CN117751121A - 氨基吡唑并嘧啶化合物的晶体 - Google Patents

氨基吡唑并嘧啶化合物的晶体 Download PDF

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CN117751121A CN202280046317.1A CN202280046317A CN117751121A CN 117751121 A CN117751121 A CN 117751121A CN 202280046317 A CN202280046317 A CN 202280046317A CN 117751121 A CN117751121 A CN 117751121A
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张艳阳
项立伟
朱益忠
刘飞
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Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

提供式(I)所示的氨基吡唑并嘧啶化合物的晶体、制备方法及其在预防和治疗TRK激酶介导的疾病中的用途。

Description

氨基吡唑并嘧啶化合物的晶体
相关申请的引用
本公开要求于2021年07月30日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第202110874030.5号中国专利申请的优先权和权益，在此将其全部内容以援引的方式整体并入文本中。
技术领域
本申请涉及氨基吡唑并嘧啶化合物的晶体、制备方法及其在预防和治疗TRK激酶介导的疾病中的用途。
背景技术
NTRK/TRK(Tropomyosin receptor kinase)为神经营养因子酪氨酸激酶受体，隶属于受体酪氨酸激酶家族。TRK家族主要包括3个成员，NTRK1/TRKA、NTRK2/TRKB和NTRK3/TRKC。完整的TRK激酶包括胞外区、跨膜区和胞内区三个部分。TRK激酶的胞外区与相应的配体结合之后，能够引起激酶构型变化，形成二聚体。TRK激酶的胞内区发生自体磷酸化从而激活自身的激酶活性，进而进一步激活下游的信号转导通路(如MAPK，AKT，PKC等)，产生相应的生物学功能；其中NGF(神经生长因子)结合TRKA，BDNF(衍生的神经营养因子)结合TRKB，以及NT3(神经营养因子3)结合TRKC。
大量的研究表明TRK信号转导通路的活化与肿瘤的发生发展也有很强的相关性，在神经细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌等中都发现了活化的TRK信号蛋白。近几年来多种TRK融合蛋白的发现，更显示了其促进肿瘤发生的生物学功能。最早的TPM3-TRKA融合蛋白是在结肠癌细胞中发现的，在检测的临床病人中约有1.5％的发生率。后来在不同类型的临床肿瘤病人样本如肺癌、头颈癌、乳腺癌、甲状腺癌、神经胶质瘤等中发现了不同类型的TRK融合蛋白，如CD74-NTRK1、MPRIP-NTRK1、QKI-NTRK2、ETV6-NTRK3、BTB1-NTRK3等。这些不同的NTRK融合蛋白在不需要配体结合的情况下，自身处于高度活化的激酶活性状态，因而能够持续性的磷酸化下游的信号途径，诱导细胞增殖，促进肿瘤的发生、发展。持续给药后出现的靶标突变是肿瘤产生耐药性的重要原因，近期临床上已经出现了NTRK突变的病例，寻找新的TRK激酶抑制剂有望解决NTRK突变引起的肿瘤耐药性问题。WO2018077246公开了用作NTRK/TRK抑制剂的式(I)化合物：2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺，用于预防或者治疗TRK酪氨酸激酶受体介导的疾病。
发明内容
一方面，本申请提供式(I)化合物的结晶、或其药学上可接受的盐或其结晶
在一些实施方案中，上述式(I)化合物药学上可接受的盐选自甲磺酸盐、硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐或对甲苯磺酸。
在一些实施方案中，本申请提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐的结晶。
