RU2482122C2 - Моносебацинат производного пиразола - Google Patents

Моносебацинат производного пиразола Download PDF

Info

Publication number
RU2482122C2
RU2482122C2 RU2010126230/04A RU2010126230A RU2482122C2 RU 2482122 C2 RU2482122 C2 RU 2482122C2 RU 2010126230/04 A RU2010126230/04 A RU 2010126230/04A RU 2010126230 A RU2010126230 A RU 2010126230A RU 2482122 C2 RU2482122 C2 RU 2482122C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound according
monosebacinate
compound
disease associated
combination
Prior art date
Application number
RU2010126230/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010126230A (ru
Inventor
Хидеки ТАКЕУТИ
Ейдзи ЦУРУ
Original Assignee
Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2010126230A publication Critical patent/RU2010126230A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2482122C2 publication Critical patent/RU2482122C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение предоставляет новую форму 3-(3-{4-[3-(в-D-глюкопиранозилокси)-5-изопропил-1Н-пиразол-4-илметил]-3-метилфенокси}пропиламино)-2,2-диметилпропионамида (хим.1) с улучшенной стабильностью при хранении. Поскольку бис[3-(3-{4-[3-(в-D-глюкопиранозилокси)-5-изопропил-1 Н-пиразол-4-илметил]-3-метилфенокси}пропиламино)-2,2-диметилпропионамид]моносебацинат имеет исключительно превосходную стабильность при хранении, его можно применять в качестве лекарственного вещества. Кроме того, он показывает исключительно хорошие кристаллические свойства и его можно очищать традиционным способом, поэтому он подходит для промышленного получения. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 пр., 5 табл., 4 ил.
[Хим. 1]

