JP2024501202A - 四置換オレフィン化合物の塩形、結晶及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
四置換オレフィン化合物の塩形、化合物と塩の結晶及びその製造方法であって、具体的には、式（Ｉ）化合物の結晶、その塩、その塩の結晶及びその製造方法に関する。【化１】TIFF2024501202000028.tif58114
Description
本願は、２０２０年１２月３０日に中国国家知識産権局へ提出された中国発明特許出願第２０２０１１６１３７９０．２号の利益及び優先権を主張し、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる。
本願は、四置換オレフィン化合物の結晶、その塩、その塩の結晶及びその製造方法に関する。
世界保健機関（ＷＨＯ）の統計によると、乳がんはすでに世界で発生率が２番目に高いがんになっており、女性では発生率が最も高いがんである。長年の研究を経て、乳がんの進行におけるエストロゲン－エストロゲン受容体シグナル伝達経路の役割が明かされ、エストロゲン受容体（ＥＲ）は乳がんの最も重要なバイオマーカーとして定着されている。エストロゲン受容体の発現を判断指標とする場合に、乳がんはエストロゲン受容体陽性乳がん及びエストロゲン受容体陰性乳がんに分けられる。そのうち、エストロゲン受容体陽性乳がんは乳がんの患者総数の７０％以上を占める。
乳がん細胞内のエストロゲン－エストロゲン受容体シグナル伝達経路に対する内分泌療法（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ、ＥＴ）はその小さな副作用と明らかな治療効果から、すでにエストロゲン受容体陽性乳がんの治療で第一選択療法になっている。内分泌療法の第一選択療法は主にアロマターゼ阻害剤（Ａｒｏｍａｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ＡＩ）である。アロマターゼ阻害剤であるレトロゾールはエストロゲン受容体陽性乳がんの治療で優れた治療効果を示しているが、２種の薬物を併用すると、エストロゲン受容体陽性乳がんのアロマターゼ阻害剤に対する薬剤耐性の問題が浮き彫りになっている。アロマターゼ阻害剤に対して、エストロゲン受容体には特定の変異として、主にＹ５３７Ｘ変異が生じることが多くの研究から明らかになった。変異後のエストロゲン受容体はエストロゲンが存在しなくても活性化された立体配座を保っているため、受容体としての機能を果たして乳がん細胞の増殖を促すことができる。現在市販されている唯一の選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターとしてフルベストラント（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）はホルモン抵抗性乳がんの治療で優れた効果を示している。しかしながら、ＡＩ耐性ＥＲ変異乳がんの治療においてフルベストラントには様々な問題がある。まず、フルベストラントのＰＫ特性が悪いため、経口投与の場合は生物学的利用能がゼロである。また、フルベストラントの血漿クリアランスが高い。この２つの点から、当該薬物の投与は筋肉内注射に限る。しかし、親油性の強い構造であるため、筋肉内注射投与の場合はフルベストラントの組織分布にも深刻な問題がある。臨床上フルベストラントを用いる乳がん患者では応答を示すのは約５０％にとどまる。また、ＰＫ特性が優れないため、現在承認されている用量でフルベストラントの組織内濃度はＥＲ、とりわけ変異ＥＲを完全に分解させられないため、ＡＩ耐性ＥＲ変異乳がんの治療で最適な選択ではない。そのために、薬物動態特性が向上しているＥＲ変異乳がん向きの薬物の研究と開発がなおも医療上のニーズとしては満たされていない。
本願は、一態様において、式（Ｉ）化合物の結晶を提供する。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、１７．６０±０．２０°、１９．９８±０．２０°及び２３．４１±０．２０°で回折ピークがある。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、１３．１４±０．２０°、１６．６２±０．２０°、１７．６０±０．２０°、１９．９８±０．２０°、２１．７８±０．２０°、２２．３８±０．２０°、２３．４１±０．２０°及び２４．２２±０．２０°で回折ピークがある。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、１３．１４±０．２０°、１４．６８±０．２０°、１６．６２±０．２０°、１７．６０±０．２０°、１９．９８±０．２０°、２１．３２±０．２０°、２１．７８±０．２０°、２２．３８±０．２０°、２３．４１±０．２０°、２４．２２±０．２０°、２６．４６±０．２０°及び２８．８４±０．２０°で回折ピークがある。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、８．５６±０．２０°、１０．１３±０．２０°、１２．１６±０．２０°、１３．１４±０．２０°、１３．５４±０．２０°、１４．６８±０．２０°、１５．６８±０．２０°、１６．３８±０．２０°、１６．６２±０．２０°、１７．２４±０．２０°、１７．６０±０．２０°、１８．８６±０．２０°、１９．２２±０．２０°、１９．４６±０．２０°、１９．９８±０．２０°、２０．８９±０．２０°、２１．３２±０．２０°、２１．７８±０．２０°、２２．３８±０．２０°、２２．７０±０．２０°、２３．０８±０．２０°、２３．４１±０．２０°、２３．７０±０．２０°、２４．０１±０．２０°、２４．２２±０．２０°、２４．６２±０．２０°、２４．８９±０．２０°、２５．２６±０．２０°、２５．９２±０．２０°、２６．４６±０．２０°、２６．９２±０．２０°、２７．３２±０．２０°、２８．１８±０．２０°、２８．５４±０．２０°、２８．８４±０．２０°、２９．４２±０．２０°、３０．２４±０．２０°、３０．７０±０．２０°、３０．９４±０．２０°、３１．３４±０．２０°、３１．６４±０．２０°、３２．７１±０．２０°、３３．２２±０．２０°及び３４．８４±０．２０°から選ばれる３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２つ又はそれ以上の回折ピークを含む。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、１３．１４±０．２０°、１４．６８±０．２０°、１６．６２±０．２０°、１７．６０±０．２０°、１９．９８±０．２０°、２１．３２±０．２０°、２１．７８±０．２０°、２２．３８±０．２０°、２３．４１±０．２０°、２４．２２±０．２０°、２６．４６±０．２０°及び２８．８４±０．２０°から選ばれる３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２つの回折ピークを含む。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、１３．１４±０．２０°、１６．６２±０．２０°、１７．６０±０．２０°、１９．９８±０．２０°、２１．７８±０．２０°、２２．３８±０．２０°、２３．４１±０．２０°及び２４．２２±０．２０°から選ばれる３、４、５、６、７又は８つの回折ピークを含む。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、約８．５６°、約１０．１３°、約１２．１６°、約１３．１４°、約１３．５４°、約１４．６８°、約１５．６８°、約１６．３８°、約１６．６２°、約１７．２４°、約１７．６０°、約１８．８６°、約１９．２２°、約１９．４６°、約１９．９８°、約２０．８９°、約２１．３２°、約２１．７８°、約２２．３８°、約２２．７０°、約２３．０８°、約２３．４１°、約２３．７０°、約２４．０１°、約２４．２２°、約２４．６２°、約２４．８９°、約２５．２６°、約２５．９２°、約２６．４６°、約２６．９２°、約２７．３２°、約２８．１８°、約２８．５４°、約２８．８４°、約２９．４２°、約３０．２４°、約３０．７０°、約３０．９４°、約３１．３４°、約３１．６４°、約３２．７１°、約３３．２２°及び約３４．８４°で回折ピークがある。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンにおける回折ピークのピーク位置及び相対強度は次の表１に示されるとおりである。
表１：式（Ｉ）化合物の結晶のＸ線粉末回折パターンの回折ピークのピーク位置及び相対強度
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは図１に示されるとおりである。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフでは、１４４．９２±３℃で吸熱ピークがある。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の結晶のＤＳＣパターンは図２に示されるとおりである。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）グラフでは、２００．００±３℃での重量減少が０．１０８％である。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の結晶のＴＧＡパターンは図３に示されるとおりである。
本願は、別の態様において、式（Ｉ）化合物の結晶を酢酸エチル溶媒から析出させるステップを含む前記式（Ｉ）化合物の結晶の製造方法を提供する。
本願の一部の実施形態において、本願は、式（Ｉ）化合物に酢酸エチルを加え、溶解して清澄化するまで加熱しながら撹拌し、冷却して撹拌し、結晶が析出した後、濾過及び減圧乾燥を行って、前記式（Ｉ）化合物の結晶を得ることを含む前記式（Ｉ）化合物の結晶の製造方法を提供する。
本願は、別の態様において、さらに、式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩ型結晶を提供する。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩ型結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、５．９７±０．２０°、７．５８±０．２０°及び１７．６３±０．２０°で回折ピークがある。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩ型結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、５．９７±０．２０°、７．５８±０．２０°、１６．４９±０．２０°、１７．６３±０．２０°、２０．２５±０．２０°、２２．８４±０．２０°、２３．９９±０．２０°及び２４．６２±０．２０°で回折ピークがある。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩ型結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、５．９７±０．２０°、７．５８±０．２０°、１１．０８±０．２０°、１１．３８±０．２０°、１４．１４±０．２０°、１５．３０±０．２０°、１６．４９±０．２０°、１７．６３±０．２０°、１８．４４±０．２０°、１９．７２±０．２０°、２０．２５±０．２０°、２０．６６±０．２０°、２１．３９±０．２０°、２１．８８±０．２０°、２２．２３±０．２０°、２２．８４±０．２０°、２３．９９±０．２０°及び２４．６２±０．２０°から選ばれる３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２つ又はそれ以上の回折ピークを含む。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩ型結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、５．９７±０．２０°、７．５８±０．２０°、９．８３±０．２０°、１１．０８±０．２０°、１１．３８±０．２０°、１２．６９±０．２０°、１４．１４±０．２０°、１５．３０±０．２０°、１６．４９±０．２０°、１７．６３±０．２０°、１８．４４±０．２０°、１９．７２±０．２０°、２０．２５±０．２０°、２０．６６±０．２０°、２１．３９±０．２０°、２１．８８±０．２０°、２２．２３±０．２０°、２２．８４±０．２０°、２３．７９±０．２０°、２３．９９±０．２０°及び２４．６２±０．２０°から選ばれる３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２つ又はそれ以上の回折ピークを含む。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩ型結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、５．９７±０．２０°、７．５８±０．２０°、１６．４９±０．２０°、１７．６３±０．２０°、２０．２５±０．２０°、２２．８４±０．２０°、２３．９９±０．２０°及び２４．６２±０．２０°から選ばれる３、４、５、６、７又は８つの回折ピークを含む。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩ型結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、５．９７±０．２０°、７．５８±０．２０°、１１．０８±０．２０°、１１．３８±０．２０°、１４．１４±０．２０°、１５．３０±０．２０°、１６．４９±０．２０°、１７．６３±０．２０°、１８．４４±０．２０°、１９．７２±０．２０°、２０．２５±０．２０°、２０．６６±０．２０°、２１．３９±０．２０°、２１．８８±０．２０°、２２．２３±０．２０°、２２．８４±０．２０°、２３．９９±０．２０°及び２４．６２±０．２０°で回折ピークがある。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩ型結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、５．９７±０．２０°、７．５８±０．２０°、９．８３±０．２０°、１１．０８±０．２０°、１１．３８±０．２０°、１２．６９±０．２０°、１４．１４±０．２０°、１５．３０±０．２０°、１６．４９±０．２０°、１７．６３±０．２０°、１８．４４±０．２０°、１９．７２±０．２０°、２０．２５±０．２０°、２０．６６±０．２０°、２１．３９±０．２０°、２１．８８±０．２０°、２２．２３±０．２０°、２２．８４±０．２０°、２３．７９±０．２０°、２３．９９±０．２０°及び２４．６２±０．２０°で回折ピークがある。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩ型結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、約５．９７°、約７．５８°、約１１．０８°、約１１．３８°、約１４．１４°、約１５．３０°、約１６．４９°、約１７．６３°、約１８．４４°、約１９．７２°、約２０．２５°、約２０．６６°、約２１．３９°、約２１．８８°、約２２．２３°、約２２．８４°、約２３．９９°、約２４．６２°、約２５．１５°、約２５．７４°、約２６．１９°、約２７．０３°、約２７．４３°、約２７．８８°、約２８．５２°、約２９．０８°、約３０．０８°、約３０．４７°、約３１．５１°、約３１．９４°で回折ピークがある。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩ型結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、約５．９７°、約７．５８°、約９．８３°、約１１．０８°、約１１．３８°、約１２．６９°、約１４．１４°、約１５．３０°、約１６．４９°、約１７．６３°、約１８．４４°、約１９．７２°、約２０．２５°、約２０．６６°、約２１．３９°、約２１．８８°、約２２．２３°、約２２．８４°、約２３．７９°、約２３．９９°、約２４．６２°、約２５．１５°、約２５．７４°、約２６．１９°、約２７．０３°、約２７．４３°、約２７．８８°、約２８．５２°、約２９．０８°、約３０．０８°、約３０．４７°、約３１．５１°、約３１．９４°で回折ピークがある。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩ型結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンにおける回折ピークのピーク位置及び相対強度は次の表２に示されるとおりである。
