JP2003531104A - ベンジリデン−チアゾリジンジオン類およびアナログ類ならびに炎症の治療におけるその使用 - Google Patents

ベンジリデン−チアゾリジンジオン類およびアナログ類ならびに炎症の治療におけるその使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、リンパ腫、ホジキン病、白血病、乳癌、前立腺癌または一般的な癌などの未調節増殖に関する疾患；および変形性関節症、慢性関節リウマチ、クローン病または炎症性腸疾患などの炎症の治療に有用な式（Ｉ）で示されるある種の置換複素環に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本願は、1999年8月31日に出願した米国仮出願番号60/151,670に基づく優先権
を主張している（この出願の開示内容は出典明示によりその全体を本明細書の記
載とする）。
【０００２】 （発明の背景） 腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）は、種々の炎症性応答および免疫学的
応答において、ならびにエンドトキシンショックおよび敗血症性ショックの発生
において重要なメディエータとして関係している多面的なサイトカインである。
一酸化窒素シンターゼ（例えば、ＮＯＳ）は、アルギニンの一酸化窒素（ＮＯ）
およびシトルリンへの酸化を触媒する、シトクロム「Ｐ４５０様」活性部位を有
するヘムタンパク質である。ＮＯＳの種々のイソ型は、血圧の調節、胃の運動性
、抗菌活性、および神経伝達などのＮＯに起因する多様な範囲の活性に影響を及
ぼす。しかしながら、ＮＯの細胞毒性性質は、いくつかの神経変性性障害、炎症
および他の疾患に関与している。慢性の炎症と発癌性トランスフォーメーション
との間の関係に基づいて、有効な抗炎症剤である化合物は、癌に対して有効であ
り得る。
【０００３】 本発明は、例えば、ＴＮＦαおよび／または一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）
（そのイソ型を包含する）などのある種の炎症メディエータの阻害に有用なある
種の置換複素環に関する。これらの複素環は、癌または未調節増殖、炎症などの
疾患の治療に有用であり得る。
【０００４】 （発明の概要） 本発明は、例えば、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦα）および／または一酸
化窒素シンターゼ（そのイソ型を包含する）などのある種の炎症メディエータの
阻害に有用なある種の置換複素環に関する。これらの複素環は、炎症、癌または
未調節増殖に関係する疾患、および自己免疫疾患の治療に有用であり得る。
【０００５】 本発明のいくつかの開示される実施態様は、式（Ｉ）：
【化１５】 ［式中、 ｎおよびｍは、独立して、０または１であり； Ｒ１およびＲ２は、１）独立して、または、共に、水素、アルキル、置換アル
キル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニ
ル、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシル、アシル、アミノ、一置換アミ
ノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、
置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカル
ボキサミドまたはハロアルコキシであるか；または２）Ｒ１およびＲ２はそれら
が結合している芳香環と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルから選
択される１または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい、シクロアルキル、置換
シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル基を形成し； Ｒ３およびＲ４は、独立して、または、共に、水素、アルキル、置換アルキル
、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、
ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミ
ノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキ
ル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、ヘテロ
アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオ
ハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換
アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカル
ボキサミドであり； Ａは、−ＣＲ６Ｒ７−であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、または
、共に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハ
ロアルコキシであるか；またはＲ６およびＲ７は一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨお
よびＮ−アルキルから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい
シクロアルキル基を形成し； Ａｒは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）：
【化１６】 であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、または、共に、水素、
アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
ニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキ
シ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルアミド、アルキルスルホン
アミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカル
バメート、アリールカルバメート、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキ
シ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキ
ルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドま
たは置換ジアルキルカルボキサミドであり； Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルまたは置換アルキルであり； - - - - -は、結合の存在または不在を表し； Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、または、共に、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、
−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−基であり、それらは一緒になって２,４−チアゾ
リジンジオン、２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、イソオキサゾリジンジ
オン、２,４−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−４−イミダゾリジン
ジオン基を形成する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【０００６】 本発明の他の実施態様は、本発明の化合物の合成法を提供する。
【０００７】 他の態様において、本発明は、未調節細胞増殖性疾患の治療および炎症性疾患
の治療について本明細書に開示される化合物の使用に関する。
【０００８】 本発明は、また、未調節細胞増殖性疾患に罹患していると診断された哺乳動物
への投与を含む未調節細胞増殖性疾患の治療法；および炎症性疾患に罹患してい
ると診断された哺乳動物への投与を含む炎症性疾患の治療法を提供する。
【０００９】 別の態様において、本発明は、本明細書に開示される化合物を１種類またはそ
れ以上の医薬上許容される許容される賦形剤と混合して含む医薬組成物に関する
。
【００１０】 （詳細な記載） 定義 明細書および本明細書に記載される式における以下の用語をここで定義する。
【００１１】 「アルキル」なる用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、
ｎ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、アミル、t−アミル、ｎ−ペンチルなど
のような１〜１２個の炭素を含有する基を示す。
【００１２】 「アルケニル」なる用語は、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、
２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキ
セニル、４−ヘキセニル、５−ヘキサニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、
４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニルなどのような１〜１２個の炭
素を含有する基を示す。「アルケニル」なる用語は、直鎖および分枝鎖のジエン
およびトリエンを包含する。
【００１３】 「アルキニル」なる用語は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１
−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、
３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキ
シニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどのような１〜１２個の炭素を含有
する基を示す。「アルキニル」なる用語は、ジ−およびトリ−インを包含する。
【００１４】 「置換アルキル」なる用語は、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置
換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボ
アルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキ
ルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アル
キルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコ
キシまたはハロアルコキシから選択される１個またはそれ以上の基で、好ましく
は、１、２または３個の基で置換されている上記定義の１〜１２個の炭素を含有
する基を示す。２個以上の基が存在する場合、それらは、同一であってもまたは
異なっていてもよい。
【００１５】 「置換アルケニル」なる用語は、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、
アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボ
キシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミ
ド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスル
ホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ
、置換アルコキシまたはハロアルコキシから選択される１個またはそれ以上の基
で、好ましくは、１、２または３個の基で置換されている上記定義の１〜１２個
の炭素を含有する基を示す。２個以上の基が存在する場合、それらは同一であっ
てもまたは異なっていてもよい。
【００１６】 「置換アルキニル」なる用語は、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、
アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボ
キシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミ
ド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスル
ホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ
、置換アルコキシまたはハロアルコキシから選択される１個またはそれ以上の基
で、好ましくは、１または２個の基で置換されている上記定義の１〜８個の炭素
を含有する基を示す。
【００１７】 「シクロアルキル」なる用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロペニル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのような３〜８個の
炭素を含有する基を示す。「置換シクロアルキル」なる用語は、ハロゲン、アル
キル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコ
キシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカル
ボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アミノ、一置換アミノまたは二置
換アミノから選択される１個またはそれ以上の基でさらに置換されている上記定
義のシクロアルキルを示す。シクロアルキルが２個以上の基で置換されている場
合、それらは、同一であってもまたは異なっていてもよい。
【００１８】 「シクロアルケニル」なる用語は、シクロプロペニル、１−シクロブテニル、
２−シクロブテニル、１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シク
ロペンテニル、１−シクロヘキシル、２−シクロヘキシル、３−シクロヘキシル
などのような３〜８個の炭素を含有する基を示す。「置換シクロアルケニル」な
る用語は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、
ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置
換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボ
キサミド、アミノ、一置換アミノまたは二置換アミノから選択される１個または
それ以上の基でさらに置換されている上記定義のシクロアルキルを示す。シクロ
アルケニルが２個以上の基で置換されている場合、それらは、同一であってもま
たは異なっていてもよい。
【００１９】 本明細書で用いる場合、「アルコキシ」なる用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、iso−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、t−ブトキシ、iso−ブトキシ
などのような、上記定義のアルキルが酸素と直接結合している基を示す。
【００２０】 「置換アルコキシ」なる用語は、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一
置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カル
ボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアル
キルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、ア
ルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アル
コキシまたはハロアルコキシから選択される１個またはそれ以上の基で、好まし
くは、１または２個の基で置換されている上記定義のアルコキシ基を示す。２個
以上の基が存在する場合、それらは、同一であってもまたは異なっていてもよい
。
【００２１】 「一置換アミノ」なる用語は、アルキル、置換アルキルまたはアリールアルキ
ル（ここで、これらの用語は、随所に見られる定義と同一である）から選択され
る１個の基で置換されているアミノを示す。
【００２２】 「二置換アミノ」なる用語は、アリール、置換アリール、アルキル、置換アル
キルまたはアリールアルキル（ここで、これらの用語は、随所に見られる定義と
同一である）から選択される同一であってもまたは異なっていてもよい２個の基
で置換されているアミノを示す。いくつかの例としては、ジメチルアミノ、メチ
ルエチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。
【００２３】 「ハロアルキル」なる用語は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルな
どの、１個またはそれ以上のハロゲン、好ましくは、フッ素で置換されている、
上記定義のアルキルを示す。
【００２４】 「ハロアルコキシ」なる用語は、上記定義のハロアルキルが酸素と直接結合し
てトリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシなどを形成している基を示す
。
【００２５】 「アシル」なる用語は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、is
o−ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイルなど
のような１〜８個の炭素を含有する基を示す。
【００２６】 「アシルオキシ」なる用語は、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノ
イルオキシ、iso−ブタノイルオキシ、ベンゾイルオキシなどのような、１〜８
個の炭素を含有する上記定義のアシル基が酸素と直接結合している基を示す。
【００２７】 「アリール」なる用語は、フェニルおよびナフチルを包含する６〜１０個の炭
素を含有する芳香環基を示す。「置換アリール」なる用語は、ヒドロキシル、シ
クロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環、置換複素環
、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カル
ボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサ
ミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルス
ルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ
またはハロアルコキシ（ここで、これらの用語は、本明細書において定義されて
いる）から選択される１個またはそれ以上の基で置換されている上記定義の芳香
族基を示す。
【００２８】 「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨ
ード基を表す。
【００２９】 「チオアルキル」なる用語は、直鎖または分枝鎖の１〜８個の炭素を含有する
スルフィド基を示す。例としては、メチルスルフィド、エチルスルフィド、iso
プロピルスルフィドなどが挙げられる。
【００３０】 「チオハロアルキル」なる用語は、１個またはそれ以上のハロゲンで置換され
ているチオアルキル基を示す。例としては、トリフルオロメチルチオ、１,１−
ジフルオロエチルチオ、２,２,２−トリフルオロエチルチオなどが挙げられる。
【００３１】 「カルボアルコキシ」なる用語は、カルボン酸のアルキルエステルを表す（こ
こで、アルキルは、上記定義と同じである）。例としては、カルボメトキシ、カ
ルボエトキシ、カルボイソプロポキシなどが挙げられる。
【００３２】 「アルキルカルボキサミド」なる用語は、１個のアルキル基がアミドのアミン
に結合している基を示す（ここで、アルキルは、上記定義と同じである）。例と
しては、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−(iso−プ
ロピル)カルボキサミドなどが挙げられる。「置換アルキルカルボキサミド」な
る用語は、上記定義の１個の「置換アルキル」基がアミドのアミンに結合してい
る基を示す。
【００３３】 「ジアルキルカルボキサミド」なる用語は、同一または異なる２個のアルキル
またはアリールアルキル基がアミドのアミンに結合している基を示す（ここで、
アルキルは、上記定義と同じである）。ジアルキルカルボキサミドの例としては
、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキサミドな
どが挙げられる。「置換ジアルキルカルボキサミド」なる用語は、２個のアルキ
ル基（ここで、一方または両方の基は、上記定義の「置換アルキル」である）が
アミドのアミンに結合している基を示す。これらの基は、同一であってもまたは
異なっていてもよいと解される。例としては、Ｎ,Ｎ−ジベンジルカルボキサミ
ド、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルボキサミドなどが挙げられる。
【００３４】 「アルキルアミド」なる用語は、アシル基がアミンまたはモノアルキルアミン
に結合している基を示す（ここで、アシルなる用語は、上記定義と同じである）
。「アルキルアミド」の例としては、アセトアミド、プロピオンアミドなどが挙
げられる。
【００３５】 「アリールアルキル」なる用語は、−ＣＨ２−のようなアルキレンが上記定義
のように置換されていてもまたは置換されていなくてもよいアリール基で置換さ
れている基を示す。「アリールアルキル」の例としては、ベンジル、フェネチレ
ンなどが挙げられる。
【００３６】 「複素環」なる用語は、少なくとも１個であって３個以下の、窒素、酸素およ
び硫黄から選択されるヘテロ原子で置換されている完全または部分飽和の５員環
または６員環を示す。例としては、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、
テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。「置換複素環」なる用語は、ヒドロキ
シル、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテ
ロアリール、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シ
アノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキル
カルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、
アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシ、置換
アルコキシまたはハロアルコキシから選択される１個またはそれ以上の基で置換
されている複素環を表す。２個以上の基が存在する場合、それらの基は、同一で
あってもまたは異なっていてもよい。
【００３７】 「ヘテロアリール」なる用語は、窒素、酸素および／または硫黄から選択され
るヘテロ原子１〜４個を含有する５員または６員芳香族複素環系を表す。例とし
ては、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、フラニル、テトラゾリル、イソオ
キサゾリルなどが挙げられる。「置換ヘテロアリール」なる用語は、ヒドロキシ
ル、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ
アリール、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シア
ノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカ
ルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、ア
ルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシ、置換ア
ルコキシまたはハロアルコキシから選択される１個またはそれ以上の基で置換さ
れているヘテロアリールを表す。２個以上の基が存在する場合、それらの基は、
同一であってもまたは異なっていてもよい。
【００３８】 本明細書および請求の範囲で用いる場合、化学種の基は、特定の反応スキーム
または続く式または化学的生成物における該化学種の結果産物である部分を表す
（この部分が実際にその化学種から得られるか否かには関係ない）。かくして、
ポリエステルにおけるエチレングリコール基は、エチレングリコールがポリエス
テルを調製するのに用いられるか否かに関係なく、ポリエステルにおける１個ま
たはそれ以上の−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−反復単位を表す。同様に、化合物における
２,４−チアゾリジンジオン基は、該化合物を得るために２,４−チアゾリジンジ
オンを反応させることにより得られるか否かに関係なく、該化合物の１個または
それ以上の−２,４−チアゾリジンジオン部分を表す。
【００３９】 本明細書および請求の範囲において用いる場合、単数形は、他に前後関係が明
らかに指示されない限り複数の表現を包含し得る。かくして、例えば、「芳香族
化合物」なる表現は、芳香族化合物の混合物を包含する。
【００４０】 組成物 本発明のいくつかの開示される実施態様は、式（Ｉ）：
【化１７】 ［式中、 ｎおよびｍは、独立して、０または１であり； Ｒ１およびＲ２は、独立して、または、共に、水素、アルキル、置換アルキル
