JP5067644B2 - C−フェニルグリシト−ル化合物 - Google Patents
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Description
それにも関わらず、糖尿病を発症した場合には、随時、血糖コントロ−ルが必要になってくる。糖尿病治療の基本は食事療法と運動療法であるが、これらを行っても充分な効果が得られない場合には薬物療法を採択する必要がある。
哺乳動物の小腸上皮には高い頻度でナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体1(SGLT1)が発現している。このSGLT1は小腸において、ナトリウムに依存し、グルコ−ス又はガラクト−スの能動輸送を司っていることが知られている。そこで、食事由来のグルコ−ス吸収を抑制し、IGTの予防または治療を行うというコンセプトに基づき、SGLT1活性を阻害するピラゾ−ル誘導体が報告されている(国際公開第WO2002/098893号パンフレット、国際公開第WO2004/014932号パンフレット、国際公開第WO2004/018491号パンフレット、国際公開第WO2004/019958号パンフレット、国際公開第WO2005/121161号パンフレット及び国際公開第WO2004/050122号パンフレット参照)。
参照)。そして、SGLT2阻害剤を糖尿病ラットに投与すると、尿への糖排泄を促進し、血糖低下作用を招来し、SGLT2特異的阻害剤は新たな糖尿病治療薬の標的分子と考えられるようになった(G. Toggenburger, et al. Biochem. Biophys. Acta., 第688巻, 557頁 1982年参照)。このような背景から、SGLT2阻害剤が研究され様々なO−アリ−ル グリコシド誘導体が提供されている(欧州特許出願公開第0850948号明細書、国際公開第WO2001/068660号パンフレット参照)。
参照)、SGLT1及びSGLT2の双方を強力に阻害するC−フェニル グルコシド誘導体についての報告はない。
本発明により、SGLT1及びSGLT2双方の活性を阻害する新規なC−フェニル グリシト−ル化合物を提供することが可能となった。
R1及びR2は、同一または異なるものであり、水素原子、水酸基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はハロゲン原子を表し、
R3は、水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はハロゲン原子であり、
Yは、C1−6アルキレン基、−O−(CH2)n−(nは1〜4の整数である)、又はC2−6アルケニレン基である、ただし、Zが−NHC(=NH)NH2又は−NHCON(RB)RCである場合、nは1でない、
Zは、−CONHRA、−NHC(=NH)NH2、−NHCON(RB)RC、
RBは、
(1)水素原子、
(2)A群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されても良いC1−6アルキル基、
(3)水酸基及びC1−6ヒドロキシアルキル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されても良いC3−12シクロアルキル基、
(4)3〜12員ヘテロシクロアルキル基又は部分的に飽和されていて良い5〜13員ヘテロアリール基[これらの各々はO、N、S、SO2、CO及びNR10(R10は水素原子、C1−6アルキル基、フェニルC1−6アルキル基又はC2−6アルコキシカルボニル基である)からなる群から選ばれる1〜3個の環構成原子を含有し、水酸基及びC1−6ヒドロキシアルキル基から成る群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されても良い]、又は
(5)部分的に飽和されていて良いC6−13アリール基[これは、水酸基と、各々が水酸基(単数又は複数)で置換されて良いC1−6アルキル基、フェニルC1−6アルキル基及びC1−6アルキルスルホニル基とから成る群から選ばれる、1若しくは2個の置換基で置換されても良い]であり、
この場合、A群は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基(これは、水酸基(単数又は複数)で置換されて良い)、カルボキシル基、C2−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C2−6アシルアミノ基、C1−6アルキルチオ基(これは、水酸基(単数又は複数)で置換されて良い)、フェノキシ基、フェニル基{これは、B群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されても良い[B群は、水酸基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基(これは、水酸基(単数又は複数)で置換されて良い)、C1−6アルキルチオ基、チエニル基、フェニルチオ基(これは、水酸基(単数又は複数)若しくはC1−6ヒドロキシアルキル基(単数又は複数)で置換されて良い)、及びピペリジノ基(これは、水酸基(単数又は複数)若しくはC1−6ヒドロキシアルキル基(単数又は複数)で置換されて良い)から成る]}、C3−12シクロアルキル基(これは、水酸基及びC1−6ヒドロキシアルキル基から成る群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されて良い)、3〜12員ヘテロシクロアルキル基又は部分的に飽和されていて良い5〜13員ヘテロアリール基[これらの各々は、O、N、S、SO2、CO及びNR10(R10は水素原子、C1−6アルキル基、フェニルC1−6アルキル基又はC2−6アルコキシカルボニル基である)から成る群から選ばれる1〜3個の環構成原子を含有し、水酸基及びC1−6ヒドロキシアルキル基から成る群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されても良い]、並びに−CONRB1RB2[この場合、RB1とRB2は、それらが付着する窒素原子と共に、5〜6員ヘテロシクロアルキル基を形成する、該5〜6員ヘテロシクロアルキル基は、別の環構成原子として、酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子を含有することができ、C1−6アルキル基(これは水酸基(単数又は複数)で置換されても良い)、C2−6アルコキシカルボニル基及びフェニルC1−6アルキル基から成る群から選ばれる1若しくは2個の置換基で置換されうる]から成る、
RCは、水素原子、C1−6アルキル基(これは、水酸基、ジC1−6アルキルアミノ基、C2−6アルコキシカルボニル基及びC1−6アルコキシ基から成る群から選ばれる1若しくは2個の置換基で置換されても良い)、又はC3−12シクロアルキル基(これは、水酸基(単数又は複数)で置換されても良い)であり、
RBとRCは、それらが付着する窒素原子と共に、3〜12員ヘテロシクロアルキル基又は部分的に飽和されていても良い5〜13員ヘテロアリール基[これらの各々は、O、N、NR11、S、SO2及びCOから選ばれる1若しくは2個の環構成原子を含有することができ、水酸基、C2−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、C2−6アシル(C1−6アルキル)アミノ基、ジC1−6アルキルアミノカルボニル基、ピロリジニル基、モルホリノ基、ピロリジン−1−イル−カルボニル基、C1−6アルキル基(これは、水酸基、ピロリジン−1−イル基、フェニル基及びC2−6アルコキシカルボニル基から成る群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されて良い)、並びにフェニル基(これは、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基及びハロゲン原子から成る群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されても良い)から成る群から選ばれる1若しくは2個の置換基で置換されることができ、この場合、R11は、水素原子、C2−6アシル基、フェニル基(これは、水酸基(単数又は複数)で置換されて良い)、ピリジル基、フリルカルボニル基、オキソラニルカルボニル基、C2−6アルコキシカルボニル基、又はC1−6アルキル基(これは、水酸基、フェニル基、ジC1−6アルキルアミノ基、モルホリノ基及びピロリジン−1−イル−カルボニル基から成る群から選ばれる1若しくは2個の置換基で置換されて良い)である]を形成することができる、
RDは、水素原子又はC1−6アルキル基[これは、水酸基、C3−12シクロアルキル基、フェニル基(これは、水酸基(単数又は複数)で置換されて良い)、ピリジル基、C2−6アルコキシカルボニル基、イミダゾリル基及び1−ベンジルイミダゾリル基から成る群から選ばれる1若しくは2個の置換基で置換されて良い]であり、RDAは、水素原子又はC1−6アルキル基である。
2.
下記式(II)で示されるC−フェニル・グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物である、態様1記載のC−フェニル・グリシトール化合物:
3.
R1が水素原子、水酸基、C1−4アルキル基、又はC1−4アルコキシ基であり、R2がC1−4アルキル基、又はハロゲン原子である、式(II)のC−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
4.
R3が水素原子である、態様2又は3に記載のC−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
5.
YがC1−6アルキレン基又は−O−(CH2)n−(nは2〜4の整数である)であり、Zが−NHCON(RB)RC(RBとRCは、式(I)で定義したとおりである)である、態様3又は4に記載のC−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
6.
YがC1−6アルキレン基又は−O−(CH2)n−(nは2〜4の整数である)であり、Zが−NHCON(RB)RCであり、
この場合、RBが
(1)A群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されても良いC1−6アルキル基、
(2)水酸基及びC1−6ヒドロキシアルキル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されても良いC3−12シクロアルキル基、
(3)3〜12員ヘテロシクロアルキル基又は部分的に飽和されていて良い5〜13員ヘテロアリール基[これらの各々はO、N、S及びNR10(R10は水素原子、C1−6アルキル基、フェニルC1−6アルキル基又はC2−6アルコキシカルボニル基である)からなる群から選ばれる1〜3個の環構成原子を含有し、水酸基及びC1−6ヒドロキシアルキル基から成る群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されても良い]、又は
(4)部分的に飽和されていて良いC6−13アリール基[これは、水酸基と、各々が水酸基(単数又は複数)で置換されて良いC1−6アルキル基、フェニルC1−6アルキル基及びC1−6アルキルスルホニル基とから成る群から選ばれる、1若しくは2個の置換基で置換されても良い]であり、
この場合、A群は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基(これは、水酸基(単数又は複数)で置換されて良い)、C2−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ジC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルチオ基(これは、水酸基(単数又は複数)で置換されて良い)、フェノキシ基、チエニル基、ベンゾチエニル基、フリル基、フェニル基[これは、水酸基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基(これは、水酸基(単数又は複数)で置換されて良い)、C1−6アルキルチオ基、フェニルチオ基(これは、水酸基(単数又は複数)若しくはC1−6ヒドロキシアルキル基(単数又は複数)で置換されて良い)、及びピペリジノ基(これは、水酸基(単数又は複数)若しくはC1−6ヒドロキシアルキル基(単数又は複数)で置換されて良い)から成る群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されて良い]、C3−12シクロアルキル基(これは、水酸基及びC1−6ヒドロキシアルキル基から成る群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されて良い)、3〜12員ヘテロシクロアルキル基[これは、O、N、S及びNR10(R10は水素原子、C1−6アルキル基、フェニルC1−6アルキル基又はC2−6アルコキシカルボニル基である)から成る群から選ばれる1〜3個の環構成原子を含有し、水酸基及びC1−6ヒドロキシアルキル基から成る群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されて良い]、並びに4−C1−6アルキルピペラジン−1−イルカルボニル基から成る、
RCは、水素原子であり、
RBとRCは、それらが付着する窒素原子と共に、ピペリジン基[これは、ピロリジニル基若しくはC1−6アルキル基(これは、ジC1−6アルキルアミノ基若しくはピロリジン−1−イル基で置換される)で置換されうる]、又はチオモルホリン基、又はデカヒドロイソキノリン基を形成することができる、態様3又は4に記載のC−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
7.
YがC1−6アルキレン基であり、Zが−CONHRAであり、この場合、RAは、水酸基及びカルバモイル基から成る群から選ばれる、1〜3個の置換基で置換されるC1−6アルキル基である、態様2〜4のいずれかに記載のC−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
8.
YがC1−6アルキレン基であり、そしてZが−NHC(=NH)NH2である、態様2〜4のいずれかに記載のC−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
9.
YがC1−6アルキレン基であり、Zが、
10.
下記式(III)で示されるC−フェニル・ガラシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物である、態様1記載のC−フェニル・グリシトール化合物:
YはC1−6アルキレン基であり、Zが−CONHRAであり、この場合、RAは、水酸基及びカルバモイル基から成る群から選ばれる、1〜3個の置換基で置換されるC1−6アルキル基である。
11.
下記式(IV)で示されるC−フェニル・グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物である、態様1記載のC−フェニル・グリシトール化合物:
YはC1−6アルキレン基であり、Zは、−CONHRA1、−NHC(=NH)NH2又は−NHCORB1であり、この場合、RA1は、水酸基、アミノ基及びカルバモニル基から成る群から選択される1〜3個の置換基で置換されるC1−6アルキル基であり、RB1は、1〜3個の水酸基、若しくは4−C1−6アルキルピペラジン−1−イル−カルボニル基で置換されうるC1−6アルキルアミノ基、又は4−C1−6アルキルピペラジン−1−イル基である。
12.
YがC1−6アルキレン基であり、Zが−CONHRA1又は−NHC(=NH)NH2又は
13.
YがC1−6アルキレン基であり、Zが−CONHRA1であり、この場合、RA1は、水酸基、アミノ基及びカルバモニル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されるC1−6アルキル基である、態様11記載のC−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物。
14.
YがC1−6アルキレン基であり、Zが−NHC(=NH)NH2である、態様11記載のC−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物。
15.
YがC1−6アルキレン基であり、Zが−NHCORB1(この場合、RB1は、1〜3個の水酸基、若しくは4−C1−6アルキルピペラジン−1−イル−カルボニル基で置換されるC1−6アルキルアミノ基、又は4−C1−6アルキルピペラジン−1−イル基である)である、態様11記載のC−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物。
16.
YがC1−6アルキレン基であり、Zが
17.
態様1〜16のいずれかに記載のC−フェニル・グリシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含む医薬的製剤。
18.
ナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体1(SGLT1)活性及びナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体2(SGLT2)活性の阻害剤である、態様17記載の医薬的製剤。
19.