表２：式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩ型結晶のＸ線粉末回折パターンの回折ピークのピーク位置及び相対強度
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩ型結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは図４に示されるとおりである。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフでは、２０４．５±３℃で吸熱ピークがある。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩ型結晶のＤＳＣパターンは図５に示されるとおりである。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩ型結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）グラフでは、１５０．０±３℃での重量減少が２．２８％である。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩ型結晶のＴＧＡパターンは図５に示されるとおりである。
本願は、別の態様において、式（Ｉ）化合物の塩酸塩の結晶を酢酸エチルと水の混合溶媒から析出させるステップを含む前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩ型結晶の製造方法を提供する。
本願の一部の実施形態において、本願の式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩ型結晶は、
（１）式（Ｉ）化合物と塩酸を酢酸エチルと水の存在下で反応させて、式（Ｉ）化合物の塩酸塩を得ること、
（２）晶析させることを含む方法で製造される。
（１）式（Ｉ）化合物と塩酸を酢酸エチルと水の存在下で反応させて、式（Ｉ）化合物の塩酸塩を得ること、
（２）晶析させることを含む方法で製造される。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩ型結晶では、式（Ｉ）化合物と塩酸のモル比は１：１であり、又は式（Ｉ）化合物の塩酸塩は式（ＩＩ）化合物である。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の結晶と酢酸エチルを混合し、溶液が清澄化するまで加熱し、塩酸の酢酸エチル溶液を加えて撹拌し、冷却して晶析させ、次に濾過及び減圧乾燥を行って、前記式（ＩＩ）化合物のＩ型結晶を得ることを含む前記式（ＩＩ）化合物のＩ型結晶の製造方法を提供する。
本願は、別の態様において、さらに、式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩＩ型結晶を提供する。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩＩ型結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、９．８４±０．２０°、１６．７６±０．２０°、２０．０９±０．２０°で回折ピークがある。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩＩ型結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、９．８４±０．２０°、１６．３１±０．２０°、１６．７６±０．２０°、２０．０９±０．２０°、２２．６１±０．２０°、２３．６５±０．２０°、２４．５５±０．２０°、２５．３２±０．２０°で回折ピークがある。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩＩ型結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、９．８４±０．２０°、１０．５９±０．２０°、１２．３９±０．２０°、１２．６１±０．２０°、１３．９９±０．２０°、１６．３１±０．２０°、１６．７６±０．２０°、１８．３１±０．２０°、１８．７２±０．２０°、１９．０６±０．２０°、１９．５５±０．２０°、１９．７２±０．２０°、２０．０９±０．２０°、２０．７７±０．２０°、２１．２２±０．２０°、２２．６１±０．２０°、２３．０４±０．２０°、２３．４１±０．２０°、２３．６５±０．２０°、２４．５５±０．２０°、２５．３２±０．２０°、２６．４９±０．２０°、２６．９０±０．２０°、２７．７１±０．２０°、２８．２７±０．２０°、２８．４７±０．２０°、２９．２２±０．２０°、２９．６１±０．２０°、３０．２２±０．２０°、３１．１１±０．２０°、３１．４７±０．２０°、３４．１８±０．２０°から選ばれる３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２つ又はそれ以上の回折ピークを含む。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩＩ型結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、９．８４±０．２０°、１６．３１±０．２０°、１６．７６±０．２０°、２０．０９±０．２０°、２２．６１±０．２０°、２３．６５±０．２０°、２４．５５±０．２０°、２５．３２±０．２０°から選ばれる３、４、５、６、７又は８つの回折ピークを含む。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩＩ型結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、約９．８４°、約１０．５９°、約１２．３９°、約１２．６１°、約１３．９９°、約１６．３１°、約１６．７６°、約１８．３１°、約１８．７２°、約１９．０６°、約１９．５５°、約１９．７２°、約２０．０９°、約２０．７７°、約２１．２２°、約２２．６１°、約２３．０４°、約２３．４１°、約２３．６５°、約２４．５５°、約２５．１１°、約２５．３２°、約２６．４９°、約２６．９０°、約２７．７１°、約２８．２７°、約２８．４７°、約２９．２２°、約２９．６１°、約３０．２２°、約３１．１１°、約３１．４７°、約３４．１８°で回折ピークがある。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩＩ型結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンにおける回折ピークのピーク位置及び相対強度は次の表１０に示されるとおりである。
表１０：式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩＩ型結晶のＸ線粉末回折パターンの回折ピークのピーク位置及び相対強度
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩＩ型結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは図１７に示されるとおりである。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩＩ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフでは、１０１．４±３℃、１１３．３±３℃及び１９５．９±３℃で吸熱ピークがある。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩＩ型結晶のＤＳＣパターンは図１８に示されるとおりである。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩＩ型結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）グラフでは、５５．０±３℃での重量減少が５．４８％であり、９０．０±３℃での重量減少が９．６７％である。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩＩ型結晶のＴＧＡパターンは図１８に示されるとおりである。
本願は、別の態様において、式（ＩＩ）化合物のＩＩ型結晶を酢酸エチルと水の混合溶媒から析出させるステップを含む前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩の結晶の製造方法を提供する。
本願の一部の実施形態において、本願の式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩＩ型結晶は、
（１）式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩ型結晶を酢酸エチルと水の存在下で反応させること、
（２）晶析させることを含む方法で製造される。
（１）式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩ型結晶を酢酸エチルと水の存在下で反応させること、
（２）晶析させることを含む方法で製造される。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩＩ型結晶では、式（Ｉ）化合物と塩酸のモル比は１：１であり、又は式（Ｉ）化合物の塩酸塩は式（ＩＩ）化合物である。
本願の一部の実施形態において、前記式（ＩＩ）化合物のＩ型結晶と酢酸エチル及び水を混合し、加熱しながら溶液が清澄化するまで撹拌し、冷却して晶析させ、次に濾過及び減圧乾燥を行って、前記式（ＩＩ）化合物のＩＩ型結晶を得ることを含む前記式（ＩＩ）化合物のＩＩ型結晶の製造方法を提供する。
本願は、別の態様において、式（Ｉ）化合物のフマル酸塩を提供する。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のフマル酸塩は結晶の形態である。
本願は、別の態様において、式（Ｉ）化合物のフマル酸塩の結晶を提供する。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のフマル酸塩の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、５．１２±０．２０°、１４．９９±０．２０°及び１９．１７±０．２０°で回折ピークがある。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のフマル酸塩の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、５．１２±０．２０°、９．２０±０．２０°、１４．９９±０．２０°、１８．０８±０．２０°、１９．１７±０．２０°、２１．３９±０．２０°、２２．５７±０．２０°及び２５．１５±０．２０°で回折ピークがある。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のフマル酸塩の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、５．１２±０．２０°、９．２０±０．２０°、１２．０３±０．２０°、１４．９９±０．２０°、１５．３１±０．２０°、１６．７５±０．２０°、１７．６２±０．２０°、１８．０８±０．２０°、１８．８３±０．２０°、１９．１７±０．２０°、２０．８０±０．２０°、２１．３９±０．２０°、２２．２１±０．２０°、２２．５７±０．２０°、２３．０９±０．２０°、２３．５０±０．２０°、２４．４２±０．２０°、２５．１５±０．２０°、２５．７８±０．２０°、２７．１４±０．２０°、２８．２５±０．２０°、２９．５４±０．２０°、３０．５０±０．２０°、３１．０９±０．２０°及び３２．１６±０．２０°から選ばれる３、４、５、６、７、８つ又はそれ以上の回折ピークを含む。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のフマル酸塩の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、５．１２±０．２０°、９．２０±０．２０°、１４．９９±０．２０°、１８．０８±０．２０°、１９．１７±０．２０°、２１．３９±０．２０°、２２．５７±０．２０°及び２５．１５±０．２０°から選ばれる３、４、５、６、７又は８つの回折ピークを含む。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のフマル酸塩の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、約５．１２°、約９．２０°、約１２．０３°、約１４．９９°、約１５．３１°、約１６．７５°、約１７．６２°、約１８．０８°、約１８．８３°、約１９．１７°、約２０．８０°、約２１．３９°、約２２．２１°、約２２．５７°、約２３．０９°、約２３．５０°、約２４．４２°、約２５．１５°、約２５．７８°、約２７．１４°、約２８．２５°、約２９．５４°、約３０．５０°、約３１．０９°及び約３２．１６°で回折ピークがある。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のフマル酸塩の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンにおける回折ピークのピーク位置及び相対強度は次の表３に示されるとおりである。