、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、
アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシル、アシル、アミノ、一置換アミノ、
二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換
アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキ
サミドまたはハロアルコキシであるか；またはＲ１およびＲ２は芳香環と一緒に
なって、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される１または２個のヘテロ
原子を含んでいてもよい、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ
ニルまたは置換シクロアルケニルを形成し； Ｒ３およびＲ４は、独立して、または、共に、水素、アルキル、置換アルキル
、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、
ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミ
ノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキ
ル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、ヘテロ
アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオ
ハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換
アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカル
ボキサミドであり； Ａは、−ＣＲ６Ｒ７−であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、または
、共に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハ
ロアルコキシであるか；またはＲ６およびＲ７は一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨお
よびＮ−アルキルから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい
シクロアルキルを形成し； Ａｒは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）：
【化１８】 であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、または、共に、水素、
アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
ニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキ
シ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルアミド、アルキルスルホン
アミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカル
バメート、アリールカルバメート、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキ
シ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキ
ルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドま
たは置換ジアルキルカルボキサミドであり； Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルまたは置換アルキルであり； Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、または、共に、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、
−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、好ましくは、それらが２,４−チアゾリ
ジンジオン、２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、イソオキサゾリジンジオ
ン、２,４−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−４−イミダゾリジンジ
オン基を形成するような基である］ で示される化合物に関する。これらの基は、下記式：
【化１９】 により例示することができる。
【００４１】 本明細書に開示される化合物は、医薬上許容される許容される塩として処方さ
れてもよい。
【００４２】 いくつかの実施態様において、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、または、共
に、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ−、−Ｏ−、または−ＮＨ−であって２,４
−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、２,４−イミ
ダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン基を形成する
。
【００４３】 いくつかの実施態様において、ｎは、０であり；Ｒ１およびＲ２は、独立して
、または、共に、アルキル、置換アルキルまたはヒドロキシルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している芳香環と一緒になって、Ｏ、ＮＨまた
はＮ−アルキルから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい置
換シクロアルキル形成する。
【００４４】 別の実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、独立して、または、共に、ハロゲ
ン、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ア
ミノ、一置換アミノ、二置換アミノまたはハロアルコキシである。
【００４５】 一の実施態様において、Ｒ５は、水素、アルキルまたは置換アルキルである。
【００４６】 式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様において、Ａｒは、０〜３個
のＲ８、Ｒ９またはＲ１０置換基で置換されていてもよい、置換または非置換Ｃ６ −Ｃ１８芳香環基を含む（ここで、全ての環原子は炭素である）が、ただし、
このＣ６−Ｃ１８芳香環基は、式：
【化２０】 ［式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、または、共に、水素、アルキル
、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置
換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミ
ノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルアミド、アルキルスルホンアミド、
アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート
、アリールカルバメート、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ
アルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボ
キサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換
ジアルキルカルボキサミドである］ で示される化合物を含まない。
【００４７】 本発明の範囲内の実施態様には、式（Ｉ）で示される化合物のＡｒ基が式：
【化２１】 ［式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、または、共に、水素、アルキル
、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置
換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミ
ノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルアミド、アルキルスルホンアミド、
アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート
、アリールカルバメート、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ
アルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボ
キサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換
ジアルキルカルボキサミドである］ で示される基であるものを含まないと解すべきである。
【００４８】 ある種の実施態様において、置換または非置換Ｃ６−Ｃ１８芳香環基は、式：
【化２２】 ［式中、ナフチル基は、０〜３個のＲ８、Ｒ９またはＲ１０置換基で置換されて
いてもよい］ で示されるナフチル基を含む。
【００４９】 他の実施態様において、Ａｒは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨおよびＮ−Ｒ１１の原子ま
たは基から選択される１〜３個の環原子を有し、０〜３個のＲ８、Ｒ９またはＲ１０ 置換基で置換されていてもよい、置換または非置換Ｃ２−Ｃ１８芳香族複素
環基を含むが、ただし、このＣ２−Ｃ１８芳香族複素環基は、式：
【化２３】 ［式中、Ｒ８およびＲ９は、独立して、または、共に、水素、アルキル、置換ア
ルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキ
ニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置
換アミノ、二置換アミノ、アルキルアミド、アルキルスルホンアミド、アリール
スルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリー
ルカルバメート、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル
、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド
、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキ
ルカルボキサミドである］ で示される化合物を含まない。
【００５０】 本発明の範囲内の実施態様においては、式（Ｉ）で示される化合物のＡｒ基が
式：
【化２４】 ［式中、Ｒ８およびＲ９は、独立して、または、共に、水素、アルキル、置換ア
ルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキ
ニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置
換アミノ、二置換アミノ、アルキルアミド、アルキルスルホンアミド、アリール
スルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリー
ルカルバメート、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル
、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド
、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキ
ルカルボキサミドである］ で示される基であるものを含まないと解すべきである。
【００５１】 ある種の好ましい実施態様において、置換または非置換Ｃ２−Ｃ１８芳香族複
素環基は、以下の芳香族複素環基のうちの１つを含む：
【化２５】 ［式中、該芳香族複素環基は、０〜３個のＲ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１置換
基で置換されていてもよく、Ｒ１１置換基は、アルキル、置換アルキル、アリー
ル、置換アリール、アシル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール基を含
む］。
【００５２】 ある種の実施態様において、置換または非置換芳香族複素環基は、式：
【化２６】 ［式中、該ナフチル基の少なくとも１個の炭素は、窒素原子と置き換えられてお
り、該ナフチル基は、０〜３個のＲ８、Ｒ９またはＲ１０置換基で置換されてい
てもよい］ で示されるナフチル基を含む。
【００５３】 別の実施態様において、Ａｒは、式（ＩＩ）、(ＩＩＩ）または（ＶＩ）：
【化２７】 ［式中、 Ｒ８は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシ、
アシルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、一置換アミノ
、二置換アミノ、アルキルアミドまたはハロアルコキシであり； Ｒ９およびＲ１０は、独立して、または、共に、水素、ハロゲン、アルキル、
置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、ヒド
ロキシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルアミドまたはハロア
ルコキシである］ で示される基である。
【００５４】 一の実施態様において、- - - -は、結合の存在を表し、該化合物は、構造式
：
【化２８】 で示される。
【００５５】 一の実施態様において、- - - -は、結合の不在を表し、該化合物は、構造式
：
【化２９】 で示される。
【００５６】 本発明の別の実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している芳
香環と一緒になって、置換シクロアルキルを形成する。
【００５７】 さらに別の実施態様において、Ｒ３は、メチル、エチル、トリフルオロメチル
、メトキシまたはジメチルアミノであり；Ｒ４は、水素である。
【００５８】 別の実施態様において、Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している芳香環と一緒
になって、置換シクロアルキルを形成し；Ｒ３がメチル、エチル、トリフルオロ
メチル、メトキシまたはジメチルアミノであり；Ｒ４が水素である多環式基を形
成する。好ましくは、多環式基は、以下の基から選択される：
【００５９】 １）３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル：
【化３０】
【００６０】 ２）３−エチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−
２−ナフチル：
【化３１】
【００６１】 ３）３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テ
トラヒドロ−２−ナフチル：
【化３２】
【００６２】 ４）３−メトキシ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ
−２−ナフチル：
【化３３】 または
【００６３】 ５）３−ジメチルアミノ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル：
【化３４】
【００６４】 一の好ましい実施態様において、Ｒ１およびＲ２が式Ｉの芳香環と一緒になっ
て置換シクロアルキルを形成して５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テ
トラヒドロ−２−ナフチル基：
【化３５】 が得られる。
【００６５】 別の実施態様において、Ｒ１およびＲ２が式Ｉの芳香環と一緒になって１また
は２個の窒素ヘテロ原子を含んでいてもよい置換シクロアルキルを形成して１−
イソプロピル−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリニル基：
【化３６】 または１,４−ジイソプロピル−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７−
キノキサリニル基：
【化３７】 が得られる。
【００６６】 Ａ基が存在する（すなわち、ｎが１である）本発明のさらに別の実施態様にお
いて、Ｒ１およびＲ２は芳香環と一緒になって、１または２個の窒素ヘテロ原子
を含んでいてもよいシクロアルキルまたは置換シクロアルキルを形成し；Ｒ３は
、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコ
キシ、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミノまたは二置換アミノであり；Ｒ６ およびＲ７は一緒になって、１または２個の酸素ヘテロ原子を含むシクロアルキ
ルを形成し、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、または、共に、−Ｃ(Ｏ)−、−
Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ−または−ＮＨ−であって２,４−チアゾリジンジオン、２−チ
オキソ−４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオンま
たは２,４−イミダゾリジンジオン基を形成する。
【００６７】 本発明は、また、１種類またはそれ以上の本明細書に開示される化合物を医薬
上許容される賦形剤と混合して含む医薬組成物に関する。
【００６８】 本明細書に開示される化合物は、種々の互変異性体で存在し得る。例えば、本
明細書に開示される２,４−チアゾリジンジオン含有化合物は、互変異性体（Ｘ
ａ）、（Ｘｂ）および（Ｘｃ）の形態で存在し得る：
【化３８】
【００６９】 本明細書に開示される２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、２,４−イミ
ダゾリジンジオン、２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオンおよびイソオキサ
ゾリジンジオン含有化合物についても互変異性体が存在し得、これらの互変異性
体形は、また、本発明の範囲内であると解される。
【００７０】 便宜上、本明細書において、互変異性体は全て、単一の式で示されるが、全て
の互変異性体が本発明の範囲内であると解される。
【００７１】 - - - - -が存在する場合、ＥおよびＺ配置は、共に本発明の範囲内である。
例えば、式（Ｉ）の２,４−チアゾリジンジオンおよび２−チオキソ−４−チア
ゾリジンジオンは、各々、以下の構造を有する：
【化３９】
【００７２】 本発明の化合物は、また、陽イオンとの塩のような化合物の塩を包含する。本
発明の化合物が医薬上許容される塩を形成し得る陽イオンとしては、アルカリ金
属、例えば、ナトリウムまたはカリウム；アルカリ土類金属、例えば、カルシウ
ム；および３価の金属、例えば、アルミニウムが挙げられる。該陽イオンの選択
に関する唯一の制約は、毒性を許容されないほどには増大させないということで
ある。当該化合物について上記した互変異性により、対応するアルカリ金属に依
存してモノ−、ジ−またはトリ−塩が可能である。また、１種類またはそれ以上
の本明細書に開示される化合物は、アミン、アニリン、置換アニリン、ピリジル
などのような該化合物内に含有される窒素を、ＨＣｌ、カルボン酸などのような
酸と反応させることによって形成される塩を包含する。したがって、互変異性体
と関係する全ての起こり得る塩形態および窒素と酸との反応から形成される塩は
、本発明の範囲内である。
【００７３】 本発明は、ｎが０であり、- - - - -が存在していないかまたは存在している
、実施例に記載の特定化合物および以下に記載の化合物ならびにそれらの医薬上
許容される塩を提供するが、それらに限定されない：
【００７４】 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−メトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−トリフルオロメトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−ジメチルアミノベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−クロロベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−メチルベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−エチルベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−トリフルオロメチルベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、
【００７５】 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−エトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−メトキシ−４−フルオロベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン
、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−メトキシ−６−フルオロベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン
、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−イソプロポキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−アミノベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−アセトアミドベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３−メトキシ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−２−ナフチル)−３−トリフルオロメトキシベンジリデン−２,４−チアゾリ
ジンジオン、 ２−(３−ジメチルアミノ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テト
ラヒドロ−２−ナフチル)−３−トリフルオロメトキシベンジリデン−２,４−チ
アゾリジンジオン、 ２−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−メトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジ
ンジオン、 ２−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−メチルベンジリデン−２,４−チアゾリジン
ジオン、 ２−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−エチルベンジリデン−２,４−チアゾリジン
ジオン、 ２−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−トリフルオロメトキシベンジリデン−２,４
−チアゾリジンジオン、 ２−(３−ジメチルアミノ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テト
ラヒドロ−２−ナフチル)−３−ジメチルアミノベンジリデン−２,４−チアゾリ
ジンジオン、 ２−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−クロロベンジリデン−２,４−チアゾリジン
ジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−アセトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、
【００７６】 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−ヒドロキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−ジメチルアミノベンジリデン−２,４−チア
ゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−メトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−トリフルオロメトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−ジメチルアミノベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−クロロベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−メチルベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−エチルベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−トリフルオロメチルベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−エトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−メトキシ−５−フルオロベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン
