FR2897614A1 - Forme cristalline du chlorhydrate de la besipirdine, procedes de preparation et utilisations - Google Patents
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Abstract
Forme cristalline du chlorhydrate de la besipirdine (Forme I) répondant à la formule A suivante : ladite forme étant caractérisée par au moins l'une des propriétés physico-chimiques suivantes :a) en FTIR, elle présente au moins les bandes d'absorption du spectre infrarouge suivantes : 778, 1198, 1121 et elle ne présente pas les bandes d'absorption du spectre infrarouge suivantes : 3395, 1583, 732, lesdites bandes étant exprimées en cm<-1> à +/- 5 cm<-1> ;b) en PXRD, elle présente au moins les raies du diffractogramme suivantes correspondant aux raies les plus intenses et dont l'intensité n'est ci-après donnée qu'à titre indicatif : c) en DSC, elle présente au moins un pic endothermique à 187,3 +/- 2,0 degree C, et une enthalpie de fusion DeltaH de 130,4 +/- 2,0 J/g.L'invention concerne aussi des procédés de préparation de la forme I, ainsi que ses applications en urologie.
Description
La présente invention concerne une forme cristalline stable, dite forme I,
du chlorhydrate de la N-propyl-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amine (ou besipirdine.HCI), sa caractérisation, des procédés permettant de l'obtenir et ses applications notamment en pharmacie. La N-propyl-N-(4-pyridinyl)-1 H-indol-1 -amine, appelée besipirdine, et représentée par la formule A ci-dessous sous forme de son 10 chlorhydrate, appartient à la famille des N-(4-pyridinyl)-1 H-indol-1-amines.
Formule A H13 Dans la description ci-après, le terme besipirdine est employé indifféremment pour désigner la besipirdine et ses sels et l'expression besipirdine.HCI est réservée pour le chlorhydrate de besipirdine. Les documents US4970218, W002/064126 et 20 W02005/035496 décrivent l'obtention de N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amines, ces procédés permettent de préparer la besipirdine et ses sels. D'après le document W002/064126, on connaît des applications pharmaceutiques de certaines de ces N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amines, par exemple le N-(3-fluoro-4-pyridinyl)-N-propyl-3-methyl-1H-indol-1-amine (ou 25 HP184) qui, lors d'essais in vivo réalisés sur des rats atteints d'irritation de 15 la vessie, a montré un effet en diminuant légèrement la fréquence des contractions de la vessie liée à cet état. La Demanderesse a récemment trouvé que la besipirdine peut être utilisée dans le traitement des symptômes liés à l'irritation de la vessie, des symptômes liés à l'incontinence d'effort et de l'incontinence mixte. Compte tenu de la prévalence de ces troubles, elle présente donc un grand intérêt en pharmacie. La présente invention est basée sur la découverte que la besipirdine.HCI peut exister sous différentes formes cristallines polymorphes qui diffèrent en particulier les unes des autres par leur stabilité. Les procédés de synthèse de la besipirdine actuellement décrits conduisent à un composé dont le profil polymorphique n'est pas reproductible d'un lot à l'autre. Ainsi, différents lots peuvent contenir différents polymorphes dans des proportions variables. Par ailleurs, il a été observé que le profil polymorphique de certains lots ainsi synthétisés évolue au cours de temps sur une période de plusieurs mois. L'absence de reproductibilité et de stabilité au cours du temps du profil polymorphique ne permet pas un contrôle précis de la qualité pharmaceutique du principe actif. Cela peut également influer sur les propriétés des produits finis le contenant. Il apparaît donc souhaitable d'identifier la forme stable de la besipirdine.HCI et d'en déterminer le ou les procédés en permettant sa préparation, de façon reproductible. Trois formes polymorphes, appelées I, II, III, et deux solvates appelés IV (solvate de méthanol) et V (solvate d'éthanol) de la besipirdine.HCI ont été identifiés, qui sont obtenus en mélange, à l'issue des procédés de synthèse précités. La forme II est majoritaire dans la besipirdine.HCI obtenue selon le procédé décrit dans W02005/035496, où elle est isolée selon les techniques conventionnelles ; plus précisément, selon le mode de réalisation exemplifié, le produit est obtenu par précipitation d'une solution de besipirdine sous forme de base par de l'acide chlorhydrique méthanolique dans de l'acétate de n-butyle. Ces cinq formes ont été caractérisées et la forme I, la forme stable de la besipirdine.HCI qui, une fois obtenue, n'évolue pas dans le temps dans les conditions de stockage, à température ambiante, a été caractérisée et comparée aux autres formes cristallines et solvates Il, III, IV et V.
Ainsi la présente invention a pour objet, une forme cristalline de la besipirdine.HCI, dite forme I, répondant à la formule A ci-dessus et qui est caractérisée par au moins l'une des propriétés physico-chimiques suivantes : a) en FTIR, elle présente au moins les bandes d'absorption du spectre infrarouge suivantes : 778, 1198, 1 121 et elle ne présente pas les bandes d'absorption du spectre infrarouge suivantes : 3395, 1583, 732, lesdites bandes étant exprimées en cm-1 à 5 cm-1 ; b) en PXRD, elle présente au moins les raies du 10 diffractogramme suivantes qui correspondent aux raies les plus intenses et dont l'intensité n'est ci-après donnée qu'à titre indicatif : Angle 12,61 14,1 1 18,98 19,93 21,03 25,13 25,91 (20) Intensité* 77,13 71,82 73,00 67,21 61,08 60,44 100,00 (%) * à titre indicatif
15 c) en DSC, elle présente au moins un pic endothermique à 187,3 2,0 C dans des conditions de balayage de 5 C/min, et une enthalpie de fusion AH de 130,4 2,0 J/g. La forme I, grâce à au moins l'une des caractéristiques ci-dessus, peut être distinguée de chacune des autres formes Il, III, IV et V. 20 Elle est de préférence caractérisée par au moins deux des caractéristiques a), b) et c) ci-dessus, voire toutes les caractéristiques a), b) et c). Les conditions expérimentales dans lesquelles ces caractéristiques physicochimiques ont été mesurées sont précisément décrites ci-après au paragraphe les concernant. 25 La besipirdine.HCI est caractérisée par RMN 1H avec un spectre enregistré dans du chlorforme deutéré (CDCI3) sur un appareil Bruker 200 MHz et présente les pics reportés dans le tableau 1 ci-après, la numérotation des protons étant celle indiquée dans la formule A ci-dessus.
