SA98190834B1 - أشكال متعددة من دوفيتيليد dofetilide polymorphs - Google Patents
أشكال متعددة من دوفيتيليد dofetilide polymorphs Download PDFInfo
- Publication number
- SA98190834B1 SA98190834B1 SA98190834A SA98190834A SA98190834B1 SA 98190834 B1 SA98190834 B1 SA 98190834B1 SA 98190834 A SA98190834 A SA 98190834A SA 98190834 A SA98190834 A SA 98190834A SA 98190834 B1 SA98190834 B1 SA 98190834B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- dofetilide
- tak tak
- polymorph
- mentioned
- treatment
- Prior art date
Links
- IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N dofetilide Chemical compound C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=1CCN(C)CCOC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 193
- 229960002994 dofetilide Drugs 0.000 title claims abstract description 191
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 31
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 21
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 7
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 7
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 6
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 6
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 claims description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 6
- 101100029886 Caenorhabditis elegans lov-1 gene Proteins 0.000 claims 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 claims 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims 1
- 235000013524 arak Nutrition 0.000 claims 1
- 235000020053 arrack Nutrition 0.000 claims 1
- 235000015115 caffè latte Nutrition 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 claims 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims 1
- 230000009758 senescence Effects 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZVSKZLHKADLHSD-UHFFFAOYSA-N benzanilide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 ZVSKZLHKADLHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 4
- -1 methanesulfonamido Chemical group 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003226 decolorizating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004889 1-methylethylamino group Chemical group CC(C)N* 0.000 description 1
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000198134 Agave sisalana Species 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000948258 Gila Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 241000949477 Toona ciliata Species 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- SECWMWUAHYCDFD-UHFFFAOYSA-N [I-].[I-].[I-].[I-].C(CCC)[NH3+].C(CCC)[NH3+].C(CCC)[NH3+].C(CCC)[NH3+] Chemical compound [I-].[I-].[I-].[I-].C(CCC)[NH3+].C(CCC)[NH3+].C(CCC)[NH3+].C(CCC)[NH3+] SECWMWUAHYCDFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108700023468 protein-bound SN-C polysaccharide Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Abstract
الملخص: يتعلق هذا الإختراع بالأشكال المتعددة polymorphs النقية تماما دوفيتيليد dofetilide P143 ،P162a ،P162، كما يتعلق. أيضا بعملية التحضير والمركبات التي تحتويها وإستخدامات تلك الأشكال المتعددة polymorphs.،
Description
الا أشكال متعددة من دوفيتيليد DOFETILIDE POLYMORPHS الوصف الكامل خلفية الإختراع:- يتعلق هذا الإختراع بالأشكال المتعددة polymorphs للمركب المعروف بإسم دوفيتيليد dofetilide وبصفة خاصة يتعلق الإختراع بأشسكال متعددة جديدة معروفة بإسم P1622 P162 0143 كما يتعلق أيضاً بعملية لتحضير؛ المركبات التي تحتويها وإستخدامات © تلك الأشكال المتعددة. دوفيتيليد Dofetilide 14 [؛- =Y]-Y) [؛- (ميثان سلفوناميدو) فينوكسي] “N= مثيل إثيل أمينو] إثيل) فنيل] ميثان سلفوناميد؛ N -[4-(2-[2-[4-(methanesulphonamido) phenoxy] -N'- methyl ethyl amino] ethyl) phenyl] methanesulphonamide yo وله التركيب الآتي: a مسلا_السلمسلز_) مس ويبين دوفيتيليد في البراءة الأوربية رقم 87484417 كعامل منظم لضربات القلب غير المنتظمة و يعمل على زيادة مدى التأثير في عضلة القلب cardiac muscle والأنسجة الموصلة conducting tissue وبذلك يزيد فترة عدم الإستجابة للمؤثرات غير الناضجة. وعلى ذلك؛ يعتبر .-_من النوع ]11 من مضادات عدم إنتظام ضربات القلب تبعآ للتقسيم الذي أجراه: Vaughan Williams ("anti Arthythmic Action" E.M Vaughan Williams, Academic Press, 1980). وهو فعال في الأذين atria والبطين ventricles والأنسجة الموصلة conducting tissue سواء خارج أو داخل الجسم؛ ولذلك يستخدم في منع وعلاج عدم إنتظام ضربات القلب على مدى Yo واسع. وأيضاً في البطين ventricles ومنطقة أعلى البطين ventricles شاملة الأذين atria والإنقباض غير المنتظم للبطين Cus ventricles أنه لا يغير السرعة التي عندها تتم «lanl YYTA
© فله خطرآ أقل من الأنواع الأخرى من العقاقير المضادة لعدم إنتظام ضربات القلب (خاصة النوع (IT لترسيب أو تكوين عدم إنتظام في ضربات القلب وهو ينتج TU جانبية أقل على الجهاز العصبي . وليس لهذا المركب تأثير سلبي على النشاط العضلي ولذا فهو يتميز على العوامل الأخرى المنظمة لضربات القلب غير المنتظمة في المرضى الذين تعطلت لديهم وظيفة مضخة
fo القلب.
ْ ويوصف إستخدام دوفيتيليد Dofetilide في علاج حالات فشل القلب وبالأخص الإحتقان القلبي الحاد في طلب البراءة الأوربية رقم AAT TVAAA التي تدخل دراستها هنا على سبيل
المرجعية. Ue ما يفضل الدوفيتيليد Dofetilide في شكل كبسولة capsule وحالياً يعتبر
٠ الدوفيتيليد Dofetilide أن له فاعلية كبيرة ولذلك يستخدم في جرعة صغيرة جدآً. وحيث تتم تعبئة كمية صغيرة Tan من العقار لتكوين شكل الكبسولة capsule فمن الضروري أن تكون المادة الفعالة ذات حجم جزيئي صغير وذلك SED من التوصل إلى خليط متجانس.
وتعتبر الطرق المعروفة Gila لتحضير دوفيتيليد Dofetilide والتي تبين في البراءة الأوربية رقم 07 7 صعبة الإنتاج وهي إما أن تنتج Unda من أشكال متعددة من دوفيتيليد
P162b/P136 P162a [P162 Dofetilide ١٠ أو P143 / 0136/ 21625 أو أشكال متعددة من دوفيتيليد Dofetilide 2136 أو 21625 أساسآ ذات قابلية للتبلور في شكل تجمعات و تحتاج ell (بواسطة الطحن أو التحويل إلى مسحوق) للوصول للحجم الجزيئي المطلوب؛ لذاء فإن
: أي من هذه المركبات ليس Gulia مباشرةٌ للاستخدام في شكل كبسولة -capsule الوصف العام للإختراع:-
Lola مناسب ونقي polymorphs الهدف من هذا الإختراع هو إعداد شكل متعدد ٠١ والذي يمكن تحضيره بسهولة وبطريقة إقتصادية وقابلة لإعادة Dofetilide ومبلور من دوفيتيليد ويفضل بدون الحاجة capsule الإنتاج مع الحجم الجزيئي المطلوب للإستخدام في شكل كبسولة لطحن للعقار في عملية الإنتاج.
ومن المدهش أنه قد وجد أن هذا الهدف يمكن تحقيقه بواسطة هذا الإختراع الذي يوفر YO صورة متعددة الأشكال من دوفيتيليد Dofetilide المعروف باسم 7162 كما يعد طريقة مبتكرة محلا
و لتحضيرها. ويتبلور الشسكل المتعدد من دوفيتيليد Dofetilide polymorph 1162 من أسيتونيتريل acetonitrile مائي على شكل قشور/ صفائح مع التوزيع الثابت لحجم جزيني صغير. We بان 9696 من هذه الجزئيات تكون أقل من £0 ميكرومتر حجماً. وعلى ذلك نجد أن هذا الشكل لا يتطلب الطحن قبل الإستخدام في صورة كبسولة capsule كما وأنها Cail لا © تمتص الرطوبة من الهواء الجوي في نطاق واسع من الرطوبات النسبية كما وأنها تكون ثابتة physically Gil a chemically (ils وتمتص بسرعة في داخل الجسم. يمكن تحضيرها بطريقة إنتاجية معتادة بكميات تجارية عن طريق عملية البلورة المبينة في هذا الوصف. ely على ما تقدم؛ يعمل الإختراع الحالي على إعداد شكل متعدد مناسب ونقي تماماً Vs ومبلور لدوفيتيليد Dofetilide 0162 ويتميز بمسح تفاضلي لقياس حراري والذي يبدو بأنه ْ ماص للحرارة عند درجة حوالي o2V1Y ويتميز أيضاً دوفيتيليد P162 Dofetilide متعدد الأشكال بنموذج إنكسار أشعة إكس لمسحوق (PXRD) نحصل عليه من إشعاع النحاس لأشعة إكس 6[- الفا. (طول موجي = 1,5501 أنجستروم (Angstroms والتي تظهر القمم الأساسية مع Yo الفواصل المتباعدة عند تهل:؛ لكت لاكعف يكت املا غارف تفارك أخلارف of 014 امرك ارك GFF (YT (,Y0N تفرك FLIVE FATT F000 (FT. كلام (FAL (FEY E خا GF, X00 الااركت IVA CLVVT OY ALY 0X, £18 (YET (OY, EAY (Y,0.F (Y,00V (040A تقاركت مارت SPY وبتميز دوفيتيليد متعدد الشكل Dofetilide polymorph علاوة على ذلك بطيف الأشعة Yo تحت الحمراء (IR) ك mujol مطحونة والتي تظهر مناطق الإمتصاص عند د لبك كلااات شقك (ITV) تحمل ندال AFT AYIA امسن نعل نعل الكل IY) كك ONY) تكلا كبلك قنك خف نكت «YY )¢ فققى 411( على (AYO ىق اقل CAVA (AYO علالا0 اللا LOY دكت (OYA (OFA (004 (OAT كدف £99( )£1( 59١ سنتيمتر '. محلا
—o— أن يكون متاحاً بواسطة P162 Dofetilide polymorph يمكن لدوفيتيليد متعدد الشكل الأكتشاف المدهش عن طريق بلورة أي شكل من دوفيتيليد من أسيتونيتريل مائي فينتج المركب المطلوب. هذا الإختراع يعطي شكل مناسب ونقي تماماً aqueous acetonitrile ومبلور من دوفيتيليد 1901801108 0162 143ط.
° وسيتم تقدير إذا كانت هذه الأشكال متعددة ليس فقط كمخلقات وسيطية لكن يمكن تخليق أشكال متعددة من دوفيتيليد P162 Dofetilide بواسطة البلورة من أسيتونيتريل مائي aqueous acetonitrile والتي لها نفس الخواص العلاجية.
