ES2345250T3 - Derivado de pirazol en la composicion medicinal que contiene el mismo, el uso medicinal del mismo, y un intermedio para la produccion del mismo. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de pirazol representado por la fórmula general: **(Ver fórmula)** donde R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo hidroxialquilo C2-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con cicloalquilo C3-C7, un grupo arilo que puede tener los mismos o diferentes 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6, o un grupo arilalquilo C1-C6 que puede tener los mismos o diferentes 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6 en el anillo; uno de Q y T representa un grupo representado por la fórmula: **(Ver fórmula)** o un grupo representado por la fórmula: **(Ver fórmula)** mientras que el otro representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con alcoxi C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C7; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquil(C1-C6)tio, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo haloalcoxi C1-C6, un grupo alcoxi(C1-C6)alcoxi C1-C6 sustituido, un grupo alcoxi C2-C6 sustituido con cicloalquilo C3-C7 o un grupo de fórmula general: -A-R8 donde A representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un grupo metileno, un grupo etileno, -OCH2- o -CH2O-; y R8 representa un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo heterocicloalquilo C2-C6, un grupo arilo que puede tener los mismos o diferentes 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alqueniloxi C2-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo C2-C7, un grupo ciano y un grupo nitro, o un grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-C6; X representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; Y representa un enlace sencillo, un grupo alquileno C1-C6 o un grupo alquenileno C1-C6 con la condición de que X es un enlace sencillo cuando Y es un enlace sencillo; Z representa un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo; R4 y R5 son iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 que puede tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre los siguientes grupos sustituyentes (i), o se une junto con el átomo de nitrógeno contiguo para formar un grupo amino cíclico C2-C6 que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxialquilo C1-C6; R3, R6 y R7 son iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6; y el grupo sustituyente (i) consiste en un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono o dialquil(C1-C6)amino, un grupo mono o di[hidroxialquil(C1-C6)amino], un grupo ureido, un grupo sulfamido, un grupo mono o di(alquil C1-C6)ureido, un grupo mono o di(alquil C1-C6)sulfamida, un grupo acil(C2-C7)amino, un grupo alquil(C1-C6)sulfonilamino, un grupo de fórmula general: -CON(R9)R10 donde R9 y R10 son iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 que puede tener los mismos o diferentes 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono o dialquil(C1-C6)amino, un grupo mono o di[hidroxialquil(C1-C6)amino], un grupo ureido, un grupo mono o di(alquil C1-C6)ureido, un grupo acil(C2-C7)amino, un grupo alquil(C1-C6)sulfonilamino y un grupo carbamoilo, o se une junto con el átomo de nitrógeno contiguo para formar un grupo amino cíclico C2-C6 que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo heterocicloalquilo C2-C6, un grupo arilo que puede tener los mismos o diferentes 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6, un grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-C6, un grupo amino cíclico C2-C6 que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxialquilo C1-C6, y un grupo amino cíclico aromático C1-C4 que puede tener un grupo alquilo C1-C6 como sustituyente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivado de pirazol en la composición medicinal
que contiene el mismo, el uso medicinal del mismo, y un intermedio
para la producción del mismo.
La presente invención se refiere a derivados de
pirazol o sus sales farmacéuticamente aceptables que son útiles como
medicamentos, composiciones farmacéuticas que los comprenden, sus
usos farmacéuticos e intermedios para su producción.
Más concretamente, la presente invención se
refiere a derivados de pirazol que tienen una actividad inhibidora
de SGLT1 humano o sus sales farmacéuticamente aceptables que son
útiles como agentes para la prevención o el tratamiento de una
enfermedad asociada con la hiperglucemia tal como la diabetes, la
tolerancia alterada a la glucosa, la glucemia basal alterada, las
complicaciones diabéticas o la obesidad, las composiciones
farmacéuticas que los comprenden, sus usos farmacéuticos y los
intermedios para su producción.
La diabetes es una de las enfermedades
relacionadas con el estilo de vida con los antecedentes del cambio
de hábito de alimentación y la carencia de ejercicio. Por tanto, las
terapias de dieta y ejercicio se realizan en pacientes con
diabetes. Además, cuando son difíciles su control suficiente y
funcionamiento continuo, el tratamiento con fármacos se realiza
simultáneamente. Además, se ha confirmado mediante pruebas clínicas
a gran escala que es necesario poner en práctica un control a largo
plazo del nivel de azúcar en sangre estrictamente con el fin de
evitar que aparezcan y avancen las complicaciones diabéticas en los
pacientes con diabetes recibiendo tratamiento (véanse las
siguientes Referencias 1 y 2). Además, muchos estudios
epidemiológicos sobre la tolerancia alterada a la glucosa y la
macroangiopatía muestran que la tolerancia alterada a la glucosa
como tipo límite también es un factor de riesgo en la
macroangiopatía así como en la diabetes. Así, se ha centrado la
atención en la necesidad de mejorar la hiperglucemia postprandial
(véase la siguiente Referencia 3).
En los últimos años, ha progresado el desarrollo
de diversos agentes antidiabéticos con el antecedente de un rápido
aumento de pacientes con diabetes. Por ejemplo, se utilizan
inhibidores de la a-glucosidasa, que retrasan la
digestión de los carbohidratos y la absorción en el intestino
delgado para mejorar la hiperglucemia postprandial. También se ha
informado que la acarbosa, uno de los inhibidores de la
a-glucosidasa, tiene un efecto preventivo o
retardante de la incidencia de la diabetes mediante su aplicación a
pacientes con tolerancia alterada a la glucosa (véase la siguiente
Referencia 4). No obstante, puesto que los inhibidores de la
a-glucosidasa no afectan a los elevados niveles de
glucosa mediante la ingestión de un monosacárido de glucosa (véase
la siguiente Referencia 5), con los últimos cambios en las
composiciones de azúcares en las comidas, se ha deseado desarrollar
agentes que ejerzan una gama más amplia de actividades inhibidoras
de la absorción de carbohidratos.
Mientras tanto, se ha sabido que SGLT1, el
transportador de glucosa dependiente de sodio, existe en el
intestino delgado controlando la absorción de carbohidratos.
También se ha informado de que la insuficiencia de absorción de
glucosa y galactosa aparece en pacientes con disfunción debida a
anomalías congénitas de SGLT1 humano (véanse las siguientes
Referencias 6-8). Además, se ha confirmado que SGLT1
está implicado en la absorción glucosa y galactosa (véanse las
siguientes Referencias 9 y 10).
Además, se confirma que el ARNm y la proteína de
SGLT1 aumentan y la absorpción de glucosas se acelera en ratas
OLETF y ratas con síntomas diabéticos inducidos por estreptozotocina
(véanse las siguientes Referencias 11 y 12). Generalmente en
pacientes con diabetes, la digestión y absorpción de carbohidratos
aumentan. Por ejemplo, se confirma que el ARNm y la proteína de
SGLT1 aumentan sumamente en el intestino delgado humano (véase la
siguiente Referencia 13).
Por lo tanto, el bloqueo de la actividad de
SGLT1 humano inhibe la absorción de carbohidratos tales como la
glucosa en el intestino delgado, con posterioridad puede prevenir el
aumento del nivel de azúcar en sangre. Especialmente, se considera
que el retraso de la absorpción glucosa basado en el mecanismo
anteriormente mencionado es eficaz para normalizar la hiperglucemia
postprandial. Además, puesto que se cree que el aumento de SGLT1 en
el intestino delgado contribuye a aumentar la absorción de
carbohidratos, se ha deseado el rápido desarrollo de agentes, que
tengan una potente actividad inhibidora de SGLT1 humano, para la
prevención o el tratamiento de la diabetes.
Referencia 1: The Diabetes Control and
Complications Trial Research Group, N. Engl. J. Med.,
1993, 9, Vol. 329, Núm. 14, págs.
977-986;
Referencia 2: UK Prospective Diabetes Study
Group, Lancet, 1998, 9, Vol. 352, Núm. 9131, págs.
837-853;
Referencia 3: Makoto, TOMINAGA,
Endocrinology & Diabetology, 2001, 11, Vol. 13,
Núm. 5, págs. 534-542;
Referencia 4: Jean-Louis
Chiasson and 5 persons, Lancet, 2002, 6, Vol.
359, Núm. 9323, págs. 2072-2077;
Referencia 5: Hiroyuki, ODAKA and 3
persons, Journal of Japanese Society of Nutrition and Food
Science, 1992, Vol. 45, Núm. 1, págs.
27-31;
Referencia 6: Tadao, BABA and 1 person,
Supplementary volume of Nippon Rinsho, Ryoikibetsu Shokogun,
1998, Núm. 19, págs. 552-554;
Referencia 7: Michihiro, KASAHARA and 2
persons, Saishin Igaku, 1996, 1, Vol. 51, Núm. 1,
págs. 84-90;
Referencia 8: Tomofusa, TSUCHIYA and 1
person, Nippon Rinsho, 1997, 8, Vol. 5,5, Núm. 8,
págs. 2131-2139;
Referencia 9: Yoshikatsu, KANAI,
Kidney and Dialysis, 1998, 12, Vol. 45, edición extra,
págs. 232-237;
Referencia 10: E. Turk and 4 persons,
Nature, 1991, 3, Vol. 350, págs.
354-356;
Referencia 11: Y. Fujita and 5 persons,
Diabetology, 1998, Vol. 41, págs.
1459-1466;
Referencia 12: J. Dyer and 5 persons,
Biochemical Society Transactions, 1997, Vol. 25,
p.479S;
Referencia 13: J. Dyer and 4 persons,
American Journal of Physiology, 2002, 2, Vol, 282,
Núm. 2, págs. G241-G248
\vskip1.000000\baselineskip
Los autores de la presente invención han
estudiado con la mayor seriedad para encontrar compuestos que tienen
una actividad inhibidora de SGLT1 humano. Como resultado, se
encontró que algunos derivados de pirazol representados por la
siguiente fórmula general (I) muestran una actividad inhibidora de
SGLT1 humano en el intestino delgado y ejercen una excelente
actividad inhibidora en el aumento del nivel de glucosa en sangre
como se muestra más abajo, formando de ese modo la base de la
presente invención.
La presente invención está destinada a
proporcionar derivados de pirazol novedosos que ejercen una
excelente actividad inhibidora del aumento del nivel de glucosa en
sangre mostrando una actividad inhibidora de SGLT1 humano e
inhibiendo la absorpción de un carbohidrato tal como la glucosa en
el intestino delgado, o sus sales farmacéuticamente aceptables, y a
proporcionar las composiciones farmacéuticas que los comprenden, sus
usos farmacéuticos y los intermedios para su producción.
Esto es, la presente invención se refiere a
[1] un derivado de pirazol representado por la
fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6}, un grupo hidroxialquilo
C_{2}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, un grupo arilo que puede tener los
mismos o diferentes 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino,
un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, o un grupo arilalquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener los mismos o
diferentes 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste
en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} y un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} en el anillo;
\newpage
uno de Q y T representa un grupo representado
por la fórmula:
o un grupo representado por la
fórmula:
mientras que el otro representa un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo haloalquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con alcoxi
C_{1}-C_{6} o un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo
alquil(C_{1}-C_{6})tio, un grupo
haloalquilo C_{1}-C_{6}, un grupo haloalcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido, un grupo alcoxi
C_{2}-C_{6} sustituido con cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o un grupo de fórmula general:
-A-R^{8} donde A representa un enlace sencillo,
un átomo de oxígeno, un grupo metileno, un grupo etileno,
-OCH_{2}- o -CH_{2}O-; y R^{8} representa un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo
heterocicloalquilo C_{2}-C_{6}, un grupo arilo
que puede tener los mismos o diferentes 1 a 3 sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un
grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo alqueniloxi
C_{2}-C_{6}, un grupo haloalquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo carboxi, un grupo
alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, un grupo ciano y un
grupo nitro, o un grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y un
grupo alquilo C_{1}-C_{6};
X representa un enlace sencillo, un átomo de
oxígeno o un átomo de azufre;
Y representa un enlace sencillo, un grupo
alquileno C_{1}-C_{6} o un grupo alquenileno
C_{1}-C_{6} con la condición de que X es un
enlace sencillo cuando Y es un enlace sencillo;
Z representa un grupo carbonilo o un grupo
sulfonilo;
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes, y
cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener los mismos o
diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre los siguientes grupos
sustituyentes (i), o se une junto con el átomo de nitrógeno contiguo
para formar un grupo amino cíclico C_{2}-C_{6}
que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste
en un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y un grupo
hidroxialquilo C_{1}-C_{6};
R^{3}; R^{6} y R^{7} son iguales o
diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un
grupo alcoxi C_{1}-C_{6}; y
el grupo sustituyente (i) consiste en un grupo
hidroxi, un grupo amino, un grupo mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino, un
grupo mono o
di[hidroxialquil(C_{1}-C_{6})amino],
un grupo ureido, un grupo sulfamido, un grupo mono o
di(alquil C_{1}-C_{6})ureido, un
grupo mono o di(alquil
C_{1}-C_{6})sulfamida, un grupo
acil(C_{2}-C_{7})amino, un grupo
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino,
un grupo de fórmula general:
-CON(R^{9})R^{10} donde
R^{9} y R^{10} son iguales o diferentes, y cada uno representa
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener los mismos o
diferentes 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste
en un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino, un
grupo mono o
di[hidroxialquil(C_{1}-C_{6})amino],
un grupo ureido, un grupo mono o di(alquil
C_{1}-C_{6})ureido, un grupo
acil(C_{2}-C_{7})amino, un grupo
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino y
un grupo carbamoilo, o se une junto con el átomo de nitrógeno
contiguo para formar un grupo amino cíclico
C_{2}-C_{6} que puede tener un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, un grupo heterocicloalquilo
C_{2}-C_{6}, un grupo arilo que puede tener los
mismos o diferentes 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino,
un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo heteroarilo que puede
tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un
átomo de halógeno y un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo amino cíclico
C_{2}-C_{6} que puede tener un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, y un grupo amino cíclico aromático
C_{1}-C_{4} que puede tener un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} como sustituyente,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables;
\vskip1.000000\baselineskip
[2] un derivado de pirazol descrito en el
anterior apartado [1] donde Y representa un grupo alquileno
C_{1}-C_{6} o un grupo alquenileno
C_{1}-C_{6}; uno de R^{4} y R^{5}
representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que
tiene los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre el
siguiente grupo sustituyente (i), el otro representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que
puede tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre
los siguientes grupos sustituyentes (i); y el grupo sustituyente
(i) consiste en un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino, un
grupo mono o
di[hidroxialquil(C_{1}-C_{6})amino],
un grupo ureido, un grupo sulfamido, un grupo mono o
di(alquil C_{1}-C_{6})ureido, un
grupo mono o di(alquil
C_{1}-C_{6})sulfamida, un grupo
acil(C_{2}-C_{7})amino, un grupo
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino,
un grupo de fórmula general:
-CON(R^{9})R^{10} donde
R^{9} y R^{10} son iguales o diferentes, y cada uno representa
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener los mismos o
diferentes 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste
en un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino, un
grupo mono o
di[hidroxialquil(C_{1}-C_{6})amino],
un grupo ureido, un grupo mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})ureido, un
grupo acil(C_{2}-C_{7})amino, un
grupo
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino y
un grupo carbamoilo, o se une junto con el átomo de nitrógeno
contiguo para formar un grupo amino cíclico
C_{2}-C_{6} que puede tener un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, un grupo heterocicloalquilo
C_{2}-C_{6}, un grupo arilo que puede tener los
mismos o diferentes 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino,
un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo heteroarilo que puede
tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un
átomo de halógeno y un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo amino cíclico
C_{2}-C_{6} que puede tener un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, y un grupo amino cíclico aromático
C_{1}-C_{4} que puede tener un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} como sustituyente, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables;
\vskip1.000000\baselineskip
[3] un derivado de pirazol descrito en el
anterior apartado [2] donde uno de R^{4} y R^{5} representa un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} que tiene un grupo
seleccionado entre los siguientes grupos sustituyentes (iA), el otro
representa un átomo de hidrógeno; y el grupo sustituyente (iA) es un
grupo de fórmula general:
-CON(R^{9A})R^{10A} donde
R^{9A} y R^{10A} se unen junto con el átomo de nitrógeno
contiguo para formar un grupo amino cíclico
C_{2}-C_{6} que puede tener un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables;
\vskip1.000000\baselineskip
[4] un derivado de pirazol descrito en uno
cualquiera de los anteriores apartados [1]-[3] donde X representa un
enlace sencillo; e Y representa un grupo trimetileno o un grupo
1-propenileno, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables;
\vskip1.000000\baselineskip
[5] un derivado de pirazol descrito en uno
cualquiera de los anteriores apartados [1]-[3] donde X representa un
átomo de oxígeno; e Y representa un grupo etileno o un grupo
trimetileno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
\vskip1.000000\baselineskip
[6] un derivado de pirazol descrito en el
anterior apartado [1] donde X representa un enlace sencillo; Y
representa un enlace sencillo; uno de R^{4} y R^{5} representa
un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que tiene los
mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre el siguiente
grupo sustituyente (iB), el otro representa un átomo de hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que puede tener
los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre los
siguientes grupos sustituyentes (iB); y el grupo sustituyente (iB)
consiste en un grupo ureido, un grupo sulfamido, un grupo mono o
di(alquil C_{1}-C_{6})ureido, un
grupo mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})sulfamida, un
grupo
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino,
un grupo de fórmula general:
-CON(R^{9B})R^{10B} donde uno
de R^{9B} y R^{10B} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que tiene los mismos o diferentes 1
a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo
hidroxi, un grupo amino, un grupo mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino, un
grupo mono o
di[hidroxialquil(C_{1}-C_{6})amino],
un grupo ureido, un grupo mono o di(alquil
C_{1}-C_{6})ureido, un grupo
acil(C_{2}-C_{7})amino, un grupo
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino y
un grupo carbamoilo, el otro representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} que puede tener los
mismos o diferentes 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino, un
grupo mono o
di[hidroxialquil(C_{1}-C_{6})amino],
un grupo ureido, un grupo mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})ureido, un
grupo acil(C_{2}-C_{7})amino, un
grupo
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino y
un grupo carbamoilo, o se une junto con el átomo de nitrógeno
contiguo para formar un grupo amino cíclico
C_{2}-C_{6} que puede tener un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, un grupo heterocicloalquilo
C_{2}-C_{6}, un grupo arilo que puede tener los
mismos o diferentes 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino,
un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo heteroarilo que puede
tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un
átomo de halógeno y un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo amino cíclico
C_{2}-C_{6} que puede tener un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, y un grupo amino cíclico aromático
C_{1}-C_{4} que puede tener un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} como sustituyente, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables;
\vskip1.000000\baselineskip
[7] un derivado de pirazol descrito en uno
cualquiera de los anteriores apartados [1]-[6] donde R^{1}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxialquilo
C_{2}-C_{6}; T representa un grupo representado
por la fórmula:
o un grupo representado por la
fórmula:
Q representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} o un grupo haloalquilo
C_{1}-C_{6}; y R^{3}, R^{6} y R^{7}
representan un átomo de hidrógeno, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables;
\vskip1.000000\baselineskip
[8] un derivado de pirazol descrito en uno
cualquiera de los anteriores apartados [1]-[6] donde uno de Q y T
representa un grupo representado por la fórmula:
el otro representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo haloalquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con alcoxi
C_{1}-C_{6} o un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables;
\vskip1.000000\baselineskip
[9] un derivado de pirazol descrito en el
anterior apartado [7] o [8] donde T representa un grupo representado
por la fórmula:
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables;
\vskip1.000000\baselineskip
[10] un derivado de pirazol descrito en el
anterior apartado [7] o [9] donde Q representa un grupo isopropilo,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
\vskip1.000000\baselineskip
[11] un profármaco de un derivado de pirazol
descrito en uno cualquiera de los anteriores apartados [1]-[10] o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables donde T representa un
grupo representado por la fórmula:
o un grupo representado por la
fórmula:
en el que el grupo hidroxi de la
posición 4 está sustituido con un grupo glucopiranosilo o un grupo
galactopiranosilo, o el grupo hidroxi de la posición 6 está
sustituido con un grupo glucopiranosilo, un grupo galactopiranosilo,
un grupo acilo C_{2}-C_{7}, un grupo acilo
C_{2}-C_{7} sustituido con alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo acilo
C_{2}-C_{7} sustituido con
alcoxi(C_{2}-C_{7})carbonilo, un
grupo alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, un grupo
arilalcoxi(C_{2}-C_{7})carbonilo o
un grupo
alcoxi(C_{2}-C_{7})carbonilo
sustituido con alcoxi
C_{1}-C_{6};
\vskip1.000000\baselineskip
[12] un derivado de pirazol descrito en el
anterior apartado [1] que es un compuesto seleccionado del siguiente
grupo:
4-[(4-{3-[1-carbamoil-1-(metil)etilcarbamoil]propil}-2-metilfenil)metil]-3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-
1H-pirazol;
1H-pirazol;
3-(\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-{[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]carbonil}-1-(metil)etilcarbamoil]-pro-
pil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol;
pil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol;
3-(\beta-D-galactopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[2-(dimetilamino)etilcarbamoil]-1-(metil)etilcarbamoil}-
propil)fenil]metil}-1H-pirazol;
propil)fenil]metil}-1H-pirazol;
4-[(4-{3-[1-(2-aminoetilcarbamoil)-1-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-3-(\beta-D-galactopiranosiloxi)-5-iso-
propil-1H-pirazol;
propil-1H-pirazol;
3-(\beta-D-galactopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}propil)fenil]
metil}-1H-pirazol;
metil}-1H-pirazol;
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-(3-[1-{[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]carbonil}-1-(metil)etilcarbamoil]-propil)-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol;
3-(\beta-D-galactopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-
propil)fenil]metil}-1H-pirazol;
propil)fenil]metil}-1H-pirazol;
3-(\beta-D-galactopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(4-isopropilpiperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}
propil)fenil]metil}-1H-pirazol;
propil)fenil]metil}-1H-pirazol;
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[(S)-2-hidroxi-1-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-
pirazol;
pirazol;
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{(1E)-3-[(S)-2-hidroxi-1-(metil)etilcarbamoil]prop-1-enil}fenil)metil]-5-isopro-
pil-1H-pirazol;
pil-1H-pirazol;
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-4{[4-(2-{1-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}etoxi)-2-metilfenil]metil}-1H-pirazol;
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[2-hidroxi-1,1-di-(metil)etilcarbamoil]etoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-
1H-pirazol;
1H-pirazol;
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[1-{[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]carbonil}-1-(metil)etilcarbamoil]etoxi}-
2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol;
2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol;
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(2-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}etoxi)-2-
metilfenil]metil}-1H-pirazol;
metilfenil]metil}-1H-pirazol;
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}propil)-2-metilfenil]metil}-1H-pirazol;
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}propoxi)-2-
metilfenil]metil}-1H-pirazol;
metilfenil]metil}-1H-pirazol;
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-{[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]carbonil}-1-(metil)etilcarbamoil]propo-
xi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol;
xi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol;
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}propo-
xi)-2-metilfenil]metil}-1H-pirazol;
xi)-2-metilfenil]metil}-1H-pirazol;
3-(\beta-D-galactopiranosiloxi)-1-(3-hidroxipropil)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etil-
carbamoil}propil)fenil]metil}-1H-pirazol;
carbamoil}propil)fenil]metil}-1H-pirazol;
3-(\beta-D-galactopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}propoxi)-2-metilfenil]metil}-1H-pirazol;
4-{[2-fluoro-4-(3-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)-etilcarbamoil}propil)fenil]metil}-3-(\beta-D-galactopirano-
siloxi)-5-isopropil-1H-pirazol;
siloxi)-5-isopropil-1H-pirazol;
4-{[2-cloro-4-(3-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)-etilcarbamoil}propil)fenil]metil}-3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-1H-pirazol,
y
sus sales farmacéuticamente aceptables;
\vskip1.000000\baselineskip
[13] un derivado de pirazol descrito en el
anterior apartado [12] que es un compuesto seleccionado del
siguiente grupo:
3-(\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-{[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]carbonil}-1-(metil)etilcarbamoil]-pro-
pil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol;
pil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol;
3-(\beta-D-galactopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}propil)fenil]
metil}-1H-pirazol;
metil}-1H-pirazol;
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-{[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]carbonil}-1-(metil)etilcarbamoil]-pro-
pil}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol;
pil}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol;
3-\beta-D-galactopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}pro-
pil)fenil]metil}-1H-pirazol;
pil)fenil]metil}-1H-pirazol;
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(2-{1-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}etoxi)-2-metilfenil]metil}-1H-pirazol;
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[1-{[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]carbonil}-1-(metil)etilcarbamoil]etoxi}-
2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol;
2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol;
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(2-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-etoxi)-2-metilfenil]metil}-1H-pirazol;
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}propil)-2-metilfenil]metil}-1H-pirazol;
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}propoxi)-2-
metilfenil]metil}-1H-pirazol:
metilfenil]metil}-1H-pirazol:
3-(\beta-D-galactopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}propoxi)-2-metilfenil]metil}-1H-pirazol;
4-{[2-fluoro-4-(3-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}propil)fenil]metil}-3-(\beta-D-galactopiranosiloxi)-5-isopropil-1H-pirazol,
y
sus sales farmacéuticamente aceptables;
\vskip1.000000\baselineskip
[14] una composición farmacéutica que comprende
como ingrediente activo un derivado de pirazol descrito en uno
cualquiera de los anteriores apartados [1]-[13], o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables;
[15] un inhibidor de SGLT1 humano que comprende
como ingrediente activo un derivado de pirazol descrito en uno
cualquiera de los anteriores apartados [1]-[13], o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables;
\newpage
[16] un agente para inhibir la hiperglucemia
postprandial que comprende como ingrediente activo un derivado de
pirazol descrito en uno cualquiera de los anteriores apartados
[1]-[13], o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
[17] un agente para la prevención o el
tratamiento de una enfermedad asociada con la hiperglucemia, que
comprende como ingrediente activo un derivado de pirazol descrito en
uno cualquiera de los anteriores apartados [1]-[13], o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables;
[18] un agente para la prevención o el
tratamiento descrito en el anterior apartado [17] donde la
enfermedad asociada con la hiperglucemia es una enfermedad
seleccionada del grupo que consiste en la diabetes, tolerancia
alterada a la glucosa, las complicaciones diabéticas, la obesidad,
la hiperinsulinemia, la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia,
hipertrigliceridemia, las alteraciones del metabolismo lipídico, la
aterosclerosis, la hipertensión, la insuficiencia cardíaca
congestiva, el edema, la hiperuricemia y la gota;
[19] un agente para la inhibición del avance de
la tolerancia alterada a la glucosa o la glucemia basal alterada en
la diabetes en un sujeto, que comprende como ingrediente activo un
derivado de pirazol descrito en uno cualquiera de los anteriores
apartados [1]-[13], o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables;
[20] un agente para la prevención o el
tratamiento de una enfermedad asociada con el incremento del nivel
de galactosa en sangre, que comprende como ingrediente activo un
derivado de pirazol descrito en uno cualquiera de los anteriores
apartados [1]-[13], o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables;
[21] un agente para la prevención o el
tratamiento descrito en el anterior apartado [20] donde la
enfermedad asociada con el incremento del nivel de galactosa en
sangre es la galactosemia;
[22] una composición farmacéutica descrita en el
anterior apartado [14] donde la forma de dosificación es una
formulación de liberación sostenida;
[23] un agente descrito en uno cualquiera de los
anteriores apartados [15]-[21] donde la forma de dosificación es una
formulación de liberación sostenida;
[24] un derivado de pirazol descrito en uno
cualquiera de los anteriores apartados [1]-[13], o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables para la prevención o el tratamiento de
una enfermedad asociada con la hiperglucemia;
[25] un derivado de pirazol descrito en uno
cualquiera de los anteriores apartados [1]-[13], o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables para la inhibición del avance de la
tolerancia alterada a la glucosa en la diabetes en un sujeto;
[26] el uso de un derivado de pirazol descrito
en uno cualquiera de los anteriores apartados [1]-[13], o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de una
composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de una
enfermedad asociada con la hiperglucemia;
[27] el uso de un derivado de pirazol descrito
en uno cualquiera de los anteriores apartados [1]-[13], o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de una
composición farmacéutica para la inhibición del avance de la
tolerancia alterada a la glucosa en la diabetes en un sujeto;
[28] una combinación farmacéutica que comprende
(A) un derivado de pirazol descrito en uno cualquiera de los
anteriores apartados [1]-[13], o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, y (B) al menos un miembro seleccionado del grupo que
consiste en un potenciador de la sensibilidad a la insulina, un
inhibidor de la absorción de glucosa, una biguanida, un potenciador
de la secreción de insulina, un inhibidor de SGLT2, una insulina o
análogo de insulina, un antagonista del receptor de glucagón, un
estimulador del receptor quinasa de insulina, un inhibidor de la
tripeptidil peptidasa II, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa
IV, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor
de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la
glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor de
la fructosa-6-bifosfatasa, un
inhibidor de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la
gluconeogénesis hepática, D-quiroinositol, un
inhibidor de la glucógeno sintasa quinasa 3, el péptido 1 de tipo
glucagón, un análogo del péptido 1 de tipo glucagón, un agonista
del péptido 1 de tipo glucagón, amilina, un análogo de amilina, un
agonista de amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un
inhibidor de la formación de productos finales de glucosilación
avanzada, un inhibidor de la proteína quinasa C, un antagonista del
receptor de ácido \gamma-aminobutírico, un
antagonista del canal del sodio, un inhibidor del transcrito del
factor NF-\kappaB, un inhibidor de la peroxidasa
lipídica, un inhibidor de la dipeptidasa ácida
N-acetilada conectada a \alpha, factor de
crecimiento I de tipo insulínico, el factor de crecimiento derivado
de plaquetas, un análogo del factor de crecimiento derivado de
plaquetas, el factor de crecimiento epidérmico, el factor de
crecimiento nervioso, un derivado de carnitina, uridina,
5-hidroxi-1-metilhidantoína,
EGB-761, bimoclomol, sulodexida,
Y-128, antidiarreicos, catárticos, un inhibidor de
la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, un derivado de ácido
fíbrico, un agonista del adrenoceptor \beta3, un inhibidor de la
acil coenzima A colesterol aciltransferasa, probcol, un agonista
del receptor de la hormona tiroidea, un inhibidor de la absorción de
colesterol, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la proteína de
transferencia de triglicéricos microsomal, un inhibidor de la
lipoxigenasa, un inhibidor de la carnitina palmitoil transferasa,
un inhibidor de la escualeno sintetasa, un potenciador del receptor
de lipoproteínas de baja densidad, un derivado de ácido nicotínico,
un secuestrante de ácidos biliares, un inhibidor del
cotransportador de sodio/ácidos biliares, un inhibidor de la
proteína de transferencia de ésteres de colesterol, un supresor del
apetito, un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina, un
inhibidor de la endopeptidasa neutra, un antagonista del receptor de
angiotensina II, un inhibidor de la enzima conversora de
endotelina, un antagonista del receptor de endotelina, un agente
diurético, un antagonista de calcio, un agente antihipertensor
vasodilatador, un agente de bloqueo simpático, un agente
antihipertensor de acción central, un agonista del adrenoceptor
\alpha2, un agente antiplaquetario, un inhibidor de la síntesis de
ácido úrico, un agente uricosúrico y un alcalinizador urinario;
[29] una combinación farmacéutica, que comprende
(A) un derivado de pirazol descrito en uno cualquiera de los
anteriores apartados [1]-[13], o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, y (B) al menos un miembro seleccionado del grupo que
consiste en un potenciador de la sensibilidad a la insulina, un
inhibidor de la absorción de glucosa, una biguanida, un potenciador
de la secreción de insulina, un inhibidor de SGLT2, una insulina o
análogo de insulina, un antagonista del receptor de glucagón, un
estimulador del receptor quinasa de insulina, un inhibidor de la
tripeptidil peptidasa II, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa
IV, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor
de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la
glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor de
la fructosa-6-bifosfatasa, un
inhibidor de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la
gluconeogénesis hepática, D-quiroinositol, un
inhibidor de la glucógeno sintasa quinasa 3, el péptido 1 de tipo
glucagón, un análogo del péptido 1 de tipo glucagón, un agonista
del péptido 1 de tipo glucagón, amilina, un análogo de amilina, un
agonista de amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un
inhibidor de la formación de productos finales de glucosilación
avanzada, un inhibidor de la proteína quinasa C, un antagonista del
receptor de ácido \gamma-aminobutírico, un
antagonista del canal del sodio, un inhibidor del transcrito del
factor NF-\kappaB, un inhibidor de la peroxidasa
lipídica, un inhibidor de la dipeptidasa ácida
N-acetilada conectada a \alpha, el factor de
crecimiento I de tipo insulínico, el factor de crecimiento derivado
de plaquetas, un análogo del factor de crecimiento derivado de
plaquetas, el factor de crecimiento epidérmico, el factor de
crecimiento nervioso, un derivado de carnitina, uridina,
5-hidroxi-1-metilhidantoína,
EGB-761, bimoclomol, sulodexida,
Y-128, antidiarreicos, catárticos, un inhibidor de
la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, un derivado de ácido
fíbrico, un agonista del adrenoceptor \beta3, un inhibidor de la
acil coenzima A colesterol aciltransferasa, probcol, un agonista
del receptor de la hormona tiroidea, un inhibidor de la absorción de
colesterol, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la proteína de
transferencia de triglicéricos microsomal, un inhibidor de la
lipoxigenasa, un inhibidor de la carnitina palmitoil transferasa,
un inhibidor de la escualeno sintetasa, un potenciador del receptor
de lipoproteínas de baja densidad, un derivado de ácido nicotínico,
un secuestrante de ácidos biliares, un inhibidor del
cotransportador de sodio/ácidos biliares, un inhibidor de la
proteína de transferencia de ésteres de colesterol, un supresor del
apetito, un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina, un
inhibidor de la endopeptidasa neutra, un antagonista del receptor de
angiotensina II, un inhibidor de la enzima conversora de
endotelina, un antagonista del receptor de endotelina, un agente
diurético, un antagonista de calcio, un agente antihipertensor
vasodilatador, un agente de bloqueo simpático, un agente
antihipertensor de acción central, un agonista del adrenoceptor
\alpha2, un agente antiplaquetario, un inhibidor de la síntesis
de ácido úrico, un agente uricosúrico y un alcalinizador urinario
para la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada con
la hiperglucemia;
[30] una combinación farmacéutica, que comprende
(A) un derivado de pirazol descrito en uno cualquiera de los
anteriores apartados [1]-[13], o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, y (B) al menos un miembro seleccionado del grupo que
consiste en un potenciador de la sensibilidad a la insulina, un
inhibidor de la absorción de glucosa, una biguanida, un potenciador
de la secreción de insulina, un inhibidor de SGLT2, una insulina o
análogo de insulina, un antagonista del receptor de glucagón, un
estimulador del receptor quinasa de insulina, un inhibidor de la
tripeptidil peptidasa II, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa
IV, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor
de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la
glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor de
la fructosa-6-bifosfatasa, un
inhibidor de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la
gluconeogénesis hepática, D-quiroinositol, un
inhibidor de la glucógeno sintasa quinasa 3, el péptido 1 de tipo
glucagón, un análogo del péptido 1 de tipo glucagón, un agonista
del péptido 1 de tipo glucagón, amilina, un análogo de amilina, un
agonista de amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un
inhibidor de la formación de productos finales de glucosilación
avanzada, un inhibidor de la proteína quinasa C, un antagonista del
receptor de ácido \gamma-aminobutírico, un
antagonista del canal del sodio, un inhibidor del transcrito del
factor NF-\kappaB, un inhibidor de la peroxidasa
lipídica, un inhibidor de la dipeptidasa ácida
N-acetilada conectada a \alpha, el factor de
crecimiento I de tipo insulínico, el factor de crecimiento derivado
de plaquetas, un análogo del factor de crecimiento derivado de
plaquetas, el factor de crecimiento epidérmico, el factor de
crecimiento nervioso, un derivado de carnitina, uridina,
5-hidroxi-1-metilhidantoína,
EGB-761, bimoclomol, sulodexida,
Y-128, antidiarreicos, catárticos, un inhibidor de
la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, un derivado de ácido
fíbrico, un agonista del adrenoceptor \beta3, un inhibidor de la
acil coenzima A colesterol aciltransferasa, probcol, un agonista
del receptor de la hormona tiroidea, un inhibidor de la absorción de
colesterol, un inhibidor de lipasa y un inhibidor de la proteína de
transferencia de triglicéricos microsomal, un inhibidor de la
lipoxigenasa, un inhibidor de la carnitina palmitoil transferasa,
un inhibidor de la escualeno sintetasa, un potenciador del receptor
de lipoproteínas de baja densidad, un derivado de ácido nicotínico,
un secuestrante de ácidos biliares, un inhibidor del
cotransportador de sodio/ácidos biliares, un inhibidor de la
proteína de transferencia de ésteres de colesterol, un supresor del
apetito, un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina, un
inhibidor de la endopeptidasa neutra, un antagonista del receptor de
angiotensina II, un inhibidor de la enzima conversora de
endotelina, un antagonista del receptor de endotelina, un agente
diurético, un antagonista de calcio, un agente antihipertensor
vasodilatador, un agente de bloqueo simpático, un agente
antihipertensor de acción central, un agonista del adrenoceptor
\alpha2, un agente antiplaquetario, un inhibidor de la síntesis
de ácido úrico, un agente uricosúrico y un alcalinizador urinario
para la inhibición del avance de la tolerancia alterada a la glucosa
en la diabetes en un sujeto;
\newpage
[31] el uso de (A) un derivado de pirazol
descrito en uno cualquiera de los anteriores apartados [1]-[13], o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y (B) al menos un
miembro seleccionado del grupo que consiste en un potenciador de la
sensibilidad a la insulina, un inhibidor de la absorción de
glucosa, una biguanida, un potenciador de la secreción de insulina,
un inhibidor de SGLT2, una insulina o análogo de insulina, un
antagonista del receptor de glucagón, un estimulador del receptor
quinasa de insulina, un inhibidor de la tripeptidil peptidasa II, un
inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV, un inhibidor de la
proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de la glucógeno
fosforilasa, un inhibidor de la
glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor de
la fructosa-6-bifosfatasa, un
inhibidor de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la
gluconeogénesis hepática, D-quiroinositol, un
inhibidor de la glucógeno sintasa quinasa 3, el péptido 1 de tipo
glucagón, un análogo del péptido 1 de tipo glucagón, un agonista del
péptido 1 de tipo glucagón, amilina, un análogo de amilina, un
agonista de amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un
inhibidor de la formación de productos finales de glucosilación
avanzada, un inhibidor de la proteína quinasa C, un antagonista del
receptor de ácido \gamma-aminobutírico, un
antagonista del canal del sodio, un inhibidor del transcrito del
factor NF-\kappaB, un inhibidor de la peroxidasa
lipídica, un inhibidor de la dipeptidasa ácida
N-acetilada conectada a \alpha, el factor de
crecimiento I de tipo insulínico, el factor de crecimiento derivado
de plaquetas, un análogo del factor de crecimiento derivado de
plaquetas, el factor de crecimiento epidérmico, el factor de
crecimiento nervioso, un derivado de carnitina, uridina,
5-hidroxi-1-metilhidantoína,
EGB-761, bimoclomol, sulodexida,
Y-128, antidiarreicos, catárticos, un inhibidor de
la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, un derivado de ácido
fíbrico, un agonista del adrenoceptor \beta3, un inhibidor de la
acil coenzima A colesterol aciltransferasa, probcol, un agonista del
receptor de la hormona tiroidea, un inhibidor de la absorción de
colesterol, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la proteína de
transferencia de triglicéricos microsomal, un inhibidor de la
lipoxigenasa, un inhibidor de la carnitina palmitoil transferasa,
un inhibidor de la escualeno sintetasa, un potenciador del receptor
de lipoproteínas de baja densidad, un derivado de ácido nicotínico,
un secuestrante de ácidos biliares, un inhibidor del cotransportador
de sodio/ácidos biliares, un inhibidor de la proteína de
transferencia de ésteres de colesterol, un supresor del apetito, un
inhibidor de la enzima conversora de angiotensina, un inhibidor de
la endopeptidasa neutra, un antagonista del receptor de
angiotensina II, un inhibidor de la enzima conversora de endotelina,
un antagonista del receptor de endotelina, un agente diurético, un
antagonista de calcio, un agente antihipertensor vasodilatador, un
agente de bloqueo simpático, un agente antihipertensor de acción
central, un agonista del adrenoceptor \alpha2, un agente
antiplaquetario, un inhibidor de la síntesis de ácido úrico, un
agente uricosúrico y un alcalinizador urinario, para la fabricación
de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento
de una enfermedad asociada con la hiperglucemia;
[32] el uso de (A) un derivado de pirazol
descrito en uno cualquiera de los anteriores apartados [1]-[13], o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y (B) al menos un
miembro seleccionado del grupo que consiste en un potenciador de la
sensibilidad a la insulina, un inhibidor de la absorción de
glucosa, una biguanida, un potenciador de la secreción de insulina,
un inhibidor de SGLT2, una insulina o análogo de insulina, un
antagonista del receptor de glucagón, un estimulador del receptor
quinasa de insulina, un inhibidor de la tripeptidil peptidasa II, un
inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV, un inhibidor de la
proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de la glucógeno
fosforilasa, un inhibidor de la
glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor de
la fructosa-6-bifosfatasa, un
inhibidor de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la
gluconeogénesis hepática, D-quiroinositol, un
inhibidor de la glucógeno sintasa quinasa 3, el péptido 1 de tipo
glucagón, un análogo del péptido 1 de tipo glucagón, un agonista del
péptido 1 de tipo glucagón, amilina, un análogo de amilina, un
agonista de amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un
inhibidor de la formación de productos finales de glucosilación
avanzada, un inhibidor de la proteína quinasa C, un antagonista del
receptor de ácido \gamma-aminobutírico, un
antagonista del canal del sodio, un inhibidor del transcrito del
factor NF-\kappaB, un inhibidor de la peroxidasa
lipídica, un inhibidor de la dipeptidasa ácida
N-acetilada conectada a \alpha, el factor de
crecimiento I de tipo insulínico, el factor de crecimiento derivado
de plaquetas, un análogo del factor de crecimiento derivado de
plaquetas, el factor de crecimiento epidérmico, el factor de
crecimiento nervioso, un derivado de carnitina, uridina,
5-hidroxi-1-metilhidantoína,
EGB-761, bimoclomol, sulodexida,
Y-128, antidiarreicos, catárticos, un inhibidor de
la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, un derivado de ácido
fíbrico, un agonista del adrenoceptor \beta3, un inhibidor de la
acil coenzima A colesterol aciltransferasa, probcol, un agonista del
receptor de la hormona tiroidea, un inhibidor de la absorción de
colesterol, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la proteína de
transferencia de triglicéricos microsomal, un inhibidor de la
lipoxigenasa, un inhibidor de la carnitina palmitoil transferasa,
un inhibidor de la escualeno sintetasa, un potenciador del receptor
de lipoproteínas de baja densidad, un derivado de ácido nicotínico,
un secuestrante de ácidos biliares, un inhibidor del cotransportador
de sodio/ácidos biliares, un inhibidor de la proteína de
transferencia de ésteres de colesterol, un supresor del apetito, un
inhibidor de la enzima conversora de angiotensina, un inhibidor de
la endopeptidasa neutra, un antagonista del receptor de
angiotensina II, un inhibidor de la enzima conversora de endotelina,
un antagonista del receptor de endotelina, un agente diurético, un
antagonista de calcio, un agente antihipertensor vasodilatador, un
agente de bloqueo simpático, un agente antihipertensor de acción
central, un agonista del adrenoceptor \alpha2, un agente
antiplaquetario, un inhibidor de la síntesis de ácido úrico, un
agente uricosúrico y un alcalinizador urinario, para la fabricación
de una composición farmacéutica para la inhibición del avance de la
tolerancia alterada a la glucosa en la diabetes en un sujeto;
\newpage
[33] un derivado de pirazol representado por la
fórmula general:
donde
R^{11} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6}, un grupo hidroxialquilo
C_{2}-C_{6} que puede tener un grupo protector,
un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, un grupo arilo que puede tener los
mismos o diferentes 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi que puede tener
un grupo protector, un grupo amino que puede tener un grupo
protector, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y un
grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, o un grupo arilalquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener los mismos o
diferentes 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste
en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi que puede tener un grupo
protector, un grupo amino que puede tener un grupo protector, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} y un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} en el anillo;
uno de Q^{2} y T^{2} representa un grupo
2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi
o un grupo
2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi,
mientras que el otro representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo haloalquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con alcoxi
C_{1}-C_{6} o un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
R^{12} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo hidroxi que puede tener un grupo
protector, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un
grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo
alquil(C_{1}-C_{6})tio, un grupo
haloalquilo C_{1}-C_{6}, un grupo
halo(alcoxi C_{1}-C_{6}), un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido, un grupo alcoxi
C_{2}-C_{6} sustituido con cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o un grupo de fórmula general:
-A-R^{18} donde A representa un enlace sencillo,
un átomo de oxígeno, un grupo metileno, un grupo etileno,
-OCH_{2}- o -CH_{2}O-; y R^{18} representa un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo
heterocicloalquilo C_{2}-C_{6}, un grupo arilo
que puede tener los mismos o diferentes 1 a 3 sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un
grupo hidroxi que puede tener un grupo protector, un grupo amino
que puede tener un grupo protector, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo alqueniloxi
C_{2}-C_{6}, un grupo haloalquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener un grupo protector,
un grupo carboxi que puede tener un grupo protector, un grupo
alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, un grupo ciano y un
grupo nitro, o un grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y un
grupo alquilo C_{1}-C_{6};
X representa un enlace sencillo, un átomo de
oxígeno o un átomo de azufre;
Y representa un enlace sencillo, un grupo
alquileno C_{1}-C_{6} o un grupo alquenileno
C_{1}-C_{6} con la condición de que X es un
enlace sencillo cuando Y es un enlace sencillo;
Z representa un grupo carbonilo o un grupo
sulfonilo;
R^{14} y R^{15} son iguales o diferentes, y
cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener los mismos o
diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre los siguientes grupos
sustituyentes (ii), o se une junto con el átomo de nitrógeno
contiguo para formar un grupo amino cíclico
C_{2}-C_{6} que puede tener un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener un grupo
protector;
R^{3}, R^{6} y R^{7} son iguales o
diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un
grupo alcoxi C_{1}-C_{6}; y
el grupo sustituyente (ii) consiste en un grupo
hidroxi que puede tener un grupo protector, un grupo amino que
puede tener un grupo protector, un grupo mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino que
puede tener un grupo protector, un grupo mono o
di[hidroxialquil(C_{1}-C_{6})amino]
que puede tener un grupo protector, un grupo ureido, un grupo
sulfamido, un grupo mono o di(alquil
C_{1}-C_{6})ureido, un grupo mono o
di(alquil C_{1}-C_{6})sulfamida,
un grupo acil(C_{2}-C_{7})amino,
un grupo
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino,
un grupo de fórmula general: -CON(R^{19})R^{20}
donde R^{19} y R^{20} son iguales o diferentes, y cada uno
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener los mismos o
diferentes 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste
en un grupo hidroxi que puede tener un grupo protector, un grupo
amino que puede tener un grupo protector, un grupo mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino que
puede tener un grupo protector, un grupo mono o
di[hidroxialquil(C_{1}-C_{6})amino]
que puede tener un grupo protector, un grupo ureido, un grupo mono
o di(alquil C_{1}-C_{6})ureido, un
grupo acil(C_{2}-C_{7})amino, un
grupo
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino y
un grupo carbamoilo, o se une junto con el átomo de nitrógeno
contiguo para formar un grupo amino cíclico
C_{2}-C_{6} que puede tener un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener un grupo protector,
un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo
heterocicloalquilo C_{2}-C_{6}, un grupo arilo
que puede tener los mismos o diferentes 1 a 3 sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un
grupo hidroxi que puede tener un grupo protector, un grupo amino que
puede tener un grupo protector, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo heteroarilo que puede
tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un
átomo de halógeno y un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo amino cíclico
C_{2}-C_{6} que puede tener un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener un grupo protector,
y un grupo amino cíclico aromático C_{1}-C_{4}
que puede tener un grupo alquilo C_{1}-C_{6}
como sustituyente, o una de sus sales; y similares.