Tableau 1 Protons Déplacement chimique SH (ppm) H4 16.32 (br.$) H12, H13 8.22 (d) H7 7.62 (d) H8, H9 7.17 (d) H5 7.06 (d) H10 7.02 (d) H6 6.62 (d) H 1 1, H14 6.59 (br.$) H3 4.00 (m) H2 1.76 (m) H 1 0.99 (t) La caractérisation de la forme cristalline I d'intérêt selon l'invention, est exposée ci-après. A cet effet, chacune des autres formes II, III, IV et V a aussi été identifée, et cette caractérisation appartient au cadre de la présente invention.
1) Spectroscopie Infra-Rouge La spectroscopie IR a été réalisée sur spectromètre FTIR (Spectrométrie InfraRouge par Transformée de Fourier) Bruker IFS 113V, entre 4000 et 600 cm-1, en utilisant la réflexion totale atténuée (ATR) sur diamant. L'échantillon de chacune des formes cristallines I, Il, III, IV, et V 15 de la besipirdine.HCI a été préparé sans compression. Les spectres obtenus sont représentés aux figures 1 à 5 et sont caractérisés par les bandes d'absorption reportées dans le tableau 2.
Tableau 2 (cm-' ) Forme I Forme II Forme III Forme IV Forme V (Figure 1) (Figure 2) (Figure 3) (Figure 4) (Figure 5) 3188 3191 3195 3395 3395 3080 3158 3163 3191 3196 3062 3117 3084 3155 3168 2999 3075 3061 3086 3084 2967 3051 3001 3059 3065 2917 3001 2973 2996 3005 2868 2963 2931 2968 2968 2814 2940 2870 2926 2936 2684 2880 2815 2870 2870 2611 2805 2689 2815 2824 2048 2675 2601 2685 2708 1945 2546 2244 2610 2615 1859 2517 2039 2048 2244 1631 2494 1942 1951 2044 1593 2048 1858 1853 1951 _ 1510 1951 1770 1631 1923 1471 1923 1634 1595 1892 1454 1863 1598 1509 1858 1416 1756 1583 1472 1774 1406 1636 1517 1453 1737 1380 1610 1470 1417 1634 1364 1595 1453 1405 1595 1350 1519 1415 1382 1518 1327 1474 1405 1364 1472 1321 1453 1398 1352 1451 1301 1420 1347 1325 1417 1293 1402 1318 1320 1383 1243 1390 1298 1300 1368 1230 1362 1291 1294 1354 1198 1345 1246 1244 1316 1160 1335 1222 1229 1296 1146 1313 1203 1197 1250 1121 1301 1159 1161 1220 1111 1265 1148 1146 1207 1095 1252 1122 1122 1161 1078 1227 1113 1113 1148 1036 1209 1095 1095 1122 1011 1163 1063 1078 1068 998 1148 1036 1038 1036 990 1131 1012 1011 1012 930 1112 987 997 993 904 1100 930 988 927 892 1072 902 930 902 879 1055 889 902 892 848 1033 875 890 879 820 1014 849 879 851 778 919 819 847 817 745 898 779 819 809 720 879 769 777 775 697 860 743 744 766 838 720 720 741 824 707 697 720 760 697 699 749 732 699 671 L'analyse par FTIR indique que les formes I, Ii, III, IV et V ont des fréquences d'absorption différentes, ce qui indique que ces formes ont des structures cristallines différentes. En particulier, une large bande à 3395 cm-' peut être attribuée à un groupe hydroxyle et permet de caractériser les solvates IV et V. Le déplacement de ces bandes par rapport à leur position dans les spectres de l'éthanol ou du méthanol indique la présence de liaisons hydrogène.
C'est ainsi qu'on a retenu le profil suivant combinant la présence et l'absence de bandes d'absorption du spectre infrarouge : présence des bandes 778, 1198, 1121 et absence des bandes 3395, 1583, 732, lesdites bandes étant exprimées en cm.' à 5 cm-' pour définir 5 la forme I. Le spectre FTIR de la forme I est de manière générale semblable à celui de la figure 1, obtenu dans les conditions précitées. Les figures 6, 7 et 8 représentent une superposition des spectres des formes I à v sur des intervalles de longueurs d'ondes 10 déterminées : la figure 6 pour la gamme 900-650 cm-1, la figure 7 pour la gamme 1250-900 cm-1, et la figure 8 pour la gamme 1700-1250 cm'.
2) Diffraction aux rayons X 15 La cristallographie aux rayons X a été réalisée sur poudre (Powder XRD) de chacune des formes I à V. Cette technique permet d'identifier les formes cristallines et les solvates. Les diffractogrammes ont été enregistrés sur un diffractomètre Philips X'pert Pro équipé d'une anticathode de cuivre (longueur d'onde X=1,54051 A) et d'un générateur 20 (1= 20 mA ; U = 40 kV). Les mesures ont été réalisées sur une gamme d'angle de diffraction de 2 à 60 20 avec un pas de 0,03 20. L'échantillon est déposé sur une lame de verre sans broyage préalable. 25 Les diffractogrammes obtenus sont représentés aux figures 9, 10, Il, 12 et 13 pour les formes I, Il, III, IV et V, respectivement, et les pics de diffraction les plus intenses, caractéristiques de chaque forme, sont reportés dans le tableau 3, avec l'apparence et la pureté chimique de chacune des forrnes I à V. 30 Tableau 3 Formes Apparence Pureté PXRD* Intensité (%) Pics caractéristiques chimique* *(%) (20) 77,13- 71,82-12,61-14,11-18,98- 73,00- 1 Poudre blanche 99.13 19,93-21,03-25,13- 67,21-25.91 61,08- 60,44- 100,00 49,7110,54-16,54-21,18- 100,00- Poudre Poudre brune 100 22,71-24,25 86,3053,57-55,16 59,55- 58,65- 7,25-10,84-11,68-Poudre Poudre beige 100 100,0013,66-24,71-26,34 45,14- 68,00-61,23 83,95- IV Cristal 100 10,51-10,70-19,05- 100,00- translucide 24,88-25,92 70,44- 95,65-54,46 10,28- Cristal 10,05-10,42-12,54- 11,90- transluscide 95.45 19,89-20,93 100,00- 15,18-13,61 *Le pic à 100% est souligné **Déterminée par HPLC Pour chaque forme, le pic le plus intense, normalisé à 100%, est caractéristique et permet de distinguer les formes entre elles. C'est ainsi qu'on a retenu les raies les plus intenses indiquées dans le tableau 3 ci-dessus pour définir la forme 1 selon l'invention.
