JP2011504505A - 肺および心血管障害を治療するためのビアリールpde4抑制剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ストローク、心筋梗塞症及び心血管炎症性疾患、並びに疾患の治療および予防に役立つホスホジエステラーゼ4(PDE4)のビアリール抑制剤の化学属に関する。
PDE4は、炎症性および免疫細胞で見つかる主要なcAMPを新陳代謝させている酵素である。PDE4抑制剤には、特に喘息のような炎症性肺疾患において、抗炎症剤COPDおよび鼻炎として証明された可能性がある。それらは、サイトカインおよび他の炎症性の信号の発散を抑制して、反応性酸素種の製造を禁止する。多数のPDE4抑制剤は、様々な臨床表示(Torphy、そして、Page.2000。TIPS 21、157―159;ビュルヌフおよびPruniaux.2002。Curr.製薬Design 8、1255―1296;Lipworth.2005。Lancet 365(167―175))のために開発された。英国のPharmacologyジャーナルの最近の記事から引用するために、「PDE4抑制剤は、喘息を有する1980年代から新規な抗炎症性治療法としての開発および主要な表示である慢性閉塞性肺疾患(COPD)においてあった。最初の楽観論にもかかわらず、いずれも、市場にまだ到達しなかった。シロミラスト、フィラミナスト、イリミラスト、ピクラミラスト、トフィミラスト..を含む大部分のケース(さまざまな構造クラスのPDE4抑制剤の開発)において、…は、効力の欠如のため中断された。主要な課題はこれらの化合物の低い治療的な比率である。そして、それは厳格に、されることができる服用を制限する。実際、これらの化合物の多数のために、最大耐量が治療量以下であるかまたは有効性用量反応曲線のまさしくその一番下にあることは、ありそうである。従って、チャレンジは、この限定を克服することである。」、[Giembycz、Brit.J.Pharmacol.155、288―290の(2008)]。従来技術のPDE4抑制剤の多数は、嘔吐(Giembycz 2005。Curr.Opin.製薬5(238―244))の逆副作用のため、市場に到達しなかった。すべての周知のPDE4抑制剤の分析はそれらがcAMPと競合して、活性部位(Houslayその他2005。DDT 10(1503―1519))の範囲内で結合することを示唆する;これはそれらのぎりぎりの治療的な比率を説明することができる。遺伝子に特有の抑制剤(PDE4D)および、目標正当性および生体外効力に基づいて、従来技術において技術の人であることが化合物が炎症性疾患の、そして、そこから起こっていて、改良または防止のための抗炎症剤として有効であるのを予想すると共に、本発明の化合物はcAMPの非競争的抑制剤である。
R1は、任意に置換された炭素サイクルであるかまたは任意に3またはより少しの環の複素環を置換した;
R1aは、そうである選択される残りで(a)から選ぶ、
(b)3またはより少しの環の置換された複素環または3またはより少しの環の置換された炭素サイクル;そして、
(c)それ自体である複素環は、複素環が更なる置換分を伝えて置換した;
そこにおいて、複素環または炭素サイクル上の置換分は、ヒドロキシものから選択される(カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキルカルボニルアミノ、カルボキシアルキルアミノカルボニルアミノ、グアニジノ、5―テトラゾリル、アミノ酸の残りおよびNをメチル化されたアミノ酸の残り);
R2は、任意に置換された炭素サイクルであるかまたは任意に2またはより少しの環の複素環を置換した;
R3は、Hから選択される―C(=O)NH2−(C1―C6)アルキル、ハロ(C1―C6)アルキル、(C1―C6)アルキル―R30、(C2―C6)アルキル―R31およびメチルによって任意に置換される飽和4―または5―会員を有する複素環;
R30は、選択される―C(=O)NH2およびメチルによって任意に置換される4―または5―会員を有する複素環;
R31は、アルコキシル基で選択されて(C1―C4)、アミノで、ヒドロキシで、(C1―C6)アルキルアミノで、ジ(C1―C6)アルキルアミノである;
R4は、HおよびFから選択される;
R6は、H、(C1―C6)アルキルおよびハロゲンから選択される;
Xは、N、N→OまたはC―R5である;
R5は、H(ハロゲン)から、OH((C1―C6)アルキル(アルコキシ(C1―C6))CF3、CN、NH2、CH2OH、CH2NH2およびC≡CH)に選ばれる;
Mが直接の結合から選択される及び―C(R20)(R21)−―O――NR22―S(O)n―C(=O)−C(R20)(R21)C(R20)(R21)−C(R20)=C(R21)−C(R20)(R21)―O―C(R20)(R21)―NR22――C(R20)(R21)―S(O)n―C(R20)(R21)―C(=O)−O C(R20)(R21)−NR22―C(R20)(R21)−S(O)n C(R20)(R21)−―C(=O)―C(R20)(R21)−及び
それらの定義を導いて、保持するときに、この仕様の全体にわたって、置換分は定められる。
(ii)二環式9―または10―会員を有する芳香族化合物または複素環式芳香族化合物は、O、NまたはSから選択されるシステムを含んでいる0―4ヘテロ原子を鳴らす、または、(iii)三環13―または14―会員を有する芳香族化合物または複素環式芳香族化合物は、O、NまたはSから選択されるシステムを含んでいる0―5ヘテロ原子を鳴らす。本願明細書において、理解されるように、アリールは全て以外の必要がそうであるというわけではない,一つ以上の環が芳しい残りを含む。このように、5〜10幾つかの部分から成る芳香族の複素環が、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾールおよびピラゾールを含む及び、芳香族の6〜14幾つかの部分から成る環状炭素は、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリンおよびフルオレンを含む。
それは、添加された酸素(他のヘテロ原子と同様に)を含むことができる。本発明の例で見つかる酸素複素環は、テトラヒドロフラン、ベンゾジオキソール、モルホリン、イソキサゾールおよび2,6,7―トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタンを含む。硫黄複素環は、環の少なくとも一つの硫黄を含んでいる複素環である、それは、添加された硫黄(他のヘテロ原子と同様に)を含むことができる。窒素複素環は、環の少なくとも一つの窒素を含んでいる複素環である、それは、添加されたニトロ・ゲン(他のヘテロ原子と同様に)を含むことができる。
(1)3またはより少しの環の置換された複素環、
(2)単環式複素環は、置換された単環式複素環に付着した、
または、
(3)3またはより少しの環の置換された炭素サイクル。複素環または炭素サイクル上の置換分を、選択できる―COOH―OH―COOCH3―COOEt―CH2COOH―CH2COOEt―CH2NHC(=O)OEt―CH2NHC(=O)C(=O)NH2―OCH(CH3)COOH―SCH2COOH―NHCH2COOH―N(CH3)CH2COOH―NHSO2NH2―NHC(=O)CH2CH2COOH―NHC(=O)NHCH2COOH―NHC(=O)NHCH2COOEt―NHC(=O)NH(CH2)3COOEt―NHC(=O)NH(CH2)2COOEt―NHC(=O)NH(CH2)2COOH―NHC(=O)NH(CH2)3COOHおよび5―テトラゾリル。カルボン酸により置換される単環式複素環に付着する単環式複素環が以下の下で実施例A053で見つかるR1a残留物である,第2の実施例は、実施態様の中で属する:
R3は、選択される―CH3―CH2CH3―CF3―CHF2及び―CH2F;
R5は、Hから選択される―F―OH―CH3―OCH3―CF3―CN―NH2及び―C≡CH;
R7がH、ハロゲン、ニトロ、アセチル、ヒドロキシエチルから選択される及び、R2は(a)フェニルである―NH2―SCH3、メトキシ・カルボニル―SOCH3―SO2CH3―OCH3―OCF3―CN―CF3―CH2OCH3;
または(b)ベンズオキサジアゾール、ベンゾジオキソール、2,2―ジフルオロベンゾジオキソール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾ・ジオキサン、ベンゾイミダゾール、オキサ・ジアゾール、ピラゾール、ピリジンおよびピリジンN―オキシド;
R9は、H、(C1―C6)アルキル、ハロ(C1―C6)アルキル、(C1―C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ(C1―C6)アルキル、(C1―C6)アルコキシ・カルボキシ(C1―C6)アルキルから選択される;
あるいは、一緒にとられて、R10はH((C1―C6)アルキル)である、または、R9およびR10は一緒に、(C1―C6)アルキルによって任意に置換される複素環を形成する;
R12がHまたは(C1―C6)アルキルである,R11が線形(C1―C6)アルキルである,qが0、1または2である,pは0または1である;
または、2つの隣接する置換基は、一緒に任意に置換された融合複素環を形成する。
R3は、選択される―CH3―CH2CH3―CF3―CHF2及び―CH2F;
R5は、Hから選択される―F―OH―CH3―OCH3―CF3―CN―NH2及び―C≡CH;
R7がH、ハロゲン、ニトロ、アセチル、ヒドロキシエチルから選択される及び、R2は(a)フェニルである―NH2―SCH3、メトキシ・カルボニル―SOCH3―SO2CH3―OCH3―OCF3―CN―CF3―CH2OCH3;
または(b)ベンズオキサジアゾール、ベンゾジオキソール、2,2―ジフルオロベンゾジオキソール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾ・ジオキサン、ベンゾイミダゾール、オキサ・ジアゾール、ピラゾール、ピリジンおよびピリジンN―オキシド;
R9は、H、(C1―C6)アルキル、ハロ(C1―C6)アルキル、(C1―C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ(C1―C6)アルキル、(C1―C6)アルコキシ・カルボキシ(C1―C6)アルキルから選択される;
あるいは、一緒にとられて、R10はH((C1―C6)アルキル)である、または、R9およびR10は一緒に、(C1―C6)アルキルによって任意に置換される複素環を形成する;
R12がHまたは(C1―C6)アルキルである,R11が線形(C1―C6)アルキルである,qが0、1または2である,pは0または1である;
または、2つの隣接する置換基は、一緒に任意に置換された融合複素環を形成する。
R14は、COOH、OH、COOCH3、COOEt、CH2COOH、CH2COOEt、CH2NHC(=O)OEt、CH2NHC(=O)C(=O)NH2、OCH(CH3)COOH、SCH2COOH、NHCH2COOH、N(CH3)CH2COOH、NHSO2NH2、NHC(=O)CH2CH2COOH、NHC(=O)NHCH2COOH、NHC(=O)NHCH2COOEt、NHC(=O)NH(CH2)3COOEt、NHC(=O)NH(CH2)2COOEt、NHC(=O)NH(CH2)2COOH、NHC(=O)NH(CH2)3COOH、5―テトラゾリルおよび前述のいずれかによって置換される単環式複素環から選択される;
R27は、水素(ハロゲン)から、ニトロ(シアノ)に選ばれるハロ(C1―C6)アルキル、アルコキシル基で(C1―C6)、ヒドロキシ(C1―C6)、オキサ・アルキル、カルボキシ、(C1―C6)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル(―CONH2)、(C1―C6)アルキル・アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシ(C1―C6)アルキルは、(C1―C6)アルコキシ、アミノ(C1―C6)アルキル、アミノ、(C1―C6)アルキルアミノ、ジ[アルキル](C1―C6)アミノにかさをかぶせる。そして、1価のSH基を含む、(C1―C6)アルキルチオ、(C1―C6)アルキルスルフィニル、(C1―C6)アルキルスルホニル、(C1―C6)アルキルスルホンアミド、アシルアミノ,アミジノ、フェニル、ベンジル、異型シクロ・イル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびヘテロアリールオキシ;
R28はHおよびFから選択される、または、R28とR27は5会員を有する環を形成する。「前述のいずれかによって置換される単環式複素環」であるR14の実施例は、R14が
R14は、Hから選択される―CH2NHC(=O)NH2―NHC(=O)NH2―NHC(=O)NHEt、CH3、CH2CF3、CH2NHC(=O)CH3、NHCH3、NHEt、NH(tBoc)、CHO、NHC(=O)NHCH2CH2Cl、NHSO2NH2、NHEt、N(CH3)2、NH2、COOH、OCH(CH3)COOH、SCH2COOH、C(=O)NH2、CH2C(=O)NH2、CH2COOH、CH2COOEt、CN、OCH3、OC(=O)NH2、NH(CH3)C(=O)NH2、ハロゲン、CH2NHC(=O)OEt―NHSO2CH3―N(SO2CH3)2、NHC(=O)OCH3、OH、CH2NHC(=O)N(CH3)2、CH2NH2、CH2OH、CH2CH2OH―SO2NH2―NHC(=O)NHCH2COOH、CH2NHCHO、NHC(=O)NHCH2COOEt、COOCH3、COOEt、NHC(=O)NH(CH2)3COOEt、NHC(=O)NH(CH2)2COOEt、NH(Et)C(=O)OEt、NHC(=O)NH(CH2)2COOH、CH2NHSO2CH3、OEt、NHC(=O)CH2N(CH3)2、NHC(=O)NH(CH2)3COOH、NHC(=O)CH2NH2、NHC(=O)CH2CH2NH2、NHC(=O)CH2NH(tBoc)、OCH2CH2N(CH3)2、OCH2CH2OCH3、3′―ニトロ―6―メトキシ・ビフェニル―3―イルメチル、テトラヒドロイミダゾール―2―1上のイル、3つのメチルテトラヒドロイミダゾール―2―1―1―イル、ピラゾール―1―イル、
または、R14とR15は、メチレン・ジオキシを形成する;
R27は、水素(ハロゲン)から、ニトロ(シアノ)に選ばれるハロ(C1―C6)アルキル、アルコキシル基で(C1―C6)、ヒドロキシ(C1―C6)、オキサ・アルキル、カルボキシ、(C1―C6)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル(―CONH2)、(C1―C6)アルキル・アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシ(C1―C6)アルキルは、(C1―C6)アルコキシ、アミノ(C1―C6)アルキル、アミノ、(C1―C6)アルキルアミノ、ジ[アルキル](C1―C6)アミノにかさをかぶせる。そして、1価のSH基を含む、(C1―C6)アルキルチオ、(C1―C6)アルキルスルフィニル、(C1―C6)アルキルスルホニル、(C1―C6)アルキルスルホンアミド、アシルアミノ,アミジノ、フェニル、ベンジル、異型シクロ・イル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびヘテロアリールオキシ;
R28はHおよびFから選択される、または、R28とR27は5会員を有する環を形成する。
R17およびR18は、H、(C1―C6)アルキルおよびハロ(C1―C6)アルキルからそれぞれに選択される、R19は、H、(C1―C6)アルキル、ハロ(C1―C6)アルキルから選択される−[(C1―C6)アルキル]COOHおよび−[(C1―C6)アルキル]COO(C1―C6)アルキル、そして、R20は、カルボン酸、カルボキサミド、カルボン酸エステル、主要な、第2であるか、第三期のアルコールおよび主要な、第2であるか、第三期のアミンから選択される。カルボン酸の実施例、カルボキサミド、カルボン酸エステル、主要な、第2であるか、第三期のアルコールおよび主要な、第2であるか、第三期のアミンは、含む―COOH―CONH2―CONHCH3―CON(CH3)2―COOCH3―CH2OH―CH(CH3)OH―C(CH3)2OH―CH2NH2―CH(CH3)NH2及び―C(CH3)2NH2。
2メトキシ5―メチルフェニル臭素酸(5g、30.3mmol)、3―ニトロ―ヨード・ベンゼン(7.5g、30.3mmol)、K2CO3(8.36g、60.6mmol)、メタノール(150ml)のPd(OAc)2(339mg、1.52mmol)および水(30ml)の反応混合物は、20時間の室温で撹拌された。反応混合物は、薄められたNaHSO3水によって、洗われる酢酸エチル(600ml)で希釈されて、水で、塩水で、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒の除去の後、6.7gの粗生成物INT―1は、得られた。降伏する:91 %.
四塩化炭素(350ml)の合成INT―1(6.95g、28.5mmol)の混成に、Bromine(1.54ml、29.9mmol)は、室温で、加えられた。反応混合物は、N2の保護を有する2時間の太陽灯の下で、80oCで撹拌された。溶媒の除去の後、残りは、5.6gの製品INT―2を与える溶離剤として、酢酸エチル/Hexaneを有する150gのシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。降伏する:61 %.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.77 (s, 3 H) 5.19 (s, 2 H) 5.82 (s, 2 H) 6.91 (br. s., 1 H) 7.14 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=8.45, 2.01 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.71 (t, J=7.98 Hz, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 7.91 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.16 - 8.23 (m, 1 H) 8.27 (d, J=1.61 Hz, 1 H)
撹拌を有する20mLのバイアルに、棒は、Int―2(0.30g、0.93mmol)、(2R,4S)―4―ヒドロキシ―ピロリジン―2―カルボン酸メチル・エステル塩酸塩(0.62mmol)、Cs2CO3(0.20g、0.62mmol)およびDMF(2mL)を加えた。反応は室温で、4日間撹拌された、そして、10mLの水は加えられた。有機肥料が結合されて、conecentratedされた及び、製品は酢酸エチル(3つのX 10mL)により抽出された。残りは、A―005の36mg(8%)を得るために、0―5%のメタノール/ジクロロメタンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.03 - 2.15 (m, 1 H) 2.27 (dt, J=13.8, 7.1 Hz, 1 H) 2.51 (dd, J=10.2, 3.6 Hz, 1 H) 3.37 (dd, J=10.1, 5.6 Hz, 1 H) 3.57 - 3.73 (m, 5 H) 3.83 (s, 3 H) 3.90 (d, J=12.9 Hz, 1 H) 4.48 (br. s., 1 H) 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.17 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1 H) 8.37 - 8.44 (m, 1 H). LC/MS = 93.7%, 387.1, (APCI+)
3―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―ペンタン―2,4―ジオンの合成。ジメトキシエタン(5mL)の2,4―ペンタ・ジオンの溶液に、NaH(80mg、1.2mmol)は、加えられた。室温で、30分後に、反応が終夜室温で、撹拌された及び、Int―2(322mg、1.0mmol)は加えられた。製品が2つのX 30mLのEtOAcにより抽出されて、塩水によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥して、集中された及び、反応に、30mLの水は加えられた。残りは、標題化合物(106mg、31%)をもつ余裕があるために2:1によって、Hexanes:EtOAcを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
撹拌を有する100mLのRBFに、棒は、加算Int―2(2.76g、8.55mmol)、2―ヒドロキシ―isonicotinonitrile(934mg、7.78mmol)、K2CO3(2.36g、17.11mmol)およびDME(30mL)であった。停止は、2日間の80のoCおよびそれからRTで18時間撹拌された。結果として生じる固体が黄色の固体としてInt―3の2.12g(75%)を与えるためにエーテルによって、粉末にされた及び濾過水が集中された,反応はフィルターに通された。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 8.29 (s, 1 H), 8.20 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1 H), 8.12 (d, J= 7.1 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 1.9, 8.5 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 6.56 (dd, J= 1.7, 7.0 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H). LC/MS = 96.1%, 361.0 (APCI-).
