TW449589B - Dofetilide polymorphs - Google Patents

Description

58 9 Λ: 1Γ 五、發明説明（ 本發明係關於稱作多菲地賴得之化合物之多晶型物》 特別本發明係關於稱作p 162，P162a及P143之新穎多菲地 賴得多晶型物，及此種多晶型物之製法，含有此種多晶型 物之組合物及其用法。 多菲地賴得，N-[4-(2-[2-[4-(曱烷磺醯胺基）苯氧]-N1-甲基乙基胺基]乙基）苯基]甲烷磺醯胺具如下結構式： CH,

CHjSOjNH

OCHjCHjNCHjCHj

NHSO,CH, 笨 多菲地賴得揭示於EP-A-0245997作為抗心律不整劑 ，其可延長於心肌及傳導組織之作用電位持績時間，藉此 增加對過早興奮之耐抗性。因此屬於根據Vaughan Williams (4t Anti-Arrhythmic Action”， E.M. Vaughan Williams, Academic Press, 1980)分類之第ΠΙ類抗心律不整劑。其於 試管試驗及活體試驗用於心房、心室及傳導組織皆具有活 性，因此可用於預防及治療廣泛多種心室及心室上心律不 整包括心房及心室纖維顫動《'由於多菲地賴得不會改變脈 衝傳導速度’因此比其它抗心律不整藥（大半屬於第I類） 誘發或惡化心律不整之傾向較低，也產生較少神經方面副 作用。也不具有負面收縮力活性，因此對心臟搏動機能受 損病人比其它抗心律不整劑提供更優異特點。 使用多菲地賴得治療心臟衰竭，特別充血性心藏衰竭

、aT 經逆，部中呋抒準局負工消费合竹社印繁 4 4 4 9 b8 9 Λ7 ________ IP ___ 五、發明説明（2 ) 敘述於歐洲專利申請案第98306188.8號，其教示併述於此 以供參考。 目前以多菲地賴得之膠囊配方為佳。多菲地賴得乃極 強力藥物因此可以極低劑量使用。由於配方膠囊時藥物裝 填量極低’故活性成分須具有小粒徑俾便確保達成均質攙 混。 屬於EP-A-0245997之先前已知多菲地賴得之製法難 以再現而生產多菲地賴得多晶型物P162/P162a， P162b/P136或P162b/P136/P143之混合物或主要為多菲地 賴得多晶型物P136或P162b，全部皆傾向於以附聚形式結 晶化’其須解附聚（例如經由軋製或粉化）而達成要求之小 粒徑。因此此等產物皆不適合直接用於膠囊配方。 本發明之目的係提供容易以經濟及再現方式製備成具 有用於膠囊配方要求之小粒徑之適當實質純質結晶性多菲 地賴得之多晶型’較佳生產過程無須軋製藥物。 經滴部中次桴^^¾工消费合什社印聚 im HL^i 1— fflt&· - - (誚1間讀背.而之注念事項再填寫本^:) 今曰出乎意外地發現此目的可藉本發明達成，其提供 一種實質純質之結晶性多菲地賴得多晶型稱作p162及其 製法。多菲地賴得多晶型物P162由乙腈水液結晶呈薄片/ 薄板，具有一致之小粒徑分布，其中90%粒子小於45微米 。因此此種形式於用於膠囊配方前無須軋製◊於寬廣之相 對濕度範圍也不吸濕，化學及物理性質穩定，迅速於活體 内吸收，可例行且以可再現方式藉此處所述結晶方法製備 成商業用量。 如此本發明提供實質純質之結晶性多菲地賴得多晶型 ^紙乐尺度適用中國ϋ標率(CNS ) ( 21〇Χ?9Τ Λ/< ) ----- 449589 Λ7

IP 五、發明説明（3 ) 物P162，其藉差異掃描熱量計量術（DSC)特徵化，其中具 有吸熱情況出現於約162°C · 多菲地賴得多晶型物P162可進一步由粉體X光繞射 (PXRD)圖樣特徵化，該圖樣係經由以銅Κ- α ! X光（波長 =1.5406埃）照射而顯示主峰具有平面間距以分埃表示為 21.303,10.597,7.053,5.288,5.088,4.856,4.793,4.569,4.504,4. 430,4.256,4.230,4.133,3.956,3.911,3.866,3.674,3.606,3.524, 3.424,3.384,3.309,3.255,3.171,3.083,3 03 8,3.021,2.893,2.8 42,2.776,2.679,2.598,2.557,2.503,2.482,2.436,2.419,2.399, 2.345及2.323 〇 多菲地賴得多晶型物Ρ162進一步以紅外光（ir)光譜特 徵化（於潤滑油膏）顯示吸收帶於3246,3013,2807,2776,1907 ,1611,1593,15 10,1398,1366,1357,1321,1300,1277,1251,122 0,1171,1146,1106,1091,1051,1031,1023,994,966,934,925,90 3,851,825,808,774,723,657,603,586,559,538,528,509,499,4 61 及 431 cm·1。 出乎意外地發現任一種形式多菲地賴得由乙腈水液結 晶化可產生多菲地賴得多晶型物P162作為產物。 經滅部中次梂津局負工消費合竹社印聚 ---------策-- (-先閱讀背而之注&事項"切，,?本δ ) 本發明進一步提供實質純質之結晶性多菲地賴得多晶 型物PI62a及P143。須瞭解此等多晶型物不僅視為合成中 間物，可由乙腈水液結晶化而進一步加工成為多菲地賴得 多晶型物p 162，其亦具有相同治療性質。但多菲地賴得 多晶型物P162a及P143及P162b及P136不適合作為多菲地 賴得多晶型物P162用於製備藥物膠囊配方，主因為常須 本紙張尺度適用中國國家棟嗥（CNS ) 怙（210 X '一'~ ' 6 Α7 ----------------丨_________ 五、發明説明（4 ) 一 —~ ---------装-- (对九間讀背而之注念事項洱填朽本Ώ ) 軋製才能獲得要求之粒徑故。多菲地賴得多晶型物pi 62a 及？1621»具有與多菲地賴得多晶型物？162類似之1>：5<：^1)圖 樣及IR光譜但具有不同DSC特徵。此等多晶型物熔點差異 係由於多晶型物晶體結構内部之失序程度不等。 實質純質之結晶性多菲地賴得多晶型物p 1623藉DSC 特徵化’其中其具有吸熱出現於約l60°c。 多菲地賴得多晶型物P162a進一步藉pxrd圖樣特徵 化’ PXRD圖樣係經由以銅κ-α ! X光（波長1,5406埃）照射 獲得*顯示主峰具有平面間距以分埃表示為21.306 1〇6〇3 ,7.054,5.289,5.114,5.094,4.860,4.572,4.431,4.260,4.247,4.2 28,4.153,4.136,3,955,3.870,3.676,3.607,3.524,3.435,3.421， 3.384,3.176,3.038,2.895,2.778,2.684,2.559,2.501,2.486,2.4 33,2.326,2.283,2.248,2.216,2.171，2.119,2.05 1,1.989 及 1.948 〇 經漭部中央標準局另工消费合作社印裝 多菲地賴得多晶型物P162a又藉IR光譜特徵化（於潤滑 油膏）其顯示吸收帶於 3246,3013,2807,2776,1907,1611 ,1593,1510,1397,1366,1357,1321,1300,1277,1251,1220,117 1,1146,1106,1091,1051,1031,1023,994,966,934,926,903,851, 825,807, 774 ,726 ,657 ,602 ,586 ,559 ,538 ,528 ,509 ,499 ,461 及 430cm-1。 實質純質之結晶性多菲地賴得多晶型物P143藉DSC特 徵化，其中其具有吸熱出現於約144°C。 多菲地賴得多晶型物P143進一步藉PXRD圖樣特徵化 ，PXRD圖樣係經由以銅Κ-α , X光（波長1.5406埃）照射獲 本紙張尺度適用中國國家榡牟（CNS ) Λ4規格（)

