KR20080106232A

KR20080106232A - 베시피르딘 클로하이드레이트의 결정형, 그 제조 방법 및 용도

Info

Publication number: KR20080106232A
Application number: KR1020087021943A
Authority: KR
Inventors: 위그 비에넴므; 쟈끄 페르뜨
Original assignee: 위로젠느
Priority date: 2006-02-20
Filing date: 2007-02-20
Publication date: 2008-12-04
Also published as: ZA200806876B; US20090048304A1; MA30220B1; NO20084010L; CA2642687A1; FR2897614B1; MX2008010659A; EP1996575A2; CN101384584A; WO2007096777A3; RU2008133759A; AU2007219157A1; JP2009527544A; WO2007096777A2; BRPI0707997A2; IL193191A0; FR2897614A1

Abstract

본 발명은 식(A)에 해당하는 베시피르딘 클로로하이드레이트의 결정형(I 형)에 관한 것으로, 본 발명의 결정형은 하나 이상의 하기 물리화학적 성질을 갖는다:

a) FTIR에서, 최소한 적외선 스펙트럼의 778, 1198, 1121 흡수밴드를 나타내고, 3395, 1583, 732 흡수밴드는 나타내지 않으며, 상기 밴드는 cm^-1 ± 5 cm-1로 표시되며; b) PXRD에서, 최소한 하기 반사를 나타내며, 이는 가장 강력한 것이며, 이후 강도는 오직 정보를 위해서 주어지며; c) DSC에서, 5℃/분의 스캐닝 조건을 사용할 때, 187.3 ± 2.0℃에서 흡열성 피크를 나타내며, 용융 엔탈피 ΔH가 130.4 ± 2.0 J/g이다. 본 발명은 또한 상기 결정형 I형의 제조 방법 및 요로학에서의 응용에 관한 것이다.

베시피르딘, 결정형, I 형

Description

베시피르딘 클로하이드레이트의 결정형, 그 제조 방법 및 용도{CRYSTAL FORM OF BESIPIRDINE CHLORHYDRATE, PROCESS PREPARATION AND USE THEREOF}

본 발명은 염산 N-프로필-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민(베시피르딘HCl)의 I형으로 명명되는 안정한 결정형, 그 특성 및 제조에 사용되는 방법과 특히 약학분야에서의 응용에 관한 것이다.

N-프로필-N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민(N-propyl-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amine) 즉 베시피르딘은 그 염산형(chlorhydrate)이 하기식 A로 표시되며, N-(4-피리디닐)-1H-인돌-1-아민 패밀리에 속한다.

식 A

하기에서, "베시피르딘(besipirdine)"이라는 표현은 베시피르딘 및 그 염을 지칭하며, "베시피르딘.HCl"이라는 표현은 엄격하게 염산베시피르딘을 지칭한다.

US4970218호, WO02/064126호 및 WO2005/035496호의 특허문헌들은 N-(4-피리디닐)-1 H-인돌-1-아민 화합물들의 수득을 개시하며, 개시된 방법에 따라 베시피르딘 및 그 염을 제조할 수 있다. WO02/064126호 문헌에 따르면, 몇몇 N-(4-피리디닐)-1 H-인돌-1 -아민들은 약학적 용도를 가지며; 예를 들면 N-(3-플루오로-4-피리디닐)-N-프로필-3-메틸-1H-인돌-1-아민 (또는 HP184)은 쥐를 이용한 인 비보 실험에서 방광 자극에 의해 유도되는 방광 수축 빈도를 약간 감소시키는 것으로 나타났다.

본 출원인은 최근 베시피르딘이 방광 자극(bladder irritation)을 수반하는 증상 또는 노작성 실금(effort incontinence) 및 혼합 실금(mixed incontinence)에 관련되는 증상의 치료에 사용될 수 있음을 발견하였다.

이들 질환이 상당히 널리 퍼져있는 점을 감안할 때, 베시피르딘은 제약분야에서 매우 큰 관심을 받을 것으로 보인다.

본 발명은 베시피르딘.HCl이 특히 안정성 면에서 서로 다른 수개의 상이한 결정형으로 존재한다는 발견에 기초한 것이다. 현재 기술된 베시피르딘 합성 방법은 배치마다 다형성 프로파일(polymorphic profile)이 서로 다른 화합물을 산출한다. 따라서 상이한 배치들은 상이한 다형들을 다양한 비율로 함유한다. 게다가 이들 방법을 사용하여 합성된 어떤 배치는 다형성 프로파일이 수개월의 기간에 걸쳐 시간에 따라 변화되는 것으로 나타났다.

이러한 재현성 및 시간에 따른 다형성 프로파일 안정성의 부족은 활성 화합물의 정확한 약제학적 품질 관리를 불가능하게 한다. 또한 이 화합물을 함유하는 최종 제품의 성질에 영향을 미칠 수 있다. 따라서 베시피르딘.HCl의 안정된 형태를 규명하고, 이를 재현성 있게 수득할 수 있는 방법이 매우 요망된다.

전술한 합성 방법 후 수득 되는 혼합물은 베시피르딘.HCl의 I, II, III의 세개의 다형과 IV(메탄올 용매화물) 및 V(에탄올 용매화물)의 2개의 용매화물을 함유하는 것으로 확인되었다. II형은 WO2005/035496에 기재된 공정에 따라 수득 되는 가장 주된 형태로서, 통상적인 기술로 분리된다; 더욱 정확하게, 합성 실시예에 따르면 이 산물은 n-부틸아세테이트 용액내 메탄올성 염산을 사용하여 염기 형태의 베시피르딘 용액을 침전시켜 수득한다.

본 발명에서는 이들 5개의 형태의 특징이 규명되고, 수득 된 후 실온 저장 조건에서 시간에 따라 변화되지 않는 베시피르딘.HCl의 안정형인 I형의 특성이 규명되며, 다른 결정형 및 용매형 II, III, IV 및 V형과 비교되었다.

따라서 본 발명은 상기 식 A에 해당하는 베시피르딘.HCl의 I형 결정형에 관한 것이며, 하나 이상의 하기 물리화학적 성질을 나타낸다:

a) FTIR에서, I형은 최소한 하기 적외선 스펙트럼의 흡수밴드:778, 1198, 1121를 나타내고, 하기 적외선 스펙트럼의 흡수밴드:3395, 1583, 732는 나타내지 않으며, 상기 밴드들은 cm^-1 ± 5 cm^-1로 표현되며;

b) PXRD에서, I형의 디프랙토그램(diffractogram)은 최소한 하기의 가장 강한 반사(reflection)를 나타내며, 하기에서 강도는 단지 정보를 위해 주어진 것이며:

각(2θ)	12.61	14.11	18.98	19.93	21.03	25.13	25.91
강도(%)^*	77.13	71.82	73.00	67.21	61.08	60.44	100

* 정보를 위해서만

c) DSC에서, I형은 5℃/분의 스캐닝 조건을 사용할 때, 187.3 ± 2.0℃에서 흡열성 피크를 나타내며, 용융 엔탈피 ΔH가 130.4 ± 2.0 J/g이다.

