PL213095B1 - Pochodna pirazolu, kompozycja farmaceutyczna, srodek do leczenia lub hamowania choroby i zastosowanie pochodnej pirazolu - Google Patents

Description

Obecny wynalazek dotyczy pochodnej pirazolu, kompozycji farmaceutycznej, środka do leczenia lub hamowania choroby i zastosowania pochodnej pirazolu.

Ściślej, obecny wynalazek dotyczy pochodnych pirazolu wykazujących działanie hamujące ludzki SGLT1, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub ich prekursorów leków które są użyteczne jako środki do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią takiej jak cukrzyca, nieprawidłowa tolerancja glukozy, nieprawidłowa glikemia na czczo, powikłania cukrzycowe lub otyłość, zawierających je kompozycji farmaceutycznych, ich zastosowań w farmacji i półproduktów do ich wytwarzania.

Cukrzyca jest jedną z chorób związanych ze stylem życia, zmianą nawyków żywieniowych i brakiem wysiłku fizycznego. Stąd w przypadku pacjentów z cukrzycą stosuje się dietę i terapie ruchowe. Ponadto, gdy wystarczająca kontrola i ciągłe jej prowadzenie są trudne, jednocześnie prowadzi się leczenie lekiem. W dodatku w prowadzonych na szeroką skalę próbach klinicznych stwierdzono, że niezbędne jest przeprowadzanie w sposób ciągły ścisłej kontroli poziomu cukru we krwi tak, aby zapobiec wystąpieniu i rozwijaniu się u pacjentów z cukrzycą powikłań cukrzycowych spowodowanych leczeniem (zobacz odnośniki 1 i 2 poniżej). Co więcej, szereg badań epidemiologicznych dotyczących ograniczonej tolerancji glukozy i makroangiopatii wykazało, że ograniczona tolerancja glukozy jako przypadek skrajny stanowi również czynnik ryzyka w makroangiopatii a także w cukrzycy. Stąd też skupiono się na konieczności poprawy hiperglikemii poposiłkowej (zobacz odnośnik 3 poniżej).

W ostatnich latach rozwój różnych środków przeciwcukrzycowych przebiegał w kontekście szybkiego zwiększania się liczby pacjentów z cukrzycą. Na przykład, do poprawy hiperglikemii poposiłkowej stosuje się inhibitory α-glukozydazy, które opóźniają trawienie węglowodanu i absorpcję w jelicie cienkim. Doniesiono również, że jeden z inhibitorów α-glukozydazy, akarboza, przy podaniu pacjentom z nieprawidłową tolerancją glukozy ma działanie zapobiegające lub opóźniające zachorowalność na cukrzycę (zobacz odnośnik 4 poniżej). Jednak, ponieważ inhibitory α-glukozydazy nie dotyczą podwyższonych poziomów glukozy po spożyciu monosacharydu glukozy (zobacz odnośnik 5 poniżej), przy zmieniającym się ostatnio składzie cukrów w pokarmach, stało się pożądane opracowanie środków działających w szerokim zakresie aktywności hamujących absorpcję węglowodanu.

W międzyczasie stwierdzono, że SGLT1, zależny od jonów sodowych przenośnik glukozy 1, występuje w jelicie cienkim które kontroluje absorpcję węglowodanu. Doniesiono również, że niedostateczna absorpcja glukozy i galaktozy powstaje u pacjentów z dysfunkcją spowodowaną wrodzonymi nieprawidłowościami ludzkiego SGLT1 (zobacz odnośniki 6-8 poniżej). Dodatkowo potwierdzono, że SGLT1 bierze udział w absorpcji glukozy i galaktozy (zobacz odnośniki 9 i 10 poniżej).

Ponadto potwierdzono, że mRNA i białko z SGLT1 rośnie a absorpcja glukoz ulega przyspieszeniu u szczurów OLETF i szczurów z objawami cukrzycowymi wywołanymi streptozotocyną (zobacz odnośniki 11 i 12 poniżej). Zazwyczaj u pacjentów z cukrzycą zwiększają się trawienie i absorpcja węglowodanu. Na przykład potwierdzono, że mRNA i białko z SGLT1 ulegają dużemu zwiększeniu w jelicie cienkim człowieka (patrz odnośnik 13 poniżej).

W związku z tym, blokowanie aktywności ludzkiego SGLT1 hamuje absorpcję w jelicie cienkim węglowodanów takich jak glukoza, w wyniku czego może zapobiegać wzrostowi poziomu cukru we krwi. W szczególności uważa się, że opóźnienie absorpcji glukozy oparte na wymienionym wyżej mechanizmie jest skuteczne dla normalizacji hiperglikemii poposiłkowej. Ponadto, ponieważ uważa się, że wzrost SGLT1 w jelicie cienkim wpływa na zwiększenie absorpcji węglowodanu, bylo pożądane szybkie opracowanie środków mających silne działanie hamujące ludzki SGLT1 w celu zapobiegania lub leczenia cukrzycy.

Odnośnik 1: The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, N. Engl. J. Med.,

1993.9, t. 329, nr 14, str. 977-986;

Odnośnik 2: UK Prospective Diabetes Study Group, Lancet, 1998.9, t. 352, nr 9131, str. 837-853;

Odnośnik 3: Makoto, TOMINAGA, Endocrinology & Diabetology, 2001,11, t. 13, nr 5, str. 534-542;

Odnośnik 4: Jean-Louis Chiasson i 5 osób, Lancet, 2002.6, t. 359, nr 9323, str. 2072-2077;

Odnośnik 5: Hiroyuki, ODAKA i 3 osoby, Journal of Japanese Society of Nutrition and Food Science, 1992, t. 45, nr 1, str. 27-31;

Odnośnik 6: Tadao, BABA i 1 osoba, tom dodatkowy Nippon Rinsho, Ryoikibetsu Shokogun, 1998, nr 19, str. 552-554;

PL 213 095 B1

Odnośnik 7: Michihiro, KASAHARA i 2 osoby, Saishin Igaku, 1996.1, t. 51, nr 1, str. 84-90;

Odnośnik 8: Tomofusa, TSCUCHIYA i 1 osoba, Nippon Rinsho, 1997.8, t. 55, nr 8, str. 2131-2139;

Odnośnik 9: Yoshikatsu, KANAI, Kidney and Dialysis, 1998.12, t. 45, wydanie specjalne, str. 232-237;

Odnośnik 10: E. Turk i 4 osoby, Nature, 1991.3, t. 350, str. 354-356;

Odnośnik 11: Y. Fujita i 5 osób, Diabetologia, 1998, t. 41, str. 1459-1466;

Odnośnik 12: J. Dyer i 5 osób, Biochemical Society Transactions, 1997, t. 25, str. 479S;

Odnośnik 13: J. Dyer i 4 osoby, American Journal of Physiology, 2002.2, t. 282, nr 2, str. G241-G248.

Wynalazcy obecnego wynalazku przeprowadzili poważne badania w celu opracowania związków mających działanie hamujące ludzki SGLT1. W rezultacie stwierzono, że niektóre pochodne pirazolu przestawione poniżej ogólnym wzorem (I) wykazują działanie hamujące ludzki SGLT1 w jelicie cienkim i wywierają znakomite działanie hamujące wzrost poziomu glukozy we krwi jak wykazano dalej, co stanowi podstawę obecnego wynalazku.

Celem wynalazku jest zapewnienie nowych pochodnych pirazolu które wykazują doskonałe działanie hamujące wzrost poziomu glukozy we krwi przez hamowanie ludzkiego SGLT1 i hamowanie absorpcji w jelicie cienkim węglowodanu takiego jak glukoza, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli Iub ich prekursorów leków, oraz zawierających je kompozycji farmaceutycznych, ich zastosowań w farmacji i półproduktów do ich wytwarzania.

Tak więc, obecny wynalazek dotyczy

- pochodnej pirazolu o ogólnym wzorze:

- pochodna pirazolu o ogólnym wzorze:

w którym ₁

R¹ oznacza atom wodoru lub grupę hydroksy(C2-6 alkilową), jeden z Q i T oznacza grupę o wzorze:

lub grupę o wzorze:

podczas gdy drugi oznacza grupę C1-6 alkilową,

R² oznacza atom wodoru, atom fluorowca, grupę C1-6 alkilową, lub grupę o wzorze: -A-R⁸, w którym A oznacza arem tlenu, a R⁸ oznacza grupę tetrahydropiranylową,

X oznacza wiązanie pojedyncze lub atom tlenu;

Y oznacza grupę C1-6 alkilenową lub grupę C2-6 alkenylenową;

Z oznacza grupę karbonylową lub grupę sulfonylową;

PL 213 095 B1

R⁴ i R⁵ są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub grupę C1-6 alkilową która może mieć 1 do 3 takich samych lub różnych grup wybranych z grupy podstawnikowej (i);

R³, R⁶ i R⁷ każdy oznacza atom wodoru;

grupa podstawnikowa (i) składa się z grupy hydroksylowej; grupy aminowej; grupy mono lub di(C1-6 alkilo)aminowej; grupy mono lub di[hydroksy(C1-6 alkilo)]aminowej; grupy sulfamidowej; grupy C2-7 acyloaminowej; grupy o wzorze: -CON(R⁹)R¹⁰ w którym R⁹ i R¹⁰ są takie same lub rożne i każdy oznacza atom wodoru, grupę C1-6 alkilową która może mieć 1 do 3 takich samych lub różnych podstawników wybranych z grupy składającej się z grupy hydroksylowej, grupy aminowej, grupy mono lub di (C1-6 alkilo) aminowej i grupy karbamoilowej, lub wiążą się one razem z sąsiadującym atomem azotu tworząc grupę 1-piperazynylową która może mieć podstawnik wybrany z grupy składającej się z grupy C1-6 alkilowej i grupy hydroksy(C1-6 alkilowej); grupy fenylowej która może mieć 1 do 3 grup hydroksylowych; grupy pirydylowej; morfolinowej; i 1-imidazolilowej, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

Korzystna jest:

- pochodna pirazolu w której Y oznacza grupę C1-6 alkilenową lub grupę C2-6 alkenylenową; je45 den z R⁴ i R⁵ oznacza grupę C1-6 alkilową która ma 1 do 3 takich samych lub różnych grup wybranych z grupy podstawnikowej (i) drugi oznacza atom wodoru lub grupę C1-6 alkilową która może mieć 1 do 3 takich samych lub różnych grup wybranych z grupy podstawnikowej (i); grupa podstawnikowa (i) składa się z grupy hydroksylowej; grupy aminowej; grupy mono lub di(C1-6 alkilo)aminowej; grupy mono lub di[hydroksy(C1-6 alkilo)]aminowej; grupy sulfamidowej; grupy C2-7 acyloaminowej; grupy o wzorze: -CON(R⁹)R¹⁰, w którym R⁹ i R¹⁰ są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru, grupę C1-6 alkilową która może mieć 1 do 3 takich samych lub różnych podstawników wybranych z grupy składającej się z grupy hydroksylowej, grupy aminowej, grupy mono lub di(C1-6 alkilo)aminowej i grupy karbamoilowej, lub wiążą się one razem z sąsiadującym atomem azotu tworząc grupę 1-piperazynylową, która może mieć podstawnik wybrany z grupy składającej się z grupy C1-6 alkilowej i grupy hydroksy(C1-6 alkilowej); grupy fenylowej, która może mieć 1 do 3 grup hydroksylowych; grupy pirydylowej, morfolinowej; i 1-imidazolilowej, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, w której korzystnie jeden z R⁴ i R⁵ oznacza grupę C1-6 alkilową która ma grupę wybraną z grupy podstawnikowej (iA), drugi oznacza atom wodoru; a grupa podstawnikowa (iA) oznacza grupę o wzorze ogólnym: -CON(R^9A)R^10A w którym R^9A i R^10A wiążą się razem z sąsiadującym atomem azotu tworząc grupę 1-piperazynylową, która może mieć podstawnik wybrany z grupy składającej się z grupy C1-6 alkilowej i grupy hydroksy(C1-6 alkilowej), lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól;

- pochodna pirazolu, w której X oznacza wiązanie pojedyncze; a Y oznacza grupę trimetylenową lub grupę 1-propenylenową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól;

- pochodna pirazolu, której X oznacza atom tlenu; a Y oznacza grupę etylenową lub grupę trimetylenową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól;

₁

- pochodna pirazolu, w której R¹ oznacza atom wodoru lub grupę hydroksy(C2-6 alkilową); T oznacza grupę o wzorze:

lub grupę o wzorze:

Q oznacza grupę C1-6 alkilową; a R³, R⁶ i R⁷ oznaczają atom wodoru, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

PL 213 095 B1

- pochodna pirazolu, w której jeden z Q i T oznacza grupę o wzorze:

drugi oznacza grupę C1-6 alkilową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól. - pochodna pirazolu, w której T oznacza grupę o wzorze:

lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól;

- pochodna pirazolu według zastrz. 6 lub 8, w której Q oznacza grupę izopropylową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

- pochodna pirazolu, która jest związkiem wybranym z następującej grupy:

4-[(4-{3-[1-karbamoilo-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}-2-metylofenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol;

3-(e-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol;

3- (e-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-[2-(dimetyloamino)etylokarbamoilo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-1 H-pirazol;

4- [(4-{3-[1-(2-aminoetylokarbamoilo)-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-3-(e-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-1 H-pirazol;

3-(e-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-(1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-1 H-pirazol;

3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-(3-{1-{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}-2-metyIofenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol;

3-(3-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-(1-{(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-1 H-pirazol;

3-(ji-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-[(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-1 H-pirazol;

i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole;

- pochodna pirazolu, która jest związkiem wybranym z następującej grupy: 3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-{(S)-2-hydroksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol;

3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{(1£)-3-{(S)-2-hydroksy-1-metylo)etylokarbamoilo]prop-1-enylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol;

3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(2-{1-{(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}etoksy)-2-metyIofenylo]metylo}-1 H-pirazol;

3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[2-hydroksy-1,1-di(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metyIofenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol;

3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[1-{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1-(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metyIofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol;

3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(2-(1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}etoksy)-2-metyIofenylo]metylo}-1H-pirazol;

3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-(1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)-2-metyIofenylo]metylo}-1 H-pirazol;

3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-(1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo)-propoksy)-2-metyIofenylo]metylo}-1H-pirazol;

3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-(3-[1-([4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1-(metylo)etylokarbamoilo]propoksy}-2-metyIofenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol;

3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-([4-(3-(1-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo)propoksy)-2-metyIofenylo]metylo}-1H-pirazol;

PL 213 095 B1

3-(e-D-galaktopiranozyloksy)-1-(3-hydroksypropylo)-5-izopropylo-4-([4-(3-(1 -{(piperazyn-l-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-1 H-pirazol;

3- (e-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-(1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1 H-pirazol;

4- {[2-fluoro-4-(3-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-3-(e-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-1 H-pirazol;

4-{[2-chloro-4-(3-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1 H-pirazol, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole a zwłaszcza

- pochodna pirazolu, która jest związkiem wybranym z następującej grupy:

3-(e-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol;

3-(e-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-1 H-pirazol;

3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol;

3-(e-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-{(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-1 H-pirazol;

i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz pochodna pirazolu, która jest związkiem wybranym z następującej grupy:

3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(2-{1-{(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}etoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1H-pirazol;

3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-{(4-{2-[1-{[4-(2-hydroksyetyIo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1-(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metyIofenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol;

3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(2-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}etoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1 H-pirazol;

3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)-2-metyIofenyIo]metylo}-1 H-pirazol;

3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-(1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propoksy)-2-metyIofenylo]metylo}-1 H-pirazol;

3- (e-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propoksy)-2-metyIofenylo]metylo}-1 H-pirazol;

4- {[2-fluoro-4-(3-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-3-(e-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-1 H-pirazol, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako składnik aktywny określoną wyżej pochodną pirazolu, jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest:

- środek do zapobiegania lub leczenia choroby wybranej spośród grupy składającej się z cukrzycy, nieprawidłowej tolerancji glukozy, powikłań cukrzycowych, otyłości, hiperinsulinemii, hiperlipidemii, hipercholesterolemii, hipertriglicerydemii, zaburzenia metabolizmu tłuszczu, miażdżycy tętnic, nadciśnienia, zastoinowej niewydolności serca, obrzęku, hiperurycemii i dny zawierający jako substancję czynną określoną wyżej pochodną pirazolu lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól;

- środek do hamowania postępującej nieprawidłowej tolerancji glukozy lub nieprawidłowej glikemii na czczo u pacjenta z cukrzycą, zawierający jako składnik aktywny określoną wyżej pochodną pirazolu, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól;

- środek do zapobiegania lub leczenia choroby związanej ze wzrostem poziomu galaktozy we krwi, zawierający jako składnik aktywny określoną wyżej pochodną pirazolu, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól a zwłaszcza

- środek do zapobiegania lub leczenia gdy chorobą związaną ze wzrostem poziomu galaktozy we krwi jest galaktozemia.

Korzystną postacią do dawkowania kompozycji farmaceutycznej, jest formulacja o przedłużżonym uwalnianiu.

Korzystną postacią do dawkowania środka jest formulacja o przedłużonym uwalnianiu.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie określonej wyżej pochodnej pirazolu lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli

PL 213 095 B1

- do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią;

do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do hamowania postępującej nieprawidłowej tolerancji glukozy u pacjenta z cukrzycą.

Przedmiotem wynalazku jest także pochodna pirazolu o ogólnym wzorze:

w którym

R¹¹ oznacza atom wodoru lub grupę hydroksy(C2-6 alkilową) która może mieć grupę zabezpieczającą;

jeden z Q i T oznacza grupę 2,3,4,6-tetra-0-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy lub grupę 2,3,4,6-tetra-0-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy, podczas gdy drugi oznacza grupę C_1-6 alkilową;

R¹² oznacza atom wodoru, atom fluorowca, grupę C1-6 alkilową, lub grupę o wzorze: -A-R¹⁸ w którym A oznacza atom tlenu a R¹⁸ oznacza grupę tetrahydropiranylową;

X oznacza wiązanie pojedyncze lub atom tlenu;

Y oznacza grupę C1-6 alkilenową lub grupę C2-6 alkenylenową;

Z oznacza grupę karbonylową lub grupę sulfonylową;

R¹⁴ i R¹⁵ są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub grupę C1-6 alkilową która może mieć takie same lub różne 1 do 3 grupy wybrane z grupy podstawnikowej (ii);

R³, R⁶ i R⁷ każdy oznacza atom wodoru;

grupa podstawnikowa (ii) składa się z grupy hydroksylowej która może mieć grupę zabezpieczającą; grupy aminowej która może mieć grupę zabezpieczającą; grupy mono lub di(C1-6 alkilo)aminowej która może mieć grupę zabezpieczającą; grupy mono lub di[hydroksy(C1-6 alkilo)]aminowej która może mieć grupę zabezpieczającą; grupy sulfamidowej; grupy C2-7 acyloaminowej; grupy o wzorze: -CON(R¹⁹)R²⁰ w którym R¹⁹ i R²⁰ są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru, grupę C1-6 alkilową która może mieć 1 do 3 jednakowych lub różnych podstawników wybranych z grupy składającej się z grupy hydroksylowej która może mieć grupę zabezpieczającą, grupy aminowej która może mieć grupę zabezpieczającą, grupy mono lub di(C1-6 alkilo)aminowej która może mieć grupę zabezpieczającą i grupy karbamoilowej lub tworzą one razem z sąsiadującym atomem azotu, grupę 1-piperazynylową, która może mieć podstawnik wybrany z grupy składającej się z grupy C1-6 alkilowej i grupy hydroksy(C1-6 alkilowej) która może mieć grupę zabezpieczającą; grupy fenylowej która może mieć 1 do 3 grup hydroksylowych, która może mieć grupę zabezpieczającą; grupy pirydylowej; morfolinowej; i 1-imidazolilowej, lub jej sól.

Występujące w opisie wynalazku określenie „grupa C1-6 alkilowa oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, taką jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa, grupa butylowa, grupa izobutylowa, grupa sec-butylowa, grupa tert-butylowa, grupa pentylowa, grupa izopentylowa, grupa neopentylowa, grupa tert-pentylowa, grupa heksylowa lub tym podobna; określenie „grupa C1-6 alkilenowa oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilenową o 1 do 6 atomach węgla, taką jak grupa metylenowa, grupa etylenowa, grupa trimetylenowa, grupa tetrametylenowa, grupa propylenowa, grupa 1,1-dimetyloetylenowa lub tym podobna; określenie „grupa hydroksy (C1-6 alkilowa) oznacza powyższą grupę C1-6 alkilową podstawioną grupą hydroksylową; określenie „grupa C2-6 alkilowa oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową o 2 do 6 atomach węgla, taką jak grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa, grupa butylowa, grupa izobutylowa, grupa sec-butylowa, grupa tert-butylowa, grupa pentylowa, grupa izopentylowa, grupa neopentylowa, grupa tert-pentylowa, grupa heksylowa lub tym podobna; określenie „grupa hydroksy (C2-6 alkilowa) oznacza powyższą grupę C2-6 alkilową podstawioną grupą hydroksylową, taką jak grupa 2-hydroksyetylowa, grupa 3-hydroksypropylowa lub tym podobna; określe8

PL 213 095 B1 nie „grupa C1-6 alkoksylowa oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkoksylową o 1 do 6 atomach węgla, taką jak grupa metoksy, grupa etoksy, grupa propoksy, grupa izopropoksy, grupa butoksy, grupa izobutoksy, grupa sec-butoksy, grupa tert-butoksy, grupa pentyloksy, grupa izopentyloksy, grupa neopentyloksy, grupa tert-pentyloksy, grupa heksyloksy lub tym podobna; określenie „grupa C1-6 alkilowa podstawiona C1-6 alkoksylem oznacza powyższą grupę C1-6 alkilową podstawioną powyższą grupą C1-6 alkoksylową; określenie „grupa C1-6 alkoksylowa podstawiona C1-6 alkoksylem oznacza powyższą grupę C1-6 alkoksylową podstawioną powyższą grupą C1-6 alkoksylową, taką jak grupa metoksymetoksylowa lub tym podobna; określenie „grupa C2-6 alkenylowa oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkenylową o 2 do 6 atomach węgla, taką jak grupa winylowa, grupa allilowa, grupa 1-propenylowa, grupa izopropenylowa, grupa 1-butenylowa, grupa 2-butenylowa, grupa 2-metyloallilowa lub tym podobna; określenie „grupa C2-6 alkenylenowa oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkenylenową o 2 do 6 atomach węgla, taką jak grupa winylenowa, grupa propenylenowa lub tym podobna; określenie „grupa C2-6 alkenyloksy oznacza powyższą grupę C1-6 alkoksylową, z wyjątkiem grupy metoksylowej, która ma wiązanie nienasycone, taką jak grupa alliloksy lub tym podobna; określenie „grupa C1-6 alkilotio oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilotio o 1 do 6 atomach węgla, taką jak grupa metylotio, grupa etylotio, grupa propylotio, grupa izopropylotio, grupa butylotio, grupa izobutylotio, grupa sec-butylotio, grupa tert-butylotio, grupa pentylotio, grupa izopentylotio, grupa neopentylotio, grupa tert-pentylotio, grupa heksylotio lub tym podobna; określenie „grupa mono lub di(C1-6 alkilo)aminowa oznacza grupę aminową monopodstawioną powyższą grupą C1-6 alkilową lub dipodstawioną takimi samymi lub różnymi grupami C1-6 alkilowymi jak określone powyżej; określenie „grupa mono lub di[hydroksy(C1-6 alkilo)]aminowa oznacza grupę aminową monopodstawioną powyższą grupą hydroksy (C1-6 alkilową) lub dipodstawioną takimi samymi lub różnymi grupami hydroksy(C1-6 alkilowymi) jak określone powyżej; określenie „grupa mono lub di(C1-6 alkilo)ureidowa oznacza grupę ureidową monopodstawioną powyższą grupą C1-6 alkilową lub dipodstawioną takimi samymi lub różnymi grupami C1-6 alkilowymi jak określone powyżej; określenie „grupa mono lub di(C1-6 alkilo)sulfamidowa oznacza grupę sulfamidową monopodstawioną powyższą grupą C1-6 alkilową lub dipodstawioną takimi samymi lub różnymi grupami C1-6 alkilowymi jak określone powyżej; określenie „grupa C2-7 acyloaminowa oznacza grupę aminową podstawioną prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupą acylową o 2 do 7 atomach węgla, taką jak grupa acetylowa, grupa propionylowa, grupa butyrylowa, grupa izobutyrylowa, grupa walerylowa, grupa piwaloilowa, grupa heksanoilowa lub tym podobna; określenie „grupa C1-6 alkilosulfonyloaminowa oznacza grupę aminową podstawioną prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupą alkilosulfonylową o 1 do 6 atomach węgla, taką jak grupa metanosulfonylowa, grupa etanosulfonylowa lub tym podobna; określenie „grupa C3-7 cykloalkilowa oznacza grupę cyklopropylową, grupę cyklobutylową, grupę cyklopentylową, grupę cykloheksylową lub grupę cykloheptylową; określenie „grupa C1-6 alkilowa podstawiona C3-7 cykloalkilem oznacza powyższą grupę C1-6 alkilową podstawioną powyższą grupą C3-7 cykloalkilową; określenie „grupa C2-6 alkoksylowa podstawiona C3-7 cykloalkilem oznacza powyższą grupę C1-6 alkoksylową z wyjątkiem grupy metoksy podstawioną powyższą grupą C3-7 cykloalkilową; określenie „grupa C2-6 heterocykloalkilowa oznacza powyższą grupę C3-7 cykloalkilową zawierającą w pierścieniu 1 lub 2 takie same lub różne heteroatomy w pozycji innej niż pozycja wiązania wybrane spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która pochodzi od morfoliny, tiomorfoliny, tetrahydrofuranu, tetrahydropiranu, azyrydyny, azetydyny, pirolidyny, imidazolidyny, oksazoliny, piperydyny, piperazyny, pirazolidyny lub tym podobnych; określenie „atom fluorowca oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu lub atom jodu; określenie „grupa fluorowco(C1-6 alkilowa) oznacza powyższą grupę C1-6 alkilową podstawioną 1 do 5 takimi samymi lub różnymi atomami fluorowca jak określone wyżej, taką jak grupa trifluorometylowa, grupa pentafluoroetylowa lub tym podobna; określenie „grupa fluorowco(C1-6 alkoksylowa) oznacza powyższą grupę C1-6 alkoksylową podstawioną 1 do 5 takimi samymi lub różnymi atomami fluorowca jak określone wyżej; określenie „grupa C2-7 alkoksykarbonylowa oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkoksykarbonylową o 2 do 7 atomach węgla, taką jak grupa metoksykarbonylowa, grupa etoksykarbonylowa, grupa propoksykarbonylowa, grupa izopropoksykarbonylowa, grupa butoksykarbonylowa, grupa izobutyloksykarbonylowa, grupa sec-butoksykarbonylowa, grupa tert-butoksykarbonylowa, grupa pentyloksykarbonylowa, grupa izopentyloksykarbonylowa, grupa neopentyloksykarbonylowa, grupa tert-pentyloksykarbonylowa, grupa heksyloksykarbonylowa lub tym podobna; określenie „grupa arylowa oznacza mono do tricykliczną aromatyczną grupę węglowodorową taką jak grupa fenylowa, grupa naftylowa lub tym podobna; określenie „grupa arylo(C1-6 alkilowa) oznacza powyższą grupę C1-6 alkilową podstawioną powyższą grupą arylową; określenie

PL 213 095 B1 „grupa heteroarylowa oznacza 5 lub 6-członową grupę heteroarylową zawierającą w pierścieniu 1 do 4 takich samych lub różnych heteroatomów w pozycji innej niż pozycja wiązania wybranych spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, które pochodzą od tiazolu, oksazolu, izotiazolu, izooksazolu, pirydyny, pirymidyny, pirazyny, pirydazyny, pirolu, tiofenu, imidazolu, pirazolu, oksadiazolu, tiodiazolu, tetrazolu, furazanu lub tym podobnych; określenie „C2-6 cykliczna grupa aminowa oznacza 5 lub

6-członową monocykliczną grupę aminową o 2 do 6 atomach węgla która może zawierać w pierścieniu jeden heteroatom inny niż atom azotu w pozycji wiązania wybrany spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, taką jak grupa morfolinowa, grupa tiomorfolinowa, grupa 1-azyrydynylowa, grupa 1-azetydynylowa, grupa 1-pirolidynylowa, grupa piperydynowa, grupa 1-imidazolidynylowa, grupa 1-piperazynylowa, grupa pirazolidynylowa lub tym podobna; określenie „C1-4 aromatyczna cykliczna grupa aminowa oznacza 5-członową aromatyczną monocykliczną grupę aminową o 1 do 4 atomach węgla która może zawierać 1 do 3 atomów azotu innych niż atom azotu w pozycji wiązania, taką jak grupa 1-imidazolilowa, grupa 1-pirolilowa, grupa pirazolilowa, grupa 1-tetrazolilowa lub tym podobna; określenie „grupa zabezpieczająca hydroksyl oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl stosowaną w ogólnej syntezie organicznej, taką jak grupa benzylowa, grupa metoksymetylowa, grupa acetylowa, grupa piwaloilowa, grupa benzoilowa, grupa tert-butylodimetylosililowa, grupa triizopropylosililowa, grupa allilowa lub tym podobna; określenie „grupa zabezpieczająca amino oznacza grupę zabezpieczającą amino stosowaną zazwyczaj w ogólnej syntezie organicznej, taką jak grupa benzyloksykarbonylowa, grupa tert-butoksykarbonylowa, grupa benzylowa, grupa trifluoroacetylowa lub tym podobna; a określenie „grupa zabezpieczająca karboksyl oznacza grupę zabezpieczającą karboksyl stosowana w ogólnej syntezie organicznej taką jak grupa benzylowa, grupa tert-butylodimetylosililowa, grupa allilowa lub tym podobna.

Przykłady konkretnych związków według wynalazku ilustrują związki opisane w Przykładach 1-116. Konkretnie, korzystne są następujące związki lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole:

PL 213 095 B1

PL 213 095 B1

PL 213 095 B1 a korzystniejsze są:

3-(β-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo[karbonylo}-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol;

3-(β-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilopropylo)fenylo]metylo}-1 H-pirazol;

3-(β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo[karbonylo}-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}-2-metyΙοfenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol;

3-(β-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-1 H-pirazol;

3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(2-{1-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}etoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1 H-pirazol;

3-(β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[1{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1-(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropyIo-1 H-pirazol;

3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(2-{1-{(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}etoksy)-2-metyIofenylo]metylo}-1 H-pirazol;

3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-{(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)-2-metylofenylo]metylo}-1 H-pirazol;

3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-(1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1 H-pirazol;

3- (β-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1 H-pirazol;

4- {[2-fluoro-4-(3-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-3-(β-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-1 H-pirazol, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Przykładowo, związki według wynalazku o ogólnym wzorze (I) można otrzymać zgodnie z następującą procedurą:

PL 213 095 B1

PL 213 095 B1 ₁ gdzie L¹ oznacza grupę odchodzącą taką jak atom fluorowca, grupę mesyloksy, grupę tosyloksy ₂ lub tym podobną; L² oznacza MgBr, MgCl, MgJ, ZnJ, ZnBr, ZnCl lub atom litu; R oznacza grupę C1-6 alkilową, grupę fluorowco(C1-6 alkilową), grupę C1-6 alkilową podstawioną C1-6 alkoksylem lub grupę 0 3 3

C3-7 cykloalkilową; R⁰ oznacza grupę C1-6 alkilową; jeden z Q³ i T³ oznacza grupę hydroksylową, drugi oznacza grupę C1-6 alkilową, grupę fluorowco (C1-6 alkilową), grupę C1-6 alkilową podstawioną C1-6 alkoksylem lub grupę C3-7 cykloalkilową; a R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵, Q, Q², T, T², X, Y i Z mają takie same znaczenia jak określone powyżej.

Proces 1-1

Związek o wzorze (VI) można otrzymać przez kondensację pochodnej benzylowej przedstawionej wzorem (IV) powyżej z ketooctanem przedstawionym wzorem (V) powyżej w obecności zasady takiej jak wodorek sodu lub tert-butanolan potasu w obojętnym rozpuszczalniku. Jako obojętny rozpuszczalnik stosowany w reakcji można na przykład wymienić 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, N,N-dimetyloformamid i mieszaninę tych rozpuszczalników. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, zaś czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 1 dnia, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.

Proces 1-2

Pochodną benzylopirazolu o ogólnym wzorze (III) można otrzymać przez kondensację związku o ogólnym wzorze (VI) ze związkiem hydrazynowym o ogólnym wzorze (VII) lub jego monowodzianem lub jego solą w obecności lub bez zasady w obojętnym rozpuszczalniku, i w razie potrzeby wprowadzenie grupy zabezpieczającej wodór. Jako obojętny rozpuszczalnik stosowany w reakcji kondensacji można na przykład wymienić toluen, tetrahydrofuran, chloroform, metanol, etanol, ich mieszaninę i tym podobne, a jako zasadę można na przykład wymienić trietyloaminę, N,N-diizopropyloetyloaminę, pirydynę, metoksylan sodu, etoksylan sodu i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 1 dnia, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Otrzymaną pochodną benzylopirazolu przedstawioną wzorem ogólnym (III) powyżej można także użyć w kolejnym procesie po odpowiednim przekształceniu jej znanym sposobem w sól.