Bg ΑΊ ]Π 五、發明説明（5 ) 得，顯示主峰具有平面間距以分埃表示為 10.993,9006,8.243,6.769,5.807,5.530^.375,5.104,4.998,4.7 35,4.575,4.539,4.237,4.179,4.159,4.019,3.854,3.705,3.682, 3.601,3.562,3.482,3.392,3-343,3.331,3.263,3-227,3.173,3.1 35,3.082,3.009,2.946,2.905,2.859,2.830,2.803,2.769,2.672, 2.608及 2.567。 多菲地賴得多晶型物P M3又藉IR光譜特徵化（於潤滑 油膏）其顯示吸收帶於 3266,3123,3107,3041，3〇27,3013 ,2766,2723,2610,1895,1614,1607,1587,1511,1414,1395,133 7,1319,1301,1287,1248,1230,1215,1202,1187,1157,1148,11 30,1110,1060,1042,1018,1005,980,975,959,940,917,853,844, 831,803,785,766,752,743,718,640,613,553,536,526,509,499, 455 及 429cm·1。 「實質純質」之表示法當用於多菲地賴得多晶型物 P162，P162a及P143時表示至少95%重量比純質。更佳「 實質純質」表示至少98%重量比純質及最佳表示至少99% 重量比純質。 多菲地賴得多晶型物P162可經由任何其它形式多菲 地賴得包括多晶型混合物由乙腈水液結晶化製備。較佳使 用98.5:1.5至99.5:0.5容積比之乙腈：水作為結晶溶劑。最 佳使用約99:1容積比乙腈水。 多菲地賴得多晶型物P16 2 a之製法可經由溶解任何其 它形式多菲地賴得於適當鹼如氫氧化鈉水溶液，使用適當 無機酸例如鹽酸調成溶液pH至約pH 8.5，及收集產物製備 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )以叱怙门10χ?ίΠ.公ί； it., 間 讀 之 注 S- 項 Hi I装 π 訂 經消部中次桴肀局h工消费合作社印聚 4^95δ9 Α7 - I ... | - - — ， . --· - ' ' ·-—- -1» .·..·>_. . 五、發明説明（6 ) 。此種方法中’當使用氫氧化鈉及鹽酸時氣化鈉共同沉澱 作為雜質。 多菲地賴得多晶型物P143之製法可經由溶解任何其 它形式多菲地賴得於曱醇，使用所得溶液至矽氧柱，以甲 醇溶離柱’及於減壓下濃縮溶離溶液至乾而提供結晶產物 〇 製備多菲地賴得之合成路徑述於EP-A-0245997及本 案參考例乙節。 為了評估多菲地賴得多晶型物之抗心律不整藥理效果 ，使用犬離體心臟組織。由心室分離右心室柱，乳突肌或 伯京傑（Purkinje)纖維，架於含生理鹽水之器官浴内接受 電刺激。所得動作電位使用細胞内微電極記錄。評估提高 浴溶液之多晶型物濃度對動作電位持續時間及對有效復原 時間（ERP)之影響。ERP之測量方式係以漸近縮短刺激中 間間隔使用額外刺激刺激組織至額外刺激無法再提引出動 作電位為止。要言之’使用方法由Gwilt M.，Arrowsmith J.E.. Blackburn K.J. el ai. ’「述於UK-68798· A新穎強力高度選 經滴部中夾ί?"·局只工消费合作社印奴 擇性第III類抗心律不整劑其可遮斷心臟細胞之鉀通道」，J, Pharmacol. Exp. Ther., 256, 318-24 (1991) 〇 評估多菲地賴得多晶型物用於治療心臟衰竭活性之方 法述於歐洲專利申請案第98306188.8號。 多菲地賴得多晶型物可單獨投藥但通常混合有關期望 投藥途徑及標準醫藥實務之醫藥可接受性稀釋劑或載劑投 藥。例如可以含有澱粉或乳糖等賦形劑之錠劑劑型，或單 用中國國家€準（CNS ) Λ4_ϋ ( 2ΐ〇χϋ η .;---------------- 9 經潢部巾次標!ΐ'^Μ工消費合作社印裝

K P Q 一“ Ό ΑΊ Η 7 >· „ ............ ^ 五、發明説明（7 ) 獨或混合賦形劑呈膠囊形式，或呈含矯味劑或著色劑之酏 劑或懸浮液劑形式經口投藥。可經腸外注射例如靜脈、肌 肉或皮下注射。用於腸外投藥，最佳係呈無菌水溶液其可 含有其它溶質例如足量鹽類或葡萄糖而調整溶液成為與血 液等張。 多菲地賴得多晶型物較佳呈膠囊配方投藥。此種配方 之製法可經由混合多菲地賴得多晶型物連同適當載劑或賦 形劑如微晶纖維素，無水玉米澱粉，膠體二氡化矽及硬脂 酸鎖。 供投予人類治療心臟病例如心室及心室上心律不整， 包括心房及心室纖維顫動，預期對平均成人（7〇公斤）之式 (I)化合物口服劑量為每曰0.125至1毫克，較佳0.25至1毫 克母日平分一劑投藥β如此用於典型成人，個別旋劑或膠 囊例如含有0.125至0.5毫克活性化合物連同適當醫藥可接 受性稀釋劑、賦形劑或載劑。如醫事人員已知，可依接受 治療之病人體重及情況改變。 多菲地賴得多晶型物用於治療心臟衰竭之適當劑量述 於歐洲專利申請案第98306188.8號。 須瞭解述及醫藥處理表示治療性、安慰性或預防性處 理。 因此本發明提供： (i)實質純質之結晶性多菲地賴得多晶型物P162，P162a 或P143 ; (Η)實質純質之結晶性多菲地賴得多晶型物P162，Pl62a 本纸張尺度適用中_家辟（CNS)續厂 ^w閱请货而之注-''I事項再"$本71二 T -3 10 449589 Λ/

______ IP 五、發明説明（s ) 或P143之製法； (出）一種醫藥組合物包含實質純質之結晶性多菲地賴得 多晶型物P162，P162a或P143連同醫藥可接受性稀釋 劑或載劑； (iv) —種醫藥膠囊組合物包含實質純質之結晶性多菲地 賴得多晶型物P162 ’ P162a或P143連同醫藥可接受性 稀釋劑或載劑； (v) 實質純質之結晶性多菲地賴得多晶型物P162，P162a 或P143用作藥物； (ν〇實質純質之結晶性多菲地賴得多晶型物P162，P162a 或P143用於製造抗心律不整劑； (vii) —種治療心律不整之方法包含對需要此種治療之動 物包括人類投予有效量之實質純質之結晶性多菲地 賴得多晶型物P162，P162a或P143或其醫藥可接受性 組合物； (viii) 實質純質之結晶性多菲地賴得多晶型物pi62，pi62a 或P143用於製造心臟衰竭特別充血性心臟衰竭治療 用藥；及 經1¾•部屮央if--:?局爲Η消费合作社印製 (ix) —種治療心臟衰竭特別充血性心藏衰竭之方法包含 對需要此種治療之動物包括人類投予有效量之實質 純質之結晶性多菲地賴得多晶型物P162，卩162&或 P143或其醫藥可接受性組合物。 實例1-8 下列實例示例說明新穎多菲地賴得多晶型物p 162 , 本紙張尺度適用中國國家標苹（CNS ) Λ4^,#Γ( 2i〇x2<7f;> ~+—一 --... ----- 11 ：ϊ 5 6 9 Λ7 _____ 1Π 五、發明説明（9 ) P162a及P143及已知多菲地賴得多晶型物Pi62b之製備。 此等多晶型物之代表性樣本之PXRD，IR，DSC及粒徑分 析資料不於表1至5。 實例1 多菲地賴得多晶切物p 1 ή2 於乙腈（18升）及水（180毫升）之攪妥溶液内加入多菲地 賴得^3.62千克）及混合物加熱而得固體材料完全溶解。 熱溶液經克萊瑟-福羅（CLARCEL-FLO)(商品名）過濾 助劑墊（及製備如下文附註1所述）過濾及墊以乙腈洗滌。 濾液經攪拌及冷卻至周圍溫度。懸浮液於周圍溫度造粒18 小時’過濾收集固體，以乙腈（2 X 400毫升）洗滌及產物於 7〇°(：減壓脫水獲得標題化合物（3.043千克）。 附註 1. 起始物料於使用前可使用下述方法以活性碳處理去除 雜質。 經沪部中央#"局κ工消费合竹社印絮 於乙腈（10,145毫升）及水（101毫升）之攪妥溶液内加入 多菲地賴得（2028.9克）及混合物加熱而完全溶解固體材料 。加入脫色碳（BDH[商品名]，202.9克）及混合物回流加熱 15分鐘。 預先塗布濾墊係將克萊瑟-福羅（商品名）過濾助劑（200 克）懸浮於乙腈（1000毫升）及以抽取過濾混合物至紙膜上 。拋棄濾液，濾墊以乙腈（1000毫升）洗滌至濾液變澄清為 止。墊經抽取至密實但潮濕，拋棄洗液。 熱多菲地賴得溶液以柚取經墊過濾，濾液冷卻至周圍 本紙張尺度適用中國國家榡牟（CNS ) ΛΟί彳ft ί ) 12 449589 Λ7 、一 ____________ 一— 五、發明説明（K)) —ί - - - - - - I _ 11— - - - 1^— ^^1 ("先閱璜背•而之;i·"舻項洱填.ϊξ本R ) 溫度拌以攪拌。懸浮液於周圍溫度造粒18小時。過濾收集 固體，以乙腈（2 X200毫升）洗滌及產物於70°C減壓脫水獲 得1525.6克材料。 實例2 多菲地賴得多晶型物P162a 多菲地賴得（100克）以攪拌溶解於氫氧化鈉（25克）於水 (1000毫升）之溶液。溶液於周圍溫度以脫色碳（5克）處理30 分鐘及過濾去除碳。濾液以濃鹽酸調整至pH 8,5及混合物 造粒經90分鐘。過濾收集固體及以水（2X100毫升）洗滌。 固體溶解於氫氧化鈉（25克）於水（1〇〇〇毫克）之溶液及如前 重複以脫色碳處理。濾液如前調整至pH 8.5及混合物造粒 經90分鐘。過濾出固體，以水洗滌及於7〇t：減壓脫水獲得 標題化合物（93.3克）。 會例3(參考用） 多菲地賴得多晶型物P162b 多菲地賴得（37.0克）於周圍溫度以攪拌溶解於丙嗣 (750毫升）及溶液經克萊瑟-福羅（商品名）過濾助劑墊過濾 澄清。濾液於減壓下蒸發確保溫度不超過20。(：。所得糖漿 狀物結晶及加入丙酮（100毫升）^過濾收集固體及於7〇°C 減壓脫水隔夜獲得標題化合物（29.1克）。 會例4(參考用） 务妹地賴得多晶型物P162b 多菲地賴得加熱至高於熔點約5 °C然後冷確至周圍溫 度獲得非結晶性玻璃狀固體。然後玻璃狀物加熱至70至125 本紙張尺度適用中國國家棵举（CNS) λ叫 13 經滅部中央忭1?局負工消費合竹社印製 Λ; 五、發明説明（ιι ) —"^ °c獲得呈結晶性固體之標題化合物。 實例5 多菲地賴得I晶甸物卩143 多菲地賴得（60克）以攪拌溶解於甲醇（6000毫升），所 得溶液施用至矽氧柱（WOELM型TSC[商品名])(1000克）。 柱以甲醇溶離最初12升溶離液於減壓下濃縮至乾獲得標題 化合物呈粉末，其於6〇°C下減壓脫水（54.9克）。 實例6 多菲地賴得多晶型物p 162 多菲地賴得多晶型物P162a經由使用實例1之類似方法 由乙腈水液結晶獲得多菲地賴得多晶型物P162。 實例7 多菲地賴得多晶型物P162 多菲地賴得多晶型物P162b經由使用實例1之類似方 法由乙腈水液結晶獲得多菲地賴得多晶型物p162。 實例8 多菲地賴得多晶型物P162 多菲地賴得多晶型物P143經由使用實例1之類似方法 由乙腈水液結晶獲得多菲地賴得多晶型物p 162。 銮者例 1，1A，2，2A，3，3A及4 後文參考例1 ’ 1A ’ 2 ’ 2A ’ 3及3A中重複EP-A-0245997 之實例7，19 ’ 20 ’ 21及22之結晶條件。業界人士瞭解於 EP-A-0245997所述各實例用於製備多菲地賴得之合成途 徑對生產的多晶型物/多晶型物混合物並無影響。純脆由 張尺度適用中國國家樣準（CNS ) 格（210/2^> /；) ' --- :-------、1Τ 14 5B 9 Λ7 _________ 111 立、發明説明62 )