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединению (химическое название: бис[3-(3-{4-[3-(β-D-глюкопиранозилокси)-5-изопропил-1H-пиразол-4-илметил]-3-метилфенокси}-пропиламино)-2,2-диметилпропионамид]моносебацинат; далее в настоящем документе иногда называемому «моносебацинатом»), представленному формулой:
[Хим. 1]
Figure 00000001
которое демонстрирует ингибиторную активность в человеческом SGLT1 и полезно в качестве средства предупреждения или лечения заболевания, связанного с гипергликемией, такого как диабет, нарушение толерантности к глюкозе, нарушение гликемии, измеренной натощак, осложнения диабета или ожирение, и заболевание, связанное с увеличением уровня галактозы в крови, такое как галактоземия.
Предпосылки создания изобретения
Хотя соединение в виде свободной формы, представленное формулой:
[Хим. 2]
Figure 00000002
которое демонстрирует ингибиторную активность в человеческом SGLT1 и полезно в качестве средства предупреждения или лечения заболевания, связанного с гипергликемией, такого как диабет, нарушение толерантности к глюкозе, нарушение гликемии, измеренной натощак, осложнения диабета или ожирение, и заболевание, связанное с увеличением уровня галактозы в крови, такое как галактоземия, уже раскрыто (см. Патентную ссылку 1), не сообщалось ни о каких конкретных солях этого соединения.
Патентная ссылка 1: международная публикация №2004/018491
Раскрытие изобретения
Цели изобретения
Соединение (В), описанное в Патентной ссылке 1, является аморфным. Как описано в нижеследующем Примере испытаний (Испытание стабильности при хранении), наблюдали уменьшение чистоты вследствие разложения соединения и расплываемость вследствие поглощения влаги из воздуха. Из-за плохой стабильности соединения (В) при хранении требуется улучшить его физико-химические свойства, чтобы его можно было применять в качестве лекарственного вещества.
Цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить другую форму, отличающуюся от вышеуказанного соединения (В), которая имеет высокую стабильность при хранении и применима для лекарственного вещества.
Средства достижения целей изобретения
Для решения вышеуказанной цели авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования. В результате авторы настоящего изобретения нашли, что бис[3-(3-{4-[3-(β-D-глюкопиранозилокси)-5-изопропил-1H-пиразол-4-илметил]-3-метилфенокси}пропиламино)-2,2-диметил-пропионамид]моносебацинат имеет превосходную стабильность при хранении и очень хорошие кристаллические свойства и подходит для промышленного получения и поэтому он пригоден для лекарственного вещества; тем самым было создано настоящее изобретение.
Таким образом, настоящее изобретение относится к:
[1] соединению, представленному вышеуказанной химической структурной формулой (А);
[2] соединению, как описано в вышеуказанном п. [1], которое является кристаллическим;
[3] соединению, как описано в вышеуказанном п. [2], которое имеет характеристические пики при углах дифракции (2θ (°)), равных 7,6±0,1, 8,5±0,1, 10,6±0,1, 12,8±0,1 и 17,6±0,1, на графике порошковой рентгеновской дифракции;
[4] соединению, как описано в вышеуказанном п. [2], которое имеет эндотермический пик примерно при 130°С на графике дифференциальной сканирующей калориметрии;
[5] соединению, как описано в вышеуказанном п. [2], которое имеет характеристические пики при значениях химического сдвига (δ (м.д.)), равных 101,4±0,2, 100,9±0,2, 82,8±0,2, 74,2±0,2, 49,9±0,2, 25,5±0,2, 23,1±0,2 и 22,3±0,2, на 13C-ЯМР-спектре в твердом состоянии;
[6] фармацевтической композиции, которая содержит в качестве активного ингредиента соединение, как описано в любом из вышеуказанных пп. [1]-[5];
[7] фармацевтической композиции, как описано в вышеуказанном п. [6], для предупреждения или лечения заболевания, связанного с гипергликемией, или заболевания, связанного с повышением уровня галактозы в крови;
[8] лекарственному средству, которое содержит соединение, как описано в любом из вышеуказанных пп. [1]-[5], в комбинации с любым из производных сульфонилмочевины и глинидов;
[9] лекарственному средству, как описано в вышеуказанном п. [8], которое содержит соединение, как описано в любом из вышеуказанных пп. [1]-[5], в комбинации с гликлазидом или гидратом митиглинида кальция;
[10] лекарственному средству, как описано в вышеуказанных пп. [8] или [9], для предупреждения или лечения заболевания, связанного с гипергликемией; и т.п.
Эффекты изобретения
Моносебацинат согласно настоящему изобретению не расплывается при длительном хранении и почти не показывает никакого уменьшения чистоты и, следовательно, имеет превосходную стабильность при хранении. Кроме того, моносебацинат обладает исключительно хорошими кристаллическими свойствами и превосходной сыпучестью. Так, например, моносебацинат можно легко применять для производства готовых лекарственных форм. Кроме того, поскольку моносебацинат можно традиционным способам очищать до высокой чистоты, его можно получать промышленным путем.
Наилучший способ осуществления настоящего изобретения
Моносебацинат согласно настоящему изобретению можно получать, например, способом, описанным ниже.
А именно моносебацинат можно получать, смешивая соединение (В) в виде его свободной формы, которое можно получать способом, описанным в Патентной ссылке 1, или аналогичным способом, описанном там же, с равным (0,5 эквивалента) или немного избыточным количеством себациновой кислоты в соответствующем хорошем растворителе, растворяя смесь при нагревании и, необязательно, добавляя туда же подходящий плохой растворитель, и затем выделяя и очищая моносебацинат, выпавший в осадок при охлаждении во время стояния с водяным охлаждением или при комнатной температуре.