撹拌を有する20mLのバイアルに、棒は、加算Int―3(480mg、1.33mmol)、3mLのエタノールおよび3mLの1N NaOH(aq)であった。溶液は、それから室温に冷やされる1時間の80oCでかきまぜられた。溶液がDCMによって、二回洗われた及び、溶媒の量の約半分は蒸発した。残りの水様の部分は6N HCl溶液に加えられて、1時間撹拌された。そして、時それの後、固体は水によって、フィルターに通されて、洗われた。固体は、A―007asの366mg(72%)に淡い黄色固体を与えるために、3日間の真空dessicatorにおいて、乾燥した。
1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.72 (t, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 6.57 (dd, J = 1.7, 7.0 Hz, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H). LC/MS = 95.9%,
3―首において、窒素管路および撹拌棒を備えている底に達されたフラスコのまわりの250mLは、配置された2―ブロモ―1―フルオロ―3メトキシ・ベンゼン(2.0g、9.75mmol)およびジクロロメタン(48mL)であった。溶液は15分間の氷水浴において、冷やされた、そして、反応混合物が室温に熱がはいって、2時間反応することができた及び、チタン四塩化物(5.02mL、45.8mmol)およびジクロロ・メチル・メチル・エーテル(1.32mL、14.6mmol)は加えられた。反応混合物は、ゆっくり氷水(250mL)に加えられて、ジクロロメタン(2×100mL)により抽出された。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(75mL)、水(75mL)および塩水(75mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中されて、有機部分は、結合された。粗製物質は、74%の収率のオフホワイトの固体として1.67gのInt―4を生じるために、ヘキサン(15mL)によって、粉末にされた。MS(ESI+):233.2 (M+)
撹拌を備えている100mLの丸い底に達されたフラスコにおいて、棒は、配置されたInt―4(1.67g、7.17mmol)、メタノール(12mL)、ジクロロメタン(12mL)および水素化ホウ素ナトリウムであった。反応混合物は、17時間の室温で撹拌することができて、水(10mL)および1MのHCl(5mL)により急冷されて、ジクロロメタン(2×30mL)により抽出された。有機部分は、結合されて、塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。粗製物質は、57%の収率の白色固体として955mgのInt―5を生じるために、ヘキサン(15mL)によって、粉末にされた。
撹拌を備えている40mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたInt―5(950mg、4.04mmol)、3アセチルフェニル臭素酸(729mg、4.44mmol)、炭酸カリウム(1.68g、12.1mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(318mg、1.21mmol)、1,4―ジオキサン(8mL)、パラジウム(II)酢酸塩(90.7mg、0.404mmol)が続く50%の水性エタノール(8mL)であった。混合は、72時間の68度Cまで加熱されて、そして、室温に冷却した。パラジウム触媒は、セライトによる濾過法を介して除去された。濾過水に、添加1MのHCl(30mL)および水(30mL)であった。有機部分が結合されて、塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された,水様の部分は酢酸エチル(2×30mL)によって、引き抜かれた。粗製物質は、55%の収率のオフホワイトの固体として614mgのInt―6を生じる溶離剤として50%のEtOAc/ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィにより精製された。
撹拌を備えている18mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたInt―6(400mg、1.46mmol)、無水テトラヒドロフラン(4.9mL)およびピリジン(154μL、1.90mmol)であった。結果として生じる透明溶液は10分間の氷水浴において、冷やされた、そして、反応混合物が室温にゆっくり暖められて、17時間反応した及び、クロロ蟻酸メチル(124μL、1.61mmol)は加えられた。反応混合物が室温で、さらに17時間撹拌した及び、添加されたピリジン(154μL、1.90mmol)およびクロロ蟻酸メチル(124μL、1.61mmol)は導かれた。水(30mL)がdichlormethane(2×30mL)を有する抽出が続いて加えられた,反応は1MのHClを有するpH 1に酸敗した。有機部分は、結合されて、塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。粗製物質は、71%の収率の無色の粘稠性油として346mgのInt―7を生じる溶離剤として40%のEtOAc/ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィにより精製された。
撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたInt―7(295mg、0.888mmol)、4―[(tert―ブトキシカルボニル)アミノ]−phenyl臭素酸(232mg、0.977mmol)、炭酸カリウム(270mg、1.95mmol)、1,5―ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン(39.1mg、0.0888mmol)、アリルパラジウム(II)塩化物二量体(16.2mg、0.0444mmol)およびジメチルホルムアミド(1.5mL)であった。反応混合物は、17時間の80度Cまで加熱された。残余のInt―7を消費するために、反応混合物が17時間の80度Cで撹拌することができた及び、添加されたアリルパラジウム(II)塩化物二量体(32.5mg、0.0888mmol)および1,5―ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン(78.2mg、0.178mmol)は加えられた。反応混合物は、セライトにろ過して、濾過水に付加的な水(40mL)および飽和塩化アンモニウム溶液(40mL)であった。酢酸エチル(2×50mL)を有する抽出の後、有機部分は、結合されて、塩水(50mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。粗製物質は、91%の収率の淡黄色の固体として365mgのInt―8を生じる溶離剤として30%のEtOAc/ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィにより精製された。
撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたInt―8(265mg、0.590mmol)、ジクロロメタン(2.0ml)およびトリ・フルオロ酢酸(438μL、5.90mmol)であった。反応混合物は、4時間の室温で撹拌されて、それから飽和炭酸水素ナトリウム溶液を有するpH 7に急冷された。水(30mL)の追加およびジクロロメタン(2×30mL)を有する抽出の後、有機部分は、結合されて、塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。粗製物質は、ジエチルエーテル(1mL)のジエチルエーテル(3mL)および2.0MのHClで処理されて、2時間の室温で撹拌することができた。固体は、集められた洗われた61%の収率の薄い色のオレンジ粉として、139mgのInt―9を生じるジエチルエーテル(3×2mL)を有する。
撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたジクロロメタン(400μL)およびクロロ・スルホニル基イソシアン酸塩(13.5μL、0.155mmol)であった。溶液は5分間の氷水浴において、冷やされた、そして、反応混合物が25分間の室温に暖められた及び、tert―ブタノール(15.9μL、0.167mmol)は加えられた。それから、反応混合物が17時間の室温で撹拌された及び、Int―9(46mg、0.119mmol)、ピリジン(106μL、0.131mmol)およびジクロロメタン(300μL)の溶液は加えられた。反作用は、水(30mL)によって、消滅して、ジクロロメタン(2×30mL)により抽出された。有機部分は、結合されて、1MのHCl(30mL)および塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。このBocに、被保護中間体は、1,4―ジオキサン(400μL)の添加1,4―ジオキサン(600μL)および4.0MのHClであった。混合は、17時間の室温で撹拌されて、それから水(30mL)により消光されて、dichlormethane(2×30mL)により抽出された。有機部分は、結合されて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30mL)および塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、24%の収率のオレンジの粘稠性油として12mgのA―016を生じるために集中された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.62 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.95 (s, 2 H), 4.63 (bs, 2 H), 6.34 (bs, 1 H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.10-7.24 (m, 5 H), 7.52 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.99 (bs, 1 H).
撹拌を備えている18mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたInt―7(704mg、2.12mmol)、5―(4,4,5,5―テトラメチル―[1,3,2]ジオキサボロラン―2―イル)―ピリミジン―2―イルアミン(515mg、2.33mmol)、炭酸カリウム(879mg、6.36mmol)、1,5―ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン(280mg、0.636mmol)、アリルパラジウム(II)塩化物二量体(116mg、0.318mmol)およびジメチルホルムアミド(4.2mL)であった。反応混合物は、65時間の70度Cまで加熱された。反応混合物はセライトにろ過した、そして、濾過水に、水(40mL)および飽和塩化アンモニウム溶液(40mL)は加えられた。酢酸エチル(2×50mL)を有する抽出の後、有機部分は、結合されて、塩水(50mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。粗製物質は、46%の収率の1オフホワイトにつきまるまる341mgのInt―10(フリーベース)を生じる溶離剤として20%のアセトン/DCM(30%に増やされる勾配溶出、そして40%のアセトン/DCM)を利用しているカラムクロマトグラフィにより精製された。それから、混合が溶液を形成するために加熱された及び、Int―10(フリーベース)(20mg、0.0569mmol)は1,4―ジオキサン(1mL)で扱われた。混合が3時間の室温で撹拌された及び、この溶液に、1,4―ジオキサン(1mL)の4.0MのHClは加えられた。結果として生じる固体がジエチルエーテル(1mL)によって、粉末にされて、吸入濾過法を介して集められて、55%の収率の淡黄色の固体として12mgのInt―10を生じるためにジエチルエーテル(3×1mL)によって、洗われた及び、溶媒は窒素流を経て除去された。
撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたジクロロメタン(500μL)およびクロロ・スルホニル基イソシアン酸塩(32.2μL、0.371mmol)であった。溶液は5分間の氷水浴において、冷やされた、そして、反応混合物が25分間の室温に暖められた及び、tert―ブタノール(38.2μL、0.399mmol)は加えられた。それから、反応混合物が3時間の室温で撹拌された及び、Int―10(フリーベース)(100mg、0.285mmol)、ピリジン(254μL、3.14mmol)およびジクロロメタン(500μL)の溶液は加えられた。反作用は、水(30mL)によって、消滅して、ジクロロメタン(2×30mL)により抽出された。有機部分は、結合されて、1MのHCl(30mL)および塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。このBocに、被保護中間体は、1,4―ジオキサン(1.0mL)の添加1,4―ジオキサン(1.5mL)および4.0MのHClであった。混合は、2時間の50度Cで撹拌されて、それから水(30mL)により消光されて、ジクロロメタン(2×30mL)により抽出された。有機部分は、結合されて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30mL)および塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。粗製物質は、8%の収率の白色固体として9.5mgのA―017を生じるために、20%のアセトン/DCMによって、粉末にされた。
1H NMR (400 MHz CDCl3) d: 7.991-7.939 (m, 4H), 7.586-7.583 (m, 1H), 7.517 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.299 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.107 (t, J = 8.60 Hz, 1H), 6.742-6.720 (m, 1H), 4.027 (s, 2H), 3.899 (s, 3H), 3.758 (s, 3H), 2.619 (s, 3H).
LCMS = 96.6% purity. MS(APCI+)= 394.1(M+2).
メタノール(750uL)、水(750uL)および1N水性水酸化ナトリウム(231uL、0.231mmol)のA―018(65.0mg、0.166mmol)の解決は、終夜室温で、撹拌された。結果として生じる白い停止は、テトラヒドロフラン(1mL)により分解されて、2hのための室温で撹拌された。反応は、二酸化ケイ素TLC(ヘキサンの50%の酢酸エチルのRf=0.07)によって、完成を示した。テトラヒドロフランおよびメタノールは真空下で除去された、そして、1N水性塩酸(2mL)は加えられた。水様の懸濁剤は酢酸エチル(2×25mL)(結合される有機抽出液)により抽出されて、1N水性塩酸(3mL)によって、酸敗した塩水(10mL)によって、洗われた。そして、溶媒が白色粉体としてA―019(42.6mg、68%は、降伏する)を与えるために真空下で削除した及び、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、フィルターに通された。
1 HNMR (400 MHz d6-DMSO) d: 12.81 (s, 1H), 7.962-7.935 (m, 1H), 7.880-7.860 (m, 3H), 7.577 (d, J = 5.20 Hz, 2H), 7.366-7.322 (m, 3H), 6.965 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.030 (s, 2H), 3.729 (s, 3H), 2.600 (s, 3H). LCMS = 100.0% purity. MS(APCI-)= 377.0 (M-1).
テトラヒドロフラン(1mL)、メタノール(1mL)、watrer(1mL)および1N水性水酸化ナトリウム(0.763mL)のA―020(150mg、0.381mmol)の解決は、18hのための室温でstrredされた。溶媒のほぼ1/2は、真空下で除去された。残留する溶液は、氷酢酸の追加によって、pH 3に合った。懸濁剤はジクロロメタン(10mL)により抽出された、水(5mL)は洗濯に加えられた、そして、水様の洗濯は添加されたジクロロメタン(2×10mL)により抽出された。全3つの有機抽出液は結合された。そして、及び残りが24hのための高い真空の下で乾燥した,溶媒が真空下で削除した及び、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、フィルターに通された。結果として生じるベージュ・シロップは酢酸エチルおよび酢酸によって、汚かったので、残りはジエチルエーテル(5mL)において、結晶化して、30分間撹拌されて、濾過されて、白色粉体としてA―021(90.6mg、63%は、降伏する)を与えるためにヘキサン(2×2mL)によって、洗われた。
1H NMR (400 MHz d6-DMSO) d: 8.622 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.989-7.936 (m, 2H), 7.869 (s, 1H), 7.779 (dd, J = 7.80 Hz, 2.20 Hz, 1H), 7.576 (d, J = 5.20 Hz, 2H), 7.387 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 6.982 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 4.081 (s, 2H), 3.732 (s, 3H), 2.588 (s, 3H).
AlCl3(400mg、3.3mmol、3つの式)に添加ニトロベンゼン(2ml)は、rt。にあった。混合は、1時間間のrtで撹拌された。そして4―アセチルアミノ―塩化ベンゾイル(200mg、1mmol、1つの式)DCM(2ml)のInt―11の解決が続く1つの部分において、加えられた。塩化酸が3時間に消費されるまで、結果として生じる混合はrtで撹拌された。混合物は、付加的な水で、それから酢酸エチルにより抽出された。有機層は、切り離されて、乾燥した。溶媒の蒸発は残りを与えた。そして、221mgを放つ溶離剤が50%の収率の製品Int―12を要求したので、それはシリカゲルを使用しているEtOAc/ヘキサン(1:1、それから2:1)上のクロマトグラフィにより浄化された。
Int―12(170mg、0.38mmol、1つの式)の解決に中で、トリ・フルオロ酢酸(1ml)は、付加的なtriethylsilane(0.5ml)であった。混合は4時間のためのrtで撹拌された、そして、揮発性の材料は残りを与えるために減圧の下で除去された。そして、それはDCM/ヘキサン(1:2)によって、粉末にされた。固体は、ヘキサンによって、フィルターに通されて、洗われた。乾燥後、190mgのInt―13は、定量的収率において、得られた。
中で、40mlのバイアルは、Int―13(230mg、0.54mmol、1つの式)(conc。)を任されていた。HCl(8ml)およびEtOH(8ml)。混合は、5時間間の85Cで撹拌された。室温に冷却後、水は、NaHCO3水の追加が続いて加えられた。混合物は、EtOAcにより抽出された。有機層は、切り離されて、乾燥した。溶媒の除去は、更なる浄化(85%は、降伏する)のない176mgの所望の製品Int―14を与えた。
8mLまで、Int―14(108mg、0.280mmol)を含むことがそうであったバイアルは、磁気攪拌棒およびピリジン(0.5mL)を加えた。これに、活動的な溶液は、15s以上、滴下状に付加的なエチルisocyanatoacetate(62uL、72mg、0.56mmol)であった。溶液は、終夜室温で、攪拌されることができた。反応混合物は、水(5mL)で希釈されて、2hのための室温で、急速に撹拌された。結果として生じる固体は、フィルターに通されて、水(2×3mL)できれいにされて、固体としてInt―15の120mg(83%)を得るために乾燥した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.84 (m, 4H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.38 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.08 (m, 2H), 7.26, t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.38 (dd, apparent triplet, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.55 (m, 1H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.71 (s, 3H), 3.77 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H) 6.30 (t, H = 5.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, apparent triplet, J = 9.2, 8.4 Hz, 1 H), 7.30 (m, 3H), 7.38 (dd, apparent triplet, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 12.53 (br s, 1H). MS(APCI+): 487.0 (M+), 489 (M++2) ; LC-MS: 98.0%.
合成Int―16は合成Int―15の統合のために記載されているそれらに類似した方法で総合された。そして、オフホワイトの固体としてInt―16の117mg(85%)を与えるためにエチルisocyanatoacetateの代わりにInt―14(101mg、0.26mmol)およびエチルisocyanatopropionateを使用した。
ジクロロメタン(120mL)の2―ブロモ―3―フルオロanisol(5.00g、24.3mmol)の溶液は、塩―アイスバスの0度Cに冷やされて、窒素によって、取り除かれた。反応は、窒素の下で15分を撹拌することができた。反応に、窒素の下で0度Cでa,a―ジクロロ・メチル―メチル・エーテル(4.21g、36.6mmol)が続いて、塩化(23.1g、122mmol)チタン(IV)は、加えられた。反応は、室温に熱がはいることができて、22h撹拌された。赤い溶液は、氷水(600mL)に注入されて、ジクロロメタン(3×200mL)に抽出された。有機抽出液は結合された。そして、塩水(400mL)(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が濾過された及び、飽和水性重炭酸ナトリウム(2×400mL)、水、2×400mLによって、洗われた、そして、溶媒が湿式の製品を伝えるために真空下で除去された。製品は、Int―17(5.75g、定量的収率)を与えるために、終夜80度Cで真空オーブンにおいて、乾燥した。
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 10.22 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H).