\vskip1.000000\baselineskip
En la presente invención, el término "grupo
alquilo C_{1}-C_{6}" significa un grupo
alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 6
átomos de carbono tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un
grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo
isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo
terc-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo,
un grupo neopentilo, un grupo terc-pentilo, un grupo
hexilo o similares; el término "grupo alquileno
C_{1}-C_{6}" significa un grupo alquileno de
cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal
como un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo trimetileno, un
grupo tetrametileno grupo, un grupo propileno, un grupo
1,1-dimetiletileno o similares; el término
"hidroxialquilo C_{1}-C_{6}" significa el
grupo alquilo C_{1}-C_{6} anterior sustituido
con un grupo hidroxi; el término "grupo alquilo
C_{2}-C_{6}" significa un grupo alquilo de
cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de
carbono tal como un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo
isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo
sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo
pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo
terc-pentilo, un grupo hexilo o similares; el
término "grupo hidroxialquilo C_{2}-C_{6}"
significa el grupo alquilo C_{2}-C_{6} anterior
sustituido con un grupo hidroxi, tal como un grupo
2-hidroxietilo, un grupo
3-hidroxipropilo o similares; el término "grupo
alcoxi C_{1}-C_{6}" significa un grupo
alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono tales como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo
propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi,
un grupo sec-butoxi, un grupo terc-butoxi, un
grupo pentiloxi, un grupo isopentiloxi, un grupo neopentiloxi, un
grupo terc-pentiloxi, un grupo hexiloxi grupo o
similares; el término "grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con alcoxi
C_{1}-C_{6}" significa el grupo alquilo
C_{1}-C_{6} anterior sustituido con el grupo
alcoxi C_{1}-C_{6} anterior; el término
"grupo alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido con
alcoxi C_{1}-C_{6}" significa el grupo
alcoxi C_{1}-C_{6} anterior sustituido con el
grupo alcoxi C_{1}-C_{6} anterior, tal como un
grupo metoximetoxi o similares; el término "grupo alquenilo
C_{2}-C_{6}" significa un grupo alquenilo de
cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono tal
como un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo
1-propenilo, un grupo isopropenilo, un grupo
1-butenilo, un grupo 2-butenilo, un
grupo 2-metilalilo o similares; el término "grupo
alquenileno C_{2}-C_{6}" significa un grupo
alquenileno de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos
de carbono tal como un grupo vinileno, un grupo propenileno o
similares; el término "grupo alqueniloxi
C_{2}-C_{6}" significa el grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} anterior excepto por un grupo
metoxi que tiene un enlace insaturado, tal como un grupo aliloxi o
similares; el término "grupo
alquil(C_{1}-C_{6})tio"
significa un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificado que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo metiltio, un grupo
etiltio, un grupo propiltio, un grupo isopropiltio, un grupo
butiltio, un grupo isobutiltio, un grupo sec-butiltio, un
grupo terc-butiltio, un grupo pentiltio, un grupo
isopentiltio, un grupo neopentiltio, un grupo
terc-pentiltio, un grupo hexiltio o similares; el
término "grupo mono o di(alquil
C_{1}-C_{6})amino" significa un grupo
amino mono-sustituido con el grupo alquilo
C_{1}-C_{6} anterior o
di-sustituido con los mismos o diferentes grupos
alquilo C_{1}-C_{6} definidos antes; el término
"grupo mono o di[hidroxi(alquil
C_{1}-C_{6})]amino" significa un grupo amino
mono-sustituido con el grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6} anterior o
di-sustituido con los mismos o diferentes grupos
hidroxialquilo C_{1}-C_{6} como se ha definido
antes; el término "grupo mono o di(alquil
C_{1}-C_{6})ureido" significa un
grupo ureido mono-sustituido con el grupo alquilo
C_{1}-C_{6} anterior o
di-sustituido con los mismos o diferentes grupos
alquilo C_{1}-C_{6} definidos antes; el término
"grupo mono o di(alquil
C_{1}-C_{6})sulfamido" significa un
grupo sulfamido mono-sustituido con el grupo alquilo
C_{1}-C_{6} anterior o
di-sustituido con los mismos o diferentes grupos
alquilo C_{1}-C_{6} como se ha definido antes;
el término "grupo
acil(C_{2}-C_{7})amino"
significa un grupo amino sustituido con un grupo acilo de cadena
lineal o ramificado que tiene de 2 a 7 átomos de carbono tales como
un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo
isobutirilo, un grupo valerilo, un grupo pivaloilo, un grupo
hexanoilo o similares; el término "grupo
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino"
significa un grupo amino sustituido con un grupo alquilsulfonilo de
cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
tal como un grupo metanosulfonilo, un grupo etanosulfonilo o
similares; el término "grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7}" significa un grupo ciclopropilo
grupo, un grupo ciclobutilo grupo, un grupo ciclopentilo, un grupo
ciclohexilo o un grupo cicloheptilo; el término "grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con cicloalquilo
C_{3}-C_{7}" significa el grupo alquilo
C_{1}-C_{6} anterior sustituido con el grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{7} anterior; el término
"grupo alcoxi C_{2}-C_{6} sustituido con
cicloalquilo C_{3}-C_{7}" significa el grupo
alcoxi C_{1}-C_{6} anterior excepto para un
grupo metoxi sustituido con el grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7} anterior; el término "grupo
heterocicloalquilo C_{2}-C_{6}" significa el
grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} anterior que
contiene los mismos o diferentes 1 o 2 heteroátomos distintos de la
posición de unión seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un
átomo de oxígeno y un átomo de azufre en el anillo, que está
derivado de morfolina, tiomorfolina, tetrahidrofurano,
tetrahidropirano, aziridina, azetidina, pirrolidina, imidazolidina,
oxazolina, piperidina, piperazina, pirazolidina o similares; el
término "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, un
átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de bromo; el término
"haloalquilo C_{1}-C_{6} " significa el
grupo alquilo C_{1}-C_{6} anterior sustituido
con los mismos o diferentes 1 a 5 átomos de halógeno definidos
antes, tal como un grupo trifluorometilo, un grupo pentafluoroetilo
o similares; el término "haloalcoxi
C_{1}-C_{6}" significa el grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} anterior sustituido con los mismos
o diferentes 1 a 5 átomos de halógeno como se ha definido antes; el
término "grupo alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}" significa un grupo
alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 7
átomos de carbono tales como un grupo metoxicarbonilo, un grupo
etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo
isopropoxicarbonilo, un grupo butoxicarbonilo, un grupo
isobutiloxicarbonilo, un grupo sec-butoxicarbonilo, un grupo
terc-butoxicarbonilo, un grupo pentiloxicarbonilo,
un grupo isopentiloxicarbonilo, un grupo neopentiloxicarbonilo, un
grupo terc-pentiloxicarbonilo, un grupo
hexiloxicarbonilo o similares; el término "grupo arilo"
significa un grupo hidrocarbonado aromático mono a tricíclico tal
como un grupo fenilo, un grupo naftilo, o similares; el término
"grupo arilalquilo C_{1}-C_{6}" significa
el grupo alquilo C_{1}-C_{6} anterior sustituido
con el grupo arilo anterior; el término "grupo heteroarilo"
significa un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contenía los
mismos o diferentes 1 a 4 heteroátomos distintos de la posición de
unión seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de
oxígeno y un átomo de azufre en el anillo, que está derivado de
tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirimidina,
pirazina, piridazina, pirrol, tiofeno, imidazol, pirazol,
oxadiazol, tiadiazol, tetrazol, furazano o similares; el término
"grupo amino cíclico C_{2}-C_{6}" significa
un grupo amino monocíclico de 5 o 6 miembros que tiene de 2 a 6
átomos de carbono que puede contener un heteroátomo distinto del
átomo de nitrógeno de la posición de unión seleccionado entre un
átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre en el
anillo, tal como un grupo morfolino, un grupo tiomorfolino, un grupo
1-aziridinilo, un grupo
1-azetidinilo, un grupo
1-pirrolidinilo, un grupo piperidino, un grupo
1-imidazolidinilo, un grupo
1-piperazinilo, un grupo pirazolidinilo o similares;
el término "grupo amino cíclico aromático
C_{1}-C_{4}" significa un grupo amino
monocíclico aromático de 5 miembros que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono que puede contener de 1 a 3 átomos de nitrógeno distintos
del átomo de nitrógeno en la posición de unión, tal como un grupo
1-imidazolilo, un grupo 1-pirrolilo,
un grupo pirazolilo, un grupo 1-tetrazolilo o
similares; el término "grupo protector de hidroxi" significa
un grupo protector de hidroxi utilizado en síntesis orgánicas
generales tales como un grupo bencilo, un grupo metoximetilo, un
grupo acetilo, un grupo pivaloilo, un grupo benzoilo, un grupo
terc-butildimetilsililo, un grupo
triisopropilsililo, un grupo alilo o similares; el término "grupo
protector de amino" significa un grupo protector de amino
utilizado en síntesis orgánicas generales tales como un grupo
benciloxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo,
un grupo bencilo, un grupo trifluoroacetilo o similares; y el
término "grupo protector de carboxi" significa un grupo
protector de carboxi utilizado en síntesis orgánicas generales
tales como un grupo bencilo, un grupo
terc-butildimetilsililo, un grupo alilo o
similares.
En la presente invención, por ejemplo, R^{1}
es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxialquilo
C_{2}-C_{6}, y es más preferiblemente un átomo
de hidrógeno; T es preferiblemente un grupo de fórmula:
o un grupo de
fórmula:
Q es preferiblemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} o un grupo haloalquilo
C_{1}-C_{6}, y es más preferiblemente un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}; el grupo alquilo
C_{1}-C_{6} en Q es preferiblemente un grupo
etilo o un grupo isopropilo, y es más preferiblemente un grupo
isopropilo; X es preferiblemente un enlace sencillo o un átomo de
oxígeno. Además, cuando X es un enlace sencillo, Y es
preferiblemente un grupo alquileno C_{1}-C_{6} o
un grupo alquenileno C_{1}-C_{6}, y es más
preferiblemente un grupo trimetileno o un grupo
1-propenileno; y cuando X es un átomo de oxígeno, Y
es preferiblemente un grupo alquileno
C_{1}-C_{6}, y es más preferiblemente un grupo
etileno o un grupo trimetileno. Z es preferiblemente un grupo
carbonilo; R^{2} es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6},
un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi
C_{2}-C_{6} sustituido con alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi
C_{2}-C_{6} sustituido con cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o un grupo de fórmula general:
-A-R^{8} donde A y R^{8} tienen los mismos
significados que se han definido antes, y es más preferiblemente un
átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de flúor o un grupo
metilo; uno de R^{4} y R^{5} es preferiblemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que tiene de 1 a 3 grupos hidroxi o
un grupo de fórmula general:
-CON(R^{9})R^{10} donde
R^{9} y R^{10} son iguales o diferentes, y cada uno representa
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener los mismos o
diferentes 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste
en un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino, un
grupo mono o
di[hidroxialquil(C_{1}-C_{6})amino],
un grupo ureido, un grupo mono o di(alquilo
C_{1}-C_{6})ureido, un grupo
acil(C_{2}-C_{7})amino, un grupo
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino y
un grupo carbamoilo, o se une junto con el átomo de nitrógeno
contiguo para formar un grupo amino cíclico
C_{2}-C_{6} que puede tener un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, mientras que el otro es
preferiblemente un átomo de hidrógeno, y uno de R^{4} y R^{5} es
más preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6}
que tiene un grupo de fórmula general:
-CON(R^{9A})R^{10A} donde R^{9A} y R^{10A} se
unen junto con el átomo de nitrógeno contiguo para formar un grupo
amino cíclico C_{2}-C_{6} que puede tener un
sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, mientras que el otro es más
preferiblemente un átomo de hidrógeno; y R^{3}, R^{6} y R^{7}
son preferiblemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y
todos ellos son más preferiblemente un átomo de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En cuanto a los compuestos concretos de la
presente invención, se ilustran los compuestos descritos en los
Ejemplos 1-116. Específicamente, son preferibles los
siguientes compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y son más preferibles
3-(\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-{[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]carbonil}-1-(metil)etilcarbamoil]-propil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol;
3-(\beta-D-galactopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(pi-
perazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}propil)fenil]-metil}-1H-pirazol; 3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-{[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]carbonil}-1-(metil) etilcarbamoil]propil}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol; 3-(\beta-D-galactopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}propil)
fenil]metil}-1H-pirazol; 3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(2-{1-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1-(me-
til)etilcarbamoil}etoxi)-2-metilfenil]metil}-1H-pirazol; 3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[1-{[4-(2-hidroxietil)pi-
perazin-1-il]carbonil}-1-(metil)etilcarbamoil]etoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol; 3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(2-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}etoxi)-2-metilfenil]metil}-1H-pira-
zol; 3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}propil)-2-
metilfenil]metil}-1H-pirazol; 3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(piperazin-1-il)-carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}propoxi)-2-metilfenil]metil}-1H-pirazol; 3-(\beta-D-galactopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(pipera-
zin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}propoxi)-2-metilfenil]metil}-1H-pirazol; 4-{[2-fluoro-4-(3-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}propil)fenil]metil}-3-(\beta-D-galactopiranosiloxi)-5-isopropil-1H-pirazol, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
perazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}propil)fenil]-metil}-1H-pirazol; 3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-{[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]carbonil}-1-(metil) etilcarbamoil]propil}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol; 3-(\beta-D-galactopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}propil)
fenil]metil}-1H-pirazol; 3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(2-{1-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1-(me-
til)etilcarbamoil}etoxi)-2-metilfenil]metil}-1H-pirazol; 3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[1-{[4-(2-hidroxietil)pi-
perazin-1-il]carbonil}-1-(metil)etilcarbamoil]etoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol; 3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(2-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}etoxi)-2-metilfenil]metil}-1H-pira-
zol; 3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}propil)-2-
metilfenil]metil}-1H-pirazol; 3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(piperazin-1-il)-carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}propoxi)-2-metilfenil]metil}-1H-pirazol; 3-(\beta-D-galactopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(pipera-
zin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}propoxi)-2-metilfenil]metil}-1H-pirazol; 4-{[2-fluoro-4-(3-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}propil)fenil]metil}-3-(\beta-D-galactopiranosiloxi)-5-isopropil-1H-pirazol, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
Por ejemplo, los compuestos representados por la
anterior fórmula general (I) de la presente invención se pueden
preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
donde L^{1} representa un grupo
eliminable tal como un átomo de halógeno, un grupo mesiloxi, un
grupo tosiloxi o similares; L^{2} representa MgBr, MgCl, MgI,
ZnI, ZnBr, ZnCl o un átomo de litio; R representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo haloalquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con alcoxi
C_{1}-C_{6} o un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7}; R^{0} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}; uno de Q^{3} y T^{3}
representa un grupo hidroxi, el otro representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo haloalquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con alcoxi
C_{1}-C_{6} o un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7}; y R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{11}, R^{12}, R^{14},
R^{15}, Q, Q^{2}, T, T^{2}, X, Y y Z tienen los mismos
significados que se han definido
antes.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
1-1
Un compuesto representado por la anterior
fórmula general (VI) se puede preparar condensando un derivado
bencílico representado por la anterior fórmula general (IV) con un
cetoacetato representado por la anterior fórmula general (V) en
presencia de una base tal como hidruro de sodio o
t-butóxido de potasio en un disolvente inerte. En
cuanto al disolvente inerte utilizado en la reacción, por ejemplo,
se pueden ilustrar 1,2-dimetoxietano,
tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, una de sus mezclas
disolventes y similares. La temperatura de reacción es usualmente
de la temperatura de reacción a la temperatura de reflujo, y el
tiempo de reacción es usualmente de 1 hora a 1 día, variando
basándose en la sustancia de partida, el disolvente y la temperatura
de reacción utilizados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
1-2
Un derivado de bencilpirazol representado por la
anterior fórmula general (III) se puede preparar condensando un
compuesto representado por la anterior fórmula general (VI) con un
compuesto de hidrazina representado por la anterior fórmula general
(VII) o uno de sus monohidratos, o una de sus sales en presencia o
ausencia de una base en un disolvente inerte, e introduciendo un
protector de hidrógeno de la manera habitual según requiera la
ocasión. En cuanto al disolvente inerte utilizado en la reacción de
condensación, por ejemplo, se puede ilustrar tolueno,
tetrahidrofurano, cloroformo, metanol, etanol, una de sus mezclas
disolventes y similares, y en cuanto a la base, por ejemplo, se
pueden ilustrar trietilamina, N,N-diisopropiletilamina,
piridina, metóxido de sodio, etóxido de sodio y similares. La
temperatura de reacción es usualmente de la temperatura de reacción
a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es usualmente
de 1 hora a 1 día, variando basándose en la sustancia de partida,
el disolvente y la temperatura de reacción utilizados. El derivado
de bencilpirazol obtenido representado por la anterior fórmula
general (III) se puede utilizar también en el procedimiento
subsiguiente después de convertirlo adecuadamente en una de sus
sales de la manera habitual.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
1-3
Un compuesto representado por la anterior
fórmula general (X) se puede preparar condensando un compuesto
éster ditiocarbonato representado por la anterior fórmula general
(VIII) con un compuesto cetónico representado por la anterior
fórmula general (IX) en presencia de una base tal como amiduro
sódico en un disolvente inerte. En cuanto al disolvente inerte
utilizado en la reacción, por ejemplo, se pueden ilustrar tolueno y
similares. La temperatura de reacción es usualmente de -20ºC a la
temperatura ambiente, y el tiempo de reacción es usualmente de 30
minutos a 1 día, variando basándose en la sustancia de partida, el
disolvente y la temperatura de reacción utilizados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
1-4
Un derivado de benciloxipirazol representado por
la anterior fórmula general (XI) se puede preparar condensando un
compuesto representado por la anterior fórmula general (X) con un
compuesto de hidrazina representado por la anterior fórmula general
(VII) o uno de sus monohidratos, o una de sus sales en presencia de
una base tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina en
un disolvente inerte, e introduciendo un protector de hidrógeno de
la manera habitual según requiera la ocasión. En cuanto al
disolvente inerte utilizado en la reacción de condensación, por
ejemplo, se pueden ilustrar acetonitrilo y similares. La temperatura
de reacción es usualmente de 0ºC a la temperatura de reflujo, y el
tiempo de reacción es usualmente de 1 hora a 1 día, variando
basándose en la sustancia de partida, el disolvente y la temperatura
de reacción utilizados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
1-5
Un derivado aldehído de pirazol representado por
la anterior fórmula general (XII) se puede preparar sometiendo un
compuesto representado por la anterior fórmula general (XI) a
reacción de Vilsmeier utilizando oxicloruro de fósforo y
N,N-dimetilformamida en diferentes disolventes. En cuanto al
disolvente utilizado en la reacción, por ejemplo, se pueden
ilustrar N,N-dimetilformamida y similares. La temperatura de
reacción es usualmente de 0ºC a la temperatura de reflujo, y el
tiempo de reacción es usualmente de 30 minutos a 1 día, variando
basándose en la sustancia de partida, el disolvente y la temperatura
de reacción utilizados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
1-6
Un compuesto representado por la anterior
fórmula general (XIV) se puede preparar condensando un compuesto
representado por la anterior fórmula general (XII) con un reactivo
de Grignard, un reactivo de Reformatsky o un reactivo de litio
representado por la anterior fórmula general (XIII) en un disolvente
inerte. En cuanto al disolvente utilizado en la reacción, por
ejemplo, se pueden ilustrar tetrahidrofurano, éter dietílico, una
de sus mezclas disolventes y similares. La temperatura de reacción
es usualmente de -78ºC a la temperatura ambiente, y el tiempo de
reacción es usualmente de 30 minutos a 1 día, variando basándose en
la sustancia de partida, el disolvente y la temperatura de reacción
utilizados.
\newpage
Procedimiento
1-7
Un derivado de bencilpirazol representado por la
anterior fórmula general (III) se puede preparar sometiendo un
compuesto representado por la anterior fórmula general (XIV) a
hidrogenación catalítica utilizando un catalizador de paladio tal
como polvo de paladio-carbono en presencia o
ausencia de un ácido tal como ácido clorhídrico en un disolvente
inerte, y en el caso de un compuesto que tenga algún átomo de azufre
representado por la anterior fórmula general (XIV), sometiendo el
compuesto resultante a tratamiento con ácido en una solución acuosa
de ácido trifluoroacético y sulfuro de dimetilo usualmente de 0ºC a
la temperatura de reflujo durante 30 minutos a 1 día según requiera
la ocasión. En cuanto al disolvente utilizado en la hidrogenación
catalítica, por ejemplo, se pueden ilustrar metanol, etanol,
tetrahidrofurano, acetato de etilo, ácido acético, isopropanol, una
de sus mezclas disolventes y similares. La temperatura de reacción
es usualmente de la temperatura de reacción a la temperatura de
reflujo, y el tiempo de reacción es usualmente de 30 minutos a 1
día, variando basándose en la sustancia de partida, el disolvente y
la temperatura de reacción utilizados. El derivado de bencilpirazol
obtenido representado por la anterior fórmula general (III) se puede
utilizar también en el procedimiento subsiguiente después de
convertirlo adecuadamente en una de sus sales de la manera
habitual.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
1-8
[1] En caso de que uno de Q^{3} y T^{3} sea
un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con alcoxi
C_{1}-C_{6} o un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7} en un derivado de bencilpirazol
representado por la anterior fórmula general (III), se puede
preparar un compuesto correspondiente representado por la anterior
fórmula general (II) de la presente invención sometiendo un
derivado de bencilpirazol correspondiente representado por la
anterior fórmula general (III) a glicosidación utilizando
acetobromo-\alpha-D-glucosa
o
acetobromo-\alpha-D-galactosa
en presencia de una base tal como carbonato de plata, hidruro de
sodio o similares en un disolvente inerte. En cuanto al disolvente
inerte utilizado en la reacción, por ejemplo, se pueden ilustrar
tetrahidrofurano, dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, una
de sus mezclas disolventes y similares. La temperatura de reacción
es usualmente de la temperatura de reacción a la temperatura de
reflujo, y el tiempo de reacción es usualmente de 1 hora a 1 día,
variando basándose en la sustancia de partida, el disolvente y la
temperatura de reacción utilizados.
[2] En caso de que uno de Q^{3} y T^{3} sea
un grupo haloalquilo C_{1}-C_{6} en un derivado
de bencilpirazol representado por la anterior fórmula general (III),
se puede preparar un compuesto correspondiente representado por la
anterior fórmula general (II) de la presente invención sometiendo
un derivado de bencilpirazol correspondiente representado por la
anterior fórmula general (III) a glicosidación utilizando
acetobromo-\alpha-D-glucosa
o
acetobromo-\alpha-D-galactosa
en presencia de una base tal como carbonato de potasio o similares
en un disolvente inerte. En cuanto al disolvente inerte utilizado
en la reacción, por ejemplo, se pueden ilustrar tetrahidrofurano,
acetonitrilo, una de sus mezclas disolventes y similares. La
temperatura de reacción es usualmente de la temperatura de reacción
a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es usualmente
de 1 hora a 1 día, variando basándose en la sustancia de partida, el
disolvente y la temperatura de reacción utilizados.
[3] En caso de que uno de Q^{3} y T^{3} sea
un grupo alquilo C_{2}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con alcoxi
C_{1}-C_{6} o un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7} en un derivado de bencilpirazol
representado por la anterior fórmula general (III), se puede
preparar también un compuesto correspondiente representado por la
anterior fórmula general (II) de la presente invención sometiendo
un derivado de bencilpirazol correspondiente representado por la
anterior fórmula general (III) a glicosidación utilizando
acetobromo-\alpha-D-glucosa
o
acetobromo-\alpha-D-galactosa
en presencia de una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, carbonato de potasio o similares y un catalizador de
transferencia de fase tal como cloruro de
benciltri(n-butil)amonio, bromuro de
benciltri(n-butil)amonio, hidrogenosulfato de
tetra(n-butil)amonio o similares en un disolvente
inerte que contenga agua. En cuanto al disolvente inerte utilizado
en la reacción, se pueden ilustrar diclorometano, tolueno,
benzotrifluoruro, una de sus mezclas disolventes y similares. La
temperatura de reacción es usualmente de 0ºC a la temperatura de
reflujo, y el tiempo de reacción es usualmente de 30 minutos a 1
día, variando basándose en la sustancia de partida, el disolvente y
la temperatura de reacción utilizados.
\vskip1.000000\baselineskip
El derivado de bencilpirazol glicosilado
representado por la anterior fórmula general (II) se puede utilizar
también en el procedimiento subsiguiente después de convertirlo
adecuadamente en una de sus sales y separándolo de la manera
habitual.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
1-9
Un derivado de pirazol representado por la
anterior fórmula general (I) de la presente invención se puede
preparar sometiendo un compuesto representado por la anterior
fórmula general (II) a hidrólisis alcalina, y eliminando un grupo
protector o sometiendo un grupo nitro del compuesto resultante a
reducción según requiera la ocasión. En cuanto al disolvente
utilizado en la reacción de hidrólisis, por ejemplo, se pueden
ilustrar metanol, etanol, tetrahidrofurano, agua, una de sus
mezclas disolventes y similares. En cuanto a la base, se pueden
ilustrar por ejemplo, hidróxido de sodio, metóxido de sodio, etóxido
de sodio y similares. La temperatura de reacción es usualmente de
0ºC a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es
usualmente de 30 minutos a 1 día, variando basándose en la
sustancia de partida, el disolvente y la temperatura de reacción
utilizados. Como se ha mencionado antes, en el caso de los
compuestos que tienen un grupo protector en R^{11}, R^{12},
R^{14} y/o R^{15} después de la hidrólisis, el grupo protector
se puede eliminar adecuadamente de la manera habitual. Además, una
vez completada la reacción anterior, los compuestos que tienen un
grupo nitro en R^{2} representados por la anterior fórmula
general (I) se pueden derivar también a un compuesto
correspondiente que tiene un grupo amino mediante reducción
catalítica utilizando un catalizador de platino tal como óxido de
platino en un disolvente inerte tal como acetato de etilo usualmente
de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo usualmente
durante 30 minutos a 1 día de la manera habitual.
Entre los compuestos representados por la
anterior fórmula general (III) como sustancias de partida, puede
haber los siguientes tres tautómeros en los compuestos donde
R^{11} es un átomo de hidrógeno, variando basándose en las
diferencias entre las condiciones de reacción, y los compuestos
representados por la anterior fórmula general (III) incluyen todos
los compuestos:
donde R, R^{3}, R^{6}, R^{7},
R^{12}, R , R^{15}, X, Y y Z tienen los mismos significados que
se han definido
antes.
\vskip1.000000\baselineskip
De los compuestos representados por la anterior
fórmula general (I) de la presente invención, un compuesto donde
R^{1} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6},
un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo
hidroxialquilo C_{2}-C_{6}; un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo que puede tener
los mismos o diferentes 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo
que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo
amino, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y un grupo
alcoxi C_{1}-C_{6}, por ejemplo, se pueden
preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento:
donde L^{3} representa un grupo
eliminable tal como un átomo de halógeno, un grupo mesiloxi, un
grupo tosiloxi o similares; R^{21} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6}, un grupo hidroxialquilo
C_{2}-C_{6} que puede tener un grupo protector,
un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo que puede
tener los mismos o diferentes 1 a 3 sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi que
puede tener un grupo protector, un grupo amino que puede tener un
grupo protector, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y
un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}; R^{31}
representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un
grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo
hidroxialquilo C_{2}-C_{6}, un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo que puede tener
los mismos o diferentes 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo
que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo
amino, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y un grupo
alcoxi C_{1}-C_{6}; y R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{12}, R^{14}, R^{15}, Q,
Q^{2}, T, T^{2}, X, Y y Z tienen los mismos significados que se
han definido
antes.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Procedimiento
2
Un derivado de pirazol representado por la
anterior fórmula general (Ia) de la presente invención se puede
preparar sometiendo un compuesto representado por la anterior
fórmula general (IIa) a hidrólisis de acuerdo con un método similar
al descrito en el anterior procedimiento 1-9 y
N-alquilación utilizando un agente N-alquilante
representado por la anterior fórmula general (XV) en presencia de
una base tal como carbonato de cesio o carbonato de potasio en un
disolvente inerte, y en el caso de los compuestos que tienen un
grupo protector, eliminando adecuadamente el grupo protector de la
manera habitual según requiera la ocasión. En cuanto al disolvente
inerte utilizado en la N-alquilación, por ejemplo, se pueden
ilustrar acetonitrilo, etanol, 1,2-dimetoxietano,
tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, una
de sus mezclas disolventes y similares. La temperatura de reacción
es usualmente de la temperatura de reacción a la temperatura de
reflujo, y el tiempo de reacción es usualmente de 10 minutos a 1
día, variando basándose en la sustancia de partida, el disolvente y
la temperatura de reacción utilizados.
De los compuestos representados por la anterior
fórmula general (I) de la presente invención, un compuesto donde
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, por ejemplo, se puede
preparar también de acuerdo con el siguiente procedimiento:
donde R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{12}, R^{14}, R^{15}, Q, Q^{2},
T, T^{2}, X, Y y Z tienen los mismos significados que se han
definido
antes.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
3-1
Un compuesto representado por la anterior
fórmula general (XVII) se puede preparar sometiendo un compuesto
representado por la anterior fórmula general (XVI) a hidrogenación
catalítica utilizando un catalizador de paladio tal como polvo de
paladio-carbono en un disolvente inerte para
eliminar el grupo bencilo. En cuanto al disolvente utilizado en la
hidrogenación catalítica, por ejemplo, se pueden ilustrar metanol,
etanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo, una de sus mezclas
disolventes y similares. La temperatura de reacción es usualmente de
0ºC a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es
usualmente de 1 hora a 2 días, variando basándose en la sustancia
de partida, el disolvente y la temperatura de reacción
utilizados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
3-2
Un compuesto representado por la anterior
fórmula general (IIa) de la presente invención se puede preparar
condensando un compuesto representado por la anterior fórmula
general (XVII) con un derivado amínico representado por la anterior
fórmula general (XVIII) en presencia de un agente condensante tal
como hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida
o diciclohexilcarbodiimida y en presencia o ausencia de una base
tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina en un
disolvente inerte después de añadir adecuadamente
1-hidroxibenzotriazol según requiera la ocasión. En
cuanto al disolvente utilizado en la reacción de condensación, por
ejemplo, se pueden ilustrar N,N-dimetilformamida,
diclorometano, tetrahidrofurano, una de sus mezclas disolventes y
similares. La temperatura de reacción es usualmente de 0ºC a la
temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es usualmente de 1
hora a 2 días, variando basándose en la sustancia de partida, el
disolvente y la temperatura de reacción utilizados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
3-3
Un derivado de pirazol representado por la
anterior fórmula general (Ib) de la presente invención se puede
preparar sometiendo un compuesto representado por la anterior
fórmula general (IIa) a hidrólisis alcalina, y eliminando el grupo
protector de la manera habitual según requiera la ocasión. En cuanto
al disolvente utilizado en la reacción de hidrólisis, por ejemplo,
se pueden ilustrar metanol, etanol, tetrahidrofurano, agua, una de
sus mezclas disolventes y similares. En cuanto a la base, por
ejemplo, se pueden ilustrar hidróxido de sodio, metóxido de sodio,
etóxido de sodio y similares. La temperatura de reacción es
usualmente de 0ºC a la temperatura de reflujo, y el tiempo de
reacción es usualmente de 30 minutos a 1 día, variando basándose en
la sustancia de partida, el disolvente y la temperatura de reacción
utilizados. En el caso de los compuestos que tienen un grupo
protector en R^{12}, R^{14} y/o R^{15} después de la
hidrólisis, el grupo protector se puede eliminar adecuadamente de
la manera habitual como en el procedimiento 1-9.
De los compuestos representados por la anterior
fórmula general (I) de la presente invención, un compuesto donde
R^{1} representa un átomo de hidrógeno; X representa un enlace
sencillo; e Y representa un grupo alquileno
C_{2}-C_{6} o un grupo alquenileno
C_{1}-C_{6}, por ejemplo, se pueden preparar de
acuerdo con los siguientes procedimientos:
donde L^{4} representa un grupo
eliminable tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo
de yodo, un grupo trifluorometanosulfoniloxi o similares; Y^{1}
representa un enlace sencillo o un grupo alquileno
C_{1}-C_{4}; y R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{12}, R^{14}, R^{15}, Q, Q^{2},
T, T^{2} y Z tienen los mismos significados que se han definido
antes.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
4-1
Un derivado de pirazol representado por la
anterior fórmula general (XXI) se puede preparar sometiendo un
derivado de pirazol representado por la anterior fórmula general
(XIX) reacción de Heck con un derivado olefínico representado por
la anterior fórmula general (XX) utilizando un catalizador de
paladio tal como polvo de paladio-carbono, acetato
de paladio, tetrakis-(trifenilfosfina)paladio,
dibencilidenoacetona-paladio o dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio en presencia o ausencia
de un ligando de fosfina tal como
tris(2-metilfenil)fosfina o
trifenilfosfina y en presencia de una base tal como trietilamina,
terc-butóxido de sodio, t-butóxido
de potasio o fluoruro de cesio en un disolvente inerte. En cuanto
al disolvente utilizado en la reacción, por ejemplo, se pueden
ilustrar acetonitrilo, tolueno, tetrahidrofurano, una de sus
mezclas disolventes y similares. La temperatura de reacción es
usualmente de 0ºC a la temperatura de reflujo, y el tiempo de
reacción es usualmente de 1 hora a 2 días, variando basándose en la
sustancia de partida, el disolvente y la temperatura de reacción
utilizados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
4-2
Un compuesto representado por la anterior
fórmula general (XXII) se puede preparar sometiendo un compuesto
representado por la anterior fórmula general (XXI) a hidrogenación
catalítica utilizando un catalizador de paladio tal como polvo de
paladio-carbono en un disolvente inerte. En cuanto
al disolvente utilizado en la hidrogenación catalítica, por
ejemplo, se pueden ilustrar metanol, etanol, tetrahidrofurano,
acetato de etilo, una de sus mezclas disolventes y similares. La
temperatura de reacción es usualmente de 0ºC a la temperatura de
reflujo, y el tiempo de reacción es usualmente de 1 hora a 2 días,
variando basándose en la sustancia de partida, el disolvente y la
temperatura de reacción utilizados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
4-3
Un compuesto representado por la anterior
fórmula general (IIb) de la presente invención se puede preparar
condensando un compuesto representado por la anterior fórmula
general (XXII) con un derivado amínico representado por la anterior
fórmula general (XVIII) en presencia de un agente condensante tal
como hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
o diciclohexilcarbodiimida y una base tal como trietilamina o
N,N-diisopropiletilamina en un disolvente inerte después de
añadir adecuadamente 1-hidroxibenzotriazol según
requiera la ocasión, y eliminando adecuadamente el grupo protector
de la manera habitual según requiera la ocasión. En cuanto al
disolvente utilizado en la reacción de condensación, por ejemplo,
se pueden ilustrar N,N-dimetilformamida, diclorometano,
tetrahidrofurano, una de sus mezclas disolventes y similares. La
temperatura de reacción es usualmente de 0ºC a la temperatura de
reflujo, y el tiempo de reacción es usualmente de 1 hora a 2 días,
variando basándose en la sustancia de partida, el disolvente y la
temperatura de reacción utilizados.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
4-4
Un derivado de pirazol representado por la
anterior fórmula general (Ic) de la presente invención se puede
preparar sometiendo un compuesto representado por la anterior
fórmula general (IIb) a hidrólisis alcalina, y eliminando
adecuadamente el grupo protector de la manera habitual según
requiera la ocasión. En cuanto al disolvente utilizado en la
reacción de hidrólisis, por ejemplo, se pueden ilustrar metanol,
etanol, tetrahidrofurano, agua, una de sus mezclas disolventes y
similares. En cuanto a la base, por ejemplo, se pueden ilustrar
hidróxido de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio y similares.
