CN101384584A - 贝西吡啶盐酸盐的晶型、制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

对应下式A的贝西吡啶盐酸盐的晶型(I型)：前述晶型的特征在于下列物理化学特性中的至少一种：a)在FTIR中，该晶型显示红外光谱的至少下列吸收带：778、1198、1121，而未显示红外光谱的下列吸收带：3395、1583、732，前述的吸收带以cm－1表达，并且±5cm－1；b)在PXRD中，该晶型显示至少下列最强的反射，但给出的强度仅供参考：式II；c)在DSC中，使用5℃/分钟的扫描条件，该晶型在187.3±2℃显示出至少一个吸热峰，且熔化焓ΔH为 130.4±2.0J/g。本发明还涉及用于制备该晶型I的方法及其在泌尿科学中的应用。

Description

贝西吡啶盐酸盐的晶型、制备方法及其应用
本发明涉及N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺盐酸盐(或贝西吡啶HCl)的被称作I型的稳定形式，涉及该贝西吡啶盐酸盐的表征，还涉及用于获得所述I型的方法及所述I型的应用，特别是在药物领域中的应用。
下式A所表示的盐酸盐形式的N-丙基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺或贝西吡啶，属于N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺的家族。
      式A
Figure A200780005945D00071
在说明书后文中，术语“贝西吡啶”等同地用于指贝西吡啶及其盐；而“贝西吡啶.HCl”的表述严格地指贝西吡啶盐酸盐。
文件US4970218、WO02/064126和WO2005/035496描述了获得N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺的方法，这些方法能够制备贝西吡啶及其盐。根据文件WO02/064126，已知某些N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-1-胺能够具有药物应用；例如，N-(3-氟-4-吡啶基)-N-丙基-3-甲基-1H-吲哚-1-胺(或HP184)显示在大鼠体内稍微降低膀胱刺激所诱导的膀胱收缩的频率。
最近申请人发现贝西吡啶能够用于治疗与膀胱刺激相关的症状，或者涉及用力性失禁和混合性失禁的症状。
由于这些病症的流行，贝西吡啶在药学中显得非常引人注意。
本发明基于贝西吡啶.HCl以若干不同的晶型而存在的方法，特别的，这些晶型彼此在稳定性上有区别。目前所描述的贝西吡啶合成方法形成某种化合物，其多晶型分布在每批之间不能再现。因此，不同的批次能够含有以可变比例存在的不同的多晶型。而且，使用这些方法所合成的某些批次的多晶型分布已经显示随着时间——数月的时期——而发生改变。
不能随着时间而呈现的多晶型分布的再现性和稳定性使得精确控制活性化合物药物质量是不可能的。还能影响含有该化合物的终产物的性能。因此，人们非常希望鉴定贝西吡啶.HCl的稳定形式并确定能够重复获得该稳定形式的方法。
在上述合成方法之后，鉴定了作为混合物获得的贝西吡啶.HCl的三种多晶型和两种溶剂化物，其中所述三种多晶型被称作I型、II型和III型，所述两种溶剂化物被称作IV型(甲醇溶剂化物)和V型(乙醇溶剂化物)。II型是根据在WO2005/035496中所描述的方法所获得的最主要的形式，其中该II型由常规技术分离；更精确的，根据所示范的合成方法，通过使用在醋酸正丁酯溶液中的盐酸甲醇溶液的碱型的贝西吡啶溶液的沉淀而获得该产品。
对这五种型进行表征，对I型——即贝西吡啶.HCl的稳定形式，其一旦获得则不会在室温条件下储存时随着时间而变化——进行表征并与其它的晶型和溶剂化物II、III、IV和V进行比较。
因此，本发明涉及对应于上式A的称作I型的贝西吡啶.HCl的一种晶型，其特征在于下列物理化学特性中的至少一种:
a)在FTIR中，I型显示至少下列的红外光谱吸收带:778、1198、1121，而未显示下列的红外光谱吸收带:3395、1583、732，前述的吸收带以cm-1表示，且±5cm-1；
b)在PXRD中，I型的衍射图显示至少下列的反射，这些反射是最强的反射，但下面所给出的强度仅供参考:
 
角度(2θ) 12.61 14.11 18.98 19.93 21.03 25.13 25.91
强度*(％) 77.13 71.82 73.00 67.21 61.08 60.44 100.00
*仅供参考
c)在DSC中，使用5℃/分钟的扫描条件，I型在187.3±2℃显示出至少一个吸热峰，且熔化焓ΔH为130.4±2.0J/g。
由于至少一种前述的特征，I型能够与其它型II、III、IV和V彼此区分。如不具有全部特征，则优先通过上述特征a)、b)和c)中的至少两种表征。
后面在专门的部分中详细描述检测这些物理化学特征的实验条件。