使用的結晶條件決定多晶型物。熔點係使用電熱IA9100 裝置合併苯甲醞胺參考標準測定D 參考例產物之PXRD，IR，DSC及粒徑資料示於表1至 5。 參考例1 ’ 1A，2，2 A，3及3 A皆未獲得實質純質之 多菲地賴得多晶型物P162，P162a或P143。 參考例4敘述用於實例1至5及參考例1，1A，2，2 A， 3及3A作為起始物料之多菲地賴得之製備。 參考例U參照EP-A-0245997之實例21及22) 多菲地賴得多晶型物P-136/P162b混合物 多菲地賴得（5.0克）懸浮於乙酸乙酯（1〇〇毫升）及攪妥 混合物加熱至回流溫度。回流15分鐘後又加入乙酸乙酯 (100毫升），又經15分鐘後又加入乙酸乙酯（100毫升）。熱 溶液經過濾及冷卻但未出現結晶。溶液回流加熱，藉蒸發 去除溶劑縮小至約100毫升容積，冷卻及任其於室溫放置 隔夜。過濾收集結晶產物，以冷乙酸乙酯洗滌及脫水（1.7 克）。m.p. 160-1〇C *。 經逆-部屮夾桴绝局妇工消费合作'社印製 裏------1T (誚1邱讀背.而之-;1-愈肀項再功{?;;本.*=:) *苯甲醯胺標準品（參考文獻m.p· 163°C ) m.p.l64-5t：。 參考例1A(春者EP-A-0245997之實例21及22) 多菲地賴得多晶型物P162/P162a混合物 EP-A-0245997實例21及22之缺乏再現性可經由使用 多菲地賴得（20.0克）重複參考例1結晶條件驗證，獲得多 菲地賴得多晶型物P162/P162a之混合物。 銮考例2(銮者EP-A-0245997之實例19及20) 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Λ4Α1.怙（210 X ?97.公) ''一 15 4495^ Λ ___________ —____ ΙΠ 五、發明説明（13 ) ―― 多菲地賴得多晶型物P136/P 162b混合物 多菲地賴得（5.0克）加至乙酸乙酯（3〇〇毫升）及混合物 經攪拌及回流加熱達到完全溶解。熱溶液經過濾及濾液以 正己烷（100毫升）處理。獲得白色沉澱，懸浮液於室溫造 粒隔夜。過濾收集固體，以正己烷洗滌及脫水（3.7克）。mp 158-60。。。* *苯甲醯胺標準品（參考文獻m.p. l63°C)m.p.l64-5〇C。 參考例2A(參考EP-A-0245997之實例19及20) 多菲地賴得多晶型物P136/P162b/P143混合物

、1T EP-A-0245997之實例19及20之缺乏再現性可經由使 用多菲地賴得（20.0克）重複參考例2結晶條件驗證，獲得 多菲地賴得多晶型物P136/P162b/P143之混合物。 參考例3(參老EP-A-0245997之實例7) 多菲地賴得多晶型物P13 6混合物 經浹部中央標取局負工消費合作社印鉍 多菲地賴得（10.0克）加至乙酸乙酯（200毫升）及混合物 經攪拌及回流加熱。所得懸浮液以甲醇逐滴處理至完全溶 解。熱溶液經過濾及冷卻但未出現結晶。溶液回流加熱蒸 發去除溶劑至開始結晶。混合物經冷卻造粒4小時，過濾 及脫水（2.6克）。m.p. 147-8X： *。 *苯甲醯胺標準品（參考文獻m.p. l63°C)m.p.l64-5°C。 參考例3 A(春者EP-A-0245997之實例7) 多菲地賴得多晶切物P162b混合物 EP-A-0245997實例7之缺乏再現性可於使用多菲地賴 得（20.0克）重複參考例3之結晶條件時獲得多菲地賴得多 CNS ) ( 210χ?97.：Λ/；) 16 Λ7 ]ΐ? 五、發明説明（Η) 晶型物P162b得到驗證。 參考例4 Ν-Γ4-(2-Γ2-Γ4-(甲烷磺醯胺基）笨氣1-N1-甲基乙基胺基〗乙基）笨基1甲烷磺醯胺（多菲地賴得） %

CUN

CHXH,NHCH,.HCI 裝 (""閱讀北Qvg之注意羋項再填寫本頁)

〇2N

OCH,CH,CI ⑴

、1T

CH 3 o2n- -och2ch2nch2ch.