I형은 전술된 특성 중 하나 이상에 의해 II, III, IV 및 V의 다른 형들로부터 구별될 수 있다. 바람직하게는 이들 모두 또는 상기 a), b) 및 c)의 특성 중 두 개 이상을 나타낸다.

상기 물리화학적 특성들이 측정되는 실험조건은 이후 하부 섹션에서 자세히 설명된다.

RMN ¹H에 의해 베시피르딘.HCI은 중수소화클로로포름(CDCl₃)내에서 브루커 200 MHz 기기을 사용하여 기록된 스펙트럼에 의해 특정되며, 하기 표 1에 표시한 피크를 나타내고, 프로톤 번호는 식 A에 표기된 번호에 해당한다.

[표 1]

본 발명에 따른 결정 I형의 특성이 하기에 설명된다. 이를 위해, 각 다른 결정형 II, III, IV, 및 V 또한 동정되었으며, 이러한 특성화도 본 발명의 일 부분이다.

1) 적외선 분광법(Infra-Red Spectroscopy)

IR 분광법은 FTIR (Fourier Transform Infrared Spectroscopy; 푸리에 변환 적외선 분광법) 분광기 브루커 IFS 113V을 사용하고, 다이아몬드 경감 전체 반사(diamond Attenuated Total Reflectance (ATR))를 사용하여 4000 내지 600 cm^-1에서 수행되었다.

베시피르딘.HCl의 각 결정형 I, II, III, IV 및 V의 샘플을 압착없이 제조하였다. 수득한 스펙트럼을 도 1 내지 도 5에 도시하였으며, 특징적인 흡수밴드를 표 2에 나타내었다.

[표 2]

FITR 분석은 I, II, III, IV 및 V형들이 서로 다른 흡수 진동수를 가짐을 보여주고 있고, 이는 이들 결정형들이 서로 다른 결정 구조를 갖는 것을 의미한다. 특히, 3395 cm^-1에서의 큰 밴드는 하이드록실기에 의한 것으로, 용매화물 IV 및 V형의 특성화를 가능하게 한다. 에탄올 및 메탄올 스펙트럼에서 이들 밴드들의 위치 변경은 수소 결합의 존재를 가리킨다.

따라서, I형을 정의하기 위해, 적외선 스펙트럼의 흡수 밴드의 존재 및 부존재를 결합한 하기의 프로파일이 사용된다: 778, 1198, 1121 밴드의 존재 및 3395, 1583, 732 흡수 밴드의 부존재, 전술한 밴드는 cm^-1 ± 5 cm^-1로 표현된다.

일반적으로 I형의 FITR 스펙트럼은 전술한 조건에서 수득된 도 1의 스펙트럼과 유사하다.

도 6, 7 및 8은 정해진 파장 간격에서 I형 내지 V형을 함께 도시한 것이다: 도 6은 900-650 cm^-1 범위, 도 7은 250-900 cm^-1 범위, 및 도 8은 1700-1250 cm^-1 범위에 대해 도시.

2) X-선 회절

I형 내지 V형의 각 결정형 분말을 사용하여 X-선 결정 연구를 수행하였다(Powder XRD). 이 기술은 결정형 및 용매화물의 동정을 가능하게 한다. 구리 앤티캐소드(VKWKD λ=1.54051Å)와 생성기(l=20 mA ; U=40 kV)를 장착한 필립스 엑스퍼트 프로 회절계를 사용하여 디프랙토그램을 기록하였다.

측정은 2 내지 60°2θ의 범위의 회절 스케일 각도에서 0.03°2θ 피치로 수행하였다.

각 샘플은 미리 그라인딩하지 않고, 유리 슬라이드상에 위치시켰다.

수득된 디프랙토그램을 I, II, III, IV 및 V형에 대하여 각각 도 9, 10, 11 , 12 및 13에 도시하였고, I 내지 V형의 양상과 화학적 순도와 함께 각 형에 대해 특징적인 가장 강한 회절 피크를 표 3에 나타내었다.

[표 3]

* 100%에 해당하는 피크에 밑줄이 그어짐

** HPLC로 측정

100%로 정규화된 가장 강한 피크가 각 결정형들에 대하여 특징적이며, 서로로 부터 다른 결정형들을 구분할 수 있게 한다. 따라서 본 발명에 따른 결정형 I형을 정의하기 위해 가장 강한 반사(상기 표 3에 표시된)가 선택되었다.

일반적으로 I형의 분말 디프랙토그램은 전술한 조건에서 수득되어 도 6에 나타낸 것과 유사하다.

3) 분말 다이아그램에서의 구조 결정

I형의 결정 구조는 그 분말 디프랙토그램에서 하기 소프트웨어를 사용하여 결정되었다:

- 인덱세이션 소프트웨어(indexation software), Dicvol91 : Boultif, A. et Louer, D.,

≪ Indexing of powder diffraction patterns for low-symmetry lattices by the successive dichotomy method ≫, J. Appl. Cryst, 24, 987-993, 1991,

- 리트벨드 리파이닝 소프트웨어(Rietveld refining software): Petricek, V., Dusek, M. & Palatinus, L., 2000, Jana2000. The crystallographic computing system. Institute of Physics, Praha, Czech Republic, 및

- 시뮬레이션 소프트웨어(simulation software), ENDEAVOUR : H. Putz, J.C. Schon, M. Jansen, Combined Method for 'Ab Initio' Structure Solution from PowderDiffraction Data, J. Appl. Cryst. 32, 864-870, 1999.

이러한 방법들을 사용하여 수득한 결정 파라미터는 하기와 같다:

단사격자(Monoclinical lattice)

스페이스 그룹 P21/c

a = 12.1698(7)Å, b = 7.3815(4)Å, c = 16.777(1)Å

α = 90°, β = 92.825(4)°, γ =90°

Z = 2

하기 표 4는 결정 구조 내 탄소 및 질소 원자의 좌표를 나타낸 것이다.

[표 4]

도 24는 결정에 사용된 I형 분말의 디프랙토그램과 측정 및 산출된 디팩토그램의 차이를 나타낸 것이며, 후자는 가장 낮은 "미량(trace)"으로 표시되었다.