通过RMN1H，使用Bruker 200MHz设备，通过在氘化氯仿(CDCl3)中所记录的波谱来表征贝西吡啶.HCl，显示出在下面表1中所报道的峰，质子编号是前面式A中所使用的编号。
 
质子 化学置换δH(ppm)
H4 16.32(br.s)
H12，H13 8.22(d)
H7 7.62(d)
H8，H9 7.17(d)
H5 7.06(d)
H10 7.02(d)
H6 6.62(d)
H11，H14 6.59(br.s)
H3 4.00(m)
H2 1.76(m)
H1 0.99(t)
后面对本发明感兴趣的晶型I的特征进行解释。为此，还对其它II、III、IV和V型的每一种进行鉴定，并且这些特征也是本发明的一部分。
1)红外光谱
使用FTIR(傅里叶变换红外光谱)光谱仪Bruker IFS 113V，在4000cm-1和600cm-1之间，使用金刚石衰减全反射(ATR)进行IR光谱。
制备I、II、III、IV和V的每一种晶型的贝西吡啶.HCl样品，不需压缩。
所获得的光谱显示在图1至5中并由表2中所报道的吸收带来表征。
表2
Figure A200780005945D00101
Figure A200780005945D00111
Figure A200780005945D00121
FITR分析显示I、II、III、IV和V型具有不同的吸收频率，这说明这些型具有不同的晶体结构。特别的，在3395cm-1的大吸收带，由于羟基而能够表征溶剂化物IV和V的特征。在乙醇或甲醇光谱中，这些吸收带的位置移动说明存在氢键。
因此，为了限定I型，使用下列分布，其结合红外光谱吸收带的存在和不存在:存在吸收带778、1198、1121，而不存在吸收带3395、1583、732，前述的吸收带以cm-1表示，且±5cm-1。
一般而言，在前述条件中获得的式I的FITR光谱看上去与图1类似。
图6、7和8显示以确定的波长间隔对I至V型的光谱的层叠:图6为900cm-1～650cm-1的范围，图7为250cm-1～900cm-1的范围，图8为1700cm-1～1250cm-1的范围。
2)X-射线衍射
对粉末的I至V型的每一种进行X-射线晶体衍射(粉末XRD)。这种技术能够鉴定晶型和溶剂化物。使用配有铜对阴极(波长λ＝1，54051
Figure A200780005945D0012105841QIETU
)和发电机(I＝20mA；U＝40kV)的Philips X’pert Proy衍射仪记录衍射图。
对2～60°2θ范围内具有0.03°2θ斜率的衍射比例角度进行检测。每个样品被置于载玻片(不需要任何预先研磨)上。
图9、10、11、12和13分别显示了I、II、III、IV和V型所获得的衍射图，表3中报道了每型的最强的特征衍射峰和强度，及I至V型每一种的外观和化学纯度。
表3
 
型 外观 化学纯度**(％) PXRD*特征峰(2θ) 强度(％)
I 白色粉末 99.13 12.61-14.11-18.98-19.93-21.03-25.13-25.91 77.13-71.82-73.00-67.21-61.08-60.44-100.00
 
II 棕色粉末 100 10.54-16.54-21.18-22.71-24.25 49.71-100.00-86.30-53.57-55.16
III 米色粉末 100 7.25-10.84-11.68-13.66-24.71-26.34 59.55-58.65-100.00-45.14-68.00-61.23
IV 半透明晶体 100 10.51-10.70-19.05-24.88-25.92 83.95-100.00-70.44-95.65-54.46
V 半透明晶体 95.45 10.05-10.42-12.54-19.89-20.93 10.28-11.90-100.00-15.18-13.61
*对应100％的峰以下划线标出
**由HPLC确定
对于每一型(被标准化为100％的最强峰是特征峰)进行表征并能够将不同型互相区分。因此，根据本发明，选择最强的衍射(在上面表3中所描述的)用于限定I型。
一般而言，在前面条件下所获得的I型的粉末衍射图看上去与图6类似。
3)由粉末图确定的结构
使用一系列软件由粉末衍射图确定I型的晶体结构:
-索引化软件，Dicvol 91:Boultif，A.和Louёr，D.，《Indexing of powderdiffraction patterns for low-symmetry lattices by the successive dichotomymethod》，J.Appl.Cryst.，24，987-993，1991，
-Rietveld结构精修软件:Petricek，V.，Dusek，M.& Palatinus，L.，2000，Jana2000.The crystallographic computing system(结晶学计算系统).Instituteof Physics，Praha，Czech Republic，及
-模拟软件，ENDEAVOUR:H.Putz，J.C.
