ES2367539T3 - Moduladores heterocíclicos de receptores nucleares. - Google Patents

Moduladores heterocíclicos de receptores nucleares. Download PDF

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ES2367539T3 ES02806505T ES02806505T ES2367539T3 ES 2367539 T3 ES2367539 T3 ES 2367539T3 ES 02806505 T ES02806505 T ES 02806505T ES 02806505 T ES02806505 T ES 02806505T ES 2367539 T3 ES2367539 T3 ES 2367539T3
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Tie-Lin Wang
Jeffery Dean Kahl
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Abstract

Compuesto que tiene las fórmulas IV: **Fórmula** sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroaralquilo sustituido o no sustituido, guanidino sustituido o no sustituido, isotioureido sustituido o no sustituido, halógeno, pseudohalógeno, OR10, SR10, S(=O)R13, S(=O)2R13, NR11R12 o C(=J)R13; x es un número entero desde 0 hasta 4; los restos amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, aralquilo, heteroaralquilo y heteroarilioalquilo de R4 no están sustituidos o lo están con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de Q2; X1 es O, S, S(=O), S(=O)2, Se, NR5, CR6R7 O CR8=CR9 R1 es alquilo no sustituido o R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroaralquilo sustituido o no sustituido, heteroarilio sustituido o no sustituido, heteroarilioalquilo sustituido o no sustituido, OR10, SR10, S(=O)R13, S(=O)2R13, NR11R12 o C(=J)R13; R3 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilio sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroaralquilo sustituido o no sustituido, heteroarilioalquilo sustituido o no sustituido, OR10, SR10, S(=O)R13, S(=O)2R13, NR11R12 o C(=J)R13; R10, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroaralquilo sustituido o no sustituido o C(=J)R13; J es O, S o NR14; R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroaralquilo sustituido o no sustituido, pseudohalógeno, OR16 y NR14R15; R14, R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo; en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, aralquilo, heteroaralquilo y heteroarilioalquilo de R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 distintos de los de en R4 no están sustituido o lo están con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de Q1, en el que Q1 es halógeno, pseudohalógeno, hidroxilo, oxo, tia, nitrilo, nitro, formilo, mercapto, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo, alquilo, haloalquilo, polihaloalquilo, aminoalquilo, diaminoalquilo, o una sal, éster, éter de enol, éster de enol, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que: cada R4 es independientemente alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo alquenilo que contiene de 1 a 2 dobles enlaces, alquinilo que contiene de 1 a 2 triples enlaces, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroarilalquilo, trialquilsililo, dialquilarilsililo, alquildiarilsililo, triarilsililo, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, heteroaralcoxilo, heterocicliloxilo, cicloalcoxilo, perfluoroalcoxilo, alqueniloxilo, alquiniloxilo, aralcoxilo, alquilcarboniloxilo, arilcarboniloxilo, aralquilcarboniloxilo, alcoxicarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo, aralcoxicarboniloxilo, aminocarboniloxilo, alquilaminocarboniloxilo, dialquilaminocarboniloxilo, alquilarilaminocarboniloxilo, diarilaminocarboniloxilo, guanidino, isotioureido, ureido, N-alquilureido, N-arilureido, N'-alquilureido, N',N'dialquilureido, N'-alquil-N'-arilureido, N',N'-diarilureido, N'-arilureido, N,N'-dialquilureido, N-alquil-N'-arilureido, N-arilN'- alquilureido, N,N'-diarilureido, N,N',N'-trialquilureido, N,N'-dialquil-N'-arilureido, N-alquil-N',N'-diarilureido, N-arilN', N'-dialquilureido, N,N'-diaril-N'-alquilureido, N,N',N'-triarilureido, amidino, alquilamidino, arilamidino, imino, hidroxiimino, alcoxiimino, ariloxiimino, aralcoxiimino, alquilazo, arilazo, aralquilazo, haloalquilcarbonilamino, aminotiocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, arilaminotiocarbonilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, diarilaminoalquilo, alquilarilaminoalquilo, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquilo, ariloxicarbonilaminoalquilo, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, dialquilfosfonilo, alquilarilfosfonilo, diarilfosfonilo, hidroxifosfonilo, alquiltio, ariltio, perfluoroalquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfiniloxilo, alquilsulfoniloxilo, arilsulfiniloxilo, arilsulfoniloxilo, hidroxisulfoniloxilo, alcoxisulfoniloxilo, aminosulfoniloxilo, alquilaminosulfoniloxilo, dialquilaminosulfoniloxilo, arilaminosulfoniloxilo, diarilaminosulfoniloxilo, alquilarilaminosulfoniloxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, hidroxisulfonilo, alcoxisulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, diarilaminosulfonilo o alquilarilaminosulfonilo; o dos grupos Q1, que sustituyen átomos en una disposición 1,2 ó 1,3, forman juntos alquilendioxilo, tioalquilenoxilo o alquilenditioxilo en los que y es 1 ó 2; o dos grupos Q1, que sustituyen el mismo átomo, forman juntos alquileno; y cada Q1 está independientemente no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de Q2; cada Q2 es independientemente halógeno, pseudohalógeno, hidroxilo, oxo, tia, nitrilo, nitro, formilo, mercapto, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo, alquilo, haloalquilo, polihaloalquilo, aminoalquilo, diaminoalquilo, alquenilo que contiene de 1 a 2 dobles enlaces, alquinilo que contiene de 1 a 2 triples enlaces, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroarilalquilo, trialquilsililo, dialquilarilsililo, alquildiarilsililo, triarilsililo, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, heteroaralcoxilo, heterocicliloxilo, cicloalcoxilo, perfluoroalcoxilo, alqueniloxilo, alquiniloxilo, aralcoxilo, alquilcarboniloxilo, arilcarboniloxilo, aralquilcarboniloxilo, alcoxicarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo, aralcoxicarboniloxilo, aminocarboniloxilo, alquilaminocarboniloxilo, dialquilaminocarboniloxilo, alquilarilaminocarboniloxilo, diarilaminocarboniloxilo, guanidino, isotioureido, ureido, N-alquilureido, N-arilureido, N'-alquilureido, N'.N'dialquilureido, N'-alquil-N'-arilureido, N',N'-diarilureido, N'-arilureido, N,N'-dialquilureido, N-alquil-N'-arilureido, N-arilN'- alquilureido, N,N'-diarilureido, N,N',N'-trialquilureido, N,N'-dialquil-N'-arilureido, N-alquil-N',N'-diarilureido, N-arilN', N'-dialquilureido, N,N'-diaril-N'-alquilureido, N,N',N'-triarilureido, amidino, alquilamidino, arilamidino, aminotiocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, arilaminotiocarbonilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, diarilaminoalquilo, alquilarilaminoalquilo, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquilo, ariloxicarbonilaminoalquilo, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonilam

Description

Solicitud relacionada
Se reivindica beneficio de prioridad según la ley 35 U.S.C. 119(e) en el presente documento con respecto a la solicitud de patente provisional estadounidense n.º 60/342.720, presentada el 21 de diciembre de 2001, a nombre de Martin et al., titulada “MODULADORES HETEROCÍCLICOS DE RECEPTORES NUCLEARES.” La descripción de la solicitud anteriormente mencionada se incorpora por referencia en el presente documento en su totalidad.
Campo
Se proporcionan compuestos, composiciones y métodos para modular la actividad de receptores nucleares. En particular, se proporcionan compuestos heterocíclicos para modular la actividad de receptores nucleares huérfanos.
Antecedentes
Receptores nucleares
Los receptores nucleares son una superfamilia de proteínas reguladoras que están estructural y funcionalmente relacionadas y son receptores para, por ejemplo, esteroides, retinoides, vitamina D y hormonas tiroideas (véase, por ejemplo, Evans (1988) Science 240:889-895). Estas proteínas se unen a elementos de actuación en cis en los promotores de sus genes diana y modulan la expresión génica en respuesta a ligandos para los receptores.
Los receptores nucleares pueden clasificarse basándose en sus propiedades de unión a ADN (véase, por ejemplo, Evans, citado anteriormente y Glass (1994) Endocr. Rev. 15:391-407). Por ejemplo, una clase de receptores nucleares incluye los receptores de glucocorticoides, estrógenos, andrógenos, progestina y mineralocorticoides que se unen como homodímeros a elementos de respuesta a hormonas (HRE) organizados como repeticiones invertidas (véase, por ejemplo, Glass, citado anteriormente). Una segunda clase de receptores, incluyendo los activados por ácido retinoico, hormona tiroidea, vitamina D3, proliferadores de peroxisomas/ácidos grasos (es decir, receptor activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR)) y ecdisona, se unen a HRE como heterodímeros con una pareja común, los receptores de retinoides X (es decir, RXR, también conocidos como los receptores de ácido 9-cisretinoico; véase, por ejemplo, Levin et al. (1992) Nature 355:359-361 y Heyman et al. (1992) Cell 68:397-406).
Los RXR son únicos entre los receptores nucleares porque se unen al ADN como un homodímero y se requieren como una pareja heterodimérica para que varios receptores nucleares adicionales se unan al ADN (véase, por ejemplo, Mangelsdorf et al. (1995) Cell 83:841-850). Estos últimos receptores, denominados la subfamilia de receptores nucleares de clase II, incluyen muchos que se establecen o están implicados como reguladores importantes de la expresión génica. Hay tres genes de RXR (véase, por ejemplo, Mangelsdorf et al. (1992) Genes Dev. 6:329-344), que codifican para RXR, - y -, todos de los cuales pueden heterodimerizarse con cualquiera de los receptores de clase II, aunque parece haber preferencias por subtipos de RXR distintos por receptores de parejas in vivo (véase, por ejemplo, Chiba et al. (1997) Mol. Cell. Biol. 17:3013-3020). En el hígado adulto, RXR es el más abundante de los tres RXR (véase, por ejemplo, Mangelsdorf et al. (1992) Genes Dev. 6:329-344), lo que sugiere que podría tener un papel relevante en funciones hepáticas que implican regulación por receptores nucleares de clase II. Véase también, Wan et al. (2000) Mol. Cell. Biol. 20:4436-4444.
Receptores nucleares huérfanos
Se incluyen en la superfamilia de receptores nucleares de proteínas reguladoras receptores nucleares para los que se conoce el ligando y aquellos que carecen de ligandos conocidos. Los receptores nucleares que se encuentran en esta última categoría se denominan receptores nucleares huérfanos. La búsqueda de activadores para receptores huérfanos ha conducido al descubrimiento de rutas de señalización anteriormente desconocidas (véase, por ejemplo, Levin et al., (1992), citado anteriormente y Heyman et al., (1992), citado anteriormente). Por ejemplo, se ha notificado que los ácidos biliares, que están implicados en procesos fisiológicos tales como el catabolismo del colesterol, son ligandos para FXR (citado a continuación).
Puesto que se sabe que productos del metabolismo intermediario actúan como reguladores transcripcionales en bacterias y levaduras, tales moléculas pueden servir para funciones similares en organismos superiores (véase, por ejemplo, Tomkins (1975) Science 189:760-763 y O’Malley (1989) Endocrinology 125:1119-1120). Por ejemplo, una ruta biosintética en eucariotas superiores es la ruta del mevalonato, que conduce a la síntesis de colesterol, ácidos biliares, porfirina, dolicol, ubiquinona, carotenoides, retinoides, vitamina D, hormonas esteroideas y proteínas farnesiladas.
FXR
FXR (originalmente aislado como RIP14 (receptor X retinoide de interacción de proteína-14), véase, por ejemplo, Seol et al. (1995) Mol. Endocrinol. 9:72-85) es un miembro de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares
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y se expresa principalmente en el hígado, el riñón y el intestino (véase, por ejemplo, Seol et al., citado anteriormente y Forman et al. (1995) Cell 81:687-693). Funciona como un heterodímero con el receptor X retinoide (RXR) y se une a elementos de respuesta en los promotores de genes diana para regular la transcripción génica. El heterodímero FXR-RXR se une con la mayor afinidad a un elemento de respuesta de repetición invertida-1 (IR-1), en el que los hexámeros de unión a receptor consenso están separados por un nucleótido. FXR es parte de un proceso interrelacionado, en el que FXR se activa por ácidos biliares (el producto final del metabolismo del colesterol) (véase, por ejemplo, Makishima et al. (1999) Science 284:1362-1365, Parks et al. (1999) Science 284:1365-1368, Wang et al. (1999) Mol. Cell. 3:543-553), lo que sirve para inhibir el catabolismo del colesterol. Véase también, Urizar et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:39313-39317.
LXR y LXR
LXR se encuentra predominantemente en el hígado, encontrándose niveles inferiores en el riñón, intestino, bazo y tejido suprarrenal (véase, por ejemplo, Willy, et al. (1995) Gene Dev. 9(9):1033-1045). LXR, también conocido como UR (receptor ubicuo), es ubicuo en mamíferos y se encontró en casi todos los tejidos examinados. Los LXR se activan mediante ciertos derivados oxidados que se producen de manera natural del colesterol (véase, por ejemplo, Lehmann, et al. (1997) J Biol. Chem. 272(6):3137-3140). LXR se activa mediante oxicolesterol y promueve el metabolismo del colesterol (Peet et al. (1998) Cell 93:693-704). Por tanto, los LXR parecen desempeñar un papel en, por ejemplo, el metabolismo del colesterol (véase, por ejemplo, Janowski, et al. (1996) Nature 383:728-731).
Receptores nucleares y enfermedad
Se ha implicado la actividad de receptores nucleares en una variedad de enfermedades y trastornos, incluyendo, pero sin limitarse a, hipercolesterolemia (véase, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente internacional n.º WO 00/57915), osteoporosis y deficiencia de vitaminas (véase, por ejemplo, la patente estadounidense n.º 6.316.5103), hiperlipoproteinemia (véase, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente internacional n.º WO 01/60818), hipertrigliceridemia, lipodistrofia, enfermedad oclusiva periférica, accidente cerebrovascular isquémico, hiperglucemia y diabetes mellitus (véase, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente internacional n.º WO 01/82917), aterosclerosis y cálculos biliares (véase, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente internacional n.º WO 00/37077), trastornos de la piel y membranas mucosas (véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses n.os 6.184.215 y 6.187.814, y la publicación de solicitud de patente internacional n.º WO 98/32444), acné (véase, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente internacional n.º WO 00/49992), y cáncer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer (véase, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente internacional n.º WO 00/17334). La actividad de receptores nucleares, incluyendo FXR, LXR y/o receptores nucleares huérfanos, se ha implicado en procesos fisiológicos incluyendo, pero sin limitarse a, la biosíntesis de ácidos biliares, el metabolismo o catabolismo del colesterol y la modulación de la transcripción del gen de colesterol 7-hidroxilasa (CYP7A1) (véase, por ejemplo, Chiang et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:10918-10924), el metabolismo de HDL (véase, por ejemplo, Urizar et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:39313-39317), hiperlipidemia, colestasis, y aumento del eflujo de colesterol y aumento de la expresión de la proteína transportadora de casete de unión a ATP (ABC1) (véase, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente internacional n.º WO 00/78972). Referencias adicionales que podrían citarse son: US 5476945, US 5670530, US 5618831, JP 06234639, US 6541486 y US 6586453.
Por tanto, hay una necesidad de compuestos, composiciones y métodos de modulación de la actividad de receptores nucleares, incluyendo FXR, LXR y/o receptores nucleares huérfanos. Tales compuestos son útiles en el tratamiento, la prevención o la mejora de uno o más síntomas de enfermedades o trastornos en los que está implicada la actividad de receptores nucleares.
Sumario
La presente invención se refiere a los siguientes puntos 1 a 15:
1. Compuesto que tiene las fórmulas IV:
imagen1
o una sal, éster, enol éter, éster de enol, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que:
cada R4 es independientemente alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroaralquilo sustituido o no sustituido, guanidino sustituido o no sustituido, isotioureido sustituido o no sustituido, halógeno, pseudohalógeno, OR10, SR10, S(=O)R13, S(=O)2R13, NR11R12 o C(=J)R13;
x es un número entero desde 0 hasta 4;
los restos amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, aralquilo, heteroaralquilo y heteroarilioalquilo de R4 no están sustituidos o lo están con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de Q2;
X1 es O, S, S(=O), S(=O)2, Se, NR5, CR6R7 O CR8=CR9
R1 es alquilo no sustituido o R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroaralquilo sustituido o no sustituido, heteroarilio sustituido o no sustituido, heteroarilioalquilo sustituido o no sustituido, OR10, SR10, S(=O)R13, S(=O)2R13, NR11R12 o C(=J)R13;
R3 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilio sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroaralquilo sustituido o no sustituido, heteroarilioalquilo sustituido o no sustituido, OR10, SR10, S(=O)R13, S(=O)2R13, NR11R12 o C(=J)R13;
R10, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroaralquilo sustituido o no sustituido o C(=J)R13;
J es O, S o NR14;
R13
se selecciona de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroaralquilo sustituido o no sustituido, pseudohalógeno, OR16 y NR14R15;
R14, R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo;
en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, aralquilo, heteroaralquilo y heteroarilioalquilo de R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 distintos de los de en R4 no están sustituido o lo están con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de Q1, en el que Q1 es halógeno, pseudohalógeno, hidroxilo, oxo, tia, nitrilo, nitro, formilo, mercapto, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo, alquilo, haloalquilo, polihaloalquilo, aminoalquilo, diaminoalquilo, alquenilo que contiene de 1 a 2 dobles enlaces, alquinilo que contiene de 1 a 2 triples enlaces, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroarilalquilo, trialquilsililo, dialquilarilsililo, alquildiarilsililo, triarilsililo, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, heteroaralcoxilo, heterocicliloxilo, cicloalcoxilo, perfluoroalcoxilo, alqueniloxilo, alquiniloxilo, aralcoxilo, alquilcarboniloxilo, arilcarboniloxilo, aralquilcarboniloxilo, alcoxicarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo, aralcoxicarboniloxilo, aminocarboniloxilo, alquilaminocarboniloxilo, dialquilaminocarboniloxilo, alquilarilaminocarboniloxilo, diarilaminocarboniloxilo, guanidino, isotioureido, ureido, N-alquilureido, N-arilureido, N’-alquilureido, N’,N’dialquilureido, N’-alquil-N’-arilureido, N’,N’-diarilureido, N’-arilureido, N,N’-dialquilureido, N-alquil-N’-arilureido, N-arilN’-alquilureido, N,N’-diarilureido, N,N’,N’-trialquilureido, N,N’-dialquil-N’-arilureido, N-alquil-N’,N’-diarilureido, N-arilN’,N’-dialquilureido, N,N’-diaril-N’-alquilureido, N,N’,N’-triarilureido, amidino, alquilamidino, arilamidino, imino, hidroxiimino, alcoxiimino, aralcoxiimino, alquilazo, arilazo, aralquilazo, aminotiocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, arilaminotiocarbonilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, diarilaminoalquilo, alquilarilaminoalquilo, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquilo, ariloxicarbonilaminoalquilo, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino,
-N+R51R52R53
arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, , P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, dialquilfosfonilo, alquilarilfosfonilo, diarilfosfonilo, hidroxifosfonilo, alquiltio, ariltio, perfluoroalquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfiniloxilo, alquilsulfoniloxilo, arilsulfiniloxilo, arilsulfoniloxilo, hidroxisulfoniloxilo, alcoxisulfoniloxilo, aminosulfoniloxilo, alquilaminosulfoniloxilo, dialquilaminosulfoniloxilo, arilaminosulfoniloxilo, diarilaminosulfoniloxilo, alquilarilaminosulfoniloxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, hidroxisulfonilo, alcoxisulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, diarilaminosulfonilo o alquilarilaminosulfonilo; o dos grupos Q1, que sustituyen átomos en una disposición 1,2 ó 1,3, forman juntos alquilendioxilo, tioalquilenoxilo o alquilenditioxilo en los que y es 1 ó 2; o dos grupos Q1, que sustituyen el mismo átomo, forman juntos alquileno; y
cada Q1 está independientemente no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de Q2;
cada Q2 es independientemente halógeno, pseudohalógeno, hidroxilo, oxo, tia, nitrilo, nitro, formilo, mercapto, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo, alquilo, haloalquilo, polihaloalquilo, aminoalquilo, diaminoalquilo, alquenilo que contiene de 1 a 2 dobles enlaces, alquinilo que contiene de 1 a 2 triples enlaces, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroarilalquilo, trialquilsililo, dialquilarilsililo, alquildiarilsililo, triarilsililo, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, heteroaralcoxilo, heterocicliloxilo, cicloalcoxilo, perfluoroalcoxilo, alqueniloxilo, alquiniloxilo, aralcoxilo, alquilcarboniloxilo, arilcarboniloxilo, aralquilcarboniloxilo, alcoxicarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo, aralcoxicarboniloxilo, aminocarboniloxilo, alquilaminocarboniloxilo, dialquilaminocarboniloxilo, alquilarilaminocarboniloxilo, diarilaminocarboniloxilo, guanidino, isotioureido, ureido, N-alquilureido, N-arilureido, N’-alquilureido, N’,N’dialquilureido, N’-alquil-N’-arilureido, N’,N’-diarilureido, N’-arilureido, N,N’-dialquilureido, N-alquil-N’-arilureido, N-arilN’-alquilureido, N,N’-diarilureido, N,N’,N’-trialquilureido, N,N’-dialquil-N’-arilureido, N-alquil-N’,N’-diarilureido, N-arilN’,N’-dialquilureido, N,N’-diaril-N’-alquilureido, N,N’,N’-triarilureido, amidino, alquilamidino, arilamidino, aminotiocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, arilaminotiocarbonilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, diarilaminoalquilo, alquilarilaminoalquilo, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquilo, ariloxicarbonilaminoalquilo, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, dialquilfosfonilo, alquilarilfosfonilo, diarilfosfonilo, hidroxifosfonilo, alquiltio, ariltio, perfluoroalquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfiniloxilo, alquilsulfoniloxilo, arilsulfiniloxilo, arilsulfoniloxilo, hidroxisulfoniloxilo, alcoxisulfoniloxilo, aminosulfoniloxilo, alquilaminosulfoniloxilo, dialquilaminosulfoniloxilo, arilaminosulfoniloxilo, diarilaminosulfoniloxilo, alquilarilaminosulfoniloxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, hidroxisulfonilo, alcoxisulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, diarilaminosulfonilo o alquilarilaminosulfonilo; o dos grupos Q2, que sustituyen átomos en una disposición 1,2 ó 1,3, forman juntos alquilendioxilo, tioalquilenoxilo o alquilenditioxilo en los que y es 1 ó 2; o dos grupos Q2, que sustituyen el mismo átomo, forman juntos alquileno;
cada Q2 está independientemente no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo, halógeno y pseudohalógeno;
R50 es hidroxilo, alcoxilo, aralcoxilo, alquilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo o -NR70R71, en el que R70 y R71 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo o heterociclilo, o R70 y R71 forman juntos alquileno, azaalquileno, oxaalquileno o tiaalquileno;
R51, R52 y R53 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo;
R60 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; y
R63 es alcoxilo, aralcoxilo, alquilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo o -NR70R71,
en los que alquilo, alquenilo y alquinilo contienen desde 1 hasta 20 átomos de carbono, cicloalquilo contiene de 3 a 10 átomos de carbono, heterociclilo contiene de 3 a 10 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos, arilo contiene de 6 a 19 átomos de carbono y heteroarilo contiene de 5 a 15 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos.
2.
El compuesto según el punto 1, en el que X1 es O, S o NR5.
3.
El compuesto según los puntos 1 ó 2, en el que X1 es S.
4.
El compuesto según cualquiera de los puntos 1 a 3, en el que R1 es alquilo sustituido o no sustituido.
5.
El compuesto según el punto 4, en el que R1 es metilo.
6.
El compuesto según el punto 5, en el que R2 es alquilo sustituido o aralquilo sustituido o no sustituido.
7.
El compuesto según el punto 6, en el que R2 es bencilo.
8.
El compuesto según cualquiera de los puntos 1 a 7, en el que R3 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.
9.
El compuesto según cualquiera de los puntos 1 a 8, en el que R3 es fenilo sustituido o no sustituido.
10.
El compuesto según cualquiera de los puntos 1 a 9, en el que Q1 se selecciona de halógeno, hidroxilo, nitrilo, nitro, hidroxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, polihaloalquilo, heteroarilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxilo, perfluoroalcoxilo, aralcoxilo, hidroxiimino, alcoxiimino, aralcoxiimino, arilazo, haloalquilcarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, alquilcarbonilamino, dialquilcarboniloxilo
o heterociclilo; o dos grupos Q1, que sustituyen átomos en una disposición 1,2, forman alquilendioxilo.
11.
El compuesto según cualquiera de los puntos 1 a 9, en el que Q1 se selecciona de halógeno, hidroxilo, nitrilo, nitro, hidroxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, polihaloalquilo, heteroarilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxilo, perfluoroalcoxilo, aralcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, alquilcarbonilamino, dialquilcarboniloxilo o heterociclilo; o dos grupos Q1, que sustituyen átomos en una disposición 1,2, forman alquilendioxilo.
12.
El compuesto según cualquiera de los puntos 1 a 9, en el que Q1 se selecciona de metoxilo, dimetilamino, NH2, benciloxilo, hidroxilo, CN, isopropilo, metilo, nitro, etilamino, trifluorometilo, acetilo, cloro, n-propilo, etoxilo, metilcarbonilamino, CONH2, metoxicarbonilo, metilamino, trifluorometoxilo, imidazolilo, hidroxicarbonilo, isopropilamino, terc-butilamino, 2,2,2-trifluoroetilamino, piperidinilo, dimetilaminocarboniloxilo, 2-hidroxietoxilo, 2-(Nmorfolinil)etoxilo o morfolinilo, o dos grupos Q1, que sustituyen átomos en una disposición 1,2, forman metilendioxilo. En otra realización, Q1 es hidroxicarbonilo o etilamino.
13.
El compuesto según el punto 1 seleccionado de: 3-bencil-2-(4-metoxifenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-(4-dimetilaminofenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 2-(4-aminofenilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(quinolin-6-ilimino)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-aminofenilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-(4-benciloxifenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-(2-hidroxi-1-naftilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 3-bencil-2-(4-hidroxi-5-isopropil-2-metilfenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-(2-etilamino-5-nitrofenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-[3-(trifluorometil)-fenilimino]tiazolidin-4-ona; 2-(3-acetilfenilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-(3-clorofenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-propil-fenilimino)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(quinolin-5-ilimino)-tiazolidin-4-ona; 3-benciI-2-(2-etoxifenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}acetamida; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzamida; éster metílico del ácido 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzoico; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(piridin-3-ilimino)-tiazolidin-4-ona; N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etoxifenil}acetamida;
3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(piridin-4-ilimino)-tiazolidin-4-ona; éster metílico del ácido 4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzoico; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-[4-(trifluoro-metoxi)fenilimino]tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-(1H-indazol-5-ilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-(4-imidazol-1-ilfenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 2-(benzo[1,3]dioxol-5-ilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; ácido 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzoico; 3-bencil-2-[2-(etilamino)fenilimino]-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-(metilamino)benzonitrilo; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-(isopropilamino)benzonitrilo; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-(dimetilamino)benzonitrilo; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-(terc-butilamino)benzonitrilo; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzonitrilo; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-piperidin-1-ilbenzonitrilo; 2-[5-acetil-2-(etilamino)fenilimino]-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-etil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(4-morfolin-4-il-fenilimino)tiazolidin-4-ona; 3-[3-etil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-(metilamino)benzonitrilo; 4-dimetilamino-3-[3-etil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 3-[3-etil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-(isopropilamino)benzonitrilo; 3-[3-butil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzoxazol-2-iliden)-2-(quinolin-5-ilimino)-tiazolidin-4-ona; 3-fenil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-bencilimino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(8-quinolil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(8-hidroxi-5-quinolil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(5-isoquinolil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(1-isoquinolil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(4-metilcarbonilamino)fenilimino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(4-metiIcarbonil)fenilimino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(4-aminocarbonil)fenilimino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(1-naftil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-naftil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-piridil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(4-aminosulfonil)fenilimino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(4-metilcarbonilaminosulfonil)fenilimino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(3-metilcarbonil)fenilimino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-metilcarbonilamino-5-piridil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(4-ciano-5-metilcarbonilaminofenil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-etilamino-5-metilcarbonilfenil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-metilamino-5-metilcarbonilfenil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(4-trifluorometil-carbonilaminofenil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-etilamino-5-metoxicarbonilfenil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-hidroxicarbonilfenil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-etilamino-5-terc-butoxicarbonilfenil)imino-tiazolidin-4-ona; 4-butilamino-3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-bencilamino-3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-ciclopentilamino-3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-pirrolidinilamino-3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-pirrolidinil-3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-ciclohexil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 3-alil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(4-hidroxi-2-metil-5-isopropilfenil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-ciclohexil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-hidroxi-1-naftil)imino-tiazolidin-4-ona; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(6-fluoro-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(6-etoxi-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(6-nitro-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(5-trifluorometil-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(6-metilcarbonilamino-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2
ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(5-hidroxi-3-metil-3-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(6-hidroxi-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(5-etilaminocarboniloxi-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2
ilidenamino]benzonitrilo;
4-etilamino-3-[3-bencil-5-(5-metoxicarbonilmetoxi-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(5-aminocarbonilmetoxi-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2
ilidenamino]benzonitrilo;
4-etilamino-3-[3-bencil-5-(5-(2-hidroxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(4-metoxi-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(4-metil-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(4-cloro-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(5-(2-cloroetilaminocarboniloxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2
ilidenamino]benzonitrilo;
4-etilamino-3-[3-bencil-5-(5-(2-metilaminoetoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2ilidenamino]benzonitrilo; 3-(3-piridilmetil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(3-acetilfenil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-(3-piridilmetil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-etilamino-5-acetilfenil)imino-tiazolidin-4-ona; 4-etilamino-3-[3-(3-piridilmetil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo;
4-etilamino-3-[3-(2-furilmetil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 3-(4-metoxicarbonilbencil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-etilamino-5-acetilfenil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-(4-hidroxicarbonilbencil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-etilamino-5-acetilfenil)imino-tiazolidin-4-ona; 4-etilamino-3-[3-(2-feniletil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-(2-(4-morfolinil)-1-etil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-eiliden)-2-(quinolin-8-ilimino)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-(8-hidroxiquinolin-5-ilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-ona; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-butilaminobenzonitrilo; 4-bencilamino-3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-ciclopentilaminobenzonitrilo; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-(pirrolidin-1-ilamino)benzonitrilo; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-pirrolidin-1-ilbenzonitrilo; 3-bencil-2-(isoquinolin-5-ilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-(isoquinolin-1-ilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; N-{4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazoI-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}acetamida; 2-(4-acetilfenilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzamida; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(naftalen1-ilimino)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(naftalen-2-ilimino)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-4-ona; 4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]bencenosulfonamida; N-acetil-4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]bencenosulfonamida; 2-(3-acetilfenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-3-piridin-3-ilmetiltiazolidin-4-ona; N-{5-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]piridin-2-il}acetamida; N-{5-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazoI-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-2-cianofenil}acetamida; 2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-5-(3-metiI-3H-benzotiazol-2-iliden)-3-piridin-3-ilmetiltiazolidin-4-ona; 4-etilamino-3-[5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-3-piridin-3-ilmetiltiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-furan-2-ilmetil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 2-(5-acetil-2-metilaminofenilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; N-{4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}-2,2,2-trifluoroacetamida; éster metílico del ácido 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4
etilaminobenzoico; 4-etilamino-3-[5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-3-fenetiltiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; ácido 2-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzoico; éster terc-butílico del ácido 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4
etilaminobenzoico; ácido 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminobenzoico;
3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-(2-hidroxietilamino)benzonitrilo;
éster metílico del ácido {2-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4cianofenilamino}acético; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-N-etil-4-etilaminobenzamida; ácido {2-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-cianofenilamino}acético; 3-bencil-2-(4-etilaminopiridin-3-ilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; N-{4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-3-etilaminofenil}acetamida; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-(2-dimetilaminoetilamino)benzonitrilo; 4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-N-etil-3-etilaminobenzamida; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-N-(2-dimetilaminoetil)-4
etilaminobenzamida; 3-bencil-2-[5-(4,5-dihidrooxazol-2-il)-2-etilamino-fenilimino]-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-bencilimino-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 2-(3-acetilfenilimino)-3-furan-2-ilmetil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; N-{4-[3-furan-2-ilmetil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}acetamida; éster metílico del ácido [2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-3
il]acético; N-{4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-2-cianofenil}acetamida; 2-(5-acetil-2-etoxifenilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 2-(5-acetil-2-hidroxifenilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-3-bencil-1-metil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)imidazolidin-4-ona; 4-etilamino-3-[5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-3-(2-morfolin-4-iletil)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-(4-metoxibencil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-(3-metoxibencil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-(2-metoxibencil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; ácido N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}succinámico; N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}bencenosulfonamida; {3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}amida del ácido tiofeno-2-sulfónico; N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}-3-metoxibenzamida; N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}metanosulfonamida; éster etílico del ácido {3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}carbámico; 3-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}-1,1-dimetilurea; N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}-2-morfolin-4-ilacetamida; N-{4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}-2-morfolin-4-ilacetamida; N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}-2-dimetilaminoacetamida; éster etílico del ácido {4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}carbámico; N-{4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}-2-dimetilaminoacetamida; N-{4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}metanosulfonamida; 4-etilamino-3-[3-(3-hidroxibencil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-(3-fluorobencil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-(3-fluorobencil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-3-(3-trifluorometilbencil)tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-3-(2-trifluorometilbencil)tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-3-(3-metilbencil)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminofenil}-2-morfolin-4
ilacetamida; 3-[3-(3-clorobencil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo; 3-[3-(3-bromobencil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo; N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminofenil}-2,2,2
trifluoroacetamida;
N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminofenil}-2dimetilaminoacetamida; {3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminofenil}amida del ácido 4
metilpiperazin-1-carboxílico; 2-(5-amino-2-etilaminofenilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminofenil}-2-(4-metilpiperazin
1-il)acetamida;
N-{3-[3-bencil-5-(5-metoxi-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminofenil}-2dimetilaminoacetamida; N-{3-[3-bencil-5-(5-hidroxi-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminofenil}-2
dimetilaminoacetamida;
N-(3-{3-bencil-5-[5-(2-cloroetoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4-etilamino-fenil)-2dimetilaminoacetamida; N-(3-{3-bencil-5-[5-(2-metoxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4-etilamino-fenil)-2
dimetilaminoacetamida; N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminofenil}-2-metoxiacetamida; N-(3-{3-bencil-5-[5-(2-dimetilaminoetoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4
etilaminofenil)-2-dimetilaminoacetamida;
N-(3-{3-bencil-5-[5-(2-hidroxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4-etilaminofenil)-2dimetilamino-acetamida; 2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-5-[5-(2-cloroetoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-3-furan-2-ilmetiltiazolidin-4-ona; 2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-3-furan-2-ilmetil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; N-(3-{3-bencil-5-[5-(2-cloroetoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4-etilaminofenil)-2
metoxiacetamida;
N-{4-etilamino-3-[3-furan-2-ilmetil-5-(3-metiI-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}-2metoxiacetamida; N-(3-{3-bencil-5-[5-(2-dimetilaminoetoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4
etilaminofenil)-2-metoxiacetamida;
2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-5-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-3-furan-2-ilmetiltiazolidin4-ona; N-(3-{5-[5-(2-dimetilaminoetoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iIidene]-3-furan-2-ilmetil-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4
etilaminofenil)-2-metoxiacetamida; N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminofenil}-2-hidroxiacetamida; N-(3-{3-bencil-5-[5-(2-metoxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4-etilaminofenil)-2hidroxiacetamida;
2-(3-acetilfenilimino)-3-bencil-5-[5-(2-metoxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]tiazolidin-4-ona; 2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-3-furan-2-ilmetil-5-[5-(2-metoxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]tiazolidin-4-ona; N-(4-etilamino-3-{3-furan-2-ilmetil-5-[5-(2-metoxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2
ilidenamino}fenil)-2-metoxiacetamida; 2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-3-bencil-5-[5-(2-metoxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]tiazolidin-4-ona; N-(3-{3-bencil-5-[5-(2-metoxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4-etilaminofenil)-2
metoxiacetamida;
N-(3-{5-[5-(2-aminoetoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-3-bencil-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4-etilaminofenil)-2dimetilaminoacetamida; 2-dimetilamino-N-{3-[3-furan-2-ilmetil-5-(5-metoxi-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]
fenil}acetamida;
3-[3-bencil-5-(3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4etilaminobenzonitrilo; 4-etilamino-3-[5-(3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-3-piridin-3-ilmetiltiazolidin-2
ilidenamino]benzonitrilo; 4-[2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-3-ilmetil]benzoato; 4-[2-(5-acetil-2-etilamino-fenilimino)-5-(3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-3
ilmetil]benzoato; ácido 4-[2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-3-ilmetil]benzoico; 3-[2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-3-ilmetil]benzoato; ácido 3-[2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-3-ilmetil]benzoico; 2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-3-bencil-5-(3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-5-(3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-benzotiazol-2-iliden)-3-piridin-3-ilmetiltiazolidin-4
ona; 3-bencil-2-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxiisopropil)-fenilimino]-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-[2-etilamino-5-(1-hidroxietil)fenilimino]-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-[2-etilamino-5-(1-hidroxiiminoetil)fenilimino]-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-[2-etilamino-5-(1-metoxiiminoetil)fenilimino]-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-[5-(1-benciloxiiminoetil)-2-etilaminofenilimino]-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-{2-etilamino-5-[1-(fenilhidrazono)etil]-fenilimino}-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-[3-ciclohexilmetil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo; N-(3-{3-bencil-5-[5-(2-acetoxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4-etilaminofenil)-2
dimetilamino-acetamida; 3-[3-ciclohexil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo; 3-[3-alil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo; 3-alil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(quinolin-5-ilimino)tiazolidin-4-ona; 3-alil-2-(4-hidroxi-5-isopropil-2-metilfenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 4-etilamino-3-[5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-3-feniltiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 3-ciclohexil-2-(2-hidroxinaftalen-1-ilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-alil-2-(2-hidroxinaftalen-1-iIimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 2-(4-ciclohexilfenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-3-feniltiazolidin-4-ona; 3-[3-bencil-5-(6-fluoro-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo; 3-[3-bencil-5-(5-cloro-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo; 3-[3-bencil-5-(6-etoxi-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo; 4-etilamino-3-[5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-3-propiltiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 3-[3-bencil-5-(3-metil-6-nitro-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo; N-{2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]-3-metil-2,3-dihidrobenzotiazol-6-il}acetamida; 3-[3-bencil-5-(6-hidroxi-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo; éster 2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]-3-metil-2,3-dihidrobenzotiazol-5-ílico del
ácido etilcarbámico;
éster metílico del ácido {2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]-3-metil-2,3dihidrobenzotiazol-5-iloxi}acético; 2-{2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]-3-metil-2,3-dihidrobenzotiazol-5
iloxi}acetamida;
éster 2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]-3-metil-2,3-dihidrobenzotiazol-5-ílico del ácido (2-cloroetil)carbámico; 3-{3-bencil-5-[3-metil-5-(2-metilaminoetoxi)-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4
etilaminobenzonitrilo;
3-{3-bencil-5-[5-(3-hidroxipropoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4etilaminobenzonitrilo; éster 2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]-3-metil-2,3-dihidrobenzotiazol-5-ílico del
ácido (3-cloropropil)carbámico;
3-(3-bencil-5-{3-metil-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]-3H-benzotiazol-2-iliden}-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino)-4etilaminobenzonitrilo; 3-{3-bencil-5-[3-metil-5-(2-piperidin-4-iletoxi)-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4
etilaminobenzonitrilo;
3-{3-bencil-5-[5-(2-dimetilaminoetoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4etilaminobenzonitrilo; ácido {2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]-3-metil-2,3-dihidrobenzotiazol-5
iloxi}acético; 3-{3-bencil-5-[6-(2-hidroxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4-etilaminobenzonitrilo; 3-{3-bencil-5-[6-(2-metoxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4-etilaminobenzonitrilo; 3-{3-bencil-5-[3-metil-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4
etilaminobenzonitrilo; 3-{3-bencil-5-[5-(2-metoxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4-etilaminobenzonitrilo; 3-{3-bencil-5-[3-metil-4-metoxi-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4-etilaminobenzonitrilo; 3-{3-bencil-5-[3-metil-4-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin- 2-ilidenamino}-4-etilaminobenzonitrilo; 3-{3-bencil-5-[3-metil-4-cloro-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4-etilaminobenzonitrilo;
3-{3-bencil-5-[3-metil-6-trifluorometoxi-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4-etilaminobenzonitrilo; 3-[3-bencil-5-(3,5,6-trimetil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo; 3-[3-bencil-5-(3-metil-5-acetamido-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo; N-{2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazilidin-6-iliden]-3-metil-2,3-dihidrobenzotiazol-5-il}-2,2,2
trifluoroacetamida; 3-[5-(6-amino-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo; N-{2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]-3-metil-2,3-dihidrobenzotiazol-6-il}-N’,N’’
di(terc-butoxicarbonil)guanidina;
2-{2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazilidin-5-iliden]-3-metil-2,3-dihidrobenzotiazol-6-il}-1,1dimetilurea; N-{2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazilidin-5-iliden]-3-metil-2,3-dihidrobenzotiazol-5-il}-2,2,2
trifluoroacetamida; 3-[5-(5-amino-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo; éster etílico del ácido {2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazilidin-5-iliden]-3-metil-2,3
dihidrobenzotiazol-6-il}carbámico;
N-[2-(3-bencil-2-{5-ciano-2-[etil-(2-morfolin-iletil)amino]fenilimino}-4-oxotiazilidin-5-iliden)-3-metil-2,3dihidrobenzotiazol-6-il]-2,2,2-trifluoroacetamida; N-{2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazilidin-5-iliden]-3-metil-2,3-dihidrobenzotiazol-6-il}-2,2,2
trifluoro-N-(2-morfolin-4iletil)acetamida;
3-{3-bencil-5-[3-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4etilaminobenzonitrilo; 3-{3-bencil-5-[3-metil-6-(2-piperidin-1-il-etilamino)-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4
etilaminobenzonitrilo;
N-{2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazilidin-5-iliden]-3-metil-2,3-dihidrobenzotiazol-5-il}-2,2,2trifluoro-N-(2-morfolin-4iletil)acetamida; 3-{3-bencil-5-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etilamino)-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4
etilaminobenzonitrilo; N-{2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]-3-metil-2,3-dihidrobenzotiazol-6-il}guanidina; 3-{3-bencil-5-[3-metil-6-(4-trifluorometilbencilamino)-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4
etilaminobenzonitrilo;
N-{2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazilidin-5-iliden]-3-metil-2,3-dihidrobenzotiazol-6-il}-N-(3fluoropropil)-2,2,2-trifluoroacetamida; N-{2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazilidin-5-iliden]-3-metil-2,3-dihidrobenzotiazol-6-il}-N-(3
cianopropil)-2,2,2-trifluoroacetamida;
3-{3-bencil-5-[6-(3-cianopropilamino)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4(etilamino)benzonitrilo; 3-{3-bencil-5-[6-(3-hidroxipropilamino)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4
(etilamino)benzonitrilo; y 3-{3-bencil-5-[6-(2-metoxietilamino)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4(etilamino)benzonitrilo.
14.
La composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de los puntos 1 a 13.
15.
El compuesto según cualquiera de los puntos 1 a 13 para su uso en el tratamiento, la prevención o la mejora de los síntomas de una enfermedad o un trastorno que se modula o se ve afectado de otra manera por la actividad de receptores nucleares o en el que está implicada la actividad de receptores nucleares, en el que la enfermedad o el trastorno es hipercolesterolemia, osteoporosis y deficiencia de vitaminas, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, lipodistrofia, enfermedad oclusiva periférica, accidente cerebrovascular isquémico,
A continuación, la invención se define mediante las reivindicaciones adjuntas.
Se proporcionan compuestos para su uso en composiciones y métodos para modular la actividad de receptores nucleares. En particular, se proporcionan compuestos para su uso en composiciones y métodos para modular el receptor X farnesoide (FXR), receptores de hígado X (LXR y LXR) y/o receptores nucleares huérfanos. En ciertas realizaciones, los compuestos son compuestos heterocíclicos que están sustituidos con un grupo heterociclileno y un resto imina. En una realización, los compuestos proporcionados en el presente documento son agonistas de FXR y/o LXR. En otra realización, los compuestos proporcionados en el presente documento son antagonistas de FXR y/o LXR. Agonistas que presentan baja eficacia son, en ciertas realizaciones, antagonistas.
También son de interés cualquier derivado farmacéuticamente aceptable, incluyendo sales, ésteres, enol éteres, ésteres de enol, solvatos e hidratos de los compuestos descritos en el presente documento. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de amina, tales como pero sin limitarse a N,N’dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, amoniaco, dietanolamina y otras hidroxialquilaminas, etilendiamina, Nmetilglucamina, procaína, N-bencilfenetilamina, 1-para-clorobencil-2-pirrolidin-1’-ilmetilbencimidazol, dietilamina y otras alquilaminas, piperazina y tris(hidroximetil)aminometano; sales de metales alcalinos, tales como pero sin limitarse a litio, potasio y sodio, sales de metales alcalinotérreos, tales como pero sin limitarse a bario, calcio y magnesio; sales de metales de transición, tales como pero sin limitarse a zinc, aluminio y otras sales de metales, tales como pero sin limitarse a hidrogenofosfato de sodio y fosfato de disodio; y también incluyendo, pero sin limitarse a, sales de ácidos minerales, tales como pero sin limitarse a clorhidratos y sulfatos; y sales de ácidos orgánicos, tales como pero sin limitarse a acetatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos y fumaratos.
Se proporcionan también composiciones farmacéuticas formuladas para su administración mediante una vía apropiada y medios que contienen concentraciones eficaces de uno o más de los compuestos proporcionados en el presente documento, o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, que administran cantidades eficaces para el tratamiento, la prevención o la mejora de uno o más síntomas de enfermedades o trastornos que se modulan o se ven afectados de otra manera por la actividad de receptores nucleares, incluyendo la actividad de FXR, LXR y/o receptores nucleares huérfanos, o en los que está implicada la actividad de receptores nucleares huérfanos, incluyendo la actividad de FXR, LXR y/o receptores nucleares huérfanos. Las concentraciones y cantidades eficaces son eficaces para mejorar cualquiera de los síntomas de cualquiera de las enfermedades o trastornos.
Se proporcionan artículos de fabricación que contienen material de envasado, un compuesto o una composición, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, proporcionado en el presente documento, que es eficaz para modular la actividad de receptores nucleares, incluyendo FXR, LXR y/o receptores nucleares huérfanos, o para el tratamiento, la prevención o la mejora de uno o más síntomas de enfermedades o trastornos mediados por receptores nucleares, incluyendo FXR, LXR y/o receptores nucleares huérfanos, o enfermedades o trastornos en los que está implicada la actividad de receptores nucleares, incluyendo la actividad de FXR, LXR y/o receptores nucleares huérfanos, dentro del material de envasado, y una etiqueta que indica que el compuesto o la composición,
o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa para modular la actividad de receptores nucleares, incluyendo FXR, LXR y/o receptores nucleares huérfanos, o para el tratamiento, la prevención o la mejora de uno o más síntomas de enfermedades o trastornos mediados por receptores nucleares, incluyendo FXR, LXR y/o receptores nucleares huérfanos, o enfermedades o trastornos en los que está implicada la actividad de receptores nucleares, incluyendo la actividad de FXR, LXR y/o receptores nucleares huérfanos.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 proporciona datos in vitro para los compuestos cuya síntesis se describe en los ejemplos. Se proporciona la CE50 promedio (“CE50_PROM”) para el antagonismo de FXR tal como sigue: A = 0,0001-0,01 M, B = 0,01-0,1 M, C = 0,1-1,0 M, D = 1,0-10,0 M y NC = no calculado o inactivo. Se proporciona la eficacia en porcentaje promedio (“EFI_PROM”) para el agonismo de FXR en relación con el control (ácido quenodesoxicólico, CDCA) tal como sigue: A = >150%, B = 100-150%, C = 50-100%, D = 0-50% y NC = no calculado o inactivo. Se proporciona la CI50 promedio (“CI50_PROM”) para el antagonismo de FXR tal como sigue: A = 0,0001-0,01 M, B = 0,01-0,1 M, C = 0,1-1,0 M y D = 1,0-10,0 M. Se proporciona la inhibición en porcentaje promedio (“INHIB_PROM”) para el antagonismo de FXR en relación con el control (ácido quenodesoxicólico, CDCA) tal como sigue: E = >75%, F = 5075%, G = 25-50%, H = 0-25% y NEG = negativo.
Descripción detallada de realizaciones
A. Definiciones
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto habitual en la técnica. Todas las patentes, solicitudes, solicitudes publicadas y otras publicaciones se incorporan por referencia en su totalidad. En el caso de que haya una pluralidad de definiciones para un término en el presente documento, aquellas que están en esta sección prevalecen a menos que se establezca lo contrario.
Tal como se usa en el presente documento, un receptor nuclear es un miembro de una superfamilia de proteínas reguladoras que son receptores para, por ejemplo, esteroides, retinoides, vitamina D y hormonas tiroideas. Estas proteínas se unen a elementos de actuación en cis en los promotores de sus genes diana y modulan la expresión génica en respuesta a un ligando de las mismas. Los receptores nucleares pueden clasificarse basándose en sus propiedades de unión a ADN. Por ejemplo, los receptores de glucocorticoides, estrógenos, andrógenos, progestina y mineralocorticoides se unen como homodímeros a elementos de respuesta a hormonas (HRE) organizados como repeticiones invertidas. Otro ejemplo son receptores, incluyendo los activados por ácido retinoico, hormona tiroidea, vitamina D3, proliferadores de peroxisomas/ácidos grasos y ecdisona, que se unen a HRE como heterodímeros con una pareja común, el receptor X retinoide (RXR). Entre los últimos receptores están FXR y LXR.
Tal como se usa en el presente documento, un receptor nuclear huérfano es un receptor nuclear para el que se desconoce el ligando natural.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión receptor X farnesoide o FXR se refiere a todas las formas de mamífero de tal receptor incluyendo, por ejemplo, isoformas de corte y empalme alternativo e isoformas que se producen de manera natural. Las especies de FXR representativas incluyen, sin limitación, FXR de rata (SEQ ID NO. 5), FXR de ratón y FXR humano (SEQ ID NO. 7).
Tal como se usa en el presente documento, receptor X de hígado o LXR o UR se refiere a un receptor nuclear implicado en la homeostasis del colesterol. Tal como se usa en el presente documento, el término LXR se refiere tanto a LXR como a LXR, dos formas de la proteína encontrada en mamíferos. Receptor de hígado X  o LXR se refiere al receptor descrito en la patente estadounidense n.º 5.757.661 y Willy et al. (1995) Gene Dev. 9(9): 10331045. Receptor X de hígado  o LXR se refiere al receptor descrito en Peet et al. (1998) Curr. Opin. Genet. Dev. 8(5):571-575; Song et al. (1995) Ann. N.Y. Acad. Sci. 767:38-49; Alberti et al. (2000) Gene 243(1-2):93-103; y referencias citadas en los mismos.