在一些实施方案中，本申请提供式(I)化合物的结晶。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为A型结晶，其的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱中2θ在9.92、11.38或18.72±0.2°处有峰；在一些实施方案中，其XRPD图谱中2θ在9.92、11.38、18.72或19.98±0.2°处有峰；在一些实施方案中，其XRPD图谱中2θ在9.92、11.38、18.72、19.98或27.55±0.2°处有峰；在一些实施方案中，其XRPD图谱中2θ在9.92、11.38、17.55、18.72、19.98、22.56、25.75或27.55±0.2°处有峰；在一些实施方案中，其XRPD图谱中2θ在9.92、11.38、17.55、18.72、19.98、21.18、22.56、23.09、24.00、24.70、25.75或27.55±0.2°处有峰；在一些实施方案中，其XRPD图谱中2θ在9.92、 11.38、14.98、17.55、18.72、19.98、21.18、22.56、25.75、27.23、27.55或28.95±0.2°处有峰。在一些实施方案中，其XRPD图谱中2θ在9.92、11.38、14.98、17.55、18.72、19.98、21.18、22.56、23.09、24.00、24.70、25.75、27.23或27.55±0.2°处有峰。在一些实施方案中，其XRPD图谱中2θ在9.92、11.38、14.98、17.55、18.72、19.98、21.18、22.56、23.09、24.00、24.70、25.75、27.23、27.55或28.95±0.2°处有峰。
在另外一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为A型结晶，其特征是X-射线粉末衍射图谱在选自9.92、11.38、14.98、17.55、18.72、19.98、21.18、22.56、23.09、24.00、24.70、25.75、27.23或27.55±0.2°的2θ值处具有至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、或至少13个特定衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为A型结晶，其特征是X-射线粉末衍射图谱中2θ在9.92、11.38、18.72、19.98±0.2°处有峰，进一步地，在选自14.98、17.55、21.18、22.56、23.09、24.00、24.70、25.75、27.23、27.55或28.95±0.2°的2θ值处具有至少7个、至少8个、至少9个、或至少10个特定衍射峰。
在一些实施方案中，上述A型结晶的XRPD图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表1表示：
表1 A型结晶的XRPD图谱数据
序号 2θ(±0.2°) 相对强度(％) 序号 2θ(±0.2°) 相对强度(％)
1 7.45 2.50 11 23.09 8.5
2 9.92 67.4 12 24.00 10.8
3 11.38 100.0 13 24.70 12.7
4 14.98 5.9 14 25.75 16.5
5 16.64 3.3 15 27.23 17.0
6 17.55 13.2 16 27.55 26.4
7 18.72 64.6 17 28.95 5.9
8 19.98 32.1 18 33.89 4.8
9 21.18 11.7 19 38.10 6.7
10 22.56 13.3
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为A型结晶，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为A型结晶，其DSC图谱在245.55℃处具有吸热峰的起始点。在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为A型结晶，其DSC图谱在245.55℃±5℃、优选245.55℃±3℃处具有吸热峰的起始点。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为A型结晶，其DSC图谱如图2所示。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为A型结晶，其TG图谱如图3所示。
在一些实施方案中，本申请提供了式(I)化合物A型结晶的制备方法，包括将式(I)化合物与溶剂混合溶清，分离固体。
在一些实施方案中，所述溶剂与式(I)化合物体积质量比为5-50mL/g；或者5-40mL/g；或者5-30mL/g；或者5-20mL/g；或者10-20mL/g；或者12.5mL/g。
在一些实施方案中，上述溶剂选自异丙醇、丙酮、乙腈和水中的一种或多种。
在一些实施方案中，上述溶剂选自异丙醇和水的混合。
在一些实施方案中，上述异丙醇和水的体积比选自50:1～1:50；或者10:1～1:10；或者5:1～1:5；或者2:1～1:2；或者1:1～1:1.5。
