EA002656B1 - Полиморфные модификации дофетилида - Google Patents

Полиморфные модификации дофетилида Download PDF

Info

Publication number
EA002656B1
EA002656B1 EA200000365A EA200000365A EA002656B1 EA 002656 B1 EA002656 B1 EA 002656B1 EA 200000365 A EA200000365 A EA 200000365A EA 200000365 A EA200000365 A EA 200000365A EA 002656 B1 EA002656 B1 EA 002656B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dofetilide
polymorphic modification
pharmaceutically acceptable
polymorph
acceptable composition
Prior art date
Application number
EA200000365A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000365A1 (ru
Inventor
Айан Колин Эпплби
Тревор Джек Ньюбери
Гари Николз
Original Assignee
Пфайзер Рисёрч Энд Дивелопмент Компани Н.В./С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10821150&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA002656(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пфайзер Рисёрч Энд Дивелопмент Компани Н.В./С.А. filed Critical Пфайзер Рисёрч Энд Дивелопмент Компани Н.В./С.А.
Publication of EA200000365A1 publication Critical patent/EA200000365A1/ru
Publication of EA002656B1 publication Critical patent/EA002656B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к, по существу, чистым полиморфным модификациям дофетилида Р162, Р162а и Р143, и к способам их получения, к композициям, содержащим такие полиморфные модификации и к применению таких полиморфных модификаций.

