JP2012211197A - ケモカインレセプターアンタゴニストの固体形態およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】薬学的用途において使用される場合がある(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−1−{3−[7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イルイデン]−プロピル}−3,3−ジメチル−ピペリジン−4−オールのクエン酸塩が開示される。又、特定の単結晶形態及び単結晶形態の組み合わせを含む結晶性クエン酸塩についても考察される。結晶性塩を形成するための混合物についても考察される。更に、クエン酸塩及びその結晶形態を生成し、異常な白血球増加、活性化、又は増加及び活性化と関連する疾患の治療においてこのようなクエン酸塩及びその結晶形態を使用する方法についても考察される。
【選択図】なし
Description
本特許出願は、米国仮特許出願第60/637,213号(2004年12月17日出願、発明の名称「Solid Forms of Chemokine Receptor Antagonist and Methods of Use Thereof」、その全体の内容は、本明細書中で参考として援用される)に対する米国特許法第119条(e)の下の優先権を主張する。
医薬組成物の大規模な製造は、化学者や化学技師に多くの課題をもたらしている。これらの課題の多くは、大量の試薬の取扱いや大規模反応の制御に関するものであるが、最終生成物の取扱いは、最終的な活性生成物の性質に関連した特別な課題をもたらす。生成物は高い収率で調製され、安定している上、すぐに単離が行えることが必要なだけでなく、生成物は、最終的に使用されるようなタイプの医薬組成物に適した性質を有することが必要である。合成、単離、大量貯蔵、製剤及び長期間の製剤を含む、製造プロセスの各手順の間、医薬調剤の活性成分の安定性を考慮しなければならない。これら各手順は、温度及び湿度の種々の環境条件によって影響される場合がある。
化学誘因物質サイトカイン、化学誘因物質サイトカイン又はケモカインは、多種多様の細胞によって遊離され、T及びBリンパ球、好酸球、好塩基球、及び好中球等の細胞の補充及び活性化を促進する前炎症性メディエーターのファミリーである(非特許文献1)。ケモカインは、一次構造において関連性があり、ジスルフィド結合を形成する4個の保存されたシステインを含む。ケモカインファミリーには、最初の2個の保存されたシステインが間にある残基によって分離されているか、又は隣接している、C−X−Cケモカイン(α−ケモカイン)及びC−Cケモカイン(β−ケモカイン)が含まれる(非特許文献2)。
J. Clin. Invest. 2001, 108, 1833;Cancer
2003, 97, 813;Blood 2003, 102, 311を参照)。
化合物を溶液又はスラリーから結晶化すると、「多形性」と呼ばれる特性である種々の空間格子配列を有して結晶化される場合がある。この結晶形態のそれぞれは「多形性」である。所定の物質の多形は同じ化学組成を有するものの、これらは、溶解性及び分離、真密度、融点、結晶形、圧密挙動、流れ特性、及び/又は固体安定性等の一つ以上の物性に関して、互いに異なる場合がある。
前記に概説する通り、薬剤の多形性挙動は、薬学及び薬理学において極めて重要である可能性がある。多形によって示される物性の相違は、(製剤及び製品の製造において重要となる)貯蔵安定性、圧縮率及び密度の他、(バイオアベイラビリティーの測定において重要な因子である)溶解速度等の実用的なパラメータに影響を及ぼす。安定性の相違は、化学的反応性(例えば、剤形が同じように多形であっても、変色の速度が異なるような、酸化の差)、又は機械的変化(例えば、貯蔵時に錠剤が砕け、動力学的に有利な多形が熱力学的に更に安定した多形に変化する)、又はその両方(例えば、任意の多形の錠剤が高湿度でより分解しやすくなる)の変化に起因する可能性がある。加えて、結晶の物性は加工に重要であり、例えば、任意の多形が、固体形態を凝集して、固体の取扱いにくさを増大させる溶媒和物を形成する可能性が高くなったり、不純物をろ過及び洗浄しにくくなる可能性が高くなる(即ち、粒子形状及びサイズ分布が多形の間で異なる場合がある)。
本発明は、(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−1−{3−[7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イルイデン]−プロピル}−3,3−ジメチル−ピペリジン−4−オールのクエン酸塩、及びその結晶形態に関する。これらの形態は又、大規模な製造、医薬製剤及び貯蔵に有用である予想外の特性を有する。本発明は又、前記塩及びその結晶形態からなる医薬組成物;前記クエン酸塩及びその結晶形態の調製方法;並びに本明細書に記載される通りに、種々の疾患、障害又は病態を治療するためにこれらの塩及びそれらの結晶形態を使用する方法に関する。