在一些实施方案中，上述制备方法，在加热至70～90℃条件下进行；或者在加热至80～85℃条件下进行。
在一些实施方案中，上述方法还包括将分离得到的固体进行干燥的步骤；任选地，在40～50℃(优选45℃)、真空条件下进行干燥。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为B型结晶，其的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱中2θ在7.58、18.78或23.57±0.2°处有峰；在一些实施方案中，其XRPD图谱中2θ在7.58、17.03、18.78、21.22或23.57±0.2°处有峰；在一些实施方案中，其XRPD图谱中2θ在7.58、8.80、17.03、18.78、21.22或23.57±0.2°处有峰；在一些实施方案中，其XRPD图谱中2θ在7.58、8.80、14.91、17.03、18.78、21.22、21.90、22.40或23.57±0.2°处有峰；在一些实施方案中，其XRPD图谱中2θ在7.58、8.80、12.06、14.91、17.03、18.78、21.22、21.90、22.40、23.57、25.91或29.25±0.2°处有峰；在一些实施方案中，其XRPD图谱中2θ在7.58、8.80、12.06、14.91、15.10、17.03、18.24、18.78、21.22、21.90、22.40、23.57、24.66、25.91、28.30、28.68、29.25或34.78±0.2°处有峰。
在一些实施方案中，其XRPD图谱中2θ在7.58、8.80、9.60、12.06、14.91、15.10、16.31、17.03、18.24、18.78、21.22、21.90、22.40、22.76、23.57、24.37、24.66、25.91、27.28、28.30、28.68、29.25或34.78±0.2°处有峰。
在另外一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为B型结晶，其特征是X-射线粉末衍射图谱在选自7.58、8.80、12.06、14.91、17.03、18.78、21.22、21.90、22.40、23.57、25.91或29.25±0.2°的2θ值处具有至少7个、至少8个、至少9个、至少10个或至少11个特定衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为B型结晶，其特征是X-射线粉末衍射图谱中2θ在7.58、17.03、18.78、21.22、23.57±0.2°处有峰，进一步地，在选自8.80、12.06、14.91、21.90、22.40、23.57、25.91或29.25±0.2°的2θ值处具有至少5个、至少6个、至少7个特定衍射峰。在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为B型结晶，其特征是X-射线粉末衍射图谱中2θ在7.58、17.03、18.78、21.22、23.57±0.2°处有峰，进一步地，在选自8.80、12.06、14.91、21.90、22.40、25.91或29.25±0.2°的2θ值处具有至少5个、至少6个、至少7个特定衍射峰。
在一些实施方案中，上述B型结晶的XRPD图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表1表示：
表2 B型结晶的XRPD图谱数据
序号 2θ(±0.2°) 相对强度(％) 序号 2θ(±0.2°) 相对强度(％)
1 7.58 60.6 14 21.90 15.0
2 8.80 13.4 15 22.40 16.8
3 11.14 2.4 16 23.57 100.0
4 12.06 12.5 17 24.66 11.6
5 14.91 16.0 18 25.91 13.9
6 15.10 13.1 19 28.30 6.2
7 15.52 3.8 20 28.68 7.9
8 17.03 33.6 21 29.25 13.4
9 18.24 8.1 22 30.01 5.7
10 18.78 73.6 23 33.61 3.6
11 20.91 7.5 24 34.78 8.0
12 21.22 36.5
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为B型结晶，其X-射线粉末衍射图谱如图4所示。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为B型结晶，其DSC图谱在246.30℃处具有吸热峰的起始点。在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为B型结晶，其DSC图谱在246.30℃±5℃、优选246.30℃±3℃处具有吸热峰的起始点。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为B型结晶，其DSC图谱如图5所示。