Tal como se usa en el presente documento, derivados farmacéuticamente aceptables de un compuesto incluyen sales, ésteres, enol éteres, ésteres de enol, acetales, cetales, ortoésteres, hemiacetales, hemicetales, ácidos, bases, solvatos e hidratos del mismo. Los expertos en la técnica pueden preparar fácilmente tales derivados usando métodos conocidos para tal derivatización. Los compuestos producidos pueden administrarse a animales o seres humanos sin efectos tóxicos sustanciales y o bien son farmacéuticamente activos o bien son profármacos.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de amina, tales como pero sin limitarse a N,N’-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, amoniaco, dietanolamina y otras hidroxialquilaminas, etilendiamina, N-metilglucamina, procaína, N-bencilfenetilamina, 1-para-clorobencil-2-pirrolidin-1’-ilmetilbencimidazol, dietilamina y otras alquilaminas, piperazina y tris(hidroximetil)aminometano; sales de metales alcalinos, tales como pero sin limitarse a litio, potasio y sodio; sales de metales alcalinotérreos, tales como pero sin limitarse a bario, calcio y magnesio; sales de metales de transición, tales como pero sin limitarse a zinc; y otras sales de metales, tales como pero sin limitarse a hidrogenofosfato de sodio y fosfato de disodio; e incluyendo también, pero sin limitarse a, sales de ácidos minerales, tales como pero sin limitarse a clorhidratos y sulfatos; y sales de ácidos orgánicos, tales como pero sin limitarse a acetatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos y fumaratos. Los ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, ésteres de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo y heterociclilo de grupos ácidos, incluyendo, pero sin limitarse a, ácidos carboxílicos, ácidos fosfóricos, ácidos fosfínicos, ácidos sulfónicos, ácidos sulfínicos y ácidos borónicos. Los enol éteres farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, derivados de fórmula C=C(OR) en la que R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo y heterociclilo. Los ésteres de enol farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, derivados de fórmula C=C(OC(O)R) en la que R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo y heterociclilo. Solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables son complejos de un compuesto con una o más moléculas de disolvente o agua, o de 1 a aproximadamente 100, o de 1 a aproximadamente 10, o de una a aproximadamente 2, 3 ó 4, moléculas de disolvente o agua.
Tal como se usa en el presente documento, tratamiento significa cualquier manera en la que uno o más de los síntomas de una enfermedad o trastorno se mejoran o se alteran de manera beneficiosa de otra forma. El tratamiento también abarca cualquier uso farmacéutico de las composiciones en el presente documento, tal como el uso para tratar enfermedades o trastornos mediados por receptores nucleares, incluyendo FXR, LXR y/o receptores nucleares huérfanos, o enfermedades o trastornos en los que está implicada la actividad de receptores nucleares, incluyendo la actividad de FXR, LXR y/o receptores nucleares huérfanos.
Tal como se usa en el presente documento, la mejora de los síntomas de un trastorno particular mediante la administración de una composición farmacéutica o compuesto particular se refiere a cualquier reducción, ya sea permanente o temporal, duradera o transitoria que puede atribuirse a o asociarse con la administración de la composición.
Tal como se usa en el presente documento, la CI50 se refiere a una cantidad, concentración o dosificación de un compuesto de prueba particular que logra una inhibición del 50% de una respuesta máxima, tal como la modulación de la actividad de FXR, en un ensayo que mide tal respuesta.
Tal como se usa en el presente documento, CE50 se refiere a una dosificación, concentración o cantidad de un compuesto de prueba particular que provoca una respuesta dependiente de la dosis al 50% de expresión máxima de una respuesta particular que se induce, se provoca o se potencia mediante el compuesto de prueba particular.
Debe entenderse que los compuestos proporcionados en el presente documento pueden contener centros quirales. Tales centros quirales pueden tener o bien la configuración (R) o bien la (S), o pueden ser una mezcla de las mismas. Por tanto, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden ser enantioméricamente puros, o pueden ser mezclas estereoisoméricas o diastereoméricas. En el caso de residuos de aminoácido, tales residuos pueden ser o bien de la forma L o bien de la D. La configuración para residuos de aminoácido que se producen de manera natural es generalmente L. Cuando no se especifica el residuo es la forma L. Tal como se usa en el presente documento, la expresión “aminoácido” se refiere a -aminoácidos que son racémicos o de o bien la configuración D o bien la L. La designación “d” precediendo a una designación de aminoácido (por ejemplo, dAla, dSer, dVal, etc.) se refiere al isómero D del aminoácido. La designación “dl” precediendo a una designación de aminoácido (por ejemplo, dlPip) se refiere a una mezcla de los isómeros L y D del aminoácido. Debe entenderse que los centros quirales de los compuestos proporcionados en el presente documento pueden experimentar epimerización in vivo. Como tal, un experto en la técnica reconocerá que la administración de un compuesto en su forma (R) es equivalente, para compuestos que experimentan epimerización in vivo, a la administración del compuesto en su forma (S).
Tal como se usa en el presente documento, sustancialmente puro significa suficientemente homogéneo como para aparecer libre de impurezas fácilmente detectables tal como se determina mediante métodos de análisis convencionales, tales como cromatografía en capa fina (CCF), electroforesis en gel, cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) y espectrometría de masas (EM), usados por los expertos en la técnica para evaluar tal pureza, o suficientemente puro de manera que la purificación adicional no alteraría de manera detectable las propiedades físicas y químicas, tales como las actividades enzimáticas y biológicas, de la sustancia. Los expertos en la técnica conocen métodos para la purificación de los compuestos para producir compuestos químicamente puros de manera sustancial. Sin embargo, un compuesto químicamente puro de manera sustancial puede ser una mezcla de estereoisómeros. En tales casos, la purificación adicional podría aumentar la actividad específica del compuesto. La presente descripción pretende incluir todos los posibles isómeros de este tipo, así como sus formas racémica y ópticamente pura. Pueden prepararse isómeros (+) y (-), (R) y (S), o (D) y (L) ópticamente activos usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales, tales como HPLC en fase inversa. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E como Z. Asimismo, pretenden incluirse todas las formas tautoméricas.
Tal como se usa en el presente documento, la nomenclatura alquilo, alcoxilo, carbonilo, etc. se usa tal como entienden generalmente por los expertos en esta técnica.
Tal como se usa en el presente documento, cadenas de carbono de alquilo, alquenilo y alquinilo, si no se especifica, contienen desde 1 hasta 20 carbonos, o de 1 a 16 carbonos, y son lineales o ramificadas. Cadenas de carbono de alquilo de desde 2 hasta 20 carbonos, en ciertas realizaciones, contienen de 1 a 8 dobles enlaces, y las cadenas de carbono de alquenilo de 2 a 16 carbonos, en ciertas realizaciones, contienen de 1 a 5 dobles enlaces. Cadenas de carbono de alquinilo de desde 2 hasta 20 carbonos, en ciertas realizaciones, contienen de 1 a 8 triples enlaces, y las cadenas de carbono de alquinilo de 2 a 16 carbonos, en ciertas realizaciones, contienen de 1 a 5 triples enlaces. Los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo a modo de ejemplo en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo e isohexilo. Tal como se usa en el presente documento, alquilo inferior, alquenilo inferior y alquinilo inferior se refieren a cadenas de carbono que tienen desde aproximadamente 1 o aproximadamente 2 carbonos hasta aproximadamente 6 carbonos. Tal como se usa en el presente documento, “alqu(en)(in)ilo” se refiere a un grupo alquilo que contiene al menos un doble enlace y al menos un triple enlace.
Tal como se usa en el presente documento, “cicloalquilo” se refiere a un sistema de anillos mono o multicíclico saturado, en ciertas realizaciones de 3 a 10 átomos de carbono, en otras realizaciones de 3 a 6 átomos de carbono; cicloalquenilo y cicloalquinilo se refieren a sistemas de anillos mono o multicíclicos que incluyen respectivamente al menos un doble enlace y al menos un triple enlace. En ciertas realizaciones, los grupos cicloalquenilo y cicloalquinilo pueden contener de 3 a 10 átomos de carbono, conteniendo los grupos cicloalquenilo, en realizaciones adicionales, de 4 a 7 átomos de carbono y conteniendo los grupos cicloalquinilo, en realizaciones adicionales, de 8 a 10 átomos de carbono. Los sistemas de anillos de los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo pueden estar compuestos por uno anillo o dos o más anillos que pueden unirse entre sí de una manera condensada, en puente o conectada por espiro. “Cicloalqu(en)(in)ilo” se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene al menos un doble enlace y al menos un triple enlace.
Tal como se usa en el presente documento, “arilo” se refiere a grupos monocíclicos o multicíclicos aromáticos que contienen desde 6 hasta 19 átomos de carbono. Los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como fluorenilo, fluorenilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, naftilo y naftilo sustituido.
Tal como se usa en el presente documento, “heteroarilo” se refiere a un sistema de anillos aromáticos monocíclico o multicíclico, en ciertas realizaciones, de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 miembros en el que uno o más, en una realización de 1 a 3, de los átomos en el sistema de anillos es un heteroátomo, es decir, un elemento distinto de carbono, incluyendo pero sin limitarse a, nitrógeno, oxígeno o azufre. El grupo heteroarilo puede condensarse opcionalmente con un anillo de benceno. Los grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furilo, imidazolilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-metilpirrolilo, quinolinilo e isoquinolinilo.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo “heteroarilio” es un grupo heteroarilio que está cargado positivamente en uno o más de los heteroátomos.
Tal como se usa en el presente documento, “heterociclilo” se refiere a un sistema de anillos no aromáticos monocíclico o multicíclico, en una realización de 3 a 10 miembros, en otra realización de 4 a 7 miembros, en una realización adicional de 5 a 6 miembros, en el que uno o más, en ciertas realizaciones, de 1 a 3, de los átomos en el sistema de anillos es un heteroátomo, es decir, un elemento distinto de carbono, incluyendo pero sin limitarse a, nitrógeno, oxígeno o azufre. En realizaciones en las que el/los heteroátomo(s) es/son nitrógeno, el nitrógeno está opcionalmente sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, acilo, guanidino, o el nitrógeno puede estar cuaternizado para formar un grupo amonio en el que los sustituyentes se seleccionan como anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, “arilo sustituido”, “heteroarilo sustituido” y “heterociclilo sustituido” se refieren a grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo, respectivamente, que están sustituidos con uno o más sustituyentes, en ciertas realizaciones de uno a tres o cuatro sustituyentes, en los que los sustituyentes son tal como se definen en el presente documento, generalmente seleccionados de Q1.
Tal como se usa en el presente documento, “aralquilo” se refiere a un grupo alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno del alquilo se reemplaza por un grupo arilo.
Tal como se usa en el presente documento, “heteroaralquilo” se refiere a un grupo alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno del alquilo se reemplaza por un grupo heteroarilo.
Tal como se usa en el presente documento, “halo”, “halógeno” o “haluro” se refiere a F, CI, Br o I.
Tal como se usa en el presente documento, pseudohaluros o grupos pseudohalógeno son grupos que se comportan de manera sustancialmente similar a los haluros. Tales compuestos pueden usarse de la misma manera y tratarse de la misma manera que los haluros. Los pseudohaluros incluyen, pero no se limitan a, cianuro, cianato, tiocianato, selenocianato, trifluorometoxilo y azida.
Tal como se usa en el presente documento, “haloalquilo” se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan por halógeno. Tales grupos incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, trifluorometilo y 1-cloro-2-fluoroetilo.
Tal como se usa en el presente documento, “haloalcoxilo” se refiere a RO- en el que R es un grupo haloalquilo.
Tal como se usa en el presente documento, “sulfinilo” o “tionilo” se refiere a -S(O)-. Tal como se usa en el presente documento, “sulfonilo” o “sulfurilo” se refiere a -S(O)2-. Tal como se usa en el presente documento, “sulfo” se refiere a -S(O)2O-.
Tal como se usa en el presente documento, “carboxilo” se refiere a un radical divalente, -C(O)O-.
Tal como se usa en el presente documento, “aminocarbonilo” se refiere a -C(O)NH2.
Tal como se usa en el presente documento, “alquilaminocarbonilo” se refiere a -C(O)NHR en el que R es alquilo, incluyendo alquilo inferior. Tal como se usa en el presente documento, “dialquilaminocarbonilo” se refiere a -C(O)NR’R en el que R’ y R son independientemente alquilo, incluyendo alquilo inferior; “carboxamida” se refiere a grupos de formula -NR’COR en los que R’ y R son independientemente alquilo, incluyendo alquilo inferior.
Tal como se usa en el presente documento, “diarilaminocarbonilo” se refiere a -C(O)NRR’ en el que R y R’ se seleccionan independientemente de arilo, incluyendo arilo inferior, tal como fenilo.
Tal como se usa en el presente documento, “arilaminocarbonilo” se refiere a -C(O)NHR en el que R es arilo, incluyendo arilo inferior, tal como fenilo.
Tal como se usa en el presente documento, “hidroxicarbonilo” se refiere a -COOH.
Tal como se usa en el presente documento, “alcoxicarbonilo” se refiere a -C(O)OR en el que R es alquilo, incluyendo alquilo inferior.
Tal como se usa en el presente documento, “ariloxicarbonilo” se refiere a -C(O)OR en el que R es arilo, incluyendo arilo inferior, tal como fenilo.
Tal como se usa en el presente documento, “alcoxilo” y “alquiltio” se refieren a RO- y RS-, en los que R es alquilo, incluyendo alquilo inferior.
Tal como se usa en el presente documento, “ariloxilo” y “ariltio” se refieren a RO- y RS-, en los que R es arilo, incluyendo arilo inferior, tal como fenilo.
Tal como se usa en el presente documento, “alquileno” se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático divalente lineal, ramificado o cíclico, en ciertas realizaciones lineal o ramificado, que tiene en una realización desde 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, que tiene en otra realización desde 1 hasta 12 carbonos. En una realización adicional, alquileno incluye alquileno inferior. La expresión “alquileno inferior” se refiere a grupos alquileno que tienen de 1 a 6 carbonos. En ciertas realizaciones, grupos alquileno son alquileno inferior, incluyendo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono.
Tal como se usa en el presente documento, “azaalquileno” se refiere a -(CRR)n-NR-(CRR)m-, en el que n y m son cada uno independientemente un número entero desde 0 hasta 4. Tal como se usa en el presente documento, “oxaalquileno” se refiere a -(CRR)n-O-(CRR)m-, en el que n y m son cada uno independientemente un número entero desde 0 hasta 4. Tal como se usa en el presente documento, “tiaalquileno” se refiere a -(CRR)n-S-(CRR)m-, -(CRR)nS(=O)-(CRR)m- y -(CRR)n-S(=O)2-(CRR)m-, en los que n y m son cada uno independientemente un número entero desde 0 hasta 4. En ciertas realizaciones en el presente documento, los grupos “R” en las definiciones de azaalquileno, oxaalquileno y tiaalquileno se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y Q1, tal como se define en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, “alquenileno” se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático divalente lineal, ramificado o cíclico, en una realización lineal o ramificado, que tiene en ciertas realizaciones desde 2 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono y al menos un doble enlace, en otras realizaciones de 1 a 12 carbonos. En realizaciones adicionales, los grupos alquenileno incluyen alquenileno inferior. Pueden estar opcionalmente insertados a lo largo del grupo alquenileno uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno sustituido o no sustituido, en los que el sustituyente del nitrógeno es alquilo. Los grupos alquenileno incluyen, pero no se limitan a, —CH=CH—CH=CH— y -CH=CH-CH2-. La expresión “alquenileno inferior” se refiere a grupos alquenileno que tienen de 2 a 6 carbonos. En ciertas realizaciones, grupos alquenileno son alquenileno inferior, incluyendo alquenileno de 3 a 4 átomos de carbono.
Tal como se usa en el presente documento, “alquinileno” se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático divalente lineal, ramificado o cíclico, en ciertas realizaciones lineal o ramificado, que tiene en una realización desde 2 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono y al menos un triple enlace, en otra realización de 1 a 12 carbonos. En una realización adicional, alquinileno incluye alquenileno inferior. Pueden estar opcionalmente insertados a lo largo del grupo alquinileno uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno sustituido o no sustituido, en los que el sustituyente del nitrógeno es alquilo. Los grupos alquinileno incluyen, pero no se limitan a, —C≡C—C≡C—, -C≡C- y -C≡C-CH2-. La expresión “alquinileno inferior” se refiere a grupos alquinileno que tienen de 2 a 6 carbonos. En ciertas realizaciones, grupos alquinileno son alquinileno inferior, incluyendo alquinileno de 3 a 4 átomos de carbono.
Tal como se usa en el presente documento, “alqu(en)(in)ileno” se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático divalente lineal, ramificado o cíclico, en ciertas realizaciones lineal o ramificado, que tiene en una realización desde 2 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono y al menos un triple enlace, y al menos un doble enlace; en otra realización de 1 a 12 carbonos. En realizaciones adicionales, alqu(en)(in)ileno incluye alqu(en)(in)ileno inferior. Pueden estar opcionalmente insertados a lo largo del grupo alquinileno uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno sustituido o no sustituido, en los que el sustituyente del nitrógeno es alquilo. Los grupos alqu(en)(in)ileno incluyen, pero no se limitan a, —C=C—(CH2)n-C≡C—, en el que n es 1 ó 2. La expresión “alqu(en)(in)ileno inferior” se refiere a grupos alqu(en)(in)ileno que tienen hasta 6 carbonos. En ciertas realizaciones, los grupos alqu(en)(in)ileno tienen aproximadamente 4 átomos de carbono.
Tal como se usa en el presente documento, “cicloalquileno” se refiere a un sistema de anillos mono o multicíclico saturado divalente, en ciertas realizaciones de 3 a 10 átomos de carbono, en otras realizaciones 3 a 6 átomos de carbono; cicloalquenileno y cicloalquinileno se refieren a sistemas de anillos mono o multicíclicos divalentes que
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incluyen respectivamente al menos un doble enlace y al menos un triple enlace. En ciertas realizaciones, los grupos cicloalquenileno y cicloalquinileno pueden contener de 3 a 10 átomos de carbono, conteniendo los grupos cicloalquenileno en ciertas realizaciones de 4 a 7 átomos de carbono y conteniendo los grupos cicloalquinileno en ciertas realizaciones de 8 a 10 átomos de carbono. Los sistemas de anillos de los grupos cicloalquileno, cicloalquenileno y cicloalquinileno pueden estar compuestos por un anillo o dos o más anillos que pueden unirse entre sí de una manera condensada, en puente o conectada por espiro. “Cicloalqu(en)(in)ileno” se refiere a un grupo cicloalquileno que contiene al menos un doble enlace y al menos un triple enlace.
Tal como se usa en el presente documento, “alquileno sustituido”, “alquenileno sustituido” “alquinileno sustituido” “cicloalquileno sustituido”, “cicloalquenileno sustituido” y “cicloalquinileno sustituido” se refieren a grupos alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, cicloalquenileno y cicloalquinileno, respectivamente, que están sustituidos con uno o más sustituyentes, en ciertas realizaciones de uno a tres o cuatro sustituyentes, en los que los sustituyentes son tal como se definen en el presente documento, generalmente seleccionados de Q1.
Tal como se usa en el presente documento, “arileno” se refiere a un grupo aromático divalente monocíclico o policíclico, en ciertas realizaciones monocíclico, que tiene en una realización desde 5 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono y al menos un anillo aromático, en otra realización de 5 a 12 carbonos. En realizaciones adicionales, arileno incluye arileno inferior. Los grupos arileno incluyen, pero no se limitan a, 1,2-, 1,3- y 1,4-fenileno. La expresión “arileno inferior” se refiere a grupos arileno que tienen 5 ó 6 carbonos.
Tal como se usa en el presente documento, “heteroarileno” se refiere a un sistema de anillos aromáticos monocíclico
o multicíclico, en una realización de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 miembros en el que uno o más, en ciertas realizaciones de 1 a 3, de los átomos en el sistema de anillo es un heteroátomo, es decir, un elemento distinto de carbono, incluyendo pero sin limitarse a, nitrógeno, oxígeno o azufre.
Tal como se usa en el presente documento, “heterociclileno” se refiere a un sistema de anillos no aromáticos monocíclico o multicíclico divalente, en ciertas realizaciones de 3 a 10 miembros, en una realización de 4 a 7 miembros, en otra realización de 5 a 6 miembros, en el que uno o más, incluyendo de 1 a 3, de los átomos en el sistema de anillos es un heteroátomo, es decir, un elemento distinto de carbono, incluyendo pero sin limitarse a, nitrógeno, oxígeno o azufre.
Tal como se usa en el presente documento, “arileno sustituido”, “heteroarileno sustituido” y “heterociclileno sustituido” se refieren a grupos arileno, heteroarileno y heterociclileno, respectivamente, que están sustituidos con uno o más sustituyentes, en ciertas realizaciones de uno a tres de cuatro sustituyentes, en los que los sustituyentes son tal como se definen en el presente documento, generalmente seleccionados de Q1.
Tal como se usa en el presente documento, “alquilideno” se refiere a un grupo divalente, tal como =CR’R’’, que está unido a un átomo de otro grupo, formando un doble enlace. Los grupos alquilideno incluyen, pero no se limitan a, metilideno (=CH2) y etilideno (=CHCH3). Tal como se usa en el presente documento, “arilalquilideno” se refiere a un grupo alquilideno en el que o bien R’ o bien R’’ es un grupo arilo. Grupos “cicloalquilideno” son aquellos en los que R’ y R’’ están unidos formando un anillo carbocíclico. Grupos “heterociclilideno” son aquellos en los que al menos uno de R’ y R’’ contiene un heteroátomo en la cadena, y R’ y R’’ están unidos formando un anillo heterocíclico.
Tal como se usa en el presente documento, “amido” se refiere al grupo divalente -C(O)NH-. “Tioamido” se refiere al grupo divalente -C(S)NH-. “Oxiamido” se refiere al grupo divalente -OC(O)NH-. “Tiaamido” se refiere al grupo divalente -SC(O)NH-. “Ditiaamido” se refiere al grupo divalente -SC(S)NH-. “Ureido” se refiere al grupo divalente -HNC(O)NH-. “Tioureido” se refiere al grupo divalente -HNC(S)NH-.
Tal como se usa en el presente documento, “semicarbazida” se refiere a -NHC(O)NHNH-. “Carbazato” se refiere al grupo divalente -OC(O)NHNH-. “Isotiocarbazato” se refiere al grupo divalente -SC(O)NHNH-. “Tiocarbazato” se refiere al grupo divalente -OC(S)NHNH-. “Sulfonilhidrazida” se refiere al grupo -SO2NHNH-. “Hidrazida” se refiere al grupo divalente -C(O)NHNH-. “Azo” se refiere al grupo divalente -N=N-. “Hidrazinilo” se refiere al grupo divalente -NH-NH-.
Cuando el número de cualquier sustituyente dado no se especifica (por ejemplo, “haloalquilo”), pueden estar presentes uno o más sustituyentes. Por ejemplo, “haloalquilo” puede incluir uno o más de los mismos o diferentes halógenos. Como otro ejemplo, “alcoxifenilo C1-3” puede incluir uno o más de los mismos o diferentes grupos alcoxilo que contienen uno, dos o tres carbonos.
Tal como se usa en el presente documento, los siguientes términos tienen su significado aceptado en la bibliografía química
AcOH
ácido acético
CHCl3
cloroformo
conc.
concentrado
DBU
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCM
diclorometano
DME
1,2-dimetoxietano
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
EtOAc
acetato de etilo
EtOH
etanol (100%)
Et2O
dietil éter
Hex
hexanos
H2SO4
ácido sulfúrico
MeCN
acetonitrilo
MeOH
metanol
Pd/C
paladio sobre carbono activado
TEA
trietilamina
THF
tetrahidrofurano
TFA
ácido trifluoroacético
Tal como se usa en el presente documento, las abreviaturas para cualquier grupo protector, aminoácidos y otros compuestos son, a menos que se indique lo contrario, según su uso común, abreviaturas reconocidas, o la Comisión de Nomenclatura Bioquímica de la IUPAC-IUB (véase, (1972) Biochem. 11:942-944).
B. Moduladores heterocíclicos de receptores nucleares
Se proporcionan compuestos para su uso en composiciones y métodos para modular la actividad de receptores nucleares. En particular, se proporcionan compuestos para su uso en composiciones y métodos para modular el receptor X farnesoide (FXR), receptores de hígado X (LXR y LXR) y/o receptores nucleares huérfanos.
En ciertas realizaciones en el presente documento, los compuestos se seleccionan de los siguientes compuestos. En otras realizaciones, los compuestos se seleccionan de los dados a conocer en los ejemplos. Todos los isómeros de estos compuestos están dentro del alcance de la descripción en el presente documento:
3-bencil-2-(4-metoxifenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-(4-dimetilaminofenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 2-(4-aminofenilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(quinolin-6-ilimino)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-aminofenilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-(4-benciloxifenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-(2-hidroxi-1-naftilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 3-bencil-2-(4-hidroxi-5-isopropil-2-metilfenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-(2-etilamino-5-nitrofenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-[3-(trifluorometil)-fenilimino]tiazolidin-4-ona; 2-(3-acetilfenilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-(3-clorofenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-propil-fenilimino)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(quinolin-5-ilimino)-tiazoIidine-4-ona; 3-bencil-2-(2-etoxifenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}acetamida; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzamida; éster metílico del ácido 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzoico; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(piridin-3-ilimino)-tiazolidin-4-ona; N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etoxifenil}acetamida; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(piridin-4-ilimino)-tiazolidin-4-ona; éster metílico del ácido 4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzoico; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-[4-(trifluoro-metoxi)fenilimino]tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-(1H-indazol-5-ilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-(4-imidazol-1-ilfenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 2-(benzo[1,3]dioxol-5-ilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; ácido 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzoico; 3-bencil-2-[2-(etilamino)fenilimino]-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-(metilamino)benzonitrilo; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-(etilamino)benzonitrilo; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-(isopropilamino)benzonitrilo; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-(dimetilamino)benzonitrilo; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-(terc-butilamino)benzonitrilo; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzonitrilo; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-piperidin-1-ilbenzonitrilo; 2-[5-acetil-2-(etilamino)fenilimino]-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-etil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(quinolin-6-ilimino)-tiazolidin-4-ona; 3-etil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(4-morfolin-4-il-fenilimino)tiazolidin-4-ona; 3-[3-etil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-(metilamino)benzonitrilo; 4-dimetilamino-3-[3-etil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-etil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 3-[3-etil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-(isopropilamino)benzonitrilo; 3-[3-butil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzoxazol-2-iliden)-2-(quinolin-5-ilimino)-tiazolidin-4-ona; 3-fenil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-bencilimino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(8-quinolil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(8-hidroxi-5-quinolil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(5-isoquinolil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(1-isoquinolil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(4-metilcarbonilamino)fenilimino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(4-metilcarbonil)fenilimino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(4-aminocarbonil)fenilimino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(1-naftil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-naftil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-piridil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(4-aminosulfonil)fenilimino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(4-metilcarbonilaminosulfonil)fenilimino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(3-metilcarbonil)fenilimino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-metilcarbonilamino-5-piridil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(4-ciano-5-metilcarbonilaminofenil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-etilamino-5-metilcarbonilfenil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-metilamino-5-metilcarbonilfenil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(4-trifluorometil-carbonilaminofenil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-etilamino-5-metoxicarbonilfenil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-hidroxicarbonilfenil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-etilamino-5-terc-butoxicarbonilfenil)imino-tiazolidin-4-ona; 4-butilamino-3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-bencilamino-3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-ciclopentilamino-3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-pirrolidinilamino-3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-pirrolidinil-3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-ciclohexil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 3-alil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(4-hidroxi-2-metil-5-isopropilfenil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-ciclohexil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-hidroxi-1-naftil)imino-tiazolidin-4-ona; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(6-fluoro-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(6-etoxi-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(6-nitro-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(5-trifluorometil-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(6-metilcarbonilamino-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2
ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(5-hidroxi-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(6-hidroxi-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(5-etilaminocarboniloxi-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2
ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(5-metoxicarbonilmetoxi-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2ilidenamino]benzonitrilo;
4-etilamino-3-[3-bencil-5-(5-(2-hidroxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2ilidenamino]benzonitrilo;
4-etilamino-3-[3-bencil-5-(4-metoxi-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo;
4-etilamino-3-[3-bencil-5-(4-metil-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo;
4-etilamino-3-[3-bencil-5-(4-cloro-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo;
4-etilamino-3-[3-bencil-5-(5-(2-cloroetilaminocarboniloxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2ilidenamino]benzonitrilo;
4-etilamino-3-[3-bencil-5-(5-(2-metilaminoetoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2ilidenamino]benzonitrilo;
4-etilamino-3-[3-propil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo;
3-(3-piridilmetil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(3-acetilfenil)imino-tiazolidin-4-ona;
3-(3-piridilmetil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-etilamino-5-acetilfenil)imino-tiazolidin-4-ona;
4-etilamino-3-[3-(3-piridilmetil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo;
4-etilamino-3-[3-(2-furilmetil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo;
3-(4-metoxicarbonilbencil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-etilamino-5-acetilfenil)imino-tiazolidin-4-ona;
3-(4-hidroxicarbonilbencil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-etilamino-5-acetilfenil)imino-tiazolidin-4-ona;
4-etilamino-3-[3-(2-feniletil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo;
4-etilamino-3-[3-(2-(4-morfolinil)-1-etil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo;
En otra realización, los compuestos para su uso en las composiciones y los métodos proporcionados en el presente documento se muestran en los ejemplos. Todos los isómeros de estos compuestos están dentro del alcance de esta descripción.
C. Preparación de los compuestos
Los materiales de partida en los ejemplos de síntesis proporcionados en el presente documento o bien se encuentran disponibles de fuentes comerciales o bien por medio de procedimientos de la bibliografía. Todos los compuestos comercialmente disponibles se usaron sin purificación adicional a menos que se indique lo contrario. Se usó CDCI3 (99,8% de D, Cambridge Isotope Laboratories) en todos los experimentos tal como se indica. Se registraron los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (1H) (RMN) en un espectrómetro de RMN Bruker Avance de 400 MHz. Los picos significativos están tabulados y normalmente incluyen: el número de protones y la multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; s a, singlete ancho). Los desplazamientos químicos se notifican como partes por millón () con respecto a tetrametilsilano. Se obtuvieron espectros de masas (EM) de baja resolución como espectros de masas de ionización por electrospray (ESI), que se registraron en un instrumento de HPLC/EM SCIEX de Perkin-Elmer usando condiciones de fase inversa (acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacético al 0,05%). Se realizó cromatografía ultrarrápida usando gel de sílice 60 de Merck (230-400 de malla) siguiendo el protocolo convencional (Still et al. (1978) J. Org. Chem. 43, 2923).
Las siguientes ilustraciones representan preparaciones generales de compuestos reivindicados en el presente documento y consisten en reacciones conocidas normalmente por un experto en la técnica de la síntesis química. Los sustituyentes A, D, E, G, R1-R3 y X1-X3 se han descrito anteriormente. Para un experto en la técnica resultará también evidente que muchos de los productos podrían existir como uno o más isómeros, es decir, isómeros E/Z, enantiómeros y/o diastereómeros.
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Tal como se mostró anteriormente, el tratamiento de 2-(alquiltio)azol (1) con un agente alquilante (R1X) proporciona el correspondiente complejo de 2-(alquiltio)azolio (2), que entonces se condensa con 2-iminoazolidina (3) en presencia de una base para proporcionar el heterociclo (4). Por tanto, por ejemplo, cuando 1 es un 1,3-heterociclo tal 5 como tiazol (X1 = S; E y D forman un enlace) que se alquila con p-toluenosulfonato de metilo, se prepara un complejo de N-metil-tiazolio 2 intermedio (véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses números 5.707.794 y 2.388.963). Posteriormente, por ejemplo, cuando 3 es una 2-iminotiazolidinona (X2 = S y X3 = O), se genera una 2imino-5-(tiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona 4. Asimismo, otros heterociclos 1, tales como pero sin limitarse a tiazoles, tiazolinas, bencimidazoles, benzoxazoles, quinolinas, piridinas e indoles, experimentarán esta transformación
10 cuando porten un sustituyente 2-alquiltio o 2-mercapto.
La síntesis del producto intermedio 2 se prepara alternativamente a partir del correspondiente precursor (5) de tiona tras la alquilación con RX. Por ejemplo, cuando 5 es tiazolin-2-tiona (X1 = S) que se alquila con p-toluenosulfonato de metilo (RX), se genera un complejo 2 de N-alquil-2-(tiometil)tiazolinio.
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15 Además, por ejemplo, cuando el precursor de tiona 5 es tiazol-2-tiona (X1 = S; E y D forman un enlace), éste puede prepararse mediante la condensación de una sal de una sal de ditiocarbamato (X1 = S) con una -halocetona, tal como se representa a continuación (véase, por ejemplo, Bellec et al. (1999) Chem. Mater. 11:3147; Humphlett et al. (1964) J. Org. Chem. 29:2146). Se sintetizan diversas sales de ditiocarbamato, por ejemplo, haciendo reaccionar una amina primaria, por ejemplo, metilamina, con disulfuro de carbono en presencia de una base tal como Et3N
20 (véase, por ejemplo, Humphlett et al. (1964) J. Org. Chem. 29:2146). La tiazol-2-tiona 5 puede transformarse entonces en el complejo 2 de tiazolio correspondiente.
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Alternativamente, tal como se representa a continuación, la reacción del producto intermedio 2 con azolidin-2-tiona
(6) en presencia de una base da otra azolidin-2-tiona (7). El tratamiento del producto intermedio 7 con un agente
25 alquilante (RX) proporciona el complejo de 2-(alquiltio)azolio (8), que reacciona con una amina en presencia de una base para proporcionar el heterociclo 4. Por tanto, por ejemplo, cuando 6 es un 1,3-heterociclo tal como rodanina (X2 = S y X3 = O) que se condensa con un complejo de N-metil-benzotiazolio 2 intermedio (X1 = S; E y D forman un enlace; A y G forman un benceno condensado), se genera una 5-(benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-on-2-tiona 7 (véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses n.os 5.618.831 y 2.454.629). Posteriormente se alquila el producto intermedio 7 con, por ejemplo, p-toluenosulfonato de metilo para dar un complejo de 5-(benzotiazol-2iliden)-2-metiltio-4-oxotiazolidinio 8, que puede hacerse reaccionar con, por ejemplo, una anilina para proporcionar una 2-imino-5-(benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona 4 (véase, por ejemplo, la patente estadounidense n.º 5.618.831 ).
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En general, pueden prepararse 2-iminoazolidinas 3 tal como se representa a continuación. Por tanto, por ejemplo, cuando 3 es una 2-imino-4-tiazolidinona (X2 = S y X3 = O), ésta puede prepararse condensando una tiourea (X2 = S)
10 con un 2-haloéster (X3 = O) en presencia de una base, siendo R3 normalmente arilo o heteroarilo (véanse, por ejemplo, Seada et al. (1993) Indian J. Heterocycl. Chem. 3:81; y la publicación de solicitud de patente internacional n.º WO 00/42031 ).
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Igualmente pueden prepararse 2-iminoazolidinas 3 a partir de una carbodiimida tal como se representa a
15 continuación. Por ejemplo, cuando 3 es una 2-imino-4-imidazolidinona (X2 = NR y X3 = O), ésta puede prepararse haciendo reaccionar una carbodiimida con un 2-aminoéster (X2 = NR y X3 = O). También puede prepararse una 2imino-4-oxazolidinona (X2 y X3 = O) a partir de una carbodiimida y un 2-hidroxiéster.
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De manera similar pueden prepararse azolidin-2-tionas 6 tal como se representa a continuación.
Por tanto, por ejemplo, cuando 6 es una rodanina (X2 = S y X3 = O), ésta puede prepararse condensando un isotiocianato con un 2-mercaptoéster (véanse, por ejemplo, Dogan et al. (1992) Tetrahedron 48:7157; y Drobnica et al. (1972) Chem. Zvesti 26:538). También pueden prepararse imidazolidin-4-on-2-tionas (X2 = NR y X3 = O) u oxazolidin-4-on-2-tionas (X2 y X3 = O) haciendo reaccionar un isotiocianato con 2-aminoéster o 2-hidroxiéster, respectivamente.
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Pueden sintetizarse isotiocianatos de alquilo y arilo, arilaminas, rodaninas, carbodiimidas asimétricas y tioureas utilizando metodología conocida (véanse, por ejemplo, Katritzky et al. (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press: Oxford, RU; Katritzky et al. (2000) Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2ª ed.; Pergamon Press: Oxford, RU; March Advanced Organic Chemistry, 4ª ed.; John Wiley: Nueva York (1992); y la publicación de solicitud de patente internacional n.º WO 00/42031). Por ejemplo, se preparan fácilmente isotiocianatos de alquilo y arilo a partir de la reacción de una amina con tiofosgeno o un equivalente de tiofosgeno, por ejemplo tiocarbonildiimidazol. Muchos isotiocianatos se encuentran también comercialmente disponibles. Se preparan tioureas asimétricas a partir de la reacción de un isotiocianato con una amina.
D. Formulación de composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento contienen cantidades terapéuticamente eficaces de uno o más de los moduladores de la actividad de receptores nucleares proporcionados en el presente documento que son útiles en la prevención, el tratamiento o la mejora de uno o más de los síntomas de las enfermedades o trastornos asociados con la actividad de receptores nucleares, incluyendo la actividad de FXR, LXR y/o receptores nucleares huérfanos. Tales enfermedades o trastornos incluyen, pero no se limitan a, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, lipodistrofia, hiperglucemia, diabetes mellitus, dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad por cálculos biliares, acné vulgar, dermatosis acneiformes, diabetes, enfermedad de Parkinson, cáncer, enfermedad de Alzheimer, inflamación, trastornos inmunológicos, trastornos lipídicos, obesidad, estados caracterizados por una función perturbada de la barrera epidérmica, hiperlipidemia, colestasis, enfermedad oclusiva periférica, accidente cerebrovascular isquémico, estados de diferenciación alterada
o proliferación en exceso de la epidermis o membrana mucosa, y trastornos cardiovasculares.
Las composiciones contienen uno o más compuestos proporcionados en el presente documento. Los compuestos se formulan preferiblemente en preparaciones farmacéuticas adecuadas tales como disoluciones, suspensiones, comprimidos, comprimidos dispersables, píldoras, cápsulas, polvos, elixires o formulaciones de liberación sostenida, para administración oral o en disoluciones o suspensiones estériles para administración parenteral, así como preparación de parche transdérmico e inhaladores de polvo seco. Normalmente, los compuestos descritos anteriormente se formulan en composiciones farmacéuticas usando técnicas y procedimientos bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, cuarta edición 1985, 126).
En las composiciones, se mezclan concentraciones eficaces de uno o más compuestos o derivados farmacéuticamente aceptables con un portador o vehículo farmacéutico adecuado. Los compuestos pueden derivatizarse como las correspondientes sales, ésteres, ésteres o éteres de enol, ácidos, bases, solvatos, hidratos o profármacos antes de la formulación, tal como se describió anteriormente. Las concentraciones de los compuestos en las composiciones son eficaces para el suministro de una cantidad, tras la administración, que trata, previene o mejora uno o más de los síntomas de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de receptores nucleares
o en los que está implicada la actividad de receptores nucleares. Tales enfermedades o trastornos incluyen, pero no se limitan a, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, lipodistrofia, hiperglucemia, diabetes mellitus, dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad por cálculos biliares, acné vulgar, dermatosis acneiformes, diabetes, enfermedad de Parkinson, cáncer, enfermedad de Alzheimer, inflamación, trastornos inmunológicos, trastornos lipídicos, obesidad, estados caracterizados por una función perturbada de la barrera epidérmica, hiperlipidemia, colestasis, enfermedad oclusiva periférica, accidente cerebrovascular isquémico, estados de Normalmente, las composiciones se formulan para administración de dosificación única. Para formular una composición, la fracción en peso del compuesto, se disuelve, se suspende, se dispersa o se mezcla de otro modo en un vehículo seleccionado a una concentración eficaz de manera que se alivia o se mejora el estado tratado. Los portadores o vehículos farmacéuticos adecuados para la administración de los compuestos proporcionados en el presente documento incluyen cualquier portador de este tipo conocido por los expertos en la técnica que sea adecuado para el modo de administración particular.
Además, los compuestos pueden formularse como el único principio farmacéuticamente activo en la composición o pueden combinarse con otros principios activos. Suspensiones liposómicas, incluyendo liposomas dirigidos a tejidos, tales como liposomas dirigidos a tumores, pueden ser adecuadas también como portadores farmacéuticamenteaceptables. Éstos pueden prepararse según métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, pueden prepararse formulaciones de liposomas tal como se describe en la patente estadounidense n.º 4.522.811. En resumen, pueden formarse liposomas tales como vesículas multilaminares (MLV) secando fosfatidilcolina de huevo y fosfatidilserina de cerebro (razón molar 7:3) en el interior de un matraz. Se añade una disolución de un compuesto proporcionado en el presente documento en solución salina tamponada con fosfato que carece de cationes divalentes (PBS) y se agita el matraz hasta que se dispersa la película lipídica. Se lavan las vesículas resultantes para eliminar el compuesto no encapsulado, se sedimentan mediante centrifugación y entonces se resuspenden en PBS.
Se incluye el compuesto activo en el portador farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéuticamente útil en ausencia de efectos secundarios no deseados sobre el paciente tratado. La concentración terapéuticamente eficaz puede determinarse empíricamente sometiendo a prueba los compuestos en sistemas in vitro e in vivo descritos en el presente documento y en las publicaciones de solicitud de patente internacional n.os 99/27365 y 00/25134 (véanse, por ejemplo, los EJEMPLOS 53 y 54) y entonces extrapolarse a partir de los mismos para dosificaciones para seres humanos.
La concentración de compuesto activo en la composición farmacéutica dependerá de las tasas de absorción, inactivación y excreción del compuesto activo, las características fisicoquímicas del compuesto, el programa de dosificación y la cantidad administrada así como otros factores conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la cantidad que se suministra es suficiente para mejorar uno o más de los síntomas de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de receptores nucleares o en los que está implicada la actividad de receptores nucleares, tal como se describe en el presente documento.
Normalmente, una dosificación terapéuticamente eficaz debe producir una concentración en suero de principio activo de desde aproximadamente 0,1 ng/ml hasta aproximadamente 50-100 g/ml. Las composiciones farmacéuticas deben proporcionar normalmente una dosificación de desde aproximadamente 0,001 mg hasta aproximadamente 2000 mg de compuesto por kilogramo de peso corporal al día. Se preparan formas unitarias de dosificación farmacéutica para proporcionar desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1000 mg y preferiblemente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 500 mg del principio activo esencial o una combinación de componentes esenciales por forma unitaria de dosificación.
El principio activo puede administrarse de una sola vez, o puede dividirse en varias dosis más pequeñas que van a administrarse a intervalos de tiempo. Se entiende que la dosificación y duración precisas del tratamiento es una función de la enfermedad que está tratándose y puede determinarse empíricamente usando protocolos de prueba conocidos o mediante extrapolación a partir de datos de prueba in vivo o in vitro. Ha de observarse que las concentraciones y los valores de dosificación pueden variar también con la gravedad del estado que va a aliviarse. Ha de entenderse adicionalmente que para cualquier sujeto particular, deben ajustarse regímenes de dosificación específicos a lo largo del tiempo según la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentración expuestos en el presente documento son sólo a modo de ejemplo y no pretenden limitar el alcance o la práctica de las composiciones reivindicadas.
Los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos, bases, ésteres y éteres de enol, sales, ésteres, hidratos, solvatos y formas de profármaco. El derivado se selecciona de manera que sus propiedades farmacocinéticas son superiores al compuesto neutro correspondiente.
Por tanto, se mezclan concentraciones o cantidades eficaces de uno o más de los compuestos descritos en el presente documento o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos con un portador o vehículo farmacéutico adecuado para administración sistémica, tópica o local para formar composiciones farmacéuticas. Los compuestos se incluyen en una cantidad eficaz para mejorar uno o más síntomas de, o para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con la actividad de receptores nucleares o en los que está implicada la actividad de receptores nucleares, tal como se describe en el presente documento. La concentración de compuesto activo en la composición dependerá de las tasas de absorción, inactivación, excreción del compuesto activo, el Las composiciones están destinadas a administrarse mediante una vía adecuada, incluyendo por vía oral, por vía parenteral, por vía rectal, por vía tópica y localmente. Para la administración oral, actualmente se prefieren cápsulas y comprimidos. Las composiciones están en forma líquida, semilíquida o sólida y se formulan de una manera adecuada para cada vía de administración. Los modos preferidos de administración incluyen los modos de administración parenteral y oral. La administración oral es actualmente la más preferida.
Las disoluciones o suspensiones usadas para aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea o tópica pueden incluir cualquiera de los siguientes componentes: un diluyente estéril, tal como agua para inyección, solución salina, aceite fijo, polietilenglicol, glicerina, propilenglicol u otro disolvente sintético; agentes antimicrobianos, tales como alcohol bencílico y metilparabenos; antioxidantes, tales como ácido ascórbico y bisulfito de sodio; agentes quelantes, tales como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA); tampones, tales como acetatos, citratos y fosfatos; y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. Pueden encerrarse preparaciones parenterales en ampollas, jeringuillas desechables o viales de dosis múltiple o única hechos de vidrio, plástico u otro material adecuado.
En casos en los que los compuestos presentan una solubilidad insuficiente, pueden usarse métodos para solubilizar los compuestos. Los expertos en la técnica conocen tales métodos, e incluyen, pero no se limitan a, el uso de codisolventes, tales como dimetilsulfóxido (DMSO), el uso de tensioactivos, tales como TWEEN®, o la disolución en bicarbonato de sodio acuoso. También pueden usarse derivados de los compuestos, tales como profármacos de los compuestos para formular composiciones farmacéuticas eficaces.
Tras mezclar o añadir el/los compuesto(s), la mezcla resultante puede ser una disolución, suspensión, emulsión o similar. La forma de la mezcla resultante depende de varios factores, incluyendo el modo de administración previsto y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración eficaz es suficiente para mejorar los síntomas de la enfermedad, trastorno o estado tratado y puede determinarse empíricamente.
Las composiciones farmacéuticas se proporcionan para la administración a seres humanos y animales en formas farmacéuticas unitarias, tales como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, disoluciones o suspensiones parenterales estériles y disoluciones o suspensiones orales, y emulsiones de aceite-agua que contienen cantidades adecuadas de los compuestos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos terapéuticamente activos desde el punto de vista farmacéutico y derivados de los mismos se formulan y administran normalmente en formas farmacéuticas unitarias o formas farmacéuticas múltiples. Formas de dosis unitaria tal como se usa en el presente documento se refiere unidades físicamente diferenciadas adecuadas para sujetos humanos y animales y envasadas individualmente tal como se conoce en la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada del compuesto terapéuticamente activo suficiente para producir el efecto terapéutico deseado, junto con el portador, vehículo o diluyente farmacéutico requerido. Los ejemplos de formas de dosis unitaria incluyen ampollas y jeringuillas y comprimidos o cápsulas envasados individualmente. Las formas de dosis unitaria pueden administrarse en fracciones o múltiplos de las mismas. Una forma de dosis múltiple es una pluralidad de formas farmacéuticas unitarias idénticas envasadas en un único recipiente que van a administrarse en forma de dosis unitaria separada. Los ejemplos de formas de dosis múltiple incluyen viales, frascos de comprimidos o cápsulas o frascos de pintas o galones. Por tanto, la forma de dosis múltiple es un múltiplo de dosis unitarias que no están separadas en el envasado.
La composición puede contener junto con el principio activo: un diluyente tal como lactosa, sacarosa, fosfato de dicalcio o carboximetilcelulosa; un lubricante, tal como estearato de magnesio, estearato de calcio y talco; y un aglutinante tal como almidón, gomas naturales, tales como goma arábiga, gelatina, glucosa, melazas, polvinilpirrolidina, celulosas y derivados de la misma, povidona, crospovidonas y otros aglutinantes de este tipo conocidos por los expertos en la técnica. Las composiciones farmacéuticamente administrables líquidas pueden prepararse, por ejemplo, disolviendo, dispersando o mezclando de otro modo un compuesto activo tal como se definió anteriormente y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un portador, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles, etanol y similares, para formar de ese modo una disolución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica que va a administrarse puede contener también cantidades minoritarias de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes o agentes solubilizantes, agentes de tamponamiento del pH y similares, por ejemplo, acetato, citrato de sodio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitano, acetato de sodio-trietanolamina, oleato de trietanolamina y otros agentes de este tipo. Los métodos reales de preparación de tales formas farmacéuticas se conocen o resultarán evidentes para los expertos en esta técnica; por ejemplo, véase Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15ª edición, 1975. La composición o formulación que va a administrarse contendrá, en cualquier caso, una cantidad del compuesto activo en una cantidad suficiente para aliviar los síntomas del sujeto tratado.
Pueden prepararse formas farmacéuticas o composiciones que contienen principio activo en el intervalo del 0,005% al 100% estando constituido el resto por portador no tóxico. Para administración oral, se forma una composición no tóxica farmacéuticamente aceptable mediante la incorporación de cualquier excipiente empleado normalmente, tal como, por ejemplo calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, derivados de celulosa, croscarmelosa sódica, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio o sacarina sódica. Tales composiciones incluyen disoluciones, suspensiones, comprimidos, cápsulas, polvos y formulaciones de liberación sostenida, tales como, pero sin limitarse a, implantes y sistemas de suministro microencapsulados, y polímeros biodegradables, biocompatibles, tales como colágeno, etileno-acetato de vinilo, polianhídridos, poli(ácido glicólico), poliortoésteres, poli(ácido láctico) y otros. Los expertos en la técnica conocen métodos para la preparación de estas composiciones. Las composiciones contempladas pueden contener el 0,001%-100% de principio activo, preferiblemente el 0,1-85%, normalmente el 75-95%.
Los compuestos activos o derivados farmacéuticamente aceptables pueden prepararse con portadores que protegen al compuesto frente a la rápida eliminación del organismo, tales como formulaciones o recubrimientos de liberación en el tiempo. Las composiciones pueden incluir otros compuestos activos para obtener combinaciones deseadas de propiedades. Los compuestos proporcionados en el presente documento, o derivados farmacéuticamente aceptables derivados de los mismo tal como se describe en el presente documento, pueden administrarse también de manera ventajosa para fines terapéuticos o profilácticos junto con otro agente farmacológico que se sabe en la técnica general que es valioso en el tratamiento de una o más de las enfermedades o afecciones mencionadas anteriormente en el presente documento, tales como enfermedades o trastornos asociados con la actividad de receptores nucleares o en los que está implicada la actividad de receptores nucleares. Ha de entenderse que una terapia de combinación de este tipo constituye un aspecto adicional de las composiciones y los métodos de tratamiento proporcionados en el presente documento.