、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオ
ン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−イソプロポキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−アミノベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−アセトアミドベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、
【００７７】 ４−(３−メトキシ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−２−ナフチル)−３−トリフルオロメトキシベンジリデン−２,４−チアゾリ
ジンジオン、 ４−(３−ジメチルアミノ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テト
ラヒドロ−２−ナフチル)−３−トリフルオロメトキシベンジリデン−２,４−チ
アゾリジンジオン、 ４−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−メトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジ
ンジオン、 ４−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−メチルベンジリデン−２,４−チアゾリジン
ジオン、 ４−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−エチルベンジリデン−２,４−チアゾリジン
ジオン、 ４−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−トリフルオロメトキシベンジリデン−２,４
−チアゾリジンジオン、 ４−(３−ジメチルアミノ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テト
ラヒドロ−２−ナフチル)−３−ジメチルアミノベンジリデン−２,４−チアゾリ
ジンジオン、 ４−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−クロロベンジリデン−２,４−チアゾリジン
ジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−アセトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−ヒドロキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−ジメチルアミノベンジリデン−２,４−チア
ゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−メトキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−トリフルオロメトキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−ジメチルアミノベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−クロロベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、
【００７８】 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−メチルベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−エチルベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−トリフルオロメチルベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−エトキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−メトキシ−４−フルオロベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−メトキシ−６−フルオロベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−イソプロポキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−アミノベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−アセトアミドベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３−メトキシ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−２−ナフチル)−３−トリフルオロメトキシベンジル−２,４−チアゾリジン
ジオン、 ２−(３−ジメチルアミノ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テト
ラヒドロ−２−ナフチル)−３−トリフルオロメトキシベンジル−２,４−チアゾ
リジンジオン、 ２−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−メトキシベンジル−２,４−チアゾリジンジ
オン、 ２−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−メチルベンジル−２,４−チアゾリジンジオ
ン、 ２−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−エチルベンジル−２,４−チアゾリジンジオ
ン、 ２−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−トリフルオロメトキシベンジル−２,４−チ
アゾリジンジオン、
【００７９】 ２−(３−ジメチルアミノ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テト
ラヒドロ−２−ナフチル)−３−ジメチルアミノベンジル−２,４−チアゾリジン
ジオン、 ２−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−クロロベンジル−２,４−チアゾリジンジオ
ン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−アセトキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−ヒドロキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−ジメチルアミノベンジル−２,４−チアゾリ
ジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−メトキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−トリフルオロメトキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−ジメチルアミノベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−クロロベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−メチルベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−エチルベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−トリフルオロメチルベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−エトキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−メトキシ−５−フルオロベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、
【００８０】 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−イソプロポキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−アミノベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−アセトアミドベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３−メトキシ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−２−ナフチル)−３−トリフルオロメトキシベンジル−２,４−チアゾリジン
ジオン、 ４−(３−ジメチルアミノ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テト
ラヒドロ−２−ナフチル)−３−トリフルオロメトキシベンジル−２,４−チアゾ
リジンジオン、 ４−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−メトキシベンジル−２,４−チアゾリジンジ
オン、 ４−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−メチルベンジル−２,４−チアゾリジンジオ
ン、 ４−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−エチルベンジル−２,４−チアゾリジンジオ
ン、 ４−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−トリフルオロメトキシベンジル−２,４−チ
アゾリジンジオン、 ４−(３−ジメチルアミノ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テト
ラヒドロ−２−ナフチル)−３−ジメチルアミノベンジル−２,４−チアゾリジン
ジオン、 ４−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−クロロベンジル−２,４−チアゾリジンジオ
ン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−アセトキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−ヒドロキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−ジメチルアミノベンジル−２,４−チアゾリ
ジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−５−ピリジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、
【００８１】 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−メトキシ−５−ピリジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−５−ピリジル−２,４−チアゾリジンジオン、および ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−３−メトキシ−５−ピリジル−２,４−チアゾリジンジオン。
【００８２】 これらの化合物の構造式を以下に示す：
【００８３】
【化４０】
【００８４】
【化４１】
【００８５】
【化４２】
【００８６】
【化４３】
【００８７】
【化４４】
【００８８】
【化４５】
【００８９】
【化４６】
【００９０】
【化４７】
【００９１】
【化４８】
【００９２】
【化４９】
【００９３】
【化５０】
【００９４】
【化５１】
【００９５】
【化５２】
【００９６】
【化５３】
【００９７】
【化５４】
【００９８】
【化５５】
【００９９】
【化５６】
【０１００】 式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様において、ｎが１である場合
、Ｒ１およびＲ２は芳香環と一緒になって１または２個の窒素ヘテロ原子を含ん
でいてもよい置換シクロアルキルを形成し；Ｒ３はアルキルまたは置換アルキル
である。別の好ましい実施態様（すなわち、Ａが−ＣＲ６Ｒ７−である場合）に
おいて、Ｒ６およびＲ７は、独立して、または、共に、アルキルであるか；また
はＲ６およびＲ７は一緒になって、１または２個の酸素ヘテロ原子を含んでいて
もよいシクロアルキルを形成する。より好ましくは、シクロアルキルは、１,３
−ジオキソラン環である。さらに、ｎが１である場合に関しては、好ましくは、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、または、共に、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−
Ｓ−または−ＮＨ−であり、２,４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−４−
チアゾリジンジオン、２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオンまたは２,４−
イミダゾリジンジオンを形成する。
【０１０１】 一の実施態様において、- - - - -は、結合が存在することを表す。 別の実施態様において、- - - - -は、結合が不在であることを表す。
【０１０２】 組成物の調製 本明細書に開示される化合物の生成において、種々の合成法を用いることがで
きる。ｎ＝０についての合成経路の代表的セットを図３に示す。例えば、一の方
法は、Ｒ１４＝Ｈである式（ＸＸ）で示されるボロン酸を、Ｒ１５＝Ｂｒである
式（ＸＸＩ）で示されるカルボニル含有臭化アリールとカップリングさせて、カ
ルボニル基、好ましくは、ホルミル基（すなわち、Ｒ５＝Ｈ）で置換されている
ビアリール（ＸＸＩＶ）を得ることを包含する。別法として、ボロン酸（ＸＸ）
を、Ｒ１５＝Ｂｒである臭化アリール（ＸＸＶ）とカップリングさせて、ビアリ
ール（ＸＸＶＩ）を得、次いで、フィルスマイヤー反応またはフィルマイヤー−
ハーク反応、ガッターマン反応、ダフ反応、ライマー−ティーマン反応などのよ
うな当該技術分野で知られている技法を用いてホルミル化する。ビアリール（Ｘ
ＸＩＶ）および（ＸＸＶＩ）の形成について記載したようなカップリング反応は
、また、Ｒ１４がホウ酸ピナコールエステルからのホウ素と一緒になっているよ
うなボロン酸エステルを用いて行うことができる（ピナコールエステルの形成：
Ishiyama, T., et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510、Ishiyama, T., e
t al., Tetrahedron Letters 1997, 38, 3447-3450；ピナコールエステルのカッ
プリング：Firooznia, F. et al., Tetrahedron Letters 1999, 40, 213-216、M
anickam, G. et al., Synthesis 2000, 442-446；４つの引用文献は全て、出典
明示により本明細書の記載とする）。さらに、Ｒ１５は、また、Ｉ、Ｃｌまたは
トリフラート（フェノールから誘導される）であってもよい。
【０１０３】 ビアリール（ＸＸＶＩ）は、また、フリーデル−クラフツ・アシル化反応など
によってアシル化されてもよい。好ましくは、ビアリール（ＸＸＶＩ）をホルミ
ル化する。別法としては、二段法において、ビアリール（ＸＸＶＩ）を、まず、
臭素化のようなハロゲン化段階を行ってビアリール（ＸＸＶＩＩ）を得、次いで
、アルキルリチウムを用いるハロゲン−金属交換反応およびＤＭＦまたは当該技
術分野で知られている等価物との反応を行ってＲ５がＨであるビアリール（ＸＸ
ＩＶ）を得ることによってホルミル化する。次いで、ビアリール（ＸＸＩＶ）の
カルボニル基を、２,４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−４−チアゾリジ
ンジオン、イソオキサゾリジンジオン、２,４−イミダゾリジンジオンまたは２
−チオキソ−４−イミダゾリジンジオンのような活性メチレン基を有する複素環
と縮合させてベンジリデン（ＸＸＶＩＩＩ）を得る。また、ビアリール（ＸＸＩ
Ｖ）のカルボニル基を水素化ホウ素ナトリウムなどでベンジルアルコール（ＸＸ
ＩＸ、Ｒ２０＝ＯＨ）に還元し、ＨＢｒまたはＰＰｈ３／ＣＢｒ４のような当該
技術分野で知られている他の手段で臭化ベンジル（ＸＸＩＸ、Ｒ２０＝Ｂｒ）に
転換できる。臭化ベンジル（ＸＸＩＸ、Ｒ２０＝Ｂｒ）を、２,４−チアゾリジ
ンジオンの陰イオンと反応させてビアリール［（ＸＸＸ）、ここで、Ｗ＝−Ｃ(
Ｏ)−、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｙ＝−Ｃ(Ｏ)−、Ｚ＝−Ｓ−である］を得ることができ
る。同様に、本明細書に開示される他の複素環の陰イオンを用いることができる
。別法として、ビアリール［（ＸＸＸ）、ここで、Ｗ＝−Ｃ(Ｏ)−、Ｘ＝−ＮＨ
−、Ｙ＝−Ｃ(Ｏ)−、Ｚ＝−Ｓ−である］は、Ｐｄ／Ｃ、Ｍｇ／ＭｅＯＨなどの
存在下での水素添加のような当該技術分野で知られている方法を用いるベンジリ
デン [（ＸＸＶＩＩＩ）、ここで、Ｗ＝−Ｃ(Ｏ)−、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｙ＝−Ｃ(
Ｏ)−、Ｚ＝−Ｓ−である］の還元によって調製することができる。
【０１０４】 別法において、該カップリングがＲ１５＝Ｂｒであるようなアリール（ＸＸＩ
Ｉ）と、ボロン酸（ＸＸＩＩＩ、Ｒ１４＝Ｈ）との間で行われて上記ビアリール
（ＸＸＩＶ）が得られる。また、アリール（ＸＸＩＩ）をボロン酸（ＸＸＸＩ）
とカップリングさせてビアリール（ＸＸＶＩ）を得ることができる。上記と同様
のストラテジーを用いて、ビアリール（ＸＸＶＩ）をホルミル化するかまたはア
シル化してビアリール（ＸＸＩＶ）を得ることができる。
【０１０５】 本発明のいくつかの実施態様において、式（ＸＶ）：
【化５７】 ［式中、 Ｒ１およびＲ２は、独立して、または、共に、水素、アルキル、置換アルキル
、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置
換アルコキシ、ヒドロキシル、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、
カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボ
キサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミドまたはハ
ロアルコキシであるか；またはＲ１およびＲ２は芳香環と一緒になって、Ｏ、Ｓ
、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでい
てもよい、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換
シクロアルケニルを形成し； Ｒ３およびＲ４は、独立して、または、共に、水素、アルキル、置換アルキル
、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シア
ノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミ
ノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリー
ル尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、ヘテロアリール、アル
コキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、
カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボ
キサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドであ
り； Ａｒは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）：
【化５８】 であり、ここで、 Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、または、共に、水素、アルキル、置換
アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲ
ン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二
置換アミノ、アルキルアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミ
ド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメー
ト、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロア
ルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキ
ルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサ
ミドであり；Ｒ１１は、水素、アルキルまたは置換アルキルであり； Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルまたは置換アルキルであり； - - - - -は、結合の存在または不在を表し； Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、または、共に、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、
−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−基であり、それらは２,４−チアゾリジンジオン
、２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、イソオキサゾリジンジオン、２,４
−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン基を形
成する］ で示される化合物の製造法であって、以下の工程： １）第１のアリール基と第２のアリール基とをカプリングしてビアリールカル
ボニル含有化合物を得る工程［ここで、 第１のアリール基は、構造式：
【化５９】 で示される置換されているかまたは置換されていない基を含み、 第２のアリール基は、カルボニル基を有しており、構造式：
【化６０】 で示される置換されているかまたは置換されていない基を含み、 ビアリールカルボニル含有化合物は、構造式：
【化６１】 で示される置換されているかまたは置換されていない基を含む］； および ２）ビアリールカルボニル含有化合物と構造式：
【化６２】 で示される活性メチレン化合物とを縮合させる工程 を含む方法を提供する。
【０１０６】 本発明の別の実施態様において、さらに、式（ＸＶ）で示されるベンジリデン
を還元して式（ＸＶＩ）：
【化６３】 で示されるベンジル化合物を形成する工程を含む方法を提供する。
【０１０７】 ベンジリデン化合物をベンジル化合物に還元するのに適した多くの方法（水素
添加、水素化金属試薬との反応、または溶解金属還元法を包含する）は、当業者
に知られており、これらの方法は、本発明の方法にて用いることができる。
【０１０８】 本明細書で用いられる種々の有機基転換は、上記した方法以外の多くの方法に
よっても行うことができる。本明細書に開示される化合物を得る合成工程に用い
ることができる他の合成法については、例えば、March, J., Advanced Organic
Chemistry, 4th Edition, Weiley-Interscience (1992)；または Larock, R. C.
, Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Pre
parations, VCH Publishers, Inc. (1989)（共に、出典明示により本明細書の記
載とする）を参照することができる。
【０１０９】 本発明の一の実施態様は、ｎが０である式Ｉで示される化合物の製造法であっ
て、２つの芳香環をカップリングさせて、ビアリールを得ることを含む方法に関
する（ここで、アリール環の１つは、カルボニル部分、好ましくは、アルデヒド
を含む）。得られたビアリール生成物を、次いで、２,４−チアゾリジンジオン
、２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、２,４−イミダゾリジンジオンまた
は２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオンのような活性メチレン化合物と縮合
させて、- - - - -が結合である式（Ｉ）で示されるベンジリデン化合物を得る
。任意の工程において、ベンジリデン化合物を還元して、- - - - -が存在して
いない式（Ｉ）で示されるベンジル化合物を得ることができる。
【０１１０】 ２つのアリール環のカップリングは、アリールボロン酸またはエステルをアリ
ールハライド（例えば、ヨード、ブロモ、またはクロロ）、トリフラートまたは
ジアゾニウム・テトラフルオロボレートと一緒に用いて行うことができる；各々
、Suzuki, Pure & Applied Chem., 66:213-222 (1994)、Miyaura and Suzuki, C
hem. Rev. 95:2457-2483 (1995)、Watanabe, Miyaura and Suzuki, Synlett. 20
7-210 (1992)、Littke and Fu, Angew. Chem. Int. Ed., 37:3387-3388 (1998)
、Indolese, Tetrahedron Letters, 38:3513-3516 (1997)、Firooznia, et. al.