糖尿病の予防又は治療剤である、態様17記載の医薬的製剤。
「C1−6アルキル基」とは、炭素原子を1〜6個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基、n−ペンチル基、tert−ペンチル基、n−ヘキシル基、イソヘキシル基が挙げられる。
「C1−6アルキレン基」とは、C1−6アルキル基の炭素原子からさらに水素を1個除いた2価基を意味する。例えば、直鎖状のものではメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基が挙げられる。
「O、N、NR10、S、SO2及びCOからなる群より選ばれる1〜3個の環構成原子を含有する、部分的に飽和されていて良い5〜13員ヘテロアリール基」なる用語は、5〜13員の不飽和単環状、二環状又は三環状複素環を意味し、フリル基、イミダゾリル基、チエニル基、ピリジル基、ベンゾチエニル基、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル基、2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[デ]イソキノリニル基、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル基、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリル基及び2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−b−カルボリニル基を包含することができる。
「C2−6アシル(C1−6アルキル)アミノ基」なる用語は、C2−6アシル基、C1−6アルキル及びアミノ基とから構成される構造を有する。
「C1−6ヒドロキシアルキル基」なる用語は、少なくとも1個の水酸基で置換されているC1−6アルキル基を意味する。例は、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシペンチル基及び2−ヒドロキシ−2−メチルブチル基を包含する。
本発明化合物の好ましい例を以下に挙げる。
R1は、好ましくは、水素原子、水酸基、C1−4アルキル基及びC1−4アルコキシ基であり、より好ましくは、水酸基及びC1−4アルコキシ基であり、さらに好ましくは、水酸基及びメトキシ基である。
(i)RCは水素原子であり、RBはA群から選ばれる1、2、又は3個の置換基で置換されても良いC1−6アルキル基である。
(ii)RCは水素原子であり、RBはC3−12シクロアルキル基(これは、水酸基及びC1−6ヒドロキシアルキル基から選ばれる1、2若しくは3個の置換基で置換されて良い)である。
(iii)RCは水素原子であり、RBは“3〜12員ヘテロシクロアルキル基又は部分的に飽和されていて良い5〜13員ヘテロアリール基[これらの各々は、O、N、S及びNR10(R10は、水素原子、C1−6アルキル基、フェニル−C1−6アルキル基又はC2−6アルコキシカルボニル基である)から成る群から選ばれる1〜3個の環構成原子(単数又は複数)を含有する]”であり、好ましくは、ピロリジニル基、ピペリジル基及びキヌクリジニル基であり、より好ましくは、ピロリジニル基、4−ピペリジル基(この場合、窒素原子が、フェニルC1−6アルキル基又はC2−6アルコキシカルボニル基で置換される)、さらに好ましくは、3−(1−ベンジル)ピロリジニル基、4−(1−ベンジル)ピペリジル基、又は4−(1−エトキシカルボニル)ピペリジル基である。
(iv)RCは水素原子であり、RBは6〜13員アリール基[これは、水酸基と、各々が水酸基(単数又は複数)で置換されても良いC1−6アルキル基、フェニルC1−6アルキル基及びC1−6アルキルスルホニル基とから選ばれる1若しくは2個の置換基(単数又は複数)で置換されて良い]、又は部分的に飽和されている6〜13員アリール基(これは、1若しくは2個の水酸基(単数又は複数)で置換されて良い)である。この場合、“6〜13員アリール基”は、フェニル基又はナフチル基を包含し、“部分的に飽和されている6〜13員アリール基”は、フルオレニル基、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフチル基、又はインダニル基を包含する。これらのなかで、好ましいRBは、フェニルC1−6アルキル基で置換されたフェニル基、或いは各々が1若しくは2個の水酸基(単数又は複数)で置換されても良い、フルオレニル基、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフチル基又はインダニル基である。
以下に、本発明化合物(I)の製造方法を説明する。
本発明化合物(I)において、YがC2−6アルキレン基又はC2−6アルケニレン基であり、Zが−CONHRAである化合物は以下の方法で合成することができる。
(1)工程1(Heck反応)
化合物(IA)とオレフィン酢酸(IB)をパラジウム触媒とホスフィンリガンド、及び適当な塩基の存在下、Heck反応を行うことにより化合物(IC)を合成することができる。このとき用いるパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム、ビストリフェニルホスフィンパラジウムクロリド、パラジウム活性炭等が挙げられる。ホスフィンリガンドとしてはトリフェニルホスフィンやトリス(2−メチルフェニル)ホスフィン等が挙げられる。また、塩基にはトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、カリウムt−ブトキシド等が用いられる。反応に用いられる溶媒としては、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は0℃から還流温度であるが、マイクロウェ−ブを用いることもある。
(2)工程2(アミド基への変換)
化合物(IC)をアミン(RANH2)にて脱水縮合し、化合物(ID)が得られる。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド等が好ましく、脱水縮合剤としては、N,N´−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N−エチル−N´−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩(WSC)、1、1´−カルボニルジイミダゾ−ル(CDI)、WSC/1−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル1水和物等が好ましい。ここでの反応温度は0℃〜60℃である。
(3)工程3(還元、脱保護)
上記で得られた化合物(ID)をパラジウム活性炭、水酸化パラジウム、又は白金−パラジウム活性炭等の触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することにより、オレフィンの還元と脱ベンジル化を同時に行い、発明化合物(I)を得ることができる。中でもパラジウム活性炭、水酸化パラジウムが触媒として好ましい。この反応に使用する溶媒としては、メタノ−ル、エタノ−ル、2−プロパノール、酢酸エチル、酢酸、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は室温から還流温度であるが、室温が好ましい。
製造法2
本発明化合物(I)において、YがC2−6アルキレン基又はC2−6アルケニレン基であり、Zが−NHC(=NH)NH2、又は、−NHCON(RB)RC、である化合物は以下の方法で合成できる。ただし、式中、Z1は、ベンジルオキシカルボニル基で保護されたグアニジノ基、または−NHCON(RB)RCを示す。その他の記号は前記と同義である。
化合物(IA)とアリルアミン(IE)を上記工程1に記載したHeck反応によって、化合物(IF)へ導くことができる。
(5)工程5(還元、脱保護)
上記で得られた化合物(IF)を工程3に記載した接触水素添加又はルイス酸による脱保護を行うことによって、Zがグアニジノ基又はウレイド基である本発明化合物(I)を得ることができる。
製造法3
本発明化合物(I)において、Yが単結合またはC1−6アルキレン基であり、Zが−NHCON(RB)RC、である化合物は以下の方法でも合成できる。
ただし、式中、R13、R14は、同一または異なって、水素原子、ベンジルオキシ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はハロゲン原子、P1はメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基又は(C1−6アルキル)3Si−を示す。その他の記号は前記と同義である。中間体(IIB)またはYが単結合またはC1−6アルキレン基である中間体(IIF)は、下記の工程34〜36を用いて製造することもできる。
中間体化合物(IIA)(国際公開第WO06/073197号パンフレットに準じて製造することができる。)をn−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム等の有機金属試薬を用いてアリ−ルリチウム試薬を調製することができる。これを、δ−ラクトン(X)と縮合することで化合物(IIB)を得ることができる。このとき反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、トルエン等が挙げられる。反応温度は−80℃から室温であり、好ましくは−78℃〜−25℃である。
(7)工程7(水酸基の還元)
化合物(IIB)とEt3SiH、i−Pr3SiH、t−BuMe2SiH又はPh2SiHClを、ルイス酸の存在下で反応させ、水酸基を還元することができる。この反応に使用するルイス酸としては、BF3・Et2O、CF3COOH、InCl3、TiCl4、TMSOTf、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が挙げられ、溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はそれらの混合溶媒が挙げられ、好ましいのはアセトニトリル/クロロホルム、アセトニトリル/ジクロロメタン、アセトニトリル/テトラヒドロフラン、アセトニトリル/テトラヒドロフラン/トルエン、等のアセトニトリルとの混合溶媒である。ここでの反応温度は−60℃〜25℃、好ましくは−30℃〜25℃である。
(8)工程8(加水分解)
上記工程7に引き続いて、保護基P1を塩酸、硫酸、p−トルエンスルホン酸1水和物、ピリジニウムp−トルエンスルホン酸、フッ化水素ピリジン、n−Bu4NF等を用いて除去することができる。この反応に用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、2−プロパノール、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、水又はそれらの混合溶媒が挙げられる。P1がメトキシメチル基であるときの好ましい酸は塩酸である。また溶媒は、メタノール、ジイソプロピルエーテル、トルエン、テトラヒドロフランであり、より好ましくは、メタノール/トルエン、メタノール/ジイソプロピルエーテル、メタノール/トルエン/ジイソプロピルエーテル等のメタノールとの混合溶媒が好ましい。ここでの反応温度は溶媒や用いる酸によって異なるが、0℃〜100℃、好ましくは0℃〜80℃である。
(9)工程9(置換反応)
化合物(IIC)(YがC1−6アルキレン基である)及び試薬(IID)をアゾ試薬及びホスフィン類を用いる光延反応条件(Org. Reactions, 第42巻, 第335頁)により縮合して、化合物(IIE)を得ることができる。
(10)工程10(脱フタルイミド)
化合物(IIE)とヒドラジン水和物やメチルヒドラジンを適当な溶媒中反応させることで、アミン(IIF)を得ることができる。ここで用いる好ましい溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、およびこれらの混合溶媒があげられる。反応温度は室温〜100℃であり、好ましくは室温〜60℃である。
(11)工程11(ウレア形成)
化合物(IIF)をカルボニル化試薬とNH(RB)RCを用いて化合物(IIG)を合成することができる。ここで用いるカルボニル化試薬としては、1,1′−カルボニルジイミダゾール、p−ニトロフェニルクロロフォルメート、トリホスゲン等である。この反応には、トリエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン等の塩基を用いることが好ましい。ここで用いる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等であり、これらの混合溶媒を用いても良い。好ましい混合溶媒は、クロロホルム/N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホルム/ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン/N,N−ジメチルホルムアミドである。また、反応温度としては室温〜80℃であり、反応の進行が遅い場合、温度を上げる事ができる。
(12)工程12(脱保護)
上記で得られた化合物(IIG)を工程3に記載した接触水素添加又はルイス酸による脱保護を行うことによって、Zがウレイド基である本発明化合物(I)を得ることができる。
製造法4
Zがウレイド基である本発明化合物(I)は、糖部分の水酸基をアセチル基等のアシル基で保護してから合成することもできる。
化合物(IIF)中のアミノ基を接触水素添加に耐性の保護基、例えば、tert−ブチルカーボネート(Boc)、9−フルオレニルメチルカーボネート(Fmoc)等で保護する。化合物(IIF)と(Boc)2OやFmoc−Clをクロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、適当な塩基存在下反応させ化合物(IIJ)を得ることができる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン等が好ましい。
(14)工程14(脱ベンジル化)
上記で得られた化合物(IIJ)を工程3に記載した接触水素添加による脱保護を行うことによって、化合物(IIK)を得ることができる。
(15)工程15(アシル化)
化合物(IIK)中の水酸基をアセチル基等のアシル基で保護することにより、化合物(IIL)を得ることができる。化合物(IIK)と、無水酢酸、ピバロイルクロリド、ベンゾイルクロリド等を溶媒中、適当な塩基存在下反応させ化合物(IIL)を得ることができる。反応に用いる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等である。塩基としてはトリエチルアミン、コリジン、ピリジン等が好ましい。触媒として4−ジメチルアミノピリジンを用いることもできる。また、好ましい反応温度は0℃〜室温である。
(16)工程16(脱保護)
化合物(IIL)中、アミノ基の保護基を除去し化合物(IIM)を得ることができる。Boc基の場合は、化合物(IIL)をジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン等の溶媒中または無溶媒で塩酸またはトリフルオロ酢酸を作用させる。Fmoc基の場合は、化合物(IIL)をN,N−ジメチルホルムアミド中、ピペリジンまたはモルホリンを作用させることが好ましい。
(17)工程17(ウレア形成)
上記工程11と全く同様な方法で化合物(IIM)から(IIN)を合成することができる。
(18)工程18(脱保護)
化合物(IIN)中のアシル基を塩基性条件下除去することで化合物(I)を得ることができる。塩基としては、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン等があげられる。溶媒としては、メタノール、エタノール、含水メタノール等が好ましい。
製造法5
本発明化合物(I)において、Yが−O−(CH2)n−であり、Zが−NHCON(RB)RC、である化合物は以下の方法で合成できる。
ただし、式中、Y2はC2−4アルキレン基を示し、その他の記号は前記と同義である。
化合物(IIO)(国際公開第WO06/073197号パンフレットに準じて製造することができる。)と化合物(X)から製造法3、工程6と同様な方法で化合物(IIP)を合成することができる。
(20−21)工程20および工程21
化合物(IIP)の水酸基の還元と保護基P1の除去を、製造法3、工程7および工程8と同様な方法で行うことにより、化合物(IIQ)を合成することができる。
(22)工程22
化合物(IIQ)と試薬(IIR)を塩基性条件下、反応させ化合物(IIS)を得ることができる。この反応に使用する好ましい塩基の例としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン等があげられる。溶媒としては、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等があげられる。また、反応温度は20〜100℃が好ましい。
(23)工程23
化合物(IIS)から製造法3、工程10と同様な方法でフタルイミド基を除去し、化合物(IIT)を合成することができる。
(24)工程24
化合物(IIT)から製造法3、工程11と同様な方法で化合物(IIU)を合成することができる。
(25)工程25
化合物(IIU)から製造法3、工程12と同様な方法で脱保護し、Yが−O−(CH2)n−である、本発明化合物(I)を合成することができる。
製造法6
本発明化合物(I)において、Yが−O−(CH2)n−であり、Zが−CONHRAである、化合物は以下の方法で合成できる。
ただし、式中、Y3はC1−4アルキレン基を示し、L1はハロゲン原子、MeSO2O-等の脱離基を示し、その他の記号は前記と同義である。