本発明は、以下の図面及び詳細な説明を使用してより詳細に考察される。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−1−{3−[7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イルイデン]−プロピル}−3,3−ジメチル−ピペリジン−4−オールのクエン酸塩。
(項目2)
以下の構造式(III):
を有する、項目1に記載のクエン酸塩。
(項目3)
前記クエン酸塩が実質的に結晶である、項目1に記載のクエン酸塩。
(項目4)
前記クエン酸塩が結晶形態Aである、項目3に記載のクエン酸塩。
(項目5)
前記クエン酸塩が結晶形態Bである、項目3に記載のクエン酸塩。
(項目6)
前記単結晶形態が、9.8、11.7、12.6、15.5、15.7、15.9、17.3、17.5、18.2、19.0及び19.7の2θ角度における少なくとも1個のX線粉末回折ピークによって特徴付けられる、項目4に記載のクエン酸塩。
(項目7)
前記単結晶形態が、図1と実質的に同じX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、項目4に記載のクエン酸塩。
(項目8)
前記単結晶形態が、10.6、11.6、12.3、14.8、15.8、16.1、16.7、18.8、20.6、21.7及び24.5の2θ角度における少なくとも1個のX線粉末回折ピークによって特徴付けられる、項目5に記載のクエン酸塩。
(項目9)
前記単結晶形態が、図6と実質的に同じX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、項目5に記載のクエン酸塩。
(項目10)
薬学的に許容される担体又は希釈剤;及び
(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−1−{3−[7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イルイデン]−プロピル}−3,3−ジメチル−ピペリジン−4−オールのクエン酸塩を含む医薬組成物。
(項目11)
前記クエン酸塩が実質的に結晶である、項目10に記載の医薬組成物。
(項目12)
前記クエン酸塩が結晶形態Aである、項目11に記載の医薬組成物。
(項目13)
前記クエン酸塩が結晶形態Bである、項目11に記載の医薬組成物。
(項目14)
前記単結晶形態が、9.8、11.7、12.6、15.5、15.7、15.9、17.3、17.5、18.2、19.0及び19.7の2θ角度における少なくとも1個のX線粉末回折ピークによって特徴付けられる、項目12に記載の医薬組成物。
(項目15)
前記単結晶形態が、図1と実質的に同じX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、項目12に記載の医薬組成物。
(項目16)
前記単結晶形態が、10.6、11.6、12.3、14.8、15.8、16.1、16.7、18.8、20.6、21.7及び24.5の2θ角度における少なくとも1個のX線粉末回折ピークによって特徴付けられる、項目13に記載の医薬組成物。
(項目17)
前記単結晶形態が、図6と実質的に同じX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、項目13に記載の医薬組成物。
(項目18)
治療を必要とする対象に有効量の(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−1−{3−[7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イルイデン]−プロピル}−3,3−ジメチル−ピペリジン−4−オールのクエン酸塩を投与することを含む、炎症性疾患、病態又は障害の治療方法。
(項目19)
前記クエン酸塩が実質的に結晶である、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記クエン酸塩が結晶形態Aである、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記クエン酸塩が結晶形態Bである、項目19に記載の方法。
(項目22)
前記単結晶形態が、9.8、11.7、12.6、15.5、15.7、15.9、17.3、17.5、18.2、19.0及び19.7の2θ角度における少なくとも1個のX線粉末回折ピークによって特徴付けられる、項目20に記載の方法。