, Tetrahedron Letters 40:213-216 (1999)、および Darses, et. al., Bull. S
oc. Chim. Fr. 133:1095-1102 (1996) に開示されている（全て、出典明示によ
り本明細書の記載とする）。このカップリング反応に従って、式（ＸＸ）および
（ＸＸＩ）：
【化６４】 ［式中、Ｒ１４は、アルキルまたは水素であり、Ｒ１５は、ハライド（例えば、
ヨード、ブロモ、またはクロロ）、トリフラートまたはジアゾニウム・テトラフ
ルオロボレートである］ で示されるような前駆体を用いることができる。別法として、該カップリング基
は、例えば、式（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＩＩ）：
【化６５】 ［式中、Ｒ１４およびＲ１５は、上記定義と同じである］ で示される化合物を用いて逆転させて、同様のカップリング生成物を得ることが
できると解される。上記前駆体の製造は、当業者に容易に利用可能な方法によっ
て製造することができる。例えば、ボロン酸エステルは、アリールハライドから
、対応するアリールリチウムに転換させ、次いで、ホウ酸トリアルキルで処理す
ることによって製造することができる。好ましくは、ボロン酸エステルをボロン
酸に加水分解する。
【０１１１】 カップリング反応は、また、アリール亜鉛ハライドとアリールハライドまたは
トリフラートとの間で行うことができる。別法として、カップリング反応は、ま
た、アリールトリアルキルスズ誘導体およびアリールハライドまたはトリフラー
トを用いて行うことができる。これらのカップリング法は、Stanforth, Tetrahe
dron 54:263-303 (1998)（出典明示により本明細書の記載とする）に開示されて
いる。一般に、特定のカップリング法の利用は、入手可能な前駆体、化学的選択
性、位置選択性および立体的問題に関して選択される。
【０１１２】 ビアリールカルボニル含有誘導体（例えば、図３、化合物（ＸＸＩＶ））と適
当な活性メチレン化合物である２,４−チアゾリジンジオンとの縮合は、当該技
術分野で知られている方法の使用によって行われる。例えば、Tietze and Beifu
ss, Comprehensive Organic Synthesis (Pergamon Press), 2:341-394, (1991)
（出典明示により本明細書の記載とする）に開示されているように該カップリン
グ反応からのビアリールカルボニル生成物を活性メチレン化合物と縮合して式（
Ｉ）で示されるベンジリデン化合物（すなわち、- - - - -が結合である）が得
られる。以下に示すようにビアリールカルボニル含有誘導体と活性メチレン化合
物との縮合の間に、ヒドロキシル基が結合している中間体が形成されることは当
業者によって理解される。
【０１１３】
【化６６】
【０１１４】 かかる中間体のヒドロキシル基は、縮合反応の間に、しばしば、（水として）
消失して、所望のベンジリデン化合物が形成される。それにもかかわらず、該反
応条件は、ヒドロキシル含有中間体の単離およびさらなる使用について変更する
ことができ、かかる実施態様は、本発明の範囲内である。上記で示した反応は、
化合物（ＸＸＩＶ）と活性メチレン化合物との間の反応についての縮合中間体の
形成を示しているが、化合物（ＸＬＶ）および（ＸＬＩＩ）についての同様の中
間体も本発明の範囲内であると解される。縮合についての有効な触媒は、アンモ
ニア、第一、第二および第三アミン（遊離塩基または酢酸のような有機酸とのア
ミン塩として）から選択することができる。触媒の例としては、ピロリジン、ピ
ペリジン、ピリジン、ジエチルアミンおよびその酢酸塩が挙げられる。無機触媒
もまた該縮合に用いることができる。無機触媒としては、四塩化チタンおよびピ
リジンのような第三塩基；および不活性溶媒系中の酸化マグネシウムまたは酸化
亜鉛が挙げられるが、それらに限定されるものではない。このタイプの縮合は、
強い溶媒依存性であり得、慣用的な実験法は、特定の触媒について最適な溶媒を
同定することを必要とすると解され、好ましくは、溶媒としては、エタノール、
テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはトルエン；またはその混合液が挙げられ
る。
【０１１５】 本発明の活性メチレン化合物は、２,４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ
−４−チアゾリジノン、２,４−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−４
−イミダゾリジンジオンであってよい。所望により、得られたベンジリデン（例
えば、化合物（ＸＸＸＩＩＩ））を、- - - - -が存在していない式（Ｉ）で示
される化合物（例えば、図３、化合物（ＸＸＸ））に還元することができる。
【０１１６】 さらに、ｎ＝１である本明細書に開示される化合物の製造に種々の方法を用い
ることができる（代表例を図４に示す）。化合物（ＸＬ）の構造物は、当該技術
分野で知られている方法によって製造することができる。Ｒ３０＝Ｈである酸ま
たはＲ３０＝アリール、アルキルまたは置換アルキルであるエステルを対応する
ベンジルアルコール（ＸＬＩ）に還元し、次いで、アルデヒド（ＸＬＩＩ）に酸
化することができる。別法として、例えば、ＤＩＢＡＬのような選択的還元法に
より、Ｒ３０＝アルキルまたは置換アルキルであるエステル（ＸＬ)をアルデヒ
ドに直接還元することができる。アルデヒド（ＸＬＩＩ）を、グリニャール試薬
のような金属試薬と反応させてベンジルアルコール（ＸＬＩＶ）を得、次いで、
スワーン酸化法、ＮＣＳを用いるコーリィ酸化法、または Hudlicky, M, Oxidat
ions in Organic Chemistry, ACS Monograph 186 (1990)（出典明示により本明
細書の記載とする）によって開示された他の適当な方法などの酸化によりケトン
（ＸＬＶ）に転換することができる。上記と同様に、化合物（ＸＬＩＩ）または
化合物（ＸＬＶ）を複素環の活性メチレンと縮合させて化合物（ＸＬＶＩ）を得
ることができる。還元アナログ（ＸＬＶＩＩ）は、ベンジルアルコール（ＸＬＩ
）から誘導されたベンジルハライドまたは化合物（ＸＬＶＩ）からの還元を用い
て上記した方法と同様の方法で製造することができる。
【０１１７】 さらに、ｎが０または１であり、ｍが０である本明細書に開示される化合物の
製造において種々の方法を用いることができる（代表例を図５に示す）。例えば
、化合物（ＸＬＩＩ）または（ＸＸＩＶ）を用い、当該技術分野で知られている
方法を用いて、カルボニルをシアノヒドリンに転換することができる。かかる方
法としては、アセトンシアノヒドリン、ＴＭＳ−ＣＮ／ＺｎＩ２（次いで、ＴＭ
Ｓエーテルの加水分解）などの使用が挙げられる。得られたシアノヒドリンのア
ルコールを、溶媒の存在または不在下、塩化チオニル、臭化チオニルなどの使用
によりハライド（ここで、Ｖ＝ＣｌまたはＢｒである）に転換することができる
。ｍが０である式で示される化合物への転換は、（ＸＬＩＩｂ）または（ＸＸＩ
Ｖｂ）とチオ尿素との反応、次いで、加水分解によって行うことができる。
【０１１８】 組成物の使用 本発明の化合物は、ヒトの疾患と相関関係にあるかまたはその代表例である１
種類またはそれ以上の生物学的検定において活性であることが判明した。
【０１１９】 炎症は、組織／細胞損傷または傷害により引き起こされる、水腫、腫脹、痛み
、熱、レッドネス（redness）または機能低下（diminished function）、および
関連する生理学的症状のような生物学的応答である。これらの臨床的観察結果は
、傷害に応答して炎症カスケードの活性化により１種類またはそれ以上の炎症メ
ディエータが放出された正味の結果である。同定されている多くの炎症メディエ
ータのうち、相当な注意が払われている２つの炎症メディエータは、腫瘍壊死因
子−アルファおよび一酸化窒素シンターゼである。
【０１２０】 腫瘍壊死因子−アルファ 腫瘍壊死因子−アルファ（例えば、ＴＮＦ−α）は、エンドトキシンまたは他
の刺激因子に応答して、１７ｋＤタンパク質サブユニットの可溶性ホモトリマー
として、主に単球およびマクロファージによって分泌される多面的なサイトカイ
ンである（Smith, R. A. et al., J. Biol. Chem. 1987, 262, 6951-6954）。し
かしながら、ＴＮＦ−αの発現は、単球／マクロファージファミリーにのみ限定
されるものではなく、いくつかのヒト非単球性腫瘍細胞系、末梢血Ｔリンパ球に
おいてでもあり、種々のＢおよびＴ細胞系はＴＮＦ−αを産生することが示され
ている。また、ＴＮＦ−αの膜結合２６ｋＤ前駆体が開示されている（Kriegler
, M. et al., Cell 1988, 53, 45-53）。ＴＮＦ−αは、腫瘍を破壊し、組織損
傷に対する応答を媒介し、種々の微生物による感染から宿主を保護することにお
いて有益な役割を果たすことが示されている。しかしながら、ＴＮＦ−αは、ま
た、多くの生理学的障害において過剰発現することが示されている（Pujol-Borr
ell et al., Nature 1987, 326, 304-306；Oliff, Cell 1988, 54, 141-142；Tr
acey et al., Nature 1987, 330, 662-664）。ＴＮＦ−αが、種々の炎症応答お
よび免疫応答の重要なメディエータ、ならびにエンドトキシンショックおよび敗
血症性ショックの発病における重要なメディエータであることを示唆するデータ
が増えている（Tracey and Cerami, Ann. Rev. Med. 45, 491-503, 1994；Glaus
er et al. Clin. Infect Dis. 18, suppl. 2, 205-216, 1994によって開示され
ている）。
【０１２１】 ＴＮＦ−αは、内皮を刺激して接着分子を発現させることによって多形核白血
球の蓄積および活性化を促進すること（T. H. Pohlman et al., J. Immunol, 13
6, pp. 4548-4553, 1986）およびＩＬ−８のような二次的走化性サイトカインを
放出すること（R. M. Strieter et al., Science, 243, pp. 1467-1469, 1989）
が示されている。さらに、ＴＮＦ−αは、関節内で細胞を刺激して誘発性シクロ
オキシゲナーゼ酵素（例えば、ＣＯＸ ２）および誘発性ＮＯシンターゼ酵素（
例えば、ｉＮＯＳ）を合成し発現することができる。これらの酵素の産生物であ
るプロスタグランジンおよび一酸化窒素は、痛みおよび炎症の重要なメディエー
タである。また、ＴＮＦ−αは、それら自体の細胞外マトリックスの分解を引き
起こす軟骨細胞を活性化し、軟骨破壊を引き起こす軟骨マトリックス成分の合成
を抑制する。ＴＮＦ−αのもう１つの作用は、他のサイトカインの産生の調節に
おけるものである。このことは、ＴＮＦ−αの活性の遮断がＩＬ−１の分泌を阻
害することができる解離されたＲＡ滑膜細胞の培養において証明されており（F.
M. Brennan et al., Lancet, 2, pp. 244-247, 1989）、したがって、ＴＮＦ−
αの阻害は、ＩＬ−１のような他の下流サイトカインの合成を防止することがで
きる。最後に、ＴＮＦ−αは、ＲＡおよびＯＡの両方の滑膜において免疫局在性
であることが示されている（M. N. Farahat et al., Ann. Rheum. Dis., 52, pp
. 870-875, 1993）。したがって、ＴＮＦ−αの産生または過剰産生に関する重
篤な病態のうち、一部のリストは、以下のものを包含する：敗血症性ショックお
よびエンドトキシンショック（Tracey and Cerami, Ann. Rev. Med. 45, 491-50
3, 1994；Glauser et al. Clin. Infect Dis. 18, suppl. 2, 205-216, 1994）
；細菌感染症（例えば、結核、髄膜炎）、ウイルス感染症（例えば、ＡＩＤＳ）
、寄生虫感染症（例えば、マラリア）、および新生物性疾患に伴う悪液質症候群
；炎症性腸疾患およびクローン病；いくつかの形態の関節炎（特に、リウマチ様
形態および変性形態）を包含する自己免疫疾患；および移植片拒絶の予防のため
の処置に伴う副作用。
【０１２２】 ＴＮＦ−αレベルの低下は、ヒトにおいて明らかに有益な効果を有する。この
ことは、1998年の食品医薬品局（例えば、ＦＤＡ）によりクローン病の治療用の
抗−ＴＮＦ−αモノクローナル抗体であるＲａｃａｍｉｃａｄｅＴＭの承認によ
って証明された。もう１つのＴＮＦ−α阻害タンパク質ＥｎｂｒｅｌＴＭは、20
0年6月にＦＤＡによって慢性関節リウマチの徴候および症候を減少させることが
承認された。他の組織におけるＴＮＦ−α過剰産生は、また、他の疾患と層後に
関係付けられた。一例は、肥満患者の脂肪組織におけるＴＮＦ−αの過剰産生が
インスリン抵抗性を増大させる２型糖尿病である。このことは、ＴＮＦ−α機能
を欠損しているマウスが肥満誘発性インスリン抵抗性から保護されることが見出
されたことによって支持されている（Kysal et al., Nature 389, 619-614, 199
7）。
【０１２３】 一酸化窒素シンターゼ 一酸化窒素シンターゼは、アルギニンの一酸化窒素およびシトルリンへの酸化
を触媒する、シトクロム「Ｐ４５０様」活性部位を有するヘムタンパク質である
。短命一酸化窒素は、細胞性メッセンジャーおよび細胞毒性因子として広範囲に
及ぶ生物学的機能を遂行する。一酸化窒素シンターゼには３つの基本的な型があ
る：１）脳において高濃度で見出される可溶性構成酵素（ｎＮＯＳ）、２）膜結
合されている内皮性構成酵素（ｅＮＯＳ）、および３）マクロファージの細胞毒
性機能に伴う誘発性酵素（ｉＮＯＳ）。これらの種々のイソ型は、ＮＯに起因す
る多様な範囲の活性に影響を及ぼし、それらとしては、血圧の調節、胃の運動性
、抗菌活性、および神経伝達が挙げられる（Fukuto, J. M., G. Chaudhuri [199
5] Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35:165-194；Yun, H. Y., V. L. Dawson,
T. M. Dawson [1996] Crit. Rev. Neurobiol. 10:291-316；Molina, J. A., F.
J. Jimenez-Jimenez, M. Orti-Pareja, J. A. Navarro [1998] Drugs Aging 12:
251-259）。ＮＯの細胞毒性性質は、また、アルツハイマー病、パーキンソン病
およびハンチントン病のようないくつかの神経変性性障害において疑われている
（Molina, J. A., F. J. Jimenez-Jimenez, M. Orti-Pareja, J. A. Navarro [1
998] Drugs Aging 12:251-259；Thorns, V., L. Hansen, E. Masliah [1998] Ex
p. Neurol 150:14-20）。さらに、脳炎症がアルツハイマー病を引き起こすこと
、および、一酸化窒素のような活性グリア細胞の分泌産物がこの炎症プロセスを
媒介することは立証されている（Gahtan, E. and J. B. Overmier [1999] Neuro
sci: Biobehav. Rev. 23:615-533；Hays, S. J. [1988] Curr. Pharm. Ds. 4(4)
:335-348；McCann, S. M. [1997] Exp. Gerontol. 32:431-440；McCann, S. M.,
J. Licinio, M. L. Wong, W. H. Yu, S. Karanth, and V. Rettorri [1998] Ex
p. Gerontol. 33(7-8):813-826）。関節炎のような炎症性疾患において、それら
の破壊特性は、罹患している関節炎性関節の滑膜組織および軟骨において見られ
るｉＮＯＳによる一酸化窒素の過剰産生に起因している（Amin, A. R., M. Attu
r, and S. B. Abramson [1999] Curr. Opin. Rheumatol. 11(3):202-209）。最
後に、喘息の発病における一酸化窒素の役割が立証されている。成人および小児
患者の放散物中には高レベルの放散一酸化窒素が存在しており、このことは、Ｎ
ＯＳからの炎症プロセスの結果としての一酸化窒素の過剰産生を示唆している（
Baraldi, E., C. Dario, R. Ongaro, M. Scollo, N. M. Azzolin, N. Panza, N.