4) 열무게 측정(Thermogravimetry;TG)

열무게측정은 적용된 온도 함수에 따라 열적으로 유도된 샘플의 중량 감소를 모니터링하는 것으로 이루어진다.

열무게측정 분석은 TA Instruments TGA 2950 instrument상에서 수행되었으며, 0.1 μg의 해상도로 0 내지 100 mg의 스케일에 걸쳐 수행되었다. 샘플을 질소 기류하에(60 mL/min) 위치시키고, 20 내지 400℃의 온도 간격에 대해 5℃/분의 속도로 가열하였다. 결정 I, II, III, IV, 및 V형에 대한 TG 다이아그램을 각각 도 14, 15, 16, 17 및 18에 나타내었다.

II형 TG는 145.3℃에서 승화(및/또는 증기화) 과정이 있음을 보여준다.

IV형 TG는 0.49 몰의 용매에 상당하는 탈용매화과정에 의한 53.7 내지 125.4℃에서 중량 감소가 있음을 보여준다.

V형 TG는 0.55 몰의 용매에 상당하는 탈용매화과정에 의한 43.6 내지 148.2℃에서 중량 감소가 있음을 보여준다.

5) 시차주사열량계(Differential Scanning Calorimetry; DSC)

이 기술은 시간 및 온도 함수에 따른 샘플의 열적 플럭스(흡수/방출) 반응을 측정한다. 결정형 I 내지 V형의 시차열량분석을 DSC Q100 (TA Instruments) 시차열량분석기를 사용하여 수행하였다. 감도는 파워 0.2 μW, 엔탈피 1 %, 온도 0.1 %로 하였다. 샘플을 크림프된 캡슐내 위치시키고, 질소 기류하에서(50 mL/분), 5℃/분의 속도로 10 내지 240℃의 온도 간격 범위내에서 가열하였다. 열량 변화는 개시(onset)시의 온도(T_개시) 및 피크시 온도(T_최대)에 의해 특징지어진다. 각 결정형들에 대하여 용융에 해당하는 피크를 측정하였다. 결정형 I, II, III, IV 및 V형에 대한 열적 프로파일을 각각 도 19, 20, 21 , 22 및 23에 도시하였다. 결과를 하기 표 5에 요약하였다.

[표 5]

*nd: 측정되지 않음

I형은 두개의 흡열성 피크와 한개의 발열성 피크를 나타내었다. 첫 피크는 I형의 용융에 해당한다(T_개시 = 183.0℃). 발열성 피크는 II형의 결정화에 해당한다(T_개시 = 189.8℃). 세번째 피크는 II형의 용융에 해당한다(T_개시 = 211.2℃).

40℃/분의 속도로 I형을 분석한 결과 엔탈피 △가 130.4 J/g로 결정되었다.

II형은 210.1℃에서 용융 피크를 나타낸다.

III형에 대한 DSC 분석결과 이 결정형이 가열 과정 동안 II형으로 전환됨이 나타났다.

IV형은 108.7℃에서 흡열을 나타내었으며, 이는 결정의 탈용매화에 해당한다. 두번째 피크는 결정 II형의 용융에 해당한다(215.9℃).

V형에 대한 DSC 분석 결과 두 단계의 탈용매화을 나타내었고, 이후 I형 결정의 특징적인 피크를 나타내었다.

6) 안정성 연구

성숙 연구(maturation study)에 의해 결정 I형의 안정성을 결정 II형 및 III형의 안정성과 비교하였다. 2 ml의 n-부틸-아세테이트 내 서로 다른 다형들의 단독 또는 혼합상태의 100 mg 현탁액을 상이한 온도에서 8시간 또는 72시간 동안 방치하여 성숙하도록 하였다. 이 실험 결과를 하기 표 6에 나타내었다.

[표 6]

I형은 시험 조건하에서 안정하였다. II형 또한 안정한 형태로 보였다. 그러나 I형과 II형의 혼합물은 모든 시험 조건에서 I형으로 변화되었다. III형은 매우 신속하게 I형으로 되었다.

이러한 서로 다른 실험들을 통해 I형이 세 결정형 중에서 열역학적으로 가장 안정한 결정형임을 확인하였다.

본 발명은 또한 베시피르딘.HCl의 결정형 I형 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따르면, 베시피르딘.HCl의 결정형 I형을 수득하기 위해 사용되는 방법은 하기 단계를 포함한다:

- 베시피르딘.HCl을 제조하는 단계; 베시피르딘.HCl은 비제한적 예로서 특히 US4970218 및 WO2005/035496에 기재된 것과 같은 공지 방법에 따라 제조될 수 있다.

- 베시피르딘.HCl을 용매, 상기 용매 혼합물 또는 상기 용매/물 혼합물에 용해하는 단계로서, 상기 용매는 베시피르딘.HCl을 녹일 수 있는 용매들 중에서 선택된다.

- 상기 용매 또는 혼합물을 전부 또는 부분적으로 증발시키는 단계,

- 수득된 결정을 수거하고 건조하는 단계.

베시피르딘.HCl을 녹일 수 있는 용매(베시피르딘.HCl 가용성 용매)는 바람직하게, 극성 용매, 알콜, 케톤 및 에스테르에서 선택된다. 따라서, 아세토니트릴, 아세톤, 에탄올, 에탄올, 부탄올 중에서 선택된다. 전술한 바와 같이, 이들 용매의 혼합물에 녹을수 있으며, 또한 이들 용매와 물의 혼합물에 녹을 수 있다; 예를 들면 아세토니트릴/물 혼합물 또는 아세톤/물 혼합물을 들 수 있다. 이들 혼합물에서 물의 비율은 혼합물 중량에 대해 0.01 내지 50 %로 다양할 수 있다. 아세토니트릴/물 90/10 (v/v) 혼합물 및 아세톤/물 90/10 (v/v) 혼합물이 바람직하다.

본 발명의 방법에 따르면, 상기 용매 또는 혼합물은 0℃ 내지 용매 또는 혼합물의 비점 사이의 온도에서 증발된다. 바람직하게 0℃ 내지 실온, 더욱 바람직하게는 0℃ 내지 10℃에서 증발된다. 4℃에서 바람직한 조건으로 증발된다.

본 발명의 방법은 추가적인 단계로 완료될 수 있다.

증발 전 또는 증발 동안에, 소량의 베시피르딘.HCl 결정형 I형을 상기 현탁액에 시딩(seeding)하여, I형의 결정화를 촉진시킬 수 있다.

베시피르딘.HCl의 용해화 단계는 상기 베시피르딘.HCl을 포화될 때까지 상기 용매 또는 혼합물에 녹이고, 용매 또는 혼합물을 증발시키는 중에 전술한 용매 또는 혼합물보다 더 휘발성이며 상기 용매 또는 혼합물보다 베시피르딘.HCl을 덜 녹이는 비용매(non solvent)를 상기 용매 또는 혼합물의 증발 중에 확산시킴으로써 보충될 수 있다.