表３：式（Ｉ）化合物のフマル酸塩の結晶のＸ線粉末回折パターンの回折ピークのピーク位置及び相対強度
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のフマル酸塩の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは図７に示されるとおりである。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のフマル酸塩の結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフでは、１６４．５±３℃で吸熱ピークがある。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のフマル酸塩の結晶のＤＳＣパターンは図８に示されるとおりである。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のフマル酸塩の結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）グラフでは、１４０．０±３℃での重量減少が０．８５％である。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のフマル酸塩の結晶のＴＧＡパターンは図８に示されるとおりである。
本願は、別の態様において、式（Ｉ）化合物のフマル酸塩の結晶をアセトン溶媒から析出させるステップを含む前記式（Ｉ）化合物のフマル酸塩の結晶の製造方法を提供する。
本願の一部の実施形態において、本願の式（Ｉ）化合物のフマル酸塩の結晶は、
（１）式（Ｉ）化合物とフマル酸をアセトンの存在下で反応させて式（Ｉ）化合物のフマル酸塩を得ること、
（２）晶析させることを含む方法で製造される。
（１）式（Ｉ）化合物とフマル酸をアセトンの存在下で反応させて式（Ｉ）化合物のフマル酸塩を得ること、
（２）晶析させることを含む方法で製造される。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のフマル酸塩又は式（Ｉ）化合物のフマル酸塩の結晶では、式（Ｉ）化合物とフマル酸のモル比は１：１であり、又は式（Ｉ）化合物のフマル酸塩は式（ＩＩＩ）化合物である。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の結晶とアセトンを混合し、溶液が清澄化するまで加熱し、さらにフマル酸を加えて撹拌し、冷却して晶析させ、次に濾過及び減圧乾燥を行って、前記式（ＩＩＩ）化合物の結晶を得ることを含む前記式（ＩＩＩ）化合物の結晶の製造方法を提供する。
本願は、別の態様において、さらに、式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩を提供する。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩は結晶の形態である。
本願は、別の態様において、さらに、式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶を提供する。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、４．５５±０．２０°、１８．１２±０．２０°及び２１．１８±０．２０°で回折ピークがある。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、４．５５±０．２０°、１２．８５±０．２０°、１６．１９±０．２０°、１６．６８±０．２０°、１８．１２±０．２０°、２１．１８±０．２０°、２２．７１±０．２０°及び２７．３１±０．２０°で回折ピークがある。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、４．５５±０．２０°、９．０６±０．２０°、１０．６３±０．２０°、１１．００±０．２０°、１２．８５±０．２０°、１３．７５±０．２０°、１５．９６±０．２０°、１６．１９±０．２０°、１６．６８±０．２０°、１６．９９±０．２０°、１７．５１±０．２０°、１８．１２±０．２０°、２０．１２±０．２０°、２０．７５±０．２０°、２１．１８±０．２０°、２２．７１±０．２０°、２３．０４±０．２０°、２４．１３±０．２０°、２４．５５±０．２０°、２５．３２±０．２０°、２５．９５±０．２０°、２７．３１±０．２０°、２８．３８±０．２０°、２８．９７±０．２０°、２９．６２±０．２０°及び３４．０９±０．２０°から選ばれる３、４、５、６、７、８つ又はそれ以上の回折ピークを含む。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、４．５５±０．２０°、１２．８５±０．２０°、１６．１９±０．２０°、１６．６８±０．２０°、１８．１２±０．２０°、２１．１８±０．２０°、２２．７１±０．２０°及び２７．３１±０．２０°から選ばれる３、４、５、６、７又は８つの回折ピークを含む。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、約４．５５°、約９．０６°、約１０．６３°、約１１．００°、約１２．８５°、約１３．７５°、約１５．９６°、約１６．１９°、約１６．６８°、約１６．９９°、約１７．５１°、約１８．１２°、約２０．１２°、約２０．７５°、約２１．１８°、約２２．７１°、約２３．０４°、約２４．１３°、約２４．５５°、約２５．３２°、約２５．９５°、約２７．３１°、約２８．３８°、約２８．９７°、約２９．６２°及び約３４．０９°で回折ピークがある。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンにおける回折ピークのピーク位置及び相対強度は次の表４に示されるとおりである。
表４：式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶のＸ線粉末回折パターンの回折ピークのピーク位置及び相対強度
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは図９に示されるとおりである。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフでは、１６０．３±３℃で吸熱ピークがある。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶のＤＳＣパターンは図１０に示されるとおりである。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）グラフでは、１４０．０±３℃での重量減少が１．６７％である。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶のＴＧＡパターンは図１０に示されるとおりである。
本願は、別の態様において、式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶を酢酸エチル溶媒から析出させるステップを含む前記式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶の製造方法を提供する。
本願の一部の実施形態において、本願の式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶は、
（１）式（Ｉ）化合物とマレイン酸を酢酸エチルの存在下で反応させて式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩を得ること、
（２）晶析させることを含む方法で製造される。
（１）式（Ｉ）化合物とマレイン酸を酢酸エチルの存在下で反応させて式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩を得ること、
（２）晶析させることを含む方法で製造される。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩又は式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶では、式（Ｉ）化合物とマレイン酸のモル比は１：１であり、又は式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩は式（ＩＶ）化合物である。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の結晶と酢酸エチルを混合し、溶液が清澄化するまで加熱し、マレイン酸を加えて撹拌し、冷却して晶析させ、次に濾過及び減圧乾燥を行って、前記式（ＩＶ）化合物の結晶を得ることを含む前記式（ＩＶ）化合物の結晶の製造方法を提供する。
本願は、別の態様において、さらに、式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩を提供する。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩は結晶の形態である。
本願は、別の態様において、さらに、式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩のＩ型結晶を提供する。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩のＩ型結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、５．４７±０．２０°、６．２５±０．２０°及び１６．１１±０．２０°で回折ピークがある。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩のＩ型結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、５．４７±０．２０°、６．２５±０．２０°、１６．１１±０．２０°、１６．６４±０．２０°、１８．１１±０．２０°、１９．７３±０．２０°、２４．２２±０．２０°及び２５．１２±０．２０°で回折ピークがある。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩のＩ型結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、５．４７±０．２０°、６．００±０．２０°、６．２５±０．２０°、８．２９±０．２０°、９．６２±０．２０°、１０．８８±０．２０°、１２．０２±０．２０°、１２．４６±０．２０°、１３．８１±０．２０°、１６．１１±０．２０°、１６．３９±０．２０°、１６．６４±０．２０°、１８．１１±０．２０°、１８．７２±０．２０°、１９．７３±０．２０°、２０．２１±０．２０°、２１．０８±０．２０°、２１．４１±０．２０°、２２．８０±０．２０°、２３．４５±０．２０°、２４．２２±０．２０°、２４．５５±０．２０°、２５．１２±０．２０°、２５．６４±０．２０°、２６．００±０．２０°、２６．９９±０．２０°、２９．０６±０．２０°、２９．８８±０．２０°及び３１．１８±０．２０°から選ばれる３、４、５、６、７、８つ又はそれ以上の回折ピークを含む。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩のＩ型結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、５．４７±０．２０°、６．２５±０．２０°、１６．１１±０．２０°、１６．６４±０．２０°、１８．１１±０．２０°、１９．７３±０．２０°、２４．２２±０．２０°及び２５．１２±０．２０°から選ばれる３、４、５、６、７又は８つの回折ピークを含む。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩のＩ型結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、約５．４７°、約６．００°、約６．２５°、約８．２９°、約９．６２°、約１０．８８°、約１２．０２°、約１２．４６°、約１３．８１°、約１６．１１°、約１６．３９°、約１６．６４°、約１８．１１°、約１８．７２°、約１９．７３°、約２０．２１°、約２１．０８°、約２１．４１°、約２２．８０°、約２３．４５°、約２４．２２°、約２４．５５°、約２５．１２°、約２５．６４°、約２６．００°、約２６．９９°、約２９．０６°、約２９．８８°及び約３１．１８°で回折ピークがある。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩のＩ型結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンにおける回折ピークのピーク位置及び相対強度は次の表５に示されるとおりである。
表５：式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩のＩ型結晶の回折ピークのピーク位置及び相対強度
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩のＩ型結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは図１１に示されるとおりである。
本願は、別の態様において、式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩のＩ型結晶を酢酸エチル溶媒から析出させるステップを含む前記式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩のＩ型結晶の製造方法を提供する。
本願の一部の実施形態において、本願の式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩のＩ型結晶は、
（１）式（Ｉ）化合物とメタンスルホン酸を酢酸エチルの存在下で反応させて式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩を得ること、
（２）晶析させることを含む方法で製造される。
（１）式（Ｉ）化合物とメタンスルホン酸を酢酸エチルの存在下で反応させて式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩を得ること、
（２）晶析させることを含む方法で製造される。