Description

Настоящее изобретение относится к полиморфным модификациям соединения, известного как дофетилид. Более конкретно изобретение относится к новым полиморфным модификациям дофетилида, известным как Р162, Р162а и Р143, и к способам получения таких полиморфных модификаций, к композициям, содержащим такие полиморфные модификации, и к применению таких полиморфных модификаций.
Дофетилид Ν- [4-(2 - [2- [4 -(метансульфонамидо)фенокси] -Ν1 -метилэтиламино]этил)фенил]метансульфонамид имеет следующую структуру:
Дофетилид описан в ЕР-А-0245997 как антиаритмический агент, который пролонгирует продолжительность потенциала действия в сердечной мышце и проводящей ткани, тем самым увеличивая рефрактерность к преждевременным стимулам. Поэтому он является антиаритмическим агентом Класса III согласно классификации УаицЬап Ж11 ат8 («АпЦ-АггуШпис Αοΐΐοη», Е.М.Уаидйаи Ж11ат8, Асабет1с рге88, 1980). Он эффективен для предсердия, желудочков и проводящей ткани как т уйго, так и т νϊνο и, следовательно, может быть полезен для предупреждения и лечения широкого ряда желудочковых и суправентрикулярных аритмий, включая предсердную и желудочковую фибрилляцию. Так как он не меняет скорость, с которой проводятся импульсы, он имеет меньше склонности, чем другие антиаритмические лекарственные препараты (главным образом Класса I), ускорять или усиливать аритмию, а также вызывает меньше неврологических побочных эффектов. Он также не имеет отрицательной инотропной активности и поэтому имеет преимущества перед другими антиаритмическими агентами у пациентов с нарушенной функцией сердечного насоса.
Применение дофетилида при лечении сердечной недостаточности, в частности застойной сердечной недостаточности, описано в Европейской патентной заявке № 98306188.8, предмет которой включен сюда ссылкой.
В настоящее время предпочтительным является капсульный препарат дофетилида. Дофетилид является очень сильным лекарственным средством и поэтому его используют в очень низкой дозе. Так как для капсульного препарата требуется очень низкая загрузка лекарственного средства, существенным является, чтобы активный ингредиент имел малый размер частиц для обеспечения получения гомогенной смеси.
Ранее известные способы получения дофетилида, описанные в ЕР-А-0245997, трудны для воспроизводства, и согласно им получают либо смесь полиморфных модификаций дофетилида
Р162/Р162а, Р162Б/Р136 или Р162Ь/Р136/Р143, либо главным образом полиморфную модификацию дофетилида Р136 или Р162Ь, причем все они имеют тенденцию кристаллизоваться в агломерированной форме, которую нужно деагломерировать (например, измельчением или микронизацией), чтобы добиться получения требуемого малого размера частиц. Следовательно, ни один из этих продуктов непосредственно не может быть пригоден для использования в капсульном препарате.
Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предоставить подходящую, по существу чистую, кристаллическую полиморфную форму дофетилида, которую можно легко, экономично и воспроизводимо получать с требуемым малым размером частиц для использования в капсульном препарате, предпочтительно без необходимости какого-либо измельчения лекарственного средства в процессе производства.
Теперь неожиданно обнаружено, что настоящее изобретение решает эту задачу, обеспечивая, по существу, чистую, кристаллическую полиморфную форму дофетилида, известную как Р162, и способ ее получения на уровне изобретения. Полиморфная модификация дофетилида Р162 кристаллизуется из водного ацетонитрила в виде хлопьев/чешуек с постоянным распределением малого размера частиц, 90% частиц размером менее 45 мкм. Поэтому эта форма не требует измельчения перед использованием в капсульном препарате. Она также является негигроскопичной в широком диапазоне значений относительной влажности, химически и физически стабильной, быстро всасывается ιη νϊνο, и ее можно в плановом порядке и воспроизводимо получать в промышленных количествах описанным здесь способом кристаллизации.
Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает, по существу, чистую, кристаллическую полиморфную модификацию дофетилида Р162, которая характеризуется дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК), при которой она проявляет эндотермический тепловой эффект при приблизительно 162°С.
Полиморфная модификация дофетилида Р1 62 дополнительно характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП), полученной при облучении рентгеновским излучением СиК-альфа1 (длина волны = 1,5406 Ангстрем), которая показывает основные пики, соответствующие межплоскостным расстояниям άλ 21,303, 10,597, 7,053, 5,288, 5,088, 4,856, 4,793, 4,569, 4,504, 4,430, 4,256, 4,230,
4,133, 3,956, 3,911, 3,866, 3,674, 3,606, 3,524,
3,424, 3,384, 3,309, 3,255, 3,171, 3,083, 3.038,
3,021, 2,893, 2,842, 2,776, 2,679, 2,598, 2,557,
2,503, 2,482, 2,436, 2,419, 2,399, 2,345 и 2,323.
Полиморфная модификация дофетилида
Р162 дополнительно характеризуется, в виде порошка в нуйоле, инфракрасным (ИК) спектром, который показывает полосы поглощения при 3246, 3013, 2807, 2776, 1907, 1611, 1593,
1510, 1398, 1366, 1357, 1321, 1300, 1277, 1251, 1220, 1171, 1146, 1106, 1091, 1051, 1031, 1023, 994, 966, 934, 925, 903, 851, 825, 808, 774, 723, 657, 603, 586, 559, 538, 528, 509, 499, 461 и 431 см-1.
Полиморфная модификация дофетилида Р162 стала доступной благодаря неожиданному открытию того, что кристаллизация любой другой формы дофетилида из водного ацетонитрила приводит к получению этой полиморфной модификации в виде продукта.
Согласно настоящему изобретению, кроме того, предложены по существу чистые, кристаллические полиморфные модификации дофетилида Р162а и Р143. Должно быть понято, что эти полиморфные модификации не должны рассматриваться только как синтетические промежуточные продукты, которые далее могут быть преобразованы в полиморфную модификацию дофетилида Р162 кристаллизацией из водного ацетонитрила; они также имеют такие же терапевтические свойства, как и Р162. Однако полиморфные модификации дофетилида Р162а и Р143, и Р162Ь и Р136 не пригодны настолько, насколько пригодна полиморфная модификация дофетилида Р162, для использования в приготовлении капсульных препаратов лекарственного средства, главным образом потому, что для получения требуемого размера частиц часто требуется измельчение. Полиморфные модификации дофетилида Р162а и Р61 2Ь имеют, по сравнению с полиморфной модификацией дофетилида Р162, сходные картины ДРЛП и ИКспектры, но иные характеристики ДСК. Различия в точках плавления этих полиморфных модификаций обусловлены различной степенью разупорядочения внутри кристаллических структур этих полиморфных модификаций.
По существу чистая, кристаллическая полиморфная модификация дофетилида Р162а характеризуется ДСК, при которой она проявляет эндотермический тепловой эффект при приблизительно 160°С.
Полиморфная модификация дофетилида Р162а дополнительно характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП), полученной при облучении рентгеновским излучением СиК-альфа1 (длина волны = 1,5406 Ангстрем), которая показывает основные пики, соответствующие межплоскостным расстояниям бА 21,306, 10,603, 7,054, 5,289, 5,114,
5,094,
4,153,
3,435,
2,684,
4,860,
4,136,
3,421,
2,559,
4,572,
3,955,
3,384,
2,501,
4,431,
3,870,
3,176,
2,486,
4,260,
3,676,
3,038,
2,433,
4,247,
3,607,
2,895,
2,326,
4,228
3,524
2,778
2,283
1106, 1091, 1051, 1031, 1023, 994, 966. 934, 926, 903, 851, 825, 807, 774, 726, 657, 602, 586, 559, 538, 528, 509, 499, 461 и 430 см-1.
По существу чистая, кристаллическая полиморфная модификация дофетилида Р143 характеризуется ДСК, при которой она проявляет эндотермический тепловой эффект при приблизительно 144°С.
Полиморфная модификация дофетилида Р143 дополнительно характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП), полученной при облучении рентгеновским излучением СиК-альфа1 (длина волны = 1,5406 Ангстрем), которая показывает основные пики, соответствующие межплоскостным расстояниям бА 10,993, 9,006, 8,243, 6,769, 5,807, 5,530, 5,375, 5,104, 4,998, 4,735, 4,575, 4,539,
4,237, 4,179, 4,159, 4,019, 3,854, 3,705, 3,682,
3,601. 3,562, 3,482, 3,392, 3,343, 3,331, 3,263,
3,227, 3,173, 3,135, 3,082, 3,009, 2,946, 2,905,
2,859, 2,830, 2,803, 2,769, 2,672, 2,608 и 2,567.
Полиморфная модификация дофетилида Р1 43 дополнительно характеризуется, в виде порошка в нуйоле, ИК-спектром, который показывает полосы поглощения при 3266, 3123, 3107, 3041, 3027, 3013, 2766, 2723, 2610, 1895, 1614, 1607, 1587, 1511. 1414, 1395, 1337, 1319, 1301, 1287, 1248, 1230, 1215,1202,1187, 1157, 1148, 1130, 1110,1060, 1042, 1018, 1005, 980, 975, 959, 940, 917, 853, 844, 831, 803, 785, 766, 752, 743, 718, 640, 613, 553, 536, 526, 509, 499, 455 и 429 см-1.
Выражение «по существу чистая», когда его используют в связи с полиморфными модификациями дофетилида Р162, Р162а и Р143, означает чистоту, по меньшей мере, 95 мас.%. Более предпочтительно «по существу чистая» означает чистоту, по меньшей мере, 98 мас.% и наиболее предпочтительно означает чистоту, по меньшей мере, 99 мас.%.
Полиморфная модификация дофетилида Р162 может быть получена кристаллизацией любой другой формы дофетилида, в том числе его полиморфных смесей, из водного ацетонитрила. Предпочтительно в качестве растворителя для кристаллизации используют смесь ацетонитрил:вода в соотношении от 98,5:1,5 до 99,5:0,5 по объему.