على أية حال الأشكال المتعددة 01628 0143 «P162b وأيضاً 0136 ليست مناسبة مثل دوفيتيليد متعدد الشكل P162 Dofetilide polymorph للإستخدام في تحضير كبسولة capsule) من الدواء؛ لأن هذه الأشكال المتعددة تتطلب الطحن للحصول على الحجم aad المطلوب. دوفيتيليد متعدد الشكل P162a Dofetilide polymorph 01625 لهما نماذج PXRD وأطياف 18 مشابهة لكن يختلفا في خصائص DSC بالنسبة لدوفيتيليد -P162 Dofetilide وتكون الإختلافات في درجات الإنصهار لهذه الأشكال المتعددة نتيجة لإختلاف درجة Yo عدم الإنتظام للتركيب البلوري لهذه الأشكال المتعددة. ويتميز دوفيتيليد متعدد الشكل 2162 المبلور والنقي Lola بالفحص الدقيق لكمية الحرارة تفاضلياً والتي تظهر أنه ماص للحرارة عند درجة حوالي ١٠٠”م دوفيتيليد متعدد الشكل Dofetilide polymorph 21628 يتميز Lad بنموذج PXRD الناتج من الإشعاع النحاس لأشعة إكس ج1- All Y. (طول موجي = 406 1,5 أنجستروم (Angstroms والتي تظهر القمم الأساسية مع Jal gall المتباعدة عند تغل: V, 008 Yee NYY, Te تغارف كاارف لقع رف (EAT. لامرك of, ET) تارك CE, YEY متاك تفارك تاكارك FLAY (F900 حأ VLYVA GF, A90 GF, 0 FA GF, IVT GY PAE (TEX) (oF EY0 (YoY FLY «Y,009 64 مركت CY, YEA CY, YAY كراآ١ oY, EFF OY, EAT تلاركت AVY Yo 4 لق لت 91,99 LAEA محلا
-+- دوفيتيليد متعدد الشكل 21628 يتميز Lay بطيف الأشعة تحت الحمراء (IR) كل mujol مطحون والتي تظهر مناطق الإمتصاص عند يك أ (YAY كلالكت شكقك الخد أكتمل بلغال لاخكتلت 717 بعلن نلعن سل Ye) YVY ناكد الالك TET تنلا نفيك eo) م نسل كحك 39( ككى (ATE ككى ىق (AYO (AO) اال كلالكت خالا لاعت نكت (OYA (OFA (004 (OAT 049( £99( 411 £70 سنتيمتر '. يتميز دوفيتيليد P143 متعدد الشكل المبلور والنقي Lola يتباين الفحص الدقيق لكمية الحرارة تفاضلياً والذي يظهر أنه ماص للحرارة حتى درجة VEE دوفيتيليد 2143 متعدد الشكل يتميز Lad بتباين إنكسار أشعة إكس والتي نحصل عليها ٠ - بواسطة الإشعاع النحاس لأشضعة إكس 16 - الفا (طول موجي = 1,080 أنجستروم (Angstroms والتي تظهر القمم الأساسية مع الفواصل المتباعدة عند :dA° 4ك 4,007( كارف حكلارك تارف اعرف دلارف نارف 6,990 الاك دلاذرك 079,£( (£,YTY كارك قذارك كندل oF ACE دلاركت FLTAY FT) كفك OY FAY GY EAT ناا لاض الات OF AY (FIFO كرات Yo تلقل 4.0 (Y, تعخركت للأخرك CY, TAG GY, AY ارت YL0TY SY, TOA دوفيتيليد متعدد الشكل P143 Dofetilide polymorph يتميز أيضاً بطيف الأشعة تحت الحمراء (IR) مثل ك mujol مطحون والتي تظهر مناطق الإمتصاص عند تك لا اخ نا اا دك ككلاكت “الات لكك VAIO ذاخكك ضكد (YOAY نع اكاك مجعد ال كاعد YAY (IF) فكت ٠ ناجل داك كاك NAY للعلا ملكت .“لل نبللل بقل YA OEY (Vero نلق علاق حفق نلق (AVY عل (EAA لل ل VOY (YAN (VAS (VIA (VEY نلك (IT لاعف (OFT حلاف 044( £99( £00 و ؟؟ سنتيمتر CT ويعني المصطلح "نقي “substantially pure Lils عندما يستخدم بالإرتباط مع دوفيتيليد متعدد الشكل (P1622 0162 Dofetilide polymorph 0143 9695# من الوزن على الأقل Yo ثقيا. محلا
—y— ويفضل أن تعني عبارة 'نقيا تماما” على الأقل 1698 من الوزن وللأفضلية أكثر تعني على الأقل 9694 من الوزن نقي. ببلورة أي شكل P162 Dofetilide polymorph يمكن تحضير دوفيتيليد متعدد الشكل آخر من دوفيتيليد يحتوي على مخلوط عديد الشكل منه؛ من أسيتونيتريل مائي من الحجم أسيتونيتريل: ماء ١,8 :49,5 إلى ٠,89 1940 يفضل من «aqueous acetonitrile ه٠ ويستخدم الماء كمذيب للتبلور. acetonitrile: water -acetonitrile:water ele من الحجم أسيتونيتريل: ١ 199 ويفضل أكثر حوالي بإذابة شكل آخر 21628 Dofetilide polymorph يمكن تحضير دوفيتيليد متعدد الشكل من دوفيتيليد 1001801106 في محلول مائي لقاعدة مناسبة مثل هيدروكسيد صوديوم ويضبط المحلول عند أس هيدروجيني يساوي 8,5 مستخدماً حمض hydroxide sodium ye ونجمع الناتج. وفي هذه العملية hydrochloric acid حمض هيدروكلوريك Jie معدني مناسب وحمض الهيدروكلوريك sodium hydroxide عندما نستخدم هيدروكسيد صوديوم كشائبة. sodium chloride قد يصاحب ذلك بترسيب كلوريد الصوديوم hydrochloric acid يمكن تحضيره بإذابة أي شكل P143 Dofetilide polymorph دوفيتيليد عديد الشكل يوضع المحلول في عمود سليكا cmethanol في ميثانول dofetilide آخر من دوفيتيليد VO وتركز المحلول المروق حتى التجفيف methanol شطف العمود بالميثانول <a silica column تحت ضغط منخفض ليعطي الناتج المتبلر. في البراءة الأوربية رقم Dofetilide وتوصف الطرق الصناعية لتحضير دوفيتيليد الجزء الخاص بالأمثلة المرجعية. by AYE04Y شرح مختصر للرسومات:- | ٠ لأشكال متعددة PXRD د هي نماذج gv dV ev ىت دا de omy الأشكال - أو مخاليط منها. Dofetilide معينة لدوفيتيليد مخططات a VE ذاب» اجو dE EY جك diy الأشكال معت - أو مخاليط منها. dofetilide polymorphs لأشكال متعددة معينة لدوفيتيليد DSC حرارية لأشكال متعددة معينة لدوفيتيليد أو مخاليط منها. TR هي أطياف 71-١١ الأشكال - Yo عمختلا
- الوصف التفصيلي:- لتقدير التأثير الفارماكولوجي pharmacological لمنظم ضربات القلب. للأشكال المتعددة لدوفيتيليد. تستخدم أنسجة قلبية مفصولة من كلب. قواطع وحواجز متشابكة من البطين ventricles وعضلة الحلمات أو ألياف Pukinje تفصل من أي بطين ventricles توضع في © حمام عضوي يحتوي على محلول ملح فسيولوجي physiological salt solution وتستحث (Lue يسجل الفعل الناشئ بإستخدام إلكترود مجهري داخل الخلايا. يسجل تأثير زيادة تركيز دوفيتيليد في الحمام المائي على مدى زيادة تأثير Jad الدواء في فترة عدم الإستجابة (ط516). تقاس فترة عدم الإستجابة بإثارة الخلية بمؤثر خارجي عند مؤثر داخلي صغير على فتراتث فاصلة أقصر بين المؤثرات حتى يفشل المؤثر الخارجي في زيادة فعال التأثير. Ve وتوضح الطرق المستخدمة Lola بواسطة Gwilt M., Arrowsmith J.
E., Blackburn K.
J. et al., "UK-68798. A novel, potent and highly selective class 111 antiarrhythmic agent which blocks potassium channels in cardiac cells", J.
Pharmacol.