在一些实施方案中，本申请提供了式(I)化合物B型结晶的制备方法，包括将式(I)化合物与溶剂混合，分离固体。
在一些实施方案中，上述溶剂选自四氢呋喃。
在一些实施方案中，上述四氢呋喃与式(I)化合物体积质量比选自5-50mL/g；或者5-40mL/g；或者5-30mL/g；或者5-20mL/g；或者10-20mL/g；或者10mL/g。
在一些实施方案中，上述制备方法，在加热至50～80℃条件下进行；或者在加热至60～65℃条件下进行。
在一些实施方案中，上述方法还包括将分离得到的固体进行干燥的步骤；任选地，在40～50℃(优选45℃)、真空条件下进行干燥。
另一方面，本申请提供了结晶组合物，其中本申请的上述结晶占结晶组合物重量的50％以上，优选为80％以上，更优选为90％以上，最优选为95％以上。在优选的实施方案中，在所述结晶组合物中，所述结晶选自于由以下结晶所组成的组：式(I)化合物的A型结晶或B型结晶。
另一方面，本申请提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本申请的上述结晶、或其结晶组合物。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包含药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请描述了治疗或预防哺乳动物中TRK激酶介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物(优选人类)给予治疗有效量的本申请的上述结晶、其结晶组合物或者其药物组合物。
另一方面，本申请描述了本申请的上述结晶、其结晶组合物或者其药物组合物在制备预防或者治疗TRK激酶介导的疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请描述了本申请的上述结晶、其结晶组合物或者其药物组合物在预防或者治疗TRK激酶介导的疾病中的用途。
另一方面，本申请描述了用于预防或者治疗TRK激酶介导的疾病的本申请的上述结晶、其晶型组合物或者其药物组合物。
其中，所述TRK激酶介导的疾病选自癌症。
其中，本申请的上述结晶包括式(I)化合物的A型结晶或B型结晶。
X-射线粉末衍射(XRPD)：Bruker D2 X射线衍射仪；靶管-Cu。
热失重分析(TGA)：仪器型号NETZSCH TG 209F3；温度范围：30-500℃；升温速率：10℃/min。
差示扫描量热分析(DSC)：仪器型号METTLER TOLEDO DSC1；温度范围：30-300℃；升温速率：10K/min。
技术效果
本申请所得结晶稳定性高，包括总杂质、最大单杂含量低，杂质种类少，在不同条件下式(I)化合物含量稳定，杂质含量增幅低，基本上不会或不会发生转晶，引湿性低，溶解性好，流动性好便于制剂，杂质的清除效果好。同时，本申请所得的结晶具有良好的体内生物利用度，且不会有明显蓄积；体内分布，在肝脏和肾上腺中分布最多，其次在肾、小肠、胰腺、胃壁等组织中分布较多；耐受性好，毒副作用低(如对心血管系统、呼吸系统、神经系统等的影响低)；可以达到理想的药效。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
需要说明的是，在X-射线粉末衍射光谱中，峰的位置或峰的相对强度可能会因为测定仪器、测定方法/条件等因素而产生差异。对任何特定的晶型，峰的位置可能存在误差，2θ值的测定误差可以为约±0.2°。因此，在确定每种晶型时，应该将此误差考虑在内，在误差内也属于本申请的范围。
需要说明的是，对于同种晶型，DSC的吸热峰出现位置可能会因为测定仪器、测定方法/条件等因素而产生差异。对任何特定的晶型，吸热峰的位置可能存在误差，误差可以为约±5℃，可以为约±3℃。因此，在确定每种晶型时，应该将此误差考虑在内，在误差内也属于本申请的范围。
所述词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
“药学上可接受的辅料”是指与活性成份一同给药的、有利于活性成份给药的惰性物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。所述辅料的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请所述结晶、结晶组合物或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