Полиморфная модификация дофетилида Р162а может быть получена растворением любой другой формы дофетилида в водном растворе подходящего основания, такого как гидроксид натрия, доведением раствора до рН приблизительно 8,5, используя подходящую минеральную кислоту, например соляную кислоту, и собиранием продукта. При этом способе, когда используют гидроксид натрия и соляную кислоту, в качестве примеси может соосаждаться хлорид натрия.
Полиморфная модификация дофетилида
Р143 может быть получена растворением любой другой формы дофетилида в метаноле, нанесе1357, 1321, 1300, 1277, 1251, 1220, 1171, 1146,
2,248, 2,216, 2,171, 2,119, 2,051, 1,989 и 1,948.
Полиморфная модификация дофетилида
Р162а дополнительно характеризуется, в виде порошка в нуйоле, ИК-спектром, который показывает полосы поглощения при 3246, 3013,
2807, 2776, 1907, 1611, 1593, 1510, 1397, 1366, нием полученного раствора на силикагелевую колонку, элюированием колонки метанолом и концентрированием элюированного раствора до сухого состояния при пониженном давлении с получением кристаллического продукта.
Пути синтеза для получения дофетилида описаны в ЕР-А-0245997 и в разделе настоящего описания изобретения Контрольные примеры.
Для оценки антиаритмических фармакологических эффектов полиморфных модификаций дофетилида используют выделенную сердечную ткань собаки. Правые желудочковые трабекулы, папиллярную мышцу или волокна Пуркинье выделяют из того или другого желудочка, укрепляют в сосуде для органов, содержащем физиологический солевой раствор, и стимулируют электричеством. Полученные потенциалы действия регистрируют, используя внутриклеточные микроэлектроды. Оценивают влияние увеличения концентрации полиморфной модификации в растворе на продолжительность потенциала действия и на эффективный рефракторный период (ЭРП). ЭРП измеряют, стимулируя ткань добавочными стимулами при прогрессивно более коротких интервалах между стимулами до тех пор, пока эти добавочные стимулы не перестанут продуцировать потенциал действия. В сущности, используемые способы являются такими же, как способы, описанные в С\\'1б М., Атготетйй ЕЕ., В1аскЬитп К.1. е1 а1., «ИК-68798. А ηоνе1, ро1еп1 апб ЫдЫу 5е1есбуе с1а§8 III апбаггЬуЬтю адеп! ^Ысй Ь1оск§ ро1а88шт сйаппеР ίη сагб1ас се118», 1.Рйагтасо1.Ехр. Тйег., 256, 318-24 (1991).
Способы оценки активности полиморфных модификаций дофетилида при лечении сердечной недостаточности описаны в Европейской патентной заявке № 98306188.8.
Полиморфные модификации дофетилида можно вводить сами по себе, но в общем случае их будут вводить в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, выбранным с учетом назначенного пути введения и стандартной фармацевтической практики. Например, их можно вводить перорально в форме таблеток, содержащих такие эксципиенты, как крахмал или лактоза, или в капсулах либо одни, либо в смеси с эксципиентами, или в форме эликсиров или суспензий, содержащих корригенты или красители. Их можно вводить, например, внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для парентерального введения их лучше всего использовать в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие растворенные вещества, например достаточное количество солей или глюкозы для того, чтобы сделать раствор изотоническим с кровью.
Полиморфные модификации дофетилида предпочтительно вводят в виде капсульных препаратов. Такие препараты могут быть получены путем смешивания полиморфной модификации дофетилида с подходящими носителями или эксципиентами, такими как микрокристаллическая целлюлоза, сухой кукурузный крахмал, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния.
Для введения человеку при лечении сердечного состояния, такого как желудочковая и суправентрикулярная аритмия, включая предсердную и желудочковую фибрилляцию, предполагаемые пероральные дозировки соединений формулы (I) будут находиться в интервале от 0,125 до 1 мг, предпочтительно от 0,25 до 1 мг в сутки для приема в до двух разделенных дозах в сутки для среднего взрослого пациента (70 кг). Таким образом для типичного взрослого пациента индивидуальные таблетки или капсулы могут содержать например от 0,125 до 0,5 мг активного соединения вместе с подходящим фармацевтически приемлемым разбавителем, эксципиентом или носителем. Как известно из медицинской практики, колебания могут иметь место в зависимости от веса и состояния субъекта, подлежащего лечению.
Подходящие дозировки полиморфных модификаций дофетилида для лечения сердечной недостаточности описаны в Европейской патентной заявке № 98306188.8.
Должно быть понято, что ссылка на медицинское лечение означает излечивающее (куративное), паллиативное или профилактическое лечение.
Таким образом, согласно настоящему изобретению, предложены:
(1) по существу чистая, кристаллическая полиморфная модификация дофетилида Р162, Р162а или Р143;
(2) способ получения по существу чистой, кристаллической полиморфной модификации дофетилида Р162, Р162а или Р143;
(3) фармацевтическая композиция, содержащая по существу чистую полиморфную модификацию дофетилида Р162, Р162а или Р143 вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем;
(4) фармацевтическая капсульная композиция, содержащая по существу чистую, кристаллическую полиморфную модификацию дофетилида Р162, Р162а или Р143 вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем;
(5) по существу чистая, кристаллическая полиморфная модификация дофетилида Р162, Р162а или Р143 для использования в качестве лекарства;
(6) применение по существу чистой, кристаллической полиморфной модификации дофетилида Р162, Р162а или Р143 для производства антиаритмического агента;
(7) способ лечения сердечной аритмии, при котором животному, включая человека, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество по существу чистой, кристаллической полиморфной модификации дофетилида
Р162, Р162а или Р143 или ее фармацевтически приемлемой композиции;
(8) применение по существу чистой, кристаллической полиморфной модификации дофетилида Р162, Р162а или Р143 для производства лекарства для лечения сердечной недостаточности, в частности застойной сердечной недостаточности; и (9) способ лечения сердечной недостаточности, в частности застойной сердечной недостаточности, при котором животному, включая человека, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество по существу чистой, кристаллической полиморфной модификации дофетилида Р162, Р162а или Р143 или ее фармацевтически приемлемой композиции.
Примеры 1-8
Следующие примеры иллюстрируют получение новых полиморфных модификаций дофетилида Р162, Р162а и Р143 и известной полиморфной модификации дофетилида Р162Ь. Аналитические данные по ДРЛП, ИК, ДСК и размеру частиц для типичных образцов этих полиморфных модификаций приведены в табл. 1-5.
Пример 1. Полиморфная модификация дофетилида Р162.
К перемешиваемому раствору ацетонитрила (18 л) и воды (180 мл) добавляют дофетилид (перед использованием, чтобы удалить примеси, исходное вещество может быть предварительно обработано древесным углем с использованием следующего способа) (3,62 кг) и смесь нагревают по полного растворения твердого вещества.
Горячий раствор фильтруют через фильтровальную подушку ускорителя фильтрования СЬАКСЕЬ-РЬО (торговая марка) (подготовленную как описано в примечании 1 ниже), и эту подушку промывают ацетонитрилом. Фильтрат перемешивают и охлаждают до температуры окружающей среды. Суспензию гранулируют в течение 18 ч при температуре окружающей среды, твердое вещество собирают фильтрацией, промывают ацетонитрилом (2 х 400 мл) и продукт сушат при пониженном давлении при 70°С с получением указанного в заголовке соединения (3,043 кг).
К перемешиваемому раствору ацетонитрила (10,145 мл) и воды (101 мл) добавляют дофетилид (2028,9 г), и смесь нагревают до полного растворения твердого вещества. Добавляют обесцвечивающий уголь (ВИН [торговая марка], 202,9 г), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 15 мин.
Грунтованную фильтровальную подушку подготавливают путем суспендирования ускорителя фильтрования СЬАКСЕЬ-ЕЬО (торговая марка) (200 г) в ацетонитриле (1000 мл) и фильтрования этой смеси с отсосом под разряжением на бумажную мембрану. Фильтрат отбрасывают, а подушку промывают ацетонитрилом (1000 мл) до тех пор, пока фильтрат не станет прозрачным. Подушку отсасывают, пока она не станет плотной, но влажной, и промывные воды отбрасывают.
Горячий раствор дофетилида фильтруют через эту подушку с отсосом под разряжением, и фильтрат охлаждают до температуры окружающей среды при перемешивании. Суспензию гранулируют в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают ацетонитрилом (2 х 200 мл), и продукт сушат при пониженном давлении при 70°С с получением 1525,6 г вещества.
Пример 2. Полиморфная модификация дофетилида Р162а.
Дофетилид (100 г) растворяют при перемешивании в растворе гидроксида натрия (25 г) в воде (1000 мл). Этот раствор обрабатывают обесцвечивающим углем (5 г) в течение 30 мин при температуре окружающей среды и уголь отфильтровывают. Фильтрат доводят до рН 8,5 концентрированной соляной кислотой и смесь гранулируют в течение 90 мин. Твердое вещество собирают фильтрацией и промывают водой (2 х 100 мл). Твердое вещество растворяют в растворе гидроксида натрия (25 г) в воде (1000 мл), и обработку обесцвечивающим углем повторяют как ранее. Фильтрат доводят до рН 8,5, как ранее, и смесь гранулируют в течение 90 мин. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат при пониженном давлении при 70°С с получением указанного в заголовке соединения (93,3 г).
Пример 3 (для контроля). Полиморфная модификация дофетилида Р162Ь.