La temperatura de reacción es usualmente de 0ºC a la temperatura de
reflujo, y el tiempo de reacción es usualmente de 30 minutos a 1
día, variando basándose en la sustancia de partida, el disolvente y
la temperatura de reacción utilizados. En el caso de los compuestos
que tienen un grupo protector en R^{12}, R^{14} y/o R^{15}
después de la
hidrólisis, el grupo protector se puede eliminar adecuadamente de la manera habitual como en el procedimiento 1-9.
hidrólisis, el grupo protector se puede eliminar adecuadamente de la manera habitual como en el procedimiento 1-9.
En la fórmula, L^{4}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{12}, R^{14}, R^{15}, Q,
Q^{2}, T, T^{2}, Y^{1} y Z tienen los mismos significados que
se han definido antes.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
5-1
Un compuesto representado por la anterior
fórmula general (IIc) de la presente invención se puede preparar
condensando un compuesto representado por la anterior fórmula
general (XXI) con un derivado amínico representado por la anterior
fórmula general (XVIII) en presencia de un agente condensante tal
como hidrocloruro
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
o diciclohexilcarbodiimida y una base tal como trietilamina o
N,N-diisopropiletilamina en un disolvente inerte después de
añadir adecuadamente 1-hidroxibenzotriazol según
requiera la ocasión, y eliminando adecuadamente el grupo protector
de la manera habitual según requiera la ocasión. En cuanto al
disolvente utilizado en la reacción de condensación, por ejemplo,
se pueden ilustrar N,N-dimetilformamida, diclorometano,
tetrahidrofurano, una de sus mezclas disolventes y similares. La
temperatura de reacción es usualmente de 0ºC a la temperatura de
reflujo, y el tiempo de reacción es usualmente de 1 hora a 2 días,
variando basándose en la sustancia de partida, el disolvente y la
temperatura de reacción utilizados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
5-2
Un derivado de pirazol representado por la
anterior fórmula general (IIc) de la presente invención se puede
preparar sometiendo un derivado de pirazol representado por la
anterior fórmula general (XIX) a una reacción de Heck con un
derivado olefínico representado por la anterior fórmula general
(XXIII) utilizando un catalizador de paladio tal como polvo de
paladio-carbono, acetato de paladio,
tetrakis(trifenilfosfina)paladio,
dibencilidenoacetonapaladio o dicloruro de
bis(trifenilfosfina)-paladio en presencia o
ausencia de un ligando de fosfina tal como
tris(2-metilfenil)fosfina o
trifenilfosfina y en presencia de una base tal como trietilamina,
terc-butóxido de sodio, t-butóxido
de potasio o fluoruro de cesio en un disolvente inerte. En cuanto
al disolvente utilizado en la reacción, por ejemplo, se pueden
ilustrar acetonitrilo, tolueno, tetrahidrofurano, una de sus mezclas
disolventes y similares. La temperatura de reacción es usualmente
de 0ºC a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es
usualmente de 1 hora a 2 días, variando basándose en la sustancia
de partida, el disolvente y la temperatura de reacción
utilizados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
5-3
Un derivado de pirazol representado por la
anterior fórmula general (Id) de la presente invención se puede
preparar sometiendo un compuesto representado por la anterior
fórmula general (IIc) a hidrólisis alcalina, y eliminando
adecuadamente el grupo protector de la manera habitual según
requiera la ocasión. En cuanto al disolvente utilizado en la
reacción de hidrólisis, por ejemplo, se pueden ilustrar metanol,
etanol, tetrahidrofurano, agua, una de sus mezclas disolventes y
similares. En cuanto a la base, por ejemplo, se pueden ilustrar
hidróxido de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio y
similares. La temperatura de reacción es usualmente de 0ºC a la
temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es usualmente de 30
minutos a 1 día, variando basándose en la sustancia de partida, el
disolvente y la temperatura de reacción utilizados. En el caso de
los compuestos que tienen un grupo protector en R^{12}, R^{14}
y/o R^{15} después de la hidrólisis, el grupo protector se puede
eliminar adecuadamente de la manera habitual como en el
procedimiento 1-9.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
5-4
Un compuesto representado por la anterior
fórmula general (IIb) se puede preparar sometiendo un compuesto
representado por la anterior fórmula general (IIc) a hidrogenación
catalítica utilizando un catalizador de paladio tal como polvo de
paladio-carbono en un disolvente inerte. En cuanto
al disolvente utilizado en la hidrogenación catalítica, por
ejemplo, se pueden ilustrar metanol, etanol, tetrahidrofurano,
acetato de etilo, una de sus mezclas disolventes y similares. La
temperatura de reacción es usualmente de 0ºC a la temperatura de
reflujo, y el tiempo de reacción es usualmente de 1 hora a 2 días,
variando basándose en la sustancia de partida, el disolvente y la
temperatura de reacción utilizados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
5-5
Un compuesto representado por la anterior
fórmula general (Ic) de la presente invención se puede preparar
sometiendo un compuesto representado por la anterior fórmula general
(Id) a hidrogenación catalítica utilizando un catalizador de
paladio tal como polvo de paladio-carbono en un
disolvente inerte. En cuanto al disolvente utilizado en la
hidrogenación catalítica, por ejemplo, se pueden ilustrar metanol,
etanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo, una de sus mezclas
disolventes y similares. La temperatura de reacción es usualmente de
0ºC a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es
usualmente de 1 hora a 2 días, variando basándose en la sustancia
de partida, el disolvente y la temperatura de reacción
utilizados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
5-6
Un derivado de pirazol representado por la
anterior fórmula general (Ic) de la presente invención se puede
preparar sometiendo un compuesto representado por la anterior
fórmula general (IIb) a hidrólisis alcalina, y eliminando
adecuadamente el grupo protector de la manera habitual según
requiera la ocasión. En cuanto al disolvente utilizado en la
reacción de hidrólisis, por ejemplo, se pueden ilustrar metanol,
etanol, tetrahidrofurano, agua, una de sus mezclas disolventes y
similares. En cuanto a la base, por ejemplo, se pueden ilustrar
hidróxido de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio y
similares. La temperatura de reacción es usualmente de 0ºC a la
temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es usualmente de 30
minutos a 1 día, variando basándose en la sustancia de partida, el
disolvente y la temperatura de reacción utilizados. En el caso de
los compuestos que tienen un grupo protector en R^{12}, R^{14}
y/o R^{15} después de la hidrólisis, el grupo protector se puede
eliminar adecuadamente de la manera habitual como en el
procedimiento 1-9.
Los compuestos representados por la anterior
fórmula general (I) de la presente invención obtenidos mediante los
procedimientos de producción anteriores se pueden aislar y purificar
mediante métodos de separación convencionales tales como
recristalización fraccionada, purificación utilizando cromatografía,
extracción con disolvente y extracción en fase sólida.
Los derivados de pirazol representados por la
anterior fórmula general (I) de la presente invención se pueden
convertir en sus sales farmacéuticamente aceptables de la manera
habitual. Los ejemplos de tales sales incluyen sales de adición de
ácido con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico,
ácido fosfórico y similares, sales de adición de ácido con ácidos
orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido
metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido butírico, ácido
oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido láctico, ácido
málico, ácido carbónico, ácido glutámico, ácido aspártico y
similares, sales con bases inorgánicas tales como una sal de sodio,
una sal de potasio y similares, y sales con bases orgánicas tales
como N-metil-D-glucamina,
N,N'-dibenciletilendiamina, 2-aminoetanol,
tris(hidroximetil)-aminometano, arginina,
lisina y similares.
Los compuestos representados por la anterior
fórmula general (I) de la presente invención incluyen sus solvatos
con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como etanol y
agua.
De los derivados de pirazol representados por la
anterior fórmula general (I) de la presente invención y sus
profármacos, hay dos isómeros geométricos en cada compuesto que
tiene un enlace insaturado. En la presente invención, se pueden
emplear el isómero cis(Z) o el isómero trans(E).
De los derivados de pirazol representado por la
anterior fórmula general (I) de la presente invención y sus
profármacos, hay dos isómeros ópticos, isómero R e isómero
S, en cada compuesto que tiene un átomo de carbono
asimétrico excluyendo el radical glucopiranosiloxi o el radical
galactopiranosiloxi. En la presente invención, se puede emplear
cualquiera de los isómeros, y también se puede emplear una mezcla de
ambos isómeros.
Se puede preparar un profármaco de un compuesto
representado por la anterior fórmula general (I) de la presente
invención introduciendo un grupo apropiado que forma un profármaco
en uno o más grupos cualesquiera seleccionados entre un grupo
hidroxi el radical glucopiranosilo o el radical galactopiranosilo, u
opcionalmente en R^{1}, R^{2}, R^{4} o R^{5}, un grupo
amino cíclico en caso de que R^{1} sea un átomo de hidrógeno, y un
grupo amino en caso de que R^{1}, R^{2}, R^{4} o R^{5} sean
un sustituyente que tiene un grupo amino del compuesto representado
por la anterior fórmula general (I) utilizando el reactivo
correspondiente para producir un profármaco tal como un compuesto
haluro o similares de la manera habitual, y después aislándolo y
purificándolo adecuadamente de la manera habitual según requiera la
ocasión. En cuanto al grupo que forma un profármaco utilizado en un
grupo hidroxi o un grupo amino, por ejemplo, se pueden ilustrar un
grupo acilo C_{2}-C_{7}, un grupo acilo
C_{2}-C_{7} sustituido con alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo acilo
C_{2}-C_{7} sustituido con
alcoxi(C_{2}-C_{7})carbonilo, un
grupo alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, un grupo
alcoxi(C_{2}-C_{7})carbonilo
sustituido con arilo, un grupo
alcoxi(C_{2}-C_{7})carbonilo
sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6} o similares.
En cuanto al grupo que forma un profármaco utilizado en un grupo
amino cíclico, por ejemplo, se pueden ilustrar un grupo acilo
C_{2}-C_{7}, un grupo acilo
C_{2}-C_{7} sustituido con alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo acilo
C_{2}-C_{7} sustituido con
alcoxi(C_{2}-C_{7})carbonilo, un
grupo alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, un grupo
alcoxi(C_{2}-C_{7})carbonilo
sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo
aciloxi(C_{2}-C_{7})metilo, un
grupo
1-aciloxi(C_{2}-C_{7})etilo,
un grupo
alcoxi(C_{2}-C_{7})carboniloximetilo,
un grupo
1-[alcoxi(C_{2}-C_{7})carboniloxi]etilo,
un grupo
cicloalquil(C_{3}-C_{7})oxicarboniloximetilo,
un grupo
1-[cicloalquil(C_{3}-C_{7})oxicarboniloxi]etilo
o similares. El término "grupo acilo
C_{2}-C_{7}" significa un grupo acilo de
cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 7 átomos de carbono tal
como un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un
grupo isobutirilo, un grupo valerilo, un grupo pivaloilo, un grupo
hexanoilo o similares; y el término "grupo acilo
C_{2}-C_{7} sustituido con alcoxi
C_{1}-C_{6}" significa el grupo acilo
C_{2}-C_{7} anterior sustituido con el grupo
alcoxi C_{1}-C_{6} anterior; el término "grupo
acilo C_{2}-C_{7} sustituido con
alcoxi(C_{2}-C_{7})carbonilo"
significa el grupo acilo C_{2}-C_{7} anterior
sustituido con el grupo
alcoxi(C_{2}-C_{7})carbonilo; el
término "grupo
alcoxi(C_{2}-C_{7})carbonilo
sustituido con arilo" significa el grupo
alcoxi(C_{2}-C_{7})carbonilo
anterior sustituido con el grupo arilo anterior, tal como un grupo
benciloxicarbonilo; el término " grupo
alcoxi(C_{2}-C_{7})carbonilo
sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}" significa
el grupo
alcoxi(C_{2}-C_{7})carbonilo
anterior sustituido con el grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} anterior; el término "grupo
aciloxi(C_{2}-C_{7})metilo"
significa un grupo hidroximetilo O-sustituido con el grupo
acilo C_{2}-C_{7} anterior; el término "grupo
1-aciloxi(C_{2}-C_{7})etilo"
significa un grupo 1-hidroxietilo
O-sustituido con el grupo acilo
C_{2}-C_{7} anterior; el término "grupo
alcoxi(C_{2}-C_{7})carbonil)oximetilo"
significa un grupo hidroximetilo sustituido con el grupo
alcoxi(C_{2}-C_{7})carbonilo
anterior; y el término "grupo
1-[alcoxi(C_{2}-C_{7})carboniloxi]etilo"
significa un grupo 1-hidroxietilo
O-sustituido con el grupo
alcoxi(C_{2}-C_{7})carbonilo
anterior. Además, el término "grupo
cicloalquil(C_{3}-C_{7})oxicarbonilo"
significa un grupo alcoxicarbonilo cíclico que tiene el grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{7} anterior; el término
"grupo
cicloalquil(C_{3}-C_{7})oxicarboniloximetilo"
significa un grupo hidroximetilo O-sustituido con los grupos
cicloalquil(C_{3}-C_{7})oxicarbonilo
anteriores y el término "grupo
1-[cicloalquil(C_{3}-C_{7})oxicarboniloxi]etilo"
significa un grupo 1-hidroxietilo
O-sustituido con el grupo
cicloalquil(C_{3}-_{7})oxicarbonilo
anterior. Además, en cuanto al grupo que forma un profármaco, se
pueden ilustrar un grupo glucopiranosilo o un grupo
galactopiranosilo. Por ejemplo, estos grupos se introducen
preferiblemente en el grupo hidroxi en las posiciones 4 o 6 del
grupo glucopiranosilo o del grupo galactopiranosilo, y se
introducen preferiblemente en el grupo hidroxi en las posiciones 4 o
6 del grupo glucopiranosilo.
Los derivados de pirazol representados por la
anterior fórmula general (I) de la presente invención, por ejemplo,
mostraron una potente actividad inhibidora de SGLT1 humano en un
ensayo para confirmar la actividad inhibidora de SGLT1 humano como
se describe más abajo, y ejercieron una excelente actividad
inhibidora del aumento del nivel de glucosa en sangre en un ensayo
para confirmar el aumento de la actividad inhibidora del nivel de
glucosa en sangre en rata. De este modo, los derivados de pirazol
representados por la anterior fórmula general (I) de la presente
invención exhiben una excelente actividad inhibidora de SGLT1 en el
intestino delgado, y pueden inhibir notablemente el aumento del
nivel de glucosa en sangre y/o el descenso del nivel de galactosa
en sangre inhibiendo o retrasando la absorción de glucosa y
galactosa. Por lo tanto, una composición farmacéutica que comprende
como ingrediente activo un derivado de pirazol representado por la
anterior fórmula general (I) de la presente invención o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables es extremadamente útil como
agente para inhibir la hiperglucemia postprandial, un agente para
la inhibición del avance de la tolerancia alterada a la glucosa
(IGT) o glucemia basal alterada (IFG) en la diabetes en un sujeto, y
un agente para la prevención o el tratamiento de una enfermedad
asociada con la hiperglucemia tal como la diabetes, la tolerancia
alterada a la glucosa, la glucemia basal alterada, las
complicaciones diabéticas (por ejemplo, retinopatía, neuropatía,
nefropatía, úlcera, macroangiopatía), la obesidad, la
hiperinsulinemia, la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la
hipertrigliceridemia, las alteraciones del metabolismo lipídico, la
aterosclerosis, la hipertensión, la insuficiencia cardíaca
congestiva, el edema, hiperuricemia, la gota o similares, que se
refiere a la actividad SGLT1 en el intestino delgado, y un agente
para la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada con
el nivel creciente de galactosa en sangre tal como la
galactosemia.
Además, los compuestos de la presente invención
se pueden utilizar adecuadamente combinados con al menos un miembro
seleccionado de fármacos distintos de los inhibidores de SGLT2. Los
ejemplos de los fármacos que se pueden utilizar combinados con los
compuestos de la presente invención incluyen un potenciador de la
sensibilidad a la insulina, un inhibidor de la absorción de
glucosa, una biguanida, un potenciador de la secreción de insulina,
un inhibidor de SGLT2, una insulina o análogo de insulina, un
antagonista del receptor de glucagón, un estimulador del receptor
quinasa de insulina, un inhibidor de la tripeptidil peptidasa II, un
inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV, un inhibidor de la
proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de la glucógeno
fosforilasa, un inhibidor de la
glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor de
la fructosa-6-bifosfatasa, un
inhibidor de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la
gluconeogénesis hepática, D-quiroinositol, un
inhibidor de la glucógeno sintasa quinasa 3, el péptido 1 de tipo
glucagón, un análogo del péptido 1 de tipo glucagón, un agonista del
péptido 1 de tipo glucagón, amilina, un análogo de amilina, un
agonista de amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un
inhibidor de la formación de productos finales de glucosilación
avanzada, un inhibidor de la proteína quinasa C, un antagonista del
receptor de ácido \gamma-aminobutírico, un
antagonista del canal del sodio, un inhibidor del transcrito del
factor NF-\kappaB, un inhibidor de la peroxidasa
lipídica, un inhibidor de la dipeptidasa ácida
N-acetilada conectada a \alpha, el factor de
crecimiento I de tipo insulínico, el factor de crecimiento derivado
de plaquetas (PDGF), un análogo del factor de crecimiento derivado
de plaquetas (PDGF) (por ejemplo, PDGF-AA,
PDGF-BB, PDGF-AB), el factor de
crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento nervioso, un
derivado de carnitina, uridina,
5-hidroxi-1-metilhidantoína,
EGB-761, bimoclomol, sulodexida,
Y-128, antidiarreicos, catárticos, un inhibidor de
la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, un derivado de ácido
fíbrico, un agonista del adrenoceptor \beta3, un inhibidor de la
acil coenzima A colesterol aciltransferasa, probcol, un agonista
del receptor de la hormona tiroidea, un inhibidor de la absorción de
colesterol, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la proteína de
transferencia de triglicéricos microsomal, un inhibidor de la
lipoxigenasa, un inhibidor de la carnitina palmitoiltransferasa, un
inhibidor de la escualeno sintetasa, un potenciador del receptor de
lipoproteínas de baja densidad, un derivado de ácido nicotínico, un
secuestrante de ácidos biliares, un inhibidor del cotransportador
de sodio/ácidos biliares, un inhibidor de la proteína de
transferencia de ésteres de colesterol, un supresor del apetito, un
inhibidor de la enzima conversora de angiotensina, un inhibidor de
la endopeptidasa neutra, un antagonista del receptor de angiotensina
II, un inhibidor de la enzima conversora de endotelina, un
antagonista del receptor de endotelina, un agente diurético, un
antagonista de calcio, un agente antihipertensor vasodilatador, un
agente de bloqueo simpático, un agente antihipertensor de acción
central, un agonista del adrenoceptor \alpha2, un agente
antiplaquetario, un inhibidor de la síntesis de ácido úrico, un
agente uricosúrico y un alcalinizador urinario.
En el caso de los usos del compuesto de la
presente invención combinado con uno o más de los fármacos
anteriores, la presente invención incluye cualquier forma de
dosificación de administración simultánea en forma de una sola
preparación o de preparaciones separadas por medio de la misma o
diferente ruta de administración, y la administración a diferentes
intervalos de dosificación en forma de preparaciones separadas por
medio de la misma o diferente ruta de administración. Una
combinación farmacéutica que comprende el compuesto de la presente
invención y el fármaco o los fármacos anteriores incluye tanto las
formas de dosificación tanto en forma de una sola preparación como
en forma de preparaciones separadas para combinarlas como se ha
mencionado antes.
Los compuestos de la presente invención pueden
obtener efectos más ventajosos que los efectos aditivos en la
prevención o el tratamiento de las enfermedades anteriores cuando se
utilizan adecuadamente combinados con uno o más de los fármacos
anteriores. Asimismo, la dosis de administración se puede rebajar en
comparación con la administración de cualquier fármaco solo, o los
efectos adversos de los fármacos administrados simultáneamente
distintos de los inhibidores de SGLT1 se pueden evitar o
disminuir.
Los compuestos concretos como fármacos utilizado
para su combinación y las enfermedades preferibles que se van a
tratar se ilustran a continuación. No obstante, la presente
invención no está limitada a ellos, y los compuestos concretos
incluyen sus compuestos libres, y sus sales farmacéuticamente
aceptables u otras.
En cuanto a los potenciadores de la sensibilidad
a la insulina, se ilustran los agonistas del receptor \gamma
activado por el proliferador de peroxisomas tales como troglitazona,
hidrocloruro de pioglitazona, maleato de rosiglitazona,
darglitazona sódica, GI-262570, isaglitazona,
LG-100641, NC-2100,
T-174, DRF-2189,
CLX-0921, CS-011,
GW-1929, ciglitazona, englitazona sódica y
NIP-221, los agonistas del receptor \alpha
activado por el proliferador de peroxisomas tales como
GW-9578 y BM-170744, los agonistas
del receptor \alpha/\gamma activado por el proliferador de
peroxisomas tales como GW-409544,
KRP-297, NN-622,
CLX-0940, LR-90,
SB-219994, DRF-4158 y
DRF-MDX8, agonistas del receptor X de retinoides
tales como ALRT-268, AGN-4204,
MX-6054, AGN-194204,
LG-100754 y bexaroteno, y otros potenciadores de la
sensibilidad a la insulina tales como reglixano,
ONO-5816, MBX-102,
CRE-1625, FK-614,
CLX-0901, CRE-1633, NN-2344, BM-13125, BM-501050, HQL-975, CLX-0900, MBX-668, MBX-675, S-15261, GW-544, AZ-242, LY-510929, AR-H049020 y GW-501516. Los potenciadores de la sensibilidad a la insulina se utilizan preferiblemente para la diabetes, la tolerancia alterada a la glucosa, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la hiperinsulinemia, la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, las alteraciones del metabolismo lipídico o la aterosclerosis, y más preferiblemente para la diabetes, la tolerancia alterada a la glucosa o la hiperinsulinemia por mejorar la alteración de la transducción de la señal de la insulina en tejidos periféricos y mejorar la absorción de glucosa en los tejidos desde la sangre, conduciendo a un descenso del nivel de glucosa en
sangre.
CLX-0901, CRE-1633, NN-2344, BM-13125, BM-501050, HQL-975, CLX-0900, MBX-668, MBX-675, S-15261, GW-544, AZ-242, LY-510929, AR-H049020 y GW-501516. Los potenciadores de la sensibilidad a la insulina se utilizan preferiblemente para la diabetes, la tolerancia alterada a la glucosa, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la hiperinsulinemia, la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, las alteraciones del metabolismo lipídico o la aterosclerosis, y más preferiblemente para la diabetes, la tolerancia alterada a la glucosa o la hiperinsulinemia por mejorar la alteración de la transducción de la señal de la insulina en tejidos periféricos y mejorar la absorción de glucosa en los tejidos desde la sangre, conduciendo a un descenso del nivel de glucosa en
sangre.
En cuanto a los inhibidores de la absorción de
glucosa, se ilustran compuestos distintos de los inhibidores de
SGLT1, por ejemplo, inhibidores de la
\alpha-glucosidasa tales como acarbosa, voglibosa,
miglitol, CKD-711, emiglitato,
MDL-25,637, camiglibosa y
MDL-73,945, e inhibidores de la
\alpha-amilasa tales como AZM-127.
Los inhibidores de la absorción de glucosa se utilizan
preferiblemente para la diabetes, la tolerancia alterada a la
glucosa, las complicaciones diabéticas, la obesidad o
hiperinsulinemia, y más preferiblemente para la tolerancia alterada
a la glucosa por inhibir la digestión enzimática gastrointestinal de
los carbohidratos contenidos en los alimentos, e inhibir o retrasar
la absorción de glucosa en el organismo.
En cuanto a las biguanidas, se ilustran
fenformina, hidrocloruro de buformina, hidrocloruro de metformina o
similares. Las biguanidas se utilizan preferiblemente para la
diabetes, la tolerancia alterada a la glucosa, las complicaciones
diabéticas o la hiperinsulinemia, y más preferiblemente para la
diabetes, la tolerancia alterada a la glucosa o la hiperinsulinemia
por reducir el nivel de glucosa en sangre mediante sus efectos
sobre la gluconeogénesis hepática, los efectos aceleradores sobre la
glucolisis anaerobia en tejidos o los efector mejoradores sobre la
resistencia a la insulina en tejidos periféricos.
En cuanto a los potenciadores de la secreción de
insulina, se ilustran tolbutamida, clorpropamida, tolazamida,
acetohexamida, gluclopiramida, gliburida (glibenclamida),
gliclazida,
1-butil-3-metanililurea,
carbutamida, glibornurida, glipizida, gliquidona, glisoxapida,
glibutiazol, glibuzol, glihexamida, glimidina sódica, glipinamida,
fenbutamida, tolciclamida, glimepirida, nateglinida, hidrato cálcico
de mitiglinida, repaglinida o similares. Además, los potenciadores
de la secreción de insulina incluyen activadores de la glucoquinasa
tales como RO-28-1675. Los
potenciadores de la secreción de insulina se utilizan
preferiblemente para la diabetes, la tolerancia alterada a la
glucosa o las complicaciones diabéticas, y más preferiblemente para
la diabetes o la tolerancia alterada a la glucosa por reducir el
nivel de glucosa en sangre mediante su acción sobre las células
\beta pancreáticas y aumentar la secreción de insulina.
En cuanto a los inhibidores SGLT2, se ilustran
T-1095 y los compuestos descritos en las
publicaciones de patentes Japonesas Núms.
Hei10-237089 y 2001-288178, y las
Publicaciones Internacionales Núms. WO01/16147, WO01/27128,
WO01/68660, WO01/74834, WO01/74835, WO02/28872, WO02/36602,
WO02/44192, WO02/53573 etc. Los inhibidores de SGLT2 se utilizan
preferiblemente para la diabetes, la tolerancia alterada a la
glucosa, las complicaciones diabéticas, la obesidad o la
hiperinsulinemia, y más preferiblemente para la diabetes, la
tolerancia alterada a la glucosa, la obesidad o la hiperinsulinemia
por reducir el nivel de glucosa en sangre mediante la inhibición de
la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal renal.
En cuanto a la insulina o los análogos de
insulina, se ilustran la insulina humana, la insulina derivada de
animales, los análogos de insulina derivados de seres humanos o
animales o similares. Estas preparaciones se utilizan
preferiblemente para la diabetes, la tolerancia alterada a la
glucosa o las complicaciones diabéticas, y más preferiblemente para
la diabetes o la tolerancia alterada a la glucosa.
En cuanto a los antagonistas del receptor de
glucagón, se ilustran BAY-27-9955,
NNC-92-1687 o similares; en cuanto
a los estimuladores del receptor quinasa de insulina, se ilustran
TER-17411, L-783281,
KRX-613 o similares; en cuanto a los inhibidores de
la tripeptidil peptidasa II, se ilustran UCL-1397 o
similares; en cuanto a los inhibidores de la dipeptidil peptidasa
IV, se ilustran NVP-DPP728A,
TSL-225, P-32/98 o similares; en
cuanto a los inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa 1B, se
ilustran PTP-112, OC-86839,
PNU-177496 o similares; en cuanto a los inhibidores
de la glucógeno fosforilasa, se ilustran NN-4201,
CP-368296 o similares; en cuanto a los inhibidores
de la fructosa-bisfosfatasa, se ilustran
R-132917 o similares; en cuanto a los inhibidores
de la piruvato deshidrogenasa, se ilustran AZD-7545
o similares; en cuanto a los inhibidores de la gluconeogénesis
hepática, se ilustran FR-225659 o similares; en
cuanto a los análogos del péptido 1 de tipo glucagón, se ilustran
exendina-4, CJC-1131 o similares; en
cuanto a los agonistas del péptido 1 de tipo glucagón, se ilustran
AZM-134, LY-315902 o similares; y
en cuanto a la amilina, los análogos de amilina o los agonistas de
amilina, se ilustran acetato de pramlintida o similares. Estos
fármacos, los inhibidores de la
glucosa-6-fosfatasa, el
D-quiroinositol, los inhibidores de la glucógeno
sintasa quinasa-3 y el péptido 1 de tipo glucagón se
utilizan preferiblemente para la diabetes, la tolerancia alterada a
la glucosa, las complicaciones diabéticas o la hiperinsulinemia, y
más preferiblemente para la diabetes o la tolerancia alterada a
la
glucosa.
glucosa.
En cuanto a los inhibidores de la aldosa
reductasa, se ilustran gamolenato de ascorbilo, tolrestat,
epalrestat, ADN-138, BAL-ARI8,
ZD-5522, ADN-311,
GP-1447, IDD-598, fidarestat,
sorbinil, ponalrestat, risarestat, zenarestat, minalrestat,
metosorbinil, AL-1567, imirestat,
M-16209, TAT, AD-5467, zopolrestat,
AS-3201, NZ-314,
SG-210,
JTT-811, lindolrestat o similares. Los inhibidores de la aldosa reductasa se utilizan preferiblemente para las complicaciones diabéticas por inhibir la aldosa reductasa y reducir la acumulación intracelular excesiva de sorbitol en la ruta acelerada de los polioles que están en estado hiperglucémico continuo en los tejidos en las complicaciones
diabéticas.
JTT-811, lindolrestat o similares. Los inhibidores de la aldosa reductasa se utilizan preferiblemente para las complicaciones diabéticas por inhibir la aldosa reductasa y reducir la acumulación intracelular excesiva de sorbitol en la ruta acelerada de los polioles que están en estado hiperglucémico continuo en los tejidos en las complicaciones
diabéticas.
En cuanto a los inhibidores de la formación de
productos finales de glucosilación avanzada, se ilustran
piridoxamina, OPB-9195, ALT-946,
ALT-711, hidrocloruro de pimagedina o similares. Los
inhibidores de la formación de productos finales de glucosilación
avanzada se utilizan preferiblemente para las complicaciones
diabéticas por inhibir la formación de productos finales de
glucosilación avanzada que se acelera en el estado hiperglucémico
continuo en la diabetes y disminuir el daño celular.
En cuanto a los inhibidores de la proteína
quinasa C, se ilustran LY-333531, midostaurina o
similares. Los inhibidores de la proteína quinasa C se utilizan
preferiblemente para las complicaciones diabéticas por inhibir la
actividad de la proteína quinasa C que se acelera en el estado
hiperglucémico continuo en la diabetes.
En cuanto a los antagonistas del receptor de
ácido \gamma-aminobutírico, se ilustran topiramato
o similares; en cuanto a los antagonistas del canal del sodio, se
ilustran hidrocloruro de mexiletina, oxcarbazepina o similares; en
cuanto a los inhibidores del transcrito del factor
NF-\kappaB, se ilustran dexlipotam o similares;
en cuanto a los inhibidores de la peroxidasa lipídica, se ilustran
mesilato de tirilazad o similares; en cuanto a los inhibidores de
la dipeptidasa ácida N-acetilada conectada a
\alpha se ilustran GPI-5693 o similares; y en
cuanto a los derivados de carnitina, se ilustran carnitina,
hidrocloruro de levacecarnina, cloruro de levocarnitina,
levocarnitina, ST-261 o similares. Estos fármacos,
el factor de crecimiento I de tipo insulínico, el factor de
crecimiento derivado de plaquetas, los análogos del factor de
crecimiento derivado de plaquetas, el factor de crecimiento
epidérmico, el factor de crecimiento nervioso, la uridina, la
5-hidroxi-1-metil-hidantoína,
el EGB-761, el bimoclomol, la sulodexida y el
Y-128 se utilizan preferiblemente para las
complicaciones diabéticas.
En cuanto a los antidiarreicos o catárticos, se
ilustran policarbofil cálcico, el tannato de albúmina, el subnitrato
de bismuto o similares. Estos fármacos se utilizan preferiblemente
para la diarrea, el estreñimiento o similares que acompañan a la
diabetes o similares.
En cuanto a los inhibidores de la
hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, se ilustran cerivastatina
sódica, la pravastatina sódica, la lovastatina, la simvastatina, la
fluvastatina sódica, el hidrato cálcico de atorvastatina,
SC-45355, SQ-33600,
CP-83101, BB-476,
L-669262, S-2468,
DMP-565, U-20685,
BAY-x-2678,
BAY-10-2987, la pitavastatina
cálcica, la rosuvastatina cálcica, la colestolona, la dalvastatina,
el acitemato, la mevastatina, la crilvastatina, el
BMS-180431, el BMY-21950, la glenvastatina, la carvastatina, BMY-22089, la bervastatina o similares. Los inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa se utilizan preferiblemente para la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, las alteraciones del metabolismo lipídico o la aterosclerosis, y más preferiblemente para la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia o la aterosclerosis por reducir el nivel de colesterol en sangre inhibiendo la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa.
BMS-180431, el BMY-21950, la glenvastatina, la carvastatina, BMY-22089, la bervastatina o similares. Los inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa se utilizan preferiblemente para la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, las alteraciones del metabolismo lipídico o la aterosclerosis, y más preferiblemente para la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia o la aterosclerosis por reducir el nivel de colesterol en sangre inhibiendo la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa.
En cuanto a los derivados de ácido fíbrico, se
ilustran bezafibrato, beclobrato, binifibrato, ciprofibrato,
clinofibrato, clofibrato, clofibrato aluminio, ácido clofíbrico,
etofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, nicofibrato, pirifibrato,
ronifibrato, simfibrato, teofibrato, AHL-157 o
similares. Los derivados de ácido fíbrico se utilizan
preferiblemente para la hiperinsulinemia, la hiperlipidemia, la
hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, las alteraciones del
metabolismo lipídico o la aterosclerosis, y más preferiblemente para
la hiperlipidemia, la hipertrigliceridemia o la aterosclerosis por
su activación de la lipasa de la lipoproteína hepática y el aumento
de la oxidación de ácidos grasos, que conduce a la reducción del
nivel de triglicéridos.
En cuanto a los agonistas del adrenoceptor
\beta_{3}, se ilustran BRL-28410,
SR-58611A, ICI-198157,
ZD-2079, BMS-194449,
BRL-37344, CP-331679,
CP-114271, L-750355,
BMS-187413, SR-59062A,
BMS-210285, LY-377604,
SWR-0342SA, AZ-40140,
SB-226552, D-7114,
BRL-35135, FR-149175,
BRL-26830A, CL-316243,
AJ-9677,
GW-427353, N-5984, GW-2696, YM178 o similares. Los agonistas del adrenoceptor \beta_{3} se utilizan preferiblemente para la obesidad, la hiperinsulinemia, la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia o las alteraciones del metabolismo lipídico, y más preferiblemente para la obesidad o la hiperinsulinemia por estimular el adrenoceptor \beta_{3} en el tejido adiposo y potenciar la oxidación de ácidos grasos, conduciendo a la inducción del gasto de energía.
GW-427353, N-5984, GW-2696, YM178 o similares. Los agonistas del adrenoceptor \beta_{3} se utilizan preferiblemente para la obesidad, la hiperinsulinemia, la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia o las alteraciones del metabolismo lipídico, y más preferiblemente para la obesidad o la hiperinsulinemia por estimular el adrenoceptor \beta_{3} en el tejido adiposo y potenciar la oxidación de ácidos grasos, conduciendo a la inducción del gasto de energía.
En cuanto a los inhibidores de la
acil-coenzima A colesterol aciltransferasa, se
ilustran NTE-122, MCC-147,
PD-132301-2,
DUP-129, U-73482,
U-76807, RP-70676,
P-06139, CP-113818,
RP-73163, FR-129169,
FY-038, EAB-309,
KY-455, LS-3115,
FR-145237, T-2591,
J-104127, R-755,
FCE-28654,
YIC-C_{8}-434, avasimiba,
CI-976,
RP-64477, F-1394, eldacimiba, CS-505, CL-283546, YM-17E, lecimibida, 447C_{8}8, YM-750, E-5324, KW-3033, HL-004, eflucimiba o similares. Los inhibidores de la acil-coenzima A colesterol aciltransferasa se utilizan preferiblemente para la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia o las alteraciones del metabolismo lipídico, y más preferiblemente para la hiperlipidemia o la hipercolesterolemia por reducir el nivel de colesterol en sangre inhibiendo la acil-coenzima A colesterol aciltransferasa.
RP-64477, F-1394, eldacimiba, CS-505, CL-283546, YM-17E, lecimibida, 447C_{8}8, YM-750, E-5324, KW-3033, HL-004, eflucimiba o similares. Los inhibidores de la acil-coenzima A colesterol aciltransferasa se utilizan preferiblemente para la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia o las alteraciones del metabolismo lipídico, y más preferiblemente para la hiperlipidemia o la hipercolesterolemia por reducir el nivel de colesterol en sangre inhibiendo la acil-coenzima A colesterol aciltransferasa.
En cuanto a los agonistas del receptor de la
hormona tiroidea, se ilustran liotironina sódica, levotiroxina
sódica, KB-2611 o similares; en cuanto a los
inhibidores de la absorción de colesterol, se ilustran ezetimiba,
SCH-48461 o similares; en cuanto a los inhibidores
de la lipasa, se ilustran orlistat, ATL-962,
AZM-131, RED-103004 o similares; en
cuanto a los inhibidores de la carnitina palmitoiltransferasa, se
ilustran etomoxir o similares; en cuanto a los inhibidores de la
escualeno sintasa, se ilustran
SDZ-268-198,
BMS-188494, A-87049,
RPR-101821, ZD-9720,
RPR-107393,
ER-27856 o similares; en cuanto a los derivados de ácido nicotínico, se ilustran ácido nicotínico, nicotinamida, nicomol, niceritrol, acipimox, nicorandil o similares; en cuanto a los secuestrantes de ácidos biliares, se ilustran colestiramina, colestilan, hidrocloruro de colesevelam, GT-102-279 o similares; en cuanto a los inhibidores del cotransportador de sodio/ácidos biliares, se ilustran 264W94, S-8921, SD-5613 o similares; y en cuanto a los inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol, se ilustran PNU-107368E, SC-795, JTT-705, CP-529414 o similares. Estos fármacos, probcol, los inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéricos microsomal, los inhibidores de la lipoxigenasa y los potenciadores de receptores de lipoproteínas de baja densidad se utilizan preferiblemente para la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia o las alteraciones del metabolismo
lipídico.
ER-27856 o similares; en cuanto a los derivados de ácido nicotínico, se ilustran ácido nicotínico, nicotinamida, nicomol, niceritrol, acipimox, nicorandil o similares; en cuanto a los secuestrantes de ácidos biliares, se ilustran colestiramina, colestilan, hidrocloruro de colesevelam, GT-102-279 o similares; en cuanto a los inhibidores del cotransportador de sodio/ácidos biliares, se ilustran 264W94, S-8921, SD-5613 o similares; y en cuanto a los inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol, se ilustran PNU-107368E, SC-795, JTT-705, CP-529414 o similares. Estos fármacos, probcol, los inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéricos microsomal, los inhibidores de la lipoxigenasa y los potenciadores de receptores de lipoproteínas de baja densidad se utilizan preferiblemente para la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia o las alteraciones del metabolismo
lipídico.
En cuanto a los supresores del apetito, se
ilustran los inhibidores de la reabsorción de monoaminas, los
inhibidores de la reabsorción de serotonina, los estimuladores de
la liberación de serotonina, los agonistas de serotonina
(especialmente agonistas de 5HT_{2C}), los inhibidores de la
reabsorción de noradrenalina, los estimuladores de la liberación de
noradrenalina, los agonistas del adrenoceptor \alpha_{1}, los
agonistas de adrenoceptor \beta_{2}, los agonistas de dopamina,
los antagonistas de receptores cannabinoides, antagonistas del
receptor de ácido \gamma-aminobutírico, los
antagonistas de histamina H_{3}, la L-histidina,
la leptina, los análogos de leptina, los agonistas del receptor de
leptina, los agonistas del receptor de melanocortina (especialmente,
agonistas de MC_{3}-R, agonistas de
MC_{4}-R), la hormona \alpha estimuladora de
melanocitos, el transcrito regulado por cocaína y anfetamina, la
proteína mahogany, los agonistas de enterostatina, la calcitonina,
el péptido relacionado con el gen de la calcitonina, la bombesina,
los agonistas de colecistoquinina (especialmente los agonistas de
CCK-A), la hormona liberadora de corticotropina, los
análogos de la hormona liberadora de corticotropina, los agonistas
de la hormona liberadora de corticotropina, la urocortina, la
somatostatina, los análogos de somatostatina, los agonistas del
receptor de somatostatina, el péptido activador de la adenilato
ciclasa de la pituitaria, el factor neurotrófico derivado de
cerebro, el factor neurotrófico ciliar, la hormona liberadora de
tirotropina, la neurotensina, la sauvagina, los antagonistas del
neuropéptido Y, los antagonistas de péptidos opioides, antagonistas
de galanina, los antagonistas de la hormona concentradora de
melanina, inhibidores de la proteína relacionada con agouti y los
antagonistas del receptor de orexina. Concretamente, en cuanto a
los inhibidores de la reabsorción de monoaminas, se ilustran
mazindol o similares; en cuanto a los inhibidores de la reabsorción
de serotonina, se ilustran hidrocloruro de dexfenfluramina,
fenfluramina, hidrocloruro de sibutramina, maleato de fluvoxamina,
hidrocloruro de sertralina o similares; en cuanto a los agonistas
de serotonina, se ilustran inotriptan,
(+)-norfenfluramina o similares; en cuanto a los
inhibidores de la reabsorción de noradrenalina, se ilustran
bupropion, GW-320659 o similares; en cuanto a los
estimuladores de la liberación de noradrenalina, rolipram,
YM-992 o similares; en cuanto a los agonistas del
adrenoceptor \beta_{2}, se ilustran amfetamina,
dextroamfetamina, fentermina, benzfetamina, metanfetamina,
fendimetrazina, fenmetrazina, dietilpropion, fenilpropanolamina,
clobenzorex o similares; en cuanto a los agonistas de dopamina, se
ilustran ER-230, doprexina, mesilato de
bromocriptina o similares; en cuanto a los antagonistas de
receptores cannabinoides, se ilustran rimonabant o similares; en
cuanto a los antagonistas del receptor de ácido
\gamma-aminobutírico, se ilustran topiramato o
similares; en cuanto a los antagonistas de histamina H_{3}, se
ilustran GT-2394 o similares; en cuanto a la
leptina, los análogos de leptina o los agonistas del receptor de
leptina, se ilustran LY-355101 o similares; en
cuanto a los agonistas de colecistoquinina (especialmente agonistas
de CCK-A), se ilustran SR-146131,
SSR-125180, BP-3,200,
A-71623, FPL-15849,
GI-248573, GW-7178,
GI-181771, GW-7854,
A-71378 o similares; y en cuanto a los antagonistas
del neuropéptido Y, se ilustran
SR-120819-A,
PD-160170, NGD-95-1,
BIBP-3226,
1229-U-91,
CGP-71683, BIBO-3304, CP-671906-01, J-115814 o similares. Los supresores del apetito se utilizan preferiblemente para la diabetes, la tolerancia alterada a la glucosa, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, las alteraciones del metabolismo lipídico, la aterosclerosis, la hipertensión, la insuficiencia cardíaca congestiva, el edema, la hiperuricemia o la gota, y más preferiblemente para la obesidad por estimular o inhibir las actividades de las monoaminas o los péptidos bioactivos intracerebrales en el sistema regulador del apetito central y suprimir el apetito, conduciendo a la reducción de la absorción de
energía.