상기 비용매는 바람직하게 실온에서 확산된다.

이 단계를 완수하기 위해, 상기 용매 또는 혼합물 및 비용매는 각각 바람직하게 하기 쌍에서 선택된다: 아세토니트릴 및 아세톤, 아세토니트릴 및 헥산, 아세토니트릴/물(예를 들면 90/10 비율) 및 사이클로헥센, 아세토니트릴/물(예를 들면 90/10 비율) 및 아세톤, 아세톤/물(예를 들면 90/10 비율) 및 사이클로헥센, 부탄올 및 사이클로헥센.

본 발명의 방법으로 수득되는 결정은 세척후 여과에 의해 수거될 수 있다.

베시피르딘.HCl의 결정형 I형 제조하는 본 발명의 다른 방법은 하기 단계를 포함한다.

- 베시피르딘.HCl을 제조하는 단계; 베시피르딘.HCl은 비제한적 예로서, 특히 US4970218 및 WO2005/035496에 기재된 것과 같은 공지 방법에 따라 제조될 수 있다.

- 수득된 베시피르딘.HCl을 상대습도 75% 이상, 바람직하게는 85% 이상의 습도 환경에 위치시키고, 가능하면 진탕하면서 유지하는 단계,

- 수득된 결정을 수거하고 건조하는 단계.

습도 환경은 예를 들면 포타슘니트레이트(potassium nitrate) 포화 수용액에 의해 또는 증기를 적재한 기체 플럭스(gas flux)에 의해 생성될 수 있다.

베시피르딘.HCl의 결정형 I형 제조하는 본 발명의 또 다른 방법은 하기 단계를 포함한다:

- 베시피르딘.HCl 제조단계; 베시피르딘.HCl은 비제한적 예로서, 특히 US4970218 및 WO2005/035496에 기재된 것과 같은 공지 방법에 따라 제조한다.

- 베시피르딘.HCl을 완전히 가용화하지는 않는 용매(불완전 가용화 용매)내 현탁시켜 베시피르딘.HCl 현탁액을 제조하고, 상기 현탁액을 진탕하는 단계,

- 수득된 결정을 세척, 수거하고 건조하는 단계.

바람직하게는 증발전 또는 증발하는 동안, 상기 현탁액은 소량의 베시피르딘.HCl로 시딩(seeding)할 수 있다.

회수된 용매는 미량의 물을 포함할 수 있다. 이는 상기 용매는 에스테르, 케톤, 에테르 및 2개 이상의 탄소를 포함하는 알콜에서 선택될 수 있다. 바람직하게 n-부틸 아세테이트, 메틸-에틸-케톤 및 메틸-이소부틸-케톤에서 선택된다.

성숙 단계는 5분 내지 일주일의 다양한 시간으로 수행되나, 바람직하게는 24시간 이하로 수행된다.

본 발명은 또한 상기 전술한 방법으로 수득되는 베시피르딘.HCl의 결정형 I형에 관한 것이다.

베시피르딘.HCl의 다형 I형은 분말의 사용 및 보관 조건하에서, 모든 특징적인 형태 중에서 가장 열역학적으로 안정하다. 성숙 연구 및 베시피르딘.HCl의 임상 배치의 팔로압 결과는 다형들의 혼합물이 I형으로 바뀌는 것을 보여준다. 또한, 베시피르딘.HCl의 I형 다형은 본 발명의 방법을 사용하여 특이적으로 수득될 수 있다. 이는 베시피르딘.HCl을 합리적인 약제학적 품질을 갖는 형태로 제조할 수 있는 이점을 구성한다.

따라서, 베시피르딘.HCl의 다형 I형은 베시피르딘 적응증이 있는 모든 질환의 치료에 적용되는 유용한 약제학적 조성물의 가공에 특히 적합하다.

특히, 지연-방출 제형의 경우, 잘 특성화되고 안정한 다형은 화합물의 용출 및 방출 특성이 변경되는 위험을 피할 수 있다.

다른 측면에서 본 발명은 활성화합물이 베시피르딘.HCl 다형 I형으로서 존재하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 하기 목적과 관련된다:

본 발명에 따른 베시피르딘.HCl의 결정형을 안정한 형태의 약학적 조성물을 수득하는데 사용하는 용도. 상기 조성물은 치료적 조성물일 수 있으며, 이는 즉시 방출 또는 지연방출 형태일 수 있다.

베시피르딘.HCl의 I형 결정형은 선행기술의 방법에 따라 수득되므로 최소한 베시피르딘의 치료적 성질을 모두 가지며, 특히 본 발명 특이적 결정 형태는 베시피르딘 적응증이 있는 모든 적응증에 응용될 수 있다. 특히 본 형태는 과민성 방광 증상(OAB) 또는 간질성 방광염(interstitial cystitis) 또는 노작성 실금(effort incontinence) 및 혼합 실금(mixed incontinence)과 같은 적응증에 수반되는 방광 자극 증상의 치료에 사용하기 위한 것이다.

본 발명의 바람직한 치료적 조성물은 활성 화합물로서, 먼저 정의된 베시피르딘.HCl의 결정형 I형을 90% 이상 함유한다.

본 발명의 약학적 조성물은 경구로, 설하로, 피하로, 근육내로, 정맥으로, 경피로 또는 국소로 투여될 수 있으며, 상기 약학적 조성물내 활성 화합물은 단독으로 또는 다른 활성 화합물과 함께 단일 용량의 투여 형태로 투여되거나, 또는 고전적인 약학적 매질내 혼합물의 일부로서 동물 및 인간에 투여될 수 있다. 적합한 형태의 투여 형태는 정제, 캡슐제, 필제, 과립제 및 용액 또는 경구용 현탁액과 같은 경구로 투여되는 형태, 설하 및 부칼, 에어로졸, 임플란트 형태, 경피, 피하와 같은 국소용 형태, 근육, 정맥, 경비 또는 안내 투여형태 등을 포함한다.

본 발명의 약학적 조성물내에서, 활성 화합물은 일반적으로 용량 단위(dosage units)로 포뮬레이션된다. 일일 투여를 위한 일 용량 단위당 0.5 내지 300 mg, 바람직하게는 5 내지 60 mg, 더욱 바람직하게는 5 내지 40 mg을 포함하며, 하루 한번 또는 수회 투여된다.