1. Composiciones para administración oral
Las formas farmacéuticas de dosificación oral son o bien sólidas, o bien en gel, o bien líquidas. Las formas farmacéuticas sólidas son comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos a granel. Los tipos de comprimidos orales incluyen pastillas para chupar comprimidas, masticables y comprimidos que pueden tener un recubrimiento entérico, un recubrimiento de azúcar o un recubrimiento de película. Las cápsulas pueden ser cápsulas de gelatina dura o blanda, mientras que los gránulos y polvos pueden proporcionarse en forma no efervescente o efervescente con la combinación de otros componentes conocidos por los expertos en la técnica.
En ciertas realizaciones, las formulaciones son formas farmacéuticas sólidas, preferiblemente cápsulas o comprimidos. Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes componentes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante; un diluyente; un agente disgregante; un lubricante; un deslizante; un agente edulcorante; y un agente aromatizante.
Los ejemplos de aglutinantes incluyen celulosa microcristalina, tragacanto, disolución de glucosa, mucílago de goma arábiga, disolución de gelatina, sacarosa y pasta de almidón. Los lubricantes incluyen talco, almidón, estearato de calcio o magnesio, licopodio y ácido esteárico. Los diluyentes incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, caolín, sal, manitol y fosfato de dicalcio. Los deslizantes incluyen, pero no se limitan a, dióxido de silicio coloidal. Los agentes disgregantes incluyen croscarmelosa sódica, glicolato sódico de almidón, ácido algínico, almidón de maíz, almidón de patata, bentonita, metilcelulosa, agar y carboximetilcelulosa. Los agentes colorantes incluyen, por ejemplo, cualquiera de los colorantes FD y C solubles en agua certificados aprobados, mezclas de los mismos; y colorantes FD y C insolubles en agua suspendidos en hidrato de alúmina. Los agentes edulcorantes incluyen sacarosa, lactosa, manitol y agentes edulcorantes artificiales tales como sacarina, y cualquier número de aromas secados por pulverización. Los agentes aromatizantes incluyen aromas naturales extraídos de plantas tales como frutos y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación agradable, tales como, pero sin limitarse a menta y salicilato de metilo. Los agentes humectantes incluyen monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietilenglicol y polioxietilen-lauril éter. Los recubrimientos eméticos incluyen ácidos grasos, grasas ceras, goma laca, goma laca amoniacal y acetato-ftalatos de celulosa. Los recubrimientos de película incluyen hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polietilenglicol 4000 y acetato-ftalato de celulosa.
Si se desea administración oral, el compuesto puede proporcionarse en una composición que lo protege del entorno ácido del estómago. Por ejemplo, la composición puede formularse en un recubrimiento entérico que mantiene su integridad en el estómago y libera el compuesto activo en el intestino. La composición puede formularse en combinación con un antiácido u otro componente de este tipo.
Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, ésta puede contener, además de material del tipo anterior, un portador líquido tal como un aceite graso. Además, las formas unitarias de dosificación pueden contener otros materiales diversos que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, recubrimientos de azúcar y otros agentes entéricos. Los compuestos pueden administrarse también como componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, gotas, goma de mascar o similares. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes, tintes y colorantes y aromas.
Los materiales activos pueden mezclarse también con otros materiales activos que no perjudican a la acción deseada, o con materiales que complementan la acción deseada, tales como antiácidos, bloqueantes H2 y diuréticos. El principio activo es un compuesto o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se describe en el presente documento. Pueden incluirse concentraciones superiores, de hasta aproximadamente el 98% en peso del principio activo.
Portadores farmacéuticamente aceptables incluidos en los comprimidos son aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes disgregantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes y agentes humectantes. Los comprimidos con recubrimiento entérico, debido al recubrimiento entérico, resisten la acción del ácido del estómago y se disuelven o se disgregan en los intestinos neutros o alcalinos. Los comprimidos con recubrimiento de azúcar son comprimidos comprimidos a los que se aplican diferentes capas de sustancias farmacéuticamente aceptables. Los comprimidos con recubrimiento de película son comprimidos comprimidos que se han recubierto con un polímero u otro recubrimiento adecuado. Los comprimidos de compresión múltiple son comprimidos comprimidos preparados mediante más de un ciclo de compresión utilizando las sustancias farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente. En las formas farmacéuticas anteriores pueden usarse también agentes colorantes. Se usan agentes aromatizantes y edulcorantes en los comprimidos comprimidos, comprimidos con recubrimiento de azúcar, de compresión múltiple y masticables. Los agentes aromatizantes y edulcorantes son especialmente útiles en la formación de comprimidos masticables y pastillas para chupar.
Las formas farmacéuticas orales líquidas incluyen disoluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, disoluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes. Las disoluciones acuosas incluyen, por ejemplo, elixires y jarabes. Las emulsiones son o bien de aceite en agua o bien de agua en aceite.
Los elixires son preparaciones transparentes, edulcoradas, hidroalcohólicas. Los portadores farmacéuticamente aceptables usados en elixires incluyen disolventes. Los jarabes son disoluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo, sacarosa, y pueden contener un conservante. Una emulsión es un sistema de dos fases en el que un líquido se dispersa en forma de pequeños glóbulos por todo el otro líquido. Portadores farmacéuticamente aceptables usados en emulsiones son líquidos no acuosos, agentes emulsionantes y conservantes. Las suspensiones usan conservantes y agentes de suspensión farmacéuticamente aceptables. Las sustancias farmacéuticamente aceptables usadas en gránulos no efervescentes, que van a reconstituirse en una forma farmacéutica oral líquida, incluyen diluyentes, edulcorantes y agentes humectantes. Las sustancias farmacéuticamente aceptables usadas en gránulos efervescentes, que van a reconstituirse en una forma farmacéutica oral líquida, incluyen ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono. En todas las formas farmacéuticas anteriores se usan agentes colorantes y aromatizantes.
Los disolventes incluyen glicerina, sorbitol, alcohol etílico y jarabe. Los ejemplos de conservantes incluyen glicerina, metil y propilparabeno, ácido benzoico, benzoato de sodio y alcohol. Los ejemplos de líquidos no acuosos utilizados en emulsiones incluyen aceite mineral y aceite de semilla de algodón. Los ejemplos de agentes emulsionantes incluyen gelatina, goma arábiga, tragacanto, bentonita y tensioactivos tales como monooleato de polioxietilensorbitano. Los gentes de suspensión incluyen carboximetilcelulosa sódica, pectina, tragacanto, Veegum y goma arábiga. Los diluyentes incluyen lactosa y sacarosa. Los agentes edulcorantes incluyen sacarosa, jarabes, glicerina y agentes edulcorantes artificiales tales como sacarina. Los agentes humectantes incluyen monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietilenglicol y polioxietilen-lauril éter. Los ácidos orgánicos incluyen ácido cítrico y tartárico. Las fuentes de dióxido de carbono incluyen bicarbonato de sodio y carbonato de sodio. Los agentes colorantes incluyen cualquiera de los colorantes FD y C solubles en agua certificados aprobados, y mezclas de los mismos. Los agentes aromatizantes incluyen aromas naturales extraídos de plantas tales como frutos, y combinaciones sintéticas de compuestos que producen una sensación de sabor agradable.
Para una forma farmacéutica sólida, la disolución o suspensión, por ejemplo, en carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos, está encapsulada preferiblemente en una cápsula de gelatina. Tales disoluciones, y la preparación y encapsulación de las mismas, se dan a conocer en las patentes estadounidenses n.os 4.328.245; 4.409.239; y 4.410.545. Para una forma farmacéutica líquida, la disolución, por ejemplo, en un polietilenglicol, puede diluirse con una cantidad suficiente de un portador líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua, que va a medirse fácilmente para la administración.
Alternativamente, pueden prepararse formulaciones orales líquidas o semisólidas disolviendo o dispersando el compuesto activo o sal en aceites vegetales, glicoles, triglicéridos, ésteres de propilenglicol (por ejemplo, carbonato de propileno) y otros portadores de este tipo, y encapsulando estas disoluciones o suspensiones en vainas de cápsula de gelatina dura o blanda. Otras formulaciones útiles incluyen las expuestas en las patentes estadounidenses n.os Re 28.819 y 4.358.603. En resumen, tales formulaciones incluyen, pero no se limitan a, las que contiene un compuesto proporcionado en el presente documento, un mono- o poli-alquilenglicol dialquilado, incluyendo, pero sin limitarse a, 1,2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, polietilenglicol-350-dimetil éter, polietilenglicol-550-dimetil éter, polietilenglicol-750-dimetil éter en los que 350, 550 y 750 se refieren al peso molecular promedio aproximado del polietilenglicol, y uno o más antioxidantes, tales como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), galato de propilo, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, ácido tiodipropiónico y sus ésteres, y ditiocarbamatos.
Otras formulaciones incluyen, pero no se limitan a, disoluciones alcohólicas acuosas que incluyen un acetal farmacéuticamente aceptable. Los alcoholes usados en estas formulaciones son cualquier disolvente miscible con agua farmacéuticamente aceptable que tiene uno o más grupos hidroxilo, incluyendo, pero sin limitarse a, En todas las realizaciones, las formulaciones de comprimidos y cápsulas pueden recubrirse tal como conocen los expertos en la técnica con el fin de modificar o mantener la disolución del principio activo. Por tanto, por ejemplo, pueden recubrirse con un recubrimiento entéricamente digerible convencional, tal como salicilato de fenilo, ceras y acetato-ftalato de celulosa.
2. Inyectables, disoluciones y emulsiones
En el presente documento, se contempla también la administración parenteral, generalmente caracterizada por la inyección, o bien por vía subcutánea, por vía intramuscular o bien por vía intravenosa. Los inyectables pueden prepararse en formas convencionales, o bien como disoluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para disolución o suspensión en líquido antes de la inyección, o bien como emulsiones. Excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol o etanol. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas que van a administrarse pueden contener también cantidades minoritarias de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes de tamponamiento del pH, estabilizantes, potenciadores de la solubilidad y otros agentes de este tipo, tales como por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina y ciclodextrinas. En el presente documento también se contempla el implante de un sistema de liberación lenta o de liberación sostenida, de manera que se mantiene un nivel constante de dosificación (véase, por ejemplo, la patente estadounidense n.º 3.710.795). En resumen, se dispersa un compuesto proporcionado en el presente documento en una matriz interna sólida, por ejemplo, poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de butilo), poli(cloruro de vinilo) plastificado o no plastificado, nailon plastificado, poli(tereftalato de etileno) plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etilenoacetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrófilos tales como hidrogeles de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, colágeno, poli(alcohol vinílico) reticulado y poli(acetato de vinilo) parcialmente hidrolizado reticulado, que está rodeado por una membrana polimérica externa, por ejemplo, polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, caucho de neopreno, polietileno clorado, poli(cloruro de vinilo), copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, poli(tereftalato de etileno) ionomérico, caucho de butilo, cauchos de epiclorhidrina, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico y copolímero de etileno/viniloxietanol, que es insoluble en fluidos corporales. El compuesto difunde a través de la membrana polimérica externa en una etapa de control de la velocidad de liberación. El porcentaje de compuesto activo contenido en tales composiciones parenterales depende en gran medida de la naturaleza específica del mismo, así como la actividad del compuesto y las necesidades del sujeto.
La administración parenteral de las composiciones incluye administraciones intravenosa, subcutánea e intramuscular. Las preparaciones para administración parenteral incluyen disoluciones estériles listas para inyección, productos solubles secos estériles, tales como polvos liofilizados, listos para combinarse con un disolvente justo antes de su uso, incluyendo comprimidos hipodérmicos, suspensiones estériles listas para inyección, productos insolubles secos estériles listos para combinarse con un vehículo justo antes de su uso y emulsiones estériles. Las disoluciones pueden ser o bien acuosas o bien no acuosas.
Si se administran por vía intravenosa, los portadores adecuados incluyen solución salina fisiológica o solución salina tamponada con fosfato (PBS), y disoluciones que contienen agentes espesantes y solubilizantes, tales como glucosa, polietilenglicol y polipropilenglicol y mezclas de los mismos.
Los portadores farmacéuticamente aceptables usados en preparaciones parenterales incluyen vehículos acuosos, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos, agentes isotónicos, tampones, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersión, agentes emulsionantes, agentes quelantes o secuestrantes y otras sustancias farmacéuticamente aceptables.
Ejemplos de vehículos acuosos incluyen inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa isotónica, inyección de agua estéril, dextrosa e inyección de Ringer con lactato. Los vehículos parenterales no acuosos incluyen aceites fijos de origen vegetal, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de sésamo y aceite de cacahuete. Deben añadirse agentes antimicrobianos en concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas a preparaciones parenterales envasadas en envases de múltiples dosis que incluyen fenoles o cresoles, mercuriales, alcohol bencílico, clorbutanol, ésteres del ácido metil y propil-p-hidroxibenzoico, timerosal, cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio. Los agentes isotónicos incluyen cloruro de sodio y dextrosa. Los tampones incluyen fosfato y citrato. Los antioxidantes incluyen bisulfato de sodio. Los anestésicos locales incluyen clorhidrato de procaína. Los agentes de suspensión y dispersión incluyen carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los agentes emulsionantes incluyen polisorbato 80 (TWEEN® 80). Un agente quelante o secuestrante de iones metálicos incluye EDTA. Los portadores farmacéuticos también incluyen alcohol etílico, polietilenglicol y propilenglicol para vehículos miscibles con agua e hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico
o ácido láctico para el ajuste del pH.
La concentración del compuesto farmacéuticamente activo se ajusta de modo que una inyección proporciona una cantidad eficaz para producir el efecto farmacológico deseado. La dosis exacta depende de la edad, el peso y el estado del paciente o animal tal como se conoce en la técnica.
Las preparaciones parenterales de dosis unitaria se envasan en una ampolla, un vial o una jeringuilla con una aguja. Todas la preparaciones para administración parenteral deben ser estériles, tal como se conoce y se pone en práctica en la técnica.
De manera ilustrativa, la infusión intravenosa o intraarterial de una disolución acuosa estéril que contiene un compuesto activo es un modo eficaz de administración. Otra realización es una suspensión o disolución acuosa o aceitosa estéril que contiene un material activo inyectado según sea necesario para producir el efecto farmacológico deseado.
Se diseñan inyectables para administración local y sistémica. Normalmente, una dosificación terapéuticamente eficaz se formula para que contenga una concentración de al menos aproximadamente el 0,1% p/p hasta aproximadamente el 90% p/p o más, preferiblemente más del 1% p/p del compuesto activo en el/los tejido(s) tratado(s). El principio activo puede administrarse de una sola vez, o puede dividirse en varias dosis más pequeñas que van a administrarse a intervalos de tiempo. Se entiende que la dosificación y duración precisas del tratamiento es una función del tejido que está tratándose y puede determinarse empíricamente usando protocolos de prueba conocidos o mediante extrapolación a partir de datos de prueba in vivo o in vitro. Ha de observarse que las concentraciones y los valores de dosificación pueden variar también con la edad del individuo tratado. Ha de entenderse adicionalmente que para cualquier sujeto particular, deben ajustarse regímenes de dosificación específicos a lo largo del tiempo según la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las formulaciones, y que los intervalos de concentración expuestos en el presente documento son sólo a modo de ejemplo y no pretenden limitar el alcance o la práctica de las composiciones reivindicadas.
El compuesto puede suspenderse en forma micronizada u otra forma adecuada o puede derivatizarse para producir un producto activo más soluble o para producir un profármaco. La forma de la mezcla resultante depende de varios factores, incluyendo el modo previsto de administración y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración eficaz es suficiente para mejorar los síntomas del estado y puede determinarse empíricamente.
3. Polvos liofilizados
En el presente documento también son de interés polvos liofilizados que pueden reconstituirse para su administración como disoluciones, emulsiones y otras mezclas. Pueden reconstituirse y formularse también como sólidos o geles.
El polvo estéril, liofilizado se prepara disolviendo un compuesto proporcionado en el presente documento, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en un disolvente adecuado. El disolvente puede contener un excipiente que mejora la estabilidad u otro componente farmacológico del polvo o disolución reconstituida, preparada a partir del polvo. Los excipientes que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, dextrosa, sorbitol, fructosa, jarabe de maíz, xilitol, glicerina, glucosa, sacarosa u otro agente adecuado. El disolvente puede contener también un tampón, tal como citrato, fosfato de sodio o potasio u otro tampón de este tipo conocido por los expertos en la técnica, normalmente, a aproximadamente pH neutro. La posterior filtración estéril de la disolución seguido de liofilización en condiciones convencionales conocidas por los expertos en la técnica proporciona la formulación deseada. Generalmente, la disolución resultante se distribuirá en viales para su liofilización. Cada vial contendrá una única dosificación (10-1000 mg, preferiblemente 100-500 mg) o múltiples dosificaciones del compuesto. El polvo liofilizado puede almacenarse en condiciones apropiadas, tales como a aproximadamente de 4ºC a temperatura ambiente.
La reconstitución de este polvo liofilizado con agua para inyección proporciona una formulación para su uso en la administración parenteral. Para la reconstitución, se añaden aproximadamente 1-50 mg, preferiblemente 5-35 mg, de manera más preferible aproximadamente 9-30 mg de polvo liofilizado, por ml de agua estéril u otro portador adecuado. La cantidad precisa depende del compuesto seleccionado. Tal cantidad puede determinarse empíricamente.
4. Administración tópica
Se preparan mezclas tópicas tal como se describe para la administración local y sistémica. La mezcla resultante puede ser una disolución, suspensión, emulsiones o similares y se formulan como cremas, geles, pomadas, emulsiones, disoluciones, elixires, lociones, suspensiones, tinturas, pastas, espumas, aerosoles, irrigaciones, pulverizaciones, supositorios, vendas, parches dérmicos o cualquier otra formulación adecuada para administración tópica.
Los compuestos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden formularse como aerosoles para aplicación tópica, tal como mediante inhalación (véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses n.os 4.044.126,
Los compuestos pueden formularse para aplicación local o tópica, tal como para aplicación tópica a la piel y membrana mucosas, tales como en el ojo, en forma de geles, cremas, y lociones y para la aplicación al ojo o para aplicación intracisternal o intraespinal. La administración tópica se contempla para el suministro transdérmico y también para la administración a los ojos o la mucosa, o para terapias de inhalación. También pueden administrarse disoluciones nasales del compuesto activo solo o en combinación con otros excipientes farmacéuticamente aceptables.
Estas disoluciones, particularmente las destinadas al uso oftálmico, pueden formularse como disoluciones isotónicas al 0,01% - 10%, pH de aproximadamente 5-7, con sales apropiadas.
5. Composiciones para otras vías de administración
En el presente documento se contemplan también otras vías de administración, tales como aplicación tópica, parches transdérmicos y administración rectal.
Por ejemplo, las formas de dosificación farmacéuticas para administración rectal son supositorios rectales, cápsulas y comprimidos para un efecto sistémico. Supositorios rectales tal como se usa en el presente documento significa cuerpos sólidos para su inserción en el recto que se funden o ablandan a la temperatura corporal liberando uno o más principios farmacológica o terapéuticamente activos. Sustancias farmacéuticamente aceptables utilizadas en supositorios rectales son bases o vehículos y agentes para elevar el punto de fusión. Los ejemplos de bases incluyen manteca de cacao (aceite de teobroma), glicerina-gelatina, carbowax (polioxietilenglicol) y mezclas apropiadas de mono-, di- y triglicéridos de ácidos grasos. Pueden usarse combinaciones de las diversas bases. Los agentes para elevar el punto de fusión de los supositorios incluyen espermaceti y cera. Pueden prepararse supositorios rectales o bien mediante el método de compresión o bien mediante moldeo. El peso típico de un supositorio rectal es de aproximadamente 2 a 3 g.
Se fabrican comprimidos y cápsulas para administración rectal usando la misma sustancia farmacéuticamente aceptable y mediante los mismos métodos que para las formulaciones para administración oral.
6. Artículos de fabricación
Los compuestos o derivados farmacéuticamente aceptables pueden envasarse como artículos de fabricación que contienen material de envasado, un compuesto o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo proporcionado en el presente documento, que es eficaz para modular la actividad de receptores nucleares, incluyendo FXR, LXR y/o receptores nucleares huérfanos, o para el tratamiento, la prevención o la mejora de uno o más síntomas de enfermedades o trastornos mediados por receptores nucleares, incluyendo FXR, LXR y/o receptores nucleares huérfanos, o enfermedades o trastornos en los que está implicada la actividad de receptores nucleares, incluyendo la actividad de FXR, LXR y/o receptores nucleares huérfanos, dentro del material de envasado, y una etiqueta que indica que el compuesto o composición, o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa para modular la actividad de receptores nucleares, incluyendo FXR, LXR y/o receptores nucleares huérfanos, o para el tratamiento, la prevención o la mejora de uno o más síntomas de enfermedades o trastornos mediados por receptores nucleares, incluyendo FXR, LXR y/o receptores nucleares huérfanos, o enfermedades o trastornos en los que está implicada la actividad de receptores nucleares, incluyendo la actividad de FXR, LXR y/o receptores nucleares huérfanos.
Los artículos de fabricación proporcionados en el presente documento contienen materiales de envasado. Los materiales de envasado para su uso en el envasado de productos farmacéuticos se conocen bien por los expertos en la técnica. Véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses n.os 5.323.907, 5.052.558 y 5.033.252. Los ejemplos de materiales de envasado farmacéutico incluyen, pero no se limitan a, paquetes de blíster, frascos, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, viales, recipientes, jeringuillas, botellas y cualquier material de envasado adecuado para una formulación seleccionada y un modo de administración y tratamiento previstos. Se contempla una amplia gama de formulaciones de los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento como una variedad de tratamientos para cualquier enfermedad o trastorno en el que está implicada la actividad de receptores nucleares, incluyendo la actividad de FXR, LXR y/o receptores nucleares huérfanos, como mediador o que contribuye a los síntomas o la causa.
E. Evaluación de la actividad de los compuestos
Se encuentran disponibles procedimientos fisiológicos, farmacológicos y bioquímicos para someter a prueba los compuestos para identificar aquéllos que presentan actividades biológicas que modulan la actividad de receptores nucleares, incluyendo el FXR. Tales ensayos incluyen, por ejemplo, ensayos bioquímicos tales como ensayos de unión, ensayos de polarización de fluorescencia, ensayos de reclutamiento de coactivadores basados en FRET (véase en general Glickman et al., J. Biomolecular Screening, 7 n.º 1 3-10 (2002)), así como ensayos basados en Se encuentran comercialmente disponibles sistemas de cribado de alto rendimiento (véanse, por ejemplo, Zymark Corp., Hopkinton, MA; Air Technical Industries, Mentor, OH; Beckman Instruments Inc., Fullerton, CA; Precision Systems, Inc., Natick, MA) que permiten ejecutar estos ensayos en un modo de alto rendimiento. Estos sistemas normalmente automatizan los procedimientos completos, incluyendo el pipeteo de todas las muestras y reactivos, la dosificación de líquido, las incubaciones programadas y lecturas finales de la microplaca en detector(es) apropiado(s) para el ensayo. Estos sistemas configurables proporcionan un alto rendimiento y rápido inicio así como un alto grado de flexibilidad y adaptación. Los fabricantes de tales sistemas proporcionan protocolos detallados para diversos sistemas de alto rendimiento. Por tanto, por ejemplo, Zymark Corp. proporciona boletines técnicos que describen sistemas de cribado para detectar la modulación de la transcripción génica, la unión a ligandos y similares.
Se prefieren ensayos que no requieren etapas de lavado o de separación de líquidos para tales sistemas de cribado de alto rendimiento e incluyen ensayos bioquímicos tales como ensayos de polarización de fluorescencia (véase por ejemplo, Owicki, J., Biomol Screen 2000 Oct; 5(5):297) ensayos de centelleo por proximidad (SPA) (véase por ejemplo, Carpenter et al., Methods Mol Biol 2002;190:31-49) y transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET) o ensayos de reclutamiento de coactivadores basados en FRET de resolución temporal (Mukherjee et al., J Steroid Biochem Mol Biol julio de 2002; 81(3):217-25; (Zhou et al., Mol Endocrinol. Octubre de 1998; 12(10): 1594-604). Generalmente, tales ensayos pueden realizarse usando o bien el receptor de longitud completa, o bien el dominio de unión a ligando aislado (LBD). En el caso de FXR, el LBD comprende los amino ácidos 244 a 472 de la secuencia de longitud completa.
Si está disponible un ligando marcado con fluorescencia, ensayos de polarización de fluorescencia proporcionan un modo de detectar la unión de los compuestos al nuclear receptor de interés midiendo cambios en la polarización de fluorescencia que se producen como resultado del desplazamiento de una cantidad traza del ligando marcador por el compuesto. Adicionalmente, este enfoque puede usarse también para monitorizar la asociación dependiente de ligando de un péptido coactivador marcado con fluorescencia con el receptor nuclear de interés para detectar la unión del ligando al receptor nuclear de interés.
La capacidad de un compuesto para unirse a un receptor, o complejo de heterodímero con RXR, puede medirse también en un formato de ensayo homogéneo evaluando el grado en el que el compuesto puede ganar a un ligando radiomarcado con afinidad conocida por el receptor usando un ensayo de centelleo por proximidad (SPA). En este enfoque, la radioactividad emitida por un compuesto radiomarcado genera una señal óptica cuando se aproxima estrechamente a un centelleador tal como una perla que contiene Ysi-cobre, al que se une el receptor nuclear. Si el compuesto radiomarcado se desplaza del receptor nuclear, la cantidad de luz emitida a partir del centelleador unido al receptor nuclear disminuye, y esto puede detectarse fácilmente usando lectores de placas de centelleo líquido de microplaca convencionales tales como, por ejemplo, un lector Wallac MicroBeta.
La heterodimerización de FXR con RXR puede medirse también mediante transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET), o FRET de resolución temporal, para monitorizar la capacidad de los compuestos proporcionados en el presente documento para unirse a FXR u otros receptores nucleares. Ambos enfoques se basan en el hecho de que la transferencia de energía desde una molécula donadora hasta una molécula aceptora sólo se produce cuando donador y aceptor se encuentran en estrecha proximidad. Normalmente, el LBD purificado del receptor nuclear de interés se marca con biotina, entonces se mezcla con cantidades estequiométricas de estreptavidina marcada con europio (Wallac Inc.), y el LBD purificado de RXR se marca con un fluoróforo adecuado tal como CY5™. Se mezclan entre sí cantidades equimolares de cada LBD modificado y se dejan equilibrar durante al menos 1 hora antes de la adición a o bien concentraciones variables o bien concentraciones constantes de la muestra para la que ha de determinarse la afinidad. Tras equilibrar, se cuantifica la señal fluorescente de resolución temporal usando un lector de placas fluorescentes. La afinidad del compuesto puede estimarse entonces a partir de una representación gráfica de la fluorescencia frente a la concentración del compuesto añadido.
Este enfoque puede aprovecharse también para medir la interacción dependiente de ligando de un péptido coactivador con un receptor nuclear con el fin de caracterizar la actividad agonista o antagonista de los compuestos dados a conocer en el presente documento. Normalmente, el ensayo en este caso implica el uso de una proteína de fusión de glutatión-S-transfersasa (GST)-dominio de unión a ligando (LBD) de receptor nuclear recombinante y un péptido biotinilado sintético secuenciado derivado del dominio de interacción con el receptor de un péptico coactivator tal como el coactivador de receptores de esteroides 1 (SRC-1). Normalmente GST-LBD se marca con un quelato de europio (donador) a través de un anticuerpo anti-GST marcado con europio, y el péptido coactivator se marca con aloficocianina a través de un enlace estreptavidina-biotina.
En presencia de un agonista para el receptor nuclear, el péptido se recluta en la GST-LBD aproximando estrechamente el europio y la aloficocianina para permitir la transferencia de energía desde el quelato de europio hasta la aloficocianina. Tras la excitación del complejo con luz a 340 nm, la energía de excitación absorbida por el quelato de europio se transmite al resto de aloficocianina dando como resultado una emisión a 665 nm. Si el quelato de europio no se aproxima estrechamente al resto de aloficocianina se produce poco o nada de transferencia de energía y la excitación del quelato de europio da como resultado una emisión a 615 nm. Por tanto, la intensidad de la luz emitida a 665 nm proporciona una indicación de la fuerza de la interacción proteína-proteína. La actividad de un antagonista de receptor nuclear puede medirse determinando la capacidad de un compuesto para inhibir competitivamente (es decir, CI50) la actividad de un agonista por el receptor nuclear.
Además, pueden usarse satisfactoriamente una variedad de metodologías de ensayo basadas en células en ensayos de selección para identificar y obtener el perfil de especificidad de los de compuestos de la presente invención. Estos enfoques incluyen el ensayo de cotransfección, ensayos de translocación, ensayos de complementación y el uso de tecnologías de activación génica para sobreexpresar receptores nucleares endógenos.
Existen tres variantes básicas de la estrategia de ensayo de cotransfección, ensayos de cotransfección usando receptor nuclear de longitud completa, ensayos de cotransfección usando receptores nucleares quiméricos que comprenden el dominio de unión a ligando del receptor nuclear de interés fusionado con un domino de unión a ADN heterólogo, y ensayos basados en el uso del sistema de ensayo de doble híbrido de mamífero.
El ensayo de cotransfección básico se basa en la cotransfección en la célula de un plásmido de expresión para expresar el receptor nuclear de interés en la célula con un plásmido indicador que comprende un gen indicador cuya expresión se encuentra bajo el control de una secuencia de ADN que puede interaccionar con ese receptor nuclear (véanse por ejemplo las patentes estadounidenses n.os 5.071.773; 5.298.429 y 6.416.957). El tratamiento de las células transfectadas con un agonista para el receptor nuclear aumenta la actividad de transcripción de ese receptor que se refleja en un aumento en la expresión del gen indicador, que puede medirse mediante una variedad de procedimientos convencionales.
Para aquellos receptores que funcionan como heterodímeros con RXR, tales como FXR, el ensayo de cotransfección incluye normalmente el uso de plásmidos de expresión tanto para el receptor nuclear de interés como para RXR. Los ensayos de cotransfección típicos requieren el acceso al receptor nuclear de longitud completa y elementos de respuesta adecuados que proporcionen sensibilidad y especificidad de selección suficientes al receptor nuclear de interés.
Los genes que codifican para las siguientes proteínas descritas anteriormente de longitud completa, que son adecuadas para su uso en los estudios de cotransfección y obtención del perfil de los compuestos descritos en el presente documento, incluyen FXR de rata (SEQ ID NO. 5), FXR humano (SEQ ID NO.7), RXR  humano (SEQ ID NO. 9), RXR  humano (SEQ ID NO. 17), RXR  humano (SEQ ID NO. 15), LXR  humano (SEQ ID NO. 1), LXR  humano (SEQ ID NO. 3), PPAR humano (SEQ ID NO. 11 ) y PPAR  humano (SEQ ID NO. 13).
Pueden construirse plásmidos indicadores usando técnicas de biología molecular convencionales colocando ADNc que codifica para el gen indicador en el sentido de 3’ con respecto a un promotor mínimo adecuado. Por ejemplo, pueden construirse plásmidos indicadores de luciferasa colocando ADNc que codifica para luciferasa de luciérnaga inmediatamente en el sentido de 3’ con respecto al promotor de timidina cinasa del virus del herpes (ubicado en los residuos de nucleótidos -105 a +51 de la secuencia de nucleótidos de la timidina cinasa) que se une a su vez a los diversos elementos de respuesta.
Los expertos en la técnica conocen bien numerosos métodos para cotransfectar los plásmidos de expresión e indicador y pueden usarse para el ensayo de cotransfección para introducir los plásmidos en un tipo de célula adecuado. Normalmente, una célula de este tipo no expresará de manera endógena receptores nucleares que interaccionan con los elementos de respuesta usados en el plásmido indicador.
En la técnica se conocen numerosos sistemas de genes indicadores e incluyen, por ejemplo, fosfatasa alcalina, Berger, J., et al. (1988) Gene 66 1-10; Kain, S.R. (1997) Methods. Mol. Biol. 63 49-60), -galactosidase (véase, patente estadounidense, n.º 5.070.012, expedida el 3 de diciembre de 1991 a Nolan et al., y Bronstein, I., et al., (1989) J. Chemilum. Biolum. 4 99-111), cloranfenicol acetiltransferasa (véase Gorman et al., Mol Cell Biol. (1982) 2 1044-51), -glucuronidasa, peroxidasa, -lactamasa (patentes estadounidenses n.os 5.741.657 y 5.955.604), anticuerpos catalíticos, luciferasas (patentes estadounidenses 5.221.623; 5.683.888; 5.674.713; 5.650.289; 5.843.746) y proteínas fluorescentes de manera natural (Tsien, R.Y. (1998) Annu. Rev. Biochem. 67 509-44).
El uso de quimeras que comprenden el dominio de unión a ligando (LBD) del receptor nuclear de interés con un dominio de unión a ADN heterólogo (DBD) expande la versatilidad de ensayos basados en células dirigiendo la activación del receptor nuclear en cuestión hacia elementos de unión a ADN definidos reconocidos por un dominio de unión a ADN definido (véase el documento WO95/18380). Este ensayo expande la utilidad de los ensayos de cotransfección basados en células en casos en los que la respuesta biológica o la ventana de selección usando el domino de unión a ADN nativo no sea satisfactoria.
En general, la metodología es similar a la usada con el ensayo de cotransfección básico, excepto porque se usa un constructo quimérico en lugar del receptor nuclear de longitud completa. Tal como con el receptor nuclear de longitud completa, el tratamiento de las células transfectadas con un agonista para el LBD de receptor nuclear aumenta la actividad de transcripción del dominio de unión a ADN heterólogo, lo que se refleja en un aumento en la expresión del gen indicador tal como se describió anteriormente. Normalmente, para tales constructos quiméricos, Un tercer ensayo basado en células de utilidad para seleccionar compuestos de la presente invención es un ensayo de doble híbrido de mamífero que mide la capacidad del receptor de hormonas nucleares para interaccionar con un cofactor en presencia de un ligando. (Véanse por ejemplo, las patentes estadounidenses n.os US 5.667.973,
5.283.173 y 5.468.614). El enfoque básico es crear tres constructos de plásmido que permitan la interacción del receptor nuclear con la proteína de interacción que va a acoplarse con una lectura transcripcional dentro de una célula viva. El primer constructo es un plásmido de expresión para expresar una proteína de fusión que comprende la proteína de interacción, o una parte de esa proteína que contiene el dominio de interacción, fusionado con un dominio de unión a ADN de GAL4. El segundo plásmido de expresión comprende ADN que codifica para el receptor nuclear de interés fusionado con un dominio de activación de la transcripción fuerte tal como VP16, y el tercer constructo comprende el plásmido indicador que comprende un gen indicador con un promotor mínimo y secuencias de activación corriente arriba de GAL4.
Una vez se introducen los tres plásmidos en una célula, el dominio de unión a ADN de GAL4 codificado en el primer constructo permite la unión específica de la proteína de fusión con sitios de GAL4 en el sentido de 5’ de un promotor mínimo. Sin embargo, debido a que el dominio de unión a ADN de GAL4 normalmente no tiene propiedades de activación de la transcripción fuertes por separado, la expresión del gen indicador se produce sólo a un bajo nivel. En presencia de un ligando, la proteína de fusión receptor nuclear-VP16 puede unirse a la proteína de fusión GAL4proteína de interacción aproximando estrechamente el activador de la transcripción fuerte VP16 a los sitios de unión de GAL4 y la región de promotor mínimo del gen indicador. Esta interacción potencia significativamente la transcripción del gen indicador, lo que puede medirse para diversos genes indicadores tal como se describió anteriormente. La transcripción del gen indicador se dirige por tanto mediante la interacción de la proteína de interacción y el receptor nuclear de interés de una manera dependiente de ligando.
Cualquier compuesto que sea un candidato para la activación de FXR puede someterse a prueba mediante estos métodos. Generalmente, los compuestos se someten a prueba a varias concentraciones diferentes para optimizar las posibilidades de que se detecte activación del receptor y se reconozca si está presente. Normalmente, los ensayos se realizan por triplicado y varían dentro del error experimental en menos del 15%. Cada experimento se repite normalmente tres o más veces con resultados similares.
La actividad del gen indicador puede normalizare convenientemente con respecto al control interno y los datos pueden representarse gráficamente como la activación en veces con respecto a células no tratadas. Puede incluirse un compuesto control positivo (agonista) junto con DMSO como controles alto y bajo para la normalización de los datos de ensayo. De manera similar, la actividad antagonista puede medirse determinando la capacidad de un compuesto para inhibir de manera competitiva la actividad de un agonista.
Adicionalmente, los compuestos y las composiciones pueden evaluarse para determinar su capacidad para aumentar o reducir la expresión de genes que se sabe que están modulados por FXR y otros receptores nucleares in vivo, usando transferencia de tipo Northern, RT-PCR o análisis de micromatrices de oligonucleótidos para analizar niveles de ARN. Puede usarse análisis de inmunotransferencia de tipo Western para medir la expresión de proteínas codificadas por genes diana de FXR. Los genes que se sabe que están regulados por el FXR incluyen colesterol 7 ahidroxilasa (CYP7A1), la enzima limitante de la velocidad en la conversión de colesterol en ácidos biliares, el componente de heterodímero pequeño-1 (SHP-1), la bomba exportadora de sales biliares (BSEP, ABCB11), proteína exportadora de ácidos biliares canaliculares, polipéptido cotransportador de taurocolato de sodio (NTCP, SLC10A1) y proteína de unión a ácidos biliares intestinales (l-BABP).
Existen modelos animales establecidos para varias enfermedades de importancia directa para los compuestos reivindicados, y éstos pueden usarse para obtener el perfil y caracterizar adicionalmente los compuestos reivindicados. Estos sistemas modelo incluyen dislipidemia diabética usando ratones (db/db) o ratas (fa/fa) Zucker, hiperlipidemia espontánea usando ratones deficientes en apolipoproteína E (ApoE-/-), hiperlipidemia inducida por la dieta, usando ratones deficientes en receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDR-/-) y aterosclerosis usando tanto los ratones ApoE(-/-) como los ratones LDL(-/-) alimentados con una dieta Western. (21% de grasa, 0,05% de colesterol). Adicionalmente, pueden usarse modelos animales de FXR o LXR (por ejemplo, ratones deficientes) para evaluar adicionalmente los presentes compuestos y composiciones in vivo (véase, por ejemplo, Sinai, et al., Cell,
102: 731-744 (2000), Peet, et al., Cell, 93:693-704 (1998)).
F. Métodos de uso de los compuestos y composiciones
También se proporcionan métodos de uso de los compuestos y las composiciones proporcionados en el presente documento.
La colestasis se produce normalmente por factores dentro del hígado (intrahepáticos) o fuera del hígado (extrahepáticos) y conduce a la acumulación de sales biliares, pigmento biliar bilirrubina y lípidos en el torrente sanguíneo en lugar de eliminarse normalmente.
La colestasis intrahepática se caracteriza por un bloqueo extendido de conductos pequeños o por trastornos, tales como hepatitis, que alteran la capacidad del organismo para eliminar la bilis. La colestasis intrahepática puede producirse también mediante hepatopatía alcohólica, cirrosis biliar primaria, cáncer que se ha extendido (metastatizado) desde otra parte del cuerpo, colangitis esclerosante primaria, cálculos biliares, cólico biliar y colecistitis aguda. Puede producirse también como una complicación de una intervención quirúrgica, lesión grave, infección o alimentación intravenosa, o inducirse por un fármaco. La colestasis puede producirse también como una complicación del embarazo y a menudo se desarrolla durante el segundo y tercer trimestre.
La colestasis extrahepática se produce lo más a menudo por coledocolitiasis (cálculos en las vías biliares), estenosis biliar benigna (estrechamiento no canceroso del colédoco común), colangiocarcinoma (carcinoma ductal) y carcinoma pancreático. La colestasis extrahepática puede producirse como un efecto secundario de muchas medicaciones.
Por consiguiente, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden usarse para el tratamiento, la prevención o la mejora de uno o más síntomas de colestasis intrahepática o extrahepática, incluyendo sin limitación, atresia biliar, colestasis obstétrica, colestasis neonatal, colestasis inducida por fármacos, colestasis que surge a partir de infección por hepatitis C, hepatopatía colestásica crónica tal como cirrosis biliar primaria (CBP) y colangitis esclerosante primaria (CEP).
G. Terapia de combinación
En el presente documento se contempla también la terapia de combinación usando un compuesto proporcionado en el presente documento, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más de los siguientes: agentes antihiperlipidémicos, agentes de elevación de las HDL plasmáticas, agentes antihipercolesterolémicos, inhibidores de la biosíntesis de colesterol (tales como inhibidores de la HMG CoA reductasa, tales como lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y rivastatina), inhibidores de acil-coenzima A:colesterol aciltransferasa (ACAT), probucol, raloxifeno, ácido nicotínico, niacinamida, inhibidores de la absorción de colesterol, secuestrantes de ácidos biliares (tales como resinas de intercambio aniónico, o aminas cuaternarias (por ejemplo, colestiramina o colestipol)), inductores de receptores de lipoproteínas de baja densidad, clofibrato, fenofibrato, benzofibrato, cipofibrato, gemfibrozil, vitamina B6, vitamina B12, vitaminas antioxidantes, bloqueantes, agentes antidiabéticos, antagonistas de angiotensina II, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, inhibidores de la agregación plaquetaria, antagonistas de receptores de fibrinógeno, derivados de ácido fíbrico o aspirina. El compuesto proporcionado en el presente documento, o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra simultáneamente con, antes de, o tras la administración de uno o más de los agentes anteriores. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto proporcionado en el presente documento y uno o más de los agentes anteriores.
La terapia de combinación incluye la administración de una formulación de dosificación farmacéutica única que contiene un compuesto selectivo de FXR y uno o más agentes activos adicionales, así como la administración del compuesto selectivo de FXR y cada agente activo en su propia formulación de dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, pueden administrarse juntos al paciente un agonista o antagonista de FXR de la presente invención y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una composición de dosificación oral única tal como un comprimido o una cápsula, o administrarse cada agente en formulaciones de dosificación oral separadas. Cuando se usan formulaciones de dosificación separada, los compuestos descritos en el presente documento y uno o más agentes activos adicionales pueden administrarse esencialmente al mismo tiempo, es decir, simultáneamente, o en momentos separados de manera escalonada, es decir, secuencialmente; se entiende que la terapia de combinación incluye todos estos regímenes.
El compuesto se administra preferiblemente con un inhibidor de la biosíntesis de colesterol, particularmente un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La expresión inhibidor de la HMG-CoA reductasa pretende incluir todas las formas de sal, éster, ácido libre y lactona farmacéuticamente aceptables de los compuestos que tienen actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa y, por tanto, el uso de tales formas de sales, ésteres, ácidos libres y lactona está incluido dentro del alcance de esta invención. Los compuestos que tienen actividad inhibidora para la HMG-CoA reductasa pueden identificarse fácilmente usando ensayos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, se describen o se dan a conocer ensayos adecuados en la patente estadounidense n.º 4.231.938 y el documento WO 84/02131. Los ejemplos de inhibidores de la HMG-CoA reductasa adecuados incluyen, pero no se limitan a, lovastatina (MEVACOR®; véase, patente estadounidense n.º 4.231.938); simvastatina (ZOCOR®; véase, patente estadounidense n.º 4.444.784); pravastatina sódica (PRAVACHOL®; véase, patente estadounidense n.º 4.346.227); fluvastatina sódica (LESCOL®; véase, patente estadounidense n.º 5.354.772); atorvastatina cálcica (LIPITOR®; véase, patente estadounidense n.º 5.273.995) y rivastatina (también conocida como cerivastatina; véase, patente estadounidense n.º 5.177.080). Las fórmulas estructurales de estos inhibidores de la HMG-CoA reductasa y otros adicionales que pueden usarse en los métodos de la presente invención se describen en la página 87 de M. Yalpani, “Cholesterol Lowering Drugs,” Chemistry & Industry, págs. 85-89 (5 de febrero de 1996). En realizaciones actualmente preferidas, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona de lovastatina y simvastatina.
Se conoce bien en la técnica información de dosificación para inhibidores de la HMG-CoA reductasa, puesto que varios inhibidores de la HMG-CoA reductasa se comercializan en los EE.UU. En particular, las cantidades de dosificación diarias del inhibidor de la HMG-CoA reductasa pueden ser iguales o similares a las cantidades que se emplean para el tratamiento antihipercolesterolémico y que se describen en el Physicians’ Desk Reference (PDR). Por ejemplo, véase la 50ª ed. del PDR, 1996 (Medical Economics Co); en particular, véase en la página 216 el encabezamiento “Hypolipidemics”, subencabezamiento “HMG-CoA Reductase Inhibitors”, y las páginas de referencia citadas en el mismo. Preferiblemente, la cantidad de dosificación oral del inhibidor de la HMG-CoA reductasa es de desde aproximadamente 1 hasta 200 mg/día y, más preferiblemente, desde aproximadamente 5 hasta 160 mg/día. Sin embargo, las cantidades de dosificación variarán dependiendo del inhibidor de la HMG-CoA reductasa específico usado así como de otros factores tal como se indicó anteriormente. Un inhibidor de la HMG-CoA reductasa que tiene una potencia suficientemente grande puede administrarse en dosificaciones diarias de submiligramos.
Como ejemplos, la cantidad de dosificación diaria para simvastatina puede seleccionarse de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg y 160 mg para lovastatina, 10 mg, 20 mg, 40 mg y 80 mg; para fluvastatina sódica, 20 mg, 40 mg y 80 mg; y para pravastatina sódica, 10 mg, 20 mg y 40 mg. La cantidad de dosificación diaria para atorvastatina cálcica puede estar en el intervalo de desde 1 mg hasta 160 mg y, más particularmente, desde 5 mg hasta 80 mg. La administración oral puede ser en una única dosis o en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día, aunque se prefiere una única dosis diaria del inhibidor de la HMG-CoA reductasa.
Los compuestos de la presente invención de la presente invención pueden utilizarse en métodos para reducir la hiperglucemia y la resistencia a la insulina o para métodos de tratamiento de la diabetes tipo II. Los compuestos pueden identificarse, formularse y administrarse tal como se describió anteriormente.
La diabetes mellitus, comúnmente denominada diabetes, se refiere a un proceso patológico derivado de múltiples factores causantes y caracterizado por elevados niveles de glucosa plasmática, denominado hiperglucemia. Véase, por ejemplo, LeRoith, D. et al., (eds.), DIABETES MELLITUS (Lippincott-Raven Publishers, Filadelfia, Pa. EE.UU. 1996). Según la Asociación Americana de la Diabetes, se estima que la diabetes mellitus afecta a aproximadamente el 6% de la población mundial. La hiperglucemia no controlada está asociada con mortalidad aumentada y prematura debido a un aumento del riesgo de enfermedades microvasculares y macrovasculares, incluyendo nefropatía, neuropatía, retinopatía, hipertensión, enfermedad cerebrovascular y cardiopatía coronaria. Por tanto, el control de la homeostasis de la glucosa es un enfoque importante de manera fundamental para el tratamiento de la diabetes.
Existen dos formas principales de diabetes: diabetes tipo 1 (anteriormente denominada diabetes insulinodependiente
o DID); y diabetes tipo 2 (anteriormente denominada diabetes no insulinodependiente o NDID).
La diabetes tipo 2 es una enfermedad caracterizada por resistencia a la insulina acompañada por una deficiencia en insulina relativa, en vez de absoluta. La diabetes tipo 2 puede oscilar desde resistencia a la insulina predominante con deficiencia en insulina relativa hasta deficiencia en insulina predominante con algo de resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina es la disminución de la capacidad de la insulina para ejercer su acción biológica a lo largo de un amplio intervalo de concentraciones. En individuos resistentes a la insulina, el organismo secreta cantidades anómalamente altas de insulina para compensar este defecto. Cuando están presentes cantidades inadecuadas de insulina para compensar la resistencia a la insulina y lograr un control adecuado de la glucosa, se desarrolla un estado de tolerancia a la glucosa alterada. En un número significativo de individuos, la secreción de insulina disminuye adicionalmente y el nivel de glucosa plasmática se eleva, dando como resultado el estado clínico de la diabetes. La diabetes tipo 2 puede deberse a una profunda resistencia a los efectos reguladores estimulantes de la insulina sobre el metabolismo lipídico y de la glucosa en los principales tejidos sensibles a la insulina: músculo, hígado y tejido adiposo. Esta resistencia a la receptividad a la insulina da como resultado una activación insuficiente por la insulina de la captación, oxidación y almacenamiento de glucosa en el músculo y represión inadecuada por la insulina de la lipólisis en el tejido adiposo y de la producción y secreción de glucosa en el hígado. En la diabetes tipo 2, los niveles de ácidos grasos libres están a menudo elevados en pacientes obesos y algunos no obesos y la oxidación de lípidos aumenta.
El desarrollo prematuro de aterosclerosis y un aumento de la tasa de enfermedades vasculares periféricas y cardiovasculares son rasgos característicos de pacientes con diabetes. La hiperlipidemia es un importante factor que precipita estas enfermedades. La hiperlipidemia es un estado generalmente caracterizado por un aumento anómalo en los lípidos séricos en el torrente sanguíneo y es un factor de riesgo importante en el desarrollo de aterosclerosis y cardiopatía. Para una revisión de los trastornos del metabolismo lipídico, véase, por ejemplo, Wilson, J. et al., (ed.), Disorders of Lipid Metabolism, capítulo 23, Textbook of Endocrinology, 9ª edición, (W. B. Sanders Company, Filadelfia, Pa. EE.UU. 1998). La hiperlipidemia se clasifica habitualmente como hiperlipidemia primaria o secundaria. La hiperlipidemia primaria está provocada generalmente por defectos genéticos, mientras que la hiperlipidemia secundaria está provocada generalmente por otros factores, tales como diversos estados patológicos, fármacos y factores de la dieta. Alternativamente, la hiperlipidemia puede resultar de una combinación de causas tanto primarias como secundarias de la hiperlipidemia. Los niveles de colesterol elevados están asociados con varios estados patológicos, incluyendo arteriopatía coronaria, angina de pecho, arteriopatía de la carótida, accidentes cerebrovasculares, arteriosclerosis cerebral y xantoma.