Хорошие растворители включают в себя любой растворитель, который не мешает образованию соли, и можно применять, например, спирты, такие как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол и т.п. Кроме того, хорошие растворители можно применять в виде смеси двух или более хороших растворителей.
В качестве плохого растворителя, который можно подходящим образом добавлять к хорошему растворителю после образования соли, можно применять, например, сложные эфиры карбоновых кислот, такие как этилацетат или т.п., углеводороды, такие как гептан, толуол или т.п., или простые эфиры, такие как диизопропиловый эфир, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир или т.п. Кроме того, плохой растворитель можно применять в виде смеси двух или более плохих растворителей.
В случае применения этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, 1-бутанола или 2-бутанола в качестве хорошего растворителя в определенных условиях моносебацинат может быть осажден в виде кристаллического сольвата. Моносебацинат согласно настоящему изобретению можно также получать, высушивая кристаллический сольват при нагревании и/или при пониженном давлении и соответствующим образом удаляя растворитель.
Моносебацинат согласно настоящему изобретению можно, необязательно, очищать перекристаллизацией моносебацината, полученного вышеуказанным и ему подобным способом, применяя соответствующий растворитель перекристаллизации, такой как смешанный растворитель из этанола с диизопропиловым эфиром, смешанный растворитель из этанола с 2-бутанолом, смешанный растворитель из метанола с диизопропиловым эфиром, смешанный растворитель из метанола с трет-бутилметиловым эфиром, смешанный растворитель из метанола с этилацетатом, 1-пропанол или т.п.
Моносебацинат согласно настоящему изобретению можно применять в качестве средства предупреждения или лечения заболевания, связанного с гипергликемией, или заболевания, связанного с повышением уровня галактозы в крови.
В настоящем изобретении в качестве иллюстрации заболевания, связанного с гипергликемией, можно привести диабет, нарушенную толерантность к глюкозе, нарушение гликемии натощак, осложнения диабета, ожирение, гиперинсулинемию, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, расстройство метаболизма липидов, атеросклероз, гипертензию, застойную сердечную недостаточность, отек, гиперурикемию, подагру и т.п. Кроме того, в качестве иллюстрации заболевания, связанного с повышением уровня галактозы в крови, можно привести галактоземию и т.п.
Фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно получать, соответствующим образом смешивая моносебацинат с фармацевтическим носителем, традиционно применяемым в качестве фармацевтической добавки, такой как эксципиенты, разрыхлители, связующие, смазывающие средства, разбавители, буферные средства, средства, обеспечивающие изотоничность, антисептики, увлажнители, эмульгаторы, дисперсанты, стабилизаторы, регуляторы растворимости и т.п.
В случае применения фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для практического лечения можно вводить разнообразные дозированные формы в зависимости от области их применения. Например, в качестве иллюстраций для дозированных форм можно назвать порошки, гранулы, тонкие гранулы, сухие сиропы, таблетки, капсулы, инъекции и т.п., вводимые перорально или парентерально. Дозу моносебацината определяют соответствующим образом в зависимости от возраста, пола или массы тела индивидуального пациента, тяжести заболевания, конкретного патологического состояния, требующего лечения и т.п.; обычно она находится в диапазоне от примерно 0,01 мг до примерно 1000 мг в день для взрослого человека в случае перорального введения и в диапазоне от примерно 0,001 мг до примерно 300 мг в день для взрослого человека в случае парентерального введения. Дневную дозу можно разделять на дозы в количестве от одной до нескольких и вводить соответствующим образом.
Соединение согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с любым из производных сульфонилмочевины или глинидов. В качестве иллюстрации производных сульфонилмочевины можно назвать толбутамид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глибурид (глибенкламид), гликлазид, 1-бутил-3-метанилилмочевина, карбутамид, глиборнурид, глипизид, гликвидон, глисоксапид, глибутиазол, глибузол, глигексамид, натрий-глимидин, глипинамид, фенбутамид, толцикламид, глимепирид и т.п. В качестве иллюстрации глинидов можно назвать натеглинид, гидрат митиглинида кальция, репаглинид и т.п. Дозу каждого лекарственного средства определяют соответствующим образом в зависимости от возраста, пола или массы тела индивидуального пациента, тяжести заболевания, конкретного патологического состояния, требующего лечения и т.п. согласно каждой эффективной дозе.
В случае применения соединения согласно настоящему изобретению в комбинации с любым из производных сульфонилмочевины или глинидов настоящее изобретение включает в себя либо дозированные формы для одновременного введения в виде одного препарата либо раздельные препараты для одного и того же или разных путей введения, и для введения при разных интервалах дозирования в виде раздельных препаратов для одного и того же или разных путей введения. Лекарственное средство, содержащее соединение согласно настоящему изобретению в комбинации с любым из производных сульфонилмочевины или глинидов, включает в себя обе дозированные формы в виде одного препарата и раздельные препараты для вышеуказанной комбинации.
Примеры
Настоящее изобретение далее иллюстрируется более подробно посредством нижеследующих Примеров и Примеров испытаний. Однако они не ограничивают объем настоящего изобретения.
Пример 1. Бис[3-(3-{4-[3-(β-D-глюкопиранозилокси)-5-изопропил-1H-пиразол-4-илметил]-3-метилфенокси}пропиламино)-2,2-диметилпропионамид]моносебацинат