Le diffractogramme de poudre de la forme I est de manière générale semblable à celui de la figure 6, obtenu dans les conditions précitées. 3) Détermination de la structure à partir du diagramme de poudre A partir d'un diffractogramme de poudre de la forme I, la structure cristalline a été résolue en utilisant des logiciels - d'indexation, Dicvol9l : Boultif, A. et Louër, D., Indexing of powder diffraction patterns for lowsymmetry lattices by the successive dichotomy method , J. Appl. Cryst., 24, 987-993, 1991, d'affinement par la méthode de Rietveld, JANA2000 : Petricek, V., Dusek, M. & Palatinus, L., 2000, Jana2000.
The crystallographic computing system. Institute of Physics, Praha, Czech Republic, et de simulations, ENDEAVOUR : H. Putz, J.C. Schôn, M. Jansen, Combined Method for 'Ab Initio' Structure Solution from PowderDiffraction Data, J. Appl. Cryst. 32, 864-870, 1999. Les paramètres cristallins ainsi obtenus sont les suivants : Maille monoclinique Groupe d'espace P21 /c a = 12,1698(7)4, b = 7,3815(4)4, c = 16,777(1)! a = 90 , (3 = 92,825(4) , y =90 Z = 2
Le tableau 4 indique les coordonnées des atomes de carbone et d'azote dans la structure cristalline. 10 Tableau 4 Atome x Y z Uiso CI1 0.4520(10) -0.5748(14) 0.1141(7) 0.069(6) N1 (amine) 0.765(3) 0.233(4) 0.141(2) 0.032(13) N2 (pyridine) 0.567(2) -0.211(4) 0.105(2) 0.060(16) N3 (indole) 0.769(4) 0.316(5) 0.225(2) 0.047(14) Cl (pyridine) 0.577(3) -0.145(6) 0.173(2) 0.07(2) C2 (indole) 0.724(3) 0.497(4) 0.310(2) 0.028(15) C3 (indole) 0.829(4) 0.435(6) 0.333(3) 0.039(17) C4 (indole) 0.873(5) 0.326(6) 0.268(3) 0.05(2) C5 (pyridine) 0.610(3) -0.127(5) 0.043(2) 0.06(2) C6 (pyridine) 0.681(3) 0.026(6) 0.052(3) 0.051(17) C7 (propyl) 0.828(3) 0.329(6) 0.079(2) 0.09(2) C8 (propyl) 0.773(3) 0.465(5) 0.036(2) 0.10(2) C9 (propyl) 0.839(2) 0.525(5) -0.0397(18) 0.098(18) C10 (indole) 0.699(3) 0.445(5) 0.240(2) 0.07(2) C11 (indole) 0.964(4) 0.228(5) 0.269(2) 0.05(2) C12 (indole) 0.915(4) 0.454(4) 0.390(2) 0.029(16) C13 (pyridine) 0.688(4) 0.085(6) 0.130(3) 0.027(15) C14 (pyridine) 0.642(3) 0.004(5) 0.196(2) 0.042(18) C15 (indole) 1.045(3) 0.271(5) 0.329(3) 0.07(2) C16 (indole) 1.013(4) 0.380(5) 0.384(2) 0.029(16) La figure 24 montre le diffractogramme de poudre de la forme I 5 utilisée pour la détermination, ainsi que l'écart entre le diffractogramme observé et celui calculé représenté par la trace inférieure.
4) Thermogravimétrie (TG) La thermogravimétrie mesure la perte de masse d'un 10 échantillon, induite thermiquement, en fonction de la température appliquée. Les analyses thermogravimétriques ont été effectuées sur un appareil TA Instruments TGA 2950, avec une résolution de 0,1 pg sur un intervalle allant de 0 à 100 mg. Les échantillons sont placés sous un flux 15 d'azote (60 mL/min) et chauffés à une vitesse de 5 C/min dans un intervalle de température compris entre 20 et 400 C. Les diagrammes de TG sont représentés aux figures 14, 15, 16, 16, 17 et 18 des formes I, II, III, IV, et V, respectivement. La TG de la forme II indique un processus de sublimation (et/ou 20 de vaporisation) à partir de 145,3 C. La TG de la forme IV montre une perte de masse entre 53,7 et 125,4 C, qui est attribuée à un processus de désolvatation correspondant à 0,49 moles de solvant.
La TG de la forme V montre une perte de masse en deux étapes entre 43,6 et 148,2 C, qui est attribuée à un processus de désolvatation correspondant à 0,55 moles de solvant. 5) Calorimétrie différentielle à balayage (DSC) Cette technique mesure la réponse d'un échantillon en terme de flux (absorption/dégagement) thermique, en fonction de la température et du temps. L'analyse calorimétrique différentielle des formes cristallines I à V a été réalisée sur un appareil d'analyse calorimétrique différentielle DSC Q100 (TA Instruments). La sensibilité est de 0,2 pW en puissance, 1% en enthalpie et 0,1 % en température. Les échantillons sont placés dans des capsules serties et chauffés, sous courant d'azote (50 mL/min), à la vitesse de 5 C/min dans un intervalle de température compris entre 10 et 240 C.
Les événements calorimétriques sont caractérisés par la température du début de l'événement (Tonset) et la température au pic (Tmax). Pour chaque forme, on mesure le pic de fusion. Les profils thermiques des formes I, Ii, III, IV et V sont représentés aux figures 19, 20, 21, 22 et 23, respectivement.
Les résultats sont résumés dans le Tableau 5.
Tableau 5 Formes DSC Tance, / T~,ax ('C) 183,0 / 187,3 I 189,8 / 191,6 (exothermique) 211,2/214,4 Il 210,1 /213,8 III 169,4 / 183,4 212,9 / 215,2 IV 89,0 / 108,7 213,6/215,9 68,3/71,8 nd* / 96,5 V 190,2 / 193,6 195,1 / 196,0 (exothermique) 213,1 / 215,3 * nd = non déterminée La forme I présente deux pics endothermiques et un pic 5 exothermique. Le premier pic correspond à la fusion de la forme I (Tonset = 183,0 C). Le pic exothermique correspond à la cristallisation de la forme II (Tonset = 189,8 C). Le troisième pic correspond à la fusion de la forme II (Tonset == 211,2 C). Une analyse de la forme I effectuée à une vitesse de 40 C/min 10 a permis de déterminer une enthalpie AH de 130,4 J/g. La forme II présente un pic de fusion à 210,1 C. La DSC de la forme III indique que cette forme est convertie dans la forme Il pendant le chauffage. La forme IV présente un endotherme à 108,7 C qui correspond 15 à la désolvatation du cristal. Le second pic correspond à la fusion de la forme Il (215,9"C). La DSC de la forme V indique une désolvatation en deux étapes, puis les pics caractéristiques de la forme I.