NO, (ii) CH, h2n

OCH2CH2NCH2CHr

NH, (iii) ch3so2nh

OCH,CH,NCH,CH CH, 2 * *2 2

NHSOXH, 本紙張尺度適用中國國家標卑{ CNS ) 17 經消部中央浮纷局只工消費合作社印製 5 8 j Λ7 M7 - *-.—— II ·|_ΜΙΜ·Ι· --，-*· . · · · . ^― I ,| I · ·· . ** 1 -~" 五、發明説明（15) (i) N-甲基-N-|~2-(4-硝基笨氣）乙基1-4-础某茉乙基胺 於攪妥之去離子水（60毫升）内加入N-曱基-2-(4·硝基 笨基）乙基胺鹽酸鹽^20.0克），4-(2·氣乙氧）硝基苯2 (18.61 克），無水碳酸鉀（14.04克），碘化鉀（3.06克）及碘化四正丁 基銨（1.70克）。混合物回流加熱3小時，冷卻至約40°C， 加入乙酸乙酯（100毫升）及攪拌10分鐘。有機相經分離及 水相以乙酸乙酯（2 X 100毫升）洗滌。合併有機相以水3 (50 毫升）洗滌，減壓濃縮至含2毫升/克標題化合物（基於理論 產率）之容積然後加入2倍容積乙醇。混合物經攪拌及於周 圍溫度造粒隔夜，過濾收集固體，以乙醇（2 X 100毫升）洗 滌及於40°C減壓下脫水獲得標題化合物（21.34克，67%)。 附註 1. J. Med. Chem.，11，873-7 (1990)。 2. J. Org. Chem.，纽，3114-21 (1984)。 3. 可使用鹽水。 (“）N-甲基-N-丨2-(4-胺基笨氧）乙基1-4-胺基笨乙某胺 於甲醇（2000毫升）加入部分⑴化合物（2〇〇克）及5% w/wlE/碳（含50%水）(20克）。混合物經攪拌及於60 p.s.i. (414 kPa)氫化至氩氣攝取停止為止。過濾出催化劑，以 甲醇（2 X 1 〇〇毫升）洗滌及合併濾液及洗滌於減壓下蒸發至 低容積。殘餘溶劑藉共沸蒸餾以甲笨替代，此過程完成時 溶液容積以甲苯調整至約400毫升（共使用約8〇〇毫升甲苯） 。溶液冷卻至周圍溫度及造粒约9〇分鐘<藉過濾收集固體 ，以甲苯（100毫升）洗滌及於40。(：減壓脫水獲得標體化合 本紙張尺度適用中國國家榡η] ------ .^1— ί ^^^1 - -- ---- . JJI、、，mu «—^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 \ V -111 (閱讀.-fl'.u 而之注4卞項 4J.A-SV?本頁) 18 449589

Λ 7 IP 五、發明説明（ι〇 物（152.3克，93%)。 (ΐϋ) Ν-Γ4-(2-「2-Γ4-(甲烷碏醯胺基）装氣 1-N1- 訂 曱基乙基胺基1乙基）笨基1甲烷碏醯胺（多菲地賴_得1 於攪妥乙腈（235毫升）加入部分（ii)化合物（57.0克）接 著加入三乙基胺（50.5克）。混合物内以30分鐘時間緩慢加 入甲烷磺醯氣（57.2克）於乙腈（50毫升）溶液1。混合物攪拌 90分鐘及以水（200毫升）淬熄。加入碳酸鈉（26.7克）及混合 物攪拌20分鐘。反應混合物藉蒸餾減少至半量容積2 ’加 水（200毫升）及再度蒸餾至半量容積。混合物經冷卻，加 入氫氧化鈉丸粒（16.0克）及混合物於周圍溫度攪拌3小時3 。以30分鐘時間逐滴加入濃鹽酸（35毫升）及混合物造粒90 分鐘。過濾收集固體，以水（2 X 70毫升）洗滌及於60°C減 壓脫水獲得標題化合物4(87.4克，99%)。 附註 添加期間不使反應混合物温度升高至高於5(TC。 也可經由於減壓下蒸發達成。 須確定此期間後混合物之pH>13。若否，則須加入更 大量鹼俾達到此種pH。 經漪部中决桴爭局只-τ-消费合作杜印製 2. 3. 4. HPLC指示此種物料純度大於99%。可藉碳處理進一 步純化（參考實例1，附註1)。 分析資料 a) 粉體X光繞射圖樣係使用西門子D5000粉體X光繞射 儀配備自動樣本改變器0 - 0測角器，自動束發散隙燈， 本紙張尺度適用中囤囤家樣準（CNS )八4叱枯 19 449589 Λ Η: 五'發明説明（π) 一次單色儀及閃燦計數器測定。 樣本係經由將粉體封裝於12毫米直徑，〇·25毫米深穴 内準備供分析*該穴係事先切割於矽晶圓檢品。各檢品旋 轉同時照射銅Κ-0： 1 X光（波長=154〇6埃），χ光管係於4〇 kV/40 mA操作。分析係使用測角器以每〇 〇2度步設定為5 秒計數之步進掃描模態經歷2度至55度之2Θ範圍進行。 第1圖顯示多菲地賴得多晶型物P162之PXRD圖樣。 第2圖顯示多菲地賴得多晶型物P162aiPXRD圖樣。 第3圖顯示多菲地賴得多晶型物P1621?之Pxrd圖樣。 第4圖顯示多菲地賴得多晶型物pi43之PXRD圖樣。 第5圖顯示參考例1產物之PXRD圖樣》 第5A圖顯示參考例1A產物之PXRD圖樣。 第6圖顯示參考例2產物之PXRD圖樣。 第6A圖顯示參考例2A產物之PXRD圖樣。 第7圖顯示參考例3產物之PXRD圖樣。 第7A圖顯示參考例3A產物之PXRD圖樣。 第7B圖顯示實例6產物之PXRD圖樣。 第7C圖顯示實例7產物之PXRD圖樣。 經求部个次桴"·局貝Η消費合作社印製 第7D圖顯示實例8產物之PXRD圊樣。 前述各圖之峰值清單示於表1，其中分埃為平面間隔 測量值及IAi為相對強度測量值。 本纸張尺度適用中國國宏榡準（CNS ) ( 2I0X?W.: 20 C7 經Μ部中次桴汶灼β τ,消費合作社印製

i-N W 〇 Λ7 H"? 五、發明説明（IS ) 表1 Ρ162 P162all) P162b P143 dA I/Ii dA Ι/Ι| dA i/ii dA l/li 21.303 74 21.306 40 21.508 24 10.993 5 10,597 5 10.603 2 10.640 2 9.006 3 7.053 4 7.054 2 7,073 3 8.243 12 5.288 4 5.289 2 5.292 3 6.769 5 5.088 18 5.114 16 5.098 20 5.807 7 4.856 36 5.094 19 4,868 37 5.530 18 4793 3 4.860 34 4.580 17 5.375 100 4,569 15 4.572 16 4.436 100 5.104 5 4.504 3 4.431 100 4.270 16 4.998 54 4.430 100 4.260 15 4.250 17 4.735 11 4.256 17 4,247 14 4.234 20 4.575 62 4.230 36 4.228 16 4.140 17 4,539 33 4.133 18 4.153 11 3.961 23 4.237 20 3.956 28 4.136 16 3.921 9 *4.179 25 3.911 δ 3.955 20 3.679 11 4.159 41 3.866 5 3.870 4 3.528 19 T 4.019 45 3.674 15 3,676 9 3.426 G 3.854 24 3.606 3 3.607 4 3.388 6 3.705 4 3.524 24 3.524 17 3.172 4 3.682 7 3.424 7 3.435 5 3,090 4 3.601 18 3.384 δ 3.421 6 3.040 6 3.562 5 3.309 3 3.3Β4 6 2.B95 7 3.482 9 3.255 2 3.176 3 2.842 5 3.392 40 3.171 3 3.03S 6 2.782 4 3.343 18 3.083 4 2.895 7 2.684 3 3.331 22 3.038 9 2.778 3 2.559 6 3.263 6 3.021 6 2.684 3 2.504 5 3.227 5 2.893 δ 2.559 5 2.492 6 3.173 10 2.842 5 2.501 6 2.482 7 3.135 7 2.776 2 2.486 6 2.431 10 3.082 10 2-679 3 2.433 10 2.326 5 3.009 12 2.598 4 2.326 5 2.283 5 2.946 8 2.557 4 2,283 4 2.250 5 2.905 8 2.503 5 2 248 5 2.216 6 2.859 13 2.482 6 2.216 8 2.164 4 2.830 9 2.436 12 2,171 4 2.119 5 2.803 6 2.419 7 2.119 5 2.047 5 2.769 6 2.399 4 2.051 5 1,798 5 2.672 11 2.345 3 1,989 7 1.748 3 2.608 17 2.323 5 1.948 3 - 2.567 9 本紙張尺度適用中國國家樘準（C.'NS ) ) 21 .14 9 5 8 9 Λ7in 五、發明説明（I9) 表1(續） 參考例代） .麥考例2Ρ) 參考例3W dA 'Λ| dA l/li dA l/lj 21.243 26 21.252 25 11.793 3 11.808 3 12.384 1 11.028 1 10.606 2 11,815 2 9.911 6 9.937 6 10.567 2 9.183 2 9.207 2 9.Θ25 4 8,513 1 8.540 2 9.135 2 8.262 1 8.317 2 7,721 4 7.715 5 7755 8 7,042 2 6.638 4 7.049 2 6.633 2 6.280 9 6.658 4 6.300 7 6.237 10 6.309 10 6.229 7 5.874 1 6.243 10 5.603 7 5.610 11 5,624 10 5.418 s 5.411 12 5.428 9 5.147 21 5.159 25 5.170 22 5,078 20 4.968 100 5.081 18 4.966 55 4.653 6 4.977 84 4.850 31 4.586 20 4.857 26 4.569 24 4.516 12 4.662 8 4.546 19 4.426 46 4.583 26 4.426 100 4.263 24 4.518 13 4.255 29 4.144 19 4.432 100 4.137 26 4.082 43 4.263 44 4.088 2δ 4.025 23 4.145 28 4.027 18 3.924 12 4.093 39 3.969 14 3.857 13 4.031 24 3.936 19 3.835 10 3.966 15 3.859 13 3.783 22 3.943 21 3.840 12 3.760 16 3·卿 19 3.779 17 3.655 3 3782 22 3.670 8 3.614 6 3.670 10 3.617 9 3 495 3 3.628 7 3.520 16 3.420 18 3.612 7 3.422 16 3.363 12 3.522 14 3.368 12 3.317 3 3.425 20 3.311 6 3.216 13 3.370 15 3,217 9 3.155 12 3.222 11 3.158 10 3.113 7 3.164 13 3,116 7 3,063 5 3.123 10 3.048 8 3.022 3 3.109 10 2.901 9 2.950 5 ^"閲讀背而之注^苹項再^寫木頁 經"-部中央桴肀局Μ工消费合竹社印餐 附註 1. 來自於氣化納雜質之峰值已被刪除° 2. 多菲地賴得多晶型物P136/P162b混合物。 3·多菲地賴得多晶型物P〗36/Pl62b混合物。 4.多菲地賴得多晶型物P136混合物。 22 449589 Λ7