CGP-71683, BIBO-3304, CP-671906-01, J-115814 o similares. Los supresores del apetito se utilizan preferiblemente para la diabetes, la tolerancia alterada a la glucosa, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, las alteraciones del metabolismo lipídico, la aterosclerosis, la hipertensión, la insuficiencia cardíaca congestiva, el edema, la hiperuricemia o la gota, y más preferiblemente para la obesidad por estimular o inhibir las actividades de las monoaminas o los péptidos bioactivos intracerebrales en el sistema regulador del apetito central y suprimir el apetito, conduciendo a la reducción de la absorción de
energía.
En cuanto a los inhibidores de la enzima
conversora de angiotensina, se ilustran captopril, maleato de
enalapril, alacepril, hidrocloruro de delapril, ramipril,
lisinopril, hidrocloruro de imidapril, hidrocloruro de benazepril,
monohidrato de ceronapril, cilazapril, fosinopril sódico,
perindopril erbumina, moveltipril cálcico, hidrocloruro de
quinapril, hidrocloruro de espirapril, hidrocloruro de temocapril,
trandolapril, zofenopril cálcico, hidrocloruro de moexipril,
rentiapril o similares. Los inhibidores de la enzima conversora de
angiotensina enzima se utilizan preferiblemente para las
complicaciones diabéticas o la hipertensión.
\newpage
En cuanto a los inhibidores de la endopeptidasa
neutra, se ilustran omapatrilat, MDL-100240,
fasidotril, sampatrilat, GW-660511X, mixanpril,
SA-7060, E-4030,
SLV-306, ecadotril o similares. Los inhibidores
neutros de endopeptidasa son preferiblemente utilizados para las
complicaciones diabéticas o la hipertensión.
En cuanto a los antagonistas del receptor de
angiotensina II, se ilustran candesartan cilexetil, candesartan
cilexetil/hidroclorotiazida, losartan potásico, mesilato de
eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan,
EXP-3174,
L-158809, EXP-3312, olmesartan, tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701 o similares. Los antagonistas del receptor de angiotensina II se utilizan preferiblemente para las complicaciones diabéticas o la hipertensión.
L-158809, EXP-3312, olmesartan, tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701 o similares. Los antagonistas del receptor de angiotensina II se utilizan preferiblemente para las complicaciones diabéticas o la hipertensión.
En cuanto a los inhibidores de la enzima
conversora de endotelina, se ilustran CGS-31447,
CGS-35066,
SM-19712 o similares; en cuanto a los antagonistas del receptor de endotelina, se ilustran L-749805, TBC-3214, BMS-182874, BQ-610, TA-0201, SB-215355, PD-180988, sitaxsentan sódico, BMS-193884, darusentan, TBC-3711, bosentan, tezosentan sódico, J-104132, YM-598, S-0139, SB-234551, RPR-118031A, ATZ-1993, RO-61-1790, ABT-546, enlasentan, BMS-207940 o similares. Estos fármacos se utilizan preferiblemente para las complicaciones diabéticas o la hipertensión, y más preferiblemente para la hipertensión.
SM-19712 o similares; en cuanto a los antagonistas del receptor de endotelina, se ilustran L-749805, TBC-3214, BMS-182874, BQ-610, TA-0201, SB-215355, PD-180988, sitaxsentan sódico, BMS-193884, darusentan, TBC-3711, bosentan, tezosentan sódico, J-104132, YM-598, S-0139, SB-234551, RPR-118031A, ATZ-1993, RO-61-1790, ABT-546, enlasentan, BMS-207940 o similares. Estos fármacos se utilizan preferiblemente para las complicaciones diabéticas o la hipertensión, y más preferiblemente para la hipertensión.
En cuanto a los agentes diuréticos, se ilustran
clortalidona, metolazona, ciclopentiazida, triclorometiazida,
hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida,
penflutizida, meticlotiazida, indapamida, tripamida, mefrusida,
azosemida, ácido etacrínico, torasemida, piretanida, furosemida,
bumetanida, meticrano, canrenoato potásico, espironolactona,
triamtereno, aminofilina, hidrocloruro de cicletanina,
LLU-\alpha, PNU-80873A,
isosorbida, D-manitol, D-sorbitol,
fructosa, glicerina, acetazolamida, metazolamida,
FR-179544, OPC-31260, lixivaptan,
hidrocloruro de conivaptan o similares. Los fármacos diuréticos se
utilizan preferiblemente utilizado para las complicaciones
diabéticas, la hipertensión, la insuficiencia cardíaca congestiva o
el edema, y más preferiblemente para la hipertensión, la
insuficiencia cardíaca congestiva o el edema por reducir la presión
arterial o mejorar el edema aumentando la excreción urinaria.
En cuanto a los antagonistas de calcio, se
ilustran aranidipina, hidrocloruro de efonidipina, hidrocloruro de
nicardipina, hidrocloruro de barnidipina, hidrocloruro de
benidipina, hidrocloruro de manidipina, cilnidipina, nisoldipina,
nitrendipina, nifedipina, nilvadipina, felodipina, besilato de
amlodipina, pranidipina, hidrocloruro de lercanidipina, isradipina,
elgodipina, azelnidipina, lacidipina, hidrocloruro de vatanidipina,
lemildipina, hidrocloruro de diltiazem, maleato de clentiazem,
hidrocloruro de verapamilo, S-verapamilo,
hidrocloruro de fasudilo, hidrocloruro de bepridil, hidrocloruro de
gallopamil o similares; en cuanto a los agentes antihipertensores
vasodilatadores, se ilustran indapamida, hidrocloruro de
todralazina, hidrocloruro de hidralazina, cadralazina, budralazina
o similares; en cuanto a los agentes bloqueadores simpáticos, se
ilustran hidrocloruro de amosulalol, hidrocloruro de terazosina,
hidrocloruro de bunazosina, hidrocloruro de prazosina, mesilato de
doxazosina, hidrocloruro de propranolol, atenolol, tartrato de
metoprolol, carvedilol, nipradilol, hidrocloruro de celiprolol,
nebivolol, hidrocloruro de betaxolol, pindolol, hidrocloruro de
tertatolol, hidrocloruro de bevantolol, maleato de timolol,
hidrocloruro de carteolol, hemifumarato de bisoprolol, malonato de
bopindolol, nipradilol, sulfato de penbutolol, hidrocloruro de
acebutolol, hidrocloruro de tilisolol, nadolol, urapidil, indoramina
o similares; en cuanto a los agentes antihipertensores que actúan
centralmente, se ilustran reserpina o similares; y en cuanto a los
agonistas del adrenoceptor \alpha_{2}, se ilustran hidrocloruro
de clonidina, metildopa, CHF-1035, acetato de
guanabenz, hidrocloruro de guanfacina, moxonidina, lofexidina,
hidrocloruro de talipexol o similares. Estos fármacos se utilizan
preferiblemente para la hipertensión.
En cuanto a los agentes antiplaquetarios, se
ilustran hidrocloruro ticlopidina, dipiridamol, cilostazol,
icosapentato de etilo, hidrocloruro de sarpogrelato, dihidrocloruro
de dilazep, trapidil, beraprost sódico, aspirina o similares. Los
agentes antiplaquetarios se utilizan preferiblemente para la
aterosclerosis o la insuficiencia cardíaca congestiva.
En cuanto a los inhibidores de la síntesis de
ácido úrico, se ilustran alopurinol, oxipurinol o similares; en
cuanto a los agentes uricosúricos, se ilustran benzbromarona,
probenecida o similares; y en cuanto a los alcalinizadores
urinarios, se ilustran hidrogenocarbonato de sodio, citrato de
potasio, citrato de sodio o similares. Estos fármacos se utilizan
preferiblemente para la hiperuricemia o la gota.
En el caso de los usos combinados con fármacos
diferentes de los inhibidores de SGLT2, por ejemplo, en el uso para
la diabetes, es preferible la combinación con al menos un miembro
del grupo que consiste en un potenciador de la sensibilidad a la
insulina, un inhibidor de la absorción de glucosa, una biguanida, un
potenciador de la secreción de insulina, un inhibidor de SGLT2s,
una insulina o análogo de insulina, un antagonista del receptor de
glucagón, un estimulador del receptor quinasa de insulina, un
inhibidor de la tripeptidil peptidasa II, un inhibidor de la
dipeptidil peptidasa IV, un inhibidor de la proteína tirosina
fosfatasa 1B, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un
inhibidor de la glucosa-6-fosfatasa,
un inhibidor de la
fructosa-6-bifosfatasa, un
inhibidor de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la
gluconeogénesis hepática, D-quiroinositol, un
inhibidor de la glucógeno sintasa quinasa 3, el péptido 1 de tipo
glucagón, un análogo del péptido 1 de tipo glucagón, un agonista
del péptido 1 de tipo glucagón, amilina, un análogo de amilina, un
agonista de amilina y un supresor del apetito; es más preferible la
combinación con al menos un miembro del grupo que consiste en un
potenciador de la sensibilidad a la insulina, una biguanida, un
potenciador de la secreción de insulina, un inhibidor de SGLT2s,
una insulina o análogo de insulina, un antagonista del receptor de
glucagón, un estimulador del receptor quinasa de insulina, un
inhibidor de la tripeptidil peptidasa II, un inhibidor de la
dipeptidil peptidasa IV, un inhibidor de la proteína tirosina
fosfatasa 1B, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un
inhibidor de la glucosa-6-fosfatasa,
un inhibidor de la
fructosa-6-bifosfatasa, un inhibidor
de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeogénesis
hepática, D-quiroinositol, un inhibidor de la
glucógeno sintasa quinasa 3, el péptido 1 de tipo glucagón, un
análogo del péptido 1 de tipo glucagón, un agonista del péptido 1
de tipo glucagón, amilina, un análogo de amilina y un agonista de
amilina; y es muy preferible la combinación con al menos un miembro
del grupo que consiste en un potenciador de la sensibilidad a la
insulina, una biguanida, un potenciador de la secreción de insulina,
un inhibidor de SGLT2 y una insulina o análogo de insulina. De un
modo similar, en el uso para las complicaciones diabéticas, es
preferible la combinación con al menos un miembro del grupo que
consiste en un potenciador de la sensibilidad a la insulina, un
inhibidor de la absorción de glucosa, una biguanida, un potenciador
de la secreción de insulina, un inhibidor de SGLT2, una insulina o
análogo de insulina, un antagonista del receptor de glucagón, un
estimulador del receptor quinasa de insulina, un inhibidor de la
tripeptidil peptidasa II, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa
IV, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor
de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la
glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor de
la fructosa-6-bifosfatasa, un
inhibidor de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la
gluconeogénesis hepática, D-quiroinositol,
inhibidores de la glucógeno sintasa quinasa-3, el
péptido 1 de tipo glucagón, un análogo del péptido 1 de tipo
glucagón, un agonista del péptido 1 de tipo glucagón, amilina, un
análogo de amilina, un agonista de amilina, un inhibidor de la
aldosa reductasa, un inhibidor de la formación de productos finales
de glucosilación avanzada, un inhibidor de la proteína quinasa C,
un antagonista de ácido \gamma-aminobutírico, un
antagonista del canal del sodio, un inhibidor del transcrito del
factor NF-\kappaB, un inhibidor de la peroxidasa
lipídica, un inhibidor de la dipeptidasa ácida
N-acetilada conectada a \alpha, el factor de
crecimiento I de tipo insulínico, el factor de crecimiento derivado
de plaquetas, un análogo del factor de crecimiento derivado de
plaquetas, el factor de crecimiento epidérmico, el factor de
crecimiento nervioso, un derivado de carnitina, uridina,
5-hidroxi-1-metilhidantoína,
EGB-761, bimoclomol, sulodexida,
Y-128, un inhibidor de la enzima conversora de
angiotensina, un inhibidor de la endopeptidasa neutra, un
antagonista del receptor de angiotensina II, un inhibidor de la
enzima conversora de endotelina, un antagonista del receptor de
endotelina y un agente diurético; y es más preferible la combinación
con al menos un miembro del grupo que consiste en un inhibidor de
la aldosa reductasa, un inhibidor de la enzima conversora de
angiotensina, un inhibidor de la endopeptidasa neutra y un
antagonista del receptor de angiotensina II.
Además, en el uso para la obesidad, es
preferible la combinación con al menos un miembro del grupo que
consiste en un potenciador de la sensibilidad a la insulina, un
inhibidor de la absorción de glucosa, una biguanida, un potenciador
de la secreción de insulina, un inhibidor de SGLT2, una insulina o
análogo de insulina, un antagonista del receptor de glucagón, un
estimulador del receptor quinasa de insulina, un inhibidor de la
tripeptidil peptidasa II, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa
IV, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor
de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la
glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor
de la fructosa-6-bifosfatasa, un
inhibidor de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la
gluconeogénesis hepática, D-quiroinositol, un
inhibidor de la glucógeno sintasa quinasa 3, el péptido 1 de tipo
glucagón, un análogo del péptido 1 de tipo glucagón, un agonista
del péptido 1 de tipo glucagón, amilina, un análogo de amilina, un
agonista de amilina, un agonista del adrenoceptor \beta3 y un
supresor del apetito; y es más preferible la combinación con al
menos un miembro del grupo que consiste en un inhibidor de SGLT2, un
agonista del adrenoceptor \beta_{3} y un supresor del
apetito.
Cuando las composiciones farmacéuticas de la
presente invención se emplean en el tratamiento práctico, se
utilizan diversas formas de dosificación dependiendo de sus usos. En
cuanto a los ejemplos de las formas de dosificación, se ilustran
polvos, gránulos, gránulos finos, jarabes secos, comprimidos,
cápsulas, inyectables, soluciones, pomadas, supositorios,
cataplasmas y similares, que se administran oralmente o
parenteralmente. Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención también incluyen una formulación de liberación sostenida
incluyendo una formulación mucoadhesiva gastrointestinal (por
ejemplo, Publicaciones Internacionales Núms. WO99/10010, WO99/26606,
y Publicación de Patente Japonesa Núm.
2001-2567).
Estas composiciones farmacéuticas se pueden
preparar mezclando con o diluyendo y disolviendo con un aditivo
farmacéutico apropiado tal como excipientes, disgregantes,
aglutinantes, lubricantes, diluyentes, tampones, agentes de
isotonicidad, antisépticos, agentes humectantes, emulsionantes,
agentes dispersantes, agentes estabilizadores, coadyuvantes de
disolución y similares, y formulando la mezcla de acuerdo con los
métodos convencionales. En el caso de los usos del compuesto de la
presente invención combinado con el fármaco o los fármacos distintos
de los inhibidores de SGLT1, se pueden preparar formulando cada
ingrediente activo juntos o individualmente.
Cuando las composiciones farmacéuticas de la
presente invención se emplean en el tratamiento práctico, la
dosificación de un compuesto representado por la anterior fórmula
general (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como
ingrediente activo se decide apropiadamente dependiendo de la edad,
el sexo, el peso corporal y el grado de los síntomas y el
tratamiento de cada, que se encuentra aproximadamente dentro del
intervalo de 0,1 a 1,000 mg por día por ser humano adulto en el caso
de la administración oral y aproximadamente dentro del intervalo de
0,01 a 300 mg por día por ser humano adulto en el caso de la
administración parenteral, y la dosis diaria se puede dividir en una
a varias dosis por día y administrar adecuadamente. Asimismo, en el
caso de los usos del compuesto de la presente invención combinado
con el fármaco o los fármacos distintos de los inhibidores de SGLT1,
la dosificación del compuesto de la presente invención se puede
reducir, dependiendo de la dosificación del fármaco o los fármacos
distintos de los inhibidores de SGLT1.
\newpage
La presente invención se ilustra adicionalmente
con más detalle por medio de los siguientes Los ejemplos de
Referencia, Ejemplos y Ejemplos de Ensayo. No obstante, la presente
invención no está limitada a estos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
1
A una solución de ácido
2-benciloxicarbonilamino-2-metil-propiónico
(1 g) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se le añadieron
1-hidroxibenzotriazol (0,63 g), hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(1,21 g), trietilamina (1,76 mL) y una solución acuosa de amoniaco
al 28% (2 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó con 0,5 moles/L ácido clorhídrico, agua, 1 moles/L una solución
acuosa de hidróxido de sodio, agua y salmuera sucesivamente, y se
secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a
presión reducida para dar
2-benciloxicarbonilamino-2-metilpropionamida
(0,26 g). Esta sustancia se disolvió en metanol (5 mL). A la
solución se le añadió polvo de paladio-carbono al
10% (30 mg), y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno
durante 3 horas. La materia insoluble se eliminó mediante
filtración, y el producto filtrado se concentró a presión reducida
para dar el compuesto del título (0,11 g).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm:
1,15 (6H, s), 1,9 (2H, s ancho), 6,83 (1H, s
ancho), 7,26 (1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
2
A una suspensión de hidruro de sodio (60%, 3,85
g) en tetrahidrofurano (250 mL) se le añadió etilo
4-metil-3-oxo-pentanoato
de (15,2 g), y la mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos. A la
mezcla de reacción se le añadió una solución de bromuro de
4-bromobencilo (20 g) en tetrahidrofurano (100 mL),
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la
mezcla de reacción se le añadió agua, y la mezcla resultante se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión
reducida. A una solución del residuo en tolueno (10 mL) se le
añadió monohidrato de hidrazina (8,01 g), y la mezcla se agitó a
100ºC durante la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción a
la temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión
reducida. Al residuo se le añadió acetato de etilo (20 mL), y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los
cristales precipitados se recogieron mediante filtración. Los
cristales recogidos se lavaron con agua y n-hexano
sucesivamente, y se secaron a 40ºC a presión reducida para dar el
compuesto del título (11,5 g).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm:
1,07 (6H, d, J = 7,1 Hz),
2,75-2,9 (1H, m), 3,55 (2H, s),
7,05-7,15 (2H, m), 7,35-7,45 (2H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
3
A una suspensión de
4-[(4-bromofenil)metil]-1,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona
(5,0 g) en diclorometano (50 mL) se le añadieron
acetobromo-\alpha-D-glucosa
(7,0 g), benciltri(n-butil)cloruro de amonio (5,3 g)
y una solución acuosa de hidróxido de sodio de 5 moles/L (8,5 mL), y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La capa
orgánica se separó, y el disolvente se eliminó a presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel
de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 1/1) para
dar el compuesto del título (4,12 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,1-1,25 (6H, m), 1,86 (3H, s),
2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,85-2,95
(1H, m), 3,58 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,64 (1H, d, J = 16,2 Hz),
3,8-3,95 (1H, m), 4,15 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 2,2
Hz), 4,32 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 3,9 Hz), 5,15-5,35
(3H, m), 5,53 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,95-7,05 (2H,
m), 7,3-7,4 (2H, m).
\newpage
Ejemplo de Referencia
4
A una solución de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-bromofenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
(3,0 g) y ácido 3-butenoico (1,0 g) en acetonitrilo
(15 mL) se le añadieron trietilamina (2,4 g), acetato de paladio
(II) (0,11 g) y
tris(2-metilfenil)fosfina (0,29 g), y
la mezcla se sometió a reflujo protegiéndola de la luz. El
disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
acetato de etilo-diclorometano/metanol = 10/1) para
dar el compuesto del título (1,74 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,84 (3H, s),
2,01 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,8-2,95
(1H, m), 3,2-3,3 (2H, m), 3,59 (1H, d, J = 16,0 Hz),
3,66 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,18
(1H, dd, J = 12,3 Hz, 1,8 Hz), 4,33 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 3,8 Hz),
5,15-5,35 (3H, m), 5,4-5,5 (1H, m),
6,2-6,3 (1H, m), 6,4-6,5 (1H, m),
7,0-7,1 (2H, m), 7,2-7,3 (2H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 4 utilizando ácido
acrílico en lugar de ácido 3-butenoico.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,19 (6H, d, J = 7,3 Hz), 1,84 (3H, s), 2,01
(3H, s), 2,04 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,85-3,0 (1H,
m), 3,66 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,73 (1H, d, J = 16,2 Hz),
3,85-3,95 (1H, m), 4,2 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 2,2
Hz), 4,34 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 4,1 Hz), 5,15-5,35
(3H, m), 5,5 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,4 (1H, d, J = 15,7 Hz),
7,15-7,2(2H, m), 7,4-7,5 (2H,
m), 7,71 (1H, d, J = 15,7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]fenil}-metil)-5-isopropil-1H-pirazol
(0,34 g) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se le añadieron
hidrocloruro de glicinamida (0,12 g),
1-hidroxibenzotriazol (0,09 g), hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(0,15 g) y trietilamina (0,27 g), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. La materia insoluble se
eliminó mediante filtración. Al producto filtrado se le añadieron
una solución acuosa de hidróxido de sodio de 5 moles/L (0,5 mL), y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La
materia insoluble se eliminó mediante filtración, y el producto
filtrado se purificó mediante cromatografía en columna de fase
inversa preparativa (Shiseido CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 \mum, 120
\ring{A}, 20 x 50 mm, velocidad de flujo 30 mL/minuto, gradiente
lineal, agua/acetonitrilo = 90/10-10/90) para dar
4-({4-[(1E)-3-(carbamoil-metilcarbamoil)prop-1-enil]fenil}metil)-3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-1H-pirazol
(0,03 g). Esta sustancia se disolvió en metanol (1 mL). A la
solución se le añadió polvo de paladio sobre carbono al 10% (0,01
g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de
hidrógeno durante 3 horas. La materia insoluble se eliminó mediante
filtración, y el disolvente del producto filtrado se eliminó a
presión reducida para dar el compuesto del título (0,02 g).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m),
1,85-1,95 (2H, m), 2,25 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,6
(2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85-2,95 (1H, m),
3,25-3,4 (4H, m), 3,6-3,9 (6H, m),
5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando cloruro de amonio
en lugar de hidrocloruro de glicinamida.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m),
1,8-1,95 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,58
(2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85-2,95 (1H, m),
3,3-3,45 (4H, m), 3,6-3,8 (3H, m),
3,8-3,9 (1H, m), 5,0-5,1 (1H, m),
7,0-7,15 (4H, m).
\newpage
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando
3-aminopropionamida en lugar de hidrocloruro de
glicinamida.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m),
1,8-1,95 (2H, m), 2,15 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,4 (2H,
t, J = 6,7 Hz), 2,56 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85-2,95
(1H, m), 3,25-3,45 (6H, m), 3,6-3,9
(4H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15
(4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando hidrocloruro de
N-benciloxicarbonil-1,2-diaminoetano
en lugar de hidrocloruro de glicinamida.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m),
1,85-1,95 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,58 (
2H, t, J = 7,5 Hz), 2,8 (2H, t, J = 6,1 Hz),
2,85-2,95 (1H, m), 3,2-3,4 (6H, m),
3,6-3,9 (4H, m), 5,0-5,1 (1H, m),
7,0-7,15 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando hidrocloruro de
N-benciloxicarbonil-1,3-diaminopropano
en lugar de hidrocloruro de glicinamida.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m),
1,6-1,7 (2H, m), 1,8-1,95 (2H, m),
2,17 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,68 (2H, t, J =
7,1 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,22 (2H, t, J = 6,7
Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (4H,
m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando hidrocloruro de
N-benciloxicarbonil-1,4-diaminobutano
en lugar de hidrocloruro de glicinamida.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m),
1,45-1,65 (4H, m), 1,8-1,95 (2H, m),
2,16 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,83 (2H, t, J =
7,0 Hz), 2,85-3,0 (1H, m), 3,17 (2H, t, J = 6,6 Hz),
3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (4H, m),
5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando hidrocloruro de
L-tirosinamida en lugar de hidrocloruro de
glicinamida.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m),
1,7-1,8 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m),
2,44 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 13,9 Hz, 9,3 Hz),
2,85-2,95 (1H, m), 3,04 (1H, dd, J = 13,9 Hz, 5,5
Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (4H,
m), 4,57 (1H, dd, J = 9,3 Hz, 5,5 Hz), 5,0-5,1 (1H,
m), 6,65-6,75 (2H, m), 6,95-7,15
(6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando bencilamina en
lugar de hidrocloruro de glicinamida.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m),
1,85-1,95 (2H, m), 2,22 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57
(2H, t, J = 7,5 Hz), 2,8-2,95 (1H, m),
3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (4H, m),
4,33 (2H, s), 5,0-5,1 (1H, m),
7,0-7,15 (4H, m), 7,15-7,45 (5H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando fenetilamina en
lugar de hidrocloruro de glicinamida.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m),
1,75-1,9 (2H, m), 2,12 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,51
(2H, t, J = 7,7 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,5 Hz),
2,8-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (6H, m),
3,6-3,9 (4H, m), 5,0-5,15 (1H, m),
6,95-7,05 (2H, m), 7,05-7,3 (7H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando
3-picolilamina en lugar de hidrocloruro de
glicinamida.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,15 (6H, m),
1,85-1,95 (2H, m), 2,22 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,56
(2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85-2,95 (1H, m),
3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (4H, m),
4,37 (2H, s), 5,0-5,1 (1H, m),
7,0-7,15 (4H, m), 7,35-7,45 (1H, m),
7,7-7,8 (1H, m), 8,4-8,45 (1H, m),
8,45-8,5 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando
2-(2-aminoetil)piridina en lugar de
hidrocloruro de glicinamida.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,15 (6H, m),
1,75-1,9 (2H, m), 2,11 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,51
(2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85-3,0 (3H, m),
3,25-3,45 (4H, m), 3,52 (2H, t, J = 6,9 Hz),
3,6-3,9 (4H, m), 5,0-5,1 (1H, m),
6,95-7,15 (4H, m), 7,2-7,35 (2H, m),
7,7-7,8 (1H, m), 8,4-8,5 (1H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando
N,N-dimetiletilen-
diamina en lugar de hidrocloruro de glicinamida.
diamina en lugar de hidrocloruro de glicinamida.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m),
1,8-1,95 (2H, m), 2,17 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,25
(6H, s), 2,42 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,5 Hz),
2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,4 (6H, m),
3,6-3,9 (4H, m), 5,0-5,1 (1H, m),
7,0-7,15 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando
4-(2-aminoetil)morfolina en lugar de
hidrocloruro de glicinamida.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m),
1,8-1,95 (2H, m), 2,17 (2H, t, J = 7,6 Hz),
2,4-2,55 (6H, m), 2,58 (2H, t, J = 7,6 Hz),
2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (6H,
m), 3,6-3,9 (8H, m), 5,0-5,1 (1H,
m), 7,0-7,15 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando
N,N-bis(2-hidroxietil)-etilendiamina
en lugar de hidrocloruro de glicinamida.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,15 (6H, m),
1,8-1,95 (2H, m), 2,18 (2H, t, J = 7,5 Hz),
2,5-2,7 (8H, m), 2,85-2,95 (1H, m),
3,25 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,3-3,4 (4H, m),
3,5-3,9 (8H, m), 5,0-5,1 (1H, m),
7,0-7,15 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando
N,N-bis(2-hidroxietil)-1,3-diaminopropano
en lugar de hidrocloruro de glicinamida.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m),
1,6-1,75 (2H, m), 1,8-1,95 (2H, m),
2,17 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,5-2,75 (8H, m),
2,8-2,95 (1H, m), 3,21 (2H, t, J = 6,7 Hz),
3,25-3,45 (4H, m), 3,5-3,9 (8H, m),
5,0-5,15 (1H, m), 7,0-7,2 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando
N,N-dimetil-1,3-diaminopropano
en lugar de hidrocloruro de glicinamida.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,15 (6H, m),
1,6-1,75 (2H, m), 1,8-1,95 (2H, m),
2,16 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,22 (6H, s), 2,3-2,35
(2H,m), 2,57 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85-2,95 (1H, m),
3,17 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,25-3,45 (4H, m),
3,6-3,9 (4H, m), 5,0-5,1 (1H, m),
7,0-7,15 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando
1-(2-aminoetil)imidazol en lugar de
hidrocloruro de glicinamida.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,15 (6H, m),
1,8-2,0 (4H, m), 2,17 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,57 (2H,
t, J = 7,7 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,14 (2H, t, J =
6,8 Hz), 3,3-3,45 (4H, m), 3,6-3,9
(4H, m), 4,03 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,0-5,1 (1H, m),
6,9-7,0 (1H, m), 7,0-7,15 (5H, m),
7,6-7,7 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando
2-aminoetanol en lugar de hidrocloruro de
glicinamida.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m),
1,8-1,95 (2H, m), 2,18 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57
(2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,27 (2H, t,
J = 5,8 Hz), 3,3-3,5 (4H, m), 3,57 (2H, t, J = 5,9
Hz), 3,6-3,9 (4H, m), 5,0-5,1 (1H,
m), 7,0-7,15 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando
2-amino-1,3-propanodiol
en lugar de hidrocloruro de glicinamida.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m),
1,8-1,95 (2H, m), 2,21 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,58
(2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85-2,95 (1H, m),
3,3-3,45 (4H, m), 3,55-3,95 (9H, m),
5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando
2-amino-2-metil-1,3-propanodiol
en lugar de hidrocloruro de glicinamida.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,15 (6H, m), 1,22 (3H, s),
1,8-1,95 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,58
(2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85-2,95 (1H, m),
3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,9 (8H, m),
5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando
tris(hidroximetil)aminometano en lugar de hidrocloruro
de glicinamida.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m),
1,8-1,95 (2H, m), 2,23 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,59
(2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85-2,95 (1H, m),
3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (10H, m),
5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando hidrocloruro de
L-alaninamida en lugar de hidrocloruro de
glicinamida.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,32 (3H, d, J
= 7,2 Hz), 1,8-1,95 (2H, m),
2,15-2,25 (2H, m), 2,58 (2H, t, J = 7,5 Hz),
2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H,
m), 3,6-3,9 (4H, m), 4,32(1H, q, J = 7,2 Hz),
5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando hidrocloruro
L-serinamida en lugar de hidrocloruro de
glicinamida.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m),
1,85-1,95 (2H, m), 2,2-2,3 (2H, m),
2,59 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,85-2,95 (1H, m),
3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (6H, m),
4,4 (1H, t, J = 5,2 Hz), 5,0-5,1 (1H, m),
7,05-7,15 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando
2-amino-2-metilpropionamida
en lugar de hidrocloruro de glicinamida.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,44 (6H, s),
1,8-1,95 (2H, m), 2,18 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,58
(2H, t, J = 7,4 Hz), 2,85-2,95 (1H, m),
3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (4H, m),
5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando
N-acetiletilen-
diamina en lugar de hidrocloruro de glicinamida.
diamina en lugar de hidrocloruro de glicinamida.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m),
1,8-1,95 (5H, m), 2,16 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,57
(2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85-2,95 (1H, m),
3,2-3,45 (8H, m), 3,6-3,9 (4H, m),
5,0-5,15 (1H, m), 7,0-7,15 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]fenil}-metil)-5-isopropil-1H-pirazol
(32 mg) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se le añadieron
cloruro de amonio (8 mg), 1-hidroxibenzotriazol (9
mg), hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(15 mg) y trietilamina (21 mg), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. La materia insoluble se eliminó mediante
filtración, se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio de 5
moles/L (0,5 mL) al producto filtrado, y la mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La materia insoluble se
eliminó mediante filtración, y el producto filtrado se purificó
mediante cromatografía en columna de fase inversa preparativa
(Shiseido CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 \mum, 120 \ring{A}, 20 x
50mm, velocidad de flujo 30 mL/minuto, gradiente lineal,
agua/acetonitrilo = 90/10-10/90) para dar el
compuesto del título (7 mg).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m),
2,8-2,95 (1H, m), 3,05-3,15 (2H, m),
3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (4H, m),
5,0-5,15 (1H, m), 6,15-6,35 (1H, m),
6,48 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,1-7,2 (2H, m),
7,2-7,3 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 26 utilizando
2-amino-2-metil-1,3-propanodiol
y
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-2-carboxivinil]fenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol
en lugar de cloruro de amonio y
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]fenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol,
respectivamente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,3 (3H, s),
2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H,
m), 3,6-3,9 (8H, m), 5,05-5,15 (1H,
m), 6,64 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,2-7,3 (2H, m),
7,4-7,5 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 26 utilizando
tris(hidroximetil)aminometano y
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-2-carboxivinil]fenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol
en lugar de cloruro de amonio y
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]fenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol,
respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m),
2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H,
m), 3,67 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 5,3 Hz), 3,7-3,9 (9H,
m), 5,05-5,15 (1H, m), 6,69 (1H, d, J = 15,7 Hz),
7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,48 (1H, d, J =
15,7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 26 utilizando
2-amino-2-metilpropionamida
y
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-2-carboxivinil]fenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol
en lugar de cloruro de amonio y
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]fenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol,
respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,52 (6H, s),
2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H,
m), 3,67 (1H, dd, J = 11,9 Hz, 5,1 Hz), 3,7-3,9 (3H,
m), 5,0-5,15 (1H, m), 6,6 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,24
(2H, d, J = 8,4 Hz), 7,4-7,5 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
2-benciloxicarbonilamino-2-metil-propiónico
(0,5 g) en diclorometano (5 mL) se le añadieron hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(0,61 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,43 g) y
2-aminoetanol (1,16 g), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se
le añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano.
La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y salmuera sucesivamente, y se secó
sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión
reducida, y el residuo se disolvió en metanol (5 mL). A la solución
se le añadió polvo de paladio sobre carbono al 10% (0,10 g), y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de
hidrógeno durante 4 horas. La materia insoluble se eliminó mediante
filtración, y el disolvente del producto filtrado se eliminó a
presión reducida para dar
2-(2-amino-2-metilpropionil-amino)etanol
(0,11 g). A una solución de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]fenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol
(70 mg) en N,N-dimetilformamida (0,5 mL) se le añadieron
hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(32 mg), 1-hidroxibenzotriazol (23 mg) y
2-(2-amino-2-metil-propionilamino)etanol
(0,11 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. La materia insoluble se eliminó mediante filtración, se
añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio de 5 moles/L (0,25
mL) al producto filtrado, y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla se le añadió ácido
acético (0,09 mL), y la mezcla se diluyó con agua (1 mL). La
materia insoluble se eliminó mediante filtración, y el producto
filtrado se purificó mediante cromatografía en columna de fase
inversa preparativa (Shiseido CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 \muL, 120
\ring{A}, 20 x 50 mm, velocidad de flujo 30 mL/minuto, gradiente
lineal, agua/metanol = 90/10-10/90) para dar
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-(4-{(1E)-3-[1-(2-hidroxietilcarbamoil)-1-metiletilcarbamoil]prop-1-enil}fenil)metil)-5-isopropil-1H-pirazol
(14 mg). Esta sustancia se disolvió en metanol (0,5 mL). A la
solución se le añadió polvo de paladio sobre carbono al 10% (7 mg),
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de
hidrógeno durante 2 horas. La materia insoluble se eliminó mediante
filtración, y el disolvente del producto filtrado se eliminó a
presión reducida para dar el compuesto del título (11 mg).
\newpage
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s),
1,8-1,95 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,58
(2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85-2,95 (1H, m),
3,25-3,45 (6H, m), 3,56 (2H, t, J = 5,8 Hz),
3,6-3,9 (4H, m), 5,0-5,1 (1H, m),
7,0-7,15 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 30 utilizando hidrocloruro de
glicinamida y trietilamina en lugar de
2-aminoetanol.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s),
1,8-1,95 (2H, m), 2,22 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,58
(2H, t, J = 7,7 Hz), 2,85-2,95 (1H, m),
3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (6H, m),
5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
6
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 3 utilizando
acetobromo-\alpha-D-galactosa
en lugar de
acetobromo-\alpha-D-glucosa.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,17 (6H, d, J = 7,3 Hz), 1,88 (3H, s), 1,99
(3H, s), 2,02 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,8-2,95 (1H,
m), 3,59 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,66 (1H, d, J = 16,0 Hz),
4,05-4,25 (3H, m), 5,1 (1H, dd, J = 10,4 Hz, 3,5
Hz), 5,35-5,45 (2H, m), 5,57 (1H, d, J = 8,2 Hz),
6,95-7,05 (2H, m), 7,3-7,4 (2H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
7
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 4 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-bromofenil)-metil]-5-isopropil-1H-pirazol
en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-bromofenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,83 (3H, s),
1,99 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,8-2,95
(1H, m), 3,26 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,6 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,69
(1H, d, J = 16,2 Hz), 4,05-4,3 (3H, m), 5,1 (1H, dd,
J = 10,1 Hz, 3,5 Hz), 5,3-5,5 (3H, m),
6,2-6,3 (1H, m), 6,45 (1H, d, J = 15,9 Hz),
7,0-7,1 (2H, m), 7,2-7,3 (2H, m),
10,0-12,0 (1H, ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]-fenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol
y
2-amino-2-metil-1,3-propanodiol
en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]-fenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol
e hidrocloruro de glicinamida, respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,15 (6H, m), 1,22 (3H, s),
1,8-1,95 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,58
(2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,52 (1H,
dd, J = 9,8 Hz, 3,6 Hz), 3,55-3,8 (10H, m),
3,85-3,9 (1H, m), 5,05-5,1 (1H, m),
7,0-7,15 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]-fenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol
y
2-amino-2-metilpropionamida
en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]-fenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol
e hidrocloruro de glicinamida, respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,15 (6H, m), 1,44 (6H, s),
1,8-1,95 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,57
(2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,52 (1H,
dd, J = 9,7 Hz, 3,4 Hz), 3,55-3,65 (1H, m),
3,65-3,8 (5H, m), 3,85-3,9 (1H, m),
5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
A suspensión de alilsulfonato de sodio (2,0 g)
en cloruro de tionilo (10,4 mL) se calentó a 70ºC y se agitó
durante 1,5 días. La materia insoluble se eliminó mediante
filtración, y el disolvente del producto filtrado se eliminó a
presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en
tetrahidrofurano seco (10 mL), y el disolvente se eliminó a presión
reducida. El residuo obtenido se disolvió de nuevo en
tetrahidrofurano seco (10 mL), y el disolvente se eliminó a presión
reducida para dar cloruro de alilsulfonilo (1,26 g). A una
suspensión de hidrocloruro de
N-benciloxicarbonil-1,2-diaminoetano
(0,82 g) y trietilamina (0,63 g) en diclorometano (5 mL) se le
añadió cloruro de alilsulfonilo (0,25 g) a temperatura ambiente, y
la mezcla se agitó durante la noche. La reacción se sofocó mediante
la adición de agua, y la capa orgánica de la mezcla resultante se
separó. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico de 1 mol/L,
una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y
salmuera sucesivamente, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El
disolvente se eliminó a presión reducida para dar
N-(2-benciloxicarbonilaminoetil)alilsulfonamida
(82 mg). Esta sustancia se disolvió en acetonitrilo (0,25 mL). A la
solución se le añadieron
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-bromofenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
(70 mg), trietilamina (57 mg), acetato de paladio (II) (3 mg) y
tris(2-metilfenil)fosfina (7 mg), y la
mezcla se sometió a reflujo protegiéndola de la luz. El disolvente
se eliminó a presión reducida, y el residuo se disolvió en metanol
(0,5 mL). A esta solución se le añadió una solución acuosa de
hidróxido de sodio de 5 moles/L (0,25 mL), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La materia insoluble se eliminó
mediante filtración, y el producto filtrado se purificó mediante
cromatografía en columna de fase inversa preparativa (Shiseido
CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 \muL, 120\ring{A}, 20 x 50mm, velocidad
de flujo 30 mL/minuto, gradiente lineal, agua/metanol =
90/10-10/90) para dar
4-({4-[(1E)-3-(2-benciloxicarbonilaminoetilsulfamoil)-prop-1-enil]fenil}metil)-3-(B-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-1H-pirazol
(14 mg). Esta sustancia se disolvió en metanol (0,5 mL). A la
solución se le añadió polvo de paladio sobre carbono al 10% (5 mg),
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de
hidrógeno durante 3 horas. La materia insoluble se eliminó mediante
filtración, y el disolvente del producto filtrado se eliminó a
presión reducida para dar el compuesto del título (10 mg).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m),
2,0-2,1 (2H, m), 2,65-2,75 (4H, m),
2,85-2,95 (1H, m), 2,95-3,05 (4H,
m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (4H,
m), 5,0-5:1 (1H, m), 7,05-7,2 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de sal de ácido
p-toluenosulfónico de
2-amino-2-metilpropionato
de bencilo (Tetrahedron, 1991, Vol. 47, Núm. 2, págs.