20 6) Etudes de stabilité La stabilité de la forme cristalline I par rapport à celle des formes II et III a été déterminée par des études de maturation. Des suspensions de 100 mg des différentes formes polymorphes, seules ou en mélange, dans 2 ml de n-butyl-acétate ont été laissées en maturation pendant 8 ou 72 heures à différentes températures. Le résultat de ces expériences est présenté dans le tableau 6 ci-après. Tableau 6 Forme Temps de Forme(s) identifiée(s) après maturation maturation Température ( C) 25 50 80 1 8 heures I I 3 jours I I I I l 8 heures II 11 II 3 jours II II Il III 8 heures I I 3 jours I I 1 1+II 8 heures I + Il I + Il I + Il 3 jours I I La forme I est stable dans les conditions testées. La forme II 10 apparaît également comme une forme stable. Cependant, un mélange des formes I et II évolue vers la forme I, dans toutes les conditions testées. La forme III évolue rapidement vers la forme I. Ces différentes expériences ont montré que la forme I est thermodynamiquement la plus stable des trois formes cristallines. 15 La présente invention a aussi pour objet des procédés de préparation de la forme cristalline I ci-dessus de la besipirdine.HCI. Un procédé pour l'obtention de la forme cristalline I de la besipirdine.HCI selon l'invention comprend les étapes suivantes : - on prépare la besipirdine.HCI ; à titre d'exemple non limitatif, 20 on la prépare selon l'un quelconque des procédés connus, notamment tels que décrit dans US4970218 et WO2005/035496, - on solubilise la besipirdine.HCI dans un solvant, un mélange de solvants, ou un mélange solvant(s)/eau, le ou lesdits solvants étant choisi(s) parmi ceux dans le(s)quel(s) la besipirdine.HCI est soluble, 25 - on évapore au moins partiellement le solvant ou le mélange,5 - on récupère et on sèche les cristaux ainsi obtenus. Le solvant dans lequel la besipirdine.HCI est dissoute est avantageusement choisi parmi les solvants polaires, les alcools, les cétones et les esters. Ainsi, il peut être choisi parmi l'acétonitrile, l'acétone, l'éthanol, le butanol. Comme dit précédemment, elle peut être dissoute dans un mélange de ces solvants, mais aussi un mélange de solvant(s), notamment ceux précités, avec de l'eau ; par exemple, les mélanges acétonitrile/eau et acétone/eau. La proportion d'eau dans ces mélanges peut varier de 0,01 à 50% en poids du mélange. Ainsi, les mélanges acétonitrile/eau, 90/10 (v/v) et acétone/eau, 90/10 (v/v) sont des mélanges préférentiels. Dans le procédé de l'invention, on évapore le solvant ou le mélange à une température généralement comprise entre 0 C et le point d'ébullition du solvant ou du mélange. De préférence, la température est comprise entre 0 C et la température ambiante, voire entre 0 C et 10 C. A 4 C, on évapore dans des conditions avantageuses. On peut compléter le procédé de l'invention précité par des étapes supplémentaires. Ainsi, avant ou en cours d'évaporation, on peut ensemencer la 20 suspension avec une faible quantité de la forme cristalline I de la besipirdine.HCI, pour favoriser la cristallisation de la forme I. On peut aussi compléter l'étape de solubilisation de la besipirdine.HCI par une solubilisation dans ledit solvant ou mélange jusqu'à saturation, et, pendant l'évaporation du solvant ou du mélange, on diffuse 25 un non-solvant plus volatile que ledit solvant ou mélange et dans lequel la besipirdine.HCI y est moins soluble que dans ledit solvant ou mélange. Le non solvant est de préférence diffusé à température ambiante. Pour rnener à bien cette étape, on choisit avantageusement le 30 solvant ou mélange et le non solvant parmi les couples suivants respectivement : acétonitrile et acétone, acétonitrile et hexane, acétonitrile/eau (par exemple dans un rapport 90/10) et cyclohexène, acétonitrile/eau (par exemple dans un rapport 90/10) et acétone, acétone/eau (par exemple dans un rapport 90/10) et cyclohexène, butanol 35 et cyclohexène.
Les cristaux ainsi obtenus peuvent être récupérés par filtration après lavage. Un autre procédé de l'invention pour l'obtention de la forme cristalline I de la besipirdine.HCI comprend les étapes suivantes : - on prépare la besipirdine.HCI ; à titre d'exemple non limitatif, on la prépare selon l'un quelconque des procédés connus, notamment tels que décrit dans US4970218 et WO2005/035496, - on maintient la besipirdine.HCI ainsi obtenue, éventuellement sous agitation, dans une atmosphère humide ayant une humidité relative 10 d'au moins 75%, de préférence au moins 85%, - on récupère et on sèche les cristaux ainsi obtenus. L'atmosphère humide est par exemple générée par une solution aqueuse saturée en nitrate de potassium ou par un flux de gaz chargé en vapeur d'eau. 15 L'invention concerne encore un autre procédé pour l'obtention de la forme cristalline I de la besipirdine.HCI ; il comprend les étapes suivantes : - on prépare la besipirdine.HCI ; à titre d'exemple non limitatif, on la prépare selon l'un quelconque des procédés connus, notamment tels 20 que décrit dans US4970218 et WO2005/035496, - on prépare une suspension de besipirdine. HCI dans un solvant dans lequel elle n'est pas complètement soluble, et on agite cette suspension, - on lave, on récupère et on sèche les cristaux ainsi obtenus. 25 Avantageusement, avant ou en cours d'évaporation, on ensemence la suspension avec une faible quantité de la forme cristalline I de la besipirdine.HCI. Le solvant retenu peut comprendre au moins des traces d'eau. II peut être choisi parmi les esters, les cétones, les éthers et les alcools 30 comportant au moins deux atomes de carbone. Avantageusement, il est choisi parmi l'acétate de n-butyle, la méthyl-éthyl-cétone et la méthylisobutyl-cétone. L'étape de maturation a une durée variable, de 5 minutes à une semaine, de préférence inférieure ou égale à 24 heures.