Proces 1-3

Związek o ogólnym wzorze (X) można otrzymać przez kondensację związku estrowego ditiowęglanowego o ogólnym wzorze (VIII) ze związkiem ketonowym o ogólnym wzorze (IX) w obecności zasady takiej jak amidek sodu w obojętnym rozpuszczalniku. Jako obojętny rozpuszczalnik stosowany w reakcji można na przykład wymienić toluen i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -20°C do temperatury pokojowej, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 30 minut do 1 dnia, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.

Proces 1-4

Pochodną benzyloksypirazolu o ogólnym wzorze (XI) można otrzymać przez kondensację związku o ogólnym wzorze (X) ze związkiem hydrazynowym o ogólnym wzorze (VII) lub jego monowodzianem lub jego solą w obecności zasady takiej jak trietyloamina lub N,N-diizopropyloetyloamina w obojętnym rozpuszczalniku, i w razie potrzeby wprowadzenie zwykłym sposobem grupy zabezpieczającej wodór. Jako obojętny rozpuszczalnik stosowany w reakcji kondensacji można na przykład wymienić acetonitryl i tym podobny. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 1 dnia, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.

Proces 1-5

Pochodną aldehydową pirazolu o ogólnym wzorze (XII) można otrzymać przez poddanie związku o ogólnym wzorze (XI) reakcji Vilsmeiera stosując tlenochlorek fosforu i N,N-dimetyloformamid w różnych rozpuszczalnikach. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji można na przykład wymienić N,N-dimetyloformamid i tym podobny. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 30 minut do 1 dnia, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.

Proces 1-6

Związek o ogólnym wzorze (XIV) można otrzymać przez kondensację związku o ogólnym wzorze (XII) z odczynnikiem Grignarda, odczynnikiem Reformatsky'ego lub z reagentem litowym o ogólnym wzorze (XIII) w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji można na przykład wymienić tetrahydrofuran, eter dietylowy, mieszaninę tych rozpuszczalników i tym poPL 213 095 B1 dobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -78°C do temperatury pokojowej, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 30 minut do 1 dnia, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.

Proces 1-7

Pochodną benzylopirazolu o ogólnym wzorze (III) można otrzymać przez poddanie związku o ogólnym wzorze (XIV) katalitycznemu uwodornieniu z użyciem katalizatora palladowego takiego jak sproszkowany pallad na węglu, w obecności lub bez kwasu takiego jak kwas chlorowodorowy w obojętnym rozpuszczalniku, a w przypadku związku zawierającego dowolny atom siarki o ogólnym wzorze (XIV), w razie potrzeby poddanie otrzymanego związku działaniu kwasu w wodnym roztworze kwasu trifluorooctowego i dimetylosulfotlenku zazwyczaj w temperaturze 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie od 30 minut do 1 dnia. Jako rozpuszczalnik stosowany w katalitycznym uwodornieniu można na przykład wymienić metanol, etanol, tetrahydrofuran, octan etylu, kwas octowy, izo-propanol, mieszaninę tych rozpuszczalników lub tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 30 minut do 1 dnia, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Otrzymaną pochodną benzylopirazolu o ogólnym wzorze (III) można również stosować w kolejnym procesie po odpowiednim przekształeniu jej zwykłym sposobem w sól.

Proces 1-8

[1] W przypadku gdy jeden z Q³ i T³ w pochodnej benzylopirazolowej o ogólnym wzorze (III) oznacza grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkilową podstawioną C1-6 alkoksylem lub grupę C3-7 cykloalkilową, odpowiedni związek według niniejszego wynalazku o ogólnym wzorze (II) można otrzymać przez poddanie odpowiedniej pochodnej benzylopirazolowej o ogólnym wzorze (III) glikozydacji przy użyciu acetobromo-a-D-glukozy lub acetobromo-a-D-galaktozy w obecności zasady takiej jak węglan srebra, wodorek sodu lub tym podobna, w obojętnym rozpuszczalniku. Jako obojętny rozpuszczalnik stosowany w reakcji można na przykład wymienić tetrahydrofuran, dimetoksyetan, N,N-dimetyloformamid, mieszaninę tych rozpuszczalników i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 1 dnia, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.

[2] W przypadku gdy jeden z Q³ i T³ w pochodnej benzylopirazolowej o ogólnym wzorze (III) oznacza grupę fluorowco(C1-6 alkilową), odpowiedni związek według wynalazku o ogólnym wzorze (II) można otrzymać przez poddanie odpowiedniej pochodnej benzylopirazolowej o ogólnym wzorze (III) glikozydacji przy użyciu acetobromo-a-D-glukozy lub acetobromo-a-D-galaktozy w obecności zasady takiej jak węglan potasu lub podobnej, w obojętnym rozpuszczalniku. Jako obojętny rozpuszczalnik stosowany w reakcji można na przykład wymienić tetrahydrof uran, acetonitryl, mieszaninę tych rozpuszczalników i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 1 dnia, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.

[3] W przypadku gdy jeden z Q³ i T³ w pochodnej benzylopirazolowej o ogólnym wzorze (III) oznacza grupę C2-6 alkilową, grupę C1-6 alkilową podstawioną C1-6 alkoksylem lub grupę C3-7 cykloalkilową, odpowiedni związek według wynalazku o ogólnym wzorze (II) można otrzymać również przez poddanie odpowiedniej pochodnej benzylopirazolowej o ogólnym wzorze (III) glikozydacji z użyciem acetobromo-a-D-glukozy lub acetobromo-a-D-galaktozy w obecności zasady takiej jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, węglan potasu lub tym podobnej i katalizatora przenoszenia fazowego takiego jak chlorek benzylotri(n-butylo)amoniowy, bromek benzylotri(n-butylo)amoniowy, wodorosiarczan tetra(n-butylo)amoniowy lub tym podobnego, w obojętnym rozpuszczalniku zawierającym wodę. Jako przykład obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w reakcji można na przykład wymienić dichlorometan, toluen, benzotrifluorek, mieszaninę tych rozpuszczalników i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 30 minut do 1 dnia, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.

Otrzymaną pochodną glikozydowanego benzylopirazolu o ogólnym wzorze (II) można także stosować w kolejnym procesie po odpowiednim przekształceniu w jej sól i oddzieleniu zwykłym sposobem.

PL 213 095 B1

Proces 1-9

Pochodną pirazolu według wynalazku o ogólnym wzorze (I) można otrzymać przez poddanie związku o ogólnym wzorze (II) hydrolizie alkalicznej i w razie potrzeby usunięcie grupy zabezpieczającej lub poddanie grupy nitrowej otrzymanego związku redukcji. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji hydrolizy można na przykład wymienić metanol, etanol, tetrahydrofuran, wodę, mieszaninę tych rozpuszczalników i tym podobne. Jako zasadę można na przykład wymienić wodorotlenek sodu, metanolan sodu, etanolan sodu i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 30 minut do 1 dnia, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Jak zaznaczo11 12 14 no wyżej, w przypadku związków mających po hydrolizie grupę zabezpieczjącą w R¹¹, R¹², R¹⁴ i/lub 15

R¹⁵, grupę zabezpieczającą można odpowiednio usunąć zwykłym sposobem. Ponadto, po zakończe₂ niu powyższej reakcji, związki o ogólnym wzorze (I) mające grupę nitrową w R² można także przekształcić zwykłym sposobem przez katalityczną redukcję w odpowiednie związki mające grupę aminową, stosując katalizator platynowy taki jak tlenek platyny w obojętnym rozpuszczalniku takim jak octan etylu, zazwyczaj w temperaturze pokojowej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez zazwyczaj 30 minut do 1 dnia.

Wśród związków o ogólnym wzorze (III) będących materiałami wyjściowymi, w związkach w których R¹¹ oznacza atom wodoru mogą występować trzy poniższe tautomery, w zależności od różnic w warunkach reakcji, a związki o ogólnym wzorze (III) obejmują wszystkie związki:

w których R, R^{3 * *}, R⁶, R⁷, R¹², R¹⁴, R¹⁵, X, Y i Z mają takie same znaczenia jak określone powyżej.

₁

Wśród związków według wynalazku o ogólnym wzorze (I) związek w którym R¹ oznacza grupę C1-6 alkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę hydroksy(C2-6 alkilową), grupę C3-7 cykloalkilową, grupę C1-6 alkilową podstawioną C3-7 cykloalkilem lub grupę C1-6 alkilową podstawioną arylem która może mieć 1 do 3 takich samych lub różnych podstawników wybranych z grupy składającej się z atomu fluorowca, grupy hydroksylowej, grupy aminowej, grupy C1-6 alkilowej i grupy C1-6 alkoksylowej można na przykład otrzymać zgodnie z następującą procedurą:

₃ gdzie L³ oznacza grupę odchodzącą taką jak atom chlorowca, grupa mesyloksy, grupa tosy21 loksy lub tym podobna; R²¹ oznacza grupę C1-6 alkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę hydroksy

PL 213 095 B1 (C2-6 alkilową) która może mieć grupę zabezpieczającą, grupę C3-7 cykloalkilową, grupę C1-6 alkilową podstawioną C3-7 cykloalkilem lub grupę C1-6 alkilową podstawioną arylem która może mieć 1 do 3 takich samych lub różnych podstawników wybranych z grupy składającej się z atomu fluorowca, grupy hydroksylowej która może mieć grupę zabezpieczającą, grupy aminowej która może mieć grupę za31 bezpieczającą, grupy C1-6 alkilowej i grupy C1-6 alkoksylowej; R³¹ oznacza grupę C1-6 alkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę hydroksy(C2-6 alkilową), grupę C3-7 cykloalkilową, grupę C1-6 alkilową podstawioną C3-7 cykloalkilem lub grupę C1-6 alkilową podstawioną arylem która może mieć 1 do 3 takich samych lub różnych podstawników wybranych z grupy składającej się z atomu fluorowca, grupy hydroksylowej, grupy aminowej, grupy C1-6 alkilowej i grupy C1-6 alkoksylowej; zaś R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹², R¹⁴, R¹⁵, Q, Q², T, T², X, Y i Z mają takie same znaczenia jak określone wyżej.

Proces 2

Pochodną pirazolu według wynalazku o ogólnym wzorze (Ia) można otrzymać przez poddanie związku o ogólnym wzorze (IIa) hydrolizie metodą podobną do opisanej powyżej w procesie 1-9 i N-alkilowanie przy użyciu środka N-alkilującego o ogólnym wzorze (XV), w obecności zasady takiej jak węglan cezu lub węglan potasu w obojętnym rozpuszczalniku, i w przypadku związków mających grupę zabezpieczającą, w razie potrzeby odpowiednie usunięcie zwykłym sposobem grupy zabezpieczającej. Jako obojętny rozpuszczalnik stosowany w N-aIkilowaniu można na przykład wymienić acetonitryl, etanol, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, mieszaninę tych rozpuszczalników i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 10 minut do 1 dnia, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.

₁

Spośród związków według wynalazku o ogólnym wzorze (I) związek w którym R¹ oznacza atom wodoru można na przykład otrzymać także zgodnie z następującą procedurą:

gdzie R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹², R¹⁴, R¹⁵, Q, Q², T, T², X, Y i Z mają takie same znaczenia jak określone wyżej.

Proces 3-1

Związek o ogólnym wzorze (XVII) można otrzymać przez poddanie związku o ogólnym wzorze (XVI) katalitycznemu uwodornieniu przy użyciu katalizatora palladowego takiego jak sproszkowany pallad na węglu w obojętnym rozpuszczalniku, w celu usunięcia grupy benzylowej. Jako rozpuszczalnik stosowany w katalitycznym uwodornieniu można na przykład wymienić metanol, etanol, tetrahydrofuran, octan etylu oraz mieszaninę tych rozpuszczalników i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 2 dni, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.

Proces 3-2

Związek według wynalazku o ogólnym wzorze (IIa) można otrzymać przez kondensację związku o ogólnym wzorze (XVII) z pochodną aminową o ogólnym wzorze (XVIII) w obecności środka kondensującego takiego jak chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu lub dicykloheksylokarboiimid i w obecności lub bez zasady takiej jak trietyloamina lub N,N-diizopropyloetyloamina

PL 213 095 B1 w obojętnym rozpuszczalniku, po dodaniu w razie potrzeby 1-hydroksybenzotriazolu. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji kondensacji można na przykład wymienić N,N-dimetyloformamid, dichlorometan, tetrahydrofuran, mieszaninę tych rozpuszczalników i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 2 dni, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.

Proces 3-3

Pochodną pirazolu według wynalazku o ogólnym wzorze (Ib) można otrzymać przez poddanie związku o ogólnym wzorze (IIa) hydrolizie alkalicznej, i w razie potrzeby usunięcie zwykłym sposobem grup zabezpieczających. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji hydrolizy można na przykład wymienić metanol, etanol, tetrahydrofuran, wodę, mieszaninę tych rozpuszczalników i tym podobne. Jako zasadę można na przykład wymienić wodorotlenek sodu, metanolan sodu, etanolan sodu i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 30 minut do 1 dnia, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. W przypadku związków mających po hydrolizie grupę

Ί O ή A 1P zabezpieczającą w R¹², R¹⁴ i/lub R¹⁵, grupę zabezpieczającą można odpowiednio usunąć zwykłym sposobem, jak w procesie 1-9.

₁

Spośród związków według wynalazku o ogólnym wzorze (I), związek w którym R¹ oznacza atom wodoru; X oznacza wiązanie pojedyncze; a Y oznacza grupę C2-6 alkilenową lub grupę C2-6 alkenylenową można na przykład otrzymać zgodnie z następującą procedurą:

gdzie L⁴ oznacza grupę odchodzącą taką jak atom chloru, atom bromu, atom jodu, grupa triflu₁ orometanosulfonyloksy lub tym podobną; Y¹ oznacza wiązanie pojedyncze lub grupę C1-4 alkilenową; zaś R², R³, R⁴, R⁵, R^e, R⁷, R¹², R¹⁴, R¹⁵, Q, Q², T, T² i Z mają takie same znaczenia jak określone powyżej.

Proces 4-1

Pochodną pirazolu o ogólnym wzorze (XXI) można otrzymać przez poddanie pochodnej pirazolu o ogólnym wzorze (XIX) reakcji Hecka z pochodną olefinową o ogólnym wzorze (XX) powyżej, stosując katalizator palladowy taki jak sproszkowany pallad na węglu, octan palladu, tetrakis(trifenylofosfino)pallad, dibenzylidenoacetonopallad lub dichlorek bis(trifenyIofosfino)palladu w obecności lub bez ligandu fosfinowego takiego jak tris(2-metylofenylo)fosfina lub trifenylofosfina i w obecności zasady takiej jak trietyloamina, tert-butoksyIan sodu, tert-butoksylan potasu lub fluorek cezu, w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji można na przykład wymienić acetonitryl, toluen, tetrahydrofuran, mieszaninę tych rozpuszczalników i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 2 dni, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.

PL 213 095 B1

Proces 4-2

Związek o ogólnym wzorze (XXII) można otrzymać przez poddanie związku o ogólnym wzorze (XXI) katalitycznemu uwodornieniu z użyciem katalizatora palladowego takiego jak sproszkowany pallad na węglu, w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik stosowany w katalitycznym uwodornieniu można na przykład wymienić metanol, etanol, tetrahydrofuran, octan etylu, mieszaninę tych rozpuszczalników lub tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 2 dni, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.

Proces 4-3

Związek według wynalazku o ogólnym wzorze (IIb) można otrzymać przez kondensację związku o ogólnym wzorze (XXII) z pochodną aminową o ogólnym wzorze (XVIII), w obecności środka kondensującego takiego jak chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu lub dicykloheksylokarbodiimid i zasady takiej jak trietyloamina lub N,N-diizopropyloetyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku, odpowiednio po dodaniu w razie potrzeby 1-hydroksybenzotriazolu, i odpowiednie usunięcie w razie potrzeby zwykłym sposobem grupy zabezpieczającej. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji kondensacji można na przykład wymienić N,N-dimetyloformamid, dichlorometan, tetrahydrofuran, mieszaninę tych rozpuszczalników i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 2 dni, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.

Proces 4-4

Pochodną pirazolu według wynalazku o ogólnym wzorze (Ic) można otrzymać przez poddanie związku o ogólnym wzorze (IIb) hydrolizie alkalicznej, i odpowiednie usunięcie w razie potrzeby zwykłym sposobem grupy zabezpieczającej. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji hydrolizy można na przykład wymienić metanol, etanol, tetrahydrofuran, wodę, mieszaninę tych rozpuszczalników i tym podobne. Jako zasadę można na przykład wymienić wodorotlenek sodu, metoksylan sodu, etoksyIan sodu i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 30 minut do 1 dnia, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. W przypadku związków mających po

Ί O ή A ή c hydrolizie grupę zabezpieczającą w R¹², R¹⁴ i/lub R¹⁵, grupę zabezpieczającą można odpowiednio usunąć zwykłym sposobem jak w procesie 1-9.

PL 213 095 B1

PL 213 095 B1

We wzorze, L⁴, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹², R¹⁴, R¹⁵, Q, Q², T, T², Y¹ i Z mają takie same znaczenia jak określone powyżej.

Proces 5-1

Związek według wynalazku o ogólnym wzorze (IIc) można otrzymać przez kondensację związku o ogólnym wzorze (XXI) z pochodną aminową przedstawioną wzorem ogólnym (XVIII), w obecności środka kondensującego takiego jak chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu lub dicykloheksylokarbodiimid i zasady takiej jak trietyloamina lub N,N-diizopropyloetyloamina w odpowiednim rozpuszczalniku, w razie potrzeby po dodaniu odpowiednio 1-hydroksybenzotriazolu, i w razie potrzeby usunięciu zwykłym sposobem grupy zabezpieczającej. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji kondensacji można na przykład wymienić N,N-dimetyloformamid, dichlorometan, tetrahydrofuran, mieszaninę tych rozpuszczalników i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 2 dni, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.

Proces 5-2

Pochodną pirazolu według wynalazku o ogólnym wzorze (IIc) można otrzymać przez poddanie pochodnej pirazolu o ogólnym wzorze (XIX) reakcji Hecka z pochodną olefinową o ogólnym wzorze (XXIII), stosując katalizator palladowy taki jak sproszkowany pallad na węglu, octan palladu, tetrakis(trifenylofosfino)pallad, dibenzylidenoacetonopallad lub dichlorek bis(trifenylofosfino)palladu, w obecności lub bez ligandu fosfinowego takiego jak tris(2-metylofenylo)fosfina lub trifenylofosfina i w obecności zasady takiej jak trietyloamina, tert-butoksylan sodu, tert-butoksylan potasu lub fluorek cezu, w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji można na przykład wymienić acetonitryl, toluen, tetrahydrofuran, mieszaninę tych rozpuszczalników i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 2 dni, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.

Proces 5-3

Pochodną pirazolu według wynalazku o ogólnym wzorze (Id) można otrzymać przez poddanie związku o ogólnym wzorze (IIc) hydrolizie alkalicznej, i w razie potrzeby odpowiednie usunięcie zwykłym sposobem grupy zabezpieczającej. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji hydrolizy można na przykład wymienić metanol, etanol, tetrahydrofuran, wodę, mieszaninę tych rozpuszczalników i tym podobne. Jako zasadę można na przykład wymienić wodorotlenek sodu, metoksylan sodu, etoksylan sodu i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 30 minut do 1 dnia, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. W przypadku związków mających po

Ί O ή A ή c hydrolizie grupę zabezpieczającą w R¹², R¹⁴ i/lub R¹⁵, grupę zabezpieczającą można odpowiednio usunąć zwykłym sposobem jak w procesie 1-9.

Proces 5-4

Związek o ogólnym wzorze (IIb) można otrzymać przez poddanie związku o ogólnym wzorze (IIc) katalitycznemu uwodornieniu przy użyciu katalizatora palladowego takiego jak sproszkowany pallad na węglu, w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik stosowany w katalitycznym uwodornieniu można na przykład wymienić metanol, etanol, tetrahydrofuran, octan etylu, mieszaninę tych rozpuszczalników lub tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 2 dni, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.

Proces 5-5

Związek według wynalazku o ogólnym wzorze (Ic) można otrzymać przez poddanie związku o ogólnym wzorze (Id) katalitycznemu uwodornieniu przy użyciu katalizatora palladowego takiego jak sproszkowany pallad na węglu, w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik stosowany w katalitycznym uwodornieniu można na przykład wymienić metanol, etanol, tetrahydrofuran, octan etylu, mieszaninę tych rozpuszczalników lub tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 2 dni, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.

Proces 5-6

Pochodną pirazolu według wynalazku o ogólnym wzorze (Ic) można otrzymać przez poddanie związku o ogólnym wzorze (IIb) hydrolizie alkalicznej, i w razie potrzeby odpowiednio usunięcie zwykłym sposobem grupy zabezpieczającej. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji hydrolizy można na

PL 213 095 B1 przykład wymienić metanol, etanol, tetrahydrofuran, wodę, mieszaninę tych rozpuszczalników i tym podobne. Jako zasadę można na przykład wymienić wodorotlenek sodu, metoksylan sodu, etoksyIan sodu i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 30 minut do 1 dnia, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. W przypadku związków mających po

ΊΟ ή Α ΊΑ hydrolizie grupę zabezpieczającą w R¹², R¹⁴ i/lub R¹⁵, grupę zabezpieczającą można odpowiednio usunąć zwykłym sposobem jak w procesie 1-9.

Związki według wynalazku o ogólnym wzorze (I) otrzymane w powyższych procesach wytwarzania można wyodrębnić i oczyścić za pomocą konwencjonalnych sposobów rozdzielania takich jak krystalizacja frakcjonowana, oczyszczanie z użyciem chromatografii, ekstrakcja rozpuszczalnikiem i ekstrakcja do fazy stałej.

Pochodne pirazolu według wynalazku o ogólnym wzorze (I) mogą być przkształcone zwykłym sposobem w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Przykłady takich soli obejmują sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne, sole addycyjne z kwasami organicznymi takimi jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas propionowy, kwas cytrynowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas fumarowy, kwas masłowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy, kwas węglowy, kwas glutaminowy, kwas asparaginowy i tym podobne, sole z zasadami nieorganicznymi takie sól sodowa, sól potasowa i tym podobne, i sole z zasadami organicznymi takimi jak N-metylo-D-glukamina, N,N'-dibenzyloetylenodiamina, 2-aminoetanol, tris(hydroksymetylo)aminometan, arginina, lizyna i tym podobne.

Związki według wynalazku o ogólnym wzorze (I) obejmują ich solwaty z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami takimi jak etanol i woda.

Związki według wynalazku o ogólnym wzorze (I) mogą tworzyć proleki.

Wśród pochodnych pirazolowych według wynalazku o ogólnym wzorze (I) i ich prekursorów leków, w każdym związku mającym wiązanie nienasycone istnieją dwa izomery geometryczne. W niniejszym wynalazku można stosować zarówno cis(Z)-izomer jak trans (E)-izomer.

Wśród pochodnych pirazolowych według wynalazku o ogólnym wzorze (I) i ich prekursorów leków, w każdym związku mającym asymetryczny atom węgla istnieją dwa izomery optyczne, R-izomer i S-izomer, z wyłączeniem reszty glukopiranozyloksy lub reszty galaktopiranozyloksy. W niniejszym wynalazku można stosować oba izomery, a także mieszaninę obu izomerów.

Prekursor leku związku według wynalazku o ogólnym wzorze (I) powyżej można otrzymać przez wprowadzenie odpowiedniej grupy tworzącej prekursor leku do jednej lub większej liczby grup wybranych spośród grupy hydroksylowej w reszcie glukopiranozylowej lub w reszcie galaktopiranozylowej, lub ewentualnie w R¹, R², R⁴ lub R⁵ cyklicznej grupy aminowej w przypadku gdy R¹ oznacza atom wodoru, i grupy aminowej w przypadku gdy R¹, R², R⁴ lub R⁵ oznacza podstawnik mający grupę aminową w związku o ogólnym wzorze (I), stosując odpowiedni reagent do wytworzenia zwykłym sposobem prekursora leku taki jak związek fluorowcowy lub tym podobny, a następnie w razie potrzeby przez odpowiednio wyodrębnienie i oczyszczenie zwykłym sposobem. Jako grupę tworzącą prekursor leku stosowaną w grupie hydroksylowej lub w grupie aminowej można na przykład wymienić grupę C2-7 acylową, grupę C2-7 acylową podstawioną C1-6 alkoksylem, grupę C2-7 acylową podstawioną C2-7 alkoksykarbonylem, grupę C2-7 alkoksykarbonylową, grupę C2-7 alkoksykarbonylową podstawioną arylem, grupę C2-7 alkoksykarbonylową podstawioną C1-6 alkoksylem i tym podobne. Jako grupę tworzącą prekursor leku stosowaną w cyklicznej grupie aminowej można na przykład wymienić grupę C2-7 acylową, grupę C2-7 acylową podstawioną C1-6 alkoksylem, grupę C2-7 acylową podstawioną C2-7 alkoksykarbonylem, grupę C2-7 alkoksykarbonylową, grupę C2-7 alkoksykarbonylową podstawioną C1-6 alkoksylem, grupę (C2-7 acyloksy)metylową, grupę 1-(C2-7 acyloksy)etylową, grupę (C2-7 alkoksykarbonylo)oksymetylową, grupę 1-[(C2-7 alkoksykarbonylo)oksy]etylową, grupę (C3-7 cykloalkilo)oksykarbonyloksymetylową, grupę 1-[(C3-7 cykloalkilo)oksykarbonyloksy]etylową lub tym podobne. Określenie „grupa C2-7 acylowa oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę acylową o 2 do 7 atomach węgla taką jak grupa acetylowa, grupa propionylowa, grupa butyrylowa, grupa izobutyrylowa, grupa walerylowa, grupa piwaloilowa, grupa heksanoilowa lub tym podobne; określenie „grupa C2-7 acylowa podstawiona C1-6 alkoksylem oznacza powyższą grupę C2-7 acylową podstawioną powyższą grupą C1-6 alkoksylową; określenie „grupa C2-7 acylowa podstawiona C2-7 alkoksykarbonylem oznacza powyższą grupę C2-7 acylową podstawioną powyższą grupą C2-7 alkoksykarbonylową; określenie „grupa

PL 213 095 B1

C2-7 alkoksykarbonylowa podstawiona arylem oznacza powyższą grupę C2-7 alkoksykarbonylową podstawioną powyższą grupą arylową, taką jak grupa benzyloksykarbonylowa; określenie „grupa C2-7 alkoksykarbonylowa podstawiona C1-6 alkoksylem oznacza powyższą grupę C2-7 alkoksykarbonylową podstawioną powyższą grupą C1-6 alkoksylową; określenie „grupa (C2-7 acyloksy)metylowa oznacza grupę hydroksymetylową O-podstawioną powyższą grupą C2-7 acylową; określenie „grupa 1-(C2-7 acyloksy)etylowa oznacza grupę 1-hydroksyetylową O-podstawioną powyższą grupą C2-7 acylową; określenie „grupa (C2-7 alkoksykarbonylo)oksymetylowa oznacza grupę hydroksymetylową podstawioną powyższą grupą C2-7 alkoksykarbonylową; zaś określenie „grupa 1-[(C2-7 alkoksykarbonylo)oksy]etylowa oznacza grupę 1-hydroksyetyIową O-podstawioną powyższą grupą C2-7 alkoksykarbonylową. Ponadto, określenie „grupa (C3-7 cykloalkilo)oksykarbonylowa oznacza cykliczną grupę alkoksykarbonylową zawierającą powyższą grupę C3-7 cykloalkilową; określenie „grupa (C3-7 cykloalkilo)oksykarbonyloksymetylowa oznacza grupę hydroksymetylową O-podstawioną powyższą grupą (C3-7 cykloalkilo)oksykarbonylową; a określenie „grupa 1-[(C3-7 cykloalkilo)oksykarbonyloksy]etylowa oznacza grupę 1-hydroksyetylową O-podstawioną powyższą grupą (C3-7 cykloalkilo)oksykarbonylową. Co więcej, jako grupę tworzącą prekursor leku można wymienić grupę glukopiranozylową lub grupę galaktopiranozylową. Na przykład, grupy te wprowadza się korzystnie do grupy hydroksylowej w pozycji 4 lub 6 grupy glukopiranozylowej lub grupy galaktopiranozylowej, a korzystniej wprowadza się do grupy hydroksylowej w pozycji 4 lub 6 grupy glukopiranozylowej.

Pochodne pirazolu według wynalazku o ogólnym wzorze (I) wykazują na przykład silne działanie hamujące ludzki SGLT1 w opisanym niżej teście potwierdzającym działanie hamujące ludzki SGLT1 i wywierają znakomite działanie hamujące wzrost poziomu glukozy we krwi w teście potwierdzającym działanie hamujące wzrost poziomu glukozy we krwi u szczura. Tak więc, pochodne pirazolu według niniejszego wynalazku przedstawione wzorem ogólnym (I) powyżej wykazują znakomite działanie hamujące SGLT1 w jelicie cienkim, i mogą w znaczącym stopniu hamować wzrost poziomu glukozy i/lub spadek poziomu galaktozy we krwi przez hamowanie lub opóźnianie absorpcji glukozy i galaktozy. W związku z tym, kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako składnik aktywny pochodną pirazolu według niniejszego wynalazku przedstawioną wzorem ogólnym (I) powyżej, jej farmaceutycznie dopuszczalną sól i jej prekursor leku jest wyjątkowo użyteczna jako środek do hamowania hiperglikemii poposiłkowej, środek do hamowania postępującej nieprawidłowej tolerancji glukozy (IGT) lub nieprawidłowej glikemii na czczo (IFG) u pacjentów z cukrzycą i jako środek do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią, takiej jak cukrzyca, nieprawidłowa tolerancja glukozy, nieprawidłowa glikemia na czczo, powikłania cukrzycowe (np. retynopatia, neuropatia, nefropatia, owrzodzenie, makroangiopatia), otyłość, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, zaburzenia metabolizmu tłuszczu, miażdżyca tętnic, nadciśnienie, zastoinowa niewydolność serca, obrzęk, hiperurycemia, lub tym podobne, które wiążą się z działaniem SGLT1 w jelicie cienkim, i jako środek do zapobiegania lub leczenia choroby związanej ze wzrostem poziomu galaktozy we krwi, takiej jak galaktozemia.

Ponadto, związki według wynalazku mogą być odpowiednio stosowane w połączeniu z co najmniej jednym przedstawicielem wybranym spośród leków innych niż inhibitory SGLT2. Przykłady leków które mogą być stosowane w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują środek zwiększający wrażliwość na insulinę, inhibitor absorpcji glukozy, biguanid, środek zwiększający wydzielanie insuliny, inhibitor SGLT2, insulinę lub analog insuliny, antagonistę receptora glukagonu, stymulator kinazy receptora insulinowego, inhibitor tripeptydylopeptydazy II, inhibitor dipeptydylopeptydazy IV, inhibitor białkowej fosfatazy 1B tyrozynowej, inhibitor fosforylazy glikogenowej, inhibitor

6-fosfatazy glukozowej, inhibitor bisfosfatazy fruktozowej, inhibitor dehydrogenazy pirogronianowej, inhibitor glukoneogenezy wątrobowej, D-chiroinsitol, inhibitor kinazy 3 syntazy glikogenowej, glukagonopodobny peptyd-1, glukagonopodobny analog peptydu 1, glukagonopodobnego agonistę peptydu 1, amylinę, analog amyliny, agonistę amyliny, inhibitor reduktazy aldozowej, inhibitor tworzenia końcowych produktów późnej glikolizacji, inhibitor białkowej kinazy C, antagonistę receptora kwasu γ-aminomasłowego, antagonistę kanału sodowego, inhibitor transkrypcji czynnika NF-κΒ, inhibitor peroksydazy lipidowej, inhibitor W-acetylowanej dipeptydazy połączonej z kwasem w pozycji a, insulinopodobny czynnik wzrostu I, czynnik wzrostu pochodzący od płytek krwi (PDGF), analog czynnika wzrostu pochodzący od płytek krwi (PGDF) (np. PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB), czynnik wzrostu naskórka (EGF), czynnik wzrostu nerwu, pochodną karnityny, urydynę, 5-hydroksy-1-metylohydantoinę, EGB-761, bimoklomol, sulodeksyd, Y-128, środki przeciwbiegunkowe, środki przeczyszczające, inhibitor reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzym A, pochodną kwasu fibrowego, agoni24

PL 213 095 B1 stę adrenoreceptora β3, inhibitor acylotransferazy acylowanego koenzymu A cholesterolu, probkol, agonistę receptora hormonu tarczycy, inhibitor absorpcji cholesterolu, inhibitor lipazy, inhibitor proteinowego przenoszenia triglicerydów mikrosomowych, inhibitor lipoksygenazy, inhibitor palmitoilotransferazy karnitynowej, inhibitor syntazy skwalenu, wzmacniacz receptora liproteiny o niskiej gęstości, pochodną kwasu nikotynowego, czynnik wychwytujący kwas żółciowy, inhibitor współprzenośnika sódu/kwasu żółciowego, inhibitor białkowego przenoszenia estrów cholesterolu, środek hamujący łaknienie, inhibitor enzymu przekształcającego angiotensynę, inhibitor obojętnej endopeptydazy, antagonistę receptora angiotensyny II, inhibitor enzymu przekształcającego endotelinę, antagonistę receptora endoteliny, środek moczopędny, antagonistę wapniowego, środek przeciwko nadciśnieniu rozszerzający naczynia, współczulny środek blokujący, środek przeciwko nadciśnieniu działający ośrodkowo, agonistę adrenoreceptora a2, środek przeciwpłytkowy, inhibitor syntezy kwasu moczowego, środek zwiększający wydalanie kwasu moczowego z moczem i środek alkalizujący mocz.