3-(3-{4-[3-(β-D-глюкопиранозилокси)-5-изопропил-1H-пиразол-4-илметил]-3-метилфенокси}пропиламино)-2,2-диметилпропионамид (1,00 г) и себациновую кислоту (0,18 г) диспергировали в этаноле (10 мл) и смесь растворяли, нагревая ее при 70°С в течение 5 минут с перемешиванием. К этому раствору при 70°С добавляли диизопропиловый эфир (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После сбора осадков посредством фильтрования осадки, полученные в результате этого, сушили при 50°С при пониженном давлении и получали соединение, указанное в заголовке (1,05 г). Затем соединение, полученное в результате этого, растворяли в этаноле (10 мл), нагревая его до кипения с обратным холодильником, и к этому раствору добавляли диизопропиловый эфир (5 мл). После охлаждения до комнатной температуры смесь перемешивали в течение ночи. После сбора кристаллов, выпавших в осадок, посредством фильтрования и сушки при 50°С при пониженном давлении получали очищенные кристаллы соединения, указанного в заголовке (0,96 г).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) (δ (м.д.)): 1,00-1,10 (12H, м), 1,24 (4H, с), 1,40-1,50 (2H, м), 1,70-1,90 (2H, м), 2,17 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,26 (3H, с), 2,64 (2H, т, J = 6,5 Гц), 2,70-2,80 (1H, м), 3,00-3,20 (4H, м), 3,40-3,50 (3H, м), 3,62 (1H, д, J=11,5 Гц), 3,93 (2H, т, J=6,0 Гц), 4,20-4,80 (1H, уш), 5,18 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,60 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,69 (2H, с), 6,82 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,47 (1H, с).
Полученные кристаллы моносебацината исследовали методом порошковой рентгеновской дифракции, дифференциальной сканирующей калориметрии, инфракрасной абсорбционной спектроскопии и твердофазного 13C-ЯМР-спектра при условиях, описанных ниже, и получали соответствующие данные.
Порошковую рентгеновскую дифракцию измеряли с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра RINT2100 (Rigaku, аналитические условия: излучение Cu Kα, напряжение в трубке 40 кВ, ток в трубке 40 мА). Полученная дифрактограмма показана на Фигуре 1, углы дифракции 2θ (°) и относительные интенсивности (%) главных пиков показаны в Таблице 1.
Таблица 1
Угол дифракции Относительная интенсивность
6,7 22
7,6 93
8,5 61
10,6 90
12,2 44
12,8 100
17,0 47
17,6 63
18,5 48
24,5 38
Дифференциальную сканирующую калориметрию проводили с использованием дифференциального сканирующего калориметра Thermo plus DSC8230 (Rigaku, количество образца для измерения: 5,35 мг, скорость нагревания: 10°C/мин, эталонное вещество: кремнезем). Полученная запись показана на Фигуре 2.
Эндотермический пик: 129,7°С.
Инфракрасный спектр поглощения измеряли с использованием прибора AVATAR320 (Thermo Electron) по методике с диском бромида калия. Запись полученного спектра показана на Фигуре 3.
Характеристические волновые числа инфракрасных пиков поглощения (см-1): 3240, 2930, 1670, 1560, 1500, 1400, 1290, 1250 и 1070.
Твердофазный 13C-ЯМР-спектр измеряли, применяя спектрометр Avance DRX500 (Bruker) при 10 кГц по методике CP/MAS, заполняя испытуемым образцом ротор из диоксида циркония (внутренний диаметр: 4 мм). Запись полученного спектра показана на Фигуре 4.
Значения химического сдвига твердофазного 13C-ЯМР (δ (м.д.)): 180,8, 158,9, 157,0, 148,3, 138,2, 134,3, 131,2, 119,7, 109,2, 101,4, 100,9, 82,8, 76,5, 74,2, 69,4, 57,2, 54,7, 54,4, 40,9, 25,5, 23,1 и 22,3.
Пример 2. Бис[3-(3-{4-[3-(β-D-глюкопиранозилокси)-5-изопропил-1H-пиразол-4-илметил]-3-метилфенокси}пропиламино)-2,2-диметилпропионамид]моносебацинат
3-(3-{4-[3-(β-D-глюкопиранозилокси)-5-изопропил-1H-пиразол-4-илметил]-3-метилфенокси}пропиламино)-2,2-диметилпропионамид (20,25 г) и себациновую кислоту (3,63 г) суспендировали в 1-пропаноле (210 мл). После растворения смеси посредством нагревания при 65°С с перемешиванием раствор перемешивали в течение 10 минут. Смесь охлаждали в контейнере с водяной баней и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Кристаллы, выпавшие в осадок, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении в течение 2 часов при комнатной температуре и в течение 2 часов при 50°С и получали кристаллы соединения, указанного в заголовке (22,9 г). При порошковом рентгеновском дифракционном анализе полученные кристаллы показывали дифрактограмму, подобную дифрактограмме, записанной в Примере 1.
Пример испытаний 1
Испытание стабильности при хранении
Кристаллы моносебацината в Примере 1 и аморфный 3-(3-{4-[3-(β-D-глюкопиранозилокси)-5-изопропил-1H-пиразол-4-илметил]-3-метилфенокси}пропиламино)-2,2-диметилпропионамид (свободная форма) в качестве Сравнительного примера хранили в условиях 40°С/75% относительной влажности или при 60°С в открытых сосудах, проверяя наличие или отсутствие расплывания и стабильность при хранении в течение 2 месяцев. Для оценки стабильности при хранении сравнивали результаты измерений чистоты каждого испытуемого соединения, выполнявшихся посредством ВЭЖХ в начале испытания и после хранения в течение 2 месяцев. Аналитические условия ВЭЖХ были следующими.
Аналитические условия
Детектор: абсорбционный спектрофотометр для ультрафиолетовой и видимой области спектра.
Длина волны: 225 нм.
Колонка: LUNA C18(2) (произведенная Phenomenex), 5 мкм, 4,6×250 мм, диаметр частиц 100×10-10 м.
Температура колонки: постоянная температура около 25°С.
Концентрация образца: 1 мг/мл.
Инъецируемый объем: 10 мкл.
Скорость потока: 1,2 мл/мин.
Подвижная фаза A: 10 мМ водный раствор двухзамещенного фосфата калия, доведенный до рН 7,8 фосфорной кислотой.
Подвижная фаза В: ацетонитрил.
Соотношение подвижных фаз:
0-30 мин: подвижная фаза А/подвижная фаза B=78/22; 30-50 мин: подвижная фаза А/подвижная фаза B = 78/22→30/70; 50-60 мин: подвижная фаза А/подвижная фаза В = 30/70