L'invention concerne aussi la forme cristalline I de la besipirdine.HCI susceptible d'être obtenue par l'un quelconque des procédés ci-dessus décrits. La forme polymorphe I de la besipirdine.HCI est thermodynamiquement la plus stable parmi les formes caractérisées, dans les conditions d'utilisation et de stockage de la poudre. Les études de maturation ainsi que le suivi de lots cliniques de la besipirdine.HCI montrent qu'un mélange de formes polymorphiques évolue vers la forme I. De plus, la forme polymorphe I de la besipirdine.HCI peut être obtenue de manière univoque grâce au procédé de l'invention. Ceci constitue un avantage pour la production de la besipirdine.HCI sous une forme ayant une qualité pharmaceutique acceptable. Ainsi la forme polymorphe I de la besipirdine.HCI est particulièrement adaptée à la fabrication de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitements de toutes les maladies dans lesquelles la besipirdine est indiquée. En particulier, dans le cas d'une formulation à libération prolongée, l'utilisation d'une forme polymorphe bien caractérisée et stable évitera le risque de variation dans les caractéristiques de dissolution et de libération du composé. Selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif la besipirdine.HCI sous forme polymorphe I. Ainsi, l'invention concerne les objets suivants : L'utilisation d'une forme cristalline de la besipirdine.HCI selon l'invention pour l'obtention d'une forme stable d'une composition pharmaceutique. Cette composition pharmaceutique peut être une composition thérapeutique, qui peut se présenter sous une forme à libération immédiate ou une forme retard.
Les indications de la forme cristalline I de la besipirdine.HCI sont toutes celles dans lesquelles la besipirdine est préconisée, la forme I possédant au moins toutes les propriétés thérapeutiques de la besipirdine, telle qu'obtenue selon les procédés de l'art antérieur. En particulier, cette forme est destinée à traiter les symptômes de l'irritation de la vessie associés à des, indications telles que l'instabilité vésicale (vessie hyperactive ou OAB) ou la cystite interstitielle, l'incontinence urinaire d'effort ou de l'incontinence mixte. Une composition thérapeutique avantageuse de l'invention contient, à titre de principe actif, au moins 90% de la forme cristalline I de 5 la besipirdine.HCI telle que définie précédemment. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou locale, le principe actif, seul ou en association avec un autre principe actif, peut être administré sous forme 10 unitaire d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprenant les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les pilules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et 15 buccale, les aérosols, les implants, les formes d'administration locale, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, le principe actif ou les principes actifs sont généralement 20 formulés en unités de dosage. L'unité de dosage contient 0,5 à 300 mg, avantageusement de 5 à 60 mg, de préférence de 5 à 40 mg par unité de dosage, pour les administrations quotidiennes, une ou plusieurs fois par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situations 25 moyennes, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, l'âge, le poids et la réponse dudit patient. 30 Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés ou de gélules, on ajoute aux principes actifs, micronisés ou non, un mélange d'excipients pharmaceutiques qui peut être composé de diluants comme par exemple le lactose, le mannitol, la cellulose microcristalline, l'amidon, le phosphate dicalcique, de liants comme par 35 exemple la polyvinylpyrrolidone, l'hydroxypropylméthylcellulose, des agents délitants comme la polyvinylpyrrolidone réticulée, la carboxyméthylcellulose réticulée, la croscarmellose de sodium, des agents d'écoulement comme la silice, le talc, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribéhénate de glycérol, le stéarylfumarate de sodium. Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium, le polysorbate 80, le poloxamer 188 peuvent être ajoutés à la formulation. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide, fusion à chaud (hot-melt).
Les comprimés peuvent être nus ou dragéifiés (par du saccharose par exemple) ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriés. Les comprimés peuvent avoir une libération flash, retardée ou prolongée en réalisant des matrices polymériques ou en utilisant des 15 polymères spécifiques au niveau du pelliculage. Les gélules peuvent être molles ou dures, pelliculées ou non de manière à avoir une activité flash, prolongée ou retardée (par exemple par une forme entérique). Elles peuvent contenir non seulement une formulation solide formulée comme précédemment pour les comprimés mais aussi des 20 liquides ou des semi-solides. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif ou les principes actifs conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques,ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. 25 Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif ou les principes actifs en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone ou polyvidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. 30 Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou 35 des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents solubilisants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Ainsi, pour préparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse on peut utiliser un cosolvant, par exemple un alcool tel que l'éthanol ou un glycol tel que le polyéthylèneglycol ou le propylèneglycol, et un tensioactif hydrophile tel que le polysorbate 80 ou le poloxamer 188. Pour préparer une solution huileuse injectable par voie intramusculaire, on peut solubiliser le principe actif par un triglycéride ou un ester de glycérol. Pour l'administration locale on peut utiliser des crèmes, des pommades, des gels, des collyres, des sprays. Pour l'administration transdermique, on peut utiliser des patches sous forme multilaminée ou à réservoir dans lequel le principe actif est en solution alcoolique. Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exemple du trioléate de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorofluorométhane, du dichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluoroéthane, des substituts des fréons ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible ; on peut également utiliser un système contenant le principe actif seul ou associé à un excipient, sous forme de poudre. Le principe actif ou les principes actifs peuvent être également présentés sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple a-, P- ou 7-cyclodextrine, 2-hydroxypropyl-P-cyclodextrine ou méthyl-f3-cyclodextrine.
Le principe actif ou les principes actifs peuvent être formulés également sous forme de microcapsules ou microsphères, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Parmi les formes à libération prolongée utiles dans le cas de traitements chroniques, on peut utiliser des implants. Ceux-ci peuvent être préparés sous forme de suspension huileuse ou sous forme de suspension de microsphères dans un milieu isotonique. De façon préférentielle, la besipirdine.HCI sous forme cristalline I est administrée par voie orale, en une prise unique par jour. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne aussi une 35 méthode qui consiste à administrer une quantité thérapeutiquement efficace de la besipirdine.HCI sous la forme du polymorphe I.
Les exemples suivants présentent plusieurs méthodes d'obtention de la forme I, à l'exception de l'exemple 1 qui indique la manière d'obtenir les autres formes de la besipirdine.HCI.
