WO2022143907A1 - 四取代烯烃类化合物的盐型、结晶及其制备方法 - Google Patents

四取代烯烃类化合物的盐型、结晶及其制备方法 Download PDF

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radiation
ray powder
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段淑文
陆剑宇
姚婷
胡利红
丁照中
黎健
陈曙辉
张喜全
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正大天晴药业集团股份有限公司
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present application relates to crystals of a class of tetra-substituted olefin compounds, salts thereof, crystals of salts thereof, and preparation methods thereof.
  • breast cancer has become the second most common cancer in the world and the most common cancer in women.
  • the role of the estrogen-estrogen receptor signaling pathway in the development of breast cancer has been identified; and the estrogen receptor (ER) has also developed into the most important biomarker for breast cancer.
  • ER estrogen receptor
  • breast cancer can be divided into estrogen receptor positive breast cancer and estrogen receptor negative breast cancer; among them, estrogen receptor positive breast cancer accounts for more than 70% of the total breast cancer patients. .
  • Endocrine therapy targeting the estrogen-estrogen receptor signaling pathway in breast cancer cells has become the first choice for the treatment of estrogen receptor-positive breast cancer because of its minimal harm and remarkable curative effect.
  • First-line endocrine therapy is mainly aromatase inhibitor (AI).
  • AI aromatase inhibitor
  • letrozole has shown good efficacy in the treatment of estrogen receptor-positive breast cancer, with the application of two types of drugs, estrogen receptor-positive breast cancer has become less effective for aromatase inhibitors. The problem of drug resistance is also becoming more and more prominent.
  • intramuscular fulvestrant also has serious problems with tissue distribution because of its strongly lipophilic structure; only about 50% of breast cancer patients treated with fulvestrant show a clinical response. Also due to poor PK properties, fulvestrant at the currently approved dose cannot achieve complete degradation of ER, especially mutated ER in tissue concentrations, so the treatment for AI-resistant ER-mutated breast cancer is not optimal of. Therefore, the development of drugs with better pharmacokinetic properties and targeting ER-mutated breast cancer remains an unmet medical need.
  • the application provides crystals of a compound of formula (I),
  • the crystalline X-ray powder diffraction pattern of the compound of formula (I) using Cu K ⁇ radiation is represented by 2 ⁇ values at 17.60 ⁇ 0.20°, 19.98 ⁇ 0.20° and 23.41 ⁇ 0.20 There are diffraction peaks at °.
  • the crystalline X-ray powder diffraction pattern of the compound of formula (I) using Cu K ⁇ radiation is represented by 2 ⁇ values at 13.14 ⁇ 0.20°, 16.62 ⁇ 0.20°, 17.60 ⁇ 0.20 There are diffraction peaks at °, 19.98 ⁇ 0.20°, 21.78 ⁇ 0.20°, 22.38 ⁇ 0.20°, 23.41 ⁇ 0.20° and 24.22 ⁇ 0.20°.
  • the crystalline X-ray powder diffraction pattern of the compound of formula (I) using Cu K ⁇ radiation is represented by 2 ⁇ values at 13.14 ⁇ 0.20°, 14.68 ⁇ 0.20°, 16.62 ⁇ 0.20 There are diffraction peaks at °, 17.60 ⁇ 0.20°, 19.98 ⁇ 0.20°, 21.32 ⁇ 0.20°, 21.78 ⁇ 0.20°, 22.38 ⁇ 0.20°, 23.41 ⁇ 0.20°, 24.22 ⁇ 0.20°, 26.46 ⁇ 0.20° and 28.84 ⁇ 0.20° .
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal of the compound of formula (I) using Cu K ⁇ radiation, represented by 2 ⁇ values comprises 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 or more diffraction peaks: 8.56 ⁇ 0.20°, 10.13 ⁇ 0.20°, 12.16 ⁇ 0.20°, 13.14 ⁇ 0.20°, 13.54 ⁇ 0.20°, 14.68 ⁇ 0.20° , 15.68 ⁇ 0.20°, 16.38 ⁇ 0.20°, 16.62 ⁇ 0.20°, 17.24 ⁇ 0.20°, 17.60 ⁇ 0.20°, 18.86 ⁇ 0.20°, 19.22 ⁇ 0.20°, 19.46 ⁇ 0.20°, 19.98 ⁇ 0.20°, 20.89 ⁇ 0.20° , 21.32 ⁇ 0.20°, 21.78 ⁇ 0.20°, 22.38 ⁇ 0.20°, 22.70 ⁇ 0.20°, 23.08 ⁇ 0.20°, 23.41 ⁇ 0.20°, 23.70 ⁇ 0.20°, 24.01 ⁇ 0.20°, 24.22 ⁇ 0.20°, 24.62 ⁇ 0.2 ⁇ 0.20°, 24.62 ⁇
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal of the compound of formula (I) using Cu K ⁇ radiation, represented by 2 ⁇ values comprises 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 diffraction peaks: 13.14 ⁇ 0.20°, 14.68 ⁇ 0.20°, 16.62 ⁇ 0.20°, 17.60 ⁇ 0.20°, 19.98 ⁇ 0.20°, 21.32 ⁇ 0.20°, 21.78 ⁇ 0.20 °, 22.38 ⁇ 0.20°, 23.41 ⁇ 0.20°, 24.22 ⁇ 0.20°, 26.46 ⁇ 0.20° and 28.84 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal of the compound of formula (I) using Cu K ⁇ radiation, represented by 2 ⁇ values comprises 3, 4, 5, 6, 7 or 8 diffraction peaks: 13.14 ⁇ 0.20°, 16.62 ⁇ 0.20°, 17.60 ⁇ 0.20°, 19.98 ⁇ 0.20°, 21.78 ⁇ 0.20°, 22.38 ⁇ 0.20°, 23.41 ⁇ 0.20° and 24.22 ⁇ 0.20°.
  • the crystalline X-ray powder diffraction pattern of the compound of formula (I) using Cu K ⁇ radiation is represented by 2 ⁇ values at about 8.56°, 10.13°, 12.16°, 13.14°, 13.54°, 14.68°, 15.68°, 16.38°, 16.62°, 17.24°, 17.60°, 18.86°, 19.22°, 19.46°, 19.98°, 20.89°, 21.32°, 21.78°, 22.38°, 22.70°, 23.08° , 23.41°, 23.70°, 24.01°, 24.22°, 24.62°, 24.89°, 25.26°, 25.92°, 26.46°, 26.92°, 27.32°, 28.18°, 28.54°, 28.84°, 29.42°, 30.24°, 30.70
  • the peak positions and relative intensities of the diffraction peaks are represented by Table 1 below:
  • the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of the crystal of the compound of formula (I) using Cu K ⁇ radiation is shown in FIG. 1 .
  • the differential scanning calorimetry (DSC) profile of the crystal of the compound of formula (I) has an endothermic peak at 144.92 ⁇ 3°C.
  • the DSC spectrum of the crystal of the compound of formula (I) is shown in FIG. 2 .
  • thermogravimetric analysis curve (TGA) profile of the crystal of the compound of formula (I) exhibits a weight loss of 0.108% at 200.00 ⁇ 3°C.
  • the TGA spectrum of the crystal of the compound of formula (I) is shown in FIG. 3 .
  • the present application provides a method for preparing the crystals of the compound of formula (I), comprising the step of precipitating the crystals of the compound of formula (I) in an ethyl acetate solvent.
  • the present application provides a method for preparing crystals of the compound of formula (I), comprising: adding ethyl acetate to the compound of formula (I), heating and stirring until the solution is clear, cooling and stirring, and precipitating crystals After filtering and drying under reduced pressure, crystals of the compound of formula (I) are obtained.
  • the 2 ⁇ values are expressed at 5.97 ⁇ 0.20°, 7.58 ⁇ There are diffraction peaks at 0.20° and 17.63 ⁇ 0.20°.
  • the 2 ⁇ values are expressed at 5.97 ⁇ 0.20°, 7.58 ⁇ There are diffraction peaks at 0.20°, 16.49 ⁇ 0.20°, 17.63 ⁇ 0.20°, 20.25 ⁇ 0.20°, 22.84 ⁇ 0.20°, 23.99 ⁇ 0.20° and 24.62 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the type I crystal of the hydrochloride salt of the compound of formula (I) using Cu K ⁇ radiation, represented by 2 ⁇ values comprises a compound selected from the group consisting of: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 or more diffraction peaks: 5.97 ⁇ 0.20°, 7.58 ⁇ 0.20°, 11.08 ⁇ 0.20°, 11.38 ⁇ 0.20°, 14.14 ⁇ 0.20 degrees °, 22.84 ⁇ 0.20°, 23.99 ⁇ 0.20° and 24.62 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the type I crystal of the hydrochloride salt of the compound of formula (I) using Cu K ⁇ radiation, represented by 2 ⁇ values comprises a compound selected from the group consisting of: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 or more diffraction peaks: 5.97 ⁇ 0.20°, 7.58 ⁇ 0.20°, 9.83 ⁇ 0.20°, 11.08 ⁇ 0.20°, 11.38 ⁇ 0.20 degrees °, 21.88 ⁇ 0.20°, 22.23 ⁇ 0.20°, 22.84 ⁇ 0.20°, 23.79 ⁇ 0.20°, 23.99 ⁇ 0.20° and 24.62 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the type I crystal of the hydrochloride salt of the compound of formula (I) using Cu K ⁇ radiation, represented by 2 ⁇ values comprises a compound selected from the group consisting of: 3, 4, 5, 6, 7 or 8 diffraction peaks: 5.97 ⁇ 0.20°, 7.58 ⁇ 0.20°, 16.49 ⁇ 0.20°, 17.63 ⁇ 0.20°, 20.25 ⁇ 0.20°, 22.84 ⁇ 0.20°, 23.99 ⁇ 0.20° and 24.62 ⁇ 0.20°.
  • the 2 ⁇ values are expressed at 5.97 ⁇ 0.20°, 7.58 ⁇ 0.20°, 11.08 ⁇ 0.20°, 11.38 ⁇ 0.20°, 14.14 ⁇ 0.20°, 15.30 ⁇ 0.20°, 16.49 ⁇ 0.20°, 17.63 ⁇ 0.20°, 18.44 ⁇ 0.20°, 19.72 ⁇ 0.20°, 20.25 ⁇ 0.20°, 20.66 ⁇
  • the 2 ⁇ values are expressed at 5.97 ⁇ 0.20°, 7.58 ⁇ 0.20°, 9.83 ⁇ 0.20°, 11.08 ⁇ 0.20°, 11.38 ⁇ 0.20°, 12.69 ⁇ 0.20°, 14.14 ⁇ 0.20°, 15.30 ⁇ 0.20°, 16.49 ⁇ 0.20°, 17.63 ⁇ 0.20°, 18.44 ⁇ 0.20°, 19.72 ⁇ Diffraction at 0.20°, 20.25 ⁇ 0.20°, 20.66 ⁇ 0.20°, 21.39 ⁇ 0.20°, 21.88 ⁇ 0.20°, 22.23 ⁇ 0.20°, 22.84 ⁇ 0.20°, 23.79 ⁇ 0.20°, 23.99 ⁇ 0.20° and 24.62 ⁇ 0.20° peak.
  • the X-ray powder diffraction pattern using Cu K ⁇ radiation of the Type I crystal of the hydrochloride salt of the compound of formula (I) is represented by 2 ⁇ values at about 5.97°, 7.58°, 11.08°, 11.38°, 14.14°, 15.30°, 16.49°, 17.63°, 18.44°, 19.72°, 20.25°, 20.66°, 21.39°, 21.88°, 22.23°, 22.84°, 23.99°, 24.62°, 25.15° , 25.74°, 26.19°, 27.03°, 27.43°, 27.88°, 28.52°, 29.08°, 30.08°, 30.47°, 31.51°, 31.94° have diffraction peaks.
  • the X-ray powder diffraction pattern using Cu K ⁇ radiation of the Type I crystal of the hydrochloride salt of the compound of formula (I) is represented by 2 ⁇ values at about 5.97°, 7.58°, 9.83°, 11.08°, 11.38°, 12.69°, 14.14°, 15.30°, 16.49°, 17.63°, 18.44°, 19.72°, 20.25°, 20.66°, 21.39°, 21.88°, 22.23°, 22.84°, 23.79° , 23.99°, 24.62°, 25.15°, 25.74°, 26.19°, 27.03°, 27.43°, 27.88°, 28.52°, 29.08°, 30.08°, 30.47°, 31.51°, 31.94° have diffraction peaks.
  • the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of the type I crystal of the hydrochloride salt of the compound of formula (I) using Cu K ⁇ radiation is shown in FIG. 4 .
  • the differential scanning calorimetry (DSC) pattern of the Form I crystal of the hydrochloride salt of the compound of formula (I) has an endothermic peak at 204.5 ⁇ 3°C.
  • the DSC spectrum of the Form I crystal of the hydrochloride salt of the compound of formula (I) is shown in FIG. 5 .
  • thermogravimetric analysis curve (TGA) profile of the Type I crystal of the hydrochloride salt of the compound of formula (I) has a weight loss of 2.28% at 150.0 ⁇ 3°C.
  • the TGA spectrum of the Form I crystal of the hydrochloride salt of the compound of formula (I) is shown in FIG. 5 .
  • the present application provides a method for preparing type I crystals of the hydrochloride salt of the compound of formula (I), comprising precipitating the crystallisation of the hydrochloride salt of the compound of formula (I) in a mixed solvent of ethyl acetate and water A step of.
  • Form I crystal of the hydrochloride salt of the compound of formula (I) of the present application is prepared by the following method, the method comprising:
  • the molar ratio of the compound of formula (I) to hydrochloric acid is 1:1, or the hydrochloric acid of the compound of formula (I)
  • the salt is a compound of formula (II):
  • a method of preparing Form I crystals of the compound of formula (II), comprising: mixing the crystals of the compound of formula (I) with ethyl acetate and heating until the solution becomes clear, The ethyl acetate solution of hydrochloric acid is added and stirred, and crystallized by cooling, and then filtered and dried under reduced pressure to obtain the type I crystal of the compound of formula (II).
  • the present application also provides Form II crystals of the hydrochloride salt of the compound of formula (I).
  • the 2 ⁇ values are expressed at 9.84 ⁇ 0.20°, 16.76 ⁇ There are diffraction peaks at 0.20° and 20.09 ⁇ 0.20°.
  • the 2 ⁇ values are expressed at 9.84 ⁇ 0.20°, 16.31 ⁇ There are diffraction peaks at 0.20°, 16.76 ⁇ 0.20°, 20.09 ⁇ 0.20°, 22.61 ⁇ 0.20°, 23.65 ⁇ 0.20°, 24.55 ⁇ 0.20°, and 25.32 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the type II crystal of the hydrochloride salt of the compound of formula (I) using Cu K ⁇ radiation, represented by 2 ⁇ values comprises a compound selected from the group consisting of: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 or more diffraction peaks: 9.84 ⁇ 0.20°, 10.59 ⁇ 0.20°, 12.39 ⁇ 0.20°, 12.61 ⁇ 0.20°, 13.99 ⁇ 0.20° , 16.31 ⁇ 0.20°, 16.76 ⁇ 0.20°, 18.31 ⁇ 0.20°, 18.72 ⁇ 0.20°, 19.06 ⁇ 0.20°, 19.55 ⁇ 0.20°, 19.72 ⁇ 0.20°, 20.09 ⁇ 0.20°, 20.77 ⁇ 0.20°, 21.22 ⁇ 0.20° , 22.61 ⁇ 0.20°, 23.04 ⁇ 0.20°, 23.41 ⁇ 0.20°, 23.65 ⁇ 0.20°, 24.55 ⁇ 0.20°, 25.32 ⁇ 0.20°, 26.49 ⁇ 0.20°, 26.90 ⁇ 0.20
  • the X-ray powder diffraction pattern of the type II crystal of the hydrochloride salt of the compound of formula (I) using Cu K ⁇ radiation, represented by 2 ⁇ values comprises a compound selected from the group consisting of: 3, 4, 5, 6, 7 or 8 diffraction peaks: 9.84 ⁇ 0.20°, 16.31 ⁇ 0.20°, 16.76 ⁇ 0.20°, 20.09 ⁇ 0.20°, 22.61 ⁇ 0.20°, 23.65 ⁇ 0.20°, 24.55 ⁇ 0.20°, 25.32 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern using Cu K ⁇ radiation of the Form II crystal of the hydrochloride salt of the compound of formula (I) is represented by 2 ⁇ values at about 9.84°, 10.59°, 12.39°, 12.61°, 13.99°, 16.31°, 16.76°, 18.31°, 18.72°, 19.06°, 19.55°, 19.72°, 20.09°, 20.77°, 21.22°, 22.61°, 23.04°, 23.41°, 23.65° , 24.55°, 25.11°, 25.32°, 26.49°, 26.90°, 27.71°, 28.27°, 28.47°, 29.22°, 29.61°, 30.22°, 31.11°, 31.47°, 34.18° have diffraction peaks.