IP 五、發明说明（20)

經潢部中央標枣妁只工消费合作社印" 一 麥考1 W 1Α(Ϊ, 參考倒2AW 麥考例3Am -5Γ ι/ii dA I I/I. dA l/li ΤμιΓ —20 21,514 15 21.346 29 10.615 2 9.939 3 10.617 2 7.0Μ 3 8,302 3 7.064 4 5.286 3 7.755 3 5.295 4 5.0Β7 18 7.039 3 5.093 17 4.659 34 6.819 3 4.857 34 4.775 4 6.299 6 4.573 18 4.571 17 5.865 4 4.431 100 4.430 100 5.607 5 4.237 28 4.237 20 5.409 23 4,137 17 4.135 16 5.163 13 3.956 23 3.958 22 5.080 22 3.867 5 3.907 7 5.025 28 3,676 11 3.861 4 4.975 40 3.602 • 4 3.675 10 4.852 34 3.524 20 3.607 4 4,749 9 3.423 8 3.524 19 4.577 26 3.384 7 3.420 6 4.548 28 3.173 5 3.386 6 4.429 100 3.083 Θ 3.309 3 4.259 31 3.038 Θ 3-175 3 4,214 25 2,892 8 3.076 5 4.156 24 2.850 6 3.039 8 (141 27 2.778 3 2.895 8 4.097 26 2.682 4 2.648 5 4,031 22 2.599 4 2.836 5 3.866 17 2.555 5 2.777 4 3.782 14 2.503 6 2.682 4 3.687 11 2,483 7 2.599 4 3,521 20 2,433 Θ 2.556 5 3.417 16 2.322 6 2.500 5 3.340 11 2.245 6 2.481 θ 3,229 8 2.216 11 2.431 9 3.161 9 2.163 5 2.398 5 3,018 10 2.118 6 2.324 5 2.910 10 2.052 5 2.211 4 2.899 10 ♦ • 2.245 6 2.844 11 • 2.215 9 2.744 8 • 2.161 4 2.714 7 — - 2.116 6 2.681 10 - 附註 5. 多菲地賴得多晶型物Pi36/P162b混合物。 6. 多菲地賴得多晶型物pi36/P162b混合物。 7. 多菲地賴得多晶型物p 136混合物。 23 449589 Λ' ]Γ 五、發明説明（21 表U續） 經沪部中央栉η'局h工消费合作杜印裝 P162 實例 6 Ρ162 實例 7 P162 實例 8 dA Ι/Ιί dA dA 1/ii 21.318 76 21.547 14 21.422 51 10.580 6 10.630 2 10.622 5 7.042 6 7Ό67 3 7.054 7 5.282 7 5.300 5 5.291 8 5.095 16 5.104 15 5,091 16 4.861 33 4,871 29 4.856 37 4.790 4 4-798 3 4.782 3 4.574 15 4.438 100 4.568 15 4,501 5 4.279 15 4.505 5 4.429 100 4.237 34 4.429 100 4.224 52 4.143 20 4.230 66 4.137 19 3.964 28 4.132 19 3.956 28 3.921 9 3.956 29 3.907 δ 3.876 5 3.907 9 3.870 6 3.678 15 3.866 6 3.672 16 3.611 4 3.673 16 3.607 4 3.530 26 3.606 4 3.524 28 3.431 8 3.523 34 3-425 10 3.391 8 3.422 8 3.386 9 3.315 3 3.382 8 3.307 3 3.264 3 3.307 3 3.252 3 3.178 5 3.256 3 3.172 5 3.087 4 3.172 5 3.083 5 3.043 11 3.083 4 3.038 12 2.896 10 3.041 12 3.019 8 2.849 6 3Ό23 g 2.894 11 2.778 3 2.893 9 2.847 6 2.684 4 2.847 5 2.777 3 2.601 5 2.828 5 2.679 4 2.559 6 2.775 3 2.602 5 2.508 6 2.682 4 2·559 5 2.486 7 2,556 4 2.504 6 2.439 13 2.503 5 2.482 7 2.419 8 2,482 6 2.438 13 2.400 5 2Λ37 12 2.416 9 2.346 5 2.398 5 2.398 5 2.328 6 2,347 5 2.346 5 2.284 5 2.323 5 2.325 7 2.247 7 2.280 4 2.287 4 2.218 13 2.244 7 本紙张尺度適用中國國家榡準（CNS ) ) 24 Λ7 H7 — 1 丨 _ · - — , - „ , „ ____ _ 五、發明说明（22)

b) UML 差異掃描熱量計量術（DSC)係使用伯京艾瑪08(：_7機 器配備自動樣本更換器進行。各約2毫克樣本準確稱 量入50微升鋁盤及 以多孔蓋捲邊密封。 樣本以20 C /分鐘加熱經40 °C至200 °C之範圍伴以氮氣 清掃。 第8圖顯示多菲地賴得多晶型物p 162之DSC溫度記錄 圖。 第9圖顯示多菲地賴得多晶型物p 162a之DSC溫度記錄 圖。 第10围顯示多菲地賴得多晶型物P162b之DSC溫度記 錄圖。 第11圖顯示多菲地賴得多晶型物P143之DSC溫度記錄 圖。 第12圖顯示參考例1之DSC溫度記錄圖。 第12A圖顯示參考例1A之DSC溫度記錄圖。 第13圖顯示參考例2之DSC溫度記錄圖。 經滅部屮次桴龙局；η消费合竹社印製 第13A圖顯示參考例2A之DSC溫度記錄圖。 第14圖顯示參考例3之DSC溫度記錄圖。 第14A圖顯示參考例3AiDSC溫度記錄圖。 第14B圖顯示實例6之DSC溫度記錄圖。 第14C圖顯示實例7之DSC温度記錄圓。 第14D圖顯示實例8之DSC溫度記錄圖。 本紙张尺度適财麵㈣率（CNS ) Λ桃祐（2丨〇心？公及 25 Λ7 Η 7 五、發明说明（23 ) 前述各圖之溫度變化摘述於表2。 表2 經浚部中央桴if局sc_x消Φί合竹社印^ 樣本 溫度變化 Ρ162 Peak=162.5°C (吸熱） 起點 160.2°C 焓= 114.6 J/g P162a Peak=159.S〇C (吸熱） 起點 157.5°C 焓= 104,9 J/g P162b Peak=158.2°C (吸熱） 起點 155.8°C 焓= 108.3 J/g P143 Peak=144.3〇C (吸熱） 起點 141.6°C 焓= 138.2 J/g 參考例1 Peak=136.3°C (吸熱） 起點 132.0X： 餘=56.3 J/g Peak=139.4〇C (散熱） Peak=141.2°C (吸熱） Peak=156.8t： (吸熱） 起點 153.6°C 焓=67.1 J/g 參考例2 Peak=134.4°C (吸熱） 起點 1 3 1.3 °C 焓= 17-7 J/g Peak=137,4〇C (散熱） Peak=139.8〇C (吸熱） Peak=153.3°C (吸熱） 起點 148.7°C 焓=86.3 J/g 參考例3 Peak=137.0°C (吸熱） 起點 134.7°C 焓=129.4 J/g Peak^l 40.7°C (吸熱） (閱讀背而之注恋事項、再填寫本la：) 1*1 冬紙張尺度適用中國國家標Ϊ ( CNS ) Λ4此格(210〆？”公^