Les exemples 3 à 11 illustrent des méthodes de cristallisation utiles pour obtenir des monocristaux. Dans les exemples 6 à 1 1, on utilise la technique de diffusion de vapeur : une solution saturée du composé dans un solvant relativement non-volatile est placé dans un petit récipient. Celui-ci est placé dans un dessicateur contenant un solvant plus volatile dans lequel la besipirdine.HCI n'est pas soluble. La vapeur de ce solvant diffuse lentement dans le récipient, favorisant la précipitation du composé sous forme de cristaux uniques (X-ra y Structure Determination A Practical Guide, 2nd edition, George H. Stout and Lyle H. Jensen, John Wiley & Sons, New York, 1989). La caractérisation des cristaux est effectuée par microscopie optique et par DSC. L'exemple 12 indique une méthode d'obtention de la forme I par maturation en milieu humide, sans recourir à une recristallisation. Les exemples 13 à 18 présentent des modes de réalisation utilisant une transformation par maturation en suspension (slurry transformation). EXEMPLE 1 : obtention des formes cristallines II, II, IV et V à partir de besipirdine.HCI synthétisée selon le procédé décrit dans la demande de brevet WO 2005/035496 La caractérisation des échantillons est réalisée par DSC, TG et PXRD. Pour obtenir la forme polymorphe II de la besipirdine.HCI, on chauffe 200 mg de poudre à 200 C jusqu'à fusion totale puis on recristallise à 25 C pendant 10 jours. Aucune retenue de solvant n'est observée. La forme polymorphe III est obtenue en solubilisant 200 mg de poudre dans un volume de 6 ml d'acétonitrile à 70 C sous agitation, puis en évaporant le solvant à 25 C dans un dessicateur pendant 8 jours. Aucune retenue de solvant n'est observée.
La forme solvate IV est obtenue en solubilisant 200 mg de poudre dans un volume de méthanol de 4 ml à température ambiante, puis en évaporant le solvant à 4 C dans un dessicateur pendant 7 jours. La forme solvate V est obtenue en solubilisant 200 mg de 5 poudre dans un volume d'éthanol de 4 ml. à température ambiante, puis en évaporant le solvant à 4 C dans un dessicateur pendant 7 jours.
EXEMPLE 2 : obtention de la forme cristalline I dans un mélange 90% acétonitrile et 10% eau 10 On solubilise à température ambiante 200 mg de besipirdine.HCI dans 1 ml d'un mélange d'acétonitrile/eau (90/10 : v/v) sous agitation. On évapore le solvant à +4 C dans un dessicateur pendant 8 jours.
EXEMPLE 3 : obtention de la forme cristalline I dans 15 l'acétonitrile On prépare une solution saturée de besipirdine.HCI dans de l'acétonitrile à température ambiante et sous agitation. Le solvant est évaporé à 4 C. Les cristaux sont séchés dans un dessicateur, puis caractérisés par DSC et microscopie optique. Les cristaux formés ont 20 l'aspect d'aiguilles blanches. EXEMPLE 4 : obtention de la forme cristalline I dans l'éthanol On prépare une solution saturée de besipirdine.HCI dans de l'éthanol à température ambiante et sous agitation. Le solvant est évaporé 25 à 4 C. Les cristaux sont séchés dans un dessicateur, puis caractérisés par DSC et microscopie optique. Les cristaux formés ont l'aspect d'un mélange de prismes blancs et de blocs beiges.
EXEMPLE 5 : obtention de la forme cristalline I dans un mélange 30 90% acétone et 10% d'eau On solubilise à température ambiante 200 mg de besipirdine.HCI dans 1 ml d'un mélange acétone/eau (90/10 : v/v) sous agitation. On évapore le solvant à +4 C dans un dessicateur pendant 8 jours. Le solvant est évaporé à 4 C. Les cristaux sont séchés dans un 35 dessicateur, puis caractérisés par DSC et microscopie optique. Les cristaux formés ont l'aspect de plaques beiges.
EXEMPLE 6 : obtention de la forme cristalline I dans l'acétonitrile avec la méthode de diffusion de vapeur On prépare une solution saturée de besipirdine.HCI dans de l'acétonitrile à température ambiante et sous agitation. L'échantillon est placé dans un dessicateur à température ambiante dont l'atmosphère est chargée en acétone afin de favoriser la précipitation. Les cristaux sont séchés dans un dessicateur, puis caractérisés par DSC et microscopie optique. Les cristaux formés ont l'aspect de plaques beiges et de microcristaux.
EXEMPLE 7 : obtention de la forme cristalline I dans l'acétonitrile avec la méthode de diffusion de vapeur On prépare une solution saturée de besipirdine.HCI dans de l'acétonitrile à température ambiante et sous agitation. L'échantillon est placé dans un dessicateur à température ambiante dont l'atmosphère est chargée en hexane afin de favoriser la précipitation. Les cristaux sont séchés dans un dessicateur, puis caractérisés par DSC et microscopie optique. Les cristaux formés ont l'aspect de plaques beiges.
EXEMPLE 8 : obtention de la forme cristalline I dans un mélange 90% acétonitrile et 10% eau avec la méthode de diffusion de vapeur On prépare une solution saturée de besipirdine.HCI dans un mélange d'acétonitrile/eau (90/10 : v/v) à température ambiante et sous agitation. L'échantillon est placé dans un dessicateur à 4 C dont l'atmosphère est chargée en cyclohexène afin de favoriser la précipitation. Les cristaux sont séchés dans un dessicateur, puis caractérisés par DSC et microscopie optique. Les cristaux formés ont l'aspect de plaques beiges.
EXEMPLE 9 : obtention de la forme cristalline I dans un mélange 90% acétonitrile et 10% eau avec la méthode de diffusion de vapeur On prépare une solution saturée de besipirdine.HCI dans un mélange d'acétonitrile/eau (90/10 : v/v) à température ambiante et sous agitation. L'échantillon est placé dans un dessicateur à température ambiante dont l'atmosphère est chargée en acétone afin de favoriser la précipitation. Les cristaux sont séchés dans un dessicateur, puis caractérisés par DSC et microscopie optique. Les cristaux formés ont l'aspect d'étoiles blanches.
EXEMPLE 10 : obtention de la forme cristalline I dans un 5 mélange 90% acétone et 10% d'eau avec la méthode de diffusion de vapeur On prépare une solution saturée de besipirdine.HCI dans un mélange d'acétone/eau (90/10 : v/v) à température ambiante et sous agitation. L'échantillon est placé dans un dessicateur à 4 C dont 10 l'atmosphère est chargée en cyclohexène afin de favoriser la précipitation. Les cristaux sont séchés dans un dessicateur, puis caractérisés par DSC et microscopie optique. Les cristaux formés ont l'aspect de plaques beiges.
EXEMPLE 1 1 : obtention de la forme cristalline I dans le butanol 15 avec la méthode de diffusion de vapeur On prépare une solution saturée de besipirdine.HCI dans du butanol à température ambiante et sous agitation. L'échantillon est placé dans un dessicateur à 4 C dont l'atmosphère est chargée en cyclohexène afin de favoriser la précipitation. Les cristaux sont séchés dans un 20 dessicateur, puis caractérisés par DSC et microscopie optique. Les cristaux formés ont l'aspect de plaques beiges.