Интервал измерения площадей: в течение 50 минут от момента старта, за исключением площади пика в растворе бланка.
Результаты испытания в условиях хранения при 40°C/75% относительной влажности показаны в Таблице 2. Расплывание образца по сравнению с началом эксперимента и уменьшение чистоты наблюдали в свободной форме при вышеуказанных условиях. С другой стороны, моносебацинат согласно настоящему изобретению имел превосходную стабильность при хранении.
Таблица 2
  Пример 1 Сравнительный пример
Моносебацинат (кристаллы) Свободная форма (аморфная)
Время измерения Исходный Спустя 2 месяца Исходный Спустя 2 месяца
Чистота (%) 99,6 99,5 98,7 97,0
Расплывание Нет Да
Результаты испытаний при хранении при 60°С в открытых сосудах показаны в Таблице 3. Заметное уменьшение чистоты вследствие разложения наблюдали в свободной форме в среде с высокой температурой. С другой стороны, моносебацинат согласно настоящему изобретению показывал почти полное отсутствие уменьшения чистоты и имел превосходную стабильность при хранении.
Таблица 3
  Пример 1 Сравнительный пример
Моносебацинат (кристаллы) Свободная форма (аморфная)
Время измерения Исходный Спустя 2 месяца Исходный Спустя 2 месяца
Чистота (%) 99,6 99,2 98,7 95,3
Как описано выше, по результатам, представленным в Таблицах 2 и 3, моносебацинат согласно настоящему изобретению имеет исключительно превосходную стабильность при хранении. Таким образом, моносебацинат представляет собой превосходное соединение, которое может решить проблему физико-химических свойств, такую как уменьшение чистоты и расплывание свободной формы.
Пример испытаний 2
Пероральный тест на толерантность к глюкозе
(1) Эффект комбинации с производными сульфонилмочевины
Самцам крыс Wistar (Charles River Japan, Inc.) в возрасте 9 недель, голодавшим в течение примерно 16 часов (в каждую группу входило по 6 животных), перорально вводили в объеме 2,5 мл/кг дистиллированную воду и 0,1%-ный раствор метилцеллюлозы в контрольной группе, моносебацинат (0,03 мг/кг в виде вышеуказанного соединения (В) (свободной формы)), растворенный в дистиллированной воде (далее называемый «раствором моносебацината»), и 0,1%-ный раствор метилцеллюлозы в группе с одним моносебацинатом, гликлазид (0,3 мг/кг в виде гликлазида), растворенный в 0,1%-ном растворе метилцеллюлозы (далее называемый «раствором гликлазида»), и дистиллированную воду в группе с одним гликлазидом и раствор моносебацината и раствор гликлазида (0,03 мг/кг в виде соединения (В) и 0,3 мг/кг в виде гликлазида) в группе комбинации с гликлазидом, соответственно. После этого перорально вводили раствор глюкозы (0,4 г/мл) по 5 мл на кг. Кровь отбирали из хвостовой вены перед тестом и через 1 ч после введения испытуемого вещества измеряли концентрацию глюкозы в плазме с использованием теста Glucose C-II WAKO (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Результаты проиллюстрированы в Таблице 4. Численные значения в таблице представляют среднее значение ± стандартная погрешность. Как в группе с одним моносебацинатом, так и в группе с одним гликлазидом, через 1 час после введения концентрации глюкозы в плазме были ниже, чем в контрольной группе. В группе комбинации с гликлазидом наблюдали гораздо более низкую концентрацию глюкозы в плазме.
Таблица 4
Группа Концентрация глюкозы в плазме (мг/дл)
Непосредственно перед введением Через 1 час после введения
Контрольная группа 84,9±1,9 152,1±7,0
Группа с одним моносебацинатом 81,6±3,1 127,6±3,8
Группа с одним гликлазидом 80,7±6,7 136,5±6,7
Группа комбинации с гликлазидом 84,4±3,8 110,2±6,2
(2) Эффект комбинации с глинидами
Вместо гликлазида в группе с одним гликлазидом и в группе комбинации с гликлазидом применяли гидрат митиглинида кальция (JAN) (0,3 мг/кг в виде гидрата митиглинида кальция) (далее называемых «группой с одним митиглинидом» и «группой комбинации с митиглинидом, соответственно) и концентрации глюкозы в плазме измеряли таким же образом, как в вышеописанном способе (1). Результаты проиллюстрированы в Таблице 5. Численные значения в таблице представляют среднее значение ± стандартная погрешность. Как в группе с одним моносебацинатом, так и в группе с одним митиглинидом, через 1 час после введения концентрации глюкозы в плазме были ниже, чем в контрольной группе. В группе комбинации с митиглинидом наблюдали гораздо более низкую концентрацию глюкозы в плазме.
Таблица 5
Группа Концентрация глюкозы в плазме (мг/дл)
Непосредственно перед введением Через 1 час после введения
Контрольная группа 86,8±0,9 164,9±2,4
Группа с одним моносебацинатом 83,8±1,8 141,3±5,6
Группа с одним митиглинидом 85,8±1,7 119,1±5,8
Группа комбинации с митиглинидом 83,0±2,4 114,0±1,6
Применимость в производственных условиях
Моносебацинат согласно настоящему изобретению имеет превосходную стабильность при хранении и другие физико-химические свойства. Поэтому он применим в качестве лекарственного вещества и пригоден для промышленного получения.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму, полученную в Примере 1. Ось ординат показывает интенсивность дифракции рентгеновских лучей (имп. в сек), ось абсцисс показывает угол дифракции (2θ).
Фиг.2 представляет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии моносебацината, полученную в Примере 1. Ось ординат показывает тепловой поток (мВт), ось абсцисс показывает температуру (°С).
Фиг.3 представляет собой запись инфракрасного абсорбционного спектра моносебацината, полученную в Примере 1. Ось ординат показывает пропускание (%Т), ось абсцисс показывает волновое число (см-1).
Фиг.4 представляет собой запись твердофазного13С-ЯМР-спектра моносебацината, полученную в Примере 1. Ось ординат показывает интенсивность, ось абсцисс показывает значения химического сдвига (δ (м.д.)).