本申请化合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本申请化合物在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“预防”意为将本申请所述化合物、组合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
在本文中，除非上下文另有明确规定，否则单数术语涵盖复数指代物，反之亦然。类似地，除非上下文另有明确指示，词语“或”意在包括“和”。
除非另有说明，在本文中，参数值应当被理解为由术语“约”修饰。当用术语“约”描述本申请的参数时，术语“约”表示存在的误差值，例如表示在某一特定值的±5％、例如±1％或±0.1％的范围内变化。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本申请的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
本申请所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
附图说明
图1式I化合物的A型结晶XRPD图谱；
图2式I化合物的A型结晶DSC图谱；
图3式I化合物的A型结晶TG图谱；
图4式I化合物的B型结晶XRPD图谱；
图5式I化合物的B型结晶DSC图谱。
具体实施方式
下面的具体实施例的目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本公开。它们不应该被认为是对本公开范围的限制，而只是本公开的示例性说明和典型代表。
下面通过(但是不限于)以下的实施例、试验对本申请作更加详细的描述。
式(I)化合物可以参考WO2018077246中实施例36公开的方法制备获得。
实施例1：式(I)化合物A型结晶的制备
向三口瓶中加入式(I)化合物粗品1g，再加入异丙醇5mL和纯化水7.5mL，加热至80～85℃，逐渐溶清，并在此温度下保持30min，然后自然降至20～25℃析晶12h。过滤，滤饼用适量异丙醇和水(V/V＝1:1.5)混合溶液洗涤。所得滤饼于45℃真空干燥8h，得到式(I)化合物A型结晶(0.70g)。其XRPD图谱如图1所示。其DSC图谱如图2所示。其TG图谱如图3所示。
实施例2：式(I)化合物B型结晶的制备
向25mL三口瓶中加入四氢呋喃10mL，加热至60～65℃，加入式(I)化合物粗品1g，继续搅拌反应2h，自然降温冷却至20～25℃析晶3h。过滤，滤饼用适量四氢呋喃洗涤。所得滤饼于45℃真空干燥8h，得到式(I)化合物B型结晶(0.75g)。其XRPD图谱如图4所示。其DSC图谱如图5所示。
试验例1.结晶稳定性试验
将本申请的式(I)化合物的结晶置于敞口的、适宜的洁净扁形称量瓶中，于60℃条件下放置；或于92.5％RH/25℃条件下放置；或于药品强光照射试验箱(温度25℃，照度5000Lux，近紫外能量85.0μW/cm 2)中放置后，检测样品的晶型和化学纯度(纯度、总杂及最大单杂)。
取式(I)化合物的结晶进行稳定性影响因素(包括高温、高湿、光照)考察试验。
(1)将供试品置于敞口的、适宜的洁净扁形称量瓶中，分别于40℃、60℃温度下放置10天取样；(2)将供试品置于敞口的、适宜的洁净扁形称量瓶中，分别于75％RH/25℃、92.5％RH/25℃、放置10天取样；(3)将供试品分别置于敞口扁形称量瓶中，于药品强光照射试验箱(温度25℃，照度5000Lux，近紫外能量85.0μW/cm 2)中放置10天取样。取上述高温、高湿、光照情况下的样品，精密称定，用乙腈-水(1:1)溶液溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.5mg的溶液，检测纯度及有关物质。
纯度及有关物质检测条件如下：色谱柱为Agilent Eclipse Plus C18(150×4.6mm，3.5μm)；检测波长为260nm；柱温为30℃；进样体积10μL。流动相A为5mmol/L磷酸氢二铵溶液(用磷酸调节pH值至6.0)-乙腈(90:10)，流动相B为5mmol/L磷酸氢二铵溶液(用磷酸调节pH值至6.0)-乙腈(30:70)，流速为每分钟1.0ml，线性梯度洗脱条件如下所示：
实验结果见表3。
表3 A晶型稳定性数据
试验结果表明：本申请得到的式(I)化合物晶型在高温、高湿和光照条件下性状、有关物质、纯度均未发生明显变化。在引湿性方面，式(I)化合物晶型几乎无引湿性，稳定性良好；晶型也未发生转变。
试验例2.吸湿性试验
采用动态水分吸附仪(DVS，Dynamic Vapor Sorption)，在相对湿度0％～90％范围内，测定本申请的式(I)化合物的晶型原料药的吸湿性。
试验例3.溶解度