ジメチルホルムアミド(20mL)のInt―17(2.0g、7.98mmol)、3―クロロフェニル臭素酸(1.4g、8.76mmol)およびセシウム炭酸塩(5.2g、15.9mmol)の混成は4分間の窒素流によって、ガスを除去された。反応が2hのための50oCで、そして、16hのための室温で撹拌された及び、反応がそうであったToはパラジウム(II)酢酸塩(89mg、0.398mmol)を加えた。反応が2hのための50oCで撹拌した及び、添加されたパラジウム(II)酢酸塩(89mg、0.398mmol)は加えられた。反応は、冷やされて、セライトにろ過して、酢酸エチルによって、洗われた。反応は酢酸エチル(100mL)および水(100mL)により分割された、そして、塩水は加えられた(20mL)。複合抽出物が水性5%の塩化リチウム(50mL)、水性0.5N塩酸(50mL)、水(2×50mL)および塩水(50mL)によって、洗浄力があった及び、水性層は酢酸エチル(2×75mL)により抽出された。溶液は、更なる浄化のない次のステップで使われた生のInt―18(2.2g、98%は、降伏する)を与えるために真空下で除去される硫酸マグネシウム(フィルターに通される)および溶媒を通じて乾燥した。
テトラヒドロフラン(18mL)および水(6mL)のInt―18(2.00g、6.8mmol)の解決は、氷水浴の0oCに冷やされた。溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(388mg、10mmol)は、加えられた。反応は、10分間撹拌されて、完成に水(10mL)および水性飽和塩化アンモニウム(40mL)で希釈された。反応は酢酸エチル(50mL、100mL)により抽出された、そして、複合抽出物は水(2×50mL)および塩水(50mL)によって、洗浄力があった。有機抽出物は、更なる浄化のない次のステップで使われたInt―19(2.1g)を与えるために真空下で除去される硫酸マグネシウム(フィルターに通される)および溶媒を通じて乾燥した。
Int―19の解決(5.44mmol、1.0 式)そして、トリ・フェニル・ホスフィン、(5.98mmol、1.1 式)0―5度CおよびN―ブロモ・スクシンイミドに冷却した(5.98mmol、1.1 式)加えられた。混合は、攪拌されて、h時間の室温に熱がはいることができた。付加的なN―ブロモsuccinmide(0.54mmol、0.1 式)そして、トリ・フェニル・ホスフィン、(0.54mmol、0.1 式)反応がさらに1時間撹拌された及び、加えられた。反応はそれから水で希釈された、そして、層は分かれた。有機部分は、水および塩水の連続部分によって、洗われて、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、シリカゲルの短いパッドをろ過した。濾過水は集中された、そして、残りがシリカゲル・プラグ濾過法を介して浄化された。そして、78%の白い針が降伏するにつれて、標題化合物をもつ余裕がある溶離剤として1%のアセトン/ヘキサンを使用した。1HNMR, CDCl3; 400 MHz): δ 3.79 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.76 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.34-7.38 (M, 3H), 7.39 (m, 1H).
ピリジン(2.31g、29.3mmol)およびテトラヒドロフラン(40mL)の(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―メタノール(Int―19)(3.00g、11.3mmol)の溶液は、氷水浴の0oCに冷やされた。クロロ蟻酸メチル(2.34g、24.8mmol)が加えられた及び、反応容器は窒素により除去された。反応が終夜室温で、撹拌された及び、アイスバスは取り除かれた。黄色の二相溶液がジクロロメタン(200mL)および水(150mL)で希釈された及び、白い停止は1N水性塩酸( ̄25 mL)の追加によって、pH 2に合った。層は切り離された、そして、水性層はジクロロメタン(2×100mL)により抽出された。ジクロロメタン抽出物は化合した。そして、塩水(200mL)(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が濾過された及び、水(2×200mL)によって、洗われた、そして、溶媒がInt―21(3.84g、定量的収率)を与えるために真空下で除去された。1H NMR (400 MHz CDCl3) d: 7.41-7.32 (m, 4H), 7.29-7.27 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 8.4 Hz, 0.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.80 (s, 3H). LCMS = 98.2% purity. MS(APCI+) = 249.0 (M-78), MS(APCI-) = 249.0 (M-78).
Int―20の中止(15.2mmol、1.0 式)そして、シアン化ナトリウム、(22.8mmol、1.5 式)中で、水性イソプロピルアルコールは、1時間還流された。反応は、室温に冷やされて、イソプロピルアルコールを除去するために集中した。結果として生じる水性層は酢酸エチルの2つの部分により抽出された、そして、有機肥料は水および塩水によって、連続して洗って、硫酸マグネシウムを通じて乾燥した。残りはシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィを介して浄化された。そして、57%の収率の白色固体として標題化合物(Int―22)をもつ余裕がある溶離剤として10%のアセトン/ヘキサンを使用した。(1HNMR, CDCl3; 400 MHz): δ 3.80 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 6.80 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.35-7.41 (M, 4H).
Int―22の混成(0.91mmol、1.0 式)そして、チオ半カルバジド、(1.03mmol、1.1 式)中で、トリ・フルオロ酢酸は、6時間の60度Cまで加熱されて、室温に冷却することができた。混合は、氷水に加えられて、1時間撹拌されて、濾過された。瀘過物ケーキは水によって、洗われた、そして、固体は99%の収率の標題化合物をもつ余裕があるために5時間の真空の下で45―50度Cで乾燥した。
(1HNMR, DMSO-d6; 400 MHz): δ 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.34 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 6.69 (bs 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.40-7.48 (M, 4H), 10.79 (s, 1H).
LC/MS(90.7%) APCI+ found: 479.0; calc’d: 478.9 m/z
(1HNMR, DMSO-d6; 400 MHz): 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.90 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.05-4.13 (M, 2H), 4.27 (s, 2H),6.51 (dd, J = 6.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.40-7.48 (M, 4H), 11.11 (s, 1H).
始まることの解決に、THFのエステルは、添加過剰な1Mの水性水酸化リチウムであった。TLCが出発原料の完全な消費を示すまで、二相混合は室温で、撹拌された。THFは窒素の流れにより除去された、そして、結果として生じる水溶液はpH 1―2に3N塩酸によって、酸性化された。結果として生じる固体は、フィルターに通されて、水によって、洗われて、70%の収率の白色固体として所望の製品をもつ余裕があるために、酢酸エチル蒸気の上の真空下において、乾燥した。
(1HNMR, DMSO-d6; 400 MHz): δ 3.75 (s, 3H), 3.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.40-7.48 (M, 4H), 11.06 s, 1H), 12.70 (s, 1H). LC/MS(91.7%) APCI-found: 449.0 (M - 1); calc’d: 450.9 m/z.
(1HNMR, DMSO-d6; 400 MHz): δ 2.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 6.71 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.40-7.46 (M, 4H), 10.80 (s, 1H), 12.32 (s, 1H).
LC/MS(91.7%) APCI- found: 463.0 (M - 1); calc’d: 464.9 m/z
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.39 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.11 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.77 (s, 3H). LCMS = 96.8% purity. MS(APCI+)= 386.0 (M+1).
テトラヒドロフラン(2.2mL)、メタノール(2.2mL)および水(2.2mL)のInt―22(317mg、0.822mmol)の解決に、1N水性水酸化ナトリウム(1.64mL、1.64mmol)は、加えられた。結果として生じる溶液は、23hのための室温でかきまぜられた。pHは、pH 4に氷酢酸により調整された。ほぼ、残りの停止が水(10mL)で希釈された及び、溶媒の?は真空下で取り除かれた。懸濁剤はジクロロメタン(3×10mL)により抽出された、そして、複合抜粋はベージュ固体として生のInt―23(250.8mg、82%は、降伏する)を与えるために真空下で除去される硫酸マグネシウム(フィルターに通される)および溶媒を通じて乾燥した。
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.50 (m, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.13 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
Int―23(75.0mg、0.202mmol)、ピペリジン―4―カルボン酸エチル・エステル(34.9mg、0.222mmol)、EDCI(42.6mg、0.222モル)およびテトラヒドロフラン(2mL)のHOBt(30.0mg、0.222mmol)の溶液は、16hのための室温でかきまぜられた。残りが酢酸エチル(20mL)において、懸架された及び、溶媒は真空下で除去された。有機停止は1:1の飽和水性重炭酸ナトリウムおよび水(20mL)によって、洗われた、そして、洗濯は酢酸エチル(20mL)により抽出された。有機抽出液は結合された。そして、水(20mL)によって、溶媒が黄色の油として粗生成物を与えるために真空下で削除した及び塩水(20mL)(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が濾過された,洗われた。製品は、シリカゲルによって、予備の薄い層クロマトグラフィ(ジクロロメタンの10%のメタノール)を純化されたA―033(88.3mg、86%は、降伏する)を与える。
1H NMR (400 mHz CDCl3) δ: 8.47 (s, 1H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.39-7.28 (m, 3H), 7.12 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.15 (q, J = 14.0 Hz, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.21-3.01 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.51-2.02 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 3H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS = 97.4%. MS(APCI+)= 511.0 (M+1).
テトラヒドロフラン(2mL)、水(2mL)および1N水性水酸化ナトリウム(0.176mL、0.176mmol)のA―033(60.0mg、0.117mmol)の解決は、3hのための室温で撹拌された。テトラヒドロフランは真空下で除去された、そして、氷酢酸は加えられた(0.5mL)。水様の懸濁剤は、ジクロロメタン(5mL)(それから水(10mL)で希釈される)により抽出されて、ジクロロメタン(10mL)により抽出された。有機抽出液は結合された。そして、塩水(15mL)によって、洗われて、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、フィルターに通された、そして、溶媒が製品を粘着性の材料と伝えるために真空下で除去された。ゴムの固体は1hのための室温で高い真空の下で乾燥した。そして、A―034(43.7mg、77%は、降伏する)を与えた。
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ: 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.39-7.27 (m, 3H), 7.13 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.16-3.02 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.06 (brs 1H), 1.89 (brs, 3H). LCMS = 98.1% purity. MS(APCI-) = 481.1 (M-1).
Int―23(100mg、0.269mmol)の解決およびテトラヒドロフラン(3mL)のピロリジン―3―カルボン酸メチル・エステル(49.0mg、0.296mmol)に、HOBt(40.0mg、0.296mmol)およびEDCI(56.7mg、0.296mmol)は、加えられた。反応が終夜室温で、撹拌した及び、ジメチルホルムアミド(1mL)は加えられた。添加されたピロリジン―3―カルボン酸メチル・エステル(25.0mg)は加えられた、そして、反応は終夜室温で、撹拌した。ジクロロメタン(10mL)および水(10mL)が加えられた及び、溶媒は真空下で除去された。層は切り離された、そして、水がジクロロメタン(10mL)により抽出された。有機抽出液は結合された。そして、塩水(20mL)(硫酸マグネシウムを通じて乾燥する)が濾過された及び、水(20mL)、飽和水性重炭酸ナトリウム、20mLによって、洗われた、そして、溶媒が粗生成物を与えるために真空下で除去された。材料がそうであった原油は、透明な油としてInt―24(28.4mg、22%は、降伏する)を与えるために、シリカゲルによって、予備の薄い層クロマトグラフィ(ジクロロメタンの10%のアセトンによって、抜き取っている)を純化した。
テトラヒドロフラン(1mL)および水(1mL)のInt―24(25.0mg、0.0518mmol)および1N水性水酸化ナトリウム(77.7uL、0.0777mmol)の溶液は、3hのための室温でかきまぜられた。残りが10滴の氷酢酸により中和された及び、溶媒は真空下で除去された。ジクロロメタン(5mL)および2枚の層が分かれた及び、粗製物質は水(5mL)に溶かされた。塩水(5mL)(硫酸マグネシウムを通じて乾燥する)が濾過された及び複合ジクロロメタン層が水(5mL)によって、洗われた及び、水溶液はジクロロメタン(5mL)により抽出された、そして、溶媒がベージュ粉として粗生成物を与えるために窒素流の下で除去された。製品は、シリカゲルによって、予備の薄い層クロマトグラフィ(3つの開発を有するジクロロメタンの25%のアセトンによって、抜き取られる)を純化されたA―038(11.6mg、48%は、降伏する)を与える。
1H NMR (400 MHz d6-DMSO) δ: 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.45-7.28 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.76-3.64 (m, 7H), 2.95 (s, 1H), 2.02 (m, 2H). LCMS = 98.1 % purity. MS(APCI-) = 467.1 (M-1).
250mLの円に、底のフラスコは、加算Int―21(8.04g、24.76mmol)、5―(4,4,5,5―Tetraメチル―[1,3,2]ジオキサボロラン―2―イル)―ピリジン―2―イルアミン(4.09g、18.57mmol)、K2CO3(10.27g、74.27mmol)およびDMF(100mL)であった。20のためにN2を有する分からガスを除去した後に、反応が2日間の80のoCおよび室温で18時間撹拌した及び、アリルパラジウム(II)塩化物二量体(1.36g、3.71mmol)および1,5―ビス(ジフェニルホスファノ)ペンタン(3.27g、7.43mmol)は加えられた。製品がEtOAcにより抽出された及び、水は加えられた。有機肥料は集中された、そして、残りは赤油としてInt―25(4.1g、48%)を提供するためにフラッシュ・カラムクロマトグラフィ(0―5%のMeOH/DCM)によって、浄化した。次の反応において、あられているように、合成ものが使われた。
18mLのバイアルに、Int―25(565mg、1.65mmol)、3―ブロモ―2―オキソ・プロピオン酸の酸性エチル・エステル(0.52mL、4.12mmol)およびジメトキシエタン(DME、5mL)は、加えられた。反応は、18時間の室温で撹拌された。製品がEtOAcにより抽出された及び、飽和NaHCO3(aq)は加えられた。有機肥料は、黄褐色の固体を与えるために、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ(5%のAcetone/DCM)により集中されて、浄化された。固体は、オフホワイトの固体としてA―039(198mg、26%)を得るために、エーテルによって、粉末にされた。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.51 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.56 (d, J= 9.4 Hz, 1 H), 7.49 - 7.35 (m, 4 H), 7.30 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 1.3, 9.4 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.29 (q, J= 7.1 Hz, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
8mLのバイアルに、A―039(39mg、0.089mmol)、1N NaOH(1mL)および1mLのEtOHは、加えられた。反応は、18時間の室温およびそれから1時間の60oCで撹拌された。明るい色の沈殿物が生じた及び、pHは1N HClを有する約5に合った。固体は、フィルターに通されて、水によって、洗われて、オフホワイトの固体としてA―043(22.2mg、61%)を得るために、高い真空の下で乾燥した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.39 (m, 6H), 7.14 (dd, 1H, J = 9.2, 2.0 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.93 (s, 2H), 3.73 (s, 3H). LC/MS = 94.6%, 411.0 (APCI+).
5―(4,4,5,5―テトラメチル―[1,3,2]ジオキサボロラン―2―イル)―ピリジン―2―カルボニトリル
250mLに、RBFは、添加3.0gの5―ブロモ―ピリジン―2―カルボニトリル(3.0g、16.39mmol)、Bis(pinacolato)ジ・ホウ素(4.58g、18.03mmol)、KOAc(5.47g、55.74mmol)およびDMSO(100mL)であった。20のために分からガスを除去した後に、溶液が80oCで24時間かきまぜられた及び、PdCl2dppf―CH2Cl2(1.39g、1.64mmol)は加えられた、そして、3日間の室温。製品が酢酸エチルにより抽出された及び、50mLの水は加えられた。複合有機肥料は、塩水によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥して、集中した。暗い色の残りは、赤い固体を与えるために20%によって、アセトン/ヘキサンを溶出しているFCCにより浄化された。固体は、光ピンクの固体として1.72g(46%)のInt―26を与えるために、ヘキサンによって、粉末にされた。
[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イルメチル]―カルバミン酸tert―ブチル・エステル
20mLのバイアルへの、Int―26(401mg、1.22mmol)、Int―20(336mg、1.46mmol)、K2CO3(504mg、3.65mmol)は加えられた、DME(5mL)、水、0.5mLエタノール(0.5mL)、及び、停止はそうであった15分間ガスを除去する。反応が16時間の80oCで撹拌した及び、Pd(PPh3)4(141mg、0.12mmol)は加えられた。反応は、水で希釈されて、酢酸エチルにより抽出された。有機肥料は、FCCにより集中されて、抜き取ることを純化された15 ― 淡黄色油としてInt―27(64mg、15%)を産出する20%の酢酸エチル/ヘキサン。1H NMR (400MHz ,CHLOROFORM-d) δ = 8.62 (br. s., 1 H), 7.68 - 7.56 (m, 2 H), 7.40 - 7.30 (m, 3 H), 7.26 - 7.21 (m, 1 H), 7.13 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.03 (br. s., 2 H), 3.78 (s, 3 H). LC/MS = 98.5%, 353.0 (APCI+).
5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―(1H―テトラゾール―5―イル)―ピリジン
20mLに、バイアルは、加算Int―27(129mg、0.37mmol)、NH4Cl(137mg、2.56mmol)、NaN3(119mg、1.83mmol)およびDMF(3mL)であった。反応は、80oCで18時間撹拌されて、それから濾過されて、集中した。残りは、FCCによって、抜き取ることを純化された25 ― 75%のアセトン/DCM、そして無色油状物をもつ余裕がある10%のメタノール/DCM。油は、黄褐色の固体としてA―042(13mg、9%)を産出するために、エーテルで処理された。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 8.49 (br. s., 1 H), 7.95 (br. s., 1 H), 7.66 (br. s., 1 H), 7.49 - 7.33 (m, 4 H), 7.32 - 7.25 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.00 (br. s., 2 H), 3.73 (s, 3 H). LC/MS = 100.0%, 396.0 (APCI+).