Figure A200780005945D0013110229QIETU
，M.Jansen，CombinedMethod for′Ab Initio′Structure Solution from PowderDiffraction Data，J.Appl.Cryst.32，864-870，1999。
使用这些方法获得的晶体参数如下:
单斜晶格
空间群P21/c
Figure A200780005945D00141
Figure A200780005945D00142
Figure A200780005945D00143
α＝90°，β＝92.825(4)°，γ＝90°
Z＝2
表4显示了晶体结构中碳原子和氮原子的坐标
表4
原子             x             y            z             Uiso(坐标)
C11              0.4520(10)    -0.5748(14)  0.1141(7)     0.069(6)
N1(胺)           0.765(3)      0.233(4)     0.141(2)      0.032(13)
N2(吡啶)         0.567(2)      -0.211(4)    0.105(2)      0.060(16)
N3(吲哚)         0.769(4)      0.316(5)     0.225(2)      0.047(14)
C1(吡啶)         0.577(3)      -0.145(6)    0.173(2)      0.07(2)
C2(吲哚)         0.724(3)      0.497(4)     0.310(2)      0.028(15)
C3(吲哚)         0.829(4)      0.435(6)     0.333(3)      0.039(17)
C4(吲哚)         0.873(5)      0.326(6)     0.268(3)      0.05(2)
C5(吡啶)         0.610(3)      -0.127(5)    0.043(2)      0.06(2)
C6(吡啶)         0.681(3)      0.026(6)     0.052(3)      0.051(17)
C7(丙基)         0.828(3)      0.329(6)     0.079(2)      0.09(2)
C8(丙基)         0.773(3)      0.465(5)     0.036(2)      0.10(2)
C9(丙基)         0.839(2)      0.525(5)     -0.0397(18)   0.098(18)
C10(吲哚)        0.699(3)      0.445(5)     0.240(2)      0.07(2)
C11(吲哚)        0.964(4)      0.228(5)     0.269(2)      0.05(2)
C12(吲哚)        0.915(4)      0.454(4)     0.390(2)      0.029(16)
C13(吡啶)        0.688(4)      0.085(6)     0.130(3)      0.027(15)
C14(吡啶)        0.642(3)      0.004(5)     0.196(2)      0.042(18)
C15(吲哚)        1.045(3)      0.271(5)     0.329(3)      0.07(2)
C16(吲哚)        1.013(4)      0.380(5)     0.384(2)      0.029(16)
图24显示I型粉末的用于测定的衍射图，以及所观察到的衍射图和计算的衍射图之间的差别，后者是由最低的“迹线”所表示的。
4)热重法(TG)
热重法包括检测热诱导的样品重量损失，该重量损失作为所施加的温度的函数。
热重分析法是在TA仪器，TGA 2950仪器上进行的，对于0～100mg范围内的标准，分辨率是0.1μg。将样品置于氮气流(60ml/分钟)下，并在20℃至400℃之间的温度间隔范围内以5℃/分钟的速度加热。图14、15、16、17和18表示分别对应I、II、III、IV和V型的TG图。
II型TG显示从145.3℃开始的升华(和/或蒸发)过程。
IV型TG显示在53.7℃至125.4℃之间的重量损失，该重量损失是由于对应于0.49mol溶剂的去溶剂过程。
V型TG显示在43.6℃和148.2℃之间的两个步骤的重量损失，该重量损失是由于对应于0.55mol溶剂的去溶剂过程。
5)差示扫描量热法(DSC)
该技术检测作为温度和时间函数的样品的热流响应(吸收/释放)。
在DSC Q100(TA仪器)差示量热分析仪器上进行I至V晶型的差示量热分析。对粉末的灵敏度为0.2μW，对热焓的灵敏度为1％，对温度的灵敏度为0.1％。将样品置于卷缩的胶囊中，并在氮气流(50ml/分钟)中在10℃至400℃之间的温度间隔范围内以5℃/分钟的速度进行加热。量热事项的特征在于事项启动(T启动)时的温度，和事项峰时的温度(T最大)。对于每一型，检测对应熔化的峰。I、II、III、IV和V型的热分布分别由图19、20、21、22和23所表示。