이러한 용법은 중간적 상황의 예들이며, 특히 고 또는 저 용량이 적합한 경우에도 적합하며, 이러한 용법 또한 본 발명에 포함된다. 통상적으로 각 환자마다 적합한 용량 및 용법은 투여 경로 및 나이, 환자의 체중 및 반응에 따라 의사에 의해 결정된다.

고형 조성물을 정제 또는 캡슐제로 제조할 경우, 예를 들면 락토스, 마니톨, 미세결정 셀룰로스, 아미돈, 디칼식 포스페이트와 같은 희석제, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스와 같은 결합제, 교차결합된 폴리비닐피롤리돈, 교차결합된 카복시메틸셀룰로스, 소듐크로스카멜롤스와 같은 발포제, 실라이스, 탈크와 같은 유동제, 마그네슘스테아레이트, 스테아르산, 글리세롤트리베헤네이트, 소듐스테아릴퓨마레이트와 같은 윤활제 등으로 이루어진 약학적 부형제 혼합물을 미세입자화된 상태 또는 그대로 활성 화합물에 추가한다.

소듐 라우릴설페이트, 폴리소르베이트 80, 폴록사머 188과 같은 습윤제 또는 계면활성제도 포뮬레이션에 추가될 수 있다.

직타법, 건식 과립법, 습식 과립법, 핫-멜트 법 등의 여러 기술을 사용하여 정제를 제조할 수 있다.

정제는 나정, 당의정(예를 들어 사카로스 등을 사용하여), 또는 다른 폴리머 또는 다른 적합한 물질로 코팅된 형태일 수 있다.

정제는 코팅 과정 중 폴리머 매트릭스 또는 특정 폴리머들을 사용하여 즉시 방출, 지연 또는 연장된 방출을 나타낼 수 있다.

캡슐은 즉시, 지연 또는 연장(예를 들면 비경구 투여를 위한 형태) 활성을 갖기 위해, 연질 또는 경질일 수 있고, 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다. 이들은 정제에 대해 전술한 바와 같은 고형 뿐 아니라 액체 또는 반고형 포뮬레이션을 포함할 수 있다.

시럽제나 엘릭실제와 같은 제제는 활성 화합물을 포함할 수 있고 또는 활성 화합물과 함께 바람직하게는 아칼로릭과 같은 감미제, 메틸파라벤 및 프로필파마벤과 같은 방부제 및 향미제나 적당한 착색제를 함유할 수 있다.

물-분산 분말 또는 물 내 과립은 활성 화합물 또는 이와 함께 분산 또는 습윤제, 또는 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비돈과 같은 현탁제 및 감미제, 향미제 등을 포함할 수 있다.

직장 투여를 위해 좌제로 제조될 수 있으며, 코코아 버터 또는 폴리에틸렌글리콜과 같은 직장 온도에서 용융하는 결합제로 제조된다.

비경구, 경비 또는 안내 투여를 위해, 분산제 및/또는 프로필렌글리콜 또는 부틸렌글리콜과 같은 약학적으로 허용가능한 가용화제를 함유하는 수성 현탁액, 등장성 식염수, 또는 멸균주사용액 등이 사용된다.

정맥으로 주사가능한 수성 용액을 제조하기 위해, 예를 들면 에탄올과 같은 알콜, 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 프로필렌글리콜과 같은 글리콜과 같은 공용매, 및 폴리소르베이트 80 또는 폴록사머 188과 같은 친수성 계면활성제가 사용될 수 있다. 근육 주사 가능한 오일성 용액을 제조하기 위해, 활성 화합물은 트리글리세라이드 또는 글리세롤 에스테르를 사용하여 가용화될 수 있다.

국소 투여를 위해, 크림, 연고, 겔, 아이로숀 및 스프레이 등의 형태로 사용될 수 있다.

경피 투여를 위해 복수층 형태 또는 활성 화합물이 알콜성 용액상태로 저장소에 저장되어 있는 형태의 패치를 사용할 수 있다.

흡입에 의해 투여하기 위해, 예를 들면 소비탄 트리올레이트 또는 올레인산, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 프레온 성분 또는 기타 생물학적으로 적합한 추진 가스 등을 포함하는 에어로졸이 사용될 수 있다.

활성 화합물은 또한 예를 들면 α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 메틸-β-사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린과 복합체로서 사용될 수 있다.

활성화합물은 또한 가능한한 하나 또는 수개의 담체 또는 첨가제와 함께 마이크로캡슐 또는 마이크로스피어의 형태로 포뮬레이션될 수 있다.

만성적 치료를 위해 특히 유용한 연장 방출형중에서, 임플란트 형태가 사용될 수 있다. 이러한 임플란트는 오일성 현탁액 또는 등장환경내 마이크로스피어 현탁액으로 제조될 수 있다.

바람직하게, 결정형 I형 베시피르딘.HCl은 하루에 한번 경구로 투여된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 치료학적으로 유효량의 베시피르딘.HCl을 결정형 I형으로서 투여하는 방법에 관한 것이다.

하기 실시예에서 결정형 I형 베시피르딘.HCl을 수득하는 여러가지 방법을 개시하며, 실시예 1은 다른 결정 형태의 베시피르딘.HCl을 수득하는 방법을 보인 것이다.

실시예 3 내지 11은 모노결정 수득을 허용하는 결정화 방법을 나타낸 것이다. 실시예 6 내지 11에서는 증기 확산 기술이 사용된다: 상대적으로 비-휘발성 용매 속에 화합물을 포화시켜 작은 용기내에 위치시킨다. 이 용기를 베시피르딘.HCl을 녹이지 않는 용매보다는 더 휘발성인 용매를 포함하는 건조기내에 위치시킨다. 이 용매의 증기는 천천히 용기 내로 확산되며, 화합물은 독특한 결정으로 침전된다(X-ray Structure Determination A Practical Guide, 2nd edition, George H. Stout and LyIe H. Jensen, John Wiley & Sons, New York, 1989). 이 결정의 특성화를 광학 현미경 및 DSC로 수행한다.

실시예 12는 습도 환경에서 성숙에 의해 결정형 I형을 수득하는 방법을 보인 것으로, 어떠한 재결정단계도 갖지 않는다.

실시예 13 내지 18은 현탁액내 성숙에 의해 형태가 전환되는 (슬러리 전환) 방법을 보인 것이다.

도 1 내지 도 5는 각각 베시피르딘.HCl의 결정형 I, II, III, IV 및 V의 FITR 스펙트럼을 도시한 것이다.

도 6 내지 도 8은 정해진 파장 간격에서 I형 내지 V형의 FITR 스펙트럼을 비교하여 도시한 것이다.

도 9 내지 도 13은 각각 베시피르딘.HCl의 결정형 I, II, III, IV 및 V의 디프랙토그램을 도시한 것이다.