259-270; 3,9 g) y trietilamina (2,7 g) en
diclorometano (15 mL) se le añadió cloruro de alilsulfonilo (0,75
g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. La
reacción se sofocó mediante la adición de agua, y la capa orgánica
de la mezcla resultante se separó. La capa orgánica se lavó con
ácido clorhídrico de 1 mol/L, una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y salmuera sucesivamente, y se secó
sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión
reducida para dar
N-[1-benciloxicarbonil-1-(metil)etil]alilsulfonamida
(0,48 g). A una solución de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-bromofenil)-metil]-5-isopropil-1H-pirazol
(0,40 g),
N-[1-benciloxicarbonil-1-(metil)etil]alilsulfonamida
(0,48 g) en acetonitrilo (1 mL) se le añadieron trietilamina (0,32
g), acetato de paladio (II) (14 mg) y
tris(2-metilfenil)fosfina (39 mg), y
la mezcla se sometió a reflujo protegiéndola de la luz. El
disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
n-hexano/acetato de etilo = 1/1-acetato de
etilo) para dar
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{(1E)-3-[1-benciloxicarbonil-1-(metil)etilsulfamoil]prop-1-enil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
(0,11 g). Esta sustancia se disolvió en metanol (1 mL). A la
solución se le añadió polvo de paladio sobre carbono al 10% (50
mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de
hidrógeno durante 2 horas. La materia insoluble se eliminó mediante
filtración, y el disolvente del producto filtrado se eliminó a
presión reducida para dar
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-gludopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-carboxi-1-(metil)etilsulfamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
(95 mg). A una solución de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-carboxi-1-(metil)etilsulfamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
(50 mg) en N,N-dimetilformamida (0,5 mL) se le añadieron
hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(19 mg) y 1-hidroxibenzotriazol (13 mg). Se hizo
burbujear gas amoniaco en la mezcla durante aproximadamente 2
minutos, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante la noche. La materia insoluble se eliminó mediante
filtración. Al producto filtrado se le añadió una solución acuosa de
hidróxido de sodio de 5 moles/L (0,25 mL), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le
añadió ácido acético (0,09 mL), y la mezcla se diluyó con agua (1
mL). La materia insoluble se eliminó mediante filtración, y el
producto filtrado se purificó mediante cromatografía en columna de
fase inversa preparativa (Shiseido CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 \muL,
120 \ring{A}, 20 x 50mm, velocidad de flujo 30 mL/minuto,
gradiente lineal, agua/metanol= 90/10-10/90) para
dar el compuesto del título (14 mg).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,43 (6H, s),
2,0-2,15 (2H, m), 2,7 (2H, t, J = 7,4 Hz),
2,8-2,95 (1H, m), 2,95-3,1 (2H, m),
3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (4H, m),
5,0-5,15 (1H, m), 7,05-7,2 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
8
A una suspensión de ácido hidroxipiválico (3 g)
y carbonato de potasio (3,9 g) en N,N-dimetilformamida (25
mL) se le añadió bromuro de bencilo (2,9 mL), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se
vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo con éter
dietílico. La capa orgánica se lavó con agua dos veces y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a
presión reducida para dar el compuesto del título (4,7 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,22 (6H, s), 2,33 (1H, t, J = 6,7 Hz), 3,58
(2H, d, J = 6,7 Hz), 5,15 (2H, s), 7,3-7,4 (5H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
9
A una solución de
4-hidroxibenzaldehído (2,7 g), hidroxipivalato de
bencilo (4,7 g) y trifenilfosfina (6,4 g) en tetrahidrofurano (22
mL) se le añadió azodicarboxilato de dietilo (solución en tolueno al
40%, 11 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2
días. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla
resultante se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó
con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente
se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
n-hexano/acetato de etilo = 6/1-4/1) para dar
el compuesto del título (0,97 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,36 (6H, s), 4,07 (2H, s), 5,15 (2H, s),
6,9-7,0 (2H, m), 7,2-7,35 (5H, m),
7,75-7,85 (2H, m), 9,89 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
10
A una solución de
4-(2-benciloxicarbonil-2-metilpropoxi)benzaldehído
(0,97 g) en tetrahidrofurano (20 mL) se le añadió borohidruro de
sodio (59 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3
horas. La mezcla de reacción se vertió en 0,5 moles/L ácido
clorhídrico, y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico.
La capa orgánica se lavó con agua y salmuera sucesivamente, y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a
presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de
etilo = 6/1-3/2) para dar el compuesto del título
(0,95 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,34 (6H, s), 1,51 (1H, t, J = 5,9 Hz), 3,99
(2H, s), 4,62 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,15 (2H, s),
6,8-6,9 (2H, m), 7,25-7,35 (7H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
11
A una solución de
[4-(2-benciloxicarbonil-2-metilpropoxi)fenil]metanol
(0,95 g) en tetrahidrofurano (8 mL) se le añadieron trietilamina
(0,48 mL) y cloruro de metanosulfonilo (0,26 mL) enfriando con
hielo, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La materia insoluble se
eliminó mediante filtración. La solución obtenida de mesilato de
[4-(2-benciloxicarbonil-2-metilpropoxi)fenil]metilo
en tetrahidrofurano se añadió a una suspensión de hidruro de sodio
(60%, 139 mg) y
4-metil-3-oxopentanoato
de etilo (0,52 g) en tetrahidrofurano (15 mL), y la mezcla se
calentó a reflujo durante 15 horas. A la mezcla de reacción se le
añadió ácido clorhídrico de 1 mol/L, y la mezcla resultante se
extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a
presión reducida. A una solución del residuo en etanol (10 mL) se
le añadió monohidrato de hidrazina (0,16 mL), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol = 30/1-20/1) para dar el
compuesto del título (0,25 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,15 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,32 (6H, s),
2,85-2,95 (1H, m), 3,66 (2H, s), 3,94 (2H, s), 5,13
(2H, s), 6,7-6,8 (2H, m), 7,05-7,15
(2H, m), 7,2-7,35 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
12
A una solución de
4-{[4-(2-benciloxicarbonil-2-metilpropoxi)fenil]metil}-1,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona
(0,25 g),
acetobromo-\alpha-D-glucosa
(0,48 g) y cloruro de
bencil-tri(n-butil)amonio (0,18 g) en
diclorometano (5 mL) se le añadió una solución acuosa de hidróxido
de sodio de 5 moles/L (0,35 mL), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice aminopropilado
(eluyente: n-hexano/acetato de etilo =
1/1-1/3) para dar el compuesto del título (0,28
g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,16 (6H, d, J = 7,1 Hz), 1,32 (6H, s), 1,86
(3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s),
2,85-2,95 (1H, m), 3,56 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,62
(1H, d, J = 16,0 Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 3,92 (1H, d,
J = 8,7 Hz), 3,94 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,15 (1H, dd, J = 12,5 Hz,
2,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 4,2 Hz), 5,13 (2H, s),
5,15-5,3 (3H, m), 5,55-5,65 (1H, m),
6,7-6,75 (2H, m), 6,95-7,05 (2H, m),
7,25-7,35 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
13
El
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-benciloxicarbonil-2-metilpropoxi)fenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol
(0,28 g) se disolvió en metanol (6 mL). A la solución se le añadió
polvo de paladio sobre carbono al 10% (54 mg), y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante la
noche. La materia insoluble se eliminó mediante filtración, y el
disolvente del producto filtrado se eliminó a presión reducida para
dar el compuesto del título (0,25 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,16 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,33 (6H, s), 1,88
(3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s),
2,85-3,0 (1H, m), 3,54 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,6
(1H, d, J = 15,8 Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 3,91 (1H, d,
J = 8,8 Hz), 3,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,15 (1H, dd, J = 12,5 Hz,
2,0 Hz), 4,32 (1H, dd, J = 12,5H, 4,0 Hz), 5,15-5,3
(3H, m), 5,4-5,45 (1H, m), 6,7-6,8
(2H, m), 6,95-7,05 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxi-2-metilpropoxi)fenil]-metil}-5-isopropil-1H-pirazol
(0,13 g) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se le añadieron
hidrocloruro de L-alaninamida (46 mg), trietilamina
(0,08 mL), 1-hidroxibenzotriazol (38 mg) e
hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(0,11 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
con agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de
sodio, agua y salmuera sucesivamente, y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 20/1-10/1)
para dar el compuesto del título (0,14 g).
\global\parskip0.900000\baselineskip
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,29 (3H, s),
1,32 (3H, s), 1,38 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,89 (3H, s), 2,01 (3H, s),
2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,85-2,95 (1H, m), 3,57
(1H, d, J = 16,0 Hz), 3,62 (1H, d, J = 16,0 Hz),
3,8-3,9 (2H, m), 3,94 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,14 (1H,
dd, J = 12,5 Hz, 2,4 Hz), 4,3 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 4,1 Hz),
4,4-4,55 (1H, m), 5,15-5,4 (4H, m),
5,58 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,2-6,35 (1H, ancho), 6,67
(1H, d, J = 7,3 Hz), 6,7-6,8 (2H, m),
7,0-7,1 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 36 utilizando
2-amino-2-metil-1-propanol
en lugar de hidrocloruro de L-alaninamida.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,25 (6H, s),
1,27 (6H, s), 1,89 (3H, s), 1,97 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,02 (3H,
s), 2,85-3,0 (1H, m), 3,5 (2H, s), 3,6 (2H, s), 3,89
(2H, s), 3,9-4,0 (1H, m), 4,11 (1H, dd, J = 12,3 Hz,
2,2 Hz), 4,3 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 4,0 Hz),
5,05-5,15 (2H, m), 5,25-5,35 (1H,
m), 5,48 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,75-6,9 (3H, m),
7,0-7,1 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 36 utilizando
2-amino-2-metilpropionamida
en lugar de hidrocloruro de L-alaninamida.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,27 (6H, s),
1,49 (6H, s), 1,89 (3H, s), 1,97 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,02 (3H,
s), 2,85-3,0 (1H, m), 3,6 (2H, s),
3,9-4,0 (3H, m), 4,11 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 2,4 Hz),
4,3 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 4,0 Hz), 5,05-5,15 (2H,
m), 5,25-5,35 (1H, m), 5,48 (1H, d, J = 8,4 Hz),
6,75-6,85 (2H, m), 7,0-7,1 (2H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-(2-[(S)-1-(carbamoil)etilcarbamoil]-2-metilpropoxi}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
(0,14 g) en metanol (4 mL) se le añadió metóxido de sodio (solución
en metanol al 28%, 0,04 mL), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a
presión reducida, y el residuo se purificó mediante extracción en
fase sólida en ODS (disolvente de lavado: agua destilada, eluyente:
metanol) para dar el compuesto del título (94 mg).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,29 (3H, s),
1,3 (3H, s), 1,35 (3H, d, J = 7,5 Hz), 2,8-2,95 (1H,
m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,8 (3H,
m), 3,8-3,9 (1H, m), 3,94 (2H, s),
4,3-4,45 (1H, m), 5,0-5,1 (1H, m),
6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 39 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[2-hidroxi-1,1-(dimetil)etilcarbamoil]-2-metilpropoxi}fenil)metil]-5-iso-
propil-1H-pirazol en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[(S)-1-(carbamoil)etilcarbamoil]-2-metilpropoxil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol.
propil-1H-pirazol en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[(S)-1-(carbamoil)etilcarbamoil]-2-metilpropoxil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol.
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,25 (6H, s),
1,27 (6H, s), 2,8-2,95 (1H, m),
3,25-3,45 (4H, m), 3,5 (2H, s),
3,6-3,7 (2H, m), 3,74 (1H, d, J = 16,0 Hz),
3,8-3,95 (3H, m), 5,0-5,15 (1H, m),
6,75-6,9 (2H, m), 7,05-7,15 (2H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 39 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[1-carbamoil-1-(metil)-etilcarbamoil]-2-metilpropoxi}fenil)metil]-5-iso-
propil-1H-pirazol en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[(S)-1-(carbamoil)etilcarbamoil]-2-metilpropoxi}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol.
propil-1H-pirazol en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[(S)-1-(carbamoil)etilcarbamoil]-2-metilpropoxi}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,27 (6H, s),
1,49 (6H, s), 2,8-2,95 (1H, m),
3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,8 (3H, m),
3,8-3,9 (1H, m), 3,93 (2H, s),
5,0-5,1 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m),
7,05-7,15 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 30 utilizando
2-amino-1,3-propanodiol
en lugar de 2-aminoetanol.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,43 (6H, s),
1,8-1,95 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,58
(2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85-2,95 (1H, m),
3,25-3,45 (4H, m), 3,5-3,95 (9H, m),
5,0-5,15 (1H, m), 7,0-7,2 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 30 utilizando
tris(hidroximetil)-aminometano en lugar de
2-aminoetanol.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s),
1,8-1,95 (2H, m), 2,18 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,58
(2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85-3,0 (1H, m),
3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (10H, m),
5,0-5,15 (1H, m), 7,0-7,2 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
14
A una solución de ácido
4-bromo-2-metilbenzoico
(10 g) en tetrahidrofurano (60 mL) se le añadió complejo de
borano-sulfuro de dimetilo (7,07 g) enfriando con
hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 5 minutos, y se agitó a 75ºC durante 2 días. La mezcla de
reacción se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió una
solución acuosa saturada de carbonato de potasio a la mezcla de
reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó
con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El
disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del
título (9,0 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,55-1,65 (1H, m), 2,36 (3H, s),
4,64 (2H, d, J = 5,4 Hz), 7,2-7,25 (1H, m),
7,3-7,35 (2H, m).
\newpage
Ejemplo de Referencia
15
A una solución de alcohol
4-bromo-2-metilbencílico
(9,0 g) en diclorometano (50 mL) se le añadió cloruro de tionilo
(3,8 mL) enfriando con hielo, y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida para dar cloruro de
4-bromo-2-metilbencilo
(9,8 g). A una suspensión de hidruro de sodio (60%, 2,1 g) en
tetrahidrofurano (90 mL) se le añadió
4-metil-3-oxo-pentanoato
de etilo (7,5 g) enfriando con hielo, y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió cloruro de
4-bromo-2-metilbencilo
(9,8 g) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a
70ºC durante 3 días. La mezcla de reacción se vertió en una solución
acuosa saturada de cloruro de amonio , y la mezcla se extrajo con
éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a
presión reducida. A una solución del residuo en tolueno (20 mL) se
le añadió monohidrato de hidrazina (5,4 mL), y la mezcla se agitó a
90ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida, y el residuo se trató con n-hexano-éter dietílico
(10/1) para cristalizarlo. Los cristales se recogieron mediante
filtración y se lavaron con n-hexano, agua y
n-hexano sucesivamente, y se secaron a presión
reducida para dar el compuesto del título (12,4 g).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm:
1,05 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,28 (3H, s),
2,65-2,8 (1H, m), 3,45 (2H, s), 6,82 (1H, d, J = 8,2
Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 1,8 Hz), 7,33 (1H, d, J = 1,8 Hz),
8,5-12,0 (2H, ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
16
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 3 utilizando
4-[(4-bromo-2-metilfenil)metil]-1,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona
en lugar de
4-[(4-bromofenil)metil]-1,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,81 (3H, s),
1,99 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,28 (3H, s),
2,75-2,9 (1H, m), 3,49 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,59
(1H, d, J = 16,7 Hz), 3,8-3,9 (1H, m),
4,05-4,2 (1H, m), 4,3 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 4,0 Hz),
5,1-5,3 (3H, m), 5,5-5,6 (1H, m),
6,76 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,1-7,2 (1H, m),
7,25-7,3 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
17
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 4 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-bromo-2-metilfenil)-metil]-5-isopropil-1H-pirazol
en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-bromofenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,78 (3H, s),
1,99 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,29 (3H, s),
2,75-2,9 (1H, m), 3,13 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,54
(1H, d, J = 16,8 Hz), 3,64 (1H, d, J = 16,8 Hz),
3,8-3,9 (1H, m), 4,05-4,15 (1H, m),
4,25-4,35 (1H, m), 5,1-5,3 (3H, m),
5,5-5,6 (1H, m), 6,15-6,25 (1H, m),
6,46 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,85 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,05 (1H, d, J
= 7,9 Hz), 7,15 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
18
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 4 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-bromo-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
y ácido acrílico en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-bromofenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
y ácido 3-butenoico, respectivamente.
\newpage
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,73 (3H, s),
1,99 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,35 (3H, s),
2,8-2,9 (1H, m), 3,58 (1H, d, J = 17,2 Hz), 3,69
(1H, d, J = 17,2 Hz), 3,85-3,95 (1H, m), 4,21 (1H,
dd, J = 12,4 Hz, 2,2 Hz), 4,35 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 3,9 Hz),
5,15-5,3 (3H, m), 5,45 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,4 (1H,
d, J = 15,8 Hz), 6,93 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,2-7,3
(1H, m), 7,3-7,4 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 15,8
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]-2-metilfenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol
y
2-amino-2-metilpropionamida
en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]-fenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol
e hidrocloruro de glicinamida, respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,2(6H, m),
1,44(6H, s), 1,8-1,9 (2H, m), 2,2 (2H, t, J =
7,6 Hz), 2,3 (3H, S), 2,55 (2H, t, J = 7,6 Hz),
2,75-2,9 (1H, m), 3,2-3,4 (4H, m),
3,6-3,9 (4H, m), 4,95-5,1 (1H, m),
6,8-6,9 (2H, m), 6,9-7,0 (1H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 26 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-2-carboxivinil]-2-metilfenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol
y
2-amino-2-metilpropionamida
en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]-fenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol
y cloruro de amonio, respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,52 (6H, s),
2,36 (3H, s), 2,75-2,9 (1H, m),
3,2-3,4 (4H, m), 3,6-3,85 (4H, m),
5,0-5,1 (1H, m), 6,58 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,0 (1H,
d, J = 7,9 Hz), 7,2-7,3 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,43
(1H, d, J = 15,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 26 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-2-carboxivinil]-2-metilfenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol
y
2-amino-2-metil-1,3-propanodiol
en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]-fenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol
y cloruro de amonio, respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,3 (3H, s),
2,36 (3H, s), 2,75-2,9 (1H, m),
3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,85 (8H, m),
5,04 (1H, d, J = 6,1 Hz), 6,62 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,99 (1H, d, J
= 7,6 Hz), 7,26 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,32 (1H, s), 7,42 (1H, d, J =
15,5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 26 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-2-carboxivinil]-2-metilfenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol
y N-sulfamo-
iletilendiamina en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]fenil}
metil)-5-isopropil-1H-pirazol y cloruro de amonio, respectivamente.
iletilendiamina en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]fenil}
metil)-5-isopropil-1H-pirazol y cloruro de amonio, respectivamente.
\newpage
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 2,36 (3H, s),
2,75-2,9 (1H, m), 3,19 (2H, t, J = 6,3 Hz),
3,25-3,4 (4H, m), 3,47 (2H, t, J = 6,3 Hz),
3,6-3,7 (1H, m), 3,7-3,9 (3H, m),
5,04 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,54 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,0 (1H, d, J =
7,9 Hz), 7,27 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,33 (1H, s), 7,47 (1H, d, J =
15,7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
19
A una solución de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]fenil}-
metil)-5-isopropil-1H-pirazol (0,4 g) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se le añadieron hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,18 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,13 g), sal de ácido p-toluenosulfónico de 2-amino-2-metilpropionato de bencilo (1,16 g) y trietilamina (0,64 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 1/1-acetato de etilo) para dar 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-{(1E)-3-[1-benciloxicarbonil-1-(metil)etilcarbamoil]prop-1-enil}fenil)-metil]-5-isopropil-1H-pirazol (0,18 g). Esta sustancia se disolvió en metanol (2 mL). A la solución se le añadió polvo de paladio sobre carbono al 10% (50 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. La materia insoluble se eliminó mediante filtración, y el disolvente del producto filtrado se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,15 g).
metil)-5-isopropil-1H-pirazol (0,4 g) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se le añadieron hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,18 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,13 g), sal de ácido p-toluenosulfónico de 2-amino-2-metilpropionato de bencilo (1,16 g) y trietilamina (0,64 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 1/1-acetato de etilo) para dar 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-{(1E)-3-[1-benciloxicarbonil-1-(metil)etilcarbamoil]prop-1-enil}fenil)-metil]-5-isopropil-1H-pirazol (0,18 g). Esta sustancia se disolvió en metanol (2 mL). A la solución se le añadió polvo de paladio sobre carbono al 10% (50 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. La materia insoluble se eliminó mediante filtración, y el disolvente del producto filtrado se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,15 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,57 (3H, s),
1,59 (3H, s), 1,85 (3H, s), 1,85-1,95 (2H, m) , 1.
99 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,1-2,2 (5H, m), 2,6 (2H,
t, J = 7,4 Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 3,59 (1H, d, J =
16,1 Hz), 3,68 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,0-4,1 (1H,
m), 4,14 (1H, dd, J = 11,0 Hz, 8,2 Hz), 4,27 (1H, dd, J = 11,0 Hz,
5,6 Hz), 5,08 (1H, dd, J = 10,3 Hz, 3,5 Hz), 5,37 (1H, d, J = 8,1
Hz), 5,4-5,5 (2H, m), 6,19 (1H, s),
6,95-7,1 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
20
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 19 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]fenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol
en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]fenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol.
en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]fenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,57 (3H, s),
1,58 (3H, s), 1,85 (3H, s), 1,85-1,95 (2H, m), 2,0
(3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,15 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,6
(2H, t, J = 7,5 Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 3,58 (1H, d,
J = 15,7 Hz), 3,66 (1H, d, J = 15,7 Hz), 3,8-3,9
(1H, m), 4,17 (1H, dd, J = 11,9 Hz, 2,2 Hz), 4,34 (1H, dd, J = 11,9
Hz, 3,4 Hz), 5,15-5,3 (3H, m),
5,35-5,45 (1H, m), 6,18 (1H, s),
6,95-7,1 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
21
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 19 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]-2-metilfenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol
en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]fenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,57 (3H, s),
1,58 (3H, s), 1,76 (3H, s), 1,85-1,95 (2H, m), 1,99
(3H, s), 2,02 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,1-2,2 (2H,
m), 2,25 (3H, s), 2,5-2,6 (2H, m),
2,7-2,85 (1H, m), 3,51 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,61
(1H, d, J = 16,8 Hz), 3,8-3,9 (1H, m),
4,1-4,2 (1H, m), 4,32 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 3,4 Hz),
5,15-5,3 (3H, m), 5,38 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,23
(1H, s), 6,77 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,85 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,93
(1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
(30 mg) en N,N-dimetilformamida (0,5 mL) se le añadieron
hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(12 mg), 1-hidroxibenzotriazol (9 mg) y
1-(2-hidroxietil)piperazina (54 mg), y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la
mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de hidróxido de
sodio de 5 moles/L (0,25 mL), y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le
añadió ácido acético (0,1 mL), y la mezcla se diluyó con agua (1
mL). La materia insoluble se eliminó mediante filtración, y el
producto filtrado se purificó mediante cromatografía en columna de
fase inversa preparativa (Shiseido CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 \muL,
120 \ring{A}, 20 x 50 mm, velocidad de flujo 30 mL/minuto,
gradiente lineal, agua/acetonitrilo = 90/10-10/60)
para dar el compuesto del título (4 mg).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,42 (6H, s),
1,8-1,95 (2H, m), 2,17 (2H, t, J = 7,7 Hz),
2,35-2,55 (6H, m), 2,58 (2H, t, J = 7,6 Hz),
2,8-2,95 (1H, m), 3,52 (1H, dd, J = 9,7 Hz, 3,4 Hz),
3,55-3,8 (12H, m), 3,87 (1H, d, J = 3,4 Hz), 5,08
(1H, d, J = 8,0 Hz), 7,0-7,15 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 48 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-(3-[1-carboxi-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
y
2-amino-1,3-propanodiol
en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-carboxi-1-(metil)-etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
y 1-(2-hidroxietil)piperazina,
respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,43 (6H, s),
1,8-1,95 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,58
(2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85-2,95 (1H, m),
3,25-3,45 (4H, m), 3,5-3,95 (9H, m),
5,0-5,15 (1H, m), 7,0-7,2 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 48 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-(3-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]propil)fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
y tris(hidroximetil)aminometano en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
y 1-(2-hidroxietil)piperazina,
respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s),
1,8-1,95 (2H, m), 2,18 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,58
(2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85-3,0 (1H, m),
3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (10H, m),
5,0-5,15 (1H, m), 7,0-7,2 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 48 utilizando
2-aminoetanol en lugar de
1-(2-hidroxietil)piperazina.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,15 (6H, m), 1,42 (6H, s),
1,8-1,9 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,57 (2H,
t, J = 7,6 Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 3,28 (2H, t, J =
5,8 Hz), 3,45-3,65 (4H, m), 3,65-3,8
(5H, m), 3,86 (1H, d, J = 2,7 Hz), 5,08 (1H, d, J = 7,9 Hz),
7,0-7,15 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 48 utilizando
N,N-dimetileti-
lendiamina en lugar de 1-(2-hidroxietil)piperazina.
lendiamina en lugar de 1-(2-hidroxietil)piperazina.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,15 (6H, m), 1,41 (6H, s),
1,8-1,9 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,24 (6H,
s), 2,42 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,6 Hz),
2,8-2,95 (1H, m), 3,28 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,52
(1H, dd, J = 9,7 Hz, 3,3 Hz), 3,55-3,65 (1H, m),
3,65-3,8 (5H, m), 3,8-3,9 (1H, m),
5,08 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,0-7,15 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 48 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pira-
zol y N,N-dimetiletilendiamina en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)-metil]-5-isopropil-1H-pirazol y 1-(2-hidroxietil)-piperazina, respectivamente.
zol y N,N-dimetiletilendiamina en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)-metil]-5-isopropil-1H-pirazol y 1-(2-hidroxietil)-piperazina, respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,41 (6H, s),
1,8-1,9 (2H, m), 2,18 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,23 (6H,
s), 2,41 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,6 Hz),
2,8-2,95 (1H, m), 3,2-3,45 (6H, m),
3,6-3,9 (4H, m), 5,0-5,1 (1H, m),
7,0-7,15 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 48 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pira-
zol y N,N-dimetil-1,3-propanodiamina en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol y 1-(2-hidroxietil)piperazina, respectivamente.
zol y N,N-dimetil-1,3-propanodiamina en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol y 1-(2-hidroxietil)piperazina, respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,15 (6H, m), 1,41 (6H, s),
1,6-1,7 (2H, m), 1,8-1,9 (2H, m),
2,19 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,22 (6H, s), 2,35 (2H, t, J = 7,6 Hz),
2,57 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,18
(2H, t, J = 6,6 Hz), 3,3-3,45 (4H, m),
3,6-3,8 (3H, m), 3,8-3,9 (1H, m),
5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 48 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pira-
zol en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]propil}-fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol.
zol en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]propil}-fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s),
1,8-1,95 (2H, m), 2,16 (2H, t, J = 7,5 Hz),
2,35-2,55 (6H, m), 2,58 (2H, t, J = 7,3 Hz),
2,85-3,0 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m),
3,55-3,9 (10H, m), 5,0-5,15 (1H, m),
7,0-7,15 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 48 utilizando etilendiamina en
lugar de 1-(2-hidroxietil)piperazina.
RMN H^{1}-(CD_{3}O) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,41 (6H, s),
1,8-1,9 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,58 (2H,
t, J = 7,6 Hz), 2,7 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,85-2,95
(1H, m), 3,24 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,51 (1H, dd, J = 9,8 Hz, 3,2
Hz), 3,55-3,65 (1H, m), 3,65-3,8
(5H, m), 3,86 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,07 (1H, d, J = 7,9 Hz),
7,0-7,15 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 48 utilizando piperazina en
lugar de 1-(2-hidroxietil)piperazina.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s),
1,8-1,95 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m),
2,58 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,65-2,8 (4H, m),
2,85-2,95 (1H, m), 3,45-3,8 (11H,
m), 3,8-3,9 (1H, m), 5,08 (1H, d, J = 8,0 Hz),
7,0-7,15 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 48 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pira-
zol y piperazina en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol y 1-(2-hidroxietil)piperazina, respectivamente.
zol y piperazina en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol y 1-(2-hidroxietil)piperazina, respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s),
1,8-1,95 (2H, m), 2,17 (2H, t, J = 7,6 Hz),
2,5-2,85 (6H, m), 2,85-3,0 (1H, m),
3,25-3,45 (4H, m), 3,5-3,9 (8H, m),
5,0-5,15 (1H, m), 7,0-7,15 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 48 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]propil}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-
1H-pirazol en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol.
1H-pirazol en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,42 (6H, s),
1,8-1,9 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m),
2,3 (3H, s), 2,35-2,6 (8H, m),
2,75-2,9 (1H, m), 3,25-3,4 (4H, m),
3,45-3,75 (9H, m), 3,8 (1H, d, J = 11,1 Hz),
4,95-5,05 (1H, m), 6,8-7,0 (3H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 48 utilizando
tris(hidroximetil)aminometano en lugar de
1-(2-hidroxietil)piperazina.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s),
1,8-1,95 (2H, m), 2,18 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,58
(2H, t, J = 7,6 Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 3,52 (1H, dd,
J = 9,7 Hz, 3,4 Hz), 3,55-3,9 (13H, m), 5,07 (1H, d,
J = 7,5 Hz), 7,0-7,15 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 48 utilizando
1-metilpiperazina en lugar de
1-(2-hidroxietil)piperazina.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,15 (6H, m), 1,42 (6H, s),
1,8-1,9 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m),
2,25 (3H, s), 2,3-2,45 (4H, m), 2,58 (2H, t, J = 7,4
Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,52 (1H, dd, J = 9,6 Hz,
3,2 Hz), 3,55-3,8 (10H, m), 3,8-3,9
(1H, m), 5,08 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,0-7,15 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo48 utilizando
1-isopropilpiperazina en lugar de
1-(2-hidroxietil)piperazina.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,03 (6H, d, J = 6,6 Hz),
1,05-1,15 (6H, m), 1,42 (6H, s),
1,8-1,95 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m),
2,35-2,7 (7H, m), 2,8-2,95 (1H, m),
3,52 (1H, dd, J = 9,8 Hz, 3,4 Hz), 3,55-3,8 (10H,
m), 3,8-3,9 (1H, m), 5,08 (1H, d, J = 7,8 Hz),
7,0-7,15 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-2-carboxivinil]fenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol
(1,2 g) en N,N-dimetilformamida (15 mL) y diclorometano (10
mL) se le añadió trietilamina (15 mL). A la mezcla se le añadieron
hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(0,56 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g), y una
solución de ácido
2-amino-2-metil-propiónico
(2,0 g) en agua (15 mL), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó
mediante la adición de una solución acuosa de ácido acético de 2
moles/L, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con agua y salmuera sucesivamente, y se secó sobre
sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión
reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo-diclorometano/metanol =
7/1-3/1) para dar
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{(1E)-2-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]vinil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
(0,44 g). Esta sustancia se disolvió en N,N-dimetilformamida
(0,3 mL). A la solución se le añadieron hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(0,18 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,13 g) y
N,N-dimetiletilendiamina (0,55 g), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le
añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio de 5 moles/L (1,5
mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A
la mezcla de reacción se le añadió ácido acético (1 mL), y la mezcla
se diluyó con agua (3 mL). La materia insoluble se eliminó mediante
filtración, y el producto filtrado se purificó mediante
cromatografía en columna de fase inversa preparativa (Shiseido
CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 \muL, 120 \ring{A}, 20 x 50 mm,
velocidad de flujo 30 mL/minuto, gradiente lineal, agua/acetonitrilo
= 90/10-10/60) para dar el compuesto del título (71
mg).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,49 (6H, s),
2,27 (6H, s), 2,46 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,8-2,95
(1H, m), 3,25-3,45 (6H, m), 3,6-3,9
(4H, m), 5,05-5,15 (1H, m), 6,61 (1H, d, J = 15,7
Hz), 7,2-7,3 (2H, m), 7,35-7,5 (3H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 63 utilizando piperazina en
lugar de N,N-dimetiletilendiamina.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,51 (6H, s),
2,65-2,8 (4H, m), 2,85-2,95 (1H, m),
3,25-3,45 (4H, m), 3,5-3,9 (8H, m),
5,05-5,15 (1H, m), 6,55 (1H, d, J = 15,8 Hz),
7,2-7,3 (2H, m), 7,4-7,55 (3H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 63 utilizando
1-(2-hidroxietil)piperazina en lugar de
N,N-dimetiletilendiamina.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m) , 1,51 (6H, s),
2,35-2,65 (6H, m), 2,85-2,95 (1H,
m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,9
(10H, m), 5,05-5,15 (1H, m), 6,55 (1H, d, J = 15,8
Hz), 7,2-7,3 (2H, m), 7,4-7,5 (3H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-amino-1-propanol
en lugar de hidrocloruro de glicinamida.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (9H, m),
1,8-1,95 (2H, m), 2,17 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,57
(2H, t, J = 7,6 Hz), 2,8-2,95 (1H, m),
3,25-3,5 (6H, m), 3,6-3,8 (3H, m),
3,83 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,85-4,0 (1H, m),
5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]-fenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol
y
(S)-2-amino-1-propanol
en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]fenil}-metil)-5-isopropil-1H-pirazol
e hidrocloruro de glicinamida, respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (9H, m),
1,8-1,95 (2H, m), 2,17 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,57
(2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85-2,95 (1H, m),
3,35-3,55 (3H, m), 3,55-3,65 (1H,
m), 3,65-4,0 (7H, m), 5,0-5,15 (1H,
m), 7,0-7,15 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]-fenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol
y
2-amino-2-metil-1-propanol
en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]-fenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol
e hidrocloruro de glicinamida, respectivamente.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,25 (6H, s),
1,8-1,9 (2H, m), 2,15 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,56 (2H,
t, J = 7,5 Hz), 2,8-2,95 (1H, m),
3,45-3,65 (4H, m), 3,65-3,8 (5H, m),
3,8-3,9 (1H, m), 5,0-5,1 (1H, m),
7,0-7,15 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]-fenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol
e hidrocloruro de
(S)-2-benciloxicarbonilamino-6-aminohexanamida
en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]fenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol
e hidrocloruro de glicinamida, respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m),
1,3-1,6 (5H, m), 1,6-1,75 (1H, m),
1,8-1,9 (2H, m), 2,15 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,56 (2H,
t, J = 7,3 Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 3,15 (2H, t, J =
7,0 Hz), 3,28 (1H, t, J = 6,4 Hz), 3,52 (1H, dd, J = 9,8 Hz, 3,1
Hz), 3,55-3,65 (1H, m), 3,65-3,8
(5H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 5,08 (1H, d, J = 7,9 Hz),
7,0-7,15 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]fenil}-metil)-5-isopropil-1H-pirazol
(1,6 g) en metanol (20 mL) se le añadió polvo de paladio sobre
carbono al 10%, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una
atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. La materia insoluble se
eliminó mediante filtración, y el producto filtrado se concentró a
presión reducida para dar
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(3-carboxipropil)fenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol
(1,5 g). Esta sustancia se disolvió en N,N-dimetilformamida
(15 mL). A la solución se le añadieron
(S)-2-amino-1-propanol
(0,89 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,48 g) e
hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(0,68 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla
resultante se extrajo con diclorometano dos veces. Los extractos se
lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio
anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[(S)-2-hidroxi-1-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)
metil]-5-isopropil-1H-pirazol
(1,64 g). El
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[(S)-2-hidroxi-1-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
obtenido (0,19 g) se disolvió en diclorometano (2 mL). A la solución
se le añadieron trietilamina (0,058 mL) y cloruro de metanosulfonilo
(0,032 mL) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, y
la mezcla resultante se extrajo con diclorometano dos veces. Los
extractos se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre sulfato
de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. El
residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (1 mL). A la
solución se le añadió azida sódica (0,18 g), y la mezcla se agitó a
100ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a la
temperatura ambiente. Se añadieron a la mezcla 5 moles/L de una
solución acuosa de hidróxido de sodio (1,5 mL) a la mezcla, y la
mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadieron ácido acético (1 mL) y
agua (2 mL) a la mezcla de reacción. La materia insoluble se eliminó
mediante filtración, y el producto filtrado se purificó mediante
cromatografía en columna de fase inversa preparativa (Shiseido
CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 \mum, 120 \ring{A}, 20 x 50 mm,
velocidad de flujo 30 mL/minuto, gradiente lineal, agua/acetonitrilo
= 90/10-10/90) para dar
4-[(4-{3-[(1S)-2-azido-1-(metil)etilcarbamoil]-propil}fenil)metil]-3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-1H-pirazol
(18 mg). Esta sustancia se disolvió en metanol (1 mL). A la solución
se le añadió polvo de paladio sobre carbono al 10% (0,01 g), y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno
durante 4 horas. La materia insoluble se eliminó mediante
filtración, y el producto filtrado se concentró a presión reducida
para dar el compuesto del título (12 mg).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (9H, m),
1,8-1,95 (2H, m), 2,1-2,25 (2H, m),
2,5-2,65 (4H, m), 2,8-2,95 (1H, m),
3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (5H, m),
5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]-fenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol
y
2-amino-1-benciloxicarbonilamino-2-(metil)propano
en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]fenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol
e hidrocloruro de glicinamida, respectivamente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,27 (6H, s),
1,8-1,9 (2H, m), 2,16 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,57 (2H,
t, J = 7,6 Hz), 2,8-2,95 (3H, m), 3,51 (1H, dd, J =
9,8 Hz, 3,7 Hz), 3,55-3,65 (1H, m),
3,65-3,8 (5H, m), 3,8-3,9 (1H, m),
5,08 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,0-7,15 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]-fenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol
y
(R)-2-amino-6-benciloxicarbonilamino-1-hexanol
en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]fenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol
e hidrocloruro de glicinamida, respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m),
1,2-1,7 (6H, m), 1,8-1,95 (2H, m),
2,2 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,65 (2H, t, J =
7,3z), 2,8-3,0 (1H, m), 3,4-3,65
(4H, m), 3,65-3,95 (7H, m), 5,0-5,15
(1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 26 utilizando
(S)-2-amino-1-propanol
en lugar de cloruro de amonio.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (9H, m),
2,8-2,95 (1H, m), 3,09 (2H, d, J = 7,4 Hz),
3,25-3,55 (6H, m), 3,6-3,9 (4H, m),
3,9-4,0 (1H, m), 5,05-5,15 (1H, m),
6,2-6,3 (1H, m), 6,47 (1H, d, J = 15,9 Hz),
7,1-7,2 (2H, m), 7,2-7,3 (2H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]fenil}-metil)-5-isopropil-1H-pirazol
(7,13 g) en N,N-dimetilformamida (30 mL) se le añadieron
1-hidroxibenzotriazol (2,31 g), hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(3,25 g) y
(S)-2-aminopropionato de
bencilo (8,34 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la
mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los
extractos se lavaron con agua y salmuera sucesivamente, y se
secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó a presión
reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de
etilo = 1/2) para dar
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{(1)-3-[(S)-1-(benciloxicarbonil)etilcarbamoil]prop-1-enil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
(3,25 g). Esta sustancia se disolvió en metanol (40 mL). A la
solución se le añadió polvo de paladio sobre carbono al 10% (1,0
g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de
hidrógeno durante la noche. La materia insoluble se eliminó
mediante filtración, y el producto filtrado se concentró a presión
reducida para dar
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[(S)-1-(carboxi)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
(2,25 g). A una solución del
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[(S)-1-(carboxi)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
obtenido (0,09 g) en N,N-dimetilformamida (0,5 mL) se le
añadieron 1-hidroxibenzotriazol (0,026 g),
hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(0,037 g) y
2-amino-1,3-propanodiol
(0,12 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de
hidróxido de sodio de 5 moles/L (0,5 mL), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron ácido acético
(0,3 mL) y agua (1 mL) a la mezcla de reacción. La materia insoluble
se eliminó mediante filtración, y el producto filtrado se purificó
mediante cromatografía en columna de fase inversa preparativa
(Shiseido CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 \mu, 120 \ring{A} 20 x 50
mm, velocidad de flujo 30 mL/minuto, gradiente lineal,
agua/acetonitrilo = 90/10-10/90) para dar el
compuesto del título (0,017 g).
RMN H^{1} (CD_{3}O) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,32 (3H, d, J
= 6,8 Hz), 1,8-1,95 (2H, m),
2,15-2,3 (2H, m), 2,58 (2H, t, J = 7,5 Hz),
2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H,
m), 3,5-3,95 (9H, m), 4,25-4,35 (1H,
m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 74 utilizando
2-aminoetanol en lugar de
2-amino-1,3-propanodiol.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,15 (6H, m), 1,31 (3H, d, J
= 7,0 Hz), 1,8-1,95 (2H, m),
2,15-2,25 (2H, m), 2,58 (2H, t, J = 7,6 Hz),
2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (6H,
m), 3,58 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,6-3,8 (3H, m), 3,83
(1H, d, J = 11,9 Hz), 4,25-4,35 (1H, m) ,
5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 74 utilizando
1-metilpiperazina en lugar de
2-amino-1,3-propanodiol.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,26 (3H, d, J
= 7,0 Hz), 1,8-1,95 (2H, m), 2,2 (2H, t, J = 7,4
Hz), 2,25-2,55 (7H, m), 2,57 (2H, t, J = 7,6 Hz),
2,8-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m),
3,45-3,75 (6H, m), 3,77 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,83
(1H, d, J = 11,7 Hz), 4,75-4,9 (1H, m),
5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 74 utilizando
1-(2-hidroxietil)piperazina en lugar de
2-amino-1,3-propanodiol.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,15 (6H, m), 1,26 (3H, d, J
= 6,9 Hz), 1,8-1,95 (2H, m), 2,2 (2H, t, J = 7,4
Hz), 2,4-2,65 (8H, m), 2,85-2,95
(1H, m), 3,2-3,45 (4H, m), 3,45-3,75
(8H, m), 3,77 (1H, d, J = 16,4 Hz), 3,83 (1H, d, J = 11,9 Hz),
4,75-4,9 (1H, m), 5,0-5,1 (1H, m),
7,0-7,15 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
22
A una solución de
4-bromo-3-metilfenol
(10 g) en N,N-dimetilformamida (50 mL) se le añadieron
carbonato de potasio (8,87 g) y bromuro de bencilo (6,36 mL), y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla
de reacción se vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo con
éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión
reducida para dar
4-benciloxi-1-bromo-2-metilbenceno
(14,6 g). Esta sustancia se disolvió en tetrahidrofurano (200 mL).