取适量0.1mol/L盐酸溶液、纯化水、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液，分别加入适量的式(I)化合物的不同晶型的产品，置于37℃的恒温摇床内，分别于2小时、24小时取出，测定产品的表观溶解度和饱和溶解度。结果表明本申请得到的式(I)化合物晶型表观溶解度＞10μg/mL，饱和溶解度＞15μg/mL。
试验例4.固有溶出速率
取本申请的式(I)化合物的结晶约100mg，分别选用0.1mol/L的盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液700ml作为溶出介质，测定药物的固有溶出速率。实验结果表明，在0.1mol/L的盐酸溶液中，本申请的结晶A固有溶出速率为11.1μg·cm -2·min -1。本申请的结晶B固有溶出速率为5.3μg·cm -2·min -1。
试验例5.降解实验
对照组：称取25毫克本申请的式(I)化合物的结晶，加入适量稀释剂(乙腈:水＝1:1，v/v)使样品溶解后，用稀释剂(乙腈:水＝1:1，v/v)将溶液定容至50毫升；取适量该溶液进行检测。
酸降解：称取25毫克本申请的式(I)化合物的结晶，加入1毫升0.1M HCl水溶液，在室温条件下放置24小时后，用1毫升0.1M NaOH水溶液中和。用稀释剂(乙腈:水＝1:1，v/v)将溶液定容至50毫升；取适量该溶液进行检测。
碱降解：称取25毫克本申请的式(I)化合物的结晶，加入1毫升0.1M NaOH水溶液，在室温条件下放置24小时后，用1毫升0.1M HCl水溶液中和。用稀释剂(乙腈:水＝1:1，v/v)将溶液定容至50毫升；取适量该溶液进行检测。结果表明本申请得到的式(I)化合物晶型耐强酸、强碱，具有较好的稳定性。
试验例6.晶习(扫描电镜)
使用扫描电镜观察不同晶型产品的形态。
试验例7.药代动力学试验
小鼠试验：ICR小鼠，随机分组，每组若干只，按10mg/kg剂量灌胃给药。
受试动物给药前禁食12h，给药后4h给食物，实验前后和实验过程中均自由饮水。给药后采血时间点0.25(15min)、0.5(30min)、1、2、4、6、8、10和24小时，于眼眶取血制备待测血浆样品。吸取20μL待测血浆样品和标曲样品，加入含内标的乙腈溶液经蛋白沉淀得到上清液，稀释后用于LC/MS/MS测定，记录色谱图。
大鼠试验：雄性SD大鼠，将大鼠分组，按5mg/kg剂量灌胃给药。
受试动物给药前禁食12h，给药后4h给食物，实验前后和实验过程中均自由饮水。给药后0.25(15min)、0.5(30min)、1、2、4、6、8、10和24小时采血。通过眼底静脉丛取0.3mL全血，置于EDTA-K2抗凝管中。样品于4℃以4000rpm离心5min，血浆转移至离心管中，并放于-80℃保存直到分析。血浆中样品使用蛋白质沉淀法萃取，萃取液通过LC/MS/MS分析，记录色谱图。
比格犬试验：雄性比格犬，适应一段时间后，随机分组，按2.5mg/kg灌胃剂量给药。
受试动物(雄性比格犬)给药前禁食12h，给药后4h给食物，实验前后和实验过程中均自由饮水。给药后，于0.25(15min)、0.5(30min)、1、2、4、6、8、10、24、30、48、72h于前肢静脉取血约0.5mL置于EDTA-K2抗凝真空采血管中，血浆于30min内转移到4℃，4000rpm，10min条件下离心分离血浆。收集全部血浆后立即于-80℃保存待测。吸取50μL待测血浆样品和标曲样品，加入300μL含内标(地西泮20ng/mL)的乙腈溶液，振荡混匀5min，13000rpm离心10min，取上清75μL，加入75μL超纯水稀释，混匀，吸取1μL用于LC/MS/MS测定，记录色谱图。
通过小鼠、大鼠或比格犬体内药物动力学实验评估本申请化合物不同晶型的口服暴露量。

Claims (10)

  1. 式(I)化合物的结晶、或其药学上可接受的盐或其结晶
  2. 如权利要求1所述的式(I)化合物的结晶、或其药学上可接受的盐或其结晶，其中式(I)化合物药学上可接受的盐选自甲磺酸盐、硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐或对甲苯磺酸。
  3. 如权利要求1所述的式(I)化合物的结晶、或其药学上可接受的盐或其结晶，其选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐的结晶；或者，选自式(I)化合物的结晶。
  4. 如权利要求3所述的式(I)化合物的结晶、或其药学上可接受的盐或其结晶，其中式(I)化合物的结晶的XRPD图谱中2θ在9.92、11.38或18.72±0.2°处有峰；
    或者，其XRPD图谱中2θ在9.92、11.38、18.72或19.98±0.2°处有峰；
    或者，其XRPD图谱中2θ在9.92、11.38、18.72、19.98或27.55±0.2°处有峰；
    或者，其XRPD图谱中2θ在9.92、11.38、17.55、18.72、19.98、22.56、25.75或27.55±0.2°处有峰；