Exp.Ther., 256, 318-24 (1991). وتوصف طرق تقدير فعالية دوفيتيليد عديد الشكل في علاج فشل القلب في طلب البراءة Yo الأوربية رقم مخ نتم ويمكن تعاطي الأشكال المتعددة لدوليفيتيد dofetilide polymorphs بمفردها ولكن عموما يتعاطي في مخلوط مع مخفف مقبول صيدليا ناقل منتقى تبعا للمسار المقصود للإعطاء والممارسة الصيدلية القياسية. كمثال: يمكن تعاطيه بالفم في صورة أقراص تحتوي على سواغات Jie النشا starch أو Yo الاكتوز lactose في صورة كبسولة capsule بمفرده أو في صورة مخلوط مع السواغ. أو في شكل شراب أو معلقات تحتوي على عوامل مكسبة للنكهة أو اللون ويستعمل عن طريق الحقن في (Jamal) الوريد أو تحت الجلد. وأفضل إستخدام للإعطاء غير المعوي يكون في شكل محلول مائي معقم sterile aqueous solution والذي يحتوي على مواد أخرى ذائبة مثل الملح salts أو جلوكوز glucose Yo لجعل المحلول متعادل الأسموزية isotonic مع الدم. دوفيتيليد عديد dal محلا
—q- ويمكن تحضير هذا الشكل capsule يفضل إعطاؤه في صورة كبسولة dofetilide polymorphs بخلط دوفيتيليد عديد الشكل سوياً مع نواقل أو سواغات مناسبة مثل سلليولوز بلورة دقيق ثاني أكسيد سيليكون «dried maize ذرة جاف (starch Li «microcrystalline cellulose -magnesium stearate وستيارات ماغنسيوم colloidal silicon dioxide غروي وبالنسبة لإعطاؤه لرجل لمعالجة حالات القلب مثل عدم الإنتظام في ضربات البطين فمن المتوقع للجرعة بالفم ventricles والبطين atria وفوق البطين شاملة الأذين ventricles مجم١ مجم ويفضل من 0,75 إلى ١ VT للمركبات ذات الصيغة )1( أن تتراوح من تؤخذ في جرعة مقسمة على مرتين في اليوم الواحد؛ إذا كان متوسط الوزن للمريض البالغ Lay كجم. لذاء المريض البالغ النموذجي يأخذ نفس الأقراص أو الكبسولات التي تحتوي من ٠ مجم من المادة الفعالة سوياً مع مخفف؛ سواغ أو ناقل مناسب مقبول صيدلاً. ١,5 1,ء إلى 79 0 ٠ تحدث إختلافات تعتمد على الوزن وظروف المرض كما هو معروف لمزاول مهنة الطب. وتوصف الجرعات الملائمة من دوفيتيليد عديد الشكل لعلاج فشل القلسب في البراءة وسيتم تقدير أن الإشارة المعالجة الطبية تعني معالجة شافية؛ LAAT ١١8 الأوربية رقم ممكنة أو واقية. لذاء يقدم هذا الإختراع الآتي: VO أو 0143 مبلور 01628 P162 dofetilide polymorph دوفيتيليد متعدد الشكل -١ ونقي تماما. و 1628 0162 dofetilide polymorph عملية التحضير لدوفيتيليد متعدد الشكل -7" . مبلور ونقي تماما. 3 «dofetilide polymorph P162 أ *- التركيب الصيدلي يشمل دوفيتيليد متعدد الشكل
Wy a مع مخفف أو ناقل مقبول Lala is مبلور 0143 4 P162a .a pharmaceutically acceptable «P162 dofetilide polymorph ؛- التركيب الصيدلاني لدوفيتيليد متعدد الشكل ‘a pharmaceutically acceptable مع مخفف أو ناقل مقبول صيدلياً P143 أو 4 خلا y= مبلور ونقي تماماً للإستخدام P143 أو P162a P162 دوفيتيليد متعدد الشكل —o كدواء؛ ونقي crystalline she dofetilide polymorph إستخدام دوفيتيليد متعدد الشكل - أو 0143 لصناعة عوامل مضادة لعدم إنتظام ضربات القلب. 21628 P162 تماما طريقة لعلاج عدم إنتظام ضربات القلب مشتملة على تعاطي كمية مؤثرة من -١" ° لكائن متضمناً الإنسان إذا كان في حاجة للعلاج. 0143 (P1622 P162 دوفيتيليد مبلور نقي لعلاج حالات 0143 01628 P162 إستخدام دوفيتيليد مبلور ونقي متعدد الشكل —A فشل القلب وبالأخص حالات إحتقان عضلة القلب. طريقة علاج حالات فشل وإحتقان القلب والتي تشمل تعاطي دوفيتيليد متعدد الشكل -4 أو مركب مقبول صيدليا (lla مبلور ونقي 2143 P1622 0162 dofetilide polymorph | ٠ منه؛ لكائن متضمنا الإنسان إذا كان في حاجة لذلك العلاج. /-١ الأمثلة طرق لتحضير للأشكال المتعددة الجديدة لدوفيتيليد متعدد الشكل AY) توضح الأمثلة 01628؛ 2143 والمعروف بإسم دوفيتيليد متعدد الشكل 0162. معدل إنكسار أشعة إكس P162 (DSC) والفحص الدقيق لقياس كمية الحرارة تفاضلاً (IR) والأشعة تحت الحمراء (PXRD) Vo والبيانات لحجم الجزيئات التحليلية للأمثلة الممثلة لهذه الأشكال العديدة تعطي في الجداول من .0=) ١ مثال Dofetilide Polymorph 1162 دوفيتيليد متعدد الشكل ملي) YA+) لتر) وماء YA) acetonitrile يضاف لمحلول مقلب من أسيتونيتريل ٠١ كجم) ويسخن المخلوط لتحقيق إذابة كاملة للمادة الصلبة قد تسخن 7,17( dofetilide! دوفيتيليد' مع الفحم لإزالة الشوائب قبل الإستخدام عن طريق الطريقة التالية. Gas مادة البدء جرام) لمحلول مقلب من أسيتونيتريل 7١ YA,4) dofetilide يضاف دوفيتيليد ملي لتر) ويسخن الخليط لتحقيق إذابة كاملة للمادة VY) ملي لتر) وماء ٠١٠ £0) acetonitrile ض محلا
-١١- تجارية]» 707,49 جرام) وسخن الخليط Ade] BDH) الصلبة. ويضاف كربون نازع للون دقيقة. ١١ sad تحت إرجاع جرام) ٠٠١( تم تحضير وسادة ترشيح مسبقة التغليف بواسطة تعليق مساعدة الترشيح بالإمتصاص على غشاء ورقي ويطرد الراشح وتغسل الوسادة acetonitrile في أسيتونيتريل ملي لتر) حتى يصبح الراشح رائقاً. وتعالج الوسادة ٠٠٠١( acetonitrile باسيتونيتريل © بالإمتصاص حتى تصبح قوية ولكن رطبة ويطرد الراشح ويرشح محلول الدوفيتيليد الساخن خلال الوسادة بالإمتصاص ويبرد الراشح إلى درجة الحرارة المحيطة بالتقليب. يتجمع المعلق في ساعة عند درجة الحرارة المحيطة وتجمع المواد الصلبة بالترشيح VA صورة حبيبات لمدة ملي) ويجفف الناتج تحت ضغط منخفض عند 4060 XY) acetonitrile وتغسل بأسبتونيتريل جرام من المادة. 0Y0,T ليعطي م١١ ٠
CLARCEL-FLO ويرشح المحلول الساخن من خلال وسادة من مساعد الترشيح التالي) وغسلت الوسادة بأسيتونيتريل ١ (علامة تجارية) (والمحضر كما وصف في الهامش
YA وقلب الراشح وبرد إلى درجة الحرارة المحيطة. وتم تحبب المعلق لمدة acetonitrile ساعة عند درجة الحرارة المحيطة وجمعت المادة الصلبة بواسطة الترشيح؛ غسلت بأسيتونيتريل ملي لتر) وجفف الناتج تحت ضغط منخفض عند ١ا*م لأعداد مركب العنوان 460 xY) ٠ كيلوجرام). ¥, £7) مثال ؟
Dofetilide Polymorph P162a دوفيتيليد متعدد الشكل جم) بالتقليب في محلول من هيدروكسيد صوديوم ٠٠١( Dofetilide يذاب دوفيتيليد يعالج المحلول بكربون نازع اللون (Jo ٠٠٠١( في ماء (an Y ©) sodium hydroxide ٠ جم) لمدة نصف ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. ويرشح © ( decolourising carbon بإستخدام حمض Ae 011 يضبط المحلول المرشح إلى أس هيدروجيني carbon الكربون 0 ويتجمع المخلوط ليتحبب لمدة concentrated hydrochloric acid هيدروكلوريك مركز مل) وتذاب المادة الصلبة في ٠٠١ XY) دقيقة. تتجمع المادة الصلبة بالترشيح وتغسل بالماء ملي لتر) ٠٠٠١( ele جم) في YO) sodium hydroxide محلول من هيدروكسيد الصوديوم Yo محلا
-١7- وتعاد المعالجة بالكربون النازع للون decolourising carbon كما سبق. يضبط المحلول المرشح عند اس هيدروجيني pH 8,5 كما سبق. يتجمع المخلوط لمدة 90 (Aids ترشح المادة الصلبة لتطرد وتغسل بالماء وتجفف تحت ضغط منخفض عند ١7*م لتعطي مركب العنوان الل 31 جم). © مثال * (للمقارنة) دوفيتيليد متعدد الشكل Dofetilide Polymorph P162b يذاب دوفيتيليد (p> YV) Dofetilide مع التقليب في أسيتون (aa Yo) acetone عند درجة الحرارة المحيطة. يصفى المحلول بالترشيح من خلال وسادة من مساعد الترشيح CLARCEL-FLO (علامة تجاربة) ويبخر المحلول المرشح تحت ضغط منخفض مع التأكد من ٠٠١( acetone عدم زيادة درجة الحرارة عن ١٠تم. يتبلور المحلول الناتج وبيضاف أسيتون Vo لتعطي مركب OV ملي). المواد الصلبة تتجمع بالترشيح وتجفف تحت ضغط منخفض عند (YAY) العنوان مثال ؛ (للمقارنة)