Дофетилид (37,0 г) растворяют при перемешивании в ацетоне (750 мл) при температуре окружающей среды и раствор осветляют фильтрованием через фильтровальную подушку ускорителя фильтрования СЕАСЕЕ-РЬО (торговая марка). Фильтрат выпаривают при пониженном давлении, при этом поддерживают температуру не выше 20°С. Полученный сироп кристаллизуется, после чего добавляют ацетон (100 мл). Твердое вещество собирают фильтрацией и сушат при пониженном давлении при 70°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (29,1 г).
Пример 4 (для контроля). Полиморфная модификация дофетилида Р162Ь.
Дофетилид нагревают до температуры приблизительно на 5°С выше температуры плавления, а затем охлаждают до температуры окружающей среды с получением некристаллического стеклообразного вещества. Это стеклообразное вещество затем нагревают до 70-125°С с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества.
Пример 5. Полиморфная модификация дофетилида Р143.
Дофетилид (60 г) растворяют при перемешивании в метаноле (6000 мл), и полученный раствор вносят в колонку из диоксида кремния (^ОЕЬМ Туре Т8С [торговая марка]) (1000 г). Колонку элюируют метанолом и первые 12 л элюированного раствора концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка, который сушат при пониженном давлении при 60°С (54,9 г).
Пример 6. Полиморфная модификация дофетилида Р162.
Полиморфную модификацию дофетилида Р162а кристаллизуют из водного ацетонитрила способом, аналогичным способу, использованному в примере 1, с получением полиморфной модификации дофетилида Р162.
Пример 7. Полиморфная модификация дофетилида Р162.
Полиморфную модификацию дофетилида Р162Ь кристаллизуют из водного ацетонитрила способом, аналогичным способу, использованному в примере 1, с получением полиморфной модификации дофетилида Р162.
Пример 8. Полиморфная модификация дофетилида Р162.
Полиморфную модификацию дофетилида Р143 кристаллизуют из водного ацетонитрила способом, аналогичным способу, использованному в примере 1, с получением полиморфной модификации дофетилида Р162.
Контрольные примеры 1, 1А, 2, 2А, 3, ЗА и 4
В следующих контрольных примерах 1, 1А, 2, 2А, 3 и 3А повторяют условия кристаллизации примеров 7, 19, 20, 21 и 22 из ЕР-А0245997. Специалисту будет ясно, что пути синтеза, используемые для получения дофетилида в каждом из примеров, описанных в ЕР-А-0245997, не будут влиять на полученные полиморфную модификацию/смесь полиморфных модификаций. Это будут определять только условия кристаллизации. Точки плавления определяют, используя прибор Е1ее1го1йегша1 ΙΑ9100 в сочетании с бензанилидным стандартным образцом.
Аналитические данные по ДРЛП, ИК, ДСК и размеру частиц для продуктов этих контрольных примеров приведены в табл. 1-5.
Ни один из контрольных примеров 1, 1А, 2, 2А, 3 и ЗА не обеспечивает получение по существу чистой полиморфной модификации Р162, Р162а или Р143.
В контрольном примере 4 описано получение дофетилида, использованного в качестве исходного вещества в примерах 1-5 и контрольных примерах 1, 1А, 2, 2А, 3 и 3А.
Контрольный пример 1 (см. примеры 21 и 22 из ЕР-А-0245997). Смесь полиморфных модификаций дофетилида Р136/Р162Ь.
Дофетилид (5,0 г) суспендируют в этилацетате (100 мл) и эту смесь при перемешивании нагревают до температуры дефлегмации.
После 15 мин нагревания с обратным холодильником еще добавляют этилацетат (100 мл), а через дополнительные 15 мин еще добавляют этилацетат (100 мл). Горячий раствор фильтруют и охлаждают, но кристаллизации не достигают. Раствор нагревают при температуре дефлегмации, выпариванием растворителя уменьшают объем до приблизительно 100 мл, охлаждают и оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи. Продукт после кристаллизации собирают фильтрованием, промывают холодным этилацетатом и сушат (1,7 г). Т.пл. 160-1°С (бензанилидный стандарт (литературные данные: т.пл. 163°С) т.пл. 164-5°С).
Контрольный пример 1А (см. примеры 21 и 22 из ЕР-А-0245997). Смесь полиморфных модификаций дофетилида Р162/Р162а.
Невоспроизводимость примеров 21 и 22 из ЕР-А-0245997 продемонстрирована тем, что при повторении условий кристаллизации контрольного примера 1 с использованием дофетилида (20,0 г) была получена смесь полиморфных модификаций дофетилида Р162/Р162а.
Контрольный пример 2 (см. примеры 19 и 20 из ЕР-А-0245997). Смесь полиморфных модификаций дофетилида Р136/Р162Ь.
Дофетилид (5,0 г) добавляют к этилацетату (300 мл) и эту смесь перемешивают и нагревают при температуре дефлегмации до полного растворения. Горячий раствор фильтруют и фильтрат обрабатывают н-гексаном (100 мл). Образуется белый осадок, и эту суспензию гранулируют при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают н-гексаном и сушат (3,7 г). Т.пл. 15860°С (бензанилидный стандарт (литературные данные: т.пл. 163°С) т.пл. 164-5°С).
Контрольный пример 2 А (см. примеры 19 и 20 из ЕР-А-0245997). Смесь полиморфных модификаций дофетилида Р136/Р162Ь/Р143.
Невоспроизводимость примеров 19 и 20 из ЕР-А-0245997 продемонстрирована тем, что при повторении условий кристаллизации контрольного примера 2 с использованием дофетилида (20,0 г) была получена смесь полиморфных модификаций дофетилида Р136/Р162Ь/Р143.
Контрольный пример 3 (см. пример 7 из ЕР-А-0245997). Полиморфная модификация до фетилида Р136.
Дофетилид (10,0 г) добавляют к этилацетату (200 мл) и эту смесь перемешивают и нагревают при температуре дефлегмации. Полученную суспензию обрабатывают метанолом по каплям до полного растворения. Горячий раствор фильтруют и охлаждают, но кристаллизация не происходит. Раствор нагревают при температуре дефлегмации для испарения растворителя до тех пор, пока не начнется кристаллизация. Смесь охлаждают, гранулируют в течение 4 ч, фильтруют и сушат (2,6 г). Т.пл. 147-8°С (бензанилидный стандарт (литературные данные: т.пл. 163°С) т.пл. 164-5°С).
Контрольный пример 3А (см. пример 7 из
ЕР-А-0245997). Полиморфная модификация дофетилида Р162Ь.
Невоспроизводимость примера 7 из ЕР-А0245997 продемонстрирована тем, что при повторении условий кристаллизации контрольного примера 3 с использованием дофетилида (20,0 г) была получена полиморфная модификация дофетилида Р162Ь.
Контрольный пример 4. Ν-[4-(2-[2-[4(метансульфонамидо)фенокси]-^ -метилэтиламино]этил)фенил]метансульфонамид (дофети-
(1) П-метил-Л-[2-(4-нитрофенокси)этил]-4нитрофенетиламин.
К перемешиваемой деионизованной воде (60 мл) добавляют П-метил-2-(4-нитрофенил) этиламина гидрохлорид [ЕМеб.СЬеш., 33, 873-7 (1990)] (20,0 г), 4-(2-хлорэтокси)нитробензол [ЕОгд.СЬеш., 49, 3114-21 (1984)] (18,61 г), безводный карбонат калия (14,04 г), иодид калия (3,06 г) и тетра-н-бутиламмония иодид (1,70 г). Смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 3 ч, охлаждают до приблизительно 40°С, добавляют этилацетат (100 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Органическую фазу отделяют, а водную фазу промывают этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (можно использовать рассол) (50 мл), концентрируют при пониженном давлении до объема, содержащего 2 мл на грамм указанного в заголовке соединения (в расчете на теоретический выход), а затем добавляют два объема этанола. Смесь перемешивают и гранулируют при температуре окружающей среды в течение ночи, твердое вещество собирают фильтрацией, промывают этанолом (2 х 100 мл) и сушат при пониженном давлении при 40°С с получением указанного в заголовке соединения (21,34 г, 67%).
(2) П-метил-Л-[2-(4-аминофениокси)этил]4-аминофенетиламин.
К метанолу (2000 мл) добавляют соединение из части (1) (200 г) и 5 мас.%/мас. палладияна-угле (содержащего 50% воды) (20 г). Эту смесь перемешивают и гидрируют при 60 фунт./кв.дюйм (414 кПа) до прекращения потребления водорода. Катализатор отфильтровывают и промывают метанолом (2 х 100 мл), объединенный фильтрат и промывные воды выпаривают до малого объема при пониженном давлении. Остаточные растворители вытесняют толуолом путем азеотропной дистилляции и по завершении этого процесса объем раствора доводят до приблизительно 400 мл толуолом (всего используют толуола приблизительно 800 мл). Раствор охлаждают до температуры окружающей среды и гранулируют в течение приблизительно 90 мин. Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают толуолом (100 мл) и сушат при пониженном давлении при 40°С с получением указанного в заголовке соединения (152,3 г, 93%).
(3) П-[4-(2-[2-[4-(метансульфонамидо) фенокси] -Ν1 2 -метилэтиламино]этил)фенил] метансульфонамид (дофетилид).
К перемешиваемому ацетонитрилу (235 мл) добавляют соединение из части (2) (57,0 г) с последующим добавлением триэтиламина (50,5 г). К этой смеси медленно добавляют раствор метансульфонилхлорида (57,2 г) в ацетонитриле (50 мл) в течение 30 мин (температуре реакционной смеси во время добавления не дают возможности подниматься выше 50°С). Смесь перемешивают в течение 90 мин и гасят водой (200 мл). Добавляют карбонат натрия (26,7 г) и эту смесь перемешивают в течение 20 мин. Реакционную смесь уменьшают до половины объема дистилляцией (этого можно достичь также выпариванием при пониженном давлении), добавляют воду (200 мл) и снова дистиллируют до половины объема. Смесь охлаждают, добавляют гранулы гидроксида натрия (16,0 г) и эту смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре окружающей среды (следует убедиться, что смесь имеет рН>13 после этого периода. Если это не так, следует еще добавить основание до достижения этого рН). В течение 30 мин по каплям добавляют концентрированную соляную кислоту (35 мл) и эту смесь гранулируют в течение 90 мин. Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают водой (2 х 70 мл) и сушат при пониженном давлении при 60°С с получением указанного в заголовке соединения (ЖХВД (жидкостная хроматография высокого давления) показывает, что это вещество имеет чистоту >99%. Оно может быть дополнительно очищено путем обработки углем (см. пример 1, примечание 1) (87,4 г, 99%).