EXEMPLE 12: obtention de la forme cristalline I par transformation en phase solide (maturation en atmosphère humide) 25 100 rng de besipirdine.HCI sous la forme cristalline III ou sous la forme d'un mélange des formes II et III sont placés dans un dessicateur fermé dans la partie basse est remplie par une solution saturée de nitrate de potassium pendant une nuit. Ces conditions génèrent une atmosphère à environ 85% d'humidité relative. Les échantillons sont ensuite placés dans 30 un dessicateur standard Drierite pour fournir la forme I. EXEMPLE 13: obtention de la forme cristalline I par transformation en phase solide (maturation en atmosphère humide) On place 20 g de besipirdine.HCI sous la forme d'un mélange 35 des formes Il et III dans ballon d'évaporation de 200 ml. Le ballon est placé sur un évaporateur rotatif dont la partie inférieure est chargée avec une solution aqueuse de nitrate de potassium à saturation. L'ensemble est fermé afin que l'humidité relative atteigne un équilibre à environ 85%, avec une vitesse de rotation de 30 tour/min environ. Le ballon est pesé régulièrement et des échantillons sont prélevés pour être analysés en calorimétrie différentielle. Après 4 jours, l'analyse calorimétrique différentielle, confirmée par le diagramme de poudre en rayons X, indique que la transformation en forme I est complète. Une analyse HPLC indique une pureté de 99.95 %, identique à celle du matériel de départ.
EXEMPLE 14: obtention de la forme cristalline I par transformation dans du méthyl-isobutyl-cétone (slurry transformation) 100 mg de besipirdine.HCI sous forme d'un mélange des formes II et III est mélangé avec du méthyl-isobutyl-cétone contenant des traces d'eau pendant 24 heures environ. Les cristaux sont ensuite isolés, séchés sous azote et caractérisés par DSC et microscopie optique. La DSC indique les transitions associées à la forme I. EXEMPLE 15: obtention de la forme cristalline I par transformation dans de l'éthylméthylcétone (slurry transformation) 1 g de besipirdine.HCI sous forme d'un mélange des formes II et III est mélangé avec 3 ml de éthylméthylcétone contenant 2 pl d'eau pendant une nuit à température ambiante. Le mélange est ensuite filtré, lavé avec du méthyl-éthyl-cétone. On sèche pendant 3 heures sous vide. Environ 0,9 g de besipirdine.HCI sous forme I est obtenu. Le composé est caractérisé par DSC et microscopie optique. La DSC indique les transitions associées à la forme I. EXEMPLE 16: obtention de la forme cristalline I par transformation dans de l'acétate de n-butyle (slurry transformation) 1 g de besipirdine.HCI sous forme d'un mélange des formes II et III est mélangé avec 3 ml d'acétate de n-butyle saturé en eau (environ 1 %) pendant une nuit à température ambiante. Le mélange est ensuite filtré, lavé avec de l'acétate de n-butyle pur. On sèche pendant 3 heures sous vide. Environ 0,9 g de besipirdine.HCI sous forme I est obtenu. Le composé est caractérisé par DSC et microscopie optique. La DSC indique les transitions associées à la forme I. 25 30 35 EXEMPLE 17: obtention de la forme cristalline I par transformation dans de l'acétate de n-butyle saturé en eau (slurry transformation) 20 g de besipirdine.HCI sous la forme d'un mélange des formes Il et III sont mis en suspension dans 100 ml d'acétate de n-butyle saturé en eau. L'ensemble est mélangé à température ambiante pendant 24 heures sous atmosphère d'azote. La solution est alors filtrée puis lavée trois fois avec 20 ml d'acétate de n-butyle pur. Après séchage à l'air pendant 30 minutes, les solides blancs sont séchés sous vide à 25 C pendant une nuit pour éliminer le solvant résiduel. Le rendement de l'opération est de 97%. L'analyse HPLC indique une pureté > 99.97 %. La transformation en forme I est confirmée par les analyses DSC et PXRD.
EXEMPLE 18: préparation d'une forme à libération immédiate à 15 partir de la forme polymorphe I de la besipirdine.HCI A partir de la forme polymorphe I de la besipirdine.HCI, on prépare des gélules à libération immédiate par granulation en phase humide ayant la composition indiquée dans le tableau suivant : besipirdine HCI, forme I 20,00 Amidon (maïs) 95,75 Amidon pré-gélatinisé (starch 1500) 35,00 Croscarmellose sodique 12,00 Cellulose microcristalline 80,00 Stéarate de magnesium 1,50 Colloidal silicon dioxide 0,75 Eau purifiée qsp 245,00 Total 20 On introduit l'amidon de maïs et la besipirdine.HCI dans le granulateur et on mélange pendant environ 5 minutes. La cellulose microcristalline, l'amidon prégélatinisé et une fraction (50%) de Croscarmellose sodique sont ajoutés. On mélange 25 pendant environ 5 minutes. La granulation de la poudre est effectuée en ajoutant l'eau déminéralisée (39% w/w) avec un débit de 15 ml/min, Ingrédient Quantité (mg) jusqu'à obtention d'une densité comprise entre 0,45 à 0,5 g/cm3. Les granules sont séchées sur lit fluidisé à 60 C pendant 30 minutes jusqu'à obtention d'un taux d'humidité résiduelle inférieur à 5%. Les granules séchées sont calibrées sur un tamis 630 ,um puis introduites dans un récipient avec le reste de croscarmellose sodique et mélangées pendant 5 minutes. On ajoute ensuite le stéarate de magnésium et le dioxide de silicone colloïdale et on mélange pendant 15 minutes. Les gélules en gélatine de taille 1 sont remplies manuellement avec le mélange final.