도 14 내지 도 18은 각각 베시피르딘.HCl의 결정형 I, II, III, IV 및 V의 TG 다이아그램을 도시한 것이다.

도 19 내지 도 23은 각각 베시피르딘.HCl의 결정형 I, II, III, IV 및 V의 시차주사열량 프로파일을 도시한 것이다.

도 24는 결정에 사용된 I형 분말의 디프랙토그램과, 측정 디프랙토그램과 산출 디팩토그램과의 차이를 도시한 것이다.

실시예 1 : 특허출원 WO 2005/035496호에 기재된 방법에 의해 제조되는 베시피르딘.HCl 의 결정형 II, II, IV 및 V형의 수득

샘플들의 특성화는 DSC, TG 및 PXRD에 의해 수행하였다.

베시피르딘.HCl의 결정 다형 II형을 얻기 위해, 200mg의 분말을 완전히 용융될 때 까지 200℃에서 가열하고, 25℃에서 10일간 재결정하였다. 어떠한 용매 억제도 관찰되지 않았다.

결정 다형 III형은 70℃에서 200 mg의 분말을 6 ml의 아세토니트릴내에 진탕 하 용해시킨 후, 상기 용매를 건조기 내에서 25℃에서 8일 동안 증발시켜 수득하였다. 어떠한 용매 억제도 관찰되지 않았다.

용매화물 형태 IV은 실온에서 200 mg의 분말을 4 ml의 메탄올내에 용해시킨 후, 상기 용매를 건조기 내에서 4℃에서 7일 동안 증발시켜 수득하였다.

용매화물 형태 V은 실온에서 200 mg의 분말을 4 ml의 에탄올내에 용해시킨 후, 상기 용매를 건조기 내에서 4℃에서 7일 동안 증발시켜 수득하였다.

실시예 2: 90% 아세토니트릴 및 10% 물 혼합물내에서의 결정형 I형의 수득

200 mg의 베시피르딘.HCl을 실온에서 진탕하면서 1 ml의 아세토니트릴/물(90/10: v/v) 혼합물에 용해시켰다. 용매를 건조기 내에서 4℃에서 8일 동안 증발시켜 수득하였다.

실시예 3: 아세토니트릴에서의 결정형 I형의 수득

실온 및 진탕하에서 아세토니트릴내 베시피르딘.HCl 포화 용액을 제조하였다. 용매를 4℃에서 증발시켰다. 건조기내에서 결정을 건조하고, DSC 및 광학 현미경으로 그 특성을 조사하였다. 형성된 결정은 백색 바늘과 같은 형상을 나타내었다.

실시예 4: 에탄올에서의 결정형 I형의 수득

실온 및 진탕하에서 에탄올내 베시피르딘.HCl 포화 용액을 제조하였다. 용매 를 4℃에서 증발시켰다. 건조기내에서 결정을 건조하고, DSC 및 광학 현미경으로 그 특성을 조사하였다. 형성된 결정은 백색 프리즘 및 베이지색 블록 혼합물과 같은 형상을 나타내었다.

실시예 5: 90% 아세톤 및 10% 물 혼합물내의 결정형 I형의 수득

200 mg의 베시피르딘.HCl을 실온에서 진탕하면서 1 ml의 아세톤/물(90/10: v/v) 혼합물에 용해시켰다. 용매를 건조기 내에서 4℃에서 8일 동안 증발시켜 수득하였다. 결정을 건조기내에서 건조한 후, DSC 및 광학 현미경으로 그 특성을 조사하였다. 결정은 베이지색의 시트 형상을 나타내었다.

실시예 6: 증기확산법을 사용한 아세토니트릴내의 결정형 I형의 수득

실온 및 진탕하에서 아세토니트릴내 베시피르딘.HCl 포화 용액을 제조하였다. 샘플을 침전이 잘 일어나도록 아세톤이 풍부한 환경으로 된 건조기내에 실온에 위치시켰다. 수득된 결정을 건조기 내에서 건조하고, DSC 및 광학 현미경으로 그 특성을 조사하였다. 형성된 결정은 베이지색 시트 및 마이크로결정의 형상을 나타내었다.

실시예 7: 증기확산법을 사용한 아세토니트릴내의 결정형 I형의 수득

실온 및 진탕하에서 아세토니트릴내 베시피르딘.HCl 포화 용액을 제조하였다. 샘플을 침전이 잘 일어나도록 헥산이 풍부한 환경으로 된 건조기내에 실온에 위치시켰다. 수득된 결정을 건조기 내에서 건조하고, DSC 및 광학 현미경으로 그 특성을 조사하였다. 형성된 결정은 베이지색 시트 형상을 나타내었다.

실시예 8: 증기확산법을 사용한 90% 아세토니트릴 및 10% 물 혼합물내의 결정형 I형의 수득

실온 및 진탕하에서 아세토니트릴/물(90/10: v/v) 혼합물내 베시피르딘.HCl 포화 용액을 제조하였다. 샘플을 침전이 잘 일어나도록 사이클로헥센이 풍부한 환경으로 된 건조기내에 4℃에서 위치시켰다. 수득된 결정을 건조기 내에서 건조하고, DSC 및 광학 현미경으로 그 특성을 조사하였다. 형성된 결정은 베이지색 시트 형상을 나타내었다.

실시예 9: 증기확산법을 사용한 90% 아세토니트릴 및 10% 물 혼합물내의 결정형 I형의 수득

실온 및 진탕하에서 아세토니트릴/물(90/10: v/v) 혼합물내 베시피르딘.HCl 포화 용액을 제조하였다. 샘플을 침전이 잘 일어나도록 아세톤이 풍부한 환경으로 된 건조기내에 실온에서 위치시켰다. 수득된 결정을 건조기 내에서 건조하고, DSC 및 광학 현미경으로 그 특성을 조사하였다. 형성된 결정은 백색 별 형상을 나타내었다.

실시예 10: 증기확산법을 사용한 90% 아세톤 및 10% 물 혼합물내의 결정형 I형의 수득

실온 및 진탕하에서 아세톤/물(90/10: v/v) 혼합물내 베시피르딘.HCl 포화 용액을 제조하였다. 샘플을 침전이 잘 일어나도록 사이클로헥센이 풍부한 환경으로 된 건조기내에 4℃에서 위치시켰다. 수득된 결정을 건조기 내에서 건조하고, DSC 및 광학 현미경으로 그 특성을 조사하였다. 형성된 결정은 베이지색 시트 형상을 나타내었다.