结果总结在表5中。
表5
Figure A200780005945D00151
Figure A200780005945D00161
*nd＝未测定
I型表现出两个吸热峰和一个放热峰。第一峰对应于I型的熔化(T启动＝183.0℃)。放热峰对应于II型的结晶(T启动＝189.8℃)。第三峰对应于II型的熔化(T启动＝211.2℃)。
以40℃/分钟的速度对I型的分析能够确定130.4J/g的热焓ΔH。
II型显示出在210.1℃的熔化峰。
III型的DSC分析显示在加热过程中该III型转化成II型。
IV型在108.7℃下表现出吸热，这对应于晶体的去溶剂化。第二峰对应II型的熔化(215.9℃)。
V型的DSC分析显示在两个步骤中的去溶剂化，接着显示表征I型的峰。
6)稳定性研究
与II型和III型稳定性相比的I型的稳定性通过熟化作用进行研究。将2ml醋酸正丁酯中的100mg不同多晶型的悬浮液单独或混合地在不同的温度下放置熟化8小时或者72小时。这些实验的结果在下表6中示出。
表6
Figure A200780005945D00162
Figure A200780005945D00171
在测试的条件下，I型是稳定的，II型似乎也是稳定的型。然而在所有的测试条件下，I型和II型的混合物，会向I型转变。III型也会快速变成I型。
这些不同的实验显示I型是三种晶型中热动力学上最稳定的。
本发明还涉及用于制备贝西吡啶.HCl的晶型I的方法。
根据本发明，上述用于获得贝西吡啶.HCl的晶型I的方法包括下列步骤:
-制备贝西吡啶.HCl；作为开放式的例子，可以根据任何已知的方法制备贝西吡啶.HCl，特别包括在US4970218和WO2005/035496中所描述的方法，
-将贝西吡啶.HCl溶解在溶剂、溶剂混合物或溶剂/水混合物中，前述溶剂选自能够溶解贝西吡啶.HCl的溶剂，
-蒸发至少部分溶剂或混合物，
-回收以这种方式获得的晶体并进行干燥。
溶解贝西吡啶.HCl的溶剂有利地选自极性溶剂、醇、酮和酯。因此该溶剂能够选自乙腈、丙酮、乙醇、乙醇、丁醇。如前所述，贝西吡啶.HCl可以溶解在这些溶剂(特别是前述溶剂)和水的混合物中；例如，乙腈/水和丙酮/水的混合物。这些混合物中水的比例可以占混合物重量的0.01％至50％。因此，乙腈/水90/10(v/v)和丙酮/水90/10(v/v)的混合物是优选的混合物。
根据本发明的方法，在0℃与溶剂或混合物的沸点之间的温度下蒸发溶剂或者混合物。优选，蒸发的温度保持在0℃与室温之间，甚至是在0℃与10℃之间。在有利的条件下，在4℃下进行蒸发。
前述的发明方法还能够以附加的步骤来完成。
在蒸发之前或者在蒸发的过程中，可以加入少量的贝西吡啶.HCl的晶型I作为晶种，以实现晶型I的有利结晶。
贝西吡啶.HCl的溶解步骤通过以下来完成:将其溶解在前述的溶剂或混合物中直到饱和，在溶剂或混合物的蒸发过程中，扩散比前述溶剂或混合物挥发性高的非溶剂，其中与在前述的溶剂或混合物中相比，贝西吡啶.HCl在所述非溶剂中更不易溶解。
优选在室温下混合扩散所述非溶剂。
为了完成该步骤，有利地分别在下列配对中选择溶剂或混合物以及非溶剂:乙腈和丙酮，乙腈和己烷，乙腈/水(例如以90/10的比例)和环己烯，乙腈/水(例如以90/10的比例)和丙酮，丙酮/水(例如以90/10的比例)和环己烯，丁醇和环己烯。
通过在清洗后过滤来回收使用该方法所获得的晶体。
本发明另一种获得贝西吡啶.HCl的晶型I的方法包括下列步骤:
-制备贝西吡啶.HCl；作为开放式的例子，可以根据任何已知的方法制备贝西吡啶.HCl，特别是包括US4970218和WO2005/035496中所描述的那些方法；
-将所获得的贝西吡啶.HCl置于并保持在相对湿度为至少75％，优选相对湿度为至少85％的潮湿的环境中，此步骤可选地在搅拌下进行；
-回收以这种方式获得的晶体并进行干燥。
例如，潮湿的环境能够通过在硝酸钾中饱和的水溶液产生，或者是通过载有蒸汽的气流产生的。
本发明还涉及另一种获得贝西吡啶.HCl的晶型I的方法；该方法包括下列步骤:
-制备贝西吡啶.HCl；作为开放式的例子，可以根据任何已知的方法制备贝西吡啶.HCl，特别是包括US4970218和WO2005/035496中所描述的方法；
-在溶剂中制备贝西吡啶.HCl的悬浮液并将其搅拌，在该悬浮液中贝西吡啶.HCl在所述溶剂中不是完全溶解的，
-清洗以这种方法所获得的晶体，回收并进行干燥。
有利地，在蒸发之前或者在蒸发的过程中，向悬浮液中加入少量的贝西吡啶.HCl的晶型I作为晶种。
回收的溶剂可以含有至少痕量的水。溶剂可以在具有至少两个碳原子的酯、酮、醚和醇中选择。有利地，溶剂从醋酸正丁酯、甲乙酮和甲基异丁基酮中选择。
熟化步骤具有可变的长度，从5分钟到一周，但优选少于或等于24小时。
本发明还涉及通过前述任一方法所获得的贝西吡啶.HCl的晶型I。在粉末的使用和存储条件下，多晶型的I型贝西吡啶.HCl在所有被表征的型中是热动力学最稳定的。贝西吡啶.HCl的熟化研究和临床批次的随访显示出多晶型混合物向I型转化。而且，能够通过使用本发明的方法而特异性地获得多晶型的I型贝西吡啶.HCl。这构成了贝西吡啶.HCl能够作为合理的药物质量形式而生产的优点。