Dofetilide Polymorph P162b دوفيتيليد متعدد الشكل Vo يسخن دوفيتيليد Dofetilide إلى حوالي **م أعلى من درجة الإنصهار ثم يبرد لدرجة الحرارة المحيطة ليعطي مادة صلبة بلورية شبيهه بالزجاج. ويسخن هذا الزجاج إلى درجة حرارة من ١7"م- "م ليعطي مركب العنوان كمادة صلبة بللورية. ض مثال ه دوفيتيليد متعدد الشكل 1143 Dofetilide Polymorph Y. يذاب دوفيتيليد (an 1+) Dofetilide بالتقليب في ميثانول T+ ++) methanol جم) ويوضح المحلول الناتج في عمود من السيليكا column of silica (نوع 150-1770114 [علامة تجارية]) ويشطف العمود بالميثانول methanol ويركز ١١ لتر من المحلول المشسطوف لتجفف تحت ضغط منخفض لتعطي مركب العنوان كمسحوق يجفف تحت ضغط منخفض عند ٠م )06,8 جم). Yo محلا
ا ١ مثال + دوفيتيليد متعدد الشكل Dofetilide Polymorph P162 يتبلور دوفيتيليد متعدد الشكل P162a Dofetilide polymorph من المحلول المائي للأسيتونيتريل aqueous acetonitrile بطريقة مشابهة لتلك المستخدمة في المثال )١( لبعطي © دوفيتيليد متعدد الشكل -P162 dofetilide polymorph مثال ١7 دوفيتيليد متعدد الشكل Polymorph P162 1001801106 يتبلور دوفيتيليد متعدد الشكل Dofetilide polymorph 11628 من الأسيتونيتريل المائي aqueous acetonitrile بطريقة مشابهة لتلك المستخدمة في المثال and )١( دوفيتيليد ٠ متعدد الشكل -P162 dofetilide polymorph مثال A دوفيتيليد متعدد الشكل Dofetilide Polymorph P162 يتبلور دوفيتيليد متعدد الشكل Dofetilide polymorph 0143 مسن المحلول المائي للأسيتونيتريل aqueous acetonitrile بطريقة مشابهة لتلك المستخدمة في المثال )١( ليعطي ١ دوفيتيليد متعدد الشكل P162 001801106 polymorph At المقارنة ١ أأء oY "ل or "أو ؛ في أمثلة المقارنة الآتية er YOY ءأ١ ٠ “أ و 4 تكرر ظروف البلورة للأمثلة V YY 0 4 و 77 في البراءة الأوربية رقم 94497؟ 7ه ويقدر الشخص الماهر قيمة الطرق الصناعية المستخدمة لتحضير دوفيتيليد dofetilide في كل A BAY) الموصوفة في البراءة ٠ الأوربية رقم AYE044Y ليس لها تأثير على المخلوط الناتج متعدد الشكل/ متعدد الشكل. وسوف تحدد ظروف البلورة المستخدمة فقط هذا. وتحدد درجات الإنصهار بإستخدام جهاز حراري كهربي 0 بالإتصال ببنزانيليد 56028011106 على سبيل مقياس مرجعي. وتعطي بيانات عن DSC (IR PXRD والحجم الجزئي للناتج من أمثلة المقارنة تعطى في الجداول )= فخلا
-١- أ نقاء لدوفيتيليد متعدد الشكل FWY OY ١ ٠ لم يعطي أي من أمثلة المقارنة -P143 P162a 162ل dofetilide polymorph 5-١ يصف مثال المقارنة ؛ تحضير دوفيتيليد بإستخدام المواد الأولية في مثال
AY 7 والأمثلة المقارنة كت كل ا ؟أ ) 45441 في طلب البراءة الأوربي رقم YY (YY (أمثلة المقارنة )١( مثال مقارنة ©
P162b/P136 دوفيتيليد متعدد الشكل ملي) ٠٠١( ethyl acetate جم) في أسيتات الإثيل ©) Dofetilide يعلق دوفيتيليد ٠٠١( أضيف pla دقيقة تحت Yo ويسخن الخليط المقلب إلى درجة حرارة الإرجاع. وبعد ملي) أسيتات إثيل ٠٠١( دقيقة أخرى تضاف ١١ بعد ethyl acetate من أسيتات إثيل (a يرشح المحلول الساخن ويبرد ولكن لا يحدث تبلر. ويسخن المحلول تحت ethyl acetate ٠ الليل عند dish ملي) عن طريق تبخر المذيب؛ ويبرد ويترك ٠٠١( إرجاع؛ ويخفض إلى حجم باردة ethyl acetate درجة حرارة الغرفة. تتجمع البللورات بالترشيح وتغسل بأسيتات إثيل
FeV جم) درجة إنصهار ),Y) وتجفف (درجة الإنصهار المعروفة = 7١٠”م) درجة الإنصهار benzanilide معيار بنزانيليد *
Lo م لجح ) في طلب البراءة الأوربي رقم 494417 له YY و ١١ مثال مقارنة )11( (الأمثلة المقارنة
P162b/P136 Dofetilide Polymorph دوفيتيليد متعدد الشكل 1628/1162 Dofetilide Polymorph خليط شكل متعدد للدوفيتيليد من البراءة الأوربية رقم 45941 7ه- في YY YY يوضح قصور الإنتاجية في المثالين dofetilide بإستخدام الدوفيتيليد ١ حتيقة المر بأنه عند تكرار ظروف البلورة لمثال المقارنة ٠٠ .1628/0162 جم)؛ حصلنا على مخلوط من أشكال متعددة من الدوفيتيليد 700( )٠07454841 من البراءة الأوربية رقم ٠١ و ١١ (الأمثلة المقارنة (Y) مثال مقارن مخلوط P162b/P136 Dofetilide Polymorph دوفيتيليد متعدد الشكل ethyl acetate إلى )+¥ ملي) أسيتات الإثيل Dofetilide من دوفيتيليد (p> ©) أضيف ويقلب ويسخن تحت ضغط منخفض لتحقيق إذابة كاملة. رشح المحلول الساخن؛ يعالج المحلول Yo محلا
-م١- المرشح ب ٠٠١( ملي) هكسان n-hexane gle ليتكون راسب أبيض ويتجمع المعلق عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تتجمع المادة الصلبة بالترشيح وتغسل بهكسان عادي n-hexane وتجفف (7,7 جم)؛ درجة الإنصهار ٠8 ١ح تم *. * معيار بنزانيليد benzanilide (درجة الإنصهار المعروفة (VY درجة الإنصهار ° 4 -دقم. مثال مقارنة (IY) (أمثلة مقارنة ١١ و ٠١ في طلب البراءة الأوربي رقم YE0RAY +( أشكال متعددة من دوفيتيليد P143/P162b/P136 نقص الإنتاجية في الأمثلة ١9 و ٠١ للبراءة الأوربية رقم 5491 7أ توضح حقيقة أن sale) ظروف البلورة لمثال المقارنة ؟ بإستخدام دوفيتيليد Yo) جم)؛ تم الحصول على خليط من ٠ دوفيتيليد متعدد الشكل 5143/01626/0136. مثال مقارنة (7) (مثال المقارنة ١ في طلب البراءة الأوربي رقم 48441 )٠07 دوفيتيليد متعدد الشكل Dofetilide Polymorph P136 تم إضافة ٠١( جم) من دوفيتيليد Dofetilide إلى )+ Yo ملي) أسيتات J ethyl acetate ويقلب المخلوط ويسخن تحت إرجاع يعالج المعلق الناتج بميثانول «methanol VO تنقطة نقطة؛ حتى يحدث إذابة كاملة؛ يرشح المخلوط الساخن ويبرد لكن البلورات لا تتكون. يسخن المحلول تحت إرجاع لتبخير المحلول Sin يصبح بلورات. يبرد المخلوط ويتجمع لمدة أربع ساعات ويرشح ويجفف (7,6 (pa درجة الإنصهار FEA VEY * معيار بنزانيليد 56028011106 (درجة الإنصهار المعروفة (fT درجة الإنصهار 6ح p70 YS مثال مقارن (IF) (مثال المقارنة ١ في طلب البراءة الأوربي رقم 45441 )٠ دوفيتيليد متعدد الشكل Dofetilide Polymorph P62b نقص الإنتاجية في مثال 7 في البراءة الأوربية رقم ١7494949١ توضح بواسطة حقيقة أن sale) ظروف البلورة لمثال المقارنة ¥ بإستخدام دوفيتيليد (ax +) dofetilide تم الحصول على خليط من دوفيتيليد متعدد الشكل -P162b dofetilide polymorph Yo فحتلا
_ يل ١ _ مثال مقارنة ؛ Y]-¥ ) —¢]-N = [؛- ميثان سلفوناميدو] فينوكسي] ~N'= مثيل إثيل أمينو] إثيل) فنيل] ميثان سلفوناميد (دوفيتبليد). N -[4-(2-[2-[4-(Methanesulphonamido) phenoxy]-Nl1methylethylamino Jethyl)phenyl] methanesulphonamide (dofetilide) © O,N nl + O,N ~{Hoenena 0 fr رصبلا ريده + O,N | ص0 9 : بسلا H,N ~Y—oenenpenon—l (in He non—{_H— NHSO,CH, أسملا_7- CH,SO,NH —N (i) مثيل =N- ]= (؛- نيتروفينوكسي) إثيل] - ؛ - نيتروفنيل إثيل أمين (i) N -Methyl-N -]2-) 4-nitrophenoxy)ethyl]-4nitrophenethylamine أضيف إلى )1 ملي) ماء غير متأين Yo) جم) هيدروكلوريد 7- مثيل TE) N= نيتروفينوكسي) 4-nitrophenyl)ethylamine hydrochloridel (jaf Jt) )-2ا لطاعلا (a2 VA) ٠ ؛- ) 7- كلورو إيثوكسي) نبتروبنزين 4-(2-chloroethoxy) nitrobenzene YYRA
١ 7- (pa ١,0 £) كربونات بوتاسيوم لا مائية Y.+1) anhydrous potassium carbonate جم) يوديد بوتاسيوم iodide 001858000 (1,0 جم) رباعي أيوديد بيوتيل أمونيوم عادي tetra-nbutylammonium iodide يسخن المخلوط لمدة ؟ ساعات تحت إرجاع ويبرد لدرجة ٠م. أضف ٠٠١( ملي) أسيتات إثيل ethyl acetate ويقلب لمدة ٠١ دقائق ويتفصل الطور ٠ العضوي ويغسل الطور المائي ب ٠٠١ XY) ملي لتر) أسيتات إثيل ethyl acetate وتغسل الأطوار العضوية المتحدة oly تحت إرجاع إلى حجم يحتوي 7 مل/ جم من مركب العنوان إعتمادا على الناتج النظري) ثم أضف حجمين من الإيثانول ethanol يقلب المحلول ويتجمع عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل تتجمع المادة الصلبة بالترشيح وتغسل بإستخدام ٠٠١ XY) ملي) إيثانول ethanol وتجفف تحت ضغط منخفض عند + ؛*م لتعطي مركب العنوان (4 7٠,7 can Vo 967197). ملاحظات J.
Med, Chem., 33, 873-7 (1990) -١ J.
Org.