실시예 11: 증기확산법을 사용한 부탄올내의 결정형 I형의 수득

실온 및 진탕하에서 부탄올내 베시피르딘.HCl 포화 용액을 제조하였다. 샘플을 침전이 잘 일어나도록 사이클로헥센이 풍부한 환경으로 된 건조기내에 4℃에서 위치시켰다. 수득된 결정을 건조기 내에서 건조하고, DSC 및 광학 현미경으로 그 특성을 조사하였다. 형성된 결정은 베이지색 시트 형상을 나타내었다.

실시예 12: 고상에서의 전환에 의한 결정형 I형의 수득(습도 대기에서의 성숙)

하부를 포타슘 니트레이트 포화용액으로 채운 폐쇄 건조기내에 100 mg의 베시피르딘.HCl 결정형 III 또는 결정형 II형 및 III형의 혼합물을 밤새 위치시켰다. 이러한 조건은 약 85% 상대 습도 상태의 대기를 유도한다. 이후 샘플을 표준 건조기 드리에라이트(Drierite)내에 위치시켜 결정형 I형을 수득하였다.

실시예 13: 고상에서의 전환에 의한 결정형 I형의 수득(습도 대기에서의 성 숙)

20 g의 베시피르딘.HCl 결정형 II형 및 III형 혼합물을 200 ml의 증발벌룬플라스크(evaporation balloon flask) 내 위치시켰다. 하부를 포타슘니트레이트 수성 포화용액으로 채운 회전 증발기내에 상기 벌룬플라스크를 위치시켰다. 이 전체를 폐쇄하여 상대 습도가 약 85%로 평형상태에 도달하게 하고, 약 30회전/분의 속도로 회전하였다. 벌룬 플라스크를 규칙적으로 칭량하고, 샘플을 취하여 시차열량분석을 시행하였다. 4일 후, DSC 분석 결과, 모두 결정형 I형으로 전환되었음을 보여주었으며, 이는 X-선 분말 다이어그램으로 확인되었다. HPLC 분석 결과 원래 물질과 동일한 99.95 %의 순도를 갖는 것이 확인되었다.

실시예 14: 메틸-이소부틸-케톤에서의 전환에 의한 결정형 I형의 수득(슬러리 전환)

100 mg의 베시피르딘.HCl 결정형 II형 및 III형 혼합물을 미량의 물을 함유하는 메틸-이소부틸-케톤과 24시간 동안 혼합하였다. 이후 결정이 분리되었으며, 이를 질소 하에서 건조하고 DSC 및 광학현미경으로 그 특성을 조사하였다. DSC 분석결과 모두 결정형 I형으로 전환되었음을 확인할 수 있었다.

실시예 15: 에틸메틸케톤에서의 전환에 의한 결정형 I형의 수득(슬러리 전환)

1 g의 베시피르딘.HCl 결정형 II형 및 III형 혼합물을 2㎕의 물을 함유하는 에틸메틸케톤 3 ml과 실온에서 밤새 혼합하였다. 이후 상기 혼합물을 여과하고, 메틸-에틸-케톤으로 세척한 후 3시간 동안 진공 건조하였다. 약 0.9 g의 베시피르딘.HCl I형이 수득되었다.

상기 화합물을 DSC 및 광학 현미경으로 그 특성을 조사하였다. DSC 분석결과 모두 결정형 I형으로 전환되었음이 확인되었다.

실시예 16: n-부틸 아세테이트에서의 전환에 의한 결정형 I형의 수득(슬러리 전환)

1 g의 베시피르딘.HCl 결정형 II형 및 III형 혼합물을 물내 포화된 n-부틸 아세테이트(약 1%) 3 ml과 실온에서 밤새 혼합하였다. 이후 상기 혼합물을 여과하고, n-부틸 아세테이트로 세척한 후 3시간 동안 진공 건조하였다. 약 0.9 g의 베시피르딘.HCl I형이 수득되었다.

실시예 17: 물 포화된 n-부틸 아세테이트에서의 전환에 의한 결정형 I형의 수득(슬러리 전환)

20 g의 베시피르딘.HCl 결정형 II형 및 III형 혼합물을 물내 포화된 n-부틸 아세테이트 100 ml에 현탁시켰다. 상기 수득된 현탁액을 질소 대기하에 실온에서 24시간 동안 혼합하였다. 이후 상기 용액을 여과하고, 20 ml의 순수한 희석하지 않 은 n-부틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 30분 공기-건조한 후, 백색 고체를 밤새 25℃에서 진공 건조하여 잔여하는 용매를 제거하였다. 공정 효율은 97% 이었다. HPLC 분석결과 순도는 99.97% 이상이었다. DSC 및 PXRD 분석결과 모두 결정형 I형으로 전환되었음이 확인되었다.

실시예 18: 베시피르딘.HCl의 결정 다형 I형으로 즉시 방출형의 제조

베시피르딘.HCl의 결정 다형 I형을 사용하여 하기 표의 조성으로 습식 과립법에 의해 즉시 방출형 캡슐을 제조하였다.

성분 함량( mg )

베시피르딘.HCl, 결정 I형 20.00

아미돈(콘) 95.75

전젤라틴화 아미돈(전분 1500) 35.00

소듐 크로스카멜로스 12.00

미세결정셀룰로스 80.00

마그네슘스테아레이트 1.50

콜로이드성 실리콘디옥사이드 0.75

정제수 적량

전체 245.00

콘 아미돈 및 베시피르딘.HCl을 과립기내로 도입하고 5분간 혼합하였다. 미세결정셀룰로스, 전젤라틴화 아미돈 및 일정 비율(50%)의 소듐 크로스카멜로스을 첨가하였다. 전체 성분을 5분간 혼합하였다. 탈염수(39% w/w)를 15 ml/분의 속도로 가하면서 밀도가 0.45 내지 0.5 g/cm³이 될 때까지 상기 분말을 과립화하였다. 상기 과립을 유동화 베드에서 잔여 습도 비율이 5% 이하가 될 때까지 60℃에서 30분간 건조하였다.

건조된 과립을 630㎛ 채로 걸러고, 나머지 소듐 크로스카멜로스를 용기내에 도입하고 5분간 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트 및 콜로이드성 실리콘디옥사이드를 가한 후 15분간 혼합하였다.

사이즈 1의 젤라틴 캡슐에 최종 혼합물을 수동으로 충전하였다.

실시예 19: 베시피르딘.HCl의 결정 다형 I형으로 즉시 방출형의 제조

베시피르딘.HCl의 결정 다형 I형을 사용하여 하기 표의 조성으로 즉시 방출형 정제를 제조하였다.

성분 함량( mg )

베시피르딘.HCl, 결정 I형 20.00

미세결정셀룰로스 174.00

에어로실 1.00

소듐 크로스카멜로스 4.00

마그네슘스테아레이트 1.00

전체 200.00

마그네슘스테아레이트를 제외한 모든 성분을 튜뷸라 믹서기내에서 10분간 혼합하였다. 이후 마그네슘스테아레이트를 가하고 5분간 혼합하였다. 회전 프레스를 사용하여 직타법으로 정제를 수득하였다.