200mLの丸い底は、5―ブロモ―2クロロ・ピリミジン(30mmol、5.79g)、トルエン(48mL)、THF(12mL)およびトリイソプロピル・ホウ酸塩(36mmol、8.4mL)を有する窒素の下で請求された。混合は、撹拌された―70oCおよびn―ブチル・リチウム(ヘキサン、36mmol、14.4mLの2.5M)は、ゆっくり加えられた(1.5hの期間)。撹拌する2hの後で―70oC、反応は、熱がはいられた―2N HCl(30mL)が加えられた20oC前に。HCl付加に応じて、反応混合物は、薄い色の均一な溶液から白い二相溶液まで変わった。混合がrtに到達するときに、層が切り離された及び、それは再平均のような煙突へ転送された。水性層は、THF(3×150mL)を有する抽出が続く1N NaOHを有するPH=7に中和された。複合有機層は、NA2SO4を通じて乾燥して、集中された。エーテル(100mL)が加えられた及び、原油はTHF(5mL)において、溶かされた。外へ引き起こされる黄色の固体。固体は、集められて、淡黄色の固体としてInt―28(3.79g)を与えるために乾燥した。
Int―20(2.5mmol、824mg)およびInt―28(2.5mmol、400mg)は、トルエン(10mL)およびエタノール(2.5mL)において、分解された。Pd(PPh3)4(144mg、0.125mmol)は、水(2M、5mL、2.5mmol)のNa2CO3が続いて加えられた。反応混合物は、85oCで終夜加熱された。結果として生じる混合は、EtOAc(25mL)(水および塩水によって、洗われる)で希釈された。そして、Na2SO4を通じて乾燥した。有機溶液は、減圧の下で濾過されて、集中された。原油は、シリカゲル(40g)柱(1/2インチの直径)クロマトグラフィにより浄化された、Hexane/EtOAc(9:1)によって、溶出する淡黄色の固体としての標題化合物(297.4mg)を与えた。
撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたInt―29(120mg、0.330mmol)、N―メチル・グリシン(44.1mg、0.495mmol)、イソプロパノール(1.5mL)およびジイソプロピルエチルアミン(172μL、0.990mmol)であった。反応混合物は、18時間の80度Cまで加熱された。この材料は、20mgのスケールに動く同一の反応の反応混合物と結合された。混合物は、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(60mL)、水、30mL(pH 8)で処理されて、有機不純物を除去するために、酢酸エチル(2×50mL)により抽出された。有機部分は結合された。そして、水様の部分の全てがそれから3M塩酸を有するpH 1に結合されて、酸性化された及び、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(75mL)によって、洗われた。有機部分が結合されて、塩水(100mL)によって、洗われて、乾燥して(硫酸マグネシウム)、27%の収率の白色粉体として44mgのA―047を生じるために集中された及び、水様の部分は酢酸エチル(3×75mL)によって、引き抜かれた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.11 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.77 (s, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.284-7.328 (m, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.43-7.46 (m, 2 H), 8.25 (bs, 2 H).
C―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―メチルアミン
100mLに、RBFは、加算Int―27(0.55g、1.56mmol)、メタノール(20mL)、濃縮HCl(0.65mL、7.79mmol)および10%のPd/C(100mg)であった。停止は、18時間のH2バルーンの下で撹拌された、そして、セライトをろ過した。濾過水は、集中された。製品がDCMにより抽出された及び、固体に、1N NaOHは加えられた。DCMは、FCCにより集中されて、抜き取ることを純化された5 ― 無色油状物としてInt―30(89mg、16%)を与える10%のメタノール/DCM。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 8.55 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.32 (br. s., 3 H), 7.71 (dd, J = 1.9, 7.9 Hz, 1 H), 7.50 - 7.37 (m, 3 H), 7.36 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 7.27 (d, J= 6.6 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.75 (br. s., 2 H), 4.14 (q, J= 5.8 Hz, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H). LC/MS = 95.1%, 357.1 (APCI+).
18mLに、バイアルは、加算Int―30(152mg、0.43mmol)、TEA(0.11mL、0.85mmol)およびDCM(4mL)であった。Ethylクロロ・オキソ酢酸塩(71uL、0.64のmmoL)が加えられた及び、溶液は0oCまで冷やされた。室温で、有機肥料が集中された及び、20分後に、反応は塩水によって、洗われた。半固体は、1:1のエーテルによって、粉末にされた:EtOAc(フィルターに通されて、灰色の青固体として標題化合物(69mg、35%)を形成するためにEtOAcによって、洗われる)。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 9.38 (t, J= 6.0 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.59 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 2 H), 7.48 - 7.25 (m, 8 H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.32 - 4.18 (m, 2 H), 3.94 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3 H). LC/MS = 97.9%, 457.0 (APCI+).
8mLのバイアルに、Int―23(85mg、0.23mmol)、メタンスルホンアミド(26mg、0.27のmmoL)、EDCI(88mg、0.46mmol)、DMAP(56mg、0.46mmol)、DCM(2mL)および0.5mLのDMSOは、加えられた。室温で、3日間撹拌した後に、層が切り離された及び、2mLの水は加えられた。有機層は、2つのX 2mLのNH4Cl(座った)によって、洗われて、そして、集中した。残りは、50%によって、Acetone/DCMを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。この材料は、白色固体として標題化合物(27.2mg、26%)をもつ余裕があるために、エーテルによって、粉末にされた。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 8.66 (br. s., 1 H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.50 - 7.32 (m, 4 H), 7.28 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.05 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.95 (s, 3 H). LC/MS = 100.0%, 449.0 (APCI+).
6―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―イミダゾ[1,5―a]ピリジン―3―カルボン酸エチル・エステル
4mLに、バイアルは、加算A―048(44mg、0.096mmol)、DCM(1mL)、ピリジン(31uL、0.48mmol)およびPOCl3(13uL、0.14mmol)であった。反応は、2mLの水が加えられた18時間の室温で撹拌された。製品が2mLのDCMにより抽出された及び、層は切り離された。有機肥料は、淡い黄色半固体をもつ余裕があるために20%によって、Acetone/Hexanesを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより結合されて、集中されて、浄化された。ヘキサンを有する残りの粉砕は、フィルターに通された固体を提供して、ヘキサンによって、洗って、乾燥した。標題化合物は、黄褐色の固体(8.2mg、19%)として得られた。
8mLのバイアルに、Int―31(42mg、0.14mmol)、EtOH(1mL)および1N NaOH(1mL)は、加えられた。反応は、1時間の60oCで撹拌された。室温に冷却した後に、若干の不溶物は、ナイロン・フィルタによる濾過により除去された。残りの水性相のpHが1N HClを有するpH=1に合った及び、EtOHは蒸発した。形をなした固体は、フィルターに通されて、水によって、洗われて、黄色の固体として標題化合物(A―051)(14.2mg、23%)をもつ余裕があるために、真空下で乾燥した。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 9.15 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.51 - 7.34 (m, 4 H), 7.33 - 7.25 (m, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.02 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H).
5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―(1H―テトラゾール―5―イル)―ピリジン
20mLに、バイアルは、加算Int―27(129mg、0.37mmol)、NH4Cl(137mg、2.56mmol)、NaN3(119mg、1.83mmol)およびDMF(3mL)であった。反応は、80oCで18時間撹拌されて、それから濾過されて、集中した。残りは、FCCによって、抜き取ることを純化された25 ― 75%のアセトン/DCM、そして無色油状物をもつ余裕がある10%のメタノール/DCM。油は、黄褐色の固体としてA―052(13mg、9%)を産出するために、エーテルで処理された。1HのNMR(400MHzの,DMSO―d6)。
1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 8.49 (br. s., 1 H), 7.95 (br. s., 1 H), 7.66 (br. s., 1 H), 7.49 - 7.33 (m, 4 H), 7.32 - 7.25 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.00 (br. s., 2 H), 3.73 (s, 3 H). LC/MS = 100.0%, 396.0 (APCI+).
トルエン(10mL)およびエタノール(2.5mL)のInt―20(824mg、2.50mmol)、2―フルオロ・ピリジン―5臭素酸(352mg、2.50mmol)、2Mの水性炭酸ナトリウム(2.5mL、5.00mmol)およびパラジウム(0)tetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)(144mg、0.125mmol)の中止は、高圧窒素雰囲気の下で終夜80oCで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、水(10mL)で希釈されて、酢酸エチル(2×20mL)により抽出された。複合抽出物は、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過されて、真空下で集中した。残りは、白色固体としてInt―32(694.7mg、78%は、降伏する)を与えるために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(4:1のヘキサン/酢酸エチル)により浄化された。
5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―フルオロ―ピリジン(Int―32)(0.2g、0.58mmol)およびアゼチジン―2―カルボン酸に、(2)(0.18g、1.74mmol)は、付加的な1,8―ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ―7―エン(DBU)(0.44g、2.89mmol)であった。反応混合物は、撹拌されて、室温に20分のCooledのための160oCで加熱されて、ジクロロメタン(8mL)によって、薄くなられて、0.5N HCl(2つのX 4mL)によって、洗われて、Na2SO4により乾燥されて、濾過されられて、集中された。残りは、オフホワイトの固体としてA―055の0.19g(77%)を産出するために、ジクロロメタンの3%のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.4-7.47 (m, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.2-7.3 (m, 3 H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.08 (dd, J = 9.0, 6.8 Hz, 1 H), 3.62-3.74 (m, 2 H), 3.74 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 2.18-2.3 (m, 2 H); MS(APCI+): 427.1 (M+1), LC-MS: 97.1%; HPLC 95.2%
[4―(3―ブロモ―4メトキシ・ベンジル)―フェニル]―尿素(Int―33)の合成
40mLまで、テフロンねじ蓋および磁気攪拌棒を備えているバイアルは、933mg、4.40mmol、添加2―ブロモ―4―ブロモメチル―1―メトキシ・ベンゼン(649mg、2.32mmol)、[4―(4,4,5,5―テトラメチル―[1,3,2]ジオキサボロラン―2―イル)―フェニル]―尿素(577mg、2.20mmol)およびリン酸カリウムであった)。ジメトキシエタン(15mL)(エタノール、3.7mL)および水、3.7mLは、バイアルに、それから加えられた。溶液が20分の解決による泡立っているN2ガスによって、ガスを除去された及び、これに、活動的な溶液は添加tetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)パラジウム(127mg、0.11mmol)であった。バイアルは、おおわれて、12.5hのための65oCで撹拌することに関する油浴に置かれた。冷やされた反応混合物は、 ̄5 mLの総数にN2ガスの流れの下で集中されて、それから酢酸エチル(20mL)および水(10mL)で希釈された。振動すると、即座に、白色固体は、沈殿する。固体は、フィルターに通されて、白色固体として合成Int―33の272mg(34%)を産出するために乾燥する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.78 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.77 (br s, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (br s, 1H). MS(APCI+): 335.0 (M+) ; 337.0 (M++2), LC-MS: 99.3%
[4―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―尿素の合成。
ねじ蓋が加えられた及び、磁気攪拌棒を備えている20mLのバイアルに、Int―33(250mg、0.746mmol)、ジメトキシエタン(5mL)、エタノール(1mL)および水(1mL)を倍加させる。これに、混合は、添加3クロロphenyl臭素酸(140mg、0.895mmol)、リン酸カリウム(316mg、1.49mmol)およびtetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)パラジウム(30mg、0.0254mmol)であった。活動的な反応混合物は、10分の解決による泡立っているN2ガスによって、ガスを除去された。バイアルは、おおわれて、16hのための80oCで撹拌することに関する油浴に置かれた。冷やされた反応混合物は乾燥に集中された。そして、それから水(5mL)および酢酸エチル(15mL)で希釈された。複合有機抽出液がN2ガスの流れの下で乾燥して(Na2SO4)、濾過されて、集中された及び、水性層は酢酸エチル(2×5mL)により抽出された。残りは、溶離剤として9:1のジクロロメタン/アセトンを利用しているシリカゲル(35g)上のフラッシュクロマトグラフィにより浄化された。TLCによって、純粋な断片は、結合されて、オフホワイトの固体としてInt―34の139mg(51%)を与えるために集中された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.74 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 5.75 (br s, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 3H), 7.48 (m, 1H), 8.40 (br s, 1H). MS(APCI+): 367.0 (M++1) ; LC-MS: 95.9%.
Int―34(2.2mmol、1.0の式)の中止に―70度のジクロロメタンで、Cは、5分、ジクロロメタン(6.6mmol、3eq)の三臭化ホウ素の1.0Mの溶液を加えられた。結果として生じる混合は、攪拌されて、周囲温度に熱がはいることができて、20分間撹拌された。反応は氷水(100mL)に注入された。そして、ケーキが水およびヘキサンの連続部分によって、洗った及び、30分間撹拌されて、フィルターに通された。固体は標題化合物をもつ余裕があるために4時間の酢酸エチル蒸気の上の真空下において、乾燥した。そして、それはある更なる反応にされた。一部の標題化合物は溶離剤としてジクロロメタンのシリカゲルを使用しているアセトン上のクロマトグラフィを介して更に精製された。そして、白色固体として標題化合物をもつ余裕があるためにジクロロメタンを有する粉砕が続いた。
(1HNMR, DMSO-d6; 400 MHz): 3.78 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.50 (s, 1H). LC/MS(100%) APCI+ found : 353.0, calc’d : 352.8 m/z
撹拌を備えている18mLのバイアルにおいて、窒素の棒および空気は、配置されたInt―35(250mg、0.709mmol)、ピリジン(2.5mL)および三酸化硫黄―ピリジン複合体(226mg、1.42mmol)であった。混合は、18時間の室温でサーと呼びかけられた。反応混合物が4時間の70度Cまで加熱された及び、添加された三酸化硫黄―ピリジン複合体(100mg)は加えられた。メタノール(2.5mL)が加えられた,反応混合物は窒素の流れにより集中された、そして、1MのNaOHはpH 8を達成するために加えられた。吸入濾過法を介して取り除かれた白色固体は、形をなした。黄色がかった半固体に結果としてなったジエチルエーテル(3mL)が加えられた及び、濾過水は集中された。固体は、集められて、オフホワイトの粉に結果としてなって、5時間の35度Cで、高い真空オーブンにおいて、乾燥した。材料は、粗製物質を水(4mL(2、3滴の濃縮水酸化アンモニウムの追加によって、基本的にされる)に溶かして、エチル・エース酸塩(3×4mL)によって、洗浄力があることにより精製された。水様の部分は、17%の収率のふわふわした白色固体として56mgのA―062を生じるために、終夜凍結乾燥された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.83 (s, 2 H), 5.88 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.08-7.13 (m, 3 H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.34-7.36 (m, 1 H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.48-7.50 (m, 1 H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.64 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8.74 (bs, 1 H).