A la solución se le añadió n-butil litio (solución en
n-hexano de 2,66 moles/L, 21,7 mL) a -78ºC en atmósfera de
argón, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A la mezcla de
reacción se le añadió N,N-dimetilformamida (10,1 mL), y la
mezcla se dejó templando a 0ºC y se agitó durante 30 minutos. La
mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla resultante se
extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a
presión reducida para dar
4-benciloxi-2-metilbenzaldehído.
Esta sustancia se disolvió en etanol (100 mL). A la solución se le
añadió borohidruro de sodio (1,99 g), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se
le añadió metanol, y la mezcla resultante se concentró a presión
reducida. Al residuo se le añadió una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con éter
dietílico. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada
de hidrogenocarbonato de sodio, agua y salmuera sucesivamente, y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a
presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía
en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de
etilo=6/1-3/1-1/1) para dar el
compuesto del título (10,5 g).
\newpage
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,37 (1H, t, J = 5,8 Hz), 2,36 (3H, s), 4,64
(2H, d, J = 5,8 Hz), 5,06 (2H, s), 6,79 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4
Hz), 6,84 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7,25-7,45 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
23
A una solución de
(4-benciloxi-2-metilfenil)metanol
(10,5 g) en tetrahidrofurano (80 mL) se le añadieron trietilamina
(7,36 mL) y cloruro de metanosulfonilo (3,91 mL) enfriando con
hielo. Después de agitar la mezcla durante 1 hora, la materia
insoluble se eliminó mediante filtración. La solución obtenida de
mesilato
(4-benciloxi-2-metilfenil)metilo
se añadió a una suspensión de hidruro de sodio (60%, 2,11 g) y
4-metil-3-oxopentanoato
de etilo (7,99 g) en tetrahidrofurano (160 mL), y la mezcla se
sometió a reflujo durante 15 horas. A la mezcla de reacción se le
añadió ácido clorhídrico de 1 mol/L, y la mezcla resultante se
extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a
presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno (30 mL). Se
añadió a la solución monohidrato de hidrazina (6,68 mL), y la
mezcla se agitó a 100ºC durante la noche. La mezcla de reacción se
vertió en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el
residuo se trató con n-hexano. Los cristales precipitados se
recogieron mediante filtración, y se secaron a presión reducida para
dar el compuesto del título (12,3 g).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm:
1,04 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,24 (3H, s),
2,65-2,8 (1H, m), 3,44 (2H, s), 5,02 (2H, s), 6,69
(1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz), 6,75-6,85 (2H, m),
7,25-7,45 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
24
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 12 utilizando
4-[(4-benciloxi-2-metilfenil)metil]-1,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona
y bromuro de
2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-\alpha-D-glucopiranosil
(Kunz, H.; Harreus, A. Liebigs Ann. Chem. 1982,
41-48 Velarde, S.; Urbina, J.; Pena, M.R. J. Org.
Chem. 1996, 61, 9541-9545) en lugar de
4-{[4-(2-benciloxicarbonil-2-metilpropoxi)-fenil]-metil}-1,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona
y
acetobromo-a-D-glucosa,
respectivamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,04 (9H, s), 1,05-1,2 (33H, m),
2,27 (3H, s), 2,7-2,85 (1H, m),
3,45-3,6 (2H, m), 3,8-3,9 (1H, m),
4,11 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 4,8 Hz), 4,17 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 1,8
Hz), 5,0 (2H, s), 5,15-5,3 (2H, m), 5,37 (1H, t, J =
9,5 Hz), 5,65 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,8
Hz), 6,77 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7,25-7,45 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
25
El
4-[(4-benciloxi-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
(5 g) se disolvió en tetrahidrofurano (18 mL). A la solución se le
añadió polvo de paladio sobre carbono al 10% (500 mg), y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno
durante 3 horas. La materia insoluble se eliminó mediante
filtración, y el disolvente del producto filtrado se eliminó a
presión reducida para dar el compuesto del título (4,45 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,0-1,2 (42H, m), 2,24 (3H, s),
2,7-2,85 (1H, m), 3,52 (2H, s),
3,8-3,9 (1H, m), 4,09 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 4,7 Hz),
4,15 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 1,9 Hz), 4,6 (1H, s),
5,15-5,25 (2H, m), 5,36 (1H, t, J = 9,2 Hz), 5,65
(1H, d, J = 8,0 Hz), 6,5 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,9 Hz), 6,61 (1H, d,
J = 2,9 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,3 Hz).
\newpage
Ejemplo de Referencia
26
A una mezcla de ácido
4-bromobutírico (1 g), alcohol bencílico (0,65 g) y
trifenilfosfina (1,57 g) en tetrahidrofurano (12 mL) se le añadió
azodicarboxilato de dietilo (solución en tolueno al 40%, 2,88 mL), y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla
de reacción se vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo con
éter dietílico. El extracto se lavó con agua y salmuera, y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a
presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de
etilo = 20/1) para dar el compuesto del título (0,69 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
2,15-2,25 (2H, m), 2,56 (2H, t,
J = 7,1 Hz), 3,46 (2H, t, J = 6,5 Hz), 5,13 (2H, s),
7,25-7,4 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
27
A una solución de
4-[(4-hidroxi-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
(0,2 g) en N,N-dimetilformamida (3 mL) se le añadieron
4-bromobutirato de bencilo (0,1 g), carbonato de
cesio (0,18 g) y a una cantidad catalítica de yoduro de sodio, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla
de reacción se vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a
presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de
etilo = 3/1-2/1) para dar el compuesto del título
(0,16 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,04 (9H, s), 1,05-1,2 (33H, m),
2,05-2,15 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,56 (2H, t, J =
7,3 Hz), 2,7-2,85 (1H, m), 3,53 (2H, s),
3,8-3,9 (1H, m), 3,94 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,1 (1H,
dd, J = 12,5 Hz, 4,1 Hz), 4,16 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 2,0 Hz), 5,13
(2H, s), 5,15-5,25 (2H, m), 5,36 (1H, t, J = 9,6
Hz), 5,65 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,7 Hz),
6,64 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,25-7,4 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
28
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 23 utilizando
alcohol 4-yodobencílico en lugar de
(4-benciloxi-2-metilfenil)metanol.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,12 (6H, d, J = 7,3 Hz),
2,8-2,95 (1H, m), 3,63 (2H, s),
6,9-7,0 (2H, m), 7,5-7,6 (2H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
29
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 12 utilizando
1,2-dihidro-4-[(4-yodofenil)metil]-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona
y
acetobromo-\alpha-D-galactosa
en lugar de
4-{[4-(2-benciloxicarbonil-2-metilpropoxi)-fenil]metil}-1,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona
y
acetobromo-\alpha-D-glucosa,
respectivamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,15-1,2 (6H, m), 1,88 (3H, s),
1,99 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,8-2,95
(1H, m), 3,58 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,65 (1H, d, J = 16,0 Hz),
4,0-4,1 (1H, m), 4,15-4,25 (2H, m),
5,09 (1H, dd, J = 10,7 Hz, 3,5 Hz), 5,35-5,45 (2H,
m), 5,56 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,85-6,95 (2H, m),
7,5-7,6 (2H, m).
\newpage
Ejemplo de Referencia
30
A una mezcla de ácido
3-[4-(hidroximetil)fenoxi]propiónico (0,98 g) y
carbonato de potasio (0,9 g) en N,N-dimetilformamida (5 mL)
se le añadió bromuro de bencilo (0,65 mL), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se
vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo con éter
dietílico. El extracto se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre
sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión
reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo =
2/1-1/1) para dar el compuesto del título (1,1
g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,5-1,55 (1H, m), 2,85 (2H, t, J
= 6,4 Hz), 4,28 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,62 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,18
(2H, s), 6,85-6,9 (2H, m), 7,25-7,4
(7H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
31
A una solución de
4-bromo-3-metilfenol
(14 g) y N,N-diisopropilamina (39,1 mL) en diclorometano (150
mL) se le añadió éter clorometilmetílico (11,4 mL) enfriando con
hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días.
La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de
ácido cítrico, y la mezcla resultante se extrajo con éter
dietílico. El extracto se lavó con agua, una solución acuosa de
hidróxido de sodio de 1 mol/L, agua y salmuera sucesivamente, y se
secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a
presión reducida para dar
4-bromo-3-metil-1-(metoximetoxi)benceno
(16,7 g). Esta sustancia se disolvió en tetrahidrofurano (250 mL).
A la solución se le añadió n-butil litio (solución en
n-hexano de 2,64 moles/L, 32,7 mL) a -78ºC en una atmósfera
de gas argón, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante
15 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió
N,N-dimetilformamida (16,6 mL), y la mezcla se agitó
enfriando con hielo durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió
en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla
resultante se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con
una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y
salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente
se eliminó a presión reducida para dar
2-metil-4-(metoximetoxi)benzaldehído
(12,9 g). Esta sustancia se disolvió en tetrahidrofurano (70
mL)-metanol (10 mL). A la solución se le añadió
ácido clorhídrico concentrado (6 mL), y la mezcla se agitó a 50ºC
durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con
salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se
eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de
etilo (30 mL) calentando a 60ºC. Se añadió n-hexano (100 mL)
a la solución suavemente, y la mezcla se agitó a la misma
temperatura durante 10 minutos. La mezcla se enfrió a la temperatura
ambiente. Se añadió n-hexano (170 mL) a la mezcla, y la
mezcla resultante se agitó durante la noche. Los cristales
precipitados se recogieron mediante filtración, y se lavaron con
n-hexano y se secaron a presión reducida para dar el
compuesto del título (5,6 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
2,63 (3H, s), 5,47 (1H, s), 6,7 (1H, d, J = 2,3
Hz), 6,79 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,3 Hz)., 7,73 (1H, d, J = 8,4 Hz),
10,11 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
32
A una mezcla de
4-hidroxi-2-metilbenzaldehído
(5 g) y t-butóxido de potasio (4,12 g) en
tetrahidrofurano (60 mL) se le añadió
\beta-propiolactona (4,6 mL), y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se
vertió en ácido clorhídrico de 1 mol/L, y la mezcla resultante se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y
salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente
se eliminó a presión reducida. El residuo se suspendió en acetato de
etilo (20 mL)-n-hexano (100 mL). La materia insoluble se
recogió mediante filtración, y se lavó con n-hexano y se secó
a presión reducida para dar el compuesto del título (7,2 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
2,65 (3H, s), 2,89 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,32
(2H, t, J = 6,4 Hz), 6,76 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 8,7
Hz, 2,5 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,7 Hz), 10,12 (1H, s).
\newpage
Ejemplo de Referencia
33
A una suspensión de
4-(2-carboxietoxi)-2-metilbenzaldehído
(7,2 g) y carbonato de potasio (14,3 g) en
N,N-dimetilformamida (70 mL) se le añadió bromuro de bencilo
(8,2 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la
noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla
resultante se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con
agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El
disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
n-hexano/acetato de etilo = 4/1-3/1) para dar
el compuesto del título (6,47 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
2,64 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,34
(2H, t, J = 6,3 Hz), 5,19 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,83
(1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,4 Hz), 7,3-7,4 (5H, m), 7,75
(1H, d, J = 8,5 Hz), 10,12 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
34
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 10 utilizando
4-[2-(benciloxicarbonil)etoxi]-2-metilbenzaldehído
en lugar de
4-(2-benciloxicarbonil-2-metilpropoxi)benzaldehído.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,38 (1H, t, J = 5,7 Hz), 2,35 (3H, s), 2,84
(2H, t, J = 6,4 Hz), 4,26 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,63 (2H, d, J = 5,7
Hz), 5,18 (2H, s), 6,7-6,75 (2H, m), 7,22 (1H, d, J
= 8,2 Hz), 7,3-7,4 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
35
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 11 utilizando
{4-[2-(benciloxicarbonil)etoxi]fenil}metanol en lugar
de
[4-(2-benciloxicarbonil-2-metilpropoxi)fenil]metanol.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm:
1,05-1,1 (6H, m),
2,75-2,85 (3H, m), 3,5 (2H, s), 4,16 (2H, t, J = 5,9
Hz), 5,14 (2H, s), 6,75-6,8 (2H, m),
7,0-7,05 (2H, m), 7,3-7,4 (5H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
36
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 11 utilizando
{4-[2-(benciloxi-carbonil)etoxi]-2-metilfenil}metanol
en lugar de
[4-(2-benciloxicarbonil-2-metilpropoxi)fenil]metanol.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,12 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,3 (3H, s),
2,75-2,9 (3H, m), 3,6 (2H, s), 4,23 (2H, t, J = 6,2
Hz), 5,17 (2H, s), 6,62 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,7 Hz), 6,7 (1H, d, J
= 2,7 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,25-7,4 (5H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
37
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 12 utilizando
4-({4-[2-(benciloxicarbonil)etoxi]fenil}-metil)-1,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona
en lugar de
4-{[4-(2-benciloxicarbonil-2-metilpropoxi)fenil]-metil}-1,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona.
\newpage
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,87 (3H, s),
2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,82 (2H, t, J = 6,4 Hz),
2,85-2,95 (1H, m), 3,57 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,63
(1H, d, J = 15,9 Hz), 3,8-3,9 (1H, m),
4,1-4,15 (1H, m), 4,22 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,31
(1H, dd, J = 12,4 Hz, 4,0 Hz), 5,16 (2H, s), 5,2-5,3
(3H, m), 5,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,7-6,8 (2H, m),
7,0-7,05 (2H, m), 7,3-7,4 (5H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
38
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 12 utilizando
4-({4-[2-(benciloxicarbonil)etoxi]fenil}-metil)-1,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona
y
acetobromo-\alpha-D-galactosa
en lugar de
4-{[4-(2-benciloxicarbonil-2-metilpropoxi)fenil]metil}-1,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona
y
acetobromo-\alpha-D-glucosa,
respectivamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,88 (3H, s),
1,99 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,8-2,9
(3H, m), 3,58 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,65 (1H, d, J = 16,1 Hz),
4,0-4,25 (5H, m), 5,09 (1H, dd, J = 10,4 Hz, 3,5
Hz), 5,17 (2H, s), 5,4-5,45 (2H, m), 5,55 (1H, d, J
= 8,2 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 7,0-7,05
(2H, m), 7,25-7,35 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
39
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 12 utilizando
4-({4-[2-(bencil-oxicarbonil)etoxi]-2-metilfenil}metil)-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona
en lugar de
4-{[4-(2-benciloxicarbonil-2-metil-propoxi)fenil]-metil}-1,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,8 (3H, s),
1,99 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,25 (3H, s),
2,7-2,85 (3H, m), 3,49 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,59
(1H, d, J = 16,2 Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,12 (1H, dd,
J = 12,4 Hz, 2,3 Hz), 4,21 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,3 (1H, dd, J =
12,4 Hz, 4,0 Hz), 5,15-5,3 (5H, m), 5,56 (1H, d, J =
8,0 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 2,4
Hz), 6,8 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,25-7,4 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
40
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 13 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-({4-[2-(benciloxicarbonil)etoxi]-fenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol
en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-benciloxicarbonil-2-metilpropoxi)fenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,15 (6H, m), 1,89 (3H, s),
1,97 (3H, s), 2,0 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,71 (2H, t, J = 6,2 Hz),
2,85-2,95 (1H, m), 3,6 (2H, s),
3,9-3,95 (1H, m), 4,1-4,15 (1H, m),
4,18 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,3 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 4,0 Hz),
5,05-5,15 (2H, m), 5,25-5,35 (1H,
m), 5,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,75-6,8 (2H, m),
7,0-7,05 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
41
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 13 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-({4-[2-(benciloxicarbonil)etoxi]-fenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol
en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-benciloxicarbonil-2-metilpropoxi)fenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol.
\newpage
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,9 (3H, s),
1,95 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,71 (2H, t, J = 6,1 Hz),
2,85-2,95 (1H, m), 3,61 (2H, s),
4,05-4,2 (5H, m), 5,19 (1H, dd, J = 10,4 Hz, 3,5
Hz), 5,25-5,35 (1H, m), 5,4-5,45
(1H, m), 5,46 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,75-6,8 (2H, m),
7,0-7,05 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
42
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 13 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-({4-[2-(benciloxicarbonil)etoxi]-2-metilfenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol
en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-benciloxicarbonil-2-metilpropoxi)-fenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,15 (6H, m), 1,82 (3H, s),
1,96 (3H, s), 2,0 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,7 (2H, t, J
= 6,2 Hz), 2,75-2,9 (1H, m), 3,53 (1H, d, J = 16,4
Hz), 3,58 (1H, d, J = 16,4 Hz), 3,85-3,95 (1H, m),
4,08 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 2,4 Hz), 4,17 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,28
(1H, dd, J = 12,4 Hz, 4,1 Hz), 5,0-5,15 (2H, m),
5,27 (1H, t, J = 9,6 Hz), 5,43 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,61 (1H, dd, J
= 8,5 Hz, 2,5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,5
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
43
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 25 utilizando
4-({4-[3-(benciloxicarbonil)propoxi]-2-metilfenil}metil)-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
en lugar de
4-[(4-benciloxi-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,04 (9H, s), 1,05-1,2 (33H, m),
2,05-2,15 (2H, m), 2,25 (3H, s),
2,5-2,6 (2H, m), 2,7-2,8 (1H, m),
3,52 (2H, s), 3,8-3,9 (1H, m),
3,95-4,0 (2H, m), 4,05-4,15 (1H, m),
4,17 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 1,9 Hz), 5,15-5,3 (2H,
m), 5,36 (1H, t, J = 9,4 Hz), 5,53 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,57 (1H,
dd, J = 8,4 Hz, 2,7 Hz), 6,67 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,81 (1H, d, J =
8,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
44
A una solución de ácido
2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropiónico
(4,06 g) en N,N-dimetilformamida (40 mL) se le añadieron
carbonato de potasio (4,15 g) y bromuro de bencilo (2,85 mL), y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla
de reacción se vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo
con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, y se
secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a
presión reducida. El residuo (sólido) se trató con n-hexano y
se recogió mediante filtración. Los cristales se secaron a presión
reducida para dar
2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionato
de bencilo (4,44 g). Se añadió ácido clorhídrico (solución en
1,4-dioxano de 4 moles/L, 15 mL) al
2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionato
de bencilo obtenido (4,44 g), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con éter
dietílico, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. La
materia insoluble se recogió mediante filtración, y se lavó con
éter dietílico y se secó a presión reducida para dar el compuesto
del título (3,4 g).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm:
1,49 (6H, s), 5,25 (2H, s),
7,3-7,45 (5H, m), 8,54 (3H, s ancho).
\newpage
Ejemplo de Referencia
45
A una solución de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxietoxi)-2-metilfenil]-metil}-5-isopropil-1H-pirazol
(0,14 g) en N,N-dimetilformamida (3 mL) se le añadieron
hidrocloruro de
2-amino-2-metilpropionato
de bencilo (57 mg), 1-hidroxibenzotriazol (31 mg),
hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(60 mg) y trietilamina (0,087 mL), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se
vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre
sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión
reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol =
40/1-20/1) para dar el compuesto del título (0,15
g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,1-1,15 (6H, m), 1,56 (6H, s),
1,81 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,25 (3H,
s), 2,6 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,75-2,85 (1H, m), 3,5
(1H, d, J = 16,7 Hz), 3,59 (1H, d, J = 16,7 Hz),
3,8-3,9 (1H, m), 4,05-4,2 (3H, m),
4,29(1H, dd, J = 12,5 Hz, 4,0 Hz), 5,1-5,3
(5H, m), 5,56 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,53 (1H, s ancho), 6,57 (1H, dd,
J = 8,5 Hz, 2,5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,8 (1H, d, J = 8,5
Hz), 7,25-7,4 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
46
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 45 utilizando sal
de ácido p-toluenosulfónico de
(S)-2-amino-propionato
de bencilo en lugar de hidrocloruro de
2-amino-2-metilpropionato
de bencilo.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,38 (3H, d,
J = 7,3 Hz), 1,82 (3H, s), 1,95 (3H, s), 2,0 (3H, s), 2,01 (3H, s),
2,25 (3H, s), 2,6-2,7 (2H, m),
2,75-2,9 (1H, m), 3,52 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,58
(1H, d, J = 16,5 Hz), 3,85-3,95 (1H, m), 4,07 (1H,
dd, J = 12,2 Hz, 2,5 Hz), 4,1-4,2 (2H, m), 4,27 (1H,
dd, J = 12,2 Hz, 4,2 Hz), 4,4-4,5 (1H, m),
5,0-5,2 (4H, m), 5,28 (1H, t, J = 9,5 Hz), 5,43 (1H,
d, J = 7,9 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,2 Hz), 6,69 (1H, d, J =
2,2 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,25-7,4 (5H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
47
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 45 utilizando
4-{[4-(3-carboxipropoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxietoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,0-1,2 (42H, m), 1,52 (6H, s),
1,95-2,1 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,34 (2H, t, J = 7,3
Hz), 2,7-2,85 (1H, m), 3,52 (2H, s),
3,8-3,95 (3H, m), 4,05-4,2 (2H, m),
5,1-5,25 (4H, m), 5,36 (1H, t, J = 9,1 Hz), 5,65
(1H, d, J = 8,3 Hz), 6,05 (1H, s ancho), 6,53 (1H, dd, J = 8,2 Hz,
2,5 Hz), 6,65 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,2 Hz),
7,25-7,4 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
48
El
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[1-benciloxicarbonil-1-.(metil)etilcarbamoil]-etoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
(0,15 g) se disolvió en metanol (5 mL). A la solución se le añadió
polvo de paladio sobre carbono al 10% (50 mg), y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante la
noche. La materia insoluble se eliminó mediante filtración, y el
disolvente del producto filtrado se eliminó a presión reducida para
dar el compuesto del título (0,13 g).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,47 (6H, s),
1,82 (3H, s), 1,96 (3H, s), 2,0 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,26 (3H, s),
2,6 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,75-2,9 (1H, m), 3,52 (1H,
d, J = 16,4 Hz), 3,58 (1H, d, J = 16,4 Hz),
3,85-3,95 (1H, m), 4,07 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 2,2
Hz), 4,16 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,27 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 4,0 Hz),
5,0-5,15 (2H, m), 5,28 (1H, t, J = 9,5 Hz), 5,43
(1H, d, J = 8,2 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,6 Hz), 6,71 (1H, d,
J = 2,6 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
49
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 48 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[(S)-1-(benciloxicarbonil)-etilcarbamoil]etoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[1-benciloxicarbonil-1-(metil)etilcarbamoil]etoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,39 (3H, d,
J = 7,3 Hz), 1,82 (3H, s), 1,96 (3H, s), 2,0 (3H, s), 2,02 (3H, s),
2,26 (3H, s), 2,6-2,7 (2H, m),
2,75-2,9 (1H, m), 3,52 (1H, d, J = 16,6 Hz), 3,58
(1H, d, J = 16,6 Hz), 3,85-3,95 (1H, m), 4,07 (1H,
dd, J = 12,4 Hz, 2,5 Hz), 4,1-4,25 (2H, m), 4,27
(1H, dd, J = 12,4 Hz, 4,0 Hz), 4,4 (1H, q, J = 7,3 Hz),
5,0-5,15 (2H, m), 5,28 (1H, t, J = 9,4 Hz), 5,43
(1H, d, J = 8,0 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,7 Hz), 6,72 (1H, d,
J = 2,7 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
50
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 48 utilizando
4-[(4-{3-[1-benciloxicarbonil-1-(metil)etil-carbamoil]propoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[1-benciloxicarbonil-1-(metil)etilcarbamoil]etoxi}-2-metilfenil)-metil]-5-isopropil-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (42H, m), 1,44 (6H, s),
1,95-2,05 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,35 (2H, t, J =
7,4 Hz), 2,75-2,85 (1H, m), 3,5-3,6
(2H, m), 3,9-4,0 (3H, m), 4,09 (1H, dd, J = 12,4 Hz,
1,8 Hz), 4,17 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 4,2 Hz),
5,05-5,2 (2H, m), 5,39 (1H, t, J = 9,5 Hz), 5,58
(1H, d, J = 7,9 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,6 Hz), 6,7 (1H, d,
J = 2,6 Hz), 6,8 (1H, d, J = 8,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
51
Una mezcla de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-yodofenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
(0,43 g), ácido 4-pentinoico (94 mg), tetrakis (trifenilfosfina)paladio(0) (37 mg), yoduro de cobre (I) (12 mg) y tietilamina (0,45 mL) en tetrahidrofurano (5 mL) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico de 0,5 moles/L, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 1/2-acetato de etilo) para dar 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-{[4-(4-carboxibut-1-inil)fenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol (0,37g). Esta sustancia se disolvió en N,N-dimetilformamida (6 mL). A la solución se le añadieron hidrocloruro de 2-amino-2-metilpropionato de bencilo (0,15 g), 1-hidroxibenzotriazol (86 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,22 g) y trietilamina (0,32 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en 0,5 moles/L de ácido clorhídrico, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera sucesivamente, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 20/1) para dar 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-{4-[1-benciloxicarbonil-1-(metil)-etilcarbamoil]but-1-inil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol (0,36 g). Esta sustancia se disolvió en metanol (5 mL). A la solución se le añadió polvo de paladio sobre carbono al 10% (50 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La materia insoluble se eliminó mediante filtración, y el disolvente del producto filtrado se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,31 g).
(0,43 g), ácido 4-pentinoico (94 mg), tetrakis (trifenilfosfina)paladio(0) (37 mg), yoduro de cobre (I) (12 mg) y tietilamina (0,45 mL) en tetrahidrofurano (5 mL) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico de 0,5 moles/L, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 1/2-acetato de etilo) para dar 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-{[4-(4-carboxibut-1-inil)fenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol (0,37g). Esta sustancia se disolvió en N,N-dimetilformamida (6 mL). A la solución se le añadieron hidrocloruro de 2-amino-2-metilpropionato de bencilo (0,15 g), 1-hidroxibenzotriazol (86 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,22 g) y trietilamina (0,32 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en 0,5 moles/L de ácido clorhídrico, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera sucesivamente, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 20/1) para dar 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-{4-[1-benciloxicarbonil-1-(metil)-etilcarbamoil]but-1-inil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol (0,36 g). Esta sustancia se disolvió en metanol (5 mL). A la solución se le añadió polvo de paladio sobre carbono al 10% (50 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La materia insoluble se eliminó mediante filtración, y el disolvente del producto filtrado se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,31 g).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,44 (6H, s),
1,55-1,65 (4H, m), 1,88 (3H, s), 1,95 (3H, s), 1,99
(3H, s), 2,1-2,2 (5H, m), 2,5-2,6
(2H, m), 2,85-3,0 (1H, m), 3,55-3,7
(2H, m), 4,05-4,2 (3H, m), 5,19 (1H, dd, J = 10,4
Hz, 3,5 Hz), 5,25-5,35 (1H, m),
5,4-5,45 (1H, m), 5,46 (1H, d, J = 8,1 Hz),
7,0-7,1 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxietoxi)-2-metilfenil]-metil}-5-isopropil-1H-pirazol
(0,2 g) en N,N-dimetilformamida (3 mL) se le añadieron
2-amino-2-metilpropionamida
(47 mg), 1-hidroxibenzotriazol (50 mg),
hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(118 mg) y trietilamina (0,13 mL), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se
vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre
sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión
reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol =
20/1-10/1) para dar
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[1-carbamoil-1-(metil)etilcarbamoil]etoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
(0,12 g). Esta sustancia se disolvió en metanol (3 mL). A la
solución se le añadió metóxido de sodio (solución en metanol al
28%, 0,06 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. A la mezcla de reacción se le añadió ácido acético (0,1 mL),
y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo
se purificó mediante extracción en fase sólida en ODS (disolvente
de lavado: agua destilada, eluyente: metanol) para dar el compuesto
del título (80 mg).
RMN H^{1} (CD30D) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H,m), 1,47 (6H, s),
2,29 (3H, s), 2,62 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,75-2,85
(1H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,6-3,75
(3H, m), 3,81 (1H, d, J = 11,9 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6,1 Hz),
4,95-5,05 (1H, m), 6,63 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4
Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 78 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxietoxi)fenil]-metil}-5-isopropil-1H-pirazol
en lugar de
3-(2,3,4,6-
tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxietoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol.
tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxietoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,5-1,15 (6H, m), 1,47 (6H, s),
2,63 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,85-2,95 (1H, m),
3,3-3,4 (4H, m), 3,6-3,75 (3H, m),
3,8-3,85 (1H, m), 4,19 (2H, t, J = 6,2 Hz),
5,05-5,1 (1H, m), 6,8-6,85 (2H, m),
7,1-7,15 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 78 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxietoxi)fenil]-metil}-5-isopropil-1H-pirazol
y
2-amino-2-metil-1-propanol
en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxietoxi)-2-metilfenil]-metil}-5-isopropil-1H-pirazol
y
2-amino-2-metil-propionamida,
respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,15 (6H, m), 1,27 (6H, s),
2,59 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,85-2,95 (1H, m),
3,3-3,4 (4H, m), 3,57 (2H, s),
3,6-3,85 (4H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,2 Hz),
5,05-5,1 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m),
7,05-7,15 (2H, m).
\newpage
Ejemplo de Referencia
52
A una solución de ácido
2-benciloxicarbonilamino-2-metil-propiónico
(2,37 g) en tetrahidrofurano (20 mL) se le añadió
1,1'-carbonilbis-1H-imidazol
(1,78 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. A la mezcla de reacción se le añadió
1-metilpiperazina (2,0 mL), y la mezcla se agitó a
40ºC durante 3,5 días. A la mezcla de reacción se le añadió
metanol, y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 20/1) para dar
1-(2-benciloxicarbonilamino-2-metil-propionil)-4-metilpiperazina
(1,99 g). Esta sustancia se disolvió en metanol (10 mL). A la
solución se le añadió polvo de paladio sobre carbono al 10% (0,4 g),
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de
hidrógeno durante 3 horas. La materia insoluble se eliminó mediante
filtración, y el disolvente del producto filtrado se eliminó a
presión reducida para dar el compuesto del título (1,14 g).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,39 (6H, s), 2,3 (3H, s), 2,44 (4H, t, J = 5,1
Hz), 3,77 (4H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
53
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 52 utilizando
2-aminoetanol en lugar de
1-metilpiperazina.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,31 (6H, s), 3,25-3,35 (2H, m),
3,6 (2H, t, J = 5,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 78 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxietoxi)-fenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol
y
1-(2-amino-2-metilpropionil)-4-metilpiperazina
en lugar de
3-(2,3-,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxi-etoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol
y
2-amino-2-metilpropionamida,
respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,45 (6H, s),
2,2 (3H, s), 2,3-2,5 (4H, m), 2,6(2H, t, J =
5,7 Hz), 2,85-2,95(1H, m),
3,3-3,4(4H, m), 3,6-3,9 (8H,
m), 4,18 (2H, t, J = 5,7 Hz), 5,05-5,1 (1H, m),
6,75-6,85 (2H, m), 7,1-7,15 (2H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 78 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxietoxi)fenil]-metil}-5-isopropil-1H-pirazol
y
1-(2-amino-2-metil-
propionil)-4-metilpiperazina en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxietoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol y 2-amino-2-metilpropionamida, respectivamente.
propionil)-4-metilpiperazina en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxietoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol y 2-amino-2-metilpropionamida, respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,45 (6H, s),
2,17 (3H, s), 2,35 (4H, s ancho), 2,6 (2H, t, J = 5,6 Hz),
2,85-2,95 (1H, m), 3,52 (1H, dd, J = 9,7 Hz, 3,2
Hz), 3,55-3,9 (11H, m), 4,18 (2H, t, J = 5,6 Hz),
5,08 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,75-6,85 (2H, m),
7,05-7,2 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 78 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxietoxi)fenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol
y
2-(2-amino-2-metilpropionilamino)etanol
en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxietoxi)-2-metilfenil]-metil}-5-isopropil-1H-pirazol
y
2-amino-2-metilpropionamida,
respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,15 (6H, m), 1,45 (6H, s),
2,63 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,24
(2H, t, J = 5,9 Hz), 3,3-3,4 (4H, m), 3,51 (2H, t, J
= 5,9 Hz), 3,6-3,85 (4H, m), 4,19 (2H, t, J = 6,2
Hz), 5,05-5,1 (1H, m), 6,8-6,85 (2H,
m), 7,1-7,15 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 78 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxietoxi)fenil]-metil}-5-isopropil-1H-pirazol
y
(S)-2-amino-1-propanol
en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxietoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol
y
2-amino-2-metilpropionamida,
respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,15 (9H, m),
2,55-2,65 (2H, m), 2,85-2,95 (1H,
m), 3,3-3,4 (4H, m), 3,44 (1H, dd, J = 10,9 Hz, 5,7
Hz), 3,49 (1H, dd, J = 10,9 Hz, 5,6 Hz), 3,6-3,75
(3H, m), 3,8-3,85 (1H, m), 3,9-4,0
(1H, m), 4,15-4,25 (2H, m), 5,0-5,1
(1H, m), 6,75-6,85 (2H, m) ,
7,05-7,15 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 78 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]etoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
y 1-metilpiperazina en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxietoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol
y
2-amino-2-metilpropionamida,
respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,15 (6H, m), 1,45 (6H, s),
2,18 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,36 (4H, s ancho), 2,6 (2H, t, J = 5,7
Hz), 2,75-2,85 (1H, m), 3,25-3,4
(4H, m), 3,55-3,75 (7H, m), 3,82 (1H, d, J = 11,8
Hz), 4,17 (2H, t, J = 5,7 Hz), 5,0-5,15 (1H, m),
6,63 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,87
(1H, d, J = 8,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 78 utilizando
tris(hidroximetil)aminometano en lugar de
2-amino-2-metilpropionamida.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 2,29 (3H, s),
2,68 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,75-2,85 (1H, m),
3,25-3,4 (4H, m), 3,6-3,75 (9H, m),
3,81 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6,1 Hz),
5,0-5,05 (1H, m), 6,65 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,3 Hz),
6,74 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 78 utilizando
2-amino-2-metil-1-propanol
en lugar de
2-amino-2-metilpropionamida.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,27 (6H, s),
2,29 (3H, s), 2,58 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,75-2,85
(1H, m), 3,2-3,4 (4H, m), 3,57 (2H, s),
3,6-3,75 (3H, m), 3,82 (1H, d, J = 11,9 Hz), 4,16
(2H, t, J = 6,2 Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,62 (1H,
dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,86 (1H, d, J =
8,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 78 utilizando
2-amino-2-metil-1,3-propanodiol
en lugar de
2-amino-2-metilpropionamida.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,15 (6H, m), 1,25 (3H, s),
2,29 (3H, s), 2,63 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,75-2,85
(1H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,6-3,7
(7H, m), 3,81 (1H, d, J = 11,8 Hz), 4,17 (2H, t, J = 6,2 Hz),
5,0-5,05 (1H, m), 6,63 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz),
6,73 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 78 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]etoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
y 1-(2-hidroxietil)piperazina en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxietoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol
y
2-amino-2-metilpropionamida,
respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,45 (6H, s),
2,3 (3H, s), 2,35-2,55 (6H, m), 2,6 (2H, t, J = 5,7
Hz), 2,75-2,9 (1H, m), 3,25-3,4 (4H,
m), 3,57 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,6-3,8 (7H, m), 3,82
(1H, d, J = 11,9 Hz), 4,17 (2H, t, J = 5,7 Hz),
5,0-5,05 (1H, m), 6,63 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz),
6,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 78 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]etoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
y 2-aminoetanol en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxietoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol
y
2-amino-2-metilpropionamida,
respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H,m), 1,45 (6H, s),
2,29 (3H,s), 2,63 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,75-2,85
(1H, m), 3,24 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,3-3,4 (4H, m),
3,51 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,6-3,7 (3H, m), 3,82 (1H,
d, J = 12,0 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,0-5,05
(1H, m), 6,64 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 6,74 (1H, d, J = 2,4
Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 78 utilizando 3-(2,3,4,
6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]etoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
y 3-amino-1-propanol
en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxietoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol
y
2-amino-2-metilpropionamida,
respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,45 (6H, s),
1,55-1,65 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,62(2H, t,
J = 6,1 Hz), 2,75-2,85(1H, m), 3,2(2H,
t, J = 6,6 Hz), 3,25-3,4 (4H, m), 3,51 (2H, t, J =
6,2 Hz), 3,6-3,7 (3H, m), 3,82 (1H, d, J = 12,0 Hz),
4,18 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,0-5,15 (1H, m), 6,64
(1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,3 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,87 (1H, d,
J = 8,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 78 utilizando hidrocloruro de
L-alaninamida en lugar de
2-amino-2-metilpropionamida.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,15 (6H, m), 1,36 (3H, d, J
= 7,2 Hz), 2,29 (3H, s), 2,6-2,85 (3H, m),
3,3-3,4 (4H, m), 3,6-3,7 (3H, m),
3,81 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,15-4,25 (2H,m), 4,36
(1H, q, J = 7,2 Hz), 5,0-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd,
J = 8,4 Hz, 2,5 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 78 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[(S)-1-(carboxi)etilcarbamoil]etoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-
pirazol y 2-aminoetanol en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxietoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol y 2-amino-2-metilpropionamida, respectivamente.
pirazol y 2-aminoetanol en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxietoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol y 2-amino-2-metilpropionamida, respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,34 (3H, d,
J = 7,2 Hz), 2,29 (3H, s), 2,67 (2H, t, J = 6,1 Hz),
2,75-2,85 (1H, m), 3,2-3,4 (6H, m),
3,55 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,6-3,7 (3H, m), 3,82 (1H,
d, J = 12,0 Hz), 4,19 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,35 (1H, q, J = 7,2 Hz),
4,95-5,05 (1H, m), 6,63 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,3
Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 78 utilizando hidrocloruro de
L-serinamida en lugar de
2-amino-2-metilpropionamida.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 2,29 (3H, s),
2,65-2,9 (3H, m), 3,25-3,4 (4H, m),
3,55-3,9 (6H, m), 4,21 (2H, t, J = 6,0 Hz),
4,4-4,5 (1H, m), 4,95-5,05 (1H, m),
6,64 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,2 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,86
(1H, d, J = 8,3 Hz).
\newpage
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 78 utilizando
2-amino-1,3-propanodiol
en lugar de
2-amino-2-metilpropionamida.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 2,29 (3H, s),
2,65 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,75-2,85 (1H, m),
3,3-3,4 (4H, m), 3,55-3,7 (7H, m),
3,86 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,9-4,0 (1H, m), 4,19
(2H, t, J = 6,2 Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,63 (1H,
dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,86 (1H, d, J =
8,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 78 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[(S)-1-(carboxi)etilcarbamoil]etoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-
pirazol y 3-amino-1-propanol en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxietoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol y 2-amino-2-metilpropionamida, respectivamente.
pirazol y 3-amino-1-propanol en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxietoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol y 2-amino-2-metilpropionamida, respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,34 (3H, d,
J = 7,2 Hz), 1,6-1,7 (2H, m), 2,29 (3H, s),
2,66(2H, t, J = 6,2 Hz), 2,75-2,85 (1H, m),
3,2-3,4 (6H, m), 3,54 (2H, t, J = 6,2 Hz),
3,6-3,7 (3H, m), 3,82 (1H, d, J = 11,6 Hz), 4,19
(2H, t, J = 6,2 Hz), 4,32 (1H, q, J = 7,2 Hz),
5,0-5,05 (1H, m), 6,63 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,5 Hz),
6,72 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 78 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-{4-[1-carboxi-1-(metil)etil-carbamoil]butil}fenil)-metil]-5-isopropil-1H-pi-
razol y 1-(2-hidroxietil)-piperazina en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxietoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol y 2-amino-2-metilpropionamida, respectivamente.
razol y 1-(2-hidroxietil)-piperazina en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxietoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol y 2-amino-2-metilpropionamida, respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s),
1,55-1,65 (4H, m), 2,18 (2H, t, J = 6,8 Hz),
2,4-2,65 (8H, m), 2,85-2,95 (1H, m),
3,5-3,8 (13H, m), 3,85-3,9 (1H, m),
5,08 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,1 (2H, d, J =
8,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 78 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-{4-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]butil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pira-
zol y 1-metilpiperazina en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxietoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol y 2-amino-2-metilpropionamida, respectivamente.
zol y 1-metilpiperazina en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxietoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol y 2-amino-2-metilpropionamida, respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,41 (6H, s),
1,55-1,65 (4H, m), 2,18 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,24
(3H, s), 2,35 (4H, s ancho), 2,57 (2H, t, J = 6,6 Hz),
2,85-2,95 (1H, m), 3,45-3,8 (11H,
m), 3,85-3,95 (1H, m), 5,08 (1H, d, J = 7,7 Hz),
7,04 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,1 (2H, d, J = 7,9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]
etoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol (40 mg) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se le añadieron 1-bencilpiperazina (12 mg), 1-hidroxibenzotriazol (8 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (16 mg) y trietilamina (0,023 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:diclorometano/metanol = 30/1-15/1) para dar 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-{1-[(4-bencilpiperazin-1-il)-carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}etoxi)-2-metilfenil]-
metil}-5-isopropil-1H-pirazol (31 mg). Esta sustancia se disolvió en metanol (3 mL). A la solución se le añadió metóxido de sodio (solución metanol al 28%, 0,02 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió ácido acético (0,04 mL). La mezcla resultante se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante extracción en fase sólida en ODS (disolvente de lavado: agua destilada, eluyente: metanol) para dar 4-{[4-(2-{1-[(4-bencil-piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}etoxi)-2-metilfenil]metil}-3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-1H-pirazol (24 mg). Esta sustancia se disolvió en metanol (3 mL). A la solución se le añadió polvo de paladio sobre carbono al 10% (10 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La materia insoluble se eliminó a presión reducida, y el disolvente del producto filtrado se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (20 mg).
etoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol (40 mg) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se le añadieron 1-bencilpiperazina (12 mg), 1-hidroxibenzotriazol (8 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (16 mg) y trietilamina (0,023 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:diclorometano/metanol = 30/1-15/1) para dar 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-{1-[(4-bencilpiperazin-1-il)-carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}etoxi)-2-metilfenil]-
metil}-5-isopropil-1H-pirazol (31 mg). Esta sustancia se disolvió en metanol (3 mL). A la solución se le añadió metóxido de sodio (solución metanol al 28%, 0,02 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió ácido acético (0,04 mL). La mezcla resultante se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante extracción en fase sólida en ODS (disolvente de lavado: agua destilada, eluyente: metanol) para dar 4-{[4-(2-{1-[(4-bencil-piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}etoxi)-2-metilfenil]metil}-3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-1H-pirazol (24 mg). Esta sustancia se disolvió en metanol (3 mL). A la solución se le añadió polvo de paladio sobre carbono al 10% (10 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La materia insoluble se eliminó a presión reducida, y el disolvente del producto filtrado se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (20 mg).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,45 (6H, s),
2,3 (3H, s), 2,5-2,9 (7H, m),
3,25-3,4 (4H, m), 3,45-3,75 (7H, m),
3,81 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,17 (2H, t, J = 5,7 Hz),
4,95-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,5
Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 99 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-{4-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]butil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pira-
zol en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]etoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol.
zol en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]etoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,41 (6H, s),
1,5-1,65 (4H, m), 2,17 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,58
(2H, t, J = 6,8 Hz), 2,72 (4H, s ancho), 2,85-2,95
(1H, m), 3,45-3,8 (11H, m), 3,8-3,9
(1H, m), 5,08 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,1
(2H, d, J = 8,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 99 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxietoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol
e hidrocloruro de
(S)-2-amino-6-(benciloxicarbonil-amino)hexanamida
en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]etoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
y 1-bencilpiperazina, respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m),
1,3-1,95 (6H, m), 2,3 (3H, s),
2,6-2,9 (5H, m), 3,3-3,4 (4H, m),
3,6-3,7 (3H, m), 3,82 (1H, d, J = 11,8 Hz),
4,15-4,25 (2H, m), 4,38 (1H, dd, J = 9,3 Hz, 4,8
Hz), 5,0-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,5
Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 99 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxietoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol
e hidrocloruro de
(S)-6-amino-2-(benciloxicarbonilamino)-hexanamida
en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[1-carboxi-1-(metil)-etilcarbamoil]etoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
y 1-bencilpiperazina, respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m),
1,3-1,8 (6H, m), 2,29 (3H, s), 2,59 (2H, t, J = 6,1
Hz), 2,75-2,85 (1H, m), 3,21 (2H, t, J = 6,9 Hz),
3,3-3,4 (5H, m), 3,6-3,7 (3H, m),
3,81 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6,1 Hz),
5,0-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz),
6,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 99 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]propil}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-
1H-pirazol y 1-(benciloxicarbonil)piperazina en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]etoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol y 1-bencil-piperazina, respectivamente.