因此，多晶型的I型贝西吡啶.HCl特别适合制造药物组合物，所述药物组合物可以用于治疗贝西吡啶所适应的所有病症。
特别的，在延长-释放制剂的例子中，使用完全表征且稳定的多晶型能够避免化合物溶解和释放特征变化的风险。
另一方面，本发明涉及药物组合物，其中多晶型的I型贝西吡啶.HCl是活性化合物。
因此，本发明涉及下列目的:
使用本发明的贝西吡啶.HCl的晶型来获得药物组合物稳定形式。该组合物可以是治疗组合物，能够具有立即释放或者延迟释放的形式。
由于贝西吡啶.HCl的晶型I具有根据现有技术的方法获得的贝西吡啶的至少所有的治疗特性，因此，该具体晶型的适应症状是贝西吡啶所针对的所有适应症状。特别的，此晶型I拟用于治疗与下述适应症相关的膀胱刺激症状，所述适应症诸如膀胱过度活动症(OAB)或间质性膀胱炎、用力性失禁或混合性失禁。
本发明有利的治疗组合物含有作为活性化合物的至少90％的前述晶型I的贝西吡啶.HCl。
在本发明用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、经皮或局部给药的药物组合物内，所述活性化合物——单独或与另一活性化合物联合—可以作为单一实体的给药形式或者作为与经典药物介质的混合物的一部分的给药形式向动物和人给药所述活性化合物。给药形式的适当实体包括经口提供的形式，例如片剂、药囊(gelules)、丸、颗粒和溶液或口服悬浮液，用于鼻下和口腔给药的形式、气雾剂、灌注剂，用于局部的给药的形式、经皮、皮下、肌内、静脉内、鼻内或眼内给药。
在本发明的药物组合物中，给定的一种或多种活性化合物通常被配制成单元剂量。用于每日给药的每个单元剂量含有0.5至300mg，有利地是5至60mg，以及优选5至40mg，一日给药一次或者多次。
尽管这些剂量是中间情况的例子，但在特定情况下，更高或更低剂量的也是适当的，这些剂量也包含在本发明中。在通常的实践中，适合每个患者的剂量是由医生确定的，该剂量作为给药模式、年龄、体重和前述患者的反应的函数。
在将固体组合物制备为片剂或药囊形式时，向活性化合物中加入微粒化或者未微粒化的药物赋形剂混合物，该赋形剂混合物由如下构成:诸如乳糖、甘露醇、微晶纤维素、阿米酮(amidon)、磷酸二钙等稀释剂，诸如聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素等粘合剂，诸如交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠等破裂剂，诸如二氧化硅、滑石粉等流动剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸、甘油三(二十二烷酸酯)(glycerol tribehenate)、硬酯酸延胡索酸钠等润滑剂。
可将润湿剂或诸如十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆188等表面活性剂加入到该配方中。
可以使用直接压缩、干法制粒、湿法制粒、热熔等不同的技术生产片剂。
片剂可以是裸露的，糖衣的(例如使用蔗糖)或以不同的聚合物或其它适当的材料包衣。
通过在包衣过程中使用聚合物基质或特异性的聚合物，该片剂可以具有立即、延迟或延长的释放。
药囊可以是硬的或软的，包衣或未包衣的，以具有立即、延续或延迟(例如用于肠胃外给药的形式)的活性。所述药囊可以不仅含有配制为前述片剂的固体制剂，还可以含有液体或半固体。
糖浆或酏剂形式的制剂可以含有一种活性化合物或者多种活性化合物，所述化合物能够与优选是阿克拉瑞克(acaloric)的甜味剂、作为杀菌剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、以及调味剂和适当的着色剂组合。
在水中的水-可分散粉末或颗粒能够含有一种活性化合物或多种活性化合物，所述活性化合物能够与分散剂或湿润剂，或诸如聚乙烯吡咯烷酮或聚维酮等的悬浮剂，及甜味剂或调味剂混合。
对于直肠给药，采用与交联剂一同制备的栓剂，该交联剂在直肠温度下溶化，例如可可油或聚乙二醇。
对于肠胃外给药、鼻内给药或眼内给药，使用含有分散剂和/或可药用溶解剂(例如聚乙二醇或丁二醇)的水悬浮液、等渗盐溶液或无菌可注射液。
因此，为制备可静脉内注射的水溶液，可以使用诸如醇类等共溶剂，所述醇类例如乙醇(etanol)或乙二醇，例如聚乙二醇或丙二醇，以及亲水表面活性剂，例如聚山梨醇酯80或泊洛沙姆188。为制备可肌内注射的油溶液，可以使用甘油三酸酯或甘油酯来溶解所述活性化合物。
对于局部给药，可以使用霜剂、药膏、凝胶、眼部洗液和喷剂。
对于经皮给药，可以使用胶布，其可以是多层形式的，或者具有在醇溶液中的活性化合物的储蓄。
对于通过吸入给药，使用气雾剂，其含有例如三油酸山梨聚糖酯或者油酸以及三氯氟代甲烷、二氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、氟利昂取代物或者任何其它生物上兼容的推进气体；可以使用一种系统，其含有全部为粉末的单独的活性化合物或者与赋形剂结合的活性化合物。
所述一种活性化合物或者多种活性化合物也可以作为与环糊精的复合物存在，所述环糊精例如α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精或甲基-β-环糊精。