(項目23)
前記単結晶形態が、図1と実質的に同じX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、項目20に記載の方法。
(項目24)
前記単結晶形態が、10.6、11.6、12.3、14.8、15.8、16.1、16.7、18.8、20.6、21.7及び24.5の2θ角度における少なくとも1個のX線粉末回折ピークによって特徴付けられる、項目21に記載の方法。
(項目25)
前記単結晶形態が、図6と実質的に同じX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、項目21に記載の方法。
(項目26)
前記疾患、病態又は障害がリウマチ様関接炎である、項目20又は21に記載の方法。
(項目27)
前記疾患、病態又は障害が多発性硬化症である、項目20又は21に記載の方法。
(項目28)
前記疾患、病態又は障害が慢性閉塞性肺疾患(COPD)である、項目20又は21に記載の方法。
(項目29)
(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−1−{3−[7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イルイデン]−プロピル}−3,3−ジメチル−ピペリジン−4−オールの結晶性クエン酸塩を調製するプロセスであって、
a)クエン酸を(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−1−{3−[7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イルイデン]−プロピル}−3,3−ジメチル−ピペリジン−4−オールのアセトン溶液と混合して、該結晶性クエン酸塩を沈殿させる工程;及び
b)該結晶性クエン酸塩を単離する工程、
を含むプロセス。
(項目30)
混合する工程に、クエン酸と(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−1−{3−[7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イルイデン]−プロピル}−3,3−ジメチル−ピペリジン−4−オールのアセトン溶液との混合物を30℃〜40℃の間の温度に維持することが含まれる、項目29に記載のプロセス。
(項目31)
30℃〜40℃の間の前記温度が少なくとも10分間維持される、項目30に記載のプロセス。
(項目32)
(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−1−{3−[7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イルイデン]−プロピル}−3,3−ジメチル−ピペリジン−4−オールの1等量につき、少なくとも1等量のクエン酸が使用される、項目29に記載のプロセス。
(項目33)
(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−1−{3−[7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イルイデン]−プロピル}−3,3−ジメチル−ピペリジン−4−オールの結晶性クエン酸塩を調製するプロセスであって、
a)クエン酸を(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−1−{3−[7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イルイデン]−プロピル}−3,3−ジメチル−ピペリジン−4−オールのエタノール溶液と混合して、該結晶性クエン酸塩を沈殿させる工程;及び
b)該結晶性クエン酸塩を単離する工程、
を含むプロセス。
(項目34)
混合する工程に、形態Bのクエン酸塩結晶を使用した播種が含まれる、項目33に記載のプロセス。
(項目35)
混合する工程に、クエン酸と(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−1−{3−[7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イルイデン]−プロピル}−3,3−ジメチル−ピペリジン−4−オールのエタノール溶液との混合物を18℃〜22℃の間の温度に維持することが含まれる、項目33に記載のプロセス。
(項目36)
18℃〜22℃の間の前記温度が少なくとも2時間維持される、項目35に記載のプロセス。
(項目37)