  • Table 10 The peak positions and relative intensities of the diffraction peaks of the X-ray powder diffraction pattern of the type II crystal of the hydrochloride salt of the compound of formula (I)
  • the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern using Cu K ⁇ radiation of the Form II crystal of the hydrochloride salt of the compound of formula (I) is shown in FIG. 17 .
  • the differential scanning calorimetry (DSC) profile of the Form II crystal of the hydrochloride salt of the compound of formula (I) is at 101.4 ⁇ 3°C, 113.3 ⁇ 3°C and 195.9 ⁇ 3°C has an endothermic peak.
  • the DSC spectrum of the Form II crystal of the hydrochloride salt of the compound of formula (I) is shown in FIG. 18 .
  • thermogravimetric analysis curve (TGA) profile of the Form II crystal of the hydrochloride salt of the compound of formula (I) has a weight loss of 5.48% at 55.0 ⁇ 3°C and a weight loss of 5.48% at 90.0 ⁇ 3°C Weight loss of 9.67%.
  • the TGA pattern of the Form II crystal of the hydrochloride salt of the compound of formula (I) is shown in FIG. 18 .
  • the present application provides a method for preparing the crystal of the hydrochloride salt of the compound of formula (I), comprising the step of precipitating the crystal of type II of the compound of formula (II) in a mixed solvent of ethyl acetate and water.
  • the Form II crystal of the hydrochloride salt of the compound of formula (I) of the present application is prepared by a method comprising:
  • the molar ratio of the compound of formula (I) to hydrochloric acid is 1:1, or the hydrochloric acid of the compound of formula (I)
  • the salt is a compound of formula (II):
  • a method for preparing the type II crystal of the compound of formula (II), comprising: mixing the type I crystal of the compound of formula (II) with ethyl acetate and water and heating and stirring When the solution becomes clear, crystallize by cooling, then filter and dry under reduced pressure to obtain type II crystals of the compound of formula (II).
  • the application provides fumarate salts of compounds of formula (I).
  • the fumarate salt of the compound of formula (I) is in crystalline form.
  • the application provides crystals of the fumarate salt of the compound of formula (I).
  • the X-ray powder diffraction pattern using Cu K ⁇ radiation of the crystalline fumarate salt of the compound of formula (I) is represented by 2 ⁇ values at 5.12 ⁇ 0.20°, 14.99 ⁇ 0.20 There are diffraction peaks at ° and 19.17 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the fumarate salt of the compound of formula (I) using Cu K ⁇ radiation is expressed in terms of 2 ⁇ values at 5.12 ⁇ 0.20°, 9.20 ⁇ 0.20 There are diffraction peaks at °, 14.99 ⁇ 0.20°, 18.08 ⁇ 0.20°, 19.17 ⁇ 0.20°, 21.39 ⁇ 0.20°, 22.57 ⁇ 0.20° and 25.15 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the fumarate salt of the compound of formula (I) using Cu K ⁇ radiation, represented by 2 ⁇ values comprises 3 selected from the following , 4, 5, 6, 7, 8 or more diffraction peaks: 5.12 ⁇ 0.20°, 9.20 ⁇ 0.20°, 12.03 ⁇ 0.20°, 14.99 ⁇ 0.20°, 15.31 ⁇ 0.20°, 16.75 ⁇ 0.20°, 17.62 ⁇ 0.20 degrees °, 25.15 ⁇ 0.20°, 25.78 ⁇ 0.20°, 27.14 ⁇ 0.20°, 28.25 ⁇ 0.20°, 29.54 ⁇ 0.20°, 30.50 ⁇ 0.20°, 31.09 ⁇ 0.20° and 32.16 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the fumarate salt of the compound of formula (I) using Cu K ⁇ radiation, represented by 2 ⁇ values comprises 3 selected from the following , 4, 5, 6, 7 or 8 diffraction peaks: 5.12 ⁇ 0.20°, 9.20 ⁇ 0.20°, 14.99 ⁇ 0.20°, 18.08 ⁇ 0.20°, 19.17 ⁇ 0.20°, 21.39 ⁇ 0.20°, 22.57 ⁇ 0.20° and 25.15 ⁇ 0.20°.
  • the crystalline X-ray powder diffraction pattern of the fumarate salt of the compound of formula (I) using Cu K ⁇ radiation is represented by 2 ⁇ values at about 5.12°, 9.20°, 12.03° degrees There are diffraction peaks at 27.14°, 28.25°, 29.54°, 30.50°, 31.09° and 32.16°.
  • the peak positions and relative intensities of the diffraction peaks are represented by Table 3 below:
  • the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern using Cu K ⁇ radiation of the crystalline fumarate salt of the compound of formula (I) is shown in FIG. 7 .
  • the differential scanning calorimetry (DSC) profile of the crystalline fumarate salt of the compound of formula (I) using Cu K ⁇ radiation has an endothermic peak at 164.5 ⁇ 3°C.
  • the DSC spectrum of the crystalline fumarate salt of the compound of formula (I) is shown in FIG. 8 .
  • thermogravimetric analysis curve (TGA) profile of the fumarate salt of the compound of formula (I) exhibits a weight loss of 0.85% at 140.0 ⁇ 3°C.
  • the crystalline TGA spectrum of the fumarate salt of the compound of formula (I) is shown in FIG. 8 .
  • the present application provides a method for preparing the crystals of the fumarate salt of the compound of formula (I), comprising the step of precipitating the crystals of the fumarate salt of the compound of formula (I) in an acetone solvent.
  • the crystalline fumarate salt of the compound of formula (I) of the present application is prepared by a method comprising:
  • the molar ratio of the compound of formula (I) to fumaric acid is 1 : 1, or the fumarate salt of the compound of formula (I) is the compound of formula (III):
  • a method for preparing the crystals of the compound of formula (III) comprising: mixing the crystals of the compound of formula (I) with acetone and heating until the solution becomes clear, and then adding fumaric acid and stirring, cooling and crystallization, followed by filtration and drying under reduced pressure to obtain crystals of the compound of formula (III).
  • the application also provides maleate salts of compounds of formula (I).
  • the maleate salt of the compound of formula (I) is in crystalline form.
  • the present application also provides crystals of the maleate salt of the compound of formula (I).
  • the X-ray powder diffraction pattern using Cu K ⁇ radiation of the crystalline maleate salt of the compound of formula (I) is represented by 2 ⁇ values at 4.55 ⁇ 0.20°, 18.12 ⁇ 0.20 There are diffraction peaks at ° and 21.18 ⁇ 0.20°.
  • the crystalline X-ray powder diffraction pattern of the maleate salt of the compound of formula (I) using Cu K ⁇ radiation is represented by 2 ⁇ values at 4.55 ⁇ 0.20°, 12.85 ⁇ 0.20 There are diffraction peaks at °, 16.19 ⁇ 0.20°, 16.68 ⁇ 0.20°, 18.12 ⁇ 0.20°, 21.18 ⁇ 0.20°, 22.71 ⁇ 0.20° and 27.31 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystalline maleate salt of the compound of formula (I) using Cu K ⁇ radiation, represented by 2 ⁇ values comprises 3 selected from the following , 4, 5, 6, 7, 8 or more diffraction peaks: 4.55 ⁇ 0.20°, 9.06 ⁇ 0.20°, 10.63 ⁇ 0.20°, 11.00 ⁇ 0.20°, 12.85 ⁇ 0.20°, 13.75 ⁇ 0.20°, 15.96 ⁇ 0.20 degrees °, 24.13 ⁇ 0.20°, 24.55 ⁇ 0.20°, 25.32 ⁇ 0.20°, 25.95 ⁇ 0.20°, 27.31 ⁇ 0.20°, 28.38 ⁇ 0.20°, 28.97 ⁇ 0.20°, 29.62 ⁇ 0.20° and 34.09 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystalline maleate salt of the compound of formula (I) using Cu K ⁇ radiation, represented by 2 ⁇ values comprises 3 selected from the following , 4, 5, 6, 7 or 8 diffraction peaks: 4.55 ⁇ 0.20°, 12.85 ⁇ 0.20°, 16.19 ⁇ 0.20°, 16.68 ⁇ 0.20°, 18.12 ⁇ 0.20°, 21.18 ⁇ 0.20°, 22.71 ⁇ 0.20° and 27.31 ⁇ 0.20°.
  • the crystalline X-ray powder diffraction pattern of the maleate salt of the compound of formula (I) using Cu K ⁇ radiation is represented by 2 ⁇ values at about 4.55°, 9.06°, 10.63° degrees There are diffraction peaks at 25.32°, 25.95°, 27.31°, 28.38°, 28.97°, 29.62° and 34.09°.
  • the peak positions and relative intensities of the diffraction peaks are represented by Table 4 below:
  • the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern using Cu K ⁇ radiation of the crystalline maleate salt of the compound of formula (I) is shown in FIG. 9 .
  • the differential scanning calorimetry (DSC) profile of the crystalline maleate salt of the compound of formula (I) has an endothermic peak at 160.3 ⁇ 3°C.
  • the DSC spectrum of the crystallisation of the maleate salt of the compound of formula (I) is shown in FIG. 10 .
  • thermogravimetric analysis curve (TGA) profile of the crystalline maleate salt of the compound of formula (I) exhibits a weight loss of 1.67% at 140.0 ⁇ 3°C.
  • the crystalline TGA spectrum of the maleate salt of the compound of formula (I) is shown in FIG. 10 .
  • the present application provides a method for preparing the crystals of the maleate salt of the compound of formula (I), comprising the step of precipitating the crystals of the maleate salt of the compound of formula (I) in an ethyl acetate solvent.
  • the crystals of the maleate salts of the compounds of formula (I) of the present application are prepared by a method comprising:
  • the molar ratio of the compound of formula (I) to maleic acid is 1 : 1, or the maleate salt of the compound of formula (I) is the compound of formula (IV):
  • a method for preparing the crystals of the compound of formula (IV) comprising: mixing the crystals of the compound of formula (I) with ethyl acetate and heating until the solution becomes clear, then adding maleic acid and stirring, cooling and crystallization, followed by filtration and drying under reduced pressure to obtain crystals of the compound of formula (IV).
  • the application also provides mesylate salts of compounds of formula (I).
  • the mesylate salt of the compound of formula (I) is in crystalline form.
  • the present application also provides Form I crystals of the mesylate salt of the compound of formula (I).
  • the X-ray powder diffraction pattern using Cu K ⁇ radiation of the Form I crystal of the mesylate salt of the compound of formula (I) is represented by 2 ⁇ values at 5.47 ⁇ 0.20°, 6.25° There are diffraction peaks at ⁇ 0.20° and 16.11 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern using Cu K ⁇ radiation of the Form I crystal of the mesylate salt of the compound of formula (I) is represented by 2 ⁇ values at 5.47 ⁇ 0.20°, 6.25° There are diffraction peaks at ⁇ 0.20°, 16.11 ⁇ 0.20°, 16.64 ⁇ 0.20°, 18.11 ⁇ 0.20°, 19.73 ⁇ 0.20°, 24.22 ⁇ 0.20° and 25.12 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the mesylate salt of the compound of formula (I) in the X-ray powder diffraction pattern using Cu K ⁇ radiation, represented by 2 ⁇ values comprises a compound selected from the group consisting of: 3, 4, 5, 6, 7, 8 or more diffraction peaks: 5.47 ⁇ 0.20°, 6.00 ⁇ 0.20°, 6.25 ⁇ 0.20°, 8.29 ⁇ 0.20°, 9.62 ⁇ 0.20°, 10.88 ⁇ 0.20°, 12.02 ⁇ 0.20°, 12.46 ⁇ 0.20°, 13.81 ⁇ 0.20°, 16.11 ⁇ 0.20°, 16.39 ⁇ 0.20°, 16.64 ⁇ 0.20°, 18.11 ⁇ 0.20°, 18.72 ⁇ 0.20°, 19.73 ⁇ 0.20°, 20.21 ⁇ 0.20°, 21.08 ⁇ 0.20°, 21.41 ⁇ 0.20°, 22.80 ⁇ 0.20°, 23.45 ⁇ 0.20°, 24.22 ⁇ 0.20°, 24.55 ⁇ 0.20°, 25.12 ⁇ 0.20
  • the X-ray powder diffraction pattern of the mesylate salt of the compound of formula (I) in the X-ray powder diffraction pattern using Cu K ⁇ radiation, represented by 2 ⁇ values comprises a compound selected from the group consisting of: 3, 4, 5, 6, 7 or 8 diffraction peaks: 5.47 ⁇ 0.20°, 6.25 ⁇ 0.20°, 16.11 ⁇ 0.20°, 16.64 ⁇ 0.20°, 18.11 ⁇ 0.20°, 19.73 ⁇ 0.20°, 24.22 ⁇ 0.20° and 25.12 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern using Cu K ⁇ radiation of the Form I crystal of the mesylate salt of the compound of formula (I) is represented by 2 ⁇ values at about 5.47°, 6.00° , 6.25°, 8.29°, 9.62°, 10.88°, 12.02°, 12.46°, 13.81°, 16.11°, 16.39°, 16.64°, 18.11°, 18.72°, 19.73°, 20.21°, 21.08°, 21.41°, 22.80 There are diffraction peaks at °, 23.45°, 24.22°, 24.55°, 25.12°, 25.64°, 26.00°, 26.99°, 29.06°, 29.88° and 31.18°.
  • the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern using Cu K ⁇ radiation of the Form I crystal of the mesylate salt of the compound of formula (I) is shown in FIG. 11 .
  • the present application provides a method for preparing the type I crystal of the mesylate salt of the compound of formula (I), comprising precipitating the type I crystal of the mesylate salt of the compound of formula (I) in an ethyl acetate solvent A step of.
  • Form I crystal of the mesylate salt of the compound of formula (I) of the present application is prepared by the following method, the method comprising:
  • the present application also provides Form II crystals of the mesylate salt of the compound of formula (I).