本願は、別の態様において、さらに、式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩のＩＩ型結晶を提供する。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩のＩＩ型結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、６．１７±０．２０°、８．７６±０．２０°及び２３．０３±０．２０°で回折ピークがある。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩のＩＩ型結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、６．１７±０．２０°、８．７６±０．２０°、１２．１６±０．２０°、１６．１２±０．２０°、１７．１８±０．２０°、１９．２３±０．２０°、２０．１９±０．２０°及び２３．０３±０．２０°で回折ピークがある。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩のＩＩ型結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、６．１７±０．２０°、８．７６±０．２０°、１２．１６±０．２０°、１２．３７±０．２０°、１４．５３±０．２０°、１５．４６±０．２０°、１６．１２±０．２０°、１７．１８±０．２０°、１７．４０±０．２０°、１８．３０±０．２０°、１８．７８±０．２０°、１９．２３±０．２０°、１９．７１±０．２０°、２０．１９±０．２０°、２０．７４±０．２０°、２１．０５±０．２０°、２２．１９±０．２０°及び２３．０３±０．２０°から選ばれる３、４、５、６、７、８つ又はそれ以上の回折ピークを含む。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩のＩＩ型結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、６．１７±０．２０°、８．７６±０．２０°、１２．１６±０．２０°、１６．１２±０．２０°、１７．１８±０．２０°、１９．２３±０．２０°、２０．１９±０．２０°及び２３．０３±０．２０°から選ばれる３、４、５、６、７又は８つの回折ピークを含む。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩のＩＩ型結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、約６．１７°、約８．７６°、約１２．１６°、約１２．３７°、約１４．５３°、約１５．４６°、約１６．１２°、約１７．１８°、約１７．４０°、約１８．３０°、約１８．７８°、約１９．２３°、約１９．７１°、約２０．１９°、約２０．７４°、約２１．０５°、約２２．１９°及び約２３．０３°で回折ピークがある。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩のＩＩ型結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンにおける回折ピークのピーク位置及び相対強度は次の表６に示されるとおりである。
表６：式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩のＩＩ型結晶の回折ピークのピーク位置及び相対強度
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩のＩＩ型結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは図１２に示されるとおりである。
本願は、別の態様において、式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩のＩＩ型結晶をアセトン溶媒から析出させるステップを含む前記式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩のＩＩ型結晶の製造方法を提供する。
本願の一部の実施形態において、本願の式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩のＩＩ型結晶は、
（１）式（Ｉ）化合物とメタンスルホン酸をアセトンの存在下で反応させて、式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩を得ること、
（２）晶析させることを含む方法で製造される。
（１）式（Ｉ）化合物とメタンスルホン酸をアセトンの存在下で反応させて、式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩を得ること、
（２）晶析させることを含む方法で製造される。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩、式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩のＩ型結晶又は式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩のＩＩ型結晶では、式（Ｉ）化合物とメタンスルホン酸のモル比は１：２であり、又は式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩は式（Ｖ）化合物である。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の結晶と酢酸エチルを混合し、溶液が清澄化するまで加熱し、メタンスルホン酸を加えて撹拌し、冷却して晶析させ、次に濾過及び減圧乾燥を行って、前記式（Ｖ）化合物のＩ型結晶を得ることを含む前記式（Ｖ）化合物のＩ型結晶の製造方法を提供する。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の結晶とアセトンを混合し、溶液が清澄化するまで加熱し、メタンスルホン酸を加えて撹拌し、冷却して晶析させ、次に濾過及び減圧乾燥を行って、前記式（Ｖ）化合物のＩＩ型結晶を得ることを含む前記式（Ｖ）化合物のＩＩ型結晶の製造方法を提供する。
本願は、別の態様において、さらに、式（Ｉ）化合物の臭化水素酸塩を提供する。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の臭化水素酸塩は結晶の形態である。
本願は、別の態様において、さらに、式（Ｉ）化合物の臭化水素酸塩の結晶を提供する。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の臭化水素酸塩の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、７．５９±０．２０°、１７．６２±０．２０°及び２３．８４±０．２０°で回折ピークがある。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の臭化水素酸塩の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、３．１２±０．２０°、５．９６±０．２０°、７．５９±０．２０°、１６．４９±０．２０°、１７．６２±０．２０°、２３．８４±０．２０°、２４．５４±０．２０°及び３０．３０±０．２０°で回折ピークがある。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の臭化水素酸塩の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、３．１２±０．２０°、５．９６±０．２０°、７．５９±０．２０°、９．７６±０．２０°、１１．１１±０．２０°、１２．７８±０．２０°、１６．４９±０．２０°、１７．６２±０．２０°、１８．４４±０．２０°、１９．５７±０．２０°、２０．６９±０．２０°、２１．１６±０．２０°、２２．１６±０．２０°、２２．７７±０．２０°、２３．８４±０．２０°、２４．３１±０．２０°、２４．５４±０．２０°、２５．１５±０．２０°、２６．０７±０．２０°、２７．３１±０．２０°、２７．８３±０．２０°、２８．９１±０．２０°、３０．３０±０．２０°及び３１．７４±０．２０°から選ばれる３、４、５、６、７、８つ又はそれ以上の回折ピークを含む。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の臭化水素酸塩の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、３．１２±０．２０°、５．９６±０．２０°、７．５９±０．２０°、１６．４９±０．２０°、１７．６２±０．２０°、２３．８４±０．２０°、２４．５４±０．２０°及び３０．３０±０．２０°から選ばれる３、４、５、６、７又は８つの回折ピークを含む。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の臭化水素酸塩の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、約３．１２°、約５．９６°、約７．５９°、約９．７６°、約１１．１１°、約１２．７８°、約１６．４９°、約１７．６２°、約１８．４４°、約１９．５７°、約２０．６９°、約２１．１６°、約２２．１６°、約２２．７７°、約２３．８４°、約２４．３１°、約２４．５４°、約２５．１５°、約２６．０７°、約２７．３１°、約２７．８３°、約２８．９１°、約３０．３０°及び約３１．７４°で回折ピークがある。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の臭化水素酸塩の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンにおける回折ピークのピーク位置及び相対強度は次の表７に示されるとおりである。
表７：式（Ｉ）化合物の臭化水素酸塩の結晶の回折ピークのピーク位置及び相対強度
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の臭化水素酸塩の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは図１３に示されるとおりである。
本願は、別の態様において、式（Ｉ）化合物の臭化水素酸塩の結晶をアセトンと水の混合溶媒から析出させるステップを含む前記式（Ｉ）化合物の臭化水素酸塩の結晶の製造方法を提供する。
本願の一部の実施形態において、本願の式（Ｉ）化合物の臭化水素酸塩の結晶は、
（１）式（Ｉ）化合物と臭化水素酸をアセトンと水の存在下で反応させて式（Ｉ）化合物の臭化水素酸塩を得ること、
（２）晶析させるを含む方法で製造される。
（１）式（Ｉ）化合物と臭化水素酸をアセトンと水の存在下で反応させて式（Ｉ）化合物の臭化水素酸塩を得ること、
（２）晶析させるを含む方法で製造される。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の臭化水素酸塩又は式（Ｉ）化合物の臭化水素酸塩の結晶では、式（Ｉ）化合物と臭化水素酸のモル比は１：１であり、又は式（Ｉ）化合物の臭化水素酸塩は式（ＶＩ）化合物である。
本願の一部の実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の結晶とアセトンを混合し、溶液が清澄化するまで加熱し、臭化水素酸を加えて撹拌し、冷却して晶析させ、次に濾過及び減圧乾燥を行って、前記式（ＶＩ）化合物のＩ型結晶を得ることを含む前記式（ＶＩ）化合物のＩ型結晶の製造方法を提供する。
本願の別の態様において、
（１）前記式（Ｉ）化合物の結晶と、アセトン又は酢酸エチルから選ばれる溶媒を混合し、溶液が清澄化するまで加熱すること、
（２）前記溶液に塩形成用の酸を加えて撹拌し、冷却して晶析させ、次に濾過及び減圧乾燥を行って、前記式（Ｉ）化合物の塩の結晶を得ることを含む前記式（Ｉ）化合物の塩の結晶の製造方法を提供する。
（１）前記式（Ｉ）化合物の結晶と、アセトン又は酢酸エチルから選ばれる溶媒を混合し、溶液が清澄化するまで加熱すること、
（２）前記溶液に塩形成用の酸を加えて撹拌し、冷却して晶析させ、次に濾過及び減圧乾燥を行って、前記式（Ｉ）化合物の塩の結晶を得ることを含む前記式（Ｉ）化合物の塩の結晶の製造方法を提供する。
又は、本願は、あるタイプの式（Ｉ）化合物の塩の結晶と、酢酸エチル及び水を混合し、加熱しながら溶液が清澄化するまで撹拌し、冷却して晶析させ、次に濾過及び減圧乾燥を行って、別のタイプの式（Ｉ）化合物の塩の結晶を得ることを含む前記式（Ｉ）化合物の塩の結晶の別の製造方法を提供する。
本願は、別の態様において、式（Ｉ）化合物の結晶、式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩ型結晶又はＩＩ型結晶、式（Ｉ）化合物のフマル酸塩の結晶、式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶、式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩のＩ型結晶、式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩のＩＩ型結晶、式（Ｉ）化合物の臭化水素酸塩の結晶を含む結晶組成物を提供し、前記結晶は、結晶組成物の重量の５０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、最も好ましくは９５％以上を占める。
本願は、別の態様において、医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、治療又は予防有効量の本願に記載の式（Ｉ）化合物の結晶、式（Ｉ）化合物の塩酸塩又はそのＩ型結晶又はＩＩ型結晶、式（Ｉ）化合物のフマル酸塩又はその結晶、式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩又はその結晶、式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩又はそのＩ型又はＩＩ型結晶、式（Ｉ）化合物の臭化水素酸塩又はその結晶、又は前記結晶組成物を含む。本願の医薬組成物は、薬学的に許容される添加物を含有してもよいし又は含有しなくてもよい。また、本願の医薬組成物は、１種又は複数種の他の治療薬をさらに含んでもよい。
本願は、別の態様において、エストロゲン受容体に関連する疾患を治療又は予防する方法を提供し、前記方法は、必要とする個体に、治療又は予防有効量の前記式（Ｉ）化合物の結晶、式（Ｉ）化合物の塩酸塩又はそのＩ型結晶又はＩＩ型結晶、式（Ｉ）化合物のフマル酸塩又はその結晶、式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩又はその結晶、式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩又はそのＩ型又はＩＩ型結晶、式（Ｉ）化合物の臭化水素酸塩又はその結晶、又は前記結晶組成物、又は前記医薬組成物を投与することを含む。