化合物(IIQ)を適当な塩基の存在下で、化合物(IIV)と反応させることにより化合物(IIW)を得ることができる。ここで用いられる好ましい塩基の例としては水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、n−ブチルリチウムがあげられ、この反応に使用する溶媒の好ましい例としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトン、DMSOがあげられる。ここでこの反応の温度は0℃〜60℃である。
(27)工程27
化合物(IIW)から製造法3、工程12と同様な方法で脱保護し、Yが−O−(CH2)n−、Zが−CONHRA、である、本発明化合物(I)を合成することができる。
製造法7
本発明化合物(I)において、Zが例えば、2,4−ジオキソイミダゾリジニル基の様なヘテロシクロアルキル基は以下の方法によって製造できる。
ただし、式中、RNは水酸基、C1−4アルコキシ基またはフェニル基を示し、その他の記号は前記と同義である。
製造法4の工程17に記載の方法で、RARBNHとして、例えば、2−アミノアセトフェノンや、アミノ酸の様なα位にカルボニル基を有するアミン用いて化合物(IIM)と縮合することにより、化合物(IIX)を合成することができる。
(29)工程29(塩基性条件での脱保護)
化合物(IIX)を、アセチル基の脱保護を行うと同時に、化合物(IIX)中の側鎖が分子内環化し、Zが上記のヘテロシクロアルキル基である本発明化合物(1)を製造することができる。このときに用いる塩基としてはナトリウムメトキシドが好ましく、溶媒はメタノールまたはエタノールが良い。
製造法8
本発明化合物(I)において、Yが単結合、メチレン基又は−O−(CH2)n−であり、Zが−NHC(=NH)NH2である化合物は以下の方法で合成できる。
工程38または工程23で合成された化合物(IIF)または(IIT)に対し試薬(IIA1)を作用させて化合物(IIA2)に誘導することができる。この反応に使用する好ましい溶媒としては、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、トルエン等が挙げられる。反応温度は室温から還流温度である。
(31)工程31
化合物(IIA2)から製造法3、工程12と同様な方法で脱保護し、Yが単結合、メチレン基又は−O−(CH2)n−、Zが−NHC(=NH)NH2である、本発明化合物(I)を合成することができる
以下に化合物(I)を製造するための中間体の製造方法を示す。
本発明化合物(I)の製造に必要な中間体(IA)の製造法を以下に示す。ただし、D1はLi又はMgBrを示す。その他の記号は前記と同義である。
中間体化合物(IIIA)(国際公開第WO06/073197号パンフレットに準じて製造することができる。)をn−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム等の有機金属試薬を用いてアリ−ルリチウム試薬を調製することができる。これを、δ−ラクトン(X)と縮合することで化合物(IIIB)を得ることができる。このとき反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、トルエン等が挙げられる。反応温度は−80℃から室温であり、好ましくは−78℃〜−25℃である。
(33)工程33(酸加水分解)
化合物(IIIB)中のアセタ−ル基を、塩酸、p−トルエンスルホン酸1水和物等を用いて加水分解することで、化合物(IIIC)を製造することができる。このとき用いられる好ましい溶媒としては、テトラヒドロフラン、エタノ−ル、メタノ−ル、水又はこれらの混合溶媒があげられる。反応温度は4℃から室温であり、室温が好ましい。また、反応時間は反応温度により異なるが、1時間〜24時間である。
(34)工程34
化合物(IIID)から、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム等1当量を用いてモノリチウム試薬化合物(IIIE)を製造することができる。反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、トルエン等が挙げられる。反応温度は−80℃から室温であり、好ましくは−78℃〜−25℃である。反応時間は5分から30分が好ましい。また、1当量の金属マグネシウムを用いてGrignard試薬(IIIE)を製造することもできる。反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、ジグリム等が挙げられる。次に、試薬(IIIE)を中間体化合物(IIIC)に加えることで、化合物(IIIF)を製造することができる。反応温度は−80℃から室温であり、好ましくは−78℃〜−25℃である。
(35)工程35(水酸基の還元)
上記工程7と同様な方法で化合物(IIIF)から(IA)を合成することができる。
中間体(IIB)または(IIF)の製造法
上記記載の、中間体(IIB)または(IIF)は以下に示す別ルートによって合成することができる。
上記工程34と同様な方法で化合物(IVA)または(IVB)から化合物(IVC)または(IVD)を合成することができる。
(37)工程37(水酸基の還元)
上記工程7と同様な方法で化合物(IVC)から中間体(IIB)を合成することができる。また、化合物(IVD)から中間体(IVE)を合成することができる。
(38)工程38
化合物(IVE)をクロロホルムまたはジクロロメタン中、塩酸またはトリフルオロ酢酸で処理することで、アミノ基の保護基トリチル(Tr)を除去し、中間体(IIF)を合成することができる。この時の反応温度は0℃〜室温が好ましい。
ここで、「糖尿病関連疾患」とは、肥満、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風などが挙げられる。
「急性合併症」には、高血糖(ケトアシドーシスなど)、感染症(皮膚、軟部組織、胆道系、呼吸系、尿路感染など)などが挙げられる。
本発明化合物は、SGLT1及びSGLT2活性阻害薬以外のことなった作用機序の医薬、例えば、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤などの薬剤( 以下、併用薬剤と略記する)と組み合わせて用いることができる。他の医薬と組み合わせる場合、本発明化合物の作用の増強または該化合物の投与量を低減することが期待できる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む2種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1質量部に対し、併用薬剤を0.01〜100質量部用いればよい。
医薬としての使用のために、本発明化合物を、目的に応じて、固形組成物、液体組成物及びその他の組成物から選択される所望の投与形に製剤化することができる。
本発明化合物の投与量は、治療される疾患若しくは症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なってくるが、成人に対し、1日当たり0.1〜1000mg/kg体重であり、0.1〜200mg/kg体重が好ましく、0.1〜10mg/kg体重がより好ましい。これを1日1回から数回に分けて投与することができる。
参考例
本発明の化合物を製造するために必要な中間体の製造を以下の参考例により以下に例示する。
参考例1
2−[4−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−2−メチルフェニル]−1,3−ジオキソランの製造
4’−ヒドロキシ−2’−メチルアセトフェノン(3.06g、20mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に炭酸カリウム(3.66g、26.4mmol)、ベンジルブロミド(2.7mL、22.4mmol)及びn−Bu4NI(0.75g、2.03mmol)を加え室温で14時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次いで水及び酢酸エチルを加えて有機層を分離後、有機層を20%チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル=8:1〜6:1)にて精製し、無色粉末として表題化合物(5.05g、quant.)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δppm 2.55 (s, 3 H) 2.57 (s, 3 H) 5.11 (s, 2 H) 6.78 − 6.86 (m, 2 H) 7.30 − 7.47 (m, 5 H) 7.75 (dd, J=7.93, 1.09 Hz, 1 H).
(2)4−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−2−メチルベンゾイックアシドの製造
1−[4−(ベンジルオキシ)−2−メチルフェニル]エタノン(20.9g、87.1mmol)のアセトン(300mL)溶液にNaBr(9.86g、95.9mmol)の水溶液(100mL)、水(200mL)及びオキソン(登録商標、オキソン一過硫酸塩化物、アルドリッチ)(59.0g、95.9mmol)を加えて室温にて2.5時間攪拌した。氷冷下、反応液に亜硫酸ナトリウム(20g)の水溶液(50mL)を加え、次いで水及び酢酸エチルを加えて有機層を分離した。その有機層を20%亜硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去して、1−[4−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−2−メチルフェニル]エタノンと1−[4−(ベンジルオキシ)−3−ブロモ−2−メチルフェニル]エタノンの混合物(27.2g)を得た。これに5%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(300mL、255mmol)と水酸化カリウム(4.80g、85.3mmol)の水溶液(10mL)を加え、120℃にて1時間攪拌した後、室温まで冷却し析出した不溶物を炉別した。この不溶物に2M塩酸を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を2M塩酸及びブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をメタノ−ルで洗浄し、無色粉末状の表題化合物(16.6g、59%、2工程)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO−D6) δ ppm 2.45 − 2.57 (m, 3 H) 5.28 (s, 2 H) 7.18 (s, 1 H) 7.31 − 7.54 (m, 5 H) 8.03 (s, 1 H) 12.83 (brs, 1 H).
ESI m/z = 319(M−H), 321(M+2−H).
(3)2−[4−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−2−メチルフェニル]−1,3−ジオキソランの製造
4−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−2−メチルベンゾイックアシド(16.6g、51.7mmol)のクロロホルム(80mL)懸濁液にオキザリルクロリド(5mL、56.9mmol)とN,N−ジメチルホルムアミド(6滴)を加え、室温にて1時間攪拌した後、反応液を濃縮し4−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−2−メチルベンゾイルクロリドを得た。次にN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(5.55g、56.9mmol)とトリエチルアミン(15mL、103mmol)のクロロホルム(60mL)懸濁液に、氷冷下、4−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−2−メチルベンゾイルクロリドのクロロホルム(60mL)溶液を滴下し、室温にて1時間攪拌した。氷冷下、水及びクロロホルムを加えて有機層を分離後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及びブラインにて洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去して、4−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミドを得た。4−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミドのテトラヒドロフラン(150mL)溶液に−10℃にて水素化リチウムアルミニウム(1.96g、51.7mmol)を加え、同温にて1時間攪拌した。反応液に1M塩酸を加え、酢酸エチルを加えて有機層を分離後、有機層を1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、及びブラインにて洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去して、4−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−2−メチルベンズアルデヒドを得た。4−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−2−メチルベンズアルデヒドのトルエン(120mL)溶液にエチレングリコ−ル(30mL、517mmol)とp−トルエンスルホン酸一水和物(0.50g、2.58mmol)を加えDean−Stark装置を用いて1.5時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加えて有機層を分離後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインにて洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製した。さらにNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィ−(クロロホルム)にて精製し、無色粉末として表題化合物(12.8g、71%、3工程)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.34 (s, 3 H) 3.92 − 4.19 (m, 4 H) 5.15 (s, 2 H) 5.87 (s, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 7.27 − 7.51 (m, 5 H) 7.72 (s, 1 H).
参考例1−2
2−[4−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−2−メチルフェニル]−1,3−ジオキソランの製造
4−(ベンジルオキシ)−2−メチルベンズアルデヒド(0.50g、2.21mmol)のメタノール(3.75mL)懸濁液に、氷冷下臭化水素酸ピリジニウムペルブロミド(pyridinium hydrobromide perbromide)(1.06g、3.32mmol)を加え、30分攪拌した。反応混合物を室温で2.5時間攪拌した。反応液に20%Na2SO3溶液、水、酢酸エチルを加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機層に1M塩酸(20mL)を加え、5分攪拌した。この有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及びブラインで洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、1.03gの残渣を得た。残渣のトルエン(7.0mL)溶液にエチレングリコ−ル(1.89mL、33.9mmol)とピリジニウムp−トルエンスルホン酸(43mg、0.170mmol)を加えDean−Stark装置を用いて14時間加熱還流した。反応液を冷却後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及びブラインにて洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をヘキサン/酢酸エチル(10:1)から再結晶し、表題化合物(748mg、63%)を得た。
(1S)−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−[2−(ベンジルオキシ)−5−(4−ブロモベンジル)−4−メチルフェニル]−D−グルシト−ルの製造
2−[4−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−2−メチルフェニル]−1,3−ジオキソラン(5.82g、16.6mmol)のテトラヒドロフラン(36mL)溶液に窒素雰囲気下、−78℃にて2.67Mn−ブチルリチウムへキサン溶液(6.40mL、16.6mmol)を滴下し、同温にて30分間攪拌した。次いで2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−D−グルコノ−1,5−ラクトン(8.16g、15.1mmol)のテトラヒドロフラン(18mL)溶液を滴下し、同温にて20分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル=3:1〜2:1)にて精製し、黄色油状化合物として表題化合物(10.7g、87%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.40 (s, 3 H) 3.65 − 3.86 (m, 3 H) 3.89 − 4.21 (m, 8 H) 4.45 − 4.69 (m, 4 H) 4.78 − 5.03 (m, 5 H) 5.91 (s, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 6.97 (dd, J=7.31, 2.18 Hz, 2 H) 7.10 − 7.37 (m, 23 H) 7.81 (s, 1 H).