  • the X-ray powder diffraction pattern using Cu K ⁇ radiation of the Form II crystal of the mesylate salt of the compound of formula (I) is represented by 2 ⁇ values at 6.17 ⁇ 0.20°, 8.76 There are diffraction peaks at ⁇ 0.20° and 23.03 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern using Cu K ⁇ radiation of the Form II crystal of the mesylate salt of the compound of formula (I) is represented by 2 ⁇ values at 6.17 ⁇ 0.20°, 8.76 There are diffraction peaks at ⁇ 0.20°, 12.16 ⁇ 0.20°, 16.12 ⁇ 0.20°, 17.18 ⁇ 0.20°, 19.23 ⁇ 0.20°, 20.19 ⁇ 0.20° and 23.03 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern using Cu K ⁇ radiation of the Form II crystal of the mesylate salt of the compound of formula (I), represented by 2 ⁇ values comprises a composition selected from the group consisting of: 3, 4, 5, 6, 7, 8 or more diffraction peaks: 6.17 ⁇ 0.20°, 8.76 ⁇ 0.20°, 12.16 ⁇ 0.20°, 12.37 ⁇ 0.20°, 14.53 ⁇ 0.20°, 15.46 ⁇ 0.20°, 16.12 ⁇ 0.20°, 17.18 ⁇ 0.20°, 17.40 ⁇ 0.20°, 18.30 ⁇ 0.20°, 18.78 ⁇ 0.20°, 19.23 ⁇ 0.20°, 19.71 ⁇ 0.20°, 20.19 ⁇ 0.20°, 20.74 ⁇ 0.20°, 21.05 ⁇ 0.20°, 22.19 ⁇ 0.20° and 23.03 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern using Cu K ⁇ radiation of the Form II crystal of the mesylate salt of the compound of formula (I), represented by 2 ⁇ values includes a composition selected from the group consisting of: 3, 4, 5, 6, 7 or 8 diffraction peaks: 6.17 ⁇ 0.20°, 8.76 ⁇ 0.20°, 12.16 ⁇ 0.20°, 16.12 ⁇ 0.20°, 17.18 ⁇ 0.20°, 19.23 ⁇ 0.20°, 20.19 ⁇ 0.20° and 23.03 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern using Cu K ⁇ radiation of the Form II crystal of the mesylate salt of the compound of formula (I) is represented by 2 ⁇ values at about 6.17°, 8.76° , 12.16°, 12.37°, 14.53°, 15.46°, 16.12°, 17.18°, 17.40°, 18.30°, 18.78°, 19.23°, 19.71°, 20.19°, 20.74°, 21.05°, 22.19°, and 23.03° Diffraction peaks.
  • the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern using Cu K ⁇ radiation of the Form II crystal of the mesylate salt of the compound of formula (I) is shown in FIG. 12 .
  • the present application provides a method for preparing the type II crystal of the mesylate salt of the compound of formula (I), comprising the step of precipitating the type II crystal of the mesylate salt of the compound of formula (I) in an acetone solvent .
  • Form II crystal of the mesylate salt of the compound of formula (I) of the present application is prepared by the following method, the method comprising:
  • the mesylate of the compound of formula (I), the crystal form I of the mesylate of the compound of formula (I), or the form II of the mesylate of the compound of formula (I) In the crystallization, the molar ratio of the compound of formula (I) to methanesulfonic acid is 1:2, or the methanesulfonate of the compound of formula (I) is the compound of formula (V):
  • a method for preparing Form I crystals of the compound of formula (V) comprising: mixing the crystals of the compound of formula (I) with ethyl acetate and heating until the solution becomes clear, Then, methanesulfonic acid was added and stirred, cooled and crystallized, and then filtered and dried under reduced pressure to obtain the type I crystal of the compound of formula (V).
  • a method for preparing Form II crystals of the compound of formula (V) comprising: mixing the crystals of the compound of formula (I) with acetone and heating until the solution becomes clear, then adding methanesulfonic acid and stirring, cooling and crystallization, followed by filtration and drying under reduced pressure to obtain type II crystals of the compound of formula (V).
  • the application also provides hydrobromide salts of compounds of formula (I).
  • the hydrobromide salt of the compound of formula (I) is in crystalline form.
  • the present application also provides crystals of the hydrobromide salt of the compound of formula (I).
  • the crystalline X-ray powder diffraction pattern of the hydrobromide salt of the compound of formula (I) using Cu K ⁇ radiation is expressed in terms of 2 ⁇ values at 7.59 ⁇ 0.20°, 17.62 ⁇ 0.20 There are diffraction peaks at ° and 23.84 ⁇ 0.20°.
  • the crystalline X-ray powder diffraction pattern of the hydrobromide salt of the compound of formula (I) using Cu K ⁇ radiation is expressed in terms of 2 ⁇ values at 3.12 ⁇ 0.20°, 5.96 ⁇ 0.20 There are diffraction peaks at °, 7.59 ⁇ 0.20°, 16.49 ⁇ 0.20°, 17.62 ⁇ 0.20°, 23.84 ⁇ 0.20°, 24.54 ⁇ 0.20° and 30.30 ⁇ 0.20°.
  • the crystalline X-ray powder diffraction pattern of the hydrobromide salt of the compound of formula (I) using Cu K ⁇ radiation, represented by 2 ⁇ values comprises 3 selected from the following , 4, 5, 6, 7, 8 or more diffraction peaks: 3.12 ⁇ 0.20°, 5.96 ⁇ 0.20°, 7.59 ⁇ 0.20°, 9.76 ⁇ 0.20°, 11.11 ⁇ 0.20°, 12.78 ⁇ 0.20°, 16.49 ⁇ 0.20 degrees °, 25.15 ⁇ 0.20°, 26.07 ⁇ 0.20°, 27.31 ⁇ 0.20°, 27.83 ⁇ 0.20°, 28.91 ⁇ 0.20°, 30.30 ⁇ 0.20° and 31.74 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal hydrobromide salt of the compound of formula (I) using Cu K ⁇ radiation, represented by 2 ⁇ values comprises 3 selected from the following , 4, 5, 6, 7 or 8 diffraction peaks: 3.12 ⁇ 0.20°, 5.96 ⁇ 0.20°, 7.59 ⁇ 0.20°, 16.49 ⁇ 0.20°, 17.62 ⁇ 0.20°, 23.84 ⁇ 0.20°, 24.54 ⁇ 0.20° and 30.30 ⁇ 0.20°.
  • the crystalline X-ray powder diffraction pattern using Cu K ⁇ radiation of the hydrobromide salt of the compound of formula (I) is represented by 2 ⁇ values at about 3.12°, 5.96°, 7.59° degrees There are diffraction peaks at 27.31°, 27.83°, 28.91°, 30.30° and 31.74°.
  • the peak positions and relative intensities of the diffraction peaks are represented by Table 7 below:
  • the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern using Cu K ⁇ radiation of the crystalline hydrobromide salt of the compound of formula (I) is shown in FIG. 13 .
  • the present application provides a method for preparing the crystals of the hydrobromide salt of the compound of formula (I), comprising the step of precipitating the crystals of the hydrobromide salt of the compound of formula (I) in a mixed solvent of acetone and water .
  • the crystallization of the hydrobromide salt of the compound of formula (I) of the present application is prepared by a method comprising:
  • formula (I) compound is reacted with hydrobromic acid in the presence of acetone and water to obtain the hydrobromide salt of formula (I) compound;
  • the molar ratio of the compound of formula (I) to hydrobromic acid is 1 : 1, or the hydrobromide salt of the compound of formula (I) is the compound of formula (VI):
  • a method for preparing Form I crystals of the compound of formula (VI) comprising: mixing the crystals of the compound of formula (I) with acetone and heating until the solution becomes clear, then adding hydrobromic acid and stirring, cooling and crystallization, followed by filtration and drying under reduced pressure to obtain Type I crystals of the compound of formula (VI).
  • the application provides a method for preparing a crystalline salt of the compound of formula (I), comprising:
  • the present application provides an additional method for preparing the crystals of the salt of the compound of formula (I), comprising: mixing one type of crystals of the salt of the compound of formula (I) with ethyl acetate and water and heating with stirring until The solution became clear and crystallized on cooling, followed by filtration and drying under reduced pressure to obtain crystals of another type of salt of the compound of formula (I).
  • the present application provides crystals comprising a compound of formula (I), a type I crystal or type II crystal of a hydrochloride salt of a compound of formula (I), a crystal of a fumarate salt of a compound of formula (I), I) crystals of maleic acid salts of compounds, type I crystals of methanesulfonates of compounds of formula (I), type II crystals of methanesulfonates of compounds of formula (I), hydrobromic acid of compounds of formula (I)
  • a crystalline composition of salt crystals wherein the crystals account for 50% or more by weight of the crystalline composition, preferably 80% or more, more preferably 90% or more, and most preferably 95% or more.
  • the present application provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically or prophylactically effective amount of the crystal of the compound of formula (I) described in the present application, the hydrochloride of the compound of formula (I) or I thereof Form crystal or type II crystal, fumarate salt of compound of formula (I) or crystal thereof, maleate salt of compound of formula (I) or crystal thereof, mesylate of compound of formula (I) or form I or crystal thereof Type II crystal, the hydrobromide salt of the compound of formula (I) or a crystal thereof, or the above-mentioned crystal composition.
  • the pharmaceutical compositions of the present application may or may not contain pharmaceutically acceptable excipients.
  • the pharmaceutical compositions of the present application may further comprise one or more other therapeutic agents.
  • the application provides a method of treating or preventing a disorder associated with an estrogen receptor, the method comprising administering to an individual in need thereof a therapeutically or prophylactically effective amount of a crystalline compound of the formula (I), a compound of the formula ( I) The hydrochloride of the compound or its type I crystal or II crystal, the fumarate of the compound of the formula (I) or its crystal, the maleate of the compound of the formula (I) or its crystal, the compound of the formula (I) The mesylate salt of the compound of formula (I) or its type I or II crystal, the hydrobromide salt of the compound of formula (I) or its crystal, or the above-mentioned crystalline composition, or the above-mentioned pharmaceutical composition.
  • the present application provides the crystal of the compound of formula (I), the hydrochloride of the compound of formula (I) or its type I crystal or II crystal, the fumarate of the compound of formula (I) or its crystal , the maleate salt of the compound of formula (I) or its crystal, the mesylate of the compound of formula (I) or its type I or II crystal, the hydrobromide of the compound of formula (I) or its crystal, or the above Use of the crystalline composition, or the above-mentioned pharmaceutical composition, in the manufacture of a medicament for treating or preventing an estrogen receptor-related disorder.
  • the present application provides the crystal of the compound of formula (I), the hydrochloride of the compound of formula (I) or its type I crystal or II crystal, the fumarate of the compound of formula (I) or its crystal , the maleate salt of the compound of formula (I) or its crystal, the mesylate of the compound of formula (I) or its type I or II crystal, the hydrobromide of the compound of formula (I) or its crystal, or the above Use of a crystalline composition, or the above-mentioned pharmaceutical composition, in the treatment or prevention of a disorder associated with an estrogen receptor.
  • the present application provides the crystal of the compound of formula (I), the hydrochloride salt of the compound of formula (I) or its type I crystal or type II crystal for use in the treatment or prevention of estrogen receptor-related disorders,
  • the estrogen receptor-related disorder is breast cancer.
  • the estrogen receptor related disorder is estrogen receptor positive breast cancer.
  • the compounds of the present application and their salts have simple crystal preparation, good solubility, physical stability and chemical stability, good oral exposure, good pharmacokinetic properties, and are suitable for use as medicines.
  • the crystals of the compounds of the present application and their salts have good chemical stability under acid, alkali and oxidative conditions, which makes them easy to store, and it is easier to avoid drug instability caused by excipients in the formulation, and is convenient for prescription screening.
  • the crystals of the compounds of the present application and their salts have low hygroscopicity. For example, it can be seen from the DVS spectrum that the hygroscopicity of the type I crystal and the type II crystal of the hydrochloride salt of the compound of the formula (I) of the present application is lower than that of the formula (I).
  • the amorphous form of the compound monohydrochloride is more effective.
  • Each crystal of the present application can exhibit good properties in terms of pharmacokinetics, bioavailability, hygroscopicity, fluidity, stability, solubility, purity, mass uniformity, and the like.
  • the relative intensities of the diffraction peaks can vary due to preferred orientation due to factors such as crystalline morphology, as is well known in the crystallography art. Where there is the effect of preferred orientation, the peak intensity is changed, but the diffraction peak position of the crystal form cannot be changed. Furthermore, for any given crystal form, there may be slight measurement errors in the positions of the peaks, which are also well known in the crystallography art. For example, due to changes in temperature during sample analysis, movement of the sample, or calibration of the instrument, the position of the peak may shift, and the measurement error of the 2 ⁇ value is sometimes about ⁇ 0.2 degrees. Therefore, it is well known to those skilled in the art to determine the structure, this error should be taken into account.
  • DSC determines the transition temperature when a crystal absorbs or releases heat due to a change in its crystal structure or the melting of the crystal.
  • the thermal transition temperature and melting point error are typically within about ⁇ 3°C in successive analyses.
  • a compound has a given DSC peak or melting point, this is Refers to the DSC peak or melting point ⁇ 3°C.
  • DSC provides an auxiliary method for identifying different crystal forms. Different crystalline forms can be identified based on their different transition temperature characteristics. It should be noted that for the mixture, the DSC peak or melting point may vary within a wider range. Furthermore, since the melting of the substance is accompanied by decomposition, the melting temperature is related to the heating rate.
  • pharmaceutically acceptable excipients refer to inert substances that are administered together with the active ingredient and are beneficial to the administration of the active ingredient, including but not limited to those acceptable for human or animal use approved by the State Food and Drug Administration. (eg livestock) any glidants, sweeteners, diluents, preservatives, dyes/colorants, flavor enhancers, surfactants, wetting agents, dispersing agents, disintegrating agents, suspending agents, stabilizing agents agent, isotonicity agent, solvent or emulsifier.
  • livestock any glidants, sweeteners, diluents, preservatives, dyes/colorants, flavor enhancers, surfactants, wetting agents, dispersing agents, disintegrating agents, suspending agents, stabilizing agents agent, isotonicity agent, solvent or emulsifier.
  • crystalline composition refers to one or more crystals of a compound of formula (I) or formula (II) or formula (III) or formula (IV) or formula (V) or formula (VI) of the present application with Mixtures of other crystalline or amorphous forms or other impurities of the compound.
  • a crystalline composition of a compound of formula (I) refers to a mixture containing, in addition to the crystals of the compound of formula (I) of the present application, other crystalline forms or amorphous forms of the compound of formula (I) or other impurities.
  • composition refers to a mixture of one or more compounds of the present application, salts thereof, or crystals thereof, and optional pharmaceutically acceptable excipients.
  • the purpose of a pharmaceutical composition is to facilitate administration of a compound of the present application to an organism.
  • Therapeutic dosages of the compounds of the present application may depend, for example, on the particular use of the treatment, the mode of administration of the compound, the health and condition of the patient, and the judgment of the prescribing physician.
  • the ratio or concentration of a compound of the present application in a pharmaceutical composition may not be fixed, depending on a variety of factors, including dosage, chemical properties (eg, hydrophobicity), and route of administration.
  • treating means administering a compound or formulation described herein to ameliorate or eliminate a disease or one or more symptoms associated with the disease, and includes:
  • prevention means administering a compound or formulation described herein to prevent one or more symptoms associated with the disease, and includes preventing the occurrence of a disease or disease state in mammals, particularly when such breastfeeding When an animal is susceptible to the disease state, but has not been diagnosed with the disease state.
  • a therapeutically effective amount of a crystalline form described herein is from about 0.0001 to 20 mg/Kg body weight/day, eg, from 0.001 to 10 mg/Kg body weight/day.
  • terapéuticaally or prophylactically effective amount means (i) treating or preventing a particular disease, condition or disorder, (ii) alleviating, ameliorating or eliminating one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder, or (iii) preventing or an amount of a compound of the present application that delays the onset of one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder described herein.
  • the amount of a compound of the present application that constitutes a "therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the disease state and its severity, the mode of administration, and the age of the mammal to be treated, but can be routinely determined by those skilled in the art according to its own knowledge and the present disclosure.
  • the intermediate compounds of the present application can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, the embodiments formed by their combination with other chemical synthesis methods, and those skilled in the art.