Claims (9)

1. Соединение, представленное структурной формулой:
[Хим. 1]
Figure 00000003
2. Соединение по п.1, которое является кристаллическим.
3. Соединение по п.2, которое имеет характеристические пики при углах дифракции (2θ (°)) 7,6±0,1, 8,5±0,1, 10,6±0,1, 12,8±0,1 и 17,6±0,1 на порошковой рентгеновской дифрактограмме.
4. Соединение по п.2, которое имеет эндотермический пик около 130°С на термограмме дифференциальной сканирующей калориметрии.
5. Соединение по п.2, которое имеет характеристические пики при значениях химического сдвига (δ (м.д.)) 101,4±0,2, 100,9±0,2, 82,8±0,2, 74,2±0,2, 40,9±0,2, 25,5±0,2, 23,1±0,2 и 22,3±0,2 на твердофазном 13С-ЯМР-спектре.
6. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибиторной активностью в человеческом SGLT1, которая содержит в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-5 в эффективной дозе, а также фармацевтический носитель.
7. Фармацевтическая композиция по п.6 для предупреждения или лечения заболевания, связанного с гипергликемией, или заболевания, связанного с повышением уровня галактозы в крови.
8. Лекарственное средство для предупреждения или лечения заболевания, связанного с гипергликемией, которое содержит эффективную дозу соединения по любому из пп.1-5 в комбинации с любым из производных сульфонилмочевины, выбранных из толбутамида, хлорпропамида, толазамида, ацетогексамида, гликлопирамида, глибурида (глибенкламида), гликлазида, 1-бутил-3-метанилилмочевины, карбутамида, глиборнурида, глипизида, гликвидона, глисоксапида, глибутиазола, глибузола, глигексамида, натрий-глимидина, глипинамида, фенбутамида, толцикламида и глимепирида, и глинидов, выбранных из натеглинида, гидрата митиглинида кальция и репаглинида.
9. Лекарственное средство по п.8, которое содержит соединение по любому из пп.1-5 в комбинации либо с гликлазидом, либо с гидратом митиглинида кальция.
RU2010126230/04A 2007-12-27 2008-12-24 Моносебацинат производного пиразола RU2482122C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007-337985 2007-12-27
JP2007337985 2007-12-27
PCT/JP2008/073405 WO2009084531A1 (ja) 2007-12-27 2008-12-24 ピラゾール誘導体のモノセバシン酸塩