(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−1−{3−[7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イルイデン]−プロピル}−3,3−ジメチル−ピペリジン−4−オールの1等量につき、少なくとも1等量のクエン酸が使用される、項目33に記載のプロセス。
(項目38)
クエン酸;
(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−1−{3−[7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イルイデン]−プロピル}−3,3−ジメチル−ピペリジン−4−オール;及び
結晶化媒体を含む、
(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−1−{3−[7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イルイデン]−プロピル}−3,3−ジメチル−ピペリジン−4−オールのクエン酸塩を結晶化させるための混合物。
(項目39)
前記結晶化媒体が、エタノール;アセトン;メタノール;メチルエチルケトン;n−プロパノール;イソプロパノール;テトラヒドロフラン;トルエン;アセトニトリル;水;ヘプタン;メタノール及びヘプタンの混合物;メチルエチルケトン及び水の混合物;アセトニトリル及び水の混合物;イソプロパノール及び水の混合物;又はテトラヒドロフラン及び水の混合物である、項目38に記載の混合物。
(項目40)
前記結晶化媒体がアセトンである、項目38に記載の混合物。
(項目41)
前記結晶化媒体がエタノールである、項目38に記載の混合物。
前述の通り、本発明の説明全体を通して、特に指示がない限り、以下の用語は以下の意味を有するものとして理解されるものとする。
本発明の特定の実施形態は、形態Aを有する(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−1−{3−[7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イルイデン]−プロピル}−3,3−ジメチル−ピペリジン−4−オールのクエン酸塩の単結晶形態に関する。本発明の特定の一実施形態において、クエン酸塩の単結晶形態は、CuKα1放射線を使用して生成される、図1と実質的に同じX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる。クエン酸塩の単結晶形態は又、表1に記載されるような図1のパターンに一致するプロフィールに由来する線によっても特徴付けられる場合がある。
クエン酸塩の単結晶形態は又、XRPDパターンの一つ以上のピークによって特徴付けられる場合がある。例えば、本発明の一実施形態は、図1のXRPDパターンの主要なピークに対応する少なくとも一本の線を使用した、クエン酸塩の単結晶形態の特性を示す。主要なピークは、図1においてA〜Mで示される。表1の対応する2θ位置によって確認される主要なピークは、5.8、9.8、11.7、12.6、15.5、15.7、15.9、17.3、17.5、17.8、18.2、19.0及び19.7である。2θ位置の誤差は通常±0.1以内である。単結晶形態を特徴付けるその他の例では、記載された主要なピークの任意の数値(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12又は13)を利用するか、又は一つ以上の他の多形(例えば、前記の主要なピークの1、2、3、4、5、6、7又はそれ以上を使用するが、形態Bのピークと重複するピークを除外する)に関連するピークと重複しない、主要なピークのサブセットを利用する。本発明の他の特定の実施形態において、クエン酸の単結晶形態は、表2に示される一つ以上の算出された格子パラメータによって特徴付けられる。算出された格子パラメータは、対応するXRPD測定の解析に基づく。解析の結果から、結晶形態は又、三斜晶系のP1(Z=1及びZ’=2)になるようにも特徴付けられる。
本発明の別の特定の実施形態において、クエン酸塩の単結晶形態は、温度されたX線粉末回折により観察される通り、150℃から160℃の範囲の安定性変化を有することによって特徴付けられる。図2には、CoKα1(λ=1.7890Å)及びCoKα2(λ=1.7929Å)放射線を使用して、−80℃〜190℃まで10℃間隔の温度で行った形態Aの試料の一連のXRPDスキャンの結果を示す。−80℃〜150℃のXRPDのグラフは、一般的な熱膨張を除き、温度変化に伴う明らかな変化を示していないことに気付く。150℃の測定値はスキャン210によって図2に示されている。しかし、150℃以上になると、徐々に高くなる温度におけるスキャンは、150℃から160℃の間で安定した結晶形態から変化するのに対応して、連続した進化を示す。