Аналитические данные
а) ДРЛП.
Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке определяли, используя порошковый рентгеновский дифрактометр §1етеи8 Ό5000, снабженный механизмом для смены образцов, тэта-тэта гониометром, механизмом автоматического изменения щелерасходимости, вторичным монохроматором и сцинтилляционным счетчиком.
Образцы подготавливали для анализа, набивая порошок в углубления диаметром 12 мм и глубиной 0,25 мм, вырезанные в кремниевых пластинах держателей образцов. Каждый образец вращали во время облучения рентгеновским излучением СиК-альфа1 (длина волны = 1,5406 Ангстрем) при помощи рентгеновской трубки, работающей при 40 кУ/40 мА. Анализы проводили с использованием гониометра, работающего в режиме дискретного сканирования с 5секундным счетом на каждый шаг 0,02° в диапазоне измерения угла 2θ от 2 до 55°.
На фиг. 1 показана картина ДРЛП полиморфной модификации дофетилида Р162;
на фиг. 2 - картина ДРЛП полиморфной модификации дофетилида Р162а;
на фиг. 3 - картина ДРЛП полиморфной модификации дофетилида Р162Ь;
на фиг. 4 - картина ДРЛП полиморфной модификации дофетилида Р143;
на фиг. 5 - картина ДРЛП продукта контрольного примера 1;
на фиг. 5А - картина ДРЛП продукта контрольного примера 1А;
на фиг. 6 - картина ДРЛП продукта контрольного примера 2;
на фиг. 6А - картина ДРЛП продукта контрольного примера 2А;
на фиг. 7 - картина ДРЛП продукта контрольного примера 3;
на фиг. 7А - картина ДРЛП продукта контрольного примера 3А;
на фиг. 7Б - картина ДРЛП продукта примера 6;
на фиг. 7В - картина ДРЛП продукта примера 7;
на фиг. 7Г - картина ДРЛП продукта примера 8.
В табл. 1 для вышеуказанных фигур приведен перечень пиков, где бА - межплоскостное расстояние, а 1/11 - относительная интенсивность.
Таблица1
Р162 Р162а(1) Р162Ь Р143
бА 1/1 бА 1/1 бА ι/ι бА 1/1
21.303 74 21.306 40 21.508 24 10.993 5
10.597 5 10.603 2 10.640 2 9.006 3
7.053 4 7.054 2 7.073 3 8.243 12
5.288 4 5.289 2 5.292 3 6.769 5
5.088 18 5.114 16 5.098 20 5.807 7
4.856 36 5.094 19 4.868 37 5.530 18
4.793 3 4.860 34 4.580 17 5.375 100
4.569 15 4.572 16 4.436 100 5.104 5
4.504 3 4.431 100 4.270 16 4.998 54
4.430 100 4.260 15 4.250 17 4.735 11
4.256 17 4.247 14 4.234 20 4.575 62
4.230 36 4.228 16 4.140 17 4.539 33
4.133 18 4.153 11 3.961 23 4.237 20
3.956 28 4.136 16 3.921 9 4.179 25
3.911 8 3.955 20 3.679 11 4.159 41
3.866 5 3.870 4 3.528 19 4.019 45
3.674 15 3.676 9 3.426 6 3.854 24
3.606 3 3.607 4 3.388 6 3.705 4
3.524 24 3.524 17 3.172 4 3.682 7
3.424 7 3.435 5 3.090 4 3.601 18
3.384 8 3.421 6 3.040 8 3.562 5
3.309 3 3.384 6 2.895 7 3.482 9
3.255 2 3.176 3 2.842 5 3.392 40
3.171 3 3.038 6 2.782 4 3.343 18
3.083 4 2.895 7 2.684 3 3.331 22
3.038 9 2.778 3 2.559 6 3.263 6
3.021 6 2.684 3 2.504 5 3.227 5
2.893 8 2.559 5 2.492 6 3.173 10
2.842 5 2.501 6 2.482 7 3.135 7
2.776 2 2.486 6 2.431 10 3.082 10
2.679 3 2.433 10 2.326 5 3.009 12
2.598 4 2.326 5 2.283 5 2.946 8
2.557 4 2.283 4 2.250 5 2.905 8
2.503 5 2.248 5 2.216 8 2.859 13
2.482 6 2.216 8 2.164 4 2.830 9
2.436 12 2.171 4 2.119 5 2.803 6
2.419 7 2.119 5 2.047 5 2.769 6
2.399 4 2.051 5 1.798 5 2.672 11
2.345 3 1.989 7 1.748 3 2.608 17
2.323 5 1.948 3 - - 2.567 9
Таблица 1 (продолжение)
Контрольный пример 1(2) Контрольный пример 2(3) Контрольный пример 3(4)
бА ι/ι бА и бА 1/1
21.243 26 21.252 25 11.793 3
11.808 3 12.384 1 11.028 1
10.606 2 11.815 2 9.911 6
9.937 6 10.567 2 9.183 2
9.207 2 9.925 4 8.513 1
8.540 2 9.135 2 8.262 1
8.317 2 7.721 4 7.715 5
7.755 8 7.042 2 6.638 4
7.049 2 6.633 2 6.280 9
6.658 4 6.300 7 6.237 10
6.309 10 6.229 7 5.874 1
6.243 10 5.603 7 5.610 11
5.624 10 5.418 8 5.411 12
5.428 9 5.147 21 5.159 25
5.170 22 5.078 20 4.968 100
5.081 18 4.966 55 4.653 6
4.977 84 4.850 31 4.586 20
4.857 26 4.569 24 4.516 12
4.662 8 4.546 19 4.426 46
4.583 26 4.426 100 4.263 24
4.518 13 4.255 29 4.144 19
4.432 100 4.137 26 4.082 43
4.263 44 4.088 28 4.025 23
4.145 28 4.027 18 3.924 12
4.093 39 3.969 14 3.857 13
4.031 24 3.936 19 3.835 10
3.966 15 3.859 13 3.783 22
3.943 21 3.840 12 3.760 16
3.858 19 3.779 17 3.655 3
3.782 22 3.670 8 3.614 6
3.670 10 3.617 9 3.495 3
3.628 7 3.520 16 3.420 18
3.612 7 3.422 16 3.363 12
3.522 14 3.368 12 3.317 3
3.425 20 3.311 6 3.216 13
3.370 15 3.217 9 3.155 12
3.222 11 3.158 10 3.113 7
3.164 13 3.116 7 3.063 5
3.123 10 3.048 8 3.022 3
3.109 10 2.901 9 2.950 5
Примечания
1. Пики, принадлежащие любой примеси хлорида натрия, опущены
2. Смесь полиморфных модификаций дофетилида Р136/Р162Ъ
3. Смесь полиморфных модификаций дофетилида Р136/Р162Ъ
4. Полиморфная модификация дофетилида Р136.
Таблица 1 (продолжение)
Контрольный пример 1А(5) Контрольный пример 2А(6) Контрольный пример 3А(7)
άΑ ι/ι. άΑ Ι/Ι, άΑ Ι/Ι,
21.415 20 21.514 15 21.346 29
10.615 2 9.939 3 10.617 2
7.054 3 8.302 3 7.064 4
5.286 3 7.755 3 5.295 4
5.087 18 7.039 3 5.093 17
4.859 34 6.819 3 4.857 34
4.775 4 6.299 6 4.573 18
4.571 17 5.865 4 4.431 100
4.430 100 5.607 5 4.237 28
4.237 20 5.409 23 4.137 17
4.135 16 5.163 13 3.956 23
3.958 22 5.080 22 3.867 5
3.907 7 5.025 28 3.676 11
3.861 4 4.975 40 3.602 4
3.675 10 4.852 34 3.524 20
3.607 4 4.749 9 3.423 8
3.524 19 4.577 26 3.384 7
3.420 6 4.548 28 3.173 5
3.386 6 4.429 100 3.088 6
3.309 3 4.259 31 3.038 9
3.175 3 4.214 25 2.892 8
3.076 5 4.156 24 2.850 6
3.039 8 4.141 27 2.778 3
2.895 8 4.097 26 2.682 4
2.848 5 4.031 22 2.599 4
2.836 5 3.866 17 2.555 5
2.777 4 3.782 14 2.503 6
2.682 4 3.687 11 2.483 7
2.599 4 3.521 ' 20 2.433 9
2.556 5 3.417 16 2.322 6
2.500 5 3.340 11 2.245 6
2.481 6 3.229 8 2.216 11
2.431 9 3.161 9 2.163 5
2.398 5 3.018 10 2.118 6
2.324 5 2.910 10 2.052 5
2.277 4 2.899 10
2.245 6 2.844 11
2.215 9 2.744 8
2.161 4 2.714 7
2.116 6 2.681 10
Примечания
5. Смесь полиморфных модификаций дофетилида Р162/Р162а
6. Смесь полиморфных модификаций дофетилида Р136/Р162Ь/Р143
7. Полиморфная модификация дофетилида Р162Ъ.
Таблица 1 (продолжение)
Р162 Пример 6 Р162 Пример 7 Р162 Пример 8
άΑ Ι/Ι, άΑ Ι/Ι, άΑ Ι/Ι,
21.318 76 21.547 14 21.422 51
10.580 6 10.630 2 10.622 5
7.042 6 7.067 3 7.054 7
5.282 7 5.300 5 5.291 8
5.095 16 5.104 15 5.091 16
4.861 33 4.871 29 4.856 37
4.790 4 4.798 3 4.782 3
4.574 15 4.438 100 4.568 15
4.501 5 4.279 15 4.505 5
4.429 100 4.237 34 4.429 100
4.224 52 4.143 20 4.230 66
4.137 19 3.964 28 4.132 19
3.956 28 3.921 9 3.956 29
3.907 8 3.876 5 3.907 9
3.870 6 3.678 15 3.866 6
3.672 16 3.611 4 3.673 16
3.607 4 3.530 26 3.606 4
3.524 28 3.431 8 3.523 34
3.425 10 3.391 8 3.422 8
3.386 9 3.315 3 3.382 8
3.307 3 3.264 3 3.307 3
3.252 3 3.178 5 3.256 3
3.172 5 3.087 4 3.172 5
3.083 5 3.043 11 3.083 4
3.038 12 2.896 10 3.041 12
3.019 8 2.849 6 3.023 9
2.894 11 2.778 3 2.893 9
2.847 6 2.684 4 2.847 5
2.777 3 2.601 5 2.828 5
2.679 4 2.559 6 2.775 3
2.602 5 2.508 6 2.682 4
2.559 5 2.486 7 2.556 4
2.504 6 2.439 13 2.503 5
2.482 7 2.419 8 2.482 6
2.438 13 2.400 5 2.437 12
2.416 9 2.346 5 2.398 5
2.398 5 2.328 6 2.347 5
2.346 5 2.284 5 2.323 5
2.325 7 2.247 7 2.280 4
2.287 4 2.218 13 2.244 7
б) дск.
Дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) осуществляли, используя прибор Реткш Е1тег Э8С-7. снабженный автоматическим механизмом для смены образцов. Приблизительно 2 мг каждого образца точно отвешивают в 50-микролитровую алюминиевую кювету и закрывают ее, обжимая перфорированной крышкой.
Образцы нагревают со скоростью 20°С/минуту в диапазоне от 40 до 200°С, продувая газообразным азотом.
На фиг. 8 показана термограмма ДСК для полиморфной модификации дофетилида Р162;
на фиг. 9 показана термограмма ДСК для полиморфной модификации дофетилида Р162а;
на фиг. 10 показана термограмма ДСК для полиморфной модификации дофетилида Р162Ъ;
на фиг. 11 показана термограмма ДСК для полиморфной модификации дофетилида Р143;
на фиг. 12 показана термограмма ДСК для контрольного примера 1;
на фиг. 12А показана термограмма ДСК для контрольного примера 1А;
на фиг. 13 показана термограмма ДСК для контрольного примера 2;
на фиг. 13 А показана термограмма ДСК для контрольного примера 2А;
на фиг. 14 показана термограмма ДСК для контрольного примера 3;
на фиг. 14А показана термограмма ДСК для контрольного примера 3А;
на фиг. 14Б показана термограмма ДСК для примера 6;
на фиг. 14В показана термограмма ДСК для примера 7;
на фиг. 14Г показана термограмма ДСК для примера 8.
Тепловые эффекты для вышеуказанных фигур приведены в табл. 2.
Таблица 2
Образец Тепловой эффект
Р162 Пик = 162,5°С (эндотерм) Начало = 160,2°С Энтальпия = 114,6 Дж/г
Р162а Пик = 159,8°С (эндотерм) Начало = 157,5°С Энтальпия = 104,9 Дж/г
Р162Ъ Пик = 158,2°С (эндотерм) Начало = 155,8°С Энтальпия = 108,3 Дж/г
Р143 Пик = 144,3°С (эндотерм) Начало = 141,6°С Энтальпия = 138,2 Дж/г
Контрольный пример 1 Пик = 136,3°С (эндотерм) Начало = 132,0°С Энтальпия = 56,3 Дж/г Пик = 139,4°С (экзотерм) Пик = 141,2°С (эндотерм) Пик = 156,8°С (эндотерм) Начало = 153,6°С Энтальпия = 67,1 Дж/г
Контрольный пример 2 Пик = 134,4°С (эндотерм) Начало = 131,3°С Энтальпия = 17,7 Дж/г Пик = 137,4°С (экзотерм) Пик = 139,8°С (эндотерм) Пик = 153,3°С (эндотерм) Начало = 148,7°С Энтальпия = 86,3 Дж/г
Контрольный пример 3 Пик = 137,0°С (эндотерм) Начало = 134,7°С Энтальпия = 129,4 Дж/г Пик = 140,7°С (эндотерм)