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010126230A RU2010126230A (ru) 2011-12-27
RU2482122C2 true RU2482122C2 (ru) 2013-05-20

Family

ID=40824245

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010126230/04A RU2482122C2 (ru) 2007-12-27 2008-12-24 Моносебацинат производного пиразола

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8399418B2 (ru)
EP (1) EP2228378B1 (ru)
JP (1) JP5144683B2 (ru)
KR (1) KR101416561B1 (ru)
CN (1) CN101910189B (ru)
AU (1) AU2008344436B2 (ru)
BR (1) BRPI0821773B8 (ru)
CA (1) CA2709530C (ru)
ES (1) ES2548578T3 (ru)
HK (1) HK1147100A1 (ru)
IL (1) IL206576A (ru)
MX (1) MX2010007154A (ru)
NZ (1) NZ586336A (ru)
RU (1) RU2482122C2 (ru)
TW (1) TWI426914B (ru)
WO (1) WO2009084531A1 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2385185T3 (es) * 2008-04-16 2012-07-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Hemifumarato de un derivado de pirazol
WO2011002012A1 (ja) * 2009-07-01 2011-01-06 大日本住友製薬株式会社 Sglt1阻害薬とインスリン抵抗性改善薬を組み合わせてなる医薬
WO2011002011A1 (ja) * 2009-07-01 2011-01-06 キッセイ薬品工業株式会社 Sglt1阻害薬とdpp-iv阻害薬を組み合わせてなる医薬
TW201105336A (en) * 2009-07-01 2011-02-16 Kissei Pharmaceutical Combined medicine of pyrazole derivative and biguanide drug
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
BR112014027841B1 (pt) 2012-05-07 2022-08-09 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd Uso de derivados de pirazola na fabricação de um fármaco para prevenir ou tratar constipação
UA113086C2 (xx) 2012-05-10 2016-12-12 Піразольні сполуки як інгібітори sglt1
TW201425326A (zh) 2012-10-05 2014-07-01 Lilly Co Eli 新穎脲化合物
MX346453B (es) 2013-02-04 2017-03-17 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Medicamento profilactico o terapeutico para el estreñimiento.
AR098670A1 (es) 2013-11-08 2016-06-08 Lilly Co Eli Inhibidor de sglt1
CN112469407A (zh) 2018-03-28 2021-03-09 阿沃林特有限公司 用于治疗餐后低血糖症的方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004018491A1 (ja) * 2002-08-23 2004-03-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
RU2003119079A (ru) * 2000-12-28 2004-12-10 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные глюкопиранозилоксипиразола и их применение в лекарственных средствах
WO2005035517A1 (en) * 2003-10-14 2005-04-21 Council Of Scientific And Industrial Research (3r, 4r)-trans-3,4-diarylchroman derivatives with estrogenic activity
EP1544208A1 (en) * 2002-08-08 2005-06-22 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof
WO2006077426A2 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Astex Therapeutics Limited 4- (2, 6-DICHLOROBENZOYLAMINO) -lH-PYRAZOLE-3 -CARBOXYLIC ACID PIPERIDIN- 4 -YLAMID ACID ADDITION SALTS AS KINASE INHIBITORS
WO2006097849A1 (en) * 2005-01-14 2006-09-21 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. 9a-carbamoyl and thiocarbamoyl azalides with anti-inflammatory activity