    或者，其XRPD图谱中2θ在9.92、11.38、17.55、18.72、19.98、21.18、22.56、23.09、24.00、24.70、25.75或27.55±0.2°处有峰；
    或者，其XRPD图谱中2θ在9.92、11.38、14.98、17.55、18.72、19.98、21.18、22.56、25.75、27.23、27.55或28.95±0.2°处有峰；
    任选地，其XRPD图谱中2θ在9.92、11.38、14.98、17.55、18.72、19.98、21.18、22.56、23.09、24.00、24.70、25.75、27.23或27.55±0.2°处有峰；
    或者，其XRPD图谱中2θ在9.92、11.38、14.98、17.55、18.72、19.98、21.18、22.56、23.09、24.00、24.70、25.75、27.23、27.55或28.95±0.2°处有峰；
    任选地，其XRPD图谱在选自9.92、11.38、14.98、17.55、18.72、19.98、21.18、22.56、23.09、24.00、24.70、25.75、27.23或27.55±0.2°的2θ值处具有至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、或至少13个特定衍射峰；
    或者，其XRPD图谱中2θ在9.92、11.38、18.72、19.98±0.2°处有峰，并且在选自14.98、17.55、21.18、22.56、23.09、24.00、24.70、25.75、27.23、27.55或28.95±0.2°的2θ值处具有至少7个、至少8个、至少9个、或至少10个特定衍射峰；
    或者，其XRPD图谱如图1所示。
  5. 如权利要求3所述的式(I)化合物的结晶、或其药学上可接受的盐或其结晶，其中式(I)化合物的结晶的DSC图谱在245.55℃处具有吸热峰的起始点。
  6. 如权利要求5所述的式(I)化合物的结晶、或其药学上可接受的盐或其结晶，其中式(I)化合物的结晶的DSC图谱如图2所示。
  7. 如权利要求3所述的式(I)化合物的结晶、或其药学上可接受的盐或其结晶，其中式(I)化合物的结晶的XRPD图谱中2θ在7.58、18.78或23.57±0.2°处有峰；
    或者，其XRPD图谱中2θ在7.58、17.03、18.78、21.22或23.57±0.2°处有峰；
    或者，其XRPD图谱中2θ在7.58、8.80、17.03、18.78、21.22或23.57±0.2°处有峰；
    或者，其XRPD图谱中2θ在7.58、8.80、14.91、17.03、18.78、21.22、21.90、22.40或23.57±0.2°处有峰；
    或者，其XRPD图谱中2θ在7.58、8.80、12.06、14.91、17.03、18.78、21.22、21.90、22.40、23.57、25.91或29.25±0.2°处有峰；
    或者，其XRPD图谱中2θ在7.58、8.80、12.06、14.91、15.10、17.03、18.24、18.78、21.22、21.90、 22.40、23.57、24.66、25.91、28.30、28.68、29.25或34.78±0.2°处有峰；
    任选地，其XRPD图谱在选自7.58、8.80、12.06、14.91、17.03、18.78、21.22、21.90、22.40、23.57、25.91或29.25±0.2°的2θ值处具有至少7个、至少8个、至少9个、至少10个或至少11个特定衍射峰；
    或者，其XRPD图谱中2θ在7.58、17.03、18.78、21.22、23.57±0.2°处有峰，并且在选自8.80、12.06、14.91、21.90、22.40、23.57、25.91或29.25±0.2°的2θ值处具有至少5个、至少6个、至少7个特定衍射峰。
  8. 一种结晶组合物，所述结晶组合物包含权利要求1-7任一项所述的结晶，其中，所述结晶占所述结晶组合物重量的50％以上，优选为80％以上，更优选为90％以上，最优选为95％以上。
  9. 一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-7任一项所述的结晶、或权利要求8所述的结晶组合物；任选地，还包含药学上可接受的辅料。
  10. 权利要求1-7任一项所述的结晶、权利要求8所述的结晶组合物或者权利要求9所述的药物组合物在制备预防或者治疗TRK激酶介导的疾病的药物中的用途；任选地，所述TRK激酶介导的疾病选自癌症。
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