LC-MS: 98%
(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―(4―ニトロフェニル)―メタノン(Int―36(Int―12として同様の方法で備えた)、500mg、1.3のmmole)が中で入っていた25mLのバイアルに、EtOH―H2O(1:1、15mL)は、rt。の付加的なNH4Cl(200mg、4つのmmole)およびそれからFe(150mg、3つのmmole)であった。反応混合物は、72hのためのrtで撹拌することができた。混合物は、50mLの水上に注入されて、酢酸エチル(3x30 mL)により抽出されて、水(20mL)によって、洗われて、塩水(30mL)で、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒は、85%の収率の420mgの(4―アミノ―フェニル)―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―メタノン(Int―37)を産生するために、真空下でrermovedされた。1H NMR (DMSO-d6 ,400MHz): δ = 7.70 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.40-7.57 (m, 7 H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.61 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.09 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H)
ピリジン(2mL)およびTHF(8mL)の(4―アミノ―フェニル)―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―メタノン(Int―37、420mg、1.3mmol)が入っていた25mLのバイアルに、rt。のTMS―イソシアン酸塩(1.7mL、過剰)は、加えられた。混合は、100hのためのrtで攪拌されることができた。混合は、25mLの氷水溶液(座るものの5mL)上に注入された。形をなした混合が2hのためのrtで攪拌されることができた及び、NaHCO3は加えられた。混合物は、酢酸エチル(3x30 mL)により抽出されて、水(20mL)によって、洗われて、塩水(30mL)で、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒は、48.4%の収率の250mgの1酢アミド―3―[4―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―カルボニル)―フェニル]―尿素(A―064)を産生する溶離剤として酢酸エチル―ヘキサンを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより分離された原油を形成するために除去された。1H NMR (DMSO-d6 ,400MHz): δ = 10.6 (br, s, 1 H), 9.37 (br. s., 1 H), 7.40-7.81 (m.,7 H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.84-7.10 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H). LC/MS Calc.423.86; APCI+(M+1): 424.1, 95%
THF(7mL)およびD2O(3mL)の1酢アミド―3―[4―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―カルボニル)―フェニル]―尿素(A―064、100mg、0.3のmmole)が入っていた50mLのフラスコに、0oCのNaBD4(130mg、0.7のmmole)は、加えられた。反応混合物は、rtに熱がはいって、24hのためのrtで撹拌することができた。反応混合物は40mLの氷水上に注入された。そして、NH4Clにより中和された、(座った。4mL)、酢酸エチル(3x30 mL)(水(20mL)によって、洗われる)によって、塩水(20mL)を抽出して、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒の除去の後、残りは、26%の収率の70mgの1酢アミド―3―{4―[(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―ヒドロキシ―二次―メチル]―フェニル}―尿素を与える溶離剤として、酢酸エチル―ヘキサンを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィによって、切り離された。
1H NMR (DMSO-d6 ,400MHz): δ = 9.89 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 7.47 (br, s, 1 H), 7.42 (d, J= 6.8 Hz, 1 H), 7.28 -7.39 (m, 7 H), 7.05 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 5.75 (s, 1 H), 3.74 (s, 3 H). LC/MS Calc.426.87; APCI+(M-OH): 309.1, 98%
ピリジン(2mL)の5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イルアミン(Int―38、420mg、1.2mmol)の混成が入っていた20mLのバイアルに、0CのAc2O(2mL、過剰)は、加えられた。混合は、rtに熱がはいって、16hのためのrtで攪拌されることができて、そして、50mLの氷水溶液上に注入された。形をなした固体は除去された。そして、水(3x15 mL)によって、洗われた。そして、標記生成物(Int―39)の360mg(85%は、降伏する)を産生するために空気を通じて乾燥した。
DMF(2mL)のNaH(鉱油、40mg、1mmolの40%)が入っていた25mLのバイアルに、0oCのN―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―アセトアミド(Int―39、77mg、0.2mmol)は、加えられた。反応混合物はrtに熱がはいって、1hのためのrtで撹拌することができた。そして、ブロモ酢酸メチル・エステル(153mg、1.0mmol)が加えられた,0oCまで冷やされた。混合は、rtに熱がはいって、16hのためのrtで攪拌されることができて、そして、酢酸エチル(3x 20mL)により抽出されて、水(3x20 mL)によって、洗われて、塩水(20mL)で、Na2SO4を通じて乾燥した25mLの氷水溶液上に注入された。溶媒の除去の後、残りは、74%の収率の68mgの標題化合物を与える溶離剤として、酢酸エチル―ヘキサンを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
MeOH(2mL)のInt―40(37mg、0.08mmol)が入っていた20mLのバイアルに、rt。のLiOH(水、2mL、2mmolの1N)は、加えられた。反応混合物は、48hのためのrtで撹拌することができた。混合物は、25mLの氷水溶液上に注入されて、2N HClのpH=1―2への追加によって、酸性化して、そして、酢酸エチル(3x 20mL)により抽出されて、水(3x20 mL)によって、洗われて、塩水(20mL)で、Na2SO4を通じて乾燥する。溶媒の除去の後、原油は、水層から分離されて、60%の収率の20mgのA―035を与えるために真空下で乾燥した半固体を産生するためにゆっくりアセトン、添加30mLの1:9の酢酸エチル―ヘキサンおよびそれから除去において、アセトンを溶かすことにより浄化された。
1H NMR (DMSO-d6 ,400MHz): δ = 7.85 (br, s, 1 H), 7.68-7.80 (m, 2 H), 7.28-7.46 (m, 5 H), 7.07-7.10 (m, 1 H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.18 (s, 2 H), 3.88 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H). Calc.400.8; APCI+(M+1): 401.0
ピリジン(2mL)のA―035(18mg、0.05mmol)が入っていた20mLのバイアルに、rt。のエチルイソシアネート(0.2mL、過剰)は、加えられた。混合は、48hのためのrtで攪拌されることができた。形をなした固体が除去されて、水(20mL)によって、洗われて、ジオキサン―H2O(1:1、10mL)において、分解された及び、混合は20mLの氷水溶液上に注入された。250mgのKOHは、rt。に溶液に加えられた。混合は16hのためのrtで攪拌されることができた、そして、溶液は2N HClの追加を有するpH=1に合って、酢酸エチル(3x 20mL)により抽出されて、水(20mL)によって、洗われて、塩水(20mL)で、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒の除去の後、原油は、50%の収率の17mgのA―056を与える溶離剤として、酢酸エチル―ヘキサンを有するシリカゲル上のクロマトグラフィにより分離された。
1H NMR (CHLOROFORM-d ,400MHz): δ = 8.20 (br, s, 1 H), 8.15 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.25 - 7.39 (m, 4 H), 7.09 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 3.93 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.66 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 1.27 (t, J=7.6 Hz, 3 H),). LC/MS Calc.471.9; APCI+(M-OH): 454.1, 100%
20mLまで、ピリジン(5mL)のA―035(80mg、0.2mmol)がそうであったバイアルは、rt。にTMS―イソシアン酸塩(0.5mL、過剰)を加えた。混合は、48hのためのrtで攪拌されることができた。形をなした固体が除去されて、水(20mL)によって、洗われて、ジオキサン―5%NaHCO3(1:1、10mL)において、分解された及び、混合は20mLの氷水溶液上に注入された。混合は、24hのためのrtで攪拌されることができた。溶液が2H HClの追加を有するpH=1に合ったあと、形をなした固体は除去された。そして、水(20mL)によって、洗われた。そして、22%の収率の20mgの所望のA―057を得るために空気によって、乾燥した。
1H NMR (DMSO-d6 ,400MHz): δ = 11.26 (s, 1 H), 8.24 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.25 - 7.49 (m, 5 H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 3.92 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.57 (s, 3 H). LC/MS Calc.443.9; APCI+(M-OH): 426.1, 100%
MeOH(2mL)のInt―40(150mg、0.34mmol)が入っていた20mLのバイアルに、0oCのKOH(水、2mL、2mmolの1N)は、加えられた。反応混合物は、rtに熱がはいって、24hのためのrtで撹拌することができた。混合は0oCまで冷やされた。そして、その時の20mLの水が加えられた及び、2N HClのpH=1―2への追加によって、酸敗した。混合物は、CH2Cl2―MeOH(20:1、5×20mL)により抽出された。複合有機層は、塩水(20mL)によって、洗って、Na2SO4を通じて乾燥した。真空下で77%の収率の120mgの標題化合物(A―037)をもつ余裕がある溶媒の除去。
1H NMR (DMSO-d6 ,400MHz): δ = 8.33 (s, 1H), 7.85 (br, s, 1 H), 7.78-7.80 (m, 2 H), 7.28-7.46 (m, 4 H), 6.95 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 3.97 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.07 (s, 3H).
5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―フルオロ―ピリジン(Int―32)(0.2g、0.58mmol)およびD―アゼチジン―2―カルボン酸に、(2)(0.18g、1.74mmol)は、付加的な1,8―ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ―7―エン(DBU)(0.44g、2.89mmol)であった。反応混合物は、撹拌されて、室温に20分のCooledのための160oCで加熱されて、ジクロロメタン(8mL)によって、薄くなられて、0.5N HCl(2つのX 4mL)によって、洗われて、Na2SO4により乾燥されて、濾過されられて、集中された。残りは、オフホワイトの固体としてA―061の0.1g(40%)を産出するために、ジクロロメタンの3%のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.4-7.47 (m, 3 H), 7.37 (s, 1 H), 7.24-7.3 (m, 2 H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.41 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.08 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1 H), 3.7-3.792 (m, 2 H), 3.8 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 2.3-2.56 (m, 2 H); MS(APCI+): 427.1 (M+1), LC-MS: 90.1%.
5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―フルオロ―ピリジン(Int―32)(0.15g、0.43mmol)に及び(S)―ピロリジン―2―カルボン酸(2)(0.15g、1.3mmol)は、付加的な1,8―ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ―7―エン(DBU)(0.33g、2.17mmol)であった。反応混合物は、撹拌されて、室温に20分のCooledのための160oCで加熱されて、ジクロロメタン(8mL)によって、薄くなられて、0.5N HCl(2つのX 4mL)によって、洗われて、Na2SO4により乾燥されて、濾過されられて、集中された。残りは、オフホワイトの固体としてA―063の0.04g(21%)を産出するために、ジクロロメタンの5%のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.4-7.65 (m, 2 H), 7.34-7.38 (m, 2 H), 7.23-7.3 (m, 2 H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.4 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.6-4.68 (m, 1 H), 3.77 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.26-3.48 (m, 2 H), 2.16-2.25 (m, 1 H), 1.9-2.03 (m, 3 H); MS(APCI+): 441.1 (M+1), LC-MS: 97.8%.
5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―フルオロ―ピリジン(Int―32)(0.2g、0.58mmol)およびL―アゼチジン―2―カルボン酸に、(2)(0.18g、1.74mmol)は、付加的な1,8―ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ―7―エン(DBU)(0.44g、2.89mmol)であった。反応混合物は、撹拌されて、室温に20分のCooledのための160oCで加熱されて、ジクロロメタン(8mL)によって、薄くなられて、0.5N HCl(2つのX 4mL)によって、洗われて、Na2SO4により乾燥されて、濾過されられて、集中された。残りは、オフホワイトの固体としてA―066の0.042g(17%)を産出するために、ジクロロメタンの5%のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.39-7.48 (m, 3 H), 7.37 (s, 1 H), 7.24-7.3 (m, 2 H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.4 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.58 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1 H), 3.7-3.9 (m, 2 H), 3.8 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 2.3-2.55 (m, 2 H); MS(APCI+): 427.1 (M+1), LC-MS: 100%.
5―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―フルオロ―ピリジン、Int―41、Int―32として同様の方法で準備される(0.27g、0.82mmol)およびアゼチジン―2―カルボン酸(0.12g、1.24mmol)に、1,8―ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ―7―エン(DBU)(0.63g、4.12mmol)は、加えられた。反応混合物は、撹拌されて、室温に30分のCooledのための160oCで加熱されて、ジクロロメタン(8mL)によって、薄くなられて、0.5N HCl(2つのX 4mL)によって、洗われて、Na2SO4により乾燥されて、濾過されられて、集中された。残りは、0.1gのオフホワイトの固体を産出するために、ジクロロメタンの5%のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。固体は酢酸(5mL)において、分解された。そして、オフホワイトの固体としてA―067の0.102g(30%)を産出するために凍結乾燥された。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.36-7.5 (m, 5 H), 7.14-7.22 (m, 2 H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.58 (dd, J= 8.8, 6.8 Hz, 1 H), 3.7-3.9 (m, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.3-2.55 (m, 2 H), 1.91 (s, 3 H); MS(APCI+): 409.1 (M+1), LC-MS: 100%.
5―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―フルオロ―ピリジン(Int―41)(0.15g、0.46mmol)に及び(S)―ピロリジン―2―カルボン酸(0.11g、0.92mmol)は、付加的な1,8―ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ―7―エン(DBU)(0.35g、2.29mmol)であった。反応混合物は、撹拌されて、室温に20分のCooledのための160oCで加熱されて、ジクロロメタン(8mL)によって、薄くなられて、0.5N HCl(2つのX 4mL)によって、洗われて、Na2SO4により乾燥されて、濾過されられて、軽い黄色の固体としてA―068の0.19g(98%)を産出するために集中された。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 7.96 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.78 (br s, 1 H), 7.36-7.54 (m, 4 H), 7.24-7.27 (m, 2 H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.84 (br s, 1 H), 4.65-4.7 (m, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.45-3.65 (m, 2 H), 1.85-2.3 (m, 4 H); MS(APCI+): 423.2 (M+1), LC-MS: 95.8%.
メタノール(2.5mL)のA―063(0.1g、0.22mmol)まで、付加的な反対論者は、いた。硫酸(0.1mL)。反応混合物は、2hのための60oCで撹拌されて、加熱された。室温に冷やされて、集中される。製品がジクロロメタン(2×6mL)により抽出された及び、水(5mL)は加えられて、塩水(4mL)によって、洗って、Na2SO4によって、乾燥して、濾過されて、白色固体としてA―069の0.088g(90%)を産出するために集中した。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.75 (br s, 1 H), 7.41-7.48 (m, 2 H), 7.26-7.38 (m, 3 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.9 (br s, 1 H), 4.7-4.8 (m, 1 H), 3.89 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.45-3.65 (m, 2 H), 1.85-2.35 (m, 4 H); MS(APCI+): 455.1 (M+1), LC-MS: 94.1%.
5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―フルオロ―ピリジン(Int―32)(0.15g、0.43mmol)に及び(R)―ピロリジン―2―カルボン酸(2)(0.1g、0.87mmol)は、付加的な1,8―ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ―7―エン(DBU)(0.33g、2.17mmol)であった。反応混合物は、撹拌されて、室温に20分のCooledのための160oCで加熱されて、ジクロロメタン(8mL)によって、薄くなられて、0.5N HCl(2つのX 4mL)によって、洗われて、Na2SO4により乾燥されて、濾過されられて、集中された。残りは、白色固体としてA―072の0.14g(73%)を産出するために、ジクロロメタンの5%のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.34-7.46 (m, 4 H), 7.26-7.3 (m, 2 H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.4 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.35 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1 H), 3.77 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.3-3.48 (m, 2 H), 2.15-2.25 (m, 1 H), 1.9-2.06 (m, 3 H); MS(APCI+): 441.1 (M+1), LC-MS: 98.0%.
5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―フルオロ―ピリジン(Int―32)(0.15g、0.43mmol)および筋肉サインに、(2)(0.08g、0.87mmol)は、付加的な1,8―ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ―7―エン(DBU)(0.33g、2.17mmol)であった。反応混合物は、撹拌されて、室温に35分のCooledのための160oCで加熱されて、ジクロロメタン(8mL)によって、薄くなられて、0.5N HCl(2つのX 4mL)によって、洗われて、Na2SO4により乾燥されて、濾過されられて、集中された。残りは、オフホワイトの固体としてA―074の0.09g(50%)を産出するために、ジクロロメタンの5―10%のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.24-7.48 (m, 6 H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.16 (s, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H); MS(APCI+): 416.6 (M+1), LC-MS: 100%.
5―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―フルオロ―ピリジン(Int―41)(0.12g、0.37mmol)および筋肉サインに、(2)(0.07g、0.73mmol)は、付加的な1,8―ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ―7―エン(DBU)(0.283g、1.8mmol)であった。反応混合物は、撹拌されて、室温に40分のCooledのための150oCで加熱されて、ジクロロメタン(8mL)によって、薄くなられて、0.5N HCl(2つのX 4mL)によって、洗われて、Na2SO4により乾燥されて、濾過されられて、集中された。残りは、軽い緑の固体としてA―077の0.11g(74%)を産出するために、ジクロロメタンの5―10%のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 7.9 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.36-7.5 (m, 5 H), 7.18-7.22 (m 2 H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.2 (s, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H); MS(APCI+): 397.1 (M+1), LC-MS: 100%.
撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたInt―32(200mg、0.578mmol)、ピペリジン―3―カルボン酸(224mg、1.73mmol)および1,8―ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ―7―エン(407uL、2.89mmol)であった。混合は、1時間の160度Cまで加熱されて、そして、室温に冷却した。反応混合物は、水(4mL)および1MのHCl(6mL)で処理された。有機部分が結合されて、塩水(15mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された,水様の部分はジクロロメタン(2×30mL)によって、引き抜かれた。粗製物質は、38%の収率の淡黄色の粘稠性油として100mgのA―070を提供する溶離剤として10%のイソプロパノール/DCMを利用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (d, J = 6 Hz, 2 H), 1.58-1.67 (m, 1 H), 1.91-1.95 (m, 1 H), 2.35-2.42 (m, 1 H), 2.87-2.98 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.78 (s, 2 H), 3.95 (bd, J= 12 Hz, 1 H), 4.26 (dd, J = 13, 4 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.30 (m, 2 H), 7.35 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.41-7.47 (m, 2 H), 8.00 (d, J= 2 Hz, 1 H), 12.27 (bs, 1 H). MS(APCI+): 455.2 (M+1), LC-MS: 97%
3―ブロモ―4―diフルオロメトキシ―ベンズアルデヒド
5Lの円に、機械的撹拌器および加熱マントルを備えている底のフラスコは、添加3―ブロモ―4―ヒドロキシ・ベンズアルデヒド(100.5g、0.50モル)、Cs2CO3(244.4g、0.75モル)、Sodium クロロdiフルオロacetate(190.6g、1.25モル)およびDMF(1l)であった。反応は、1時間の65oCで撹拌されて、そして、35oC、 ̄に冷却した。反応混合物は、10分〜12Lの氷水の上のseparatory煙突によって、加えられた。混合は1時間撹拌された、そして、固体はガラスフリットにろ過した。瀘過物ケーキは、2つのX 500mLの水によって、洗われて、そして、5日間の真空dessicatorが続く18時間の40oC真空において、乾燥した。標記生成物(65.7g、52%)は、黄褐色の固体として得られた。
1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 9.96 (s, 1 H), 8.26 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 1.9, 8.5 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 72.6 Hz, 1 H)
3´―クロロ―6―diフルオロメトキシ―ビフェニル―3―炭素アルデヒド
5Lの3―首に、丸い底のフラスコは、加算Int―42(58.4g、232.6mmol)、3クロロphenyl臭素酸(40.0g、255.9mmol)、DMF(1.17L)および2Mの水性Cs2CO3(233mL、464.2mmol)であった。停止は30分間の泡立っているN2によって、ガスを除去された、そして、Pd(OAc)2(5.3g、23.3mmol)は加えられた。混合は、1時間(室温に冷やされる)にわたる50oCまで、ゆっくり暖められたそして、DMFによって、洗って、セライトをろ過した。製品が4つのX 750mLのEtOAcにより抽出された及び、2lの水は濾過水に加えられた。複合有機肥料は、1Lの塩水(Na2SO4を通じて乾燥する)によって、洗われたそして、集中した。残りは、15%によって、Acetone/Hexaneを溶出している200gのSiO2プラグを通過して、そして、使われた赤油として標題化合物をもつ余裕があるために集中した。
(3´―クロロ―6―diフルオロメトキシ―ビフェニル―3―イル)―メタノール
3Lの円に、磁気に撹拌することを備えている底のフラスコは、加算Int―43(78.1g、276.5mmol)、THF(500mL)および水(500mL)であった。濁った溶液は0oCまで冷やされた、そして、NaBH4(15.7g、414.8mmol)は15分にわたる4つの部分において、加えられた。さらに15分間撹拌した後に、層は、切り離された。水性層は、2つのX 500mLのEtOAcにより抽出された。有機肥料は、結合されて、塩水によって、洗われて、集中された。残りは、近い無色油状物として標題化合物(43.3g、65%2は、進む)を形成するために5―20%によって、Acetone/Hexaneを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 7.56 - 7.38 (m, 6 H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.14 (t, J = 73.9 Hz, 1 H), 5.28 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2 H)
Int―21のために記載するのと同じ手順は、追従された。75%の収率の白色固体として、1.55gのInt―45を分離した。
撹拌を備えている40mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたInt―45(700mg、2.04mmol)、5―(4,4,5,5―テトラメチル―[1,3,2]ジオキサボロラン―2―イル)―ピリジン―2―炭酸メチル・エステル(590mg、2.24mmol)、炭酸カリウム(846mg、6.12mmol)、1,5―ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン(270mg、0.612mmol)およびDMF(10mL)であった。反応混合物は泡立っている窒素によって、15分間ガスを除去された、そして、アリルパラジウム(II)塩化物二量体(112mg、0.306mmol)は加えられた。反応混合物は、4時間の85度Cまで加熱された。反応混合物に、水(40mL)は加えられた、そして、酢酸エチル(40mL)および混合はセライトにろ過した。水様の部分が酢酸エチル(40mL)によって、引き抜かれた及び、濾過水の層は切り離された。有機部分は、結合されて、塩水(40mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。粗製物質は、56%の収率の粘着性黄色の固体として458mgのA―075を生じるために12―100%の酢酸エチル/ヘキサンの勾配溶出を利用している50グラムのシリカゲルSNAPカートリッジ(Biotage SP4 Flash Chromatography計測器)により精製された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.86 (s, 3 H), 4.12 (s, 2 H), 7.13 (t, J = 74 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.57 (dt, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.44-7.52 (m, 4 H), 7.88 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1 H).