W przypadku zastosowań związku według wynalazku w połączeniu z powyższym jednym lub większą liczbą leków, niniejszy wynalazek obejmuje zarówno formy do dawkowania do równoczesnego podawania jak i pojedyncze preparaty lub oddzielne preparaty do podawania taką samą lub różnymi drogami, i podawania w różnych przedziałach czasowych jako oddzielne preparaty do podawania taką samą lub różnymi drogami. Połączenie farmaceutyczne zawierające związek według niniejszego wynalazku i powyższy(e) lek(i) obejmuje formy do dawkowania w postaci pojedynczego preparatu i oddzielnych preparatów dla połączenia jak omówione powyżej.

Przy zastosowaniu odpowiednio w połączeniu z powyższym jednym lub większą liczbą leków, związki według wynalazku mogą wykazywać w zapobieganiu lub leczeniu powyższych chorób oddziaływania korzystniejsze od oddziaływań addytywnych. Tak więc podawana dawka może zostać zmniejszona w porównaniu z podawaniem każdego z leków oddzielnie, lub można uniknąć niekorzystnych skutków podawanych jednocześnie leków innych niż inhibitory SGLT1, lub je zmniejszyć.

Niżej podano przykłady konkretnych związków jako leków stosowanych do połączenia i wybranych chorób do leczenia. Jednakże niniejszy wynalazek nie jest do tego ograniczony, a konkretne związki obejmują ich wolne związki i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Jako środki wzmagające wrażliwość na insulinę można wymienić agonistów receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów γ na przykład troglitazon, chlorowodorek pioglitazonu, maleinian rozyglitazonu, sól sodową darglitazonu, GI-262570, izaglitazon, LG-100641, NC-2100, T-174, DRF-2189, CLX-0921, CS-011, GW-1929, cyglitazon, sól sodową englitazonu i NIP-221, agonistów receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów a na przykład GW-9578 i BM-170744, agonistów receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów α/γ na przykład GW-409544, KRP-297, NN-622, CLX-0940, LR-90, SB-219994, DRF-4158 i DRF-MDX8, agonistów receptora retynoidu X na przykład ALRT-268, AGN-4204, ΜΧ-6054, AGN-194204, LG-100754 i beksaroten, i inne środki zwiększające wrażliwość na insulinę takie jak regliksan, ONO-5816, MBX-102, CRE-1625, FK-614, CLX-0901, CRE-1633, NN-2344, BM-13125, BM-501050, HQL-975, CLX-0900, ΜΒΧ-668, ΜΒΧ-675, S-15261, GW-544, AZ-242, LY-510929, AR-H049020 i GW-501516. Środki zwiększające wrażliwość na insulinę stosowane są korzystnie w cukrzycy, nieprawidłowej tolerancji glukozy, powikłaniach cukrzycowych, otyłości, hiperinsulinemii, hiperlipidemii, hipercholesterolemii, hypertriglicerydemii, zaburzeniach metabolizmu tłuszczu lub miażdżycy tętnic, a korzystniej w cukrzycy, nieprawidłowej tolerancji glukozy lub hiperinsulinemii, dzięki przeciwdziałaniu zakłóceniom przenoszenia sygnału insulinowego w tkankach obwodowych i zwiększaniu przechodzenia glukozy z krwi do tkanek, prowadzących do obniżenia poziomu glukozy we krwi.

Jako inhibitory absorpcji glukozy, można wymienić związki inne niż inhibitory SGLT1, na przykład inhibitory a-glukozydazy takie jak akarboza, wogliboza, miglitol, CKD-711, emiglitat, MDL-25,637, kamigliboza i MDL-73,945, oraz inhibitory a-amylazy takie jak AZM-127. Inhibitory absorpcji glukozy są stosowane korzystnie w cukrzycy, nieprawidłowej tolerancji glukozy, powikłaniach cukrzycowych, otyłości lub hiperinsulinemii, a korzystniej w nieprawidłowej tolerancji glukozy, dzięki hamowaniu enzymatycznego żołądkowo-jelitowego trawienia węglowodanów zawartych w pokarmach i hamowaniu lub opóźnianiu absorpcji glukozy w organizmie.

Jako biguanidy można wymienić fenformin, chlorowodorek buforminu, chlorowodorek metforminu lub tym podobne. Biguanidy są korzystnie stosowane w cukrzycy, nieprawidłowej tolerancji glukozy, powikłaniach cukrzycowych lub hiperinsulinemii, a korzystniej w cukrzycy, nieprawidłowej tolerancji glukozy lub hiperinsulinemii, dzięki obniżaniu poziomu glukozy we krwi przez oddziaływanie

PL 213 095 B1 hamujące glukoneogenezę wątrobową, działanie przyspieszające beztlenową glikolizę w tkankach lub działanie poprawiające odporność na insulinę w tkankach obwodowych.

Jako środki wspomagające wydzielanie insuliny można wymienić tolbutamid, chlorpropamid, tolazamid, acetoheksamid, gliklopiramid, gliburyd (glibenklamid), gliklazyd, 1-butyIo-3-metanililomocznik, karbutamid, glibornuryd, glipizyd, glikwidon, glizoksapid, glibutiazol, glibuzol, gliheksamid, sól sodową glimidyny, glipinamid, fenbutamid, tolcyklamid, glimepiryd, nateglinid, uwodnioną sól wapniową mitiglinidu, repaglinid lub tym podobne. Ponadto, środki wspomagające wydzielanie insuliny obejmują aktywatory glukokinazy takie jak RO-28-1675. Środki wspomagające wydzielanie insuliny są stosowane korzystnie w cukrzycy, nieprawidłowej tolerancji glukozy lub powikłaniach cukrzycowych, a korzystniej w cukrzycy lub nieprawidłowej tolerancji glukozy, dzięki obniżaniu poziomu glukozy we krwi przez oddziaływanie na komórki β trzustki i wzmaganiu wydzielania insuliny.

Jako inhibitory SGLT2 można wymienić T-1095 i związki opisane w publikacjach patentów japońskich n-ry Hei10-237089 i 2001-288178, i publikacjach międzynarodowych n-ry WO12/16147, WO01/27128, WO01/68660, WO01/74834, WO01/74835, WO02/28872, WO02/36602, WO02/44192, W002/53573 etc. Inhibitory SGLT2 są stosowane korzystnie w cukrzycy, nieprawidłowej tolerancji glukozy, powikłaniach cukrzycowych, otyłości lub hiperinsulinemii, a korzystniej w cukrzycy, nieprawidłowej tolerancji glukozy, otyłości lub hiperinsulinemii, dzięki obniżaniu poziomu we krwi przez hamowanie reabsorpcji glukozy w proksymalnym kanaliku nerkowym.

Jako insulinę lub analogi insuliny można wymienić insulinę ludzką, insulinę pochodzenia zwierzęcego, analogi insuliny ludzkiej lub pochodzenia zwierzęcego i tym podobne. Preparaty te są stosowane korzystnie w cukrzycy, nieprawidłowej tolerancji glukozy lub powikłaniach cukrzycowych, a korzystniej w cukrzycy lub nieprawidłowej tolerancji glukozy.

Jako antagonistów receptora glukagonu można wymienić BAY-27-9955, NNC-92-1687 lub tym podobne; jako stymulatory kinazy receptora insuliny można wymienić TER-17411, L-783281, KRX613 lub tym podobne; jako inhibitory tripeptydylopeptydazy II można wymienić UCL-1397 lub temu podobne; jako inhibitory dipeptydylopeptydazy IV można wymienić NVP-DPP728A, TSL-225, P-32/98 lub tym podobne; jako inhibitory białkowej fosfatazy 1B tyrozynowej można wymienić PTP-112, OC-86839, PNU-177496 lub tym podobne; jako inhibitory fosforylazy glikogenowej można wymienić NN-4201, CP-368296 lub tym podobne; jako inhibitory bisfosfatazy fruktozowej można wymienić R-132917 lub temu podobne; jako inhibitory dehydrogenazy pirogronianowej można wymienić AZD-7545 lub temu podobne; jako inhibitory glukoneogenezy wątrobowej można wymienić FR-225659 lub temu podobne; jako analogi glukagonopodobnego peptydu 1 można wymienić eksendyn-4, CJC-1131 lub tym podobne; jako agonistów glukagonopodobnego peptydu 1 można wymienić AΖΜ-134, LY-315902 lub tym podobne; a jako amylinę, analogi amyliny lub agonistów amyliny można wymienić octan pramlintydu lub temu podobne. Leki te, inhibitory 6-fostatazy glukozowej, D-chiroinsitol, inhibitory kinazy 3 syntazy glikogenowej i glukagonopodobny peptyd-1 są korzystnie stosowane w cukrzycy, nieprawidłowej tolerancji glukozy, powikłaniach cukrzycowych lub hiperinsulinemii, a korzystniej w cukrzycy lub nieprawidłowej tolerancji glukozy.

Jako inhibitory reduktazy aldozowej można wymienić gamolenian askorbylu, tolrestat, epalrestat, ADN-138, BAL-ARI8, ZD-5522, ADN-311, GP-1447, IDD-598, fidarestat, sorbinil, ponalrestat, ryzarestat, zenarestat, minalrestat, metosorbinil, AL-1567, imirestat, M-16209, TAT, AD-5467, zopolrestat, AS-3201, NZ-314, SG-210, JTT-811, lindolrestat lub tym podobne. Inhibitory reduktazy aldozowej są korzystnie stosowane w powikłaniach cukrzycowych dzięki hamowaniu reduktazy aldozowej i zmniejszaniu nadmiernego śródkomórkowego nagromadzenia sorbitolu w przyspieszonej poliolowej drodze przemian w stanie ciągłej hiperglikemii w tkankach przy powikłaniach cukrzycowych.

Jako inhibitory tworzenia produktów końcowych późnej glikolizacji można wymienić pirydoksaminę, OPB-9195, ALT-946, ALT-711, chlorowodorek pimagedyny lub tym podobne. Inhibitory tworzenia produktów końcowych późnej glikolizacji są korzystnie stosowane w powikłaniach cukrzycowych dzięki hamowaniu tworzenia końcowych produktów późnej glikolizacji które zwiększają się w ciągłym stanie hiperglikemii w cukrzycy oraz zmniejszaniu uszkodzeń komórek.

Jako inhibitory białkowej kinazy C można wymienić LY-333531, midostaurynę lub tym podobne. Inhibitory białkowej kinazy C są korzystnie stosowane w powikłaniach cukrzycowych dzięki hamowaniu aktywności białkowej kinazy C która ulega przyspieszeniu w warunkach stałej hiperglikemii przy cukrzycy.

Jako agonistów receptora kwasu γ-aminomasłowego można wymienić topiramat lub temu podobne; jako antagonistów kanału sodowego można wymienić chlorowodorek meksyletyny, okskarba26

PL 213 095 B1 zepinę lub tym podobne; jako inhibitory czynnika transkrypcji NF-kB można wymienić dekslipotam lub temu podobne; jako inhibitory peroksydazy lipidowej można wymienić mesylan tyrylazadu lub temu podobne; jako inhibitory W-acetylowanej dipeptydazy połączonej z kwasem w pozycji α można wymienić GPI-5693 lub temu podobne; jako pochodne karnityny można wymienić karnitynę, chlorowodorek lewacekarniny, chlorek lewokarnityny, lewokarnitynę, ST-261 lub tym podobne. Leki te, insulinopodobny czynnik wzrostu I, czynnik wzrostu pochodzący od płytek krwi, analogi czynnika wzrostu pochodzącego od płytek krwi, czynnik wzrostu naskórka, czynnik wzrostu nerwu, urydyna, 5-hydroksy-1-metylohydantoina, EGB-761, bimoklomol, sulodeksyd i Y-128 są korzystnie stosowane w powikłaniach cukrzycowych.

Jako środki przeciwbiegunkowe lub przeczyszczające można wymienić sól wapniową polikarbofilu, taninian albuminy, podazotan bizmutylu lub tym podobne. Leki te są korzystnie stosowane w biegunce, zaparciu lub tym podobnych towarzyszących cukrzycy lub jej podobnym.

Jako inhibitory reduktazy hydroksymetyloglutarylo-tyrylazadu koenzym A można wymienić sól sodową cerywastatyny, sól sodową prawastatyny, lowastatynę, symwastatynę, sól sodową fluwastatyny, uwodnioną sól wapniową atorwastatyny, SC-45355, SQ-33600, CP-83101, BB-476, L-669262, S-2468, DMP-565, U-20685, BAY-X-2678, BAY-10-2987, sól wapniową pitawastatyny, sól wapniową rozuwastatyny, kolestolon, dalwastatynę, acytemat, mewastatynę, krylwastatynę, BMS-180431, BMY-21950, glenwastatynę, karwastatynę, BMY-22089, berwastatynę lub tym podobne. Inhibitory reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzym A są korzystnie stosowane w hiperlipidemii, hipercholesterolemii, hipertriglicerydemii, zakłóceniach metabolizmu tłuszczu lub miażdżycy tętnic, a korzystniej w hiperlipidemii, hipercholesterolemii lub miażdżycy tętnic, dzięki obniżaniu poziomu cholesterolu we krwi przez hamowanie reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzym A.

Jako pochodne kwasu fibrowego można wymienić bezafibrat, beklobrat, binifibrat, cyprofibrat, klinofibrat, klofibrat, klofibrat glinowy, kwas klofibrowy, etofibrat, fenofibrat, gemfibrozyl, nikofibrat, piryfibrat, ronifibrat, symfibrat, teofibrat, AHL-157 lub tym podobne. Pochodne kwasu fibrowego są stosowane korzystnie w hiperinsulinemii, hiperlipidemii, hipercholesterolemii, hipertriglicerydemii, zaburzeniach metabolizmu tłuszczu lub miażdżycy tętnic, a korzystniej w hiperlipidemii, hipertriglicerydemii lub miażdżycy tętnic, dzięki aktywowaniu wątrobowej lipazy lipoproteinowej i wspomaganiu utleniania kwasu tłuszczowego, co prowadzi do obniżenia poziomu triglicerydu we krwi.

Jako agonistów adrenoreceptora β3 można wymienić BRL-28410, SR-58611A, ICI-198157, ZD-2079, BMS-194449, BRL-37344, CP-331679, CP-114271, L-750355, BMS-187413, SR-59062A, BMS-210285, LY-377604, SWR-0342SA, AZ-40140, SB-226552, D-7114, BRL-35135, FR-149175, BRL-26830A, CL-316243, AJ-9677, GW-427353, N-5984, GW-2696, YM178 lub tym podobne. Agoniści adrenoreceptora β3 są stosowani korzystnie w otyłości, hiperinsulinemii, hiperlipidemii, hipercholesterolemii, hipertriglicerydemii lub zaburzeniach metabolizmu tłuszczu, a korzystniej w otyłości lub hiperinsulinemii, dzięki stymulowaniu adrenoreceptora β3 w otłuszczonej tkance i wzmaganiu utleniania kwasu tłuszczowego, co prowadzi do wywołania wydatku energii.

Jako inhibitory acylotransferazy acylowanego koenzymu A cholesterolu można wymienić NTE-122, MCC-147, PD-132301-2, DUP-129, U-73482, U-76807, RP-70676, P-06139, CP-113818, RP-73163, FR-129169, FY-038, EAB-309, KY-455, LS-3115, FR-145237, T-2591, J-104127, R-755, FCE-28654, YIC-C8-434, awasimib, CI-976, RP-64477, F-1394, eldacymib, CS-505, CL-283546, YM-17E, lecymibid, 447C88, YM-750, E-5324, KW-3033, HL-004, eflucymib lub tym podobne. Inhibitory acylotransferazy acylowanego koenzymu A cholesterolu są stosowane korzystnie w hiperlipidemii, hipercholesterolemii, hipertriglicerydemii lub zaburzeniach metabolizmu tłuszczu, a korzystniej w hiperlipidemii lub hipercholesterolemii, dzięki obniżaniu poziomu chlolesterolu we krwi przez hamowanie acylotransferazy acylowanego koenzymu A cholesterolu.

Jako agonistów receptora hormonu tarczycy można wymienić sól sodową liotyroniny, sól sodową lewotyroksyny, KB-2611 lub tym podobne; jako inhibitory absorpcji cholesterolu można wymienić ezetymib, SCH-48461 lub tym podobne; jako inhibitory lipazy można wymienić orlistat, ATL-962, AZM-131, RED-103004 lub tym podobne; jako inhibitory palmitoilotransferazy karnitynowej można wymienić etomoksyr lub temu podobne; jako inhibitory syntazy skwalenu można wymienić SDZ-268-198, BMS-188494, A-87049, RPR-101821, ZD-9720, RPR-107393, ER-27856 lub tym podobne; jako pochodne kwasu nikotynowego można wymienić kwas nikotynowy, nikotynamid, nikomol, nicerytrol, acypimoks, nikorandyl lub tym podobne; jako środki wiążące kwas żółciowy można wymienić kolestyraminę, kolestylan, chlorowodorek kolesewelamu, GT-102-279 lub tym podobne; jako inhibitory współprzenośnika sodu/kwasu żółciowego można wymienić 264W94, S-8921, SD-5613 lub tym podobne;

PL 213 095 B1 jako inhibitory białka przenoszącego estry cholesterolu można wymienić PNU-107368E, SC-795, JTT-705, CP-529414 lub tym podobne. Leki te, probkol, inhibitory białka przenoszącego triglicerydy mikrosomowe, inhibitory lipoksygenazy i wzmacniacze receptora lipoproteiny o niskiej gęstości są korzystnie stosowane w hiperlipidemii, hipercholesterolemii, hipertriglicerydemii lub zaburzeniach mechanizmu tłuszczu.

Jako środek hamujący łaknienie można wymienić inhibitory wychwytu zwrotnego monoaminy, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, stymulanty uwalniania serotoniny, agonistów serotoniny (zwłaszcza agonistów 5HT2C), inhibitory ponownego wychwytu noradrenaliny, stymulanty uwalniania noradrenaliny, agonistów adrenoreceptora a₁, agonistów adrenoreceptora β₂, agonistów dopaminy, antagonistów receptora kanabinowego, antagonistów kwasu γ-aminomasłowego, antagonistów histaminy H3, L-histydynę, leptynę, analogi leptyny, agonistów receptora leptyny, agonistów receptora melanokortyny (zwłaszcza agonistów MC3-R, agonistów MC4-R), hormon stymulujący α-melanocyt, kontrolowany transkrypt kokainy i amfetaminy, białko mahoganowe, agonistów enterostatyny, kalcytoninę, peptyd pochodny genu kalcytoninowego, bombezynę, agonistów cholecystokininy (zwłaszcza agonistów CCK-A), hormon uwalniający kortykotropinę, hormon uwalniający analogi kortykotropiny, agonistów hormonu uwalniającego kortykotropinę, urokortynę, somatostatynę, analogi somastatyny, agonistów receptora somatostatyny, polipeptyd stymulujący przysadkową cyklazę adeninową, pochodzący z mózgu czynnik neurotropowy, rzęskowy czynnik neurotropowy, hormon uwalniający tyrotropinę, neurotensynę, sauwaginę, antagonistów neuropeptydu Y, antagonistów peptydu opioidowego, antagonistów galaniny, antagonistów hormonu koncentrującego melaninę, inhibitorów białka AGRP i antagonistów receptora oreksyny. Konkretnie, jako inhibitory wychwytu zwrotnego monoaminy można wymienić mazyndol lub temu podobne; jako inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny można wymienić chlorowodorek deksfenfluraminy, fenfluraminę, chlorowodorek sybutraminy, maleinian fluwoksaminy, chlorowodorek sertraliny lub tym podobne; jako agonistów serotoniny można wymienić inotryptan, (+)-norfenfluraminę lub tym podobne; jako inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny można wymienić bupropion, GW-320659 lub tym podobne: jako stymulanty uwalniania noradrenaliny można wymienić rolipram, YM-992 lub tym podobne; jako agonistów adrenoreceptora β2 można wymienić amfetaminę, dekstroamfetaminę, fenterminę, benzfetaminę, metamfetaminę, fendimetrazynę, fenmetrazynę, dietylopropion, fenylopropanoloaminę, klobenzoreks lub tym podobne; jako agonistów dopaminy można wymienić ER-230, dopreksynę, mesylan bromokryptyny lub tym podobne; jako antagonistów receptora kanabinoidowego można wymienić rymonabant lub temu podobne; jako antagonistów receptora kwasu γ-aminomasłowego można wymienić topiramat lub temu podobne; jako antagonistów histaminy H3 można wymienić GT-2394 lub temu podobne; jako leptynę, analogi leptyny lub agonistów receptora leptyny można wymienić LY-355101 lub temu podobne; jako agonistów cholecystokininy (zwłaszcza agonistów CCK-A) można wymienić SR-146131, SSR-125180, BP-3.200, A-71623, FPL-15849, GI-248573, GW-7178, GI-181771, GW-7854, A-71378 lub tym podobne; a jako antagonistów neuropeptydu Y można wymienić SR-120819-A, PD-160170, NGD-95-1, BIBP-3226, 1229-U-91, CGP-71683, BIBO-3304, CP-671906-01, J-115814 lub tym podobne. Środki zmniejszające łaknienie są stosowane korzystnie w cukrzycy, nieprawidłowej tolerancji glukozy, powikłaniach cukrzycowych, otyłości, hiperlipidemii, hipercholesterolemii, hipertriglicerydemii, zaburzeniach metabolizmu tłuszczu, miażdżycy tętnic, nadciśnieniu, zastoinowej niewydolności serca, obrzęku, hiperurycemii lub dnie, a korzystniej w otyłości, dzięki stymulowaniu lub hamowaniu aktywności monoamin wewnątrzmózgowych lub bioaktywnych peptydów w centralnym układzie regulującym łaknienie i zmniejszaniu łaknienia, co prowadzi do ograniczenia poboru energii.

Jako inhibitory enzymu przekształcającego angiotensynę można wymienić kaptopryl, maleinian enalaprylu, alacepryl, chlorowodorek delaprylu, ramipryl, lizynopryl, chlorowodorek imidaprylu, chlorowodorek benazeprylu, monowodzian ceronaprylu, cilazapryl, sól sodową fozynoprylu, peryndopryl erbumin, sól wapniową moweltyprylu, chlorowodorek chinaprylu, chlorowodorek spiraprylu, chlorowodorek temokaprylu, trandolapryl, sól wapniową zofenoprylu, chlorowodorek moeksyprylu, rentiapryl lub tym podobne. Inhibitory enzymu przekształcającego angiotensynę są korzystnie stosowane w powikłaniach cukrzycowych lub nadciśnieniu.

Jako inhibitory obojętnej endopeptydazy można wymienić omapatrylat, MDL-100240, fazydotryl, sampatrylat, GW-660511X, miksanpryl, SA-7060, E-4030, SLV-306, ekadotryl lub tym podobne. Inhibitory obojętnej endopeptydazy są korzystnie stosowane w powikłaniach cukrzycowych lub nadciśnieniu.

Jako antagonistów receptora angiotensyny II można wymienić kandezartan cyleksetyl, kandezartan cyleksetyl/hydrochlorotiazyd, sól potasową lozartanu, mesylan eprosartanu, walsartan, telmisartan,

PL 213 095 B1 irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, olmesartan, tazosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701 lub tym podobne. Antagoniści receptora angiotensyny II są korzystnie stosowani w powikłaniach cukrzycowych lub nadciśnieniu.

Jako inhibitory enzymu przekształcającego endotelinę można wymienić CGS-31447, CGS-35066, SM-19712 lub tym podobne; jako antagonistów receptora endoteliny można wymienić L-749805, TBC-3214, BMS-182874, BQ-610, TA-0201, SB-215355, PD-180988, sól sodową sitaksentanu, BMS-193884, daruzentan, TBC-3711, bozentan, sól sodową tezosentanu, J-104132, YM-598, S-0139, SB-234551, RPR-118031A, ATZ-1993, RO-61-1790, ABT-546, enlasentan, BMS-207940 lub tym podobne. Leki te są korzystnie stosowane w powikłaniach cukrzycowych lub nadciśnieniu, a korzystniej w nadciśnieniu.

Jako środki moczopędne można wymienić chlortalidon, metolazon, cyklopentiazyd, trichlorometiazyd, hydrochlorotiazyd, hydroflumetiazyd, benzylohydrochlorotiazyd, penflutyzyd, metyklotiazyd, indapamid, tripamid, mefruzyd, azosemid, kwas etakrynowy, torasemid, piretanid, furosemid, bumetanid, metikran, kanrenonian potasu, spironolakton, triamteren, aminofilinę, chlorowodorek cykletaniny, LLU-α, PNU-80873A, izosorbid, D-mannitol, D-sorbitol, fruktozę, glicerynę, acetazolamid, metazolamid, FR-179544, OPC-31260, liksywaptan, chlorowodorek koniwaptanu lub tym podobne. Leki moczopędne stosuje się korzystnie w powikłaniach cukrzycowych, nadciśnieniu, zastoinowej niewydolności serca lub obrzęku, a korzystniej w nadciśnieniu, zastoinowej niewydolności serca lub obrzęku, dzięki obniżaniu ciśnienia krwi lub zmniejszeniu obrzęku przez zwiększenie wydalania moczu.

Jako antagonistów wapniowych można wymienić aranidypinę, chlorowodorek efonidypiny, chlorowodorek nikardypiny, chlorowodorek barnidypiny, chlorowodorek benidypiny, chlorowodorek manidypiny, cilnidypinę, nizoldypinę, nitrendypinę, nifedypinę, nilwadypinę, felodypinę, besylan amlodypiny, pranidypinę, chlorowodorek lerkanidypiny, izradypinę, elgodypinę, azelnidypinę, lacidypinę, chlorowodorek watanidypiny, lemildypinę, chlorowodorek diltiazemu, maleinian klentiazemu, chlorowodorek werapamilu, werapamil-S, chlorowodorek fasudiIu, chlorowodorek beprydylu, chlorowodorek gallopamiIu lub tym podobne; jako rozszerzające naczynia środki przeciwko nadciśnieniu można wymienić indapamid, chlorowodorek todralazyny, chlorowodorek hydralazyny, kadralazynę, budralazynę lub tym podobne; jako współczulne środki blokujące można wymienić chlorowodorek amosulalolu, chlorowodorek terazozyny, chlorowodorek bunazozyny, chlorowodorek prazozyny, mesylan doksazozyny, chlorowodorek propranololu, atenolol, winian metoprololu, karwedilol, nipradilol, chlorowodorek celiprololu, nebiwolol, chlorowodorek betaksololu, pindolol, chlorowodorek tertatololu, chlorowodorek bewantololu, maleinian timololu, chlorowodorek karteololu, hemifumaran bisoprololu, malonian bopindololu, nipradilol, siarczan penbutolu, chlorowodorek acebutololu, chlorowodorek tilizololu, nadolol, urapidyl, indoramina lub tym podobne; jako środki przeciwko nadciśnieniu działające ośrodkowo można wymienić rezerpinę lub jej podobne; a jako agonistów adrenoreceptora a2 można wymienić chlorowodorek klonidyny, metylodopę, CHF-1035, octan guanabenzu, chlorowodorek guanfacyny, moksonidynę, lofeksydynę, chlorowodorek talipeksolu lub tym podobne. Leki te są korzystnie stosowane w nadciśnieniu.

Jako środki przeciwpłytkowe można wymienić chlorowodorek tiklopidyny, dipirydamol, cylostazol, ikozapentanian etylu, chlorowodorek sarpogrelatu, dichlorowodorek dilazepu, trapidyl, sól sodową beraprostu, aspirynę lub tym podobne. Środki przeciwpłytkowe są korzystnie stosowane w miażdżycy tętnic lub zastoinowej niewydolności serca.

Jako inhibitory syntezy kwasu moczowego można wymienić aIlopurynoI, oksypurynol lub tym podobne; jako środki zwiększające wydalanie kwasu moczowego z moczem można wymienić benzbromaron, probenecyd lub tym podobne; a jako środki alkalizujące mocz można wymienić wodorowęglan sodu, cytrynian potasu, cytrynian sodu lub tym podobne. Leki te są korzystnie stosowane w hiperurycemii lub dnie.

W przypadku zastosowań w połączeniu z lekami innymi niż inhibitory SGLT2, na przykład przy stosowaniu w cukrzycy, korzystne jest połączenie z co najmniej jednym przedstawicielem grupy składającej się ze środka poprawiającego wrażliwość na insulinę, inhibitora absorpcji glukozy, biguanidu, środka zwiększającego wydalanie insuliny, inhibitorów SGLT2, insuliny lub analogu insuliny, antagonisty receptora glukagonu, stymulanta kinazy receptora insulinowego, inhibitora tripeptydylopeptydazy II, inhibitora dipeptydylopeptydazy IV, inhibitora białkowej fosfatazy 1B tyrozynowej, inhibitora fosforylazy glikogenowej, inhibitora 6-fosfatazy glukozowej, inhibitora bisfosfatazy fruktozowej, inhibitora dehydrogenazy pirogronianowej, inhibitora glukoneogenezy wątrobowej, D-chiroinsitolu, inhibitora kinazy 3 syntazy glikogenowej, glukagonopodobnego peptydu 1, analogu glukagonopodobnego peptydu 1, agonisty glukagonopodobnego peptydu 1, amyliny, analogu amyliny, agonisty amyliny i środka zmniejszająPL 213 095 B1 cego łaknienie; korzystniejsze jest połączenie z co najmniej jednym przedstawicielem grupy składającej się ze środka poprawiającego wrażliwość na insulinę, biguanidu, środka zwiększającego wydalanie insuliny, inhibitorów SGLT2, insuliny lub analogu insuliny, antagonisty receptora glukagonu, stymulanta kinazy receptora insulinowego, inhibitora tripeptydylopeptydazy II, inhibitora dipeptydylopeptydazy IV, inhibitora białkowej fostatazy 1B tyrozynowej, inhibitora fosforylazy glikogenowej, inhibitora 6-fosfatazy glukozowej, inhibitora bisfosfatazy fruktozowej, inhibitora dehydrogenazy pirogronianowej, inhibitora glukoneogenezy wątrobowej, D-chiroinsitolu, inhibitora kinazy 3 syntazy glikogenowej, glukagonopodobnego peptydu 1, analogu glukagonopodobnego peptydu 1, agonisty glukagonopodobnego peptydu 1, amyliny, analogu amyliny i agonisty amyliny; a najkorzystniejsze jest połączenie z co najmniej jednym przedstawicielem grupy składającej się ze środka poprawiającego wrażliwość na insulinę, biguanidu, środka zwiększającego wydalanie insuliny, inhibitora SGLT2 i insuliny lub analogu insuliny. Podobnie, przy stosowaniu w powikłaniach cukrzycowych korzystne jest połączenie z co najmniej jednym przedstawicielem grupy składającej się ze środka poprawiającego wrażliwość na insulinę, inhibitora absorpcji glukozy, biguanidu, środka zwiększającego wydalanie insuliny, inhibitora SGLT2, insuliny lub analogu insuliny, antagonisty receptora glukagonu, stymulanta kinazy receptora insulinowego, inhibitora tripeptydylopeptydazy II, inhibitora dipeptydylopeptydazy IV, inhibitora białkowej fosfatazy 1B tyrozynowej, inhibitora fosforylazy glikogenowej, inhibitora 6-fosfatazy glukozowej, inhibitora bisfosfatazy fruktozowej, inhibitora dehydrogenazy pirogronianowej, inhibitora glukoneogenezy wątrobowej, D-chiroinsitolu, inhibitorów kinazy 3 syntazy glikogenowej, glukagonopodobnego peptydu 1, analogu glukagonopodobnego peptydu 1, agonisty glukagonopodobnego peptydu 1, amyliny, analogu amyliny, agonisty amyliny, inhibitora reduktazy aldozowej, inhibitora tworzenia końcowych produktów późnej glikolizacji, inhibitora białkowej kinazy C, antagonisty kwasu γ-aminomasłowego, antagonisty kanału sodowego, inhibitora transkrypcji czynnika NF-κΒ, inhibitora peroksydazy lipidowej, inhibitora N-acetylowanej dipeptydazy połączonej z kwasem w pozycji a, insulinopodobnego czynnika wzrostu I, czynnika wzrostu pochodzącego od płytek, analogu czynnika wzrostu pochodzącego od płytek, czynnika wzrostu naskórka, czynnika wzrostu nerwu, pochodnej karnityny, urydyny, 5-hydroksy-1-metylohydantoiny, EGB-761, bimoklomolu, sulodeksydu, Y-128, inhibitora enzymu przekształcającego angiotensynę, inhibitora obojętnej endopeptydazy, antagonisty receptora angiotensyny II, inhibitora enzymu przekształcającego endotelinę, antagonisty receptora endoteliny i środka moczopędnego; a korzystniejsze jest połączenie z co najmniej jednym przedstawicielem grupy składającej się z inhibitora reduktazy aldozowej, inhibitora enzymu przekształcającego angiotensynę, inhibitora obojętnej endopeptydazy i antagonisty receptora angiotensyny II. Ponadto, przy stosowaniu w otyłości, korzystne jest połączenie z co najmniej jednym przedstawicielem grupy składającej się ze środka poprawiającego wrażliwość na insulinę, inhibitora absorpcji glukozy, biguanidu, środka zwiększającego wydalanie insuliny, inhibitora SGLT2, insuliny lub analogu insuliny, antagonisty receptora glukagonu, stymulanta kinazy receptora insulinowego, inhibitora tripeptydylopeptydazy II, inhibitora dipeptydylo-peptydazy IV, inhibitora białkowej fosfatazy 1B tyrozynowej, inihitora fosforylazy glikogenowej, inhibitora glukozo-6-fosfatazy, inhibitora bisfosfatazy fruktozowej, inhibitora dehydrogenazy pirogronianowej, inhibitora glukoneogenezy wątrobowej, D-chiroinsitolu, inhibitora kinazy 3 syntazy glikogenowej, glukagonopodobnego peptydu 1, analogu glukagonopodobnego peptydu 1, agonisty glukagonopodobnego peptydu 1, amyliny, analogu amyliny, agonisty amyliny, agonisty adrenoreceptora β3 i środka zmniejszającego łaknienie; a korzystniejsze jest połączenie z co najmniej jednym przedstawicielem grupy składającej się z inhibitora SGLT2, agonisty adrenoreceptora β3 i środka zmniejszającego łaknienie.