所述一种活性化合物或者多种活性化合物也可以被配制成微囊或微球，或与一种或者多种载体或添加剂共同配制。
在对慢性治疗有用的延长释放形式中，可以使用灌注剂。这些灌注剂被制备为油悬浮液或者微球在等渗环境中的悬浮液。
优选，口服给药晶型I的贝西吡啶.HCl，每日一次。
从另一个角度看，本发明还涉及一种方法，其包括给药治疗有效量的多晶型I的贝西吡啶.HCl。
下面的实施例显示多种获得晶型I的方法，其中实施例1除外，在实施例1中描述了获得其它形式贝西吡啶.HCl的方法。
实施例3至11描述能够获得单晶体的结晶方法。在实施例6至11中，使用蒸发扩散技术:在相对非蒸发溶剂中饱和的化合物溶液置于小容器中。将该容器置于干燥器中，该干燥器所含有的溶剂比不能溶解贝西吡啶.HCl的溶剂挥发性更强。这种溶剂的蒸发缓慢扩散进入容器中，有利于化合物沉淀成为单独的晶体(X-ray Structure Determination A Practical Guide，第2版，George H.Stout and LyIe H.Jensen，John Wiley & Sons，New York，1989)。通过光学显微镜和DSC进行对晶体的表征。
实施例12显示通过在潮湿环境中进行熟化而获得晶型I的方法，不需要任何退火(recristallisation)步骤。
实施例13至18表示了生产方法，其中通过在悬浮液中的熟化作用完成转化(浆液转化)。
实施例1:根据专利申请WO 2005/035496中所描述的方法通过合成而获得贝西吡啶.HCl的I、II、III、IV和V晶型。
通过DSC、TG和PXRD对样品进行表征。
为了获得多晶型的II型贝西吡啶.HCl，在200℃下对200mg粉末进行加热，直到完全熔化，接着在25℃下退火10天。没有观察到残余溶剂。
通过在70℃下，经过搅拌将200mg粉末溶解在6ml体积的乙腈中，接着在25℃下，在干燥器中蒸发溶剂8天，获得III型的多晶型。没有观察到残余溶剂。
通过在室温下，将200mg粉末溶解在4ml体积的甲醇中，接着在4℃下，在干燥器中蒸发溶剂7天，获得IV型溶剂化物。
通过在室温下，将200mg粉末溶解在4ml体积的乙醇中，接着在4℃下，在干燥器中蒸发溶剂7天，获得V型溶剂化物。
实施例2:在90％乙腈和10％水的混合物中获得晶型I
在室温下经过搅拌将200mg贝西吡啶.HCl溶解在1ml乙腈/水(90/10:v/v)的混合物中。在4℃下，溶剂在干燥器中蒸发8天。
实施例3:在乙腈中获得晶型I
在室温下经过搅拌制备在乙腈中饱和的贝西吡啶.HCl溶液。在4℃下蒸发溶剂。在干燥器中干燥晶体，接着通过DSC和光学显微镜进行表征。所形成的晶体外表特征是白色的针状物。
实施例4:在乙醇中获得晶型I
在室温下经过搅拌制备在乙醇中饱和的贝西吡啶.HCl溶液。在4℃下蒸发溶剂。在干燥器中干燥晶体，接着通过DSC和光学显微镜进行表征。所形成的晶体外表特征是白色方晶和米色块的混合物。
实施例5:在90％丙酮和10％水混合物中获得晶型I
在室温下经过搅拌将200mg贝西吡啶.HCl溶解在1ml丙酮/水(90/10:v/v)混合物中。在4℃下，溶剂在干燥器中蒸发8天。在干燥器中干燥晶体，接着通过DSC和光学显微镜进行表征。所形成的晶体外表特征是米色薄片。
实施例6:使用蒸汽扩散方法在乙腈中获得晶型I
在室温下经过搅拌制备在乙腈中饱和的贝西吡啶.HCl溶液。将样品置于室温下的干燥器中，该干燥器处于富含丙酮的环境中以利于沉淀。在干燥器中干燥晶体，接着通过DSC和光学显微镜进行表征。所形成的晶体外表特征是米色薄片和微晶。
实施例7:使用蒸汽扩散方法在乙腈中获得晶型I
在室温下经过搅拌制备在乙腈中饱和的贝西吡啶.HCl溶液。将样品置于室温下的干燥器中，该干燥器处于富含己烷的环境中以利于沉淀。在干燥器中干燥晶体，接着通过DSC和光学显微镜进行表征。所形成的晶体外表特征是米色薄片。
实施例8:用蒸汽扩散方法在90％乙腈和10％水的混合物中获得晶型I
在室温下经过搅拌制备在乙腈/水(90/10:v/v)混合物中饱和的贝西吡啶.HCl溶液。将样品置于4℃干燥器中，该干燥器中的气氛富含环己烯以利于沉淀。在干燥器中干燥晶体，接着通过DSC和光学显微镜进行表征。所形成的晶体外表特征是米色薄片。
实施例9:用蒸汽扩散方法在90％乙腈和10％水的混合物中获得晶型I
在室温下经过搅拌制备在乙腈/水(90/10:v/v)混合物中饱和的贝西吡啶.HCl溶液。将样品置于室温下的干燥器中，该干燥器的气氛富含丙酮以利于沉淀。在干燥器中干燥晶体，接着通过DSC和光学显微镜进行表征。所形成的晶体外表特征是白色星状物。
实施例10:用蒸汽扩散方法在90％丙酮和10％水的混合物中获得晶型I
在室温下经过搅拌制备在丙酮/水(90/10:v/v)混合物中饱和的贝西吡啶.HCl溶液。将样品置于4℃的干燥器中，该干燥器的气氛富含环己烯以利于沉淀。在干燥器中干燥晶体，接着通过DSC和光学显微镜进行表征。所形成晶体的外表特征是米色薄片。
实施例11:使用蒸汽扩散方法在丁醇中获得晶型I
在室温下经过搅拌制备在丁醇中饱和的贝西吡啶.HCl溶液。将样品置于4℃的干燥器中，该干燥器的气氛富含环己烯以利于沉淀。在干燥器中干燥晶体，接着通过DSC和光学显微镜进行表征。所形成的晶体的外表特征是米色薄片。