26 五、發明説明（24) 表2(鏞） 樣‘ 溫度變化 參考例1A Peak=160.4〇C (吸熱） 起點 158.3°C 焓= 106.8 J/g 參考例2A Peak=136.3°C (吸熱） 起點 132.8°C 焓=13.2 J/g Peak=143.5°C (吸熱） 起點 140.1 °C 焓=12.6 J/g Peak=153.4°C (吸熱） 起點 149.3 °C 焓：50.7 J/g 參考例3 A Peak= 159.8°C (吸熱） 起點 157.7°C 焓= 106.1 J/g 實例6 Peak=I62.0°C (吸熱） 起點 160.1 °C 焓=115.2 J/g 實例7 Peak=164.1SC (吸熱） 起點 161.7°C 焓=111.8 J/g 實例8 Peak=162.8〇C (吸熱） 起點 I60.7°C 焓=115.2 J/g 經请部肀次杖ί?-局Μ-ΐ消费合作社印¾ 紅外（IR)光譜術係於配備有MCT-B檢測器之Nicolet 800 FT-IR光譜儀進行。全部光譜皆要求2 em-i解析度。樣 本製備成潤滑油膏並於取得光譜資料前安裝於兩片溴化鉀 平板間。 第15圖顯示多菲地賴得多晶型物p丨62之IR光譜。 第16圖顯示多菲地賴得多晶型物pi62aiIR光譜。 第17圖顯示多菲地賴得多晶型物1>16213之111光譜。 第18圖顯示多菲地賴得多晶型物pi432IR光譜。 本紙張尺度適用中國國家標苹（CNS ) ；-----------—^ 27 /14 9 5 8 9 A; 五、發明説明（25) 第19圖顯示參考例1之IR光譜。 第2〇圖顯示參考例2之IR光譜。 第21圖顯示參考例3之IR光譜。 第15至21圖之峰值清單示於表3，其中記錄各峰波長 (cm·1)。 第15至18圖之峰值清單也顯示於表4,其中記錄各峰 之波數（cm·1)及百分透射率（％T)。

、1T 本紙張尺度適用中國國家標羋（CNS ) Λ4化格（) 28 9 4 /!; 經碘部中央i?:t-^M Μ消费合作杜印焚 ^ Q ί-j Λ7 ΒΊ 五、發明説明（2ό) 表3 Ρ162 P162a P162b P143 參考例 1(υ 參考例 2⑺ 參考例 3ί3) 3285.9 3284.8 3286.3 3266,4 ... ...... :::: 3245.6 3245.6 3245.7 3246.2 3246.0 • - . . 3123,5 ...... 31230 3106.7 3105,9 3041.3 3042.8 3026.7 3012 ：8 3012.9 3012.6 3012；8 3011.5 3011:8 3010.1 2950 -2850 i«滑油膏螯-也參考標示*之ΐ 2807.1 2807,1 2807.0 2806.8 2Β07Ό • 2808,4 2776.2 2776.3 2776,2 2776.4 2776.6 2774.9 2766.5 , ..：. .... 2722.6 2721.0 ：：2721.9：： 約 2610 約 2670 約 2670 «2670 JL X X X 1907.1 ：1907:1 1906,7：, ... ：' .... 1894.6 1894.3 1894.8 1894*8 1614.0, ;::...拍隱6、 1614 6 1610.7 1610.6 1610.5 ...::: 1606.6 1606；〇 1606 4 1605.9 1592.9 1592.9 1592.8 15927 1592.8 1587,1 1587 2 1587:6 1586.6 1510,0 1509-9 1509.7 1511.2 1510.4 1510.4 1510.6 1463.6* 1463.7* 1463,5* 1464.4* 1462.6^ 1462.7* 1462 3* 1414.3 1415.6 1415.3 1416.0 1397.6 1397.3 爛7洗: ；... 1395.4 1395.4 1395.9 1394.3 1377,7* 1377.7* I377；f* /1376.9, "13麵 1377.7* 1377.1* 1366.1 1366.1 1366.2 1369.3 1356.9 1356.8 1356.8 1356.5 1356,8 1337.3 1338.5 1338.1 1338.8 1321.4 1321.3 1321.2 1319.0 ' ； 13瓜3 :姻餘: 1315.9 1301,5 1301.8 1301.0 1302.9 1300:3 :_;2: 1300 0 ,.... ......... : 1287.4 1287.1 1288.0 1286.1 1276.8 1276.8 1276.6 1251.5 1251.2 1251.1 12明:〇 、—-β 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )如叱格（2丨G X ) 29 A' 4 4 9 5 8 9 Η 五、發明説明（27 ) 表3(讀） 經滅部中戎行"局只工消費合竹社印裝 Ρ162 P162a P162b Ρ143 麥考例 1ί11 麥考例 2ί2| 參考例 3卬 1246.0 1246.3 1245.8 ... .........·· .· 1230.5 ..... ... 1227.6 ::12 爾 mm 1219.6 1214.9 1220.0 1215.1 ：：:. ^t20i,6： 1197.7 .· · ... 丨:：：..+ 1197.5 卿 ：11B6;D .1188.3：;： 1177.4 ：1170.9 1171.G 1171,0 1157.0； 1148.3 ：1170.7 ； 1170,9 1153,6 ； 1t46；1 ；1146；Q：： 1145,9 1129.9 1146.3 1146.3 1130,1 .........·... . . 1106.4 1106.4 1106^2 .:'二...1.1_ 1107.6 1110;5 1091.3 - :1_6 : ' : .:;.麟:..:...:: 1G89 r 1059.7 1059.7 1051.4 ::寧.4 :: 1051:3 ： 1042.0 1042.9 1051.0 1042.9 1042.9 1030.8 :·103ί;4：: 遍 2;& 1022.7 1022.8 1022.7 10237 1023.1 1024,1 ·. · ... ··'·· .· ... .:...1 麵2. 1004,9 領· 1004.9 ::104細 1004.8 1019^3 1005.1 .:雜 ::::部 3名::-::.::: 979-6 993,9 966,0 : 965 6 纖 ίί 97.3.4 966.1 ' 934.1 934.0 933,9 94轉 949.0 舰1 949.2 939,1 948.8 939.5 :確5:: ::频方，' 925.4 917.1 917.7 924:& 917.8 917.4 903.5 ； 903：4 : 903;2： .丨..... ::獅1 853,3 9_ 904.6 854.3 ：851.3 琳:2': 8512 ： 652愈 84Λ.4 ： ： Β52Λ (誚1間讀^>而之注意事項-¾4寫本Ή ) -11 30 449589 Λ7 in五、發明説明（28) 表3(讀） 經泸部中央桴漆历Μ工消费合作社印製

Ρ162 P162a P162b P143 參考例 1⑴ 參考例 2⑵ 參考例 3f3) 3285.9 3284.8 3286.3 3266.4 :- . : 3245,6 3245.6 3245.7 3246.2 3246.0 31Z3；5 3123,0 3106.7 3105.9 :: 3041,3 3042.8 3026.7 3012.8 3012.9 3012.6 30U8 3011.5 ；3011.8 3G10.1 ： 2950 -2850 nujol bands ΆΙβο see bands marked * 2807.1 2807.1 2807.0 2806.8 2807.0 * 2808.4 2776.2 2776.3 2776,2 Z770：4： 2776.6 2774.9 2766.5 .... 2722.6 272m 272Ϊ9 .： . ca. 2610 ca. 2670 ca. 2670 ca. 2670 broad broad broad broad 1907 1 1907,1. 1906.7 .... ； 1894.6 1894.8 1894.8 1894.8 1614,0 ：16Ϊ3.6 .....'.：.：".... 1614.6 1610.7 1610.6 1610.5 ... .: 1606;6 1606.0 ：16G6：4 1605.9 1592.9 1592.9 1592.8 1592.7 1592.8 i 587,1; 1587.2 1587,6 1586,6 1510.0 1509.9 1509.7 1511.2 1510.4 1510,4 1510.6 1463 別 ;4463.7* 14635* 1:464,4* 1462.6* 1462.7* 1462.3* 1414,3 1415.6 1415,3 1416Ό 1397,6 1397,3 1397:1. .：； ；；；；' ..::-.. 1395.4 1395.4 1395.9 1394.3 13777* 1377.7* 航Γ 1376：9* 1377_r 1377.7* 13771* 1366.1 1366,1 1366.2 1369.3 1356：9: 1356.8 1356.8 1356.5 1356^8 ' 1337.3 1338.5 1338.1 1338.8 1321.4 1321.3 13212 1319.0 ........ .. 1316.3 1316.6 13159 1301.5 1301.8 1301,0 1302.9 1300.3 1300,2 1300.0 1287.4 1287.1 1288.0 1286.1 1276.8 1276.8 1276名 _ ....: 1251.5 1251,2 1251.1 1248,0 I 附註 1. 多菲地賴得多晶型物P136/PI62b混合物。 2. 多菲地賴得多晶型物P136/P162b混合物。 3. 多菲地賴得多晶型物P136混合物。 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS )) "1. _ 、η (Μ先閱讀Μ'Μ之注意事項吓JMfl:T本打) 31 9 經滴部中央標卒局只工消費合作杜印装 4 B 9