MS(APCI+): 404.5 (M+1) LC/MS: 98%
5―ブロモメチル―3´―クロロ―2―diフルオロメトキシ―ビフェニル
磁気に撹拌することを備えている2Lの丸い底のフラスコに、Int―44(39.6g、139.1mmol)、DCM、500mLは加えられた、そして、溶液は0oCまで冷やされた。溶液が30分間かきまぜられた及び、PPh3(73.0g、278.2mmol)およびNBS(49.5g、278.2mmol)は加えられた。溶液は、Na2SO4を通じて乾燥して2つのX 500mLの水(500mLの塩水)によって、洗われて、集中した。フラッシュ・カラムクロマトグラフィ(15%のAcetone/Hexane)による浄化は、無色油状物として標題化合物(43.5g、90%)を形成した。
1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 7.62 - 7.38 (m, 5 H), 7.37 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.21 (t, J = 73.7 Hz, 1 H), 4.77 (s, 2 H)
撹拌を備えている40mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたInt―46(1.0g、2.88mmol)、5―(4,4,5,5―テトラメチル―[1,3,2]ジオキサボロラン―2―イル)―ピリジン―2―カルボニトリル(729mg、3.17mmol)、tetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)パラジウム(166mg、0.144mmol)、エタノール(4.4mL)およびトルエン(17.6mL)であった。5分間撹拌した後に、反応混合物が混合による泡立っている窒素によって、ガスを除去された及び、炭酸ナトリウム(2.88mL)の2Mの水溶液は加えられた。2.5時間の80度Cの加熱の後、濾過水が水(40mL)で薄められて、酢酸エチル(2×60mL)により抽出された及び、反応はセライトにろ過した。有機部分は、80%の収率の黄色の粘稠性油として859mgのInt―47を生じる溶離剤として40%の酢酸エチル/ヘキサンを利用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより結合されて、乾燥して(MgSO4)、集中されて、純化された。
撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたInt―47(150mg、0405mmol)、アジ化ナトリウム(29.0mg、0.466mmol)、塩化アンモニウム(23.9mg、0.466mmol)およびジメチルホルムアミド(700uL)であった。溶液は5時間の100度Cまで加熱された、そして、無機塩類はろ過して取り除かれた。反応混合物に集中した後に、水(3mL)および1MのHCl(3mL)は、加えられた。半固体は、集められて、定量的収率のオフホワイトの固体として167mgのA―076(フリーベース)を生じるために乾燥した。A―076(フリーベース)(140mg、0.341mmol)まで、ジエチルエーテル(800uL)の添加ジエチルエーテル(3mL)および2MのHClであった。混合は、10分間の室温で攪拌されることができて、集中して、86%の収率の白色固体として131mgのA―076を生じるために乾燥した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.15 (s, 2 H), 7.13 (t, J = 74 Hz, 1 H), 7.27 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7.40-7.53 (m, 6 H), 7.98 (dd, J= 8, 2 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.81 (D, J = 2 Hz, 1 H).
A―075として同様の方法で備えた。70%の収率のわずかな濃い黄色の色合いを有する粘稠性油として、372mgのInt―48を分離した。
撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたInt―48(190mg、0.522mmol)、N―メチル・グリシン(140mg、1.57mmol)および1,8―ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ―7―エン(368uL、2.61mmol)であった。混合は、35分間の160度Cまで加熱されて、それからDCM(15mL)で希釈された。水様の洗濯がDCM(15mL)により結合されて、抽出された及び、有機部分は0.5MのHCl(3×10mL)によって、洗われた。有機部分は、結合されて、乾燥して(MgSO4)、集中された。粗製物質は、8%の収率の軽い緑の固体として17mgのA―078を生じる溶離剤として10%のイソプロパノール/DCM(1%のAcOHによって、)を利用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.99 (s, 3 H), 3.83 (s, 2 H), 4.20 (s, 2 H), 6.58 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.10 (t, J = 74 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.40-7.51 (m, 5 H), 8.01 (d, J = 2 Hz, 1 H), 12.37 (s, 1 H).
MS(ESI+): 435.0 (M+2), LC/MS: 97%
撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたInt―48(173mg、0.476mmol)、N―α―メチル―D―アラニンHCl(199mg、1.43mmol)および1,8―ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ―7―エン(403uL、2.86mmol)であった。混合は、35分間の160度Cまで加熱されて、それからDCM(15mL)で希釈された。水様の洗濯がDCM(15mL)により結合されて、抽出された及び、有機部分は0.5MのHCl(3×10mL)によって、洗われた。有機部分は、結合されて、乾燥して(MgSO4)、集中された。粗製物質は、まだ不純物を含有した黄色の固形物の56mgを生じる溶離剤として10%のイソプロパノール/DCM(1%のAcOHによって、)を利用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。汚い材料は、4%の収率の黄色の固体として18mgのA―079を生じる溶離剤として10%のイソプロパノール/DCMを使用している準備のTLC(20x20 cm、1500ミクロン)により精製された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (t, J= 8 Hz, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 3.84 (s, 2 H), 3.94 (q, J = 7 Hz, 1 H), 6.59 (d, J= 9 Hz, 1 H), 7.10 (t, J = 74 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.29-7.32 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.40-7.51 (m, 4 H), 8.01 (d, J= 2 Hz, 1 H), 12.37 (bs, 1 H). MS(APCI+): 447.1 (M+1)
炭素の酸性3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチルエステル・メチル・エステル(Int―49、これと同様の方法でInt―021としてのPrepared、2.0g、6.6mmol)および5―(4,4,5,5―テトラメチル―[1,3,2]ジオキサボロラン―2―イル)―ピリジン―2―カルボン酸の混成が入っていた250mLのフラスコに、DME(30mL)のメチル・エステル(1.6g、6mmol)は、付加的なK2CO3(2.5g、18mmol)、2[Pd(y3C3H5Cl)](300mg、0.8mmol)および窒素の下のrtのDPPPent(800mg、1.9mmol)であった。反応混合物は、85oCまで加熱されて、16hのための85oCで撹拌された。反応混合物はrtに冷やされた。そして、生じた半固体が標題化合物(1200mg、50%)を産生する溶離剤としてジクロロメタン―アセトンを有するシリカゲル上のクロマトグラフィにより浄化された原油を形成するために水層から分離された,氷水(200mL)上に注入された。
1H NMR (CHLOROFORM-d ,400MHz): δ = 8.64 (s, 1 H), 8.05 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 2 H), 7.11(d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.04 (s, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H). LC/MS: Calc.367.84; APCI+(M+1): 368.1, 99%
Int―20の中止(15.2mmol、1.0 式)そして、シアン化ナトリウム、(22.8mmol、1.5 式)中で、水性イソプロピルアルコールは、1時間還流された。反応は、室温に冷やされて、イソプロピルアルコールを除去するために集中した。結果として生じる水性層は酢酸エチルの2つの部分により抽出された、そして、有機肥料は水および塩水によって、連続して洗って、硫酸マグネシウムを通じて乾燥した。残りはシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィを介して浄化された。そして、57%の収率の白色固体として標題化合物をもつ余裕がある溶離剤として10%のアセトン/ヘキサンを使用した。
(1HNMR, CDCl3; 400 MHz): 3.80 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 6.80 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.35-7.41 (M, 4H)
5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―テトラゾール
18mLに、バイアルは、加算Int―50(138mg、0.50mmol)、NH4Cl(187mg、3.50mmol)、NaN3(65mg、1.00mmol)およびDMF(4mL)であった。反応は、4時間の80のo Cおよびそれから18時間の100oCで撹拌された。停止は、ガラスフリットおよびSiO2プラグにろ過して、そして、集中した。残りは、25% ― 50%のAcetone/Hexanes ― フラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、抜き取ることを純化された。固体は、8時間(18時間の室温)の50oC真空オーブンに乾燥した。標題化合物(25mg、16%)は、黄褐色の固体として得られた。
1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 16.19 (br. s., 1 H), 7.50 - 7.40 (m, 2 H), 7.40 - 7.33 (m, 2 H), 7.29 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.27 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H). LC/MS = 98.7%, 317.0 (APCI+).
5―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―カルボン酸メチル・エステル
250mLの丸い底のフラスコに、5―ブロモメチル―3´―クロロ―2―メトキシ―ビフェニル(Int―51(Int―20、4.89g、15.69mmolとして同様の方法で準備される)(5―(1,5―Diメチル―2,4―dioxa―3―ボラ―bicyclo[3.1.0]16進法の―3―イル)―ピリジン―2―カルボン酸メチル・エステル(4.52g、17.26mmol)、トルエン(120mL)、EtOH(20mL)、水(20mL)およびK3PO4(6.66g、31.38mmol)は、加えられた。停止は15分間のN2によって、ガスを除去された、そして、反応が1時間の80oCで撹拌された及び、Pd(PPh3)4(1.81g、1.57mmol)は加えられた。水様のものは50mLのEtOAcにより抽出された及び、層は切り離された。有機肥料は、結合されて、50mLの塩水によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥されて、集中された。残りは、淡黄色油として標題化合物(0.89g、15%)をもつ余裕があるために10%によって、Acetone/Hexanesを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
5―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―カルボン酸
18mLのバイアルに、Int―52(185mg、0.50mmol)、EtOH(4mL)および1N NaOH(4mL)は、加えられた。1時間室温で、撹拌した後に、EtOHは、蒸発した。pHは、conc。を有する約4に合った。HClおよび結果として生じる固体は、4時間の50oC真空オーブンにおいて、フィルターに通されて、乾燥した。白色固体としての標題化合物(99mg、56%)。
1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 8.66 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 1.9, 7.9 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.46 - 7.34 (m, 3 H), 7.31 - 7.22 (m, 2 H), 7.12 - 7.03 (m, 1 H), 4.05 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H)
(Int―53) 1―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―イミダゾール―4―カルボン酸メチル・エステル
(Int―54) 1―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―イミダゾール―2―カルボン酸メチル・エステル
18mLに、バイアルは、付加的なメチル 4―imidazolecarboxylate(113mg、0.90mmol)、DMF(3mL)およびNaH(43mg、1.08mmol)であった。室温で、20分後に、Int―20(295mg、0.90mmol)は、加えられた。反応は室温で、2時間撹拌された、そして、水は加えられた。有機肥料が集中された及び、製品はEtOAcにより抽出された。残りは、6% ― regioisomersを切り離す10%のAcetone/DCM ― フラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、抜き取ることを純化された。4を置換されたエステル(Int―53、67mg、20%)および2を置換されたエステル(Int―54、79mg、23%)は、無色油状物として得られた。
1―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―イミダゾール―4―カルボン酸
8mLのバイアルに、Int―53(31mg、0.08mmol)、EtOH(1mL)および2つのN NaOH(1mL)は、加えられた。室温で、2時間撹拌した後に、EtOHは、蒸発した。pHは、w白沈殿物を生産した濃縮HClを有する約5に合った。固体は、白色固体として標題化合物(6mg、20%)を形成するために、2時間の50oC真空オーブンにおいて、フィルターに通されて、乾燥した。
1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 7.80 (s, 2 H), 7.50 - 7.36 (m, 4 H), 7.29 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H). MS = 361.1 (APCI+).
3―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―3H―イミダゾール―4―カルボン酸
8mLのバイアルに、Int―54(38mg、0.10mmol)、EtOH(1mL)および2つのN NaOH(1mL)は、加えられた。室温で、2時間撹拌した後に、EtOHは、蒸発した。pHは、w白沈殿物を生産した濃縮HClを有する約5に合った。固体は、白色固体として標題化合物(17mg、47%)を形成するために、2時間の50oC真空オーブンにおいて、フィルターに通されて、乾燥した。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 12.87 (br. s., 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.50 - 7.42 (m, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.08 - 6.99 (m, 1 H), 6.98 - 6.91 (m, 1 H), 5.55 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H). LC/MS = 361.1 (APCI+).
Int―50(0.998mmol、1.0の式)の混成そして、チオ半カルバジド、(2.99mmol、3つの式)過度に、特に3価のリンを含む酸塩化物は、45分間の120度Cまで加熱されて、室温に冷却することができた。結果として生じる混合物は、水に加えられて、酢酸エチルの2つの部分により抽出された。有機肥料は、塩水によって、洗われて、硫酸マグネシウムを通じて乾燥した。残りは、39%の収率の標題化合物をもつ余裕がある溶離剤としてジクロロメタンの5%(MeOHの1N NH3)を使用しているシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィを介して浄化された。
(1HNMR, DMSO-d6; 400 MHz): 3.75 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.37-7.41 (M, 2H), 7.43-7.49 (M, 2H), 7.58-7.76 (bs, 2H)
4―{3―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―[1,3,4]チアジアゾール―2―イル]―ウレイド}―酪酸エチル・エステル
ピリジン(0.5mL)のInt―55(125mg、0.36mmol)の解決に室温で、4―Isocyanato―酪酸エチル・エステル(136uL、0.89mmol)は、加えられた。結果として生じる溶液は、18時間の室温で、そして、24時間の50oCでかきまぜられた。溶液に、10mLの水は加えられた、そして、複合有機肥料がNa2SO4を通じて乾燥した及び、製品は3つのX 15mLのEtOAcにより抽出されて、集中した。溶液が18時間の室温に立っていることができた及び、5mLのエーテルは黄色の油に加えられた。結果として生じる固体は、フィルターに通されて、エーテルによって、洗われて、白色固体として標題化合物(66mg、36%)をもつ余裕があるために乾燥した。
1H NMR (400MHz ,CHLOROFORM-d) δ 10.72 (s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 4H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (bs, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.12 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC/MS = 91.1%, 507.0 (APCI+).
4―{3―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―[1,3,4]チアジアゾール―2―イル]―ウレイド}―酪酸
THF(0.5mL)のA―030(35mg、0.069mmol)の解決に、1Mの水性水酸化リチウム(345uL、0.35mmol)は、加えられた。反応は、1時間の室温で撹拌された。THFは窒素の流れにより除去された、そして、結果として生じる水溶液はpH 1―2に6N HClによって、酸性化された。室温で、30分間撹拌した後に、結果として生じる固体は、フィルターに通されて、水によって、洗われて、4時間の50oC真空オーブンにおいて、乾燥した。標題化合物(19.8mg、60%)は、黄褐色の固体として得られた。
1H NMR (400MHz ,CHLOROFORM-d) δ 10.78 (bs, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (bs, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.12 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 (t, quin = 7.0 Hz, 2H).
Int―02(161mg、0.500mmol)の解決およびジメチルのサッカリン(183mg、1.00mmol)に、ホルムアミド(1.5mL)は、水素化(60%の重量分散、40mg、1.00mmol)ナトリウムを加えられた―78oC。水素ガス進化が終わったあと、反応は終夜120oCで撹拌された。反応混合物は濾過された、そして、濾過水は減圧の下で集中した。残りは酢酸エチル(15mL)で希釈された。そして、塩水(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が濾過された,水によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。製品は、A―002(190mg、90%は、降伏する)を与えるために、ヘキサン(50mL)および酢酸エチル(5mL)を有する粉砕により精製された。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 3.83 (s, 3 H) 4.92 (s, 2 H) 6.99 (d, J=8.45 Hz, 1 H) 7.46 - 7.61 (m, 3 H) 7.78 - 7.98 (m, 4 H) 8.06 (d, J=7.11 Hz, 1 H) 8.17 (dd, J=8.25, 1.41 Hz, 1 H) 8.42 (t, J=1.74 Hz, 1 H)
LCMS = 94% purity.
2―メチル―1―プロパノール(1mL)のInt―29(100mg、0.28mmol)、ピロリジン―2―カルボン酸tert―ブチル・エステル(72mg、0.42mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.84mmol)の溶液は、4日間の80oCにかきまぜられた。反応は、室温に冷やされて、真空下で集中された。1Mの水性水酸化リチウム(0.56mL、0.56mmol)および溶液が終夜80oCまで熱くなった及び、粗製物質に、テトラヒドロフラン(5mL)は加えられた。反応は、室温に冷やされて、2N水性塩酸を有するpH 3に酸敗した。反応が終夜80oCまで熱くなった及び、反応に、トリ・フルオロ酢酸(0.84mmol)は加えられた。反応は室温および集中エヌ真空下に冷やされた、そして、残りは白色固体としてA―040(49.1mg、35%は、降伏する)を与えるためにシリカゲル・カラムクロマトグラフィ(2:1のヘキサン/酢酸エチル)により浄化された。
1H NMR (400MHz ,CHLOROFORM-d) δ = 8.32 (br. s., 2 H), 7.40 - 7.30 (m, 3 H), 7.14 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.59 - 4.51 (m, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.75 - 3.66 (m, 1 H), 3.65 - 3.55 (m, 1 H), 2.13 - 2.02 (m, 4 H). LC/MS = 95%, 442.0 (APCI+).
2―メチル―1―プロパノール(1mL)のInt―29(100mg、0.28mmol)、nipecoticな酸(54mg、0.42mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.84mmol)の溶液は、終夜80oCでかきまぜられた。反応は、室温および集中エヌ真空下に冷やされた。原油はシリカゲル・カラムクロマトグラフィ(20:1のジクロロメタン/メタノール)により浄化された。そして、クリーム色の固体としてA―041(36.5mg、29%は、降伏する)を与えるためにジクロロメタン/ヘキサンにおいて、粉末にされた。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.56 (br. s., 1 H) 1.71 - 1.87 (m, 2 H) 2.17 (s, 2 H) 2.50 - 2.68 (m, 1 H) 3.05 - 3.15 (m, 1 H) 3.26 (dd, J=13.28, 10.06 Hz, 1 H) 3.71 - 3.80 (m, 5 H) 4.45 (d, J=13.15 Hz, 1 H) 4.69 (dd, J=13.35, 3.56 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=8.45 Hz, 1 H) 7.10 (t, J=8.52 Hz, 1 H) 7.29 - 7.41 (m, 3 H) 8.22 (s, 2 H). LCMS = 97%.