(2)2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−C−[2−(ベンジルオキシ)−5−ホルミル−4−メチルフェニル]−D−グルコピラノ−スの製造
2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−C−[2−(ベンジルオキシ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−4−メチルフェニル]−D−グルコピラノ−ス(10.6g、13.0mmol)のテトラヒドロフラン(80mL)溶液に、氷冷下6M塩酸(80mL)を加え、室温にて14時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、黄色油状化合物として表題化合物(10.2g、quant.)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.66 (s, 3 H) 3.60 − 3.72 (m, 2 H) 3.74 − 3.82 (m, 1 H) 4.01 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 4.07 − 4.20 (m, 3 H) 4.40 − 4.61 (m, 5 H) 4.71 − 5.05 (m, 5 H) 6.70 (s, 1 H) 6.87 (d, J=6.68 Hz, 2 H) 7.06 − 7.40 (m, 23 H) 8.07 (s, 1 H) 10.06 (s, 1 H).
(3)2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−C−[2−(ベンジルオキシ)−5−[(4−ブロモフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−4−メチルフェニル]−D−グルコピラノ−スの製造
1,4−ジブロモベンゼン(6.20g、26.1mmol)のテトラヒドロフラン(80mL)溶液に窒素雰囲気下、−78℃にて2.67Mn−ブチルリチウムへキサン溶液(10.5mL、26.1mmol)を滴下し、同温にて15分間攪拌した。次いで2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−C−[2−(ベンジルオキシ)−5−ホルミル−4−メチルフェニル]−D−グルコピラノ−ス(10.0g、13.0mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を滴下し、同温にて30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出後、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製した。さらにNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、黄色油状の表題化合物をジアステレオマ−混合物(5.50g、46%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.21 (s, 3 H) 3.54 − 3.82 (m, 3 H) 3.98 − 4.23 (m, 4 H) 4.36 − 4.64 (m, 4 H) 4.75 − 5.06 (m, 5 H) 5.83− 5.86 (m, 1 H) 6.71 and 6.73 (each s, 1 H) 6.89 − 7.44 (m, 29 H) 7.67 and 7.71 (each s, 1 H).
(4)(1S)−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−[2−(ベンジルオキシ)−5−(4−ブロモベンジル)−4−メチルフェニル]−D−グルシト−ルの製造
2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−C−[2−(ベンジルオキシ)−5−[(4−ブロモフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−4−メチルフェニル]−D−グルコピラノ−ス(5.50g、5.96mmol)のアセトニトリル(60mL)溶液に、窒素雰囲気下−10℃にてEt3SiH(2.90mL、17.8mmol)とBF3・Et2O(1.90mL、14.9mmol)を加え、同温で15分間、室温で2時間半攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル=15:1〜10:1)にて精製し、淡黄色の油状化合物として表題化合物(2.70g、51%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 3.53 − 3.63 (m, 1 H) 3.68 − 3.91 (m, 7 H) 4.00 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 4.39 − 4.95 (m, 8 H) 5.01 (s, 2 H) 6.75 (s, 1 H) 6.86 − 6.97 (m, 4 H) 7.10 − 7.35 (m, 24 H) 7.36 − 7.46 (m, 2 H).
参考例3
(1S)−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−[2−(ベンジルオキシ)−5−[4−[(1E)−3−カルボキシプロパ−1−エン−1−イル]ベンジル]−4−メチルフェニル]−D−グルシト−ルの製造
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 3.25 (d, J=5.50 Hz, 2 H) 3.53 − 3.84 (m, 6 H) 3.84 − 3.95 (m, 2 H) 4.00 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 4.43 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 4.50 (d, J=11.92 Hz, 1 H) 4.57 − 4.65 (m, 2 H) 4.80 − 4.93 (m, 4 H) 4.99 (s, 2 H) 6.12 − 6.22 (m, 1 H) 6.42 (d, J=15.59 Hz, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.89 − 7.03 (m, 4 H) 7.11 − 7.47 (m, 26 H).
ESI m/z = 893(M−H).
参考例4
(1S)−1−[5−[4−(2−アミノエチル)ベンジル]−2−(ベンジルオキシ)−4-メチルフェニル]−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−D−グルシトールの製造
2-(4-ブロモフェニル)-N−トリチルエタンアミン(0.814g、1.84mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に窒素雰囲気下、−78℃にて2.66M n−ブチルリチウムへキサン溶液(0.69mL、1.84mmol)を滴下し、同温にて30分間攪拌した。次いで2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−C−[2−(ベンジルオキシ)−5−ホルミル−4−メチルフェニル]−D−グルコピラノ−ス(0.670g、0.876mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を滴下し、同温にて30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィ−(クロロホルム)にて精製し、黄色油状化合物として表題化合物(0.634g、64%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.12 - 2.22 (m, 3 H) 2.30 - 2.43 (m, 2 H) 2.65 - 2.76 (m, 2 H) 3.64 - 3.84 (m, 3 H) 3.99 - 4.22 (m, 4 H) 4.42 - 4.65 (m, 5 H) 4.75 - 5.04 (m, 5 H) 5.83 - 5.91 (m, 1 H) 6.67 - 6.72 (m, 1 H) 6.88 - 7.43 (m, 44 H).
(2)(1S)−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−[2−(ベンジルオキシ)−4−メチル−5−[4−[2−(トリチルアミノ)エチル]ベンジル]フェニル]−D−グルシトールの製造
2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−C−[2−(ベンジルオキシ)−5−[ヒドロキシ[4−[2−(トリチルアミノ)エチル]フェニル]メチル]−4−メチルフェニル]−D−グルコピラノース(0.638g、0.565mmol)のアセトニトリル(6mL)溶液に、窒素雰囲気下、0℃にてEt3SiH(0.27mL、1.695mmol)とBF3・Et2O(1.58mL、1.24mmol)を加え、同温で30分間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製し、淡黄色の油状化合物として表題化合物(0.402g、59%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.16 (s, 3 H) 2.36 (t, J=6.84 Hz, 2 H) 2.68 (t, J=6.84 Hz, 2 H) 3.52 - 3.65 (m, 1 H) 3.67 - 3.92 (m, 7 H) 4.00 (d, J=10.88 Hz, 1 H) 4.37 - 4.67 (m, 5 H) 4.78 - 5.06 (m, 5 H) 6.73 (s, 1 H) 6.83 - 7.01 (m, 5 H) 7.05 - 7.45 (m, 40 H).
(3)(1S)−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−[5-[4-(2-アミノエチル)ベンジル]-2-(ベンジルオキシ)−4−メチルフェニル]−D−グルシトールの製造
(1S)−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−[2−(ベンジルオキシ)−4−メチル−5−[4−[2−(トリチルアミノ)エチル]ベンジル]フェニル]−D−グルシトール(0.402g、0.336mmol)のクロロホルム溶液に室温でトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、同温で3時間攪拌した。反応液にエタノールを加えた後に、溶媒を減圧留去し、残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:6,クロロホルム:メタノール=20:1)で精製し、無色の油状化合物として表題化合物(0.296g、quant.)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 2.20 (s, 3 H) 2.65 (t, J=6.84 Hz, 2 H) 2.89 (t, J=6.84 Hz, 2 H) 3.52 - 3.95 (m, 8 H) 4.00 (d, J=10.72 Hz, 1 H) 4.38 - 4.67 (m, 5 H) 4.81 - 5.04 (m, 5 H) 6.74 (s, 1 H) 6.88 - 7.45 (m, 30 H).
参考例5
ジベンジル[(Z)−(アリルアミノ)メチルイリデン]ビスカルバメ−トの製造
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 4.03 − 4.12 (m, 2 H) 5.11 − 5.28 (m, 6 H) 5.81 − 5.96 (m, 1 H) 7.23 − 7.43 (m, 10 H) 8.35 − 8.45 (m, 1 H) 11.76 (s, 1 H).
ESI m/z = 368(M+H).
参考例6
N−アリル−4−メチルピペラジン−1−カルボキシアミドの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO−D6) δ ppm 2.16 (s, 3 H) 2.18 − 2.26 (m, 4 H) 3.23 − 3.31 (m, 4 H) 3.59 − 3.68 (m, 2 H) 4.95 − 5.12 (m, 2 H) 5.72 − 5.87 (m, 1 H) 6.63 (t, J=5.44 Hz, 1 H).
ESI m/z = 206(M+Na).
参考例7
tert−ブチル[3−(ブタ−3−エノイルアミノ)プロピル]カルバメ−トの製造
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 1.52 − 1.71 (m, 2 H) 3.01 (d, J=6.99 Hz, 2 H) 3.09 − 3.23 (m, 2 H) 3.30 (q, J=6.37 Hz, 2 H) 4.89 (s, 1 H) 5.14 − 5.31 (m, 2 H) 5.83 − 6.06 (m, 1 H) 6.21 (s, 1 H).
ESI m/z = 265(M+Na).
参考例8
N−アリル−N´−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)ウレアの製造
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.26 (s, 6 H) 3.55 (s, 2 H) 3.71 - 3.80 (m, 2 H) 4.85 - 5.08 (m, 2 H) 5.08 - 5.24 (m, 2 H) 5.77 - 5.91 (m, 1 H).
ESI m/z = 195 (M+Na).
参考例9
1−ベンジルオキシ−2−ブロモ−5−メチル−4−[4−[2−(メトキシメトキシ)エチル]ベンジル]ベンゼンの製造
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.16 (s, 3 H) 2.87 (t, J=6.99 Hz, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.75 (t, J=6.99 Hz, 2 H) 3.85 (s, 2 H) 4.61 (s, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 6.77 (s, 1 H) 7.03 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.15 (d, 2 H) 7.26 (d, J=3.57 Hz, 1 H) 7.30 - 7.45 (m, 3 H) 7.47 (d, 2 H).
参考例10
(1S)−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−[2-(ベンジルオキシ)−5−[4−(2−ヒドロキシエチル)ベンジル]−4−メチルフェニル]−D−グルシトールの製造
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.20 (s, 3 H) 2.78 (t, J=6.53 Hz, 2 H) 3.54 - 3.64 (m, 1 H) 3.68 - 3.88 (m, 8 H) 3.93 (br. s., 2 H) 4.00 (d, J=10.72 Hz, 1 H) 4.42 (d, J=10.72 Hz, 1 H) 4.50 (d, 1 H) 4.56 - 4.66 (m, 2 H) 4.81 - 4.95 (m, 3 H) 5.00 (s, 2 H) 6.75 (s, 1 H) 6.92 (d, J=7.77 Hz, 2 H) 7.02 (s, 4 H) 7.10 - 7.35 (m, 22 H) 7.36 - 7.44 (m, 2 H).
ESI m/z = 873 (M+NH4).
参考例11
(1S)−1−[5−[4−(2−アミノエチル)ベンジル]−2−(ベンジルオキシ)−4-メチルフェニル]−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−D−グルシトール ベンゼンスルホン酸の製造
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.12 (s, 3 H) 2.72 - 2.85 (m, 2 H) 2.89 - 3.05 (m, 2 H) 3.54 - 3.63 (m, 1 H) 3.68 - 3.89 (m, 8 H) 3.99 (d, J=10.57 Hz, 1 H) 4.39 - 4.53 (m, 2 H) 4.56 - 4.65 (m, 2 H) 4.82 - 4.94 (m, 3 H) 4.98 (s, 2 H) 6.72 (s, 1 H) 6.79 - 6.85 (m, 2 H) 6.87 - 6.96 (m, 4 H) 7.06 - 7.44 (m, 25 H) 7.75 - 7.90 (m, 4 H).
参考例12
(1S)−1−[5−[4−(2−アミノエチル)ベンジル]−2−アセトキシ−4−メチルフェニル]−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−D−グルシトールの製造
(1S)−1−[5−[4−(2−アミノエチル)ベンジル]−2−(ベンジルオキシ)−4-メチルフェニル]−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−D−グルシトール ベンゼンスルホン酸(10.7g、10.6mmol)のクロロホルム(100mL)溶液に窒素雰囲気下、トリエチルアミン(2.22mL、15.9mmol)とジ−tert−ブチルジカーボネート(2.78g、12.7mmol)を氷冷下にて加え、同温で30分間攪拌した。反応液に水を加え、室温まで温めた後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M塩酸、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し11.8gの残渣を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 1.77 (s, 3 H) 2.00 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.07 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 2.75 (t, J=6.92 Hz, 2 H) 3.28 - 3.42 (m, 2 H) 3.75 - 3.83 (m, 1 H) 3.92 (s, 2 H) 4.08 (dd, J=12.43, 2.18 Hz, 1 H) 4.30 (dd, J=12.36, 4.74 Hz, 1 H) 4.54 (t, 1 H) 5.14 - 5.23 (m, 1 H) 5.25 - 5.37 (m, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 7.02 (d, 2 H) 7.10 (d, 2 H) 7.16 (s, 1 H).