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE431830T1 (de) * 2000-12-28 2009-06-15 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosylpyrazolderivate und deren verwendung in arzneimitteln
ZA200501549B (en) * 2002-08-23 2006-07-26 Kissei Pharmaceutical Pyrazole derivatives, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof and intermediate for the production thereof
AU2003262262A1 (en) * 2002-08-27 2004-03-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
US20060111560A1 (en) * 2004-11-01 2006-05-25 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of crystalline form II of clarithromycin
CN101146791B (zh) * 2005-01-21 2013-01-09 阿斯泰克斯治疗有限公司 作为激酶抑制剂的4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1h-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺的酸加成盐
EP1902032A1 (en) * 2005-06-22 2008-03-26 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
UY30082A1 (es) * 2006-01-11 2007-08-31 Boehringer Ingelheim Int Forma cristalina de 1-(1-metiletil)-4`-((2-fluoro-4-metoxifenil)metil)-5`- metil-1h-pirazol-3`-o-b-d-glucopiranosido, un metodo para su preparacion y el uso de la misma para preparar medicamentos

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2003119079A (ru) * 2000-12-28 2004-12-10 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные глюкопиранозилоксипиразола и их применение в лекарственных средствах
EP1544208A1 (en) * 2002-08-08 2005-06-22 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof
RU2356906C2 (ru) * 2002-08-08 2009-05-27 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные пиразола, лекарственные композиции, содержащие эти производные, их применение в медицине и промежуточные соединения для их получения
WO2004018491A1 (ja) * 2002-08-23 2004-03-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
WO2005035517A1 (en) * 2003-10-14 2005-04-21 Council Of Scientific And Industrial Research (3r, 4r)-trans-3,4-diarylchroman derivatives with estrogenic activity
WO2006097849A1 (en) * 2005-01-14 2006-09-21 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. 9a-carbamoyl and thiocarbamoyl azalides with anti-inflammatory activity
WO2006077426A2 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Astex Therapeutics Limited 4- (2, 6-DICHLOROBENZOYLAMINO) -lH-PYRAZOLE-3 -CARBOXYLIC ACID PIPERIDIN- 4 -YLAMID ACID ADDITION SALTS AS KINASE INHIBITORS

Also Published As

Publication number Publication date
EP2228378A1 (en) 2010-09-15
BRPI0821773B1 (pt) 2020-05-19
JPWO2009084531A1 (ja) 2011-05-19
CA2709530A1 (en) 2009-07-02
AU2008344436B2 (en) 2013-08-29
TW200934504A (en) 2009-08-16
JP5144683B2 (ja) 2013-02-13
CA2709530C (en) 2016-02-23
WO2009084531A1 (ja) 2009-07-09
BRPI0821773A2 (pt) 2015-06-16
CN101910189B (zh) 2013-06-19
EP2228378B1 (en) 2015-09-09
CN101910189A (zh) 2010-12-08
BRPI0821773B8 (pt) 2021-05-25
NZ586336A (en) 2011-06-30
US20100279962A1 (en) 2010-11-04
KR20100102140A (ko) 2010-09-20
IL206576A (en) 2014-02-27
KR101416561B1 (ko) 2014-07-08
TWI426914B (zh) 2014-02-21
RU2010126230A (ru) 2011-12-27
IL206576A0 (en) 2010-12-30
EP2228378A4 (en) 2014-05-28
AU2008344436A1 (en) 2009-07-09
US8399418B2 (en) 2013-03-19
MX2010007154A (es) 2010-10-05
HK1147100A1 (en) 2011-07-29
ES2548578T3 (es) 2015-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2482122C2 (ru) Моносебацинат производного пиразола
US8354382B2 (en) Hemifumarate of a pyrazole derivative
BR122013033343B1 (pt) Dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(n,n-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino} -7-((s)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, seu uso e seu processo de preparação, e composições farmacêuticas
EP3502099A1 (en) Cyclic compound acting as pde4 inhibitor
KR20170033684A (ko) 리나글립틴 결정형 및 이의 제조방법
RU2719484C2 (ru) Натриевая соль ингибитора транспортера мочевой кислоты и его кристаллическая форма
RU2284328C2 (ru) Кристаллы производных таксана и способ их получения
US11155571B2 (en) Salt of pyranose-substituted heterocyclic compound, preparation method therefor and use thereof
PT812320E (pt) Firetanido amorfo piretanido polimorfo processo para a sua preparacao e sua utilizacao
EA020037B1 (ru) Производные ксантина
CN112047990B (zh) 阿糖胞苷前药mb07133晶型及其应用
EA002656B1 (ru) Полиморфные модификации дофетилида
KR20060021296A (ko) 4-(4-트랜스-하이드록시사이클로헥실)아미노-2-페닐-7Ｈ-피롤로[2,3ｄ]피리미딘 수소 메실레이트 및 이의 다형 형태
KR20120010008A (ko) Ｌ-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물