本願は、別の態様において、エストロゲン受容体に関連する疾患を治療又は予防するための薬物の製造における、前記式（Ｉ）化合物の結晶、式（Ｉ）化合物の塩酸塩又はそのＩ型結晶又はＩＩ型結晶、式（Ｉ）化合物のフマル酸塩又はその結晶、式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩又はその結晶、式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩又はそのＩ型又はＩＩ型結晶、式（Ｉ）化合物の臭化水素酸塩又はその結晶、又は前記結晶組成物、又は前記医薬組成物の用途を提供する。
本願は、別の態様において、エストロゲン受容体に関連する疾患を治療又は予防するための、前記式（Ｉ）化合物の結晶、式（Ｉ）化合物の塩酸塩又はそのＩ型結晶又はＩＩ型結晶、式（Ｉ）化合物のフマル酸塩又はその結晶、式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩又はその結晶、式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩又はそのＩ型又はＩＩ型結晶、式（Ｉ）化合物の臭化水素酸塩又はその結晶、又は前記結晶組成物、又は前記医薬組成物の用途を提供する。
本願は、別の態様において、エストロゲン受容体に関連する疾患を治療又は予防するための、前記式（Ｉ）化合物の結晶、式（Ｉ）化合物の塩酸塩又はそのＩ型結晶又はＩＩ型結晶、式（Ｉ）化合物のフマル酸塩又はその結晶、式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩又はその結晶、式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩又はそのＩ型又はＩＩ型結晶、式（Ｉ）化合物の臭化水素酸塩又はその結晶、又は前記結晶組成物、又は前記医薬組成物を提供する。
本願の一部の実施形態において、前記エストロゲン受容体に関連する疾患は乳がんである。
本願の一部の実施形態において、前記エストロゲン受容体に関連する疾患はエストロゲン受容体陽性乳がんである。
本願の化合物及びその塩の結晶は製造しやすく、良好な溶解度、物理的安定性及び化学的安定性を有するとともに、良好な経口暴露量を有し、良好な薬物動態特性を有しており、薬物として用いることができる。本願の化合物及びその塩の結晶は酸、アルカリ、酸化の条件で良好な化学的安定性を有するため、保存しやすく、製剤においては添加物が薬物を不安定にすることが避けられやすく、処方のスクリーニングに役立つ。本願の化合物及びその塩の結晶は吸湿性が低く、例えば、ＤＶＳパターンからは、本願の式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩ型結晶及びＩＩ型結晶のいずれも、吸湿性が式（Ｉ）化合物の一塩酸塩の非晶質より低く、特に式（Ｉ）化合物の塩酸塩のＩ型結晶の方が効果はより優れていることが分かる。本願の各結晶は、薬物動態、生物学的利用能、吸湿性、流動性、安定性、溶解性、純度、品質の均一性などにおいて良好な特性を示すことができる。
定義と説明
特に説明がない限り、本明細書で用いられる下記の用語及び表現は以下の意味を有する。特定の表現又は用語は、特に定義されない場合、確定していない又は不明瞭なものではなく、通常の意味で理解される。本明細書で商品名が記載される場合、対応する商品又はその有効成分を意味する。
特に説明がない限り、本明細書で用いられる下記の用語及び表現は以下の意味を有する。特定の表現又は用語は、特に定義されない場合、確定していない又は不明瞭なものではなく、通常の意味で理解される。本明細書で商品名が記載される場合、対応する商品又はその有効成分を意味する。
いずれの確定した結晶形態では、例えば、結晶の態様などの要因が引き起こす優先配向により、回折ピークの相対強度が変わり得るということは、結晶学分野で周知される。優先配向の影響が及ぶ場所は、ピークの強度が変わるが、結晶形の回折ピークの位置は変わらない。また、いずれの確定した結晶形において、ピークの位置にはわずかな測定誤差が存在し得るということは、結晶学の分野で周知される。例えば、サンプルを分析する時の温度の変化、サンプルの移動、又は器具の校正などにより、ピークの位置が移ることがあり、２θ値の測定誤差は約±０．２°である場合があり、そのため、各結晶構造を決定する時には、当該誤差を考慮すべきであるということは当業者に知られる。
ＤＳＣは、結晶構造が変化し又は融解して結晶が吸熱又は放熱する時の転移温度を測定する。同じ化合物の同じ結晶形の場合、連続的な分析では、熱転移温度及び融点の誤差は典型的に約±３℃以内にあり、化合物が確定したＤＳＣピーク又は融点を有するという場合は、当該ＤＳＣピーク又は融点±３℃を指す。ＤＳＣは異なる結晶形を見分ける補助的な方法である。異なる結晶形は、その異なる転移温度という特徴により認識できる。なお、混合物の場合、そのＤＳＣピーク又は融点がより大きい範囲で変動する可能性がある。また、物質の融解は分解を伴う過程であるため、融解温度は昇温速度に関係している。
前記「薬学的に許容される添加物」とは有効成分と共に投与され、有効成分を投与しやすくする不活性物質を指し、中国国家食品薬品監督管理局がヒト又は動物（例えば、家畜）への使用を認める流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、矯味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、崩壊剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒又は乳化剤のいずれかを含み、ただしそれらに限定されない。
用語「結晶組成物」とは、本願の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）又は式（Ｖ）又は式（ＶＩ）化合物の１種又は複数種の結晶と、当該化合物の他の結晶形又は非晶質又は他の不純物とからなる混合物を指す。例えば、式（Ｉ）化合物の結晶組成物とは、本願の式（Ｉ）化合物の結晶を含有する他に、式（Ｉ）化合物の他の結晶形又は非晶質又は他の不純物をさらに含む混合物を指す。
用語「医薬組成物」とは、１種又は複数種の本願の化合物、その塩又はそれらの結晶と任意の薬学的に許容される添加物とからなる混合物を指す。医薬組成物は、本願の化合物を生体に投与しやすくするためのものである。
本願の化合物の治療用量は、例えば、治療上の具体的な用途、化合物の投与方式、患者の健康状態、処方を下す医師の判断などから定められてもよい。医薬組成物における本願の化合物の割合又は濃度は必ずしも一定とは限らず、用量、化学的特性（例えば、疎水性）、投与経路など様々な要因から決定される。
用語「治療」とは、疾患又は前記疾患に関連する１つ又は複数の症状を改善又は解消するために、本願に記載の化合物又は製剤を投与することを意味し、且つ、
（ｉ）疾患又は疾患の状態を抑え、即ち、その進行を抑えること、
（ｉｉ）疾患又は疾患の状態を緩和し、即ち、当該疾患又は疾患の状態を解消させることを含む。
（ｉ）疾患又は疾患の状態を抑え、即ち、その進行を抑えること、
（ｉｉ）疾患又は疾患の状態を緩和し、即ち、当該疾患又は疾患の状態を解消させることを含む。
用語「予防」とは、前記疾患に関連する１つ又は複数の症状を予防するために、本願に記載の化合物又は製剤を投与することを意味し、且つ、哺乳動物における疾患又は疾患の状態の出現を予防することを含み、特に、かかる哺乳動物は当該疾患の状態になりやすいが、当該疾患の状態と診断されていない時の予防を含む。
本願に記載の結晶形の治療有効量は約０．０００１から２０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、例えば、０．００１から１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
用語「治療又は予防上の有効量」とは、（ｉ）特定の疾患、病状又は障害を治療又は予防し、（ｉｉ）特定の疾患、病状又は障害の１種又は複数種の症状を軽減、改善若しくは解消し、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、病状又は障害の１種又は複数種の症状の発作を予防し又は遅延させる、本願の化合物の用量を意味する。本願の化合物の「治療有効量」を構成する量は、当該化合物、疾患の状態及びその重症度、投与方式及び被治療哺乳動物の年齢によって変わるものであるが、当業者がその知識及び本開示の内容に基づいて決定することができる。
本願では特に指定がない限り、明細書全体及び添付した特許請求の範囲において、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、類似の用語及び英語の同等な表現、例えば、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ又は同等なものは、「…を含み、ただし、それらに限定されない」と開放的で非排他的な意味で理解される。
明細書全体を通して使用される「一実施形態」又は「実施形態」又は「別の実施形態において」又は「一部の実施形態において」とは、少なくとも１つの実施形態が当該実施形態に記載の関連する特定の参考要素、構造又は特徴を含むことを意味する。したがって、明細書全体の異なる箇所で出現する表現「一実施形態において」又は「実施形態において」又は「別の実施形態において」又は「一部の実施形態において」は必ずしも同じ実施形態が対象になるとは限らない。また、特定の要素、構造又は特徴を任意の適切な方式で１つ又は複数の実施形態において組み合わせることができる。
なお、本願の明細書及び添付した特許請求の範囲において使用される単数形の限定語「一」（英語の「ａ」「ａｎ」「ｔｈｅ」に対応する）は、文脈において明確な規定がない限り、複数の対象の場合を含む。言い換えれば、本明細書では、文脈において明確な規定がない限り、単数形の用語は用語の複数形を含み、逆の場合も同様である。したがって、例えば、「触媒」を含む反応とは、１種の触媒、又は２種若しくはそれ以上の触媒を含むものである。なお、用語「又は」は、文脈において明確な規定がない限り、一般に「及び／又は」の意味を含んで使用される。
特に説明がない限り、本明細書では、成分の量又は物理化学的特性又は反応条件などを表すパラメータの値は、あらゆる場合において用語「約」によって修飾されるものと見なされるべきである。本願では用語「約」で説明する時に、用語「約」は誤差値の存在を表し、例えば、特定の値の±５％、例えば、±１％又は±０．１％の範囲において変化することである。
本願の中間体化合物は、当業者に熟知される様々な合成方法で製造することができ、当該方法は、以下に列挙される特定の実施形態、他の化学的合成方法と組み合わせてなる実施形態及び当業者に熟知される代替の形態を含み、その好ましい実施形態は本願の実施例を含み、ただし、それらに限定されない。
本願の特定の実施形態の化学反応は適切な溶媒において行われ、前記溶媒は本願の化学的変化及び必要とする試薬と原料に適合するものでなければならない。本願の化合物を得るために、場合によっては当業者が既存の実施形態に基づいて合成ステップ又は反応プロセスについて選択し又は変更する必要がある。
以下、実施例を用いて本願を具体的に説明し、これらの実施例は本願に何らかの限定を加えるためのものではない。
本願で使用する溶媒は全て市販品であり、精製しなくても使用できる。
本願で使用する溶媒は、市販品を利用できる。
本願では次の略語を使用する。
Ｎ２：窒素ガス、ＲＨ：相対湿度、ｍＬ：ミリリットル、Ｌ：リットル、ｍｉｎ：分、℃：摂氏度、μｍ：ミクロン、ｍｍ：ミリメートル、μＬ：マイクロリットル、ｍｏｌ／Ｌ：モル毎リットル、ｍｇ：ミリグラム、ｓ：秒、ｎｍ：ナノメートル、ＭＰａ：メガパスカル、ｌｕｘ：ルクス、μＷ／ｃｍ２：マイクロワット毎平方センチメートル、ｈ：時間、ｋｇ：キログラム、ｎＭ：ナノモル、ＲＲＴ：相対保持時間、ｒｐｍ：回転速度。
Ｎ２：窒素ガス、ＲＨ：相対湿度、ｍＬ：ミリリットル、Ｌ：リットル、ｍｉｎ：分、℃：摂氏度、μｍ：ミクロン、ｍｍ：ミリメートル、μＬ：マイクロリットル、ｍｏｌ／Ｌ：モル毎リットル、ｍｇ：ミリグラム、ｓ：秒、ｎｍ：ナノメートル、ＭＰａ：メガパスカル、ｌｕｘ：ルクス、μＷ／ｃｍ２：マイクロワット毎平方センチメートル、ｈ：時間、ｋｇ：キログラム、ｎＭ：ナノモル、ＲＲＴ：相対保持時間、ｒｐｍ：回転速度。
本願の化合物は、当分野の通常の命名規則に基づいて、又はソフトウェアＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）を用いて命名され、市販化合物はメーカーのカタログに記載の名称を使用する。
本明細書では説明と開示の目的で、全ての特許、特許出願及び他のすでに確定した刊行物を参照して明確に組み込む。それらの刊行物は本願の出願日前に公開されているためだけで提供される。それらの書類の開示日に関する声明又はその内容の記載は出願人の知り得た情報に基づくもので、それらの書類の開示日又はその内容が正しいと承諾するものではない。しかも、いずれの対象国において、本明細書へのそれらの刊行物の参照で当該刊行物は当分野で周知される常識になると認めるものではない。
器具及び分析方法
１．１ 本願のＸ線粉末回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ）の方法
１．１ 本願のＸ線粉末回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ）の方法
器具モデル：ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ３型Ｘ線回折計
試験方法：約１０ｍｇのサンプルに対してＸＲＰＤを測定する。
Ｘ線のタイプ：Ｃｕ、Ｋα、Ｋα１（Å）：１．５４０５９８、Ｋα２（Å）：１．５４４４２６、Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０、電圧：４５キロボルト（ｋＶ）、電流：４０ミリアンペア（ｍＡ）、発散スリット：１／１６°、スキャンモード：連続、スキャン範囲：３．０～４０．０°。
試験方法：約１０ｍｇのサンプルに対してＸＲＰＤを測定する。
Ｘ線のタイプ：Ｃｕ、Ｋα、Ｋα１（Å）：１．５４０５９８、Ｋα２（Å）：１．５４４４２６、Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０、電圧：４５キロボルト（ｋＶ）、電流：４０ミリアンペア（ｍＡ）、発散スリット：１／１６°、スキャンモード：連続、スキャン範囲：３．０～４０．０°。
１．２ 本願の示差走査熱量測定（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ、ＤＳＣ）の方法
器具モデル：ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５００及びＱ２００型示差走査熱量計