实施例12:通过固相转化获得晶型I(潮湿气氛中的熟化)
将贝西吡啶.HCl的100mg的晶型III或晶型II与晶型III的混合物置于密闭的干燥器中过夜，其最低的部分填充饱和的硝酸钾溶液。这些条件形成约85％的相对湿度的气氛。接着，将样品置于标准的Drierite干燥器中获得晶型I。
实施例13:通过固相转化获得晶型I(潮湿气氛中的熟化)
将贝西吡啶.HCl的20g的II型和III型混合物置于200ml蒸发球形烧瓶中。将球形烧瓶置于旋转式蒸发器上，该蒸发器的最低部分被充入硝酸钾的水饱和溶液。整个事件是密闭的，以使相对湿度达到约85％的平衡，旋转速度约30转/分钟。对球形烧瓶进行常规称重，并取出样品进行差示量热分析。4天后，通过X射线粉末衍射图确认的DSC分析显示出全部转化为I型。HPLC分析显示99.95％的纯度，这与原材料的纯度相同。
实施例14:通过在甲基-异丁基酮中的转化获得晶型I(浆转化)
将贝西吡啶.HCl的100mg的II型和III型混合物与含有痕量水的甲基-异丁基酮混合约24小时。接着分离晶体，在氮气下干燥，并通过DSC和光学显微镜进行表征。DSC分析显示与I型相关的转变。
实施例15:通过在乙基甲基酮中的转化获得晶型I(浆转化)
将贝西吡啶.HCl的1g的II型和III型混合物与含有2μl水的3ml乙基甲基酮在室温下混合过夜。接着过滤该混合物，使用甲基乙基酮进行清洗并真空干燥3小时。获得约0.9g的I型贝西吡啶.HCl。
通过DSC和光学显微镜对该化合物进行表征。DSC分析显示与I型相关的转变。
实施例16:通过在醋酸正丁酯中的转化获得晶型I(浆转化)
将贝西吡啶.HCl的1g的II型和III型混合物与3ml在水中饱和的醋酸正丁酯(约1％)在室温下混合过夜。接着将混合物过滤，使用醋酸正丁酯进行清洗，并真空干燥达3小时。获得约0.9g的I型贝西吡啶.HCl。
通过DSC和光学显微镜对该化合物进行表征。DSC分析显示与I型相关的转变。
实施例17:通过在水饱和的醋酸正丁酯中的转化获得晶型I(浆转化)
将贝西吡啶.HCl的20g的II型和III型混合物悬浮在100ml水饱和的醋酸正丁酯中。在氮气气氛中将所得到的悬浮液在室温下混合24小时。接着过滤该溶液，随后使用20ml纯的未稀释醋酸正丁酯清洗3次。在空气干燥30分钟之后，将白色固体在25℃下真空干燥过夜，以去除残余的溶剂。操作的效率是97％。HPLC分析显示纯度>99.97％。通过DSC和PXRD分析确认转化为I型。
实施例18:由多晶型的I型贝西吡啶.HCl制备立即释放的形式
使用下表所示的组合物，通过湿相制粒由多晶型的I型贝西吡啶.HCl制备立即释放的药囊:
Figure A200780005945D00261
在制粒器中加入玉米阿米酮和I型贝西吡啶.HCl并混合约5分钟。
加入微晶纤维素、预凝胶化阿米酮和一定比例(50％)的交联羧甲基纤维素钠。将全部成分混合约5分钟。粉末制粒通过以下进行:以15ml/分钟的流速加入去离子水(39％，w/w)直到密度达到约0.45至0.5g/cm3之间的范围。在60℃的流化床上对颗粒进行干燥达30分钟，直到残余湿度比例低于5％。
在630μm的筛子上对干燥的颗粒进行分级，将所得颗粒加入带有剩余的交联羧甲基纤维素钠的容器中并混合5分钟。接着加入硬脂酸镁和二氧化硅胶体，并混合15分钟。
手动将最终混合物填充到1号的凝胶药囊。
实施例19:由多晶型的I型贝西吡啶.HCl制备立即释放的形式
由多晶型的I型贝西吡啶.HCl制备的立即释放的片剂具有下表所列出组合物:
Figure A200780005945D00271
将除了硬脂酸镁外的所有成分混合在Turbula混合器中10分钟。接着加入硬脂酸镁，并混合5分钟。使用旋转加压通过直接压缩获得片剂。

Claims (31)

1.对应下式A的贝西吡啶.HCl的晶型(I型):
式A
Figure A200780005945C00021
前述晶型的特征在于下列物理化学特性中的至少一种:
a)在FTIR中，所述晶型显示红外光谱的至少下列吸收带:778、1198、1121，而未显示红外光谱的下列吸收带:3395、1583、732，前述的吸收带以cm-1表达，并且±5cm-1；
b)在PXRD中，所述晶型显示至少下列反射，这些反射是最强的那些反射，但下面给出的强度仅供参考:
  角度(2θ) 12.61 14.11 18.98 19.93 21.03 25.13 25.91 强度(％) 77.13 71.82 73.00 67.21 61.08 60.44 100.00
c)在DSC中，使用5℃/分钟的扫描条件，所述晶型在187.3±2℃显示出至少一个吸热峰，且熔化焓ΔH为130.4±2.0J/g。
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，特征a)、b)和c)中的至少两种。
3.根据权利要求1或2所述的晶型，其特征在于，所述三种特征a)、b)和c)。
4.用于获得如权利要求1至3中任一项所述的贝西吡啶.HCl的晶型I的方法，其特征在于包括下列步骤:
-制备贝西吡啶.HCl，例如根据一种已知的方法制备，所述已知方法诸如在US4970218和WO2005/035496中所描述的那些方法，
-将贝西吡啶.HCl溶解在溶剂、溶剂混合物或溶剂/水混合物中，前述溶剂选自那些能够溶解贝西吡啶.HCl的溶剂，