Chem. 49, 3114-21(1984) -" N (i مثيل sisal) -©( —¥] -N- فينوكسي) إثيل] -؛ - نيتروفنيل إثيل أمين (ii) N -Methyl-N -[2-(4- aminophenoxy) ethyl]-4aminophenethylamine ٠ أضف إلى Yoo) ملي) ميثانول methanol المركب من الجزء Y +) (i) جم) و %0 وزن/ وزن بالاديوم - كربون palladium-on-carbon (يحتوي (ele 969 ٠ )+ جم) يقلب المخلوط وتمت هدرجته عند ٠١ باوند / بوصة مربعة EVE) كيلو باسكال) حتى توقف إمتصاص الهيدروجين. ويرشح الحفاز ويغسل بالميثانول ٠٠١ XY) methanol ملي) ويغسل ٠ _المحلول المرشح ويتطاير ليقل الحجم تحت ضغط منخفض. المذيبات المتبقية تستبدل بالطولوين toluene بالتقطير التجزيني ولإكمال هذه العملية يضبط المحلول إلى )£00 ملي) بإستخدام طولوين toluene (0 80 ملي هي الحجم النهائي المستخدم من الطولوين) يبرد المحلول لدرجة الحرارة المحيطة ويتجمع لمدة 90 دقيقة (في صورة حبيبات) تتجمع المواد الصصلبة بالترشيح وتغسل ب ٠٠١( ملي) طولوين ويخفف تحت ضغط منخفض عند درجة حرارة 60؟”م لإعطاء YO مركب العنوان (%AY aa VOY.) حلا
-١ مثيل إثيل أمينو] إثيل) =N'= [؛- ميثان سلفوناميدو] فينوكسي] =Y]= 7) 1؛- -N (ii) فنيل] ميثان سلفوناميد (دوفيتيليد). (iii) N-[4-(2-[2-[4-(Methanesulphonamido)phenoxy]-N' methyl ethyl amino] ethyl) phenyljmethanesulphonamide (dofetilide) جم) من المركب ؟ ©V, +) مقلب acetonitrile ملي) أسيتونيتريل YYO) إلى Cal ° أضف إلى المخلوط ببطء triethylamine ب )04,0 جم) ثالث إثيل أمين lo sia (ii) بالجزء جم) في )+© ملي) ©V.Y) methanesulphonyl chloride محلول من ميثان سلفونيل كلوريد ٠٠١( دقيقة وينتقع في 0 sad دقيقة'. ويقلب المخلوط Yo خلال acetonitrile أسيتونيتريل ٠١ وقلب المخلوط لمدة Sodium carbonate كربونات صوديوم (aa YY, V) ملي) ماء. أضف ويقطر إلى ele ملي) Yo) دقيقة. يقل المخلوط المتفاعل إلى نصف الحجم بالتقطير. أضف ٠ من حبيبات هيدروكسيد صوديوم (pa 7,0) نصف الحجم مرة أخرى. يبرد المخلوط تضاف ساعات في درجة الحرارة المحيطة". أضسف ¥ sad إلى المخلوط ويقلب sodium hydroxide دقيقة Ye مركز نقطة نقطة خلال hydrochloric acid ملي من حمض هيدروكلوريك © دقيقة تتجمع المادة 9٠0 ويتجمع المخلوط لمدة 0 دقيقة تتجمع المادة الصلبة المخلوط لمدة ملي) ويجفف تحت ضغط منخفض عند ١٠”م لتعطي Ve XY) الصلبة بالترشيح وتغسل بماء Vo .)9649 can 81,4( مركب العنوان ملاحظات 2م أثناء الإضافة. ٠ درجة حرارة خليط التفاعل لا تزيد على -١ يتحقق هذا بالتبخير تحت ضغط منخفض. -" بعد هذه الفترة وإلا يجب إستخدام قاعدة VY يجب التاكد من أن المخلوط له تركيز أكثر من -#* - ٠ أخرى تضاف لتحقيق تركيز أس هيدروجيني مضبوط. يمكن أن تكون أكثر Tels 9694 أن المادة أكثر من HPLC ؛- وضح الفصل الكروماتوجرافي .)١ بواسطة المعالجة بالكربون. (إنظر مثال ١٠؛ ملاحظة Teli
Yo محلا
-١- بيانات تحليلية
PXRD (i مجهزاً بعينات Siemens D5000 powder X-ray نموذج إنكسارات أشعة إكس جهاز متغيرة تلقائيا؛ أداة لقياس الزوايا والإتجاهات ثيتا- ثيتا 01018-0:618؛ فتحات إنحراف شعاع تلقائي؛ موحد لونية ثانوي وعداد الومضات. تحضر العينات للتحليل بواسطة تعبئة المسحوق في © ملي مترء والتي تقطع في نماذج رقائق سيليكون +, YO ملي متر وعمق ١١ فتحات ذات قطر = (طول موجي WK تدار كل عينة أثناء التعرض للأشعة بالنحاس أشعة إكس silicon
Eo / بإستخدام أنبوبة أشعة إكس تعمل عند 40 كيلوفولت (Angstroms أنجستروم 34 © ملي أمبير. التحليل يتم بواسطة مقياس الزوايا والإتجاهات يعمل في نظام خطوات ومعد لمدة ,"559-©97 خلال مدى إثنين - ثيتا قدره ١,07 ثواني لكل خطوة Ye
P162 دوفيتيليد متعدد الشكل PXRD يوضح ١ شكل P162a دوفيتيليد متعدد الشكل PXRD شكل ؟ يوضح
P162b دوفيتيليد متعدد الشكل PXRD شكل 7 يوضح
P143 دوفيتيليد متعدد الشكل PXRD شكل ؛ يوضح ١ لناتج مثال مقارن PXRD شكل 0 يوضح VO أ١ لناتج مثال مقارن PXRD يوضح fo شكل لناتج مثال مقارن ؟ PXRD شكل + يوضح
IY لناتج مثال مقارن PXRD يوضح ١ شكل لناتج مثال مقارن ؟ PXRD يوضح V شكل لناتج مثال مقارن ؟أ PXRD يوضح IV شكل - ٠ 76 لناتج مثال PXRD شكل لاب يوضح ١ لناتج مثال PXRD شكل لاج يوضح
A لناتج مثال PXRD شكل لاد يوضح هو Angstroms والتي يكون 49ل أنجستروم ١ قوائم القمة للأشكال السابقة تعطى في جدول قياس المسافات البينية بين الخطوط و 1/11 هو قياس للشدة النسبية. Yo مكلا
ولا جدول ١ 143 | 7371620 0 | 828 8 10.993 24 21.508 40 21.306 74 21.303 3 9.006 2 10.640 2 10.603 5 10.597 12 8.243 3 7.073 2 7.054 4 7.053 5 6.769 3 5.292 2 5.289 4 5.288 7 5.807 20 5.098 16 5.114 18 5.088 18 5.530 37 4.868 19 5.004 36 4.856 0 | 5375 17 4.580 34 | 4860 3 4.793 5 5.104 0 | 4436 16 4.572 15 4.569 54 4.998 16 4.270 100 | 4431 3 4.504 11 4.735 17 4.250 15 4.260 100 | 4430© 62 | 4575 0 | 4234 14 4.247 17 4.256 33 | 4539 17 4.140 16 4.228 36 4.230 20 | 4237 23 3.961 11 4.153 18 4.133 5 { 4179‘ 9 3.921 16 4.136 28 3.956 41 |4159 11 3.679 0 | 3955 8 3.911 45 |4019 | 19 35281 4 3.870 5 3.866 24 | 3854 6 3.426 9 3.676 15 3.674 4 3.705 6 3.388 4 3.607 3 3.606 7 3.682 4 3.172 17 3.524 24 3.524 18 3.601 4 3.090 5 3.435 7 3.424 © 5 3.562 8 3.040 6 3.421 8 3.384 9 3.482 7 2.895 6 3.384 3 3.309 40 | 3392 5 2.842 3 3.176 2 3.255 18 3.343 4 2.782 6 3.038 3 3.171 22 3.331 3 2.684 7 2.895 4 3.083 6 3.263 6 2.559 3 2.778 9 3.038 5 3.227 5 2.504 3 2.684 6 3.021 3.173 6 2.492 5 2.559 8 2.893 7 3.135 7 2.482 6 2.501 5 2.842 10 3.082 10 2.431 6 2.486 2 2778© 12 3.009 5 2.326 10 2.433 3 2.679 8 2.946 5 2.283 5 2.326 4 2.598 8 2.905 5 2.250 4 2.283 4 2.557 13 2.859 8 2.216 5 2.248 5 2.503 9 2.830 4 2.164 8 2.216 6 2.482 6 2.803 5 2.119 4 2.171 12 2.436 6 2.769 5 2.047 5 2.119 7 2.419 11 2.672 5 1.798 5 2.051 4 2.399 17 2.608 3 1.748 7 1.989 3 2.345 9 2.567 - . 3 1.948 5 2323© YA
-١ ١ — (4d) ١ Jas Reference Reference Reference 3 11.793 25 21.252 26 21.243 1 11.028 1 12.384 3 11.808 6 9.911 2 11.815 2 10.606 2 9.183 2 10.567 6 9.937 1 8.513 4 9.925 2 9.207 1 8.262 2 9.135 2 8.540 7.715 4 7.721 2 8.317 4 6.638 2 7.042 8 7.755 ١ 7.049 2 6.633 2 6.280 9 6.237 7 6.300 4 6.658 1 5.874 7 6.229 10 6.309 11 5.610 7 5.603 10 6.243 12 5.411 8 5.418 10 5.624 25 . 5.159 21 5.147 9 5.428 100 4.968 20 5.078 22 5.170 6 4.653 55 4.966 18 5.081 4.586 31 4.850 84 4.977 12 4.516 24 4.569 26 4.857 46 4.426 19 4.546 8 4.662 24 4.263 100 4.426 26 4.583 19 4.144 29 4.255 13 4.518 43 4.082 26 4.137 100 4.432 23 4.025 28 4.088 44 4.263 12 3.924 18 4.027 28 4.145 13 3.857 14 3.969 39 4.0903 10 3.835 19 3.936 24 4.031 22 3.783 13 3.859 15 3.966 16 3.760 12 3.840 21 3.943 3 3.655 17 3.779 19 3.858 6 3.614 8 3.670 22 3.782 3 3.495 9 3.617 10 3.670 18 3.420 16 3.520 7 3.628 12 3.363 16 3.422 7 3.612 3 3.317 12 3.368 14 3.522 13 3.216 6 3.311 20 3.425 12 3.1565 9 3.217 15 3.370 7 3.113 10 3.158 11 3.222 5 3.063 7 3.116 13 3.164 3 3.022 8 3.048 10 3.123 5 2.950 9 2.901 10 3.109 ملحوظة :- -١ حذفت القمم التي ترجع إلى عدم نقاوة كلوريد الصوديوم —Y مخلوط شكل متعدد من دوفيتيليد 1625/2136[ © “#- مخلوط شكل متعدد من دوفيتيليد P162b/P136 ؛- مخلوط شكل متعدد من دوفيتيليد P136 غمحت لا
Y Y -— _— جدول ١ (بقية) Reference Reference Reference 29 21.346 15 21.514 20 21.415 2 10.617 3 9.939 2 10.615 4 7.064 3 8.302 3 7.054 4 5.295 3 7.755 3 5.286 17 5.093 3 7.039 18 5.087 34 4.857 3 6.819 34 4.859 18 4.573 6 6.299 4 4.775 100 4.431 4 5.865 17 4.571 28 4.237 5 5.607 100 4.430 17 4.137 23 5.409 20 4.237 23 3.956 13 5.163 16 4.135 3.867 22 5.080 22 3.958 11 3.676 28 5.025 7 3.907 4 3.602 ° 40 4.975 4 3.861 3.524 34 4.852 10 3.675 8 3.423 9 4.749 4 3.607 7 3.384 26 4.577 19 3.524 5 3.173 28 4.548 6 3.420 6 3.088 100 4.429 6 3.386 9 3.038 31 4.259 3 3.309 8 2.892 25 4.214 3 3.175 6 2.850 24 4.156 5 3.076 3 2.778 27 4.141 8 3.039 4 2.682 26 4.097 8 2.895 4 2.599 22 4.031 5 2.848 5 2.555 17 3.866 5 2.836 6 2.503 14 3.782 4 2.777 7 2.483 11 3.687 4 2.682 9 2.433 20 3.521 4 2.599 6 2.322 16 3.417 5 2.556 6 2.245 11 3.340 5 2.500 11 2.216 8 3.229 6 2.481 5 2.163 9 3.161 9 2.431 6 2.118 10 3.018 5 2.398 5 2.052 10 2.910 5 2.324 - - 10 2.899 4 2.277 - - 11 2.844 6 2.245 - - 8 2.744 9 2.215 - - 7 2.714 4 2.161 - - 10 2.681 6 2.116 -١ مخلوط شكل متعدد من دوفيتيليد P162a/P162 —Y مخلوط شكل متعدد من دوفيتيليد P143/P162b/P136 © *- مخلوط شكل متعدد من دوفيتيليد P162b محلا