La dislipidemia, o niveles anómalos de lipoproteínas en el plasma sanguíneo, aparece frecuentemente entre los diabéticos, y se ha mostrado que es uno de los principales contribuidores al aumento de la incidencia de acontecimientos coronarios y muertes entre sujetos diabéticos (véase, por ejemplo, Joslin, E. Ann. Chim. Med. (1927) 5: 1061-1079). Estudios epidemiológicos desde entonces han confirmado la asociación y han mostrado un aumento de varias veces en las muertes coronarias entre sujetos diabéticos en comparación con sujetos no diabéticos (véase, por ejemplo, Garcia, M. J. et al., Diabetes (1974) 23: 105-11 (1974); y Laakso, M. y Lehto, S., Diabetes Reviews (1997) 5(4): 294-315). Se han descrito varias anomalías de lipoproteínas entre sujetos diabéticos (Howard B., et al., Arteriosclerosis (1978) 30: 153-162).
La expresión “resistencia a la insulina” puede definirse generalmente como un trastorno del metabolismo de la glucosa. Más específicamente, la resistencia a la insulina puede definirse como la disminución de la capacidad de la insulina para ejercer su acción biológica a lo largo de un amplio intervalo de concentraciones produciendo un efecto biológico inferior al esperado (véase, por ejemplo, Reaven, G. M., J. Basic & Clin. Phys. & Pharm. (1998) 9: 387-406 y Flier, J. Ann Rev. Med. (1983) 34:145-60). Las personas con resistencia a la insulina tienen una capacidad disminuida para metabolizar apropiadamente la glucosa y responden mal, si acaso lo hacen, a la terapia con insulina. Las manifestaciones de la resistencia a la insulina incluyen activación insuficiente por la insulina de la captación, oxidación y almacenamiento de glucosa en el músculo y represión inadecuada por la insulina de la lipólisis en el tejido adiposo y de la producción y secreción de glucosa en el hígado. La resistencia a la insulina puede provocar o contribuir al síndrome de ovario poliquístico, tolerancia alterada a la glucosa (TAG), diabetes gestacional, hipertensión, obesidad, aterosclerosis y una variedad de otros trastornos. Finalmente, los individuos resistentes a la insulina pueden evolucionar hasta un punto en el que se alcanza un estado diabético. La asociación de la resistencia a la insulina con intolerancia a la glucosa, un aumento en triglicéridos plasmáticos y una disminución en las concentraciones de colesterol de lipoproteínas de alta densidad, tensión arterial alta, hiperuricemia, partículas de lipoproteínas de baja densidad más densas más pequeñas y niveles circulantes superiores de inhibidor del activador de plasminógeno 1 se ha denominado “síndrome X” (véase, por ejemplo, Reaven, G. M., Physiol. Rev. (1995) 75: 473-486).
La expresión “diabetes mellitus” o “diabetes” significa una enfermedad o estado que se caracteriza generalmente por defectos metabólicos en la producción y utilización de glucosa que dan como resultado que no se pueden mantener niveles de azúcar en sangre apropiados en el organismo. El resultado de estos defectos es una glucemia elevada, denominada “hiperglucemia”. La diabetes tipo 2 se produce a menudo en medio de niveles normales, o incluso elevados, de insulina y puede resultar de la incapacidad de los tejidos para responder apropiadamente a la insulina. La mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 son resistentes a la insulina y tienen una deficiencia relativa en insulina, porque la secreción de insulina no puede compensar la resistencia de los tejidos periféricos para responder a la insulina. Además, muchos pacientes con diabetes tipo 2 son obesos. Otros tipos de trastornos de la homeostasis de la glucosa incluyen tolerancia alterada a la glucosa, que es una fase metabólica intermedia entre una homeostasis de la glucosa normal y la diabetes, y diabetes mellitus gestacional que es una intolerancia a la glucosa en el embarazo en mujeres sin historial previo de diabetes tipo 1 o tipo 2.
El término “complicación” de la diabetes incluye, pero no se limita a, complicaciones microvasculares y complicaciones macrovasculares. Las complicaciones microvasculares son las complicaciones que generalmente dan como resultado daño de vasos sanguíneos pequeños. Estas complicaciones incluyen, por ejemplo, retinopatía (la alteración o pérdida de visión debida a daño de vasos sanguíneos en los ojos); neuropatía (daño de nervios y problemas para ponerse en pie debido a daño de vasos sanguíneos en el sistema nervioso); y nefropatía (enfermedad renal debida a daño de vasos sanguíneos en los riñones). Las complicaciones macrovasculares son las complicaciones que resultan generalmente del daño de vasos sanguíneos grandes. Estas complicaciones incluyen, por ejemplo, enfermedad cardiovascular y enfermedad vascular periférica. Enfermedad cardiovascular se refiere a enfermedades de vasos sanguíneos del corazón. Véase por ejemplo, Kaplan, R. M., et al., “Cardiovascular diseases” en HEALTH AND HUMAN BEHAVIOR, págs. 206-242 (McGraw-Hill, Nueva York 1993). La enfermedad cardiovascular es generalmente una de varias formas, incluyendo, por ejemplo, hipertensión (también denominada tensión arterial alta), cardiopatía coronaria, accidente cerebrovascular y cardiopatía reumática. Enfermedad vascular periférica se refiere a enfermedades de cualquiera de los vasos sanguíneos fuera del corazón. A menudo es un estrechamiento de los vasos sanguíneos que transportan la sangre a músculos de las piernas y los brazos.
El término “hiperlipidemia” se refiere a la presencia de un nivel anómalamente elevado de lípidos en la sangre. La hiperlipidemia puede aparecer en al menos tres formas: (1) hipercolesterolemia, es decir, un nivel de colesterol elevado; (2) hipertrigliceridemia, es decir, un nivel de triglicéridos elevado; y (3) hiperlipidemia combinada, es decir, una combinación de hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia.
El término “colesterol” se refiere a un alcohol esteroide que es un componente esencial de las membranas celulares y las vainas de mielina y, tal como se usa en el presente documento, incorpora su uso común. El colesterol también sirve como precursor para hormonas esteroides y ácidos biliares.
El término “triglicérido(s)” (“TGs”), tal como se usa en el presente documento, incorpora su uso común. Los TG consisten en tres moléculas de ácidos grasos esterificadas con una molécula de glicerol y sirven para almacenar ácidos grasos que se usan por células musculares para la producción de energía o se captan y almacenan en el tejido adiposo.
El término “dislipidemia” se refiere a niveles anómalos de lipoproteínas en el plasma sanguíneo incluyendo niveles tanto reducidos como/o elevados de lipoproteínas (por ejemplo, niveles elevados de LDL, VLDL y niveles reducidos de HDL).
La hiperlipidemia primaria a modo de ejemplo incluye, pero no se limita a, lo siguiente: (1) hiperquilomicronemia familiar, un trastorno genético poco común que provoca una deficiencia en una enzima, LP lipasa, que descompone moléculas de grasa. La deficiencia en LP lipasa puede provocar la acumulación de grandes cantidades de grasa o lipoproteínas en la sangre;
(2)
hipercolesterolemia familiar, un trastorno genético relativamente común provocado cuando el defecto subyacente es una serie de mutaciones en el gen del receptor de LDL que da como resultado un mal funcionamiento de los receptores de LDL y/o ausencia de los receptores de LDL. Esto ocasiona un aclaramiento ineficaz de LDL por los receptores de LDL dando como resultado niveles de colesterol total y LDL elevados en el plasma.
(3)
hiperlipidemia combinada familiar, también conocida como hiperlipidemia tipo lipoproteína múltiple; un trastorno heredado en el que los pacientes y sus familiares de primer grado afectados pueden manifestar en diversos momentos colesterol alto y triglicéridos altos. Los niveles de colesterol de HDL disminuyen a menudo de manera moderada;
(4)
la apolipoproteína B-100 defectuosa familiar es una anomalía genética dominante autosómica relativamente común. El defecto está provocado por una mutación de un único nucleótido que produce una sustitución de arginina por glutamina que puede provocar una afinidad reducida de partículas de LDL por el receptor de LDL. En consecuencia, esto puede provocar niveles de colesterol total y LDL en plasma altos;
(5)
disbetalipoproteinemia familiar, también denominada hiperlipoproteinemia de tipo III, es un trastorno heredado poco común que da como resultado elevaciones de moderadas a graves de los niveles de colesterol y TG séricos con función anómala de la apolipoproteína E. Los niveles de HDL son habitualmente normales; y
(6)
hipertrigliceridemia familiar, es un trastorno heredado común en el que la concentración de VLDL plasmática está elevada. Esto puede provocar niveles de triglicéridos de leves a moderadamente elevados (y habitualmente no niveles de colesterol) y a menudo puede estar asociado con niveles de HDL plasmáticos bajos.
Los factores de riesgo en la hiperlipidemia secundaria a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a los siguientes: (1) factores de riesgo patológicos, tales como un historial de diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, síndrome de Cushing, hipotiroidismo y ciertos tipos de insuficiencia renal; (2) factores de riesgo farmacológicos, que incluyen, píldoras anticonceptivas; hormonas, tales como estrógenos y corticosteroides; ciertos diuréticos; y diversos betabloqueantes; (3) los factores de riesgo de la dieta incluyen una ingesta de grasas en la dieta por calorías totales superior al 40%; una ingesta de grasas saturadas por calorías totales superior al 10%; una ingesta de colesterol superior a 300 mg al día; consumo de alcohol habitual y excesivo; y obesidad; y (4) dislipidemias no genéticas.
Los métodos de la presente invención pueden usarse eficazmente en combinación con uno o más agentes activos contra la diabetes adicionales dependiendo de la terapia diana deseada (véase, por ejemplo, Turner, N. et al. Prog. Drug Res. (1998) 51: 33-94; Haffner, S. Diabetes Care (1998) 21: 160-178; y DeFronzo, R. et al. (eds.), Diabetes Reviews (1997) vol. 5 n.º 4). Varios estudios han investigado los beneficios de terapias de combinación con agentes orales (véase, por ejemplo, Mahler, R., J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999) 84: 1165-71; United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care (1998) 21: 87-92; Bardin, C. W., (ed.), CURRENT THERAPY IN ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, 6ª edición (Mosby-Year Book, Inc., St. Louis, Mo. 1997); Chiasson, J. et al., Ann. Intern. Med. (1994) 121: 928-935; Coniff, R. et al., Clin. Ther. (1997) 19: 16-26; Coniff, R. et al., Am. J. Med. (1995) 98: 443-451; e Iwamoto, Y. et al, Diabet. Med. (1996) 13 365-370; Kwiterovich, P. Am. J. Cardiol (1998) 82(12A): 3U-17U). Estos estudios indican que la modulación de la hiperlipidemia y la diabetes puede mejorarse adicionalmente mediante la adición de un segundo agente al régimen terapéutico.
Un ejemplo de terapia de combinación que modula (previene la aparición de los síntomas o las complicaciones asociadas) la aterosclerosis se administra con uno o más de los siguientes agentes activos: un agente antihiperlipidémico; un agente de elevación de las HDL plasmáticas; un agente antihipercolesterolémico, tal como un inhibidor de la biosíntesis de colesterol, por ejemplo, un inhibidor de la hidroximetilglutaril (HMG) CoA reductasa (también denominado estatinas, tales como lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina y atorvastatina), un inhibidor de la HMG-CoA sintasa, un inhibidor de la escualeno epoxidasa o un inhibidor de la escualeno sintetasa (también conocido como inhibidor de la escualeno sintasa); un inhibidor de la acil-coenzima A colesterol aciltransferasa (ACAT), tal como melinamida; probucol; ácido nicotínico y las sales del mismo y niacinamida; un inhibidor de la absorción de colesterol, tal como -sitosterol; una resina de intercambio aniónico secuestrante de ácidos biliares, tal como colestiramina, colestipol o derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano reticulado; un inductor de receptores de LDL (lipoproteína de baja densidad); fibratos, tales como clofibrato, bezafibrato, fenofibrato y gemfibrizol; vitamina B6 (también conocida como piridoxina) y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma, tales como la sal de HCl; vitamina B12 (también conocida como cianocobalamina); vitamin B3 (también conocida como ácido nicotínico y niacinamida, citada anteriormente); vitaminas antioxidantes, tales como vitamina C y E y beta caroteno; un betabloqueante; un antagonista de la angiotensina II; un inhibidor de la enzima convertidora
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de angiotensina; y un inhibidor de la agregación plaquetaria, tal como antagonistas de receptores de fibrinógeno (es decir, antagonistas de receptores de fibrinógeno glicoproteína Ilb/IIIa) y aspirina.
Puede considerarse todavía otro ejemplo de terapia de combinación en la modulación de la diabetes (o el tratamiento de la diabetes y sus síntomas, complicaciones y trastornos relacionados) con, por ejemplo, sulfonilureas (tales como clorpropamida, tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, gliburida, gliclazida, glinasa, glimepirida y glipizida), biguanidas (tales como metformina), tiazolidindionas (tales como ciglitazona, pioglitazona, troglitazona y rosiglitazona); y sensibilizadores de insulina relacionados, tales como activadores selectivos y no selectivos de PPAR, PPAR y PPAR deshidroepiandrosterona (también denominada DHEA o su éster sulfato conjugado, DHEA-SO4); antiglucocorticoides; inhibidores de TNF; inhibidores de -glucosidasa (tales como acarbosa, miglitol, y voglibosa), pramlintida (un análogo sintético de la hormona humana amilina), otros secretagogos de insulina (tales como repaglinida, gliquidona y nateglinida), insulina, así como los agentes activos mencionados anteriormente para tratar la aterosclerosis.
Se proporcionan adicionalmente mediante esta invención métodos para tratar la obesidad, así como para tratar las complicaciones de la obesidad, administrando un compuesto de la presente invención. Los antagonistas pueden identificarse, formularse y administrarse de manera similar a la información descrita anteriormente. Un antagonista selectivo de FXR incluye un antagonista o antagonista/agonista parcial que presenta aproximadamente una preferencia de dos a aproximadamente diez veces por FXR en comparación con otro receptor nuclear tal como, por ejemplo, LXR  o  con respecto a la potencia (CI50, la concentración del compuesto que logra el 50% de la reducción máxima en la actividad de transcripción lograda por el compuesto de interés observado en presencia de una concentración submáxima de agonista de FXR) y/o la eficacia (la inhibición en porcentaje máxima de la transcripción observada con el compuesto en cuestión).
Los términos “obeso” y “obesidad” se refieren a, la Organización Mundial de la Salud, a un índice de masa corporal (IMC) superior a 27,8 kg/m2 para los hombres y 27,3 kg/m2 para las mujeres (el IMC es igual al peso (kg)/altura (m2). La obesidad está vinculada a una variedad de estados médicos incluyendo diabetes e hiperlipidemia. La obesidad es un factor de riesgo conocido para el desarrollo de diabetes tipo 2 (véase, por ejemplo, Barrett-Conner, E., Epidemol. Rev. (1989) 11: 172-181; y Knowler, et al., Am. J Clin. Nutr. (1991) 53:1543-1551).
Otro ejemplo de terapia de combinación puede considerarse en el tratamiento de la obesidad o trastornos relacionados con la obesidad, en el que los métodos pueden usarse eficazmente en combinación con, por ejemplo, fenilpropanolamina, fentermina, dietilpropión, mazindol; fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, agentes agonistas de adrenoceptores 3; sibutramina, inhibidores de la lipasa gastrointestinal (tales como orlistat) y leptinas. Otros agentes usados en el tratamiento de la obesidad o trastornos relacionados con la obesidad incluyen neuropéptido Y, enterostatina, colecistocinina, bombesina, amilina, receptores de histamina H3, receptores de domapina D2, hormona estimulante de melanocitos, factor de liberación de corticotropina, galanina y ácido gammaaminobutírico (GABA).
Otro ejemplo de una terapia de combinación puede considerarse en el tratamiento de la colestasis, en el que los compuestos de la invención pueden combinarse con Actigall (ácido ursodesoxicólico - UDCA), corticosteroides, agentes antiinfecciosos (Rifampin, Rifadin, Rimactan), agentes antivirales, vitamina D, vitamina A, fenobarbital, colestiramina, luz UV, antihistaminas, antagonistas de receptores opiáceos orales y bifosfatos, para el tratamiento, la prevención o la mejora de uno o más síntomas de colestasis intrahepática o extrahepática. La información de dosificación para estos agentes se conoce bien en la técnica.
Los siguientes ejemplos se incluyen para fines ilustrativos sólo y no pretenden limitar el alcance del contenido reivindicado en el presente documento.
EJEMPLO 1
A. Preparación de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-tioxotiazolidin-4-ona
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A un matraz de 100 ml se le añadieron anisol anhidro (14 ml), 2-(metiltio)benzotiazol (10,0 g, 55,2 mmoles) y ptoluenosulfonato de metilo (12,5 ml, 82,7 mmoles). Tras calentar la mezcla a 120ºC durante 30 min., precipitó un sólido cristalino. Se añadió anisol (14 ml) y se calentó la mezcla adicionalmente a 120ºC durante 4 h.
Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se trasfirió la mezcla entonces a un matraz de 1000 ml y se diluyó con MeCN anhidro (200 ml). A la mezcla bien agitada se le añadió N-bencilrrodanina (12,3 g, 55,1 mmoles) y entonces gota a gota TEA (12,5 ml, 90 mmoles). Se diluyó la suspensión amarilla resultante con MeCN (200 ml) y se agitó A un matraz de tres bocas, de1 l equipado con un condensador de reflujo se le añadieron el producto bruto, acetona (100 ml) y MeOH (200 ml). Se agitó la mezcla a reflujo durante 15 min., se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a presión reducida, se lavó con MeOH (100 ml) y se secó a vacío durante 24 h proporcionando el producto del título (17,4 g, 85%) como un sólido amarillo, que se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (CDCI3):  7,61 (1H, dd), 7,55 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,25-7,34 (4H, m), 7,21 (1 H, d), 5,37 (2H, s), 3,91 (3H, s); EM(ESI): 371 (MH+).
B. Preparación de p-toluenosulfonato de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-metiltio-4-oxo-2tiazolio
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A un matraz de 200 ml se le añadieron 3-bencil-5-(3-metilbenzotiazolin-2-iliden)-2-tioxotiazolidin-4-ona (5,00 g, 13,5 mmoles), p-toluenosulfonato de metilo (7,34 ml, 48,6 mmoles) y DMF anhidra (40 ml). Tras calentar a 120ºC durante 3 h, se dejó enfriar la mezcla hasta 60ºC, se transfirió a un matraz de 1 l y se diluyó con acetona (400 ml). Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró el precipitado a presión reducida, se lavó en primer lugar con acetona
15 (50 ml) y luego con Et20 (100 ml), y se secó a vacío durante 12 h dando el producto del título (6,25 g, 83%) como un sólido cristalino amarillo, que se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (CDCI3):  7,83 (1 H, d), 7,75 (2H, m), 7,597,66 (2H, m), 7,50 (1 H, m), 7,37-7,43 (5H, m), 7,06 (2H, d), 5,31 (2H, s), 4,52 (3H, s), 3,22 (3H, s), 2,28 (3H, s).
C. Preparación de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-fenilimino-tiazolidin-4-ona
imagen1
20 A un vial de 8 ml se le añadió p-toluenosulfonato de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-metiltio-4-oxo-2tiazolio (100 mg, 0,18 mmoles), anilina (16 l, 0,18 mmoles) y MeCN anhidro (1 ml). Tras calentar la mezcla hasta 50ºC, se añadió TEA (0,10 ml, 0,56 mmoles) y se continuó calentando la mezcla a 50ºC durante 12 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se filtraron los precipitados resultantes a presión reducida, se lavaron con MeCN (2 ml) y se secaron a vacío proporcionando el producto del título (22,3 mg, 29%) como un sólido amarillo. 1H-RMN (CDCI3):
25  7,59 (2H, m), 7,48 (1H, dd), 7,26-7,39 (6H, m), 7,10-7,18 (2H, m), 7,01 (3H, m), 5,16 (2H, s), 3,71 (3H, s); EM(ESI): 430 (MH+).
EJEMPLO 2
Preparación de 3-bencil-2-(4-metoxifenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona.
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 4-anisidina. 1H-RMN (CDCI3):  7,58 (2H, d), 7,48 (1H, d), 7,26-7,35 (4H, m), 7,15 (1H, t), 7,01 (1H, d), 6,96 (2H, d), 6,90 (2H, d), 5,16 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,73 (3H, s); EM(ESI): 460 (MH+).
EJEMPLO 3 Preparación de 3-bencil-2-(4-dimetilaminofenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona.
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por N,Ndimetil-1,4-fenilendiamina. 1H-RMN (CDCI3):  7,59 (2H, d), 7,47 (1H, d), 7,24-7,35 (4H, m), 7,14 (1H, t), 6,99 (1H, d), 6,95 (2H, dd), 6,76 (2H, dd), 5,15 (2H, s), 3,73 (3H, s), 2,95 (6H, s); EM(ESI): 473 (MH+).
EJEMPLO 4 Preparación de 2-(4-aminofenilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona.
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 1,4fenilendiamina. 1H-RMN (CDCI3):  7,58 (2H, m), 7,47 (1H, dd), 7,27-7,34 (4H, m), 7,14 (1H, m), 6,99 (1H, d), 6,85 15 (2H, dd), 6,70 (2H, dd), 5,14 (2H, s), 3,72 (3H, s), 3,60 (2H, a); EM(ESI): 445 (MH+).
EJEMPLO 5 Preparación de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(quinolin-6-ilimino)-tiazolidin-4-ona
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 20 6-aminoquinolina. 1H-RMN (CDCI3):  8,84 (1H, dd), 8,09 (2H, d), 7,62 (2H, m), 7,50 (1H, d), 7,43 (1H, dd), 7,27-7,40 (6H, m), 7,16 (1H, m), 7,01 (1H, d), 5,20 (2H, s), 3,69 (3H, s); EM(ESl): 481 (MH+).
Preparación de 2-(2-aminofenilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 1,2fenilendiamina. 1H-RMN (CDCI3):  7,48-7,56 (3H, m), 7,30-7,36 (3H, m), 7,26-29 (1H, m), 7,17 (1H, t), 7,03 (1H, d), 6,91-6,99 (2H, m), 6,69-6,77 (2H, m), 5,19 (2H, s), 3,75 (3H, s), 3,49 (2H, s); EM(ESI): 445 (MH+).
EJEMPLO 7 Preparación de 3-bencil-2-(4-benciloxifenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona
imagen1
10 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 4-benciloxianilina. 1H-RMN (CDCI3):  7,58 (2H, d), 7,43-7,50 (3H, m), 7,40 (2H, t), 7,26-7,36 (5H, m), 7,15 (1H, t), 6,93-7,03 (5H, m), 5,14 (2H, s), 5,07 (2H, s), 3,73 (3H, s); EM(ESI): 536 (MH+).
EJEMPLO 8 Preparación de 3-bencil-2-(2-hidroxi-1-naftilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona
imagen4
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por clorhidrato de 1-amino-2-naftol. 1H-RMN (CDCl3):  7,79 (1H, d), 7,56-7,64 (3H, m), 7,51 (2H, t), 7,28-7,44 (6H, m), 7,21 (1H, d), 7,18 (1H, t), 6,99 (1H, d), 5,34 (2H, s), 5,00 (1H, s), 3,57 (3H, s); EM(ESI): 496 (MH+).
EJEMPLO 9 20 Preparación de 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 3-aminobenzonitrilo. 1H-RMN (DMSO-d6):  7,72 (1H, d), 7,54 (2H, d), 7,23-7,41 (9H, m), 7,16-7,22 (1H, m), 5,02 (2H, s), 3,74 (3H, s); EM(ESI): 455 (MH+).
EJEMPLO 10
Preparación de 3-bencil-2-( 4-hidroxi-5-isopropil-2-metilfenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2iliden)tiazolidin-4-ona
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por
10 clorhidrato de 4-aminotimol. 1H-RMN (CDCI3):  7,55-7,60 (2H, m), 7,48 (1H, d), 7,26-7,34 (4H, m), 7,14 (1H, m), 6,99 (1H, d), 6,76 (1H, s), 6,62 (1H, s), 5,17 (2H, s), 4,49 (1H, s), 3,71 (3H, s), 3,17 (1H, m), 1,96 (3H, s), 1,24 (6H, d); EM(ESI): 502 (MH+).
EJEMPLO 11
Preparación de 3-bencil-2-(2-etilamino-5-nitrofenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona
imagen4
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por N1etil-4-nitrobencen-1,2-diamina. 1H-RMN (CDCI3):  7,98 (1H, dd), 7,93 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,44 (2H, d), 7,19-7,42 (6H, m), 7,11 (1H, d), 6,46 (1H, d), 5,20 (2H, s), 4,55 (1H, a), 3,83 (3H, s), 3,07 (2H, m), 1,05 (3H, t); EM(ESI): 518 (MH+).
Preparación de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-[3-(trifluorometil)-fenilimino]tiazolidin-4-ona
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 3-(trifluorometil)anilina. 1H-RMN (CDCI3):  7,57 (2H, m), 7,50 (1H, d), 7,46 (1H, t), 7,24-7,42 (6H, m), 7,15-7,21 (2H, m), 7,03 (1H, d), 5,15 (2H, s), 3,73 (3H, s); EM(ESI): 498 (MH+).
EJEMPLO 13 Preparación de 2-(3-acetilfenilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 10 3’-aminoacetofenona. 1H-RMN (CDCI3):  7,72 (1H, m), 7,56-7,60 (3H, m), 7,50 (1H, dd), 7,45 (1H, t), 7,27-7,37 (4H, m), 7,21 (1H, ddd), 7,17 (1H, m), 7,02 (1H, d), 5,16 (2H, s), 3,72 (3H, s), 2,61 (3H, s); EM(ESI): 472 (MH+).
EJEMPLO 14 Preparación de 3-bencil-2-(3-clorofenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona
imagen1
15 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 3-cloroanilina. 1H-RMN (CDCI3):  7,54-7,58 (2H, m), 7,49 (1H, dd), 7,26-7,36 (5H, m), 7,17 (1H, m), 7,09 (1H, ddd), 7,03 (1H, d), 7,01 (1H, t), 6,89 (1H, ddd), 5,13 (2H, s), 3,74 (3H, s); EM(ESI): 464 (MH+).
EJEMPLO 15 Preparación de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-propil-fenilimino)tiazolidin-4-ona
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 2-propilanilina. 1H-RMN (CDCI3):  7,49 (1H, d), 7,27-7,37 (4H, m), 7,12-7,23 (3H, m), 7,06 (1H, m), 7,00 (1H, d), 6,92 (1H, d), 5,17 (2H, s), 3,71 (3H, s), 2,37 (2H, t), 1,42 (2H, s), 0,79 (3H, t); EM(ESI): 472 (MH+).
EJEMPLO 16 Preparación de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(quinolin-5-ilimino)-tiazolidin-4-ona
imagen1
10 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 5-aminoquinolina. 1H-RMN (CDCI3):  8,86 (1H, d), 8,02 (1H, d), 7,81 (1H, d), 7,68 (1H, t), 7,42-7,50 (3H, m), 7,257,35 (5H, m), 7,20 (1H, d), 7,12 (1H, t), 7,07 (1H, d), 5,19 (2H, s), 3,67 (3H, s); EM(ESI): 481 (MH+).
EJEMPLO 17 Preparación de 3-bencil-2-(2-etoxifenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona
imagen4
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por o-fenetidina. 1H-RMN (CDCI3):  7,66 (2H, m), 7,46 (2H, d), 7,24-7,34 (3H, m), 7,07-7,16 (2H, m), 6,94-7,00 (4H, m), 5,19 (2H, s), 4,01 (2H, q), 3,69 (3H, s), 1,36 (3H, t); EM(ESI): 474 (MH+).
EJEMPLO 18
Preparación de N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2ilidenamino]fenil}acetamida
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 3’-aminoacetanilida. 1H-RMN (CDCI3):  7,57 (2H, d), 7,48 (1H, d), 7,27-7,39 (6H, m), 7,15 (2H, m), 7,06 (1H, s a), 7,01 (1H, d), 6,76 (1H, d), 5,14 (2H, s), 3,72 (3H, s), 2,18 (3H, s); EM(ESI): 487 (MH+).
EJEMPLO 19 Preparación de 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzamida
imagen3
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 3-aminobenzamida. 1H-RMN (DMSO-d6):  7,98 (1H, s a), 7,74 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,34-7,48 (9H, m), 7,30 (1H, m), 7,21 (1H, m), 7,12 (1H, d), 5,06 (2H, s), 3,75 (3H, s); EM(ESI): 473 (MH+).
EJEMPLO 20
15 Preparación de éster metílico del ácido 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2ilidenamino]benzoico
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 3-aminobenzoato de metilo. 1H-RMN (CDCI3):  7,80 (1H, m), 7,68 (1H, m), 7,56-7,60 (2H, m), 7,49 (1H, dd), 7,42 20 (1H, m), 7,27-7,36 (4H, m), 7,14-7,20 (2H, m), 7,01 (1H, d), 5,16 (2H, s), 3,92 (3H, s), 3,71 (3H, s); EM(ESI): 488 (MH+).
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 3-aminopiridina. 1H-RMN (CDCI3):  8,37 (1H, dd), 8,35 (1H, dd), 7,56-7,60 (2H, m), 7,51 (1H, dd), 7,27-7,37 (6H, m), 7,18 (1H, m), 7,04 (1H, d), 5,16 (2H, s), 3,73 (3H, s); EM(ESI): 431 (MH+).
EJEMPLO 22
Preparación de N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4etoxifenil}acetamida
imagen3
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por N-(4amino-3-etoxifenil)acetamida. 1H-RMN (CDCI3):  7,63 (2H, d), 7,48 (1H, d), 7,28-7,36 (5H, m), 7,15 (1H, t), 7,10 (1H, s), 7,00 (1H, d), 6,96 (1H, d), 6,91 (1H, d), 5,18 (2H, s), 3,97 (2H, q), 3,70 (3H, s), 2,16 (3H, s), 1,33 (3H, t); EM(ESl): 531 (MH+).
EJEMPLO 23
Preparación de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(piridin-4-ilimino)-tiazolidin-4-ona
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 4-aminopiridina. 1H-RMN (CDCI3):  8,53 (2H, dd), 7,56 (2H, m), 7,52 (1H, dd), 7,28-7,38 (4H, m), 7,19 (1H, m), 7,06 20 (1H, d), 6,93 (2H, dd), 5,14 (2H, s), 3,75 (3H, s); EM(ESI): 431 (MH+).
EJEMPLO 24
Preparación de éster metílico del ácido 4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2ilidenamino]benzoico
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 4-aminobenzoato de metilo. 1H-RMN (CDCI3):  8,04 (2H, m), 7,58 (2H, m), 7,50 (1H, d), 7,27-7,38 (4H, m), 7,17 (1H, t), 7,01-7,08 (3H, m), 5,15 (2H, s), 3,92 (3H, s), 3,72 (3H, s); EM(ESI): 488 (MH+).
EJEMPLO 25 Preparación de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-[4-(trifluoro-metoxi)fenilimino]tiazolidin-4-ona
imagen3
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 4-(trifluorometoxi)anilina. 1H-RMN (CDCI3):  7,57 (2H, m), 7,50 (1H, dd), 7,27-7,36 (4H, m), 7,14-7,22 (3H, m), 7,03 (1H, d), 7,00 (2H, dd), 5,14 (2H, s), 3,75 (3H, s); EM(ESI): 514 (MH+).
EJEMPLO 26 15 Preparación de 3-bencil-2-(1H-indazol-5-ilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-tiazolidin-4-ona
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 5-aminoindazol. 1H-RMN (CDCI3):  10,05 (1H, s a), 8,08 (1H, d), 7,64-7,67 (2H, m), 7,51-7,55 (2H, m), 7,32-7,41 (5H, m), 7,20 (1H, m), 7,14 (1H, dd), 7,04 (1H, d), 5,23 (2H, s), 3,74 (3H, s); EM(ESI): 470 (MH+).
EJEMPLO 27 Preparación de 3-bencil-2-(4-imidazol-1-ilfenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 4-(1H-imidazol-1-il)anilina. 1H-RMN (CDCI3):  7,93 (1H, s), 7,66 (2H, d), 7,58 (1H, d), 7,35-7,46 (7H, m), 7,29 (1H, s), 7,25 (1H, t), 7,18 (2H, m), 7,11 (1H, d), 5,24 (2H, s), 3,82 (3H, s); EM(ESI): 496 (MH+).
EJEMPLO 28 Preparación de 2-(benzo[1,3]dioxol-5-ilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona
imagen1
10 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 3,4-(metilendioxi)anilina. 1H-RMN (CDCI3):  7,56-7,60 (2H, m), 7,49 (1H, dd), 7,28-7,36 (4H, m), 7,16 (1H, m), 7,02 (1H, d), 6,80 (1H, d), 6,56 (1H, d), 6,48 (1H, dd), 5,98 (2H, s), 5,14 (2H, s), 3,75 (3H, s); EM(ESI): 474 (MH+).
EJEMPLO 29 Preparación de ácido 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzoico
imagen4
Se añadió una disolución acuosa de hidróxido de litio (1 M, 5 ml) a una disolución del compuesto I-20 (0,13 g, 0,27 mmoles) en THF (20 ml). Tras agitar a temperatura ambiente durante 12 h, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se acidificó el residuo resultante con ácido clorhídrico (1 M, 10 ml) y se extrajo con EtOAc. Se secaron los extractos orgánicos combinados (sulfato de magnesio anhidro), se concentraron a presión reducida y se 20 sometió a cromatografía (gel de sílice, MeOH/DCM, 1:19) proporcionando el compuesto del título (0,12 g, 95%)
como un sólido amarillo. 1H-RMN (MeOD-d3):  7,81 (1H, d), 7,63-7,68 (2H, m), 7,55 (1H, d), 7,50 (2H, d), 7,44 (1H, t), 7,31-7,40 (3H, m), 7,28 (1H, d), 7,16-7,23 (3H, m), 5,15 (2H, s), 3,79 (3H, s); EM(ESI): 474 (MH+).
EJEMPLO 30 Preparación de N-etil-1,2-fenilendiamina
imagen5
Se disolvió N-etil-2-nitroanilina (0,97 g, 5,8 mmoles) en EtOAc (60 ml) y se colocó en un recipiente cerrado. Se añadió Pd al 10%/C (0,4 g, 7% en moles) y se hidrogenó la mezcla a 50 psi de H2 durante 2 h. Se filtró la mezcla a través de Celite y se concentró el filtrado a presión reducida proporcionando el producto del título (0,79 g, 99%) como un líquido marrón, que se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (CDCI3):  6,83 (1H, m), 6,64-6,74 (3H, m),
10 3,29 (3H, s a), 3,15 (2H, q), 1,30 (3H, t); CCF (MeOH/DCM 2:98 Rf 0,24).
Preparación de 3-bencil-2-[2-(etilamino)fenilimino]-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona
imagen1
Entonces se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por N-etil-1,2-fenilendiamina. 1H-RMN (CDCI3):  7,47-7,54 (3H, m), 7,30-7,37 (3H, m), 7,28 (1H, m), 7,17 (1H, t), 15 7,00-7,06 (2H, m), 6,96 (1H, dd), 6,64 (1H, m), 6,60 (1H, d), 5,19 (2H, s), 3,76 (3H, s), 3,68 (1H, s a), 3,01 (2H, q), 1,05 (3H, t); EM(ESI): 473 (MH+).
EJEMPLO 31 Preparación de 4-metilamino-3-nitrobenzonitrilo
imagen1
20 Se añadió cuidadosamente 4-fluoro-3-nitrobenzonitrilo (0,25 g, 1,5 mmoles) a una disolución de metilamina (2,0 M, 5,0 ml) en THF. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 8 h, se concentró a presión reducida, y se sometió a cromatografía (gel de sílice, DCM) dando el producto del título (0,18 g, 68%) como un sólido amarillo. 1HRMN (CDCI3):  8,52 (1H, d), 8,41 (1H, s a), 7,64 (1H, dd), 6,92 (1H, d), 3,10 (3H, d).
Preparación de 3-amino-4-(metilamino)benzonitrilo
imagen6
Se disolvió 4-metilamino-3-nitrobenzonitrilo (0,18 g, 1,0 mmoles) en EtOAc (10 ml) y se colocó en un recipiente cerrado. Se añadió Pd al 10%/C (50 mg, 5% en moles) y se hidrogenó la mezcla a través de un globo lleno de hidrógeno que estaba fijado al recipiente. Tras 2 h se filtró la mezcla a través de Celite y se concentró el filtrado a presión reducida proporcionando el producto del título (0,14 g, 93%) como un sólido de color hueso, que se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (CDCI3):  7,19 (1H, dd), 6,92 (1H, d), 6,57 (1H, d), 4,04 (1H, s a), 3,30 (2H, s a), 2,91 (3H, s a); CCF (MeOH/DCM 5:95 Rf 0,33).
Preparación de 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4(metilamino)benzonitrilo
imagen1
Entonces se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 3-amino-4-(metilamino)benzonitrilo. 1H-RMN (CDCI3):  7,55 (1H, d), 7,42-7,47 (2H, m), 7,34-7,41 (3H, m), 7,287,34 (2H, m), 7,21 (1H, m), 7,18 (1H, d), 7,11 (1H, d), 6,45 (1H, d), 5,17 (2H, s), 4,15 (1H, s a), 3,83 (3H, s), 2,63
10 (3H, s a); EM(ESI): 484 (MH+).
EJEMPLO 32
Preparación de 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4(etilamino)benzonitrilo
imagen1
15 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 31 sustituyendo metilamina por etilamina. 1H-RMN (CDCI3):  7,54 (1H, d), 7,41-7,46 (2H, m), 7,27-7,40 (5H, m), 7,18-7,24 (2H, m), 7,11 (1H, d), 6,49 (1H, d), 5,18 (2H, s), 4,23 (1H, t), 3,83 (3H, s), 3,01 (2H, m), 1,02 (3H, t); EM(ESI): 498 (MH+).
EJEMPLO 33
Preparación de 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-420 (isopropilamino)benzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 31 sustituyendo metilamina por isopropilamina. 1H-RMN (CDCI3):  7,54 (1H, d), 7,45 (2H, d), 7,27-7,40 (5H, m), 7,18-7,24 (2H, m), 7,11 (1H, d), 6,53 (1H, d), 5,18 (2H, s), 4,29 (1H, d), 3,83 (3H, s), 3,54 (1H, m), 1,02 (6H, d); EM(ESI): 512 (MH+).
Preparación de 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4(dimetilamino)benzonitrilo
imagen1
5 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 31 sustituyendo metilamina por dimetilamina. 1H-RMN (CDCI3):  7,49-7,53 (3H, m), 7,27-7,37 (5H, m), 7,18 (1H, t), 7,13 (1H, d), 7,06 (1H, d), 6,85 (1H, d), 5,18 (2H, s), 3,76 (3H, s), 2,68 (6H, s); EM(ESI): 498 (MH+).
EJEMPLO 35
Preparación de 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-(terc10 butilamino)benzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 31 sustituyendo metilamina por terc-butilamina. 1H-RMN (CDCI3):  7,54 (1H, d), 7,44 (2H, d), 7,27-7,40 (5H, m), 7,18-7,24 (2H, m), 7,11 (1H, d), 6,80 (1H, d), 5,18 (2H, s), 4,67 (1H, s a), 3,83 (3H, s), 1,22 (9H, s); EM(ESI): 526 (MH+).
EJEMPLO 36
Preparación de 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-(2,2,2trifluoroetilamino)benzonitrilo.
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 31 sustituyendo metilamina por 20 2,2,2-trifluoroetilamina. 1H-RMN (CDCI3):  7,57 (1H, d), 7,27-7,44 (8H, m), 7,23 (1H, t), 7,14 (1H, d), 6,62 (1H, d), 5,17 (2H, s), 4,49 (1H, t), 3,86 (3H, s), 3,50 (2H, m); EM(ESI): 552 (MH+). .
EJEMPLO 37
Preparación de 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-piperidin-1ilbenzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 31 sustituyendo metilamina por piperidina. 1H-RMN (CDCI3):  7,50-7,54 (3H, m), 7,27-7,37 (5H, m), 7,18 (1H, t), 7,15 (1H, d), 7,05 (1H, d), 6,92 (1H, d), 5,17 (2H, s), 3,75 (3H, s), 2,98 (4H, m), 1,44 (6H, m); EM(ESl): 538 (MH+).
EJEMPLO 38 Preparación de 2-[5-acetil-2-(etilamino)fenilimino]-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona
imagen3
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 31 sustituyendo metilamina por etilamina y sustituyendo 4-fluoro-3-nitrobenzonitrilo por 4’-cloro-3’-nitroacetofenona. 1H-RMN (CDCI3):  7,68 (1H, dd), 7,65 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,45-7,49 (2H, m), 7,32-7,38 (3H, m), 7,28-7,31 (1H, m), 7,19 (1H, m), 7,06 (1H, d), 6,52 (1H, d), 5,19 (2H, s), 4,24 (1H, t), 3,78 (3H, s), 3,06 (2H, m), 2,51 (3H, s), 1,05 (3H, t); EM(ESI): 515 (MH+).
EJEMPLO 39 Preparación de 3-etil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-tioxotiazolidin-4-ona
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo Nbencilrrodanina por N-etilrodanina. 1H-RMN (CDCI3):  7,63 (1H, d), 7,45 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,22 (1H, d), 4,24 20 (2H, q), 3,91 (3H, s), 1,32 (3H, t); EM(ESI): 309 (MH+).
Preparación de p-toluenosulfonato de 3-etil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-metiltio-4-oxo-2-tiazolio
imagen1
Se preparó el compuesto del título a partir de 3-etil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-tioxotiazolidin-4-ona y ptoluenosulfonato de metilo de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1. 1H-RMN (CDCI3):  7,82 (1H, d), 7,77 (2H, d), 7,58-7,66 (2H, m), 7,49 (1H, m), 7,08 (2H, d), 4,52 (3H, s), 4,21 (2H, q), 3,29 (3H, s), 2,29 (3H, s), 1,45 (3H, t).
Preparación de 3-etil-5-(3-metil-3H-benzotiazoI-2-iliden)-2-(quinolin-6-ilimino)-tiazolidin-4-ona
imagen1
Se preparó el compuesto del título a partir de p-toluenosulfonato de 3-etil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2
10 metiltio-4-oxo-2-tiazolio y 6-aminoquinolina de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1. 1H-RMN (CDCI3):  8,85 (1H, dd), 8,11 (1H, d), 8,10 (1H, d), 7,51 (1H, dd) 7,46 (1H, dd), 7,40 (1H, d), 7,38 (1H, dd), 7,32 (1H, m), 7,16 (1H, m), 7,01 (1H, d), 4,10 (2H, q), 3,70 (3H, s), 1,41 (3H, t); EM(ESI): 419 (MH+).
EJEMPLO 40 Preparación de 3-etil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(4-morfolin-4-il-fenilimino)tiazolidin-4-ona
imagen4
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 39 sustituyendo 6-aminoquinolina por 4-morfolin-4-ilanilina. 1H-RMN (CDCI3):  7,49 (1H, dd), 7,31 (1H, m), 7,15 (1H, m), 6,91-7,02 (5H, m), 4,03 (2H, q), 3,88 (4H, m), 3,73 (3H, s), 3,17 (4H, m), 1,36 (3H, t); EM(ESI): 453 (MH+).
EJEMPLO 41
Preparación de 3-[3-etil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4(metilamino)benzonitrilo
imagen1
5 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 39 sustituyendo 6-aminoquinolina por 3-amino-4-(metilamino)benzonitrilo. 1H-RMN (CDCI3):  7,53 (1H, d), 7,36 (1H, m), 7,36 (1H, dd), 7,25 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,09 (1H, d), 6,60 (1H, d), 4,86 (1H, q), 4,07 (2H, q), 3,81 (3H, s), 2,92 (3H, d), 1,37 (3H, t); EM(ESI): 422 (MH+).
EJEMPLO 42
10 Preparación de 4-dimetilamino-3-[3-etil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2ilidenamino]benzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 39 sustituyendo 6-aminoquinolina por 3-amino-4-(dimetilamino)benzonitrilo. 1H-RMN (CDCI3):  7,52 (1H, dd), 7,34 (1H, m), 7,34 (1H,
15 dd), 7,20 (1H, d), 7,18 (1H, m), 7,06 (1H, d), 6,92 (1H, d), 4,08 (2H, q), 3,76 (3H, s), 2,90 (6H, s), 1,38 (3H, t); EM(ESI): 436 (MH+).
EJEMPLO 43
Preparación de 4-etilamino-3-[3-etil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2
ilidenamino]benzonitrilo
imagen7
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 39 sustituyendo 6-aminoquinolina por 3-amino-4-(etilamino)benzonitrilo. 1H-RMN (CDCI3):  7,53 (1H, d), 7,32-7,40 (2H, m), 7,26 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,10 (1H, d), 6,60 (1H, d), 4,75 (1H, t), 4,08 (2H, q), 3,81 (3H, s), 3,22 (2H, m), 1,37 (3H, t), 1,29 (3H, t); EM(ESI): 436 (MH+).
Preparación de 3-[3-etil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4(isopropilamino)benzonitrilo
imagen1
5 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 39 sustituyendo 6-aminoquinolina por 3-amino-4-(isopropilamino)benzonitrilo. 1H-RMN (CDCI3):  7,53 (1H, dd), 7,36 (1H, m), 7,32 (1H, dd), 7,25 (1H, d), 7,20 (1H, m), 7,10 (1H, d), 6,60 (1H, d), 4,74 (1H, d), 4,08 (2H, q), 3,81 (3H, s), 3,67 (1H, m), 1,37 (3H, t), 1,25 (6H, d); EM(ESI): 450 (MH+).
EJEMPLO 45
10 Preparación de 3-(3-butil-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino)benzonitrilo
imagen1
A un matraz de 250 ml se le añadieron 3-aminobenzonitrilo (0,59 g, 5,0 mmoles), CHCI3 (25 ml) y bicarbonato de sodio saturado (25 ml). A la mezcla bien agitada se le añadió gota a gota tiofosgeno (0,39 ml, 5,1 mmoles). Tras 2 h, se añadió gota a gota butilamina (0,50 ml, 5,1 mmoles) y se agitó durante 1 h. Entonces se extrajo la mezcla de
15 reacción con CHCI3, se concentró a presión reducida, y se sometió a cromatografía (gel de sílice, MeOH/DCM 2:98) proporcionando 1-butil-3-(3-cianofenil)tiourea (1,02 g, 87%) como un sólido blanco: CCF (MeOH/DCM 2:98 Rf 0,47).
A un matraz de 100 ml se le añadieron EtOH anhidro (25 ml), 1-butil-3-(3-cianofenil)tiourea (0,99 g, 4,2 mmoles), cloroacetato de etilo (0,51 ml, 5,0 mmoles), y piridina anhidra (0,5 ml, 5 mmoles). Tras calentar a reflujo durante 16 h, se concentró la mezcla producto a presión reducida y se sometió a cromatografía (gel de sílice, MeOH/DCM 2:98)
20 proporcionando el producto del título (0,78 g, 67%) como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCI3):  7,40-7,47 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,19 (1H, m), 3,84 (2H, t), 3,84 (2H, s), 1,69 (2H, m), 1,39 (2H, m), 0,97 (3H, t); EM(ESI): 274 (MH+).
Preparación de 3-[3-butil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo
imagen1
A un vial de 8 ml se le añadieron 3-(3-butil-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino)benzonitrilo (55 mg, 0,20 mmoles),
25 p-toluenosulfonato de 3-metil-2-(metiltio)benzo-3-tiazolio (73 mg, 0,20 mmoles), MeCN anhidro (2 ml) y TEA (70 l, 0,50 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción en primer lugar hasta 50ºC y se dejó agitar la disolución resultante a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentró la mezcla producto a presión reducida, se sometió a cromatografía (gel de sílice, MeOH/DCM 1:99) y entonces se recristalizó en MeCN dando el producto del título (11,8 mg) como un sólido amarillo. 1H-RMN (CDCI3):  7,52 (1H, dd), 7,38-7,48 (2H, m), 7,32-7,37 (2H, m), 7,25 (1H, m),
30 7,18 (1H, m), 7,06 (1H, d), 3,96 (2H, t), 3,75 (3H, s), 1,77 (2H, m), 1,44 (2H, m), 0,98 (3H, t); EM(ESI): 421 (MH+).
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo 2-(metiltio)benzotiazol por 2-mercaptobenzoxazol. 1H-RMN (CDCI3):  7,49 (2H, d), 7,24-7,41 (6H, m), 7,18 (1H, d), 5,31 (2H, s), 4,17 (3H, s); EM(ESI): 377 (MNa+).
Preparación de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzoxazol-2-iliden)-2-(quinolin-5-ilimino)-tiazolidin-4-ona
imagen1
A un matraz de 10 ml se le añadieron 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzoxazol-2-iliden)-2-tioxotiazolidin-4-ona (100 mg,
10 0,28 mmoles), CHCI3 anhidro (2 ml) y p-toluenosulfonato de metilo (53 l, 0,35 mmoles). Tras calentar a reflujo durante 10 min., se calentó la mezcla de reacción a 120ºC durante 2 h proporcionando un aceite rojo. No se aisló con éxito el producto intermedio deseado, p-toluenosulfonato de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzoxazol-2-iliden)-2metiltio-4-oxo-2-tiazolio, en experimentos anteriores similares al ejemplo 1 y, por tanto, se diluyó la mezcla de reacción bruta con CHCI3 anhidro (4 ml) y se usó sin purificación en la siguiente etapa.
15 A un vial de 8 ml se le añadieron la mezcla de reacción bruta (2 ml) y 5-aminoquinolina (29 mg, 0,20 mmoles). Tras calentar la mezcla hasta 55ºC, se añadió TEA (0,10 ml, 0,56 mmoles) y se calentó la mezcla a 60ºC durante 16 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se concentró la mezcla producto resultante a presión reducida y se sometió a cromatografía (gel de sílice, MeOH/DCM 2:98) proporcionando el producto del título (21 mg) como un sólido amarillo. 1H-RMN (CDCI3):  8,86 (1H, dd), 7,97 (1H, dd), 7,85 (1H, d), 7,66 (1H, dd), 7,56 (2H, m), 7,30-7,42 (3H,
20 m), 7,19-7,25 (3H, m), 7,11-7,17 (2H, m), 7,05 (1H, d), 5,24 (2H, s), 4,11 (3H, s); EM(ESI): 465 (MH+).
EJEMPLO 47
Preparación de 3’-bencil-3-metil-4-fenil-2’-tioxo-2’,3’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazol-iliden-4’-ona
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo 25 2-(metiltio)benzotiazol por 2-mercapto-4-feniltiazol. 1H-RMN (CDCI3):  7,49-7,56 (5H, m), 7,34-7,38 (2H, m), 7,247,33 (3H, m), 6,54 (1H, s), 5,39 (2H, s), 3,68 (3H, s); EM(ESI): 397 (MH+).