形態Bは、本発明の特定の実施形態に一致した組成物におけるクエン酸塩の単結晶形態である。本発明の特定の一実施形態は、図6に示されるのと実質的に同じXRPDパターンを有する形態Bに関する。CuKα1放射線は、図6のパターンを生成するために使用される。形態Bは又、表3に記載する通り、図6のXRPDパターンに一致するプロフィールに由来する線によっても特徴付けられる。
形態Bは又、XRPDパターンにおける一つ以上のピークによっても特徴付けられる。例えば、本発明の一実施形態は、図6のXRPDパターンの主要なピークに対応する少なくとも1本の線を使用して、クエン酸塩の単結晶形態を特徴付ける。主要なピークは、図6においてA〜Mで示される。表3の対応する2θ位置によって確認される主要なピークは、5.8、10.6、11.6、12.3、14.8、15.8、16.1、16.7、17.8、18.8、20.6、21.7及び24.5である。2θ位置の誤差は通常±0.1以内である。他の例は、記載された主要なピークの任意の数値(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12又は13)を利用するか、又は一つ以上の他の多形(例えば、前記の主要なピークの1、2、3、4、5、6、7又はそれ以上を使用するが、形態Aのピークと重複するピークを除外する)に関連するピークと重複しない、主要なピークのサブセットを利用する。本発明の他の実施形態において、形態Bは、XRPD測定で実施された解析から得られた、表4の算出された一つ以上の格子パラメータによって特徴付けられる。結晶形態は又、斜方晶のP212121(Z=4及びZ’=2)になるように特徴付けられる。
本発明の特定の実施形態において、形態Bは、温度制御されたXRPD測定から検出される170℃から180℃の間の安定性変化によって特徴付けられる。図7には、CoKα1(λ=1.7890Å)及びCoKα2(λ=1.7929Å)放射線を使用して行った試料の形態BのXRPD測定を示す。各スキャンは試料の等温測定を表わし、温度は−80℃〜190℃までの10℃間隔の範囲となる。170℃までは、各温度のXRPDスキャンが、一般的な熱誘導性膨脹による相互のわずかな変化しかを示さない(例えば、スキャン710が170℃の測定値に対応)。170℃を超えるスキャンは、安定した結晶形態からの変化に対応するスペクトルの特徴の変化を示す。
本発明の一実施形態において、クエン酸塩の単結晶形態は形態Cを有するとして特徴付けられる。特に、単結晶形態は、CoKα1(λ=1.7890Å)及びCoKα2(λ=1.7929Å)放射線を使用して行った、図11に示すXRPD測定から得る特定の特徴によって特徴付けられる場合がある。図11は、スキャン1110、1120、1130の2θの関数となる相対的強度を比較したものである。スキャン1110及び1130は、形態A及び形態Cの結晶の混合物を含む試料の測定値に対応する。純粋な形態Aの試料に対応するスキャン1120は、クエン酸塩の形態Cに独特である、XRPDスキャン1110、1130中の特徴を区別するためのものである。クエン酸塩の形態Cに独特であると思われる少なくとも4個のピークは、図11のスキャン1110に*で示される。従って、クエン酸塩の単結晶形態は、これらの4個のピークの任意の数値によって特徴付けられる。
本発明の一部の実施形態は、形態Dを含む結晶性クエン酸塩に関する。特に、形態Dは、図16に示す通り、CoKα1(λ=1.7890Å)及びCoKα2(λ=1.7929Å)放射線を使用して行ったXRPD測定の特徴によって特徴付けられる。スキャン1610、1620、1630は、3個の試料の2θの関数となる相対的強度をグラフ化したものである。スキャン1610は、形態A及びDの試料に対応する。形態A及びCの組み合わせ、及び純粋な形態Aのそれぞれ対応する、スキャン1620、1630は、形態Dに対応するスキャン1610の独特な特徴を導き出すために使用される。一実施形態において、形態Dは、図16のスキャンに*で示されるピークの任意の数値によって特徴付けられる。
形態Eは、本発明の実施形態と一致するクエン酸塩の単結晶形態である。本発明の特定の実施形態は、図21に示すのと実質的に同じXRPDパターンを有する単結晶形態に関する。XRPDパターンの生成には、CuKα1放射線が使用される。表5に記載する通り、単結晶形態は又、XRPDパターンの最初の30本の線によっても特徴付けられる(d間隔値はオングストロームで示される)。
形態Eは又、表5の一つ以上のピークによっても特徴付けられる。本発明の実施形態は、それらの全てを使用するオプションを含め、表5に記載される任意の数値を利用する。本発明の別の実施形態において、形態Eは、表6の算出された、一つ以上の格子パラメータによって特徴付けられる。結晶構造は又、斜方晶のP21(Z=2及びZ’=1)になるように特徴付けられる。