ESI m/z = 731 (M+NH4).
(2)(1S)−1−[5−[4−(2−アミノエチル)ベンジル]−2−アセトキシ−4−メチルフェニル]−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−D−グルシトール の製造
(1S)−1−[5−[4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)ベンジル]−2−アセトキシ−4−メチルフェニル]−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−D−グルシトールのクロロホルム(80mL)溶液にトリフルオロ酢酸(23mL)を加え、室温にて1.5時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧留去し、無色粉末として表題化合物(4.67g、quant.)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.77 (s, 3 H) 2.00 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.07 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 2.67 (t, 2 H) 2.85 - 3.07 (m, 2 H) 3.75 - 3.84 (m, 1 H) 3.92 (s, 2 H) 4.08 (dd, J=12.36, 2.10 Hz, 1 H) 4.30 (dd, J=12.36, 4.59 Hz, 1 H) 4.53 (t, 1 H) 5.13 - 5.23 (m, 1 H) 5.24 - 5.36 (m, 2 H) 6.86 (s, 1 H) 7.02 (d, 2 H) 7.11 (d, 2 H) 7.17 (s, 1 H).
ESI m/z = 614 (M+H).
参考例13
(1S)−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−[2−(ベンジルオキシ)−5−(4−ヒドロキシ−2−メチルベンジル)−4−メチルフェニル]−D−グルシトールの製造
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 3.49 - 3.59 (m, 1 H) 3.63 - 3.84 (m, 6 H) 3.97 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 4.31 - 4.50 (m, 3 H) 4.52 - 4.68 (m, 3 H) 4.79 - 4.92 (m, 4 H) 5.02 (s, 2 H) 6.37 (dd, J=8.32, 2.41 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=2.49 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.88 - 6.97 (m, J=5.21, 4.43 Hz, 2 H) 7.01 (s, 1 H) 7.10 - 7.50 (m, 23 H).
ESI m/z = 858 (M+NH4), 839 (M-H).
参考例14
(1S)−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−[2−(ベンジルオキシ)−5−[4−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エトキシ]−2−メチルベンジル]−4−メチルフェニル]−D−グルシトール
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 3.49 - 3.60 (m, 1 H) 3.63 - 3.85 (m, 6 H) 3.89 - 4.19 (m, 5 H) 4.34 - 4.52 (m, 3 H) 4.53 - 4.65 (m, 3 H) 4.75 - 4.93 (m, 3 H) 5.01 (s, 2 H) 6.44 (dd, J=8.55, 2.64 Hz, 1 H) 6.60 - 6.71 (m, 2 H) 6.77 (s, 1 H) 6.88 - 6.97 (m, 2 H) 7.05 (s, 1 H) 7.13 - 7.45 (m, 23 H) 7.66 - 7.72 (m, 2 H) 7.80 - 7.88 (m, 2 H).
参考例15
(1S)−1−[5−[4−(2−アミノエトキシ)−2−メチルベンジル]−2−(ベンジルオキシ)−4−メチルフェニル]−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−D−グルシトールの製造
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.21 (s, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 3.03 (t, J=4.74 Hz, 2 H) 3.50 - 3.62 (m, 1 H) 3.65 - 3.83 (m, 6 H) 3.88 (t, J=4.74 Hz, 2 H) 3.98 (d, J=10.88 Hz, 1 H) 4.34 - 4.51 (m, 3 H) 4.55 - 4.65 (m, 3 H) 4.77 - 4.93 (m, 3 H) 5.02 (s, 2 H) 6.43 - 6.51 (m, 1 H) 6.66 - 6.72 (m, 2 H) 6.78 (s, 1 H) 6.91 - 6.98 (m, 2 H) 7.06 (s, 1 H) 7.11 - 7.45 (m, 23 H)
また、出発物質に1−ブロモ−2−メトキシ−4−メトキシメトキシベンゼン又は1−ブロモ−2−フルオロ−4−メトキシメトキシベンゼンを用い、参考例13乃至15と同様な方法で、化合物(I)において、R3がメトキシ基又はフッ素原子である化合物を合成することができる。
4−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−2−クロロベンズアルデヒドの製造
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 5.23 (s, 2 H) 6.97 (s, 1 H) 7.32 - 7.50 (m, 5 H) 8.15 (s, 1 H) 10.27 (s, 1 H).
ESI m/z = 325 (M+H).
参考例17
[4−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−2−クロロフェニル][4−[2−(メトキシメトキシ)エチル]フェニル]メタノールの製造
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.24 (d, J=3.57 Hz, 1 H) 2.89 (t, J=6.92 Hz, 2 H) 3.27 (s, 3 H) 3.75 (t, J=6.84 Hz, 2 H) 4.60 (s, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 6.09 (d, J=3.57 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 7.15 - 7.51 (m, 9 H) 7.80 (s, 1 H).
ESI m/z = 508 (M+NH4).
参考例18
1−(ベンジルオキシ)−2−ブロモ−5−クロロ−4−[4−[2−(メトキシメトキシ)エチル]ベンジル]ベンゼンの製造
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.88 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.75 (t, J=6.99 Hz, 2 H) 3.97 (s, 2 H) 4.61 (s, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 6.96 (s, 1 H) 7.10 (d, 2 H) 7.17 (d, 2 H) 7.28 - 7.50 (m, 6 H).
ESI m/z = 492 (M+NH4).
参考例19
2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−C−[2−(ベンジルオキシ)−4−クロロ−5−[4−[2−(メトキシメトキシ)エチル]ベンジル]フェニル]−D−グルコピラノースの製造
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.85 (t, J=6.99 Hz, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.60 (s, 5 H) 3.94 - 4.02 (m, 3 H) 4.04 - 4.15 (m, 3 H) 4.43 - 4.61 (m, 6 H) 4.71 - 4.97 (m, 5 H) 6.89 (s, 3 H) 7.37 (s, 27 H) 7.50 (s, 1 H).
ESI m/z = 952 (M+NH4).
参考例20
(1S)−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−[2−(ベンジルオキシ)−4−クロロ−5−[4−(2−ヒドロキシエチル)ベンジル]フェニル]−D−グルシトールの製造
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.77 (t, J=6.42 Hz, 2 H) 3.52 - 3.60 (m, 1 H) 3.64 - 3.82 (m, 7 H) 3.92 - 3.99 (m, 3 H) 4.03 (d, 1 H) 4.41 - 4.51 (m, 2 H) 4.54 - 4.64 (m, 2 H) 4.82 - 4.89 (m, 3 H) 4.91 - 4.97 (m, 2 H) 6.86 (d, J=7.34 Hz, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 7.02 - 7.06 (m, 2 H) 7.06 - 7.10 (m, 2 H) 7.13 (t, J=7.34 Hz, 2 H) 7.15 - 7.20 (m, 3 H) 7.20 - 7.33 (m, 17 H) 7.36 (d, J=7.79 Hz, 2 H).
ESI m/z = 892 (M+NH4).
参考例21
(1S)−1−[5−[4−(2−アミノエチル)ベンジル]−2−(ベンジルオキシ)−4−クロロフェニル]−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−D−グルシトールの製造
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.68 (t, 2 H) 2.83 - 2.96 (m, 2 H) 3.52 - 3.61 (m, 1 H) 3.62 - 3.86 (m, 5 H) 3.99 (t, J=10.57 Hz, 3 H) 4.41 - 4.67 (m, 5 H) 4.81 - 4.92 (m, 3 H) 4.95 (s, 2 H) 6.88 (d, J=5.60 Hz, 3 H) 6.97 - 7.43 (m, 28 H).
ESI m/z = 874 (M+H).
参考例22
5−ブロモ−2−クロロベンズアルデヒドの製造
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 7.35 (d, J=8.47 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.47, 2.56 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=2.56 Hz, 1 H) 10.41 (s, 1 H).
参考例23
(5−ブロモ−2−クロロフェニル)[4−[2−(メトキシメトキシ)エチル]フェニル]メタノールの製造
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.89 (t, J=6.99 Hz, 2 H) 3.26 (s, 3 H) 3.74 (t, J=6.99 Hz, 2 H) 4.59 (s, 2 H) 6.11 (s, 1 H) 7.13 - 7.39 (m, 6 H) 7.82 - 7.84 (m, 1 H).
参考例24
5−ブロモ−2−クロロ−4−[4−[2−(メトキシメトキシ)エチル]ベンジル]ベンゼンの製造
ESI m/z = 386 (M+NH4).
参考例25
2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−C−[4−クロロ−3−[4−[2−(メトキシメトキシ)エチル]ベンジル]フェニル]−D−グルコピラノースの製造
ESI m/z = 846 (M+NH4).
参考例26
(1S)−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−[4−クロロ−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)ベンジル]フェニル]−D−グルシトールの製造
ESI m/z = 786 (M+NH4).
参考例27
(1S)−1−[3−[4−(2−アミノエチル)ベンジル]−4−クロロフェニル]−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−D−グルシトールの製造
(1S)−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−[2−(ベンジルオキシ)−5−(4−ブロモベンジル)−4−メチルフェニル]−D−ガラクシトール(galactitol)の製造
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.12 (s, 3 H) 3.32 - 3.81 (m, 4 H) 3.86 (s, 2 H) 4.07 (t, J=10.72 Hz, 3 H) 4.32 - 4.47 (m, 2 H) 4.49 - 4.80 (m, 5 H) 4.93 - 5.07 (m, 3 H) 6.72 (s, 1 H) 6.80 - 7.01 (m, 4 H) 7.06 - 7.46 (m, 26 H) .ESI m/z = 911 (M+Na). 913(M+2+Na).
参考例29
(1S)−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−(2−(ベンジルオキシ)−5−[4−[(1E)−3−カルボキシプロパ−1−エン−1−イル]ベンジル]−4−メチルフェニル)−D−ガラクシト−ルの製造
実施例
本発明の化合物を以下の実施例及び試験例にてさらに詳しく説明するが、これらは、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
実施例1
(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[2−ヒドロキシ−5−[4−[4−[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]−4−オキソブチル]ベンジル]−4−メチルフェニル]−D−グルシト−ルの製造
(1S)−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−[2−(ベンジルオキシ)−5−[4−[(1E)−3−カルボキシプロパ−1−エン−1−イル]ベンジル]−4−メチルフェニル]−D−グルシト−ル(200mg、0.223mmol)のクロロホルム(2.2mL)溶液に2−アミノ−2−メチル−1−プロパノ−ル(40mg、0.446mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル(33mg、0.245mmol)、WSC(60mg、0.312mmol)を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜1:2)で精製し、橙黄色の油状化合物として表題化合物(120mg、56%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.26 (s, 6 H) 2.19 (s, 3 H) 3.11 (d, J=7.46 Hz, 2 H) 3.54 − 3.63 (m, 3 H) 3.67 − 3.85 (m, 5 H) 3.89 − 4.05 (m, 3 H) 4.40 − 4.68 (m, 4 H) 4.81 − 4.95 (m, 3 H) 5.00 (s, 2 H) 5.60 (s, 1 H) 6.08 − 6.21 (m, 1 H) 6.45 (d, J=15.54 Hz, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.89 − 6.97 (m, 2 H) 7.03 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 7.11 − 7.45 (m, 26 H).
ESI m/z = 988.5(M+Na).
(2)(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[2−ヒドロキシ−5−[4−[4−[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]−4−オキソブチル]ベンジル]−4−メチルフェニル]−D−グルシト−ルの製造
(1S)−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−[2−(ベンジルオキシ)−5−[4−[(1E)−4−[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]−4−オキソブタ−1−エン−1−イル]ベンジル]−4−メチルフェニル]−D−グルシト−ル(120mg、0.124mmol)のメタノ−ル(1.2mL)溶液に10%パラジウム−活性炭素(22mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(クロロホルム:メタノ−ル=20:1〜5:1)にて精製し、無色粉末として表題化合物(58mg、90%)を得た。NMRデ−タ及びMSデ−タを表1に示す。
(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[2−ヒドロキシ−5−[4−[4−[[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−1−メチルエチル]アミノ]−4−オキソブチル]ベンジル]−4−メチルフェニル]−D−グルシト−ルの製造
2−アミノ−2−メチル−1−プロパノ−ルの代わりに2−アミノ−2−メチル−1,3−プロパンジオ−ルを用いて実施例1(1)と同様の方法で無色油状の化合物として表題化合物(91mg、44%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.19 (s, 3 H) 2.20 (s, 3 H) 3.15 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 3.49 − 3.83 (m, 10 H) 3.87 − 4.04 (m, 3 H) 4.37 − 4.67 (m, 4 H) 4.80 − 4.94 (m, 3 H) 5.00 (s, 2 H) 6.00 − 6.23 (m, 2 H) 6.40 − 6.52 (m, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.93 (dd, J=7.38, 1.94 Hz, 2 H) 7.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.11 − 7.35 (m, 24 H) 7.35 − 7.46 (m, 2 H).
ESI m/z = 1004.5(M+Na).