Gdy kompozycje farmaceutyczne według wynalazku są stosowane w praktyce leczniczej, używa się różne formy w zależności od ich przeznaczenia. Jako przykłady form do dawkowania które są podawane doustnie lub pozajelitowo można wymienić proszki, granulaty, granulaty drobnoziarniste, suche syropy, tabletki, kapsułki, zastrzyki, roztwory, maści, czopki, okłady i tym podobne. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku dotyczą również kompozycji o przedłużonym uwalnianiu obejmującej żoładkowo-jelitową formulację śluzówkoprzyczepną (np. publikacje międzynarodowe nr-y WO99/10010, WO99/26606 i publikacja patentu japońskiego nr 2001-2567).

Wymienione kompozycje farmaceutyczne można otrzymać przez zmieszanie lub przez rozcieńczenie i rozpuszczenie z odpowiednim dodatkiem farmaceutycznym takim jak wypełniacze, środki przeciwko zbrylaniu, środki wiążące, środki smarujące, rozcieńczalniki, bufory, środki izotonizujące, antyseptyki, środki nawilżające, emulgatory, środki dyspergujące, środki stabilizujące, środki pomocnicze przy rozpuszczaniu i tym podobne, i formułowanie mieszaniny zgodnie z konwencjonalnymi meto30

PL 213 095 B1 dami. W przypadku użycia związku według niniejszego wynalazku w połączeniu z lekiem(ami) innym(i) niż inhibitory SGLT1, kompozycje te można sporządzać przez formułowanie każdego składnika razem lub pojedynczo.

Gdy kompozycje farmaceutyczne według wynalazku są stosowane w praktyce leczniczej, dawkowanie jako składnika aktywnego związku o ogólnym wzorze (I), jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub jego prekursora leku dobiera się odpowiednio w zależności od wieku, płci, ciężaru ciała i stopnia nasilenia objawów oraz sposobu leczenia każdego pacjenta, które jest w przybliżeniu w zakresie od 0,1 do 1000 mg dziennie na dorosłego człowieka w przypadku podawania doustnego i w przybliżeniu w zakresie od 0,01 do 300 mg dziennie na dorosłego człowieka w przypadku podawania pozajelitowego, a dawka dzienna może być podzielona na jedną do kilku dawek na dzień i odpowiednio podawana. Tak więc, w przypadku użycia związku według niniejszego wynalazku w połączeniu z lekiem(ami) innym(ymi) niż inhibitory SGLT1, dawka związku według niniejszego wynalazku może być zmniejszona, w zależności od dawek leku(ów) innego(ych) niż inhibitory SGLT1.

P r z y k ł a d y

Obecny wynalazek jest bardziej szczegółowo zilustrowany za pomocą poniższych Przykładów odniesienia, Przykładów i Przykładów testowych. Jednakże niniejszy wynalazek nie jest do nich ograniczony.

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 1

2- Amino-2-metylopropionamid

Do roztworu kwasu 2-benzyloksykarbonyloamino-2-metylopropionowego (1 g) w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml) dodano 1-hydroksybenzotriazol (0,63 g), chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (1,21 g), trietyloaminę (1,76 ml) oraz 28% wodny roztwór amoniaku (2 ml) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto kolejno roztworem kwasu solnego o stężeniu 0,5 mola/l, wodą, wodnym roztworem wodorotlenku sodu o stężeniu 1 mola/l, wodą i solanką, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 2-benzyloksykarbonyloamino-2-metylopropionamid (0,26 g). Związek ten rozpuszczono w metanolu (5 ml). Do roztworu dodano sproszkowany 10% pallad na węglu (30 mg) i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru przez 3 godziny. Materiał nierozpuszczony usunięto przez filtrację, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (0,11 g).

¹H NMR (DMSO-d6) δ ppm:

1,15 (6H, s), 1,9 (2H, br s), 6,83 (1H, br s), 7,26 (1H, br s).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 2

4-[(4-Bromofenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on

Do zawiesiny wodorku sodu (60%, 3,85 g) w tetrahydrofuranie (250 ml) dodano 4-metylo-3-oksopentanonian etylu (15,2 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 10 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór bromku 4-bromobenzylu (20 g) w tetrahydrofuranie (100 ml) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Do roztworu pozostałości w toluenie (10 ml) dodano monowodzian hydrazyny (8,01 g) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze 100°C. Po oziębieniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano octan etylu (20 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Wytrącone kryształy zebrano przez filtrację. Zebrane kryształy przemyto kolejno wodą i n-heksanem i wysuszono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (11,5 g).

¹H NMR (DMS0-d6) δ ppm:

1,07 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,75-2,9 (1H, m), 3,55 (2H, s), 7,05-7,15 (2H, m), 7,35-7,45 (2H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 3

3- (2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-bromofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol

Do zawiesiny 4-[(4-bromofenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-onu (5,0 g) w dichlorometanie (50 ml) dodano acetobromo-a-D-glukozę (7,0 g), chlorek benzylotri(n-butylo)amoniowy (5,3 g) oraz wodny roztwór wodorotlenku sodu o stężeniu 5 moli/l (8,5 ml) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Oddzielono warstwę organiczną i odparowano rozpuszczalnik

PL 213 095 B1 pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: n-heksan/octan etylu = 1/1), uzyskując związek tytułowy (4,12 g).

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1.1- 1,25 (6H, m), 1,86 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,85-2,95 (1H, m), 3,58 (1H, d, J=16,2 Hz), 3,64 (1H, d, J=16,2 Hz), 3,8-3,95 (1H, m), 4,15 (1H, dd, J=12,4 Hz, 2,2 Hz), 4,32 (1H, dd, J=12,4 Hz, 3,9 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,53 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,95-7,05 (2H, m), 7,3-7,4 (2H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 4

3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[(1 £)-3-karboksyprop-1-enylo]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1 H-pirazol

Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-bromofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazolu (3,0 g) i kwasu 3-butenowego (1,0 g) w acetonitrylu (15 ml) dodano trietyloaminę (2,4 g), octan palladu (II) (0,11 g) oraz tris(2-metylofenylo)fosfinę (0,29 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przy osłoniętym świetle. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu - dichlorometan/metanol = 10/1), uzyskując związek tytułowy (1,74 g).

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1.1- 1,2 (6H, m), 1,84 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,8-2,95 (1H, m), 3,2-3,3 (2H, m), 3,59 (1H, d, J=16,0 Hz), 3,66(1H, d, J=16,0 Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,18 (1H, dd, J=12,3 Hz, 1,8 Hz),

4.33 (1H, dd, J=12,3 Hz, 3,8 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,4-5,5 (1H, m), 6,2-6,3 (1H, m), 6,4-6,5 (1H, m), 7,0-7,1 (2H, m), 7,2-7,3 (2H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 5

3- (2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-{(1 £)-2-karboksywinylo]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 4, stosując kwas akrylowy zamiast kwasu 3-butenowego.

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,19 (6H, d, J=7,3 Hz), 1,84 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,85-3,0 (1H, m), 3,66 (1H, d, J=16,2 Hz), 3,73 (1H, d, J=16,2 Hz), 3,85-3,95 (1H, m), 4,2 (1H, dd, J=12,6 Hz, 2,2 Hz),

4.34 (1H, dd, J=12,6 Hz, 4,1 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,5 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,4 (1H, d, J=15,7 Hz), 7,15-7,2 (2H, m), 7,4-7,5 (2H, m), 7,71 (1H, d, J=15,7 Hz).

P r z y k ł a d 1

4- ({4-[3-(Karbamoilometylokarbamoilo)propylo]fenylo}metylo)-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1 H-pirazol

Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[(1 £)-3-karboksyprop-1 -enylo]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazolu (0,34 g) w N,N-dimetyIoformamidzie (1 ml) dodano chlorowodorek glicynoamidu (0,12 g), 1-hydroksybenzotriazol (0,09 g), chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (0,15 g) oraz trietyloaminę (0,27 g) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Materiał nierozpuszczony usunięto przez filtrację. Do przesączu dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu o stężeniu 5 moli/l (0,5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Materiał nierozpuszczony usunięto przez filtrację, a pozostałość oczyszczono przez preparatywną chromatografię kolumnową z fazą odwróconą (Shiseido CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 μm, 120 A, 20 x 50 mm, szybkość przepływu 30 ml/minutę w gradiencie liniowym, woda/acetonitryl = 90/10-10/90), uzyskując 4-({4-[(1 E)-3-(karbamoilometylokarbamoilo)prop-1-enylo]fenylo}metylo)-3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1 H-pirazol (0,03 g). Materiał ten rozpuszczono w metanolu (1 ml). Do roztworu dodano sproszkowany 10% pallad na węglu (0,01 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 3 godziny. Materiał nierozpuszczony usunięto przez filtrację, a rozpuszczalnik z przesączu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (0,02 g).

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,2 (6H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,25 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,6 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,6-3,9 (6H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 2

4-{[4-(3-Karbamoilopropylo)fenylo]metylo}-3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1, stosując chlorek amonu zamiast chlorowodorku glicynoamidu.

PL 213 095 B1 ¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 1,8-1,95 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,3-3,45 (4H, m), 3,6-3,8 (3H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 3

4-({4-[3-(2-Karbamoiloetylokarbamoilo)propylo]fenylo}metylo)-3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1, stosując 3-aminopropionamid zamiast chlorowodorku glicynoamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 1,8-1,95 (2H, m), 2,15 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,4 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,56 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (6H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 4

4-({4-[3-(2-Aminoetylokarbamoilo)propylo]fenylo}metylo)-3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1, stosując chlorowodorek N-benzyloksykarbonylo-1,2-diaminoetanu zamiast chlorowodorku glicynoamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,2 (6H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,8 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,2-3,4 (6H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 5

4-({4-[3-(3-Aminopropylokarbamoilo)propylo]fenylo]metylo)-3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1, stosując chlorowodorek N-benzyloksykarbonylo-1,3-diaminopropanu zamiast chlorowodorku glicynoamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,2 (6H, m), 1,6-1,7 (2H, m), 1,8-1,95 (2H, m), 2,17 (2H, t, J = 1,1 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,68 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,22 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 6

4-({4-[3-(4-AminobutylokarbamoiIo)propylo]fenylo]metylo)-3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo=1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1, stosując chlorowodorek N-benzyloksykarbonylo-1,4-diaminobutanu zamiast chlorowodorku glicynoamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,2 (6H, m), 1,45-1,65 (4H, m), 1,8-1,95 (2H, m), 2,16 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,83 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,85-3,0 (1H, m), 3,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 7

4-[(4-{3-[[S]-1-Karbamoilo-2-(4-hydroksyfenylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropyIo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1, stosując chlorowodorek L-tyrozynoamidu zamiast chlorowodorku glicynoamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,2 (6H, m), 1,7-1,8 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m), 2,44 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 13,9 Hz, 9,3 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,04 (1H, dd, J = 13,9 Hz, 5,5 Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 4,57 (1H, dd, J = 9,3 Hz, 5,5 Hz), 5,0-5,1 (1H, m), 6,65-6,75 (2H, m), 6,95-7,15 (6H, m).

P r z y k ł a d 8

4-{[4-(3-Benzylokarbamoilopropylo)fenylo]metylo}-3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1, stosując benzyloaminę zamiast chlorowodorku glicynoamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,22 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 4,33 (2H, s), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m), 7,15-7,45 (5H, m).

PL 213 095 B1

P r z y k ł a d 9

3-(β-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-fenetylokarbamoilopropylo)fenylo]metylo}-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1, stosując fenetyloaminę zamiast chlorowodorku glicynoamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,75-1,9 (2H, m), 2,12 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,51 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (6H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 5,0-5,15 (1H, m), 6,95-7,05 (2H, m), 7,05-7,3 (7H, m).

P r z y k ł a d 10

3-(β-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-({4-[3-(3-pirydylometylokarbamoilo)propylo]fenylo}metylo)-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1, stosując 3-pikoliloaminę zamiast chlorowodorku glicynoamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,15 (6H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,22 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,56 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 4,37 (2H, s), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m), 7,35-7,45 (1H, m), 7,7-7,8 (1H, m), 8,4-8,45 (1H, m), 8,45-8,5 (1H, m).

P r z y k ł a d 11

3-(β-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-[(4-{3-[2-(2-pirydylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1, stosując 2-(2-aminoetylo)pirydynę zamiast chlorowodorku glicynoamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,15 (6H, m), 1,75-1,9 (2H, m), 2,11 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,51 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85-3,0 (3H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,52 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,6-3,9 (4H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 6,95-7,15 (4H,

m), 7,2-7,35 (2H, m), 7,7-7,8 (1H, m), 8,4-8,5 (1H, m).

P r z y k ł a d 12

3-(β-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-[(4-{3-[2-(dimetyloamino)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1, stosując N,N-dimetyloetylenodiaminę zamiast chlorowodorku glicynoamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 1,8-1,95 (2H, m), 2,17 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,25 (6H, s), 2,42 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,4 (6H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 13

3-(β-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-[(4-{3-[2-(morfolin-4-ylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1, stosując 4-(2-aminoetylo)morfolinę zamiast chlorowodorku glicynoamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 1,8-1,95 (2H, m), 2,17 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,4-2,55 (6H, m), 2,58 (2H, t, J = 7,6 Hz),

2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (6H, m), 3,6-3,9 (8H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 14

3-(β-D-Glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-{2-[bis(2-hydroksyetylo)amino]etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1, stosując N,N-bis-(2-hydroksyetylo)etylenodiaminę zamiast chlorowodorku glicynoamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,15 (6H, m), 1,8-1,95 (2H, m), 2,18 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,5-2,7 (8H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 3,25 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,3-3,4 (4H, m), 3,5-3,9 (8H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 15

3-(β-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{3-[bis(2-hydroksyetylo)amino]propylokarbamoiIo}propylo)fenylo]metylo}-1 H-pirazol

PL 213 095 B1

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1, stosując W,W-bis-(2-hydroksyetylo)-1,3-diaminopropan zamiast chlorowodorku glicynoamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 1,6-1,75 (2H, m), 1,8-1,95 (2H, m), 2,17 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,5-2,75 (8H, m), 2,8-2,95 (1H, m), 3,21 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,5-3,9 (8H, m), 5,0-5,15 (1H, m), 7,0-7,2 (4H, m).

P r z y k ł a d 16

3-(β-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-[(4-{3-[3-(dimetyloamino)propylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1, stosując W,W-dimetylo-1,3-diaminopropan zamiast chlorowodorku glicynoamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,15 (6H, m), 1,6-1,75 (2H, m), 1,8-1,95 (2H, m), 2,16 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,22 (6H, s), 2,3-2,35 (2H, m), 2,57 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,17 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,25-3,45 (4H,

m), 3,6-3,9 (4H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 17

3-(β-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[2-(imidazol-1-ilo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1, stosując 1-(2-aminoetylo)imidazol zamiast chlorowodorku glicynoamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,15 (6H, m), 1,8-2,0 (4H, m), 2,17 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,14 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,3-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 4,03 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,0-5,1 (1H, m), 6,9-7,0 (1H, m), 7,0-7,15 (5H, m), 7,6-7,7 (1H, m).

P r z y k ł a d 18

3-(β-D-Glukopiranozyloksy)-4-({4-[3-(2-hydroksyetylo)karbamoilopropylo]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1, stosując 2-aminoetanol zamiast chlorowodorku glicynoamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,8-1,95 (2H, m), 2,18 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,27 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,3-3,5 (4H, m), 3,57 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,6-3,9 (4H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 19

3-(β-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)etylo]karbamoilopropylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1, stosując 2-amino-1,3-propanodiol zamiast chlorowodorku glicynoamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (6Η, m), 1,8-1,95 (2Η, m), 2,21 (2Η, t, J = 7,6 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,3-3,45 (4H, m), 3,55-3,95 (9H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 20

3-(β-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[2-hydroksy-1-hydroksymetylo-1-(metylo)etylo]karbamoilopropylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1, stosując 2-amino-2-metylo-1,3-propanodiol zamiast chlorowodorku glicynoamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,15 (6H, m), 1,22 (3H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,5 Hz),

2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,9 (8H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 21

3-(β-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[2-hydroksy-1,1-bis-(hydroksymetylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1, stosując tris(hydroksymetylo)aminometan zamiast chlorowodorku glicynoamidu.

PL 213 095 B1 ¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,2 (6H, m), 1,8-1,95 (2H, m), 2,23 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2.59 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (10H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 22

4-[(4-{3-[(S)-1-(Karbamoilo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1, stosując chlorowodorek L-alaninoamidu zamiast chlorowodorku glicynoamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 1,32 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,8-1,95 (2H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 2,58 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 4,32 (1H, q, J = 7,2 Hz), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 23

4-[(4-{3-[(S)-1-Karbamoilo-2-hydroksyetylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1, stosując chlorowodorek L-serynoamidu zamiast chlorowodorku glicynoamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,2-2,3 (2H, m), 2,59 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,85-2,95 (1H, m),

3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (6H, m), 4,4 (1H, t, J = 5,2 Hz), 5,0-5,1 (1H, m), 7,05-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 24

4-{(4-{3-[1-Karbamoilo-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1, stosując 2-amino-2-metylopropionamid zamiast chlorowodorku glicynoamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 1,44 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,18 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,4 Hz),

2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 25

4-[(4-{3-[2-(Acetyloamino)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1, stosując N-acetyloetylenodiaminę zamiast chlorowodorku glicynoamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 1,8-1,95 (5H, m), 2,16 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,2-3,45 (8H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 5,0-5,15 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 26

4-({4-[(1E)-3-Karbamoiloprop-1-enylo]fenylo}metylo)-3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol

Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[(1 £)-3-karboksyprop-1 -enylo]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazolu (32 mg) w N,N-dimetyIoformamidzie (1 ml) dodano chlorek amonu (8 mg), 1-hydroksybenzotriazol (9 mg), chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (15 mg) oraz trietyloaminę (21 mg) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Materiał nierozpuszczony usunięto przez filtrację, do przesączu dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu o stężeniu 5 moli/l (0,5 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Materiał nierozpuszczony usunięto przez filtrację, a przesącz oczyszczono przez chromatografię preparatywną z fazą odwróconą (Shiseido CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 μm, 120 A, 20 x 50 mm, szybkość przepływu 30 ml/minutę w gradiencie liniowym, woda/acetonitryl=90/10-10/90), uzyskując związek tytułowy (7 mg).

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 2,8-2,95 (1H, m), 3,05-3,15 (2H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 5,0-5,15 (1H, m), 6,15-6,35 (1H, m), 6,48 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,1-7,2 (2H, m), 7,2-7,3 (2H, m).

P r z y k ł a d 27

3-(β-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{(1 £)-2-[2-hydroksy-1-hydroksymetylo-1-(metylo)etylokarbamoilo]winylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol

PL 213 095 B1

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 26, stosując

2-amino-2-metylo-1,3-propanodiol i 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[(1 £)-2-karboksywinylo]fenylo]metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol zamiast odpowiednio chlorku amonu i 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[(1 £)-3-karboksyprop-1-enylo]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazolu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 1,3 (3H, s), 2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (8H, m), 5,05-5,15 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,2-7,3 (2H, m), 7,4-7,5 (3H, m).

P r z y k ł a d 28

3- (β-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{(1 £)-2-[2-hydroksy-1,1-bis-(hydroksymetylo)etylokarbamoilo]winylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 26, stosując tris(hydroksymetylo)aminometan i 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[(1£)-2-karboksywinylo]fenylo]metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol zamiast odpowiednio chlorku amonu i 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyIo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[(1 £)-3-karboksyprop-1-enylo]fenylo]metylo)-5-izopropylo-1H-pirazolu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,67 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 5,3 Hz), 3,7-3,9 (9H, m), 5,05-5,15 (1H, m), 6,69 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,48 (1H, d, J = 15,7 Hz).

P r z y k ł a d 29

4- [(4-{(1 £)-2-[1-Karbamoilo-1-(metylo)etylokarbamoilo]winylo}fenylo)metylo]-3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 26, stosując 2-amino-2-metylopropionamid i 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[(1£)-2-karboksywinylo]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol zamiast odpowiednio chlorku amonu i 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[(1£)-3-karboksyprop-1-enylo]fenylo]metylo)-5-izopropylo1H-pirazolu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,52 (6H, s), 2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,67 (1H, dd, J = 11,9 Hz,

5,1 Hz), 3,7-3,9 (3H, m), 5,0-5,15 (1H, m), 6,6 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,4-7,5 (3H, m).

P r z y k ł a d 30

3-(β-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-(2-hydroksyetylokarbamoilo)-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol

Do roztworu kwasu 2-benzyloksykarbonyloamino-2-metylopropionowego (0,5 g) w dichlorometanie (5 ml) dodano chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (0,61 g), 1-hydroksybenzotriazol (0,43 g) oraz 2-aminoetanol (1,16 g) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodowęglanu sodu I solanką, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w metanolu (5 ml). Do roztworu dodano sproszkowany 10% pallad na węglu (0,10 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 4 godziny. Materiał nierozpuszczony usunięto przez filtrację, a rozpuszczalnik z przesączu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 2-(2-amino-2-metylopropionyloamino)etanol (0,11 g). Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[(1E)-3-karboksyprop-1-enylo]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazolu (70 mg) w W,W-dimetyloformamidzie (0,5 ml) dodano chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (32 mg), 1-hydroksybenzotriazol (23 mg) oraz 2-(2-amino-2-metylopropionyloamino)etanol (0,11 g) i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Materiał nierozpuszczony usunięto przez filtrację, do przesączu dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu o stężeniu 5 moli/l (0,25 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do mieszaniny dodano kwas octowy (0,09 ml) i mieszaninę rozcieńczono wodą (1 ml). Materiał nierozpuszczony usunięto przez filtrację, a przesącz oczyszczono przez preparatywną chromatografię kolumnową z fazą odwróconą (Shiseido CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 μL, 120 A, 20 x 50 mm, szybkość przepływu 30 ml/minutę w gradiencie liniowym, woda/metanol = 90/10-10/90), uzyskując 3-(β-D-glukopiranozyloksy)-4-(4-{(1£)-3PL 213 095 B1

-{1-(2-hydroksyetylokarbamoilo)-1-metyloetylokarbamoilo]prop-1-enylo}fenylo)metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol (14 mg). Produkt ten rozpuszczono w metanolu (0,5 ml). Do roztworu dodano sproszkowany 10% pallad na węglu (7 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 2 godziny. Materiał nierozpuszczony usnięto przez filtrację, a rozpuszczalnik z przesączu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (11 mg).

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,6 Hz),

2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (6H, m), 3,56 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,6-3,9 (4H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 31

4-[(4-{3-[1-Karbamoilometylokarbamoilo-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 30, stosując chlorowodorek glicynoamidu i trietyloaminę zamiast 2-aminoetanolu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,22 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,58 (2H, t, J=7,7 Hz),

2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (6H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 6

3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-β-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-bromofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 3, stosując acetobromo-a-D-galaktozę zamiast acetobromo-a-D-glukozy.

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,17 (6H, d, J = 7,3 Hz), 1,88 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,8-2,95 (1H, m), 3,59 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,66 (1H, d, J = 16,0 Hz), 4,05-4,25 (3H, m), 5,1 (1H, dd, J = 10,4 Hz, 3,5 Hz), 5,35-5,45 (2H, m), 5,57 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,95-7,05 (2H, m), 7,3-7,4 (2H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 7

3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-β-D-galaktopiranozyloksy)-4-({4-[(1£)-3-karboksyprop-1-enylo]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 4, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-bromofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-bromofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazolu.

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1.1- 1,2 (6H, m),1,83 (3H, s),1,99 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,8-2,95 (1H, m), 3,26 (2H, d, J=6,9 Hz), 3,6 (1H, d, J=16,2 Hz), 3,69 (1H, d, J=16,2 Hz), 4,05-4,3 (3H, m), 5,1 (1H, dd, J=10,1 Hz, 3,5 Hz), 5,3-5,5 (3H, m), 6,2-6,3 (1H, m), 6,45 (1H, d, J=15,9 Hz), 7,0-7,1 (2H, m), 7,2-7,3 (2H, m), 10,0-12,0 (1H, br).

P r z y k ł a d 32

3- (β-D-Galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[2-hydroksy-1-hydroksymetylo-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-({4-[(1 £)-3-karboksyprop-1-enylo]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1 H-pirazol i 2-amino-2-metylo-1,3-propanodiol zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[(1E)-3-karboksyprop-1-enylo]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazolu i chlorowodorku glicynoamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1.1- 1,15 (6H, m), 1,22 (3H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,5 Hz),

2,85-2,95 (1H, m), 3,52 (1Η, dd, J = 9,8 Hz, 3,6 Hz), 3,55-3,8 (10H, m), 3,85-3,9 (1H, m), 5,05-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 33

4- [(4-{3-[1-Karbamoilo-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-3-(β-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-({4-[(1 £)-3-karboksyprop-1-enylo]fenylo}metylo)-5-izopropylo1 H-pirazol i 2-amino-2-metylopropionamid zamiast odpowiednio-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopi38

PL 213 095 B1 ranozyloksy)-4-({4-[(1 E)-3-karboksyprop-1-enylo]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1 H-pirazolu i chlorowodorku glicynoamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1.1- 1,15 (6H, m), 1,44 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,19 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,57 (2H, t, J=7,6 Hz),

2,85-2,95 (1H, m), 3,52 (1H, dd, J=9,7 Hz, 3,4 Hz), 3,55-3,65 (1H, m), 3,65-3,8 (5H, m), 3,85-3,9 (1H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 34

4-({4-[3-(2-Aminoetylosulfamoilo)propylo]fenylo}metylo)-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1 H-pirazol

Zawiesinę allilosulfonianu sodu (2,0 g) w chlorku tionylu (10,4 ml) ogrzewano w temperaturze 70°C i mieszano przez 1,5 dnia. Materiał nierozpuszczony usunięto przez filtrację, a rozpuszczalnik z przesączu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w suchym tetrahydrofuranie (10 ml) i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość ponownie rozpuszczono w suchym tetrahydrofuranie (10 ml) i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując chlorek allilosulfonylu (1,26 g). Do zawiesiny chlorowodorku N-benzyloksykarbonylo-1,2-diaminoetanu (0,82 g) i trietyloaminy (0,63 g) w dichlorometanie (5 ml) dodano w temperaturze pokojowej chlorek allilosulfonylu (0,25 g) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy. Reakcję zakończono przez dodanie wody, a z otrzymanej mieszaniny oddzielono warstwę organiczną. Warstwę organiczną przemyto koleno roztworem kwasu solnego o stężeniu 1 mol/l, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu oraz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując N-(2-benzyloksykarbonyloaminoetylo)allilosulfonamid (82 mg). Produkt ten rozpuszczono w acetonitrylu (0,25 ml). Do roztworu dodano 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-bromofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol (70 mg), trietylaminę (57 mg), octan palladu (II) (3 mg) oraz tris(2-metylofenylo)fosfinę (7 mg) i mieszaninę ogrzewano przez noc w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przy osłoniętym świetle. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w metanolu (0,5 ml). Do roztworu tego dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu o stężeniu 5 moli/l (0,25 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Materiał nierozpuszczony usunięto przez rozpuszczenie, a przesącz oczyszczono przez preparatywną chromatografię kolumnową z fazą odwróconą (Shiseido CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 pl, 120 A, 20 x 50 mm, szybkość przepływu 30 ml/minutę w gradiencie liniowym, woda/metanol = 90/10-10/90), uzyskując 4-({4-[(1£)-3-(2-benzyloksykarbonyloaminoetylosulfamoilo)prop-1-enylo]fenylo}metylo)-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1 H-pirazol (14 mg). Produkt ten rozpuszczono w metanolu (0,5 ml). Do roztworu dodano sproszkowany 10% pallad na węglu (5 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 3 godziny. Materiał nierozpuszczony usunięto przez filtrację, a rozpuszczalnik z przesączu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (10 mg).

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1.1- 1,2 (6H, m), 2,0-2,1 (2H, m), 2,65-2,75 (4H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 2,95-3,05 (4H, m),

3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,05-7,2 (4H, m).

P r z y k ł a d 35

4-[(4-{3-[1-Karbamoilo-1-(metylo)etylosulfamoilo]propylo}fenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1 H-pirazol

Do zawiesiny soli kwasu p-toluenosulfonowego z 2-amino-2-metylopropionianem benzylu (Tetrahedron, 1991, t. 47, nr 2, str. 259-270; 3,9 g) i trietyloaminy (2,7 g) w dichlorometanie (15 ml) dodano w temperaturze pokojowej chlorek allilosulfonylu (0,75 g) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy. Reakcję zakończono przez dodanie wody, a z otrzymanej mieszaniny oddzielono warstwę organiczną. Warstwę organiczną przemyto kolejno roztworem kwasu solnego o stężeniu 1 mol/l, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu oraz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując N-[1-benzyloksykarbonylo-1-(metylo)etylo]allilosulfonamid (0,48 g). Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-bromofenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazolu (0,40 g), N-[1-benzyloksykarbonylo-1-(metylo)etylo]allilosulfonamidu (0,48 g) w acetonitrylu (1 ml) dodano trietyloaminę (0,32 g), octan palladu (II) (14 mg) oraz tris(2-metylofenylo)fosfinę (39 mg) i mieszaninę ogrzewano w ciągu nocy w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przy osłoniętym świetle. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: n-heksan/octan etylu = 1/1 octan etylu), uzyskując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranoPL 213 095 B1 zyloksy)-4-[(4-{(1E)-3-[1-benzyloksykarbonylo-1-(metylo)etylosulfamoilo]prop-1-enylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol (0,11 g). Produkt ten rozpuszczono w metanolu (1 ml). Do roztworu dodano sproszkowany 10% pallad na węglu (50 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 2 godziny. Materiał nierozpuszczony usunięto przez filtrację, a rozpuszczalnik z przesączu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-karboksy-1-(metylo)etylosulfamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropyIo-1 H-pirazol (95 mg). Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-karboksy-1-(metylo)etylosulfamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazolu (50 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (0,5 ml) dodano chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (19 mg) i 1-hydroksybenzotriazol (13 mg). Przez mieszaninę barbotowano przez około 2 minuty gazowy amoniak i otrzymaną mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Materiał nierozpuszczony usunięto przez filtrację. Do przesączu dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu o stężeniu 5 moli/l (0,25 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano kwas octowy (0,09 ml) i mieszaninę rozcieńczono wodą (1 ml). Materiał nierozpuszczony usunięto przez filtrację, a przesącz oczyszczono przez preparatywną chromatografię kolumnową z fazą odwróconą (Shiseido CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 pl, 120 A, 20x50 mm, szybkość przepływu 30 ml/minutę w gradiencie liniowym, woda/metanol=90/10-10/90), uzyskując związek tytułowy (14 mg).

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 1,43 (6H, s), 2,0-2,15 (2H, m), 2,7 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 2,95-3,1 (2H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 5,0-5,15 (1H, m), 7,05-7,2 (4H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 8

Hydroksypiwalan benzylu

Do zawiesiny kwasu hydroksypiwalowego (3 g) i węglanu potasu (3,9 g) w N,N-dimetyloformamidzie (25 ml) dodano bromek benzylu (2,9 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Warstwę organiczną przemyto dwukrotnie wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (4,7 g).

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,22 (6H, s), 2,33 (1H, t, J = 6,7 Hz), 3,58 (2H, d, J = 6,7 Hz), 5,15 (2H, s), 7,3-7,4 (5H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 9

4-(2-Benzyloksykarbonylo-2-metylopropoksy)benzaldehyd

Do roztworu 4-hydroksybenzaldehydu (2,7 g), hydroksypiwalanu benzylu (4,7 g) i trifenylofosfiny (6,4 g) w tetrahydrofuranie (22 ml) dodano azodikarboksylan dietylu (40% roztwór w toluenie, 11 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent:n-heksan/octan etylu=6/1-4/1), uzyskując związek tytułowy (0,97 g).

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,36 (6H, s), 4,07 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,9-7,0 (2H, m), 7,2-7,35 (5H, m), 7,75-7,85 (2H, m), 9,89 (1H, s).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 10

[4-(2-Benzyloksykarbonylo-2-metylopropoksy)fenylo]metanol

Do roztworu 4-(2-benzyloksykarbonylo-2-metylopropoksy)benzaldehydu (0,97 g) w tetrahydrofuranie (20 ml) dodano borowodorek sodu (59 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do roztworu kwasu solnego o stężeniu 0,5 mola/l i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Warstwę organiczną przemyto wodą a następnie solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnowę na żelu krzemionkowym (eluent: n-heksan/octan etylu = 6/1-3/2), uzyskując związek tytułowy (0,95 g).