Claims

하나 이상의 하기 물리화학적 성질을 나타내는 것을 특징으로 하는 하기식 A에 해당하는 베시피르딘.HCl의 결정형(I형):

(식 A)

a) FTIR에서, 최소한 적외선 스펙트럼의 778, 1198, 1121 흡수밴드를 나타내고, 3395, 1583, 732 흡수밴드는 나타내지 않으며, 상기 밴드는 cm^-1 ± 5 cm-1로 표시되며;

b) PXRD에서, 최소한 하기의 가장 강한 반사를 나타내며, 하기에서 강도는 단지 정보를 위해서 주어진 것이며:

각(2θ) 12.61 14.11 18.98 19.93 21.03 25.13 25.91 강도(%) 77.13 71.82 73.00 67.21 61.08 60.44 100

c) DSC에서, 5℃/분의 스캐닝 조건을 사용할 때, 187.3 ± 2.0℃에서 흡열성 피크를 나타내며, 용융 엔탈피 ΔH가 130.4 ± 2.0 J/g이다.
제1항에 있어서, 상기 a), b) 및 c)의 특성 중 두 개 이상 나타내는 것을 특 징으로 하는 결정형.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 a), b) 및 c)의 세 특성을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정형.
하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 베시피르딘.HCl 결정형 I형의 제조 방법:

- 예를 들면 US4970218 및 WO2005/035496에 기재된 것과 같은 공지 방법에 따라 베시피르딘.HCI을 제조하는 단계,

- 베시피르딘.HCI을 베시피르딘.HCl 가용성 용매, 상기 용매 혼합물 또는 상기 용매/물 혼합물에 용해하는 단계,

- 상기 용매 또는 혼합물을 전부 또는 부분적으로 증발시키는 단계,

- 수득된 결정을 수거하고 건조하는 단계.
제4항에 있어서, 상기 베시피르딘.HCl은 극성 용매, 알콜, 케톤 및 에스테르로 이루어진 군에서 선택되는 용매에 용해되는 것을 특징으로 하는 방법.
제5항에 있어서, 상기 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 에탄올, 부탄올로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 상기 용매와 물 혼합물은 아세토니트릴/물 혼합물 또는 아세톤/물 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
제7항에 있어서, 상기 용매와 물 혼합물은 아세토니트릴/물 90/10 (v/v) 혼합물 또는 아세톤/물 90/10 (v/v) 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매 또는 혼합물은 0℃ 내지 실온의 온도에서 증발되는 것을 특징으로 하는 방법.
제9항에 있어서, 상기 증발은 0℃ 내지 10℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제10항에 있어서, 상기 증발은 약 4℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 증발 전 또는 증발 동안에, 소량의 베시피르딘.HCl 결정형 I형을 현탁액에 시딩(seeding)하는 것을 특징으로 하는 방법.
제4항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 베시피르딘.HCl을 포화될 때까지 상기 용매 또는 혼합물에 용해시키고, 상기 용매 또는 혼합물을 증발시키는 중에 상기 용매 또는 혼합물보다 더 휘발성이며 상기 용매 또는 혼합물보다 베시피르딘.HCl을 덜 녹이는 비용매를 확산시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제13항에 있어서, 상기 비용매는 실온에서 확산되는 것을 특징으로 하는 방법.
제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 용매 또는 혼합물 및 비용매는 하기 쌍에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법: 아세토니트릴 및 아세톤, 아세토니트릴 및 헥산, 아세토니트릴/물 및 사이클로헥센, 아세토니트릴/물 및 아세톤, 아세톤/물 및 사이클로헥센, 부탄올 및 사이클로헥센.
제4항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 결정이 여과에 의해 수거되는 것을 특징으로 하는 방법.
하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 베시피르딘.HCl의 결정형 I형 제조 방법:

- 예를 들면 US4970218 및 WO2005/035496에 기재된 것과 같은 공지 방법에 따라 베시피르딘.HCl을 제조하는 단계,

- 상기 수득된 베시피르딘.HCl을 상대습도 75% 이상의 습도 환경에서, 가능 하면 진탕하면서 유지하는 단계,

- 수득된 결정을 수거하고 건조하는 단계.
제17항에 있어서, 상기 상대 습도는 85% 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 습도 환경은 포타슘니트레이트(potassium nitrate) 포화 수용액에 의해 생성되는 것을 특징으로 하는 방법.
하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 베시피르딘.HCl의 결정형 I형 제조 방법:

- 예를 들면 US4970218 및 WO2005/035496에 기재된 것과 같은 공지 방법에 따라 베시피르딘.HCl을 제조하는 단계,

- 베시피르딘.HCl 불완전 가용화 용매내 베시피르딘.HCl을 현탁시킨 현탁액을 제조하고, 상기 현탁액을 진탕하는 단계,

- 수득된 결정을 세척, 수거하고 건조하는 단계.
제20항에 있어서, 증발전 또는 증발시키는 동안, 소량의 베시피르딘.HCl 결정형 I형을 현탁액에 시딩(seeding)하는 것을 특징으로 하는 방법.
제21항에 있어서, 상기 용매는 물을 미량으로 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매는 에스테르, 케톤, 에테르 및 2개 이상의 탄소를 포함하는 알콜로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제20항에 있어서, 상기 용매는 n-부틸 아세테이트, 메틸-에틸-케톤 및 메틸-이소부틸-케톤으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제17항 또는 제20항에 있어서, 상기 현탁액은 하루 이상 진탕되는 것을 특징으로 하는 방법.
제4항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 수득되는 하기식 A에 해당하는 베시피르딘.HCl의 결정형:

(식 A)
제1항, 제2항, 제3항 또는 제26항 중 어느 한 항에 따른 베시피르딘.HCl의 결정형 I형을 안정한 형태의 약학적 조성물을 제조하기 위해 사용하는 용도.
제27항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 치료적 조성물인 것을 특징으로 하는 용도.
제28항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 즉시 방출형 또는 지연방출형으로 되는 것을 특징으로 하는 용도.
제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 치료적 조성물은 과민성 방광 증상(OAB) 또는 간질성 방광염과 같은 적응증에 수반되는 방광 자극 증상, 또는 복압요실금 또는 혼합요실금의 치료에 사용되는 것인 용도.
활성성분으로서 제1항, 제2항, 제3항 또는 제26항 중 어느 한 항의 베시피르딘.HCl의 결정형 I형을 90% 이상 함유하는 치료적 조성물.