(2)(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[2−ヒドロキシ−5−[4−[4−[[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−1−メチルエチル]アミノ]−4−オキソブチル]ベンジル]−4−メチルフェニル]−D−グルシト−ルの製造
(1S)−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−[2−(ベンジルオキシ)−5−[4−[(1E)−4−[[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−1−メチルエチル]アミノ]−4−オキソブタ−1−エン−1−イル]]ベンジル]−4−メチルフェニル]−D−グルシトール(91mg、0.0926mmol)のメタノール(1mL)溶液に10%パラジウム−活性炭素(16mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下留去し得られた残渣をメタノール(1mL)に溶解し、20%水酸化パラジウム(91mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて2日間攪拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(クロロホルム:メタノール=5:1)にて精製し、無色粉末として表題化合物(32mg、65%)を得た。NMRデ−タ及びMSデ−タを表1に示す。
(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[2−ヒドロキシ−5−[4−[4−[[2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]−4−オキソブチル]ベンジル]−4−メチルフェニル]−D−グルシト−ルの製造
2−アミノ−2−メチル−1−プロパノ−ルの代わりにトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを用いて実施例1(1)と同様の方法で淡黄色粉末として表題化合物(151mg、55%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 3.18 (dd, J=7.15, 1.09 Hz, 2 H) 3.43 − 3.81 (m, 12 H) 3.87 − 4.02 (m, 3 H) 4.36 − 4.67 (m, 4 H) 4.80 − 4.93 (m, 3 H) 5.00 (s, 2 H) 6.10 − 6.22 (m, 1 H) 6.47 (d, J=15.85 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.93 (d, J=5.91 Hz, 2 H) 7.03 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.10 − 7.35 (m, 24 H) 7.36 − 7.44 (m, 2 H).
ESI m/z = 998.5(M+H).
(2)(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[2−ヒドロキシ−5−[4−[4−[[2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]−4−オキソブチル]ベンジル]−4−メチルフェニル]−D−グルシト−ルの製造
実施例2(2)と同様の方法で無色粉末として表題化合物(60mg、76%)を得た。NMRデ−タ及びMSデ−タを表1に示す。
(1S)−1−[5−[4−[4−[(2−アミノ−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)アミノ]−4−オキソブチル]ベンジル]−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル]−1,5−アンヒドロ−D−グルシト−ルの製造
2−アミノ−2−メチル−1−プロパノ−ルの代わりに2−アミノ−2−メチルプロピオンアミドを用いて実施例1(1)と同様の方法で淡黄色粉末として表題化合物(75mg、42%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.55 (s, 3 H) 1.57 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 3.12 (dd, J=7.38, 1.17 Hz, 2 H) 3.53 − 3.87 (m, 6 H) 3.89 − 4.05 (m, 3 H) 4.39 − 4.54 (m, 2 H) 4.57 − 4.66 (m, 2 H) 4.81 − 4.94 (m, 3 H) 5.00 (s, 2 H) 6.08 − 6.23 (m, 2 H) 6.46 (d, J=16.01 Hz, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.93 (dd, J=7.07, 1.79 Hz, 2 H) 7.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.10 − 7.35 (m, 24 H) 7.36 − 7.45 (m, 2 H).
ESI m/z = 1001.5(M+Na).
(2)(1S)−1−[5−[4−[4−[(2−アミノ−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)アミノ]−4−オキソブチル]ベンジル]−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル]−1,5−アンヒドロ−D−グルシト−ルの製造
(1S)−1−[5−(4−[(1E)−4−[(2−アミノ−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)アミノ]−4−オキソブタ−1−エン−1−イル]ベンジル)−2−(ベンジルオキシ)−4−メチルフェニル]−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−D−グルシトール(75mg、0.0765mmol)のメタノール(1mL)溶液に20%水酸化パラジウム(15mg) を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(クロロホルム:メタノール=5:1、酢酸エチル:エタノール:水=20:2:1)にて精製し、無色粉末として表題化合物(32mg、79%)を得た。NMRデ−タ及びMSデ−タを表1に示す。
(1S)−1−[5−[4−[3−[[アミノ(イミノ)メチル]アミノ]プロピル]ベンジル]−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル]−1,5−アンヒドロ−D−グルシトールの製造
(1S)−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−[2−(ベンジルオキシ)−5−(4−ブロモベンジル)−4−メチルフェニル]−D−グルシト−ル(271mg、0.305mmol)のアセトニトリル(3mL)溶液にジベンジル[(Z)−(アリルアミノ)メチルイリデン]ビスカルバメ−ト(335mg、0.914mmol)、酢酸パラジウム(II)(18mg、0.0791mmol)、トリ−O−トリルホスフィン(61mg、0.201mmol)、トリエチルアミン(154mg、1.52mmol)を加え、biotage社製マイクロウェ−ブを用いて120℃、20分間反応を行った。反応液を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製し、淡黄色アモルファスとして表題化合物(163mg、46%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.18 (s, 3 H) 3.53 − 3.86 (m, 6 H) 3.91 (s, 1 H) 4.00 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 4.19 (t, J=5.75 Hz, 2 H) 4.38 − 4.55 (m, 2 H) 4.57 − 4.67 (m, 2 H) 4.80 − 4.95 (m, 3 H) 5.00 (s, 2 H) 5.10 − 5.20 (m, 4 H) 6.03 − 6.16 (m, 1 H) 6.41 − 6.52 (m, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.92 (dd, J=7.31, 1.71 Hz, 2 H) 7.01 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.07 − 7.44 (m, 37 H) 8.38 − 8.45 (m, 1 H) 11.77 (s, 1 H)
ESI m/z = 1176(M+H).
(2)(1S)−1−[5−[4−[3−[[アミノ(イミノ)メチル]アミノ]プロピル]ベンジル]−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル]−1,5−アンヒドロ−D−グルシトールの製造
(1S)−1−[5−[4−[(1E)−3−[[ベンジルオキシカルボニルアミノ(ベンジルオキシカルボニルイミノ)メチル]アミノ]プロパ−1−エン−1−イル]ベンジル]−2−(ベンジルオキシ)−4−メチルフェニル]−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−D−グリシトール(154mg、0.131mmol)のメタノール(2.6mL)−酢酸エチル(1.3mL)混合溶液に20%水酸化パラジウム(160mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下留去し得られた残渣をメタノール(1.5mL)に溶かし、20%水酸化パラジウム(63mg) を加え、水素雰囲気下、室温にて2日間攪拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル:エタノール:水=10:2:1〜5:2:1〜エタノール:水=10:1)にて精製し、無色粉末として表題化合物(38mg、63%)を得た。NMRデ−タ及びMSデ−タを表1に示す。
(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[2−ヒドロキシ−4−メチル−5−[4−[3−[[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]アミノ]プロピル]ベンジル]フェニル]−D−グルシトールの製造
ジベンジル[(Z)−(アリルアミノ)メチルイリデン]ビスカルバメートの代わりにN−アリル−4−メチルピペラジン−1−カルボキシアミドを用いて実施例5(1)と同様の方法で淡黄色の油状化合物として表題化合物(180mg、54%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.18 (s, 3 H) 2.23 - 2.64 (m, 5 H) 3.31 - 3.86 (m, 11 H) 3.91 (s, 2 H) 3.95 - 4.07 (m, 2 H) 4.36 - 4.55 (m, 3 H) 4.55 - 4.66 (m, 2 H) 4.77 - 4.95 (m, 4 H) 5.00 (s, 2 H) 6.05 - 6.23 (m, 1 H) 6.38 - 6.50 (m, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.92 (dd, J=8.24, 1.24 Hz, 2 H) 7.03 (t, J=6.99 Hz, 2 H) 7.08 - 7.36 (m, 25 H) 7.37 - 7.46 (m, 2 H)
ESI m/z = 992(M+H).
(2)(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[2−ヒドロキシ−4−メチル−5−[4−[3−[[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]アミノ]プロピル]ベンジル]フェニル]−D−グルシトールの製造
実施例5(2)と同様の方法で無色粉末として表題化合物(51mg、53%)を得た。NMRデ−タ及びMSデ−タを表1に示す。
(1S)−1−[5−[4−[4−[(3−アミノプロピル)アミノ]−4−オキソブチル]ベンジル]−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル]−1,5−アンヒドロ−D−グルシトールの製造
ジベンジル[(Z)−(アリルアミノ)メチルイリデン]ビスカルバメートの代わりにtert−ブチル [3−(ブタ−3−エノイルアミノ)プロピル]カルバメートを用いて実施例5(1)と同様の方法で無色の油状化合物として表題化合物(200mg、56%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.40 (s, 9 H) 1.49 - 1.67 (m, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.05 - 3.20 (m, 4 H) 3.29 (q, J=6.32 Hz, 2 H) 3.50 - 3.85 (m, 6 H) 3.91 (s, 2 H) 4.00 (d, J=10.72 Hz, 1 H) 4.37 - 4.56 (m, 2 H) 4.56 - 4.67 (m, 2 H) 4.78 - 4.95 (m, 4 H) 5.00 (s, 2 H) 6.10 - 6.37 (m, 2 H) 6.46 (d, J=15.70 Hz, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.88 - 6.96 (m, 2 H) 7.02 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.10 - 7.33 (m, 25 H) 7.37 - 7.44 (m, 2 H).
ESI m/z = 1073(M+Na).
(2)(1S)−1−[5−[4−[(1E)−4−[(3−アミノプロピル)アミノ]−4−オキソブチル−1−エン−1−イル]ベンジル]−2−(ベンジルオキシ)−4−メチルフェニル]−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−D−グルシトールの製造
(1S)−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−[2−(ベンジルオキシ)−5−[4−[(1E)−4−[[3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル]アミノ]−4−オキソブタ−1−エン−1−イル]ベンジル]−4−メチルフェニル]−D−グリシトール(200mg、0.190mmol)の酢酸エチル(2mL)溶液に氷冷下、4M塩酸/酢酸エチル溶液を加え室温で2日間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離して、有機層を水、ブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(クロロホルム:メタノール=5:1〜酢酸エチル:エタノール:水=5:2:1)で精製した。淡黄色の油状化合物として表題化合物(54mg、30%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.83 - 1.98 (m, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 2.87 - 3.03 (m, 2 H) 3.03 - 3.20 (m, 2 H) 3.26 - 3.40 (m, 2 H) 3.51 - 3.83 (m, 6 H) 3.89 (s, 2 H) 4.00 (d, J=10.57 Hz, 1 H) 4.38 - 4.54 (m, 2 H) 4.54 - 4.66 (m, 2 H) 4.80 - 4.94 (m, 3 H) 4.99 (s, 2 H) 6.06 - 6.22 (m, 1 H) 6.37 - 6.62 (m, 2 H) 6.74 (s, 1 H) 6.91 (dd, J=6.92, 1.63 Hz, 2 H) 7.01 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.07 - 7.35 (m, 25 H) 7.35 - 7.47 (m, 4 H).
ESI m/z = 951(M+H).
(3)(1S)−1−[5−[4−[4−[(3−アミノプロピル)アミノ]−4−オキソブチル]ベンジル]−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル]−1,5−アンヒドロ−D−グルシトールの製造
実施例5(2)と同様の方法で無色アモルファスとして表題化合物(1mg、3.5%)を得た。NMRデ−タ及びMSデ−タを表1に示す。
(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[5−[4−[3−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノカルボニル]アミノ]プロピル]ベンジル]−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル]−D−グルシト−ルの製造
(1S)−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−[2−(ベンジルオキシ)−5−(4−ブロモベンジル)−4−メチルフェニル]−D−グルシトール(0.48g、0.539mmol)のアセトニトリル(5.4mL)溶液にN−アリル−N’−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)ウレア(223mg、1.29mmol)、酢酸パラジウム(II)(24mg、0.108mmol)、トリ−O−トリルホスフィン(66mg、0.216mmol)、トリエチルアミン(273mg、2.69mmol)を加え、Biotage社製マイクロウェ−ブを用いて120℃で20分間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(クロロホルム〜クロロホルム:メタノ−ル=50:1)にて精製し淡黄色アモルファスとして表題化合物(210mg、40%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.26 (s, 6 H) 2.19 (s, 3 H) 3.45 - 4.13 (m, 13 H) 4.31 - 4.69 (m, 6 H) 4.77 - 5.06 (m, 5 H) 5.98 - 6.18 (m, 1 H) 6.44 (d, J=15.85 Hz, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.86 - 7.48 (m, 31 H)
ESI m/z = 982 (M+H).