Preparación de p-toluenosulfonato de 3’-bencil-3-metil-2’-metiltio-4’-oxo-4-fenil-3H,4’H-[2,5’]bitiazol-iliden-3’io
imagen1
Se preparó el compuesto del título a partir de 3’-bencil-3-metil-4-fenil-2’-tioxo-2’,3’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-4’ona y p-toluenosulfonato de metilo de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1. 1H-RMN (CDCI3):  7,72 (2H, d), 7,49-7,56 (3H, m), 7,42-7,47 (2H, m), 7,36-7,41 (5H, m), 7,05 (2H, d), 6,99 (1H, s), 5,29 (2H, s), 4,26 (3H, s), 3,14 (3H, s), 2,29 (3H, s).
Preparación de N-4-(3’-bencil-3-metil-4’-oxo-4-fenil-3’,4’-dihidro-3H-[2,5’]-bitiazoliliden-2’ilidenamino)fenil]acetamida
imagen3
Se preparó el compuesto del título a partir de p-toluenosulfonato de 3’-bencil-3-metil-2’-metiltio-4’-oxo-4-fenil-3H,4’H[2,5’]bitiazoliliden-3’-io y 4’-aminoacetanilida de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1. 1H-RMN (CDCI3):  7,56 (2H, d), 7,42-7,47 (5H, m), 7,24-7,34 (5H, m), 7,12 (1H, s), 6,97 (2H, d), 6,30 (1H, s), 5,15 (2H, s), 3,49 (3H, s), 2,17 (3H, s); EM(ESI): 513 (MH+).
EJEMPLO 48
Preparación de 2’-[5-acetil-2-(etilamino)fenilimino]-3’-bencil-3-metil-4-fenil-2’,3’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden4’-ona
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 47 sustituyendo
20 4’-aminoacetanilida por 3’-amino-4’-(etilamino)acetofenona. 1H-RMN (CDCI3):  7,63-7,67 (2H, m), 7,44-7,48 (5H, m), 7,27-7,37 (5H, m), 6,50 (1H, d), 6,37 (1H, s), 5,20 (2H, s), 4,29 (1H, t), 3,55 (3H, s), 3,05 (2H, m), 2,49 (3H, s), 1,04 (3H, t); EM(ESI): 541 (MH+).
EJEMPLO 49
Preparación de 3-(3’-bencil-3-metil-4’-oxo-4-fenil-3’,4’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazol-iliden-2’-ilidenamino)-4(etilamino)benzonitrilo
imagen1
5 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 47 sustituyendo 4’-aminoacetanilida por 3-amino-4-(etilamino)benzonitrilo. 1H-RMN (CDCI3):  7,46-7,50 (3H, m), 7,41-7,45 (2H, m), 7,23-7,40 (6H, m), 7,21 (1H, d), 6,47 (1H, d), 6,40 (1H, s), 5,18 (2H, s), 4,27 (1H, t), 3,59 (3H, s), 3,00 (2H, m), 1,01 (3H, t); EM(ESI): 524 (MH+).
EJEMPLO 50
10 Preparación de N-[4-(3 ’-bencil-3-metil-4’-oxo-3’,4’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-2’-ilidenamino)fenil]acetamida
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 47 sustituyendo 2-mercapto-4feniltiazol por 2-mercaptotiazol. 1H-RMN (CDCI3):  7,55 (2H, d), 7,44 (2H, d), 7,24-7,33 (3H, m), 7,13 (1H, s), 6,95 (2H, d), 6,52 (1H, d), 6,37 (1H, d), 5,12 (2H, s), 3,68 (3H, s), 2,17 (3H, s); EM(ESI): 437 (MH+).
EJEMPLO 51 Preparación de N-[4-(3’-bencil-3-metil-4’-oxo-[2,5 ’]bitiazolidiniliden-2’-iliden-amino)fenil]acetamida
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 47 sustituyendo 2-mercapto-4feniltiazol por 2-metiltio-2-tiazolina. 1H-RMN (CDCI3):  7,53 (2H, d), 7,44 (2H, d), 7,23-7,32 (3H, m), 7,14 (1H, s), 20 6,93 (2H, d), 5,07 (2H, s), 3,63 (2H, t), 3,16 (3H, s), 3,09 (2H, t), 2,17 (3H, s); EM(ESI): 439 (MH+).
imagen8
A un matraz de 100 ml se le añadieron 3-amino-4-(etilamino)benzonitrilo (1,0 g, 6,2 mmoles), THF anhidro (50 ml) y
5 isotiocianato de bencilo (0,92 g, 6,2 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción a 50ºC con agitación durante 6 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/Hex 1:1) proporcionando el producto del título (1,78 g, 93%). 1H-RMN (CDCI3):  7,48 (1H, dd), 7,37 (1H, d), 7,31 (3H, m), 7,24 (1H, s), 7,18 (1H, a), 6,67 (1H, d), 5,95 (1H, a), 4,81 (2H, d), 4,68 (1H, a), 3,19 (2H, m), 1,23 (3H, t).
10 Preparación de 3-(3-bencil-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino)-4-(etilamino)benzonitrilo
imagen1
A un matraz de 100 ml se le añadieron 1-bencil-3-(5-ciano-2-etilaminofenil)tiourea (1,0 g, 3,2 mmoles), etanol anhidro (40 ml), cloroacetato de etilo (0,39 g, 3,2 mmoles) y luego DBU (0,58 g, 3,8 mmoles). Se calentó la reacción a 80ºC durante 30 min. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción a presión
15 reducida y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/Hex1:1) proporcionando el producto del título (0,98 g, 87%). 1H-RMN (CDCI3):  7,38 (6H, m), 7,11 (1H, d), 6,50 (1H, d), 5,05 (2H, s), 3,96 (2H, s), 3,01 (2H, m), 1,03 (3H, t).
Preparación de 3,5-dimetil-4-fenil-3H-tiazol-2-tiona
imagen1
20 A un matraz de 100 ml se le añadió metilditiocarbamato de trietilamonio recién preparado (2,0 g, 9,5 mmoles), MeCN anhidro (50 ml), y 2-bromopropiofenona (2,04 g, 9,5 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se trató el residuo bruto resultante con H2SO4 conc. (5 ml) con agitación a temperatura ambiente. Tras 20 min., se diluyó la mezcla de reacción con agua (75 ml) y entonces se mezcló con DCM (75 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa una vez
25 más con DCM (75 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (3 x 50 ml) y luego con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron a presión reducida proporcionando el producto del título (1,95 g, 92%) como un sólido de color hueso, que se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (CDCI3): 7,50 (2H, m), 7,27 (2H, m), 3,45 (3H, s), 2,06 (3H, s).
5
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Preparación de 3-(3’-bencil-3,5-dimetil-4’-oxo-4-fenil-3’,4’-dihidro-3H-[2,5’]-bitiazoliliden-2’-ilidenamino)-4(etilamino)benzonitrilo
imagen1
A un vial de 8 ml se le añadieron 3,5-dimetil-4-fenil-3-H-tiazol-2-tiona (100 mg, 0,45 mmoles), p-toluenosulfonato de metilo (126 mg, 0,68 mmoles) y anisol anhidro (0,5 ml). Se calentó la reacción hasta 120ºC y se agitó durante 3 h. Se diluyó la mezcla de reacción enfriada con MeCN anhidro (3 ml) y entonces se trató con 3-(3-bencil-4oxotiazolidin-2-ilidenamino)-4-(etilamino)benzonitrilo (50 mg, 0,14 mmoles) y TEA (70 l, 0,50 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción hasta 80ºC y se dejó agitar la disolución resultante durante 16 h. Se concentró la mezcla producto a presión reducida y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/Hex 1:1) proporcionando el producto del título (48,3 mg, 64%) como un sólido amarillo. 1H-RMN (CDCI3):  7,40 (5H, m), 7,33 (2H,m), 7,25 (3H, m), 7,23 (2H, m), 6,46 (1H, d), 5,18 (2H, s), 4,28 (1H, m), 3,46 (3H, s), 2,99 (2H, m), 2,28 (3H, s), 1,01 (3H, t); EM(ESI): 538 (MH+).
EJEMPLO 53
Ensayo de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia de resolución temporal (TR-FRET)
Se realizó el ensayo de FRET incubando 8 nM de GST-FXR-LBD, 8 nM de anticuerpo anti-GST marcado con europio (Wallac), biotina-péptido SRC-1 16 nM [5’-biotina-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-CONH2], APC-SA 20 nM [estreptavidina conjugada con aloficocianina] (Wallac) en tampón de ensayo de FRET (KH2PO4/K2HPO4 20 mM (pH 7,3), NaCl 150 mM, CHAPS 2 mM, EDTA 2 mM, DTT 1 mM) en presencia del/de los compuesto(s) de prueba durante 2-4 horas a temperatura ambiente. Se recogieron los datos usando un instrumento LJL Analyst con lecturas a 615 nm y 665 nm.
EJEMPLO 54 Ensayo de cotransfección de FXR
El protocolo de cotransfección básico para medir la actividad de FXR es tal como sigue. Se siembran en placa células CV-1 de riñón de mono verde africano 24 horas antes de la transfección para lograr aproximadamente el 7080 por ciento de confluencia. Se transfectan las células con CMX-hFXR, CMX-RXR, indicador Luc12 (ECREx7-Tkluciferasa), y un vector de expresión de CMX--galactosidasa. El reactivo de transfección usado es DOTAP. Se incuban las células con la mezcla de DOTAP/ADN durante 5 horas, después de lo cual recogen las células y se siembran en placa o bien en placas de 96 pocillos o bien de 384 pocillos que contienen la concentración apropiada del compuesto de prueba. Se deja continuar el ensayo durante 18-20 horas adicionales, después de lo cual se lisan las células, y se mide la actividad luciferasa en un lector de placas convencional.
Resultados de los ejemplos 53 y 54
Puede usarse tanto el ensayo de cotransfección de FXR/ECREx7 (ejemplo 54) como el ensayo de TR-FRET (ejemplo 53) para establecer los valores de CE50/CI50 para la potencia y actividad en porcentaje o inhibición para determinar la eficacia. La eficacia define la actividad de un compuesto con respecto a un alto control (ácido quenodesoxicólico, CDCA) o un bajo control (DMSO/vehículo). Se generan las curvas de respuesta a la dosis a partir de una curva de 8 puntos con concentraciones que difieren en unidades ½ LOG. Cada punto representa el promedio de 4 pocillos de datos de una placa de 384 pocillos. Se genera la curva para los datos usando la ecuación:
Y = Parte inferior + (Parte superior-Parte inferior)/(1 +10Λ((LogCE50-X)*pendiente de Hill))
La CE50/CI50 se define por tanto como la concentración a la que un agonista o antagonista provoca una respuesta que es la mitad entre los valores de la parte superior (máxima) y la parte inferior (nivel inicial). Los valores de CE50/CI50 representados son los promedios de al menos 3 experimentos independientes. La determinación de la
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eficacia relativa o el % de control para un agonista se realiza mediante la comparación con la respuesta máxima lograda por el ácido quenodesoxicólico que se mide individualmente en cada experimento de respuesta a la dosis.
Para el ensayo de antagonistas, se añade CDCA 40 M a cada pocillo de una placa de 384 pocillos para provocar una respuesta. El % de inhibición para cada antagonista es por tanto una medición de la inhibición de la actividad de CDCA 40 M. En este ejemplo el 100% de inhibición indicaría que la actividad de CDCA 40 M se ha reducido hasta los niveles iniciales, lo que se define como la actividad del ensayo en presencia de DMSO solo.
La mayoría de los compuestos dados a conocer en el presente documento y sometidos a prueba presentaron actividad en al menos uno de los ensayos anteriores (CE50 o CI50 inferior a 10 M). La mayoría mostró actividad por debajo de 1 M. Algunos mostraron actividad por debajo de 100 nM. Por ejemplo, 3-[3-bencil-5-(3-metil-3Hbenzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-(etilamino)benzonitrilo (ejemplo 32) muestra una EC50 de aproximadamente 0,010 M y un % de eficacia de aproximadamente el 150% en el ensayo de cotransfección; y 3-(3’-bencil-3,5-dimetil-4’-oxo-4-fenil-3’,4’-dihidro-3H-[2,5’]-bitiazoliliden-2’-ilidenamino)-4-(etilamino)benzonitrilo (ejemplo 52) muestra una CE50 de aproximadamente 0,056 M y un % de eficacia de aproximadamente el 32% en el ensayo de cotransfección; y una CI50 de aproximadamente 0,042 M y un % de inhibición de aproximadamente el 48% en un ensayo de FRET.
EJEMPLO 55
Preparación de 3-{3-bencil-5-[3-metil-5-(trifluorometil)-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}4-(etilamino)benzonitrilo
imagen1
A una suspensión de clorhidrato de 2-amino-4-(trifluorometil)bencenotiol (4,58 g, 20 mmoles) en CHCI3 (50 ml) se le añadió Na2CO3 acuoso sat. (50 ml). A esta mezcla bifásica agitada se le añadió gota a gota CSCI2 (1,57 ml, 20 mmoles). Después de que la adición se completó, se agitó la mezcla durante 72 h a 20ºC. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa mediante CHCI3 (3x20 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con agua y se secó sobre MgSO4. La evaporación del disolvente dio 2-mercapto-5-(trifluorometil)benzotiazol (1,27 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H-RMN (CDCI3):  7,23 (1H, d), 6,94 (1H, s), 6,81 (1H, d), 4,53 (s, 1 H).
A una suspensión del compuesto anterior en anisol (10 ml) se le añadió tosilato de metilo (MeOTs) (2,5 ml, 2 equiv.) y se calentó la suspensión hasta 130ºC durante 3 h. Tras enfriar hasta 20ºC, se añadieron acetonitrilo y 3-bencilrrodanina. A esta suspensión se le añadió gota a gota TEA (3 ml, 4 equiv.), el precipitado amarillo apareció inmediatamente. Se agitó la suspensión durante 5 h a 20ºC. Se recogió el sólido amarillo mediante filtración y se lavó con acetonitrilo y se secó a alto vacío dando el producto (360 mg).
A una suspensión del compuesto anterior en DMF (4 ml) se le añadió MeOTs (0,45 ml, 3 equiv.) y se calentó la suspensión resultante hasta 130ºC durante 5 h. Tras enfriar hasta 20ºC, se añadió acetona para precipitar el producto. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con acetona y se secó a alto vacío proporcionando la sal de tosilato (110 mg).
Se agitó una mezcla del compuesto anterior (56 mg, 0,1 mmoles), 3-amino-4-(etilamino)benzonitrilo (16 mg, 0,1 mmoles) y TEA (28 l, 0,2 mmoles) a 60ºC durante la noche. La evaporación del disolvente dio un producto bruto, que se purificó mediante trituración con MeOH proporcionando el compuesto del título (27 mg). 1H-RMN indicó un isómero. 1H-RMN (CDCI3):  7,61 (1H, d), 7,44 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,27-7,31 (4H, m), 7,18 (1 H), 6,5 (1 H), 5,19 (2H, s), 4,19 (1H, t), 3,84 (3H, s), 3,01 (2H, m), 1,03 (3H, t); EM (ESI): 566 (MH+).
EJEMPLO 56
Preparación de 3-[3-bencil-5-(3-metil-5-metoxi-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4(etilamino)benzonitrilo
imagen1
5 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 55 partiendo de 2-mercapto-5metoxi-benzotiazol. 1H-RMN indicó un isómero. 1H-RMN (DMSO-d6):  7,47 (1H, d), 7,13-7,21 (5H, m), 6,98 (1H, d), 6,86 (1H, d), 6,67 (1H, dd), 6,46 (1H, d), 4,96 (2H, s), 4,81 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,65 (3H, s), 2,89 (2H, m), 0,83 (3H, t); EM (ESI): 528 (MH+).
EJEMPLO 57
10 Preparación de 3-[3-bencil-5-(5-hidroxi-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4(etilamino) benzonitrilo
imagen1
A una suspensión del producto del ejemplo 56 (1,06 g, 2 mmoles) en DCM (10 ml) se le añadió gota a gota BBr3 (1,0 M en DCM, 2 ml) a -78ºC. Se calentó lentamente hasta 20ºC y se agitó la suspensión durante 72 h a 20ºC bajo N2.
15 Se añadió MeOH para descomponer BBr3 a 0ºC. Se eliminó el disolvente dando un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH-DCM (2,5:97,5) proporcionando el compuesto del título (0,6 g). 1H-RMN indicó un isómero. 1H-RMN (DMSO-d6):  9,66 (1H, s), 7,35 (1H, d), 7,13-7,24 (5H, m), 6,99 (1H, d), 6,60 (1H, d), 6,53 (1H, dd), 6,46 (1H, d), 4,96 (2H, s), 4,82(1H, t), 3,58 (3H, s), 2,89 (2H, m), 0,84 (3H, t); EM (ESI): 514 (MH+).
EJEMPLO 58
Preparación de éster 2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilamino-fenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]-3-metil-2,3dihidrobenzotiazol-5-ílico del ácido dimetilcarbámico
imagen1
5 A una suspensión del producto del ejemplo 57 en CHCI3 se le añadieron TEA (84 l, 0,6 mmoles) y cloruro de dimetilcarbamoílo (56 l, 0,6 mmoles). Se calentó la suspensión resultante hasta 65ºC durante la noche con agitación. Se eliminó el disolvente a vacío dando un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo mediante MeOH-DCM (5:95) proporcionando el compuesto del título (38,6 mg). 1H-RMN indicó un isómero. 1 H-RMN (DMSO-d6):  97,73 (1H, d), 7,28-7,39 (7H, m), 7,14 (1H, d), 6,97 (1H, dd), 6,63 (1H, dd), 5,12
10 (2H, s), 4,98(1H, t), 3,78 (3H, s), 3,05 (6H, m), 2,91 (3H, s), 0,99 (3H, t); EM (ESI): 585 (MH+).
EJEMPLO 59
Preparación de 3-{3-bencil-5-[5-(2-hidroxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2ilidenamino}-4-(etilamino)benzonitrilo
imagen1
15 A una disolución del producto del ejemplo 57 en DMF se le añadieron K2CO3 y 3-bromoetanol y se calentó la suspensión resultante hasta 75ºC con agitación bajo nitrógeno durante 72 h. Se retiró el sólido mediante filtración y se lavó con DMF. La evaporación del disolvente dio un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH-DCM (5:95) proporcionando el compuesto del título (0,58 g). 1H-RMN indicó un isómero. 1H-RMN (DMSO-d6):  7,62 (1H, d), 7,29-7,39 (5H, m), 7,14 (1H, d), 7,02 (1H, d), 6,84 (1H, dd), 5,75 (1H,
20 d), 5,11 (2H, s), 4,97 (1H, t), 4,87(1H, t), 4,05 (2H, t), 3,80 (3H, s), 3,71 (2H, m), 3,05 (2H, m), 0,99 (3H, t); EM (ESI): 558 (MH+).
EJEMPLO 60
Preparación de 3-{3-bencil-5-[3-metil-(2-morfolin-4-iletoxi)-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2ilidenamino}-4-(etilamino)benzonitrilo
imagen1
5 A una suspensión del producto del ejemplo 59 (56 mg, 0,1 mmoles) en DCM anhidro (2 ml) se le añadió anhídrido tríflico (Tf20) a -10ºC bajo nitrógeno. Se agitó la suspensión durante 1 h a -10ºC. Se añadió morfolina (44 l, 0,5 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción durante la noche a 20ºC. La evaporación del disolvente dio un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH-DCM dando el compuesto del título (18 mg). 1H-RMN indicó un isómero. 1H-RMN (CDCI3):  7,44 (2H,), 7,39 (1H, d), 7,32-7,36 (2H, m), 7,27-7,30
10 (2H, m), 7,20 (1H, d), 6,78 (1H, dd), 6,67 (1H, d), 6,49 (1H, d), 5,17 (2H, s), 4,22 (1H, t), 4,15 (2H, t), 3,78 (3H, s), 3,75 (4H, m), 3,01 (2 H, m), 2,83 (2H, t), 2,59 (2 H, t), 1,02 (3 H, t); EM (ESI): 627 (MH+).
EJEMPLO 61
3-[3-bencil-5-(1,3-dimetil-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4
(etilamino)benzonitrilo
imagen4
A una suspensión de 2-mercaptobenzimidazol (15,02 g, 100 mmoles) en NaHCO3 acuoso (25,2 g, 300 mmoles en 40 ml de H2O) se le añadió gota a gota Me2SO4 (47,4 ml, 500 mmoles) a 20ºC. Se obtuvo una disolución transparente. Se agitó la disolución durante 17 h a 20ºC. Se añadió Nal (3,2 g, 200 mmoles). Después de que se enfriara la disolución en un baño de agua helada, apareció un precipitado amarillento. Se recogió el sólido mediante
20 filtración y se lavó con agua fría y éter. El secado a alto vacío proporcionó la sal de yoduro (6,5 g).
A una disolución de la sal anterior (66 mg, 0,2 mmoles) y 3-(3-bencil-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino)-4(etilamino)benzonitrilo (70 mg, 0,2 mmoles) en DMF se le añadió DBU (62 ml, 2 equiv.) y se calentó la disolución hasta 100ºC durante 48 h. La evaporación del disolvente a alto vacío dio un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (1:1) dando el compuesto del título (3,6 mg). 1H-RMN
25 indicó un isómero. 1H-RMN (CDCI3):  7,46 (2H, m), 7,22-7,36 (8H, m), 6,46 (1H, d), 5,17 (2H, s), 4,44 (1H, t), 3,79 (3H, s), 3,01 (2 H, m), 0,88 (3 H, t); EM (ESI): 495 (MH+).
EJEMPLO 62 Preparación de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(quinolin-8-ilimino)tiazolidin-4-ona
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 8-aminoquinolina. EM(ESI): 481 (MH+).
EJEMPLO 63 Preparación de 3-bencil-2-(8-hidroxiquinolin-5-ilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 10 5-aminoquinolin-8-ol. EM(ESI): 497 (MH+).
EJEMPLO 64
Preparación de 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H -benzotiazol- 2 -iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4butilaminobenzonitrilo
imagen1
15 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 31 sustituyendo metilamina por butilamina. EM(ESI): 526 (MH+).
EJEMPLO 65
Preparación de 4-bencilamino-3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2ilidenamino]benzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 31 sustituyendo metilamina por bencilamina. EM(ESI): 560 (MH+).
EJEMPLO 66
Preparación de 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4ciclopentilaminobenzonitrilo
imagen3
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 31 sustituyendo metilamina por ciclopentilamina. EM(ESI): 538 (MH+).
EJEMPLO 67
Preparación de 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-(pirrolidin-115 ilamino)benzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 31 sustituyendo metilamina por 1-aminopirrolidina. EM(ESI): 539 (MH+).
Preparación de 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)- 4 -oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-pirrolidin-1ilbenzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 31 sustituyendo metilamina por pirrolidina. EM(ESI): 524 (MH+).
EJEMPLO 69 Preparación de 3-bencil-2-(isoquinolin-5-ilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona
imagen1
10 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 5aminoisoquinolina. EM(ESI): 481 (MH+).
EJEMPLO 70 Preparación de 3-bencil-2-(isoquinolin-1-ilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona
imagen1
15 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 1-aminoisoquinolina. EM(ESI): 481 (MH+).
EJEMPLO 71
Preparación de N-{4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2ilidenamino]fenil}acetamida
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 4’-aminoacetanilida. EM(ESI): 487 (MH+).
EJEMPLO 72 Preparación de 2-(4-acetilfenilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona
imagen1
10 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 4’-aminoacetofenona. EM(ESI): 482 (MH+).
EJEMPLO 73 Preparación de 4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzamida
imagen1
15 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 4-aminobenzamida. EM(ESI): 473 (MH+).
EJEMPLO 74 Preparación de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(naftalen-1-ilimino)tiazolidin-4-ona
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 1-naftilamina. EM(ESI): 480 (MH+).
EJEMPLO 75 Preparación de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(naftalen-2-ilimino)tiazolidin-4-ona
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 10 2-naftilamina. EM(ESI): 480 (MH+).
EJEMPLO 76 Preparación de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-4-ona
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 15 1-aminopiridina. EM(ESI): 431 (MH+).
EJEMPLO 77
Preparación de 4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2ilidenamino]bencenosulfonamida
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 4’-aminobencenosulfonamida. EM(ESI): 509 (MH+).
EJEMPLO 78
Preparación de N-acetil-4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2ilidenamino]bencenosulfonamida
imagen3
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por N-acetil-4-aminobencenosulfonamida. EM(ESI): 551 (MH+).
EJEMPLO 79
A. Preparación de 2-(3-acetilfenilimino)-3-piridin-3-ilmetiltiazolidin-4-ona
imagen4
Se preparó el compuesto del título a partir de bromhidrato-isotiocianato de 3-picolilo y 3’-aminoacetofenona de una manera similar al ejemplo 52. 1H-RMN (CDCI3):  8,80 (1H, d), 8,58 (1H, dd), 7,85 (1H, m), 7,74 (1H, m), 7,54 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,29 (1H, m), 7,15 (1H, m), 5,05 (2H, s), 3,86 (2H, s), 2,60 (3H, s).
B. Preparación de 2-(3-acetilfenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-3-piridin-3-ilmetiltiazolidin-4ona
imagen1
Se preparó el compuesto del título a partir de la 2-(3-acetilfenilimino)-3-piridin-3-ilmetiltiazolidin-4-ona intermedia y p-toluenosulfonato de 3-metil-2-(metiltio)benzotiazol-3-io tal como se describe en el ejemplo 45. 1H-RMN (CDCI3):  8,87 (1H, d), 8,56 (1H, dd), 7,93 (1H, m), 7,74 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,53 (1H, d), 7,46 (1H, m), 7,27-7,38 (2H, m), 7,17-7,23 (2H, m), 7,05 (1H, d), 5,18 (2H, s), 3,74 (3H, s), 2,62 (3H, s); EM(ESl): 473 (MH+).
EJEMPLO 80
A. Preparación de N-(5-nitropiridin-2-il)acetamida
imagen3
A una disolución caliente de 2-amino-5-nitropiridina (1,4 g, 10 mmoles) en anhídrido acético (5 ml) a 100ºC se le añadió H2SO4 conc. (0,1 ml). Se calentó la mezcla resultante a 130ºC durante 2 h, se enfrió y se repartió entre EtOAc (200 ml) y agua (100 ml). Se separaron las fases y se lavó la fase acuosa una vez con EtOAc (100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (100 ml), NaHCO3 acuoso saturado (100 ml) y luego con salmuera
15 (50 ml); se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron a presión reducida proporcionando N-(5-nitropiridin-2il)acetamida (1,8 g, 98%), que se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (CDCI3):  9,14 (1H, d), 8,50 (1H, dd), 8,40 (1H, d), 8,23 (1H, s a), 2,29 (3H, s).
B. Preparación de N-{5-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]piridin-2il}acetamida
imagen7
De una manera similar al ejemplo 30, se hidrogenó la N-(5-nitropiridin-2-il)acetamida intermedia y entonces se condensó con p-toluenosulfonato de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-metiltio-4-oxo-2-tiazolio proporcionando el compuesto del título. 1H-RMN (DMSO-d6):  10,45 (1H, s), 8,07 (1H, d), 7,97 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,33-7,46 (7H, m), 7,29 (1H, m), 7,22 (1H, m), 5,06 (2H, s), 3,79 (3H, s), 2,09 (3H, s); EM(ESI): 488 (MH+).
EJEMPLO 81
Preparación de N-{5-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazoI-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-2-cianofenil} acetamida
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 5’-amino-2’-cianoacetanilida. EM(ESI): 512 (MH+).
EJEMPLO 82
Preparación de 2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-3-piridin-3ilmetiltiazolidin-4-ona
imagen3
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 79 sustituyendo 3’-aminoacetofenona por 3’-amino-4’-(etilamino)acetofenona. EM(ESI): 516 (MH+). La recristalización del producto en etanol caliente proporcionó cristales adecuados para difracción de rayos X de monocristal. El análisis estructural mostró que se ha obtenido el isómero E.
EJEMPLO 83
Preparación de 4-etilamino-3-[5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-3-piridin-3-ilmetiltiazolidin-2ilidenamino]benzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 79 sustituyendo 20 3’-aminoacetofenona por 3-amino-4-(etilamino)benzonitrilo. EM(ESI): 499 (MH+).
Preparación de 4-etilamino-3-[3-furan-2-ilmetil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2ilidenamino]benzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 83 sustituyendo bromhidratoisotiocianato de 3-picolilo por isotiocianato de 2-furfurilo. EM(ESI): 488 (MH+).
EJEMPLO 85 Preparación de 2-(5-acetil-2-metilaminofenilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona
imagen1
10 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 31 sustituyendo 4-fluoro-3nitrobenzonitrilo por 4’-cloro-3’-nitroacetofenona. EM(ESI): 501 (MH+).
EJEMPLO 86
Preparación de N-{4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}-2,2,2trifluoroacetamida
imagen4
Se trató el producto del ejemplo 4 con anhídrido trifluoroacético en DCM anhidro. Tras 1 h se diluyó la mezcla producto con EtOAc, se lavó con agua y NaHCO3 acuoso sat., se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H-RMN (CDCI3):  7,81 (1H, s a), 7,53-7,59 (4H, m), 7,49 (1H, d), 7,27-7,36 (4H, m), 7,17 (1H, m), 7,01-7,06 (3H, m), 5,15 (2H, s), 3,73 (3H, s);
20 EM(ESI): 541 (MH+).
EJEMPLO 87
A. Preparación de éster metílico del ácido 4-etilamino-3-nitrobenzoico
imagen1
De una manera similar al ejemplo 31, se trató ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico con etilamina dando ácido 4-etilamino3-nitrobenzoico, que entonces se esterificó con cloruro de hidrógeno anhidro en metanol dando el compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3):  8,89 (1H, d), 8,28 (1H, s a), 8,06 (1H, dd), 6,87 (1H, d), 3,90 (3H, s), 3,42 (2H, m), 1,40 (3H, t).
B. Preparación de éster metílico del ácido 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin2-ilidenamino]-4-etilaminobenzoico
imagen3
De una manera similar al ejemplo 30, se hidrogenó éster metílico del ácido 4-etilamino-3-nitrobenzoico intermedio y entonces se condensó con p-toluenosulfonato de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-metiltio-4-oxo-2tiazolio proporcionando el compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3):  7,73 (1H, dd), 7,65 (1H, d), 7,52 (1H, dd), 7,457,49 (2H, m), 7,27-7,38 (4H, m), 7,18 (1H, m), 7,06 (1H, d), 6,52 (1H, d), 5,19 (2H, s), 4,14 (1H, t a), 3,85 (3H, s),
15 3,78 (3H, s), 3,04 (2H, m), 1,04 (3H, t); EM(ESI): 531 (MH+).
EJEMPLO 88
Preparación de 4-etilamino-3-[5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-3-fenetiltiazolidin-2ilidenamino]benzonitrilo
imagen1
20 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 83 sustituyendo bromhidratoisotiocianato de 3-picolilo por isotiocianato de fenetilo. EM(ESI): 512 (MH+).
EJEMPLO 89 Preparación de ácido 2-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzoico
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por ácido antranílico. EM(ESI): 474 (MH+).
EJEMPLO 90
A. Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-etilamino-3-nitrobenzoico
imagen1
Se añadió cuidadosamente éster terc-butílico del ácido 4-cloro-3-nitrobenzoico (3,0 g, 11,6 mmoles), preparado
10 según un procedimiento publicado (documento WO 9707101), a una disolución de EtNH2 2,0 M/THF (20 ml, 40 mmoles) y TEA (2,0 ml, 14 mmoles) en THF anhidro (30 ml). Se calentó la mezcla resultante a 65ºC durante 3 h, se enfrió, se concentró a presión reducida, se diluyó con DCM (200 ml), se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró dando el compuesto del título (3,1 g, 99%) como un sólido amarillo, que se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (CDCI3):  8,80 (1H, d), 8,24 (1H, s a), 8,02 (1H, dd), 6,84
15 (1H, d), 3,41 (2H, m), 1,59 (9H, s), 1,40 (3H, t).
B. Preparación de éster terc-butílico del ácido 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminobenzoico
imagen1
De una manera similar al ejemplo 30, se hidrogenó éster terc-butílico del ácido 4-etilamino-3-nitrobenzoico
20 intermedio y entonces se condensó con p-toluenosulfonato de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-metiltio4-oxo-2-tiazolio proporcionando el compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3):  7,69 (1H, dd), 7,61 (1H, d), 7,52 (1H, dd), 7,45-7,49 (2H, m), 7,27-7,37 (4H, m), 7,18 (1H, m), 7,06 (1H, d), 6,51 (1H, d), 5,19 (2H, s), 4,11 (1H, t a), 3,79 (3H, s), 3,04 (2H, m), 1,57 (9H, s), 1,04 (3H, t); EM(ESI): 573 (MH+).
EJEMPLO 91
Preparación de ácido 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4etilaminobenzoico
imagen1
5 Se trató el producto del ejemplo 90 con TFA al 55%/DCM durante 1 h, se concentró a presión reducida, se diluyó con DCM, se concentró una vez más, se diluyó con DCM, se dejó reposar sobre NaHCO3 sólido, se filtró y se concentró proporcionando el producto del título. EM(ESI): 517 (MH+).
EJEMPLO 92
Preparación de 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-(210 hidroxietilamino)benzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 31 sustituyendo metilamina por 2-aminoetanol. 1H-RMN (CDCI3):  7,52 (1H, d), 7,42-7,49 (4H, m), 7,27-7,37 (4H, m), 7,19 (1H, m), 7,05 (1H, d), 6,57 (1H, d), 5,94 (1H, t a), 5,19 (2H, s), 3,76 (3H, s), 3,48 (2H, m), 3,03 (2H, q), 1,23 (3H, t), 1,04 (3H, t); EM(ESI):
15 514 (MH+).
EJEMPLO 93
Preparación de éster metílico del ácido {2-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2ilidenamino]-4-cianofenilamino}acético
imagen1
20 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 31 sustituyendo metilamina por éster metílico de glicina. EM(ESI): 542 (MH+).
A. Preparación de N-etil-4-etilamino-3-nitrobenzamida
imagen1
De una manera similar al ejemplo 31, se preparó el compuesto del título a partir del ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (como un anhídrido mixto) y etilamina. 1H-RMN (CDCI3):  8,52 (1H, d), 8,21 (1H, s a), 7,98 (1H, dd), 6,90 (1H, d), 6,06 (1H, s a), 3,46-3,57 (2H, m), 3,38-3,45 (2H, m), 1,40 (3H, t), 1,27 (3H, t).
B. Preparación de 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-N-etil-4etilaminobenzamida
imagen1
10 De una manera similar al ejemplo 30, se hidrogenó N-etil-4-etilamino-3-nitrobenzamida intermedia y entonces se condensó con p-toluenosulfonato de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-metiltio-4-oxo-2-tiazolio proporcionando el compuesto del título. EM(ESI): 544 (MH+).
EJEMPLO 95
Preparación de ácido {2-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-415 cianofenilamino}acético
imagen1
Se saponificó el producto del ejemplo 93 en condiciones similares a las descritas en el ejemplo 29 proporcionando el compuesto del título. EM(ESI): 528 (MH+).
EJEMPLO 96 20 A. Preparación de 4-etilamino-3-nitropiridina
imagen1
De una manera similar al ejemplo 31, se preparó el compuesto del título a partir de 4-cloro-3-nitropiridina, preparada según el procedimiento publicado [J. Med. Chem. 1996, 39, 487-493], y etilamina. 1H-RMN (CDCI3):  9,22 (1H, s), 8,30 (1H, d), 8,10 (1H, s a), 6,71 (1H, d), 3,40 (2H, m), 1,39 (3H, t).
B. Preparación de 3-bencil-2-(4-etilaminopiridin-3-ilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-45 ona
imagen1
De una manera similar al ejemplo 30, se hidrogenó 4-etilamino-3-nitropiridina intermedia y entonces se condensó con p-toluenosulfonato de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-metiltio-4-oxo-2-tiazolio proporcionando el compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3):  8,04-8,09 (2H, m), 7,53 (1H, d), 7,44-7,48 (2H, m), 7,27-7,38 (4H, m), 7,19
10 (1H, m), 7,07 (1H, d), 6,42 (1H, d), 5,19 (2H, s), 4,12 (1 H ,a t), 3,79 (3H, s), 3,02 (2H, m), 1,05 (3H, t); EM(ESI): 474 (MH+).
EJEMPLO 97
A. Preparación de 3’-fluoro-4’-nitroacetanilida
imagen1
15 Se añadió cuidadosamente 3’-fluoroacetanilida (3,06 g, 20 mmoles) al ácido sulfúrico conc. (6 ml) a 5ºC. A la disolución resultante, se le añadió gota a gota ácido nítrico fumante (1,05 ml, 25 mmoles) mientras se mantenía la temperatura a 5-10ºC. Tras 30 min., se añadió hielo (50 g), después se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaHCO3 saturado y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron dando el producto bruto (4,0 g) como una mezcla de isómeros (razón 1:1,4 de 4’-nitro/2’
20 nitro). Se aisló el isómero deseado, 3’-flouro-4’-nitroacetanilida, mediante cromatografía ultrarrápida (DCM – MeOH al 5%/DCM) con bajo rendimiento (1,2 g, 30%) como un sólido amarillo. 1H-RMN (CDCI3):  8,08 (1H, t ap.), 7,82 (1H, dd), 7,41 (1H, s a), 7,21 (1H, m), 2,25 (3H, s).
B. Preparación de 3’-etilamino-4’-nitroacetanilida
imagen1
25 De una manera similar al ejemplo 31, se preparó el compuesto del título a partir de 3’-fluoro-4’-nitroacetanilida y etilamina. 1H-RMN (CDCI3):  8,17 (1H, s a), 8,13 (1H, d), 7,57 (1H, a d), 7,33 (1H, s a), 6,38 (1H, dd), 3,36 (2H, m), 2,22 (3H, s), 1,37 (3H, t).
C. Preparación de N-{4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-3etilaminofenil}acetamida
imagen1
De una manera similar al ejemplo 30, se hidrogenó la 3’-etilamino-4’-nitroacetanilida intermedia y entonces se
5 condensó con p-toluenosulfonato de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-metiltio-4-oxo-2-tiazolio proporcionando el compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3):  7,45-7,53 (3H, m), 7,27-7,37 (4H, m), 7,17 (1H, m), 7,037,09 (2H, m), 6,91 (1H, d), 6,83 (1H, a d), 6,75 (1H, s a), 5,18 (2H, s), 3,78 (3H, s), 2,99 (2H, m), 2,15 (3H, s), 1,03 (3H, t); EM(ESI): 530 (MH+).
EJEMPLO 98
10 Preparación de 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-(2dimetilaminoetilamino)benzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 31 sustituyendo metilamina por N,N-dimetiletilendiamina. EM(ESI): 541 (MH+).
EJEMPLO 99
A. Preparación de N-etil-3-etilamino-4-nitrobenzamida
imagen1
A una disolución enfriada (-10ºC) de cloruro de 3-fluoro-4-nitrobenzoílo (1,0 g, 4,9 mmoles) en THF anhidro (30 ml) se le añadió gota a gota una disolución 2,0 M de etilamina en THF (10 ml, 20 mmoles). Tras agitar 16 h a 25ºC, se 20 combinó con NaHCO3 sat. (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 80 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaOH 1 N (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título (0,66 g, 57%) como un sólido naranja amarillento que se usó sin purificación
B. Preparación de 4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-N-etil-3etilaminobenzamida
imagen5
De una manera similar al ejemplo 30, se hidrogenó la N-etil-3-etilamino-4-nitrobenzamida intermedia y entonces se condensó con p-toluenosulfonato de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-metiltio-4-oxo-2-tiazolio proporcionando el compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3):  7,46-7,54 (3H, m), 7,27-7,38 (4H, m), 7,19 (1H, m), 6,967,08 (4H, m), 6,04 (1H, t a), 5,19 (2H, s), 3,76 (3H, s), 3,49 (2H, m), 3,06 (2H, q), 1,25 (3H, t), 1,05 (3H, t); EM(ESI):
10 544 (MH+).
EJEMPLO 100
A. Preparación de 4-cloro-N-(2-dimetilaminoetil)-3-nitrobenzamida
imagen1
A una disolución enfriada (-10ºC) de cloruro de 4-cloro-3-nitrobenzoílo (0,92 g, 4,2 mmoles) en THF anhidro (20 ml)
15 se le añadió gota a gota una disolución de N,N-dimetiletilendiamina (0,44 ml, 4,0 mmoles) en THF (20 ml). Tras agitar 30 min. se combinó con una mezcla 1:1 de hielo y NaHCO3 sat. (50 ml) y entonces se extrajo con EtOAc (3 x 80 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (Na2SO4), se concentraron y se sometieron a cromatografía (gel de sílice, MeOH/DCM, 3:22) proporcionando el compuesto del título (0,40 g, 37%) como un sólido amarillo pálido.1H-RMN (CDCI3):  8,28 (1H, d), 7,96 (1H, dd), 7,63 (1H, d), 6,98 (1H, s a), 3,54 (2H, m), 2,56 (2H, t), 2,30 (6H, s).
20 B. Preparación de N-(2-dimetilaminoetil)-4-etilamino-3-nitrobenzamida
imagen1
A una disolución 2,0 M de etilamina en THF (8 ml, 16 mmoles) se le añadió lentamente 4-cloro-N-(2dimetilaminoetil)-3-nitrobenzamida (0,40 g, 1,5 mmoles). Tras calentar a 65ºC durante 16 h, se enfrió la mezcla de reacción, se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, MeOH/DCM, 3:22) proporcionando el compuesto
25 del título (0,30 g, 73%) como un sólido amarillo. 1H-RMN (CD3OD):  8,75 (1H, d), 8,32 (1H, s a), 7,98 (1H, dd), 7,08 (1H, d), 3,58-3,64 (3H, m), 3,43-3,51 (2H, m), 2,94 (2H, t a), 2,62 (6H, s), 1,35 (3H, t).
5
10
15
20
25
30
C. Preparación de 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-N-(2dimetilaminoetil)-4-etilaminobenzamida
imagen1
De una manera similar al ejemplo 30, se hidrogenó la N-(2-dimetilaminoetil)-4-etilamino-3-nitrobenzamida intermedia y entonces se condensó con p-toluenosulfonato de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-metiltio-4-oxo-2tiazolio proporcionando el compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3):  7,44-7,54 (5H, m), 7,28-7,38 (4H, m), 7,18 (1H, m), 7,04 (1H, d), 6,89 (1H, s a), 6,52 (1H, d), 5,19 (2H, s), 3,99 (1H, t a), 3,76 (3H, s), 3,59 (2H, m), 3,02 (2H, m), 2,68 (2H, s a), 2,40 (6H, s), 1,03 (3H, t); EM(ESI): 587 (MH+).
EJEMPLO 101
A. Preparación de 4-(4,5-dihidrooxazol-2-il)-N-etilbencen-1,2-diamina
imagen1
A una disolución enfriada (-10ºC) de cloruro de 4-cloro-3-nitrobenzoílo (1,85 g, 8,4 mmoles) en THF anhidro (60 ml) se le añadió gota a gota una disolución de etanolamina (0,48 ml, 8,0 mmoles) en THF (20 ml) seguido por TEA (1,1 ml, 8,0 mmoles). Tras agitar 1 h mientras se mantenía la temperatura a -10ºC, se combinó la disolución con una mezcla 1:1 de hielo y NaHCO3 sat. (100 ml) y entonces se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), y se concentraron dando 4-cloro-N-(2-hidroxietil)-3nitrobenzamida (1,74 g, 89%) como un sólido blanco, que se usó sin purificación. CCF (MeOH/DCM 3:22 Rf 0,36).
A una disolución de 4-cloro-N-(2-hidroxietil)-3-nitrobenzamida intermedia (0,40 g, 1,6 mmoles) en DCM anhidro (20 ml) se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,29 ml, 4,0 mmoles). Tras agitar 2 h se diluyó la mezcla de reacción con cloroformo y se concentró. Se diluyó cuidadosamente el aceite amarillo resultante con una disolución 2,0 M de etilamina en THF (10 ml, 20 mmoles) y se calentó en un tubo sellado a 65ºC. Tras 2 h, se enfrió la mezcla de reacción, se concentró y se diluyó con THF (20 ml). Se combinó esta disolución con una disolución acuosa de KOH al 20% (5 ml) y bromuro de tetrabutilamonio (20 mg). Tras agitar rápidamente durante 2 h, se extrajo la mezcla con Et2O (2 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), se concentraron y se sometieron a cromatografía (gel de sílice, MeOH/DCM, 1:19) proporcionando [4-(4,5dihidrooxazol-2-il)-2-nitrofenil]etilamina (0,17 g, 45%) como un sólido amarillo. CCF (MeOH/DCM 1:19 Rf 0,56).
A una disolución de esta oxazolina intermedia (71 mg, 0,30 mmoles) en etanol (2 ml) se le añadió polvo de zinc (0,20 g) y HOAc (0,20 ml). Se observó exoterma inicial y se continuó agitando durante 30 min. Se diluyó la mezcla de reacción con Et2O (20 ml), se filtró, se combinó cuidadosamente con NH4OH al 15% (10 ml), y se extrajo de nuevo con Et2O. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título (60 mg, 97%) como un sólido de color hueso, que se usó sin purificación. 1H-RMN (CDCI3):  7,45 (1H, dd), 7,35 (1H, d), 6,60 (1H, d), 4,38 (2H, t), 4,01 (2H, t), 3,69 (1H, s a), 3,26 (2H, s a), 3,21 (2H, m), 1,32 (3H, t); CCF (MeOH/DCM 1:19 Rf 0,12).
B. Preparación de 3-bencil-2-[5-(4,5-dihidrooxazol-2-il)-2-etilamino-fenilimino]-5-(3-metil-3H-benzotiazol2-iliden)tiazolidin-4-ona
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar al ejemplo 1 sustituyendo anilina por 4-(4,5-dihidrooxazol2-il)-N1-etilbencen-1,2-diamina intermedia. 1H-RMN (CDCI3):  7,64 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,45-7,49 (2H, m), 7,27-7,3 7 (4H, m), 7,18 (1H, m), 7,04 (1H, d), 6,55 (1H, d), 5,19 (2H, s), 4,38 (2H, t), 4,02 (2H, t), 3,77 (3H, s), 3,04 (2H, m), 1,05 (3H, s); EM(ESI): 542 (MH+).
EJEMPLO 102
A. Preparación de p-toluenosulfonato de 1-metil-2-metiltioquinolinio
imagen3
Se calentó una mezcla de 1-metilquinolin-2-tiona (175 mg, 1,0 mmol) y p-toluenosulfonato de metilo (186 mg, 1,0 mmol) a 130ºC. Tras 30 min. se enfrió el sólido resultante, se machacó, se trituró con Et2O (4 x 1 ml) y se secó a alto vacío dando el compuesto del título (0,35 g, 97%) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6):  8,96 (1H, d), 8,46 (1H, d), 8,35 (1H, dd), 8,16 (1H, m), 8,08 (1H, d), 7,91 (1H, m), 7,47 (2H, d), 7,10 (2H, d), 4,40 (3H, s), 3,02 (3H, s),
15 2,28 (3H, s).
B. Preparación de 3-[3-bencil-5-(1-metil-1H-quinolin-2-iliden)- 4 -oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4etilaminobenzonitrilo
imagen1
De una manera similar al ejemplo 45, se condensó p-toluenosulfonato de 1-metil-2-metiltioquinolinio intermedio con
20 3-(3-bencil-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino)-4-etilaminobenzonitrilo proporcionando el compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3):  7,41-7,58 (4H, m), 7,20-7,38 (9H, m), 6,49 (1H, d), 5,16 (2H, s), 3,79 (3, s a), 3,01 (2H, q), 1,02 (3H, t); EM(ESI): 492 (MH+).
imagen1
De una manera similar al ejemplo 102, se condensó p-toluenosulfonato de 1-metil-2-metiltioquinolinio con 2-(5-acetil2-etilaminofenilimino)-3-benciltiazolidin-4-ona proporcionando el compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3): , 7,66-7,71 (2H, m), 7,43-7,56 (4H, m), 7,20-7,38 (7H, m), 6,53 (1H, d), 5,20 (2H, s), 3,78 (3H, s a), 3,07 (2H, q), 2,51 (3H, s), 1,06 (3H, t); EM(ESI): 509 (MH+).
EJEMPLO 104
Preparación de 3-bencil-2-bencilimino-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona
imagen1
10 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por bencilamina. 1H-RMN (CDCI3):  7,46-7,57 (3H, m), 7,22-7,37 (9H, m), 7,15 (1H, m), 7,03 (1H, a d), 5,09 (2H, s a), 4,49 (2H, s a), 3,85 (3H, s); EM(ESI): 444 (MH+).
EJEMPLO 105 Preparación de 2-(3-acetilfenilimino)-3-furan-2-ilmetil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona
imagen4
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 79 sustituyendo bromhidratoisotiocianato de 3-picolilo por isotiocianato de 2-furfurilo. EM(ESI): 462 (MH+).
EJEMPLO 106
Preparación de N-{4-[3-furan-2-ilmetil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2ilidenamino]fenil}acetamida
imagen1
5 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 105 sustituyendo 3’-aminoacetofenona por 4’-aminoacetanilida. EM(ESI): 477 (MH+).
EJEMPLO 107
Preparación de éster metílico del ácido [2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)4-oxotiazolidin-3-il]acético
imagen3
Se preparó el compuesto del título de una manera similar al ejemplo 1 sustituyendo 3-bencilrrodanina por éster metílico del ácido rodanin-3-acético. EM(ESI): 497 (MH+).
EJEMPLO 108
A. Preparación de 2-ciano-4-nitroacetanilida
imagen4
Se preparó el compuesto del título de una manera similar al ejemplo 80 sustituyendo 2-amino-5-nitropiridina por 5-nitroantranilonitrilo. 1H-RMN (CDCI3):  8,78 (1H, d), 8,49 (1H, d), 8,44 (1H, dd), 7,88 (1H, s a), 2,35 (3H, s).
B. Preparación de N-{4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-2cianofenil}acetamida
imagen1
De una manera similar al ejemplo 30, se hidrogenó 2-ciano-4-nitroacetanilida intermedia y entonces se condensó con p-toluenosulfonato de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-metiltio-4-oxo-2-tiazolio proporcionando el compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3):  8,30 (1H, d), 7,49-7,57 (4H, m), 7,27-7,38 (5H, m), 7,22 (1H, d), 7,19 (1H, m), 7,07 (1H, d), 5,14 (2H, s), 3,76 (3H, s), 2,27 (3H, s); EM(ESI): 512 (MH+).