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,34 (6H, s), 1,51 (1H, t, J=5,9 Hz), 3,99 (2H, s), 4,62 (2H, d, J=5,9 Hz), 5,15 (2H, s), 6,8-6,9 (2H, m), 7,25-7,35 (7H, m).

PL 213 095 B1

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 11

4-{[4-(2-Benzyloksykarbonylo-2-metylopropoksy)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on

Do roztworu [4-(2-benzyloksykarbonylo-2-metylopropoksy)fenylo]metanolu (0,95 g) w tetrahydrofuranie (8 ml) dodano przy chłodzeniu lodem trietyloaminę (0,48 ml) i chlorek metanosulfonylu (0,26 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Materiał nierozpuszczony usunięto przez filtrację. Otrzymany roztwór mesylanu [4-(2-benzyloksykarbonylo-2-metylopropoksy)fenylo]metylu w tetradydrofuranie dodano do zawiesiny wodorku sodu (60%, 139 mg) i 4-metylo-3-oksopentanonianu etylu (0,52 g) w tetrahydrofuranie (15 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór kwasu solnego o stężeniu 1 mola/l i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do roztworu pozostałości w etanolu (10 ml) dodano monowodzian hydrazyny (0,16 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol = 30/1-20/1), uzyskując związek tytułowy (0,25 g).

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1.15 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,32 (6H, s), 2,85-2,95 (1H, m), 3,66 (2H, s), 3,94 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,7-6,8 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m), 7,2-7,35 (5H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 12

3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-benzyloksykarbonylo-2-metylopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1 H-pirazoI

Do roztworu 4-{[4-(2-benzyloksykarbonylo-2-metylopropoksy)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-onu (0,25 g), acetobromo-a-D-glukozy (0,48 g) i chlorku benzylotri(n-butylo)amoniowego (0,18 g) w dichlorometanie (5 ml) dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu o stężeniu 5 moli/l (0,35 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono przez chromatografię kolumnową na aminopropylowanym żelu krzemionkowym (eluent: n-heksan/octan etylu=1/1-1/3), uzyskując związek tytułowy (0,28 g).

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1.16 (6H, d, J = 7,1 Hz), 1,32 (6H, s), 1,86 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s),

2.85- 2,95 (1H, m), 3,56 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,62 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 3,92 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,94 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,15 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 2,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 12,5 Hz,

4,2 Hz), 5,13 (2H, s), 5,15-5,3 (3H, m), 5,55-5,65 (1H, m), 6,7-6,75 (2H, m), 6,95-7,05 (2H, m),

7,25-7,35 (5H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 13

3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-karboksy-2-metylopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol

3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-benzyloksykarbonylo-2-metylopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol (0,28 g) rozpuszczono w metanolu (6 ml). Do roztworu dodano sproszkowany 10% pallad na węglu (54 mg) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru. Materiał nierozpuszczony usunięto przez filtrację, a rozpuszczalnik z przesączu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (0,25 g).

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,16 (6H, d, J=6,7 Hz), 1,33 (6H, s), 1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3Η, s),

2.85- 3,0 (1H, m), 3,54 (1H, d, J=15,8 Hz), 3,6 (1H, d, J=15,8 Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 3,91 (1H, d, J=8,8 Hz), 3,93 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,15 (1H, dd, J=12,5 Hz, 2,0 Hz), 4,32 (1H, dd, J=12,5 H, 4,0 Hz), 5,15-5,3 (3H, m), 5,4-5,45 (1H, m), 6,7-6,8 (2H, m), 6,95-7,05 (2H, m).

P r z y k ł a d 36

3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[(S)-1-(karbamoilo)etylokarbamoilo]-2-metylopropoksy}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol

Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-karboksy-2-metylopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu (0,13 g) w W,W-dimetyloformamidzie (2 ml) dodano chlorowodorek L-alaninoamidu (46 mg), trietyloaminę (0,08 ml), 1-hydroksybenzotriazol (38 mg) oraz chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (0,11 g) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody, a otrzymaną mieszaPL 213 095 B1 ninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto kolejno wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol = 20/1 - 10/1), uzyskując związek tytułowy (0,14 g).

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,1-1,2 (6H, m), 1,29 (3H, s), 1,32 (3H, s), 1,38 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,89 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,85-2,95 (1H, m), 3,57 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,62 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,83,9 (2H, m), 3,94 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,14 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 2,4 Hz), 4,3 (1H, dd, J = 12,5 Hz,

4.1 Hz), 4,4-4,55 (1H, m), 5,15-5,4 (4Η, m), 5,58 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,2-6,35 (1H, br), 6,67 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 7,0-7,1 (2H, m).

P r z y k ł a d 37

3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[2-hydroksy-1,1-di(metylo)etylokarbamoilo]-2-metylopropoksy}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 36, stosując 2-amino-2-metylo-1-propanol zamiast chlorowodorku L-alaninoamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,2 (6H, m), 1,25 (6H, s), 1,27 (6H, s), 1,89 (3H, s), 1,97 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,02 (3H, s),

2,85-3,0 (1H, m), 3,5 (2H, s), 3,6 (2H, s), 3,89 (2H, s), 3,9-4,0 (1H, m), 4,11 (1H, dd, J = 12,3 Hz,

2.2 Hz), 4,3 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 4,0 Hz), 5,05-5,15 (2H, m), 5,25-5,35 (1H, m), 5,48 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,75-6,9 (3H, m), 7,0-7,1 (2H, m).

P r z y k ł a d 38

3- (2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[1-karbamoilo-1-(metylo)etylokarbamoilo]-2-metylopropoksy}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 36, stosując 2-amino-2-metylopropionamid zamiast chlorowodorku L-alaninoamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,2 (6H, m), 1,27 (6H, s), 1,49 (6H, s), 1,89 (3H, s), 1,97 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,02 (3H, s),

2,85-3,0 (1H, m), 3,6 (2H, s), 3,9-4,0 (3H, m), 4,11 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 2,4 Hz), 4,3 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 4,0 Hz), 5,05-5,15 (2H, m), 5,25-5,35 (1H, m), 5,48 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 7,0-7,1 (2H, m).

P r z y k ł a d 39

4- [(4-{2-[(S)-1-(Karbamoilo)etylokarbamoilo]-2-metylopropoksy}fenylo)metylo]-3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropyIo-1H-pirazol

Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[(S)-1-(karbamoiIetylokarbamoiIo]-2-metylopropoksy}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazolu (0,14 g) w metanolu (4 ml) dodano metoksylan sodu (28% roztwór metanolowy, 0,04 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez ekstrakcję do fazy stałej z ODS (rozpuszczalnik płuczący: woda destylowana, eluent: metanol), uzyskując związek tytułowy (94 mg).

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,29 (3H, s), 1,3 (3H, s), 1,35 (3H, d, J = 7,5 Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,8 (3H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 3,94 (2H, s), 4,3-4,45 (1H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).

P r z y k ł a d 40

3-(β-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[2-hydroksy-1,1-di(metylo)etylokarbamoilo]-2-metylopropoksy}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 39, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[2-hydroksy-1,1-(dimetylo)etylokarbamoilo]-2-metylopropoksy}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-p-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[(S)-1-(karbamoilo)etylokarbamoilo]-2-metylopropoksy}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazolu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,25 (6H, s), 1,27 (6H, s), 2,8-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,5 (2H, s), 3,6-3,7 (2H, m), 3,74 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,8-3,95 (3H, m), 5,0-5,15 (1H, m), 6,75-6,9 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).

PL 213 095 B1

P r z y k ł a d 41

4-{(4-{2-[1-Karbamoilo-1-(metylo)etylokarbamoilo]-2-metylopropoksy}fenylo)metylo]-3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 39, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[1-karbamoilo-1-(metylo)etylokarbamoilo]-2-metylopropoksy}fenylo)metylo]-5-izopropyIo-1 H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[(S)-1-(karbamoilo)etylokarbamoilo]-2-metylopropoksy}fenylo)metylo]-5-izopropylo1H-pirazolu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,27 (6H, s), 1,49 (6H, s), 2,8-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,8 (3H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 3,93 (2H, s), 5,0-5,1 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).

P r z y k ł a d 42

3-(β-D-Glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-{1-[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)etylokarbamoilo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 30, stosując 2-amino-1,3-propanodiol zamiast 2-aminoetanolu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 1,43 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,5 Hz),

2.85- 2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,5-3,95 (9Η, m), 5,0-5,15 (1H, m), 7,0- 7, 2 (4Η, m).

P r z y k ł a d 43

3- (β-D-Glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-{1-[2-hydroksy-1,1-bis(hydroksymetylo)etylokarbamoilo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 30, stosując tris(hydroksymetylo)aminometan zamiast 2-aminoetanolu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,18 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,5 Hz),

2.85- 3,0 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (10H, m), 5,0-5,15 (1H, m), 7,0-7,2 (4H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 14

Alkohol 4-bromo-2-metylobenzylowy

Do roztworu kwasu 4-bromo-2-metylobenzoesowego (10 g) w tetrahydrofuranie (60 ml) dodano przy chłodzeniu lodem kompleks boran-siarczek dimetylu (7,07 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut i w temperaturze 75°C przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór węglanu sodu i oddzielono warstwę organiczną. Warstwą organiczną przemyto wodą oraz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (9,0 g).

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,55-1,65 (1H, m), 2,36 (3H, s), 4,64 (2H, d, J = 5,4 Hz), 7,2-7,25 (1H, m), 7,3-7,35 (2H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 15

4- [(4-Bromo-2-metyIofenylo)metylo]-1,2-dihydro-5 -izopropylo-3H-pirazol-3-on

Do roztworu alkoholu 4-bromo-2-metylobenzylowego (9,0 g) w dichlorometanie (50 ml) dodano przy chłodzeniu lodem chlorek tionylu (3,8 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując chlorek 4-bromo-2-metylobenzylu (9,8 g). Do zawiesiny wodorku sodu (60%, 2,1 g) w tetrahydrofuranie (90 ml) dodano przy chłodzeniu lodem 4-metylo-3-oksopentanonian etylu (7,5 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek 4-bromo-2-metylobenzylu (9,8 g) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą oraz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do roztworu pozostałości w toluenie (20 ml) dodano monowodzian hydrazyny (5,4 ml) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze 90°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano mieszaninę n-heksan-eter dietylowy (10/1) w celu krystalizacji. Kryształy zebrano przez filtrację i przemyto kolejno n-heksanem, wodą i n-heksanem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (12,4 g).

PL 213 095 B1 ¹H NMR (DMSO-d6) δ ppm:

1,05 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,28 (3H, s), 2,65-2,8 (1H, m), 3,45 (2H, s), 6,82 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 1,8 Hz), 7,33 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,5-12,0 (2H, br).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 16

3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-bromo-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 3, stosując 4-[(4-bromo-2-metylofenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on zamiast 4-[(4-bromofenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-onu.

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,1-1,2 (6H, m), 1,81 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,75-2,9 (1H, m), 3,49 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,59 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,05-4,2 (1H, m), 4,3 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 4,0 Hz), 5,1-5,3 (3H, m), 5,5-5,6 (1H, m), 6,76 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,1-7,2 (1H, m),

7,25-7,3 (1H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 17

3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[(1£)-3-karboksyprop-1-enylo]-2-metylofenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 4, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-bromo-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-bromofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol.

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,1-1,2 (6H, m), 1,78 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,75-2,9 (1H, m), 3,13 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,54 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,64 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 4,25-4,35 (1H, m), 5,1-5,3 (3H, m), 5,5-5,6 (1H, m), 6,15-6,25 (1H, m), 6,46 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,85 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7, 9 Hz), 7, 15 (1H, s).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 18

3- (2,3,4,6-Tetra-0-acetylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[(1E)-2-karboksywinylo]-2-metylofenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 4, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-bromo-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol i kwas akrylowy zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-bromofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazolu i kwasu 3-butenowego.

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,1-1,2 (6H, m), 1,73 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,8-2,9 (1H, m), 3,58 (1H, d, J = 17,2 Hz), 3,69 (1H, d, J = 17,2 Hz), 3,85-3,95 (1H, m), 4,21 (1H, dd, J = 12,4 Hz,

2,2 Hz), 4,35 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 3,9 Hz), 5,15-5,3 (3H, m), 5,45 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,4 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,93 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,2-7,3 (1H, m), 7,3-7,4 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 15,8 Hz).

P r z y k ł a d 44

4- {(4-{3-[1-Karbamoilo-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}-2-metylofenylo)metylo]-3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[(1E)-3-karboksyprop-1-enylo]-2-metylofenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol i 2-amino-2-metylopropionamid zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[(1 £)-3-karboksyprop-1-enylo]fenylo]metylo)-5-izopropylo-1H-pirazolu i chlorowodorek glicynoamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,2 (6H, m), 1,44 (6H, s), 1,8-1,9 (2H, m), 2,2 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,3 (3H, s), 2,55 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,75-2,9 (1H, m), 3,2-3,4 (4H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 4,95-5,1 (1H, m), 6,8-6,9 (2H, m), 6,9-7,0 (1H, m).

P r z y k ł a d 45

4-[(4-{(1 E)-2-[1-Karbamoilo-1-(metylo)etylokarbamoilo]winylo}-2-metylofenylo)metylo]-3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 26, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[(1£)-2-karboksywinylo]-2-metylofenylo}metylo)-5-izopropylo-1 H-pirazol i 2-amino-2-metylopropionamid zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-3-D44

PL 213 095 B1

-glukopiranozyloksy)-4-({4-[(1 E)-3-karboksyprop-1-enylo]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1 H-pirazolu i chlorku amonu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,52 (6H, s), 2,36 (3H, s), 2,75-2,9 (1H, m), 3,2-3,4 (4H, m), 3,6-3,85 (4H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 6,58 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,0 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,2-7,3 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,43 (1H, d, J = 15,8 Hz).

P r z y k ł a d 46

3-(e-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{(1 £)-2-[2-hydroksy-1-hydroksymetylo-1-(metylo)etylokarbamoilo]winylo}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 26, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[(1£)-2-karboksywinylo]-2-metyIofenylo]metylo)-5-izopropylo-1 H-pirazol i 2-amino-2-metylo-1,3-propanodiol zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[(1 £)-3-karboksyprop-1-enylo]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazolu i chlorku amonu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,3 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,75-2,9 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,85 (8H, m), 5,04 (1H, d, J = 6,1 Hz), 6,62 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,26 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,32 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 15,5 Hz).

P r z y k ł a d 47

3-(e-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-[(4-{(1 £)-2-[2-(sulfamoiloamino)etylokarbamoilo]winylo}-2-metylofenylo)metylo]-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 26, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[(1 £)-2-karboksywinylo]-2-metylofenylo]metylo)-5-izopropylo-1 H-pirazol i N-sulfamoiloetylenodiaminę zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyIo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[(1 E)-3-karboksyprop-1-enylo]fenylo]metylo)-5-izopropylo-1 H-pirazolu i chlorku amonu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 2,36 (3H, s), 2,75-2,9 (1H, m), 3,19 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,25-3,4 (4H, m), 3,47 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,6-3,7 (1H, m), 3,7-3,9 (3H, m), 5,04 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,54 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,0 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,27 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,33 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 15,7 Hz).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 19

3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-e-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol

Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-({4-[(1£)-3-karboksyprop-1-enylo]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazolu (0,4 g) w N,N-dimetyloformamidzie (2 ml) dodano w temperaturze pokojowej chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (0,18 g),

1-hydroksybenzotriazol (0,13 g), sól kwasu p-toluenosulfonowego 2-amino-2-metylopropionianu benzylu (1,16 g) i trietyloaminę (0,64 g) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: n-heksan/octan etylu = 1/1 - octan etylu), uzyskując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyIo-e-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{(1 £)-3-[1-benzyloksykarbonylo-1-(metylo)etylokarbamoilo]prop-1-enylo}fenylo)metylo]-5-izopropylopirazol (0,18 g). Produkt ten rozpuszczono w metanolu (2 ml). Do roztworu dodano sproszkowany 10% pallad na węglu (50 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 4 godziny. Materiał nierozpuszczony usunięto przez filtrację, a rozpuszczalnik z przesączu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (0,15 g).

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 1,57 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,85 (3H, s), 1,85-1,95 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,1-2,2 (5H, m), 2,6 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 3,59 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,68 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,0-4,1 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J = 11,0 Hz, 8,2 Hz), 4,27 (1H, dd, J = 11,0 Hz, 5,6 Hz), 5,08 (1H, dd, J = 10,3 Hz, 3,5 Hz), 5,37 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,4-5,5 (2H, m), 6,19 (1H, s), 6,95-7,1 (4H, m).

PL 213 095 B1

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 20

3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 19, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[(1£)-3-karboksyprop-1-enylo]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1 H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-({4-[(1 E)-3-karboksyprop-1-enylo]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazolu.

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 1,57 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,85 (3H, s), 1,85-1,95 (2H, m), 2,0 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,15 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,6 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 3,58 (1H, d, J=15,7 Hz), 3,66 (1H, d, J=15,7 Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,17 (1H, dd, J=11,9 Hz, 2,2 Hz), 4,34 (1H, dd, J=11,9 Hz, 3,4 Hz), 5,15-5,3 (3H, m), 5,35-5,45 (1H, m), 6,18 (1H, s), 6,95-7,1 (4H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 21

3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 19, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[(1E)-3-karboksyprop-1-enylo]-2-metylofenylo}metylo)-5-izopropylo-1 H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-β-D-galaktopiranozyloksy)-4-({4-[(1E)-3-karboksyprop-1-enylo]fenylo}metylo)-5-izopropyo-1H-pirazolu.

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,05-1,15 (6Η, m), 1,57 (3Η, s), 1,58 (3Η, s), 1,76 (3H, s), 1,85-1,95 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,1-2,2 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,5-2,6 (2H, m), 2,7-2,85 (1H, m), 3,51 (1H, d, J=16,8 Hz), 3,61 (1H, d, J=16,8 Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,1-4,2 (1H, m), 4,32 (1H, dd, J=12,2 Hz, 3,4 Hz), 5,15-5,3 (3H, m), 5,38 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,23 (1H, s), 6,77 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,85 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,93 (1H, s).

P r z y k ł a d 48

3-(e-D-Galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1 -{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol

Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1 -karboksy-1 -(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazolu (30 mg) w W,W-dimetyloformamidzie (0,5 ml) dodano chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (12 mg), 1-hydroksybenzotriazol (9 mg) i 1-(2-hydroksyetylo)piperazynę (54 mg) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Do roztworu reakcyjnego dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu o stężeniu 5 moli/l (0,25 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano kwas octowy (0,1 ml) i mieszaninę rozcieńczono wodą (1 ml). Materiał nierozpuszczonu usunięto przez filtrację, a przesącz oczyszczono przez preparatywną chromatografię kolumnową z fazą odwróconą (Shiseido CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 pl, i

120 A, 20 x 50 mm, szybkość 30 ml/minutę w gradiencie liniowym, woda/acetonitryl = 90/10-10/60), uzyskując związek tytułowy (4 mg).

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,17 (2H, t, J=7,7 Hz), 2,35-2,55 (6H, m), 2,58 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 3,52 (1H, dd, J=9,7 Hz, 3,4 Hz), 3,55-3,8 (12H, m), 3,87 (1H, d, J=3,4 Hz), 5,08(1H, d, J=8,0 Hz), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 49

3-(e-D-Glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-{1-[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)etylokarbamoilo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 48, stosując 3-(2,3,4,6--tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol i 2-amino-1,3-propanodiol zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazolu i 1-(2-hydroksyetylo)piperazyny.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 1,43 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,19 (2H, t, J=7, 5 Hz), 2,58 (2H, t, J=7,5 Hz),

2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,5-3,95 (9H, m), 5,0-5,15 (1H, m), 7,0-7,2 (4H, m).

PL 213 095 B1

P r z y k ł a d 50

3-(e-D-Glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-{1-[2-hydroksy-1,1-bis-(hydroksymetylo)etylokarbamoilo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 48, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol i tris(hydroksymetylo)aminometan zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazolu i 1-(2-hydroksyetylo)piperazyny.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,18 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,58 (2H, t, J=7,5 Hz),

2,85-3,0 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (10H, m), 5,0-5,15 (1H, m), 7,0-7,2 (4H, m).

P r z y k ł a d 51

3-(e-D-Galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-(2-hydroksyetylokarbamoilo)-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 48, stosując

2-aminoetanol zamiast 1-(2-hydroksyetylo)piperazyny.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,15 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,8-1,9 (2H, m), 2,19 (2H, t, J=7, 6 Hz), 2,57 (2H, t, J=7,6 Hz),

2,8-2,95 (1H, m), 3,28 (2H, t, J=5,8 Hz), 3,45-3,65 (4H, m), 3,65-3,8 (5H, m), 3,86 (1H, d, J=2,7 Hz), 5,08 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 52

3-(e-D-Galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-[2-(dimetyloamino)etylokarbamoilo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 48, stosując N,N-dimetyloetylenodiaminę zamiast 1-(2-hydroksyetylo)piperazyny.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,15 (6H, m), 1,41 (6H, s), 1,8-1,9 (2H, m), 2,19 (2H, t, J=7, 7 Hz), 2,24 (6H, s), 2,42 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,58 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 3,28 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,52 (1H, dd, J=9,7 Hz,

3,3 Hz), 3,55-3,65 (1H, m), 3,65-3,8 (5H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 5,08 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 53

3-(e-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-[2-(dimetyloamino)etylokarbamoilo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 48, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol i N,N-dimetyloetylenodiaminy zamiast odpowiednio 3-(2,3,-4,6-tetra-O-acetylo-e-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}-fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazolu i 1-(2-hydroksyetylo)piperazyny.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,41 (6H, s), 1,8-1,9 (2H, m), 2,18 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,23 (6H, s), 2,41 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,57 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 3,2-3,45 (6H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 54

3-(e-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-[3-(dimetyloamino)propylokarbamoilo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 48, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol i N,N-dimetylo-1,3-propanodiaminę zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazolu i 1-(2-hydroksyetylo)piperazyny.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,15 (6H, m), 1,41 (6H, s), 1,6-1,7 (2H, m), 1,8-1,9 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,22 (6H, s), 2,35 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,57 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,18 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,3-3,45 (4H, m), 3,6-3,8 (3H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).

PL 213 095 B1

P r z y k ł a d 55

3- (β-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 48, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-β-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazolu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,16 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,35-2,55 (6H, m), 2,58 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,85-3,0 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,9 (10H, m), 5,0-5,15 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 56

4- [(4-{3-[1-(2-AminoetylokarbamoiIo)-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-3-(β-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 48, stosując etylenodiaminę zamiast 1-(2-hydroksyetylo)piperazyny.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,2 (6Η, m), 1,41 (6Η, s), 1,8-1,9 (2Η, m), 2,19 (2Η, t, J=7, 5 Hz), 2,58 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,7 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,24 (2H, t, J=5,9 Hz), 3,51 (1H, dd, J=9,8 Hz, 3,2 Hz), 3,55-3,65 (1H, m), 3,65-3,8 (5H, m), 3,86 (1H, d, J=3,2 Hz), 5,07 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 57

3-(β-D-Galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 48, stosując piperazynę zamiast 1-(2-hydroksyetylo)piperazyny.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m), 2,58 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,65-2,8 (4H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 3,45-3,8 (11H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 5,08 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 58

3-(β-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 48, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-β-0-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol i piperazynę zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazolu i 1-(2-hydroksyetylo)piperazyny.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,2 (6Η, m), 1,42 (6Η, s), 1,8-1,95 (2Η, m), 2,17 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,5-2,85 (6H, m),

2,85-3,0 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,5-3,9 (8H, m), 5,0-5,15 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 59

3-(β-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1 -{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 48, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,8-1,9 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m), 2,3 (3H, s), 2,35-2,6 (8H, m), 2,75-2,9 (1H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,45-3,75 (9H, m), 3,8 (1H, d, J = 11,1 Hz), 4,95-5,05 (1H, m),

6,8-7,0 (3H, m).

PL 213 095 B1

P r z y k ł a d 60

3-(β-D-Galaktopiranozyloksy)-4-{[4-(3-{1-[2-hydroksy-1,1-bis-(hydroksymetylo)etylokarbamoilo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podoby do opisanego w Przykładzie 48, stosując tris(hydroksymetylo)aminometan zamiast 1-(2-hydroksyetylo)piperazyny.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,18 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,6 Hz),

2.8- 2,95 (1H, m), 3,52 (1H, dd, J = 9,7 Hz, 3,4 Hz), 3,55-3,9 (13H, m), 5,07 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 61

3-(β-D-Galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-{(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 48, stosując

1-metylopiperazynę zamiast 1-(2-hydroksyetylo)piperazyny.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,15 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,8-1,9 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,3-2,45 (4H, m), 2,58 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,52 (1H, dd, J=9,6 Hz, 3,2 Hz), 3,55-3,8 (10H, m),

3.8- 3,9(1H, m), 5,08 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 62

3-(β-D-Galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-[(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 48, stosując 1-izopropylopiperazynę zamiast 1-(2-hydroksyetylo)piperazyny.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,03 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,05-1,15 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m),

2.35- 2,7 (7H, m), 2,8-2,95 (1H, m), 3,52 (1H, dd, J=9,8 Hz, 3,4 Hz), 3,55-3,8 (10H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 5,08 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 63

3-(β-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-({4-[(1 £)-2-{1-[2-(dimetyloamino)etylokarbamoilo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}winylo]fenylo}metylo)-1H-pirazol

Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-p-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[(1 E)-2-karboksywinylo]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazolu (1,2 g) w W,W-dimetyloformamidzie (15 ml) i dichlorometanie (10 ml) dodano trietyloaminę (15 ml). Do mieszaniny dodano chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (0,56 g), 1-hydroksybenzotriazol (0,4 g) i roztwór kwasu 2-amino-2-metylopropionowego (2,0 g) w wodzie (15 ml), i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono przez dodanie wodnego roztworu kwasu octowego o stężeniu 2 moli/l i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwą organiczną przemyto kolejno wodą i solanką water, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu-dichlorometan/metanol=7/1-3/1), uzyskując 3-(2,3,4,6-tetraO-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{(1£)-2-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]winylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol (0,44 g). Materiał ten rozpuszczono w W,W-dimetyloformamidzie (0,3 ml). Do otrzymanego roztworu dodano chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (0,18 g), 1-hydroksybenzotriazol (0,13 g) i W,W-dimetyloetylenodiaminę (0,55 g), i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu o stężeniu 5 moli/l (1,5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano kwas octowy (1 ml) i mieszaninę rozcieńczono wodą (3 ml). Materiał nierozpuszczony usunięto przez filtrację, a przesącz oczyszczono przez preparatywną chromatografię kolumnową z fazą odwróconą (Shiseido CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 μL, 120 A, 20 x 50 mm, szybkość przepływu 30 ml/minutę w gradiencie liniowym, woda/acetonitryl=90/10-10/60), uzyskując związek tytułowy (71 mg).

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,49 (6H, s), 2,27 (6H, s), 2,46 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (6H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 5,05-5,15 (1H, m), 6,61 (1H, d, J=15,7 Hz), 7,2-7,3 (2H, m),

7.35- 7,5 (3H, m).

PL 213 095 B1

P r z y k ł a d 64

3-(β-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-({4-[(1 £)-2-{1 -[(piperazyn-1 -ylo)karbonylo]-1 -(metylo)etylokarbamoilo}winylo]fenylo}metylo)-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 63, stosując piperazynę zamiast N,N-dimetyloetylenodiaminy.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,51 (6H, s), 2,65-2,8 (4H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,5-3,9 (8H, m), 5,05-5,15 (1H, m), 6,55 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,2-7,3 (2H, m), 7,4-7,55 (3H, m).

P r z y k ł a d 65

3-(β-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{(1 £)-2-[1 -{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1 -ylo]karbonylo}-1 -(metylo)etylokarbamoilo]winylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 63, stosując 1-(2-hydroksyetylo)piperazynę zamiast N,N-dimetyIoetylenodiaminy.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,2 (6H, m), 1,51 (6H, s), 2,35-2,65 (6H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,9 (10H, m), 5,05-5,15 (1H, m), 6,55 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,2-7,3 (2H, m), 7,4-7,5(3H, m).

P r z y k ł a d 66

3-(β-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[(S)-2-hydroksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1, stosując (S)-2-amino-1-propanol zamiast chlorowodorku glicynoamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (9H, m), 1,8-1,95 (2H, m), 2,17 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 3,25-3,5 (6H, m), 3,6-3,8 (3H, m), 3,83 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,85-4,0 (1H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 67

3-(β-D-Galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[(S)-2-hydroksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-β-D-galaktopiranozyloksy)-4-({4-[(1 £)-3-karboksyprop-1-enylo]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1 H-pirazol i (S)-2-amino-1-propanol zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[(1 E)-3-karboksyprop-1-enylo]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1 H-pirazolu i chlorowodorku glicynoamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (9H, m), 1,8-1,95 (2H, m), 2,17 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,35-3,55 (3H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,65-4,0 (7H, m), 5,0-5,15 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 68

3- (β-D-Galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[2-hydroksy-1,1-di(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-β-D-galaktopiranozyloksy)-4-({4-[(1 £)-3-karboksyprop-1-enylo]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol i 2-amino-2-metylo-1-propanol zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[(1 E)-3-karboksyprop-1-enylo]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1 H-pirazolu i chlorowodorek glicynoamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,25 (6H, s), 1,8-1,9 (2H, m), 2,15 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,56 (2H, t, J = 7,5 Hz),

2,8-2,95 (1H, m), 3,45-3,65 (4H, m), 3,65-3,8 (5H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 69

4- {(4-{3-[(S)-5-Amino-5-(karbamoilo)pentylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-3-(β-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-({4-[(1 £)-3-karboksyprop-1-enylo]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1 H-pirazol i chlorowodorek (S)-2-benzyloksykarbonyloamino-6-aminoheksanamidu zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[(1£)-3-karboksyprop-1-enylo]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1 H-pirazolu i chlorowodorku glicynoamidu.

PL 213 095 B1 ¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,3-1,6 (5H, m), 1,6-1,75 (1H, m), 1,8-1,9 (2H, m), 2,15 (2H, t, J = 1,1 Hz), 2,56 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 3,15 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,28 (1H, t, J = 6,4 Hz), 3,52 (1H, dd, J = 9,8 Hz, 3,1 Hz), 3,55-3,65 (1H, m), 3,65-3,8 (5H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 5,08 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 70

4-{(4-{3-[(S)-2-Amino-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1 H-pirazol

Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[(1E)-3-karboksyprop-1-enylo]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1 H-pirazolu (1,6 g) w metanolu (20 ml) dodano sproszkowany 10% pallad na węglu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 3 godziny. Materiał nierozpuszczony usunięto przez filtrację, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-karboksypropylo)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1 H-pirazol (1,5 g). Materiał ten rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (15 ml). Do roztworu dodano (S)-2-amino-1-propanol (0,89 g), 1-hydroksybenzotriazol (0,48 g) i chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (0,68 g), i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem. Ekstrakty przemyto wodą oraz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[(S)-2-hydroksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol (1,64 g). Otrzymany 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[(S)-2-hydroksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol (0,19 g) rozpuszczono w dichlorometanie (2 ml). Do roztworu dodano przy chłodzeniu lodem trietyloaminę (0,058 ml) i chlorek metanosulfonylu (0,032 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem. Ekstrakty przemyto wodą oraz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml). Do roztworu dodano azydek sodu (0,18 g) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze 100°C. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej. Do mieszaniny dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu o stężeniu 5 moli/l (1,5 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano kwas octowy (1 ml) i wodę (2 ml). Materiał nierozpuszczony usunięto przez filtrację, a przesącz oczyszczono przez preparatywną chromatografię kolumnową z fazą odwróconą (Shiseido CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 pm, 120 A, 20 x 50 mm, szybkość przepływu 30 ml/minutę w gradiencie liniowym, woda/acetonitryl=90/10-10/90), uzyskując 4-{(4-{3-{(1S)-2-azydo-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol (18 mg). Produkt ten rozpuszczono w metanolu (1 ml). Do roztworu dodano sproszkowany 10% pallad na węglu (0,01 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 4 godziny. Materiał nierozpuszczony usunięto przez filtrację, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (12 mg).

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (9H, m), 1,8-1,95 (2H, m), 2,1-2,25 (2H, m), 2,5-2,65 (4H, m), 2,8-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (5H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 71

4-[(4-{3-[2-Amino-1,1-di(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-3-(p-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-({4-[(1£)-3-karboksyprop-1-enylo]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1 H-pirazol i 2-amino-1-benzyloksykarbonyloamino-2-(metylo)propan zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[(1£)-3-karboksyprop-1-enylo]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1 H-pirazol i chlorowodorek glicynoamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,27 (6H, s), 1,8-1,9 (2H, m), 2,16 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,6 Hz),

2,8-2,95 (3H, m), 3,51 (1H, dd, J = 9,8 Hz, 3,7 Hz), 3,55-3,65 (1H, m), 3,65-3,8 (5H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 5,08 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,0-7,15 (4H, m).