  • Well-known equivalents, preferred embodiments include, but are not limited to, the examples of this application.
  • the solvent used in this application is commercially available.
  • N 2 nitrogen gas; RH: relative humidity; mL: milliliters; L: liters; min: minutes; °C: degrees Celsius; ⁇ m: micrometers; mm: millimeters; ⁇ L: microliters; ; s: seconds; nm: nanometers; MPa: megapascals; lux: lux; ⁇ w/cm 2 : microwatts per square centimeter; h: hours; Kg: kilograms; nM: nanomoles, RRT: relative retention time; rpm: Rotating speed.
  • Test Method Approximately 10 mg of sample was used for XRPD detection.
  • X-ray type Cu, K ⁇ , 1.540598; 1.544426, K ⁇ 2/K ⁇ 1 intensity ratio: 0.50, voltage: 45 kilovolts (kV), current: 40 milliamps (mA), divergence slit: 1/16 degree, scan mode: continuous, scan range: from 3.0 to 40.0 degrees .
  • Test method Take a sample of 1-5 mg and place it in a covered aluminum crucible, and raise the sample from room temperature to 350 °C at a heating rate of 10 °C/min under the protection of 50 mL/min dry N2 , while the TA software The thermal change of the sample during the heating process was recorded.
  • Test method Take 2-5 mg of the sample and place it in a platinum crucible, adopt the method of segmented high-resolution detection, and raise the sample from room temperature to 50 mL/min under the protection of dry N2 at a heating rate of 10 °C/min. 350 °C, while the TA software records the weight change of the sample during the heating process.
  • Test method external standard single-point method, accurately weigh the test substance and reference substance to prepare an aqueous solution, accurately measure a certain amount of the sample, record the chromatogram, and measure the peaks of the substance to be tested in the reference substance solution and the test substance solution. Area (or peak height), according to the following formula to calculate the content:
  • c R reference substance concentration content
  • Ax test sample peak area
  • AR reference substance peak area
  • Figure 1 is an XRPD spectrum of a crystal of the compound of formula (I).
  • Figure 2 is a DSC chart of crystals of the compound of formula (I).
  • Figure 3 is a TGA spectrum of a crystal of the compound of formula (I).
  • Fig. 4 is an XRPD spectrum of the Form I crystal of the compound of formula (II).
  • Figure 5 is the DSC and TGA spectra of the Form I crystal of the compound of formula (II).
  • Figure 6 is a DVS spectrum of the Form I crystal of the compound of formula (II).
  • Figure 7 is an XRPD spectrum of a crystal of the compound of formula (III).
  • Figure 8 is a DSC and TGA spectrum of a crystal of the compound of formula (III).
  • Figure 9 is an XRPD spectrum of a crystal of the compound of formula (IV).
  • Figure 10 is a DSC and TGA spectrum of a crystal of the compound of formula (IV).
  • Figure 11 is an XRPD spectrum of the Form I crystal of the compound of formula (V).
  • Figure 12 is an XRPD spectrum of the Form II crystal of the compound of formula (V).
  • Figure 13 is an XRPD spectrum of a crystal of the compound of formula (VI).
  • FIG. 14 is the XRPD spectrum of the compound of formula (I) monohydrochloride of Example 1.
  • FIG. 16 is the DVS spectrum of the compound of formula (I) monohydrochloride of Example 1.
  • Figure 17 is an XRPD spectrum of the type II crystal of the compound of formula (II).
  • Fig. 18 is the DSC and TGA spectra of the type II crystal of the compound of formula (II).
  • Figure 19 is a DVS spectrum of the type II crystal of the compound of formula (II).
  • the monohydrochloride salt of the compound of formula (I) is amorphous, its XRPD, DSC, TGA and DVS spectra are shown in Figures 14-16, its DSC chart shows that it has an endothermic peak at 80.0 °C, and its TGA chart shows that it has an endothermic peak at 120.0 °C The weight loss was 3.94%.
  • Form I crystals (1 g) of the compound of formula (II), 3 ml of ethyl acetate and 3 ml of water were sequentially added to a glass bottle, heated to 60 degrees Celsius in an oil bath and stirred for 0.1 hour, the system became clear, and the oil was removed. The bath was changed to a 20°C water bath, cooled to room temperature, and stirred at room temperature for 12 hours. The filter cake obtained by filtration was dried under reduced pressure (50°C, ⁇ -0.1MPa) to obtain type II crystals of the compound of formula (II), whose XRPD, DSC, TGA and DVS spectra are shown in Figures 17-19.
  • FeSSIF Statiated State Intestinal Simulating Fluid: Contains 0.282% (w/v) lecithin, 0.806% (w/v) sodium taurocholate, 0.865% (w/v) acetic acid, 1.52% (w/v) A buffered aqueous solution of potassium chloride, pH 5.0 ⁇ 0.05.
  • the purpose of this experiment was to evaluate the pharmacokinetic behavior of the compound after a single intragastric administration, and to investigate the bioavailability after intragastric administration.
  • T 1/2 half-life
  • AUC 0-last area under the curve
  • C 0 initial concentration
  • C max maximum concentration
  • T max time to peak concentration.
  • the crystals of the present application can exhibit good solubility, hygroscopicity, pharmacokinetic properties, bioavailability, stability, and the like.

Abstract

四取代烯烃类化合物的盐型、化合物和盐的结晶及其制备方法，具体涉及式(I)化合物的结晶、其盐、其盐的结晶及其制备方法。

Description

四取代烯烃类化合物的盐型、结晶及其制备方法
相关申请的引用
本申请要求于2020年12月30日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第202011613790.2号中国发明专利申请的权益和优先权，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。
技术领域
本申请涉及一类四取代烯烃类化合物的结晶、其盐、其盐的结晶及其制备方法。
背景技术
根据WHO统计，乳腺癌已成为全球发病率第二高的癌症，也是女性中发病率最高的癌症。经过多年的研究，已经确定了雌激素-雌激素受体信号通路在乳腺癌发展中的作用；而雌激素受体(ER)也已经发展成了乳腺癌最重要的生物标记物。以雌激素受体表达为判别指标，乳腺癌可以划分为雌激素受体阳性乳腺癌及雌激素受体阴性乳腺癌；其中，雌激素受体阳性的乳腺癌占乳腺癌患者总数的70％以上。
针对乳腺癌细胞内雌激素-雌激素受体信号通路的内分泌疗法(Endocrine Therapy，ET)因其危害性最小，疗效显著，已经成为治疗雌激素受体阳性乳腺癌的首选疗法。内分泌疗法一线疗法主要为芳香化酶抑制剂(Aromatase inhibitor，AI)。尽管芳香化酶抑制剂来曲唑在治疗雌激素受体阳性乳腺癌方面表现出了良好的疗效，但是，随着两类药物的应用，雌激素受体阳性乳腺癌针对芳香化酶抑制剂的耐药性问题也表现的越来越突出。大量的研究表明，对于芳香化酶抑制剂，雌激素受体可产生相应的突变，主要为Y537X突变，使得突变后的雌激素受体可在无雌激素存在的条件下本身保持激动的构象，使得其继续发挥受体功能以促进乳腺癌细胞增殖。作为唯一上市的选择性雌激素受体下调剂氟维司群(Fulvestrant)在治疗耐荷尔蒙疗法的乳腺癌上表现出了良好的效果。但是，氟维司群对于治疗AI耐药型ER突变的乳腺癌存在很多问题。首先，因为其PK性质很差，氟维司群表现出了零口服生物利用度；同时，氟维司群又有较高的血液清除率。由于以上两种原因，这个药物只能通过肌肉注射给药。但是，因为其强亲酯性结构，肌肉注射给药的氟维司群在组织分布上也存在严重问题；只有约50％应用氟维司群的乳腺癌患者表现出了临床响应。同样由于PK性质不佳，现在批准剂量下的氟维斯群在组织浓度中无法达到对ER，尤其是突变的ER的完全降解，因此针对AI耐药型ER突变的乳腺癌的治疗不是最理想的。因此，研发有更好的药代动力学性质且针对ER突变性乳腺癌的药物依旧是未被满足的医疗需求。
发明内容
一方面，本申请提供式(I)化合物的结晶，
Figure PCTCN2021143129-appb-000001
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在17.60±0.20°、19.98±0.20°和23.41±0.20°处有衍射峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在13.14±0.20°、16.62±0.20°、17.60±0.20°、19.98±0.20°、21.78±0.20°、22.38±0.20°、23.41±0.20°和24.22±0.20°处有衍射峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在13.14±0.20°、14.68±0.20°、16.62±0.20°、17.60±0.20°、19.98±0.20°、21.32±0.20°、21.78±0.20°、22.38±0.20°、23.41±0.20°、24.22±0.20°、26.46±0.20°和28.84±0.20°处有衍射峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个的衍射峰：8.56±0.20°、10.13±0.20°、12.16±0.20°、13.14±0.20°、13.54±0.20°、14.68±0.20°、15.68±0.20°、16.38±0.20°、16.62±0.20°、17.24±0.20°、 17.60±0.20°、18.86±0.20°、19.22±0.20°、19.46±0.20°、19.98±0.20°、20.89±0.20°、21.32±0.20°、21.78±0.20°、22.38±0.20°、22.70±0.20°、23.08±0.20°、23.41±0.20°、23.70±0.20°、24.01±0.20°、24.22±0.20°、24.62±0.20°、24.89±0.20°、25.26±0.20°、25.92±0.20°、26.46±0.20°、26.92±0.20°、27.32±0.20°、28.18±0.20°、28.54±0.20°、28.84±0.20°、29.42±0.20°、30.24±0.20°、30.70±0.20°、30.94±0.20°、31.34±0.20°、31.64±0.20°、32.71±0.20°、33.22±0.20°和34.84±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个衍射峰：13.14±0.20°、14.68±0.20°、16.62±0.20°、17.60±0.20°、19.98±0.20°、21.32±0.20°、21.78±0.20°、22.38±0.20°、23.41±0.20°、24.22±0.20°、26.46±0.20°和28.84±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7或8个衍射峰：13.14±0.20°、16.62±0.20°、17.60±0.20°、19.98±0.20°、21.78±0.20°、22.38±0.20°、23.41±0.20°和24.22±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在约8.56°、10.13°、12.16°、13.14°、13.54°、14.68°、15.68°、16.38°、16.62°、17.24°、17.60°、18.86°、19.22°、19.46°、19.98°、20.89°、21.32°、21.78°、22.38°、22.70°、23.08°、23.41°、23.70°、24.01°、24.22°、24.62°、24.89°、25.26°、25.92°、26.46°、26.92°、27.32°、28.18°、28.54°、28.84°、29.42°、30.24°、30.70°、30.94°、31.34°、31.64°、32.71°、33.22°和34.84°处有衍射峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表1表示：
表1式(I)化合物的结晶的X射线粉末衍射图谱的衍射峰的峰位置及相对强度
编号 2θ[°]±0.2° 相对强度[％] 编号 2θ[°]±0.2° 相对强度[％]
1 8.56 3.9 23 23.7 22.5
2 10.13 7.2 24 24.01 6.7
3 12.16 8.9 25 24.22 23.9
4 13.14 28.8 26 24.62 14.7
5 13.54 43 27 24.89 3
6 14.68 20.2 28 25.26 12.7
7 15.68 7.4 29 25.92 7.5
8 16.38 19.5 30 26.46 21.8
9 16.62 22.3 31 26.92 8.2
10 17.24 3.1 32 27.32 3.9
11 17.60 79.7 33 28.18 14.3
12 18.86 7.8 34 28.54 12
13 19.22 4.8 35 28.84 22.2
14 19.46 2.8 36 29.42 5.8
15 19.98 100 37 30.24 4
16 20.89 3.1 38 30.70 11.6
17 21.32 20.3 39 30.94 8.8
18 21.78 37.3 40 31.64 6.4
19 22.38 49 41 32.71 3.3
20 22.70 3.3 42 33.22 10.4
21 23.08 9.7 43 34.84 5.2
22 23.41 64.3 / / /
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射(XRPD)图谱如图1所示。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶的差示扫描量热曲线(DSC)图在144.92±3℃处具有吸热峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶的DSC图谱如图2所示。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶的热重分析曲线(TGA)图在200.00±3℃处 失重达0.108％。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的结晶的TGA图谱如图3所示。
另一方面，本申请提供制备所述式(I)化合物的结晶的方法，包括将式(I)化合物的结晶在乙酸乙酯溶剂中析出的步骤。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供制备所述式(I)化合物的结晶的方法，包括：向式(I)化合物加入乙酸乙酯，加热搅拌至溶清，冷却并搅拌，析出结晶后进行过滤和减压干燥，得到所述式(I)化合物的结晶。