五、發明説明（29) 表4 5 P162 P162a Pl62b Ρ143 cm* j %T _cm·1 i~WT~ cm"1 ]%T cm*1 ]%Τ -；ί 3266；4 ί 20.29 3245.6 ： 26.38 3245.6 丨 24.48 32457 ! 28.87 ! Γ·. -[. "：.：i ' ： j. ： ： ： - 3123.5 S 61.04 ί j 3106.7 ! 60.37 V . * 1 · - .-· ........:· f::: 鋼_:.;.:条_槪::':: j 3026.7 ί 43,83 3012;β： j 51.44： 3012.9 I 45.31 漱酿:: 30赚 1^39；1〇- 2950 - 2850 Λ潸油膏1».也麥考標示*警 2807.1 ί 2776.2 \ -S3；SS __灘_ 2807,0 i：«0；7Si ：： 84.40 2776.3 160.01 2776.2 i 6117 2766.5 ! 63.25 ….： ·|·. ": ： - '· ;ΐ; ν：：： ；. 麵 ΐ «δνβδ j I ca. 2610 ! 57.13 ： l i broad ； ;;t9G7v1 [ 93.41 1907.1 I 94；ee imr imm- ： ΐ: .. I i 1894.6 Ϊ 82.75 ...... ； •16+14.0 166Μ 1610.7 [ ,； · 8473 1610.6 ί 84.54 .· . ,J· ：. ί 1610.5 84.22 1606.6 kmm- 1592.9 ΐ 86.23 1592.9 [88.04 r . 1592.8 85.52 1587,1 :：: ! 78;98^ ： 1510.0 i 31,50 1509.9 [28.47 1509.7 33.45 1511.2 8.60 :㈣ 3,e，;： 23.69 mem- 22加 1464 4* ：：/;13.24 . ί ! 1414.3 : 66.53 mm | 1395:4 35.58 1377.7 ί * ΐ 45.Θ7 1377.7 U9.58 * i '轉泣:'.:: ...V.丨： '44；30 -^3¾¾ 38.60 ........... 1366.1 ! 66.03 1366.1 ί 62,58 1366.2 64.98 ,；iS56；S·-^: .j :沏郎教:4_:糙維 ；i35iS;6；；；： 1337.3 12.86 細，4.::]:. :1_. :爾D ;::i：.22.膝 ：! I·· .·· 1319.0 . 10,65 • · ϊ ：： ΐ i 1301.5 23,60 ts〇a3：：i；：· ；·39Μ·； 1300.2 ；! 34,27：·；;'；'；： Ϊ ::伽 0-0 ... 38.52 1287.4 33.75 ：:1：276；8 1: mm:: 1276.6 55.61 1251,5 i 54.32 1251.2 [48.86 1251-1 52.56 i ； ...... '! ： ： . Ί ..· ：：· .. ： ：... 1248#·.：'； :3S:37 (誚^閱讀^^之注&事項.¾4¾本打c 取. 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Λ4規彳ί, U!Ox⑼公穴） 32

I, 經滅部屮央標绛局K-x消费合作社印^4 .N in五、發明説明（3〇 ) 表4(續） P162 j P162a P162b P143 cm·' %T cm· %T -1 cm t %T crrT | %T ;V： '/：；：- .. U :.4 /: 2^28 121θ;9 ：43 M :： 1219.8 1219.6 { 4鱗: ,...l· ； 1214.9 I 44.47 :·ΐ: ''Ί 糊::6 .f: 6im> ..] 1186.8. ί 65,50 1170.9 66.62· 1171,0 62.74 、.ιΐ7ΐ..,〇· i: 65.32 I ,,ί 1157.0 j ...叫 7.06 1148.3 ! 8.69 1146:1 1Q.37： ：1146-0： :11:¾ ;； 114S.9 ； 15.56 ... ； 1129.9 i 33J2 \42J.t： ：, 1106.4 63.35 1106,4 57,85 1106.2 i 59.14 • 1091:3 81 ββ 1090.6 SG:S9 ：: 1089.6 ! 78-73 ： . .. r. | 1059.7 i 72.50 1051.4 62:12 1051-4 57^89 10513:1 59T6 i 1042.0 i 25.15 ；1ϋ30；θ mie 1031,4： 65.66 1031.3 ； 6606 .:. 1022.7 73-40 1022.8 72.44 1022.7 i 7173 ·· ''1.. 1018.2:1 65.16 1004.9 ; 39.30 9細 43.34 雛a 38,47：； 42.33：; ；· 979-6 i 14.24 ；：：.975,0-) 16,68：； 966.0 54.49 965.7 49.36 965,6 ! 51,61 I . · :.H r ；H • ..-. ；95&,9| 56.46 ..... ，vj r-：·：：" · .I ^ Μϋ.Ζ], 934,1 79.38 934Ό 79.14 933.9 1 77.31 I 925：5 mm 9256 70.33 ： 925.4 i _6 : i- ； 917.11 30.82 903,5 60.1:5; 903,4 55.00 : .903.2 1 56；7D ..r. ϊ 851,3 70.48 85:1:2 68.87 851^2 1 68.50 .:戀 1::: 53.44 844.4! 57.06 "1閱讀^?之注意事項#填、^?本哀 取. 訂 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) ΛΜΜΜ 2)〇χ?π:Μ;) 33 449589 Λ7 H7 五、發明説明（3i) 表4(讀） 經碘部屮央忭"局Μ工消费合作社印製 P162 輸納: _8 774.4 722.6 (br), 657,3 602.6 585.9 559:0 %T $437 7881 36.35 77.86 67.41 81.33 80.63 78.39 538.4 丨 43.29 ：..：..j . 528.3 ! 64.08 ..509,2 ! 69.57； 499.2 ! 55.62 4610 ! 85·33 430.7 83.14 P162a P162b Ρ143 824；Θ :] 仇56 :糊 4¾¾. . 1 :f:麵6 : j 774,0 | ；：： 31.38 :.725不:丨 .m; \ \ ::._1: .! .....J ' .· ·. ·.] 657.3 i +.:.:.::+.:i 65.23 602-4 Ί 84Ό3 585.8 ! 83,12 ；80,71 . ,.； 538.3 ; 39,69 528,3 ί 62.37 :嫌 499.2 46賦 430*4 86.76 j %T 4344雜 0;...2·Η. 7 5 9 cm- %丁 824.8 _鼻.:、: >**； >：;> · >·：： 773.7 35.34 .. · ·.. 725 5 w 656.0 64.07 602.3 ：,：y：: ：；; ;；；：：'. 78.67 585.7 559Λ 77.98 76.17 538.2 4172 528.2 60,02 508.9 499:0 461.0 52 02 讎 430.1 8077 cm-' %τ 831.5 50,93 V. 803.1 56.74 66:95 ：765.9 57Μ 752v3 742.7 ...:.. ...； 5U8 57.54 :·. .. 7tao 78.20 639.7 613.2 ...... .. .. .·.;..... 61.93 58,32 _ .:. _...... ... .. , ........' 552J 62.39 ..39；14 ： 18.67 S08.9 499.2 53.05 38,97 454.7 81,65 428.6 83-40

(J,""硪背而之.·;ί·"事項洱填^本S 丁 -° 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) 格（ 34 Λ7 H? 五、發明説明（η) d)楚复 粗徑分析係使用Malvern Mastersizer S機器藉雷射光 繞射進行。各約〇.5克樣本加至100毫升丙-2-醇，所得飽 矛冷液經過濾，又加入樣本及藉超音波分散接著攪拌。由 二次重複測定，求出D(v，〇 9)所得粒徑平均值。 對多菲地賴得多晶型物P162或參考例1A，2A及3A產 物所得粒徑分析示於表5。 表5 樣本 蛣菜 多菲地賴得多晶彻物P 1 90%粒子小於45微米 參考例1A1 90%粒子小於53微米 參考例2A2 90%粒子小於368撒米 參考例3A 90%粒子小於μ微米 附註 經濟部中央徉"/JK工消资合作社卬製 1 ’ 2.不似多菲地賴得多晶型物P162，參考例丨A，2八及 3A之產物各含微細材料與高達直徑6_8毫米之大塊混合物 。參考例1A，2A及3 A產物各自於飽和溶液超音波處理後 ，許多大塊保留於參考例1A及2A產物而未含括於粒徑分 析^結果由於僅分析較微細部分故參考例1A及產物所 得粒徑資料不準確。 表5結果顯示添加多菲地賴得多晶型物pi62，僅參考 例3 A產物具有90%粒子具有粒徑小於45微求。但參考例3A 有90%粒子小於14微米，該粒徑過小而不適用於膠囊配方 各紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ仙( 2Ι()Χ?47«) 35 ^4958 9 Μ Η7 五、發明説明（33 ) 須注意為了由參考例ΙΑ，2A及3A產物去除大塊物質 ，於製法中要求軋製步驟，而軋製步驟非多菲地賴得多晶 型物P162所需。 經消部中央样卑^只工消费合竹社印奴 本紙張尺度適用中國國家樣隼（CNS ) ( 36