EJEMPLO 109
A. Preparación de 4’-etoxi-3’-nitroacetofenona
imagen3
A una disolución de 4’-hidroxi-3’-nitroacetofenona (1,0 g, 5,5 mmoles) en DMF anhidra (20 ml) se le añadió K2CO3 anhidro (3,0 g, 22 mmoles) y luego bromoetano (0,49 ml, 6,6 mmoles). Tras calentar a 80ºC durante 20 h, se enfrió la mezcla de reacción, se combinó con NH4Cl acuoso sat. (50 ml) y se extrajo con Et2O (2 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (3 x 50 ml), NaOH 1 N (50 ml) y luego con salmuera (50 ml), se secaron
15 (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título (1,1 g, 96%) como un sólido marrón claro, que se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (CDCI3):  8,41 (1H, d), 8,15 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 4,28 (2H, q), 2,61 (3H, s), 1,52 (3H, t).
B. Preparación de 2-(5-acetil-2-etoxifenilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4ona
imagen7
De una manera similar al ejemplo 30, se hidrogenó 4’-etoxi-3’-nitroacetofenona intermedia y entonces se condensó con p-toluenosulfonato de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-metiltio-4-oxo-2-tiazolio proporcionando el compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3):  7,77 (1H, dd), 7,64-7,68 (2H, m), 7,61 (1H, d), 7,48 (1H, m), 7,25-7,36 (4H, m), 7,15 (1H, m), 6,99 (1H, d), 6,98 (1H, d), 5,20 (2H, s), 4,11 (2H, q), 3,69 (3H, s), 2,57 (3H, s), 1,43 (3H, t);
25 EM(ESI): 516 (MH+).
EJEMPLO 110 Preparación de 2-(5-acetil-2-hidroxifenilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona
imagen1
De una manera similar al ejemplo 30, se hidrogenó 4’-hidroxi-3’-nitroacetofenona y entonces se condensó con 5 p-toluenosulfonato de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-metiltio-4-oxo-2-tiazolio proporcionando el compuesto del título. EM(ESI): 488 (MH+).
EJEMPLO 111
A. Preparación de 3-bencil-1-metil-2-tioxoimidazolidin-4-ona
imagen1
10 A una disolución de clorhidrato de éster metílico de sarcosina (0,56 g, 4,0 mmoles) y DBU (0,60 ml, 4,0 mmoles) en etanol anhidro se le añadió isotiocianato de bencilo (0,53 ml, 4,0 mmoles). Se calentó la disolución resultante a reflujo 16 h, se enfrió, se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, DCM) dando el compuesto del título (0,88 g, cuant.). 1H-RMN (CDCI3):  7,49-7,53 (2H, m), 7,28-7,35 (3H, m), 5,02 (2H, s), 4,03 (2H, s), 3,34 (3H, s).
B. Preparación de 3-bencil-1-metil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-tioxoimidazolidin-4-ona
imagen4
A una mezcla de 3-bencil-1-metil-2-tioxoimidazolidin-4-ona intermedia (0,33 g, 1,5 mmoles) y p-toluenosulfonato de 3-metil-2-metiltiobenzotiazol-3-io (0,66 g, 1,8 mmoles) en MeCN anhidro (10 ml) se le añadió gota a gota TEA (0,28 ml, 2,0 mmoles). Tras 2 h, se concentró la mezcla de producto resultante y se sometió a cromatografía (gel de sílice, DCM) proporcionando el compuesto del título (0,47 g, 85%) como un sólido naranja amarillento. 1H-RMN (CDCI3): 
20 7,54-7,61 (3H, m), 7,46 (1H, m), 7,21-7,33 (5H, m), 5,19 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3,77 (3H, s).
C. Preparación de 2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-3-bencil-1-metil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2iliden)imidazolidin-4-ona
imagen1
De una manera similar al ejemplo 1, se alquiló 3-bencil-1-metil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-tioxoimidazolidin
5 4-ona intermedia con p-toluenosulfonato de metilo y se condensó con 3’-amino-4’-etilaminoacetofenona proporcionando el compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3):  8,11 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 7,51 (1H, dd), 7,31 (1H, m), 7,16 (1H, m), 6,95-7,12 (7H, m), 6,08 (1H, t a), 4,46 (2H, hs m), 3,99 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,50 (3H, s), 2,65 (3H, s), 1,06 (3H, t); EM(ESI): 512 (MH+).
EJEMPLO 112
10 Preparación de 4-etilamino-3-[5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-3-(2-morfolin-4-iletil)-4-oxotiazolidin-2ilidenamino]benzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 83 sustituyendo bromhidratoisotiocianato de 3-picolilo por N-(2-etilisotiocianato)morfolina, sintetizada a partir de N-(2-aminoetil)morfolina y
15 tiofosgeno. 1H-RMN (CDCI3):  7,52 (1H, d), 7,32-7,37 (2H, m), 7,18-7,23 (2H, m), 7,09 (1H, d), 6,60 (1H, d), 4,75 (1H, s a), 4,16 (1H, t), 3,81 (3H, s), 3,71 (4H, s a), 3,23 (2H, q), 2,76 (2H, s a), 2,60 (4H, s a), 1,29 (3H, t); EM(ESI): 521 (MH+).
EJEMPLO 113
Preparación de 4-etilamino-3-[3-(4-metoxibencil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-220 ilidenamino]benzonitrilo
imagen1
EJEMPLO 114
Preparación de 4-etilamino-3-[3-(3-metoxibencil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2ilidenamino]benzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 83 sustituyendo bromhidratoisotiocianato de 3-picolilo por isotiocianato de 3-metoxibencilo. 1H-RMN (CDCI3):  7,55 (1H, d), 7,37 (1H, t), 7,227,32 (4H, m), 7,12 (1H, d), 7,01 (2H, m), 6,86 (1H, d), 6,51 (1H, d), 5,16 (2H, s), 4,32 (1H, t), 3,84 (3H, s), 3,81 (3H,
10 s), 3,03 (2H, q), 1,05 (3H, t); EM(ESI): 528 (MH+). La recristalización del producto en MeCN caliente produjo cristales adecuados para la difracción de rayos X de monocristal. El análisis estructural mostró que se había obtenido el isómero E.
EJEMPLO 115
Preparación de 4-etilamino-3-[3-(2-metoxibencil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-215 ilidenamino]benzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 83 sustituyendo bromhidratoisotiocianato de 3-picolilo por isotiocianato de 2-metoxibencilo. EM(ESI): 528 (MH+).
EJEMPLO 116 20 A. Preparación de 2-(3-aminofenilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo anilina por 1,3fenilendiamina. EM(ESI): 445 (MH+).
B. Preparación de ácido N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil} succinámico
imagen1
A un matraz de 25 ml se le añadieron 2-(3-aminofenilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4
5 ona (100 mg, 225 moles), DCM anhidro (5 ml) y CHCI3 (3 ml). A la disolución se le añadió anhídrido succínico (23 mg, 239 moles). Se dejó agitar la disolución de reacción a 50ºC durante 1,5 h. Se recogieron los precipitados blancos mediante filtración a presión reducida, se lavaron con DCM (10 ml) y hexanos (20 ml), y entonces se secaron a vacío dando el compuesto del título (75 mg, 61%). EM(ESI): 545 (MH+).
EJEMPLO 117
10 Preparación de N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil} bencenosulfonamida
imagen1
A un matraz de 25 ml se le añadieron 2-(3-aminofenilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4ona (0,18 g, 0,40 mmoles), CHCI3 anhidro (7 ml), cloruro de bencenosulfonilo (56 l, 0,44 mmoles) y TEA (0,10 ml,
15 0,80 mmoles). Se agitó la disolución a 50ºC durante 20 h. Se recogieron los precipitados amarillos mediante filtración a presión reducida, se lavaron con hexanos (30 ml) y se secaron a vacío dando el compuesto del título (49 mg, 21%) como un sólido amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6):  7,97 (1H, s), 7,76 (2H, d), 7,53 (2H, m), 7,45 (2H, t), 7,37 (2H, d), 7,09-7,31 (8H, m), 6,81 (1H, d), 6,74 (1H, s), 6,57 (1H, d), 4,99 (2H, s), 3,72 (3H, s); EM(ESI): 585 (MH+).
EJEMPLO 118
20 Preparación de {3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}amida del ácido tiofen-2-sulfónico
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 117 sustituyendo cloruro de bencenosulfonilo por cloruro de 2-(tiofen)sulfonilo. EM(ESI): 591 (MH+).
EJEMPLO 119
Preparación de N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)- 4 -oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}-3metoxibenzamida
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 117 sustituyendo cloruro de bencenosulfonilo por cloruro de 3-metoxibenzoílo. EM(ESI): 579(MH+).
EJEMPLO 120
Preparación de N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil} metanosulfonamida
imagen3
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 117 sustituyendo cloruro de bencenosulfonilo por cloruro de metanosulfonilo. 1H-RMN (CDCI3):  8,88 (1H, s), 7,48 (2H, d), 7,41 (1H, d), 7,167,26 (5H, m), 7,09 (1H, t), 6,96 (2H, t), 6,89 (1H, m), 6,70 (1H, d), 5,05 (2H, s), 3,67 (3H, s), 2,92 (3H, s); EM(ESI): 532 (MH+).
EJEMPLO 121
Preparación de éster etílico del ácido {3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2ilidenamino]fenil}carbámico
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 117 sustituyendo cloruro de 20 bencenosulfonilo por cloroformiato de etilo. EM(ESI): 517 (MH+).
EJEMPLO 122
Preparación de 3-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}-1,1dimetilurea
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 117 sustituyendo cloruro de bencenosulfonilo por cloruro de dimetilcarbamilo. EM(ESI): 523(MH+).
EJEMPLO 123
A. Preparación de clorhidrato de cloruro de morfolin-4-ilacetilo
imagen1
10 A un matraz de 100 ml se le añadieron morfolina (5,5 g, 63 mmoles), benceno (20 ml) y cloroacetato de etilo (3,2 ml, 30 mmoles). Se dejó agitar la disolución de reacción 1 h a temperatura ambiente. Se recogieron los sólidos cristalinos blancos resultantes mediante filtración a presión reducida y entonces se transfirieron a un matraz de 100 ml junto con dioxano (20 ml) y NaOH 1 N (33 ml). Se dejó agitar la disolución a 80ºC durante 16 h, se enfrió y entonces se neutralizó con HCl 1 N. Se congeló la disolución acuosa y se liofilizó para aislar el ácido
15 morfolinilacético bruto. Se añadieron el ácido bruto (2,6 g, 20 mmoles) y el cloruro de tionilo (15 ml) a un matraz de 100 ml purgado con N2. Tras agitar 3 h, se filtró la disolución de reacción y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título (3,1 g, 78%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6):  7,58 (1H, s), 3,48 (2H, s), 3,37 (4H, m), 2,76 (4H, m); 13C-RMN (DMSO-d6):  166,0, 63,5, 55,5, 51,8.
B. Preparación de N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}-220 morfolin-4-ilacetamida
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 117 sustituyendo cloruro de bencenosulfonilo por clorhidrato de cloruro de morfolin-4-ilacetilo. 1H-RMN (CDCI3):  8,98 (1H, s), 7,51 (2H, d), 7,41 (1H, d), 7,34 (1H, d), 7,19-7,27 (5H, m), 7,08 (2H, m), 6,91 (1H, d), 6,70 (1H, d), 5,06 (2H, s), 3,70 (4H, t), 3,63 (3H,
25 s), 3,07 (2H, s), 2,55 (4H, t); EM(ESI): 572 (MH+).
EJEMPLO 124
Preparación de N-{4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}-2morfolin-4-ilacetamida
imagen1
Se preparó el compuesto del título a partir del producto del ejemplo 4 de una manera similar a la descrita en el ejemplo 123. EM(ESI): 572 (MH+).
EJEMPLO 125
Preparación de N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}-2dimetilaminoacetamida
imagen3
A un matraz de 25 ml se le añadieron N,N-dimetilglicina (500 mg, 4,85 mmoles) y cloruro de tionilo (5 ml). Se dejó agitar la disolución resultante a temperatura ambiente bajo N2 durante 3 h. Se eliminó el cloruro de tionilo en exceso a vacío proporcionando clorhidrato de cloruro de N,N-dimetilaminoacetilo como un polvo blanco.
A una disolución de 2-(3-aminofenilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona (160 mg, 360
15 moles) en cloroformo (8 ml) se le añadieron clorhidrato de cloruro de N,N-dimetilaminoacetilo (90 mg, 0,58 mmoles) y TEA (150 l, 1,1 mmoles). Se calentó la disolución de reacción a reflujo durante 20 h, se enfrió y se concentró a vacío. Se sometió a cromatografía el material bruto (gel de sílice, EtOAc al 0-50%/Hex) dando el compuesto del título (34 mg, 18%) como un sólido amarillo. 1H-RMN (CDCI3):  9,03 (1H, s), 7,50 (2H, d), 7,37 (2H, t), 7,17-7,26 (5H, m), 7,11 (1H, m), 7,05 (1H, t), 6,88 (1H, d), 6,68 (1H, d), 5,03 (2H), 3,60 (3H, s), 3,00 (2H, s), 2,28 (6H, s);
20 EM(ESI): 530(MH+).
EJEMPLO 126
Preparación de éster etílico del ácido {4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2ilidenamino]fenil}carbámico
imagen1
5 Se preparó el compuesto del título a partir del producto del ejemplo 4 de una manera similar a la descrita en el ejemplo 121. 1H-RMN (CDCI3):  7,49 (2H, d), 7,37 (1H, d), 7,20-7,29 (5H, m), 7,07 (1H, t), 6,87-6,95 (3H, m), 6,54 (1H, s a), 5,07 (2H, s), 4,15 (2H, q), 3,61 (3H, s), 1,24 (3H, t); EM(ESI): 517(MH+).
EJEMPLO 127
Preparación de N-{4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino] fenil}-210 dimetilaminoacetamida
imagen1
Se preparó el compuesto del título a partir del producto del ejemplo 4 de una manera similar a la descrita en el ejemplo 125. EM(ESI) 530(MH+).
EJEMPLO 128
15 Preparación de N-{4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil} metanosulfonamida
imagen1
Se preparó el compuesto del título a partir del producto del ejemplo 4 de una manera similar a la descrita en el ejemplo 120. EM(ESI): 523 (MH+).
Preparación de 4-etilamino-3-[3-(3-hidroxibencil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2ilidenamino] benzonitrilo
imagen1
5 A un matraz purgado con N2 se le añadieron el producto del ejemplo 114 (60 mg, 0,11 mmoles) y DCM anhidro (5 ml). Se enfrió la disolución hasta -78ºC antes de la adición de una disolución 1,0 M de BBr3 en DCM (0,50 ml). Se dejó calentar la disolución hasta temperatura ambiente con agitación. Tras 7 h, se extinguió la disolución mediante la adición de MeOH (10 ml) y entonces se concentró a presión reducida. Se purificó el material bruto mediante HPLC de fase inversa (columna C8), eluyendo con TFA al 0,05% en MeCN-H2O (de 1:9 a 9:1) proporcionando el
10 compuesto del título (15 mg, 26%). 1H-RMN (CDCI3):  7,40 (1H, d), 7,35 (1H, t), 7,29 (1H, dd), 7,13-7,25 (3H, m), 6,95-7,01 (3H, m), 6,76 (1H, dd), 6,49 (1H, d), 5,08 (2H, s), 3,56 (3H, s), 3,02 (2H, q), 1,05 (3H, t); EM(ESI): 514(MH+).
EJEMPLO 130
Preparación de 4’-etilamino-3’-nitroacetanilida
imagen4
A una disolución de 4-fluoro-3-nitroanilina (2,5 g, 16 mmoles) en DCM (35 ml) se le añadió anhídrido acético (2,3 ml, 24 mmoles). Se agitó la disolución 15 min., y se recogieron los precipitados de color hueso resultantes mediante filtración a presión reducida. A una disolución de acetanilida intermedia en THF anhidro (15 ml) se le añadió una disolución 2,0 M de etilamina en THF (8,0 ml). Se agitó la disolución a temperatura ambiente 14 h, y se recogieron
20 los precipitados resultantes mediante filtración a presión reducida y se secaron a vacío proporcionando el compuesto del título (2,4 g, 68%). 1H-RMN (CDCl3):  8,08 (1H, d), 7,90 (1H, s a), 7,78 (1H, dd), 7,32 (1H, s a), 6,82 (1H, d), 3,35 (2H, q), 2,16 (3H, s), 1,36 (3H, t).
B. Preparación de 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino] acetanilida
imagen1
De una manera similar al ejemplo 30, se hidrogenó 4’-etilamino-3’-nitroacetanilida intermedia y entonces se
5 condensó con p-toluenosulfonato de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-metiltio-4-oxo-2-tiazolio proporcionando el compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3):  9,58 (1H, s), 7,76 (1H, d), 7,18-7,46 (9H, m), 7,12 (1H, d), 6,47 (1H, d), 5,09 (2H, s), 3,82 (1H, s a), 3,79 (3H, s), 2,92 (2H, t), 1,98 (3H, s), 0,97 (3H, t); EM(ESI): 530(MH+).
EJEMPLO 131
Preparación de 4-etilamino-3-[3-(3-fluorobencil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-210 ilidenamino]benzonitrilo
imagen1
Se sintetizó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 83 sustituyendo bromhidratoisotiocianato de 3-picolilo por isotiocianato de 3-fluorobencilo. EM(ESI): 516 (MH+).
EJEMPLO 132
15 Preparación de 4-etilamino-3-[5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-3-(3-trifluorometilbencil)tiazolidin-2ilidenamino]benzonitrilo
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EJEMPLO 133
Preparación de 4-etilamino-3-[5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-3-(2-trifluorometilbencil)tiazolidin-2ilidenamino]benzonitrilo
imagen1
Se sintetizó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 83 sustituyendo bromhidratoisotiocianato de 3-picolilo por isotiocianato de 2-(trifluorometil)bencilo. EM(ESI): 566 (MH+).
EJEMPLO 134
10 Preparación de 4-etilamino-3-[5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-3-(3-metilbencil)-4-oxotiazolidin-2ilidenamino]benzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 83 sustituyendo bromhidratoisotiocianato de 3-picolilo por isotiocianato de 3-metilbencilo. EM(ESI): 512(MH+).
EJEMPLO 135
A. Preparación de 4’-etilamino-2-(morfolin-4-il)-3’-nitroacetanilida
imagen1
Se sintetizó el compuesto del título de una manera similar al ejemplo 130 sustituyendo anhídrido acético por clorhidrato de cloruro de morfolin-4-ilacetilo. 1H-RMN (CDCI3): 8,94 (1H, s), 8,11 (1H, d), 7,88 (1H, dd), 6,83 (1H, 20 d), 3,78 (4H, t), 3,34 (2H, q), 3,13 (2H, s), 2,62 (4H, t), 1,31 (3H, t).
B. Preparación de N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4etilaminofenil}-2-morfolin-4-ilacetamida
imagen1
De una manera similar al ejemplo 30, se hidrogenó 4’-etilamino-2-(morfolin-4-il)-3’-nitroacetanilida intermedia y
5 entonces se condensó con p-toluenosulfonato de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-metiltio-4-oxo-2tiazolio proporcionando el compuesto del título. 1H-RMN (CDC3):  8,87 (1H, s), 7,49-7,53 (3H, m), 7,28-7,37 (5H, m), 7,19 (1H, t), 7,12 (1H, dd), 7,04 (1H, d), 6,57 (1H, d), 5,19 (2H, s), 3,79 (8H, s a), 3,16 (2H, s), 3,01 (2H, q), 2,66 (4H, s a), 1,06 (3H, t); EM(ESI): 615(MH+).
EJEMPLO 136
10 Preparación de 3-[3-(3-clorobencil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4etilaminobenzonitrilo
imagen1
Se sintetizó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 83 sustituyendo bromhidratoisotiocianato de 3-picolilo por isotiocianato de 3-clorobencilo. EM(ESI): 533 (MH+).
EJEMPLO 137
Preparación de 3-[3-(3-bromobencil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4etilaminobenzonitrilo
imagen1
Se sintetizó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 83 sustituyendo bromhidrato20 isotiocianato de 3-picolilo por isotiocianato de 3-clorobencilo. EM(ESI): 578(MH+).
EJEMPLO 138
A. Preparación de 4’-etilamino-3’-nitro-2,2,2-trifluoroacetanilida
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 130 sustituyendo anhídrido acético por anhídrido trifluoroacético (TFAA). CCF (Hex/EtOAc 1:1) Rf =0,5; EM(ESI): 278(MH+).
B. Preparación de N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4etilaminofenil}-2,2,2-trifluoroacetamida
imagen1
De una manera similar al ejemplo 30, se hidrogenó 4’-etilamino-3’-nitro-2,2,2-trifluoroacetanilida intermedia y10 entonces se condensó con p-toluenosulfonato de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-metiltio-4-oxo-2tiazolio proporcionando el compuesto del título. EM(ESI): 584(MH+).
EJEMPLO 139
A. Preparación de 2-dimetilamino-4’-etilamino-3’-nitroacetanilida
imagen1
15 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 130 sustituyendo anhídrido acético por clorhidrato de cloruro de N, N-dimetilaminoacetilo. 1H-RMN (CDCI3):  9,04 (1H, s), 8,16 (1H, d), 7,95 (1H, dd), 7,89 (1H, s a), 6,84 (1H, d), 3,35 (2H, q), 3,09 (2H, s), 2,39 (6H, s), 1,36 (3H, t); EM(ESI): 267(MH+).
B. Preparación de N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4etilaminofenil}-2-dimetilaminoacetamida
imagen1
De una manera similar al ejemplo 30, se hidrogenó 2-dimetilamino-4’-etilamino-3’-nitroacetanilida intermedia y
5 entonces se condensó con p-toluenosulfonato de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-metiltio-4-oxo-2tiazolio proporcionando el compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3):  8,85 (1H, s), 7,43 (3H, t), 7,18-7,28 (5H, m), 7,10 (2H, t), 6,95 (1H, d), 6,48 (1H, d), 5,10 (2H, s), 3,71 (3H, s), 3,03 (2H, s), 2,93 (2H, q), 2,33 (6H, s), 0,97 (3H, t); EM(ESI): 584(MH+).
EJEMPLO 140
10 A. Preparación de 4-etilamino-3-nitroanilina
imagen1
A un tubo de presión se le añadieron 4-fluoro-3-nitroanilina (550 mg, 3,50 mmoles) y una disolución 2,0 M de etilamina en THF (8 ml). Se calentó el tubo sellado a 120ºC durante 24 h. Se enfrió la disolución de reacción, se diluyó con EtOAc (30 ml), se lavó con NaHCO3 sat. (2 x 25 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión
15 reducida proporcionando el compuesto del título (625 mg, 98%) como un sólido de color violeta. 1H-RMN (CDCI3): 7,72 (1H, s a), 7,49 (1H, d), 6,96 (1H, dd), 6,74 (1H, d), 3,45 (2H, s a), 3,30 (2H, m), 1,33 (3H, t).
B. Preparación de (4-etilamino-3-nitro-fenil)amida del ácido 4-metilpiperazin-1-carboxílico
imagen1
A un matraz de 100 ml se le añadieron 4-etilamino-3-nitroanilina (625 mg, 3,45 mmoles), cloroformo (30 ml) y
20 trifosgeno (341 mg, 1,15 mmoles). A la disolución se le añadió NaHCO3 sat. (30 ml), y se agitó la mezcla bifásica durante 30 min. Se repartió la fase orgánica, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en THF anhidro (16 ml) y se añadió 4-metilpiperizina (291 mg, 2,90 mmoles). Se agitó la disolución a 40ºC durante 1 h, se enfrió y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título (1,0 g, 94%) como un sólido rojo. 1H-RMN (CDCI3):  7,91 (1H, d), 7,84 (1H, t), 7,61 (1H, dd), 6,95 (1H, s), 6,73 (1H,
25 d) 3,52 (4H, t), 3,31 (2H, m), 2,42 (4H, t), 2,32 (3H, s), 1,34 (3H, t); EM(ESI): 308(MH+).
C. Preparación de {3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4etilaminofenil}amida del ácido 4-metilpiperazin-1-carboxílico
imagen1
De una manera similar al ejemplo 30, se hidrogenó (4-etilamino-3-nitro-fenil)amida del ácido 4-metilpiperazin-1carboxílico intermedio y entonces se condensó con p-toluenosulfonato de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2iliden)-2-metiltio-4-oxo-2-tiazolio proporcionando el compuesto del título. EM(ESI): 614(MH+).
EJEMPLO 141 Preparación de 2-(5-amino-2-etilaminofenilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona
imagen1
10 Al producto del ejemplo 138 (0,15 g, 0,26 mmoles) en MeOH (30 ml) se le añadieron H2O (6 ml) y K2C03 de malla fina (0,30 g, 1,5 mmoles), y se agitó la disolución 24 h a 55ºC. Se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con EtOAc (30 ml), se lavó con H2O (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el material bruto mediante HPLC de fase inversa (columna C18), eluyendo con TFA al 0,05% en MeCN-H2O (de 1:9 a 9:1) proporcionando el compuesto del título (2 mg). EM(ESI): 488(MH+).
15 EJEMPLO 142
A. Preparación de 4’-etilamino-2-(4-metilpiperazin-1-il)-3’-nitroacetanilida
imagen1
A un matraz de 100 ml se le añadieron 4-fluoro-3-nitroanilina (0,83 g, 5,3 mmoles), DCM (30 ml), cloruro de bromoacetilo (0,53 ml, 6,4 mmoles) y TEA (0,74 ml, 5,3 mmoles). Se agitó la disolución de reacción a temperatura 20 ambiente 2 h y entonces se extinguió con NaHCO3 sat. (20 ml). Se repartió la fase orgánica, se secó sobre Na2SO4, se filtró a vacío y se concentró a presión reducida. Se añadió la amida resultante (1,31 g, 4,73 mmoles) a un matraz de 100 ml junto con MeCN (20 ml), 4-metilpiperizina (0,53 ml, 4,7 mmoles) y K2CO3 (655 mg, 4,74 mmoles). Se agitó
B. Preparación de N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4etilaminofenil}-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida
imagen1
De una manera similar al ejemplo 30, se hidrogenó 4’-etilamino-2-(4-metilpiperazin-1-il)-3’-nitroacetanilida intermedia 10 y entonces se condensó con p-toluenosulfonato de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-metiltio-4-oxo-2tiazolio proporcionando el compuesto del título. EM(ESI): 628(MH+).
EJEMPLO 143
Preparación de N-{3-[3-bencil-5-(5-metoxi-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4etilaminofenil}-2-dimetilaminoacetamida
imagen4
Se preparó el compuesto del título de una manera similar al ejemplo 1 sustituyendo 2-(metiltio)benzotiazol por 2mercapto-5-metoxibenzotiazol y sustituyendo anilina por 3’-amino-2-dimetilamino-4’-etilaminoacetanilida. EM(ESI): 603(MH+).
EJEMPLO 144
20 Preparación de N-{3-[3-bencil-5-(5-hidroxi-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4etilaminofenil}-2-dimetilaminoacetamida
imagen1
Se preparó el compuesto del título a partir del producto del ejemplo 143 de una manera similar a la descrita en el ejemplo 129. EM(ESI): 589 (MH+).
A. Preparación de 5-(2-cloroetoxi)-2-metiltio-benzotiazol
imagen1
A un matraz de 250 ml se le añadieron 2-mercapto-5-metoxibenzotiazol (5,1 g, 26 mmoles), MeCN (63 ml), p
5 toluenosulfonato de metilo (4,8 g, 26 mmoles) y TEA (4,4 ml, 31 mmoles). Tras agitar 16 h a temperatura ambiente, se concentró la disolución a presión reducida. Se diluyó el material bruto con EtOAc (200 ml), se lavó con agua (2 x 75 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Se disolvió el aceite viscoso resultante en DCM (40 ml), y se transfirió a un matraz de 250 ml purgado con argón. Se enfrió la disolución hasta -78ºC antes de la adición de una disolución de BBr3 1,0 M en DCM (64 ml). Se dejó calentar la suspensión de reacción hasta temperatura ambiente.
10 Tras 16 h se enfrió la disolución de reacción hasta -78ºC y se extinguió mediante la adición de MeOH (100 ml). Se aislaron los precipitados resultantes mediante filtración a vacío proporcionando 5-hidroxi-2-metiltio-benzotiazol (3,9 g, 76%) como un sólido blanco.
A una disolución de 5-hidroxi-2-metiltio-benzotiazol (2,1 g, 11 mmoles) en DMF anhidra (25 ml) se le añadieron bromo-2-cloroetano (4,4 ml, 53 mmoles) y K2CO3 en polvo (7,3 g, 53 mmoles). Se calentó la suspensión de reacción
15 a 70ºC durante 13 h. Se filtró la suspensión a vacío y se concentró el filtrado a presión reducida. Se sometió a cromatografía el material bruto (SiO2, EtOAc al 0-20%/Hex) proporcionando el compuesto del título (1,2 g, 46%). 1HRMN (CDCI3):  7,62 (1H, d), 7,39 (1H, d), 6,97 (1H, dd), 4,29 (2H, t), 3,85 (2H, t), 2,79 (3H, s); EM(ESI): 259(MH+).
B. Preparación de p-toluenosulfonato de 3-bencil-5-[5-(2-cloroetoxi)-3-metilbenzotiazol-2-iliden]-2-metiltio-4oxo-2-tiazolio
imagen7
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo 2(metiltio)benzotiazol por 5-(2-cloroetoxi)-2-metiltio-benzotiazol. 1H-RMN (DMSO-d6):  8,08 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,36-7,53 (7H, m), 7,22 (1H, dd), 7,09 (1H, d), 5,38 (2H, s), 4,45 (2H, t), 4,25 (3H, s), 4,03 (2H, t), 3,01 (3H, s), 2,28 (3H, s) EM(ESI): 463 (M+ - p-toluenosulfonato).
25 C. Preparación de N-(3-{3-bencil-5-[5-(2-cloroetoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2ilidenamino}-4-etilamino-fenil)-2-dimetilaminoacetamida
imagen1
De una manera similar al ejemplo 30, se hidrogenó 2-dimetilamino-4’-etilamino-3’-nitroacetanilida intermedia y entonces se condensó con p-toluenosulfonato de 3-bencil-5-[5-(2-cloroetoxi)-3-metilbenzotiazol-2-iliden]-2-metiltio-430 oxo-2-tiazolio proporcionando el compuesto del título. EM(ESI): 651 (MH+).
EJEMPLO 146
A. Preparación de p-toluenosulfonato de 3-bencil-5-[5-(2-metoxietoxi)-3-metilbenzotiazol-2-iliden]-2-metiltio4-oxo-2-tiazolio
imagen1
Se sintetizó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 145 sustituyendo bromo-2cloroetano por 2-cloroetil metiléter. EM(ESI): 459 (M+ - p-toluenosulfonato).
B. Preparación de N-(3-{3-bencil-5-[5-(2-metoxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2ilidenamino}-4-etilamino-fenil)-2-dimetilaminoacetamida
imagen1
10 De una manera similar al ejemplo 30, se hidrogenó 2-dimetilamino-4’-etilamino-3’-nitroacetanilida intermedia y entonces se condensó con p-toluenosulfonato de 3-bencil-5-[5-(2-metoxietoxi)-3-metilbenzotiazol-2-iliden]-2-metiltio4-oxo-2-tiazolio proporcionando el compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3):  9,08 (1H, s), 7,46 (2H, d), 7,27-7,35 (5H, m), 7,16 (1H, dd), 6,69 (1H, dd), 6,62 (1H, d), 6,51 (1H, d), 5,14 (2H, s), 4,13 (2H, t), 3,75 (2H, t), 3,71 (2H, s), 3,44 (3H, s), 3,19 (2H, s), 2,94 (2H, q), 2,46 (6H, s), 1,02 (3H, t); EM(ESI): 647(MH+).
15 EJEMPLO 147
A. Preparación de 4’-etilamino-2-metoxi-3’-nitroacetanilida
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 130 sustituyendo anhídrido acético por cloruro de metoxiacetilo. 1H-RMN (CDCI3):  8,20 (1H, d), 8,17 (1H, s a), 7,88 (1H, dd), 6,68 (1H, d), 4,03 20 (2H, s), 3,52 (3H, s), 3,37 (2H, q), 1,62 (2H, s a), 1,38 (3H, t).
B. Preparación de N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4etilaminofenil}-2-metoxiacetamida
imagen1
De una manera similar al ejemplo 30, se hidrogenó 4’-etilamino-2-metoxi-3’-nitroacetanilida intermedia y entonces se
5 condensó con p-toluenosulfonato de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-metiltio-4-oxo-2-tiazolio proporcionando el compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3):  7,99 (1H, s), 7,39-7,44 (3H, m), 7,17-7,28 (5H, m), 7,057,11 (2H, m), 6,94 (1H, d), 6,50 (1H, d), 5,08 (2H, s), 3,92 (2H, s), 3,66 (3H, s), 3,41 (3H, s), 2,91 (2H, q), 0,96 (3H, t); EM(ESI): 560(MH+).
EJEMPLO 148
10 Preparación de N-(3-{3-bencil-5-[5-(2-dimetilaminoetoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2ilidenamino}-4-etilaminofenil)-2-dimetilaminoacetamida
imagen1
A un tubo de presión se le añadieron el producto del ejemplo 145 (150 mg, 0,23 mmoles), yoduro de tetra-nbutilamonio (85 mg, 0,23 mmoles) y disolución 2,0 M de dimetilamina en THF (6 ml). Se selló el tubo y se calentó a
15 65ºC durante 14 h. Se enfrió la disolución y se concentró a presión reducida, y se purificó el material bruto material mediante cromatografía (gel de sílice, MeOH al 0-20%/DCM) proporcionando el compuesto del título (30 mg, 20%).1H-RMN (CDCI3):  8,83 (1H, s), 7,45 (2H, d), 7,22-7,34 (5H, m), 7,11 (1H, dd), 6,71 (1H, dd), 6,63 (1H, d), 6,52 (1H, d), 5,14 (2H, s), 4,12 (2H, t), 3,70 (3H, s), 3,04 (2H, s), 2,97 (2H, q), 2,82 (2H, t), 2,40 (6H, s), 2,35 (6H, s), 1,02 (3H, t); EM(ESI): 660(MH+).
20 EJEMPLO 149 Preparación de N-(3-{3-bencil-5-[5-(2-hidroxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2ilidenamino}-4-etilaminofenil)-2-dimetilamino-acetamida
imagen1
A un vial de 8 ml se le añadieron el producto del ejemplo 145 (100 mg, 0,15 mmoles), DMF anhidra (5 ml) y yoduro de tetra-n-butilamonio (570 mg, 1,54 mmoles). Se calentó la disolución a 75ºC durante 4 h antes de la adición de acetato de sodio (250 mg, 3,08 mmoles). Entonces se calentó la disolución de reacción 16 h a 75ºC. A la disolución se le añadieron MeOH (2 ml), NaOH acuoso 5 M (1 ml) y H2O (1 ml). Tras calentar a 50ºC durante 5 h, se enfrió la 5 mezcla de reacción, se neutralizó con HCl conc. y se concentró a presión reducida. Se tomó el residuo en DCM (50 ml), y se lavó la fase orgánica con agua (2 x 25 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se sometió a cromatografía el material bruto (SiO2, MeOH al 0-10%/DCM) proporcionando el compuesto del título (5 mg, 5%). 1H RMN (MeOH-d4):  8,92 (1H, s), 7,11-7,26 (7H, m), 6,97 (1H, dd), 6,66 (1H, dd), 6,60 (1H, d), 6,44 (1H, d), 5,01 (2H, s), 3,96 (2H, t), 3,77 (2H, t), 3,62 (3H, s), 3,00 (2H, s), 2,82 (2H, q), 2,28 (6H, s), 0,89 (3H,
10 t); EM(ESI) 633(MH+).
EJEMPLO 150
A. Preparación de 2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-3-furan-2-ilmetil-tiazolidin-4-ona
imagen1
Se preparó el compuesto del título a partir de isotiocianato de furfurilo y 3’-amino-4’-(etilamino)acetofenona de una 15 manera similar a la descrita en el ejemplo 52. 1H-RMN (CDCI3):  7,73 (1H, dd), 7,61 (1H, s), 7,38 (1H, s), 6,59 (1H, d), 6,43 (1H, d), 6,36 (1H, m), 5,06 (2H, s), 3,88 (2H, s), 3,21 (2H, q), 2,50 (3H, s), 1,27 (3H, t); EM(ESI): 358 (MH+).
B. Preparación de 2-(5-acetiI-2-etilaminofenilimino)-5-[5-(2-cloroetoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-3furan-2-ilmetiltiazolidin-4-ona
imagen1
20 De una manera similar al ejemplo 45, se alquiló 5-(2-cloroetoxi)-2-(metiltio)benzotiazol intermedio con ptoluenosulfonato de metilo y entonces se condensó con la anterior 2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-3-furan-2-ilmetiltiazolidin-4-ona. EM(ESI): 583 (MH+).
EJEMPLO 151
Preparación de 2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-3-furan-2-ilmetil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin25 4-ona
imagen1
EJEMPLO 152
Preparación de N-(3-{3-bencil-5-[5-(2-cloroetoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2ilidenamino}-4-etilaminofenil)-2-metoxiacetamida
imagen1
De una manera similar al ejemplo 30, se hidrogenó 4’-etilamino-2-metoxi-3’-nitroacetanilida intermedia y entonces se 10 condensó con p-toluenosulfonato 3-bencil-5-[5-(2-cloroetoxi)-3-metilbenzotiazol-2-iliden]-2-metiltio-4-oxo-2-tiazolio proporcionando el compuesto del título. EM(ESI): 638(MH+).
EJEMPLO 153
Preparación de N-{4-etilamino-3-[3-furan-2-ilmetil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2ilidenamino]fenil}-2-metoxiacetamida
imagen4
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 84 sustituyendo 3-amino-4(etilamino)benzonitrilo por 3’-amino-4’-etilamino-2-metoxiacetanilida. 1H-RMN (CDCI3):  8,07 (1H, s), 7,50 (1H, dd), 7,37 (1H, d), 7,29-7,34 (2H, m), 7,16 (2H, m), 7,02 (1H, d), 6,66 (1H, s a), 6,45 (1H, d), 6,32 (1H, m), 5,15 (2H, s), 3,99 (2H, s), 3,75 (3H, s), 3,51 (3H, s), 3,13 (2H, q), 1,23 (3H, t); EM(ESI): 550 (MH+).
EJEMPLO 154
Preparación de N-(3-{3-bencil-5-[5-(2-dimetilaminoetoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2ilidenamino}-4-etilaminofenil)-2-metoxiacetamida
imagen1
Se preparó el compuesto del título a partir del producto del ejemplo 152 de una manera similar a la descrita en el 25 ejemplo 148. 1H-RMN (CDCI3):  8,03 (1H, s), 7,48 (2H, d), 7,24-7,37 (5H, m), 7,14 (1H, dd), 6,74 (1H, dd), 6,65 (1H,
EJEMPLO 155
Preparación de 2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-5-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]3-furan-2-ilmetiltiazolidin-4-ona
imagen1
Se preparó el compuesto del título a partir del producto del ejemplo 150 de una manera similar a la descrita en el ejemplo 148. 1H-RMN (CDCI3):  7,67-7,72 (2H, m), 7,37 (1H, s), 7,35 (1H, d), 6,76 (1H, dd), 6,64 (1H, d), 6,57 (1H, d), 6,45 (1H, d), 6,34 (1H, dd), 5,18 (2H, s), 4,89 (1H, t), 4,10 (2H, t), 3,71 (3H, s), 3,22 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,51
10 (3H, s), 2,35 (6H, s), 0,97 (3H, t); EM(ESI): 592(MH+).
EJEMPLO 156
A. Preparación de N-[4-etiIamino-3-(3-furan-2-ilmetil-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino)fenil]-2-metoxiacetamida
imagen1
Se sintetizó el compuesto del título a partir de isotiocianato de 2-furfurilo y 3’-amino-4’-etilamino-2-metoxiacetanilida 15 de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52. EM(ESI): 403 (MH+).
B. Preparación de N-(3-{5-[5-(2-dimetilaminoetoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-3-furan-2-ilmetil-4oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4-etilaminofenil)-2-metoxiacetamida
imagen1
De una manera similar al ejemplo 45, se alquiló 5-(2-cloroetoxi)-2-(metiltio)benzotiazol intermedio con p
20 toluenosulfonato de metilo y entonces se condensó con la anterior N-[4-etilamino-3-(3-furan-2-ilmetil-4-oxotiazolidin2-ilidenamino)fenil]-2-metoxiacetamida. Se transformó el producto resultante en el compuesto del título siguiendo el procedimiento explicado en el ejemplo 148. EM(ESI): 583 (MH+).
EJEMPLO 157
A. Preparación de 2-acetoxi-4’-etilamino-3’-nitroacetanilida
imagen1
A un matraz de 100 ml se le añadieron 4-etilamino-3-nitroanilina (1,1 g, 6,3 mmoles) y CHCI3 anhidro (45 ml). Se
5 enfrió la disolución hasta 0ºC antes de la adición de cloruro de bromoacetilo (0,62 ml, 7,5 mmoles) y TEA (1,7 ml, 13 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente durante 1 h antes de eliminarse el disolvente a presión reducida. Se sometió a cromatografía el material bruto (SiO2, EtOAc al 0-40%/Hex) proporcionando la acetanilida intermedia (540 mg, 1,8 mmoles) como un sólido rojo. A una disolución del producto intermedio en DMF anhidra (25 ml) se le añadió acetato de sodio (1,41 g, 17,2 mmoles). Se
10 calentó la suspensión a 100ºC durante 4 h. Tras enfriar, se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (25 ml), y se retiró el acetato de sodio en exceso mediante filtración a presión reducida. Se concentró el filtrado a presión reducida proporcionando el compuesto del título (420 mg). 1H-RMN (CDCI3):  8,13 (1H, s a), 8,11 (1H, d), 7,90 (1H, s a), 7,79 (1H, dd), 6,80 (1H, d), 4,68 (2H, s), 3,33 (2H, m), 2,21 (3H, s), 1,35 (3H, t); EM(ESI): 282 (MH+).
B. Preparación de éster metílico del ácido {3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-215 ilidenamino]-4-etilaminofenilcarbamoil}acético
imagen1
De una manera similar al ejemplo 30, se hidrogenó 2-acetoxi-4’-etilamino-3’-nitroacetanilida intermedia y entonces se condensó con p-toluenosulfonato de 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-metiltio-4-oxo-2-tiazolio proporcionando el compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3):  7,73 (1H, s a), 7,44-7,51 (3H, m), 7,23-7,34 (5H, m), 7,16
20 (1H, t), 7,08 (1H, dd), 7,00 (1H, d), 6,56 (1H, d), 5,15 (2H, s), 4,67 (2H, s), 3,74 (3H, s), 2,98 (2H, q), 2,20 (3H, s), 1,00 (3H, t); EM(ESI): 588(MH+).
EJEMPLO 158
Preparación de N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4etilaminofenil}-2-hidroxiacetamida
imagen6
A un matraz de 50 ml se le añadieron el producto del ejemplo 157 (0,19 g, 0,32 mmoles), CHCI3 (5 ml), MeOH (10 ml), agua (2 ml) y carbonato de potasio (0,22 g, 1,6 mmoles). Tras 4 h se diluyó la mezcla de reacción con CHCI3 (40 ml), y se repartió la fase orgánica, se lavó con agua (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se sometió a cromatografía la muestra bruta (gel de sílice, MeOH al 0-10%/DCM) proporcionando el
5 compuesto del título (37 mg, 21%). 1H-RMN (CDCI3):  8,14 (1H, s), 7,42-7,48 (3H, m), 7,27-7,33 (5H, m), 7,15 (1H, t), 7,09 (1H, dd), 6,99 (1H, d), 6,56 (1H, d), 5,15 (2H, s), 4,14 (2H, s), 3,71 (3H, s), 2,95 (2H, q), 0,99 (3H, t); EM(ESI): 546(MH+).
EJEMPLO 159
Preparación de N-(3-{3-bencil-5-[5-(2-metoxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-210 ilidenamino}-4-etilaminofenil)-2-hidroxiacetamida
imagen1
De una manera similar al ejemplo 30, se hidrogenó 2-acetoxi-4’-etilamino-3’-nitroacetanilida intermedia y entonces se condensó con p-toluenosulfonato de 3-bencil-5-[5-(2-metoxietoxi)-3-metilbenzotiazol-2-iliden]-2-metiltio-4-oxo-2tiazolio proporcionando un tiazolidinona intermedia, que se hidrolizó de una manera similar al ejemplo 158
15 proporcionando el compuesto del título. EM(ESI): 620(MH+).
EJEMPLO 160
Preparación de 2-(3-acetilfenilimino)-3-bencil-5-[5-(2-metoxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]tiazolidin-4ona
imagen1
20 Se sintetizó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 146 condensando 3’aminoacetofenona con p-toluenosulfonato de 3-bencil-5-[5-(2-metoxietoxi)-3-metilbenzotiazoi-2-iliden]-2-metiltio-4oxo-2-tiazolio. 1H-RMN (CDCI3):  7,75 (1H, d), 7,60-7,64 (3H, m), 7,28-7,50 (6H, m), 7,24 (1H, d), 6,85 (1H, m), 5,21 (2H, s), 4,18 (2H, m), 3,80 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,48 (3H, s), 2,65 (3H, s); EM(ESI): 546(MH+).
EJEMPLO 161
25 Preparación de 2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-3-furan-2-ilmetil-5-[5-(2-metoxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol2-iliden]tiazolidin-4-ona
imagen1
EJEMPLO 162
Preparación de N-(4-etilamino-3-{3-furan-2-ilmetil-5-[5-(2-metoxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4oxotiazolidin-2-ilidenamino}fenil)-2-metoxiacetamida
imagen1
De una manera similar al ejemplo 156, se alquiló 5-(2-metoxietoxi)-2-(metiltio)benzotiazol con p-toluenosulfonato de
10 metilo y entonces se condensó con N-[4-etilamino-3-(3-furan-2-ilmetil-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino)fenil]-2metoxiacetamida intermedia. 1H-RMN (CDCI3):  8,09 (1H, s), 7,28-7,38 (3H, m), 7,15 (1H, dd), 6,76 (1H, dd), 6,64 (1H, d), 6,44 (1H, d), 6,33 (1H, m), 5,16 (2H, s), 4,14 (2H, m), 4,01 (2H, s), 3,77 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,51 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,15 (2H, q), 1,23 (3H, t); EM(ESI): 624(MH+).
EJEMPLO 163
15 Preparación de 2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-3-bencil-5-[5-(2-metoxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2iliden]tiazolidin-4-ona
imagen1
Se sintetizó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 146 condensando 3’-amino-4’(etilamino)acetofenona con p-toluenosulfonato de 3-bencil-5-[5-(2-metoxietoxi)-3-metilbenzotiazol-2-iliden]-2-metiltio20 4-oxo-2-tiazolio. EM(ESI): 546(MH+).
EJEMPLO 164
Preparación de N-(3-{3-bencil-5-[5-(2-metoxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2ilidenamino}-4-etilaminofenil)-2-metoxiacetamida
imagen1
EJEMPLO 165
A. Preparación de N-(3-{5-[5-(2-azidoetoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-3-bencil-4-oxotiazolidin-2ilidenamino}-4-etilaminofenil)-2-dimetilaminoacetamida
imagen1
A un matraz de 50 ml se le añadieron el producto del ejemplo 145 (225 mg, 345 moles), DMF anhidra (8 ml), azida de sodio (112 mg, 1,73 mmoles) y yoduro de sodio (15 mg, 103 moles). Se calentó la suspensión de reacción a 70ºC durante 6 h bajo N2. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (70 ml), se lavó con H2O (2 x 30 ml), se secó
10 sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título. EM(ESI): 658(MH+).
B. Preparación de N-(3-{5-[5-(2-aminoetoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-3-bencil-4-oxotiazolidin-2ilidenamino}-4-etilaminofenil)-2-dimetilaminoacetamida
imagen1
15 A una disolución de la anterior N-(3-{5-[5-(2-azidoetoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-3-bencil-4-oxotiazolidin-2ilidenamino}-4-etilamino-fenil)-2-dimetilaminoacetamida (0,34 mmoles) en THF (13 ml) se le añadieron trifenilfosfina (100 mg, 380 mmoles) y H2O (20 ml). Se agitó la disolución 48 h a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y se sometió a cromatografía el material bruto (gel de sílice, MeOH al 0-5% /DCM) proporcionando el compuesto del título (157 mg, 72% global). 1H-RMN (CDCI3):  8,85 (1H, s), 7,48 (2H, d), 7,27-7,37 (5H, m), 7,13
20 (1H, dd), 6,74 (1H, dd), 6,60 (1H, d), 6,55 (1H, d), 5,17 (2H, s), 4,03 (2H, t), 3,73 (3H, s), 3,11 (2H, t), 3,06 (2H, s), 3,00 (2H, q), 2,37 (6H, s), 1,39 (2H, t), 1,04 (3H, t); EM(ESI): 631(MH+).
EJEMPLO 166
A. Preparación de 2-dimetilamino-3’-nitroacetanilida
imagen1
25 Se preparó el compuesto del título a partir de 3-nitroanilina de una manera similar a la descrita en el ejemplo 139. 1H-RMN (CDCI3):  9,04 (1H, s a), 8,39 (1H, t), 8,06 (1H, dd), 7,96 (1H, dd), 7,50 (1H, t), 3,13 (2H, s), 2,41 (6H, s).
B. Preparación de 2-dimetilamino-N-[3-(3-furan-2-ilmetil-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino)fenil]acetamida
imagen1
De una manera similar a la descrita en el ejemplo 52, se preparó el compuesto del título a partir de isotiocianato de 2-furfurilo y 3’-amino-2-(dimetilamino)acetanilida, derivada de 2-dimetilamino-3’-nitroacetanilida. EM(ESI): 373(MH+).
5 C. Preparación de 2-dimetilamino-N-{3-[3-furan-2-ilmetil-5-(5-metoxi-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4oxotiazolidin-2-ilidenamino]-fenil}acetamida
imagen1
De una manera similar al ejemplo 45, se alquiló 2-mercapto-5-metoxibenzotiazol con p-toluenosulfonato de metilo y entonces se condensó con 2-dimetilamino-N-[3-(3-furan-2-ilmetil-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino)-fenil]acetamida. 10 EM(ESI): 550 (MH+).
EJEMPLO 167
Preparación de 3-3’-bencil-3,4,5,-trimetil-4’-oxo-3’,4’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-2,-ilidenamino)-4etilaminobenzonitrilo
imagen1
15 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo 2bromopropiofenona por 3-cloro-2-butanona. EM(ESI): 476 (MH+).
EJEMPLO 168
Preparación de 3-[3-bencil-5-(3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo 2bromopropiofenona por 2-clorociclohexanone. EM(ESI): 502 (MH+).