جدول ١ (بقية) P162 P162 P162 EXAMPLE 6 EXAMPLE 7 EXAMPLE 8 51 21.422 14 21.547 76 21.318 10.622 2 10.630 6 10.580 7 7.054 3 7.067 6 7.042 8 5.291 5 5.300 7 5.282 16 5.001 15 5.104 16 5.095 37 4.856 29 4.871 33 4.861 3 4.782 3 4.798 4 4.790 4.568 100 4.438 15 4.574 5 4.505 15 4.279 5 4.501 100 4.429 34 4.237 100 4.429 66 4.230 20 4.143 52 4.224 19 | 4132 28 3.964 19 4.137 29 3.956 9 3.921 28 3.956 9 .| 3907 ° 5 3.876 8 3.907 6 3.866 15 3.678 6 3.870 16 3.673 4 3.611 16 3.672 4 3.606 26 3.530 4 3.607 34 3.523 8 3.431 28 3.524 8 3.422 8 3.391 10 3.425 8 3.382 3 3.315 9 3.386 3 3.307 3 3.264 3 3.307 3 3.256 5 3.178 3 3.252 5 3.172 4 3.087 5 3.172 4 3.083 11 3.043 5 3.083 12 3.041 10 2.6 12 3.038 9 3.023 6 2.849 8 3.019 9 2.893 3 2.778 11 2.894 5 2.847 4 2.684 6 2.847 5 2.828 5 2.601 3 2.777 3 2.775 6 2.559 4 2.679 4 2.682 6 2.508 5 2.602 4 2.556 7 2.486 5 2.559 5 2.503 13 2.439 6 2.504 6 2.482 8 2.419 7 2.482 12 2.437 5 2.400 13 2.438 5 2.398 5 2.346 9 2.416 5 2.347 6 2.328 5 2.308 5 2.323 5 2.284 5 2.346 4 2.280 7 2.247 7 2.325 7 2.244 13 2.218 4 2.287
إلا ب) DSC andl الدقيق لقياس كمية الحرارة المتباينة (DSC) يؤدي بإستخدام جهاز Perkin dsc-7 Elmer مجهزا بعينات متغيرة تلقائياً. وتقريبا 7 ملي جرام لكل عينة وزن بدقة في وعاء ألومنيوم )01 ميكرولتر) الذي يغلق © بالثني بغطاء مثقب. تسخن العينات عند ١7*م / دقيقة خلال المعدل 560"م- ٠م مع التنقية بغاز النيتروجين. شكل A يوضح تسجيل التباين الحراري لدوفيتيليد متعدد الشكل P162 شكل 9 يوضح تسجيل التباين الحراري لدوفيتيليد متعدد الشكل 11628 ٠ شكل ٠١ يوضح تسجيل التباين الحراري لدوفيتيليد متعدد الشكل P162b شكل ١١ يوضح تسجيل التباين الحراري لدوفيتيليد متعدد الشكل P143 شكل ١١ يوضح تسجيل التباين الحراري للمثال المقارن ١ شكل NY يوضح تسجيل التباين الحراري للمثال المقارن ١أ شكل VY يوضح تسجيل التباين الحراري للمثال المقارن ١ No شكل hiv يوضح تسجيل التباين الحراري للمثال المقارن IY شكل VE يوضح تسجيل التباين الحراري للمثال المقارن ٠ شكل NE يوضح تسجيل التباين الحراري للمثال المقارن ؟أ شكل ٠4 ب يوضح تسجيل التباين الحراري لمثال + شكل VE ج يوضح تسجيل التباين الحراري لمثال 7 Yo شكل VE د يوضح تسجيل التباين الحراري لمثال A التدرج الحراري للأشكال السابقة موضح في جدول HY فخلا
> g) 5
O 2 =lo £ eo 00 ا وأا ? اس . © Oo
SEB BET 3
ILS
Er hk 3555882: o $
ON ~~ 0 ~~ =f [26 7 hE 3 §¢ q a $e ae 3 o © © ~ >< ~ = 5F [5g [SE 0p jp v8 كد x 8 58 [8% [5% 00 2 on CD > 3 5 2 5
I oO oo ب 5 3 2 ° S030 nL Ral ba Sap Ono Px =r SN وج 8h 286 eat اج | قا Ih 7 BW £0 BY ay sn 7 5 EY ugly sn a £838: عه © 8 88 5:88 © © © ندا 2ه 2 Bf 28245 88 £938 £355858 BElzlisicisispeisnils 3 2 8 يا a a a حلا
>» 3 ب 9 85 2
AE
GE
8 5 it a x39 3 88 8 0 نا 7p) = 0 > 5 وج ب fo 0 __ م < SES > TET > 0 اج LL x Qa wm © 2 4 5
I © SEE —- a20u on on Ch 0 ب oo 03 5 5 5 5 ) v d « ايج ب Palo ا Salo 99 بات 93 < Om _ 9 اكه Hold weld 5 واه Nr
CEB TIC مس مين يخ د » وج وا ماج ذا" و + ~O 32 مقع وا مع قاد ةع واد قاع قاد ع يه ع a, Ne - © Xr © «~ @ ve نه > r ug Sn El Hustla, 5 2 50 a x 009 Sly © ع 9, O بد 2 © ®l, © © Gl, © ع ®
BREE 285 288842888880 6. هونن 0ك LO وه اننا 20 uija. LO uija وك وان 0ك ui 4 (4 ا ا |4 4 «٠ 2 5 « 3 £ = — 3) La > مح نا
الا ج) IR قياس طيف الأشعة تحت الحمراء يؤدى بواسطة مقياس الطيف Nicolet 800 FT-IR المجهز بكاشف 2/01-8. كل الأطياف تكتسب عند دقة eas.
Taw ١ العينات ك mujol مطحونة وتبلل بين شرائح KBr قبل إكتساب الأطياف. © شكل Vo يوضح TR لدوفيتيليد متعدد الشكل 162 شكل ١١ يوضح [R لدوفيتيليد متعدد الشكل P162a شكل VV يوضح IR لدوفيتيليد متعدد الشكل P162b شكل YA يوضح [R لدوفيتيليد متعدد الشكل 143 شكل ١9 يوضح IR لمثال مقارنة ١ ٠ شكل Yo يوضح 14 لمثال مقارنة ؟ شكل Yr يوضح 18 لمثال مقارنة ؟ قوائم القمم للأشكال 71-١١ توضح في جدول “ والذي به يسجل رقم للموجة (em™) لكل قمة. قوائم القمة من ١8-١ موضحة Lad في جدول ؛ والذي به يسجل رقم للموجة (em) ونسبة الإنتقال (%T) لكل قمة. VATA
-7 سم Yds MEEH 00١ (") y (*) yp اد | | Tse aes wen
EE الدع EY Ee
Lb Teme [Tame
Lb Teer Te ساد Tees
LL Jee 2001 | owns [amo | owes | aso [sons ova | oes | ames | | ames | ave [ams ال fees اد | meme ame
EERE won Jona [ser | | ا مسر | اد [ema فهر | isos
LL Tew Tess | [eae wows [woo [eos | [TT
Lb [ees [reso [ase [aso
Lino Limo Lams | mr [sms
LL Ten [wa [swe [sees فخلا
[roo معد Tees [une | اا ا اننا نس Coe ارا عقا مت TT Toe Town | | | اال الا so | sos [uses | or |r | TT Tom Ls ewe Loe Co [om fa TT TT Tem | TT Toms es owe Loe TT Tews Te Lomo owes on me wn TT افص TTT Tee | ee TT Te TT TTT TT Tem [me | om [wm | فصي as TTT eel | 7 | ا TT Tee es تس TT [ner [ome [er فير TT TTT TT Tm mo | wor [ame | مهي Mims TT Tew oT — كحلا
Tee ل اد سا ا ا ا الا ل الس vst 460 [se | [een | ies | aes | LL Tee [Tee LL Teo [ues | Ties | nose [oss [woz | [we | EL (sh) (sh)
Lb wea] 1 Tews rosie Lose [usa | [sos [oso
Lb Lose | ons وير | eas wows مل [na | |] roy | woe [omar || ess [rosa | rose
LL oe oes [oer [os
Lb فر [om ooo | oss [ems | | وس [ome ob ems
CL Doms [oma ms [ms ال oesr [ose | | [eer
Lf Jes
LL me | ees [oes
I
لد I oss Lome Loma | | [ews [
I ET TT
متلا os | ows | oa | [owe | مي | وت
LL Tees [es esa | wiz | ده ses | Leen ll Tew TT
CL [es [es [es [eo wus | wee | wes | wee | mss
Lh Ten ws [wns [wna | | | 1
LL [sma seo | sms | owe we] | we maa | wo [mg | me [mo mse
Tres
Jes lee mews] | | [ mee | | | me
LL mse [ws |] owe ea | ema | woo | | esos | ees [eer [een [es | ass lesa
LL Jena [ene [ens ems | ems |e
Ll Tea sso | ssa | تت | [sea | اد
YATRA
الاسم
[son [soo ||| مذ تسا اا [see | ses | ses | || اد sms [ss | sso | [swe | sme | LT Tess TT ms [sms | swo | | |] LL Tee | 6 | ser | ses | FT ee sow [wos [ao | | | ase | | 00م | CL TT een Tee TT [aoe | wor | | wos | oun | sma | 4307 LT Tes 7
aki gale isios | isios | asia | [soos | وص | sion P162b/P136 مخلوط شكل متعدد من دوفيتيليد -١
"- مخلوط شكل متعدد من دوفيتيليد 1625/0136
"- مخلوط شكل متعدد من دوفيتيليد P136
فخلا py جدول ؛ لانن كنا لان لان لان لان الس أن ا لا الل اس sais | 208 | suse | مم [west | mw
LTT ms ene
LL Teer aw اد TT Tama ass
LTT Tw ew wort | ss [mn | نه الم اس
Lb TT Tome اس« TEP متسع toon امل | voor | sas تبسر | «
LT Teas ms
I I TT اعم 1607 | sams ممصا | mast تمد | mam
LT Tee | sas 15029 | seas [15920 | soos [ums | mss
I TT ET
محلا
1463.6 | 23.69 1463.7 16.35 1463.5 | 22.79 | 1464.4* 1324 i ll el el A ا LT Tee es [
LT
1377.7 | 45.67 | 1377.7* | 39.58 1377.7 | 4430 | 1376.9* | 38.60 re en re on
J ET I
ا [ ا ااا ااا EN TT sa كنا سي ااا FT 1 J I A
LT Tene] امم rr متلا
اب Time] || | لد اا Tea ee اا sor | wos [vse | ins [vaso [asso || LT ee am LT Tee Lan nos | stesso | sons || | ثفن | 1054 09s | sus [oso | sso [owe | mn | | LT Tone as mao [ome | a [woe [mm [| |] | تفص TT Twas LT Tiss mm [os [om | | مع wae [oma | 099 يمير LT Teme ول A rR ا اس ass [oes [sm | | | بصق | مه | 9000 اننا لان I I I TT LL Tee [em over | man | 9300 | mae [ome [oa [|] mes | | اله | mon | oss [ross | 255 LT Ten em on || AN ES EE EE I YYTA
ولج اس ل ل ا ول oo | | فيه | من | قي | حص | wis wre Lava [roe | | | مص sors | mos LT Tees [sem امم LT [ms EEE EE ET ايه LT Tose rT LT [ms em LT Ter [es mer wm sews | | HERE (br) [we ons |e | eo | | | | هه | د Ll Tew as LL lesa sn rrr wan | ons | me || rrr mo | sest me | | er I I EE A FT FT 1 محلا
اا see [swe [am | | | دوه متم sna [ess we or | wo lew | | اب | sa | eon LL [ee ee rrr soto | sss | sees | ose | seo [ws | | rrr op ew ee was | wos [wre so [sem | | 07 LT ess we 2( حجم الجزيئات
تحليل Gl Sal aaa يؤدي بواسطة أشضعة ليزر بإستخدام جهاز
Malavern Mastersizer S تضاف )0,+ جم) من كل عينة إلى ٠٠١( ملي) بروبان -"- ول
ويرشح المحلول المشبع (all) تضاف عينة أخرى وتنشر بواسطة موجات فائقة وتتبع بالتقليب.