PL 213 095 B1

P r z y k ł a d 72

4-[(4-{3-[(R)-5-Amino-1-(hydroksymetylo)pentylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-3-(e-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-galaktopiranozyloksy)-4-({4-[(1 £)-3-karboksyprop-1-enylo]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1 H-pirazol i (R)-2-amino-6-benzyloksykarbonyloamino-1-heksanol zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[(1 £)-3-karboksyprop-1-enylo]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazolu i chlorowodorku glicynoamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 1,2-1,7 (6Η, m), 1,8-1,95 (2Η, m), 2,2 (2Η, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,6 Hz),

2,65 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,8-3,0 (1H, m), 3,4-3,65 (4Η, m), 3,65-3,95 (7Η, m), 5,0-5,15 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 73

3-(e-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{(1£)-3-[(S)-2-hydroksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]prop-1-enylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 26, stosując (S)-2-amino-1-propanol zamiast chlorku amonu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (9H, m), 2,8-2,95 (1H, m), 3,09 (2H, d, J = 7,4 Hz), 3,25-3,55 (6H, m), 3,6-3,9 (4H, m),

3,9-4,0 (1H, m), 5,05-5,15 (1H, m), 6,2-6,3 (1H, m), 6,47 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,1-7,2 (2H, m), 7,2-7,3 (2H, m).

P r z y k ł a d 74

3-(e-D-Glukopiranozyloksy)-4-{[4-(3-{(S)-1-[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)etylokarbamoilo]etylokarbamoilojpropylo)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1 H-pirazol

Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[(1 £)-3-karboksyprop-1-enylo]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1 H-pirazolu (7,13 g) w N,N-dimetyloformamidzie (30 ml) dodano

1- hydroksybenzotriazol (2,31 g), chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (3,25 g) oraz (S)-2-aminopropionian benzylu (8,34 g) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjna wlano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Ekstrakty przemyto kolejno wodą oraz solanką i wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: n-heksan/octan etylu = 1/2), uzyskując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{(1 £)-3-[(S)-1-(benzyloksykarbonylo)etylokarbamoilo]prop-1-enylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol (3,25 g). Produkt ten rozpuszczono w metanolu (40 ml). Do roztworu dodano sproszkowany 10% pallad na węglu (1,0 g) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru. Materiał nierozpuszczony usunięto przez filtrację, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-gluko-piranozyloksy)-4-[(4-{3-[(S)-1-(karboksy)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol (2,25 g). Do roztworu otrzymanego 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[(S)-1-(karboksy)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazolu (0,09 g) w N,N-dimetyloformamidzie (0,5 ml) dodano 1-hydroksybenzotriazol (0,026 g), chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (0,037 g) i 2-amino-1,3-propanodiol (0,12 g) i mieszaninę mieszano w tem-peraturze pokojowej przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu o stężeniu 5 moli/l (0,5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano kwas octowy (0,3 ml) i wodę (1 ml). Materiał nierozpuszczony usunięto przez filtrację, a przesącz oczyszczono przez preparatywną chromatografię kolumnową z fazą odwróconą (Shiseido CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 pl, 120 A, 20 x 50 mm, szybkość przepływu 30 ml/minutę w gradiencie liniowym, woda/acetonitryl=90/10-10/90), uzyskując związek tytułowy (0,017 g).

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,2 (6Η, m), 1,32 (3Η, d, J = 6,8 Hz), 1,8-1,95 (2H, m), 2,15-2,3 (2Η, m), 2,58 (2Η, t, J = 7,5 Hz),

2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,5-3,95 (9H, m), 4,25-4,35 (1H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 75

3-(e-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[(S)-1-(2-hydroksyetylokarbamoilo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 74, stosując

2- aminoetanol zamiast 2-amino-1,3-propanodiolu.

PL 213 095 B1 ¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,15 (6H, m), 1,31 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,8-1,95 (2H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 2,58 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (6H, m), 3,58 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,6-3,8 (3H, m), 3,83 (1H, d, J = 11,9 Hz), 4,25-4,35 (1H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 76

3-(β-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{(S)-1-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 74, stosując 1-metylopiperazynę zamiast 2-amino-1,3-propanodiolu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 1,26 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,8-1,95 (2H, m), 2,2 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,25-2,55 (7H, m), 2,57 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,45-3,75 (6H, m), 3,77 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,83 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,75-4,9 (1H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4Η, m).

P r z y k ł a d 77

3- (β-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[(£)-1-{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 74, stosując 1-(2-hydroksyetyli)piperazynę zamiast 2-amino-1,3-propanodiolu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,15 (6H, m), 1,26 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,8-1,95 (2H, m), 2,2 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,4-2,65 (8H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 3,2-3,45 (4H, m), 3,45-3,75 (8H, m), 3,77 (1H, d, J = 16,4 Hz), 3,83 (1H, d, J = 11,9 Hz), 4,75-4,9 (1H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 22 (4-Benzyloksy-2-metylofenylo)metanol

Do roztworu 4-bromo-3-metylofenolu (10 g) w N,N-dimetyloformamidzie (50 ml) dodano węglan potasu (8,87 g) i bromek benzylu (6,36 ml) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 4-benzyloksy-1-bromo-2-metylobenzen (14,6 g). Produkt ten rozpuszczono w tetrahydrofuranie (200 ml). Do roztworu dodano w temperaturze -78°C w atmosferze argonu n-butylolit (roztwór heksanowy o stężeniu 2,66 mola/l, 21,7 ml) i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano N,N-dimetyloformamid (10,1 ml) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury 0°C, po czym mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 4-benzyloksy-2-metylobenzaldehyd. Produkt ten rozpuszczono w etanolu (100 ml). Do roztworu dodano borowodorek sodu (1,99 g) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano metanol i otrzymaną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i mieszaninę esktrahowano eterem dietylowym. Warstwę organiczną przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą oraz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: n-heksan/octan etylu = 6/1 - 3/1-1/1), uzyskując związek tytułowy (10,5 g).

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,37 (1H, t, J = 5,8 Hz), 2,36 (3H, s), 4,64 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,06 (2H, s), 6,79 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 6,84 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,25-7,45 (5H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 23

4- [(4-Benzyloksy-2-metylofenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on

Do roztworu (4-benzyloksy-2-metylofenylo)metanolu (10,5 g) w tetrahydrofuranie (80 ml) dodano przy chłodzeniu lodem trietyloaminę (7,36 ml) i chlorek metanosulfonylu (3,91 ml). Po mieszaniu mieszaniny przez 1 godzinę materiał nierozpuszczony usunięto przez filtrację. Otrzymany roztwór mesyIanu (4-benzyloksy-2-metylofenylo)metylu w tetrahydrofuranie dodano do zawiesiny wodorku sodu (60%, 2,11 g) i 4-metylo-3-oksopentanonianu etylu (7,99 g) w tetrahydrofuranie (160 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 godzin. Do mieszaniny dodano roztwór kwasu solnego o stężeniu 1 mola/l i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem

PL 213 095 B1 dietylowym. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w tolenie (30 ml). Do roztworu dodano monowodzian hydrazyny (6,68 ml) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze 100°C. Mieszaninę reakcyjna wlano do wody i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość potraktowano n-heksanem. Wytrącone kryształy zebrano przez filtrację i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (12,3 g).

¹H NMR (DMSOd6) δ ppm:

1,04 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,24 (3H, s), 2,65-2,8 (1H, m), 3,44 (2H, s), 5,02 (2H, s), 6,69 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 7,25-7,45 (5H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 24

4-[(4-Benzyloksy-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 12, stosując 4-[(4-benzyloksy-2-metylofenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on i bromek

2,3,4,6-tetra-0-piwaloilo-a-D-glukopiranozylu (Kunz, H.; Harreus, A. Liebigs Ann. Chem. 1982, 41-48 Velarde, S.; Urbina, J.; Pena, M.R. J.Org.Chem. 1996, 61, 9541-9545) zamiast odpowiednio 4-{[4-(2-benzyloksykarbonylo-2-metylopropoksy)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-onu i acetobromo-a-D-glukozy.

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,04 (9H, s), 1,05-1,2 (33H, m), 2,27 (3H, s), 2,7-2,85 (1H, m), 3,45-3,6 (2H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 4,11 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 4,8 Hz), 4,17 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 1,8 Hz), 5,0 (2H, s), 5,15-5,3 (2H, m), 5,37 (1H, t, J = 9,5 Hz), 5,65 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,8 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,25-7,45 (5H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 25

4-[(4-Hydroksy-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol

4-[(4-Benzyloksy-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol (5 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (18 ml). Do roztworu dodano sproszkowany 10% pallad na węglu (500 mg) i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Materiał nierozpuszczony usunięto przez filtrację, a rozpuszczalnik z przesączu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (4,45 g).

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,0-1,2 (42H, m), 2,24 (3H, s), 2,7-2,85 (1H, m), 3,52 (2H, s), 3,8-3,9 (1H, m), 4,09 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 4,7 Hz), 4,15 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 1,9 Hz), 4,6 (1H, s), 5,15-5,25 (2H, m), 5,36 (1H, t, J = 9,2 Hz), 5,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,5 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,9 Hz), 6,61(1H, d, J = 2,9 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,3 Hz).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 26

4-Bromomaślan benzylu

Do mieszaniny kwasu 4-bromomasłowego (1 g), alkoholu benzylowego (0,65 g) i trifenylofosfiny (1,57 g) w tetrahydrofuranie (12 ml) dodano azodikarboksylan dietylu (40% roztwór w toluenie, 2,88 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt przemyto wodą oraz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: n-heksan/octan etylu=20/l), uzyskując związek tytułowy (0,69 g).

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

2,15-2,25 (2H, m), 2,56 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,46 (2H, t, J = 6,5 Hz), 5,13 (2H, s), 7,25-7,4 (5H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 27

4-({4-[3-(Benzyloksykarbonylo)propoksy]-2-metylofenylo}metyIo)-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1 H-pirazol

Do roztworu 4-[(4-hydroksy-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-0-piwaloilo-β-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu (0,2 g) w N,N-dimetyloformamidzie (3 m) dodano 4-bromomaślan benzylu (0,1 g), węglan cezu (0,18 g) oraz katalityczną ilość jodku sodu i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody, a otrzymaną miesza54

PL 213 095 B1 ninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i solanką, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: n-heksan/octan etylu=3/1-2/1), uzyskując związek tytułowy (0,16 g).

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,04 (9H, s), 1,05-1,2 (33Η, m), 2,05-2,15 (2Η, m), 2,25 (3Η, s), 2,56 (2Η, t, J = 7,3 Hz), 2,7-2,85 (1H, m), 3,53 (2H, s), 3,8-3,9 (1H, m), 3,94 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,1 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 4,1 Hz), 4,16 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 2,0 Hz), 5,13 (2H, s), 5,15-5,25 (2H, m), 5,36 (1H, t, J = 9,6 Hz), 5,65 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,7 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,5 Hz),

7,25-7,4 (5H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 28

1,2-Dihydro-4-[(4-jodofenylo)metylo]-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 23, stosując alkohol 4-jodobenzyIowy zamiast (4-benzyloksy-2-metylofenylo)metanolu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,12 (6H, d, J = 7,3 Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 3,63 (2H, s), 6,9-7,0 (2H, m), 7,5-7,6 (2H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 29

3- (2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-jodofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 12, stosując 1,2-dihydro-4-[(4-jodofenylo)metylo]-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on i acetobromo-a-D-galaktozę zamiast odpowiednio 4-{[4-(2-benzyloksykarbonylo-2-metylopropoksy)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-onu i acetobromo-a-D-glukozy.

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,15-1,2 (6H, m), 1,88 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,8-2,95 (1H, m), 3,58 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,65 (1H, d, J = 16,0 Hz), 4,0-4,1 (1H, m), 4,15-4,25 (2H, m), 5,09 (1H, dd, J = 10,7 Hz, 3,5 Hz), 5,35-5,45 (2H, m), 5,56 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,85-6,95 (2H, m), 7,5-7,6 (2Η, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 30 {4-[2-(Benzyloksykarbonylo)etoksy]fenylo}metanol

Do mieszaniny kwasu 3-[4-(hydroksymetylo)fenoksy]propionowego (0,98 g) i węglanu potasu (0,9 g) w W,W-dimetyIoformamidzie (5 ml) dodano bromek benzylu (0,65 ml) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt przemyto wodą oraz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: n-heksan/octan etylu=2/1-1/1), uzyskując związek tytułowy (1,1 g).

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,5-1,55 (1H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,28 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,62 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,18 (2H, s), 6,85-6,9 (2H, m), 7,25-7,4 (7H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 31

4- Hydroksy-2-metylobenzaldehyd

Do roztworu 4-bromo-3-metylofenolu (14 g) i W,W-diizopropyloaminy (39,1 ml) w dichlorometannie (150 ml) dodano przy chłodzeniu lodem eter chlorometylowometylowy (11,4 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 dni. Mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego wodnego roztworu kwasu cytrynowego i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt przemyto kolejno wodą, wodnym roztworem wodorotlenku sodu o stężeniu 1 mol/l, wodą oraz solanką, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 4-bromo-3-metylo-1-(metoksymetoksy)benzen (16,7 g). Produkt ten rozpuszczono w tetrahydrofuranie (250 ml). Do roztworu dodano w temperaturze -78°C w atmosferze argonu n-butylolit (roztwór w n-heksanie o stężeniu 2,64 mola/l, 32,7 ml) i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 15 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano W,W-dimetyloformamid (16,6 ml) i mieszaninę mieszano przy chłodzeniu lodem przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 2-metylo-4-(metoksymetoksy)benzaldehyd (12,9 g). Produkt ten rozpuszczono w mieszaninie

PL 213 095 B1 tetrahydrofuran (70 ml) - metanol (10 ml). Do roztworu dodano stężony kwas solny (6 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (30 ml) przy ogrzewaniu do temperatury 60°C. Do roztworu dodano ostrożnie n-heksan (100 ml) i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 10 minut. Mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej. Do mieszaniny dodano n-heksan (170 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez noc. Wytrącone kryształy zebrano przez filtrację, przemyto n-heksanem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (5,6 g).

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

2.63 (3H, s), 5,47 (1H, s), 6,7 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,3 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,4 Hz), 10,11 (1H, s).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 32

4-(2-Karboksyetoksy)-2-metylobenzaldehyd

Do mieszaniny 4-hydroksy-2-metylobenzaldehydu (5 g) i tert-butoksylanu potasu (4,12 g) w tetrahydrofuranie (60 ml) dodano β-propiolakton (4,6 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do roztworu kwasu solnego o stężeniu 1 mol/l i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą oraz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w mieszaninie octan etylu (20 ml) - n-heksan (100 ml). Materiał nierozpuszczony zebrano przez odsączenie, przemyto n-heksanem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (7,2 g).

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

2,65 (3H, s), 2,89 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,32 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,76 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,5 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,7 Hz), 10,12 (1H, s).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 33

4-[2-(Benzyloksykarbonylo)etoksy]-2-metylobenzaldehyd

Do zawiesiny 4-(2-karboksyetoksy)-2-metylobenzaldehydu (7,2 g) i węglanu potasu (14,3 g) w W,W-dimetyloformamidzie (70 ml) dodano w temperaturze pokojowej bromek benzylu (8,2 ml) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt przemyto wodą oraz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: n-heksan/octan etylu=4/1-3/1), uzyskując związek tytułowy (6,47 g).

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

2.64 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,34 (2H, t, J = 6,3 Hz), 5,19 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,4 Hz), 7,3-7,4 (5H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,5 Hz), 10,12 (1H, s).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 34 {4-[2-(Benzyloksykarbonylo)etoksy]-2-metylofenylo]metanol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 10, stosując 4-[2-(benzyloksykarbonylo)etoksy]-2-metylobenzaldehyd zamiast 4-(2-benzyloksykarbonylo-2-metylopropoksy)benzaldehydu.

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,38 (1H, t, J = 5,7 Hz), 2,35 (3H, s), 2,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,26 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,63 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,18 (2H, s), 6,7-6,75 (2H, m), 7,22 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,3-7,4 (5H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 35

4-({4-[2-(Benzyloksykarbonylo)etoksy]fenylo}metylo)-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 11, stosując {4-[2-(benzyloksykarbonylo)etoksy]fenylo}metanol zamiast [4-(2-benzyloksykarbonylo-2-metylopropoksy)fenylo]metanolu.

¹H NMR (DMSO-ds) δ ppm:

1,05-1,1 (6H, m), 2,75-2,85 (3H, m), 3,5 (2H, s), 4,16 (2H, t, J = 5,9 Hz), 5,14 (2H, s), 6,75-6,8 (2H, m), 7,0-7,05 (2H, m), 7,3-7,4 (5H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 36

4-({4-[2-(Benzyloksykarbonylo)etoksy]-2-metylofenylo}metylo)-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on

PL 213 095 B1

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 11, stosując {4-[2-(benzyloksykarbonylo)etoksy]-2-metylofenylo}metanol zamiast [4-(2-benzyloksykarbonylo-2-metylopropoksy)fenylo]metanolu.

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,12 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,3 (3H, s), 2,75-2,9 (3H, m), 3,6 (2H, s), 4,23 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,17 (2H, s), 6,62 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,7 Hz), 6,7 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,25-7,4 (5H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 37

3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[2-(benzyloksykarbonylo)etoksy]fenylo]metylo)-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 12, stosując 4-({4-[2-(benzyloksykarbonylo)etoksy]fenylo}metylo)-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on zamiast 4-{[4-(2-benzyloksykarbonylo-2-metylopropoksy)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-onu.

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,1-1,2 (6H, m), 1,87 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,82 (2H, t, J = 6,4 Hz),

2,85-2,95 (1H, m), 3,57 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,63 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,1-4,15 (1H, m), 4,22 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 4,0 Hz), 5,16 (2H, s), 5,2-5,3 (3H, m), 5,58 (1H, d, J= 7,6 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 7,0-7,05 (2H, m), 7,3-7,4 (5H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 38

3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-({4-[2-(benzyloksykarbonylo)etoksy]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 12, stosując 4-({4-[2-(benzyloksykarbonylo)etoksy]fenylo}metylo)-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on i acetobromo-a-D-galaktozę zamiast odpowiednio 4-{[4-(2-benzyloksykarbonylo-2-metylopropoksy)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-onu i acetobromo-a-D-glukozy.

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1.1- 1,2 (6H, m), 1,88 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,8-2,9 (3H, m), 3,58 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,65 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,0-4,25 (5H, m), 5,09 (1H, dd, J = 10,4 Hz, 3,5 Hz), 5,17 (2H, s),

5,4-5,45 (2H, m), 5,55 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 7,0-7,05 (2H, m), 7,25-7,35 (5H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 39

3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-p-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[2-(benzyloksykarbonylo)etoksy]-2-metylofenylo}metylo)-5-izopropyIo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 12, stosując 4-({4-[2-(benzyloksykarbonylo)etoksy]-2-metylofenylo}metylo)-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on zamiast 4-{[4-(2-benzyloksykarbonylo-2-metylopropoksy)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-onu.

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,8 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,7-2,85 (3H, m), 3,49 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,59 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,12 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 2,3 Hz), 4,21 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,3 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 4,0 Hz), 5,15-5,3 (5H, m), 5,56 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,8 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,25-7,4 (5H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 40

3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetyIo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-karboksyetoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 13, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-p-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[2-(benzyloksykarbonylo)etoksy]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1 H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-benzyloksykarbonylo-2-metylopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1 H-pirazolu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1.1- 1,15 (6H, m), 1,89 (3H, s), 1,97 (3H, s), 2,0 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,71 (2H, t, J = 6,2 Hz),

2,85-2,95 (1H, m), 3,6 (2H, s), 3,9-3,95 (1H, m), 4,1-4,15 (1H, m), 4,18 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,3 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 4,0 Hz), 5,05-5,15 (2H, m), 5,25-5,35 (1H, m), 5,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,75-6,8 (2H, m), 7,0-7,05 (2H, m).

PL 213 095 B1

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 41

3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-{[4-(2-karboksyetoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 13, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-β-D-galaktopiranozyloksy)-4-({4-[2-(benzyloksykarbonylo)etoksy]fenylo}metylo)-5-izopropylo-1 H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-benzyloksykarbonylo-2-metylopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1.1- 1,2 (6H, m), 1,9 (3H, s), 1,95 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,71 (2H, t, J = 6,1 Hz),

2,85-2,95 (1H, m), 3,61 (2H, s), 4,05-4,2 (5Η, m), 5,19 (1H, dd, J = 10,4 Hz, 3,5 Hz), 5,25-5,35 (1H, m), 5,4-5,45 (1H, m), 5,46 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,75-6,8 (2H, m), 7,0-7,05 (2H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 42

3- (2,3,4,6-Tetra-O-acetyIo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-karboksyetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 13, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[2-(benzyloksykarbonylo)etoksy]-2-metylofenylo}metylo)-5-izopropylo-1 H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-benzyloksykarbonylo-2-metylopropoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1.1- 1,15 (6H, m), 1,82 (3H, s), 1,96 (3H, s), 2,0 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,7 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,75-2,9 (1H, m), 3,53 (1H, d, J = 16,4 Hz), 3,58 (1H, d, J = 16,4 Hz), 3,85-3,95 (1H, m), 4,08 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 2,4 Hz), 4,17 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 4,1 Hz), 5,0-5,15 (2H, m), 5,27 (1H, t, J = 9,6 Hz), 5,43 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,5 Hz).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 43

4- {[4-(3-Karboksypropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 25, stosując 4-({4-[3-(benzyloksykarbonylo)propoksy]-2-metylofenylo}metylo)-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1 H-pirazol zamiast 4-[(4-benzyloksy-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo- 3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-β-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,04 (9H, s), 1,05-1,2 (33H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,5-2,6 (2H, m), 2,7-2,8 (1H, m), 3,52 (2H, s), 3,8-3,9 (1H, m), 3,95-4,0 (2H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 4,17 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 1,9 Hz), 5,15-5,3 (2H, m), 5,36 (1H, t, J = 9,4 Hz), 5,53 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,7 Hz), 6,67 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,4 Hz).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 44

Chlorowodorek 2-amino-2-metylopropionianu benzylu

Do roztworu kwasu 2-(tert-butoksykarbonyloamino)-2-metylopropionowego (4,06 g) w N,N-dimetyloformamidzie (40 ml) dodano węglan potasu (4,15 g) oraz bromek benzylu (2,85 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą oraz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość (stałą) potraktowano n-heksanem i zebrano przez filtrację. Kryształy wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 2-(tert-butoksykarbonyloamino)-2-metylopropionian benzylu (4,44 g). Do otrzymanego 2-(tert-butoksykarbonyloamino)-2-metylopropionian benzylu (4,44 g) dodano kwas chlorowodorowy (4 mole/l, roztwór w 1,4-dioksanie, 15 ml) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem dietylowym i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Materiał nierozpuszczony zebrano przez filtrację, przemyto eterem dietylowym i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (3,4 g).

¹H NMR (DMSO-d6) δ ppm:

1,49 (6H, s), 5,25 (2H, s), 7,3-7,45 (5H, m), 8,54 (3H, br s).

PL 213 095 B1

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 45

3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[1-benzyloksykarbonylo-1-(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol

Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-karboksyetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu (0,14 g) w N,N-dimetyIoformamidzie (3 ml) dodano chlorowodorek 2-amino-2-metylopropionianu benzylu (57 mg), 1-hydroksybenzotriazol (31 mg), chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (60 mg) oraz trietyloaminę (0,087 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą oraz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol = 40/1-20/1), uzyskując związek tytułowy (0,15 g).

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,1-1,15 (6H, m), 1,56 (6H, s), 1,81 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,25 (3H, s),

2,6 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,75-2,85 (1H, m), 3,5 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,59 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,05-4,2 (3H, m), 4,29 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 4,0 Hz), 5,1-5,3 (5H, m), 5,56 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,53 (1H, br s), 6,57 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,8 (1H, d, J = 8,5 Hz),

7,25-7,4 (5H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 46

3- (2,3,4,6-Tetra-O-acetyIo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[(S)-1-(benzyloksykarbonylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 45, stosując sól kwasu p-toluenosulfonowego (S)-2-aminopropionianu benzylu zamiast chlorowodorku 2-amino-2-metylopropionianu benzylu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,38 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,82 (3H, s), 1,95 (3H, s), 2,0 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,6-2,7 (2H, m), 2,75-2,9 (1H, m), 3,52 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,58 (1H, d, J = 16,5 Hz),

3,85-3,95 (1H, m), 4,07 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 2,5 Hz), 4,1-4,2 (2H, m), 4,27 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 4,2 Hz), 4,4-4,5 (1H, m), 5,0-5,2 (4H, m), 5,28 (1H, t, J = 9,5 H z), 5,43 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,2 Hz), 6,69 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,25-7,4 (5H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 47

4- [(4-{3-[1-Benzyloksykarbonylo-1-(metylo)etylokarbamoilo]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-β-D-glukopiranozyloksy)-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 45, stosując 4-{[4-(3-karboksypropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1 H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-karboksyetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1 H-pirazolu.

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,0-1,2 (42H, m), 1,52 (6H, s), 1,95-2,1 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,34 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,7-2,85 (1H, m), 3,52 (2Η, s), 3,8-3,95 (3Η, m), 4,05-4,2 (2Η, m), 5,1-5,25 (4Η, m), 5,36 (1H, t, J = 9,1 Hz),

5,65 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,05 (1H, br s), 6,53 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 2,5 Hz), 6,65 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,25-7,4 (5H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 48

3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol

3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[1-benzyloksykarbonylo-1-(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol (0,15 g) rozpuszczono w metanolu (5 ml). Do roztworu dodano sproszkowany 10% pallad na węglu (50 mg) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru. Materiał nierozpuszczony usunięto przez filtrację, a rozpuszczalnik z przesączu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (0,13 g).

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,47 (6H, s), 1,82 (3H, s), 1,96 (3H, s), 2,0 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,26 (3H, s),

2,6 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,75-2,9 (1H, m), 3,52 (1H, d, J = 16,4 Hz), 3,58 (1H, d, J = 16,4 Hz), 3,85-3,95 (1H, m), 4,07 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 2,2 Hz), 4,16 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,27 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 4,0 Hz),

PL 213 095 B1

5,0-5,15 (2H, m), 5,28 (1H, t, J=9,5 Hz), 5,43 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,61 (1H, dd, J=8,5 Hz, 2,6 Hz), 6,71 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,77 (1H, d, J=8,5 Hz).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 49

3- (2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[(S)-1-(karboksy)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metyΙο]-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 48, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[(S)-1-(benzyloksykarbonylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[1-benzyloksykarbonylo-1-(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazolu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,39 (3H, d, J=7,3 Hz), 1,82 (3H, s), 1,96 (3H, s), 2,0 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,6-2,7 (2H, m), 2,75-2,9 (1H, m), 3,52 (1H, d, J=16,6 Hz), 3,58 (1H, d, J=16,6 Hz),

3,85-3,95 (1H, m), 4,07 (1H, dd, J=12,4 Hz, 2,5 Hz), 4,1-4,25 (2H, m), 4,27 (1H, dd, J=12,4 Hz, 4,0 Hz), 4,4 (1H, q, J=7,3 Hz), 5,0-5,15 (2H, m), 5,28 (1H, t, J=9,4 Hz), 5,43 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,62 (1H, dd, J=8,3 Hz, 2,7 Hz), 6,72 (1H, d, J=2,7 Hz), 6,77 (1H, d, J=8,3 Hz).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 50

4- {(4-{3-[1-Karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloiIo-β-D-glukopiranozyloksy)-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 48, stosując 4-[(4-{3-[1-benzyloksykarbonylo-1-(metylo)etylokarbamoilo]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-β-D-glukopiranozyloksy)-1 H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[1-benzyloksykarbonylo-1-(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazolu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (42Η, m), 1,44 (6H, s), 1,95-2,05 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,35 (2H, t, J=7,4 Hz),

2,75-2,85 (1H, m), 3,5-3,6 (2H, m), 3,9-4,0 (3H, m), 4,09 (1H, dd, J=12,4 Hz, 1,8 Hz), 4,17 (1H, dd, J=12,4 Hz, 4,2 Hz), 5,05-5,2 (2H, m), 5,39 (1H, t, J=9,5 Hz), 5,58 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,58 (1H, dd, J=8,4 Hz, 2,6 Hz), 6,7 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,8 (1H, d, J=8,4 Hz).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 51

3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-β-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{4-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]butylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol

Mieszaninę 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-jodofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazolu (0,43 g), kwasu 4-pentynowego (94 mg), tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (37 mg), jodku miedziowego (1) (12 mg) i tietyloaminy (0,45 ml) w tetrahydrofuranie (5 ml) mieszano w atmosferze wodoru w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszanionę reakcyjną wlano do roztworu kwasu solnego o stężeniu 0,5 mola/l i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą oraz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: n-heksan/octan etylu=1/2-octan etylu), uzyskując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-{[4-(4-karboksybut-1-ynylo)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol (0,37 g). Produkt ten rozpuszczono w W,W-dimetyloformamidzie (6 ml). Do roztworu dodano chlorowodorek 2-amino-2-metylopropionianu benzylu (0,15 g), 1-hydroksybenzotriazol (86 mg), chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (0,22 g) oraz trietyloaminę (0,32 ml) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do roztworu kwasu solnego o stężeniu 0,5 mola/l i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu oraz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol = 20/1), uzyskując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-β-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{4-[1-benzyloksykarbonylo-1-(metylo)etylokarbamoilo]but-1-ynylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol (0,36 g). Produkt ten rozpuszczono w metanolu (5 ml). Do roztworu dodano sproszkowany 10% pallad na węglu (50 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 2 godziny. Materiał nierozpuszczony usunięto przez filtrację, a rozpuszczalnik z przesączu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (0,31 g).

PL 213 095 B1 ¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1.1- 1,2 (6H, m), 1,44 (6H, s), 1,55-1,65 (4H, m), 1,88 (3H, s), 1,95 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,1-2,2 (5H, m), 2,5-2,6 (2H, m), 2,85-3,0 (1H, m), 3,55-3,7 (2H, m), 4,05-4,2 (3H, m), 5,19 (1H, dd, J=10,4 Hz, 3,5 Hz), 5,25-5,35 (1H, m), 5,4-5,45 (1H, m), 5,46 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,0-7,1 (4H, m).

P r z y k ł a d 78

4-[(4-{2-[1-Karbamoilo-1-(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol

Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-karboksyetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu (0,2 g) w W,W-dimetyIoformamidzie (3 ml) dodano 2-amino-2-metylopropionamid (47 mg), 1-hydroksybenzotriazol (50 mg), chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (118 mg) oraz trietyloaminę (0,13 ml) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą oraz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol=20/1-10/1), uzyskując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[1-karbamoilo-1-(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol (0,12 g). Produkt ten rozpuszczono w metanolu (3 ml). Do roztworu dodano metoksylan sodu (28% roztwór metanolowy, 0,06 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano kwas octowy (0,1 ml) i otrzymaną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez ekstrakcję do fazy stałej z ODS (rozpuszczalnik płuczący: woda destylowana, eluent: metanol), uzyskując związek tytułowy (80 mg).

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,47 (6H, s), 2,29 (3H, s), 2,62 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,75-2,85 (1H, m),

3,25-3,4 (4H, m), 3,6-3,75 (3H, m), 3,81 (1H, d, J = 11,9 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,63 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz).

P r z y k ł a d 79

4-[(4-{2-[1-Karbamoilo-1-(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}fenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 78, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-karboksyetoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo1H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-karboksyetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,5-1,15 (6H, m), 1,47 (6H, s), 2,63 (2H, t, J = 6,2 Hz),2,85-2,95 (1H, m), 3,3-3,4 (4H, m),

3,6-3,75 (3H, m), 3,8-3,85 (1H, m), 4,19 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,05-5,1 (1H, m), 6,8-6,85 (2H, m),

7,1-7,15 (2H, m).

P r z y k ł a d 80

3-(e-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[2-hydroksy-1,1-di(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 78, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-karboksyetoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol i 2-amino-2-metylo-1-propanol zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-karboksyetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu i 2-amino2-metylopropionamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1.1- 1,15 (6H, m), 1,27 (6H, s), 2,59 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,3-3,4 (4H, m), 3,57 (2H, s), 3,6-3,85 (4H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,05-5,1 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 52

1-(2-Amino-2-metylopropionylo)-4-metylopiperazyna

Do roztworu kwasu 2-benzyloksykarbonyloamino-2-metylopropionowego (2,37 g) w tetrahydrofuranie (20 ml) dodano 1,1'-karbonylobis-1H-imidazol (1,78 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1-metylopiperazynę (2,0 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 40°C przez 3,5 dnia. Do mieszaniny reakcyjnej dodano metanol i otrzymaną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol = 20/l), uzyskując

PL 213 095 B1

1-(2-benzyloksykarbonyloamino-2-metylopropionylo)-4-metylopiperazynę (1,99 g). Produkt ten rozpuszczono w metanolu (10 ml). Do roztworu dodano sproszkowany 10% pallad na węglu (0,4 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 3 godziny. Materiał nierozpuszczony usunięto przez filtrację, a rozpuszczalnik z przesączu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (1,14 g).

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,39 (6H, s), 2,3 (3H, s), 2,44 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,77 (4H, br s).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 53

2- (2-Amino-2-metylopropionyloamino)etanol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 52, stosując 2-aminoetanol zamiast 1-metylopiperazyny.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,31 (6H, s), 3,25-3,35 (2H, m), 3,6 (2H, t, J = 5,8 Hz).