EJEMPLO 169
5 Preparación de 3-(3’-bencil-4-etil-3-metil-4’-oxo-3’4’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-2’-ilidenamino)-4etilaminobenzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo 2bromopropiofenona por 1-bromo-2-butanona. EM(ESI): 476 (MH+).
EJEMPLO 170
Preparación de 3-[3’-bencil-3-metil-4-(4-nitrofenil)-4’-oxo-3’,4’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-2’-ilidenamino]-4etilaminobenzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo 215 bromopropiofenona por 2-bromo-4’-nitroacetofenona. EM(ESI): 569 (MH+).
EJEMPLO 171
Preparación de 3-[3’-bencil-4-(4-fluorofenil)-3-metil-4’-oxo-3’,4’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-2’-ilidenamino]4-etilaminobenzonitrilo
imagen1
5 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo 2bromopropiofenona por 2-bromo-4’-fluoroacetofenona. EM(ESI): 542 (MH+).
EJEMPLO 172
Preparación de 3-[3,-bencil-4-(4-cloro-fenil)-3-metil-4’-oxo-3’,4’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-2’-ilidenamino]4-etilaminobenzonitrilo
imagen3
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo 2bromopropiofenona por 2-bromo-4’-cloroacetofenona. EM(ESI): 558 (MH+).
EJEMPLO 173
Preparación de 3-(3’-bencil-3-metil-4’-oxo-4-p-tolil-3’,4’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-2’-ilidenamino)-415 etilaminobenzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo 2bromopropiofenona por 2-bromo-4’-metilacetofenona. EM(ESI): 538 (MH+).
EJEMPLO 174
Preparación de 3-[3’-bencil-4-(4-metoxifenil)-3-metil-4’-oxo-3’,4’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-2’-ilidenamino]4-etilaminobenzonitrilo
imagen1
5 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo 2bromopropiofenona por 2-bromo-4’-metoxiacetofenona. EM(ESI): 554 (MH+).
EJEMPLO 175
Preparación de 3-(5-acetil-3’-bencil-3,4-dimetil-4’-oxo-3’,4’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-2’-ilidenamino)-4etilaminobenzonitrilo
imagen3
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo 2bromopropiofenona por 3-cloro-2,4-pentanodiona. EM(ESI): 504 (MH+).
EJEMPLO 176
Preparación de 3-[3-bencil-5-(3-metil-3,4,5, 6-tetrahidrociclopentatiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-215 ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo 2bromopropiofenona por 2-clorociclopentanona. EM(ESI): 488 (MH+).
EJEMPLO 177
Preparación de 3-(3’-bencil-3-metil-4’-oxo-4,5-difenil-3’,4’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-2’-ilidenamino)-4etilaminobenzonitrilo
imagen1
5 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo 2bromopropiofenona por 2-cloro-2-fenilacetofenona. EM(ESI): 600 (MH+).
EJEMPLO 178
Preparación de 3-(3’-bencil-3,4-dimetil-4’-oxo-3’4’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-2’-ilidenamino)-4etilaminobenzonitrilo
imagen3
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo 2bromopropiofenona por cloroacetona. EM(ESI): 462 (MH+).
EJEMPLO 179
Preparación de 4-etilamino-3-[5-(3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-3-piridin-315 ilmetiltiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar al ejemplo 168 condensando p-toluenosulfonato de 3metil-2-metiltio-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-3-io intermedio con 4-etilamino-3-(4-oxo-3-piridin-3-ilmetiltiazolidin-2ilidenamino)benzonitrilo. EM(ESI): 503 (MH+).
EJEMPLO 180
A. Preparación de 4-[2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-3-ilmetil]benzoato de metilo
imagen1
De una manera similar al ejemplo 52, se preparó el compuesto del título a partir de 3’-amino-4’-etilaminoacetofenona y 4-(isotiociantometil)benzoato de metilo, generado a partir de clorhidrato de 4-(aminometil)benzoato de metilo y tiofosgeno. 1H-RMN (CDCI3):  8,04 (2H, d), 7,69 (1H, m), 7,58 (1H, s), 7,47 (2H, d), 6,52 (1H, d), 5,10 (2H, s), 3,96 (2H, s), 3,92 (3H, s), 3,05 (2H, q), 2,49 (3H, s), 1,03 (3H, t).
B. Preparación de 4-[2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-3ilmetil]benzoato de metilo
imagen3
Se preparó el compuesto del título a partir de éster metílico del ácido 4-[2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-4oxotiazolidin-3-ilmetil]benzoico intermedio y p-toluenosulfonato de 3-metil-2-(metiltio)benzotiazol-3-io de una manera similar al ejemplo 45. 1H-RMN (CDCI3):  8,03 (2H, d), 7,64-7,70 (2H, m), 7,49-7,55 (3H, m), 7,36 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,08 (1H, d), 6,51 (1H, d), 5,24 (2H, s), 4,15 (1H, t a), 3,91 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,04 (2H, m), 2,51 (3H, s), 1,01
15 (3H, s); EM(ESI): 573 (MH+).
EJEMPLO 181
Preparación de 4-[2-(5-acetil-2-etilamino-fenilimino)-5-(3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-benzotiazol-2-iliden)-4oxotiazolidin-3-ilmetil]benzoato de metilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar al ejemplo 168 condensando p-toluenosulfonato de 3metil-2-metiltio-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-3-io intermedio con éster metílico del ácido 4-[2-(5-acetil-2etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-3-ilmetil]benzoico. EM(ESI): 577 (MH+).
EJEMPLO 182
Preparación de ácido 4-[2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-3ilmetil]benzoico
imagen1
Se saponificó el producto del ejemplo 180 en condiciones similares a las descritas en el ejemplo 29 proporcionando el compuesto del título. EM(ESI): 559 (MH+).
EJEMPLO 183
Preparación de 3-[3-bencil-5-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-tiazol[5,4-c]piridin-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo 2
15 bromopropiofenona por éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido 3-bromo-4-oxopiperidin-1-carboxílico, sintetizado según un procedimiento publicado [J. Med. Chem. 1998, 41, 1409-1416]. 1H-RMN (CDCI3):  7,39-7,43 (2H, m), 7,33 (2H, m), 7,24-7,29 (2H, m), 7,20 (1H, d), 6,47 (1H, d), 5,15 (2H, s), 4,28 (1H, t a), 3,81 (2H, s a), 3,63 (3H, s), 3,22 (2H, s a), 2,99 (2H, q), 2,49 (2H, s a), 1,01 (3H, t); EM(ESI): 503 (MH+).
EJEMPLO 184
Preparación de 3-[2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-3ilmetil]benzoato de metilo
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5 A una disolución de 3-(bromometil)benzoato de metilo (1,0 g, 4,4 mmoles) en DMF anhidra (10 ml) se le añadió azida de sodio (285 mg, 4,4 mmoles). Se calentó la mezcla resultante a 50ºC durante 2 h, se enfrió, se diluyó con CHCI3 (100 ml), se lavó con agua (5 x 50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida proporcionando 3(azidometil)benzoato de metilo (0,84 g, cuant.), que se usó sin purificación. 1H-RMN (CDCI3):  8,01 (2H, m), 7,447,54 (2H, m), 4,42 (2H, s), 3,94 (3H, s).
10 Se transformó 3-(azidometil)benzoato de metilo en su amina (condiciones de Staudinger) y entonces se convirtió en su isocianato de una manera similar al ejemplo 45. Entonces se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 180 sustituyendo 4-(isotiociantometil)benzoato de metilo por 3(isotiociantometil)benzoato de metilo. 1H-RMN (CDCI3):  8,13 (1H, s a), 7,98 (1H, d), 7,60-7,70 (3H, m), 7,53 (1H, d), 7,43 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,07 (1H, d), 6,52 (1H, d), 5,24 (2H, s), 4,20 (1H, t a), 3,90 (3H, s), 3,79
15 (3H, s), 3,05 (2H, m), 2,51 (3H, s), 1,01 (3H, t); EM(ESI): 573 (MH+).
EJEMPLO 185
Preparación de ácido 3-[2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-3ilmetil]benzoico
imagen1
20 Se saponificó el producto del ejemplo 184 en condiciones similares a las descritas en el ejemplo 29 proporcionando el compuesto del título. EM(ESI): 559 (MH+).
EJEMPLO 186
Preparación de 2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-3-bencil-5-(3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-benzotiazol-2iliden)tiazolidin-4-ona
imagen1
5 Se preparó el compuesto del título de una manera similar al ejemplo 168 condensando p-toluenosulfonato de 3metil-2-metiltio-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-3-io intermedio con 2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-3-benciltiazolidin4-ona. EM(ESI): 519 (MH+).
EJEMPLO 187
Preparación de 3-(3’-bencil-4-bifenil-4-il-3-metil-4’-oxo-3’4’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-2’-ilidenamino)-410 etilaminobenzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo 2bromopropiofenona por 2-bromo-4’-fenilacetofenona. EM(ESI): 600 (MH+).
EJEMPLO 188
15 Preparación de 3-(3’-bencil-3-metil-4-naftalen-2-il-4’-oxo-3’4’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-2’-ilidenamino)-4etilaminobenzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo 2bromopropiofenona por 2-bromo-2’-acetonaftona. EM(ESI): 574 (MH+).
EJEMPLO 189
Preparación de 3-[3’-bencil-4-(4-bromofenil)-3-metil-4’-oxo-3’4’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-2’-ilidenamino]4-etilaminobenzonitrilo
imagen1
5 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo 2bromopropiofenona por 2,4’-dibromoacetofenona. EM(ESI): 602 (MH+).
EJEMPLO 190
Preparación de 3-[3’-bencil-3-metil-4-(2-nitrofenil)-4’-oxo-3’,4’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-2’-ilidenamino]-4etilaminobenzonitrilo
imagen3
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo 2bromopropiofenona por 2-bromo-2’-nitroacetofenona. EM(ESI): 569 (MH+).
EJEMPLO 191
Preparación de 2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-5-(3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-benzotiazol-2-iliden)-315 piridin-3-ilmetiltiazolidin-4-ona
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar al ejemplo 168 condensando p-toluenosulfonato de 3metil-2-metiltio-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-3-io intermedio con 2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-3-piridin-3-ilmetiltiazolidin-4-ona. EM(ESI): 520 (MH+).
Preparación de 3-[3’-bencil-4-(2-metoxifenil)-3-metil-4’-oxo-3’,4’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-2’-ilidenamino]4-etilaminobenzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo 2bromopropiofenona por 2-bromo-2’-metoxiacetofenona. EM(ESI): 554 (MH+).
EJEMPLO 193
Preparación de 3-[3’-bencil-4-(3-fluorofenil)-3-metil-4’-oxo-3’4’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-2’-ilidenamino]-4etilaminobenzonitrilo
imagen1
10 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo 2bromopropiofenona por 2-bromo-3’-fluoroacetofenona. EM(ESI): 542 (MH+).
EJEMPLO 194
Preparación de 3-[3’-bencil-3-metil-4’-oxo-4-(4-trifluorometilfenil)-3’4’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-2’ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo
imagen4
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo 2bromopropiofenona por 2-bromo-4’-trifluorometil-acetofenona. EM(ESI): 592 (MH+).
EJEMPLO 195
Preparación de 3-[3’-bencil-3-metil-4’-oxo-4-(4-trifluorometoxifenil)-3’,4’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-2’ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo
imagen1
5 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo 2bromopropiofenona por 2-bromo-4’-(trifluorometoxi)acetofenona. EM(ESI): 608 (MH+).
EJEMPLO 196
Preparación de 3-[3’-bencil-4-(2,4-dimetoxifenil)-3-metil-4’-oxo-3’4’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-2’ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo
imagen3
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo 2bromopropiofenona por 2-bromo-2’,4’-dimetoxiacetofenona. EM(ESI): 584 (MH+).
EJEMPLO 197
Preparación de 3-(3’-bencil-5-etil-3-metil-4’-oxo-4-fenil-3’,4’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-2’-ilidenamino)-415 etilaminobenzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo 2bromopropiofenona por 2-bromobutirofenona. EM(ESI): 552 (MH+).
EJEMPLO 198
Preparación de 3-[3’-bencil-3-metil-4’-oxo-4-(2-trifluorometilfenil)-3’4’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-2’ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo
imagen1
5 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo 2bromopropiofenona por 2-bromo-2’-(trifluorometil)acetofenona. EM(ESI): 592 (MH+).
EJEMPLO 199
Preparación de 3-[3’-bencil-4-(3-bromofenil)-3,5-dimetil-4’-oxo-3’4’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-2’ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo
imagen3
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo 2bromopropiofenona por 2,3’-dibromopropiofenona. EM(ESI): 617 (MH+).
EJEMPLO 200
Preparación de 3-[3’-bencil-4-(3-metoxifenil-3-metil-4’-oxo-3’4’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-2’-ilidenamino]15 4-etilaminobenzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo 2bromopropiofenona por 2-bromo-3’-metoxiacetofenona. EM(ESI): 554 (MH+).
EJEMPLO 201
Preparación de 3-bencil-2-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxiisopropil)-fenilimino]-5-(3-metil-3H-benzotiazol2-iliden)tiazolidin-4-ona
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo anilina por 4(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxiisopropil)anilina. EM(ESI): 596 (MH+).
EJEMPLO 202
Preparación de 3-(3’-bencil-4-clorometil-3-metil-4’-oxo-3’,4’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-2’-ilidenamino)-4etilaminobenzonitrilo
imagen3
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo 2bromopropiofenona por 1,3-dicloroacetona. EM(ESI): 496 (MH+).
EJEMPLO 203
Preparación de éster etílico del ácido 3’-bencil-2’-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-3-metil-4’-oxo-3’,4’-dihidro15 3H,2’H-[2,5’]bitiazoliliden-4-carboxílico
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo 2bromopropiofenona por bromopiruvato de etilo. EM(ESI): 520 (MH+).
EJEMPLO 204
Preparación de 3-(4,3’-dibencil-3-metil-4’-oxo-3’,4’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-2’-ilidenamino)-4etilaminobenzonitrilo
imagen1
5 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo 2bromopropiofenona por 1-cloro-3-fenilpropan-2-ona. EM(ESI): 538 (MH+).
EJEMPLO 205
Preparación de ácido 3’-bencil-2’-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-3-metil-4’-oxo-3’,4’-dihidro-3H,2’H[2,5’]bitiazoliliden-4-carboxílico
imagen3
Se saponificó el producto del ejemplo 203 en condiciones similares a las descritas en el ejemplo 29 proporcionando el compuesto del título. EM(ESI): 492 (MH+).
EJEMPLO 206
Preparación de 3-bencil-2-[2-etilamino-5-(1-hidroxietil)fenilimino]-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin15 4-ona
imagen1
Se redujo el producto del ejemplo 38 con borohidruro de sodio en MeOH/THF 1:1 y se sometió a cromatografía (gel de sílice lavado con TEA, MeOH al 0-10%/DCM) proporcionando el compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3):  7,477,54 (3H, m), 7,28-7,37 (4H, m), 7,17 (1H, m), 6,99-7,06 (3H, m), 6,57 (1H, d), 5,19 (2H, s), 4,80 (1H, q), 3,76 (3H, s),
20 3,01 (2H, q), 1,48 (3H, d), 1,04 (3H, s); EM(ESI): 517 (MH+).
Preparación de 3-[3’-bencil-4-(2-hidroxifenil)-3-metil-4’-oxo-3’,4’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-2’-ilidenamino]4-etilaminobenzonitrilo
imagen1
5 Se trató el producto del ejemplo 192 con tribromuro de boro en DCM a 25ºC. Tras 15 min., se extinguió la mezcla de producto con salmuera, se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, MeOH al 0-10%/DCM) proporcionando el compuesto del título. EM(ESI): 540 (MH+).
EJEMPLO 208
Preparación de 3-bencil-2-[2-etilamino-5-(1-hidroxiiminoetil)fenilimino]-5-(3-metil-3H-benzotiazol-210 iliden)tiazolidin-4-ona
imagen1
Al producto del ejemplo 38 se le añadieron clorhidrato de hidroxilamina (2 equiv.) y piridina. Se calentó la mezcla resultante a 80ºC durante 24 h, se enfrió, se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice lavado con TEA, EtOAc al 0-50%/Hex) dando el compuesto del título. 1H-RMN (DMSO-d6):  11,07 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,67 (2H, m),
15 7,53 (1H, d), 7,39 (2H, m), 7,21-7,33 (5H, m), 7,09-7,14 (1H, m), 5,05 (2H, s). 3,92 (2H, q), 3,27 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1,03 (3H, t); EM(ESI): 530 (MH+).
EJEMPLO 209
Preparación de 3-bencil-2-[2-etilamino-5-(1-metoxiiminoetil)fenilimino]-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2iliden)tiazolidin-4-ona
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Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 208 sustituyendo clorhidrato de hidroxilamina por clorhidrato de O-metilhidroxilamina. EM(ESI): 544 (MH+).
Preparación de 3-bencil-2-[5-(1-benciloxiiminoetil)-2-etilaminofenilimino]-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2iliden)tiazolidin-4-ona
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 208 sustituyendo clorhidrato de hidroxilamina por clorhidrato de O-bencilhidroxilamina. EM(ESI): 620 (MH+).
EJEMPLO 211
Preparación de 3-bencil-2-{2-etilamino-5-[1-(fenilhidrazono)etil]-fenilimino}-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2iliden)tiazolidin-4-ona
imagen3
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 208 sustituyendo clorhidrato de hidroxilamina por fenilhidrazina. EM(ESI): 605 (MH+).
EJEMPLO 212
Preparación de 3-(4,3’-dibencil-3,5-dimetil-4’-oxo-3’,4 ’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-2’-ilidenamino)-415 etilaminobenzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo 2bromopropiofenona por 3-cloro-1-fenilbutan-2-ona. EM(ESI): 552 (MH+).
EJEMPLO 213
Preparación de 3-[3-ciclohexilmetil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4etilaminobenzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 83 sustituyendo bromhidratoisotiocianato de 3-picolilo por isotiocianato de ciclohexilmetilo. EM(ESI): 504 (MH+).
EJEMPLO 214
Preparación de 3-[3’-bencil-4-(3’-hidroxifenil)-3-metil-4’-oxo-3’4’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-2’-ilidenamino]4-etilaminobenzonitrilo
imagen3
Se preparó el compuesto del título a partir del producto del ejemplo 200 de una manera similar a la descrita en el ejemplo 207. EM(ESI): 540 (MH+).
EJEMPLO 215
Preparación de 3-[3’-bencil-4-(4-hidroxifenil)-3-metil-4’-oxo-3’,4’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-2’-ilidenamino]15 4-etilaminobenzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título a partir del producto del ejemplo 174 de una manera similar a la descrita en el ejemplo 207. EM(ESI): 540 (MH+).
Preparación de 3-(3’-bencil-3,4-dimetil-4’-oxo-5-fenil-3’,4’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-2’-ilidenamino)-4etilaminobenzonitrilo
imagen1
5 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo 2bromopropiofenona por 1-cloro-1-fenilpropan-2-ona, generada in situ mediante la adición de cloruro de metilmagnesio a cloruro de clorofenilacetilo (de -78 a 25ºC). EM(ESI): 538 (MH+).
EJEMPLO 217
Preparación de 2’-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-3’-bencil-3,5-dimetil-4-fenil-2’,3’-dihidro-3H10 [2,5’]bitiazoliliden-4’-ona
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo 3-amino-4etilaminobenzonitrilo por 3’amino-4’-etilaminoacetofenona. EM(ESI): 555 (MH+).
EJEMPLO 218
15 Preparación de 2’-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-3’-bencil-3,4-dimetil-5-fenil-2’,3’-dihidro-3H[2,5’]bitiazoliliden-4’-ona
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 217 sustituyendo 2bromopropiofenona por 1-cloro-1-fenilpropan-2-ona. EM(ESI): 555 (MH+).
EJEMPLO 219
Preparación de 2’-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-3’-bencil-4-(4-metoxifenil)-3,5-dimetil-2’,3’-dihidro-3H[2,5’]bitiazoliliden-4’-ona
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 217 sustituyendo 2bromopropiofenona por 2-bromo-4’-metoxipropiofenona. EM(ESI): 585 (MH+).
EJEMPLO 220
Preparación de 2’-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-4,3’-dibencil-3-metil-2’,3’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-4’ona
imagen3
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 217 sustituyendo 2bromopropiofenona por 1-cloro-3-fenilpropan-2-ona. EM(ESI): 555 (MH+).
EJEMPLO 221
Preparación de 2’-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-3’-bencil-4-(2-metoxifenil)-3,5-dimetil-2’,3’-dihidro-3H15 [2,5’]bitiazoliliden-4’-ona
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 217 sustituyendo 2bromopropiofenona por 2-bromo-2’-metoxipropiofenona. EM(ESI): 585 (MH+).
EJEMPLO 222
Preparación de 3-{3-bencil-5-[5-(2-dimetilaminoacetil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-tiazol[5,4-c]piridin-2iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4-etilaminobenzonitrilo
imagen1
5 Al producto del ejemplo 183 en CHCI3 se le añadieron cloruro de N,N-dimetilaminoacetilo y TEA. Tras 4 h, se concentró la mezcla de producto y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 0-40%/Hex) proporcionando el compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3):  7,39-7,44 (2H, m), 7,33 (2H, m), 7,23-7,30 (2H m), 7,19 (1H, s a), 6,47 (1H, d), 5,15 (2H, s), 4,61 (1H, s a), 4,51 (1H, s a), 4,27 (1H, m), 3,92 (2H, m), 3,64 (3H, s a), 3,22 (1H, s a), 3,16 (1H, s a), 2,99 (2H, m), 2,63 (1H, s a), 2,56 (1H, s a), 2,31 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1,01 (3H, t); EM(ESI): 588 (MH+).
10 EJEMPLO 223
Preparación de 2’-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-3’-bencil-4-(3-metoxifenil)-3,5-dimetil-2’,3’-dihidro-3H[2,5’]bitiazoliliden-4’-ona
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 217 sustituyendo 215 bromopropiofenona por 2-bromo-3’-metoxipropiofenona. EM(ESI): 585 (MH+).
EJEMPLO 224
Preparación de 2’-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-3’-bencil-4-(3-hidroxifenil)-3,5-dimetil-2’,3’-dihidro-3H[2,5']bitiazoliliden-4’-ona
imagen1
20 Se preparó el compuesto del título a partir del producto del ejemplo 223 de una manera similar a la descrita en el ejemplo 207. EM(ESI): 571 (MH+).
EJEMPLO 225
Preparación de 2’-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-3,3’-dibencil-5-metil-4-fenil-2’, 3’-dihidro-3H[2,5’]bitiazoliliden-4’-ona
imagen1
5 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo metilditiocarbamato de trietilamonio por bencilditiocarbamato de trietilamonio, generado a partir de bencilamina, disulfuro de carbono y TEA. EM(ESI): 631 (MH+).
EJEMPLO 226
Preparación de N-(3-{3-bencil-5-[5-(2-acetoxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-210 ilidenamino}-4-etilaminofenil)-2-dimetilamino-acetamida
imagen1
Al producto del ejemplo 145 (21 mg, 32 moles) en acetona (2 ml) se le añadió yoduro de tetra-n-butilamonio (24 mg, 65 moles). Se agitó la disolución a 40ºC durante 17 h antes de la adición de acetato de sodio (50 mg, 0,64 mmoles). Se calentó la disolución de reacción a 75ºC durante 48 h. Tras enfriar se diluyó la disolución con EtOAc
15 (25 ml), se lavó con NaHCO3 sat. (20 ml) y agua (2 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. Se sometió a cromatografía la muestra bruta (gel de sílice, DCM) proporcionando el compuesto del título (7 mg, 33%). 1H-RMN (CDCI3)  7,87 (1H, s), 7,60 (1H, dd), 7,30-7,35 (3H, m), 7,17-7,22 (3H, m), 6,60 (1H, dd), 6,48 (1H, d), 5,27 (2H, s), 4,72 (1H, s), 4,39 (2H, t), 4,16 (2H, t), 3,69 (2H, q), 3,16 (2H, s), 3,08 (3H, s), 2,43 (6H, s), 2,06 (3H, s), 0,91 (3H, t); EM(ESI): 675 (MH+).
EJEMPLO 227
Preparación de 2’-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-3’-bencil-3-(2-metoxietil)-5-metil-4-fenil-2’,3’-dihidro-3H[2,5’]bitiazoliliden-4’-ona
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5 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo metilditiocarbamato de trietilamonio por 2-metoxietilditiocarbamato de trietilamonio, generado a partir de 2-metoxietilamina, disulfuro de carbono y TEA. EM(ESI): 599 (MH+).
EJEMPLO 228
Preparación de 2’-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-3’-bencil-3-(3-metoxipropil)-5-metil-4-fenil-2’,3’-dihidro-3H10 [2,5’]bitiazoliliden-4’-ona
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo metilditiocarbamato de trietilamonio por 3-metoxipropilditiocarbamato de trietilamonio, generado a partir de 2-metoxipropilamina, disulfuro de carbono y TEA. EM(ESI): 613 (MH+).
EJEMPLO 229
Preparación de éster metílico del ácido [2’-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-3’-bencil-5-metil-4’-oxo-4-fenil-3’4’dihidro-2’H-[2,5’]-bitiazoliliden-3-il]acético
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo 20 metilditiocarbamato de trietilamonio por metoxicarbonilmetilditiocarbamato de trietilamonio, generado a partir de éster metílico de la glicina, disulfuro de carbono y TEA. EM(ESI): 613 (MH+).
EJEMPLO 230
Preparación de ácido [2’-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-3’-bencil-5-metil-4’-oxo-4-fenil-3’,4’-dihidro-2’H-[2,5’] bitiazoliliden-3-il]acético
imagen1
Se saponificó el producto del ejemplo 229 en condiciones similares a las descritas en el ejemplo 29 proporcionando el compuesto del título. EM(ESI): 599 (MH+).
EJEMPLO 231
A. Preparación de acetato de 2-(5-metil-4-fenil-2-tioxotiazol-3-il)etilo
imagen1
10 Se preparó 3-(2-hidroxietil)-5-metil-4-fenil-3H-tiazol-2-tiona de una manera similar a la descrita en el ejemplo 52 sustituyendo metilditiocarbamato de trietilamonio por 2-hidroxietilditiocarbamato de trietilamonio, generado a partir de etanolamina, disulfuro de carbono y TEA.
Se trató 3-(2-hidroxietil)-5-metil-4-fenil-3H-tiazol-2-tiona intermedia con anhídrido acético (1 equiv.) y TEA (2 equiv.) en CHCI3. Tras 12 h, se concentró la mezcla de producto y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 0
15 40%/Hex) proporcionando el compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3):  7,50-7,55 (3H, m), 7,28-7,32 (2H, m), 4,32 (2H, t), 4,26 (2H, t), 2,03 (3H, s), 1,93 (3H, s).
B. Preparación de acetato de 2-[2’-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-3’-bencil-5-metil-4’-oxo-4-fenil-3’,4’-dihidro2’H-[2,5’]bitiazoliliden-3-il]etilo
imagen1
20 De una manera similar a la descrita en el ejemplo 52, se alquiló acetato de 2-(5-metil-4-fenil-2-tioxotiazol-3-il)etilo intermedio con p-toluenosulfonato de metilo y se condensó con 2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-3-benciltiazolidin-4ona proporcionando el compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3):  7,63-7,67 (2H, m), 7,44-7,51 (5H, m), 7,28-7,37 (5H, m), 6,50 (1H, d), 5,19 (2H, s), 4,30 (1H, t a), 4,03 (4H, m), 3,06 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,05 (3H, s), 1,89 (3H, s), 1,05 (3H, t); EM(ESI): 627 (MH+).
Preparación de 2’-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-3’-bencil-3-(2-hidroxietil)-5-metil-4-fenil-2’,3’-dihidro-3H[2,5’]bitiazoliliden-4’-ona
imagen1
Se saponificó el producto del ejemplo 231 en condiciones similares a las descritas en el ejemplo 29 proporcionando el compuesto del título. EM(ESI): 585 (MH+).
EJEMPLO 233
A. Preparación de 3’-bencil-3,5-dimetil-4-fenil-2’-tioxo-2’,3’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-4’-ona
imagen1
10 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 sustituyendo 2metiltiobenzotiazol por 3,5-dimetil-4-fenil-3H-tiazol-2-tiona. 1H-RMN (CDCI3):  7,50-7,58 (5H, m), 7,23-7,32 (5H, m), 5,39 (2H, s), 3,54 (3H, s), 2,11 (3H, s).
B. Preparación de N-[3-(3’-bencil-3,5-dimetil-4’-oxo-4-fenil-3’,4’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-2’-ilidenamino)4-etilaminofenil]-2-metoxiacetamida
imagen4
Del mismo modo que se describió en el ejemplo 1, se alquiló 3’-bencil-3,5-dimetil-4-fenil-2’-tioxo-2’,3’-dihidro-3H[2,5’]bitiazoliliden-4’-ona con p-toluenosulfonato de metilo y se condensó con N-(3-amino-4-etilaminofenil)-2metoxiacetamida proporcionando el compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3):  8,00 (1H, s a), 7,42-7,51 (5H, m), 7,307,37 (3H, m), 7,19-7,26 (3H, m). 7,11 (1H, d), 6,53 (1H, s a), 5,18 (2H, s), 3,97 (2H, s), 3,47 (3H, s), 3,42 (3H, s),
20 2,98 (2H, m), 2,06 (3H, s), 1,02 (3H, t a); EM(ESI): 600 (MH+).
EJEMPLO 234
Preparación de N-[3-(3’-bencil-3,5-dimetil-4’-oxo-4-fenil-3’4’-dihidro-3H-[2,5’]bitiazoliliden-2’-ilidenamino)-4etilaminofenil]-2-dimetilaminoacetamida
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 233 sustituyendo N-(3-amino-4etilaminofenil)-2-metoxiacetamida por N-(3-amino-4-etilaminofenil)-2-dimetilaminoacetamida. EM(ESI): 613 (MH+).
EJEMPLO 235
Preparación de 3-[3-ciclohexil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4etilaminobenzonitrilo
imagen3
A una mezcla bifásica de ciclohexilamina (2,3 ml, 20 mmoles) en CHCI3 (60 ml) y NaHCO3 acuoso sat. (40 ml) se le añadió gota a gota una disolución de CSCI2 (1,57 ml, 20 mmoles) en CHCI3 (5 ml) a 5ºC. Se agitó la mezcla 1 h a 5ºC. Se añadió tioglicolato de metilo (1,9 ml, 20 mmoles), y se agitó la mezcla durante la noche a 20ºC. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CHCI3. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, HCl 1 N,
15 agua, NaHCO4 acuoso sat., y entonces se secaron sobre MgSO4. La evaporación del disolvente a presión reducida dio un material bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
A una disolución del producto anterior en tolueno (80 ml) se le añadió TsOH (100 mg), y se calentó la mezcla areflujo durante 8 h con un embudo de goteo que contenía tamices moleculares de 4Å unidos al matraz. Tras enfriar, se retiró el sólido mediante filtración. La evaporación del filtrado dio un producto bruto, que se purificó mediante
20 cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc-Hex (de 0:100 a 3:7) proporcionando 3ciclohexilrrodanina (1,24 g). 1H-RMN (CDCI3):  4,86 (1H, m), 3,82 (2H, s), 2,30 (2H, q), 1,86 (2H, m), 1,58-1,72 (3H, m), 1,16-1,42 (3H, m).
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 32 sustituyendo 3bencilrrodanina por 3-ciclohexilrrodanina. EM(ESI): 490 (MH+).
EJEMPLO 236
Preparación de 3-[3-alil-5-(3-metil- 3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4etilaminobenzonitrilo
imagen1
5 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 235 sustituyendo ciclohexilamina por alilamina. EM(ESI): 448 (MH+).
EJEMPLO 237 Preparación de 3-alil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(quinolin-5-ilimino)tiazolidin-4-ona
imagen1
10 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 236 sustituyendo 3-amino-4etilaminobenzonitrilo por 5-aminoquinolina. EM(ESI): 431 (MH+).
EJEMPLO 238
Preparación de 3-alil-2-(4-hidroxi-5-isopropil-2-metilfenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4ona
imagen4
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 236 sustituyendo 3-amino-4etilaminobenzonitrilo por clorhidrato de 4-aminotimol. EM(ESI): 452 (MH+).
EJEMPLO 239
Preparación de 4-etilamino-3-[5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-3-feniltiazolidin-2-ilidenamino] benzonitrilo
imagen1
5 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 235 sustituyendo ciclohexilamina por anilina. EM(ESI): 484 (MH+).
EJEMPLO 240 Preparación de 3-ciclohexil-2-(2-hidroxinaftalen-1-ilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona
imagen1
10 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 235 sustituyendo 3-amino-4etilaminobenzonitrilo por clorhidrato de 1-amino-2-naftol. EM(ESI): 488 (MH+).
EJEMPLO 241 Preparación de 3-alil-2-(2-hidroxinaftalen-1-ilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona
imagen1
15 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 236 sustituyendo 3-amino-4etilaminobenzonitrilo por clorhidrato de 1-amino-2-naftol. EM(ESI): 446 (MH+).
EJEMPLO 242 Preparación de 2-(4-ciclohexilfenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-3-feniltiazolidin-4-ona
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 239 sustituyendo 3-amino-4etilaminobenzonitrilo por 4-ciclohexilanilina. EM(ESI): 498 (MH+).
EJEMPLO 243
Preparación de 3-[3-bencil-5-(6-fluoro-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4etilaminobenzonitrilo
imagen1
10 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 55 sustituyendo 2-mercapto-5trifluorometilbenzotiazol por 6-fluoro-2-mercaptobenzotiazol. EM(ESI): 516 (MH+).
EJEMPLO 244
Preparación de 3-[3-bencil-5-(5-cloro-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4etilaminobenzonitrilo
imagen4
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 55 sustituyendo 2-mercapto-5trifluorometilbenzotiazol por 5-cloro-2-mercaptobenzotiazol. EM(ESI): 532 (MH+).
EJEMPLO 245
Preparación de 3-[3-bencil-5-(6-etoxi-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4etilaminobenzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 55 sustituyendo 2-mercapto-5trifluorometilbenzotiazol por 6-etoxi-2-mercaptobenzotiazol. EM(ESI): 542 (MH+).
EJEMPLO 246
Preparación de 4-etilamino-3-[5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-3-propiltiazolidin-2ilidenamino]benzonitrilo
imagen3
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 235 sustituyendo ciclohexilamina por propilamina. EM(ESI): 450 (MH+).
EJEMPLO 247
Preparación de 3-[3-bencil-5-(3-metil-6-nitro-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-415 etilaminobenzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 55 sustituyendo 2-mercapto-5trifluorometilbenzotiazol por 2-mercapto-6-nitrobenzotiazol. EM(ESI): 543 (MH+).
EJEMPLO 248
Preparación de N-{2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]-3-metil-2,3dihidrobenzotiazol-6-il}acetamida
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 55 sustituyendo 2-mercapto-5trifluorometilbenzotiazol por 2-mercapto-6-acetamidobenzotiazol. EM(ESI): 555 (MH+).
EJEMPLO 249
Preparación de 3-[3-bencil-5-(6-hidroxi-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4etilaminobenzonitrilo
imagen3
Se preparó el compuesto del título a partir del producto del ejemplo 245 de una manera similar a la descrita en el ejemplo 57. EM(ESI): 514 (MH+).
EJEMPLO 250
Preparación de éster 2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]-3-metil-2,315 dihidrobenzotiazol-5-ílico del ácido etilcarbámico
imagen1
EJEMPLO 251
Preparación de éster metílico del ácido {2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]3-metil-2,3-dihidrobenzotiazol-5-iloxi]acético
imagen1
A una suspensión de K2CO3 (41 mg, 5 equiv.) en 2-butanona (2 ml) se le añadieron el producto del ejemplo 57 (31 mg, 0,06 mmoles) y 2-bromoacetato de metilo (7 l, 1,2 equiv.). Se calentó la suspensión resultante a 75ºC durante la noche. Tras enfriar, se filtró la mezcla de reacción, y se evaporó el filtrado dando un material bruto, que se purificó
10 mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con MeOH-DCM (de 0:100 a 3:97) dando el compuesto del título (5 mg). 1H-RMN (CDCI3):  7,63 (1H, d), 7,28-7,39 (6H, m), 7,13 (1H, d), 7,08 (1H, d), 6,84 (1H, dd), 6,62 (1H, d), 5,13 (2H, s), 4,98 (1H, t), 4,88 (2H, s), 3,79 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,05 (2H, m), 0,99 (3H, t); EM(ESI): 586 (MH+).
EJEMPLO 252
Preparación de 2-{2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]-3-metil-2,315 dihidrobenzotiazol-5-iloxi}acetamida
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 251 sustituyendo 2bromoacetato de metilo por 2-bromoacetamida. EM(ESI): 571 (MH+).
EJEMPLO 253
Preparación de éster 2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]-3-metil-2,3dihidrobenzotiazoi-5-ílico del ácido (2-cloroetil)carbámico
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 250 sustituyendo isocianato de etilo por isocianato de 2-cloroetilo. EM(ESI): 619 (MH+).
EJEMPLO 254
Preparación de 3-{3-bencil-5-[3-metil-5-(2-metilaminoetoxi)-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2ilidenamino}-4-etilaminobenzonitrilo
imagen3
Al producto del ejemplo 57 (62 mg, 0,12 mmoles) en DMF anhidra (2 ml) se le añadieron 1,2-dibromoetano (100 ml, 10 equiv.) y K2CO3 anhidro (166 mg, 10 equiv.). Se agitó la suspensión durante la noche a 60ºC en un tubo sellado. Tras enfriar, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se diluyó con DCM y acetona, y se filtró. Se concentró el filtrado dando un residuo, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con MeOH
15 DCM (1:19) dando un sólido amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se disolvió el material anterior en disolución 2 M de metilamina en THF (3 ml) y se calentó la disolución en un tubo sellado durante 40 h a 60ºC. Tras enfriar, se concentró la mezcla de producto dando un residuo, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con MeOH-DCM (de 1:19 a 1:9) dando el compuesto del título (10 mg). 1H-RMN (CDCI3):  7,63 (1H, d), 7,28-7,39 (6H, m), 7,13 (1H, d), 7,03 (1H, d), 6,85 (1H, dd), 6,62 (1H, d), 5,13
20 (2H, s), 4,98 (1H, t), 4,12 (2H, t), 3,79 (3H, s), 3,05 (3H, m), 2,93 (2H, t), 2,3 (3H, s), 0,99 (3H, t); EM(ESI): 571 (MH+).
EJEMPLO 255
Preparación de 3-{3-bencil-5-[5-(3-hidroxipropoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2ilidenamino}-4-etilaminobenzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 59 sustituyendo 2-bromoetanol por 3-bromopropanol. EM(ESI): 572 (MH+).
EJEMPLO 256
Preparación de éster 2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]-3-metil-2,3dihidrobenzotiazol-5-ílico del ácido (3-cloropropil)carbámico
imagen3
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 250 sustituyendo isocianato de etilo por isocianato de 3-cloropropilo. EM(ESI): 633 (MH+).
EJEMPLO 257
Preparación de 3-(3-bencil-5-{3-metil-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]-3H-benzotiazol-2-iliden}-415 oxotiazolidin-2-ilidenamino)-4-etilaminobenzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 60 sustituyendo morfolina por 1metilpiperizina. EM(ESI): 640 (MH+).
EJEMPLO 258
Preparación de 3-{3-bencil-5-[3-metil-5-(2-piperidin-4-iletoxi)-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2ilidenamino}-4-etilaminobenzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 60 sustituyendo morfolina por piperidina. EM(ESI): 625 (MH+).
EJEMPLO 259
Preparación de 3-{3-bencil-5-[5-(2-dimetilaminoetoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2ilidenamino}-4-etilaminobenzonitrilo
imagen3
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 60 sustituyendo morfolina por dimetilamina. 1H-RMN (CDCI3):  7,43 (2H, m), 7,33 (1H, d), 7,29 (2H, m), 7,25-7,27 (5H, m), 7,20 (1H, d), 6,80 (1H, dd), 6,70 (1H, d), 6,49 (1H, d), 5,18 ( 2H, s), 4,22 (1H, t), 4,11 (2H, t), 3,77 (3H, s), 3,00 (2H, m), 2,75 (2H, t), 2,35 (6H, s), 1,02 (3H, t), EM(ESI): 585 (MH+).
EJEMPLO 260
Preparación de ácido {2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]-3-metil-2,3dihidrobenzotiazol-5-iloxi}acético
imagen1
Al producto del ejemplo 57 (158 mg, 0,31 mmoles) en DMF anhidra (5 ml) se le añadieron bromoacetato de tercbutilo (460 l, 10 equiv.) y K2CO3 anhidro (425 mg, 10 equiv.). Se calentó la suspensión a 80ºC bajo nitrógeno durante 16 h. Tras enfriar, se retiraron los sólidos resultantes mediante filtración.
Se concentró el filtrado dando un residuo, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 5 MeOH-DCM (5:95) dando el producto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se disolvió el producto anterior en una mezcla 1:1 de TFA/DCM (2 ml) y se agitó la disolución durante 1 h a 20ºC. La evaporación del disolvente dio un residuo, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con MeOH-DCM (5:95) dando el compuesto del título (35 mg, 75%). 1H-RMN (CDCI3):  7,61 (1H, m), 7,28-7,39 (6H, m), 7,13 (1H, d), 7,05 (1H, d), 6,82 (1H, dd), 6,62 (1H, d), 5,14 ( 2H, s), 4,95 (1H, t), 4,76 (2H, t), 3,79 (3H, s), 3,05 (2H,
10 m), 0,99 (3H, t), EM(ESI): 572 (MH+).
EJEMPLO 261
Preparación de 3-{3-bencil-5-[6-(2-hidroxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2ilidenamino}-4-etilaminobenzonitrilo
imagen1
15 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 59 sustituyendo el producto del ejemplo 57 por el producto del ejemplo 249. EM(ESI): 558 (MH+).
EJEMPLO 262
Preparación de 3-{3-bencil-5-[6-(2-metoxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2ilidenamino}-4-etilaminobenzonitrilo
imagen7
Se preparó el compuesto del título de la misma manera que se describió en el ejemplo 261 en presencia de ptoluenosulfonato de metilo en exceso. EM(ESI): 572 (MH+).
EJEMPLO 263
Preparación de 3-{3-bencil-5-[3-metil-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2ilidenamino}-4-etilaminobenzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 60 sustituyendo el producto del ejemplo 60 por el producto de Ejemplo 261. EM(ESI): 627 (MH+).
EJEMPLO 264
Preparación de 3-{3-bencil-5-[5-(2-metoxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2ilidenamino}-4-etilaminobenzonitrilo
imagen3
Se preparó el compuesto del título de la misma manera que se describió en el ejemplo 59 en presencia de ptoluenosulfonato de metilo en exceso. EM(ESI): 572 (MH+).
EJEMPLO 265
A. Preparación de 4-metoxi-2-metiltiobenzotiazol
imagen4
Se disolvió 2-amino-4-metoxibenzotiazol (3,6 g, 20 mmoles) en H3PO4 caliente (120 ml). Se enfrió la disolución homogénea resultante hasta - 8ºC, y se añadió gota a gota una disolución de NaNO2 (8,28 g, 120 mmoles) en H2O (50 ml) con agitación de manera que no se dejó que la temperatura se elevase por encima de -4ºC. Se añadió lentamente el jarabe de color rojo oscuro resultante a H3PO2 (al 50% en H2O, 60 ml) a 0ºC con agitación. Tras 20 completarse la adición, se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente hasta que hubo cesado el desprendimiento de gas. Se diluyó la disolución con agua helada, se neutralizó cuidadosamente con Na2CO3 sólido, y se extrajo con CHCI3 (3 x 200 ml). Se lavaron los extractos combinados con agua (2 x 200 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida dando un sólido rojo (2,87 g), que se purificó mediante cromatografía A una disolución de 4-metoxibenzotiazol (495 mg, 3,0 mmoles) en THF anhidro (12 ml) a -78ºC se le añadió gota a gota BuLi (2,5 ml, en hexanos 1,6 M, 4,0 mmoles). Se agitó la disolución roja resultante a -78ºC durante 2 h bajo N2. 5 Se añadió gota a gota disulfuro de metilo (0,55 ml, 6,0 mmoles) a -78ºC y se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente durante la noche. Se combinó la mezcla de reacción con agua y entonces se extrajo con EtOAc. Se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo (632 mg, 100%), que se solidificó tras reposar y se usó sin purificación. 1H-RMN (CDCI3):  7,35 (1H, d), 7,24 (1H, q), 6,86 (1H, d), 4,06 (3H, s), 2,79 (3H,
10 s).
B. Preparación de 3-{3-bencil-5-[3-metil-4-metoxi-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4etilaminobenzonitrilo
imagen1
A una suspensión del 4-metoxi-2-metiltiobenzotiazol (0,60 g, 2,8 mmoles) en anisol anhidro (8 ml) se le añadió p
15 toluenosulfonato de metilo (1,4 ml, 9,0 mmoles) y se calentó la suspensión a 130ºC durante 3,5 h. Tras enfriar hasta 20ºC, se añadieron MeCN (5 ml), 3-(3-bencil-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino)-4-etilaminobenzonitrilo (119 mg, 0,34 mmoles) y TEA (2,0 ml, 14 mmoles). Se agitó la suspensión durante 5 h a 80ºC. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se recogieron los sólidos amarillos mediante filtración, se lavaron con MeCN y se secaron a alto vacío proporcionando el compuesto del título (123 mg, 69%). 1H-RMN (CDCI3):  7,45-7,11 (9H, m), 6,88-6,85 (1H, m),
20 6,48 (1H, d), 5,17 (2H, s), 4,08 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,02-2,97 (2H, m), 1,02 (3H, t); EM 5 (ESI): 528 (MH+).
EJEMPLO 266
Preparación de 3-{3-bencil-5-[3-metil-4-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4etilaminobenzonitrilo
imagen1
25 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 265 partiendo de 2-amino-4metilbenzotiazol. 1H-RMN (CDCI3):  7,46-7,06 (10H, m), 6,49 (1H, d), 5,17 (2H, s), 3,88 (3H, s), 3,04-2,97 (2H, m), 2,62 (3H, s), 1,03 (3H, t); EM (ESI): 512 (MH+).
EJEMPLO 267
Preparación de 3-{3-bencil-5-[3-metil-4-cloro-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4etilaminobenzonitrilo
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5 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 265 partiendo de 2-amino-4clorobenzotiazol. 1H-RMN (CDCI3):  7,45-7,08 (10H, m), 6,50 (1H, d), 5,17 (2H, s), 4,01 (3H, s), 3,04-2,98 (2H, m), 1,03 (3H, t); EM(ESI): 532 (MH+).
EJEMPLO 268
Preparación de 3-{3-bencil-5-[3-metil-6-trifluorometoxi-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-210 ilidenamino}-4-etilaminobenzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 265 partiendo de 2-amino-6(trifluorometoxi)benzotiazol. 1H-RMN (CDCI3):  7,44-7,18 (9H, m), 7,06 (1H, d), 6,49 (1H, d), 5,17 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,04-2,97 (2H, m), 1,03 (3H, t); EM(ESI): 582 (MH+).
EJEMPLO 269
Preparación de 3-[3-bencil-5-(3,5,6-trimetil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4etilaminobenzonitrilo
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Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 265 partiendo de 2-amino-5,6dimetilbenzotiazol. 1H-RMN (CDCI3):  7,44-7,20 (8H, m), 6,90 (1H, s), 6,48 (1H, d), 5,17 (2H, s), 3,80 (3H, s), 3,032,97 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,31 (3H, s), 1,02 (3H, t); EM(ESI): 526 (MH+).
EJEMPLO 270
A. Preparación de 5-acetamidobenzotiazol
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A una disolución agitada de 4-cloro-3-nitroanilina (17,3 g, 100 mmoles) en DCM (150 ml) se le añadió gota a gota anhídrido acético (14 ml, 150 mmoles) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se eliminó el disolvente a vacío, y se añadió Et2O al residuo. Se recogió el precipitado mediante filtración, se lavó con Et2O y se secó a vacío dando N-(4-cloro-3-nitrofenil)acetamida (20,7 g, 96%), que se usó sin purificación adicional.
Se agitó una suspensión del compuesto anterior (13,8 g, 64,3 mmoles) y Na2S · 9H2O (18,6 g, 77,2 mmoles) en DMF (100 ml) a temperatura ambiente bajo N2 durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción, y se diluyó el filtrado con agua (400 ml) y entonces se acidificó con HCl conc. hasta pH 3. Se recogieron los sólidos amarillos resultantes mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron a alto vacío proporcionando 4’-mercapto-3’-nitroacetanilida (12,0 g, 88%).
Se hidrogenó una suspensión de 4’-mercapto-3’-nitroacetanilida (3,0 g, 14 mmoles) y Pd al 10%/C (0,6 g) en MeOH (200 ml) a 60 psi durante la noche. Se retiró el catalizador mediante filtración, y se concentró el filtrado dando 3’amino-4’-mercaptoacetanilida (2,5 g, 13 mmoles), que se usó en la siguiente reacción inmediatamente.
A una disolución de 3’-amino-4’-mercaptoacetanilida intermedia en HOAc (50 ml) se le añadió etoximetilenomalononitrilo (1,95 g, 16 mmoles) y se sometió a reflujo la mezcla resultante a 125ºC durante 5 h. Tras enfriar, se concentró la mezcla de producto a presión reducida, y se repartió el residuo entre NaHCO3 acuoso sat. y EtOAc. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc, y se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc-Hex (de 0:100 a 50:50) dando el compuesto del título (508 mg, 17%) como un sólido amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6):  9,35 (1H, s), 8,53 (1H, s), 8,10 (1H, d), 7,63 (1H, d), 2,15 (3H, s).
B. Preparación de 3-[3-bencil-5-(3-metil-5-acetamido-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4etilaminobenzonitrilo
imagen1
Se preparó el compuesto del título usando el 5-acetamidobenzotiazol anterior como material de partida de una manera similar a la descrita en el ejemplo 265. 1H-RMN (CDCI3):  7,45-7,21 (8H, m), 6,62 (1H, 5 dd), 6,48 (1H, d), 6,34 (1H, d), 5,17 (2H, s), 3,79 (3H, s), 3,02 (3H,s), 3,00 (2H, m), 1,02 (3H, t); EM(ESI): 555 (MH+).
EJEMPLO 271
A. Preparación de 2-metiltio-6-(trifluoroacetoamido)benzotiazol
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A una suspensión de 6-amino-2-mercaptobenzotiazol (550 mg, 3,0 mmoles) en MeCN anhidro (15 ml) se le añadieron TEA (0,9 ml) y p-toluenosulfonato de metilo (0,45 ml, 3,0 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se tornó una disolución transparente tras pocos minutos y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la disolución anterior se le añadió gota a gota TFAA (0,65 ml, 4,6 mmoles). Tras 12 h, se concentró la disolución a presión
5 reducida, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc-Hex (de 0:100 a 10:90) dando el compuesto del título (575 mg, 66%) como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCI3):  8,31 (1H, d), 7,99 (1H, s a), 7,84 (1H, d), 7,35 (1H, dd), 2,80 (3H, s).