-蒸发至少部分溶剂或混合物，
-回收并干燥所获得的晶体。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述贝西吡啶.HCl溶解在选自极性溶剂、醇、酮和酯的溶剂中。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自乙腈、丙酮、乙醇、丁醇。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述溶剂与水的混合物选自乙腈/水混合物和丙酮/水混合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述溶剂与水的混合物选自乙腈/水90/10(v/v)混合物和丙酮/水90/10(v/v)混合物。
9.根据权利要求4至6中任一项所述的方法，其特征在于，在0℃和室温之间的温度下蒸发所述溶剂或者所述混合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，在0℃和10℃之间的温度下进行蒸发。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，在约4℃的温度下进行蒸发。
12.根据权利要求4至11中任一项所述的方法，其特征在于，在蒸发前或者在蒸发过程中，向悬浮液中加入少量的晶型I的贝西吡啶.HCl作为晶种。
13.根据权利要求4至12中任一项所述的方法，其特征在于，将所述贝西吡啶.HCl溶解在所述溶剂或混合物中直至饱和，在所述溶剂或混合物的蒸发过程中，扩散一种非溶剂，所述非溶剂比所述溶剂或混合物挥发性强，且贝西吡啶.HCl在所述非溶剂中与在所述溶剂或混合物中相比更不易溶解。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述非溶剂在室温下扩散。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其特征在于，所述溶剂或混合物与所述非溶剂选自下列配对之一:乙腈和丙酮，乙腈和己烷，乙腈/水和环己烯，乙腈/水和丙酮，丙酮/水和环己烯，丁醇和环己烯。
16.根据权利要求4至15中任一项所述的方法，其特征在于，通过过滤回收晶体。
17.用于获得贝西吡啶.HCl的晶型I的方法，其特征在于包括下列步骤:
制备贝西吡啶.HCl，例如根据一种已知的方法制备，所述已知方法诸如在US4970218和WO2005/035496中所描述的那些方法；
将以此方式所获得的贝西吡啶.HCl保持在相对湿度为至少75％的潮湿的环境中，此步骤可选地在搅拌下进行；
回收并干燥所获得的晶体。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，所述相对湿度是至少85％。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其特征在于，所述潮湿气氛通过在硝酸钾中饱和的水溶液产生。
20.用于获得贝西吡啶.HCl的晶型I的方法，其特征在于包括下列步骤:
制备贝西吡啶.HCl，例如根据一种已知的方法制备，所述已知方法诸如在US4970218和WO2005/035496中所描述的那些方法；
制备贝西吡啶.HCl在溶剂中的悬浮液，并搅拌该悬浮液，其中贝西吡啶.HCl在所述溶剂中并不是完全溶解的；
清洗、回收并干燥所获得的晶体。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，在蒸发前或者在蒸发过程中，向悬浮液中加入少量的晶型I的贝西吡啶.HCl作为晶种。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述溶剂含有至少痕量的水。
23.根据权利要求20至23中任一项所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自具有至少两个碳原子的酯、酮、醚和醇。
24.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自醋酸正丁酯、甲基乙基酮和甲基异丁基酮。
25.根据权利要求17或20所述的方法，其特征在于，将所述悬浮液搅拌至少一天。
26.对应下式A的贝西吡啶.HCl的晶型:
式A
Figure A200780005945C00061
该晶型能够通过如权利要求4至25中任一项所述的方法获得。
27.根据权利要求1、2、3或26中任一项所述的贝西吡啶.HCl的晶型I在获得药物组合物的稳定形式中的应用。
28.根据权利要求27所述的应用，其特征在于，所述药物组合物是治疗组合物。
29.根据权利要求28所述的应用，其特征在于，所述药物组合物是立即释放或延迟释放的形式。
30.根据权利要求28或29所述的应用，其特征在于，所述治疗组合物拟用于治疗与下述适应症相关的膀胱刺激症状，所述适应症诸如膀胱过度活动症(OAB)或间质性膀胱炎、用力性失禁或混合性失禁。
31.治疗组合物，其含有作为活性化合物的至少90％的如权利要求1、2、3或26中任一项所述的贝西吡啶.HCl的晶型I。
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