Paganini, and F. Zacchello [1999] Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159 (4
Pt. 1):1284-1288；Sanders, S. P. [1999] Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 220(
3):123-132；Stirling, R. G., S. A. Kharitonov, D. Campbell, D. S. Robins
in, S. R. Durham, K. F. Chung, P. J. Barnes [1998] Thorax 53(12):1030-10
34）。
【０１２４】 さらに、慢性炎症と発癌性トランスフォーメーションとの間の関係を示唆する
データが増加しており（Kyriakis et al., 1996, J. Biol Chem. 271:24313-243
16；Ferrell, J E, 1996, TIBS 21:460-466）、一のかかる研究は、リポ多糖誘
発性炎症によるラット膀胱腫瘍形成の増加を示した（Kawai et al., 1993, Canc
er Res. 53:5172-5；Rosin et al., 1994, Cancer Res. 54(7 Suppl):1929s-193
3s；Choi et al., 1994, Gut 35:950-4）。慢性炎症と発癌性トランフォーメー
ションとの間の関係に基づいて、有効な抗炎症剤である化合物は、また、癌に対
しても有効であることが判明する。
【０１２５】 開示される化合物は、腫瘍壊死因子−アルファおよび／または一酸化窒素シン
ターゼのようなある種の炎症メディエータの阻害に有用である。これらの化合物
は、腫瘍壊死因子−アルファおよび一酸化窒素シンターゼに関係する疾患の治療
に有用である。
【０１２６】 ＴＮＦ−αおよびＮＯＳについての生物活性を同定するために種々の検定が行
われ得る。ＴＮＦ−αの場合、ＴＮＦα阻害剤候補、すなわち、試験化合物が、
ＴＮＦ−αが免疫グロブリン分子またはその一部と融合したＴＮＦ−α受容体ま
たはそのＴＮＦ−α結合タンパク質からなる融合タンパク質に結合するのを阻害
することを見出すことができる。他の検定において、試験化合物の、ＴＮＦ−α
の単離ＴＮＦ−α受容体への結合を阻害する能力が測定される。もう１つの検定
は、ＴＮＦ−αに対する既知の細胞応答が推定ＴＮＦ−α阻害剤の存在下および
不在下で測定される方法である。例えば、ＴＮＦ−αは、ＷＥＨＩ細胞のような
いくつかの細胞に対して細胞毒性であることが示されており、試験化合物の、Ｔ
ＮＦ−α細胞毒性を阻害する能力を測定する検定を用いることができる。いくつ
かの検定においては、対照細胞に対するＴＮＦ−αの特異的な非致死効果が集め
られ、これをエンドポイントとして用いて試験化合物のＴＮＦ−α阻害活性が評
価される。線維芽細胞に対するＴＮＦ−αの既知の効果としては、有糸分裂誘発
、ＩＬ−６分泌、およびＨＬＡクラスＩＩ抗原誘発に対する効果が挙げられる。
エンドポイントとしてこれらの検出可能な表現型変化を用いて、試験化合物の存
在下と不在下との間で線維芽細胞に対するＴＮＦ−αの効果の比較を行うことが
できる。同様に、単球に対するＴＮＦ−αの既知の効果としては、ＧＭＣＳＦ、
ＩＬ−６およびＩＬ−８のようなサイトカインの分泌に対する効果が挙げられる
。試験化合物の存在下と不在下との間で単球によるサイトカイン分泌に対するＴ
ＮＦ−αの効果の比較を行うことができる。さらに、ＴＮＦ−αは、内皮細胞サ
イトカイン分泌に対して影響を及ぼすことが知られており、同様の検定を設計し
、実施することができる。さらに、ＴＮＦ−αは、また、ＩＣＡＭ−１、Ｅ−セ
レクチン、ＶＣＡＭ、および内皮細胞における組織因子産生のような接着分子誘
発に影響を及ぼすことも知られている。同様にエンドポイントとしてこれらの検
出可能な表現型変化を用いて、試験化合物の存在下と不在下との間で内皮細胞に
対するＴＮＦ−αの効果の比較を行うことができる。同様に、ＴＮＦ−αは、特
定の方法で好中球に影響を及ぼすことが知られている。ＴＮＦ−α阻害活性の評
価についての検出可能なエンドポイントとして、活性化、プライミング、脱顆粒
および超酸化物産生を用いて、試験化合物の存在下と不在下との間で好中球に対
するＴＮＦ−αの効果の比較を行うことができる。もう１つの検定において、１
２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール１３−アセテート（例えば、ＴＰＡ）の存
在下、Ｕ９３７細胞（ヒト組織球性リンパ腫）は、ＴＮＦ−αの分泌を誘発する
ことが知られており、したがって、試験化合物の存在下と不在下との間でＴＰＡ
で処置した細胞を比較することによって、ＴＮＦ−αに対する試験化合物の直接
阻害率を判定することができる。これらの検定および他の検定は、当業者によく
知られている。かかる検定は、容易に入手可能な出発物質から慣用的に設計し、
実施することができる。
【０１２７】 一酸化窒素シンターゼ酵素は、多くのイソ型を有しており、本明細書に開示さ
れる化合物は、Bredt and Snyder in Proc. Natl. Acad. Sci. (1990) 87, 682-
685 および Forstermann et. al. (1992) Eur. J. Pharm. 225, 161-165 の方法
に基づく方法により一酸化窒素シンターゼ活性についてスクリーンできる。これ
らの検定は、一酸化窒素シンターゼの存在によりＨ−Ｌ−アルギニンから転換さ
れる３Ｈ−Ｌ−シトルリンの量を定量化する能力による。これは、陽イオン交換
分離により行うことができ、液体シンチレーションカウンターにより定量化する
ことができる。ニューロン一酸化窒素シンターゼ活性についてのスクリーンは、
ラット海馬または小脳から該酵素を単離することによって行うことができる。マ
クロファージ一酸化窒素シンターゼ活性についてのスクリーンは、培養したネズ
ミマクロファージ細胞系Ｊ７７４Ａ−１からインターフェロン−ガンマ（ＩＦＮ
−ガンマ）およびリポ多糖（ＬＰＳ）による誘発後に該酵素を単離することによ
って行うことができる。内皮一酸化窒素シンターゼ活性についてのスクリーンは
、Pollock et al (1991) Proc. Nat. Acad. Sci., 88, 10480-10484 の方法に基
づく方法によって、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣｓ）から該酵素を単離する
ことによって行うことができる。一酸化窒素シンターゼについてのスクリーンは
、また、ＮＯ産生を誘発するＩＬ−βの存在下、一次ヒト軟骨細胞を用いて行う
ことができ、Ｇｒｉｅｓｓ試薬系を用いて定量化することができる。
【０１２８】 本明細書に開示される化合物は、抗糖尿病分子として機能する能力を有する。
この活性は、ｄｂ／ｄｂまたはＫＫＡｙマウスにおけるような２型糖尿病につい
ての動物モデルにおいて証明することができる。これらのモデルにおいて、それ
らが対照と比較してグルコース濃度およびトリグリセリド濃度を低下させる能力
を示すことができる場合、化合物は活性であると考えられる。本明細書に開示さ
れる化合物は、例えば、代謝（例えば、脂質代謝および炭水化物代謝）を調節す
るのに有用であり、２型糖尿病を治療することができる。例えば、脂質代謝の調
節としては、細胞内または細胞外での脂質含有量の増加が挙げられる。脂質代謝
の調節としては、また、細胞内または細胞外での脂質含有量の減少を挙げること
もできる。脂質代謝の調節としては、また、高密度リポたんぱく質（ＨＤＬ）の
ような一のタイプの脂質含有粒子の増加および／または低密度リポタンパク質（
ＬＤＬ）の同時減少が挙げられる。かかる活性をインビボで測定するのに適した
一の動物モデルには、高脂肪または高コレステロール食餌を摂食した若いスプレ
ーグ・ドーリー種ラットがある。代謝の調節は、例えば、脂質代謝に関与する遺
伝子のアップレギュレーションまたはダウンレギュレーションによって脂質含有
量の増加または減少に直接影響を及ぼす本明細書に開示される化合物とその同族
核受容体との結合により直接生じる。調節は、例えば、脂質代謝が対照の脂質代
謝よりも大きくなるような脂質代謝の増加であり得る。また、調節としては、例
えば、脂質代謝が対照の脂質代謝に近くなるような脂質代謝の増加が挙げられる
。同様に、脂質代謝の調節は、脂質代謝が対照よりも少なくなるかまたは対照に
向かって減少していくような脂質代謝の減少であり得る。炭水化物代謝は、また
、対照における炭水化物代謝のレベルに近づくか、または、対照における炭水化
物代謝のレベルから逸脱するように、アップレギュレートまたはダウンレギュレ
ートされ得る。炭水化物代謝の変化は、直接または間接的に、脂質代謝の変化を
引き起こし、同様に、脂質代謝の変化は、炭水化物代謝の変化を引き起こす。一
例として、患者における遊離脂肪酸の増加がグルコースの細胞性摂取および代謝
の減少を引き起こす２型糖尿病が挙げられる。
【０１２９】 種々の脂質分子が調節され得ると解される。本明細書に開示される化合物は、
トリグリセリドのような単一のタイプの脂質分子を調節してもよく、または、本
明細書に開示される化合物は、複数のタイプの脂質分子を調節してもよい。本明
細書に開示される化合物は、また、単一または種々の炭水化物分子を調節するこ
ともできる。本明細書に開示される化合物は、２型糖尿病のような代謝障害を調
節することができる。代謝は、例えば、２型糖尿病に罹患している哺乳動物を示
す血清中グルコース濃度および／または血清中トリグリセリド濃度を有する対照
よりも血清中グルコース濃度を減少させることおよび／または血清中トリグリセ
リド濃度を減少させることによって、本明細書に開示される化合物によって調節
することができる。血清中グルコース濃度および／または血清中トリグリセリド
濃度の減少が２型糖尿病に罹患している哺乳動物に有益であり得ることが認識さ
れる。
【０１３０】 これらの化合物は、それらの低い分子量および生理学的安定性によって特徴付
けられ、したがって、肥満症、異脂肪血症、２型糖尿病および２型糖尿病に関係
する他の疾患のような脂質および炭水化物代謝の障害の予防、軽減および／また
は治療を行うことができるクラスを表す。２型糖尿病の治療または予防は、血清
中グルコース濃度または血清中トリグリセリド濃度の調節のような脂質または炭
水化物代謝の調節を包含すると解される。
【０１３１】 本発明の実施態様は、本明細書に開示される化合物の使用に関する。本明細書
に開示される化合物は、哺乳動物疾患、特に、ヒトに関する疾患の治療のために
、単独または複数で、およびその医薬組成物を用いることができる。本明細書に
開示される化合物およびその医薬組成物は、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群、ま
たは、糖尿病性網膜症、ニューロパシー、巨大血管疾患（macrovascular diseas
e）もしくは脂肪細胞の分化のような２型糖尿病に関する障害を包含する２型糖
尿病などの脂質代謝、炭水化物代謝、脂質および炭水化物代謝に関する疾患の治
療のために、経口投与、経腸投与、非経口投与、局所投与、経鼻投与、経膣投与
、眼科的投与、舌下投与、または吸入による投与を包含する種々の方法によって
投与することができる。当該技術分野で知られている投与経路および投与量は、
Comprehensive Medicinal Chemistry, Volume 5, Hansch, C. Pergamon Press,
1990（出典明示により本明細書の記載とする）に開示されている。該組成物は、
また、未調節増殖性疾患において調節剤として用いることもできる。該組成物は
、多発性嚢胞腎、ならびに、癌腫、リンパ腫、白血病および肉腫のような癌の治
療に有用である。代表的であるが非限定的な癌のリストとしては、リンパ腫、ホ
ジキン病、骨髄性白血病、膀胱癌、脳癌、頭部および頚部癌、腎癌、小細胞肺癌
および非小細胞肺癌のような肺癌、骨髄腫、神経芽細胞腫／グリア芽細胞腫、卵
巣癌、膵癌、前立腺癌、皮膚癌、肝臓癌、メラノーマ、結腸癌、子宮頚癌、乳癌
ならびに上皮癌が挙げられる。本明細書に開示される化合物は、神経変性性障害
、胃腸運動障害、低血圧症、敗血症性ショック、トキシックショック症候群、血
液透析、癌患者におけるようなＩＬ−２治療、悪液質、および、移植治療におけ
るような免疫抑制などの疾患および障害の治療に有用である。本明細書に開示さ
れる化合物は、自己免疫疾患および／または炎症徴候（日焼け、湿疹もしくは乾
癬を包含する）、呼吸症状、例えば、気管支炎、喘息、オキシダント誘発性肺損
傷、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、糸球体腎炎、再狭窄、ウイルス感染症の
炎症性続発症、心筋炎、心不全、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症、慢性
関節リウマチ、敗血症性関節炎、慢性または炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クロ
ーン病、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、眼性症状、例えば、眼性高血圧、網膜炎
およびブドウ膜炎、１型糖尿病、２型糖尿病、インスリン依存性糖尿病および膵
嚢胞性線維症の治療に用いることができる。本明細書に開示される化合物は、低
酸素症、高圧酸素痙攣および毒性、痴呆、アルツハイマー病、シドナム舞踏病、
パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化
症、癲癇、コルサコフ病、大脳血管障害に関連する精神薄弱、ＮＯ媒介性脳外傷
および関連続発症、虚血性脳水腫（発作）、睡眠障害、摂食障害、例えば、拒食
症、精神分裂病、鬱病、月経前症候群（ＰＭＳ）、尿失禁、不安、薬物およびア
ルコール嗜癖、痛み、片頭痛、嘔吐、腫瘍増殖、免疫複合体病、例えば、免疫抑
制剤、急性同種異系移植片拒絶反応、ＮＯを産生する侵入性微生物によって引き
起こされる感染症の治療に、ならびにオピエートおよびジアゼピンに対する耐性
を予防または逆転するのに有用である。
【０１３２】 本明細書に記載される化合物は、純粋な化学物質として投与できるが、医薬組
成物としての活性成分を提供するのが好ましい。かくして、開示される化合物の
もう１つの実施態様は、１種類またはそれ以上の化合物および／またはその医薬
上許容される塩を、１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体、および、所
望により、他の治療薬成分および／または予防薬成分と一緒に含む医薬組成物の
使用である。該担体は、組成物の他の成分と適合し、その受容者に対して過度に
危険性がないという意味で「許容され」なければならない。
【０１３３】 医薬組成物としては、経口投与、経腸投与、非経口投与（筋肉内、皮下および
静脈内を包含する）、局所投与、経鼻投与、経膣投与、眼科投与、舌下投与また
は吸入による投与に適した医薬組成物が挙げられる。該組成物は、適当な場合、
好都合には、分離している単位投与剤形で提供され、製薬の技術分野でよく知ら
れているいずれかの方法によって調製できる。かかる方法は、活性化合物を、液
体担体、固体マトリックス、半固体担体、微細固体担体またはそれらの組合せと
配合する工程、次いで、必要に応じて、該生成物を所望のデリバリーシステムに
造形する工程を包含する。
【０１３４】 経口投与に適する医薬組成物は、各々が予め決定された量の活性成分を含有し
ているハードもしくはソフトゼラチンカプセル剤、カシェ剤または錠剤のような
分離している単位投与剤形として；散剤として、または顆粒剤として；液剤、懸
濁剤として、または乳剤として提供される。該活性成分は、また、ボーラス剤、
舐剤またはペースト剤としても提供できる。経口投与用錠剤およびカプセル剤は
、 結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、または湿潤剤のような慣用的な賦形剤を
含有してもよい。錠剤は、当該技術分野でよく知られている方法に従って、例え
ば、腸溶剤皮を用いて被覆されていてもよい。
【０１３５】 経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤
またはエリキシル剤の剤形であってよいか、または、使用前に水または他の適当
なビヒクルで復元するための乾燥製品として提供することができる。かかる液体