© ومن القراءات الثلاثة يمكن تحديد القيم المتوسطة للحجم الذري بواسطة D(V,0.9) تحليلات حجم الجزئ الناتجة لدوفيتيليد متعدد الشكل 7162 ولكل النواتج من أمثلة المقارنة oY ؟أ و أ موجودة في جدول )0( جدول * فخلا
ا ملاحظات ١ 7- على النقيض للأشكال من دوفيتيليد (P162 dofetilide كل نواتج أمثلة المقارنة ١ ؟أ و “أ تحتوي مخلوط من مادة دقيقة وكتل ضخمة تزيد عن 8-7 مم في العرض. بعد المعالجة بالموجات لكل هذه النواتج للأمثلة المقارنة GY 7أء ”أ في محلول مشبع؛ تبقى كتل © ضخمة في النواتج للأمثلة المقارنة of) 7أ وهذه تتضمن بتحليلات الحجم الجزيئي وكنتيجة لذلك لا تكون بيانات حجم الجزيئات الناتجة لمنتجات مثال المقارنة ١أ و IY حيث أنه تم تحليل أجزاء أدق فقط. النتائج الموجودة في جدول (*) بالإضافة إلى دوفيتيليد متعدد الشكل 0162 توضح أن مثال المقارنة “أ فقط له 9680 من جزيئاته ذات حجم J من )£0 ميكرومتر). ربما ناتج مثال المقارنة “أ به 9696 من جزيئات أقل من VE) ميكرومتر) والتي تعتبر صغيرة جدا لتكون Vo مناسبة للإستخدام في صورة كبسولة capsule يجب أن تلاحظ أنه لإزالة الكتل الضخمة للمواد من نواتج أمثلة المقارنة ١أء ؟أ و dv نحتاج لخطوة الطحن في عملية الصناعة لكنها غير ضرورية في حالة الأشكال العديدة من دوفيتيليد P162 ملا
Claims (1)
- د علا عناصر الحمابية -١ ١ شكل متعدد من الدوفيتيليد dofetilide polymorph P162 النقي Lila والمبلور crystalline Y ويتمير بمقياس سعري أو حراري للمسح التفاضلي (DSC) الذي تظهر فيه حالة حرارية ماصة V الحرارة endothermic thermal event عند VY 2° ١ ”- شكل متعدد من الدوفيتيليد dofetilide polymorph P162 كما ذكر في عنصر الحماية ١؛ 7 ويتميز بنموذج مسحوق لإنكسار الأشعة السينية 36 (PXRD) ناتج عن الإشعاع بواسطة ¥ النحاس K-alpha; الأشعة السينية X (الطول الموجي 1,087 أنجستروم (Angstroms الذي ؛ - يبدي ad أساسية main peaks مع تباعدات سطحية بينية interplanar spacings عند dA° 5 كت لالكفى قرلا غارف لخدف (£,A0T اكلاف 009,£( c,008 1 ب تفارك كافك تارك كتمارك للخثركت FLATT “فتكت 7,0( لغ فاك ل Ye oF Ye (TAS (FEY الااركت LAEY CYLAQY OF, YY GF, FA GF 0AY A اراك 4 (Y,00V (Y,08A درت YLEVT OY EAY فت 191 ارت ف ارا و JLYYY 5 ١ *- شكل متعدد من الدوفيتيليد dofetilide polymorph P162 كما ذكر في عنصر الحماية 7؛ والذي يتميز كذلك بطيف الأشعة تحت الحمراء على شكل 1و(« مطحون مما يبدي حزم إمتصاص عند (FYE ىت YAY حلأاخكت شسقكك لنلكد كفك العمل AYIA ¢ تتلد فاك نكاد كل األختك لفقتك ١ تل الالنك تغللك تعلاء لكا o نف 1ك Yo YY لكك ¢AY0 AYE ATT ضبق VYY YY E CAVA (AYO (ACY (lov 1 اكت (OYA (OFA (009 (OAT حرف £99( )£7 و )£7 سنتيمتر '. فخلاسو ١ ؛- Adee لتحضير شكل متعدد من الدوفيتيليد dofetilide polymorph P162 كما ذكر في " عنصر الحماية ١وتتضمن بلورة أي شكل آخر من الدوفيتيليد 001801106 متضمنة مخاليط منه؛ YW من أسيتونيتريل -aqueous acetonitrile Sle \ 0-— طريقة كما ذكر في عنصر الحماية of وفيها ل يستعما ¢ من ©, ١ ©: aA إلى ©, 84 : © من 7 الحجم من أسيتونيتريل: -acetonitrile : water ela ١ 4 طريقة كما ذكر في عنصر الحماية ©« وفيها يستعمل من حوالي 48 ١ بالحجم مسن " أسيتونيتريل: ماء -acetonitrile : water ١ 7- مركب Japa مشتمل على شكل متعدد من الدوفيتيليد dofetilide polymorph P162 كما XY ذكرفي عنصر الحماية ١؛ سويا مع مخفف أو ناقل مقبول Waa ٠ pharmaceutically acceptable Y =A \ مركب كما ذكر في عنصر الحماية 7“ ويكون مناسب لتعاطيه بجرعة على شكل كبسولة.capsule ١ ١ 4- طريقة لعلاج عدم إنتظام ضربات القلب متضمنة تعاطي كمية فعالة من شكل متعدد من " الدوفيتيليد dofetilide polymorph P162 كما ذكر في عنصر الحماية ١ أو مركب منه مقبول Y صيدلياً لحيوانات ؛ التي في حاجة إلى ذلك العلاج. -٠١ ١ طريقة لعلاج الفشل القلبي وبالأخص الفشل القلبي الإحتقاني وتتضمن تعاطي كمية فعالة "من شكل متعدد من الدوفيتيليد dofetilide polymorph P162 كما ذكر في عنصر الحماية ١ أو مركب منه مقبول Gana للحيوانات ¢ التي في حاجة إلى ذلك العلاج. خلا-١؛- -١١ ١ شكل متعدد من الدوفيتيليد all dofetilide polymorph P162a تماماً والمبلور والذي ¥ يتميز ب Cua DSC يظهر حالة حرارية ماصة للحرارة عند حوالي VT -١ ١ شكل متعدد من الدوفيتيليد 11628 dofetilide polymorph كما ذكر في عنصر الحماية ١١ " ويتميز baad بنموذج PXRD ناتج عن إشعاع بواسطة K-alphal النحاس؛ أشضعة إكس (طول موجي = 1,060 أنجستروم (Angstroms الذي يبدي قمم أساسية ذات تباعد سطحي ¢ بيني عند تغل: ت١ارالت Yee كم YY EC 0, YARY, 0( قيرف ¢E,08Y (EAT ° تركف ١ ارك CELYEY متاك GY 300 EFT cE oY الاغركت FLYER (Fo YA (FAV OY TAL (FL EYY (Y,EY0 (YoY 1 فمكخاركت (Y,TAL (Y,YVA رات 7 نرت ١١ CYL EYY OY, EAT ارك CYL YAY مكارت تلاركت OY IVY كقثلاركت لات A لتخثرا رو لكترا -١١ ١ شكل متعدد من الدوفيتيليد 01628 dofetilide polymorph كما ذكر في عنصر الحماية ١١ " والذي يتميز كذلك بطيف الأشعة تحت الحمراء على شكل nujol مطحون مما يبدي حزم Y إمتخصاص عند 5ك “دبا لانخك حلاككت (VAY للكك أقفك بلعك لاقل ¢ تا افك نأك ...كك لكك IYO) دكككلت لانت تقلا تلاك لق (Yeo) © لقنا تناكت ¢498 AYE ATT تك YY YYE GAY (AYO (ACY AY (lov 1 اكت (OYA (OFA (004 (OAT كرف £39( )£7 و £70 سنتيمتر OT -١4 ١ عملية لتحضير شكل متعدد من الدوفيتيليد dofetilide polymorph P162a كما ذكر في ¥ عنصر الحماية ١١ وتتضمن إذابة أي شكل آخر من الدوفيتيليد dofetilide متضمناً مخاليط (die YF في محلول مائي من قاعدة؛ مع ضبط المحلول عند أس هيدروجيني 011 إلى حوالي Ae 4 بإستخدام حامض ثم تجميع الناتج. فخلا-١# ١ عملية كما ذكر في عنصر الحماية Vf وفيها تكون القاعدة هي هيدروكسيد الصوديوم.sodium hydroxide Y \ 1- عملية كما ذكر في عنصر الحماية َك وفيها يكون الحامض عبارة عن حامض معدني mineral acid Y مثل حامض الهيدروكلوريك -hydrochloric acid -VY ١ شكل متعدد من الدوفيتيليد 0143 dofetilide polymorph النقي تماماً والمبلور والذي Y يتميز ب DSC وفيه تبدو حالة حرارية ماصة للحرارة عند حوالي ¢¢ )2% —VA ١ شكل متعدد من الدوفيتيليد dofetilide polymorph P143 كما ذكر في عنصر الحماية VY ويتميز Lad بنموذج PXRD ناتج عن إشعاع بواسطة النحاس K-alpha; ؛ أشعة X (طول 7 موجي = 7 ٠,242 أنجستروم (Angstroms الذي يبين قمم مع تباعدات سطحية بينية عند :dA° ¢ 4ن تمرك كارف LV خارف دم دلاارف أنارف (£,99A قالاف دلاد رف كلامرك نتاف £94( تقاف 6,009 كفاركت دراركت لخغاتركت FLY CYL EAY (oY 1 كارت تقاراكت OY EY) تارك التاركت FIVE فتاركت ترركت Y تقل YY OY ALY YAY (Y,A04 (Y 8.0 V,487 اآلاارلت لمارا و نتف —Y4 ١ شكل متعدد من الدوفيتيليد dofetilide polymorph P143 كما ذكر في عنصر الحماية Y ااا والذي يتميز كذلك بطيف الأشعة تحث الحمراء على شكل nujol مطحون مما يبدي حزم 7 إمتصساص عند 711 اكاك الك لك انك ale IF تكااكت أككلاكت للكت ¢ مكخك لكك سكك (YOAV نعف عطاكك فقاك انكد قنك YYAY IF) (YY EA 5 .كك ملكك IY LY لأغلنك YY EA YOY كلكا VEY eT YY 1 ميلك قنك (AA دااى 409( رلك (AVY امع (AEE اتى (AVY فخا لخلا ل (VYA (VEY (YoY نكت كلك (OFT (OOF كف كف £99( £00 و 73ص سنتيمتر '. فخلاسا _ -٠7١ 0 ١ عملية لتحضير شكل متعدد من الدوفيتيليد dofetilide polymorph P143 كما ذكر في ¥ عنصر الحماية OY وتتضمن إذابة أي شكل من الدوفيتيليد dofetilide بما فيه مخاليط منه؛ في ¥ ميثانول cmethanol وإستخدام المحلول الناتج بعمود سبليكا column 511168» وترويق العمود؛ . بميثانول methanol وتركيز المحلول المروق Ja التجفيف لإعطاء الناتج. -7١ ١ مركب صيدلي متضمن شكل متعدد من الدوفيتيليد dofetilide polymorph P162a كما " ذكر في عنصر الحماية Lou ١١ مع مخفف أو ناقل مقبول pharmaceutically accept- Lana able Y —YY ١ طريقة لعلاج إضطرابات القلب وتتضمن إعطاء كمية فعالة من شكل متعدد من الدوفيتيليد 7 21628 كما ذكر في عنصر الحماية ١١ منه مقبول Uae إلى الحيوانات التي في حاجة إلى ذلك العلاج. YY) طريقة لعلاج الفشل القلبي وخاصة الفشل القلبي الإحتقاني؛ وتتضمن إعطاء كمية فعالة من " الشكل المتعدد من الدوفيتيليد dofetilide polymorph P162a كما ذكر في عنصر الحماية ١١ ؟ 41a مقبول pharmaceutically acceptable Wana إلى الحيوانات التي في حاجة إلى ذلك 8 العلاج. ١ 40؟- شكل متعدد كما ذكر في عنصر الحماية ١ حيث أنه نقي بشكل كبير ©9069 بالوزن على 7 الأقل نقي. ١ ©*؟- شكل متعدد كما ذكر في عنصر الحماية YE حيث أنه نقي بشكل كبير 90948 بالوزن على 7 الأقل نقي. 7 YATRA١ +7- شكل متعدد كما ذكر في عنصر الحماية Yo حيث أنه نقي بشكل كبير 90644 بالوزن على 7 الأقل نقي. ١ 77- مركب صيدلي يشمل الشكل المتعدد لدوفيتيليد 0143 dofetilide polymorph كما ذكر في " عنصر الحماية Gs VY مع مخفف أو ناقل مقبول صيدلياً -pharmaceutically acceptable -YA ١ طريقة لعلاج إضطرابات القلب وتتضمن إعطاء كمية فعالة من شكل متعدد من الدوفيتيليد dofetilide polymorph 0143 ¥ كما ذكر في عنصر الحماية ١١ منه مقبول صيدلياً إلى YF الحيوانات التي في حاجة إلى ذلك العلاج. -7١ ١ طريقة لعلاج الفشل القلبي وبالأخص الفشل القلبي الإحتقاني وتتضمن تعاطي كمية فعالة ¥ من شكل متعدد من الدوفيتيليد dofetilide polymorph P143 كما ذكر في عنصر الحماية ١١ YF أو مركب منه مقبول صيدليا للحيوانات ؛ التي في حاجة إلى ذلك العلاج. YYTA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9722662.5A GB9722662D0 (en) | 1997-10-27 | 1997-10-27 | Polymorphs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA98190834B1 true SA98190834B1 (ar) | 2006-08-21 |