P r z y k ł a d 81

3- (e-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(2-{1-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}etoksy)fenylo]metylo}-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 78, stosując

3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-karboksyetoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1 H-pirazol i 1-(2-amino-2-metylopropionylo)-4-metylopiperazynę zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-karboksyetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu i 2-amino-2-metylopropionamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 1,45 (6H, s), 2,2 (3H, s), 2,3-2,5 (4H, m), 2,6 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,3-3,4 (4H, m), 3,6-3,9 (8H, m), 4,18 (2H, t, J = 5,7 Hz), 5,05-5,1 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m),

7,1-7,15 (2H, m).

P r z y k ł a d 82

3-(e-D-Galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(2-{1-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}etoksy)fenylo]metylo}-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 78, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-galaktopiranozyloksy)-4-{[4-(2-karboksyetoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1 H-pirazol i 1-(2-amino-2-metylopropionylo)-4-metylopiperazynę zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-karboksyetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1 H-pirazolu i 2-amino-2-metylopropionamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 1,45 (6H, s), 2,17 (3H, s), 2,35 (4H, br s), 2,6 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,52 (1H, dd, J = 9,7 Hz, 3,2 Hz), 3,55-3,9 (11H, m), 4,18 (2H, t, J = 5,6 Hz), 5,08 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,2 (2H, m).

P r z y k ł a d 83

3-(e-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[1-(2-hydroksyetylokarbamoilo)-1-(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 78, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-karboksyetoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-1 H-pirazol i 2-(2-amino-2-metylopropionyloamino)etanol zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-karboksyetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu i 2-amino-2-metylopropionamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,15 (6H, m), 1,45 (6H, s), 2,63 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,24 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,3-3,4 (4H, m), 3,51 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,6-3,85 (4H, m), 4,19 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,05-5,1 (1H, m), 6,8-6,85 (2H, m), 7,1-7,15 (2H, m).

P r z y k ł a d 84

3-(e-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[(S)-2-hydroksy-1-(metylo]etylokarbamoilo]etoksy}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 78, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-karboksyetoksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-IH-pirazol i (S)-2-amino-1-propanol zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopi62

PL 213 095 B1 ranozyloksy)-4-{[4-(2-karboksyetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu i 2-amino-2-metylopropionamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,15 (9H, m), 2,55-2,65 (2H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 3,3-3,4 (4H, m), 3,44 (1H, dd, J = 10,9 Hz,

5,7 Hz), 3,49 (1H, dd, J = 10,9 Hz, 5,6 Hz), 3,6-3,75 (3H, m), 3,8-3,85 (1H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 4,15-4,25 (2H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).

P r z y k ł a d 85

3-(β-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(2-{1-{(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}etoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 78, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol i 1-metylopiperazynę zamiast odpowiednio 3-(2,3,4.6- tetra-0-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-karboksyetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu i 2-amino-2-metylopropionamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,15 (6H, m), 1,45 (6H, s), 2,18 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,36 (4H, br s), 2,6 (2H, t, J = 5,7 Hz),

2,75-2,85 (1H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,55-3,75 (7H, m), 3,82 (1H, d, J = 11,8 Hz), 4,17 (2H, t, J = 5,7 Hz), 5,0-5,15 (1H, m), 6,63 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,4 Hz).

P r z y k ł a d 86

3-(β-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[2-hydroksy-1,1-bis-(hydroksymetylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 78, stosując tris(hydroksymetylo)aminometan zamiast 2-amino-2-metylopropionamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 2,29 (3H, s), 2,68 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,75-2,85 (1H, m), 3,25-3,4 (4Η, m),

3.6- 3,75 (9Η, m), 3,81 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,0-5,05 (1H, m), 6,65 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,3 Hz), 6,74 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz).

P r z y k ł a d 87

3-(β-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[2-hydroksy-1,1-di(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 78, stosując

2-amino-2-metylo-1-propanol zamiast 2-amino-2-metylopropionamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 1,27 (6H, s), 2,29 (3H, s), 2,58 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,75-2,85 (1H, m), 3,2-3,4 (4H, m), 3,57 (2H, s), 3,6-3,75 (3H, m), 3,82 (1H, d, J = 11,9 Hz), 4,16 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz).

P r z y k ł a d 88

3-(β-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[2-hydroksy-1-hydroksymetylo-1-(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 78, stosując

2- amino-2-metylo-1,3-propanodiol zamiast 2-amino-2-metylopropionamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,15 (6H, m), 1,25 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,63 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,75-2,85 (1H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,6-3,7 (7H, m), 3,81 (1H, d, J = 11,8 Hz), 4,17 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,0-5,05 (1H, m), 6,63 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz).

P r z y k ł a d 89

3-(β-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[1 -{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1-(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 78, stosując

3- (2,3,4,6-tetra-0-acetylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol i 1-(2-hydroksyetylo)piperazynę zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-karboksyetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu i 2-amino-2-metylopropionamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 1,45 (6H, s), 2,3 (3H, s), 2,35-2,55 (6H, m), 2,6 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,75-2,9 (1H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,57 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,6-3,8 (7H, m), 3,82 (1H, d, J = 11,9 Hz), 4,17 (2H,

PL 213 095 B1 t, J = 5,7 Hz), 5,0-5,05 (1H, m), 6,63 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,4 Hz).

P r z y k ł a d 90

3-(e-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[1-(2-hydroksyetylokarbamoilo)-1-(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 78, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol i 2-aminoetanol zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-karboksyetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1 H-pirazolu i 2-amino-2-metylopropionamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6Η, m), 1,45 (6Η, s), 2,29 (3Η, s), 2,63 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,75-2,85 (1H, m), 3,24 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,3-3,4 (4H, m), 3,51 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,6-3,7 (3H, m), 3,82 (1H, d, J = 12,0 Hz),

4,18 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,0-5,05 (1H, m), 6,64 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 6,74 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz).

P r z y k ł a d 91

3- (e-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[1-(3-hydroksypropylokarbamoilo)-1-(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 78, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamo]ety-ksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol i 3-amino-1-propanol zamiast odpowiednio 3-(2,3,-4,6-tetra-O-acetylo-|i-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-karboksyetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1 H-pirazolu i 2-amino-2-metylopropionamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,45 (6H, s), 1,55-1,65 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,62 (2H, t, J = 6,1 Hz),

2,75-2,85 (1H, m), 3,2 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,25-3,4 (4H, m), 3,51 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,6-3,7 (3H, m), 3,82 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,0-5,15 (1H, m), 6,64 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,3 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,4 Hz).

P r z y k ł a d 92

4- [(4-{2-[(S)-1-(Karbamoilo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 78, stosując chlorowodorek L-alaninoamidu zamiast 2-amino-2-metylopropionamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,15 (6H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,29 (3H, s), 2,6-2,85 (3H, m), 3,3-3,4 (4H, m),

3,6-3,7 (3H, m), 3,81 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,15-4,25 (2H, m), 4,36 (1H, q, J = 7,2 Hz), 5,0-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,5 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz).

P r z y k ł a d 93

3- (e-D-Glukopiranozyloksy)-4-[4-{2-[(S)-1-(2-hydroksyetylokarbamoilo)etylokarbamoilo]etoksy}2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 78, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-p-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[(S)-1-(karboksy)etylokarbamo]etyksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol i 2-aminoetanol zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-karboksyetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1 H-pirazolu i 2-amino-2-metylopropionamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,29 (3H, s), 2,67 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,75-2,85 (1H, m), 3,2-3,4 (6H, m), 3,55 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,6-3,7 (3H, m), 3,82 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,19 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,35 (1H, q, J = 7,2 Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,63 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,3 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz).

P r z y k ł a d 94

4- [(4-{2-[(S)-1-Karbamoilo-2-hydroksyetylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metyloj-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 78, stosując chlorowodorek L-serynoamidu zamiast 2-amino-2-metylopropionamidu.

PL 213 095 B1 ¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 2,29 (3H, s), 2,65-2,9 (3H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,55-3,9 (6H, m), 4,21 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,4-4,5 (1H, m), 4,95-5,05 (1H, m), 6,64 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,2 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,3 Hz).

P r z y k ł a d 95

3-(β-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 78, stosując 2-amino-1,3-propanodiol zamiast 2-amino-2-metylopropionamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 2,29 (3H, s), 2,65 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,75-2,85 (1H, m), 3,3-3,4 (4H, m), 3,55-3,7 (7H, m), 3,86 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,9-4,0 (1H, m), 4,19 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,63 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz).

P r z y k ł a d 96

3-(β-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[(S)-1-(3hydroksypropylokarbamoilo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazoI

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 78, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-p-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[(S)-1-(karboksy)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol i 3-amino-1-propanol zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-karboksyetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu i 2-amino-2-metylopropionamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,6-1,7 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,66 (2H, t, J = 6,2 Hz),

2,75-2,85 (1H, m), 3,2-3,4 (6H, m), 3,54 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,6-3,7 (3H, m), 3,82 (1H, d, J = 11,6 Hz),

4,19 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,32 (1H, q, J=7,2 Hz), 5,0-5,05 (1H, m), 6,63 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,5 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz).

P r z y k ł a d 97

3-(β-D-Galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{4-[1-{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1-(metylo)etylokarbamoilo]butyIo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 78, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{4-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]butylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol i 1-(2-hydroksyetylo)piperazynę zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-p-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-karboksyetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1 H-pirazolu i 2-amino-2-metylopropionamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,55-1,65 (4H, m), 2,18 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,4-2,65 (8H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 3,5-3,8 (13H, m), 3,85-3,9 (1H, m), 5,08 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,1 (2H, d, J = 8,0 Hz).

P r z y k ł a d 98

3-(β-D-Galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(4-{1-{(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)-etylokarbamoilo}butylo)fenylo]metylo}-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 78, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{4-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]butyIo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol i 1-metylopiperazynę zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-karboksyetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu i 2-amino-2-metylopropionamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,41 (6H, s), 1,55-1,65 (4H, m), 2,18 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,24 (3H, s), 2,35 (4H, br s), 2,57 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,45-3,8 (11H, m), 3,85-3,95 (1H, m), 5,08 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,04 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,1 (2H, d, J = 7,9 Hz).

P r z y k ł a d 99

3-(β-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(2-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoiloetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1H-pirazol

Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazolu (40 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) dodano 1-benzylopiperazynę (12 mg), 1-hydroksybenzotriazol (8 mg), chlorowodorek

PL 213 095 B1

1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (16 mg) oraz trietyloaminę (0,023 ml) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą oraz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol = 30/1-15/1), uzyskując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-{1-[(4-benzylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}etoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1 H-pirazol (31 mg). Produkt ten rozpuszczono w metanolu (3 ml). Do roztworu dodano metoksylan sodu (28% roztwór metanolowy, 0,02 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano kwas octowy (0,04 ml). Otrzymaną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez ekstrakcję do fazy stałej z ODS (rozpuszczalnik płuczący: woda destylowana, eluent: metanol), uzyskując 4-{[4-(2-{1-[(4-benzylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}etoksy)-2-metylofenylo]metylo}-3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1 H-pirazol (24 mg). Produkt ten rozpuszczono w metanolu (3 ml). Do roztworu dodano sproszkowany 10% pallad na węglu (10 mg) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej. Materiał nierozpuszczony usunięto przez filtrację, a rozpuszczalnik z przesączu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (20 mg).

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,45 (6H, s), 2,3 (3H, s), 2,5-2,9 (7H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,45-3,75 (7H, m), 3,81 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,17 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz).

P r z y k ł a d 100

3- (β-D-Galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(4-{1-{(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}butylo)fenylo]metylo}-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 99, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{4-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]butylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[1 -karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazolu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,41 (6H, s), 1,5-1,65 (4H, m), 2,17 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,58 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,72 (4H, br s), 2,85-2,95 (1H, m), 3,45-3,8 (11H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 5,08 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,1 (2H, d, J = 8,0 Hz).

P r z y k ł a d 101

4- {(4-{2-[(S)-5-Amino-1-(karbamoilo)pentylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 99, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-karboksyetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1 H-pirazol i chlorowodorek (S)-2-amino-6-(benzyloksykarbonyloamino)heksanamidu zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazolu i 1-benzylopiperazyny.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,2 (6H, m), 1,3-1,95 (6Η, m), 2,3 (3Η, s), 2,6-2,9 (5Η, m), 3,3-3,4 (4H, m), 3,6-3,7 (3Η, m), 3,82 (1H, d, J = 11,8 Hz), 4,15-4,25 (2Η, m), 4,38 (1H, dd, J = 9,3 Hz, 4,8 Hz), 5,0-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,5 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz).

P r z y k ł a d 102

4-[(4-{2-[(S)-5-Amino-5-(karbamoilo)pentylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 99, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-karboksyetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1 H-pirazol i chlorowodorek (S)-6-amino-2-(benzyloksykarbonyloamino)heksanamidu zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[1 -karboksy-1 -(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazolu i 1-benzylopiperazyny.

PL 213 095 B1 ¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,3-1,8 (6H, m), 2,29 (3H, s), 2,59 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,75-2,85 (1H, m), 3,21 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,3-3,4 (5H, m), 3,6-3,7 (3H, m), 3,81 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,0-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz).

P r z y k ł a d 103

3- (β-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)-2-metylofenylo]metylo}-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 99, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol i 1-(benzyloksykarbo-nylo)piperazynę zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazolu i 1-benzylopiperazyny.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm :

1,05-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,16 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,3 (3H, s), 2,55 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,65-2,9 (5H, m), 3,2-3,45 (4H, m), 3,5-3,9 (8H, m), 4,95-5,05 (1H, m), 6,8-6,9 (2H, m), 6,9-7,0 (1H, m).

P r z y k ł a d 104

4- {[4-(3-{1-[(S)-5-Amino-5-(karbamoilo)pentylokarbamoilo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-3-(β-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 99, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol i chlorowodorek (S)-6-amino-2-(benzyloksykarbonyloamino)heksanamidu zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazolu i 1-benzylopiperazyny.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,2 (6H, m), 1,2-1,6 (11H, m), 1,6-1,75 (1H, m), 1,8-1,9 (2H, m), 2,19 (2H, t, J=7,8 Hz), 2,58 (2H, t, J=1,1 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,1-3,25 (2H, m), 3,25-3,35 (1H, m), 3,52 (1H, dd, J=9,7 Hz, 3,4 Hz), 3,55-3,65 (1H, m), 3,65-3,8 (5H, m), 3,86 (1H, d, J=3,1 Hz), 5,08 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 105

3-(β-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1H-pirazol

Do roztworu 4-[(4-{3-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu (0,12 g) w W,W-dimetyloformamidzie (3 ml) dodano 1-(benzyloksykarbonylo)piperazynę (43 mg), 1-hydroksybenzotriazol (19 mg), chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (50 mg) oraz trietyloaminę (0,027 ml) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody. Wytrącone kryształy zebrano przez filtrację, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 4-{(4-{3-[1-{[4-(benzyloksykarbonylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1-(metylo)etylokarbamoilo]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol (0,14 g). Produkt ten rozpuszczono w etanolu (4 ml). Do roztworu dodano sproszkowany 10% pallad na węglu (30 mg) i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Materiał nierozpuszczony usunięto przez filtrację, a rozpuszczalnik z przesączu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol = 10/1-5/1), uzyskując 5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propoksy)-2-metylofenylo]metylo}-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1 H-pirazol (89 mg). Produkt ten rozpuszczono w metanolu (6 ml). Do roztworu dodano metoksylan sodu (28% roztwór metanolowy, 0,087 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez ekstrakcję do fazy stałej z ODS (rozpuszczalnik płuczący: woda destylowana, eluent: metanol), uzyskując związek tytułowy (54 mg).

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,95-2,05 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,39 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,55-2,9 (5H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,5-3,7 (7H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,95 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,0-5,05 (1H, m), 6,61 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,3 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,4 Hz).

PL 213 095 B1

P r z y k ł a d 106

3-(e-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1 -{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1-(metylo)etylokarbamoilo]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol

Do roztworu 4-[(4-{3-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu (40 mg) w W,W-dimetyloformamidzie (2 ml) dodano 1-(2-hydroksyetylo)piperazynę (7 mg), 1-hydroksybenzotriazol (7 mg), chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (13 mg) oraz trietyloaminę (0,018 ml) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą oraz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol = 15/1), uzyskując 4-[(4-{3-[1-{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}1-(metylo)etylokarbamoilo]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1 H-pirazol (27 mg). Produkt ten rozpuszczono w metanolu (2 ml). Do roztworu dodano metoksylan sodu (28% roztwór metanolowy, 0,015 ml) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze 50°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez ekstrakcję do fazy stałej z ODS (rozpuszczalnik płuczący: woda destylowana, eluent: metanol), uzyskując związek tytułowy (12 mg).

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,95-2,05 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,35-2,5 (8H, m), 2,75-2,85 (1H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,55-3,75 (9H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,94 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,0-5,05 (1H, m), 6,61 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 6,7 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,4 Hz).

P r z y k ł a d 107

3-(e-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 106, stosując

1- metylopiperazynę zamiast 1-(2-hydroksyetylo)piperazyny.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,95-2,05 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,25-2,45 (9H, m), 2,75-2,85 (1H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,55-3,75 (7H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,95 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,03 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,6 Hz), 6,7 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,3 Hz).

P r z y k ł a d 108

3-(e-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-(2-hydroksyetylokarbamoilo)-1-(metylo)etylokarbamoilo]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 106, stosując

2- aminoetanol zamiast 1-(2-hydroksyetylo)piperazyny.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,95-2,05 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,39 (2H, t, J = 7,4 Hz),

2,75-2,85 (1H, m), 3,2-3,4 (6H, m), 3,56 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,6-3,7 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,94 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,61 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,3 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,4 Hz).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 54

1-(3-BenzoiloksypropyIo)-1,2-dihydro-4-[(4-jodofenylo)metylo]-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on

Do roztworu 1,2-dihydro-4-[(4-jodofenylo)metylo]-5-izopropylo-3H-pirazol-3-onu (5 g) i imidazolu (1,19 g) w W,W-dimetyloformamidzie (20 ml) dodano w temperaturze pokojowej chlorek triizopropylosililu (3,1 g) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą oraz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując

4-[(4-jodofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-triizopropylosililoksy-1H-pirazol (7,27 g). Do roztworu otrzymanego 4-[(4-jodofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-triizopropylosililoksy-1H-pirazolu (3 g) w W,W-dimetyloformamidzie (10 ml) dodano przy chłodzeniu lodem wodorek sodu (55%, 0,33 g) i mieszaninę mieszano przez 20 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano w tej samej temperaturze roztwór 1-benzoiloksy3- chloropropanu (3,0 g) w W,W-dimetyloformamidzie (10 ml) i jodek potasu (0,25 g) i otrzymaną mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą oraz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnie68

PL 213 095 B1 niem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: n-heksan/octan etylu=20/1-10/1), uzyskując 1-(3-benzoiloksypropylo)-4-[(4-jodofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-triizopropylosililoksy-1H-pirazol (2,55 g). Produkt ten rozpuszczono w tetrahydrofuranie (3 ml). Do roztworu dodano kwas chlorowodorowy o stężeniu 4 mole/l (roztwór w 1,4-dioksanie, 10 ml) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i otrzymaną mieszaninę wlano do wody. Oddzielono warstwę organiczną, przymyto ją wodą oraz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano mieszany rozpuszczalnik składający się z n-heksanu i octanu etylu (20/1) (10 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Wytrącone kryształy zebrano przez filtrację, przemyto mieszanym rozpuszczalnikiem składającym się z n-heksanu i octanu etylu (20/1) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (0,85 g).

¹H NMR (DMSO-d6) δ ppm:

1,06 (6H, d, J = 7,3 Hz), 2,1-2,2 (2H, m), 2,95-3,1 (1H, m), 3,6 (2H, s), 4,02 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,27 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,5-7,7 (5H, m), 7,9-8,0 (2H, m), 9,51 (1H, s).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 55

2- Amino-2-metylopropionian benzylu

Chlorowodorek 2-amino-2-metylopropionianu benzylu (1,48 g) rozpuszczono w octanie etylu (60 ml) i nasyconym wodnym roztworze wodorowęglanu sodu (20 ml), po czym oddzielono warstwę organiczną. Warstwę organiczną przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (1,2 g).

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,37 (6H, s), 5,14 (2H, s), 7,3-7,45 (5H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 56

3- (2,3,4,6-Tetra-0-acetylo-β-D-galaktopiranozyloksy)-1-(3-benzoiloksypropylo)-4-[(4-{3-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol

Do mieszaniny 1-(3-benzoiloksypropylo)-1,2-dihydro-4-[(4-jodofenylo)metylo]-5-izopropylo-3H-pirazol-3-onu (0,85 g), acetobromo-a-D-galaktozy (0,91 g) i chlorku benzylotri(n-butylo)amoniowego (0,53 g) w dichlorometanie (2,55 ml) dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu o stężeniu 5 moli/l (0,85 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem i otrzymaną mieszaninę wlano do wody. Oddzielono warstwę organiczną, przemyto ją solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do roztworu pozostałości w acetonitrylu (2,5 ml) dodano kwas 3-butenowy (0,36 g), trietyloaminę (1,71 g), octan palladu (II) (38 mg) oraz tris(2-metylofenylo)fosfinę (0,1 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór przemyto wodą. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą oraz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (5 ml). Do roztworu dodano 2-amino-2-metylopropionian benzylu (1,63 g), 1-hydroksybenzotriazol (0,46 g) oraz chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (0,65 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą oraz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: n-heksan/octan etylu = 1/1), uzyskując 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-β-D-galaktopiranozyloksy)-1-(3-benzoiloksypropylo)-4-[(4-{(1 £)-3-[1 -karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]prop-1-enylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol (0,55 g). Produkt ten rozpuszczono w metanolu (5 ml). Do roztworu dodano sproszkowany 10% pallad na węglu (0,15 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 3 godziny. Materiał nierozpuszczony usunięto przez filtrację, a rozpuszczalnik z przesączu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (0,48 g).

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,1-1,2 (6H, m), 1,53 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,85-2,2 (16H, m), 2,25-2,35 (2H, m), 2,61 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,95-3,05 (1H, m), 3,67 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,71 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,95-4,05 (1H, m), 4,05-4,2 (4H, m), 4,36 (2H, t, J = 5,7 Hz), 5,0-5,1 (1H, m), 5,3-5,45 (2H, m), 5,51 (1H, d, J = 8,2 Hz),

6,19 (1H, s), 6,95-7,05 (4H, m), 7,4-7,5 (2H, m), 7,5-7,6 (1H, m), 8,0-8,1 (2H, m).

PL 213 095 B1

P r z y k ł a d 109

3-(e-D-Galaktopiranozyloksy)-1-(3-hydroksypropylo)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 99, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-1-(3-benzoiloksypropylo)-4-[(4-{3-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol i 1-(benzyloksykarbonylo)piperazynę zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-p-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazolu i 1-benzylopiperazyny.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,8-2,0 (4H, m), 2,17 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,65-2,8 (4H, m), 3,05-3,2 (1H, m), 3,45-3,9 (14H, m), 4,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,11 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,0-7,15 (4H, m).

P r z y k ł a d 110

3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-{[4-(benzyloksykarbonylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol

3- (2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol (37 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (180 ml). Do roztworu dodano 1-(benzyloksykarbonylo)piperazynę (28,4 g), 1-hydroksybenzotriazol (10,5 g) oraz chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (14,8 g) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Ekstrakty przemyto wodą oraz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: n-heksan/octan etylu = 1/2-octan etylu), uzyskując związek tytułowy (40,5 g).

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,1-1,2 (6H, m), 1,56 (6H, s), 1,85-1,95 (5H, m), 1,98 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,12 (2H, t, J = 7,5 Hz),

2,16 (3H, s), 2,58 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,4-3,55 (4H, m), 3,55-3,75 (6H, m), 4,0-4,1 (1H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 5,09 (1H, dd, J = 10,6 Hz, 3,3 Hz), 5,14 (2H, s), 5,35-5,45 (2H, m), 5,56 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,39 (1H, s), 6,95-7,1 (4H, m), 7,3-7,4 (5H, m).

P r z y k ł a d 111

4- {(4-{3-[1-{[4-(Benzyloksykarbonylo)piperazyn-1-ylo[karbonylo}-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-3-(e-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-1 H-pirazol

Do roztworu 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-{[4-(benzyloksykarbonylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazolu (39,5 g) w metanolu (160 ml) dodano metoksylan sodu (28% roztwór metanolowy, 8,24 ml) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano kwas octowy (2,7 ml) i otrzymaną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent:dichlorometan/metanol=10/1), uzyskując związek tytułowy (21,3 g).

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,8-1,9 (2H, m), 2,16 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,6 Hz),

2,8-2,95 (1H, m), 3,35-3,8 (15H, m), 3,85-3,9 (1H, m), 5,07 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,12 (2H, s), 7,04 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25-7,4 (5H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 57

[4-Benzyloksy-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metanol

Do roztworu tetrahydro-4H-piran-4-olu (3,62 g) i trietyloaminy (5,6 ml) w tetrahydrofuranie (35 ml) dodano przy chłodzeniu lodem chlorek metanosulfonylu (2,93 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Materiał nierozpuszczony usunięto przez filtrację. Do przesączu dodano N,N-dimetyloformamid (70 ml), 4-benzyloksy-2-hydroksybenzaldehyd (5,39 g) oraz węglan cezu (23 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą oraz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: n-heksan/octan etylu = 4/1 2/1), uzyskując 4-benzyloksy-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)benzaldehyd (4,58 g). Produkt ten rozpuszczono w etanolu (70 ml). Do roztworu dodano przy chłodzeniu lodem borowodorek sodu (0,28 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej

PL 213 095 B1 przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano metanol i otrzymaną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą oraz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: n-heksan/octan etylu = 3/1-1/1), uzyskując związek tytułowy (4,45 g).

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,75-1,85 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,11 (1H, t, J = 6,3 Hz), 3,5-3,65 (2H, m), 3,9-4,0 (2H, m), 4,45-4,55 (1H, m), 4,63 (2H, d, J = 6,3 Hz), 5,05 (2H, s), 6,5-6,6 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,7 Hz),

7.3- 7,45 (5H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 58

4-{[4-Benzyloksy-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on

Do roztworu [4-benzyloksy-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metanolu (4,45 g) w tetradydrofuranie (28 ml) dodano przy chłodzeniu lodem trietyloaminę (2,27 ml) i chlorek metanosulfonylu (1,21 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Materiał nierozpuszczony usunięto przez filtrację. Otrzymany roztwór mesylanu [4-benzyloksy-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metylu w tetrahydrofuranie dodano do zawiesiny wodorku sodu (55%, 710 mg) i 4-metylo-3-oksopentanonianu metylu (2,25 g) w tetrahydrofuranie (56 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór kwasu solnego o stężeniu 1 mola/l i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do roztworu pozostałości w toluenie (8 ml) dodano monowodzian hydrazyny (3,43 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol = 20/1-10/1), uzyskując związek tytułowy (1,69 g).

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,16 (6H, d, J = 7,1 Hz), 1,75-1,9 (2H, m), 1,95-2,1 (2H, m), 2,9-3,05 (1H, m), 3,5-3,6 (2H, m), 3,64 (2H, s), 3,9-4,05 (2H, m), 4,4-4,5 (1H, m), 5,0 (2H, s), 6,45-6,55 (2H, m), 7,0 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,25-7,45 (5H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 59

3- (2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-e-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-benzyloksy-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 12, stosując 4-[(4-benzyloksy-2-metylofenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on i acetobromo-a-D-galaktozę zamiast odpowiednio 4-{[4-(2-benzyloksykarbonylo-2-metylopropoksy)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-onu i acetobromo-a-D-glukozy.

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 1,78 (3H, s), 1,98 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,75-2,85 (1H, m), 3,51 (1H, d, J = 16,4 Hz), 3,62 (1H, d, J = 16,4 Hz), 4,0-4,1 (1H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 5,02 (2H, s), 5,07 (1H, dd, J = 10,4 Hz, 3,5 Hz), 5,35-5,45 (2H, m), 5,51 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,8 Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 7,2-7,45 (5H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 60

4- {[4-Benzyloksy-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloiIo-e-D-glukopiranozyloksy)-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 12, stosując 4-{[4-benzyloksy-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on i bromek 2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-a-D-glukopiranozylu zamiast odpowiednio 4-{[4-(2-benzyloksykarbonylo-2-metylopropoksy)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-onu i acetobromo-a-D-glukozy.

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,0-1,2 (42H, m), 1,7-1,85 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 3,5-3,65 (4H, m),

3,8-3,9 (1H, m), 3,9-4,0 (2H, m), 4,12 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 5,1 Hz), 4,19 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 1,8 Hz),

4.4- 4,5 (1H, m), 4,99 (2H, s), 5,15-5,3 (2H, m), 5,36 (1H, t, J = 9,4 Hz), 5,66 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,42 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,3 Hz), 6,47 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,25-7,45 (5H, m).

PL 213 095 B1

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 61

3- (2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-hydroksy-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 25, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-benzyloksy-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol zamiast 4-[(4-benzyloksy-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloiIo-β-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,1-1,2 (6H, m), 1,83 (3H, s), 1,98 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,75-2,9 (1H, m), 3,5 (1H, d, J = 16,6 Hz), 3,6 (1H, d, J = 16,6 Hz), 4,0-4,05 (1H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 4,78 (1H, br s), 5,06 (1H, dd, J = 10,4 Hz, 3,5 Hz), 5,35-5,45 (2H, m), 5,5 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 2,6 Hz), 6,62 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,1 Hz).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 62

4- {[4-Hydroksy-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloiIo-β-D-glukopiranozyloksy)-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 25, stosując 4-{[4-benzyloksy-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetraO-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1 H-pirazol zamiast 4-[(4-benzyloksy-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,0-1,2 (42H, m), 1,75-1,9 (2H, m), 1,95-2,1 (2H, m), 2,8-2,95 (1H, m), 3,52 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,55-3,65 (3H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 3,9-4,05 (2H, m), 4,05-4,2 (2H, m), 4,4-4,5 (1H, m), 5,14 (1H, br s),

5,15-5,3 (2H, m), 5,3-5,4 (1H, m), 5,65 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,22 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 2,3 Hz), 6,37 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,2 Hz).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 63

3- (2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-({4-[3-(benzyloksykarbonylo)propoksy]-2-metylofenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 27, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-hydroksy-2-metylofenylo)metylo]5-izopropylo-1H-pirazol zamiast 4-[(4-hydroksy-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-β-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,81 (3H, s), 1,98 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,05-2,15 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,56 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,7-2,85 (1H, m), 3,5 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,6 (1H, d, J = 16,5 Hz),

3,9-4,0 (2H, m), 4,0-4,1 (1H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 5,07 (1H, dd, J = 10,6 Hz, 3,6 Hz), 5,13 (2H, s), 5,35-5,45 (2H, m), 5,52 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,5 Hz), 6,66 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,25-7,4 (5H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 64

4- ({4-[3-(Benzyloksykarbonylo)propoksy]-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metylo)-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloiIo-β-D-glukopiranozyloksy)-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 27, stosując 4-{[4-hydroksy-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1 H-pirazol zamiast 4-[(4-hydroksy-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,0-1,2 (42H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 1,95-2,15 (4H, m), 2,56 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 3,5-3,65 (4H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 3,9-4,05 (4H, m), 4,05-4,25 (2H, m), 4,4-4,5 (1H, m), 5,13 (2H, s), 5,15-5,3 (2H, m), 5,36 (1H, t, J - 9,5 Hz), 5,66 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,3 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,5 Hz), 6,38 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,25-7,4 (5H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 65

3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-β-D-galaktopiranozyloksy)-4-{[4-(3-karboksypropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 25, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-p-D-galaktopiranozyloksy)-4-({4-[3-(benzyloksykarbonylo)propoksy]-2-metylofenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol zamiast 4-[(4-benzyloksy-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.

PL 213 095 B1 ¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,78 (3H, s), 1,98 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,05-2,15 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,45-2,6 (2H, m), 2,75-2,85 (1H, m), 3,49 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,6 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,98 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,0-4,1 (1H, m), 4,1-4,25 (2H, m), 5,06 (1H, dd, J = 10,3 Hz, 3,4 Hz), 5,3-5,45 (3H, m), 6,58 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 6,68 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,6 Hz).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 66

4-{[4-(3-Karboksypropoksy)-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-p-D-glukopiranozyloksy)-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 25, stosując 4-({4-[3-(benzyloksykarbonylo)propoksy]-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo}metylo)-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-gluko-piranozyloksy)-1 H-pirazol zamiast 4-[(4-benzyloksy-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-β-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,0-1,2 (42H, m), 1,75-1,9 (2H, m), 1,95-2,15 (4H, m), 2,5-2,6 (2H, m), 2,8-2,95 (1H, m), 3,45-3,65 (4H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 3,9-4,05 (4H, m), 4,1-4,25 (2H, m), 4,4-4,55 (1H, m), 5,2-5,3 (2H, m), 5,36 (1H, t, J = 9,2 Hz), 5,52 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,33 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 2,1 Hz), 6,41 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,1 Hz).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 67

3- (2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-β-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-benzyloksykarbonylo-1-(metylo)etylokarbamoilo]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 45, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-{[4-(3-karboksypropoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1 H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-karboksyetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu.