Claims (1)

1. ^49 5 8 9

   A8 B8 C8 D8

   第871 16747號專利再審查案申請專利範圍修正本 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 煩請委IG;示，本案修正#:)¾.¾史原(>Γ質内容 修正日期：88年12月 1 - 一種實質純質結晶性多菲地賴得（dofetilide)多晶型物 P162,其特徵在於，藉由差異掃描熱量計量術（DSC)會 於約162eC處展現出吸熱現象。 2. 如申請專利範圍第1項之多菲地賴得多晶型物P162，其 進一步之特徵在於，經由以銅Κ-α , X光（波長=1.5406 埃）照射所得之粉體X光繞射（PXRD)圖樣，其顯示主峰 具有平面間隔於分埃（dA)21.303, 10.597，7.053, 5.288, 5.088, 4.856, 4,793, 4.569, 4.504, 4.430, 4.256, 4.230, 4.133，3.956，3.911，3.866，3.674, 3.606, 3.524，3.424, 3.384, 3.309, 3.255, 3.171, 3.083, 3.038, 3.021, 2.893, 2.842, 2.776, 2.679, 2.598, 2.557, 2.503, 2.482, 2.436, 2.419, 2.399, 2.345及2.323。 3. 如申請專利範圍第1項之多菲地賴得多晶型物P1 62，其 進一步之特徵在於，藉由石蠟糊紅外線（IR)光譜，其 顯示吸收帶於 3246, 3013, 2807, 2776, 1907, 1611，1593, 1510, 1398, 1366, 1357, 1321, 1300, 1277, 1251, 1220, 1171, 1146, 1106, 1091, 1051, 1031, 1023,994,966,934, 925, 903, 851, 825, 808, 774, 723, 657, 603, 586, 559, 538, 528, 509, 499, 461 及431cnTJ。 4. 一種製備如申請專利範圍第1，2或3項之多菲地賴得多 晶型物P162之方法，其包含令任何其他形式之多菲地 賴得結晶於水性乙腈中，包括此等形式所構成之混合 本紙張尺度逋用中國國家梯率（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐） ---------_-----訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -37- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^ 44958^ ^ __DS 六、申請專利範圍 物。 5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中使用98.5’· 1.5至 99.5:0.5之乙腈：水容積比。 6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中使用約99:1之乙腈 :水容積比。 7· —種用於治療心律不整之藥學組成物，其包含一有效 量之如申請專利範圍第1、2或3項之多菲地賴得多晶型 物P162,以及一藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 8. —種用於治療心臟衰竭（特別是充血性心臟衰竭）之藥 學組成物’其包含一有效量之如申請專利範圍第1、2 或3項之多菲地賴得多晶型物pi62，以及—藥學上可接 受之稀釋劑或載劑。 9. 如申請專利範圍第7或8項之藥學組成物，其適用於以 膠囊劑型來投藥。 10. 如申請專利範圍第！、2或3項之多菲地賴得多晶型物 P162，其係供用作為一藥物β 11. 如申請專利範圍第7或8項之藥學組成物’其係供用作 為一藥物。 12. 如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其係供用作為一 藥物。 13. 一種實質純質之結晶性多菲地賴得多晶型物”以^，其 特徵在於，藉由DSC會於約160°C處展現出吸熱現象。 14. 如申請專利範圍第13項之多菲地賴得多晶型物， 其進一步特徵在於，經由以銅Κ-αι X光（波長=1.54〇6 ----------裝'-----訂I-----線 (請先W讀背面之注$項再填窝本頁) -38- 89 89 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 π、申請專利範圍 埃）繞射所得PXRD圖樣，其顯示主峰具有層間間距以 分埃（dA)表示為 21.306，10.603，7.054，5.289，5,114, 5.094, 4.860, 4.572, 4.431, 4.260, 4.247, 4.228, 4.153, 4.136, 3.955, 3.870, 3.676, 3.607, 3.524, 3.435, 3.421, 3.384, 3.176, 3.038, 2.895, 2.778, 2.684, 2.559, 2.501, 2.486, 2.433, 2.326, 2.283, 2.248, 2.216, 2.171, 2.119, 2.051，1.989及 1.948。 15.如申請專利範圍第13項之多菲地賴得多晶型物PI 62a， 其進一步之特徵在於，藉由石蠟糊IR光譜，其顯示吸 收帶於3246, 3013, 2807, 2776, 1907, 1611，1593, 1510, 1397, 1366, 1357, 1321， 1300, 1277, 1251， 1220, 1171， 1146, 1106, 1091，1051，1031，1023, 994, 966, 934, 926, 903, 851, 825, 807, 774, 726, 657, 602, 586, 559, 538, 528, 509, 499, 461 及430cm·1。 16·—種用以製備如申請專利範圍第13、14或15項之多菲 地賴得多晶型物PI 62a之方法，其包含將任何其他形式 之多菲地賴得（包括此等形式所構成之混合物）溶解於 一鹼之水溶液内’再使用一酸將該溶液調整至約pH 8.5 ，並收集產物。 17.如申請專利範圍第16項之方法，其中該驗為氫氧化鈉 〇 18·如申請專利範圍第16或17項之方法，其中該酸為一無 機酸。 19.如申請專利範圍第18項之方法’其中該無機酸為鹽酸 本紙張尺度適用申國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公羡） ----------年-----ίτ-------^1- ' {請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) -39-

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2〇· —種實質純質之結晶性多菲地賴得多晶型物p 143，其 特徵在於，藉由DSC會於約144°C處展現出吸熱現象。 21. 如申請專利範圍第20項之多菲地賴得多晶型物P143， 其進一步之特徵在於，經由以銅Κ-α, X光（波長= 1.5406 埃）繞射所得PXRD圖樣，其顯示主峰具有層間間距以 分埃（dA)表示為 10.993, 9006, 8.243, 6.769, 5.807, 5.530, 5.375, 5,104, 4.998, 4.735, 4.575, 4_539, 4.237, 4.179, 4.159, 4.019, 3.854, 3.705, 3.682, 3.601，3.562, 3.482, 3.392, 3.343, 3.331, 3.263, 3.227, 3.173, 3.135, 3.082, 3.009, 2.946, 2.905, 2.859, 2.830, 2.803, 2.769, 2.672, 2.608及2.567。 22. 如申請專利範圍第20項之多菲地賴得多晶型物P143， 其進一步之特徵在於，藉由石蠟糊IR光譜，其顯示吸 收帶於 3266, 3123, 3107, 3041，3027, 3013, 2766, 2723, 2610, 1895, 1614, 1607, 1587, 1511, 1414, 1395, 1337, 1319, 1301, 1287, 1248, 1230, 1215, 1202, 1187, 1157, 1148, 1130, 1110, 1060, 1042, 1018, 1005,980,975,959, 940, 917, 853, 844, 831, 803, 785, 766, 752, 743, 718, 640, 613, 553, 536, 526, 509, 499, 455及 429cm.1。 23. —種製備如申請專利範圍第20、21或22項之多菲地賴 得多晶型物P143之方法，其包含其包含將任何其他形 式之多菲地賴得（包括此等形式所構成之混合物）溶解 於甲醇内’再將所得溶液施加於一矽膠管柱中，以曱 本紙張尺度適用中國两家揉率（CNS )八4乳格（210X297公簸） ----------裝-----訂—-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -40- ά 49 58 9 AS B6 C8 D8 々、申請專利範圍 醇洗脫該管柱，並將洗出液濃縮至乾以獲得產物。 24. —種用於治療心律不整之藥學組成物，其包含一有效 量之如申請專利範圍第〗4至16及20至22項中任一項之 多菲地賴得多晶型物PI 62a或P143，以及一藥學上可接 受之稀釋劑或載劑。 25. —種用於治療心臟衰竭（特別是充血性心臟衰竭）之藥 學組成物，其包含一有效量之如申請專利範圍第14至16 及20至22項中任一項之多菲地賴得多晶型物pi62a* P143’以及一藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 26. 如申請專利範圍第丨4、丨5或16項之多菲地賴得多晶型 物PI62a ’其係供用作為一藥物。 27. 如申請專利範圍第2〇、21或22項之多菲地賴得多晶型 物P143 ’其係供用作為一藥物。 28. 如申請專利範圍第24或25項之藥學組成物，其係供用 作為一藥物。 29. 如中請專利範圍第卜2、3、14、15 ' 16、2〇、21或22 項中任一項之多晶型物，其中實質純質係表示至少95 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 重量％為純質。 30‘如申清專利範圍第29項之多晶型物，其中實質純質係 表示至少98重量％為純質。 31·如申清專利範圍第30項之多晶型物，其中實質純質係 表示至少99重量％為純質。 本紙張尺度逍用中8國家橾率（CNS ) A4規格（210X：297公釐） -41