製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を包含してもよい）、また
は１種類またはそれ以上の保存剤のような慣用的な添加剤を含有していてもよい
。
【０１３６】 該化合物は、また、非経口投与用（例えば、注射、例えば、ボーラス注射また
は連続輸液による）に処方してもよく、アンプル剤、予め充填した注射器、小さ
いボーラス輸液容器中でまたは保存剤を添加した多投与容器中で単位投与剤形で
提供される。当該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、または
乳剤のような剤形をとり得、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような処
方薬剤を含有することができる。別法として、活性成分は、使用前に無菌のパイ
ロジェン不含水のような適当なビヒクルで復元するための、無菌固体の無菌単離
または溶液からの凍結乾燥によって得ることができる散剤の剤形であってもよい
。
【０１３７】 表皮への局所投与について、該化合物は、軟膏剤、クリーム剤またはローショ
ン剤として、または、経皮用パッチ剤の活性成分として、処方することができる
。適当な経皮用デリバリーシステムは、例えば、Fisher et al.（米国特許第4,7
88,603号（出典明示により本明細書の記載とする））または Bawas et al.（米
国特許第4,931,279号、第4,668,504号および第4,713,224号（全て、出典明示に
より本明細書の記載とする））に開示されている。軟膏剤およびクリーム剤は、
例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤の添加を伴って水性または油性基
剤と一緒に処方することができる。ローション剤は、水性または油性基剤と一緒
に処方することができ、一般に、１種類またはそれ以上の、乳化剤、安定剤、分
散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤を含有することもできる。活性成分は、ま
た、例えば、米国特許第4,140,122号、第4,383,529号、または第4,051,842号（
全て、出典明示により本明細書の記載とする）に開示されているように、イオン
トフォレーシスによりデリバリーすることもできる。
【０１３８】 口中の局所投与に適した組成物としては、フレーバー基剤、通常、スクロース
およびアラビアガムまたはトラガカントガム中に活性成分を含むロゼンジ剤；
ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアガムのような不活性
基剤中に活性成分を含むサブロー錠剤；粘膜付着性ゲル剤、および適当な液体担
体中に活性成分を含むマウスウォッシュのような単位投与剤形が挙げられる。
【０１３９】 望ましい場合、上記組成物は、例えば、天然ゲル、合成高分子ゲルまたはその
混合物を含むようなある種の親水性高分子マトリックスと配合することによって
、用いた活性成分の持続放出をもたらすように適合させてもよい。
【０１４０】 本発明の医薬組成物は、また、フレーバー剤、着色剤、抗微生物剤、または保
存剤のような他の補助剤を含有してもよい。
【０１４１】 さらに、治療に用いるのに必要な化合物、またはその活性な塩または誘導体の
量は、選択された特定の塩だけではなく、投与経路、処置される症状の性質なら
びに患者の年齢および状態によって変化するであろうし、最終的には担当医また
は臨床医の自由裁量であろうと考えられる。
【０１４２】 一般に、当業者は、マウス、ラットなどのようなモデル生物において得られた
インビボデータからヒトのような別の哺乳動物について推測する方法を理解して
いる。これらの推測は、単に２種類の生物の体重に基づいているわけではなく、
むしろ、代謝の差異、薬理学的デリバリーの差異、および投与経路を含んでいる
。これらのタイプの考慮すべき点に基づいて、適当な投与量は、別の実施態様に
おいて、典型的には、約０.５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、１日当たり体重１ｋ
ｇにつき約１〜約７５ｍｇ、１日当たり受容者の体重１ｋｇにつき約３〜約５０
ｍｇの範囲、または６〜９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは、１５〜６
０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１４３】 該化合物は、好都合には、例えば、別の実施態様において、１つの単位投与剤
当たり活性成分０.５〜１０００ｍｇ、５〜７５０ｍｇ、または、最も好都合に
は、１０〜５００ｍｇを含有する単位投与剤形で投与される。
【０１４４】 当業者は、これらの典型的な範囲外の投与量および投与剤形を試験することが
でき、適当な場合には、本発明の方法に用いることができることを認めるであろ
う。
【０１４５】 別の実施態様において、活性成分は、活性化合物のピーク血漿濃度が約０.５
〜約７５μＭ、約１〜５０μＭ、または約２〜約３０μＭに達するように投与す
ることができる。これは、例えば、所望によって、生理食塩水中の、活性成分の
０.０５〜５％溶液の静脈注射によって、または、活性成分約０.５〜５００ｍｇ
を含有するボーラス剤として経口投与されることによって行うことができる。活
性成分約０.０１〜５.０ｍｇ／ｋｇ／時をもたらすように連続輸液によって、ま
たは、活性成分約０.４〜１５ｍｇ／ｋｇを含有する間欠輸液によって、望まし
い血中濃度を維持することができる。
【０１４６】 所望の投与量は、好都合には、１回投与量で、または適当な間隔で投与される
分割投与量として、例えば、１日２回、３回、４回またはそれ以上の回数の下位
投与量（sub-dose）として提供できる。下位投与量自体を、さらに、例えば、注
入器からの多重吸入または眼への複数の滴剤の投与によるような多数回の不連続
の大雑把な間隔での投与に分割することができる。
【０１４７】 本発明は、その特定の実施態様と関連させて記載されているが、それは、さら
に変更させることができ、本願は、一般に、本発明の原理に従い、本発明が関係
する技術の範囲内の公知または慣例のプラクティスの範囲内となり、上記した実
質的な特徴に適用され、請求の範囲の範囲に従うような本発明の開示内容からの
変更を包含する、本発明のいずれもの変化、使用、または適合化を包含するもの
であると解されるであろう。
【０１４８】 以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、如何なる場合も包括的
なものではない。
【０１４９】 実施例 実施例１： ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−２−ナフチル)−３−メトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン（
本明細書で化合物１とも記す） ピペリジン（０.１ｍＬ）および酢酸（０.１ｍＬ）を含有するトルエン（１０
ｍＬ）の溶液に３−メトキシ−２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,
８−テトラヒドロナフチレン−２−イル)ベンズアルデヒド（０.４８０ｇ、１.
４２ｍｍｏｌ）および２,４−チアゾリジンジオン（０.１１７ｇ、１.４２ｍｍ
ｏｌ）を添加し、該溶液を、ディーン−スターク水分離器を用いて水分を連続除
去しながら、還流させながら一夜加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、Ｅｔ
ＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、該混
合物を濾過し、蒸発させた。得られた残留物をシリカゲル上で精製して（ＣＨ２ Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ）、所望の生成物０.３５６ｇ（収率５７％）を得た。該
生成物を水性エタノールからの再結晶によりさらに精製した：融点１２５−１３
０℃。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １.１１（ｓ，３Ｈ）；
１.１７（ｓ，３Ｈ）；１.２７（ｓ，３Ｈ）；１.２８（ｓ，３Ｈ）；１.６４（
２ｓ，４Ｈ）；１.９１（ｓ，３Ｈ）；３.７３（ｓ，３Ｈ）；６.８２（ｓ，１
Ｈ）；７.１６−７.２２（ｍ，３Ｈ）；７.５１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）；
１２.５（ｂｒ，１Ｈ）。
【０１５０】 ３−メトキシ−２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒ
ドロナフタレン−２−イル)ベンズアルデヒド中間体を以下のとおり製造した：
【０１５１】 ａ． ｏ−バニリン（０.５ｇ、３.２８ｍｍｏｌ；すなわち、３−メトキシ−
２−ヒドロキシベンズアルデヒド）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液にピリ
ジン（０.３ｍＬ、１.２当量）を添加し、該溶液を０℃に冷却した。無水トリフ
ルオロメタンスルホン酸（０.６５ｍＬ、１.２当量）をゆっくりと添加し、得ら
れた反応混合物をゆっくりと室温に加温し、室温で３時間撹拌した。該溶液を水
および食塩水で連続洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発さ
せた。該残留物をシリカゲル上で精製して（酢酸エチル／ヘキサン、１：９）、
３−メトキシ−２−トリフルオロメタンスルホニルベンズアルデヒド０.４３７
ｇを得た（収率４７％）。該生成物をそれ以上は精製せずに用いた。
【０１５２】 ｂ． ３−メトキシ−２−トリフルオロメタンスルホニルベンズアルデヒド（
０.４３０ｇ、１.５１ｍｍｏｌ)、(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,
８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)ボロン酸（０.７４０ｇ、３.００ｍｍ
ｏｌ）および炭酸カリウム（０.８３５ｇ）の１,２−ジメトキシエタン（２０ｍ
Ｌ）および水（１ｍＬ）中混合物をアルゴンで１５分間脱ガス処理した。この混
合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０）(０.３５ｇ、０.３
ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をアルゴン下にて還流させながら４時間加
熱した。該溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で連続洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリケ
ガルクロマトグフラィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：９）に付して、３−メト
キシ−２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタ
レン−２−イル)ベンズアルデヒド０.４８ｇを得た。
【０１５３】 実施例２： ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−２−ナフチル)−３−メトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン（
本明細書で化合物２とも記す） ３−メトキシ−４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒ
ドロ−ナフタレン−２−イル)ベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同様の方
法で収率５４％で製造した；融点２２７−２２８℃。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）１.２１（ｓ，６Ｈ）、１.２
６（ｓ，６Ｈ）、１.６４（ｓ，４Ｈ）、２.００（ｓ，３Ｈ）、３.７８（ｓ，
３Ｈ）、７.０１（ｓ，１Ｈ）、７.１６（ｓ，１Ｈ）、７.２２（ｄｄ，Ｊ１＝
７.８Ｈｚ，Ｊ２＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.
３０（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、１２.７５（ｓ，１Ｈ）。
【０１５４】 ３−メトキシ−４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒ
ドロナフタレン−２−イル)ベンズアルデヒド中間体を以下のとおり製造した：
【０１５５】 ａ． バニリン（１.０ｇ、６.５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）
中溶液にピリジン（０.６ｍＬ、７.７６ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を０℃に冷
却した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（１.３ｍＬ、７.７６ｍｍｏｌ）を
ゆっくりと添加し、該反応混合物をゆっくりと室温に加温し、室温で一夜撹拌し
た。該溶液を水および食塩水で連続洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上で精製して（溶離液：酢酸エチル／
ヘキサン、１：９）、３−メトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルベンズ
アルデヒド１.３８ｇを得た（収率７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤ
Ｃｌ３）４.００（ｓ，３Ｈ）；７.４１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０
（ｄｄ，Ｊ１＝２.０Ｈｚ，Ｊ２＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝２.０
Ｈｚ，１Ｈ）、９.９８（ｓ，１Ｈ）。
【０１５６】 ｂ． ３−メトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルベンズアルデヒド（
０.５０ｇ、１.７６ｍｍｏｌ）、(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８
−テトラヒドロナフタレン−２−イル)ボロン酸（０.４３ｇ、１.７６ｍｍｏｌ
）および炭酸カリウム（０.９７ｇ、７.０４ｍｍｏｌ）の１,２−ジメトキシエ
タン（１５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物をアルゴンで３０分間脱ガス処理
した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０）(０.２０ｇ、０.１
７ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をアルゴン下にて還流させながら５時間加熱し
た。該溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で連続洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、溶離液：ヘキサン中０−３０％酢酸エチ
ル）に付して、４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−２−ナフチル)−３−メトキシベンズアルデヒド０.４０ｇを得た（６７％）
。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１.２７（ｓ，６Ｈ）、１.３２（
ｓ，６Ｈ）、１.７０（ｓ，４Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ
）、７.０９（ｓ，１Ｈ）、７.１６（ｓ，１Ｈ）、７.２６（ｓ，１Ｈ）、７.３
５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.４７（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝７.