另一方面，本申请还提供式(I)化合物的盐酸盐的I型结晶。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的盐酸盐的I型结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在5.97±0.20°、7.58±0.20°和17.63±0.20°处有衍射峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的盐酸盐的I型结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在5.97±0.20°、7.58±0.20°、16.49±0.20°、17.63±0.20°、20.25±0.20°、22.84±0.20°、23.99±0.20°和24.62±0.20°处有衍射峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的盐酸盐的I型结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个或更多个衍射峰：5.97±0.20°、7.58±0.20°、11.08±0.20°、11.38±0.20°、14.14±0.20°、15.30±0.20°、16.49±0.20°、17.63±0.20°、18.44±0.20°、19.72±0.20°、20.25±0.20°、20.66±0.20°、21.39±0.20°、21.88±0.20°、22.23±0.20°、22.84±0.20°、23.99±0.20°和24.62±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的盐酸盐的I型结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个或更多个衍射峰：5.97±0.20°、7.58±0.20°、9.83±0.20°、11.08±0.20°、11.38±0.20°、12.69±0.20°、14.14±0.20°、15.30±0.20°、16.49±0.20°、17.63±0.20°、18.44±0.20°、19.72±0.20°、20.25±0.20°、20.66±0.20°、21.39±0.20°、21.88±0.20°、22.23±0.20°、22.84±0.20°、23.79±0.20°、23.99±0.20°和24.62±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的盐酸盐的I型结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7或8个衍射峰：5.97±0.20°、7.58±0.20°、16.49±0.20°、17.63±0.20°、20.25±0.20°、22.84±0.20°、23.99±0.20°和24.62±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的盐酸盐的I型结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在5.97±0.20°、7.58±0.20°、11.08±0.20°、11.38±0.20°、14.14±0.20°、15.30±0.20°、16.49±0.20°、17.63±0.20°、18.44±0.20°、19.72±0.20°、20.25±0.20°、20.66±0.20°、21.39±0.20°、21.88±0.20°、22.23±0.20°、22.84±0.20°、23.99±0.20°和24.62±0.20°处有衍射峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的盐酸盐的I型结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在5.97±0.20°、7.58±0.20°、9.83±0.20°、11.08±0.20°、11.38±0.20°、12.69±0.20°、14.14±0.20°、15.30±0.20°、16.49±0.20°、17.63±0.20°、18.44±0.20°、19.72±0.20°、20.25±0.20°、20.66±0.20°、21.39±0.20°、21.88±0.20°、22.23±0.20°、22.84±0.20°、23.79±0.20°、23.99±0.20°和24.62±0.20°处有衍射峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的盐酸盐的I型结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在约5.97°、7.58°、11.08°、11.38°、14.14°、15.30°、16.49°、17.63°、18.44°、19.72°、20.25°、20.66°、21.39°、21.88°、22.23°、22.84°、23.99°、24.62°、25.15°、25.74°、26.19°、27.03°、27.43°、27.88°、28.52°、29.08°、30.08°、30.47°、31.51°、31.94°处有衍射峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的盐酸盐的I型结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在约5.97°、7.58°、9.83°、11.08°、11.38°、12.69°、14.14°、15.30°、16.49°、17.63°、18.44°、19.72°、20.25°、20.66°、21.39°、21.88°、22.23°、22.84°、23.79°、23.99°、24.62°、25.15°、25.74°、26.19°、27.03°、27.43°、27.88°、28.52°、29.08°、30.08°、30.47°、31.51°、31.94°处有衍射峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的盐酸盐的I型结晶的其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表2表示：
表2式(I)化合物的盐酸盐的I型结晶的X射线粉末衍射图谱的衍射峰的峰位置及相对强度
Figure PCTCN2021143129-appb-000002
Figure PCTCN2021143129-appb-000003
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的盐酸盐的I型结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射(XRPD)图谱如图4所示。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的盐酸盐的I型结晶的差示扫描量热曲线(DSC)图在204.5±3℃处具有吸热峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的盐酸盐的I型结晶的DSC图谱如图5所示。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的盐酸盐的I型结晶的热重分析曲线(TGA)图在150.0±3℃处失重达2.28％。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的盐酸盐的I型结晶的TGA图谱如图5所示。
另一方面，本申请提供制备所述式(I)化合物的盐酸盐的I型结晶的方法，包括将式(I)化合物的盐酸盐的结晶在乙酸乙酯和水的混合溶剂中析出的步骤。
在本申请的一些实施方案中，本申请式(I)化合物的盐酸盐的I型结晶通过如下方法制备，所述方法包括：
(1)将式(I)化合物与盐酸在乙酸乙酯和水存在下反应得到式(I)化合物的盐酸盐；
(2)析晶。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的盐酸盐的I型结晶中，式(I)化合物与盐酸的摩尔比为1:1，或式(I)化合物的盐酸盐为式(II)化合物：
Figure PCTCN2021143129-appb-000004
在本申请的一些实施方案中，提供了制备所述式(II)化合物的I型结晶的方法，包括：所述式(I)化合物的结晶与乙酸乙酯混合并加热直至溶液变为澄清，再加入盐酸的乙酸乙酯溶液并搅拌，冷却析晶，然后进行过滤和减压干燥，得到所述式(Ⅱ)化合物的I型结晶。
另一方面，本申请还提供式(I)化合物的盐酸盐的II型结晶。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的盐酸盐的II型结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在9.84±0.20°、16.76±0.20°、20.09±0.20°处有衍射峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的盐酸盐的II型结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉 末衍射图谱中，用2θ值表示在9.84±0.20°、16.31±0.20°、16.76±0.20°、20.09±0.20°、22.61±0.20°、23.65±0.20°、24.55±0.20°、25.32±0.20°处有衍射峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的盐酸盐的II型结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个衍射峰：9.84±0.20°、10.59±0.20°、12.39±0.20°、12.61±0.20°、13.99±0.20°、16.31±0.20°、16.76±0.20°、18.31±0.20°、18.72±0.20°、19.06±0.20°、19.55±0.20°、19.72±0.20°、20.09±0.20°、20.77±0.20°、21.22±0.20°、22.61±0.20°、23.04±0.20°、23.41±0.20°、23.65±0.20°、24.55±0.20°、25.32±0.20°、26.49±0.20°、26.90±0.20°、27.71±0.20°、28.27±0.20°、28.47±0.20°、29.22±0.20°、29.61±0.20°、30.22±0.20°、31.11±0.20°、31.47±0.20°、34.18±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的盐酸盐的II型结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7或8个衍射峰：9.84±0.20°、16.31±0.20°、16.76±0.20°、20.09±0.20°、22.61±0.20°、23.65±0.20°、24.55±0.20°、25.32±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的盐酸盐的II型结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在约9.84°、10.59°、12.39°、12.61°、13.99°、16.31°、16.76°、18.31°、18.72°、19.06°、19.55°、19.72°、20.09°、20.77°、21.22°、22.61°、23.04°、23.41°、23.65°、24.55°、25.11°、25.32°、26.49°、26.90°、27.71°、28.27°、28.47°、29.22°、29.61°、30.22°、31.11°、31.47°、34.18°处有衍射峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的盐酸盐的II型结晶的其使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表10表示：
表10式(I)化合物的盐酸盐的II型结晶的X射线粉末衍射图谱衍射峰的峰位置及相对强度
编号 2θ[°]±0.20° 相对强度[％] 编号 2θ[°]±0.20° 相对强度[％]
1 9.84 64.71 18 23.41 33.33
2 10.59 12.48 19 23.65 53.09
3 12.39 19.68 20 24.55 30.34
4 12.61 13.03 21 25.11 22.26
5 13.99 9.69 22 25.32 48.21
6 16.31 36.47 23 26.49 7.41
7 16.76 100.00 24 26.90 9.23
8 18.31 12.27 25 27.71 12.85
9 18.72 16.61 26 28.27 15.58
10 19.06 21.17 27 28.47 20.52
11 19.55 21.47 28 29.22 7.04
12 19.72 31.12 29 29.61 9.84
13 20.09 64.32 30 30.22 8.19
14 20.77 16.93 31 31.11 8.95
15 21.22 6.77 32 31.47 3.76
16 22.61 45.91 33 34.18 3.40
17 23.04 27.09 / / /
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的盐酸盐的II型结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射(XRPD)图谱如图17所示。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的盐酸盐的II型结晶的差示扫描量热曲线(DSC)图在101.4±3℃、113.3±3℃和195.9±3℃处具有吸热峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的盐酸盐的II型结晶的DSC图谱如图18所示。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的盐酸盐的II型结晶的热重分析曲线(TGA)图在55.0±3℃处失重达5.48％、在90.0±3℃处失重达9.67％。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的盐酸盐的II型结晶的TGA图谱如图18所示。
另一方面，本申请提供制备所述式(I)化合物的盐酸盐的结晶的方法，包括将式(II)化合物的II型结晶在乙酸乙酯和水的混合溶剂中析出的步骤。
在本申请的一些实施方案中，本申请式(I)化合物的盐酸盐的II型结晶通过如下方法制备，所述方法包括：
(1)将式(I)化合物的盐酸盐的I型结晶在乙酸乙酯和水存在下反应；
(2)析晶。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的盐酸盐的II型结晶中，式(I)化合物与盐酸的摩尔比为1:1，或式(I)化合物的盐酸盐为式(II)化合物：
Figure PCTCN2021143129-appb-000005
在本申请的一些实施方案中，提供了制备所述式(II)化合物的II型结晶的方法，包括：使所述式(II)化合物的I型结晶与乙酸乙酯和水混合并加热搅拌至溶液变为澄清，冷却析晶，然后进行过滤和减压干燥，得到所述式(Ⅱ)化合物的II型结晶。
另一方面，本申请提供式(I)化合物的富马酸盐。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的富马酸盐为结晶形式。
另一方面，本申请提供了式(I)化合物的富马酸盐的结晶。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的富马酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在5.12±0.20°、14.99±0.20°和19.17±0.20°处有衍射峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的富马酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在5.12±0.20°、9.20±0.20°、14.99±0.20°、18.08±0.20°、19.17±0.20°、21.39±0.20°、22.57±0.20°和25.15±0.20°处有衍射峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的富马酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7、8或更多个衍射峰：5.12±0.20°、9.20±0.20°、12.03±0.20°、14.99±0.20°、15.31±0.20°、16.75±0.20°、17.62±0.20°、18.08±0.20°、18.83±0.20°、19.17±0.20°、20.80±0.20°、21.39±0.20°、22.21±0.20°、22.57±0.20°、23.09±0.20°、23.50±0.20°、24.42±0.20°、25.15±0.20°、25.78±0.20°、27.14±0.20°、28.25±0.20°、29.54±0.20°、30.50±0.20°、31.09±0.20°和32.16±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的富马酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7或8个衍射峰：5.12±0.20°、9.20±0.20°、14.99±0.20°、18.08±0.20°、19.17±0.20°、21.39±0.20°、22.57±0.20°和25.15±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的富马酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在约5.12°、9.20°、12.03°、14.99°、15.31°、16.75°、17.62°、18.08°、18.83°、19.17°、20.80°、21.39°、22.21°、22.57°、23.09°、23.50°、24.42°、25.15°、25.78°、27.14°、28.25°、29.54°、30.50°、31.09°和32.16°处有衍射峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的富马酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表3表示：
表3式(I)化合物的富马酸盐的结晶的X射线粉末衍射图谱的衍射峰的峰位置及相对强度
编号 2θ[°]±0.20° 相对强度[％] 编号 2θ[°]±0.20° 相对强度[％]
1 5.12 51.21 14 22.57 31.65
2 9.20 32.34 15 23.09 16.96
3 12.03 18.66 16 23.50 15.38
4 14.99 100.00 17 24.42 9.36
5 15.31 84.38 18 25.15 22.41
6 16.75 13.91 19 25.78 11.69
7 17.62 10.08 20 27.14 13.27
8 18.08 22.14 21 28.25 4.89
9 18.83 60.85 22 29.54 3.01
10 19.17 96.79 23 30.50 6.10
11 20.80 17.86 24 31.09 6.76
12 21.39 30.39 25 32.16 5.58
13 22.21 18.37 / / /
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的富马酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射(XRPD)图谱如图7所示。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的富马酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的差示扫描量热曲线(DSC)图在164.5±3℃处具有吸热峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的富马酸盐的结晶的DSC图谱如图8所示。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的富马酸盐的结晶的热重分析曲线(TGA)图在140.0±3℃处失重达0.85％。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的富马酸盐的结晶的TGA图谱如图8所示。
另一方面，本申请提供制备所述式(I)化合物的富马酸盐的结晶的方法，包括将式(I)化合物的富马酸盐的结晶在丙酮溶剂中析出的步骤。
在本申请的一些实施方案中，本申请式(I)化合物的富马酸盐的结晶通过如下方法制备，所述方法包括：
(1)将式(I)化合物与富马酸在丙酮存在下反应得到式(I)化合物的富马酸盐；
(2)析晶。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的富马酸盐或式(I)化合物的富马酸盐的结晶中，式(I)化合物与富马酸的摩尔比为1:1，或式(I)化合物的富马酸盐为式(III)化合物：
Figure PCTCN2021143129-appb-000006
在本申请的一些实施方案中，提供了制备所述式(III)化合物的结晶的方法，包括：所述式(I)化合物的结晶与丙酮混合并加热直至溶液变为澄清，再加入富马酸并搅拌，冷却析晶，然后进行过滤和减压干燥，得到所述式(ⅡI)化合物的结晶。
另一方面，本申请还提供了式(I)化合物的马来酸盐。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的马来酸盐为结晶形式。
另一方面，本申请还提供了式(I)化合物的马来酸盐的结晶。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的马来酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在4.55±0.20°、18.12±0.20°和21.18±0.20°处有衍射峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的马来酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在4.55±0.20°、12.85±0.20°、16.19±0.20°、16.68±0.20°、18.12±0.20°、21.18±0.20°、22.71±0.20°和27.31±0.20°处有衍射峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的马来酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7、8或更多个衍射峰：4.55±0.20°、9.06±0.20°、10.63±0.20°、11.00±0.20°、12.85±0.20°、13.75±0.20°、15.96±0.20°、16.19±0.20°、16.68±0.20°、16.99±0.20°、17.51±0.20°、18.12±0.20°、20.12±0.20°、20.75±0.20°、21.18±0.20°、22.71±0.20°、23.04±0.20°、24.13±0.20°、24.55±0.20°、25.32±0.20°、25.95±0.20°、27.31±0.20°、28.38±0.20°、28.97±0.20°、29.62±0.20°和34.09±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的马来酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7或8个衍射峰：4.55±0.20°、12.85±0.20°、16.19±0.20°、16.68±0.20°、18.12±0.20°、21.18±0.20°、22.71±0.20°和27.31±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的马来酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在约4.55°、9.06°、10.63°、11.00°、12.85°、13.75°、15.96°、16.19°、16.68°、16.99°、17.51°、18.12°、20.12°、20.75°、21.18°、22.71°、23.04°、24.13°、24.55°、25.32°、25.95°、27.31°、28.38°、28.97°、29.62°和34.09°处有衍射峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的马来酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表4表示：
表4式(I)化合物的马来酸盐的结晶的X射线粉末衍射图谱的衍射峰的峰位置及相对强度
编号 2θ[°]±0.20° 相对强度[％] 编号 2θ[°]±0.20° 相对强度[％]
1 4.55 100.00 14 20.75 15.22
2 9.06 11.80 15 21.18 47.91
3 10.63 10.55 16 22.71 29.26
4 11.00 2.59 17 23.04 10.23
5 12.85 22.23 18 24.13 6.01
6 13.75 10.12 19 24.55 12.35