2―メチル―1―プロパノール(1mL)のInt―29(100mg、0.28mmol)、ピロリジン―2―カルボン酸メチル・エステル(70mg、0.42mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.84mmol)の混成は、終夜80oCで撹拌された。反応は冷やされた、そして、溶媒が真空下で除去された。原油は、A―045(44.7mg、35%は、降伏する)を与えるために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(4:1のヘキサン/酢酸エチル、2:1のヘキサン/酢酸エチル)によって、二回浄化された。
1H NMR (400MHz ,CHLOROFORM-d) δ = 8.21 (s, 2 H), 7.40 - 7.29 (m, 3 H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.69 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 3.88 - 3.74 (m, 3H), 3.76 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.63 - 3.53 (m, 1 H), 3.19 (quin, J = 7.4 Hz, 1 H), 2.33 - 2.22 (m, 2 H). LC/MS = 94.7%, 456.1 (APCI+).
水(0.5mL)およびジクロロメタン(2mL)のInt―29(35mg、0.075mmol)およびトリ・フルオロ酢酸(85mg、0.75mmol)の混成は、終夜室温で、撹拌された。反応は、3日間の80oCまで加熱された。反応は、ジクロロメタン(2×2mL)によって、引き抜かれるジクロロメタン(2mL)および水(1mL)(切り離される)および水様の部分で希釈された。複合有機抽出液は、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、A―044(30.7mg、93%は、降伏する)を与えるために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(40:1のジクロロメタン/メタノール)により浄化された。
1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 8.26 (s, 2 H), 7.48 - 7.40 (m, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.33 - 7.25 (m, 2 H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.77 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.67 - 3.60 (m, 2 H), 3.55 - 3.43 (m, 2 H), 3.15 (quin, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.23 - 2.04 (m, 2 H). LC/MS = 93.6%, 442.0 (APCI+).
2―メチル―1―プロパノール(1mL)のInt―29(100mg、0.28mmol)、アゼチジン―3―カルボン酸(42mg、0.42mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.84mmol)の混成は、終夜80oCで撹拌された。反応は冷やされた、そして、溶媒が真空下で除去された。原油は、シリカゲル・カラムクロマトグラフィによって、二回浄化された(18:ヘキサン/酢酸エチル)、エーテル/ジクロロメタンをジエチルを有する粉末にして、そして、A―053(11.5mg、9.6%は、降伏する)を与える予備の薄い層クロマトグラフィ(9:1のジクロロメタン/メタノール)をシリカゲルによって、浄化した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.03 - 2.24 (m, 2 H) 3.15 (t, J=6.98 Hz, 1 H) 3.25 (s, 1 H) 3.44 - 3.55 (m, 1 H) 3.64 (t, J=6.91 Hz, 1 H) 3.72 (s, 2 H) 3.77 (s, 2 H) 6.93 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 2 H) 7.37 (s, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 2 H) 8.19 - 8.28 (m, 2 H)
ジメチルホルムアミド(1mL)のアゼチジン―2―カルボン酸(56mg、0.56mmol)およびナトリウム水素化物(60%の重量分散、33mg、0.84mmol)の混成は、中止されるガス進化の下で撹拌された。撹拌する2分後に、Int―29(102mg、0.28mmol)は加えられた、そして、反応は終夜120oCで熱くなった。反応は、室温に冷やされて、水(15mL)で希釈されて、酢酸エチル(3×5mL)により抽出された。複合抜粋は、真空下で除去される硫酸ナトリウム(フィルターに通される)および溶媒を通じて乾燥した。残りは、クリーム固体としてA―049(65.3mg、58%は、降伏する)を与えるために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(9:1のジクロロメタン/メタノール)により浄化された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.17 - 2.28 (m, 1 H) 2.55 - 2.67 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.78 (s, 2 H) 3.87- 4.05 (m, 2 H) 4.63 (dd, J=9.12, 5.77 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.25 - 7.36 (m, 2 H) 7.38 (s, 1 H) 7.41- 7.47 (m, 2 H) 8.25 (s, 2 H) 12.64 (br. s., 1 H). LCMS = 95.0%
P-344 (89 mg, 16%) as a colorless oil. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.55 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.32 (br s, 3 H), 7.71 (dd, J = 1.9, 7.9 Hz, 1 H), 7.50 - 7.37 (m, 3 H), 7.36 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 7.27 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.75 (br s, 2 H), 4.14 (q, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H) ppm. LC/MS = 95.1%, 357.1 (APCI+).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.55 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.32 (br s, 3 H), 7.71 (dd, J = 1.9, 7.9 Hz, 1 H), 7.50 - 7.37 (m, 3 H), 7.36 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 7.27 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.75 (br s, 2 H), 4.14 (q, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H) ppm. LC/MS = 95.1%, 357.1 (APCI+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.63 (s, 1 H), 8.14 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.51 - 7.33 (m, 4 H), 7.28 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.62 (br s, 1 H), 6.31 (br s, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 4.10 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.01 (q, J= 7.1 Hz, 2 H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) ppm. MS: 428.1 (APCI+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.19 (s, 1 H), 7.53 - 7.34 (m, 4 H), 7.29 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.25 - 7.16 (m, 2 H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.38 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.17 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.22 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.09 - 2.91 (m, 2 H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) ppm. LC/MS = 100.0%, 444.1 (APCI+).
Claims (44)
- 公式Ia、Ib、IcまたはIdのA化合物:
R1は、任意に置換された炭素サイクルであるかまたは任意に3またはより少しの環の複素環を置換した、
R1aは、選択される
(a)選択される残り、
(b)3またはより少しの環の置換された複素環または3またはより少しの環の置換された炭素サイクル、及び
(c)それ自体である複素環は、複素環が更なる置換分を伝えて置換した、
そこにおいて、複素環または炭素サイクル上の置換分は、ヒドロキシものから選択される(カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキルカルボニルアミノ、カルボキシ・アルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシ・アルキルチオ、カルボキシアルキルルアミドカルボニルアミド、グアニジノ、アミノ酸の残りおよびNをメチル化されたアミノ酸の残り)、
R2は、任意に置換された炭素サイクルであるかまたは任意に2またはより少しの環の複素環を置換した、
R3は、Hから選択される―C(=O)NH2−(C1―C6)アルキル、ハロ(C1―C6)アルキル−(C1―C6)アルキル―R30−飽和4―または5―会員を有する複素環がメチルによって、任意に置換した及び、(C2―C6)アルキル―R31、
R30は、選択される―C(=O)NH2およびメチルによって、任意に置換される4―または5―会員を有する複素環、
R31は、アルコキシル基で選択されて(C1―C4)、アミノで、ヒドロキシで、(C1―C6)アルキルアミノで、ジ(C1―C6)アルキルアミノである、
R4は、HおよびFから選択される、
R6は、H、(C1―C6)アルキルおよびハロゲンから選択される、
Xは、N、N→OまたはC―R5である、
R5は、H(ハロゲン)から、OH(C1―C6)アルキル、アルコキシ、C1―C6CF3、CN、NH2、CH2OH、CH2NH2およびC≡CH)に選ばれる、及び
Mは、直接の結合から選択される―C(R20)(R21)−―O――NR22――S(O)n――C(=O)−―C(R20)(R21)C(R20)(R21)−―C(R20)=C(R21)−―C(R20)(R21)―O――C(R20)(R21)―NR22――C(R20)(R21)―S(O)n――C(R20)(R21)―C(=O)−―OC(R20)(R21)−―NR22―C(R20)(R21)−―S(O)n―C(R20)(R21)−―C(=O)―C(R20)(R21)−及び
nは、ゼロ(1または2)である、及び
R20、R21およびR22は、各発生において、Hおよび(C1―C4)アルキルと独立して選択される。 - XがNまたはN→Oである請求項1に記載の公式IaまたはIcの化合物または塩。
- XがCR5である請求項1に記載の公式IaまたはIcの化合物または塩。
- R1またはR1aが置換されたフェニルである請求項1、2または3のいずれかに記載の化合物または塩。
- R1またはR1aが、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロ・イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾ・ジオキサン、ベンゾジオキソール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリジンN―オキシド、ピリミジン、チエン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、イソキサゾール、ジオキサン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ピリダジン、アゼピン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、プリン、イミダゾロピリジン、ピラジン、チアゾール・イジン、イソ・チアゾール、1,2―チアジン―1,1―二酸化物、2,6,7―トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタン、キヌクリジン、イソ・チアゾール・イジン、ベンゾイミダゾール、チア・ジアゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾ・トリアゾール、ベンゾキサゾール(ベンズオキサジアゾール)テトラヒドロフラン(テトラヒドロ・ピラン)ベンゾチエン(チア・モルホリン)チア・モルホリン・スルホキシド(チア・モルホリン・スルホン)オキサ・ジアゾール(トリアゾール)テトラゾール(イソ・インドール)ピロロピリジン(トリアゾロピリジンおよびジヒドロおよびそのテトラヒドロ同種)から選択される任意に置換された複素環である請求項1、2または3のいずれかに記載の化合物または塩。
- R1またはR1aがピラゾールから選択される任意に置換された複素環、ベンゾジオキソール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリジンN―オキシド、ピリミジン、チエン、オキサゾリジン、イソキサゾール、アゼチジン、ピペラジン、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリジン、イミダゾロピリジン、ピラジン、1,2―チアジン―1,1―二酸化物、ベンゾイミダゾール、チア・ジアゾール、ベンゾ・トリアゾール、ベンゾキサゾール、オキサ・ジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソ・インドール、ピロロピリジン、トリアゾロピリジンおよびジヒドロである請求項6およびそのテトラヒドロ同種による化合物または塩。
- 化合物またはR1が、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アシル、アルコキシ・アルキル、ヒドロキシ・アルキル、カルボニル、フェニル、ヘテロアリール、(ベンゼン・スルホニル)ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ・アルコキシ、オキサ・アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコシキカルボニルアミド、カルボキシ・アルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシ・アルキルチオ、アルコキシカルボニルアミドアルキル、カルボキシアルキルカルボニルアミド、カルボキサミド、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミドカルボニル、ジアルキルアミドカルボニル、シアノで、アミノカルボニルアルキル、アセトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アミノアルキル、(アルキル)(アリール)アミノアルキル、アルキルアミドアルキル、ジアルキルアミドアルキル、ジアルキルアミドアルコキシ、アルキル(ヒドロキシ・アルキル)アミノ、1価のSH基を含んで、ヘテロシクリルアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリール・スルホニル、アニールスルホニルアミド、アリール・スルフィニル、アリール・スルホニル、アシルアミドアルキル、アシルアミドアルコキシ、アシルアミド、アミジノ、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルアミド、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、オキサ・アルキル、アミノ・スルホニル、トリチル、アミジノ、グアニジノ,ウレイド―NHC(=O)NHアルキル―NHC(=O)NH―ヘテロシクリル―アルキル―NHC(=O)N(アルキル)2、ヘテロシクリルアルキルカルボニルアミド、ベンジル基を含むフェニル、ベンジルオキシ、アミノ酸の残り、アミノ酸アミド、アミノ酸の被保護残り、アミノ酸アミドの被保護残り、N―メチル化アミノ酸およびN―メチル化アミノ酸アミド、から選択される置換分によって置換されるフェニルである請求項5に一致した塩。
- R1が選択される置換分によって置換されるフェニルである請求項5に記載の化合物または塩―CH3―CH2CF3―CF3―CHO―COOH―CN、ハロゲン―OH―OEt―C(=O)NH2―C(=O)NHEt―C(=O)NMe2―COOCH3―COOEt―CH2NHC(=O)NH2―CH(CH3)NHC(=O)NH2―CH2NHC(=O)H―CH2NHC(=O)CH3―CH2C(=O)NH2―CH2COOH―CH2COOEt―CH2NHC(=O)OEt―CH2NHC(=O)O―C6H5―CH2NHC(=O)C(=O)NH2―CH2NHC(=O)NHEt―C(CH3)2OH―CH2NHC(=O)N(CH3)2―CH2NHC(=O)NHCH3―CH2NH2―CH(CH3)NH2―C(CH3)2NH2―CH2OH―CH2CH2OH―CH2NHSO2CH3―CH2OC(=O)NHEt―OCH3―OC(=O)NH2―OCH2CH2N(CH3)2―OCH2CH2OCH3―OCH(CH3)COOH―SCH2COOH―NHC(=O)NH2―NHC(=O)NHEt―NHCH3―NHEt―NH(tBoc)―NHCH2COOH―N(CH3)CH2COOH―NHC(=O)NHCH2CH2Cl―NHSO2NH2―NHEt―N(CH3)2―NH2―NH(CH3)C(=O)NH2―NHSO2CH3―N(SO2CH3)2―NHC(=O)OCH3―NHC(=O)OtBu―NHC(=O)CH3―SO2NH2―NHC(=O)CH2CH2COOH―NHC(=O)NHCH2COOH―CH2NHCHO―NHC(=O)NHCH2COOEt―NHC(=O)NH(CH2)3COOEt―NHC(=O)NH(CH2)2COOEt―N(CH3)CH2CH2OH―NHC(=O)OEt―N(Et)C(=O)OEt―NHC(=O)NH(CH2)2COOH―NHC(=O)CH2N(CH3)2―NHC(=O)NH(CH2)3COOH―NHC(=O)CH2NH2―NHC(=O)CH2CH2NH2―NHC(=O)CH2NH(tBoc)、
- 化合物またはR1がハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アシル、アルコキシ・アルキル、ヒドロキシ・アルキル、カルボニル、フェニル、ヘテロアリール(ベンゼン・スルホニル)ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ・アルコキシ、オキサ・アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミド、アルコキシカルボニルアミドアルキル、カルボキシ・アルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシ・アルキルチオ、カルボキシカルキルカルボニルアミド、カルボキサミド、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミドカルボニル、ジアルキルアミドカルボニル、シアノで、アミノカルボニルアルキル、アセトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アミノアルキル、(アルキル)(アリール)アミノアルキル、アルキルアミドアルキル、ジアルキルアミドアルキル、ジアルキルアミドアルコキシ、アルキル(ヒドロキシ・アルキル)アミノ、1価のSH基を含んで、ヘテロシクリルアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリール・スルホニル、アリールスルホニルアミド、アリール・スルフィニル、アリール・スルホニル、アシルアミドアルキル、アシルアミドアルコキシ、アシルアミド、アミジノ、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルアミド、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、オキサ・アルキル、アミノ・スルホニル、トリチル、アミジノ、グアニジノ,ウレイド―NHC(=O)NHアルキル―NHC(=O)NH―ヘテロシクリル―アルキル―NHC(=O)N(アルキル)2、ヘテロシクリルアルキルカルボニルアミド、ベンジル基を含むフェニル、ベンジルオキシ、アミノ酸の残り、アミノ酸アミド、アミノ酸の被保護残り、アミノ酸アミドの被保護残り、N―メチル化アミノ酸およびN―メチル化アミノ酸アミドから選択される置換分によって置換される複素環である請求項6に一致した塩。