図22には、乾燥窒素環境下でCoKα1(λ=1.7890Å)及びCoKα2(λ=1.7929Å)放射線を使用して行った形態Eの試料の等熱XRPD測定を示す。温度は室温〜190℃まで10℃間隔の範囲である。
本発明の実施形態において、形態F及びGの混合物を含む結晶は、図26のXRPDパターンに*で示される線の任意の数値によって特徴付けられる。図26は、乾燥窒素雰囲気下、室温で、CoKα1(λ=1.7890Å)及びCoKα2(λ=1.7929Å)放射線を使用した、スキャン3110、3120の2θの関数となる相対的強度を表す。スキャン2610は、形態E、F及びGを含む試料に対応する。純粋な形態Eに対応するスキャン2620は、形態F及びGに独特であるスキャン2610のピークを区別するために使用される。
形態Eは、形態Eから離れた変換に対応する、重量損失2811によって特徴付けられる。形態Fは、形態Fから離れた変換に対応する、重量損失2812によって特徴付けられる。形態Gは、形態Gから離れた変換に対応する重量損失2813によって特徴付けられる。四つの重量損失2814は、結晶形態Bの分解/融解、及び対応するクエン酸の損失である。
第一の吸熱変化2911は、形態Eの形態Bへの結晶の変換を特徴付ける。第二の吸熱変化2912は、形態Fの形態Bへの結晶の変換を特徴付ける。第三の吸熱変化2913は、形態Gの形態Bへの結晶の変換を特徴付ける。第四の吸熱変化2914は、結晶形態Bの分解/融解を特徴付ける。
別の態様において、本発明は、薬学的に許容される担体又は希釈剤;及び本明細書で考察する(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−1−{3−[7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イルイデン]−プロピル}−3,3−ジメチル−ピペリジン−4−オールのクエン酸塩からなる医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様は、関節炎(例えば、リウマチ様関節炎)、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、再狭窄、虚血/再灌流外傷、糖尿病(例えば、I型糖尿病)、乾癬、多発性硬化症、潰瘍性結腸炎、及びクローン病等の炎症性腸疾患、移植された器官及び組織の拒絶(即ち、急性同種移植拒絶、慢性同種移植拒絶)、移植片対宿主疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及びアレルギー及び喘息を含む、RANTES、MIP−1α、MCP−2、MCP−3及び/又はMCP−4応答性T細胞、単球及び/又は好酸球によって特徴付けられる慢性炎症性傷害を含む、異常な白血球増加及び/又は活性化に関連するか、又はケモカイン又はケモカイン受容体機能によって媒介される疾患の予防又は治療的処置を含む治療方法に関する。本明細書に開示された方法を使用して治療(予防的処置を含む)することができる、異常な白血球増加及び/又は活性化に関連する他の疾患は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染に関連する炎症性疾患である。本明細書に開示された方法を使用して治療(予防的処置を含む)することができる、異常な白血球増加及び/又は活性化に関連する更なる他の疾患は、溶骨性傷害である。前記方法は、本明細書で考察する通り、治療を必要とする対象に有効量の(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−1−{3−[7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イルイデン]−プロピル}−3,3−ジメチル−ピペリジン−4−オールのクエン酸塩を投与することからなる。一部の実施形態において、クエン酸塩は実質的に結晶である。他の実施形態において、クエン酸塩の少なくとも10重量%が結晶である。更に他の実施形態において、クエン酸塩の少なくとも70重量%が結晶である。更なる他の実施形態において、クエン酸塩の少なくとも70重量%が単結晶形態である。他の実施形態において、該単結晶形態は形態Aである。更なる他の実施形態において、前記単結晶形態は形態Bである。更なる他の実施形態において、クエン酸塩の少なくとも70重量%は形態A以外の形態である。
1.前記クエン酸は実質的に結晶である;
2.前記クエン酸塩の少なくとも70重量%が単結晶形態である;
3.前記クエン酸塩の少なくとも70重量%が単結晶形態であり、該単結晶形態が形態A又は形態Bである;
4.前記クエン酸塩の少なくとも70重量%が形態A以外の形態である。
1.前記クエン酸は実質的に結晶である;