(2)(1S)−1−[2−(アセトキシ)−5−[4−[3−[[[[2−(アセトキシ)−1,1−ジメチルエチル]アミノ]カルボニル]アミノ]プロピル]ベンジル]−4−メチルフェニル]−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−D−グルシト−ルの製造
(1S)−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−[5−[4−[(1E)−3−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノカルボニル]アミノ]プロパ−1−エン−1−イル]ベンジル]−2−(ベンジルオキシ)−4−メチルフェニル]−D−グルシト−ル(210mg、0.214mmol)のエタノール(3mL)溶液に20%水酸化パラジウム(210mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。反応液をセライトろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(クロロホルム:メタノール=5:1)にて精製し、無色粉末状物質(83mg)を得た。この物質のピリジン(1mL)溶液に無水酢酸(0.25mL)を加え室温にて一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル=2:3〜1:2)にて精製し、無色アモルファスとして表題化合物(70mg)を得た。
(3)(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[5−[4−[3−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノカルボニル]アミノ]プロピル]ベンジル]−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル]−D−グルシト−ルの製造
(1S)−1−[2−(アセトキシ)−5−[4−[3−[[[[2−(アセトキシ)−1,1−ジメチルエチル]アミノ]カルボニル]アミノ]プロピル]ベンジル]−4−メチルフェニル]−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−D−グルシト−ル(70mg)のメタノール溶液(1mL)にナトリウムメトキシド(1Mメタノール溶液、0.5mL、0.5mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(クロロホルム:メタノール=5:1)にて精製し、無色油状の表題化合物(35mg、31%、3工程)を得た。NMRデ−タ及びMSデ−タを表1に示す。
(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[5−[4−[3−[[[2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]アミノカルボニル]アミノ]プロピル]ベンジル]−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル]−D−グルシトールの製造
N−アリル−N’−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)尿素の代わりに、N−アリル−N’−[2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]尿素を用いて実施例8(1)と同様の方法で淡黄色のアモルファスとして表題化合物(322mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.19 (s, 3 H) 3.48 - 4.06 (m, 17 H) 4.34 - 5.08 (m, 11 H) 5.98 - 6.11 (m, 1 H) 6.44 (d, J=16.32 Hz, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.84 - 7.46 (m, 31 H)
ESI/APCl m/z=1014(M+H)
(2)(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[5−[4−[2−[[[2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]アミノカルボニル]アミノ]プロピル]ベンジル]−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル]−D−グルシトールの製造
(1S)−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−[5−[4−[(1E)−3−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノカルボニル]アミノ]プロパ−1−エン−1−イル]ベンジル]−2−(ベンジルオキシ)−4−メチルフェニル]−D−グルシト−ルの代わりに(1S)−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−[5−[4−[(1E)−3−[[[2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]アミノカルボニル]アミノ]プロパ−1−エン−1−イル]ベンジル]−2−(ベンジルオキシ)−4−メチルフェニル]−D−グルシトールを用いて実施例8(2)と同様の方法で無色粉末として表題化合物(60mg)を得た。NMRデ−タ及びMSデ−タを表1に示す。
(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[5−[4−[2−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノカルボニル]アミノ]エチル]ベンジル]−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル]−D−グルシトールの製造
クロロギ酸4−ニトロフェニル(0.177g、0.879mmol)とピリジン(0.071mL、0.88mmol)のクロロホルム(3mL)溶液に氷冷下、(1S)-1-[5-[4-(2-アミノエチル)ベンジル]-2-(ベンジルオキシ)−4-メチルフェニル]−1、5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−D−グルシトール(0.250g、0.293mmol)のクロロホルム(3mL)溶液を滴下し、室温で20分攪拌した。その後、2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール(0.209g、2.344mmol)のクロロホルム(3mL)溶液、およびジメチルスルホキシド(3mL)を加え、同温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出後、有機層を水、ブライン(3回)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィ−(クロロホルム)にて精製し、淡黄色の油状化合物として表題化合物(0.184g、65%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.18 (s, 6 H) 2.21 (s, 3 H) 2.68 (t, J=6.68 Hz, 2 H) 3.21 - 3.37 (m, 2 H) 3.45 - 3.94 (m, 10 H) 4.00 (d, J=10.88 Hz, 1 H) 4.37 - 4.65 (m, 5 H) 4.81 - 5.03 (m, 5 H) 6.75 (s, 1 H) 6.87 - 7.05 (m, 7 H) 7.07 - 7.44 (m, 23 H).
(2)(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[5−[4−[2−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノカルボニル]アミノ]エチル]ベンジル]−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル]−D−グルシトールの製造
(1S)−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−[2−(ベンジルオキシ)−5−[4−[2−[[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]アミノ]エチル]ベンジル]−4−メチルフェニル]−D−グルシト−ル(0.184mg、0.190mmol)のメタノ−ル(4mL)溶液に20%水酸化パラジウム(0.180g)を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(クロロホルム:メタノ−ル=17:3)にて精製し、無色粉末として表題化合物(57mg、58%)を得た。NMRデ−タ及びMSデ−タを表1に示す。
(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[5−[4−[2−[[[2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]アミノカルボニル]アミノ]エチル]ベンジル]−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル]−D−グルシトールの製造
2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールの代わりにトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを用いて実施例10(1)と同様の方法で淡黄色のアモルファスとして表題化合物(251mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 2.68 (t, J=6.61 Hz, 2 H) 3.24 - 3.35 (m, 2 H) 3.41 - 3.99 (m, 14 H) 4.00 (d, J=10.88 Hz, 1 H) 4.38 - 4.70 (m, 5 H) 4.79 - 5.03 (m, 5 H) 5.27 (s, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.87 - 7.44 (m, 30 H).
(2)(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[5−[4−[2−[[[2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]アミノカルボニル]アミノ]エチル]ベンジル]−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル]−D−グルシトールの製造
(1S)−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−[2−(ベンジルオキシ)−5−[4−[2−[[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]アミノ]エチル]ベンジル]−4−メチルフェニル]−D−グルシト−ルの代わりに(1S)−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−[2−(ベンジルオキシ)−5−[4−[2−[[[[2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]エチル]ベンジル]−4−メチルフェニル]−D−グルシト−ルを用いて実施例10(2)と同様の方法で無色粉末として表題化合物(85mg)を得た。NMRデ−タ及びMSデ−タを表1に示す。
(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[5−[4−[2−[[[1−[1−(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−1−(メチル)エチル]アミノカルボニル]アミノ]エチル]ベンジル]−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル]−D−グルシトールの製造
2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールの代わりに2−メチル−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−オキソプロパン−2−アミンを用いて実施例10(1)と同様の方法で淡黄色のアモルファスとして表題化合物(326mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.41 (s, 6 H) 2.20 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.31 - 2.37 (m, 4 H) 2.70 (t, J=6.84 Hz, 2 H) 3.29 - 3.41 (m, 2 H) 3.50 - 3.94 (m, 12 H) 4.00 (d, J=10.88 Hz, 1 H) 4.37 - 4.67 (m, 5 H) 4.81 - 5.02 (m, 5 H) 6.75 (s, 1 H) 6.88 - 7.44 (m, 30 H).
(2)(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[5−[4−[2−[[[1−[1−(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−1−(メチル)エチル]アミノカルボニル]アミノ]エチル]ベンジル]−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル]−D−グルシトールの製造
(1S)−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−[2−(ベンジルオキシ)−5−[4−[2−[[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]アミノ]エチル]ベンジル]−4−メチルフェニル]−D−グルシト−ルの代わりに(1S)−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−[2−(ベンジルオキシ)−5−[4−[2−[[[[1−[1−(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−1−(メチル)エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]エチル]ベンジル]−4−メチルフェニル]−D−グルシト−ルを用いて実施例10(2)と同様の方法で無色粉末として表題化合物(35mg)を得た。NMRデ−タ及びMSデ−タを表1に示す。
(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[5−[4−[2−[[[2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]アミノカルボニル]アミノ]エトキシ]−2−メチルベンジル]−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル]−D−グルシトールの製造
(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[4−クロロ−5−[4−[2−[[[2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]アミノカルボニル]アミノ]エチル]ベンジル]−2−ヒドロキシフェニル]−D−グルシトールの製造
(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[5−[4−[2−[[[2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]アミノカルボニル]アミノ]エチル]ベンジル]−2−ヒドロキシフェニル]−D−グルシトールの製造
(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[3−[4−[2−[[[2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]アミノカルボニル]アミノ]エチル]ベンジル]フェニル]−D−グルシトールの製造
(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[4−クロロ−3−[4−[2−[[[2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]アミノカルボニル]アミノ]エチル]ベンジル]フェニル]−D−グルシトールの製造
NMRデ−タ及びMSデ−タを表1に示す。
(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[2−ヒドロキシ−5−[4−[4−[[2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]−4−オキソブチル]ベンジル]−4−メチルフェニル]−D−ガラクシト−ルの製造
(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[5−[4−[2−[[[2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]アミノカルボニル]アミノ]エチル]ベンジル]−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル]−D−グルシトールの製造
1,1′−カルボニルジイミダゾール(7.30mg、0.045mmol)のクロロホルム溶液(300μL)に、(1S)−1−[5−[4−(2-アミノエチル)ベンジル]−2−アセトキシ−4−メチルフェニル]−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−D−グルシトール(18.4mg、0.030mmol)のクロロホルム溶液(150μL)とN−メチルモルホリン(4.95μL、0.045mmol)を加え、室温で30分攪拌した。次に、反応液にトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(10.9mg、0.09mmol)とN,N−ジメチルホルムアミド(150μL)を加え、反応混合物を60℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、酢酸エチルを加え、これを水、1M塩酸、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(クロロホルム:メタノール =95:5)にて精製し、無色のアモルファスとして表題化合物(7.9mg、35%)を得た。
(2)(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[5−[4−[2−[[[2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]アミノカルボニル]アミノ]エチル]ベンジル]−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル]−D−グルシトールの製造
(1S)−1,5−アンヒドロ−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−[2−アセトキシ−5−[4−[2−[[[[2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]エチル]ベンジル]−4−メチルフェニル]−D−グルシト−ル(7.9mg、0.0104mmol)のメタノール(600μL)溶液に、2.5wt.%ナトリウムメトキシドメタノール溶液(34μL、0.015mmol) を加え、室温にて1時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(メタノール)にて精製し、無色のアモルファスとして表題化合物(3.0mg、52%)を得た。
(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[5−[4−[2−[(4S)−4−(シクロヘキシルメチル)−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル]エチル]ベンジル]−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル]−D−グルシトールの製造
1H NMR (600 MHz, METHANOL-D4) δ ppm 0.81 - 1.00 (m, 2 H) 1.31 (br. s., 3 H) 1.38 - 1.47 (m, 1 H) 1.48 - 1.55 (m, 1 H) 1.56 - 1.78 (m, 4 H) 2.05 (s, 3 H) 2.83 (t, J=7.34 Hz, 2 H) 3.28 - 3.33 (m, 2 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 3.46 (t, J=8.71 Hz, 1 H) 3.54 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 3.57 - 3.71 (m, 3 H) 3.81 - 3.88 (m, 3 H) 3.96 (dd, J=9.40, 4.36 Hz, 1 H) 4.50 (d, J=10.09 Hz, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 7.00 (d, 2 H) 7.04 (d, 2 H) 7.08 (d, J=5.96 Hz, 1 H).
ESI m/z=605(M+Na). 581(M-H).