- R1が選択される置換分によって置換される複素環である請求項6に記載の化合物または塩―CH3―CH2CF3―CF3―CHO―COOH―CN、ハロゲン―OH―OEt―C(=O)NH2―C(=O)NHEt―C(=O)NMe2―COOCH3―COOEt―CH2NHC(=O)NH2―CH(CH3)NHC(=O)NH2―CH2NHC(=O)H―CH2NHC(=O)CH3―CH2C(=O)NH2―CH2COOH―CH2COOEt―CH2NHC(=O)OEt―CH2NHC(=O)O―C6H5―CH2NHC(=O)C(=O)NH2―CH2NHC(=O)NHEt―C(CH3)2OH―CH2NHC(=O)N(CH3)2―CH2NHC(=O)NHCH3―CH2NH2―CH(CH3)NH2―C(CH3)2NH2―CH2OH―CH2CH2OH―CH2NHSO2CH3―CH2OC(=O)NHEt―OCH3―OC(=O)NH2―OCH2CH2N(CH3)2―OCH2CH2OCH3―OCH(CH3)COOH―SCH2COOH―NHC(=O)NH2―NHC(=O)NHEt―NHCH3―NHEt―NH(tBoc)―NHCH2COOH―N(CH3)CH2COOH―NHC(=O)NHCH2CH2Cl―NHSO2NH2―NHEt―N(CH3)2―NH2―NH(CH3)C(=O)NH2―NHSO2CH3―N(SO2CH3)2―NHC(=O)OCH3―NHC(=O)OtBu―NHC(=O)CH3―SO2NH2―NHC(=O)CH2CH2COOH―NHC(=O)NHCH2COOH―CH2NHCHO―NHC(=O)NHCH2COOEt―NHC(=O)NH(CH2)3COOEt―NHC(=O)NH(CH2)2COOEt―N(CH3)CH2CH2OH―NHC(=O)OEt―N(Et)C(=O)OEt―NHC(=O)NH(CH2)2COOH―NHC(=O)CH2N(CH3)2―NHC(=O)NH(CH2)3COOH―NHC(=O)CH2NH2―NHC(=O)CH2CH2NH2―NHC(=O)CH2NH(tBoc)、
- そこにおいて、請求項1に一致している公式Iaの化合物または塩
R1aは、選択される
3またはより少しの環の置換された複素環、
単環式複素環は、置換された単環式複素環に付着した、及び
3またはより少しの環の置換された炭素サイクル
そこにおいて、複素環または炭素サイクル上の置換分は、選択される―COOH―OH―COOCH3―COOEt―CH2COOH―CH2COOEt―CH2NHC(=O)OEt―CH2NHC(=O)C(=O)NH2―OCH(CH3)COOH―SCH2COOH―NHCH2COOH―N(CH3)CH2COOH―NHSO2NH2―NHC(=O)CH2CH2COOH―NHC(=O)NHCH2COOH―NHC(=O)NHCH2COOEt―NHC(=O)NH(CH2)3COOEt―NHC(=O)NH(CH2)2COOEt―NHC(=O)NH(CH2)2COOH―NHC(=O)NH(CH2)3COOHおよび5―テトラゾリル。 - 請求項1(R2が任意に置換されたフェニルから選択される2または3)のいずれかに記載の化合物または塩は、任意に単環式不飽和複素環、非置換二環式不飽和複素環およびフルオロを置換された二環式不飽和複素環を置換した。
- R2が任意に置換されたフェニル、インドール、ベンゾジオキソール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾ・ジオキサン、ベンゾイミダゾール、オキサ・ジアゾール、ピラゾール、ピリジンおよびピリジンN―オキシドから選択される請求項13に記載の化合物または塩。
- R2がメタ置換されたフェニル、インドール、ベンゾジオキソール、2,2―ジフルオロベンゾジオキソール、ベンゾ・オキサ・ジアゾール、ベンゾイミダゾール、5―(ピリジン―4―イル)[1,2,4]オキサ・ジアゾール、5―(ピリジン―4―イル)[1,3,4]オキサ・ジアゾール、ベンゾ・ジオキサン、4―クロロピラゾール、4―(ピリジン―4―イル)ピラゾール、6―クロロピリジン、3―(トリフルオロメチル)ピラゾールおよびピリジンN―オキシド、から選択される請求項14に記載の化合物または塩。
- R2がある請求項14に記載の化合物または塩は、フェニルを置換した:
R8およびR13は、HおよびFと独立して選択される。 - 請求項16に記載の化合物または塩、そこにおいて、R7が水素から選択される及び、R8およびR13はHである、フルオロ,クロロ、シアノで、ブローモ(ニトロ)アセチル、トリフルオロメチル(メトキシ)トリフルオロメトキシ、オキサジアゾリル、テトラゾリル、メチルチオ、メタンスルフィニル、メタンスルホニル、メタンスルホンアミド、アミノ、メトキシ・メチル、ヒドロキシエチルおよびモルホリニル。
- 請求項1に記載の公式Ib、IcまたはIdの化合物または塩、そこにおいて、R1は、任意に置換されたフェニルから選択される、チアゾール、チア・ジアゾール、ピラゾール、オキサ・ジアゾール、イソキサゾール、トリアゾール、イミダゾール、チオフェン、テトラゾールおよびオキサゾールから選択される任意に置換された5つの幾つかの部分から成るヘテロアリール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジノン、ピリミジノン、ピリジノン、ピラジンおよびジアジンから選択される任意に置換された6つの幾つかの部分から成るヘテロアリール、幾つかの部分から成る非アリール複素環がテトラヒドロ・チオフェンから選択した任意に置換された5―及び6―ピペラジン、オキサゾリジノン、イミダゾリジノン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジノン、ピロリジンジオン、ピロリジン、ピペリジノン、ピペリジンジオンおよびトリオキサビシクロ[2.2.2]オクタン、そして、ベンズオキサゾロン、インドール、イソインドリンジオン、2H―ピロロピリジンジオン、プリン、インドリンジオン、トリアゾロピリジノン、ベンゾイミダゾール、ベンズオキサジアゾール、キノリンおよびキノロン類から選択される任意に置換されたヒューズのついた二環、そこにおいて、置換分は、水素、ハロゲン、ハロ(C1―C6)アルキル、アルコキシル基で(C1―C6)、水酸基と独立して、カルボキシ、(C1―C6)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル(―CONH2)、(C1―C6)アルキル・アミノカルボニルに選ばれる。そして、カルボニル(オキソ)、アシル、ヒドロキシ(C1―C6)アルキルが(C1―C6)アルコキシ、アミノ(C1―C6)アルキル、(C1―C6)アルコキシ(C1―C6)アルキル、ニトロ、アミノ、(C1―C6)アルキルアミノ、ジ[アルキル](C1―C6)アミノにかさをかぶせる,シアノである。そして、1価のSH基を含む、(C1―C6)アルキルチオ、スルホキシド、スルホン、スルホン酸塩、スルホン・イミド、アシルアミノ,アミジノ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノカルボニル(C1―C6)アルキル、(C1―C6)アルコキシカルボニル(C1―C6)アルキル、カルボキシ(C1―C6)アルキル、formイルアミド(C1―C6)アルキル、カルボキシ(C1―C6)アルキルアミノ−(CH2)p―NR12CO―(CH2)q―NR9R10―NHSO2R11―OCH2CH2NR9R10―NHSO2NR9R10―SO2NR9R10−(CH2)p―NHCOR9、OCONR9R10およびNR12COOR11、
R3は、選択される―CH3―CH2CH3―CF3―CHF2及び―CH2F、
R5は、Hから選択される―F―OH―CH3―OCH3―CF3―CN―NH2及び―C≡CH、
R2は、そうである
(a)フェニルおよびR7は、H、ハロゲン、ニトロ、アセチル、ヒドロキシエチルから選択される―NH2―SCH3、メトキシ・カルボニル―SOCH3―SO2CH3―OCH3―OCF3―CN―CF3―CH2OCH3、または、
(b)ベンズオキサジアゾール、ベンゾジオキソール、2,2―ジフルオロベンゾジオキソール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾ・ジオキサン、ベンゾイミダゾール、オキサ・ジアゾール、ピラゾール、ピリジンおよびピリジンN―オキシド、
R9は、H、(C1―C6)アルキル、ハロ(C1―C6)アルキル、(C1―C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ(C1―C6)アルキル、(C1―C6)アルコキシ・カルボキシ(C1―C6)アルキルから選択される、
R10は、あるいは、一緒にとられて、H(C1―C6)アルキル)である、または、
R9およびR10は、一緒に、(C1―C6)アルキルによって、任意に置換される複素環を形成する、
pは、0または1である、
qは、0、1または2である、
R11は、線形(C1―C6)アルキルである、
R12は、Hまたは(C1―C6)アルキルである、または、
2つの隣接する置換基は、一緒に任意に置換された融合複素環を形成する。 - 請求項1に記載の公式Iaの化合物または塩、そこにおいて、
R1aは、置換されたフェニルから選択される、チアゾール、チア・ジアゾール、ピラゾール、オキサ・ジアゾール、イソキサゾール、トリアゾール、イミダゾール、チオフェン、テトラゾールおよびオキサゾールから選択される5つの幾つかの部分から成るヘテロアリールを置換した、ピリジン、ピリミジン、ピリダジノン、ピリミジノン、ピリジノン、ピラジンおよびジアジンから選択される6つの幾つかの部分から成るヘテロアリールを置換した、幾つかの部分から成る非アリール複素環がテトラヒドロ・チオフェンから選択した置換された5―及び6―ピペラジン、オキサゾリジノン、イミダゾリジノン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジノン、ピロリジンジオン、ピロリジン、ピペリジノン、ピペリジンジオンおよびトリオキサビシクロ[2.2.2]オクタン、アゼチジニルピリミジン、ピロリジニルピリミジン、ピペリジニルピリミジン、アゼチジニルピリジン、ピロリジニルピリジンおよびピペリジニルピリジンから選択されるベンズオキサゾロン、インドール、イソインドリンジオン、2H―ピロロピリジンジオン、プリン、インドリンジオン、トリアゾロピリジノン、ベンゾイミダゾール、ベンズオキサジアゾール、キノリンおよびキノロン類および置換された複素環、複素環から選択される置換されたヒューズのついた二環、置換分は、どこでそれぞれに選択されるから―COOH―OH―COOCH3―COOEt―CH2COOH―CH2COOEt―CH2NHC(=O)OEt―CH2NHC(=O)C(=O)NH2―OCH(CH3)COOH―SCH2COOH―NHCH2COOH―N(CH3)CH2COOH―NHSO2NH2―NHC(=O)CH2CH2COOH―NHC(=O)NHCH2COOH―NHC(=O)NHCH2COOEt―NHC(=O)NH(CH2)3COOEt―NHC(=O)NH(CH2)2COOEt―NHC(=O)NH(CH2)2COOH―NHC(=O)NH(CH2)3COOHおよび5―テトラゾリル、
R3は、選択される―CH3―CH2CH3―CF3―CHF2及び―CH2F、
R5は、Hから選択される―F―OH―CH3―OCH3―CF3―CN―NH2及び―C≡CH、
R2は、そうである
(a)フェニルおよびR7は、H、ハロゲン、ニトロ、アセチル、ヒドロキシエチルから選択される―NH2―SCH3、メトキシ・カルボニル―SOCH3―SO2CH3―OCH3―OCF3―CN―CF3―CH2OCH3、または、
(b)ベンズオキサジアゾール、ベンゾジオキソール、2,2―ジフルオロベンゾジオキソール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾ・ジオキサン、ベンゾイミダゾール、オキサ・ジアゾール、ピラゾール、ピリジンおよびピリジンN―オキシド、
R9は、H、(C1―C6)アルキル、ハロ(C1―C6)アルキル、(C1―C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ(C1―C6)アルキル、(C1―C6)アルコキシ・カルボキシ(C1―C6)アルキルから選択される、
R10は、あるいは、一緒にとられて、H(C1―C6)アルキル)である、または、
R9およびR10は、一緒に、(C1―C6)アルキルによって、任意に置換される複素環を形成する、
pは、0または1である、
qは、0、1または2である、
R11は、線形(C1―C6)アルキルである、
R12は、Hまたは(C1―C6)アルキルである、
または、2つの隣接する置換基は、一緒に任意に置換された融合複素環を形成する。 - 公式の請求項1に記載の化合物または塩
R1bは、フェニル、5会員を有するヘテロアリール、6会員を有するヘテロアリール、4―7の幾つかの部分から成る非アリール複素環またはヒューズのついた自転車である、
R14は、選択される―COOH―OH―COOCH3―COOEt―CH2COOH―CH2COOEt―CH2NHC(=O)OEt―CH2NHC(=O)C(=O)NH2―OCH(CH3)COOH―SCH2COOH―NHCH2COOH―N(CH3)CH2COOH―NHSO2NH2―NHC(=O)CH2CH2COOH―NHC(=O)NHCH2COOH―NHC(=O)NHCH2COOEt―NHC(=O)NH(CH2)3COOEt―NHC(=O)NH(CH2)2COOEt―NHC(=O)NH(CH2)2COOH―前述のいずれかにより置換されるNHC(=O)NH(CH2)3COOH、5―テトラゾリルおよび単環式複素環、
R27は、水素(ハロゲン)から、ニトロ(シアノ)に選ばれるハロ(C1―C6)アルキル、アルコキシル基で(C1―C6)、ヒドロキシ(C1―C6)、オキサ・アルキル、カルボキシ、(C1―C6)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル(―CONH2)、(C1―C6)アルキル・アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシ(C1―C6)アルキルは、(C1―C6)アルコキシ、アミノ(C1―C6)アルキル、アミノ、(C1―C6)アルキルアミノ、ジ[アルキル](C1―C6)アミノにかさをかぶせる。そして、1価のSH基を含む、(C1―C6)アルキルチオ、(C1―C6)アルキルスルフィニル、(C1―C6)アルキルスルホニル、(C1―C6)アルキルスルホンアミド、アシルアミノ,アミジノ、フェニル、ベンジル、異型シクロ・イル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびヘテロアリールオキシ、
R28は、HおよびFから選択される、または、
R28とR27は、5会員を有する環を形成する。 - 公式の請求項1に記載の化合物または塩
R1cは、フェニル、5会員を有するヘテロアリール、6会員を有するヘテロアリール、4―7の幾つかの部分から成る非アリール複素環またはヒューズのついた自転車である、
R14は、Hから選択される―CH2NHC(=O)NH2―NHC(=O)NH2―NHC(=O)NHEt―CH3―CH2CF3―CH2NHC(=O)CH3―NHCH3―NHEt―NH(tBoc)―CHO―NHC(=O)NHCH2CH2Cl―NHSO2NH2―NHEt―N(CH3)2―NH2―COOH―C(=O)NH2―CH2C(=O)NH2―CH2COOH―CH2COOEt―CN―OCH3―OC(=O)NH2―NH(CH3)C(=O)NH2、ハロゲン―CH2NHC(=O)OEt―NHSO2CH3―N(SO2CH3)2―NHC(=O)OCH3―OH―CH2NHC(=O)N(CH3)2―CH2NH2―CH2OH―CH2CH2OH―SO2NH2―NHC(=O)NHCH2COOH―CH2NHCHO―NHC(=O)NHCH2COOEt―COOCH3―COOEt―NHC(=O)NH(CH2)3COOEt―NHC(=O)NH(CH2)2COOEt―OCH(CH3)COOH―SCH2COOH―NH(Et)C(=O)OEt―NHC(=O)NH(CH2)2COOH―CH2NHSO2CH3―OEt―NHC(=O)CH2N(CH3)2―NHC(=O)NH(CH2)3COOH―NHC(=O)CH2NH2―NHC(=O)CH2CH2NH2―NHC(=O)CH2NH(tBoc)―OCH2CH2N(CH3)2―OCH2CH2OCH3、3′―ニトロ―6―メトキシビフェニル―3―イルメチル、テトラヒドロイミダゾール―2―1上のイル、3―メチルテトラヒドロイミダゾール―2―1―1―イル、ピラゾール―1―イル、
R14とR15は、メチレン・ジオキシを形成する、
R27は、水素(ハロゲン)から、ニトロ(シアノ)に選ばれるハロ(C1―C6)アルキル、アルコキシル基で(C1―C6)、ヒドロキシ(C1―C6)、オキサ・アルキル、カルボキシ、(C1―C6)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル(―CONH2)、(C1―C6)アルキル・アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシ(C1―C6)アルキルは、(C1―C6)アルコキシ、アミノ(C1―C6)アルキル、アミノ、(C1―C6)アルキルアミノ、ジ[アルキル](C1―C6)アミノにかさをかぶせる。そして、1価のSH基を含む、(C1―C6)アルキルチオ、(C1―C6)アルキルスルフィニル、(C1―C6)アルキルスルホニル、(C1―C6)アルキルスルホンアミド、アシルアミノ,アミジノ、フェニル、ベンジル、異型シクロ・イル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびヘテロアリールオキシ、
R28は、HおよびFから選択される、または、
R28とR27は、5会員を有する環を形成する。 - そこにおいて、請求項20または21までR27を一致させている化合物または塩はハロゲンから選択されて、ニトロ基で、アセチルで、ヒドロキシエチルで、アミノで、メチルチオで、トリフルオロメチルで、メトキシ・メチルで、メトキシ・カルボニルで、トリフルオロメトキシで、シアノで、1,3,4―チアジアゾール―2―イルである、または、R8がメチレンジオキシまたはジフルオロメチレンジオキシである及び、一緒にR7を持っていかれる。
- R1bまたはR1cがベンゼン環から選択される請求項23に記載の化合物または塩、トリアゾール、ピリジンまたはピリジン―N―オキシド、ピラゾール、テトラヒドロ・チオフェン、イミダゾール、ピリミジン、チア・ジアゾール、そして、イミダゾピリジン。
- R5がフルオロ、H、CNまたはOHである請求項1―3のいずれかに記載の化合物または塩。
- R3がメチルまたはフルオロ・メチルである請求項1―3のいずれかに記載の化合物または塩。
- 公式の請求項1に記載の化合物または塩:
R16は、選択される―NR17C(=O)、NR18R19及び
R17およびR18は、H、(C1―C6)アルキルおよびハロ(C1―C6)アルキルからそれぞれに選択される、
R19は、H、(C1―C6)アルキル、ハロ(C1―C6)アルキルから選択される−[(C1―C6)アルキル]COOHおよび−[(C1―C6)アルキル]COO(C1―C6)アルキル、及び
R20は、カルボン酸、カルボキサミド、カルボン酸エステル、主要な、第2であるか、第三期のアルコールおよび主要な、第2であるか、第三期のアミンから選択される。 - 塩が薬学的に受け入れられる塩である請求項1―3のいずれかの化合物の塩。
- 薬学的に受け入れられるキャリアおよび請求項1―3のいずれかに記載の合成であるか薬学的に受け入れられる塩から成る医薬品組成物。
- 成り立っている医薬品組成物
(a)薬学的に受け入れられるキャリア、
(b)請求項1―3のいずれかに記載の合成であるか薬学的に受け入れられる塩、及び
(c)コリンエステラーゼ抑制剤、NMDA拮抗剤、カルパイン抑制剤および酸化防止剤から選択される第2の薬品。 - 前記第2の薬品がタクリン、ヒューペルジン、ドネペジル、ラニセミン、レマセミド、ネラメキサン、メマンチン、ビタミンEおよび補酵素Q10から選択される請求項30に記載の医薬品組成物。
- 疾患または状態の治療または予防のための方法は、哺乳類に請求項1―3のいずれかに合成に一致する治療上有効量を与えることから成る周縁ホスホジエステラーゼ4によって、媒介した。
- 前記疾患または状態がストローク、心筋梗塞症および心血管炎症性の条件から選択される請求項32に記載の方法。
- 前記疾患または状態が癌である請求項32に記載の方法。
- 前記疾患または状態が喘息およびCOPDから選択される請求項32に記載の方法。
- 哺乳類に請求項1―3のいずれかに合成に一致する治療上有効量を与えることから成る骨損失を扱うかまたは防止する方法。
- 哺乳類に請求項1―3のいずれかに合成に一致する治療上有効量を与えることから成る膀胱炎症から生じている膀胱炎症、膀胱過剰反応および痛みを扱う方法。
- その必要の主題の周縁ホスホジエステラーゼ4の抑制に応答する障害の治療、予防または改良に対する請求1―3のいずれかに記載の化合物または塩の使用。
- 前記障害がストローク、心筋梗塞症および心血管炎症性の条件から選択される請求項38に記載の使用。
- 前記障害が癌である請求項38に記載の使用。
- 前記障害が喘息およびCOPDから選択される請求項38に記載の使用。
- 処理に対する請求1―3のいずれかに記載の化合物または塩の使用または骨損失の防止。
- 膀胱炎症から生じている膀胱炎症、膀胱過剰反応および痛みの処置、防止または改良に対する請求1―3のいずれかに記載の化合物または塩の使用。
- 処理のための薬剤の製造の請求項1―3のいずれかの化合物または塩の使用、防止または障害の改良は、ストローク、心筋梗塞症、心血管炎症性の条件、癌から選択される。膀胱炎症から生じている喘息、COPD、骨損失、膀胱炎症、膀胱過剰反応または痛み。
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