2.前記クエン酸塩の少なくとも70重量%が単結晶形態である;
3.前記クエン酸塩の少なくとも70重量%が単結晶形態であり、該単結晶形態が形態A又は形態Bである;
4.前記クエン酸塩の少なくとも70重量%が形態A以外の形態である。
1.前記クエン酸は実質的に結晶である;
2.前記クエン酸塩の少なくとも70重量%が単結晶形態である;
3.前記クエン酸塩の少なくとも70重量%が単結晶形態であり、該単結晶形態が形態A又は形態Bである;
4.前記クエン酸塩の少なくとも70重量%が形態A以外の形態である。
本発明の一部の実施形態は、(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−1−{3−[7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イルイデン]−プロピル}−3,3−ジメチル−ピペリジン−4−オールのクエン酸塩を調製するプロセスに関する。一実施形態において、クエン酸を(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−1−{3−[7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イルイデン]−プロピル}−3,3−ジメチル−ピペリジン−4−オールの溶媒溶液と混合して、結晶性クエン酸塩を沈殿させる。次いで、当業者に公知の技法(例えば、ろ過、蒸発、デカンテーション、上流(減圧下又は大気圧下)を使用して、結晶性クエン酸塩を混合物から単離する。
(クエン酸塩の結晶形態の試料の分析評価)
クエン酸塩の結晶形態は、結晶形態の試料について、操作される一つ以上の分析技術から得た結果を使用して特徴付けられる。このような技術には、種々のタイプのX線粉末回折(XRPD)、熱重量分析(TGA)、示差走査熱量測定(DSC)、動的蒸気収着測定(dynamic vapor sorption measurements,DVS)、及び光学顕微鏡が含まれる。クエン酸塩の各多形について、本発明の一実施形態に従い、多形を特徴付けるために、これらの分析技術の一つ以上が利用される。個々の技術は以下に記載される。
種々の条件下で、(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−1−{3−[7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イルイデン]−プロピル}−3,3−ジメチル−ピペリジン−4−オールのクエン酸塩を結晶化することによって、クエン酸塩の8種類の異なる結晶形態を調製する。各例において、クエン酸塩の形態Aは、表9に記載される特定の条件下で溶媒又は溶媒系にさらされ、特定の形態又は非晶質のクエン酸塩を生成する。
(実施例2:(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−1−{3−[7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−11H−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イルイデン]−プロピル}−3,3−ジメチル−ピペリジン−4−オールのクエン酸塩の形態Aの調製)
窒素ガスで不活性化したガラス内張反応器中で、(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−3,3−ジメチルピペリジン−4−オールの酒石酸塩(7.5kg)を、2−[5−(3−ブロモ−プロピリデン)−5,11−ジヒドロ−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−7−イル]−プロパン−2−オール(7.5kg)及びアセトニトリル(90リットル)と混合する。4−(4−クロロ−フェニル)−3,3−ジメチルピペリジン−4−オールを過剰量の(R,S)−酒石酸と混合して(S)酒石酸塩を沈殿させることによって、(S)−異性体を得る。混合物を羽根車で撹拌し、0℃〜5℃の間に冷却する。
窒素ガスで不活性化した、600リットルのガラス内張反応器中で、(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−3,3−ジメチルピペリジン−4−オール(20kg)を、2−[5−(3−ブロモ−プロピリデン)−5,11−ジヒドロ−10−オキサ−1−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−7−イル]−プロパン−2−オール(20kg)及びアセトニトリル(240リットル)と混合する。混合物を、羽根車で撹拌し、0℃〜5℃に冷却する。
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