B. Preparación de N-{2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-6-iliden]-3-metil-2,310 dihidrobenzotiazol-5-il}-2,2,2-trifluoroacetamida
imagen1
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 265 partiendo de 2-metiltio-6(trifluoroacetamido)benzotiazol. 1H-RMN (DMSO-d6):  7,82 (1H, d), 7,40-7,06 (8H, m), 6,90 (1H, d), 6,48 (1H, d), 6,40 (1H, d), 4,89 (2H, s), 3,57 (3H, s), 2,83 (2H, m), 0,77 (3H, t); EM(ESI): 609 (MH+).
EJEMPLO 272
Preparación de 3-[5-(6-amino-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4etilaminobenzonitrilo
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Al producto del ejemplo 271 (400 mg, 0,66 mmoles) en una mezcla de MeOH/H2O (12 ml, v/v 5:1) se le añadió
20 carbonato de potasio (553 mg, 4,0 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a 60ºC durante 16 h, y entonces se concentro a presión reducida. Se repartió el residuo resultante entre CHCI3 y agua. Se extrajo la fase acuosa con CHCI3, y se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron dando el compuesto del título (326 mg, 97%) como un sólido amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6):  7,40-7,28 (6H, m), 7,15-7,13 (2H, m), 6,88 (1H, d), 6,66- 6,61 (2H, m), 5,23 (2H, s a), 5,11 (2H, s), 3,75 (3H, s), 3,09-3,02 (2H, m), 1,01 (3H, t);
25 EM(ESI): 513 (MH+).
EJEMPLO 273
Preparación de N-{2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]-3-metil-2,3dihidrobenzotiazol-6-il}-N’,N’’-di(terc-butoxicarbonil)guanidina
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5 A una mezcla agitada del producto del ejemplo 272 (77 mg, 0,15 mmoles), N,N’-di-(terc-butoxicarbonil)tiourea (50 mg, 0,18 mmoles) y TEA (70 l, 0,5 mmoles) en DMF anhidra (1,5 ml) a 0ºC se le añadió HgCI2 (49 mg, 0,18 mmoles). Se agitó la mezcla resultante a 0ºC durante 30 min., luego a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla con CHCI3, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con MeOH-DCM (de 0:100 a 20:80) proporcionando el
10 compuesto del título (98 mg, 87%). 1H-RMN (CDCI3):  11,62 (1H, s a), 10,43 (1H, s a), 8,02 (2H, m), 7,45-7,20 (7H, m), 7,02 (1H, d), 6,49 (1H, t), 5,16 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,04-2,96 (2H, m), 1,43 (9H, s), 1,35 (9H, s), 1,02 (3H, t); EM(ESI): 756 (MH+).
EJEMPLO 274
Preparación de 2-{2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]-3-metil-2,315 dihidrobenzotiazol-6-il}-1,1,-dimetilurea
imagen1
Al producto del ejemplo 272 (89 mg, 0,174 mmoles) en CHCI3 anhidro (5 ml) se le añadieron TEA (0,3 ml, 2,4 mmoles) y cloruro de dimetilcarbamilo (0,2 ml, 2,0 mmoles). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Tras diluir con CHCI3, se lavó la mezcla con NaHCO3 sat. y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se 20 concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con MeOH-DCM (de
0:100 a 5:95) proporcionando el compuesto del título (48 mg, 47%). 1H-RMN (CDCI3):  7,70 (1H, d), 7,44-7,26 (8H, m), 7,20 (1H, d), 7,00 (1H, d), 6,48 (1H, d), 6,38 (1H, s), 5,16 (2H, s), 3,79 (3H, s), 3,06 (6H, s), 3,05-2,97 (2H, m), 1,02 (3H, t); EM(ESI): 584(MH+).
EJEMPLO 275
A. Preparación de 5-acetamido-2-mercaptobenzotiazol
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A una disolución agitada de 4-cloro-3-nitroanilina (51,8 g, 0,36 moles) en DCM anhidro (300 ml) se le añadió gota a
5 gota anhídrido acético (45 ml, 0,48 moles) a temperatura ambiente, y se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 3 h. Se eliminó el disolvente a vacío, y se añadió Et2O al residuo. Se recogieron los precipitados mediante filtración, se lavaron meticulosamente con Et2O, y se secaron a alto vacío dando 4’-cloro-3’-nitroacetanilida (78,7 g, 100%).
Se calentaron una mezcla de Na2S • H2O (65 g, 0,28 moles), azufre (25 g, 0,78 moles) y agua (150 ml) con agitación
10 a 90ºC durante 10 min., y entonces se vertió en un matraz cargado con la 4’-cloro-3’-nitroacetanilida anterior (21,5 g, 0,10 moles). Se calentó la mezcla resultante a 80ºC durante 10 min., y entonces se añadió gota a gota CS2 (12 ml, 0,2 moles) mientras se mantenía un reflujo suave. Se calentó la mezcla resultante a 90ºC durante 7 h. Se recogieron los sólidos mediante filtración, se lavaron con agua y se diluyeron con disolución de HCl. Se llevaron los sólidos a agua, y se hizo alcalina la disolución con NaOH sólido. Se filtró la disolución, y se acidificó el filtrado con HCl conc.
15 Se recogieron los precipitados mediante filtración, se lavaron con agua, y se secaron a alto vacío. Se suspendió el producto bruto en agua fría (200 ml) y se añadió Na2CO3 sólido para obtener pH 13. Se añadió sulfato de dimetilo a la disolución lechosa anterior, y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 h. Se recogieron los sólidos mediante filtración, se lavaron con agua, y se secaron a alto vacío proporcionando el compuesto del título (12,4 g, 55%).
20 B. Preparación de 2-metiltio-5-(2,2,2-trifluoroacetamido)benzotiazol
imagen1
Se calentó una suspensión de 5-acetamido-2-mercaptobenzotiazol (12,9 g, 54 mmoles) en una mezcla de HCl conc. (30 ml) y agua (60 ml) a reflujo durante 3 h. Tras enfriar, se extrajo la mezcla con CHCI3, y se diluyó la fase acuosa con agua helada. A la fase acuosa se le añadió en porciones NaOH sólido para lograr pH 6, y luego K2CO3 sólido
25 para obtener pH 8. Se recogieron los precipitados mediante filtración, se lavaron con agua, y se secaron a alto vacío proporcionando 5-amino-2-metiltiobenzotiazol (7,65 g, 72%).
A una disolución agitada de 5-amino-2-metiltiobenzotiazol (3,93 g, 20 mmoles) en MeCN anhidro se le añadieron gota a gota a 0ºC TFAA (4,0 ml, 28 mmoles) y TEA (5 ml, 36 mmoles) bajo N2. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se eliminó el disolvente a vacío, y se llevó el residuo a EtOAc, se lavó con agua y salmuera,
30 se secó con Na2SO4, y se concentró a vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc-Hex (de 0:100 a 20:80) proporcionando el compuesto del título (3,9 g, 67%) como un sólido blanco pálido. 1H-RMN (CDCI3):  8,10 (1H, d), 7,98 (1H, s a), 7,75 (1H, d), 7,53-7,51 (1H, dd), 2,80 (3H, s).
C. Preparación de N-{2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]-3-metil-2,3dihidrobenzotiazol-5-il}-2,2,2-trifluoroacetamida
imagen1
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-metiltio-5-trifluoroacetoamido-benzotiazol de una manera similar a la descrita en el ejemplo 265. 1H-RMN (DMSO-d6):  7,82 (1H, d), 7,56-7,26 (8H, m), 7,16 (1H, d), 6,51 (1H, d), 5,16 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,03-2,96 (2H, m), 1,02 (3H, t); EM(ESI): 609 (MH+).
EJEMPLO 276
Preparación de 3-[5-(5-amino-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4etilaminobenzonitrilo
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Se preparó el compuesto del título a partir del producto del ejemplo 275 de una manera similar a la descrita en el ejemplo 272. 1H-RMN (DMSO-d6):  8,38 (1H, s), 7,47-7,36 (6H, m), 7,21 (1H, d), 6,69 (1H, d), 6,61-6,56 (2H, m), 4,45 (2H, s a), 5,18 (2H, s), 3,78 (3H, s), 3,12 (2H, m), 1,06 (3H, t) EM(ESI): 513 (MH+).
EJEMPLO 277
Preparación de éster etílico del ácido {2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]-3metil-2,3-dihidrobenzotiazol-6-il}carbámico
imagen1
5 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 274 sustituyendo cloruro de dimetilcarbamilo por cloroformiato de etilo. 1H-RMN (DMSO-d6):  9,64 (1H, s), 7,75 (1H, d), 7,29-7,16 (8H, m), 7,02 (1H, d), 6,51 (1H, d), 5,00 (2H, s), 4,04-3,98 (2H, q), 3,68 (3H, s), 2,97-2,91 (2H, m), 1,26 (3H, t), 0,88 (3H, t); EM(ESI): 585 (MH+).
EJEMPLO 278
10 Preparación de N-[2-(3-bencil-2-{5-ciano-2-[etil-(2-morfolin-iletil)amino]fenilimino}-4-oxotiazolidin-5-iliden)-3metil-2,3-dihidrobenzotiazol-6-il]-2,2,2-trifluoroacetamida
imagen1
Se añadió hidruro de sodio (8 mg, 60% p/p en aceite mineral, 0,2 mmoles) a 0ºC a una disolución agitada del
producto del ejemplo 271 (52 mg, 0,1 mmoles) en DMF anhidra bajo N2. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 5 min., 15 luego a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (24 mg, 0,15
mmoles) a la disolución roja anterior a 0ºC, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente bajo N2 durante 21 h. Se
diluyó la mezcla de reacción con CHCI3, se lavó meticulosamente con agua, se secó sobre Na2SO4, y se concentró a
presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con MeOH-DCM (de 0:100
a 20:80) proporcionando el compuesto del título (42 mg, 58%) como un sólido amarillo. 1H-RMN (CDCI3):  8,98 (1H, 20 s a), 7,92 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,51-7,22 (7H,m), 6,81 (1H, d), 5,12 (2H, s), 4,04 (2H, m), 3,64 (5H, m), 3,36 (2H, m),
2,54-2,17 (8H, m), 1,26 (3H, m); EM(ESI): 722 (MH+).
EJEMPLO 279
Preparación de N-{2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]-3-metil-2,3dihidrobenzotiazol-6-il}-2,2,2-trifluoro-N-(2-morfolin-4-iletil)acetamida
imagen1
5 Al producto del ejemplo 271 (65 mg, 0,11 mmoles) en DMF anhidra se le añadieron clorhidrato de 4-(2cloroetil)morfolina (50 mg, 0,3 mmoles), K2CO3 (30 mg, 0,21 mmoles) y Kl (10 mg). Se calentó la mezcla de reacción a 90ºC durante 30 h, se enfrió, y se diluyó con CHCI3. Se lavó la disolución con agua, se secó sobre Na2SO4, y se concentró a vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con MeOH-DCM (de 0:100 a 20:80) proporcionando el compuesto del título (72 mg, 94%) como un sólido amarillo. 1H-RMN (CDCI3): 
10 7,51 (1H, s), 7,44-7,42 (2H,m), 7,38-7,28 (5H, m), 7,19 (1H, d), 7,09 (1H, d), 5,18 (2H, s), 4,21 (2H, s a), 3,85 (3H, s), 3,68 (4H, s a), 3,05-2,96 (2H, m), 2,52-2,45 (6H, m), 1,03 (3H, t); EM(ESI): 722 (MH+).
EJEMPLO 280
Preparación de 3-{3-bencil-5-[3-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2ilidenamino}-4-etilaminobenzonitrilo
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Se preparó el compuesto del título a partir del producto del ejemplo 279 de una manera similar a la descrita en el ejemplo 272. 1H-RMN (CDCI3):  7,44-7,21 (7H, m), 6,93 (1H, d), 6,78 (1H, d), 6,65 (1H, m), 6,48 (1H, d), 5,17 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,80-3,74 (4H, m), 3,20-3,17 (2H, m), 3,03-2,96 (2H, m), 2,67 (2H, s a), 2,49 (4H, s a), 1,02 (3H, t); EM(ESI): 626 (MH+).
EJEMPLO 281
Preparación de 3-{3-bencil-5-[3-metil-6-(2-piperidin-1-il-etilamino)-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2ilidenamino}-4-etilaminobenzonitrilo
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5 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en los ejemplos 279 y 280 sustituyendo clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina por clorhidrato de 4-(2-cloroetil)piperidina. 1H-RMN (CDCI3):  7,44-7,19 (7H, m), 6,93 (1H, d), 6,77-6,71 (2H, m), 6,48 (1H, d), 5,16 (2H, s), 3,77 (3H, s), 3,28 (2H, s a), 3,03-2,96 (2H, m), 2,81 (2H, s a), 2,48 (2H, s a), 2,04 (4H, s a), 1,02 (3H, t); EM(ESI): 624 (MH+).
EJEMPLO 282
10 Preparación de N-{2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]-3-metil-2,3dihidrobenzotiazol-5-il}-2,2,2-trifluoro-N-(2-morfolin-4-iletil)acetamida
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Se preparó el compuesto del título a partir del producto del ejemplo 275 de una manera similar a la descrita en el ejemplo 279. 1H-RMN (CDCI3):  7,54 (1H, d), 7,44-7,11 (9H, m), 6,50 (1H, d), 5,18 (2H, s), 3,95 (2H, m), 3,79 (3H, 15 s), 3,70 (4H, m), 3,04-2,98 (2H, m), 2,49 (6H, m), 1,03 (3H, t); EM(ESI): 722 (MH+).
EJEMPLO 283
Preparación de 3-{3-bencil-5-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etilamino)-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2ilidenamino}-4-etilaminobenzonitrilo
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5 Se preparó el compuesto del título a partir del producto del ejemplo 282 de una manera similar a la descrita en el ejemplo 272. H-RMN (CDCI3):  7,54 (1H, d), 7,44-7,11 (9H, m), 6,50 (1H, d), 5,18 (2H, s), 3,80 (2H, s), 3,70 (4H, s a), 3,04-2,98 (2H, m), 2,49 (6H, s a), 1,03 (3H, t); EM(ESI): 626 (MH+).
EJEMPLO 284
Preparación de N-{2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]-3-metil-2,310 dihidrobenzotiazol-6-il}guanidina
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A una disolución agitada del producto del ejemplo 273 (116 mg, 0,15 mmoles) en DCM anhidro (6 ml) se le añadió TFA (3 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 30 min., entonces a temperatura ambiente durante 14 h. Se eliminó el disolvente a vacío, y se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa (columna C18),
15 eluyendo con TFA al 0,05% en MeCN-H2O (de 1:9 a 9:1) proporcionando el compuesto del título (25 mg, 30%) como un sólido amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6):  9,65 (1H, s), 7,72 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,41-7,25 (8H, m), 7,15 (1H, d), 6,65 (1H, d), 5,14 (2H, s), 3,84 (3H, s), 3,07 (2H, m), 1,01 (3H, t); EM(ESI): 555 (MH+).
EJEMPLO 285
Preparación de 3-{3-bencil-5-[3-metil-6-(4-trifluorometilbencilamino)-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin2-ilidenamino}-4-etilaminobenzonitrilo
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5 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en los ejemplos 279 y 280 sustituyendo clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina por bromuro de 4-(trifluorometil)bencilo. 1H-RMN (DMSO-d6):  7,69 (2H, d), 7,58 (2H, d), 7,38-7,32 (6H, m), 7,17 (1H, d), 7,14 (1H, d), 6,94 (1H, d), 6,63 (1H, dd), 6,61 (1H, d), 5,10 (2H, s), 4,40 (2H, s), 3,73 (3H, s), 3,05 (2H, m), 1,00 (3H, t); EM(ESI): 671 (MH+).
EJEMPLO 286
10 Preparación de N-{2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]-3-metil-2, 3dihidrobenzotiazol-6-il}-N-(3-fluoropropil)-2,2,2-trifluoroacetamida
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Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 279 sustituyendo clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina por 1-bromo-3-fluoropropano. 1H-RMN (CDCI3):  7,44-7,19 (9H, m), 7,10 (1H, d), 6,50 (1H, 15 d), 5,18 (2H, s), 4,60 (1H, m), 4,48 (1H, m), 4,20 (1H, m), 3,91 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,01 (2H, m), 2,09-1,99 (2H, m), 1,03 (3H, t); EM(ESI): 669 (MH+).
EJEMPLO 287
Preparación de N-{2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]-3-metil-2, 3dihidrobenzotiazol-6-il}-N-(3-cianopropil)-2,2,2-trifluoroacetamida
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5 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el ejemplo 279 sustituyendo clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina por 4-bromobutironitrilo. 1H-RMN (CDCI3):  7,44-7,19 (9H, m), 7,11 91H, d), 6,51 91 H, d), 5,19 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3,85-3,77 (2H, m), 3,05-2,98 (2H, m), 2,53-2,44 (2H, m), 2,04-1,88 (2H, m), 1,03 (3H, t); EM(ESI): 676 (MH+).
EJEMPLO 288
10 Preparación de 3-{3-bencil-5-[6-(3-cianopropilamino)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2ilidenamino}-4-(etilamino)benzonitrilo
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Se preparó el compuesto del título a partir del producto del ejemplo 287 de una manera similar a la descrita en el ejemplo 272. 1H-RMN (CDCI3):  7,44-7,20 (7H, m), 6,94 (1H, d), 6,77 (1H, d), 6,65 (1H, dd), 6,48 (1H, d), 5,17 (2H, 15 s), 3,77 (3H, s), 3,34 (2H, m), 3,01 (2H, m), 2,49 (2H, m), 2,01 (2H, m), 1,02 (3H, t); EM(ESI): 580 (MH+).
EJEMPLO 289
Preparación de 3-{3-bencil-5-[6-(3-hidroxipropilamino)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2ilidenamino}-4-(etilamino)benzonitrilo
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5 Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en los ejemplos 279 y 280 sustituyendo clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina por 3-bromopropanol. 1H-RMN (CDCI3):  7,44- 7,21 (8H, m), 6,93 (1H, d), 6,79 (1H, d), 6,65 (1H, dd), 6,48 (1H, d), 5,17 (2H, s), 3,85 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,30 (2H, t), 3,01 (2H, m), 1,92 (2H, m), 1,02 (3H, t); EM(ESI): 571 (MH+).
EJEMPLO 290
10 Preparación de 3-{3-bencil-5-[6-(2-metoxietilamino)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2ilidenamino}-4-(etilamino)benzonitrilo
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Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en los ejemplos 279 y 280 sustituyendo clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina por 2-bromoetil-metil éter. 1H-RMN (CDCI3):  7,44-7,21 (7H, m), 6,93 (1H, d),
15 6,79 (1H, d), 6,66 (1H, dd), 6,48 (1H, d), 5,17 (2H, s), 3,77 (3H, s), 3,63 (2H, m), 3,41 (3H, s), 3,30 (2H, m), 3,00 (2H, m), 1,02 (3H, t); EM(ESI): 571 (MH+).
EJEMPLO 291
Estudios in vivo
Con el fin de evaluar la regulación directa de genes diana clave mediante los compuestos de la invención, se
20 administra a los animales una dosis oral única del compuesto de prueba y se recogen tejidos a las seis o quince horas tras la dosis. Se administra vehículo o compuesto a los ratones C57BL/6 macho (n=8) mediante sonda nasogástrica oral. A las seis y quince horas tras la dosis, se extrae sangre de los animales a través del seno retroorbital para recoger el plasma. Entonces se sacrifican los animales y se extraen tejidos, tales como mucosa intestinal e hígado y se congelan de manera instantánea para un análisis adicional. Se analiza el plasma para
25 determinar parámetros lipídicos, tales como niveles totales de colesterol, colesterol HDL y triglicéridos. Se extrae el ARN de los tejidos congelados y pueden analizarse mediante PCR en tiempo real cuantitativa para la regulación de
Evaluación de lípidos en plasma
Para comparar los efectos de los compuestos sobre el colesterol y los triglicéridos en plasma, se administra a los animales compuesto durante una semana y se monitorizan los niveles lipídicos en plasma a lo largo de todo el estudio. Se administra vehículo o compuesto a los ratones C57BL/6 macho (n=8) diariamente mediante sonda nasogástrica oral. Se toman muestras de plasma el día 1 (con el fin de hacer los grupos de animales), día 1, 3 y 7. Se recogen muestras tres horas tras la dosis diaria. En el día 7 del estudio, siguiendo la recogida del plasma, se sacrifican los animales y se extraen tejidos, tales como mucosa intestinal e hígado y se congelan de manera instantánea para un análisis adicional. Se analiza el plasma para determinar los parámetros lipídicos, tales como niveles totales de colesterol, colesterol HDL y triglicéridos. Se extrae el ARN de los tejidos congelados y pueden analizarse mediante PCR en tiempo real cuantitativa para determinar la regulación de genes diana claves. Para identificar la especificidad de la regulación de genes diana mediante ratones deficientes en FXR pueden usarse controles de tipo natural C57BL/6 en este mismo protocolo.
Absorción de colesterol
La evaluación de los compuestos para inhibir la absorción de colesterol se realiza a través de medición de colesterol marcado en heces. Se administra vehículo o compuesto a ratones A129 macho (n=7) diariamente mediante sonda nasogástrica oral durante 7 días. En el día 7 del estudio, se administran a los animales [14C]-colesterol y [3H]sitostanol mediante sonda nasogástrica oral. Se alojan individualmente los animales en jaulas de alambre durante las siguientes 24 horas con el fin de recoger las heces. Entonces se secan las heces y se trituran dando un polvo fino. Se extraen el colesterol marcado y sitostanol de las heces y se cuentan razones de los dos en un contador de centelleo líquido con el fin de evaluar la cantidad de colesterol absorbido por el animal individual.
Puesto que las modificaciones serán evidentes para los expertos en esta técnica, se pretende que el contenido reivindicado en el presente documento sólo se limite por el alcance de las reivindicaciones adjuntas.
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Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto que tiene las fórmulas IV:
    sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroaralquilo sustituido o no sustituido, guanidino sustituido o no sustituido, isotioureido sustituido o no sustituido, halógeno, pseudohalógeno, OR10, SR10, S(=O)R13, S(=O)2R13, NR11R12 o C(=J)R13;
    x es un número entero desde 0 hasta 4;
    los restos amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, aralquilo, heteroaralquilo y heteroarilioalquilo de R4 no están sustituidos o lo están con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de Q2;
    X1 es O, S, S(=O), S(=O)2, Se, NR5, CR6R7 O CR8=CR9
    R1 es alquilo no sustituido o R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroaralquilo sustituido o no sustituido, heteroarilio sustituido o no sustituido, heteroarilioalquilo sustituido o no sustituido, OR10, SR10, S(=O)R13, S(=O)2R13, NR11R12 o C(=J)R13;
    R3 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilio sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroaralquilo sustituido o no sustituido, heteroarilioalquilo sustituido o no sustituido, OR10, SR10, S(=O)R13, S(=O)2R13, NR11R12 o C(=J)R13;
    R10, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroaralquilo sustituido o no sustituido o C(=J)R13;
    J es O, S o NR14;
    R13
    se selecciona de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroaralquilo sustituido o no sustituido, pseudohalógeno, OR16 y NR14R15;
    R14, R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo;
    en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, aralquilo, heteroaralquilo y heteroarilioalquilo de R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 distintos de los de en R4 no están sustituido o lo están con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de Q1, en el que Q1 es halógeno, pseudohalógeno, hidroxilo, oxo, tia, nitrilo, nitro, formilo, mercapto, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo, alquilo, haloalquilo, polihaloalquilo, aminoalquilo, diaminoalquilo,
    168
    imagen1
    alquenilo que contiene de 1 a 2 dobles enlaces, alquinilo que contiene de 1 a 2 triples enlaces, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroarilalquilo, trialquilsililo, dialquilarilsililo, alquildiarilsililo, triarilsililo, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, heteroaralcoxilo, heterocicliloxilo, cicloalcoxilo, perfluoroalcoxilo, alqueniloxilo, alquiniloxilo, aralcoxilo, alquilcarboniloxilo, arilcarboniloxilo, aralquilcarboniloxilo, alcoxicarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo, aralcoxicarboniloxilo, aminocarboniloxilo, alquilaminocarboniloxilo, dialquilaminocarboniloxilo, alquilarilaminocarboniloxilo, diarilaminocarboniloxilo, guanidino, isotioureido, ureido, N-alquilureido, N-arilureido, N’-alquilureido, N’,N’dialquilureido, N’-alquil-N’-arilureido, N’,N’-diarilureido, N’-arilureido, N,N’-dialquilureido, N-alquil-N’-arilureido, N-arilN’-alquilureido, N,N’-diarilureido, N,N’,N’-trialquilureido, N,N’-dialquil-N’-arilureido, N-alquil-N’,N’-diarilureido, N-arilN’,N’-dialquilureido, N,N’-diaril-N’-alquilureido, N,N’,N’-triarilureido, amidino, alquilamidino, arilamidino, imino, hidroxiimino, alcoxiimino, ariloxiimino, aralcoxiimino, alquilazo, arilazo, aralquilazo, haloalquilcarbonilamino, aminotiocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, arilaminotiocarbonilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, diarilaminoalquilo, alquilarilaminoalquilo, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquilo, ariloxicarbonilaminoalquilo, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, dialquilfosfonilo, alquilarilfosfonilo, diarilfosfonilo, hidroxifosfonilo, alquiltio, ariltio, perfluoroalquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfiniloxilo, alquilsulfoniloxilo, arilsulfiniloxilo, arilsulfoniloxilo, hidroxisulfoniloxilo, alcoxisulfoniloxilo, aminosulfoniloxilo, alquilaminosulfoniloxilo, dialquilaminosulfoniloxilo, arilaminosulfoniloxilo, diarilaminosulfoniloxilo, alquilarilaminosulfoniloxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, hidroxisulfonilo, alcoxisulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, diarilaminosulfonilo o alquilarilaminosulfonilo; o dos grupos Q1, que sustituyen átomos en una disposición 1,2 ó 1,3, forman juntos alquilendioxilo, tioalquilenoxilo o alquilenditioxilo en los que y es 1 ó 2; o dos grupos Q1, que sustituyen el mismo átomo, forman juntos alquileno; y
    cada Q1 está independientemente no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de Q2;
    cada Q2 es independientemente halógeno, pseudohalógeno, hidroxilo, oxo, tia, nitrilo, nitro, formilo, mercapto, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo, alquilo, haloalquilo, polihaloalquilo, aminoalquilo, diaminoalquilo, alquenilo que contiene de 1 a 2 dobles enlaces, alquinilo que contiene de 1 a 2 triples enlaces, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroarilalquilo, trialquilsililo, dialquilarilsililo, alquildiarilsililo, triarilsililo, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, heteroaralcoxilo, heterocicliloxilo, cicloalcoxilo, perfluoroalcoxilo, alqueniloxilo, alquiniloxilo, aralcoxilo, alquilcarboniloxilo, arilcarboniloxilo, aralquilcarboniloxilo, alcoxicarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo, aralcoxicarboniloxilo, aminocarboniloxilo, alquilaminocarboniloxilo, dialquilaminocarboniloxilo, alquilarilaminocarboniloxilo, diarilaminocarboniloxilo, guanidino, isotioureido, ureido, N-alquilureido, N-arilureido, N’-alquilureido, N’.N’dialquilureido, N’-alquil-N’-arilureido, N’,N’-diarilureido, N’-arilureido, N,N’-dialquilureido, N-alquil-N’-arilureido, N-arilN’-alquilureido, N,N’-diarilureido, N,N’,N’-trialquilureido, N,N’-dialquil-N’-arilureido, N-alquil-N’,N’-diarilureido, N-arilN’,N’-dialquilureido, N,N’-diaril-N’-alquilureido, N,N’,N’-triarilureido, amidino, alquilamidino, arilamidino, aminotiocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, arilaminotiocarbonilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, diarilaminoalquilo, alquilarilaminoalquilo, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquilo, ariloxicarbonilaminoalquilo, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, dialquilfosfonilo, alquilarilfosfonilo, diarilfosfonilo, hidroxifosfonilo, alquiltio, ariltio, perfluoroalquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfiniloxilo, alquilsulfoniloxilo, arilsulfiniloxilo, arilsulfoniloxilo, hidroxisulfoniloxilo, alcoxisulfoniloxilo, aminosulfoniloxilo, alquilaminosulfoniloxilo, dialquilaminosulfoniloxilo, arilaminosulfoniloxilo, diarilaminosulfoniloxilo, alquilarilaminosulfoniloxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, hidroxisulfonilo, alcoxisulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, diarilaminosulfonilo o alquilarilaminosulfonilo; o dos grupos Q2, que sustituyen átomos en una disposición 1,2 ó 1,3, forman juntos alquilendioxilo, tioalquilenoxilo o alquilenditioxilo en los que y es 1 ó 2; o dos grupos Q2, que sustituyen el mismo átomo, forman juntos alquileno;
    cada Q2 está independientemente no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo, halógeno y pseudohalógeno;
    R50 es hidroxilo, alcoxilo, aralcoxilo, alquilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo o -NR70R71, en el que R70 y R71 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo o heterociclilo, o R70 y R71 forman juntos alquileno, azaalquileno, oxaalquileno o tiaalquileno;
    R51, R52 y R53 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo;
    R60 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; y
    R63 es alcoxilo, aralcoxilo, alquilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo o -NR70R71-,
    en los que alquilo, alquenilo y alquinilo contienen desde 1 hasta 20 átomos de carbono, cicloalquilo contiene de 3 a 10 átomos de carbono, heterociclilo contiene de 3 a 10 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos, arilo contiene de 6 a 19 átomos de carbono y heteroarilo contiene de 5 a 15 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos.
  2. 2.
    El compuesto según la reivindicación 1, en el que X1 es O, S o NR5.
  3. 3.
    El compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que X1 es S.
  4. 4.
    El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es alquilo sustituido o no sustituido.
  5. 5.
    El compuesto según la reivindicación 4, en el que R1 es metilo.
  6. 6.
    El compuesto según la reivindicación 5, en el que R2 es alquilo sustituido o aralquilo sustituido o no sustituido.
  7. 7.
    El compuesto según la reivindicación 6, en el que R2 es bencilo.
  8. 8.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R3 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.
  9. 9.
    El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R3 es fenilo sustituido o no sustituido.
  10. 10.
    El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que Q1 se selecciona de halógeno, hidroxilo, nitrilo, nitro, hidroxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, polihaloalquilo, heteroarilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxilo, perfluoroalcoxilo, aralcoxilo, hidroxiimino, alcoxiimino, aralcoxiimino, arilazo, haloalquilcarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, alquilcarbonilamino, dialquilcarboniloxilo o heterociclilo; o dos grupos Q1, que sustituyen átomos en una disposición 1,2, forman alquilendioxilo.
  11. 11.
    El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que Q1 se selecciona de halógeno, hidroxilo, nitrilo, nitro, hidroxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, polihaloalquilo, heteroarilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxilo, perfluoroalcoxilo, aralcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, alquilcarbonilamino, dialquilcarboniloxilo o heterociclilo; o dos grupos Q1, que sustituyen átomos en una disposición 1,2, forman alquilendioxilo.
  12. 12.
    El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que Q1 se selecciona de metoxilo, dimetilamino, NH2, benciloxilo, hidroxilo, CN, isopropilo, metilo, nitro, etilamino, trifluorometilo, acetilo, cloro, npropilo, etoxilo, metilcarbonilamino, CONH2, metoxicarbonilo, metilamino, trifluorometoxilo, imidazolilo, hidroxicarbonilo, isopropilamino, terc-butilamino, 2,2,2-trifluoroetilamino, piperidinilo, dimetilaminocarboniloxilo, 2hidroxietoxilo, 2-(N-morfolinil)etoxilo o morfolinilo, o dos grupos Q1, que sustituyen átomos en una disposición 1,2, forman metilendioxilo.
  13. 13.
    El compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de: 3-bencil-2-(4-metoxifenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-(4-dimetilaminofenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 2-(4-aminofenilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(quinolin-6-ilimino)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-aminofenilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-(4-benciloxifenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-(2-hidroxi-1-naftilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona;
    3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 3-bencil-2-(4-hidroxi-5-isopropil-2-metilfenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-(2-etilamino-5-nitrofenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-[3-(trifluorometil)-fenilimino]tiazolidin-4-ona; 2-(3-acetilfenilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-(3-clorofenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-propil-fenilimino)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(quinolin-5-ilimino)-tiazolidin-4-ona; 3-benciI-2-(2-etoxifenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}acetamida; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzamida; éster metílico del ácido 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzoico; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(piridin-3-ilimino)-tiazolidin-4-ona; N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etoxifenil}acetamida; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(piridin-4-ilimino)-tiazolidin-4-ona; éster metílico del ácido 4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzoico; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-[4-(trifluoro-metoxi)fenilimino]tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-(1H-indazol-5-ilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-(4-imidazol-1-ilfenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 2-(benzo[1,3]dioxol-5-ilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; ácido 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzoico; 3-bencil-2-[2-(etilamino)fenilimino]-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-(metilamino)benzonitrilo; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-(isopropilamino)benzonitrilo; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-(dimetilamino)benzonitrilo; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-(terc-butilamino)benzonitrilo; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzonitrilo; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-piperidin-1-ilbenzonitrilo; 2-[5-acetil-2-(etilamino)fenilimino]-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-etil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(4-morfolin-4-il-fenilimino)tiazolidin-4-ona; 3-[3-etil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-(metilamino)benzonitrilo; 4-dimetilamino-3-[3-etil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 3-[3-etil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-(isopropilamino)benzonitrilo; 3-[3-butil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzoxazol-2-iliden)-2-(quinolin-5-ilimino)-tiazolidin-4-ona; 3-fenil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-bencilimino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(8-quinolil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(8-hidroxi-5-quinolil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(5-isoquinolil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(1-isoquinolil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(4-metilcarbonilamino)fenilimino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(4-metiIcarbonil)fenilimino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(4-aminocarbonil)fenilimino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(1-naftil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-naftil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-piridil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(4-aminosulfonil)fenilimino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(4-metilcarbonilaminosulfonil)fenilimino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(3-metilcarbonil)fenilimino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-metilcarbonilamino-5-piridil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(4-ciano-5-metilcarbonilaminofenil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-etilamino-5-metilcarbonilfenil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-metilamino-5-metilcarbonilfenil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(4-trifluorometil-carbonilaminofenil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-etilamino-5-metoxicarbonilfenil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-hidroxicarbonilfenil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-etilamino-5-terc-butoxicarbonilfenil)imino-tiazolidin-4-ona; 4-butilamino-3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-bencilamino-3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-ciclopentilamino-3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-pirrolidinilamino-3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-pirrolidinil-3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-ciclohexil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 3-alil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(4-hidroxi-2-metil-5-isopropilfenil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-ciclohexil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-hidroxi-1-naftil)imino-tiazolidin-4-ona; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(6-fluoro-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(6-etoxi-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(6-nitro-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(5-trifluorometil-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(6-metilcarbonilamino-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2
    ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(5-hidroxi-3-metil-3-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(6-hidroxi-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(5-etilaminocarboniloxi-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2
    ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(5-metoxicarbonilmetoxi-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2ilidenamino]benzonitrilo;
    4-etilamino-3-[3-bencil-5-(5-aminocarbonilmetoxi-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2
    ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(5-(2-hidroxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2ilidenamino]benzonitrilo;
    4-etilamino-3-[3-bencil-5-(4-metoxi-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(4-metil-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(4-cloro-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-bencil-5-(5-(2-cloroetilaminocarboniloxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2
    ilidenamino]benzonitrilo;
    4-etilamino-3-[3-bencil-5-(5-(2-metilaminoetoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2ilidenamino]benzonitrilo; 3-(3-piridilmetil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(3-acetilfenil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-(3-piridilmetil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-etilamino-5-acetilfenil)imino-tiazolidin-4-ona; 4-etilamino-3-[3-(3-piridilmetil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-(2-furilmetil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 3-(4-metoxicarbonilbencil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-etilamino-5-acetilfenil)imino-tiazolidin-4-ona; 3-(4-hidroxicarbonilbencil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(2-etilamino-5-acetilfenil)imino-tiazolidin-4-ona; 4-etilamino-3-[3-(2-feniletil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-(2-(4-morfolinil)-1-etil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2(quinolin-8-ilimino)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-(8-hidroxiquinolin-5-ilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-butilaminobenzonitrilo; 4-bencilamino-3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-ciclopentilaminobenzonitrilo; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-(pirrolidin-1-ilamino)benzonitrilo; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-pirrolidin-1-ilbenzonitrilo; 3-bencil-2-(isoquinolin-5-ilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-(isoquinolin-1-ilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; N-{4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazoI-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}acetamida; 2-(4-acetilfenilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzamida; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(naftalen-1-ilimino)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(naftalen-2-ilimino)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-4-ona; 4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]bencenosulfonamida;
    N-acetil-4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]bencenosulfonamida; 2-(3-acetilfenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-3-piridin-3-ilmetiltiazolidin-4-ona; N-{5-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]piridin-2-il}acetamida; N-{5-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazoI-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-2-cianofenil}acetamida; 2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-5-(3-metiI-3H-benzotiazol-2-iliden)-3-piridin-3-ilmetiltiazolidin-4-ona; 4-etilamino-3-[5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-3-piridin-3-ilmetiltiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-furan-2-ilmetil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 2-(5-acetil-2-metilaminofenilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; N-{4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}-2,2,2-trifluoroacetamida; éster metílico del ácido 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4
    etilaminobenzoico; 4-etilamino-3-[5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-3-fenetiltiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; ácido 2-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzoico; éster terc-butílico del ácido 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4
    etilaminobenzoico; ácido 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminobenzoico; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-(2-hidroxietilamino)benzonitrilo; éster metílico del ácido {2-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4
    cianofenilamino}acético; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-N-etil-4-etilaminobenzamida; ácido {2-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-cianofenilamino}acético; 3-bencil-2-(4-etilaminopiridin-3-ilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; N-{4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-3-etilaminofenil}acetamida; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-(2-dimetilaminoetilamino)benzonitrilo; 4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-N-etil-3-etilaminobenzamida; 3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-N-(2-dimetilaminoetil)-4
    etilaminobenzamida; 3-bencil-2-[5-(4,5-dihidrooxazol-2-il)-2-etilamino-fenilimino]-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-bencilimino-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 2-(3-acetilfenilimino)-3-furan-2-ilmetil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; N-{4-[3-furan-2-ilmetil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}acetamida; éster metílico del ácido [2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-3
    il]acético; N-{4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-2-cianofenil}acetamida; 2-(5-acetil-2-etoxifenilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 2-(5-acetil-2-hidroxifenilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-3-bencil-1-metil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)imidazolidin-4-ona; 4-etilamino-3-[5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-3-(2-morfolin-4-iletil)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-(4-metoxibencil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo;
    4-etilamino-3-[3-(3-metoxibencil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-(2-metoxibencil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; ácido N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}succinámico; N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}bencenosulfonamida; {3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}amida del ácido tiofeno-2-sulfónico; N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}-3-metoxibenzamida; N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}metanosulfonamida; éster etílico del ácido {3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}carbámico; 3-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}-1,1-dimetilurea; N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}-2-morfolin-4-ilacetamida; N-{4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}-2-morfolin-4-ilacetamida; N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}-2-dimetilaminoacetamida; éster etílico del ácido {4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}carbámico; N-{4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}-2-dimetilaminoacetamida; N-{4-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}metanosulfonamida; 4-etilamino-3-[3-(3-hidroxibencil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-(3-fluorobencil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[3-(3-fluorobencil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-3-(3-trifluorometilbencil)tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-3-(2-trifluorometilbencil)tiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 4-etilamino-3-[5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-3-(3-metilbencil)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminofenil}-2-morfolin-4
    ilacetamida; 3-[3-(3-clorobencil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo; 3-[3-(3-bromobencil)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo; N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminofenil}-2,2,2
    trifluoroacetamida;
    N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminofenil}-2dimetilaminoacetamida; {3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminofenil]amida del ácido 4
    metilpiperazin-1-carboxílico; 2-(5-amino-2-etilaminofenilimino)-3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminofenil}-2-(4-metilpiperazin
    1-il)acetamida;
    N-{3-[3-bencil-5-(5-metoxi-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminofenil}-2dimetilaminoacetamida; N-{3-[3-bencil-5-(5-hidroxi-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminofenil}-2
    dimetilaminoacetamida; N-(3-{3-bencil-5-[5-(2-cloroetoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4-etilamino-fenil)-2dimetilaminoacetamida; N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminofenil}-2-metoxiacetamida; N-(3-{3-bencil-5-[5-(2-dimetilaminoetoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4etilaminofenil)-2-dimetilaminoacetamida;
    N-(3-{3-bencil-5-[5-(2-hidroxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4-etilaminofenil)-2dimetilamino-acetamida; 2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-5-[5-(2-cloroetoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-3-furan-2-ilmetiltiazolidin-4-ona;
    2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-3-furan-2-ilmetil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; N-(3-{3-bencil-5-[5-(2-cloroetoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4-etilaminofenil)-2metoxiacetamida;
    N-{4-etilamino-3-[3-furan-2-ilmetil-5-(3-metiI-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]fenil}-2
    metoxiacetamida; N-(3-{3-bencil-5-[5-(2-dimetilaminoetoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4etilaminofenil)-2-metoxiacetamida;
    2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-5-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-3-furan-2-ilmetiltiazolidin
    4-ona; N-(3-{5-[5-(2-dimetilaminoetoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iIidene]-3-furan-2-ilmetil-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4etilaminofenil)-2-metoxiacetamida;
    éster {3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminofenilcarbamoil}metílico del ácido acético;
    N-{3-[3-bencil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminofenil}-2-hidroxiacetamida; N-(3-{3-bencil-5-[5-(2-metoxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4-etilaminofenil)-2hidroxiacetamida;
    2-(3-acetilfenilimino)-3-bencil-5-[5-(2-metoxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]tiazolidin-4-ona; 2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-3-furan-2-ilmetil-5-[5-(2-metoxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]tiazolidin-4-ona; N-(4-etilamino-3-{3-furan-2-ilmetil-5-[5-(2-metoxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2
    ilidenamino}fenil)-2-metoxiacetamida; 2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-3-bencil-5-[5-(2-metoxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]tiazolidin-4-ona; N-(3-{3-bencil-5-[5-(2-metoxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4-etilaminofenil)-2
    metoxiacetamida;
    N-(3-{5-[5-(2-aminoetoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-3-bencil-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4-etilaminofenil)-2dimetilaminoacetamida; 2-dimetilamino-N-{3-[3-furan-2-ilmetil-5-(5-metoxi-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]
    fenil}acetamida;
    3-[3-bencil-5-(3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4etilaminobenzonitrilo; 4-etilamino-3-[5-(3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-3-piridin-3-ilmetiltiazolidin-2
    ilidenamino]benzonitrilo; 4-[2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-3-ilmetil]benzoato; 4-[2-(5-acetil-2-etilamino-fenilimino)-5-(3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-3
    ilmetil]benzoato; ácido 4-[2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-3-ilmetil]benzoico; 3-[2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-3-ilmetil]benzoato; ácido 3-[2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-3-ilmetil]benzoico; 2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-3-bencil-5-(3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 2-(5-acetil-2-etilaminofenilimino)-5-(3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-benzotiazol-2-iliden)-3-piridin-3-ilmetiltiazolidin-4
    ona; 3-bencil-2-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxiisopropil)-fenilimino]-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-[2-etilamino-5-(1-hidroxietil)fenilimino]-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-[2-etilamino-5-(1-hidroxiiminoetil)fenilimino]-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-[2-etilamino-5-(1-metoxiiminoetil)fenilimino]-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-[5-(1-benciloxiiminoetil)-2-etilaminofenilimino]-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-bencil-2-{2-etilamino-5-[1-(fenilhidrazono)etil]-fenilimino}-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-[3-ciclohexilmetil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo; N-(3-{3-bencil-5-[5-(2-acetoxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4-etilaminofenil)-2
    dimetilamino-acetamida; 3-[3-ciclohexil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo; 3-[3-alil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo; 3-alil-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-2-(quinolin-5-ilimino)tiazolidin-4-ona; 3-alil-2-(4-hidroxi-5-isopropil-2-metilfenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 4-etilamino-3-[5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-3-feniltiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 3-ciclohexil-2-(2-hidroxinaftalen-1-ilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 3-alil-2-(2-hidroxinaftalen-1-iIimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)tiazolidin-4-ona; 2-(4-ciclohexilfenilimino)-5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-3-feniltiazolidin-4-ona; 3-[3-bencil-5-(6-fluoro-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo; 3-[3-bencil-5-(5-cloro-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo; 3-[3-bencil-5-(6-etoxi-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo; 4-etilamino-3-[5-(3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxo-3-propiltiazolidin-2-ilidenamino]benzonitrilo; 3-[3-bencil-5-(3-metil-6-nitro-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo; N-{2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]-3-metil-2,3-dihidrobenzotiazol-6-il}acetamida; 3-[3-bencil-5-(6-hidroxi-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo; éster 2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]-3-metil-2,3-dihidrobenzotiazol-5-ílico del
    ácido etilcarbámico;
    éster metílico del ácido {2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]-3-metil-2,3dihidrobenzotiazol-5-iloxi}acético; 2-{2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]-3-metil-2,3-dihidrobenzotiazol-5
    iloxi}acetamida;
    éster 2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]-3-metil-2,3-dihidrobenzotiazol-5-ílico del ácido (2-cloroetil)carbámico; 3-{3-bencil-5-[3-metil-5-(2-metilaminoetoxi)-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4
    etilaminobenzonitrilo; 3-{3-bencil-5-[5-(3-hidroxipropoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4etilaminobenzonitrilo;
    éster 2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]-3-metil-2,3-dihidrobenzotiazol-5-ílico del
    ácido (3-cloropropil)carbámico; 3-(3-bencil-5-{3-metil-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]-3H-benzotiazol-2-iliden}-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino)-4etilaminobenzonitrilo;
    3-{3-bencil-5-[3-metil-5-(2-piperidin-4-iletoxi)-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4
    etilaminobenzonitrilo; 3-{3-bencil-5-[5-(2-dimetilaminoetoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4etilaminobenzonitrilo;
    ácido {2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]-3-metil-2,3-dihidrobenzotiazol-5iloxi}acético; 3-{3-bencil-5-[6-(2-hidroxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4-etilaminobenzonitrilo;
    3-{3-bencil-5-[6-(2-metoxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4-etilaminobenzonitrilo; 3-{3-bencil-5-[3-metil-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4etilaminobenzonitrilo;
    3-{3-bencil-5-[5-(2-metoxietoxi)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4-etilaminobenzonitrilo; 3-{3-bencil-5-[3-metil-4-metoxi-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4-etilaminobenzonitrilo; 3-{3-bencil-5-[3-metil-4-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4-etilaminobenzonitrilo; 3-{3-bencil-5-[3-metil-4-cloro-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4-etilaminobenzonitrilo; 3-{3-bencil-5-[3-metil-6-trifluorometoxi-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4-etilaminobenzonitrilo; 3-[3-bencil-5-(3,5,6-trimetil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo; 3-[3-bencil-5-(3-metil-5-acetamido-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo; N-{2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazilidin-6-iliden]-3-metil-2,3-dihidrobenzotiazol-5-il}-2,2,2
    trifluoroacetamida; 3-[5-(6-amino-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo; N-{2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]-3-metil-2,3-dihidrobenzotiazol-6-il}-N’,N’’
    di(terc-butoxicarbonil)guanidina;
    2-{2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazilidin-5-iliden]-3-metil-2,3-dihidrobenzotiazol-6-il}-1,1dimetilurea; N-{2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazilidin-5-iliden]-3-metil-2,3-dihidrobenzotiazol-5-il}-2,2,2
    trifluoroacetamida; 3-[5-(5-amino-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino]-4-etilaminobenzonitrilo; éster etílico del ácido {2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazilidin-5-iliden]-3-metil-2,3
    dihidrobenzotiazol-6-il}carbámico;
    N-[2-(3-bencil-2-{5-ciano-2-[etil-(2-morfolin-iletil)amino]fenilimino}-4-oxotiazilidin-5-iliden)-3-metil-2,3dihidrobenzotiazol-6-il]-2,2,2-trifluoroacetamida; N-{2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazilidin-5-iliden]-3-metil-2,3-dihidrobenzotiazol-6-il}-2,2,2
    trifluoro-N-(2-morfolin-4-iletil)acetamida;
    3-{3-bencil-5-[3-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4etilaminobenzonitrilo; 3-{3-bencil-5-[3-metil-6-(2-piperidin-1-il-etilamino)-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4
    etilaminobenzonitrilo; N-{2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazilidin-5-iliden]-3-metil-2,3-dihidrobenzotiazol-5-il}-2,2,2trifluoro-N-(2-morfolin-4-iletil)acetamida;
    N-{2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazolidin-5-iliden]-3-metil-2,3-dihidrobenzotiazol-6-il}guanidina;
    3-{3-bencil-5-[3-metil-6-(4-trifluorometilbencilamino)-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4etilaminobenzonitrilo;
    N-{2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazilidin-5-iliden]-3-metil-2,3-dihidrobenzotiazol-6-il}-N-(3fluoropropil)-2,2,2-trifluoroacetamida;
    N-{2-[3-bencil-2-(5-ciano-2-etilaminofenilimino)-4-oxotiazilidin-5-iliden]-3-metil-2,3-dihidrobenzotiazol-6-il}-N-(3cianopropil)-2,2,2-trifluoroacetamida;
    3-{3-bencil-5-[6-(3-cianopropilamino)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4(etilamino)benzonitrilo;
    3-{3-bencil-5-[6-(3-hidroxipropilamino)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4(etilamino)benzonitrilo; y
    3-{3-bencil-5-[6-(2-metoxietilamino)-3-metil-3H-benzotiazol-2-iliden]-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino}-4(etilamino)benzonitrilo.
  14. 14. La composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
  15. 13.
  16. 15. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en el tratamiento, la prevención o la mejora de los síntomas de una enfermedad o un trastorno que se modula o se ve afectado de otra manera por la actividad de receptores nucleares o en el que está implicada la actividad de receptores nucleares, en el que la enfermedad o el trastorno es hipercolesterolemia, osteoporosis y deficiencia de vitaminas, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, lipodistrofia, enfermedad oclusiva periférica, accidente cerebrovascular isquémico, hiperglucemia y diabetes mellitus, aterosclerosis y cálculos biliares, trastornos de la piel y las membranas mucosas, acné, cáncer, enfermedad de Parkinson o enfermedad de Alzheimer.
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