7 15.96 14.81 20 25.32 11.64
8 16.19 25.24 21 25.95 12.50
9 16.68 28.47 22 27.31 33.85
10 16.99 13.63 23 28.38 6.33
11 17.51 21.12 24 28.97 10.68
12 18.12 59.74 25 29.62 4.42
13 20.12 7.02 26 34.09 6.54
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的马来酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射(XRPD)图谱如图9所示。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的马来酸盐的结晶的差示扫描量热曲线(DSC)图在160.3±3℃处具有吸热峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的马来酸盐的结晶的DSC图谱如图10所示。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的马来酸盐的结晶的热重分析曲线(TGA)图在140.0±3℃处失重达1.67％。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的马来酸盐的结晶的TGA图谱如图10所示。
另一方面，本申请提供制备所述式(I)化合物的马来酸盐的结晶的方法，包括将式(I)化合物的马来酸盐的结晶在乙酸乙酯溶剂中析出的步骤。
在本申请的一些实施方案中，本申请式(I)化合物的马来酸盐的结晶通过如下方法制备，所述方法包括：
(1)将式(I)化合物与马来酸在乙酸乙酯存在下反应得到式(I)化合物的马来酸盐；
(2)析晶。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的马来酸盐或式(I)化合物的马来酸盐的结晶中，式(I)化合物与马来酸的摩尔比为1:1，或式(I)化合物的马来酸盐为式(IV)化合物：
Figure PCTCN2021143129-appb-000007
在本申请的一些实施方案中，提供了制备所述式(IV)化合物的结晶的方法，包括：所述式(I)化合物的结晶与乙酸乙酯混合并加热直至溶液变为澄清，再加入马来酸并搅拌，冷却析晶，然后进行过滤和减 压干燥，得到所述式(IV)化合物的结晶。
另一方面，本申请还提供式(I)化合物的甲磺酸盐。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的甲磺酸盐为结晶形式。
另一方面，本申请还提供了式(I)化合物的甲磺酸盐的I型结晶。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的甲磺酸盐的I型结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在5.47±0.20°、6.25±0.20°和16.11±0.20°处有衍射峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的甲磺酸盐的I型结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在5.47±0.20°、6.25±0.20°、16.11±0.20°、16.64±0.20°、18.11±0.20°、19.73±0.20°、24.22±0.20°和25.12±0.20°处有衍射峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的甲磺酸盐的I型结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7、8或更多个衍射峰：5.47±0.20°、6.00±0.20°、6.25±0.20°、8.29±0.20°、9.62±0.20°、10.88±0.20°、12.02±0.20°、12.46±0.20°、13.81±0.20°、16.11±0.20°、16.39±0.20°、16.64±0.20°、18.11±0.20°、18.72±0.20°、19.73±0.20°、20.21±0.20°、21.08±0.20°、21.41±0.20°、22.80±0.20°、23.45±0.20°、24.22±0.20°、24.55±0.20°、25.12±0.20°、25.64±0.20°、26.00±0.20°、26.99±0.20°、29.06±0.20°、29.88±0.20°和31.18±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的甲磺酸盐的I型结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7或8个衍射峰：5.47±0.20°、6.25±0.20°、16.11±0.20°、16.64±0.20°、18.11±0.20°、19.73±0.20°、24.22±0.20°和25.12±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的甲磺酸盐的I型结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在约5.47°、6.00°、6.25°、8.29°、9.62°、10.88°、12.02°、12.46°、13.81°、16.11°、16.39°、16.64°、18.11°、18.72°、19.73°、20.21°、21.08°、21.41°、22.80°、23.45°、24.22°、24.55°、25.12°、25.64°、26.00°、26.99°、29.06°、29.88°和31.18°处有衍射峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的甲磺酸盐的I型结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表5表示：
表5式(I)化合物的甲磺酸盐的I型结晶的衍射峰的峰位置及相对强度
编号 2θ[°]±0.20° 相对强度[％] 编号 2θ[°]±0.20° 相对强度[％]
1 5.47 74.01 16 20.21 24.03
2 6.00 60.97 17 21.08 28.68
3 6.25 100.00 18 21.41 26.96
4 8.29 10.69 19 22.80 23.66
5 9.62 18.63 20 23.45 18.30
6 10.88 15.01 21 24.22 30.77
7 12.02 12.10 22 24.55 25.63
8 12.46 6.06 23 25.12 39.39
9 13.81 14.98 24 25.64 19.77
10 16.11 48.43 25 26.00 13.35
11 16.39 29.24 26 26.99 8.58
12 16.64 31.25 27 29.06 13.79
13 18.11 39.27 28 29.88 4.07
14 18.72 20.06 29 31.18 6.58
15 19.73 35.59 / / /
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的甲磺酸盐的I型结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射(XRPD)图谱如图11所示。
另一方面，本申请提供制备所述式(I)化合物的甲磺酸盐的I型结晶的方法，包括将式(I)化合物的甲磺酸盐的I型结晶在乙酸乙酯溶剂中析出的步骤。
在本申请的一些实施方案中，本申请式(I)化合物的甲磺酸盐的I型结晶通过如下方法制备，所述方法包括：
(1)将式(I)化合物与甲磺酸在乙酸乙酯存在下反应得到式(I)化合物的甲磺酸盐；
(2)析晶。
另一方面，本申请还提供了式(I)化合物的甲磺酸盐的II型结晶。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的甲磺酸盐的II型结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在6.17±0.20°、8.76±0.20°和23.03±0.20°处有衍射峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的甲磺酸盐的II型结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在6.17±0.20°、8.76±0.20°、12.16±0.20°、16.12±0.20°、17.18±0.20°、19.23±0.20°、20.19±0.20°和23.03±0.20°处有衍射峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的甲磺酸盐的II型结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7、8或更多个衍射峰：6.17±0.20°、8.76±0.20°、12.16±0.20°、12.37±0.20°、14.53±0.20°、15.46±0.20°、16.12±0.20°、17.18±0.20°、17.40±0.20°、18.30±0.20°、18.78±0.20°、19.23±0.20°、19.71±0.20°、20.19±0.20°、20.74±0.20°、21.05±0.20°、22.19±0.20°和23.03±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的甲磺酸盐的II型结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7或8个衍射峰：6.17±0.20°、8.76±0.20°、12.16±0.20°、16.12±0.20°、17.18±0.20°、19.23±0.20°、20.19±0.20°和23.03±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的甲磺酸盐的II型结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在约6.17°、8.76°、12.16°、12.37°、14.53°、15.46°、16.12°、17.18°、17.40°、18.30°、18.78°、19.23°、19.71°、20.19°、20.74°、21.05°、22.19°和23.03°处有衍射峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的甲磺酸盐的II型结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表6表示：
表6式(I)化合物的甲磺酸盐的II型结晶的衍射峰的峰位置及相对强度
编号 2θ[°]±0.20° 相对强度[％] 编号 2θ[°]±0.20° 相对强度[％]
1 6.17 100 10 18.3 4.78
2 8.76 20.11 11 18.78 2.35
3 12.16 10.48 12 19.23 5.56
4 12.37 7.44 13 19.71 4.55
5 14.53 2.52 14 20.19 5.94
6 15.46 2.38 15 20.74 5.51
7 16.12 14.16 16 21.05 5.29
8 17.18 14.45 17 22.19 2.67
9 17.4 11.49 18 23.03 14.77
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的甲磺酸盐的II型结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射(XRPD)图谱如图12所示。
另一方面，本申请提供制备所述式(I)化合物的甲磺酸盐的II型结晶的方法，包括将式(I)化合物的甲磺酸盐的II型结晶在丙酮溶剂中析出的步骤。
在本申请的一些实施方案中，本申请式(I)化合物的甲磺酸盐的II型结晶通过如下方法制备，所述方法包括：
(1)将式(I)化合物与甲磺酸在丙酮存在下反应得到式(I)化合物的甲磺酸盐；
(2)析晶。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的甲磺酸盐、式(I)化合物的甲磺酸盐的I型结晶或式(I)化合物的甲磺酸盐的II型结晶中，式(I)化合物与甲磺酸的摩尔比为1:2，或式(I)化合物的甲磺酸盐为式(V)化合物：
Figure PCTCN2021143129-appb-000008
在本申请的一些实施方案中，提供了制备所述式(V)化合物的I型结晶的方法，包括：所述式(I)化合物的结晶与乙酸乙酯混合并加热直至溶液变为澄清，再加入甲磺酸并搅拌，冷却析晶，然后进行过滤和减压干燥，得到所述式(V)化合物的I型结晶。
在本申请的一些实施方案中，提供了制备所述式(V)化合物的II型结晶的方法，包括：所述式(I)化合物的结晶与丙酮混合并加热直至溶液变为澄清，再加入甲磺酸并搅拌，冷却析晶，然后进行过滤和减压干燥，得到所述式(V)化合物的II型结晶。
另一方面，本申请还提供式(I)化合物的氢溴酸盐。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的氢溴酸盐为结晶形式。
另一方面，本申请还提供了式(I)化合物的氢溴酸盐的结晶。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的氢溴酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在7.59±0.20°、17.62±0.20°和23.84±0.20°处有衍射峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的氢溴酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在3.12±0.20°、5.96±0.20°、7.59±0.20°、16.49±0.20°、17.62±0.20°、23.84±0.20°、24.54±0.20°和30.30±0.20°处有衍射峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的氢溴酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7、8或更多个衍射峰：3.12±0.20°、5.96±0.20°、7.59±0.20°、9.76±0.20°、11.11±0.20°、12.78±0.20°、16.49±0.20°、17.62±0.20°、18.44±0.20°、19.57±0.20°、20.69±0.20°、21.16±0.20°、22.16±0.20°、22.77±0.20°、23.84±0.20°、24.31±0.20°、24.54±0.20°、25.15±0.20°、26.07±0.20°、27.31±0.20°、27.83±0.20°、28.91±0.20°、30.30±0.20°和31.74±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的氢溴酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7或8个衍射峰：3.12±0.20°、5.96±0.20°、7.59±0.20°、16.49±0.20°、17.62±0.20°、23.84±0.20°、24.54±0.20°和30.30±0.20°。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的氢溴酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在约3.12°、5.96°、7.59°、9.76°、11.11°、12.78°、16.49°、17.62°、18.44°、19.57°、20.69°、21.16°、22.16°、22.77°、23.84°、24.31°、24.54°、25.15°、26.07°、27.31°、27.83°、28.91°、30.30°和31.74°处有衍射峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的氢溴酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表7表示：
表7式(I)化合物的氢溴酸盐的结晶的衍射峰的峰位置及相对强度
编号 2θ[°]±0.20° 相对强度[％] 编号 2θ[°]±0.20° 相对强度[％]
1 5.96 20.18 13 22.77 9.6
2 7.59 100 14 23.84 55.62
3 9.76 8.08 15 24.31 17.23
4 11.11 12.41 16 24.54 28.87
5 12.78 8.2 17 25.15 5.35
6 16.49 29.84 18 26.07 6.27
7 17.62 36.58 19 27.31 8.24
8 18.44 9.26 20 27.83 5.72
9 19.57 8.24 21 28.91 7.79
10 20.69 7.49 22 30.3 14.96
11 21.16 11.38 23 31.74 11.81
12 22.16 4.85 / / /
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的氢溴酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射(XRPD)图谱如图13所示。
另一方面，本申请提供制备所述式(I)化合物的氢溴酸盐的结晶的方法，包括将式(I)化合物的氢溴酸盐的结晶在丙酮和水的混合溶剂中析出的步骤。
在本申请的一些实施方案中，本申请式(I)化合物的氢溴酸盐的结晶通过如下方法制备，所述方法包括：
(1)将式(I)化合物与氢溴酸在丙酮和水的存在下反应得到式(I)化合物的氢溴酸盐；
(2)析晶。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物的氢溴酸盐或式(I)化合物的氢溴酸盐的结晶中，式(I)化合物与氢溴酸的摩尔比为1:1，或式(I)化合物的氢溴酸盐为式(VI)化合物：
Figure PCTCN2021143129-appb-000009
在本申请的一些实施方案中，提供了制备所述式(VI)化合物的I型结晶的方法，包括：所述式(I)化合物的结晶与丙酮混合并加热直至溶液变为澄清，再加入氢溴酸并搅拌，冷却析晶，然后进行过滤和减压干燥，得到所述式(VI)化合物的I型结晶。
另一方面，本申请提供了制备所述式(I)化合物的盐的结晶的方法，包括：
(1)所述式(I)化合物的结晶与选自丙酮或乙酸乙酯的溶剂混合并加热直至溶液变为澄清；
(2)向上述溶液中加入用于成盐的酸并搅拌，冷却析晶，然后进行过滤和减压干燥，得到所述式(I)化合物的盐的结晶。
或者，本申请提供了另外的制备所述式(I)化合物的盐的结晶的方法，包括：使一种类型的式(I)化合物的盐的结晶与乙酸乙酯和水混合并加热搅拌至溶液变为澄清，冷却析晶，然后进行过滤和减压干燥，得到另一种类型的式(I)化合物的盐的结晶。
又一方面，本申请提供了包含式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐酸盐的I型结晶或II型结晶、式(I)化合物的富马酸盐的结晶、式(I)化合物的马来酸盐的结晶、式(I)化合物的甲磺酸盐的I型结晶、式(I)化合物的甲磺酸盐的II型结晶、式(I)化合物的氢溴酸盐的结晶的结晶组合物，其中，所述结晶占结晶组合物重量的50％以上，较好为80％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。
又一方面，本申请提供了一种药物组合物，该药物组合物中包含治疗或预防有效量的本申请所述式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐酸盐或其I型结晶或II型结晶、式(I)化合物的富马酸盐或其结晶、式(I)化合物的马来酸盐或其结晶、式(I)化合物的甲磺酸盐或其I型或II型结晶、式(I)化合物的氢溴酸盐或其结晶、或上述结晶组合物。本申请的药物组合物中可含有或不含有药学上可接受的辅料。此外，本申请的药物组合物可进一步包括一种或多种其它治疗剂。
又一方面，本申请提供了一种治疗或预防与雌激素受体相关病症的方法，所述方法包括给予有需要的个体治疗或预防有效量的所述式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐酸盐或其I型结晶或II型结晶、式(I)化合物的富马酸盐或其结晶、式(I)化合物的马来酸盐或其结晶、式(I)化合物的甲磺酸盐或其I型或II型结晶、式(I)化合物的氢溴酸盐或其结晶、或上述结晶组合物、或上述药物组合物。
又一方面，本申请提供了所述式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐酸盐或其I型结晶或II型结晶、式(I)化合物的富马酸盐或其结晶、式(I)化合物的马来酸盐或其结晶、式(I)化合物的甲磺酸盐或其I型或II型结晶、式(I)化合物的氢溴酸盐或其结晶、或上述结晶组合物、或上述药物组合物在制备用于治疗或预防与雌激素受体相关病症的药物中的用途。
又一方面，本申请提供了所述式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐酸盐或其I型结晶或II型结晶、式(I)化合物的富马酸盐或其结晶、式(I)化合物的马来酸盐或其结晶、式(I)化合物的甲磺酸盐或其I型或II型结晶、式(I)化合物的氢溴酸盐或其结晶、或上述结晶组合物、或上述药物组合物在治疗或预防与雌激素受体相关病症中的用途。
又一方面，本申请提供了用于治疗或预防与雌激素受体相关病症的所述式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐酸盐或其I型结晶或II型结晶、式(I)化合物的富马酸盐或其结晶、式(I)化合物的马来酸盐或其结晶、式(I)化合物的甲磺酸盐或其I型或II型结晶、式(I)化合物的氢溴酸盐或其结晶、或上述结晶组合物、或上述药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，所述雌激素受体相关病症为乳腺癌。
在本申请的一些实施方案中，所述雌激素受体相关病症为雌激素受体阳性乳腺癌。
技术效果
本申请的化合物及其盐的结晶制备简单，具有良好的溶解度、物理稳定性和化学稳定性，同时具备良好口服暴露量，具有良好的药代动力学性质，适合作为药物使用。本申请的化合物及其盐的结晶在酸、碱、氧化条件下具有良好的化学稳定性，使其便于储存，以及在制剂中更容易避免因辅料引起药物的不稳定，便于处方筛选。本申请的化合物及其盐的结晶吸湿性低，例如通过DVS谱图可知，本申请的式(I)化合物的盐酸盐的I型结晶和II型结晶的吸湿性均低于式(I)化合物一盐酸盐的无定型，尤其是式(I)化合物的盐酸盐的I型结晶的效果更优。本申请的各结晶可在药代动力学、生物利用度、吸湿性、流动性、稳定性、溶解性、纯度、质量均一性等方面表现出良好的性质。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
对于任何给定的结晶形式而言，由于例如结晶形态等因素引起的优选取向，衍射峰的相对强度可以改变，这在结晶学领域中是公知的。存在优选取向影响的地方，峰强度是改变的，但是晶型的衍射峰位置是无法改变的。此外，对任何给定的晶型而言，峰的位置可能存在轻微测量误差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品的移动、或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测量误差有时约为±0.2度，因此，本领域技术人员公知在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。