1H-pirazol y 1-(benciloxicarbonil)piperazina en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]etoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol y 1-bencil-piperazina, respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s),
1,8-1,95 (2H, m), 2,16 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,3 (3H,
s), 2,55 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,65-2,9 (5H, m),
3,2-3,45 (4H, m), 3,5-3,9 (8H, m),
4,95-5,05 (1H, m), 6,8-6,9 (2H, m),
6,9-7,0 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 99 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pi-
razol e hidrocloruro de (S)-6-amino-2-(benciloxi-carbonilamino)hexanamida en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]etoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol y
1-bencil-piperazina, respectivamente.
razol e hidrocloruro de (S)-6-amino-2-(benciloxi-carbonilamino)hexanamida en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]etoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol y
1-bencil-piperazina, respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m),
1,2-1,6 (11H, m), 1,6-1,75 (1H, m),
1,8-1,9 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,58 (2H,
t, J = 7,7 Hz), 2,85-2,95 (1H, m),
3,1-3,25 (2H, m), 3,25-3,35 (1H, m),
3,52 (1H, dd, J = 9,7 Hz, 3,4 Hz), 3,55-3,65 (1H,
m), 3,65-3,8 (5H, m), 3,86 (1H, d, J = 3,1 Hz), 5,08
(1H, d, J = 8,0 Hz), 7,0-7,15 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-[(4-{3-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]propoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
(0,12 g) en N,N-dimetilformamida (3 mL) se le añadieron
1-(ben-
ciloxicarbonil)piperazina (43 mg), 1-hidroxibenzotriazol (19 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (50 mg) y trietilamina (0,027 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtración, y se lavaron con agua y se secaron a presión reducida para dar 4-[(4-{3-[1-{[4-(benciloxicarbonil)-piperazin-1-il]carbonil}-1-(metil)-etilcarbamoil]-propoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol (0,14 g). Esta sustancia se disolvió en etanol (4 mL). A la solución se le añadió polvo de paladio sobre carbono al 10% (30 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 1,5 horas. La materia insoluble se eliminó mediante filtración, y el disolvente del producto filtrado se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 10/1-5/1) para dar 5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}propoxi)-2-metilfenil]metil}-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol (89 mg). Esta sustancia se disolvió en metanol (6 mL). A la solución se le añadió metóxido de sodio (solución en metanol 28%, 0,087 mL), y la mezcla se agitó a 50ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante extracción en fase sólida en ODS (disolvente de lavado: agua destilada, eluyente: metanol) para dar el compuesto del título (54 mg).
ciloxicarbonil)piperazina (43 mg), 1-hidroxibenzotriazol (19 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (50 mg) y trietilamina (0,027 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtración, y se lavaron con agua y se secaron a presión reducida para dar 4-[(4-{3-[1-{[4-(benciloxicarbonil)-piperazin-1-il]carbonil}-1-(metil)-etilcarbamoil]-propoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol (0,14 g). Esta sustancia se disolvió en etanol (4 mL). A la solución se le añadió polvo de paladio sobre carbono al 10% (30 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 1,5 horas. La materia insoluble se eliminó mediante filtración, y el disolvente del producto filtrado se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 10/1-5/1) para dar 5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}propoxi)-2-metilfenil]metil}-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol (89 mg). Esta sustancia se disolvió en metanol (6 mL). A la solución se le añadió metóxido de sodio (solución en metanol 28%, 0,087 mL), y la mezcla se agitó a 50ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante extracción en fase sólida en ODS (disolvente de lavado: agua destilada, eluyente: metanol) para dar el compuesto del título (54 mg).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,42 (6H, s),
1,95-2,05 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,39 (2H, t, J =
7,3 Hz), 2,55-2,9 (5H, m), 3,25-3,4
(4H, m), 3,5-3,7 (7H, m), 3,75-3,85
(1H, m), 3,95 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,0-5,05 (1H, m),
6,61 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,3 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,84
(1H, d, J = 8,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-[(4-{3-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]propoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
(40 mg) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se le añadieron
1-(2-hidroxietil)piperazina (7mg),
1-hidroxibenzotriazol (7 mg), hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(13 mg) y trietilamina (0,018 mL), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se
vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre
sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión
reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 15/1)
para dar
4-[(4-{3-[1-{[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]carbonil}-1-(metil)etilcarbamoil]propoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
(27 mg). Esta sustancia se disolvió en metanol (2 mL). A la
solución se le añadió metóxido de sodio (solución en metanol al
28%, 0,015 mL), y la mezcla se agitó a 50ºC durante la noche. La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se
purificó mediante extracción en fase sólida en ODS (disolvente de
lavado: agua destilada, eluyente: metanol) para dar el compuesto del
título (12 mg).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,42 (6H, s),
1,95-2,05 (2H, m), 2,29 (3H, s),
2,35-2,5 (8H, m), 2,75-2,85 (1H, m),
3,25-3,4 (4H, m), 3,55-3,75 (9H, m),
3,75-3,85 (1H, m), 3,94 (2H, t, J = 6,1 Hz),
5,0-5,05 (1H; m), 6,61 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz),
6,7 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 106 utilizando
1-metilpiperazina en lugar de
1-(2-hidroxietil)piperazina.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,42 (6H, s),
1,95-2,05 (2H, m), 2,22 (3H, s),
2,25-2,45 (9H, m), 2,75-2,85 (1H,
m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,55-3,75 (7H,
m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,95 (2H, t, J = 6,0 Hz),
5,03 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,6 Hz), 6,7
(1H, d, J = 2,6 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 106 utilizando
2-aminoetanol en lugar de
1-(2-hidroxietil)piperazina.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,42 (6H, s),
1,95-2,05 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,39 (2H, t, J =
7,4 Hz), 2,75-2,85 (1H, m), 3,2-3,4
(6H, m), 3,56 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,6-3,7 (3H, m),
3,75-3,85 (1H, m), 3,94 (2H, t, J = 6,1 Hz),
4,95-5,05 (1H, m), 6,61 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,3
Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
54
A una solución de
1,2-dihidro-4-[(4-yodofenil)
metil]-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona
(5 g) e imidazol (1,19 g) en N,N-dimetilformamida (20 mL) se
le añadió cloruro de triisopropilsililo (3,1 g) a temperatura
ambiente, y la mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla de
reacción se vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, y se secó
sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión
reducida para dar
4-[(4-yodofenil)metil]-5-isopropil-3-triisopropilsililoxi-1H-pirazol
(7,27g). A una solución del
4-[(4-yodofenil)metil]-5-isopropil-3-triisopropilsililoxi-1H-pirazol
obtenido (3 g) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se le añadió
hidruro de sodio (55%, 0,33 g) enfriando con hielo, y la mezcla se
agitó durante 20 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron
una solución de
1-benzoiloxi-3-cloropropano
(3,0 g) en N,N-dimetilformamida (10 mL) y yoduro de potasio
(0,25 g) a la misma temperatura, y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se
vertió en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El
extracto se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de
sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo =
20/1-10/1) para dar
1-(3-benzoiloxipropil)-4-[(4-yodofenil)metil]-5-isopropil-3-triisopropilsililoxi-1H-pirazol
(2,55 g). Esta sustancia se disolvió en tetrahidrofurano (3 mL). A
la solución se le añadió ácido clorhídrico de 4 moles/L (solución
en 1,4-dioxano, 10 mL), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo, y la mezcla resultante se vertió en
agua. La capa orgánica se separó, y la capa orgánica se lavó con
salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente
se eliminó a presión reducida. Al residuo se le añadió una mezcla
disolvente de n-hexano y acetato de etilo (20/1) (10 mL), y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los
cristales precipitados se recogieron mediante filtración, y se lavó
con una mezcla disolvente de n-hexano y acetato de etilo
(20/1) y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título
(0,85 g).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm:
1,06 (6H, d, J = 7,3 Hz),
2,1-2,2 (2H, m), 2,95-3,1 (1H, m),
3,6 (2H, s), 4,02 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,27 (2H, t, J = 6,1 Hz),
6,94 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,5-7,7 (5H, m),
7,9-8,0 (2H, m), 9,51 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
55
Se disolvió hidrocloruro de
2-amino-2-metilpropionato
de bencilo (1,48 g) en acetato de etilo (60 mL) y una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 mL), y la capa
orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a
presión reducida para dar el compuesto del título (1,2 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,37 (6H, s), 5,14 (2H, s),
7,3-7,45 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
56
A una mezcla de
1-(3-benzoiloxipropil)-1,2-dihidro-4-[(4-yodofenil)metil]-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona
(0,85 g),
acetobromo-\alpha-D-galactosa
(0,91 g) y cloruro de benciltri(n-butil)amonio (0,53
g) en diclorometano (2,55 mL) se le añadió una solución acuosa de
hidróxido de sodio de 5 moles/L (0,85 mL), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con diclorometano, y la mezcla se vertió en agua. La capa
orgánica se separó, y se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato
de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. A
una solución del residuo en acetonitrilo (2,5 mL) se le añadieron
ácido 3-butenoico (0,36 g), trietilamina (1,71 g),
acetato de paladio (II) (38 mg) y
tris(2-metilfenil)fosfina (0,1 g), y
la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas. El disolvente se
eliminó a presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato de
etilo. La solución se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con
acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
agua y salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El
disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se disolvió
en tetrahidrofurano (5 mL). A la solución se le añadieron
2-amino-2-metilpropionato
de bencilo (1,63 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,46 g)
e hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(0,65 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2
días. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con
agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El
disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
n-hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-1-(3-benzoiloxipropil)-4-[(4-{(1E)-3-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]prop-1-enil}fenil)-metil]-5-isopropil-1H-pirazol
(0,55 g). Esta sustancia se disolvió en metanol (5 mL). A la
solución se le añadió polvo de paladio sobre carbono al 10% (0,15
g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de
hidrógeno durante 3 horas. La materia insoluble se eliminó mediante
filtración, y el disolvente del producto filtrado se eliminó a
presión reducida para dar el compuesto del título (0,48 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,53 (3H, s),
1,54 (3H, s), 1,85-2,2 (16H, m),
2,25-2,35 (2H, m), 2,61 (2H, t, J = 7,1 Hz),
2,95-3,05 (1H, m), 3,67 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,71
(1H, d, J = 16,7 Hz), 3,95-4,05 (1H, m),
4,05-4,2 (4H, m), 4,36 (2H, t, J = 5,7 Hz),
5,0-5,1 (1H, m), 5,3-5-.45 (2H, m),
5,51 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,19 (1H, s), 6,95-7,05
(4H, m), 7,4-7,5 (2H, m), 7,5-7,6
(1H, m), 8,0-8,1 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 99 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-1-(3-benzoiloxipropil)-4-[(4-{3-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
y 1-(benciloxicarbonil)piperazina en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]etoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
y 1-bencilpiperazina, respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s),
1,8-2,0 (4H, m), 2,17 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,58 (2H,
t, J = 7,4 Hz), 2,65-2,8 (414, m),
3,05-3,2 (1H, m), 3,45-3,9 (14H, m),
4,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5. 11 (1H, d, J = 7,8 Hz),
7,0-7,15 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El
3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosil-oxi)-4-[(4-{3-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]propil}-fenil)
metil]-5-isopropil-1H-pirazol (37 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (180 mL). A la solución se le añadieron 1-(benciloxicarbonil)piperazina (28,4 g), 1-hidroxibenzotriazol (10,5 g) e hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (14,8 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 1/2-acetato de etilo) para dar el compuesto del título (40,5 g).
metil]-5-isopropil-1H-pirazol (37 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (180 mL). A la solución se le añadieron 1-(benciloxicarbonil)piperazina (28,4 g), 1-hidroxibenzotriazol (10,5 g) e hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (14,8 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 1/2-acetato de etilo) para dar el compuesto del título (40,5 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,56 (6H, s),
1,85-1,95 (5H, m), 1,98 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,12
(2H, t, J = 7,5 Hz), 2,16 (3H, s), 2,58 (2H, t, J = 7,5 Hz),
2,85-2,95 (1H, m), 3,4-3,55 (4H, m),
3,55-3,75 (6H, m), 4,0-4,1 (1H, m),
4,1-4,2 (2H, m), 5,09 (1H, dd, J = 10,6 Hz, 3,3 Hz),
5,14 (2H, s), 5,35-5,45 (2H, m), 5,56 (1H, d, J =
7,8 Hz), 6,39 (1H, s), 6,95-7,1 (4H, m),
7,3-7,4 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-{[4-(benciloxicarbonil)piperazin-1-il]carbonil}-1-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
(39,5 g) en metanol (160 mL) se le añadió metóxido de sodio
(solución en metanol al 28%, 8,24 mL), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se
le añadió ácido acético (2,7 mL), y la mezcla resultante se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol = 10/1) para dar el compuesto del título (21,3
g).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,42 (6H, s),
1,8-1,9 (2H, m), 2,16 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,57 (2H,
t, J = 7,6 Hz), 2,8-2,95 (1H, m),
3,35-3,8 (15H, m), 3,85-3,9 (1H, m),
5,07 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,12 (2H, s), 7,04 (2H, d, J = 8,2 Hz),
7,11 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25-7,4 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
57
A una solución de
tetrahidro-4H-piran-4-ol
(3,62 g) y trietilamina (5,6 mL) en tetrahidrofurano (35 mL) se le
añadió cloruro de metanosulfonilo (2,93 mL) enfriando con hielo, y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La
materia insoluble se eliminó mediante filtración. Al producto
filtrado se le añadieron N,N-dimetilformamida (70 mL),
4-benciloxi-2-hidroxibenzaldehído
(5,39 g) y carbonato de cesio (23 g), y la mezcla se agitó a 80ºC
durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la
mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. El extracto se
lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo
se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: n-hexano/acetato de etilo =
4/1-2/1) para dar
4-benciloxi-2-(tetrahidro-4H-piran-4-il-oxi)benzaldehído
(4,58 g). Esta sustancia se disolvió en etanol (70 mL). A la
solución se le añadió borohidruro de sodio (0,28 g) enfriando con
hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas.
A la mezcla de reacción se le añadió metanol, y la mezcla
resultante se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió
una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la
mezcla se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y
salmuera sucesivamente, y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo
se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: n-hexano/acetato de etilo =
3/1-1/1) para dar el compuesto del título (4,45
g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,75-1,85 (2H, m),
1,95-2,05 (2H, m), 2,11 (1H, t, J = 6,3 Hz),
3,5-3,65 (2H, m), 3,9-4,0 (2H, m),
4,45-4,55 (1H, m), 4,63 (2H, d, J = 6,3 Hz), 5,05
(2H, s), 6,5-6,6 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,7 Hz),
7,3-7,45 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
58
A una solución de
[4-benciloxi-2-(tetrahidro-4H-piran-4-iloxi)fenil]metanol
(4,45 g) en tetrahidrofurano (28 mL) se le añadieron trietilamina
(2,27 mL) y cloruro de metanosulfonilo (1,21 mL) enfriando con
hielo, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La materia insoluble se
eliminó mediante filtración. La solución obtenida de mesilato de
[4-benciloxi-2-(tetrahidro-4H-piran-4-iloxi)-fenil]metilo
en tetrahidrofurano se añadió a una suspensión de hidruro de sodio
(55%, 710 mg) y
4-metil-3-oxopentanoato
de metilo (2,25 g) en tetrahidrofurano (56 mL), y la mezcla se
calentó a reflujo durante 8 horas. A la mezcla de reacción se le
añadió ácido clorhídrico de 1 mol/L, y la mezcla resultante se
extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua, y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a
presión reducida. A una solución del residuo en tolueno (8 mL) se
le añadió monohidrato de hidrazina (3,43 mL), y la mezcla se agitó a
100ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol = 20/1-10/1) para dar el
compuesto del título (1,69 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,16 (6H, d, J = 7,1 Hz),
1,75-1,9 (2H, m), 1,95-2,1 (2H, m),
2,9-3,05 (1H, m), 3,5-3,6 (2H, m),
3,64 (2H, s), 3,9-4,05 (2H, m),
4,4-4,5 (1H, m), 5,0 (2H, s),
6,45-6,55 (2H, m), 7,0 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7,25-7,45 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
59
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 12 utilizando
4-[(4-benciloxi-2-metilfenil)metil]-1,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona
y
acetobromo-\alpha-D-galactosa
en lugar de
4-{[4-(2-benciloxicarbonil-2-metilpropoxi)fenil]metil}-1,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona
y
acetobromo-\alpha-D-glucosa,
respectivamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,78 (3H, s),
1,98 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,28 (3H, s),
2,75-2,85 (1H, m), 3,51 (1H, d, J = 16,4 Hz), 3,62
(1H, d, J = 16,4 Hz), 4,0-4,1 (1H, m),
4,1-4,2 (2H, m), 5,02 (2H, s), 5,07 (1H, dd, J =
10,4 Hz, 3,5 Hz), 5,35-5,45 (2H, m), 5,51 (1H, d, J
= 7,9 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,8 Hz),
6,75-6,85 (2H, m), 7,2-7,45 (5H,
m).
\newpage
Ejemplo de Referencia
60
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 12 utilizando
4-{[4-benciloxi-2-(tetrahidro-4H-piran-4-iloxi)fenil]metil}-1,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona
y bromuro de
2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-\alpha-D-glucopiranosil
en lugar de
4-{[4-(2-benciloxicarbonil-2-metilpropoxi)-fenil]metil}-1,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona
y
acetobromo-\alpha-D-glucosa,
respectivamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,0-1,2 (42H, m),
1,7-1,85 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m),
2,85-2,95 (1H, m), 3,5-3,65 (4H, m),
3,8-3,9 (1H, m), 3,9-4,0 (2H, m),
4,12 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 5,1 Hz), 4,19 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 1,8
Hz), 4,4-4,5 (1H, m), 4,99 (2H, s),
5,15-5,3 (2H, m), 5,36 (1H, t, J = 9,4 Hz), 5,66
(1H, d, J = 8,0 Hz), 6,42 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,3 Hz), 6,47 (1H, d,
J = 2,3 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,25-7,45
(5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
61
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 25 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-benciloxi-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
en lugar de
4-[(4-benciloxi-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,83 (3H, s),
1,98 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,25 (3H, s),
2,75-2,9 (1H, m), 3,5 (1H, d, J = 16,6 Hz), 3,6 (1H,
d, J = 16,6 Hz), 4,0-4,05 (1H, m),
4,1-4,2 (2H, m), 4,78 (1H, s ancho), 5,06 (1H, dd, J
= 10,4 Hz, 3,5 Hz), 5,35-5,45 (2H, m), 5,5 (1H, d, J
= 8,2 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 2,6 Hz), 6,62 (1H, d, J = 2,6
Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
62
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 25 utilizando
4-{[4-benciloxi-2-(tetrahidro-4H-piran-4-iloxi)fenil]metil}-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
en lugar de
4-[(4-benciloxi-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,0-1,2 (42H, m),
1,75-1,9 (2H, m), 1,95-2,1 (2H, m),
2,8-2,95 (1H, m), 3,52 (1H, d, J = 16,5 Hz),
3,55-3,65 (3H, m), 3,8-3,9 (1H, m),
3,9-4,05 (2H, m), 4,05-4,2 (2H, m),
4,4-4,5 (1H, m), 5,14 (1H, s ancho),
5,15-5,3 (2H, m), 5,3-5,4 (1H, m),
5,65 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,22 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 2,3 Hz), 6,37
(1H, d, J = 2,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
63
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 27 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-hidroxi-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
en lugar de
4-[(4-hidroxi-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,81 (3H, s),
1,98 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,05-2,15 (2H, m), 2,16
(3H, s), 2,26 (3H, s), 2,56 (2H, t, J = 7,1 Hz),
2,7-2,85 (1H, m), 3,5 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,6 (1H,
d, J = 16,5 Hz), 3,9-4,0 (2H, m),
4,0-4,1 (1H, m), 4,1-4,2 (2H, m),
5,07 (1H, dd, J = 10,6 Hz, 3,6 Hz), 5,13 (2H, s),
5,35-5,45 (2H, m), 5,52 (1H, d, J = 8,2 Hz),
6,55(1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,5 Hz), 6,66(1H, d, J = 2,5
Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,25-7,4 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
64
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 27 utilizando
4-{[4-hidroxi-2-(tetrahidro-4H-piran-4-iloxi)fenil]metil}-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
en lugar de
4-[(4-hidroxi-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,0-1,2 (42H, m),
1,75-1,85 (2H, m), 1,95-2,15 (4H,
m), 2,56 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,8-2,95 (1H, m),
3,5-3,65 (4H, m), 3,8-3,9 (1H, m),
3,9-4,05 (4H, m), 4,05-4,25 (2H, m),
4,4-4,5 (1H, m), 5,13 (2H, s),
5,15-5,3 (2H, m), 5,36 (1H, t, J = 9,5 Hz), 5,66
(1H, d, J = 8,1 Hz), 6,3 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,5 Hz), 6,38 (1H, d,
J = 2,5 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,25-7,4 (5H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
65
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 25 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-({4-[3-(benciloxicarbonil)-propoxi]-2-metilfenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol
en lugar de
4-[(4-benciloxi-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,78 (3H, s),
1,98 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,05-2,15 (2H, m), 2,16
(3H, s), 2,27 (3H, s), 2,45-2,6 (2H, m),
2,75-2,85 (1H, m), 3,49 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,6
(1H, d, J = 16,8 Hz), 3,98 (2H, t, J = 6,3 Hz),
4,0-4,1 (1H, m), 4,1-4,25 (2H, m),
5,06 (1H, dd, J = 10,3 Hz, 3,4 Hz), 5,3-5,45 (3H,
m), 6,58 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 6,68 (1H, d, J = 2,4 Hz),
6,78 (1H, d, J = 8,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
66
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 25 utilizando
4-({4-[3-(benciloxicarbonil)propoxi]-2-(tetrahidro-4H-piran-4-iloxi)-fenil}metil)-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-piva-
loil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol en lugar de 4-[(4-benciloxi-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
loil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol en lugar de 4-[(4-benciloxi-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,0-1,2 (42H, m),
1,75-1,9 (2H, m), 1,95-2,15 (4H, m),
2,5-2,6 (2H, m), 2,8-2,95 (1H, m),
3,45-3,65 (4H, m), 3,8-3,9 (1H, m),
3,9-4,05 (4H, m), 4,1-4,25 (2H, m),
4,4-4,55 (1H, m), 5,2-5,3 (2H, m),
5,36 (1H, t, J = 9,2 Hz), 5,52 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,33 (1H, dd, J
= 8,1 Hz, 2,1 Hz), 6,41 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,1
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
67
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 45 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-{[4-(3-carboxipropoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol
en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxietoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,53 (6H, s),
1,83 (3H, s), 1,95-2,1 (8H, m), 2,15 (3H, s), 2,26
(3H, s), 2,34 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,7-2,85 (1H, m),
3,5 (1H, d, J = 16,6 Hz), 3,6 (1H, d, J = 16,6 Hz),
3,85-3,95 (2H, m), 4,0-4,1 (1H, m),
4,1-4,2 (2H, m), 5,07 (1H, dd, J = 10,4 Hz, 3,5 Hz),
5,15 (2H, s), 5,35-5,45 (2H, m), 5,52 (1H, d, J =
8,1 Hz), 6,06 (1H, s), 6,55 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,6 Hz), 6,66 (1H,
d, J = 2,6 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,25-7,4
(5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
68
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 45 utilizando
4-{[4-(3-carboxipropoxi)-2-(tetrahidro-4H-piran-4-iloxi)fenil]metil}-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxietoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,0-1,2 (42H, m), 1,54 (6H, s),
1,75-1,85 (2H, m), 2,0-2,1 (4H, m),
2,34 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,8-2,95 (1H, m),
3,5-3,65 (4H, m), 3,8-4,05 (5H, m),
4,05-4,25 (2H, m), 4,4-4,5 (1H, m),
5,1-5,3 (4H, m), 5,36 (1H, t, J = 9,5 Hz), 5,65 (1H,
d, J = 7,5 Hz), 6,09 (1H, s ancho), 6,29 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,2
Hz), 6,4 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,25-7,4 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
69
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 48 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-benciloxicarbonil-1-(metil)etilcarbamoil]propoxi}-2-metilfenil)-metil]-5-isopropil-1H-pirazol
en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[1-benciloxicarbonil-1-(metil)etilcarbamoil]etoxi}-2-metilfenil)-metil]-5-isopropil-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,55 (3H, s),
1,56 (3H, s), 1,79 (3H, s), 1,98 (3H, s), 2,0-2,2
(8H, m), 2,26 (3H, s), 2,4 (2H, t, J = 6,9 Hz),
2,7-2,85 (1H, m), 3,49 (1H, d, J = 16,6 Hz), 3,59
(1H, d, J = 16,6 Hz), 3,98 (2H, t, J = 6,1 Hz),
4,0-4,2 (2H, m), 4,22 (1H, dd, J = 10,9 Hz, 5,7 Hz),
5,0-5,1 (1H, m), 5,3-5,45 (3H, m),
6,24 (1H, s), 6,59 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 2,7 Hz), 6,69 (1H, d, J =
2,7 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
70
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 48 utilizando
4-{[4-{3-[1-benciloxicarbonil-1-(metil)etil-carbamoil]propoxi}-2-(tetra-hidro-4H-piran-4-iloxi)fenil]metil}-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[1-benciloxicarbonil-1-(metil)-etilcarbamoil]etoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1. 0-1,2 (42H, m), 1. 54 (6H,
s), 1,7-1,9 (2H, m), 1,95-2,15 (4H,
m), 2,35-2,45 (2H, m), 2,8-2,95 (1H,
m), 3,45-3,65 (4H, m), 3,8-3,9 (1H,
m), 3,9-4,05 (4H, m), 4,05-4,25 (2H,
m), 4,4-4,55 (1H, m), 5,15-5,3 (2H,
m), 5,36 (1H, t, J = 9,4 Hz), 5,56 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,17 (1H, s
ancho), 6,32 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,41 (1H, s), 6,82 (1H, d, J = 8,1
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 99 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-carboxi-1-(metil)-etilcarbamoil]propoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
y 1-(benciloxicarbonil)piperazina en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]etoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
y 1-bencilpiperazina, respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s),
1,95-2,05 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,39 (2H, t, J =
7,4 Hz), 2,55-2,9 (5H, m), 3,45-3,8
(11H, m), 3,85 (1H, d, J = 3,2 Hz), 3,95 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,04
(1H, d, J = 7,5 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 2,4 Hz), 6,71 (1H, d,
J = 2,4 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,2 Hz).
\global\parskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 78 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]propoxi}-2-metilfenil)metil]-5-iso-
propil-1H-pirazol y 1-(2-hidroxietil)piperazina en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxietoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol y 2-amino-2-metilpropionamida, respectivamente.
propil-1H-pirazol y 1-(2-hidroxietil)piperazina en lugar de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(2-carboxietoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-1H-pirazol y 2-amino-2-metilpropionamida, respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,15 (6H, m), 1,42 (6H, s),
1,95-2,05 (2H, m), 2,28 (3H, s),
2,3-2,55 (8H, m), 2,7-2,85 (1H, m),
3,45-3,8 (13H, m), 3,85 (1H, d, J = 2,9 Hz), 3,94
(2H, t, J = 6,0 Hz), 5,04 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,6 (1H, d, J = 8,5
Hz), 6,7 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 105 utilizando
4-{[4-{3-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]propoxi}-2-(tetrahidro-4H-piran-4-iloxi)fenil]metil}-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-piva-
loil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol en lugar de 4-[(4-{3-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]propoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
loil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol en lugar de 4-[(4-{3-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]propoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s),
1,7-1,85 (2H, m), 1,95-2,1 (4H, m),
2,38 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,6-2,8 (4H, m),
2,8-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m),
3,5-3,75 (9H, m), 3,83 (1H, d, J = 12,1 Hz),
3,9-4,0 (4H, m), 4,5-4,65 (1H, m),
5,07 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,4 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,5 Hz), 6,54
(1H, d, J = 2,5 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
71
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 2 utilizando
bromuro de
4-bromo-2-fluorobencilo
en lugar de 4-bromobromuro de bencilo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,17 (6H, d, J = 7,1 Hz),
2,85-3,05 (1H, m), 3,67 (2H, s),
7,0-7,3 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
72
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 12 utilizando
4-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-1,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona
y
acetobromo-\alpha-D-galactosa
en lugar de
4-{[4-(2-benciloxicarbonil-2-metilpropoxi)fenil]metil}-1,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona
y
acetobromo-\alpha-D-glucosa,
respectivamente.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,15-1,25 (6H, m), 1,92 (3H, s),
1,99 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,9-3,0
(1H, m), 3,59 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,67 (1H, d, J = 16,1 Hz),
4,05-4,25 (3H, m), 5,1 (1H, dd, J = 10,4 Hz, 3,4
Hz), 5,35-5,45 (2H, m), 5,58 (1H, d, J = 8,1 Hz),
6,95-7,05 (1H, m), 7,1-7,2 (2H,
m).
\newpage
Ejemplo de Referencia
73
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 4 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-bromofenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,89 (3H, s),
1,99 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,85-3,0
(1H, m), 3,27 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,59 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,7
(1H, d, J = 16,2 Hz), 4,05-4,3 (3H, m), 5,1 (1H, dd,
J = 10,2 Hz, 3,5 Hz), 5,3-5,5 (3H, m),
6,2-6,35 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 16,2 Hz),
6,9-7,15 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
74
A una solución de ácido
2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropiónico
(10 g) en tetrahidrofurano (20 mL) se le añadieron
1-(benciloxicarbonil)piperazina (16,3 g),
1-hidroxibenzotriazol (8,02 g) e hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(11,4 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con
agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El
disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en
una mezcla disolvente de n-hexano y acetato de etilo (1/1)
(40 mL) a 60ºC calentando, y la solución se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. A la mezcla se le añadió el mismo
disolvente (30 mL), y la mezcla se agitó adicionalmente durante la
noche. Los cristales precipitados se recogieron mediante
filtración, y se lavaron con el mismo disolvente y se secaron a
presión reducida para dar
4-benciloxicarbonil-1-[2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionil]-piperazina
(13,5 g). A una solución de la
4-benciloxicarbonil-1-[2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionil]-piperazina
obtenida (5 g) en tetrahidrofurano (30 mL) se le añadió ácido
clorhídrico (solución de 4 moles/L en 1,4-dioxano,
40 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. Los cristales precipitados se recogieron mediante
filtración. Los cristales obtenidos se disolvieron en acetato de
etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de
sodio. La capa orgánica se separó, y la capa orgánica se lavó con
salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se
eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (3,65
g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,41 (6H, s), 3,45-3,55 (4H, m),
3,7-3,95 (4H, ancho), 5,15 (2H, s),
7,25-7,4 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 99 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]-2-fluorofenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol
y
1-(2-amino-2-metilpropionil)-4-(benciloxicarbonil)piperazina
en lugar de
-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]etoxi}-2-metilfenil)-metil]-5-isopropil-1H-pirazol
y 1-bencilpiperazina, respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s),
1,8-1,95 (2H, m), 2,17 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,6 (2H,
t, J = 7,6 Hz), 2,7-2,85 (4H, m),
2,85-3,0 (1H, m), 3,45-3,85 (11H,
m), 3,85-3,9 (1H, m), 5,09 (1H, d, J = 7,8 Hz),
6,8-6,9 (2H, m), 7,0-7,15 (1H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
75
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 14 utilizando
ácido
4-bromo-2-clorobenzoico
en lugar de ácido
4-bromo-2-metilbenzoico.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,9-2,0 (1H, m), 4,73 (2H, d, J
= 5,5 Hz), 7,3-7,45 (2H, m),
7,45-7,55 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
76
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 15 utilizando
alcohol
4-bromo-2-clorobencílico
en lugar de alcohol
4-bromo-2-metilbencílico.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm:
1,07 (6H, d, J = 6,9 Hz),
2,7-2,85 (1H, m), 3,61 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,5
Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,0
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
77
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 12 utilizando
4-[(4-bromo-2-clorofenil)metil]-1,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona
en lugar de
4-{[4-(2-benciloxicarbonil-2-metilpropoxi)-fenil]metil}-1,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,17 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,9 (3H,s), 2,01 (3H,
s), 2,03 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,85-3,0 (1H, m),
3,65 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,74 (1H, d, J = 16,7 Hz),
3,8-3,9 (1H, m), 4,05-4,2 (1H, m),
4,31 (1H, dd, J = 12,8 Hz, 4,3 Hz), 5,1-5,35 (3H,
m), 5,6 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,24 (1H, dd,
J = 8,2 Hz, 1,8 Hz), 7,49 (1H d, J = 1,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
78
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 4 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-bromo-2-clorofenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol
en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-bromofenil)-metil]-5-isopropil-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,85 (3H, s),
2,0 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,85-3,0
(1H, m), 3,27 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,68 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,78
(1H, d, J = 16,7 Hz), 3,8-3,9 (1H, m),
4,1-4,2 (1H, m), 4,32 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 3,8 Hz),
5,15-5,3 (3H, m), 5,43 (1H, d, J = 7,8 Hz),
6,2-6,35 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,96
(1H, d, J = 1,6 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 1,6 Hz), 7,36 (1H, d,
J = 1,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 99 utilizando
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]-2-clorofenil}metil)-5-isopropil-1H-pirazol
y
1-(2-amino-2-metilpropionil)-4-(benciloxicarbonil)piperazina
en lugar de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]etoxi}-2-metilfenil)-metil]-5-isopropil-1H-pirazol
y 1-bencilpiperazina, respectivamente.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,1-1,2 (6H, m), 1,43 (6H, s),
1,8-1,95 (2H, m), 2,17 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,59
(2H, t, J = 7,6 Hz), 2,65-2,95 (5H, m),
3,25-3,45 (4H, m), 3,5-3,9 (8H, m),
5,09 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,95-7,1 (2H, m), 7,2 (1H,
d, J = 1,3 Hz).
\newpage
Ejemplo de Ensayo
1
La genoteca de ADNc se preparó para la
amplificación por PCR mediante transcripción inversa a partir del
ARN total obtenido de intestino delgado humano (gen Ori) utilizando
oligo-dT como cebador. Utilizando esta genoteca de
ADNc como molde, el fragmento de ADN que codifica los pb 1 a 2005 de
SGLT1 humano (ACCESO: M24847), que fue referido por Hediger et
al., se amplificó mediante el método PCR y se insertó en el
sitio de clonación múltiple de pcDNA3.1(-) (Invitrogen). La
secuencia de ADN insertada se emparejó perfectamente con la
secuencia referida previamente.
\vskip1.000000\baselineskip
El vector de expresión de SGLT1 humano se
digirió con ScaI a un ADN lineal. El ADN lineal se transfectó en
células CHO-K1 por medio de lipofección (Effectene
Transfección Reagent: QIAGEN). Se seleccionaron líneas celulares
resistentes a la neomicina mediante cultivo en el medio que contiene
G418 (1 mg/mL, LIFE TECHNOLOGIES), y después se midió la actividad
contra la absorción de
metil-\alpha-D-glucopiranósido
mediante el método descrito más abajo. La línea celular, que mostró
la mayor actividad de absorción, se seleccionó y se designó
CS1-5-11D. las células
CS1-5-11D se cultivaron en presencia
de G418 a 200 \mug/mL.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sembraron células
CS1-5-11D en una placa de cultivo de
96 pocillos a una densidad de 3 \times 10^{4} células/pocillo y
se cultivaron durante 2 días, y se utilizaron en el análisis de
absorción. Se añadió una mezcla de \alpha-MG
(Amersham Pharmacia Biotec) no marcado (Sigma) y marcado con
C^{14} al tampón de absorción (pH 7,4; que contenía cloruro de
sodio 140 mM, cloruro de potasio 2 mM, cloruro de calcio 1 mM,
cloruro de magnesio 1 mM, ácido
2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-etanosulfónico
10 mM, y tris(hidroximetil)aminometano) 5 mM a una
concentración final 1 mM. Se disolvió un compuesto de ensayo en
dimetilsulfóxido, y después se diluyó apropiadamente con agua
destilada. Se añadió la solución del compuesto de ensayo al tampón
de absorción que contenía \alpha-MG 1 mM, y se
denominó tampón de medición. Para el grupo de control, se preparó el
tampón de medición sin ningún compuesto de ensayo. Para medir la
absorción basal, se preparó un tampón de medición de la absorción
basal que contenía cloruro de cloro 140 mM en lugar de cloruro de
sodio. Después de eliminar el medio de cultivo de las células
CS1-5-11D, se añadieron a cada
pocillo 180 \muL del tampón de pre-tratamiento (el
tampón de absorción basal de \alpha-MG) y se
incubó a 37ºC durante 10 minutos. Después de repetir el mismo
tratamiento, se eliminó el tampón de
pre-tratamiento. A cada uno de los pocillos se les
añadieron 75 \muL del tampón de medición o el tampón de absorción
basal y se incubó a 37ºC durante 1 hora. Después de eliminar el
tampón de medición, las células se lavaron dos veces con 180 \muL
por pocillo del tampón de lavado (el tampón de absorción que
contenía \alpha-MG 10 mM no marcado). Las células
se solubilizaron con 75 \muL por pocillo de hidróxido de sodio de
0,2 moles/L. Los productos lisados celulares se transfirieron a
PicoPlates (Packard), y después se les añadieron 150 \muL de
MicroScint-40 (Packard) y se mezclaron. La
radiactividad se midió por medio de un contador de microcentelleo
TopCount (Packard). Se estableció una diferencia de 100% entre la
absorción en el grupo de control y la absorción basal, y se calculó
la absorción de
metil-\alpha-D-glucopiranósido
a cada una de las concentraciones de fármaco. La concentración de
fármaco, a la que se inhibió 50% de la absorción de
metil-\alpha-D-glucopiranósido
(valor CI_{50}), se calculó utilizando un gráfico logit. Los
resultados se muestran en la Tabla 1.
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\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo de ensayo
2
A ratas wistar macho (Japan Charles River), de 8
semanas de edad, se les inyectó nicotinamida (230 mg/kg)
intraperitonealmente. Quince minutos después de la inyección, se les
inyectó estreptozotocina (85 mg/kg) intravenosamente desde la vena
de la cola bajo anestesia con éter. Después de una semana, las ratas
se mantuvieron en ayunas durante la noche y después se realizó el
análisis de tolerancia a la glucosa (2 g/kg). Se seleccionaron las
ratas que mostraron una concentración de glucosa en plasma 1 hora
después de la carga de glucosa de más de 300 mg/dL para utilizarlas
en el ensayo de tolerancia a la comida líquida.
