiona;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Compuesto según la reivindicación 1 presente como:
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-fluoro-4-metoxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
5-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-6-metoxi-3-piridiliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-5-metoxi-2-piridiliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-6-hidroxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,6-dimetoxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,6-dihidroxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
3-(1,4-diisopropil-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-quinoxalinil)-4-metoxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2,4-dimetoxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
3-(1-isopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)-4-metoxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,5-dimetoxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-hidroxibenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-5-fluorobenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona, o
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-2,5-difluorobenciliden-2-tioxo-4-tiazolidindiona;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Compuesto según la reivindicación 1 presente como:
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibenciliden-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-fluoro-4-metoxibenciliden-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
5-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-6-metoxi-3-piridiliden-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-5-metoxi-2-piridiliden-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-6-hidroxibenciliden-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,6-dimetoxibenciliden-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,6-dihidroxibenciliden-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
3-(1,4-diisopropil-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-quinoxalinil)-4-metoxibenciliden-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2,4-dimetoxibenciliden-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibenciliden-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
3-(1-isopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)-4-metoxibenciliden-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,5-dimetoxibenciliden-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-hidroxibenciliden-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-5-fluorobenciliden-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-2,5-difluorobenciliden-2-tioxo-4-imidazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibenciliden-2,4-imidazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-fluoro-4-metoxibenciliden-2,4-imidazolidindiona,
5-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-6-metoxi-3-piridiliden-2,4-imidazolidindiona,
6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-5-metoxi-2-piridiliden-2,4-imidazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-6-hidroxibenciliden-2,4-imidazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,6-dimetoxibenciliden-2,4-imidazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,6-dihidroxibenciliden-2,4-imidazolidindiona,
3-(1,4-diisopropil-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-quinoxalinil)-4-metoxibenciliden-2,4-imidazolidindiona,
3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2,4-dimetoxibenciliden-2,4-imidazolidindiona,
3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibenciliden-2,4-imidazolidindiona,
3-(1-isopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)-4-metoxibenciliden-2,4-imidazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4,5-dimetoxibenciliden-2,4-imidazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-hidroxibenciliden-2,4-imidazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-5-fluorobenciliden-2,4-imidazolidindiona, o
3-(3,5,5,8,8-Pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-2,5-difluorobenciliden-2,4-imidazolidindiona;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Compuesto según la reivindicación 1, presente como 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-trifluorometoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Compuesto según la reivindicación 1, presente como 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-dimetilaminobenciliden-2,4-tiazolidindiona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Compuesto según la reivindicación 1 presente como:
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-clorobenciliden-2,4-tiazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metilbenciliden)-2,4-tiazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-etilbenciliden-2,4-tiazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-trifluorometilbenciliden-2,4-tiazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-etoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-etoxi-2-fluorobenciliden-2,4-tiazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-isopropoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metilamino-5-bromobenciliden-2,4-tiazolidindiona, o
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-aminobenciliden-2,4-tiazolidindiona;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Compuesto según la reivindicación 1 presente como:
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-acetamidobenciliden-2,4-tiazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-etoxi-2,5-difluorobenciliden-2,4-tiazolidindiona,
3-(3-metoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-trifluorometoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
3-(3-dimetilamino-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-trifluorometoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
3-(3-trifluorometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
3-(3-trifluorometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metilbenciliden-2,4-tiazolidindiona,
3-(3-trifluorometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-etilbenciliden-2,4-tiazolidindiona,
3-(3-trifluorometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-trifluorometoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
3-(3-dimetilamino-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-dimetilaminobenciliden-2,4-tiazolidindiona,
3-(3-trifluorometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-clorobenciliden-2,4-tiazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-acetoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-fluoro-4-hidroxibenciliden-2,4-tiazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-(1-propen-3-il)benciliden-2,4-tiazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-hidroxi-5-fluorobenciliden-2,4-tiazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-hidroxi-2,5-difluorobenciliden-2,4-tiazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-2,6-difluorobenciliden-2,4-tiazolidindiona,
3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-metoxi-5,6-difluorobenciliden-2,4-tiazolidindiona,
3-(3-trifluorometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-dimetilaminobenciliden-2,4-tiazolidindiona, o
3-(3-etil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-trifluorometoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque - - - - - representa un enlace ausente y el compuesto tiene la Fórmula (XVI):
\vskip1.000000\baselineskip
186
17. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el cicloalquilo comprende 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno; y R_{3} es alquilo.
18. Composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos según la reivindicación 1 para su administración en mamíferos y para modular el metabolismo de los lípidos, el metabolismo de los carbohidratos, el metabolismo de lípidos y carbohidratos, o la diferenciación de adipocitos.
19. Composición farmacéutica según la reivindicación 18, caracterizada porque la administración trata la diabetes de tipo 2, el síndrome de ovario policístico o el síndrome X.
20. Composición farmacéutica según la reivindicación 19, caracterizada porque la administración trata la diabetes de tipo 2.
21. Composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos según la reivindicación 1 para su administración a mamíferos y para el tratamiento de una enfermedad de proliferación celular no controlada.
22. Composición farmacéutica según la reivindicación 21, caracterizada porque la enfermedad es cáncer.
23. Composición farmacéutica según la reivindicación 22, caracterizada porque el cáncer es carcinoma, linfoma, leucemia o sarcoma.
24. Composición farmacéutica según la reivindicación 22, caracterizada porque el cáncer es la Enfermedad de Hodgkin, leucemia mieloide, enfermedad del riñón policístico, cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, cáncer pulmonar, mieloma, neuroblastoma/ glioblastoma, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de piel, cáncer de hígado, melanoma, cáncer de colon, carcinoma cervical, cáncer de mama, cáncer epitelial y leucemia.
25. Composición farmacéutica según la reivindicación 22, caracterizada porque el cáncer es cáncer de mama.
26. Composición farmacéutica según la reivindicación 22, caracterizada porque el cáncer es cáncer de próstata.
27. Composición farmacéutica según la reivindicación 22, caracterizada porque el cáncer es cáncer de colon.
28. Composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos según la reivindicación 1 para su administración a mamíferos y para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.
29. Composición farmacéutica según la reivindicación 28, caracterizada porque la enfermedad inflamatoria es osteoartritis, artritis reumatoide, Enfermedad de Crohn, fibrosis pulmonar o la Enfermedad Inflamatoria del Intestino.
30. Composición farmacéutica según la reivindicación 28, caracterizada porque la enfermedad es osteoartritis o artritis reumatoide.
31. Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 17 para preparar una composición farmacéutica para modular el metabolismo de los lípidos, el metabolismo de los carbohidratos, el metabolismo de lípidos y carbohidratos, o la diferenciación de adipocitos en un mamífero cuyo diagnóstico es que necesita esta modulación.
32. Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 17 para preparar una composición farmacéutica para tratar la diabetes de tipo 2 en un mamífero cuyo diagnóstico es que padece diabetes de tipo 2.
33. Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 17 para preparar una composición farmacéutica para tratar una enfermedad de proliferación celular no controlada en un mamífero cuyo diagnóstico es que padece una enfermedad de proliferación celular no controlada.
34. Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 17 para preparar una composición farmacéutica para tratar una enfermedad inflamatoria en un mamífero cuyo diagnóstico es que padece una enfermedad inflamatoria.
35. Utilización según una de las reivindicaciones 31 a 34, caracterizada porque el mamífero es un ser humano.
36. Proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (XV):
187
donde:
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, Ar, R_{8}, R_{9} y R_{10}, W, X, Y y Z así como - - - - - se definen como en la reivindicación 1, y comprende los pasos de:
1)
acoplar un primer residuo arilo a un segundo residuo arilo para producir un carbonilo biarilo que contiene el compuesto;
caracterizado porque el primer residuo arilo comprende un residuo sustituido o no sustituido de estructura:
188
y caracterizado porque el segundo residuo arilo posee un grupo carbonilo y comprende un residuo sustituido o no sustituido de estructura:
189
y caracterizado porque el carbonilo biarilo que contiene el compuesto comprende un residuo sustituido o no sustituido que tiene la estructura:
190
y
2)
condensar el carbonilo biarilo que contiene el compuesto con un compuesto metileno activo cuya estructura es:
191
para producir el compuesto bencilideno de Fórmula (XV).
37. Proceso según la reivindicación 36 que comprende además el paso de reducir el bencilideno para formar el compuesto bencilo de Fórmula (XVI):
192
38. Compuesto que tiene la fórmula 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-trifluorometoxibenciliden-2,4-tiazolidindiona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
39. Compuesto que tiene la fórmula 3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-dimetilaminobenciliden-2,4-tiazolidindiona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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