DSC测定当结晶由于其结晶结构发生变化或结晶熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约±3℃之内，当我们说一个化合物具有一给定的DSC峰或熔点时，这是指该DSC峰或熔点±3℃。DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的结晶形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相关。
所述“药学上可接受的辅料”是指与活性成分一同给药的、有利于活性成分给药的惰性物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
术语“结晶组合物”是指本申请的式(I)或式(II)或式(III)或式(IV)或式(V)或式(VI)化合物中的一种或多种结晶与该化合物的其它晶型或无定形物或其它杂质组成的混合物。例如，式(I)化合物的结晶组合物是指除了含有本申请的式(I)化合物的结晶之外，还包含式(I)化合物的其它晶型或无定形物或者其它杂质的混合物。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物、其盐或它们的结晶与任选的药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
本申请化合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本申请化合物在药物组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即，遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即，使该疾病或疾病状态消退。
术语“预防”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
本申请所述晶型的治疗有效量为从约0.0001到20mg/Kg体重/天，例如从0.001到10mg/Kg体重/天。
术语“治疗或预防有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
除非本申请中另外要求，在整个说明书和其后的权利要求书中，词语“包括(comprise)”及其英文变体例如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”及其等同物应解释为开放式的、非排他性的意 义，即“包括但不限于”。
在整个本说明书中提到的“一实施方案”或“实施方案”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
应当理解，在本申请说明书和附加的权利要求书中用到的单数形式的冠词“一”(对应于英文“a”、“an”和“the”)包括复数的对象，除非文中另外明确地规定。换句话说，在本文中，除非上下文另有明确规定，否则单数术语涵盖复数指代物，反之亦然。因此，例如提到的包括“催化剂”的反应包括一种催化剂、或两种或更多种催化剂。还应当理解，术语“或”通常以其包括“和/或”的含义而使用，除非文中另外明确地规定。
除非另有说明，在本文中，代表成分的量或理化性质或者反应条件等的参数值应当被理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。当用术语“约”描述本申请时，术语“约”表示存在的误差值，例如表示在某一特定值的±5％、例如±1％或±0.1％的范围内变化。
本申请的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其它化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂需适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
下面会通过实施例具体描述本申请，这些实施例并不意味着对本申请的任何限制。
本申请所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本申请所使用的溶剂可经市售获得。
本申请采用下述缩略词：
N 2：氮气；RH：相对湿度；mL：毫升；L：升；min：分钟；℃：摄氏度；μm：微米；mm：毫米；μL：微升；moL/L：摩尔每升；mg：毫克；s：秒；nm：纳米；MPa：兆帕；lux：勒克斯；μw/cm 2：微瓦每平方厘米；h：小时；Kg：千克；nM：纳摩尔，RRT：相对保留时间；rpm：转速。
本申请化合物依据本领域常规命名原则或者使用
Figure PCTCN2021143129-appb-000010
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本申请的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
仪器及分析方法
1.1本申请X-射线粉末衍射(X-ray powder diffractometer,XRPD)方法
仪器型号：PANalytical X'Pert 3型X-射线衍射仪
测试方法：大约10mg样品用于XRPD检测。
X射线类型：Cu,Kα，
Figure PCTCN2021143129-appb-000011
1.540598；
Figure PCTCN2021143129-appb-000012
1.544426，Kα2/Kα1强度比例：0.50，电压：45千伏特(kV)，电流：40毫安培(mA)，发散狭缝：1/16度，扫描模式：连续，扫描范围：自3.0至40.0度。
1.2本申请差热分析(Differential Scanning Calorimeter,DSC)方法
仪器型号：TA Instruments Discovery DSC 2500及Q200型差示扫描量热仪
测试方法：取1～5毫克的样品放置于加盖的铝坩埚内，以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥N 2的保护下将样品从室温升至350℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。
1.3本申请热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer,TGA)方法
仪器型号：TA Instruments Q5000型及Discovery TGA 5500型热重分析仪
测试方法：取2～5毫克的样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/min的升温速 度在50mL/min干燥N 2的保护下将样品从室温升至350℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的重量变化。
1.4本申请动态蒸汽吸附分析(Dynamic Vapor Sorption,DVS)方法
仪器型号：SMS(Surface Measurement Systems)公司的DVS Intrinsic仪器
DVS测试参数：
温度：25℃，样品量：10-30毫克，保护气体及流量：N 2，200mL/min，dm/dt：0.002％/min，最小dm/dt平衡时间：10min，最大平衡时间：180min，RH范围：0％RH-95％RH-0％RH，RH梯度：10％(90％RH-0％RH-90％RH)，5％(95％RH-90％RH and 90％RH-95％RH)。
1.5本申请氯离子含量分析方法
仪器型号：SHIMADZU公司的LC-20AD sp仪器
软件类型：Lab Solution Version 5.92
色谱柱及流动相：SHIMADZU Shim-pack IC-A3 4.6mm*15cm 5μm；8.0mmol/L对羟基苯甲酸
+3.2mmol/L Bis-Tris缓冲液
流动相速度：1.5ml/min，柱内温度：40摄氏度
测试方法：外标单点法，精密称取供试品和对照品配制成水溶液，分别精密量取一定量进样，记录色谱图，测量对照品溶液和供试品溶液中待测物质的峰面积(或峰高)，按照下式计算含量：
含量(c x)＝c R×A x/A R
其中，上式中c R：对照品浓度含量；A x：供试品峰面积；A R：对照品峰面积；
附图说明
图1为式(Ⅰ)化合物的结晶的XRPD谱图。
图2为式(Ⅰ)化合物的结晶的DSC谱图。
图3为式(Ⅰ)化合物的结晶的TGA谱图。
图4为式(Ⅱ)化合物的I型结晶的XRPD谱图。
图5为式(Ⅱ)化合物的I型结晶的DSC和TGA谱图。
图6为式(ⅠI)化合物的I型结晶的DVS谱图。
图7为式(III)化合物的结晶的XRPD谱图。
图8为式(III)化合物的结晶的DSC和TGA谱图。
图9为式(IV)化合物的结晶的XRPD谱图。
图10为式(IV)化合物的结晶的DSC和TGA谱图。
图11为式(V)化合物的I型结晶的XRPD谱图。
图12为式(V)化合物的II型结晶的XRPD谱图。
图13为式(VI)化合物的结晶的XRPD谱图。
图14为实施例1的式(I)化合物一盐酸盐的XRPD谱图。
图15为实施例1的式(I)化合物一盐酸盐的DSC和TGA谱图。
图16为实施例1的式(I)化合物一盐酸盐的DVS谱图。
图17为式(Ⅱ)化合物的II型结晶的XRPD谱图。
图18为式(Ⅱ)化合物的II型结晶的DSC和TGA谱图。
图19为式(Ⅱ)化合物的II型结晶的DVS谱图。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进行详细描述，但并不意味着对本申请任何不利限制。本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其它化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的，这些变化和改进并未脱离本申请的保护范围。
实施例1：式(I)化合物及其一盐酸盐的制备
参照WO2020125640中实施例3公开的方法，得到式(I)化合物和式(I)化合物的一盐酸盐。
式(I)化合物的一盐酸盐为无定形，其XRPD、DSC、TGA和DVS谱图见图14-16，其DSC图显示在80.0℃处具有吸热峰，其TGA图显示在120.0℃处失重达3.94％。
实施例2：式(I)化合物的结晶的制备
称取式(Ⅰ)化合物53g置于1升透明玻璃瓶中，加入500毫升乙酸乙酯，加热到100摄氏度搅拌20分钟至体系溶清，关闭加热自然降温到25摄氏度后继续在25摄氏度下搅拌11小时40分钟，过滤，滤饼减压干燥(45摄氏度，≤-0.1MPa)得到式(I)化合物的结晶，其XRPD、DSC和TGA谱图见图1-3。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝11.46(s,1H),7.62(d,J＝2.4Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.33-7.27(m,2H),7.25-7.08(m,6H),6.66-6.53(m,2H),6.51-6.44(m,1H),4.14(t,J＝5.6Hz,2H),3.29(d,J＝4.8Hz,2H),2.97(s,3H),2.83(s,3H),2.75(t,J＝5.2Hz,2H),2.48-2.41(m,2H),2.02(br s,1H),0.89(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例3：式(Ⅱ)化合物的I型结晶的制备
Figure PCTCN2021143129-appb-000013
依次将实施例2制备的式(I)的结晶(57.5g)和690毫升乙酸乙酯加入到玻璃瓶中，加热至90摄氏度，体系变为澄清，再加入含有9.5毫升浓盐酸(36-38wt％，1.05当量)的乙酸乙酯溶液(20毫升)，并在90摄氏度搅拌17小时，冷却到室温后过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗两次(20毫升)，滤饼减压干燥(50摄氏度，≤-0.1MPa)得到式(Ⅱ)化合物的I型结晶，其XRPD、DSC、TGA和DVS谱图见图4-6。经检测分析，Cl离子平均含量为6.19％，确定成盐系数为1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.55(s,1H),9.31(br s,2H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.10-7.33(m,8H),6.81(d,J＝15.2Hz,1H),6.63(d,J＝8.6Hz,1H),6.54-6.61(m,1H),4.37(t,J＝4.8Hz,2H),3.76(d,J＝6.4Hz,2H),3.17-3.28(m,2H),3.02(s,3H),2.86(s,3H),2.41-2.48(m,2H),0.89(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例4：式(Ⅲ)化合物的结晶的制备
Figure PCTCN2021143129-appb-000014
称取实施例2制备的式(I)化合物的结晶(101.34毫克)加入8毫升透明玻璃瓶中，再加入1.4毫升丙酮，加热到53摄氏度至体系溶清，向体系中加入富马酸(23.83毫克，1.05当量)，在53摄氏度搅拌0.5小时后冷却至室温搅拌12小时，过滤，滤饼用减压干燥(45摄氏度，≤-0.1MPa)得到式(III)化合物的结晶，其XRPD、DSC和TGA谱图见图7-8。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.49(br s,1H),7.59-7.66(m,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.10-7.33(m,8H),6.49-6.63(m,5H),4.21(d,J＝4.4Hz,2H),3.45(s,2H),2.98(s,3H),2.92(s,2H),2.84(s,3H),2.44(m,2H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例5：式(IV)化合物的结晶的制备
Figure PCTCN2021143129-appb-000015
称取实施例2制备的式(I)化合物的结晶(100.45毫克)加入8毫升玻璃瓶中，再加入1.2毫升乙酸乙酯，加热到80摄氏度使溶解，再加入马来酸(1.05当量，23.84毫克)，78摄氏度搅拌1小时后关闭加热自然降温到室温，继续在室温下搅拌12小时，过滤，滤饼减压干燥(45摄氏度，≤-0.1MPa)得到式(IV)化合物的结晶，其XRPD、DSC和TGA谱图见图9-10。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.50(s,1H),7.66(d,J＝2.4Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.11-7.33(m,8H),6.77(d,J＝14.8Hz,1H),6.50-6.67(m,2H),6.02(s,2H),4.33(t,J＝4.8Hz,2H),3.77(d,J＝6.4Hz,2H),3.25(t,J＝4.8Hz,2H),3.02(s,3H),2.86(s,3H),2.42-2.48(m,2H),0.89ppm(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例6：式(V)化合物的I型结晶的制备
Figure PCTCN2021143129-appb-000016
称取实施例2制备的式(I)化合物的结晶(100.25毫克)加入8毫升玻璃瓶中，再加入1.4毫升乙酸乙酯，加热到80摄氏度使溶解，再加入甲磺酸(1.05当量，14.5μL)，78摄氏度搅拌1小时后关闭加热，自然降温到室温，继续在室温下搅拌12小时，过滤，滤饼减压干燥(45摄氏度，≤-0.1MPa)得到式(V)化合物的I型结晶，其XRPD谱图见图11。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.51(s,1H),8.87(br s,2H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.35(m,2H),7.16-7.27(m,5H),7.07-7.16(m,1H),6.79(d,J＝15.2Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),6.54(m,1H),4.35(t,J＝4.8Hz,2H),3.79(q,J＝5.6Hz,2H),3.26(br s,2H),3.02(s,3H),2.86(s,3H),2.41-2.47(m,2H),2.36(s,6H),0.89ppm(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例7：式(V)化合物的II型结晶的制备
称取实施例2制备的式(I)化合物的结晶(100.39毫克)加入8毫升玻璃瓶中，再加入1.4毫升丙酮，加热到53摄氏度使溶解，再加入甲磺酸(1.05当量，14.5μL)，53摄氏度搅拌0.5小时后关闭加热，自然降温到室温，继续在室温下搅拌12小时，过滤，滤饼减压干燥(50摄氏度)得到式(V)化合物的II型结晶，其XRPD谱图见图12。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.52(s,1H),8.88(br s,2H),7.66(d,J＝2.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.35(m,2H),7.16-7.27(m,5H),7.08-7.16(m,1H),6.79(d,J＝15.2Hz,1H),6.64(d,J＝8.8Hz,1H),6.54(m,1H),4.34(t,J＝5.2Hz,2H),3.79(q,J＝5.6Hz,2H),3.26(br s,2H),3.02(s,3H),2.86(s,3H),2.42-2.48(m,2H),2.37(s,6H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例8：式(VI)化合物的结晶的制备
Figure PCTCN2021143129-appb-000017
称取实施例2制备的式(I)化合物的结晶(约1克)加入到玻璃瓶中，再加入14毫升丙酮，加热到53摄氏度使溶解，再加入氢溴酸(48％w水溶液，1.05当量，225微升)，53摄氏度搅拌0.5小时后关闭加热，自然降温到室温，继续在室温下搅拌12小时，过滤，滤饼减压干燥(50摄氏度)得到式(VI)化合物的结晶，其XRPD谱图见图13。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.47-11.61(m,1H),8.94-9.23(m,2H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.33(m,2H),7.16-7.27(m,5H),7.09-7.16(m,1H),6.76-6.89(m,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),6.51-6.61(m,1H),4.37(br s,2H),3.78(d,J＝6.4Hz,2H),3.19-3.29(m,2H),3.02(s,3H),2.86(s,3H),2.41-2.48(m,2H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例9：式(Ⅱ)化合物的II型结晶的制备
Figure PCTCN2021143129-appb-000018
依次将式(Ⅱ)化合物的I型结晶(1g)和3毫升乙酸乙酯与3毫升水加入到玻璃瓶中，在油浴中加热至60摄氏度后搅拌0.1小时，体系变为澄清，将油浴换成20摄氏度水浴冷却至室温，并在室温下搅拌12小时，将过滤得到的滤饼减压干燥(50摄氏度，≤-0.1MPa)得到式(Ⅱ)化合物的II型结晶，其XRPD、DSC、TGA和DVS谱图见图17～19。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝11.58(s,1H),9.49(s,2H),7.67(d,J＝2.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.28(m,2H),7.26-7.11(m,6H),6.83(d,J＝15.2Hz,1H),6.67-6.53(m,2H),4.40(t,J＝4.8Hz,2H),3.76(d,J＝6.4Hz,2H),3.23(t,J＝4.8Hz,2H),3.03(s,3H),2.87(s,3H),2.49-2.41(m,2H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H)
实验例1：晶型性质研究
取1～2毫克的待测样品于半自动过滤小瓶中，加入450μL纯水或FeSSIF模拟液(饱腹状态肠模拟液)中获得超饱和悬浮液，涡旋样品至少2分钟。将小瓶置于摇板机上振摇24小时，温度37℃，转速为800rpm。离心过滤后样品采用HPLC-UV线性定量分析样品浓度。
FeSSIF(饱腹状态肠模拟液)：含有0.282％(w/v)卵磷脂、0.806％(w/v)牛磺胆酸钠、0.865％(w/v)乙酸、1.52％(w/v)氯化钾的缓冲水溶液，pH为5.0±0.05。
表8
待测化合物 溶媒 溶解度(mg/mL)
式(I)化合物的结晶 水 <0.0008
式(II)化合物的I型结晶 水 0.237
式(I)化合物的结晶 FeSSIF 0.316
式(II)化合物的I型结晶 FeSSIF 1.901
式(III)化合物的结晶 FeSSIF 1.946
式(VI)化合物的结晶 FeSSIF 1.368
实验例2：式(II)化合物的I型结晶的体内药代动力学研究
实验目的：
本实验目的是评价化合物单次灌胃给药后的药代动力学行为，考察灌胃给药后的生物利用度。
实验操作：
2只雌性比格犬喂食后1小时给予单次口服100mg/kg的式(II)化合物的I型结晶，并采集给药后0.0833(5分钟)、0.25(15分钟)、0.5(30分钟)、1、2、4、6、8、12和24小时采集血浆样品，应用LC-MS/MS方法测定血浆样本中测试物的浓度。实验结果如表9。
表9体内PK性质评价结果
药动学参数 均值
C max(nM) 14000
T max(h) 6.00
T 1/2(h) 14.9
AUC 0-last(nM·h) 228745
T 1/2：半衰期；AUC 0-last：曲线下面积；C 0：起始浓度；C max：最大浓度；T max：浓度达峰时间。
实验例3：强制降解实验
对照组：分别称取20毫克样品，加入适量稀释剂(乙腈:水＝1:1，v/v)使样品溶解后，用稀释剂(乙腈:水＝1:1，v/v)将溶液定容至100毫升；取适量该溶液进行检测。
酸降解：称取20毫克样品，加入1毫升1M HCl水溶液，在室温条件下放置24小时后，用1毫升1M NaOH水溶液中和。用稀释剂(乙腈:水＝1:1，v/v)将溶液定容至100毫升；取适量该溶液进行检测。
碱降解：称取20毫克样品，加入1毫升1M NaOH水溶液，在室温条件下放置24小时后，用1毫升1M HCl水溶液中和。用稀释剂(乙腈:水＝1:1，v/v)将溶液定容至100毫升；取适量该溶液进行检测。
氧化降解：称取20毫克样品，加入1毫升3％双氧水溶液，在室温条件下放置24小时。用稀释剂(乙腈:水＝1:1，v/v)将溶液定容至100毫升；取适量该溶液进行检测。
试验结果如表10～11。
表10式(II)化合物的I型结晶的强制降解结果
降解类型 未降解 酸 碱 氧化
总杂(％) 0.34 0.34 0.35 0.92