\vskip1.000000\baselineskip
Después de mantenerlas en ayunas durante la
noche, a las ratas diabéticas se les administró oralmente un
compuesto de ensayo (1 mg/kg), que se disolvió en agua destilada, en
el grupo de tratamiento con fármaco, o agua destilada sola en un
grupo de control. Inmediatamente después de la administración del
compuesto, se cargaron 17,25 kcal/kg de comida líquida (Núm. 038,
dieta de Control, mezclada con dextrina y maltosa; Oriental Yeast
Co., Ltd.) oralmente. La sangre se recogió de la arteria de la cola
inmediatamente antes y después de la administración con el
transcurso del tiempo, y se trató con heparina inmediatamente. La
sangre se centrifugó, y el plasma se recogió para cuantificar la
concentración de glucosa en plasma mediante el método de la glucosa
oxidasa. Las concentraciones de glucosa en plasma en el
pretratamiento (0h), 0,5 y 1 hora después de la administración de
fármaco se muestran en la Tabla 2. Los valores en la tabla se
presentan como la media \pm E.T.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de ensayo
3
Se mantuvieron en ayunas ratones macho ICR (CLEA
Japan, Inc.; 32-37 g, n = 5), de 6 semanas de edad,
durante 4 horas. Un compuesto de ensayo, que se disolvió en agua
destilada, se administró oralmente a una dosis de 1 g/kg, y después
los ratones se observaron durante 24 horas. Los resultados se
muestran en la Tabla 3 siguiente.
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Los derivados de pirazol representados por la
anterior fórmula general (I) de la presente invención, sus sales
farmacéuticamente aceptables y sus profármacos ejercen una actividad
inhibidora de SGLT1 humano y pueden suprimir el aumento del nivel de
glucosa en sangre inhibiendo la absorción de carbohidratos tales
como la glucosa en el intestino delgado, y concretamente, pueden
normalizar la hiperglucemia postprandial retrasando la absorción de
carbohidratos basándose en el mecanismo. Por lo tanto, la presente
invención puede proporcionar agentes excelentes para la prevención o
el tratamiento de una enfermedad asociada con la hiperglucemia tal
como la diabetes, la tolerancia alterada a la glucosa, las
complicaciones diabéticas, la obesidad o similares. Además, puesto
que los derivados de pirazol representados por la anterior fórmula
general (II) de la presente invención y sus sales son importantes
como intermedios en la producción de los derivados de pirazol
representados por la anterior fórmula general (I), los compuestos
representados por la anterior fórmula general (I) de la presente
invención se pueden preparar fácilmente a través de tales
compuestos.
Claims (33)
1. Un derivado de pirazol representado por la
fórmula general:
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donde
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6}, un grupo hidroxialquilo
C_{2}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, un grupo arilo que puede tener los
mismos o diferentes 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino,
un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, o un grupo arilalquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener los mismos o
diferentes 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste
en un átomo de halógeno un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} y un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} en el anillo;
uno de Q y T representa un grupo representado
por la fórmula:
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o un grupo representado por la
fórmula:
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mientras que el otro representa un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo haloalquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con alcoxi
C_{1}-C_{6} o un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo
alquil(C_{1}-C_{6})tio, un grupo
haloalquilo C_{1}-C_{6}, un grupo haloalcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido, un grupo alcoxi
C_{2}-C_{6} sustituido con cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o un grupo de fórmula general:
-A-R^{8} donde A representa un enlace sencillo, un
átomo de oxígeno, un grupo metileno, un grupo etileno, -OCH_{2}- o
-CH_{2}O-; y R^{8} representa un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, un grupo heterocicloalquilo
C_{2}-C_{6}, un grupo arilo que puede tener los
mismos o diferentes 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino,
un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo alqueniloxi
C_{2}-C_{6}, un grupo haloalquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo carboxi, un grupo
alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, un grupo ciano y un
grupo nitro, o un grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y un
grupo alquilo C_{1}-C_{6};
X representa un enlace sencillo, un átomo de
oxígeno o un átomo de azufre;
\newpage
Y representa un enlace sencillo, un grupo
alquileno C_{1}-C_{6} o un grupo alquenileno
C_{1}-C_{6} con la condición de que X es un
enlace sencillo cuando Y es un enlace sencillo;
Z representa un grupo carbonilo o un grupo
sulfonilo;
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes, y
cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener los mismos o
diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre los siguientes grupos
sustituyentes (i), o se une junto con el átomo de nitrógeno contiguo
para formar un grupo amino cíclico C_{2}-C_{6}
que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste
en un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y un grupo
hidroxialquilo C_{1}-C_{6};
R^{3}, R^{6} y R^{7} son iguales o
diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un
grupo alcoxi C_{1}-C_{6}; y
el grupo sustituyente (i) consiste en un grupo
hidroxi, un grupo amino, un grupo mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino, un
grupo mono o
di[hidroxialquil(C_{1}-C_{6})amino],
un grupo ureido, un grupo sulfamido, un grupo mono o
di(alquil C_{1}-C_{6})ureido, un
grupo mono o di(alquil
C_{1}-C_{6})sulfamida, un grupo
acil(C_{2}-C_{7})amino, un grupo
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino,
un grupo de fórmula general: -CON(R^{9})R^{10}
donde R^{9} y R^{10} son iguales o diferentes, y cada uno
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener los mismos o
diferentes 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste
en un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino, un
grupo mono o
di[hidroxialquil(C_{1}-C_{6})amino],
un grupo ureido, un grupo mono o di(alquil
C_{1}-C_{6})ureido, un grupo
acil(C_{2}-C_{7})amino, un grupo
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino y
un grupo carbamoilo, o se une junto con el átomo de nitrógeno
contiguo para formar un grupo amino cíclico
C_{2}-C_{6} que puede tener un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, un grupo heterocicloalquilo
C_{2}-C_{6}, un grupo arilo que puede tener los
mismos o diferentes 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino,
un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo heteroarilo que puede
tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un
átomo de halógeno y un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo amino cíclico
C_{2}-C_{6} que puede tener un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, y un grupo amino cíclico aromático
C_{1}-C_{4} que puede tener un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} como sustituyente,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un derivado de pirazol como se ha
reivindicado en la reivindicación 1, donde Y representa un grupo
alquileno C_{1}-C_{6} o un grupo alquenileno
C_{1}-C_{6}; uno de R^{4} y R^{5} representa
un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que tiene los
mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre el siguiente
grupo sustituyente (i), el otro representa un átomo de hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que puede tener los
mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre los siguientes
grupos sustituyentes (i); y el grupo sustituyente (i) consiste en un
grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino, un
grupo mono o
di[hidroxialquil(C_{1}-C_{6})amino],
un grupo ureido, un grupo sulfamida, un grupo mono o
di(alquil C_{1}-C_{6})ureido, un
grupo mono o di(alquil
C_{1}-C_{6})sulfamida, un grupo
acil(C_{2}-C_{7})amino, un grupo
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino,
un grupo de fórmula general: -CON(R^{9})R^{10}
donde R^{9} y R^{10} son iguales o diferentes, y cada uno
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener los mismos o
diferentes 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste
en un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino, un
grupo mono o
di[hidroxialquil(C_{1}-C_{6})amino],
un grupo ureido, un grupo mono o di(alquil
C_{1}-C_{6})ureido, un grupo
acil(C_{2}-C_{7})amino, un grupo
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino y
un grupo carbamoilo, o se une junto con el átomo de nitrógeno
contiguo para formar un grupo amino cíclico
C_{2}-C_{6} que puede tener un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, un grupo heterocicloalquilo
C_{2}-C_{6}, un grupo arilo que puede tener los
mismos o diferentes 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino,
un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo heteroarilo que puede
tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un
átomo de halógeno y un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo amino cíclico
C_{2}-C_{6} que puede tener un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, y un grupo amino cíclico aromático
C_{1}-C_{4} que puede tener un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} como sustituyente, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables.
3. Un derivado de pirazol como se ha
reivindicado en la reivindicación 2, donde uno de R^{4} y R^{5}
representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que
tiene un grupo seleccionado entre los siguientes grupos
sustituyentes (iA), el otro representa un átomo de hidrógeno; y el
grupo sustituyente (iA) es un grupo de fórmula general:
-CON(R^{9A})R^{10A} donde R^{9A} y R^{10A} se
unen junto con el átomo de nitrógeno contiguo para formar un grupo
amino cíclico C_{2}-C_{6} que puede tener un
sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
4. Un derivado de pirazol como se ha
reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones
1-3, donde X representa un enlace sencillo; e Y
representa un grupo trimetileno o un grupo
1-propenileno, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
5. Un derivado de pirazol como se ha
reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones
1-3, donde X representa un átomo de oxígeno; e Y
representa un grupo etileno o un grupo trimetileno, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables.
6. Un derivado de pirazol como se ha
reivindicado en la reivindicación 1, donde X representa un enlace
sencillo; Y representa un enlace sencillo; uno de R^{4} y R^{5}
representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que
tiene los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre el
siguiente grupo sustituyente (iB), el otro representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que
puede tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre
los siguientes grupos sustituyentes (iB); y el grupo sustituyente
(iB) consiste en un grupo ureido, un grupo sulfamido, un grupo mono
o di(alquil C_{1}-C_{6})ureido, un
grupo mono o di(alquil
C_{1}-C_{6})sulfamida, un grupo
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino,
un grupo de fórmula general: -CON(R^{9B})R^{10B}
donde uno de R^{9B} y R^{10B} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que tiene los mismos o diferentes 1
a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo
hidroxi, un grupo amino, un grupo mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino, un
grupo mono o
di[hidroxialquil(C_{1}-C_{6})amino],
un grupo ureido, un grupo mono o di(alquil
C_{1}-C_{6})ureido, un grupo
acil(C_{2}-C_{7})amino, un grupo
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino y
un grupo carbamoilo, el otro representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} que puede tener los
mismos o diferentes 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino, a mono
o di[hidroxi(C_{1-6} alquil)] amino
grupo, un grupo ureido, un grupo mono o di(alquil
C_{1}-C_{6})ureido, un grupo
acil(C_{2}-C_{7})amino, un grupo
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino y
un grupo carbamoilo, o se une junto con el átomo de nitrógeno
contiguo para formar un grupo amino cíclico
C_{2}-C_{6} que puede tener un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, un grupo heterocicloalquilo
C_{2}-C_{6}, un grupo arilo que puede tener los
mismos o diferentes 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino,
un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo heteroarilo que puede
tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un
átomo de halógeno y un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo amino cíclico
C_{2}-C_{6} que puede tener un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, y un grupo amino cíclico aromático
C_{1}-C_{4} que puede tener un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} como sustituyente, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables.
7. Un derivado de pirazol como se ha
reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones
1-6, donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno
o un grupo hidroxialquilo C_{2}-C_{6}; T
representa un grupo representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o un grupo representado por la
fórmula:
Q representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} o un grupo haloalquilo
C_{1}-C_{6}; y R^{3}, R^{6} y R^{7}
representan un átomo de hidrógeno, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un derivado de pirazol como se ha
reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones
1-6, donde uno de Q y T representa un grupo
representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
el otro representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo haloalquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con alcoxi
C_{1}-C_{6} o un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
9. Un derivado de pirazol como se ha
reivindicado en la reivindicación 7 o 8, donde T representa un grupo
representado por la fórmula:
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un derivado de pirazol como se ha
reivindicado en la reivindicación 7 o 9, donde Q representa un grupo
isopropilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
11. Un profármaco de un derivado de pirazol como
se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones
1-10 o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, donde T representa un grupo representado por la
fórmula:
o un grupo representado por la
fórmula:
en el que el grupo hidroxi de la
posición 4 está sustituido con un grupo glucopiranosilo o un grupo
galactopiranosilo, o el grupo hidroxi de la posición 6 está
sustituido con un grupo glucopiranosilo, un grupo galactopiranosilo,
un grupo acilo C_{2}-C_{7}, un grupo acilo
C_{2}-C_{7} sustituido con alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo acilo
C_{2}-C_{7} sustituido con
alcoxi(C_{2}-C_{7})carbonilo, un
grupo alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, un grupo
arilalcoxi(C_{2}-C_{7})carbonilo o
un grupo
alcoxi(C_{2}-C_{7})carbonilo
sustituido con alcoxi
C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un derivado de pirazol como se ha
reivindicado en la reivindicación 1, que es un compuesto
seleccionado del siguiente grupo:
4-(4-{3-[1-carbamoil-1-(metil)
etilcarbamoil]propil}-2-metilfenil)metil]-3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-
1H-pirazol;
1H-pirazol;
3-(\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-{[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]carbonil}-1-(metil)etilcarbamoil]-pro-
pil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol;
pil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol;
3-(\beta-D-galactopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[2-(dimetilamino)etilcarbamoil]-1-(metil)etilcarbamoil}-
propil)fenil]metil}-1H-pirazol;
propil)fenil]metil}-1H-pirazol;
4-[(4-{3-[1-(2-aminoetilcarbamoil)-1-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-3-(\beta-D-galactopiranosiloxi)-5-iso-
propil-1H-pirazol;
propil-1H-pirazol;
3-(\beta-D-galactopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propil)
fenil]metil}-1H-pirazol;
fenil]metil}-1H-pirazol;
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-{[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]carbonil}-1-(metil)etilcarbamoil]-pro-
pil}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol;
pil}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol;
3-(\beta-D-galactopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-
propil)fenil]metil}-1H-pirazol;
propil)fenil]metil}-1H-pirazol;
3-(\beta-D-galactopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(4-isopropilpiperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}
propil)fenil]metil}-1H-pirazol;
propil)fenil]metil}-1H-pirazol;
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[(S)-2-hidroxi-1-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pira-
zol;
zol;
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{(1E)-3-[(S)-2-hidroxi-1-(metil)etilcarbamoil]prop-1-enil}fenil)metil]-5-isopro-
pil-1H-pirazol;
pil-1H-pirazol;
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(2-{1-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-eto-
xi)-2-metilfenil]metil}-1H-pirazol;
xi)-2-metilfenil]metil}-1H-pirazol;
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[2-hidroxi-1,1-di-(metil)etilcarbamoil]etoxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-
1H-pirazol;
1H-pirazol;
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[1-{[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]carbonil}-1-(metil)etilcarbamoil]etoxi}-
2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol;
2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol;
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(2-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-etoxi)-2-metilfenil]metil}-1H-pirazol;
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propil)-2-
metilfenil]metil}-1H-pirazol;
metilfenil]metil}-1H-pirazol;
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propoxi)-2-
metilfenil]metil}-1H-pirazol;
metilfenil]metil}-1H-pirazol;
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-{[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]carbonil}-1-(metil)etilcarbamoil]propo-
xi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol;
xi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol;
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-4-([4-(3-{1-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}pro-
poxi)-2-metilfenil]metil)-1H-pirazol;
poxi)-2-metilfenil]metil)-1H-pirazol;
3-(\beta-D-galactopiranosiloxi)-1-(3-hidroxipropil)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etil-
carbamoil}propil)fenil]metil}-1H-pirazol;
carbamoil}propil)fenil]metil}-1H-pirazol;
3-(\beta-D-galactopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propoxi)-
2-metilfenil]metil}-1H-pirazol;
2-metilfenil]metil}-1H-pirazol;
4-{[2-fluoro-4-(3-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)-etilcarbamoil}propil)fenil]metil}-3-(\beta-D-galactopirano-
siloxi)-5-isopropil-1H-pirazol;
siloxi)-5-isopropil-1H-pirazol;
4-{[2-cloro-4-(3-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)-etilcarbamoil}propil)fenil]metil}-3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-1H-pirazol,
y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un derivado de pirazol como se ha
reivindicado en la reivindicación 12, que es un compuesto
seleccionado del siguiente grupo:
3-(\beta-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-{[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]carbonil}-1-(metil)etilcarbamoil]-pro-
pil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol;
pil}fenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol;
3-(\beta-D-galactopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propil)
fenil]metil}-1H-pirazol;
fenil]metil}-1H-pirazol;
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[1-{[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]carbonil}-1-(metil)etilcarbamoil]-pro-
pil}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol;
pil}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol;
3-(\beta-D-galactopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-
propil)fenil]metil}-1H-pirazol;
propil)fenil]metil}-1H-pirazol;
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(2-{1-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-
etoxi)-2-metilfenil]metil}-1H-pirazol;
etoxi)-2-metilfenil]metil}-1H-pirazol;
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[1-{[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]carbonil}-1-(metil)etilcarbamoil]etoxi}-
2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol;
2-metilfenil)metil]-5-isopropil-1H-pirazol;
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(2-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-etoxi)-2-metilfenil]metil}-1H-pirazol;
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propil)-2-
metilfenil]metil}-1H-pirazol;
metilfenil]metil}-1H-pirazol;
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propoxi)-2-
metilfenil]metil}-1H-pirazol;
metilfenil]metil}-1H-pirazol;
3-(\beta-D-galactopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propoxi)-2-metilfenil]metil}-1H-pirazol;
4-{[2-fluoro-4-(3-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)-etilcarbamoil}propil)fenil]metil}-3-(\beta-D-galactopirano-
siloxi)-5-isopropil-1H-pirazol, y
siloxi)-5-isopropil-1H-pirazol, y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Una composición farmacéutica que comprende
como ingrediente activo un derivado de pirazol como se ha
reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones
1-13, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
15. Un inhibidor de SGLT1 humano que comprende
como ingrediente activo un derivado de pirazol como se ha
reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones
1-13, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
16. Un agente para inhibir la hiperglucemia
postprandial que comprende como ingrediente activo un derivado de
pirazol como se ha reivindicado en una cualquiera de las
reivindicaciones 1-13, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
17. Un agente para la prevención o el
tratamiento de una enfermedad asociada con la hiperglucemia, que
comprende como ingrediente activo un derivado de pirazol como se ha
reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones
1-13, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
18. Un agente para la prevención o el
tratamiento como se ha reivindicado en la reivindicación 17, donde
la enfermedad asociada con la hiperglucemia es una enfermedad
seleccionada del grupo que consiste en la diabetes, la tolerancia
alterada a la glucosa, las complicaciones diabéticas, la obesidad,
la hiperinsulinemia, la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la
hipertrigliceridemia, las alteraciones del metabolismo lipídico, la
aterosclerosis, la hipertensión, la insuficiencia cardíaca
congestiva, el edema, la hiperuricemia y la gota.
19. Un agente para la inhibición del avance de
la tolerancia alterada a la glucosa o glucemia basal alterada en la
diabetes en un sujeto, que comprende como ingrediente activo un
derivado de pirazol como se ha reivindicado en una cualquiera de las
reivindicaciones 1-13, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
20. Un agente para la prevención o el
tratamiento de una enfermedad asociada con el incremento del nivel
de galactosa en sangre, que comprende como ingrediente activo un
derivado de pirazol como se ha reivindicado en una cualquiera de las
reivindicaciones 1-13, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
21. Un agente para la prevención o el
tratamiento como se ha reivindicado en la reivindicación 20, donde
la enfermedad asociada con el incremento del nivel de galactosa en
sangre es la galactosemia.
22. Una composición farmacéutica como se ha
reivindicado en la reivindicación 14, donde la forma de dosificación
es una formulación de liberación sostenida.
23. Un agente como se ha reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones 15-21, donde la
forma de dosificación es una formulación de liberación
sostenida.
24. Un derivado de pirazol como se ha
reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones
1-13, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables para la prevención o el tratamiento de una enfermedad
asociada con la hiperglucemia.
25. Un derivado de pirazol como se ha
reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones
1-3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
para la inhibición del avance de la tolerancia alterada a la glucosa
en la diabetes en un sujeto.
26. El uso de un derivado de pirazol como se ha
reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones
1-13, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables para la fabricación de una composición farmacéutica para
la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada con la
hiperglucemia.
\newpage
27. El uso de un derivado de pirazol como se ha
reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones
1-13, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables para la fabricación de una composición farmacéutica para
la inhibición del avance de la tolerancia alterada a la glucosa en
la diabetes en un sujeto.
28. Una combinación farmacéutica que comprende
(A) un derivado de pirazol como se ha reivindicado en una cualquiera
de las reivindicaciones 1-13, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, y (B) al menos un miembro seleccionado
del grupo que consiste en un potenciador de la sensibilidad a la
insulina, un inhibidor de la absorción de glucosa, una biguanida, un
potenciador de la secreción de insulina, un inhibidor de SGLT2, una
insulina o análogo de insulina, un antagonista del receptor de
glucagón, un estimulador del receptor quinasa de insulina, un
inhibidor de la tripeptidil peptidasa II, un inhibidor de la
dipeptidil peptidasa IV, un inhibidor de la proteína tirosina
fosfatasa 1B, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor
de la glucosa-6-fosfatasa, un
inhibidor de la
fructosa-6-bifosfatasa, un inhibidor
de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeogénesis
hepática, D-quiroinositol, un inhibidor de la
glucógeno sintasa quinasa 3, el péptido 1 de tipo glucagón, un
análogo del péptido 1 de tipo glucagón, un agonista del péptido 1 de
tipo glucagón, amilina, un análogo de amilina, un agonista de
amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la
formación de productos finales de glucosilación avanzada, un
inhibidor de la proteína quinasa C, un antagonista del receptor de
ácido \gamma-aminobutírico, un antagonista del
canal del sodio, un inhibidor del transcrito del factor
NF-\kappaB, un inhibidor de la peroxidasa
lipídica, un inhibidor de la dipeptidasa ácida
N-acetilada conectada a \alpha, el factor de
crecimiento I de tipo insulínico, el factor de crecimiento derivado
de plaquetas, un análogo del factor de crecimiento derivado de
plaquetas, el factor de crecimiento epidérmico, el factor de
crecimiento nervioso, un derivado de carnitina, uridina,
5-hidroxi-1-metilhidantoína,
EGB-761, bimoclomol, sulodexida,
Y-128, antidiarreicos, catárticos, un inhibidor de
la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, un derivado de ácido
fíbrico, un agonista del adrenoceptor \beta3, un inhibidor de la
acil coenzima A colesterol aciltransferasa, probcol, un agonista del
receptor de la hormona tiroidea, un inhibidor de la absorción de
colesterol, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la proteína de
transferencia de triglicéricos microsomal, un inhibidor de la
lipoxigenasa, un inhibidor de la carnitina palmitoil transferasa, un
inhibidor de la escualeno sintetasa, un potenciador del receptor de
lipoproteínas de baja densidad, un derivado de ácido nicotínico, un
secuestrante de ácidos biliares, un inhibidor del cotransportador de
sodio/ácidos biliares, un inhibidor de la proteína de transferencia
de ésteres de colesterol, un supresor del apetito, un inhibidor de
la enzima conversora de angiotensina, un inhibidor de la
endopeptidasa neutra, un antagonista del receptor de angiotensina
II, un inhibidor de la enzima conversora de endotelina, un
antagonista del receptor de endotelina, un agente diurético, un
antagonista de calcio, un agente antihipertensor vasodilatador, un
agente de bloqueo simpático, un agente antihipertensor de acción
central, un agonista del adrenoceptor \alpha2, un agente
antiplaquetario, un inhibidor de la síntesis de ácido úrico, un
agente uricosúrico y un alcalinizador urinario.
29. Una combinación farmacéutica que comprende
(A) un derivado de pirazol como se ha reivindicado en una cualquiera
de las reivindicaciones 1-13, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, y (B) al menos un miembro seleccionado
del grupo que consiste en un potenciador de la sensibilidad a la
insulina, un inhibidor de la absorción de glucosa, una biguanida, un
potenciador de la secreción de insulina, un inhibidor de SGLT2, una
insulina o análogo de insulina, un antagonista del receptor de
glucagón, un estimulador del receptor quinasa de insulina, un
inhibidor de la tripeptidil peptidasa II, un inhibidor de la
dipeptidil peptidasa IV, un inhibidor de la proteína tirosina
fosfatasa 1B, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor
de la glucosa-6-fosfatasa, un
inhibidor de la
fructosa-6-bifosfatasa, un inhibidor
de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeogénesis
hepática, D-quiroinositol, un inhibidor de la
glucógeno sintasa quinasa 3, el péptido 1 de tipo glucagón, un
análogo del péptido 1 de tipo glucagón, un agonista del péptido 1 de
tipo glucagón, amilina, un análogo de amilina, un agonista de
amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la
formación de productos finales de glucosilación avanzada, un
inhibidor de la proteína quinasa C, un antagonista del receptor de
ácido \gamma-aminobutírico, un antagonista del
canal del sodio, un inhibidor del transcrito del factor
NF-\kappaB, un inhibidor de la peroxidasa
lipídica, un inhibidor de la dipeptidasa ácida
N-acetilada conectada a \alpha, el factor de
crecimiento I de tipo insulínico, el factor de crecimiento derivado
de plaquetas, un análogo del factor de crecimiento derivado de
plaquetas, el factor de crecimiento epidérmico, el factor de
crecimiento nervioso, un derivado de carnitina, uridina,
5-hidroxi-1-metilhidantoína,
EGB-761, bimoclomol, sulodexida,
Y-128, antidiarreicos, catárticos, un inhibidor de
la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, un derivado de ácido
fíbrico, un agonista del adrenoceptor \beta3, un inhibidor de la
acil-coenzima A colesterol aciltransferasa, probcol,
un agonista del receptor de la hormona tiroidea, un inhibidor de la
absorción de colesterol, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la
proteína de transferencia de triglicéricos microsomal, un inhibidor
de la lipoxigenasa, un inhibidor de la carnitina palmitoil
transferasa, un inhibidor de la escualeno sintetasa, un potenciador
del receptor de lipoproteínas de baja densidad, un derivado de ácido
nicotínico, un secuestrante de ácidos biliares 256, un inhibidor del
cotransportador de sodio/ácidos biliares, un inhibidor de la
proteína de transferencia de ésteres de colesterol, un supresor del
apetito, un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina, un
inhibidor de la endopeptidasa neutra, un antagonista del receptor de
angiotensina II, un inhibidor de la enzima conversora de endotelina,
un antagonista del receptor de endotelina, un agente diurético, un
antagonista de calcio, un agente antihipertensor vasodilatador, un
agente de bloqueo simpático, un agente antihipertensor de acción
central, un agonista del adrenoceptor \alpha2, un agente
antiplaquetario, un inhibidor de la síntesis de ácido úrico, un
agente uricosúrico y un alcalinizador urinario para la prevención o
el tratamiento de una enfermedad asociada con la hiperglucemia.
30. Una combinación farmacéutica que comprende
(A) un derivado de pirazol como se ha reivindicado en una cualquiera
de las reivindicaciones 1-13, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, y (B) al menos un miembro seleccionado
del grupo que consiste en un potenciador de la sensibilidad a la
insulina, un inhibidor de la absorción de glucosa, una biguanida, un
potenciador de la secreción de insulina, un inhibidor de SGLT2, una
insulina o análogo de insulina, un antagonista del receptor de
glucagón, un estimulador del receptor quinasa de insulina, un
inhibidor de la tripeptidil peptidasa II, un inhibidor de la
dipeptidil peptidasa IV, un inhibidor de la proteína tirosina
fosfatasa 1B, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor
de la glucosa-6-fosfatasa, un
inhibidor de la
fructosa-6-bifosfatasa, un inhibidor
de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeogénesis
hepática, D-quiroinositol, un inhibidor de la
glucógeno sintasa quinasa 3, el péptido 1 de tipo glucagón, un
análogo del péptido 1 de tipo glucagón, un agonista del péptido 1 de
tipo glucagón, amilina, un análogo de amilina, un agonista de
amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la
formación de productos finales de glucosilación avanzada, un
inhibidor de la proteína quinasa C, un antagonista del receptor de
ácido \gamma-aminobutírico, un antagonista del
canal del sodio, un inhibidor del transcrito del factor
NF-\kappaB, un inhibidor de la peroxidasa
lipídica, un inhibidor de la dipeptidasa ácida
N-acetilada conectada a \alpha, el factor de
crecimiento I de tipo insulínico, el factor de crecimiento derivado
de plaquetas, un análogo del factor de crecimiento derivado de
plaquetas, el factor de crecimiento epidérmico, el factor de
crecimiento nervioso, un derivado de carnitina, uridina,
5-hidroxi-1-metilhidantoína,
EGB-761, bimoclomol, sulodexida,
Y-128, antidiarreicos, catárticos, un inhibidor de
la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, un derivado de ácido
fíbrico, un agonista del adrenoceptor \beta3, un inhibidor de la
acil coenzima A colesterol aciltransferasa, probcol, un agonista del
receptor de la hormona tiroidea, un inhibidor de la absorción de
colesterol, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la proteína de
transferencia de triglicéricos microsomal, un inhibidor de la
lipoxigenasa, un inhibidor de la carnitina palmitoil transferasa, un
inhibidor de la escualeno sintetasa, un potenciador del receptor de
lipoproteínas de baja densidad, un derivado de ácido nicotínico, un
secuestrante de ácidos biliares, un inhibidor del cotransportador de
sodio/ácidos biliares, un inhibidor de la proteína de transferencia
de ésteres de colesterol, un supresor del apetito, un inhibidor de
la enzima conversora de angiotensina, un inhibidor de la
endopeptidasa neutra, un antagonista del receptor de angiotensina
II, un inhibidor de la enzima conversora de endotelina, un
antagonista del receptor de endotelina, un agente diurético, un
antagonista de calcio, un agente antihipertensor vasodilatador, un
agente de bloqueo simpático, un agente antihipertensor de acción
central, un agonista del adrenoceptor \alpha2, un agente
antiplaquetario, un inhibidor de la síntesis de ácido úrico, un
agente uricosúrico y un alcalinizador urinario para la inhibición
del avance de la tolerancia alterada a la glucosa en la diabetes en
un sujeto.
31. El uso de (A) un derivado de pirazol como se
ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones
1-13, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, y (B) al menos un miembro seleccionado del grupo que
consiste en un potenciador de la sensibilidad a la insulina, un
inhibidor de la absorción de glucosa, una biguanida, un potenciador
de la secreción de insulina, un inhibidor de SGLT2, una insulina o
análogo de insulina, un antagonista del receptor de glucagón, un
estimulador del receptor quinasa de insulina, un inhibidor de la
tripeptidil peptidasa II, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa
IV, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor
de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la
glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor de
la fructosa-6-bifosfatasa, un
inhibidor de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la
gluconeogénesis hepática, D-quiroinositol, un
inhibidor de la glucógeno sintasa quinasa 3, el péptido 1 de tipo
glucagón, un análogo del péptido 1 de tipo glucagón, un agonista del
péptido 1 de tipo glucagón, amilina, un análogo de amilina, un
agonista de amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un
inhibidor de la formación de productos finales de glucosilación
avanzada, un inhibidor de la proteína quinasa C, un antagonista del
receptor de ácido \gamma-aminobutírico, un
antagonista del canal del sodio, un inhibidor del transcrito del
factor NF-\kappaB, un inhibidor de la peroxidasa
lipídica, un inhibidor de la dipeptidasa ácida
N-acetilada conectada a \alpha, el factor de
crecimiento I de tipo insulínico, el factor de crecimiento derivado
de plaquetas, un análogo del factor de crecimiento derivado de
plaquetas, el factor de crecimiento epidérmico, el factor de
crecimiento nervioso, un derivado de carnitina, uridina,
5-hidroxi-1-metilhidantoína,
EGB-761, bimoclomol, sulodexida,
Y-128, antidiarreicos, catárticos, un inhibidor de
la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, un derivado de ácido
fíbrico, un agonista del adrenoceptor \beta3, un inhibidor de la
acil coenzima A colesterol aciltransferasa, probcol, un agonista del
receptor de la hormona tiroidea, un inhibidor de la absorción de
colesterol, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la proteína de
transferencia de triglicéricos microsomal, un inhibidor de la
lipoxigenasa, un inhibidor de la carnitina palmitoil transferasa, un
inhibidor de la escualeno sintetasa, un potenciador del receptor de
lipoproteínas de baja densidad, un derivado de ácido nicotínico, un
secuestrante de ácidos biliares, un inhibidor del cotransportador de
sodio/ácidos biliares, un inhibidor de la proteína de transferencia
de ésteres de colesterol, un supresor del apetito, un inhibidor de
la enzima conversora de angiotensina, un inhibidor de la
endopeptidasa neutra, un antagonista del receptor de angiotensina
II, un inhibidor de la enzima conversora de endotelina, un
antagonista del receptor de endotelina, un agente diurético, un
antagonista de calcio, un agente antihipertensor vasodilatador, un
agente de bloqueo simpático, un agente antihipertensor de acción
central, un agonista del adrenoceptor \alpha2, un agente
antiplaquetario, un inhibidor de la síntesis de ácido úrico, un
agente uricosúrico y un alcalinizador urinario, para la fabricación
de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento
de una enfermedad asociada con la hiperglucemia.
32. El uso de (A) un derivado de pirazol como se
ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones
1-13, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, y (B) al menos un miembro seleccionado del grupo que
consiste en un potenciador de la sensibilidad a la insulina, un
inhibidor de la absorción de glucosa, una biguanida, un potenciador
de la secreción de insulina, un inhibidor de SGLT2, una insulina o
análogo de insulina, un antagonista del receptor de glucagón, un
estimulador del receptor quinasa de insulina, un inhibidor de la
tripeptidil peptidasa II, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa
IV, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor
de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la
glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor de
la fructosa-6-bifosfatasa, un
inhibidor de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la
gluconeogénesis hepática, D-quiroinositol, un
inhibidor de la glucógeno sintasa quinasa 3, el péptido 1 de tipo
glucagón, un análogo del péptido 1 de tipo glucagón, un agonista del
péptido 1 de tipo glucagón, amilina, un análogo de amilina, un
agonista de amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un
inhibidor de la formación de productos finales de glucosilación
avanzada, un inhibidor de la proteína quinasa C, un antagonista del
receptor de ácido \gamma-aminobutírico, un
antagonista del canal del sodio, un inhibidor del transcrito del
factor NF-\kappaB, un inhibidor de la peroxidasa
lipídica, un inhibidor de la dipeptidasa ácida
N-acetilada conectada a \alpha, el factor de
crecimiento I de tipo insulínico, el factor de crecimiento derivado
de plaquetas, un análogo del factor de crecimiento derivado de
plaquetas, el factor de crecimiento epidérmico, el factor de
crecimiento nervioso, un derivado de carnitina, uridina,
5-hidroxi-1-metilhidantoína,
EGB-761, bimoclomol, sulodexida,
Y-128, antidiarreicos, catárticos, un inhibidor de
la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, un derivado de ácido
fíbrico, un agonista del adrenoceptor \beta3, un inhibidor de la
acil coenzima A colesterol aciltransferasa, probcol, un agonista del
receptor de la hormona tiroidea, un inhibidor de la absorción de
colesterol, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la proteína de
transferencia de triglicéricos microsomal, un inhibidor de la
lipoxigenasa, un inhibidor de la carnitina palmitoil transferasa, un
inhibidor de la escualeno sintetasa, un potenciador del receptor de
lipoproteínas de baja densidad, un derivado de ácido nicotínico, un
secuestrante de ácidos biliares, un inhibidor del cotransportador de
sodio/ácidos biliares, un inhibidor de la proteína de transferencia
de ésteres de colesterol, un supresor del apetito, un inhibidor de
la enzima conversora de angiotensina, un inhibidor de la
endopeptidasa neutra, un antagonista del receptor de angiotensina
II, un inhibidor de la enzima conversora de endotelina, un
antagonista del receptor de endotelina, un agente diurético, un
antagonista de calcio, un agente antihipertensor vasodilatador, un
agente de bloqueo simpático, un agente antihipertensor de acción
central, un agonista del adrenoceptor \alpha2, un agente
antiplaquetario, un inhibidor de la síntesis de ácido úrico, un
agente uricosúrico y un alcalinizador urinario, para la fabricación
de una composición farmacéutica para la inhibición del avance de la
tolerancia alterada a la glucosa en la diabetes en un sujeto.
33. Un derivado de pirazol representado por la
fórmula general:
donde
R^{11} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6}, un grupo hidroxialquilo
C_{2}-C_{6} que puede tener un grupo protector,
un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, un grupo arilo que puede tener los
mismos o diferentes 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi que puede tener
un grupo protector, un grupo amino que puede tener un grupo
protector, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y un
grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, o un grupo arilalquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener los mismos o
diferentes 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste
en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi que puede tener un grupo
protector, un grupo amino que puede tener un grupo protector, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} y un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} en el anillo;
uno de Q^{2} y T^{2} representa a
2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi
grupo o a
2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-galactopiranosiloxi
grupo, mientras que el otro representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo haloalquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con alcoxi
C_{1}-C_{6} o un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
R^{12} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo hidroxi que puede tener un grupo
protector, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un
grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo
alquil(C_{1}-C_{6})tio, un grupo
haloalquilo C_{1}-C_{6}, un grupo haloalcoxi
C_{1-6}, un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido, un grupo alcoxi
C_{2}-C_{6} sustituido con cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o un grupo de fórmula general:
-A-R^{18} donde A representa un enlace sencillo,
un átomo de oxígeno, un grupo metileno, un grupo etileno,
-OCH_{2}- o -CH_{2}O-; y R^{18} representa un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo
heterocicloalquilo C_{2}-C_{6}, un grupo arilo
que puede tener los mismos o diferentes 1 a 3 sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un
grupo hidroxi que puede tener un grupo protector, un grupo amino que
puede tener un grupo protector, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo alqueniloxi
C_{2}-C_{6}, un grupo haloalquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener un grupo protector,
un grupo carboxi que puede tener un grupo protector, un grupo
alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, un grupo ciano y un
grupo nitro, o un grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y un
grupo alquilo C_{1}-C_{6};
X representa un enlace sencillo, un átomo de
oxígeno o un átomo de azufre;
Y representa un enlace sencillo, un grupo
alquileno C_{1}-C_{6} o un grupo alquenileno
C_{1}-C_{6} con la condición de que X es un
enlace sencillo cuando Y es un enlace sencillo;
Z representa un grupo carbonilo o un grupo
sulfonilo; R^{14} y R^{15} son iguales o diferentes, y cada uno
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener los mismos o
diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre los siguientes grupos
sustituyentes (ii), o se une junto con el átomo de nitrógeno
contiguo para formar un grupo amino cíclico
C_{2}-C_{6} que puede tener un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener un grupo
protector;
R^{3}, R^{6} y R^{7} son iguales o
diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un
grupo alcoxi C_{1}-C_{6}; y
el grupo sustituyente (ii) consiste en un grupo
hidroxi que puede tener un grupo protector, un grupo amino que puede
tener un grupo protector, un grupo mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino que
puede tener un grupo protector, un grupo mono- o
di[hidroxi(alquil C_{1-6})]amino que
puede tener un grupo protector, un grupo ureido, un grupo sulfamido,
un grupo mono o di(alquil
C_{1}-C_{6})ureido, un grupo mono o
di(alquil C_{1}-C_{6})sulfamida,
un grupo acil(C_{2}-C_{7})amino,
un grupo
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino,
un grupo de fórmula general: -CON(R^{19})R^{20}
donde R^{19} y R^{20} son iguales o diferentes, y cada uno
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener los mismos o
diferentes 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste
en un grupo hidroxi que puede tener un grupo protector, un grupo
amino que puede tener un grupo protector, un grupo mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino que
puede tener un grupo protector, un grupo mono o
di[hidroxialquil(C_{1}-C_{6})amino]
que puede tener un grupo protector, un grupo ureido, un grupo mono o
di(alquil C_{1}-C_{6})ureido, un
grupo acil(C_{2}-C_{7})amino, un
grupo
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino y
un grupo carbamoilo, o se une junto con el átomo de nitrógeno
contiguo para formar un grupo amino cíclico
C_{2}-C_{6} que puede tener un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener un grupo protector,
un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo
heterocicloalquilo C_{2}-C_{6}, un grupo arilo
que puede tener los mismos o diferentes 1 a 3 sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un
grupo hidroxi que puede tener un grupo protector, un grupo amino que
puede tener un grupo protector, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo heteroarilo que puede
tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un
átomo de halógeno y un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo amino cíclico
C_{2}-C_{6} que puede tener un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener un grupo protector,
y un grupo amino cíclico aromático C_{1}-C_{4}
que puede tener un grupo alquilo C_{1}-C_{6}
como sustituyente, o una de sus sales.
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| CN102149717B (zh) * | 2008-08-28 | 2014-05-14 | 辉瑞大药厂 | 二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇衍生物 |
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| ES2397086T3 (es) | 2009-02-23 | 2013-03-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Compuestos de 4-isopropilfenil glucitol como inhibidores de SGLT1 |
| EP2298782A1 (en) * | 2009-08-26 | 2011-03-23 | Sanofi-Aventis | Method for producing pyrazole glycoside derivatives |
| US8147801B2 (en) | 2009-09-15 | 2012-04-03 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Methods of using alpha-methylglucoside (AMG) as an indicator for glucose absorption and excretion |
| SI2486029T1 (sl) * | 2009-09-30 | 2015-10-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Postopki za pripravo z glukopiranozilom substituiranih benzil-benzenskih derivatov |
| EA020798B1 (ru) * | 2009-09-30 | 2015-01-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)БЕНЗИЛ]БЕНЗОЛА |
| UY32919A (es) * | 2009-10-02 | 2011-04-29 | Boehringer Ingelheim Int | Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos |
| BR112012007349A2 (pt) * | 2009-10-02 | 2019-09-24 | Sanofi Sa | uso de composto com atividade inibidora de sglt-1/sglt-2 para produção de medicamentos para tratamento de doenças ósseas. |
| JP5696156B2 (ja) | 2009-11-02 | 2015-04-08 | ファイザー・インク | ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール誘導体 |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| WO2011153712A1 (en) | 2010-06-12 | 2011-12-15 | Theracos, Inc. | Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor |
| MX342120B (es) | 2010-07-09 | 2016-09-14 | William Owen Wilkison | Combinación de sistema de liberación prolongada/inmediata para productos farmacéuticos de vida media corta como el remogliflozin. |
| JP2013224263A (ja) * | 2010-08-19 | 2013-10-31 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | ４−イソプロピルフェニルグルシトール化合物 |
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| WO2012176804A1 (ja) * | 2011-06-20 | 2012-12-27 | キッセイ薬品工業株式会社 | グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体 |
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