Таблица 2 (продолжение)
Образец Тепловой эффект
Контрольный пример 1А Пик = 1 60,4°С (эндотерм) Начало = 158,3°С Энтальпия = 106,8 Дж/г
Контрольный пример 2А Пик = 136,3°С (эндотерм) Начало = 132,8°С Энтальпия = 13,2 Дж/г Пик= 143,5°С (эндотерм) Начало = 140,1 °С Энтальпия = 12,6 Дж/г Пик = 153,4°С (эндотерм) Начало = 149,3 °С Энтальпия = 50,7 Дж/г
Контрольный пример 3А Пик = 159,8°С (эндотерм) Начало = 157,7°С Энтальпия = 106,1 Дж/г
Контрольный пример 6 Пик = 1 62,0°С (эндотерм) Начало = 160,1 °С Энтальпия = 115,2 Дж/г
Контрольный пример 7 Пик = 1 64,1 °С (эндотерм) Начало = 161,7°С Энтальпия = 111,8 Дж/г
Контрольный пример 8 Пик = 162,8°С (эндотерм) Начало = 160,7°С Энтальпия = 115,2 Дж/г
в) ИК.
Инфракрасную (ИК) спектроскопию проводили на спектрометре Νίοοίοΐ 800 БТ-1К, снабженном детектором МСТ-В. Все спектры получали с разрешением 2 см-1. Перед получением спектра образцы подготавливали в виде порошка в нуйоле и устанавливали между двумя КВг пластинами.
На фиг. 15 показан ИК спектр для полиморфной модификации дофетилида Р162;
на фиг. 16 показан ИК спектр для полиморфной модификации дофетилида Р162а;
на фиг. 17 показан ИК спектр для полиморфной модификации дофетилида Р162Ь;
на фиг. 18 показан ИК спектр для полиморфной модификации дофетилида Р143;
на фиг. 19 показан ИК спектр для контрольного примера 1;
на фиг. 20 показан ИК спектр для контрольного примера 2;
на фиг. 21 показан ИК спектр для контрольного примера 3.
Перечень пиков для фиг. 15-21 приведен в табл. 3, в которой записано волновое число (см-1) каждого пика.
Перечень пиков для фиг. 15-18 приведен в (см-1), так и процент пропускания (%Т) каждого табл. 4, в которой записано как волновое число пика.
Таблица 3
Р162 Р162а Р162Ъ Р143 Контрольный пример 1(1) Контрольный пример 2(2) Контрольный пример 3(3)
3285.9 3284.8 3286.3
3266.4
3245.6 3245.6 3245.7 3246.2 3246.0
3123.5 3123.0
3106.7 3105.9
3041.3 3042.8
3026.7
3012.8 3012.9 3012.6 3012.8 3011.5 3011.8 3010.1
2950 - 2850 полосы нуйола. См. также полосы, отмеченные *
2807.1 2807.1 2807.0 2806.8 2807.0 2808.4
2776.2 2776.3 2776.2 2776.4 2776.6 2774.9
2766.5
2722.6 2721.0 2721.9
са.2610 са.2670 са.2670 са.2670
широкая широкая широкая широкая
1907.1 1907.1 1906.7
1894.6 1894.8 1894.8 1894.8
1614.0 1613.6 1614.6
1610.7 1610.6 1610.5
1606.6 1606.0 1606.4 1605.9
1592.9 1592.9 1592.8 1592.7 1592.8
1587.1 1587.2 1587.6 1586.6
1510.0 1509.9 1509.7 1511.2 1510.4 1510.4 1510.6
1463.6* 1463.7* 1463.5* 4464.4* 1462.6* 1462.7* 1462.3*
1414.3 1415.6 1415.3 1416.0
1397.6 1397.3 1397.1
1395.4 1395.4 1395.9 1394.3
1377.7* 1377.7* 1377.7* 1376.9* 1377.8* 1377.7* 1377.1*
1366.1 1366.1 1366.2 1369.3
1356.9 1356.8 1356,8 1356.5 1356.8
1337.3 1338.5 1338.1 1338.8
1321.4 1321,3 1321.2
1319.0
1316,3 1316.6 1315.9
1301.5 1301.8 1301.0 1302.9
1300.3 1300.2 1300.0
1287.4 1287.1 1288.0 1286.1
1276.8 1276.8 1276.6
1251.5 1251.2 1251.1
1248.0
Таблица 3 (продолжение)
Р162 Р162а Р162Ъ Р143 Контрольный пример 1(1) Контрольный пример 2(2) Контрольный пример 3(3)
1246.0 1246.3 1245.8
1230.5
1227.6
1219.9 1219.8 1219.6 1220.0 1219.9
1214.9 1215.1
1201.6
1197.7 1197.5
1186.8 1186.1 1186.0 1186.3
1177.4
1170.9 1171.0 1171.0 1170.7 1170.9
1157.0
1153.6
1148.3
1146.1 1146.0 1145.9 1146.2 1146.3 1146.3
1129.9 1130.1
1110.0 1109.7 1110.5
1106.4 1106.4 1106.2 1107.6
1091.3 1090.6 1089.6
ЕЮ ЕЮ
1059.7 1059.7
1051.4 1051.4 1051.3 1050.6 1051.0
1042.0 1042.9 1042.9 1042.9
1030.8 1031.4 1031.3 1032.6
1022.7 1022.8 1022.7 1023.7 1023.1 1024.1
1018.2 1019.5 1019.7 1019.3
1004.9 1004.9 1004.8 1005.1
993.9 993.8 993.5 993.9 993.9
979.6
975.0 973.4 973.5 973.5
966.0 965.7 965.6 966.1
958.9
949.0 949.2 948.8
940.2 939.1 939.1 939.5
934.1 934.0 933.9
925.5 925.6 925.4 924.6
917.1 917.7 917.8 917.4
903.5 903.4 903.2 904.1 903.9 904.8
853.3 854.3
851.3 851.2 851.2 852.6 852.1
844.4
831.5 831.8 831.5 832.0
824.8 824.9 824.8 826.6 825.3
820.1
807.8 807.4 807.4
803.1 804.0 804.5 803.6
784.8 786.4
774.4 774.0 773.7 773.9 774.0
765.9
762.2
752.3
742.7
725.7(Ьг) 725.5(Ьг)
722.6(Ьг) 722.8
718.0 718.8 718.6
657.3 657.3 656.0 656.5 656.8
639,7 639.3 639.3 639.3
613.2
611.3 611.2 611.3
602.6 602.4 602.3
590.1
585.9 585.8 585.7 586.4 586.2
559.0 559.1 559.0
552.7
549.6 549.5 549.8
538.4 538.3 538.2 537.9 537.9
535.8
528.3 528.3 528.2
526.2 526.6 526.7 526.5
520.8
509.2 509.0 508.9 508.9 508.0 508.1 507.9
499.2 499.2 499.0 499.2 498.5 498.6 498.0
461.0 460.8 461.0
459.7 460.0 459.6
454.7
430.7 430.4 430.1 430.5 431.1 432.8
428.6
Примечания
1. Смесь полиморфных модификаций дофетилида Р136/Р162Ь
2. Смесь полиморфных модификаций дофетилида Р136Р162Ь
3. Полиморфная модификация дофетилида Р136.
Таблица 4
Р162 Р162а Р162Ъ Р143
ст-1 %Т ст-1 %Т ст-1 %Т ст-1 %Т
3266.4 20.29
3245.6 26.38 3245.6 24.48 3245.7 28.87
3123.5 6104
3106.7 60.37
3041.3 47.85
3026.7 43.83
3012.8 51.44 3012.9 45.31 3012.6 47.55 3012.8 39.10
2950 - 2850 полосы нуйола. См. также полосы, отмеченные *
2807.1 63.58 2807.1 59.32 2807.0 60.75
2776.2 64.40 2776.3 60.01 2776.2 61.17 2766.5 63.25
2722.6 58.68
са.2610 Ъгоа4 57.13
1907.1 93.41 1907.1 94.68 1906.7 91.43
1894.6 82.75
1614.0 65.51
1610.7 84.73 1610.6 84.54 1610.5 84.22
1606.6 54,99
1592.9 86.23 1592.9 86.04 1592.8 85.52
1587.1 78.98
1510.0 31.50 1509.9 28.47 1509.7 33.45 1511.2 8.60
1463.6* 23.69 1463.7* 16.35 1463.5* 22.79 1464.4* 13,24
1414.3 66.53
1397.6 48.61 1397.3 42.16 1397.1 46.46
1395.4 35.58
1377.7* 45.67 1377.7* 39.58 1377.7* 44.30 1376.9* 38.60
1366.1 66.03 1366.1 62.58 1366.2 64.98
1356.9 71.07 1356.8 67.92 1356.8 69.75
1337.3 12.86
1321.4 18.68 1321.3 17.69 1321.2 22.36
1319.6 10.65
1301.5 23.60
1300.3 39.81 1300.2 34.27 1300.0 38.52
1287.4 33.75
1276.8 57.92 1276.8 52.77 1276.6 55.61
1251.5 54.32 1251.2 | 48.86 1251.1 52.56
1248.0 35.37
Таблица 4 (продолжение)
Р162 Р162а Р162Ъ Р143
ст-1 %Т ст-1 %Т ст-1 %Т ст-1 %Т
1230.5 27.28
1219.9 43.84 1219.8 37.96 1219.6 42.27
1214.9 44.47
1201.6 61.98
1186.8 65.50
1170.9 66.62 1171.0 62,74 1171.0 65.32
1157.0 7.06
1148.3 8.69
1146.1 10.87 1146.0 11.76 1145.9 15.56
1129.9 33.72
1110.0 42.71
1106.4 63.35 1106.4 57.85 1106.2 59.14
1091.3 81.66 1090.6 80.59 1089.6 78.73
1059.7 72.50
1051.4 62.12 1051.4 57.89 1051.3 59.76
1042.0 25.15
1030.8 68.18 1031.4 65.66 4031.3 66.06
1022.7 73.40 1022.8 72.44 1022.7 71.73
1018.2 65.16
1004.9 39.30
993.9 43.34 993.8 38.47 993.5 42.33
979.6 14.24
975.0 16.68
966.0 54.49 965.7 49.36 965.6 51.61
958.9 56.46
940.2 55.22
934.1 79.38 934.0 79.14 933.9 77.31
925.5 72.03 925.6 70.33 925.4 70.06
917.1 30.82
903.5 60.15 903.4 55.00 903.2 56.70
851.3 70.46 851.2 68.87 851.2 68.50 852.6 53.44
844.4 57.06
Таблица 4 (продолжение)
Р162 Р162а Р162Ь Р143
ст-1 %Т ст-1 %Т ст-1 %Т ст-1 %Т
831.5 50.93
824.8 64.37 824.9 61.56 824.8 62.02
807.8 78.81 807.4 78.76 807.4 76.12
803.1 56.74
784.8 68.95
774.4 36.35 774.0 31.38 773.7 35.34
765.9 57.94
752.3 51,78
742.7 57.54
725.7 (Ьг) 79.71 725.5 (Ьг) 75.5
722.6 (Ьг) 77.86
718,0 78.20
657.3 67.41 657.3 65.23 656.0 64.07
639.7 61.93
613.2 58.32
602.6 81.33 602.4 84.03 602.3 78.67
585.9 80.63 585.8 83.12 585.7 77.98
559.0 78.39 559.1 80.71 559.0 76.17
552.7 62.39
538.4 43.29 538.3 39.69 538.2 41.72
535.8 39.14
528.3 64.08 528.3 62.37 528.2 60.02
526.2 18.67
509.2 69.57 509.0 70.43 508.9 66.94 508.9 53.06
499.2 55.62 499.2 52.44 499.0 52.02 499.2 38.97
461.0 85.33 460.8 90.56 461.0 82.53
454.7 81.65
430.7 83.14 430.4 86.76 430.1 80.77
428.6 83.40
г) Размер частиц.
Анализы размера частиц проводили путем дифракции лазерного луча, используя прибор Ма1уеги Майсгжсг 8. Приблизительно 0,5 г каждого образца добавляли к 100 мл пропан-2ола. Полученный насыщенный раствор фильтровали, дополнительно добавляли образец и диспергировали путем обработки ультразвуком с последующим перемешиванием. Средние значения для размера частиц, установленные по Ό (ν, 0,9), вычисляли по трем определениям.
Результаты анализа размера частиц, полученные для полиморфной модификации дофетилида Р162 и для каждого из продуктов контрольных примеров 1А, 2А и ЗА приведены в табл. 5.
Таблица 5
Образец Результат
Полиморфная модификация дофетилида Р162 90% частиц менее 45 мкм
Контрольный пример 1А1 90% частиц менее 53 мкм
Контрольный пример 2А2 90% частиц менее 368 мкм
Контрольный пример ЗА 90% частиц менее 14 мкм
Примечания
1,2. В отличие от полиморфной модификации дофетилида Р162, каждый из продуктов контрольных примеров 1А, 2А и ЗА содержит смесь тонкодисперсного вещества и больших комков, которые достигают 6-8 мм в поперечнике. После обработки ультразвуком каждого из продуктов контрольных примеров 1А, 2 А и ЗА в насыщенном растворе много больших комков остается в продуктах контрольных примеров 1А и 2А, и они не включены в производимый анализ размера частиц. В результате данные по размеру частиц, полученные для продуктов контрольных примеров 1А и 2 А, не точны, так как анализировали только тонкодисперсные фракции.
Результаты, представленные в табл. 5, показывают, что кроме полиморфной модификации дофетилида Р162 только продукт контрольного примера ЗА имел 90% частиц размером менее 45 мкм. Однако продукт контрольного примера ЗА имел 90% частиц размером менее 14 мкм, который считается слишком малым для того, чтобы быть пригодным для использования в капсульном препарате.
Следует отметить, что для удаления больших комков вещества из продуктов контрольных примеров 1А, 2А и ЗА в процессе производства требуется стадия измельчения, что не является необходимым для полиморфной модификации дофетилида Р162.