試験方法：１～５ｍｇのサンプルを、蓋付きアルミニウム坩堝に入れて、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で５０ｍＬ／ｍｉｎの乾燥Ｎ２の保護下でサンプルを室温から３５０℃に上げていくと同時に、ＴＡソフトウェアで昇温の過程におけるサンプルの熱変化を記録する。
試験方法：１～５ｍｇのサンプルを、蓋付きアルミニウム坩堝に入れて、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で５０ｍＬ／ｍｉｎの乾燥Ｎ２の保護下でサンプルを室温から３５０℃に上げていくと同時に、ＴＡソフトウェアで昇温の過程におけるサンプルの熱変化を記録する。
１．３ 本願の熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＴＧＡ）の方法
器具モデル：ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００型及びＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ ５５００型熱重量分析計
試験方法：２～５ｍｇのサンプルを白金坩堝に入れて、セグメント化された高分解能検出により、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で５０ｍＬ／ｍｉｎの乾燥Ｎ２の保護下でサンプルを室温から３５０℃に上げていくと同時に、ＴＡソフトウェアで昇温の過程におけるサンプルの重量変化を記録する。
試験方法：２～５ｍｇのサンプルを白金坩堝に入れて、セグメント化された高分解能検出により、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で５０ｍＬ／ｍｉｎの乾燥Ｎ２の保護下でサンプルを室温から３５０℃に上げていくと同時に、ＴＡソフトウェアで昇温の過程におけるサンプルの重量変化を記録する。
１．４ 本願の動的水蒸気吸着測定（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ、ＤＶＳ）の方法
器具モデル：ＳＭＳ（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ）社のＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ
ＤＶＳ試験パラメータ：
温度：２５℃、サンプル量：１０～３０ｍｇ、保護ガス及び流量：Ｎ２、２００ｍＬ／ｍｉｎ、ｄｍ／ｄｔ：０．００２％／ｍｉｎ、最小ｄｍ／ｄｔ平衡時間：１０分、最大平衡時間：１８０分、ＲＨ範囲：０％ＲＨ－９５％ＲＨ－０％ＲＨ、ＲＨ勾配：１０％（９０％ＲＨ－０％ＲＨ－９０％ＲＨ）、５％（９５％ＲＨ－９０％ＲＨ及び９０％ＲＨ－９５％ＲＨ）。
ＤＶＳ試験パラメータ：
温度：２５℃、サンプル量：１０～３０ｍｇ、保護ガス及び流量：Ｎ２、２００ｍＬ／ｍｉｎ、ｄｍ／ｄｔ：０．００２％／ｍｉｎ、最小ｄｍ／ｄｔ平衡時間：１０分、最大平衡時間：１８０分、ＲＨ範囲：０％ＲＨ－９５％ＲＨ－０％ＲＨ、ＲＨ勾配：１０％（９０％ＲＨ－０％ＲＨ－９０％ＲＨ）、５％（９５％ＲＨ－９０％ＲＨ及び９０％ＲＨ－９５％ＲＨ）。
１．５ 本願の塩素イオン含有量の分析方法
器具モデル：ＳＨＩＭＡＤＺＵ社のＬＣ－２０ＡＤ ｓｐ
ソフトウェア種類：Ｌａｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．９２
クロマトカラム及び移動相：ＳＨＩＭＡＤＺＵ Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＩＣ－Ａ３ ４．６ｍｍ×１５ｃｍ ５μｍ、８．０ｍｍｏｌ／Ｌのｐ－ヒドロキシ安息香酸＋３．２ｍｍｏｌ／Ｌ Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓバッファー
移動相速度：１．５ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃
試験方法：外部標準一点法を採用し、供試品及び対照品を正確に秤量して水溶液を調製し、それぞれ一定の量を正確に秤量してロードし、クロマトグラムを記録し、対照品溶液及び供試品溶液における被験物質のピーク面積（又はピークの高さ）を測定し、下式で含有量を計算する。
ソフトウェア種類：Ｌａｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．９２
クロマトカラム及び移動相：ＳＨＩＭＡＤＺＵ Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＩＣ－Ａ３ ４．６ｍｍ×１５ｃｍ ５μｍ、８．０ｍｍｏｌ／Ｌのｐ－ヒドロキシ安息香酸＋３．２ｍｍｏｌ／Ｌ Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓバッファー
移動相速度：１．５ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃
試験方法：外部標準一点法を採用し、供試品及び対照品を正確に秤量して水溶液を調製し、それぞれ一定の量を正確に秤量してロードし、クロマトグラムを記録し、対照品溶液及び供試品溶液における被験物質のピーク面積（又はピークの高さ）を測定し、下式で含有量を計算する。
含有量（ｃｘ）＝ｃＲ×Ａｘ／ＡＲ
ここで、式中、ｃＲ：対照品の濃度含有量、Ａｘ：供試品のピーク面積、ＡＲ：対照品のピーク面積。
ここで、式中、ｃＲ：対照品の濃度含有量、Ａｘ：供試品のピーク面積、ＡＲ：対照品のピーク面積。
以下、実施例を用いて本願を詳細に説明し、ただし、これは本願に何らかの限定を加えることにならない。本願の化合物は、当業者に熟知される様々な合成方法で製造することができ、当該方法は、以下に列挙される特定の実施形態、他の化学的合成方法と組み合わせてなる実施形態及び当業者に熟知される代替の形態を含み、その好ましい実施形態は本願の実施例を含み、ただし、それらに限定されない。当業者には、本願の趣旨と範囲を逸脱せず本願の特定の実施形態に行う様々な変形と改良が自明なものであり、これらの変形と改良は本願の請求の範囲から逸脱していない。
実施例１：式（Ｉ）化合物及びその一塩酸塩の製造
ＷＯ２０２０１２５６４０の実施例３において開示された方法を参照して、式（Ｉ）化合物及び式（Ｉ）化合物の一塩酸塩を得た。
式（Ｉ）化合物の一塩酸塩は非晶質であり、そのＸＲＰＤパターン、ＤＳＣ、ＴＧＡ及びＤＶＳパターンを図１４～図１６に示し、そのＤＳＣグラフは８０．０℃で吸熱ピークがあることを示し、そのＴＧＡグラフは１２０．０℃での重量減少が３．９４％であることを示す。
実施例２：式（Ｉ）化合物の結晶の製造
５３ｇの式（Ｉ）化合物を秤量して１Ｌの透明のガラス瓶に入れ、５００ｍＬの酢酸エチルを加え、１００℃に加熱し、系が溶解して清澄化するまで２０分間撹拌し、加熱を停止して２５℃に自然冷却した後、引き続き２５℃で１１時間４０分間撹拌し、濾過して、フィルターケーキを減圧乾燥して（４５℃、－０．１ＭＰａ以下）、式（Ｉ）化合物の結晶を得て、そのＸＲＰＤパターン、ＤＳＣ及びＴＧＡパターンを図１～図３に示す。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３～７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２５～７．０８（ｍ，６Ｈ），６．６６～６．５３（ｍ，２Ｈ），６．５１～６．４４（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４８～２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３：式（ＩＩ）化合物のＩ型結晶の製造
実施例２において製造した式（Ｉ）の結晶（５７．５ｇ）、及び６９０ｍＬの酢酸エチルをこの順にガラス瓶に加え、９０℃に加熱して系が清澄化し、さらに９．５ｍＬの濃塩酸（３６～３８ｗｔ％、１．０５当量）を含有する酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加え、９０℃で１７時間撹拌し、室温に冷却した後、濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで２回（２０ｍＬ）リンスし、フィルターケーキを減圧乾燥して（５０℃、－０．１ＭＰａ以下）、式（ＩＩ）化合物のＩ型結晶を得て、そのＸＲＰＤパターン、ＤＳＣ、ＴＧＡ及びＤＶＳパターンを図４～図６に示す。検出及び解析をしたところ、Ｃｌイオンの平均含有量は６．１９％で、塩形成係数は１であると決定された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．５５（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０～７．３３（ｍ，８Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４～６．６１（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１７～３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．４１～２．４８（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４：式（ＩＩＩ）化合物の結晶の製造
実施例２において製造した式（Ｉ）化合物の結晶（１０１．３４ｍｇ）を秤量して８ｍＬの透明のガラス瓶に加え、さらに１．４ｍＬのアセトンを加え、５３℃に加熱して系が清澄化し、系にフマル酸（２３．８３ｍｇ、１．０５当量）を加え、５３℃で０．５時間撹拌した後、室温に冷却して１２時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキを減圧乾燥して（４５℃、－０．１ＭＰａ以下）、式（ＩＩＩ）化合物の結晶を得て、そのＸＲＰＤパターン、ＤＳＣ及びＴＧＡパターンを図７、図８に示す。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５９～７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０～７．３３（ｍ，８Ｈ），６．４９～６．６３（ｍ，５Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５：式（ＩＶ）化合物の結晶の製造
実施例２において製造した式（Ｉ）化合物の結晶（１００．４５ｍｇ）を秤量して８ｍＬのガラス瓶に加え、さらに１．２ｍＬの酢酸エチルを加え、８０℃に加熱して溶解させ、さらにマレイン酸（１．０５当量、２３．８４ｍｇ）を加え、７８℃で１時間撹拌した後、加熱を停止して室温に自然冷却し、引き続き室温で１２時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキを減圧乾燥して（４５℃、－０．１ＭＰａ以下）、式（ＩＶ）化合物の結晶を得て、そのＸＲＰＤパターン、ＤＳＣ及びＴＧＡパターンを図９、図１０に示す。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．５０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１～７．３３（ｍ，８Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０～６．６７（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．４２～２．４８（ｍ，２Ｈ），０．８９ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６：式（Ｖ）化合物のＩ型結晶の製造
実施例２において製造した式（Ｉ）化合物の結晶（１００．２５ｍｇ）を秤量して８ｍＬのガラス瓶に加え、さらに１．４ｍＬの酢酸エチルを加え、８０℃に加熱して溶解させ、さらにメタンスルホン酸（１．０５当量、１４．５μＬ）を加え、７８℃で１時間撹拌した後、加熱を停止して、室温に自然冷却し、引き続き室温で１２時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキを減圧乾燥して（４５℃、－０．１ＭＰａ以下）、式（Ｖ）化合物のＩ型結晶を得て、そのＸＲＰＤパターンを図１１に示す。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．５１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７～７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１６～７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０７～７．１６（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．４１～２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），０．８９ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７：式（Ｖ）化合物のＩＩ型結晶の製造
実施例２において製造した式（Ｉ）化合物の結晶（１００．３９ｍｇ）を秤量して８ｍＬのガラス瓶に加え、さらに１．４ｍＬのアセトンを加え、５３℃に加熱して溶解させ、さらにメタンスルホン酸（１．０５当量、１４．５μＬ）を加え、５３℃で０．５時間撹拌した後、加熱を停止して、室温に自然冷却し、引き続き室温で１２時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキを減圧乾燥して（５０℃）式（Ｖ）化合物のＩＩ型結晶を得て、そのＸＲＰＤパターンを図１２に示す。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．５２（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７～７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１６～７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０８～７．１６（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．４２～２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８：式（ＶＩ）化合物の結晶の製造