相当するアミノ酸を用いることで実施例19と同じ方法で化合物190乃至202を合成した。
薬物(本発明の化合物)を乳糖一水和物、結晶セルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スカルシウム及びヒドロキシプロピルセルロ−スと混合し、この混合物を粉砕機で粉砕する。粉砕された混合物を撹拌造粒機で1分間混合し、その後、水で4〜8分間造粒する。得られた造粒物を70℃、40分間乾燥する。造粒乾燥末を500μmの篩で篩過する。篩過後の造粒乾燥末とステアリン酸マグネシウムを、V型混合機を用いて30rpmで3分間混合する。ロ−タリ−式打錠機を用いて、得られた打錠用顆粒を圧縮成形し製錠する。
(1)ヒトSGLT1及びヒトSGLT2のクロ−ニング並びに発現ベクタ−への導入
ヒト小腸由来mRNAからヒトSGLT1配列(NM_000343)を逆転写の後増幅し、pCMV−tag5A(ストラタジ−ン社)に導入した。また、ヒトSGLT2配列(NM_003041)はヒト腎由来mRNAから同様な方法で調製し、pcDNA3.1+hygro(インビトロジェン社)に導入した。それぞれのクロ−ンの配列が、報告されている配列と一致することを確認した。
(2)ヒトSGLT1及びヒトSGLT2を安定に発現するCHO−k1細胞の作成
ヒトSGLT1及びヒトSGLT2発現ベクタ−を、リポフェクトアミン2000(インビトロジェン社)を用いてCHO−k1細胞へトランスフェクションした。SGLT発現細胞は、500μg/mLの濃度のジェネティシン(SGLT1)又はハイグロマイシンB(SGLT2)の存在下で培養し耐性株を選択し、下記に示す系により糖取り込み比活性を指標に取得した。
(3)細胞におけるナトリウム依存的糖取り込み阻害試験
ヒトSGLT1又はヒトSGLT2を安定に発現する細胞をナトリウム依存的グルコ−ス取り込み活性阻害試験に用いた。
・前処理用緩衝液A:140mM 塩化コリン、2mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES/5mM Tris、pH7.4
・取り込み用緩衝液B:[14C]メチル α−D−グルコピラノシドを含む1mMのメチル α−D−グルコピラノシド、140mM NaCl、2mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES/5mM Tris、pH7.4
・洗浄用緩衝液C:10mM メチル α−D−グルコピラノシド、140mM 塩化コリン、2mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES/5mM Tris、pH7.4
IC50値を求めるにあたり、適当な6濃度の試験化合物を用い、対照群の糖取り込み量(100%)に対し、糖取り込み量が50%阻害される試験化合物濃度(IC50値)を算出した。試験結果を表6に示す。
ストレプトゾトシン糖尿病モデルラットにおける血糖値上昇抑制作用確認試験
(1)糖尿病モデルラットの作製
7週齢のSD/IGSラット(日本チャールスリバー株式会社,雄性)について約16時間の絶食後、エーテル麻酔下でストレプトゾトシン(STZ)50mg/kgを尾静脈内投与し、糖尿病モデルラットを作製した.同様にエーテル麻酔下,1.25mmol/Lクエン酸生理食塩液1mL/kgを尾静脈内投与し、正常対照ラットを作製した。STZまたは1.25mmol/Lクエン酸生理食塩液投与1週後(8週齢)、経口グルコース負荷試験に供した。
(2)経口グルコース負荷試験
ラットを約16時間の絶食後、薬物投与群には、0.5%カルボキシメチルセルロース(CMC)水溶液に懸濁した薬物(1mg/kg)を,対照群には0.5%CMC水溶液のみ経口投与した。投与5分後に、グルコース溶液(2g/kg)を経口投与し、薬物投与前(0time)、及び、経口投与0.25、0.5、1,2時間後の計5点で採血した。
結果を表8に示す。
Claims (19)
- 下記式(I)で表されるC−フェニル・グリシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物:
R1及びR2は、同一または異なるものであり、水素原子、水酸基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はハロゲン原子を表し、
R3は、水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はハロゲン原子であり、
Yは、C1−6アルキレン基、−O−(CH2)n−(nは1〜4の整数である)、又はC2−6アルケニレン基である、ただし、Zが−NHC(=NH)NH2又は−NHCON(RB)RCである場合、nは1でない、
Zは、−CONHRA、−NHC(=NH)NH2、−NHCON(RB)RC、
RBは、
(1)水素原子、
(2)A群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されても良いC1−6アルキル基、
(3)水酸基及びC1−6ヒドロキシアルキル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されても良いC3−12シクロアルキル基、
(4)3〜12員ヘテロシクロアルキル基又は部分的に飽和されていて良い5〜13員ヘテロアリール基[これらの各々はO、N、S、SO2、CO及びNR10(R10は水素原子、C1−6アルキル基、フェニルC1−6アルキル基又はC2−6アルコキシカルボニル基である)からなる群から選ばれる1〜3個の環構成原子を含有し、水酸基及びC1−6ヒドロキシアルキル基から成る群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されても良い]、又は
(5)部分的に飽和されていて良いC6−13アリール基[これは、水酸基と、各々が水酸基(単数又は複数)で置換されて良いC1−6アルキル基、フェニルC1−6アルキル基及びC1−6アルキルスルホニル基とから成る群から選ばれる、1若しくは2個の置換基で置換されても良い]であり、
この場合、A群は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基(これは、水酸基(単数又は複数)で置換されて良い)、カルボキシル基、C2−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C2−6アシルアミノ基、C1−6アルキルチオ基(これは、水酸基(単数又は複数)で置換されて良い)、フェノキシ基、フェニル基{これは、B群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されても良い[B群は、水酸基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基(これは、水酸基(単数又は複数)で置換されて良い)、C1−6アルキルチオ基、チエニル基、フェニルチオ基(これは、水酸基(単数又は複数)若しくはC1−6ヒドロキシアルキル基(単数又は複数)で置換されて良い)、及びピペリジノ基(これは、水酸基(単数又は複数)若しくはC1−6ヒドロキシアルキル基(単数又は複数)で置換されて良い)から成る]}、C3−12シクロアルキル基(これは、水酸基及びC1−6ヒドロキシアルキル基から成る群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されて良い)、3〜12員ヘテロシクロアルキル基又は部分的に飽和されていて良い5〜13員ヘテロアリール基[これらの各々は、O、N、S、SO2、CO及びNR10(R10は水素原子、C1−6アルキル基、フェニルC1−6アルキル基又はC2−6アルコキシカルボニル基である)から成る群から選ばれる1〜3個の環構成原子を含有し、水酸基及びC1−6ヒドロキシアルキル基から成る群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されても良い]、並びに−CONRB1RB2[この場合、RB1とRB2は、それらが付着する窒素原子と共に、5〜6員ヘテロシクロアルキル基を形成する、該5〜6員ヘテロシクロアルキル基は、別の環構成原子として、酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子を含有することができ、C1−6アルキル基(これは水酸基(単数又は複数)で置換されても良い)、C2−6アルコキシカルボニル基及びフェニルC1−6アルキル基から成る群から選ばれる1若しくは2個の置換基で置換されうる]から成る、
RCは、水素原子、C1−6アルキル基(これは、水酸基、ジC1−6アルキルアミノ基、C2−6アルコキシカルボニル基及びC1−6アルコキシ基から成る群から選ばれる1若しくは2個の置換基で置換されても良い)、又はC3−12シクロアルキル基(これは、水酸基(単数又は複数)で置換されても良い)であり、
RBとRCは、それらが付着する窒素原子と共に、3〜12員ヘテロシクロアルキル基又は部分的に飽和されていても良い5〜13員ヘテロアリール基[これらの各々は、O、N、NR11、S、SO2及びCOから選ばれる1若しくは2個の環構成原子を含有することができ、水酸基、C2−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、C2−6アシル(C1−6アルキル)アミノ基、ジC1−6アルキルアミノカルボニル基、ピロリジニル基、モルホリノ基、ピロリジン−1−イル−カルボニル基、C1−6アルキル基(これは、水酸基、ピロリジン−1−イル基、フェニル基及びC2−6アルコキシカルボニル基から成る群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されて良い)、並びにフェニル基(これは、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基及びハロゲン原子から成る群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されても良い)から成る群から選ばれる1若しくは2個の置換基で置換されることができ、この場合、R11は、水素原子、C2−6アシル基、フェニル基(これは、水酸基(単数又は複数)で置換されて良い)、ピリジル基、フリルカルボニル基、オキソラニルカルボニル基、C2−6アルコキシカルボニル基、又はC1−6アルキル基(これは、水酸基、フェニル基、ジC1−6アルキルアミノ基、モルホリノ基及びピロリジン−1−イル−カルボニル基から成る群から選ばれる1若しくは2個の置換基で置換されて良い)である]を形成することができる、
RDは、水素原子又はC1−6アルキル基[これは、水酸基、C3−12シクロアルキル基、フェニル基(これは、水酸基(単数又は複数)で置換されて良い)、ピリジル基、C2−6アルコキシカルボニル基、イミダゾリル基及び1−ベンジルイミダゾリル基から成る群から選ばれる1若しくは2個の置換基で置換されて良い]であり、RDAは、水素原子又はC1−6アルキル基である。 - 下記式(II)で示されるC−フェニル・グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物である、請求項1記載のC−フェニル・グリシトール化合物:
- R1が水素原子、水酸基、C1−4アルキル基、又はC1−4アルコキシ基であり、R2がC1−4アルキル基、又はハロゲン原子である、請求項2記載のC−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R3が水素原子である、請求項2又は3に記載のC−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- YがC1−6アルキレン基又は−O−(CH2)n−(nは2〜4の整数である)であり、Zが−NHCON(RB)RC(RBとRCは、請求項1で定義したとおりである)である、請求項3又は4に記載のC−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- YがC1−6アルキレン基又は−O−(CH2)n−(nは2〜4の整数である)であり、Zが−NHCON(RB)RCであり、
この場合、RBが
(1)A群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されても良いC1−6アルキル基、
(2)水酸基及びC1−6ヒドロキシアルキル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されても良いC3−12シクロアルキル基、
(3)3〜12員ヘテロシクロアルキル基又は部分的に飽和されていて良い5〜13員ヘテロアリール基[これらの各々はO、N、S及びNR10(R10は水素原子、C1−6アルキル基、フェニルC1−6アルキル基又はC2−6アルコキシカルボニル基である)からなる群から選ばれる1〜3個の環構成原子を含有し、水酸基及びC1−6ヒドロキシアルキル基から成る群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されても良い]、又は
(4)部分的に飽和されていて良いC6−13アリール基[これは、水酸基と、各々が水酸基(単数又は複数)で置換されて良いC1−6アルキル基、フェニルC1−6アルキル基及びC1−6アルキルスルホニル基とから成る群から選ばれる、1若しくは2個の置換基で置換されても良い]であり、
この場合、A群は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基(これは、水酸基(単数又は複数)で置換されて良い)、C2−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ジC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルチオ基(これは、水酸基(単数又は複数)で置換されて良い)、フェノキシ基、チエニル基、ベンゾチエニル基、フリル基、フェニル基[これは、水酸基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基(これは、水酸基(単数又は複数)で置換されて良い)、C1−6アルキルチオ基、フェニルチオ基(これは、水酸基(単数又は複数)若しくはC1−6ヒドロキシアルキル基(単数又は複数)で置換されて良い)、及びピペリジノ基(これは、水酸基(単数又は複数)若しくはC1−6ヒドロキシアルキル基(単数又は複数)で置換されて良い)から成る群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されて良い]、C3−12シクロアルキル基(これは、水酸基及びC1−6ヒドロキシアルキル基から成る群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されて良い)、3〜12員ヘテロシクロアルキル基[これは、O、N、S及びNR10(R10は水素原子、C1−6アルキル基、フェニルC1−6アルキル基又はC2−6アルコキシカルボニル基である)から成る群から選ばれる1〜3個の環構成原子を含有し、水酸基及びC1−6ヒドロキシアルキル基から成る群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されて良い]、並びに4−C1−6アルキルピペラジン−1−イルカルボニル基から成る、
RCは、水素原子であり、
RBとRCは、それらが付着する窒素原子と共に、ピペリジン基[これは、ピロリジニル基若しくはC1−6アルキル基(これは、ジC1−6アルキルアミノ基若しくはピロリジン−1−イル基で置換される)で置換されうる]、又はチオモルホリン基、又はデカヒドロイソキノリン基を形成することができる、請求項3又は4に記載のC−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。 - YがC1−6アルキレン基であり、Zが−CONHRAであり、この場合、RAは、水酸基及びカルバモイル基から成る群から選ばれる、1〜3個の置換基で置換されるC1−6アルキル基である、請求項2〜4のいずれか1項に記載のC−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- YがC1−6アルキレン基であり、そしてZが−NHC(=NH)NH2である、請求項2〜4のいずれか1項に記載のC−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- YがC1−6アルキレン基であり、Zが、
- 下記式(III)で示されるC−フェニル・ガラシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物である、請求項1記載のC−フェニル・グリシトール化合物:
YはC1−6アルキレン基であり、Zが−CONHRAであり、この場合、RAは、水酸基及びカルバモイル基から成る群から選ばれる、1〜3個の置換基で置換されるC1−6アルキル基である。 - 下記式(IV)で示されるC−フェニル・グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物である、請求項1記載のC−フェニル・グリシトール化合物:
YはC1−6アルキレン基であり、Zは、−CONHRA1、−NHC(=NH)NH2又は−NHCORB1であり、この場合、RA1は、水酸基、アミノ基及びカルバモニル基から成る群から選択される1〜3個の置換基で置換されるC1−6アルキル基であり、RB1は、1〜3個の水酸基、若しくは4−C1−6アルキルピペラジン−1−イル−カルボニル基で置換されうるC1−6アルキルアミノ基、又は4−C1−6アルキルピペラジン−1−イル基である。 - YがC1−6アルキレン基であり、Zが−CONHRA1又は−NHC(=NH)NH2又は
である、請求項11記載のC−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物。 - YがC1−6アルキレン基であり、Zが−CONHRA1であり、この場合、RA1は、水酸基、アミノ基及びカルバモニル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されるC1−6アルキル基である、請求項11記載のC−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物。
- YがC1−6アルキレン基であり、Zが−NHC(=NH)NH2である、請求項11記載のC−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物。
- YがC1−6アルキレン基であり、Zが−NHCORB1(この場合、RB1は、1〜3個の水酸基、若しくは4−C1−6アルキルピペラジン−1−イル−カルボニル基で置換されるC1−6アルキルアミノ基、又は4−C1−6アルキルピペラジン−1−イル基である)である、請求項11記載のC−フェニル・グリシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物。
- YがC1−6アルキレン基であり、Zが
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載のC−フェニル・グリシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含む医薬的製剤。
- ナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体1(SGLT1)活性及びナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体2(SGLT2)活性の阻害剤である、請求項17記載の医薬的製剤。
- 糖尿病の予防又は治療剤である、請求項17記載の医薬的製剤。
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