EXEMPLE 19: préparation d'une forme à libération immédiate à partir de la forme polymorphe I de la besipirdine.HCI A partir de la forme polymorphe I de la besipirdine.HCI, on la composition
Quantité (mg) 20,00 174,00 1,00 4,00 1,00 200,00 Tous les ingrédients, excepté le stéarate de magnésium, sont mélangés pendant 10 minutes dans un mélangeur Turbula. Le stéarate de magnésium est ensuite ajouté et mélangé pendant 5 minutes. Les 20 comprimés sont obtenus par compression directe avec une presse rotative. prépare des comprimés à libération immédiate ayant indiquée dans le tableau suivant : Ingrédient besipirdine HCI, forme I Cellulose microcristalline Aerosil Croscarmellose sodique Stéarate de magnesium Total
Claims (10)
1. Forme cristalline de la besipirdine.HCI (Forme I) répondant à la formule A suivante : Formule A H13 ladite forme étant caractérisée par au moins l'une des propriétés physico-chimiques suivantes : 10 a) en FTIR, elle présente au moins les bandes d'absorption du spectre infrarouge suivantes : 778, 1198, 1 121 et elle ne présente pas les bandes d'absorption du spectre infrarouge suivantes : 3395, 1583, 732, lesdites bandes étant exprimées en cm-' à 5 cm-' . b) en PXRD, elle présente au moins les raies du 15 diffractogramme suivantes correspondant aux raies les plus intenses et dont l'intensité n'est ci-après donnée qu'à titre indicatif : Angle 12,61 14,1 1 18,98 19,93 21,03 25,13 25,91 (20) Intensité 77,13 71,82 73,00 67,21 61,08 60,44 100,00 (%) c) en DSC, elle présente au moins un pic endothermique à 20 187,3 2,0 C, et une enthalpie de fusion AH de 130,4 2,0 J/g.5
2) Forme cristalline selon la revendication 1, caractérisée par au moins deux des caractéristiques a), b) et c).
3) Forme cristalline selon la revendication 1 ou 2, caractérisée par les trois caractéristiques a), b) et c).
4) Procédé pour l'obtention de la forme cristalline I de la besipirdine.HCI selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : on prépare la besipirdine.HCI, on solubilise la besipirdine.HCI dans un solvant, un mélange de solvants, ou un mélange solvant(s)/eau, le ou lesdits solvants étant choisi(s) parmi ceux dans le(s)quel(s) la besipirdine.HCI est soluble, on évapore au moins partiellement le solvant ou le mélange, on récupère et on sèche les cristaux ainsi obtenus.
5) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la 15 besipirdine.HCI est solubilisée dans un solvant choisi parmi les solvants polaires, les alcools, les cétones et les esters.
6) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le solvant choisi parmi l'acétonitrile, l'acétone, l'éthanol, le butanol.
7) Procédé selon la revendication 4, caractérisé le mélange de 20 solvant(s) avec de l'eau est choisi parmi les mélanges acétonitrile/eau et acétone/eau.
8) Procédé selon la revendication 7, caractérisé le mélange de solvant(s) avec de l'eau est choisi parmi les mélanges acétonitrile/eau, 90/10 (v/v) et acétone/eau, 90/10 (v/v). 25
9) Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisé en ce qu'on évapore le solvant ou le mélange à une température comprise entre 0 C et la température ambiante.
10) Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on évapore à une température comprise entre 0 C et 10 C. 30 1 1) Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'on évapore à une température de l'ordre de 4 C. 1 2) Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 1 1, caractérisé en ce que, avant ou en cours d'évaporation, on ensemence la suspension avec une faible quantité de la forme cristalline I de la 35 besipirdine.HCI.13) Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 12, caractérisé en ce qu'on solubilise la besipirdine.HCI dans ledit solvant ou mélange jusqu'à saturation, et, pendant l'évaporation du solvant ou du mélange, on diffuse un non solvant plus volatile que ledit solvant ou mélange et dans lequel la besipirdine.HCI y est moins soluble que dans ledit solvant ou mélange. 14) Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le non solvant est diffusé à température ambiante. 1 5) Procédé selon la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce qu'on choisit le solvant ou mélange et le non solvant parmi les couples suivants respectivement : acétonitrile et acétone, acétonitrile et hexane, acétonitrile/eau et cyclohexène, acétonitrile/eau et acétone, acétone/eau et cyclohexène, butanol et cyclohexène. 16) Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 15, 15 caractérisé en ce qu'on récupère les cristaux par filtration. 17) Procédé pour l'obtention de la forme cristalline I de la besipirdine.HCI selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : on prépare la besipirdine.HCI, 20 on maintient la besipirdine.HCI ainsi obtenue, éventuellement sous agitation, dans une atmosphère humide ayant une humidité relative d'au moins 75%, on récupère et on sèche les cristaux ainsi obtenus. 18) Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que 25 l'humidité relative est d'au moins 85%. 19) Procédé selon la revendication 17 ou 18, caractérisée en ce que l'atmosphère humide est générée par une solution aqueuse saturée en nitrate de potassium. 20) Procédé pour l'obtention de la forme cristalline I de la 30 besipirdine.HCI selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : on prépare la besipirdine.HCI, on prépare une suspension de besipirdine.HCI dans un solvant dans lequel elle n'est pas complètement soluble, et on agite cette 35 suspension, on lave, on récupère et on sèche les cristaux ainsi obtenus.21) Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que, avant ou en cours d'évaporation, on ensemence la suspension avec une faible quantité de la forme cristalline I de la besipirdine.HCI. 22) Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que le 5 solvant comprend au moins des traces d'eau. 23) Procédé selon l'une quelconque des revendications 20 à 23, caractérisé en ce que ledit solvant est choisi parmi les esters, les cétones, les éthers et les alcools comportant au moins 2 atomes de carbone. 24) Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que 10 ledit solvant est choisi parmi l'acétate de n-butyle, la méthyl-éthyl-cétone et la méthyl-isobutyl-cétone. 25) Procédé selon la revendication 17 ou 20, caractérisé en ce qu'on agite la suspension pendant au moins un jour. 26) Forme cristalline de la besipirdine.HCI répondant à la 15 formule A suivante : Formule A H13 20 susceptible d'être obtenue par un procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 25. 27) Utilisation d'une forme cristalline de la besipirdine.HCI selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 3 ou 26, pour l'obtention d'une forme stable d'une composition pharmaceutique.28) Utilisation selon la revendication 27, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est une composition thérapeutique. 29) Utilisation selon la revendication 28, caractérisée en ce que la composition thérapeutique est sous une forme à libération immédiate ou une forme retard. 30) Utilisation selon la revendication 28 ou 29, caractérisée en ce que la composition thérapeutique est destinée à traiter les symptômes de l'irritation de la vessie associés à des indications telles que l'instabilité vésicale (vessie hyperactive ou OAB) ou la cystite interstitielle, ou pour traiter l'incontinence urinaire d'effort ou de l'incontinence mixte. 31) Composition thérapeutique contenant, à titre de principe actif, au moins 90% de la forme cristalline I de la besipirdine.HCI telle que définie à l'une quelconque des revendications 1, 2, 3 ou 26.
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