Family
ID=10821150
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA98190834A SA98190834B1 (ar) | 1997-10-27 | 1998-11-28 | أشكال متعددة من دوفيتيليد dofetilide polymorphs |
Country Status (47)
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10019067C1 (de) * | 2000-04-18 | 2001-10-04 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System zur Abgabe von Dofetilid und seine Verwendung |
| US7326772B2 (en) * | 2005-05-12 | 2008-02-05 | Penta Biotech, Inc. | Peptide for assaying hERG channel binding |
| CZ2017772A3 (cs) | 2017-12-01 | 2019-05-29 | Farmak, A.S. | Způsob přípravy N-[4-(2-{[2-(4-methansulfonamidofenoxy)ethyl](methyl)amino}ethyl)fenyl]methansulfonamidu (Dofetilidu) |
| US11696902B2 (en) | 2018-08-14 | 2023-07-11 | AltaThera Pharmaceuticals, LLC | Method of initiating and escalating sotalol hydrochloride dosing |
| US11610660B1 (en) | 2021-08-20 | 2023-03-21 | AltaThera Pharmaceuticals LLC | Antiarrhythmic drug dosing methods, medical devices, and systems |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EG18188A (en) * | 1986-05-01 | 1992-09-30 | Pfizer Ltd | Process for preparation anti-arhythmia agents |
| EP0898964A1 (en) * | 1997-08-19 | 1999-03-03 | Pfizer Inc. | Method for treating heart failure |
-
1997
- 1997-10-27 GB GBGB9722662.5A patent/GB9722662D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-09-10 UA UA2000042087A patent/UA67755C2/uk unknown
- 1998-10-08 TW TW087116747A patent/TW449589B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-10-09 DK DK98965638T patent/DK1027329T3/da active
- 1998-10-09 EA EA200000365A patent/EA002656B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-09 NZ NZ503785A patent/NZ503785A/en unknown
- 1998-10-09 EP EP98965638A patent/EP1027329B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-09 CA CA002307121A patent/CA2307121C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-09 US US09/423,986 patent/US6124363A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-09 JP JP2000517941A patent/JP3569495B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-09 ES ES98965638T patent/ES2190620T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-09 KR KR10-2000-7004471A patent/KR100366167B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-09 HU HU0004735A patent/HUP0004735A3/hu unknown
- 1998-10-09 BR BR9813308-0A patent/BR9813308A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-09 AT AT98965638T patent/ATE232199T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-10-09 CN CNB988106213A patent/CN1146537C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-09 YU YU24000A patent/YU24000A/sh unknown
- 1998-10-09 PL PL340805A patent/PL197379B1/pl unknown
- 1998-10-09 SI SI9830347T patent/SI1027329T1/xx unknown
- 1998-10-09 DE DE69811256T patent/DE69811256T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-09 TR TR2000/01135T patent/TR200001135T2/xx unknown
- 1998-10-09 WO PCT/EP1998/006641 patent/WO1999021829A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-10-09 ID IDW20000767A patent/ID24658A/id unknown
- 1998-10-09 AU AU21512/99A patent/AU737668B2/en not_active Ceased
- 1998-10-09 IL IL13543598A patent/IL135435A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-09 PT PT98965638T patent/PT1027329E/pt unknown
- 1998-10-09 SK SK586-2000A patent/SK5862000A3/sk unknown
- 1998-10-22 PA PA19988462001A patent/PA8462001A1/es unknown
- 1998-10-22 AP APAP/P/1998/001371A patent/AP906A/en active
- 1998-10-23 PE PE1998001003A patent/PE122199A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-10-23 AR ARP980105310A patent/AR015193A1/es unknown
- 1998-10-23 MY MYPI98004829A patent/MY123352A/en unknown
- 1998-10-26 MA MA25313A patent/MA24683A1/fr unknown
- 1998-10-26 ZA ZA9809719A patent/ZA989719B/xx unknown
- 1998-10-26 HN HN1998000165A patent/HN1998000165A/es unknown
- 1998-10-26 UY UY25222A patent/UY25222A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-10-26 DZ DZ980242A patent/DZ2632A1/xx active
- 1998-10-26 TN TNTNSN98193A patent/TNSN98193A1/fr unknown
- 1998-10-27 GT GT199800165A patent/GT199800165A/es unknown
- 1998-10-27 CO CO98062885A patent/CO4970768A1/es unknown
- 1998-11-28 SA SA98190834A patent/SA98190834B1/ar unknown
-
1999
- 1999-01-08 UY UY25341A patent/UY25341A1/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-31 IS IS5426A patent/IS2179B/is unknown
- 2000-04-20 OA OA1200000117A patent/OA11350A/en unknown
- 2000-04-24 BG BG104373A patent/BG64125B1/bg unknown
- 2000-04-27 NO NO20002191A patent/NO325630B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-04-27 HR HR970680A patent/HRP20000247B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-21 HK HK01104340A patent/HK1033933A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100336229B1 (ko) | 열역학적으로 안정한1-(4-카바졸릴옥시)-3-[2-(2-메톡시페녹시)에틸아미노]-2-프로판올의 개질물, 이의 제조 방법 및 이를 함유한 약학조성물 | |
| EP2454238A1 (en) | Crystalline forms of n-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]-quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1, 1-dicarboxamide | |
| CN108558835A (zh) | 一种氘代azd9291的晶型、制备方法及用途 | |
| CN108884080A (zh) | 激酶抑制剂化合物的多晶型、含其的药物组合物及其制备方法和应用 | |
| SA98190834B1 (ar) | أشكال متعددة من دوفيتيليد dofetilide polymorphs | |
| US20210261546A1 (en) | Crystal form of compound for inhibiting the activity of cdk4/6 and use thereof | |
| CN111194312A (zh) | 依地普仑的新盐和固态形式 | |
| EP3515454B1 (en) | Crystalline polymorphic form of 3-hydroxy-4,5-bis-benzyloxy-6-benzyloxymethyl-2-phenyl-2-oxo-2lambda5-[1,2]oxaphosphinane | |
| US20130184347A1 (en) | Acid addition salt of a nortriptyline-gaba conjugate and a process of preparing same | |
| CN109476634B (zh) | 喹唑啉衍生物的盐的晶体 | |
| JP2022517396A (ja) | Ｅｇｆｒ阻害剤の塩、結晶形及びその製造方法 | |
| CA2983475C (en) | Fumarate and crystals of pyridylamine compound | |
| WO2022143907A1 (zh) | 四取代烯烃类化合物的盐型、结晶及其制备方法 | |
| CN113784971B (zh) | 一种egfr抑制剂的晶型及其制备方法 | |
| WO2024051771A1 (zh) | 一种五元并六元杂环化合物的晶型及其制备方法和应用 | |
| CN101119725B (zh) | 化学趋化因子受体拮抗剂的固体形式和其使用方法 | |
| CN117247382A (zh) | 吡啶并嘧啶酮化合物的晶型 | |
| JP2983257B2 (ja) | 新規複素環式化合物及び医薬組成物 | |
| MXPA00004059A (en) | Dofetilide polymorphs | |
| CN115636832A (zh) | 嘧啶并吡咯类化合物的可药用盐、晶型及其制备方法 | |
| CN117794934A (zh) | 吡咯并嘧啶类化合物的晶型及其制备方法 | |
| CN117751121A (zh) | 氨基吡唑并嘧啶化合物的晶体 | |
| CN117466898A (zh) | 氨基吡唑并嘧啶化合物的晶体 | |
| JP2002087962A (ja) | 水易溶性且つ安定性組成物 | |
| TW200944203A (en) | Crystalline form of an antimalarial compound |