表11式(I)化合物的一盐酸盐(无定形)的强制降解结果
降解类型 未降解 酸 碱 氧化
总杂(％) 0.60 0.56 0.54 3.5
因此，本申请的结晶可表现出良好的溶解度、吸湿性、药代动力学性质、生物利用度以及稳定性等。

Claims (15)

  1. 式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶，
    其中，所述式(I)化合物的盐选自富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐或氢溴酸盐，所述式(I)化合物的盐的结晶选自盐酸盐的结晶、富马酸盐的结晶、马来酸盐的结晶、甲磺酸盐的结晶或氢溴酸盐的结晶，
    Figure PCTCN2021143129-appb-100001
  2. 根据权利要求1所述的式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶，其中，对于所述式(I)化合物的结晶，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7或8个衍射峰：13.14±0.20°、16.62±0.20°、17.60±0.20°、19.98±0.20°、21.78±0.20°、22.38±0.20°、23.41±0.20°和24.22±0.20°；
    或者，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在17.60±0.20°、19.98±0.20°和23.41±0.20°处有衍射峰；
    或者，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在13.14±0.20°、16.62±0.20°、17.60±0.20°、19.98±0.20°、21.78±0.20°、22.38±0.20°、23.41±0.20°和24.22±0.20°处有衍射峰；
    或者，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在13.14±0.20°、14.68±0.20°、16.62±0.20°、17.60±0.20°、19.98±0.20°、21.32±0.20°、21.78±0.20°、22.38±0.20°、23.41±0.20°、24.22±0.20°、26.46±0.20°和28.84±0.20°处有衍射峰；
    或者，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在8.56±0.20°、10.13±0.20°、12.16±0.20°、13.14±0.20°、13.54±0.20°、14.68±0.20°、15.68±0.20°、16.38±0.20°、16.62±0.20°、17.24±0.20°、17.60±0.20°、18.86±0.20°、19.22±0.20°、19.46±0.20°、19.98±0.20°、20.89±0.20°、21.32±0.20°、21.78±0.20°、22.38±0.20°、22.70±0.20°、23.08±0.20°、23.41±0.20°、23.70±0.20°、24.01±0.20°、24.22±0.20°、24.62±0.20°、24.89±0.20°、25.26±0.20°、25.92±0.20°、26.46±0.20°、26.92±0.20°、27.32±0.20°、28.18±0.20°、28.54±0.20°、28.84±0.20°、29.42±0.20°、30.24±0.20°、30.70±0.20°、30.94±0.20°、31.64±0.20°、32.71±0.20°、33.22±0.20°和34.84±0.20°处有衍射峰；
    或者，所述式(I)化合物的结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱如图1所示。
  3. 根据权利要求1或2所述的式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶，其中，所述式(I)化合物的结晶的差示扫描量热曲线图在144.92±3℃处具有吸热峰。
  4. 根据权利要求1所述的式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶，其中，所述式(I)化合物的盐的结晶为盐酸盐的结晶，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7或8个衍射峰：5.97±0.20°、7.58±0.20°、16.49±0.20°、17.63±0.20°、20.25±0.20°、22.84±0.20°、23.99±0.20°和24.62±0.20°；
    或者，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个或更多个衍射峰：5.97±0.20°、7.58±0.20°、11.08±0.20°、11.38±0.20°、14.14±0.20°、15.30±0.20°、16.49±0.20°、17.63±0.20°、18.44±0.20°、19.72±0.20°、20.25±0.20°、20.66±0.20°、21.39±0.20°、21.88±0.20°、22.23±0.20°、22.84±0.20°、23.99±0.20°和24.62±0.20°；
    或者，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个或更多个衍射峰：5.97±0.20°、7.58±0.20°、9.83±0.20°、11.08±0.20°、11.38±0.20°、12.69±0.20°、14.14±0.20°、15.30±0.20°、16.49±0.20°、17.63±0.20°、18.44±0.20°、19.72±0.20°、20.25±0.20°、20.66±0.20°、21.39±0.20°、21.88±0.20°、22.23±0.20°、22.84±0.20°、23.79±0.20°、23.99±0.20°和24.62±0.20°；
    或者，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在5.97±0.20°、7.58±0.20°和17.63±0.20° 处有衍射峰；
    或者，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在5.97±0.20°、7.58±0.20°、16.49±0.20°、17.63±0.20°、20.25±0.20°、22.84±0.20°、23.99±0.20°和24.62±0.20°处有衍射峰；
    或者，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在5.97±0.20°、7.58±0.20°、11.08±0.20°、11.38±0.20°、14.14±0.20°、15.30±0.20°、16.49±0.20°、17.63±0.20°、18.44±0.20°、19.72±0.20°、20.25±0.20°、20.66±0.20°、21.39±0.20°、21.88±0.20°、22.23±0.20°、22.84±0.20°、23.99±0.20°和24.62±0.20°处有衍射峰；
    或者，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在5.97±0.20°、7.58±0.20°、9.83±0.20°、11.08±0.20°、11.38±0.20°、12.69±0.20°、14.14±0.20°、15.30±0.20°、16.49±0.20°、17.63±0.20°、18.44±0.20°、19.72±0.20°、20.25±0.20°、20.66±0.20°、21.39±0.20°、21.88±0.20°、22.23±0.20°、22.84±0.20°、23.79±0.20°、23.99±0.20°和24.62±0.20°处有衍射峰；
    或者，所述式(I)化合物的盐酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱如图4所示；
    或者，使用CuKα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7或8个衍射峰：9.84±0.20°、16.31±0.20°、16.76±0.20°、20.09±0.20°、22.61±0.20°、23.65±0.20°、24.55±0.20°和25.32±0.20°；
    或者，使用CuKα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在9.84±0.20°、16.76±0.20°和20.09±0.20°处有衍射峰；
    或者，使用CuKα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在9.84±0.20°、16.31±0.20°、16.76±0.20°、20.09±0.20°、22.61±0.20°、23.65±0.20°、24.55±0.20°和25.32±0.20°处有衍射峰；
    或者，使用CuKα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在9.84±0.20°、10.59±0.20°、12.39±0.20°、12.61±0.20°、13.99±0.20°、16.31±0.20°、16.76±0.20°、18.31±0.20°、18.72±0.20°、19.06±0.20°、19.55±0.20°、19.72±0.20°、20.09±0.20°、20.77±0.20°、21.22±0.20°、22.61±0.20°、23.04±0.20°、23.41±0.20°、23.65±0.20°、24.55±0.20°、25.11±0.20°、25.32±0.20°、26.49±0.20°、26.90±0.20°、27.71±0.20°、28.27±0.20°、28.47±0.20°、29.22±0.20°、29.61±0.20°、30.22±0.20°、31.11±0.20°、31.47±0.20°、34.18±0.20°处有衍射峰；
    或者，所述式(I)化合物的盐酸盐的结晶的使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图谱如图17所示。
  5. 根据权利要求4所述的式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶，其中，所述式(I)化合物的盐酸盐的结晶的差示扫描量热曲线图在204.5±3℃处具有吸热峰；或者，所述式(I)化合物的盐酸盐的结晶的差示扫描量热曲线图在101.4±3℃、113.3±3℃和195.9±3℃处具有吸热峰。
  6. 根据权利要求1所述的式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶，其中，所述式(I)化合物的盐的结晶为富马酸盐的结晶，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7或8个衍射峰：5.12±0.20°、9.20±0.20°、14.99±0.20°、18.08±0.20°、19.17±0.20°、21.39±0.20°、22.57±0.20°和25.15±0.20°；
    或者，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在5.12±0.20°、14.99±0.20°和19.17±0.20°处有衍射峰；
    或者，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在5.12±0.20°、9.20±0.20°、14.99±0.20°、18.08±0.20°、19.17±0.20°、21.39±0.20°、22.57±0.20°和25.15±0.20°处有衍射峰；
    或者，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在5.12±0.20°、9.20±0.20°、12.03±0.20°、14.99±0.20°、15.31±0.20°、16.75±0.20°、17.62±0.20°、18.08±0.20°、18.83±0.20°、19.17±0.20°、20.80±0.20°、21.39±0.20°、22.21±0.20°、22.57±0.20°、23.09±0.20°、23.50±0.20°、24.42±0.20°、25.15±0.20°、25.78±0.20°、27.14±0.20°、28.25±0.20°、29.54±0.20°、30.50±0.20°、31.09±0.20°和32.16±0.20°处有衍射峰；
    或者，所述式(I)化合物的富马酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱如图7所示。
  7. 根据权利要求6所述的式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶，其中，所述所述式(I)化合物的富马酸盐的结晶的差示扫描量热曲线图在164.5±3℃处具有吸热峰。
  8. 根据权利要求1所述的式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶，其中，所述式(I)化合物的盐的结晶为马来酸盐的结晶，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7或8个衍射峰：4.55±0.20°、12.85±0.20°、16.19±0.20°、16.68±0.20°、18.12±0.20°、21.18±0.20°、22.71±0.20°和27.31±0.20°；
    或者，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在4.55±0.20°、18.12±0.20°和21.18±0.20°处有衍射峰；
    或者，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在4.55±0.20°、12.85±0.20°、16.19±0.20°、 16.68±0.20°、18.12±0.20°、21.18±0.20°、22.71±0.20°和27.31±0.20°处有衍射峰；
    或者，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在4.55±0.20°、18.12±0.20°、21.18±0.20°、9.06±0.20°、10.63±0.20°、11.00±0.20°、12.85±0.20°、13.75±0.20°、15.96±0.20°、16.19±0.20°、16.68±0.20°、16.99±0.20°、17.51±0.20°、20.12±0.20°、20.75±0.20°、22.71±0.20°、23.04±0.20°、24.13±0.20°、24.55±0.20°、25.32±0.20°、25.95±0.20°、27.31±0.20°、28.38±0.20°、28.97±0.20°、29.62±0.20°和34.09±0.20°处有衍射峰；
    或者，所述式(I)化合物的马来酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱如图9所示。
  9. 根据权利要求8所述的式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶，其中，所述式(I)化合物的马来酸盐的结晶的差示扫描量热曲线图在160.3±3℃处具有吸热峰。
  10. 根据权利要求1所述的式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶，其中，所述式(I)化合物的盐的结晶为甲磺酸盐的结晶，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7或8个衍射峰：5.47±0.20°、6.25±0.20°、16.11±0.20°、16.64±0.20°、18.11±0.20°、19.73±0.20°、24.22±0.20°和25.12±0.20°；
    或者，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在5.47±0.20°、6.25±0.20°和16.11±0.20°处有衍射峰；
    或者，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在5.47±0.20°、6.25±0.20°、16.11±0.20°、16.64±0.20°、18.11±0.20°、19.73±0.20°、24.22±0.20°和25.12±0.20°处有衍射峰；
    或者，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在5.47±0.20°、6.00±0.20°、6.25±0.20°、8.29±0.20°、9.62±0.20°、10.88±0.20°、12.02±0.20°、12.46±0.20°、13.81±0.20°、16.11±0.20°、16.39±0.20°、16.64±0.20°、18.11±0.20°、18.72±0.20°、19.73±0.20°、20.21±0.20°、21.08±0.20°、21.41±0.20°、22.80±0.20°、23.45±0.20°、24.22±0.20°、24.55±0.20°、25.12±0.20°、25.64±0.20°、26.00±0.20°、26.99±0.20°、29.06±0.20°、29.88±0.20°和31.18±0.20°处有衍射峰；
    或者，所述式(I)化合物的甲磺酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱如图11所示；
    或者，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7或8个衍射峰：6.17±0.20°、8.76±0.20°、12.16±0.20°、16.12±0.20°、17.18±0.20°、19.23±0.20°、20.19±0.20°和23.03±0.20°；
    或者，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在6.17±0.20°、8.76±0.20°和23.03±0.20°处有衍射峰；
    或者，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在6.17±0.20°、8.76±0.20°、12.16±0.20°、16.12±0.20°、17.18±0.20°、19.23±0.20°、20.19±0.20°和23.03±0.20°处有衍射峰；
    或者，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在6.17±0.20°、8.76±0.20°、12.16±0.20°、12.37±0.20°、14.53±0.20°、15.46±0.20°、16.12±0.20°、17.18±0.20°、17.40±0.20°、18.30±0.20°、18.78±0.20°、19.23±0.20°、19.71±0.20°、20.19±0.20°、20.74±0.20°、21.05±0.20°、22.19±0.20°和23.03±0.20°处有衍射峰；
    或者，所述式(I)化合物的甲磺酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱如图12所示。
  11. 根据权利要求1所述的式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶，其中，所述式(I)化合物的盐的结晶为氢溴酸盐的结晶，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示，包含选自下述中的3、4、5、6、7或8个衍射峰：3.12±0.20°、5.96±0.20°、7.59±0.20°、16.49±0.20°、17.62±0.20°、23.84±0.20°、24.54±0.20°和30.30±0.20°；
    或者，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在7.59±0.20°、17.62±0.20°和23.84±0.20°处有衍射峰；
    或者，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在3.12±0.20°、5.96±0.20°、7.59±0.20°、16.49±0.20°、17.62±0.20°、23.84±0.20°、24.54±0.20°和30.30±0.20°处有衍射峰；
    或者，使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在3.12±0.20°、5.96±0.20°、7.59±0.20°、9.76±0.20°、11.11±0.20°、12.78±0.20°、16.49±0.20°、17.62±0.20°、18.44±0.20°、19.57±0.20°、20.69±0.20°、21.16±0.20°、22.16±0.20°、22.77±0.20°、23.84±0.20°、24.31±0.20°、24.54±0.20°、25.15±0.20°、26.07±0.20°、27.31±0.20°、27.83±0.20°、28.91±0.20°、30.30±0.20°和31.74±0.20°处有衍射峰；
    或者，所述式(I)化合物的氢溴酸盐的结晶的使用Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱如图13所示。
  12. 根据权利要求1-11任意一项所述的式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶，其中，所述式(I)化合物的盐为盐酸盐，式(I)化合物与盐酸的摩尔比为1:1；
    或者，所述式(I)化合物的盐为富马酸盐，式(I)化合物与富马酸的摩尔比为1:1；
    或者，所述式(I)化合物的盐为马来酸盐，式(I)化合物与马来酸的摩尔比为1:1；
    或者，所述式(I)化合物的盐为甲磺酸盐，式(I)化合物与甲磺酸的摩尔比为1:2；
    或者，所述式(I)化合物的盐为氢溴酸盐，式(I)化合物与氢溴酸的摩尔比为1:1。
  13. 包含权利要求1-12任意一项所述的结晶的结晶组合物，所述结晶占结晶组合物重量的50％以上，较好为80％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。
  14. 一种药物组合物，其包含治疗或预防有效量的权利要求1-12任意一项所述的式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶、或者权利要求13所述的结晶组合物。
  15. 用于治疗或预防与雌激素受体相关病症的权利要求1-12任意一项所述的式(I)化合物的结晶、式(I)化合物的盐或其结晶、权利要求13所述的结晶组合物或者权利要求14所述的药物组合物；优选地，所述雌激素受体相关病症为乳腺癌；更优选地，所述雌激素受体相关病症为雌激素受体阳性乳腺癌。
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