実施例２において製造した式（Ｉ）化合物の結晶（約１ｇ）を秤量してガラス瓶に加え、さらに１４ｍＬのアセトンを加え、５３℃に加熱して溶解させ、さらに臭化水素酸（４８ｗｔ％水溶液、１．０５当量、２２５μＬ）を加え、５３℃で０．５時間撹拌した後、加熱を停止して、室温に自然冷却し、引き続き室温で１２時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキを減圧乾燥して（５０℃）式（ＶＩ）化合物の結晶を得て、そのＸＲＰＤパターンを図１３に示す。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．４７～１１．６１（ｍ，１Ｈ），８．９４～９．２３（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７～７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１６～７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０９～７．１６（ｍ，１Ｈ），６．７６～６．８９（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１～６．６１（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１９～３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．４１～２．４８（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９：式（ＩＩ）化合物のＩＩ型結晶の製造
式（ＩＩ）化合物のＩ型結晶（１ｇ）、３ｍＬの酢酸エチル及び３ｍＬの水をこの順にガラス瓶に加え、油浴において６０℃に加熱した後、０．１時間撹拌して系が清澄化し、油浴を２０℃の水浴と交換して室温に冷却し、室温で１２時間撹拌し、濾過して得たフィルターケーキを減圧乾燥して（５０℃、－０．１ＭＰａ以下）、式（ＩＩ）化合物のＩＩ型結晶を得て、そのＸＲＰＤパターン、ＤＳＣ、ＴＧＡ及びＤＶＳパターンを図１７～図１９に示す。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．５８（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４～７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２６～７．１１（ｍ，６Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７～６．５３（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．４９～２．４１（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
実験例１：結晶形の特性の研究
１～２ｍｇの被験サンプルを半自動フィルターバイアルに入れ、４５０μＬの純水又はＦｅＳＳＩＦ模擬液（摂食時模擬腸液）に加えて過飽和懸濁液を得て、サンプルを少なくとも２分間ボルテックスした。バイアルをプレートシェーカーに置いて２４時間振盪し、温度は３７℃であり、回転速度は８００ｒｐｍであった。遠心分離して濾過した後、サンプルに対してＨＰＬＣ－ＵＶを用いてサンプルの濃度を定量的に線形解析した。
ＦｅＳＳＩＦ（摂食時模擬腸液）：０．２８２％（ｗ／ｖ）のレシチン、０．８０６％（ｗ／ｖ）のタウロコール酸ナトリウム、０．８６５％（ｗ／ｖ）の酢酸、１．５２％（ｗ／ｖ）の塩化カリウムを含有する水系バッファーであり、ｐＨは５．０±０．０５であった。
表８
実験例２：式（ＩＩ）化合物のＩ型結晶のインビボ薬物動態研究
実験の目的：
本実験の目的は化合物の単回胃内投与後の薬物動態学的挙動を評価し、胃内投与後の生物学的利用能を検討することである。
実験操作：
２匹の雌のビーグル犬に給餌して１時間がたつと、１００ｍｇ／ｋｇで式（ＩＩ）化合物のＩ型結晶を単回経口投与し、投与後０．０８３３（５分）、０．２５（１５分）、０．５（３０分）、１、２、４、６、８、１２及び２４時間で血漿サンプルを採取し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を利用して血漿サンプル中の被験物の濃度を測定した。実験結果は表９に示すとおりである。
表９：インビボＰＫ特性評価の結果
Ｔ１／２：半減期、ＡＵＣ０～ｌａｓｔ：曲線下面積、Ｃ０：初期濃度、Ｃｍａｘ：最大濃度、Ｔｍａｘ：最高血中濃度到達時間。
実験例３：強制分解実験
対照群：それぞれ２０ｍｇのサンプルを秤量し、適量の希釈剤（アセトニトリル：水＝１：１、ｖ／ｖ）を加えてサンプルを溶解した後、希釈剤（アセトニトリル：水＝１：１、ｖ／ｖ）で溶液を１００ｍＬに定容し、適量の当該溶液を使用して検出した。
酸分解：２０ｍｇのサンプルを秤量し、１ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え、室温で２４時間静置した後、１ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で中和した。希釈剤（アセトニトリル：水＝１：１、ｖ／ｖ）で溶液を１００ｍＬに定容し、適量の当該溶液を使用して検出した。
アルカリ分解：２０ｍｇのサンプルを秤量し、１ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加え、室温で２４時間静置した後、１ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和した。希釈剤（アセトニトリル：水＝１：１、ｖ／ｖ）で溶液を１００ｍＬに定容し、適量の当該溶液を使用して検出した。
酸化分解：２０ｍｇのサンプルを秤量し、１ｍＬの３％過酸化水素溶液を加え、室温で２４時間静置した。希釈剤（アセトニトリル：水＝１：１、ｖ／ｖ）で溶液を１００ｍＬに定容し、適量の当該溶液を使用して検出した。
試験結果を表１０、表１１に示す。
表１０：式（ＩＩ）化合物のＩ型結晶の強制分解の結果
表１１：式（Ｉ）化合物の一塩酸塩（非晶質）の強制分解の結果
したがって、本願の結晶は、良好な溶解度、吸湿性、薬物動態特性、生物学的利用能、安定性などを示すことができる。
Claims (15)
- 式（Ｉ）化合物の結晶、式（Ｉ）化合物の塩又はその結晶であって、前記式（Ｉ）化合物の塩は、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩又は臭化水素酸塩から選ばれ、前記式（Ｉ）化合物の塩の結晶は、塩酸塩の結晶、フマル酸塩の結晶、マレイン酸塩の結晶、メタンスルホン酸塩の結晶又は臭化水素酸塩の結晶から選ばれる、式（Ｉ）化合物の結晶、式（Ｉ）化合物の塩又はその結晶。
- 前記式（Ｉ）化合物の結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、１３．１４±０．２０°、１６．６２±０．２０°、１７．６０±０．２０°、１９．９８±０．２０°、２１．７８±０．２０°、２２．３８±０．２０°、２３．４１±０．２０°及び２４．２２±０．２０°から選ばれる３、４、５、６、７又は８つの回折ピークを含み、又は、
Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、１７．６０±０．２０°、１９．９８±０．２０°及び２３．４１±０．２０°で回折ピークがあり、又は、
Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、１３．１４±０．２０°、１６．６２±０．２０°、１７．６０±０．２０°、１９．９８±０．２０°、２１．７８±０．２０°、２２．３８±０．２０°、２３．４１±０．２０°及び２４．２２±０．２０°で回折ピークがあり、又は、
Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、１３．１４±０．２０°、１４．６８±０．２０°、１６．６２±０．２０°、１７．６０±０．２０°、１９．９８±０．２０°、２１．３２±０．２０°、２１．７８±０．２０°、２２．３８±０．２０°、２３．４１±０．２０°、２４．２２±０．２０°、２６．４６±０．２０°及び２８．８４±０．２０°で回折ピークがあり、又は、
Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、８．５６±０．２０°、１０．１３±０．２０°、１２．１６±０．２０°、１３．１４±０．２０°、１３．５４±０．２０°、１４．６８±０．２０°、１５．６８±０．２０°、１６．３８±０．２０°、１６．６２±０．２０°、１７．２４±０．２０°、１７．６０±０．２０°、１８．８６±０．２０°、１９．２２±０．２０°、１９．４６±０．２０°、１９．９８±０．２０°、２０．８９±０．２０°、２１．３２±０．２０°、２１．７８±０．２０°、２２．３８±０．２０°、２２．７０±０．２０°、２３．０８±０．２０°、２３．４１±０．２０°、２３．７０±０．２０°、２４．０１±０．２０°、２４．２２±０．２０°、２４．６２±０．２０°、２４．８９±０．２０°、２５．２６±０．２０°、２５．９２±０．２０°、２６．４６±０．２０°、２６．９２±０．２０°、２７．３２±０．２０°、２８．１８±０．２０°、２８．５４±０．２０°、２８．８４±０．２０°、２９．４２±０．２０°、３０．２４±０．２０°、３０．７０±０．２０°、３０．９４±０．２０°、３１．６４±０．２０°、３２．７１±０．２０°、３３．２２±０．２０°及び３４．８４±０．２０°で回折ピークがあり、又は、
前記式（Ｉ）化合物の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンは図１に示されるとおりである、請求項１に記載の式（Ｉ）化合物の結晶、式（Ｉ）化合物の塩又はその結晶。 - 前記式（Ｉ）化合物の結晶の示差走査熱量測定グラフでは、１４４．９２±３℃で吸熱ピークがある、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）化合物の結晶、式（Ｉ）化合物の塩又はその結晶。
- 前記式（Ｉ）化合物の塩の結晶は、塩酸塩の結晶であり、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、５．９７±０．２０°、７．５８±０．２０°、１６．４９±０．２０°、１７．６３±０．２０°、２０．２５±０．２０°、２２．８４±０．２０°、２３．９９±０．２０°及び２４．６２±０．２０°から選ばれる３、４、５、６、７又は８つの回折ピークを含み、又は、
Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、５．９７±０．２０°、７．５８±０．２０°、１１．０８±０．２０°、１１．３８±０．２０°、１４．１４±０．２０°、１５．３０±０．２０°、１６．４９±０．２０°、１７．６３±０．２０°、１８．４４±０．２０°、１９．７２±０．２０°、２０．２５±０．２０°、２０．６６±０．２０°、２１．３９±０．２０°、２１．８８±０．２０°、２２．２３±０．２０°、２２．８４±０．２０°、２３．９９±０．２０°及び２４．６２±０．２０°から選ばれる３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２つ又はそれ以上の回折ピークを含み、又は、
Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、５．９７±０．２０°、７．５８±０．２０°、９．８３±０．２０°、１１．０８±０．２０°、１１．３８±０．２０°、１２．６９±０．２０°、１４．１４±０．２０°、１５．３０±０．２０°、１６．４９±０．２０°、１７．６３±０．２０°、１８．４４±０．２０°、１９．７２±０．２０°、２０．２５±０．２０°、２０．６６±０．２０°、２１．３９±０．２０°、２１．８８±０．２０°、２２．２３±０．２０°、２２．８４±０．２０°、２３．７９±０．２０°、２３．９９±０．２０°及び２４．６２±０．２０°から選ばれる３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２つ又はそれ以上の回折ピークを含み、又は、
Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、５．９７±０．２０°、７．５８±０．２０°及び１７．６３±０．２０°で回折ピークがあり、又は、
Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、５．９７±０．２０°、７．５８±０．２０°、１６．４９±０．２０°、１７．６３±０．２０°、２０．２５±０．２０°、２２．８４±０．２０°、２３．９９±０．２０°及び２４．６２±０．２０°で回折ピークがあり、又は、
Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、５．９７±０．２０°、７．５８±０．２０°、１１．０８±０．２０°、１１．３８±０．２０°、１４．１４±０．２０°、１５．３０±０．２０°、１６．４９±０．２０°、１７．６３±０．２０°、１８．４４±０．２０°、１９．７２±０．２０°、２０．２５±０．２０°、２０．６６±０．２０°、２１．３９±０．２０°、２１．８８±０．２０°、２２．２３±０．２０°、２２．８４±０．２０°、２３．９９±０．２０°及び２４．６２±０．２０°で回折ピークがあり、又は、
Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、５．９７±０．２０°、７．５８±０．２０°、９．８３±０．２０°、１１．０８±０．２０°、１１．３８±０．２０°、１２．６９±０．２０°、１４．１４±０．２０°、１５．３０±０．２０°、１６．４９±０．２０°、１７．６３±０．２０°、１８．４４±０．２０°、１９．７２±０．２０°、２０．２５±０．２０°、２０．６６±０．２０°、２１．３９±０．２０°、２１．８８±０．２０°、２２．２３±０．２０°、２２．８４±０．２０°、２３．７９±０．２０°、２３．９９±０．２０°及び２４．６２±０．２０°で回折ピークがあり、又は、
前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンは図４に示されるとおりであり、又は、
Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、９．８４±０．２０°、１６．３１±０．２０°、１６．７６±０．２０°、２０．０９±０．２０°、２２．６１±０．２０°、２３．６５±０．２０°、２４．５５±０．２０°及び２５．３２±０．２０°から選ばれる３、４、５、６、７又は８つの回折ピークを含み、又は、
Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、９．８４±０．２０°、１６．７６±０．２０°及び２０．０９±０．２０°で回折ピークがあり、又は、
Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、９．８４±０．２０°、１６．３１±０．２０°、１６．７６±０．２０°、２０．０９±０．２０°、２２．６１±０．２０°、２３．６５±０．２０°、２４．５５±０．２０°及び２５．３２±０．２０°で回折ピークがあり、又は、
Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、９．８４±０．２０°、１０．５９±０．２０°、１２．３９±０．２０°、１２．６１±０．２０°、１３．９９±０．２０°、１６．３１±０．２０°、１６．７６±０．２０°、１８．３１±０．２０°、１８．７２±０．２０°、１９．０６±０．２０°、１９．５５±０．２０°、１９．７２±０．２０°、２０．０９±０．２０°、２０．７７±０．２０°、２１．２２±０．２０°、２２．６１±０．２０°、２３．０４±０．２０°、２３．４１±０．２０°、２３．６５±０．２０°、２４．５５±０．２０°、２５．１１±０．２０°、２５．３２±０．２０°、２６．４９±０．２０°、２６．９０±０．２０°、２７．７１±０．２０°、２８．２７±０．２０°、２８．４７±０．２０°、２９．２２±０．２０°、２９．６１±０．２０°、３０．２２±０．２０°、３１．１１±０．２０°、３１．４７±０．２０°、３４．１８±０．２０°で回折ピークがあり、又は、
前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンは図１７に示されるとおりである、請求項１に記載の式（Ｉ）化合物の結晶、式（Ｉ）化合物の塩又はその結晶。 - 前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩の結晶の示差走査熱量測定グラフでは、２０４．５±３℃で吸熱ピークがあり、又は、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩の結晶の示差走査熱量測定グラフでは、１０１．４±３℃、１１３．３±３℃及び１９５．９±３℃で吸熱ピークがある、請求項４に記載の式（Ｉ）化合物の結晶、式（Ｉ）化合物の塩又はその結晶。
- 前記式（Ｉ）化合物の塩の結晶は、フマル酸塩の結晶であり、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、５．１２±０．２０°、９．２０±０．２０°、１４．９９±０．２０°、１８．０８±０．２０°、１９．１７±０．２０°、２１．３９±０．２０°、２２．５７±０．２０°及び２５．１５±０．２０°から選ばれる３、４、５、６、７又は８つの回折ピークを含み、又は、
Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、５．１２±０．２０°、１４．９９±０．２０°及び１９．１７±０．２０°で回折ピークがあり、又は、
Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、５．１２±０．２０°、９．２０±０．２０°、１４．９９±０．２０°、１８．０８±０．２０°、１９．１７±０．２０°、２１．３９±０．２０°、２２．５７±０．２０°及び２５．１５±０．２０°で回折ピークがあり、又は、
Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、５．１２±０．２０°、９．２０±０．２０°、１２．０３±０．２０°、１４．９９±０．２０°、１５．３１±０．２０°、１６．７５±０．２０°、１７．６２±０．２０°、１８．０８±０．２０°、１８．８３±０．２０°、１９．１７±０．２０°、２０．８０±０．２０°、２１．３９±０．２０°、２２．２１±０．２０°、２２．５７±０．２０°、２３．０９±０．２０°、２３．５０±０．２０°、２４．４２±０．２０°、２５．１５±０．２０°、２５．７８±０．２０°、２７．１４±０．２０°、２８．２５±０．２０°、２９．５４±０．２０°、３０．５０±０．２０°、３１．０９±０．２０°及び３２．１６±０．２０°で回折ピークがあり、又は、
前記式（Ｉ）化合物のフマル酸塩の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンは図７に示されるとおりである、請求項１に記載の式（Ｉ）化合物の結晶、式（Ｉ）化合物の塩又はその結晶。 - 前記式（Ｉ）化合物のフマル酸塩の結晶の示差走査熱量測定グラフでは、１６４．５±３℃で吸熱ピークがある、請求項６に記載の式（Ｉ）化合物の結晶、式（Ｉ）化合物の塩又はその結晶。
- 前記式（Ｉ）化合物の塩の結晶は、マレイン酸塩の結晶であり、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、４．５５±０．２０°、１２．８５±０．２０°、１６．１９±０．２０°、１６．６８±０．２０°、１８．１２±０．２０°、２１．１８±０．２０°、２２．７１±０．２０°及び２７．３１±０．２０°から選ばれる３、４、５、６、７又は８つの回折ピークを含み、又は、
Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、４．５５±０．２０°、１８．１２±０．２０°及び２１．１８±０．２０°で回折ピークがあり、又は、
Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、４．５５±０．２０°、１２．８５±０．２０°、１６．１９±０．２０°、１６．６８±０．２０°、１８．１２±０．２０°、２１．１８±０．２０°、２２．７１±０．２０°及び２７．３１±０．２０°で回折ピークがあり、又は、
Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、４．５５±０．２０°、１８．１２±０．２０°、２１．１８±０．２０°、９．０６±０．２０°、１０．６３±０．２０°、１１．００±０．２０°、１２．８５±０．２０°、１３．７５±０．２０°、１５．９６±０．２０°、１６．１９±０．２０°、１６．６８±０．２０°、１６．９９±０．２０°、１７．５１±０．２０°、２０．１２±０．２０°、２０．７５±０．２０°、２２．７１±０．２０°、２３．０４±０．２０°、２４．１３±０．２０°、２４．５５±０．２０°、２５．３２±０．２０°、２５．９５±０．２０°、２７．３１±０．２０°、２８．３８±０．２０°、２８．９７±０．２０°、２９．６２±０．２０°及び３４．０９±０．２０°で回折ピークがあり、又は、
前記式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンは図９に示されるとおりである、請求項１に記載の式（Ｉ）化合物の結晶、式（Ｉ）化合物の塩又はその結晶。 - 前記式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の結晶の示差走査熱量測定グラフでは、１６０．３±３℃で吸熱ピークがある、請求項８に記載の式（Ｉ）化合物の結晶、式（Ｉ）化合物の塩又はその結晶。
- 前記式（Ｉ）化合物の塩の結晶は、メタンスルホン酸塩の結晶であり、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、５．４７±０．２０°、６．２５±０．２０°、１６．１１±０．２０°、１６．６４±０．２０°、１８．１１±０．２０°、１９．７３±０．２０°、２４．２２±０．２０°及び２５．１２±０．２０°から選ばれる３、４、５、６、７又は８つの回折ピークを含み、又は、
Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、５．４７±０．２０°、６．２５±０．２０°及び１６．１１±０．２０°で回折ピークがあり、又は、
Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、５．４７±０．２０°、６．２５±０．２０°、１６．１１±０．２０°、１６．６４±０．２０°、１８．１１±０．２０°、１９．７３±０．２０°、２４．２２±０．２０°及び２５．１２±０．２０°で回折ピークがあり、又は、
Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、５．４７±０．２０°、６．００±０．２０°、６．２５±０．２０°、８．２９±０．２０°、９．６２±０．２０°、１０．８８±０．２０°、１２．０２±０．２０°、１２．４６±０．２０°、１３．８１±０．２０°、１６．１１±０．２０°、１６．３９±０．２０°、１６．６４±０．２０°、１８．１１±０．２０°、１８．７２±０．２０°、１９．７３±０．２０°、２０．２１±０．２０°、２１．０８±０．２０°、２１．４１±０．２０°、２２．８０±０．２０°、２３．４５±０．２０°、２４．２２±０．２０°、２４．５５±０．２０°、２５．１２±０．２０°、２５．６４±０．２０°、２６．００±０．２０°、２６．９９±０．２０°、２９．０６±０．２０°、２９．８８±０．２０°及び３１．１８±０．２０°で回折ピークがあり、又は、
前記式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンは図１１に示されるとおりであり、又は、
Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、６．１７±０．２０°、８．７６±０．２０°、１２．１６±０．２０°、１６．１２±０．２０°、１７．１８±０．２０°、１９．２３±０．２０°、２０．１９±０．２０°及び２３．０３±０．２０°から選ばれる３、４、５、６、７又は８つの回折ピークを含み、又は、
Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、６．１７±０．２０°、８．７６±０．２０°及び２３．０３±０．２０°で回折ピークがあり、又は、
Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、６．１７±０．２０°、８．７６±０．２０°、１２．１６±０．２０°、１６．１２±０．２０°、１７．１８±０．２０°、１９．２３±０．２０°、２０．１９±０．２０°及び２３．０３±０．２０°で回折ピークがあり、又は、
Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、６．１７±０．２０°、８．７６±０．２０°、１２．１６±０．２０°、１２．３７±０．２０°、１４．５３±０．２０°、１５．４６±０．２０°、１６．１２±０．２０°、１７．１８±０．２０°、１７．４０±０．２０°、１８．３０±０．２０°、１８．７８±０．２０°、１９．２３±０．２０°、１９．７１±０．２０°、２０．１９±０．２０°、２０．７４±０．２０°、２１．０５±０．２０°、２２．１９±０．２０°及び２３．０３±０．２０°で回折ピークがあり、又は、
前記式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンは図１２に示されるとおりである、請求項１に記載の式（Ｉ）化合物の結晶、式（Ｉ）化合物の塩又はその結晶。 - 前記式（Ｉ）化合物の塩の結晶は、臭化水素酸塩の結晶であり、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、３．１２±０．２０°、５．９６±０．２０°、７．５９±０．２０°、１６．４９±０．２０°、１７．６２±０．２０°、２３．８４±０．２０°、２４．５４±０．２０°及び３０．３０±０．２０°から選ばれる３、４、５、６、７又は８つの回折ピークを含み、又は、
Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、７．５９±０．２０°、１７．６２±０．２０°及び２３．８４±０．２０°で回折ピークがあり、又は、
Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、３．１２±０．２０°、５．９６±０．２０°、７．５９±０．２０°、１６．４９±０．２０°、１７．６２±０．２０°、２３．８４±０．２０°、２４．５４±０．２０°及び３０．３０±０．２０°で回折ピークがあり、又は、
Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンでは、２θ値で示して、３．１２±０．２０°、５．９６±０．２０°、７．５９±０．２０°、９．７６±０．２０°、１１．１１±０．２０°、１２．７８±０．２０°、１６．４９±０．２０°、１７．６２±０．２０°、１８．４４±０．２０°、１９．５７±０．２０°、２０．６９±０．２０°、２１．１６±０．２０°、２２．１６±０．２０°、２２．７７±０．２０°、２３．８４±０．２０°、２４．３１±０．２０°、２４．５４±０．２０°、２５．１５±０．２０°、２６．０７±０．２０°、２７．３１±０．２０°、２７．８３±０．２０°、２８．９１±０．２０°、３０．３０±０．２０°及び３１．７４±０．２０°で回折ピークがあり、又は、
前記式（Ｉ）化合物の臭化水素酸塩の結晶のＣｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンは図１３に示されるとおりである、請求項１に記載の式（Ｉ）化合物の結晶、式（Ｉ）化合物の塩又はその結晶。 - 前記式（Ｉ）化合物の塩は、塩酸塩であり、式（Ｉ）化合物と塩酸のモル比は１：１であり、又は、
前記式（Ｉ）化合物の塩は、フマル酸塩であり、式（Ｉ）化合物とフマル酸のモル比は１：１であり、又は、
前記式（Ｉ）化合物の塩は、マレイン酸塩であり、式（Ｉ）化合物とマレイン酸のモル比は１：１であり、又は、
前記式（Ｉ）化合物の塩は、メタンスルホン酸塩であり、式（Ｉ）化合物とメタンスルホン酸のモル比は１：２であり、又は、
前記式（Ｉ）化合物の塩は、臭化水素酸塩であり、式（Ｉ）化合物と臭化水素酸のモル比は１：１である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）化合物の結晶、式（Ｉ）化合物の塩又はその結晶。 - 請求項１～１２のいずれか一項に記載の結晶を含む結晶組成物であって、前記結晶は、結晶組成物の重量の５０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、最も好ましくは９５％以上を占める結晶組成物。
- 治療又は予防有効量の請求項１～１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）化合物の結晶、式（Ｉ）化合物の塩又はその結晶、或いは請求項１３に記載の結晶組成物を含む医薬組成物。
- エストロゲン受容体に関連する疾患を治療又は予防するための請求項１～１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）化合物の結晶、式（Ｉ）化合物の塩又はその結晶、請求項１３に記載の結晶組成物、或いは請求項１４に記載の医薬組成物であって、前記エストロゲン受容体に関連する疾患が、好ましく、乳がんであり、より好ましく、エストロゲン受容体陽性乳がんである、式（Ｉ）化合物の結晶、式（Ｉ）化合物の塩又はその結晶、結晶組成物、或いは医薬組成物。
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