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,53 (6H, s), 1,83 (3H, s), 1,95-2,1 (8H, m), 2,15 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,34 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,7-2,85 (1H, m), 3,5 (1H, d, J = 16,6 Hz), 3,6(1H, d, J = 16,6 Hz), 3,85-3,95 (2H, m), 4,0-4,1 (1H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 5,07 (1H, dd, J = 10,4 Hz, 3,5 Hz), 5,15 (2H, s), 5,35-5,45 (2H, m), 5,52 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,06 (1H, s), 6,55 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,6 Hz), 6,66 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,25-7,4 (5H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 68

4- {[4-{3-[1-Benzyloksykarbonylo-1-(metylo)etylokarbamoilo]propoksy}-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 45, stosując 4-{[4-(3-karboksypropoksy)-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1 H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-karboksyetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1H-pirazolu.

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,0-1,2 (42H, m), 1,54 (6H, s), 1,75-1,85 (2H, m), 2,0-2,1 (4H, m), 2,34 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 3,5-3,65 (4H, m), 3,8-4,05 (5H, m), 4,05-4,25 (2H, m), 4,4-4,5 (1H, m), 5,1-5,3 (4H, m), 5,36 (1H, t, J = 9,5 Hz), 5,65 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,09 (1H, br s), 6,29 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,2 Hz), 6,4 (1H, d, J = 2, 2 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,25-7,4 (5H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 69

3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 48, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-β-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-benzyloksykarbonylo-1-(metylo)etylokarbamoilo]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[1-benzyloksykarbonylo-1-(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazolu.

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,55 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,79 (3H, s), 1,98 (3H, s), 2,0-2,2 (8H, m), 2,26 (3H, s), 2,4 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,7-2,85 (1H, m), 3,49 (1H, d, J=16,6 Hz), 3,59 (1H, d, J=16,6 Hz), 3,98 (2H, t, J=6,1 Hz), 4,0-4,2 (2H, m), 4,22 (1H, dd, J=10,9 Hz, 5,7 Hz), 5,0-5,1 (1H, m), 5,3-5,45 (3H, m), 6,24 (1H, s), 6,59 (1H, dd, J=8,2 Hz, 2,7 Hz), 6,69 (1H, d, J=2,7 Hz), 6,75 (1H, d, J=8,2 Hz).

PL 213 095 B1

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 70

4-{[4-{3-[1-Karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propoksy}-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 48, stosując 4-{[4-{3-[1-benzyloksykarbonylo-1-(metylo)etylokarbamoilo]propoksy}-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-3-D-glukopiranozyloksy)-1 H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[1-benzyloksykarbonylo-1-(metylo)etylokarbamo]etyksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazolu.

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,0-1,2 (42H, m), 1,54 (6H, s), 1,7-1,9 (2H, m), 1,95-2,15 (4H, m), 2,35-2,45 (2H, m), 2,8-2,95 (1H, m), 3,45-3,65 (4H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 3,9-4,05 (4H, m), 4,05-4,25 (2H, m), 4,4-4,55 (1H, m),

5,15-5,3 (2H, m), 5,36 (1H, t, J = 9,4 Hz), 5,56 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,17 (1H, br s), 6,32 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,41 (1H, s), 6,82 (1H, d, J = 8,1 Hz).

P r z y k ł a d 112

3-(e-D-Galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-{(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 99, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol i 1-(benzyloksykarbonylo)piperazynę zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazolu i 1-benzylopiperazyny.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,95-2,05 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,39 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,55-2,9 (5H, m), 3,45-3,8 (11H, m), 3,85 (1H, d, J = 3,2 Hz), 3,95 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,04 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 2,4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,2 Hz).

P r z y k ł a d 113

3-(e-D-Galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-[(4-{3-[1-{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1-(metylo)etylokarbamoilo]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w przykładzie 78, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol i 1-(2-hydroksyetylo)piperazynę zamiast odpowiednio

3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-{[4-(2-karboksyetoksy)-2-metylofenylo]metylo}-5-izopropylo-1 H-pirazolu i 2-amino-2-metylopropionamidu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,15 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,95-2,05 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,3-2,55 (8H, m), 2,7-2,85 (1H, m), 3,45-3,8 (13H, m), 3,85 (1H, d, J = 2,9 Hz), 3,94 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,04 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,6 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,7 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,5 Hz).

P r z y k ł a d 114

3- (e-D-Glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propoksy)-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metylo}-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 105, stosując 4-{[4-{3-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propoksy}-2-(tetrahydro-4H-piran-4-yloksy)fenylo]metylo}-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-e-D-glukopiranozyloksy)-1 H-pirazol zamiast 4-[(4-{3-[1-kar-boksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-piwaloilo-e-D-glukopiranozyloksy)-1 H-pirazolu.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,7-1,85 (2H, m), 1,95-2,1 (4H, m), 2,38 (2H, t, J = 7,4 Hz),

2,6-2,8 (4H, m), 2,8-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,5-3,75 (9H, m), 3,83 (1H, d, J = 12,1 Hz),

3,9-4,0 (4H, m), 4,5-4,65 (1H, m), 5,07 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,4 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,5 Hz), 6,54 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,3 Hz).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 71

4- {(4-Bromo-2-fluorofenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 2, stosując bromek 4-bromo-2-fluorobenzylu zamiast bromku 4-bromobenzylu.

PL 213 095 B1 ¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,17 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,85-3,05 (1H, m), 3,67 (2H, s), 7,0-7,3 (3H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 72

3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-bromo-2-fluorofenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 12, stosując 4-[(4-bromo-2-fluorofenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on i acetobromo-a-D-galaktozę zamiast odpowiednio 4-{[4-(2-benzyloksykarbonylo-2-metylopropoksy)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-onu i acetobromo-a-D-glukozy.

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,15-1,25 (6H, m), 1,92 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,9-3,0 (1H, m), 3,59 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,67 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,05-4,25 (3H, m), 5,1 (1H, dd, J = 10,4 Hz, 3,4 Hz), 5,35-5,45 (2H, m), 5,58 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,95-7,05 (1H, m), 7,1-7,2 (2H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 73

3- (2,3,4,6-Tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-({4-[(1£)-3-karboksyprop-1-enylo]-2-fluorofenylo}metylo)-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 4, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-bromo-2-fluorofenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-bromofenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazolu.

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,1-1,2 (6H, m), 1,89 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,85-3,0 (1H, m), 3,27 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,59 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,7 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,05-4,3 (3H, m), 5,1 (1H, dd, J = 10,2 Hz, 3,5 Hz), 5,3-5,5 (3H, m), 6,2-6,35 (1H, m), 6,43 (1H, d, J =16,2 Hz), 6,9-7,15 (3H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 74

1-(2-Amino-2-metylopropionylo)-4-(benzyloksykarbonylo)piperazyna

Do roztworu kwasu 2-(tert-butoksykarbonyloamino)-2-metylopropionowego (10 g) w tetrahydrofuranie (20 ml) dodano 1-(benzyloksykarbonylo)piperazynę (16,3 g), 1-hydroksybenzotriazol (8,02 g) oraz chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (11,4 g) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą oraz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono przy ogrzewaniu w temperaturze 60°C w mieszanym rozpuszczalniku składającym się z n-heksanu i octanu etylu (1/1) (40 ml) i roztwór mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny dodano taki sam rozpuszczalnik (30 ml) i mieszaninę mieszano dalej przez noc. Wytrącone kryształy zebrano przez filtrację, przemyto takim samym rozpuszczalnikiem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 4-benzyloksykarbonylo-1-[2-(tert-butoksykarbonyloamino)-2-metylopropionylo]piperazynę (13,5 g). Do roztworu otrzymanej 4-benzyloksykarbonylo-1-[2-(tert-butoksykarbonyloamino)-2-metylopropionylo]piperazyny (5 g) w tetrahydrofuranie (30 ml) dodano kwas chlorowodorowy (roztwór w 1,4-dioksanie o stężeniu 4 mole/l, 40 ml) i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Wytrącone kryształy zebrano przez filtrację. Otrzymane kryształy rozpuszczono w octanie etylu i nasyconym wodnym roztworze wodorowęglanu sodu. Odzielono warstwę organiczną, przemyto ją solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (3,65 g).

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,41 (6H, s), 3,45-3,55 (4H, m), 3,7-3,95 (4H, br), 5,15 (2H, s), 7,25-7,4 (5H, m).

P r z y k ł a d 115

4- {[2-Fluoro-4-(3-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-3-(β-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 99, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy)-4-({4-[(1£)-3-karboksyprop-1-enylo]-2-fluorofenylo}metylo)-5-izopropylo-1 H-pirazol i 1-(2-amino-2-metylopropionylo)-4-(benzyloksykarbonylo)piperazynę zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-p-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazolu i 1-benzylopiperazyny.

PL 213 095 B1 ¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,17 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,6 (2H, t, J = 7,6 Hz),

2.7- 2,85 (4H, m), 2,85-3,0 (1H, m), 3,45-3,85 (11H, m), 3,85-3,9 (1H, m), 5,09 (1H, d, J = 7,8 Hz),

6.8- 6,9 (2H, m), 7,0-7,15 (1H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 75

Alkohol 4-bromo-2-chlorobenzylowy

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 14, stosując kwas 4-bromo-2-chlorobenzoesowy zamiast kwasu 4-bromo-2-metylobenzoesowego.

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,9-2,0 (1H, m), 4,73 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,3-7,45 (2H, m), 7,45-7,55 (1H, m).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 76

4-[(4-Bromo-2-chlorofenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 15, stosując alkohol 4-bromo-2-chlorobenzylowy zamiast alkoholu 4-bromo-2-metylobenzylowego.

¹H NMR (DMSO-d6) δ ppm:

1,07 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,7-2,85 (1H, m), 3,61 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,0 Hz).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 77

3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-bromo-2-chlorofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 12, stosując 4-[(4-bromo-2-chlorofenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-on zamiast 4-{[4-(2-benzyloksykarbonylo-2-metylopropoksy)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-5-izopropylo-3H-pirazol-3-onu.

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,17 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,9 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,85-3,0 (1H, m), 3,65 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,74 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,05-4,2 (1H, m), 4,31 (1H, dd, J = 12,8 Hz, 4,3 Hz), 5,1-5,35 (3H, m), 5,6 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 1,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,8 Hz).

P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 78

3- (2,3,4,6-Tetra-0-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[(1£)-3-karboksyprop-1-enylo]-2-chlorofenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 4, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-bromo-2-chlorofenylo)metylo]-5-izopropylo-1 H-pirazol zamiast 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-bromofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazolu.

¹H NMR (CDCl3) δ ppm:

1,1-1,2 (6H, m), 1,85 (3H, s), 2,0 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,85-3,0 (1H, m), 3,27 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,68 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,78 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,1-4,2 (1H, m), 4,32 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 3,8 Hz), 5,15-5,3 (3H, m), 5,43 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,2-6,35 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,96 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 1,6 Hz), 7,36 (1H, d, J = 1,6 Hz).

P r z y k ł a d 116

4- {[2-Chloro-4-(3-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilojpropylo)fenylo]metylo}-3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1 H-pirazol

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 99, stosując 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-({4-[(1E)-3-karboksyprop-1-enylo]-2-chlorofenylo}metylo)-5-izopropylo-1H-pirazol i 1-(2-amino-2-metylopropionylo)-4-(benzyloksykarbonylo)piperazynę zamiast odpowiednio 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[1-karboksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazolu i 1-benzylopiperazyny.

¹H NMR (CD3OD) δ ppm:

1,1-1,2 (6H, m), 1,43 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,17 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,59 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,65-2,95 (5H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,5-3,9 (8H, m), 5,09 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,95-7,1 (2H, m), 7,2 (1H, d, J = 1,3 Hz).

P r z y k ł a d t e s t o w y 11

Badanie działania hamującego wobec aktywności ludzkiego SGLT1

1) Klonowanie i konstruowanie wektora wyrażającego ludzki SGLT1

PL 213 095 B1

Bibliotekę cDNA przygotowano dla amplifikacji PCR przez odwrotną transkrypcję z całkowitego degradowanego RNA z ludzkiego jelita cienkiego (gen Ori), stosując jako starter oligo-dT. Przy użyciu tej biblioteki cDNA jako matrycy, fragment DNA kodujący 1 do 2005 bp ludzkiego SGLT1 (dostępność: M24847), który był opisany przez Hediger i in., amplifikowano metodą PCR i wbudowywano w miejsce multiklonowania pcDNA3.1(-) (invitrogen). Wbudowana sekwencja DNA była doskonale dopasowana do sekwencji wymienionej wcześniej.

2) Ustalenie linii komórkowej trwale wyrażającej ludzki SGLT1

Wektor ekspresji ludzkiego SGLT1 trawiono za pomocą Sca I do liniowego DNA. Liniowy DNA transfekowano do komórek CHO-K1 za pomocą lipofekcji (Effectene Transfection Reagent: QIAGEN). Linie komórkowe odporne na neomycynę wyselekcjonowano przez hodowle na pożywce zawierającej G418 (1 mg/ml, LIFE TECHNOLOGIES), po czym za pomocą metody opisanej poniżej zmierzono aktywność w odniesieniu do wychwytu metylo-a-D-gluko-piranozydu. Wyselekcjonowano i oznaczono jako CS1-5-11D linię komórkową wykazującą największą aktywność wychwytu. Komórki CS1-5-11D hodowano w obecności G418 w stężeniu 200 pg/ml.

3) Pomiar działania hamującego w odniesieniu do wychwytu metylo-a-D-glukopiranozydu (a-MG)

Do płytki hodowlanej o 96 studzienkach wysiano komórki CS1-5-11D przy gęstości 3 x 10⁴ komórek/studzienkę i hodowano je przez 2 dni i użyto do próby wychwytu. Mieszaninę nieznaczonego (Sigma) i znaczonego ¹⁴C a-MG (Amersham Pharmacia Biotec) dodano do buforu wychwytującego (pH 7,4; zawierającego 140 mM chlorku sodu, 2 mM chlorku potasu, 1 mM chlorku wapnia, 1 mM chlorku magnezu, 10 mM kwasu 2-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylo]etanosulfonowego i 5 mM tris(hydroksymetylo)aminometanu) przy stężeniu końcowym 1 mM. Badany związek rozpuszczono w dimetylosulfotlenku, a następnie odpowiednio rozcieńczono wodą destylowaną. Roztwór badanego związku dodano do buforu wychwytującego zawierającego 1 mM a-MG i oznaczono jako bufor pomiarowy. Dla grupy kontrolnej sporządzono bufor pomiarowy bez żadnego badanego związku. Dla pomiaru podstawowego wychwytu, sporządzono podstawowy bufor pomiarowy zawierający zamiast chlorku sodu 140 mM chlorku choryny. Po usunięciu pożywki hodowlanej z komórek CS1-5-11D, do każdej studzienki dodano 180 pL, buforu do wstępnego traktowania (podstawowy bufor wychwytujący bez a-MG) i inkubowano w temperaturze 37°C przez 10 minut. Po powtórzeniu tego samego zabiegu, usunięto bufor do wstępnego traktowania. Do każdej studzienki dodano 75 pm buforu pomiarowego lub podstawowego buforu wychwytującego i inkubowano w temperaturze 37°C przez 1 godzinę. Po usunięciu buforu pomiarowego komórki przemyto dwukrotnie 180 pL na studzienkę buforu płuczącego (podstawowy bufor wychwytujący zawierający 10 mM nieznaczonego a-MG). Komórki solubilizowano przy użyciu 75 pL na studzienkę wodorotlenku sodu o stężeniu 0,2 mola/l. Lizaty komórkowe przeniesiono do PicoPlates (Packard), po czym dodano 150 pl MicroScint-40 (Packard) i wymieszano. Radioaktywność zmierzono przy użyciu licznika mikro-scyntylacyjnego TopCount (Packard). Przyjęto sto % dla różnicy między wychwytem w grupie kontrolnej i wychwytem podstawowym, i obliczono wychwyt a-D-glukopiranozydu metylu dla każdego stężenia leku. Stężenie leku, przy którym zostało zahamowane 50% wychwytu a-D-glukopiranozydu metylu (wartość IC50) obliczono przy użyciu wykresu logitowego. Wyniki pokazano w Tabeli 1.

T a b e l a 1

Badany związek	Wartość IC50 (nM)
1	2
Przykład 15	113
Przykład 18	181
Przykład 21	12
Przykład 24	24
Przykład 27	237
Przykład 28	267
Przykład 29	431

PL 213 095 B1 cd. tabeli 1

1	2
Przykład 30	52
Przykład 31	96
Przykład 32	220
Przykład 33	174
Przykład 34	245
Przykład 35	115
Przykład 48	31
Przykład 57	39
Przykład 61	18

P r z y k ł a d t e s t o w y 2

Badanie wpływu działania hamującego na wzrost poziomu glukozy we krwi u szczurów

1) Przygotowanie modelu szczura cukrzycowego

Samcom szczurów wistar (Japan Charles River), w wieku 8 tygodni, wstrzykniętno dootrzewnowo amid kwasu nikotynowego (230 mg/kg). Po 15 minutach po wstrzyknięciu, szczurom tym w uśpieniu eterem wstrzyknięto dożylnie do żyły ogonowej streptozotocynę (85 mg/kg). Po tygodniu szczury głodzono w ciągu nocy, po czym przeprowadzono test tolerancji glukozy (2 g/kg). Szczury, które wykazały stężenie glukozy w osoczu po 1 godzinie po obciążeniu glukozą powyżej 300 mg/dl wyselekcjonowano do zastosowania testu tolerancji płynnego posiłku.

2) Test tolerancji płynnego posiłku

Po nocnym głodzeniu, cukrzycowym szczurom podano doustnie badany związek (1 mg/kg), który rozpuszczono w wodzie destylowanej w przypadku grupy traktowanej lekiem, lub samą wodę destylowaną w przypadku grupy kontrolnej. Bezpośrednio po podaniu związku doustnie podano 17,25 kcal/kg płynnego posiłku (nr 038, dieta kontrolna, zmieszana z dekstryną i maltozą; Oriental Yeast Co., Ltd.). Krew pobrano z tętnicy ogonowej bezpośrednio przed i po podaniu wraz z upływem czasu, i natychmiast potraktowano heparyną. Krew odwirowano i zebrano osocze w celu ilościowego określenia stężenia glukozy w osoczu za pomocą metody z oksydazą glukozową. Stężenia glukozy w osoczu przy wstępnym traktowaniu (0 h), po 0,5 i 1 godzinie po podaniu leku zestawiono w Tabeli 2. Wartości w tabeli przedstawiono jako średnia ± S.E.

T a b e l a 2

Badany związek	Stężenie glukozy w osoczu (mg/dl)
0 h	0,5 h	1 h
1	2	3	4
Kontrola	117 ± 8	326 ± 46	297 ± 35
Przykład 21	118 ± 9	156 ± 15	178 ± 19
Kontrola	121 ± 7	313 ± 33	303 ± 63
Przykład 30	121 ± 6	163 ± 8	187 ± 9
Kontrola	140 ± 11	280 ± 22	287 ± 23
Przykład 32	125 ± 8	223 ± 20	278 ± 32
Przykład 33	127 ± 11	207 ± 8	251 ± 21
Kontrola	116 ± 11	241 ± 15	237 ± 10

PL 213 095 B1 cd. tabeli 2

1	2	3	4
Przykład 48	112 ± 5	139 ± 4	132 ± 4
Kontrola	133 ± 9	236 ± 9	210 ± 11
Przykład 57	126 ± 6	149 ± 7	158 ± 10
Kontrola	122 ± 6	277 ± 16	272 ± 21
Przykład 61	116 ± 6	136 ± 6	172 ± 37

P r z y k ł a d testowy 3

Test toksyczności ostrej

Samce myszy ICR (CLEA Japan, Inc.; 32-37 g, n = 5), w wieku 6 tygodni, głodzono przez 4 godziny. Badany związek, który rozpuszczono w wodzie destylowanej, podano doustnie w dawce 1 g/kg, po czym obserwowano myszy w ciągu 24 godzin. Wyniki przedstawiono w Tabeli 3 poniżej.

T a b e l a 3

Badany związek	Liczba zgonów
Przykład 57	0/5

Możliwość zastosowania w przemyśle

Pochodne pirazolu według wynalazku o wzorze ogólnym (I), ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i ich prekursory leków wykazują działanie hamujące ludzki SGLT1 i mogą hamować wzrost poziomu glukozy we krwi przez hamowanie absorpcji w jelicie cienkim węglowodanu takiego jak glukoza, a w szczególności mogą normalizować hiperglikemię poposiłkową przez opóźnianie absorpcji węglowodanu w oparciu o przedstawiony mechanizm. Tak więc, niniejszy wynalazek może dostarczyć doskonałych środków do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią takiej jak cukrzyca, nieprawidłowa tolerancja glukozy, powikłania cukrzycowe, otyłość lub tym podobne. Ponadto, ponieważ pochodne pirazolu według wynalazku o ogólnym wzorze (II) i ich sole są ważnymi półproduktami w wytwarzaniu pochodnych pirazolu o ogólnym wzorze (I), związki według wynalazku o ogólnym wzorze (I) mogą być z łatwością otrzymane przy użyciu tych związków.

Claims (23)

1. Pochodna pirazolu o ogólnym wzorze:

w którym

R¹ oznacza atom wodoru lub grupę hydroksyl (C2-6 alkilową), jeden z Q i T oznacza grupę o wzorze:

PL 213 095 B1 lub grupę o wzorze:

podczas gdy drugi oznacza grupę C1-6 alkilową,

R² oznacza atom wodoru, atom fluorowca, grupę C1-6 alkilową, lub grupę o wzorze: -A-R⁸, w którym A oznacza atom tlenu, a R⁸ oznacza grupę tetrahydropiranylową,

X oznacza wiązanie pojedyncze lub atom tlenu;

Y oznacza grupę C1-6 alkilenową lub grupę C2-6 alkenylenową;

Z oznacza grupę karbonylową lub grupę sulfonylową;

R⁴ i R⁵ są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub grupę C1-6 alkilową która może mieć 1 do 3 takich samych lub różnych grup wybranych z grupy podstawnikowej (i);

R³, R⁶ i R⁷ każdy oznacza atom wodoru;

grupa podstawnikowa (i) składa się z grupy hydroksylowej; grupy aminowej; grupy mono lub di(C1-6 alkilo)aminowej; grupy mono lub di[hydroksy(C1-6 alkilo)]aminowej; grupy sulfamidowej; grupy C2-7 acyloaminowe]; grupy o wzorze: -CON(R⁹)R¹⁰ w którym R⁹ i R¹⁰ są takie same lub rożne i każdy oznacza atom wodoru, grupę C1-6 alkilową która może mieć 1 do 3 takich samych lub różnych podstawników wybranych z grupy składającej się z grupy hydroksylowej, grupy aminowej, grupy mono lub di(C1-6 alkilo)aminowej i grupy karbamoilowej, lub wiążą się one razem z sąsiadującym atomem azotu tworząc grupę 1-piperazynylową która może mieć podstawnik wybrany z grupy składającej się z grupy C1-6 alkilowej i grupy hydroksy(C1-6 alkilowej); grupy fenylowej która może mieć 1 do 3 grup hydroksylowych; grupy pirydylowej; morfolinowej; i 1-imidazolilowej, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

2. Pochodna pirazolu według zastrz. 1, w której Y oznacza grupę C1-6 alkilenową lub grupę C2-6 alkenylenową; jeden z R⁴ i R⁵ oznacza grupę C1-6 alkilową która ma 1 do 3 takich samych lub różnych grup wybranych z grupy podstawnikowej (i) drugi oznacza atom wodoru lub grupę C1-6 alkilową która może mieć 1 do 3 takich samych lub różnych grup wybranych z grupy podstawnikowej (i); grupa podstawnikowa (i) składa się z grupy hydroksylowej; grupy aminowej; grupy mono lub di(C1-6 alkilo)aminowej; grupy mono lub di[hydroksy(C1-6 alkilo)]aminowej; grupy sulfamidowej; grupy C2-7 acyloaminowej; grupy o wzorze: -CON(R⁹)R¹⁰, w którym R⁹ i R¹⁰ są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru, grupę C1-6 alkilową która może mieć 1 do 3 takich samych lub różnych podstawników wybranych z grupy składającej się z grupy hydroksylowej, grupy aminowej, grupy mono lub di(C1-6 alkilo)aminowej i grupy karbamoilowej, lub wiążą się one razem z sąsiadującym atomem azotu tworząc grupę 1-piperazynylową, która może mieć podstawnik wybrany z grupy składającej się z grupy C1-6 alkilowej i grupy hydroksy(C1-6 alkilowej); grupy fenylowej, która może mieć 1 do 3 grup hydroksylowych; grupy pirydylowej, morfolinowej; i 1-imidazolilowej, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

3. Pochodna pirazolu według zastrz. 2, w której jeden R⁴ i R⁵ oznacza grupę C1-6 alkilową która ma grupę wybraną z grupy podstawnikowej (iA), drugi oznacza atom wodoru; a grupa podstawnikowa (iA) oznacza grupę o wzorze ogólnym: -CON(R⁹)R¹⁰ w którym R^9A i R^10A wiążą się razem z sąsiadującym atomem azotu tworząc grupę 1-piperazynylową, która może mieć podstawnik wybrany z grupy składającej się z grupy C1-6 alkilowej i grupy hydroksy(C1-6 alkilowej), lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

4. Pochodna pirazolu według zastrz. 1-3, w której X oznacza wiązanie pojedyncze; a Y oznacza grupę trimetylenową lub grupę 1-propenylenową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

5. Pochodna pirazolu według zastrz. 1-3, której X oznacza atom tlenu; a Y oznacza grupę etylenową lub grupę trimetylenową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

₁

6. Pochodna pirazolu według któregokolwiek z zastrz. 1-5, w której R¹ oznacza atom wodoru lub grupę hydroksy(C2-6 alkilową); T oznacza grupę o wzorze:

PL 213 095 B1 lub grupę o wzorze:

Q oznacza grupę C1-6 alkilową; a R³, R⁶ i R⁷ oznaczają atom wodoru, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

7. Pochodna pirazolu według któregokolwiek z zastrz. 1-5, w której jeden z Q i T oznacza grupę o wzorze:

drugi oznacza grupę C1-6 alkilową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

8. Pochodna pirazolu według zastrz. 6 albo 7, w której T oznacza grupę o wzorze:

lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

9. Pochodna pirazolu według zastrz. 6 albo 8, w której Q oznacza grupę izopropylową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sol.

10. Pochodna pirazolu według zastrz. 1, która jest związkiem wybranym z następującej grupy: 4-[(4-{3-[1-karbamoilo-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}-2-metylofenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol;

3-(e-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol;

3- (e-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-[2-(dimetyloamino)etylokarbamoilo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-1H-pirazol;

4- [(4-{3-[1-(2-aminoetylokarbamoilo)-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-3-(e-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol;

3-(e-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-(1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-1H-pirazol;

3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-(3-{1-{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}-2-metyIofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol;

3-(3-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-(1-{(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-1H-pirazol;

3-(|i-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-[(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-1H-pirazol;

i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole;

11. Pochodna pirazolu według zastrz. 1, która jest związkiem wybranym z następującej grupy: 3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-{(S)-2-hydroksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol;

3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{(1E)-3-{(S)-2-hydroksy-1-metylo)etylokarbamoilo]prop-1-enylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol;

3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(2-{1-{(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}etoksy)-2-metyIofenylo]metylo}-1H-pirazol;

3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[2-hydroksy-1,1-di(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metyIofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol;

PL 213 095 B1

3-(β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[1-{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1-(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metyIofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol;

3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(2-(1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}etoksy)-2-metyIofenylo]metylo}-1H-pirazol;

3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-(1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)-2-metyIofenylo]metylo}-1H-pirazol;

3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-(1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo)propoksy)-2-metyIofenylo]metylo}-1H-pirazol;

3-(β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-(3-[1-([4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1-(metylo)etylokarbamoilo]propoksy}-2-metyIofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol;

3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-([4-(3-(1-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo)propoksy)-2-metyIofenylo]metylo}-1H-pirazol;

3-(β-D-galaktopiranozyloksy)-1-(3-hydroksypropylo)-5-izopropylo-4-([4-(3-(1 -{(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-1H-pirazol;

3- (β-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-(1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1H-pirazol;

4- {[2-fluoro-4-(3-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-3-(β-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-1 H-pirazol;

4-{[2-chloro-4-(3-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1 H-pirazol, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

12. Pochodna pirazolu według zastrz. 11, a zwłaszcza pochodna pirazolu, która jest związkiem wybranym z następującej grupy:

3-(β-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol;

3-(β-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-1H-pirazol;

3-(β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol;

3-(β-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-{(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-1H-pirazol;

i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

13. Pochodna pirazolu według zastrz. 11, która jest związkiem wybranym z następującej grupy:

3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(2-{1-{(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etyloarbamoilo}etoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1H-pirazol;

3-(β-D-glukopiranozyloksy)-4-{(4-{2-[1-{[4-(2-hydroksyetyΙο)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1-(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metyIofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol;

3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(2-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}etoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1H-pirazol;

3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)-2-metyIofenyIo]metylo}-1H-pirazol;

3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-(1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propoksy)-2-metyIofenylo]metylo}-1H-pirazol;

3- (β-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propoksy)-2-metyIofenylo]metylo}-1H-pirazol;

4- {[2-fluoro-4-(3-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-3-(β-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-1 H-pirazol, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

14. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodną pirazolu określoną w zastrz. 1, jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.

15. Środek do zapobiegania lub leczenia choroby wybranej spośród grupy składającej się z cukrzycy, nieprawidłowej tolerancji glukozy, powikłań cukrzycowych, otyłości, hiperinsulinemii, hiperlipidemii, hipercholesterolemii, hipertriglicerydemii, zaburzenia metabolizmu tłuszczu, miażdżycy tętnic, nadciśnienia, zastoinowej niewydolności serca, obrzęku, hiperurycemii i dny, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną pirazolu określoną w zastrz. 1 lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.

PL 213 095 B1

16. Środek do hamowania postępującej nieprawidłowej tolerancji glukozy lub nieprawidłowej glikemii na czczo u pacjenta z cukrzycą, znamienny tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodną pirazolu określoną w zastrz. 1, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.

17. Środek do zapobiegania lub leczenia choroby związanej ze wzrostem poziomu galaktozy we krwi, znamienny tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodną pirazolu określoną w zastrz. 1, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.

18. Środek do zapobiegania lub leczenia według zastrz. 17, znamienny tym, że chorobą związaną ze wzrostem poziomu galaktozy we krwi jest galaktozemia.

19. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 14, znamienna tym, że postacią do dawkowania jest formulacja o przedłużonym uwalnianiu.

20. Środek według zastrz. 15, znamienny tym, że postacią do dawkowania jest formulacja o przedłużonym uwalnianiu.

21. Zastosowanie pochodnej pirazolu określonej w zastrz. 1, lub jej farmaceutycznie dopuszcza Inej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią.

22. Zastosowanie pochodnej pirazolu określonej w zastrz. 1, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do hamowania postępującej nieprawidłowej tolerancji glukozy u pacjenta z cukrzycą.

23. Pochodna pirazolu o ogólnym wzorze:

w którym

R¹¹ oznacza atom wodoru lub grupę hydroksy(C2-6 alkilową) która może mieć grupę zabezpieczającą;

jeden z Q i T oznacza grupę 2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-glukopiranozyloksy lub grupę 2,3,4,6-tetra-O-acetylo-3-D-galaktopiranozyloksy, podczas gdy drugi oznacza grupę C_1-6 alkilową;

R¹² oznacza atom wodoru, atom fluorowca, grupę C1-6 alkilową, lub grupę o wzorze: -A-R¹⁸ w którym A oznacza atom tlenu, a R¹⁸ oznacza grupę tetrahydropiranylową;

X oznacza wiązanie pojedyncze lub atom tlenu;

Y oznacza grupę C1-6 alkilenową lub grupę C2-6 aIkenylenową;

Z oznacza grupę karbonylową lub grupę sulfonylową;

R¹⁴ i R¹⁵ są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub grupę C1-6 alkilową która może mieć takie same lub różne 1 do 3 grupy wybrane z grupy podstawnikowej (ii);

R³, R⁶ i R⁷ każdy oznacza atom wodoru;

grupa podstawnikowa (ii) składa się z grupy hydroksylowej która może mieć grupę zabezpieczającą; grupy aminowej która może mieć grupę zabezpieczającą; grupy mono lub di(C1-6 alkilo)aminowej która może mieć grupę zabezpieczającą; grupy mono lub di[hydroksy(C1-6 alkilo)]aminowej która może mieć grupę zabezpieczającą; grupy sulfamidowej; grupy C2-7 acyloaminowej; grupy o wzorze: -CON(R¹⁹)R²⁰ w którym R¹⁹ i R²⁰ są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru, grupę C1-6 alkilową która może mieć 1 do 3 jednakowych lub różnych podstawników wybranych z grupy składającej się z grupy hydroksylowej która może mieć grupę zabezpieczającą, grupy aminowej która może mieć grupę zabezpieczającą, grupy mono lub di(C1-6 alkilo)aminowej która może mieć grupę zabezpieczającą i grupy karbamoilowej lub tworzą one razem z sąsiadującym atomem azotu, grupę 1-piperazynylową, która może mieć podstawnik wybrany z grupy składającej się z grupy C1-6 alkilowej i grupy hydroksy(C1-5 alkilowej) która może mieć grupę zabezpieczającą; grupy fenylowej która może mieć 1 do 3 grup hydroksylowych, która może mieć grupę zabezpieczającą; grupy pirydylowej; morfolinowej; i 1-imidazolilowej, lub jej sól.