Claims (30)

1. Способ получения кристаллической полиморфной формы дофетилида, заключающийся в получении полиморфной модификации этого вещества либо путем кристаллизации любой из его форм или их смеси из водного ацетонитрила, либо путем растворения любой из его форм или их смеси в водном растворе основания, доведения рН приблизительно до 8,5, используя кислоту, и собирания продукта, либо путем растворения любой из его форм или их смеси в метаноле, нанесения полученного раствора на силикагелевую колонку, элюирования этой колонки метанолом и концентрирования элюированного раствора до сухого состояния с получением продукта.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при получении полиморфной модификации дофетилида путем кристаллизации любой из его форм или их смеси из водного ацетонитрила используют смесь ацетонитрил:вода в соотношении от 98,5:1,5 до 99,5:0,5 по объему.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что используют смесь ацетонитрил: вода в соотношении приблизительно 99:1 по объему.
4. Способ по п. 1 , отличающийся тем, что при получении полиморфной модификации дофетилида путем растворения любой из его форм или их смеси в водном растворе основания, доведения рН приблизительно до 8,5, используя кислоту, и собирания продукта основание представляет собой гидроксид натрия.
5. Способ по п.1 или 4, отличающийся тем, что при получении полиморфной модификации дофетилида путем растворения любой из его форм или их смеси в водном растворе основания, доведения рН приблизительно до 8,5, используя кислоту, и собирания продукта кислота представляет собой минеральную кислоту, такую как соляная кислота.
6. По существу чистая, кристаллическая полиморфная модификация дофетилида Р162, которая характеризуется эндотермическим пиком при приблизительно 162°С.
7. Полиморфная модификация дофетилида
Р162 по п.6, которая дополнительно характеризуется следующей рентгенограммой, полученной при дифракции рентгеновских лучей при облучении рентгеновским излучением СиКальфа1: бА 21,303, 10,597, 7,053, 5,288, 5,088, 4,856, 4,793, 4,569, 4,504, 4,430, 4,256, 4,230,
4,133, 3,956, 3,911, 3,866, 3,674, 3,606, 3,524,
3,424, 3,384, 3,309, 3,255, 3,171, 3,083, 3,038,
3,021, 2,893, 2,842, 2,776, 2,679, 2,598, 2,557,
2,503, 2,482, 2,436, 2,419, 2,399, 2,345 и 2,323.
8. Полиморфная модификация дофетилида Р162 по п.6 или 7, которая дополнительно характеризуется следующими полосами в инфракрасном спектре поглощения порошка в нуйоле при 3246, 3013, 2807, 2776, 1907, 1611, 1593, 1510, 1398, 1366, 1357, 1321, 1300, 1277, 1251, 1220, 1171, 1146, 1106, 1091, 1051, 1031, 1023, 994, 966, 934, 925, 903, 851, 825, 808, 774, 723, 657, 603, 586, 559, 538, 528, 509, 499, 461 и 431 см-1.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая полиморфную модификацию дофетилида Р162 по пп.6, 7 или 8 вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
10. Композиция по п.9, которая пригодна для введения в капсульной лекарственной форме.
11. Полиморфная модификация дофетилида Р162 по пп.6, 7 или 8 или ее фармацевтически приемлемая композиция по п.9 или 10 для применения в качестве лекарства.
12. Применение полиморфной модификации дофетилида Р162 по пп.6, 7 или 8 или ее фармацевтически приемлемой композиции по п.9 или 10 для производства антиаритмического агента.
13. Применение полиморфной модификации дофетилида Р162 по пп.6, 7 или 8 или ее фармацевтически приемлемой композиции по п.9 или 10 для производства лекарства для лечения сердечной недостаточности, в частности застойной сердечной недостаточности.
14. Способ лечения сердечной аритмии, при котором животному, включая человека, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество полиморфной модификации дофетилида Р162 по пп.6, 7 или 8 или ее фармацевтически приемлемой композиции по п.9 или 10.
15. Способ лечения сердечной недостаточности, в частности застойной сердечной недос таточности, при котором животному, включая человека, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество полиморфной модификации дофетилида Р162 по пп.6, 7 или 8 или ее фармацевтически приемлемой композиции по п. 9 или 10.
16. По существу чистая, кристаллическая полиморфная модификация дофетилида Р162а, которая характеризуется ДСК, при которой она проявляет эндотермический тепловой эффект при приблизительно 1 60°С.
17. Полиморфная модификация дофетили- да Р162а по п. 16, которая дополнительно характеризуется следующей рентгенограммой, полученной при дифракции рентгеновских лучей при облучении рентгеновским излучением СиКальфа1: бА 21,306, 10,603, 7,054, 5,289, 5,114, 5,094, 4,860, 4,572, 4,431, 4,260, 4,247, 4,228,
4,153, 4,136, 3,955, 3,870, 3,676, 3,607, 3,524,
3,435, 3,421, 3,384, 3,176, 3,038, 2,895, 2,778,
2,684, 2,559, 2,501, 2,486, 2,433, 2,326, 2,283,
2,248, 2,216, 2,171, 2,119, 2,051, 1,989 и 1,948.
18. Полиморфная модификация дофетили- да Р162а по п.16 или 17, которая дополнительно характеризуется следующими полосами в инфракрасном спектре поглощения порошка в нуйоле при 3246, 3013, 2807, 2776, 1907, 1611,
1593, 1510, 1397, 1366, 1357, 1321, 1300, 1277,
1251, 1220, 1171, 1146, 1106, 1091, 1051, 1031,
1023, 994, 966, 934, 926, 903, 851, 825, 807, 774, 726, 657, 602, 586, 559, 538, 528, 509, 499, 461 и 430 см-1.
19. По существу чистая, кристаллическая полиморфная модификация дофетилида Р143, которая характеризуется ДСК, при которой она проявляет эндотермический тепловой эффект при приблизительно 1 44°С.
20. Полиморфная модификация дофетили- да Р143 по п.19, которая дополнительно характеризуется следующей рентгенограммой, полученной при дифракции рентгеновских лучей при облучении рентгеновским излучением СиКальфа1: бА 10,993, 9,006, 8,243, 6,769, 5,807,
5,530, 5,375, 5,104, 4,998, 4,735, 4,575, 4,539,
4,237, 4,179, 4,159, 4,019, 3,854, 3,705, 3,682,
3,601, 3,562, 3,482, 3,392, 3,343, 3,331, 3,263,
3,227, 3,173, 3,135, 3,082, 3,009, 2,946, 2,905,
2,859, 2,830, 2,803, 2,769, 2,672, 2,608 и 2,567.
21. Полиморфная модификация дофетилида Р143 по п. 19 или 20, которая дополнительно характеризуется следующими полосами в инфракрасном спектре поглощения порошка в нуйоле при 3266, 3123, 3107, 3041, 3027, 3013, 2766, 2723, 2610, 1895, 1614, 1607, 1587, 1511,
1414, 1395, 1337, 1319, 1301, 1287, 1248, 1230,
1215, 1202, 1187, 1157, 1148, 1130, 1110, 1060,
1042, 1018, 1005, 980, 975, 959, 940, 917, 853,
844, 831, 803, 785, 766, 752, 743, 718, 640, 613,
553, 536, 526, 509, 499, 455 и 429 см-1.
22. Фармацевтическая композиция, содержащая полиморфную модификацию дофетилида Р162а или Р143 по любому из пп.16-18 и 19-21, соответственно, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
23. Полиморфная модификация дофетилида Р162а или Р143 по любому из пп.16-18 и 1921, соответственно, или ее фармацевтически приемлемая композиция по п.22 для применения в качестве лекарства.
24. Применение полиморфной модификации дофетилида Р162а или Р143 по любому из пп.16-18 и 19-21, соответственно, или ее фармацевтически приемлемой композиции по п.22 для производства антиаритмического агента.
25. Применение полиморфной модификации дофетилида Р162а или Р143 по любому из пп.16-18 и 19-21, соответственно, или ее фармацевтически приемлемой композиции по п.22 для производства лекарства для лечения сердечной недостаточности, в частности застойной сердечной недостаточности.
26. Способ лечения сердечной аритмии, при котором животному, включая человека, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество полиморфной модификации дофетилида Р162а или Р143 по любому из пп.16-18 и 19-21, соответственно, или ее фармацевтически приемлемой композиции по п.22.
27. Способ лечения сердечной недостаточности, в частности застойной сердечной недостаточности, при котором животному, включая человека, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество полиморфной модификации дофетилида Р162а или Р143 по любому из пп.16-18 и 19-21, соответственно, или ее фармацевтически приемлемой композиции по п.22.
28. Полиморфная модификация по пп.6, 7, 8, 16, 17, 18, 19, 20 или 21, где по существу чистая означает чистоту, по меньшей мере, 95 мас.%.
29. Полиморфная модификация по п.28, где по существу чистая означает чистоту, по меньшей мере, 98 мас.%.
30. Полиморфная модификация по п.29, где по существу чистая означает чистоту, по меньшей мере, 99 мас.%.
EA200000365A 1997-10-27 1998-10-09 Полиморфные модификации дофетилида EA002656B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9722662.5A GB9722662D0 (en) 1997-10-27 1997-10-27 Polymorphs
PCT/EP1998/006641 WO1999021829A1 (en) 1997-10-27 1998-10-09 Dofetilide polymorphs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000365A1 EA200000365A1 (ru) 2000-12-25
EA002656B1 true EA002656B1 (ru) 2002-08-29