５Ｈｚ，１Ｈ）、１０.０２（ｓ，１Ｈ）。
【０１５７】 実施例３： ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−２−ナフチル)−５−ピリジリデン−２,４−チアゾリジンジオン（本明細書
で化合物３とも記す） ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル)ピリジン−５−カルボキシアルデヒドを用いて、実施例１と同様
の方法で収率５３％で製造した；融点２７７℃（分解）。 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）１.２５（ｓ，６Ｈ）、１.２
７（ｓ，６Ｈ）、１.６５（ｓ，４Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、７.２４（ｓ，
１Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、８.００（ｄｄ，Ｊ１＝８.１Ｈｚ，Ｊ２＝２.１
Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、
７.８５（ｓ，１Ｈ）、１２.７５（ｓ，１Ｈ）。
【０１５８】 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イル)ピリジン−５−カルボキシアルデヒド中間体を以下のとおり製造
した：
【０１５９】 ａ． ２−ブロモ−ピリジン−５−カルボキシアルデヒド アルゴン下にて−７８℃に冷却した２,５−ジブロモピリジン（１０.２８ｇ、
０.０４３ｍｏｌ）の乾燥エーテル（１５０ｍＬ）中懸濁液にｎ−ＢｕＬｉの溶
液（１７.４ｍＬ、０.０４３ｍｏｌ、ヘキサン中２.５Ｍ）を、内部反応温度を
−７８℃以下に維持しながら滴下した。得られた暗赤色懸濁液を３０分間撹拌し
、ＤＭＦ（４.０ｍＬ、０.０５２１ｍｏｌ）の乾燥エーテル５ｍＬ中溶液を滴下
した。４５分後、浴を外し、該混合物を室温に加温した。該混合物を０℃に冷却
し、１Ｎ ＨＣlを添加し、１５分間撹拌した。得られた層を分取し、水層をエー
テルで２回洗浄し、元の有機層と合わせた。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥
させた（ＭｇＳＯ４）。該混合物を濾過し、蒸発させて固体を得、これをカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、白色固体
として生成物５.２３ｇを得た（収率６４.８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ
；ＣＤＣｌ３）７.６９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄｄ，Ｊ１＝
８.０Ｈｚ，Ｊ２＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.８４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、
１０.１０（ｓ，１Ｈ）。
【０１６０】 ｂ． ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナ
フタレン−２−イル)ピリジン−５−カルボキシアルデヒド ２−ブロモ−ピリジン−５−カルボキシアルデヒド（０.５０ｇ、２.６９ｍｍ
ｏｌ）、(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イル)ボロン酸（０.７９５ｇ、３.２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム
（０.７４５ｇ、５.３８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）
および水（０.７５ｍＬ）中混合物をアルゴンで３０分間脱ガス処理した。テト
ラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(０）(０.０６２ｇ、０.０５４ｍ
ｍｏｌ）を添加し、該混合物をアルゴン下にて還流させながら、出発物質が完全
に消費されるまで加熱した。該溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水お
よび食塩水で連続洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、溶離液：ヘキサ
ン中１０％酢酸エチル）に付して、２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６
,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)ピリジン−５−カルボキシアル
デヒド０.７４４ｇを得た（９３％）。
【０１６１】 実施例４： ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−２−ナフチル)−３−ヒドロキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン ３−ヒドロキシ−４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−２−イル)ベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同様の
方法で収率５８％で製造した。 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）１.２１（ｓ，６Ｈ）、１.２
７（ｓ，６Ｈ）、１.６４（ｓ，４Ｈ）、２.０６（ｓ，３Ｈ）、３.７８（ｓ，
３Ｈ）、７.０１（ｓ，１Ｈ）、７.１０−７.２０（ｍ，４Ｈ）、７.２１（ｓ，
１Ｈ）、９.８５（ｓ，１Ｈ）、１２.６１（ｓ，１Ｈ）。
【０１６２】 ３−ヒドロキシ−４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−２−イル)ベンズアルデヒド中間体を以下のとおり製造し
た：
【０１６３】 ａ． −７８℃に冷却した３−メトキシ−４−(３,５,５,８,８−ペンタメチ
ル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)ベンズアルデヒド（２.
０ｇ、５.９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中溶液にＢＢｒ３（１.
１２ｍＬ）をアルゴン下にて添加した。該溶液をゆっくりと室温に加温し、氷水
中に注いだ。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水および食塩水で洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗製生成物を得た。該粗製生成物をＤ
ＭＦ（１５ｍＬ）およびＮａＯＡｃ（２.５ｇ）に溶解し、該溶液を加熱還流し
、この温度を一夜維持した。該溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水お
よび食塩水で連続洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。 残
留物をシリカゲル上で精製して（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、１：９）、３
−ヒドロキシ−４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−ナフタレン−２−イル)ベンズアルデヒド１.１９ｇを得た（収率６２％）。
【０１６４】 実施例５： ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−２−ナフチル)−３−エトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン ３−エトキシ−４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒ
ドロ−ナフタレン−２−イル)ベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同様の方
法で収率４９％で製造した。融点２４０−２４１℃。 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）１.２２−１.２７（２ｓおよ
びｔ，１５Ｈ）、１.６４（ｓ，４Ｈ）、２.０６（ｓ，３Ｈ）、４.１１（ｑ，
Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.０６（ｓ，１Ｈ）、７.１８（ｓ，１Ｈ）、７.２０
（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０
（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、１２.６４（ｓ，１Ｈ）。
【０１６５】 ３−エトキシ−４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒ
ドロ−ナフタレン−２−イル)ベンズアルデヒド中間体を実施例２に記載したと
同様の方法で製造した：
【０１６６】 ａ． ３−エトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルベンズアルデヒド ４−ヒドロキシ−３−エトキシベンズアルデヒド（５.０ｇ、３０.０９ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液にピリジン（２.９２ｍＬ、３６.１
１ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を０℃に冷却した。無水トリフルオロメタンスル
ホン酸（６.０１ｍＬ、３６.１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、該反応混合物
をゆっくりと室温に加温し、一夜撹拌した。該混合物を水および食塩水で連続洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカ
ゲル上で精製して（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、５：９５）、３−エトキシ
−４−トリフルオロメタンスルホニルベンズアルデヒド４.８９ｇを得た（収率
５８％）。
【０１６７】 ｂ． ３−エトキシ−４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テ
トラヒドロ−ナフタレン−２−イル)ベンズアルデヒド ３−メトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルベンズアルデヒド（０.５
１ｇ、１.８１ｍｍｏｌ）、(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テ
トラヒドロナフタレン−２−イル)ボロン酸（０.５３４ｇ、２.１７ｍｍｏｌ）
および炭酸カリウム（０.５０ｇ、３.６２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）、Ｅ
ｔＯＨ（１ｍＬ）および水（０.７５ｍＬ）中混合物をアルゴンで３０分間脱ガ
ス処理した。テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(０)（０.０４
２ｇ、０.０３６ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をアルゴン下にて還流させなが
ら一夜加熱した。該溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水
で連続洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、溶離液：ヘキサン中１０％
酢酸エチル）に付して、４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テ
トラヒドロ−２−ナフチル)−３−エトキシベンズアルデヒド０.４０ｇを得た（
６７％）。
【０１６８】 実施例６： ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−２−ナフチル)−３−メチルベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン ３−メチル−４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−ナフタレン−２−イル)ベンズアルデヒド中間体を用いて、実施例１と同様
の方法で収率５６％で製造した。融点２２３−２２５℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）１.２１（ｓ，６Ｈ）、１.２７（ｓ，３Ｈ）、１.２
８（ｓ，３Ｈ）、１.６５（ｓ，４Ｈ）、１.９６（ｓ，３Ｈ）、２.０６（ｓ，
３Ｈ）、６.９８（ｓ，１Ｈ）、７.２３（ｓ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.７
８（ｓ，１Ｈ）、１２.６２（ｓ，１Ｈ）。
【０１６９】 中間体３−メチル−４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テト
ラヒドロ−ナフタレン−２−イル)ベンズアルデヒドを、４−ヒドロキシ−３−
メチルベンズアルデヒドを用いて実施例２において記載したと同様の方法で製造
した；工程ａ）３−メトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルベンズアルデ
ヒド（収率４７％）および工程ｂ）３−メチル−４−(３,５,５,８,８−ペンタ
メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)ベンズアルデヒド
（収率８３％）。
【０１７０】 実施例７： ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−２−ナフチル)−３−メトキシ−５−フルオロベンジリデン−２,４−チアゾ
リジンジオン 実施例１と同様の方法で製造した；融点２０９−２１１。 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）１.２０（ｓ，６Ｈ）、１.２
８（ｓ，６Ｈ）、１.６５（ｓ，４Ｈ）、１.９８（ｓ，３Ｈ）、３.７９（ｓ，
３Ｈ）、７.０４（ｓ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８
（ｄ，Ｊ＝０.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、
１２.７３（ｓ，１Ｈ）。
【０１７１】 実施例８： ＴＮＦ−αの阻害： Ｕ９３７細胞（９６ウェルプレート（すな
わち、ｗｐ）につき５０,０００ｃ／ｗ） 増殖培地（ＧＭ）： １０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）およびグルタミン−ｐｅ
ｎ−ｓｔｒｅｐを含有するＲＰＭＩ。６％ＣＯ２を含有する雰囲気中で細胞を増
殖させた。増殖培地にＵ９３７細胞を播種し、４〜６時間後、ＴＰＡ（０.１μ
Ｍ）の存在下で種々の濃度の試験化合物で細胞を処理する。これらの条件下で細
胞を約１６時間インキュベートし、その後、上清を新しい９６ｗｐに移し、残り
の細胞に増殖培地を補給する。市販の比色（ＭＴＴ）検定キットを用いて細胞密
度を判定する。ＴＮＦ−αの定量化にＴＮＦα−ＥＬＩＳＡキット（ＥＮＤＯＧ
ＥＮ）を用いる。各上清の１：１０希釈液をＥＬＩＳＡキットで分析する。この
キットは、製造者の使用説明に従って用いた。
【０１７２】 図１は、化合物１、２および７によるＴＰＡ誘発性ＴＮＦ−α産生の阻害を示
す。対照については、細胞をＴＰＡのみと一緒にインキュベートした。
【０１７３】 実施例９： ｉＮＯＳの阻害： ヒト軟骨細胞（９６ウェルプレート（ｗｐ）
につき２０,０００ｃ／ｗ）。 増殖条件： １０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）およびグルタミン−ｐｅｎ−ｓｔ
ｒｅｐを含有するダルベッコ修飾イーグル培地中で細胞を増殖させた。細胞を一
夜増殖させ、次いで、１％ＦＣＳを含有するＤＭＥ中、試験化合物で処理する。
試験化合物と一緒に５時間インキュベートした後、該細胞にＩＬ−１βを最終濃
度１ｎｇ／ｍｌで添加する。細胞をさらに４８時間インキュベートし、上清を新
しい９６ｗｐに移し、ＮＯ測定値を行うまで冷凍させておく。比色（ＭＴＴ）検
定を行って細胞密度を管理する。このために、付着細胞を含有する元のプレート
にＤＭＥを添加する。
【０１７４】 ＮＯ測定： １） 処理したヒト軟骨細胞の上清５０μｌを一度に９６ウェルプレートに移
し、同量のＧｒｅｉｓｓ試薬と混合する。 ２） １０分後、反応の色を５４０ｎｍで測定する。 ３） 並行して、亜硝酸ナトリウム標準曲線を確立する。亜硝酸ナトリウムの
濃度は、２.９；７.８；１５.６；３１.２５；６２.５；１２５（ｍＭ）であっ
た。
【０１７５】 図２は、化合物３によるｉＮＯＳの阻害を示す。対照細胞は、試験化合物の不
在下でＩＬ−１βの存在下にて増殖させた。
【０１７６】 本発明の範囲または趣旨から逸脱せずに本発明において種々の変更および変化
をなすことができることは当業者に明らかであろう。本発明の他の実施態様は、
本明細書に開示された本発明の詳細な説明および実施から当業者に明らかであろ
う。詳細な説明および実施例は、単なる例示と考えられ、本発明の真の範囲およ
び趣旨は請求の範囲によって示される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ＴＮＦα活性の阻害の例を示すグラフである。
【図２】 ＮＯＳ活性の阻害の例を示すグラフである。
【図３】 ｎが０であり、ｍが１である本明細書に記載の化合物の合成法の
例を示す図である。
【図４】 ｎおよびｍが１である本明細書に記載の化合物の合成法の例を示
す図である。
【図５】 ｎが０または１であり、ｍが０である本明細書に記載の化合物の
合成法の例を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/08 Ａ６１Ｐ 3/08 3/10 3/10 9/10 １０１ 9/10 １０１ 11/00 11/00 15/00 15/00 19/02 19/02 29/00 29/00 35/00 35/00 35/02 35/02 Ｃ０７Ｄ 417/06 Ｃ０７Ｄ 417/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 キャサリン・テチドジアン アメリカ合衆国92122カリフォルニア州サ ンディエゴ、カミニト・テルビソ3905番 (72)発明者 フシエン・エイ・アル−シャマ アメリカ合衆国92024カリフォルニア州エ ンシニタス、シャープ・プレイス267番 (72)発明者 アンドレア・ファンジュル アメリカ合衆国92130カリフォルニア州サ ンディエゴ、カーメル・クリーク・ロード 12972番、アパートメント・ナンバー158 (72)発明者 デイビッド・ピー・エヌ・プレイネット アメリカ合衆国92117カリフォルニア州サ ンディエゴ、サウスビュー・ドライブ3766 番、アパートメント・ナンバー219 (72)発明者 ライル・ダブリュー・スプルース アメリカ合衆国91910カリフォルニア州チ ュラ・ビスタ、カミノ・デル・ソル948番 Ｆターム(参考） 4C033 AD01 AD16 AD17 AD18 AD20 4C063 AA01 BB03 CC62 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC82 GA08 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA45 ZA59 ZA66 ZA81 ZB26 ZB27 ZC33 ZC35 ZC54

Claims (47)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 ｎおよびｍは、独立して、０または１であり； Ｒ１およびＲ２は、１）独立して、または、共に、水素、アルキル、置換アル
    キル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニ
    ル、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシル、アシル、アミノ、モノ置換ア
    ミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド
    、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカ
    ルボキサミドまたはハロアルコキシであるか；または２）Ｒ１およびＲ２はそれ
    らが結合している芳香環と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルから
    選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい、シクロアルキル、置
    換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル基を形成し； Ｒ３およびＲ４は、独立して、または、共に、水素、アルキル、置換アルキル
    、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、
    ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミ
    ノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキ
    ル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、ヘテロ
    アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオ
    ハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換
    アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカル
    ボキサミドであり； Ａは、−ＣＲ６Ｒ７−であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、または
    、共に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハ
    ロアルコキシであるか；または、Ｒ６およびＲ７は一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ
    およびＮ−アルキルから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいてもよ
    いシクロアルキル基を形成し； Ａｒは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）： 【化２】 であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、または、共に、水素、
    アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
    ニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキ
    シ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルアミド、アルキルスルホン
    アミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカル
    バメート、アリールカルバメート、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキ
    シ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキ
    ルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドま
    たは置換ジアルキルカルボキサミドであり； Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルまたは置換アルキルであり； - - - - は、結合の存在または不在を表し； Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、または、共に、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、
    −Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−基であり、それらは一緒になって２,４−チアゾ
    リジンジオン、２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、イソオキサゾリジンジ
    オン、２,４−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−４−イミダゾリジン
    ジオン基を形成する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 ｎが０である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ｎが１である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ｍが１である請求項２記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ１およびＲ２が１）独立して、または、共に、アルキル、
    置換アルキルまたはヒドロキシルであるか；または２）Ｒ１およびＲ２がそれら
    が結合している芳香環と一緒になって、Ｏ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択さ
    れる１または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい、シクロアルキルまたは置換
    シクロアルキルを形成し； Ｒ３およびＲ４が独立して、または、共に、水素、ハロゲン、アルキル、置換
    アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、アミ
    ノ、一置換アミノまたは二置換アミノである請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが２,４−チアゾリジンジオン、２−チ
    オキソ−４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオンま
    たは２,４−イミダゾリジンジオン基を形成する請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ａｒが式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）： 【化３】 であり、ここで、 Ｒ８がアルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ア
    シルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、
    二置換アミノ、アルキルアミドまたはハロアルコキシであり； Ｒ９およびＲ１０が独立して、または、共に、水素、ハロゲン、アルキル、置
    換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、ヒドロ
    キシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルアミドまたはハロアル
    コキシである請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 - - - - -が結合の存在を表し、化合物が式（ＸＶ）： 【化４】 で示される請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している芳香環と一緒になっ
    て置換シクロアルキルを形成し；Ｒ３がメチル、エチル、トリフルオロメチル、
    メトキシまたはジメチルアミノであり；Ｒ４が水素である請求項１記載の化合物
    。
  10. 【請求項１０】 Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している芳香環と一緒にな
    って置換シクロアルキルを形成し；Ｒ３がメチル、エチル、トリフルオロメチル
    、メトキシまたはジメチルアミノであり；Ｒ４が水素であり；その基が ３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル
    、 ３−エチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−
    ナフチル、 ３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラ
    ヒドロ−２−ナフチル、 ３−メトキシ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２
    −ナフチル、または ３−ジメチルアミノ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒド
    ロ−２−ナフチル から選択される基である請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テト
    ラヒドロ−２−ナフチル)−３−メトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジ
    オン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−トリフルオロメトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−ジメチルアミノベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−クロロベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−メチルベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−エチルベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−トリフルオロメチルベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−エトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−メトキシ−４−フルオロベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン
    、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−メトキシ−６−フルオロベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン
    、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−イソプロポキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、または ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−アミノベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン；または その医薬上許容される塩である請求項２記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テト
    ラヒドロ−２−ナフチル)−３−アセトアミドベンジリデン−２,４−チアゾリジ
    ンジオン、 ２−(３−メトキシ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒド
    ロ−２−ナフチル)−３−トリフルオロメトキシベンジリデン−２,４−チアゾリ
    ジンジオン、 ２−(３−ジメチルアミノ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テト
    ラヒドロ−２−ナフチル)−３−トリフルオロメトキシベンジリデン−２,４−チ
    アゾリジンジオン、 ２−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
    テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−メトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジ
    ンジオン、 ２−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
    テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−メチルベンジリデン−２,４−チアゾリジン
    ジオン、 ２−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
    テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−エチルベンジリデン−２,４−チアゾリジン
    ジオン、 ２−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
    テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−トリフルオロメトキシベンジリデン−２,４
    −チアゾリジンジオン、 ２−(３−ジメチルアミノ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テト
    ラヒドロ−２−ナフチル)−３−ジメチルアミノベンジリデン−２,４−チアゾリ
    ジンジオン、 ２−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
    テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−クロロベンジリデン−２,４−チアゾリジン
    ジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−アセトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−ヒドロキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、または ２−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
    テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−ジメチルアミノベンジリデン−２,４−チア
    ゾリジンジオン；または その医薬上許容される塩である請求項２記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テト
    ラヒドロ−２−ナフチル)−３−メトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジ
    オン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−トリフルオロメトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−ジメチルアミノベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−クロロベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−メチルベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−エチルベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−トリフルオロメチルベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−エトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−メトキシ−５−フルオロベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン
    、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオ
    ン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−イソプロポキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、または ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−アミノベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン；または その医薬上許容される塩である請求項２記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テト
    ラヒドロ−２−ナフチル)−３−アセトアミドベンジリデン−２,４−チアゾリジ
    ンジオン、 ４−(３−メトキシ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒド
    ロ−２−ナフチル)−３−トリフルオロメトキシベンジリデン−２,４−チアゾリ
    ジンジオン、 ４−(３−ジメチルアミノ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テト
    ラヒドロ−２−ナフチル)−３−トリフルオロメトキシベンジリデン−２,４−チ
    アゾリジンジオン、 ４−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
    テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−メトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジ
    ンジオン、 ４−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
    テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−メチルベンジリデン−２,４−チアゾリジン
    ジオン、 ４−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
    テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−エチルベンジリデン−２,４−チアゾリジン
    ジオン、 ４−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
    テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−トリフルオロメトキシベンジリデン−２,４
    −チアゾリジンジオン、 ４−(３−ジメチルアミノ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テト
    ラヒドロ−２−ナフチル)−３−ジメチルアミノベンジリデン−２,４−チアゾリ
    ジンジオン、 ４−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
    テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−クロロベンジリデン−２,４−チアゾリジン
    ジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−アセトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−ヒドロキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、または ４−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
    テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−ジメチルアミノベンジリデン−２,４−チア
    ゾリジンジオン；または その医薬上許容される塩である請求項２記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テト
    ラヒドロ−２−ナフチル)−５−ピリジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、ま
    たは ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−メトキシ−５−ピリジリデン−２,４−チアゾリジンジオン；または その医薬上許容される塩である請求項２記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 - - - - -が結合の不在を表し、化合物が式（ＸＶＩ）： 【化５】 で示される請求項７記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テト
    ラヒドロ−２−ナフチル)−３−メトキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン
    、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−トリフルオロメトキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−ジメチルアミノベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−クロロベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−メチルベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−エチルベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−トリフルオロメチルベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−エトキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−メトキシ−４−フルオロベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−メトキシ−６−フルオロベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−イソプロポキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、または ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−アミノベンジル−２,４−チアゾリジンジオン；または その医薬上許容される塩である請求項２記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テト
    ラヒドロ−２−ナフチル)−３−アセトアミドベンジル−２,４−チアゾリジンジ
    オン、 ２−(３−メトキシ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒド
    ロ−２−ナフチル)−３−トリフルオロメトキシベンジル−２,４−チアゾリジン
    ジオン、 ２−(３−ジメチルアミノ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テト
    ラヒドロ−２−ナフチル)−３−トリフルオロメトキシベンジル−２,４−チアゾ
    リジンジオン、 ２−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
    テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−メトキシベンジル−２,４−チアゾリジンジ
    オン、 ２−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
    テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−メチルベンジル−２,４−チアゾリジンジオ
    ン、 ２−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
    テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−エチルベンジル−２,４−チアゾリジンジオ
    ン、 ２−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
    テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−トリフルオロメトキシベンジル−２,４−チ
    アゾリジンジオン、 ２−(３−ジメチルアミノ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テト
    ラヒドロ−２−ナフチル)−３−ジメチルアミノベンジル−２,４−チアゾリジン
    ジオン、 ２−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
    テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−クロロベンジル−２,４−チアゾリジンジオ
    ン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−アセトキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−ヒドロキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、または ２−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
    テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−ジメチルアミノベンジル−２,４−チアゾリ
    ジンジオン；または その医薬上許容される塩である請求項２記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テト
    ラヒドロ−２−ナフチル)−３−メトキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン
    、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−トリフルオロメトキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−ジメチルアミノベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−クロロベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−メチルベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−エチルベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−トリフルオロメチルベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−エトキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−メトキシ−５−フルオロベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、
    または ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−イソプロポキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン；または その医薬上許容される塩である請求項２記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テト
    ラヒドロ−２−ナフチル)−３−アミノベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−アセトアミドベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−(３−メトキシ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒド
    ロ−２−ナフチル)−３−トリフルオロメトキシベンジル−２,４−チアゾリジン
    ジオン、 ４−(３−ジメチルアミノ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テト
    ラヒドロ−２−ナフチル)−３−トリフルオロメトキシベンジル−２,４−チアゾ
    リジンジオン、 ４−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
    テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−メトキシベンジル−２,４−チアゾリジンジ
    オン、 ４−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
    テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−メチルベンジル−２,４−チアゾリジンジオ
    ン、 ４−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
    テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−エチルベンジル−２,４−チアゾリジンジオ
    ン、 ４−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
    テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−トリフルオロメトキシベンジル−２,４−チ
    アゾリジンジオン、 ４−(３−ジメチルアミノ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テト
    ラヒドロ−２−ナフチル)−３−ジメチルアミノベンジル−２,４−チアゾリジン
    ジオン、 ４−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
    テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−クロロベンジル−２,４−チアゾリジンジオ
    ン、 ４−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
    テトラヒドロ−２−ナフチル)−３−ジメチルアミノベンジル−２,４−チアゾリ
    ジンジオン、 ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−アセトキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、または ４−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−ヒドロキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン；または その医薬上許容される塩である請求項２記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テト
    ラヒドロ−２−ナフチル)−５−ピリジル−２,４−チアゾリジンジオン、または ２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−３−メトキシ−５−ピリジル−２,４−チアゾリジンジオン；または その医薬上許容される塩である請求項２記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している芳香環と一緒にな
    って、１または２個の窒素ヘテロ原子を含んでいてもよい、シクロアルキルまた
    は置換シクロアルキルを形成し；Ｒ３がアルキルまたは置換アルキルである請求
    項３記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ６およびＲ７が独立して、または、共に、アルキルであ
    るか、または、Ｒ６およびＲ７が一緒になって、１または２個の酸素ヘテロ原子
    を含有するシクロアルキルを形成する請求項２２記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが２,４−チアゾリジンジオン、２−
    チオキソ−４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン
    または２,４−イミダゾリジンジオン基を形成する請求項２３記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 ｍ＝１であり、- - - - -が結合の存在を表し、化合物が
    式： 【化６】 で示される請求項３記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 ｍ＝１であり、- - - - -が結合の不在を表し、化合物が
    式： 【化７】 で示される請求項３記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 未調節細胞増殖性疾患の治療のための哺乳動物における投
    与用の、１種類またはそれ以上の請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
  28. 【請求項２８】 疾患が癌である請求項２７記載医薬組成物。
  29. 【請求項２９】 癌が癌腫、リンパ腫、白血病、または肉腫である請求項２
    ８記載の医薬組成物。
  30. 【請求項３０】 癌がホジキン病、骨髄性白血病、多発性嚢胞腎、膀胱癌、
    脳癌、頭部および頚部癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、骨髄腫、神経芽細胞腫／
    グリア芽細胞腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、皮膚癌、肝臓癌、メラノーマ、結腸
    癌、子宮頚癌、乳癌、上皮癌、または白血病である請求項２８記載の医薬組成物
    。
  31. 【請求項３１】 癌が乳癌である請求項２８記載の医薬組成物。
  32. 【請求項３２】 癌が前立腺癌である請求項２８記載の医薬組成物。
  33. 【請求項３３】 癌が結腸癌である請求項２８記載の医薬組成物。
  34. 【請求項３４】 炎症性疾患の治療のための哺乳動物における投与用の、１
    種類またはそれ以上の請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
  35. 【請求項３５】 炎症性疾患が変形性関節症、慢性関節リウマチ、クローン
    病、肺線維症、または炎症性腸疾患である請求項３４記載の医薬組成物。
  36. 【請求項３６】 疾患が変形性関節症または慢性関節リウマチである請求項
    ３４記載の医薬組成物。
  37. 【請求項３７】 脂質代謝、炭水化物代謝、または脂質および炭水化物代謝
    の調節のための哺乳動物における投与用の、１種類またはそれ以上の請求項１記
    載の化合物を含む医薬組成物。
  38. 【請求項３８】 投与により２型糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群またはＸ症候
    群が治療される請求項３７記載の医薬組成物。
  39. 【請求項３９】 投与により２型糖尿病が治療される請求項３７記載の医薬
    組成物。
  40. 【請求項４０】 未調節細胞増殖性疾患に罹患していると診断された哺乳動
    物に請求項２７記載の医薬組成物を投与することを含む未調節細胞増殖性疾患の
    治療法。
  41. 【請求項４１】 哺乳動物がヒトである請求項４０記載の方法。
  42. 【請求項４２】 炎症性疾患に罹患していると診断された哺乳動物に請求項
    ３４記載の医薬組成物を投与することを含む炎症性疾患の治療法。
  43. 【請求項４３】 哺乳動物がヒトである請求項４２記載の方法。
  44. 【請求項４４】 脂質代謝、炭水化物代謝、または脂質および炭水化物代謝
    の調節法であって、かかる調節を必要とすると診断された哺乳動物に請求項３７
    記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
  45. 【請求項４５】 哺乳動物がヒトである請求項４４記載の方法。
  46. 【請求項４６】 式（ＸＶ）： 【化８】 ［式中、 Ｒ１およびＲ２が独立して、または、共に、水素、アルキル、置換アルキル、
    アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換
    アルコキシ、ヒドロキシル、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カ
    ルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキ
    サミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミドまたはハロ
    アルコキシであるか；またはＲ１およびＲ２は芳香環と一緒になって、Ｏ、Ｓ、
    ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいて
    もよい、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シ
    クロアルケニルを形成し； Ｒ３およびＲ４は、独立して、または、共に、水素、アルキル、置換アルキル
    、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シア
    ノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミ
    ノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリー
    ル尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、ヘテロアリール、アル
    コキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、
    カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボ
    キサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドであ
    り； Ａｒは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）： 【化９】 であり、ここで、 Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、または、共に、水素、アルキル、置換
    アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲ
    ン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二
    置換アミノ、アルキルアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミ
    ド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメー
    ト、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロア
    ルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキ
    ルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサ
    ミドであり；Ｒ１１は、水素、アルキルまたは置換アルキルであり； Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルまたは置換アルキルであり； - - - - -は、結合の存在または不在を表し； Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、または、共に、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、
    −Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−基であり、それらは一緒になって２,４−チアゾ
    リジンジオン、２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、イソオキサゾリジンジ
    オン、２,４−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−４−イミダゾリジン
    ジオン基を形成する］ で示される化合物の製造法であって、 １）第１のアリール基と第２のアリール基とをカプリングしてビアリールカル
    ボニル含有化合物を得る工程［ここで、 第１のアリール基は、構造式： 【化１０】 で示される置換されているかまたは置換されていない基を含み、 第２のアリール基は、カルボニル基を有しており、構造式： 【化１１】 で示される置換されているかまたは置換されていない基を含み、 ビアリールカルボニル含有化合物は、構造式： 【化１２】 で示される置換されているかまたは置換されていない基を含む］； および ２）該ビアリールカルボニル含有化合物と構造式： 【化１３】 で示される活性メチレン化合物とを縮合させて式（ＸＶ）で示されるベンジリデ
    ン化合物を得る工程 を含む方法。
  47. 【請求項４７】 さらに、該ベンジリデンを還元して式（ＸＶＩ）： 【化１４】 で示されるベンジル化合物を形成する工程を含む請求項４６記載の方法。
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