Family

ID=10821150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000365A EA002656B1 (ru) 1997-10-27 1998-10-09 Полиморфные модификации дофетилида

Country Status (47)

Country Link
US (1) US6124363A (ru)
EP (1) EP1027329B1 (ru)
JP (1) JP3569495B2 (ru)
KR (1) KR100366167B1 (ru)
CN (1) CN1146537C (ru)
AP (1) AP906A (ru)
AR (1) AR015193A1 (ru)
AT (1) ATE232199T1 (ru)
AU (1) AU737668B2 (ru)
BG (1) BG64125B1 (ru)
BR (1) BR9813308A (ru)
CA (1) CA2307121C (ru)
CO (1) CO4970768A1 (ru)
DE (1) DE69811256T2 (ru)
DK (1) DK1027329T3 (ru)
DZ (1) DZ2632A1 (ru)
EA (1) EA002656B1 (ru)
ES (1) ES2190620T3 (ru)
GB (1) GB9722662D0 (ru)
GT (1) GT199800165A (ru)
HK (1) HK1033933A1 (ru)
HN (1) HN1998000165A (ru)
HR (1) HRP20000247B1 (ru)
HU (1) HUP0004735A3 (ru)
ID (1) ID24658A (ru)
IL (1) IL135435A0 (ru)
IS (1) IS2179B (ru)
MA (1) MA24683A1 (ru)
MY (1) MY123352A (ru)
NO (1) NO325630B1 (ru)
NZ (1) NZ503785A (ru)
OA (1) OA11350A (ru)
PA (1) PA8462001A1 (ru)
PE (1) PE122199A1 (ru)
PL (1) PL197379B1 (ru)
PT (1) PT1027329E (ru)
SA (1) SA98190834B1 (ru)
SI (1) SI1027329T1 (ru)
SK (1) SK5862000A3 (ru)
TN (1) TNSN98193A1 (ru)
TR (1) TR200001135T2 (ru)
TW (1) TW449589B (ru)
UA (1) UA67755C2 (ru)
UY (2) UY25222A1 (ru)
WO (1) WO1999021829A1 (ru)
YU (1) YU24000A (ru)
ZA (1) ZA989719B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10019067C1 (de) * 2000-04-18 2001-10-04 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System zur Abgabe von Dofetilid und seine Verwendung
US7326772B2 (en) * 2005-05-12 2008-02-05 Penta Biotech, Inc. Peptide for assaying hERG channel binding
CZ307826B6 (cs) 2017-12-01 2019-05-29 Farmak, A.S. Způsob přípravy N-[4-(2-{[2-(4-methansulfonamidofenoxy)ethyl](methyl)amino}ethyl)fenyl]methansulfonamidu (Dofetilidu)
US11696902B2 (en) 2018-08-14 2023-07-11 AltaThera Pharmaceuticals, LLC Method of initiating and escalating sotalol hydrochloride dosing
US11610660B1 (en) 2021-08-20 2023-03-21 AltaThera Pharmaceuticals LLC Antiarrhythmic drug dosing methods, medical devices, and systems

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EG18188A (en) * 1986-05-01 1992-09-30 Pfizer Ltd Process for preparation anti-arhythmia agents
EP0898964A1 (en) * 1997-08-19 1999-03-03 Pfizer Inc. Method for treating heart failure

Also Published As

Publication number Publication date
IL135435A0 (en) 2001-05-20
UA67755C2 (ru) 2004-07-15
DE69811256D1 (de) 2003-03-13
HUP0004735A3 (en) 2001-12-28
DE69811256T2 (de) 2003-09-18
JP2001521023A (ja) 2001-11-06
HRP20000247B1 (en) 2002-08-31
KR100366167B1 (ko) 2003-01-09
NO20002191L (no) 2000-04-27
GT199800165A (es) 2000-04-19
IS2179B (is) 2006-12-15
EA200000365A1 (ru) 2000-12-25
TR200001135T2 (tr) 2000-09-21
OA11350A (en) 2003-12-17
SA98190834B1 (ar) 2006-08-21
WO1999021829A1 (en) 1999-05-06
EP1027329A1 (en) 2000-08-16
NO325630B1 (no) 2008-06-30
PL340805A1 (en) 2001-02-26
TW449589B (en) 2001-08-11
SI1027329T1 (en) 2003-04-30
PL197379B1 (pl) 2008-03-31
DZ2632A1 (fr) 2003-03-08
YU24000A (sh) 2003-02-28
ATE232199T1 (de) 2003-02-15
AP9801371A0 (en) 1998-12-31
HN1998000165A (es) 1999-02-09
HRP20000247A2 (en) 2000-10-31
CA2307121A1 (en) 1999-05-06
US6124363A (en) 2000-09-26
PA8462001A1 (es) 2000-05-24
DK1027329T3 (da) 2003-02-24
AP906A (en) 2000-11-30
MA24683A1 (fr) 1999-07-01
KR20010031439A (ko) 2001-04-16
JP3569495B2 (ja) 2004-09-22
NO20002191D0 (no) 2000-04-27
HUP0004735A2 (hu) 2001-10-28
BR9813308A (pt) 2000-08-22
BG64125B1 (bg) 2004-01-30
BG104373A (en) 2000-12-29
PE122199A1 (es) 1999-12-02
ES2190620T3 (es) 2003-08-01
CN1278246A (zh) 2000-12-27
SK5862000A3 (en) 2001-10-08
ZA989719B (en) 2000-04-26
UY25341A1 (es) 1999-09-27
IS5426A (is) 2000-03-31
CN1146537C (zh) 2004-04-21
GB9722662D0 (en) 1997-12-24
UY25222A1 (es) 2000-12-29
ID24658A (id) 2000-07-27
NZ503785A (en) 2004-11-26
AU737668B2 (en) 2001-08-30
TNSN98193A1 (fr) 2005-03-15
CO4970768A1 (es) 2000-11-07
CA2307121C (en) 2006-12-05
MY123352A (en) 2006-05-31
PT1027329E (pt) 2003-04-30
AR015193A1 (es) 2001-04-18
AU2151299A (en) 1999-05-17
EP1027329B1 (en) 2003-02-05
HK1033933A1 (en) 2001-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101468827B1 (ko) 카베딜롤 인산염 및(또는) 그의 용매화물, 상응하는 조성물, 및(또는) 치료 방법
RU2482122C2 (ru) Моносебацинат производного пиразола
RU2394038C2 (ru) Органические соединения
JP2019514959A (ja) タファミジスメグルミン塩の結晶形ｅ及びその製造方法並びに用途
NZ502136A (en) Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2-propanole (Carvedilol), process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
WO2019201297A1 (zh) 作为rho激酶抑制剂的苯并吡唑类化合物
TW202106680A (zh) Glyt1抑制劑之固體形式
TW202102480A (zh) ６－側氧基－１，６－二氫噠嗪類前藥衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
EA002656B1 (ru) Полиморфные модификации дофетилида
RU2284328C2 (ru) Кристаллы производных таксана и способ их получения
EA004748B1 (ru) Полиморфные формы 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолина и его мезилатной соли
EA020037B1 (ru) Производные ксантина
KR100540021B1 (ko) 신규한 결정 구조를 갖는 에리트로마이신 유도체 및 그의제조 방법
EA006857B1 (ru) КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ПРОИЗВОДНОГО РИБОФУРАНОЗИЛУРОНАМИДА, АГОНИСТ РЕЦЕПТОРА A2a АДЕНОЗИНА ЧЕЛОВЕКА
JP2022517396A (ja) Ｅｇｆｒ阻害剤の塩、結晶形及びその製造方法
MXPA00004059A (en) Dofetilide polymorphs
CZ20001516A3 (cs) Polymorfy dofetilidu
PT1641797E (pt) Mesilato de hidrogénio de 4-(4-trans-hidroxicicloexil) amino-2-fenil-7h-pirroloii2,3d] pirimidina e suas formas polimórficas
US5872125A (en) Polymorphs of lesopitron dihydrochloride and its hydrated forms, preparation processes and compositions containing it
WO2013103004A1 (ja) （２ｅ）－３－（１ｈ－インダゾール－３－イル）－ｎ－（３－メトキシフェニル）－ｎ－［３－（メチルスルホニル）プロピル］ブト－２－エンアミドの結晶形
JP2023536068A (ja) クレノラニブの結晶形態およびそれを用いる方法
SK7362002A3 (en) Solid pharmaceutical preparation
MXPA00000507A (en) Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3- [2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2- propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
JP2013507420A (ja) パルドプルノックスの多形

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU