BRPI0707997A2

BRPI0707997A2 - forma cristalizada i de besipiridina.hcl, processo para sua obtenção, uso desta e composição terapêutica

Info

Publication number: BRPI0707997A2
Application number: BRPI0707997-4A
Authority: BR
Inventors: Hugues Bienayme; Jacques Ferte
Original assignee: Urogene
Priority date: 2006-02-20
Filing date: 2007-02-20
Publication date: 2011-05-17
Also published as: JP2009527544A; US20090048304A1; WO2007096777A3; CA2642687A1; EP1996575A2; IL193191A0; KR20080106232A; AU2007219157A1; CN101384584A; FR2897614A1; NO20084010L; ZA200806876B; WO2007096777A2; MA30220B1; RU2008133759A; MX2008010659A; FR2897614B1

Abstract

FORMA CRISTALIZADA 1 DE BESIPIRDINA.HCL, PROCESSO PARA SUA OBTENçAO,USO DESTA E COMPOSIçáO TERAPEUTICA Forma cristalizada de besipirdina clorohidratada (forma 1) correspondendo à Fórmula (A) abaixo: a forma menciona sendo caracterizada por pelo menos uma das seguintes propriedades físico-químicas: a) Em FTIR, exibe, pelo menos, as seguintes bandas de absorção de espectro infravermelho: 778, 1198, 1121, mas não as seguintes bandas de absorção de espectro infravermelho: 3395, 1583, 732, a referidas bandas sendo expressa em cm1 em ± 5 cm'; b) Em PXRD, mostra pelo menos as seguintes reflexões, que são as mais intensas, mas cuja intensidade a seguir é dado apenas para informação: Formula (II) c) Em DSC, exibe pelo menos, um pico endotérmico em 187,3 ± 2,00C usando 50C/min de condições de varredura, e uma entalpia de fusão <syn>H de 130,4 ± 2,0 J/g. A invençãotambém relata aos processos utilizados para a preparação da forma 1, bem como as suas aplicações na urologia.

Description

FORMA CRISTALIZADA I DE BESIPIRDINA. HCL, PROCESSO PARA SUAOBTENÇÃO, USO DESTA E COMPOSIÇÃO TERAPÊUTICA

A presente invenção se refere a uma forma cristalizadaestável, chamada de forma I, de cloridrato de N-propil-N-(4-piridinil)-lH-indol-l-amina (ou besipirdina HCl), a suacaracterização, aos processos utilizados para sua obtenção eas suas aplicações, mais particularmente no campofarmacêutico.

N-propil-N-(4-piridinil)-ΙΗ-indol-l-amina oubesipirdina, representada na sua forma cloridrato pelafórmula A abaixo, pertence a família N-(4-piridinil)-IH-indol-l-amina.

Fórmula A

<formula>formula see original document page 2</formula>

Na descrição a seguir, o termo "besipirdina" éigualmente utilizado para referir-se a besipirdina e seussais, a expressão "besipirdina.HCl" refere-se estritamente acloridrato de besipirdina.

Os documentos US 4.970.218, WO 02/064126 e WO2005/035496 descrevem a obtenção de N-(4-piridinil)-lH-indol-1-aminas, estes processos tornam possível a preparação debesipirdina e seus sais. De acordo com o documento WO02/064126, sabe-se que algumas N-(4-piridinil)-lH-indol-1-aminas podem ter aplicações farmacêuticas, por exemplo, N-(3-

4-flúor-piridinil)-N-propil-3-metil-lH-indol-l-amina (ouΗΡ184) mostrou diminuir ligeiramente a freqüência dascontrações da bexiga induzidas por uma irritação da bexiga invivo, em ratos.

O requerente recentemente concluiu que besipirdina podeser utilizada no tratamento de sintomas associados com airritação da bexiga ou relacionados com incontinência poresforço ou incontinência mista.

Tendo em vista a prevalência dessas enfermidades, abesipirdina parece de grande interesse na farmácia.

A presente invenção é baseada na descoberta de quebesipirdina HCl existe como várias diferentes formascristalizadas diferindo umas das outras em estabilidade, emparticular. Os processos de síntese de besipirdina descritosno presente conduzem a um composto cujo perfil polimórficonão é reproduzível de uma batelada para outra. Por isso,diferentes bateladas podem conter diferentes polimorfismos emproporções variáveis. Além disso, o perfil polimórfico decertas bateladas sintetizadas utilizando esses métodos semostrou capaz de mudar com o tempo, durante um período devários meses.

Esta falta de reprodutibilidade e estabilidade do perfilpolimórfico ao longo do tempo torna impossível controlarprecisamente a qualidade farmacêutica do composto ativo.Também pode influenciar as propriedades dos produtos finaiscontendo este composto. Portanto, identificar a forma estávelde besipirdina.HCl e determinar o processo(s) permitindo asua obtenção reprodutível parece altamente desejável.

Três formas polimórficas, denominadas I, II, m, e duassolvatadas chamada IV(solvato de metanol) e V (solvato deetanol) de besipirdina.HCl foram identificadas que sãoobtidas como uma mistura após a síntese de processosdescritos acima. A Forma II é a forma mais predominanteobtida na seqüência do processo descrito no W02005/035496, emque é isolada de técnicas convencionais, mais precisamente,segundo o método exemplificado de síntese, o produto é obtidopor precipitação da solução de besipirdina, na sua formabásica utilizando ácido clorídrico metanólico em solução deacetato de n-butila.

Estas cinco formas foram caracterizadas e a forma I,isto é, a forma estável de besipirdina. HCl que, uma vezobtida, não desprende com o tempo em condições dearmazenamento em temperatura ambiente foi caracterizada ecomparada com as outras formas II, III, IV e V de cristal esolvato.

Portanto, a presente invenção se refere a uma forma

cristalizada de besipirdina.HCl, chamada de forma I,correspondente à fórmula A acima e caracterizada por pelomenos uma das seguintes propriedades físico-químicas:

a) Em FTIR, a forma I mostra, no mínimo, as seguintesbandas de absorção do espectro infravermelho: 778, 1198,

1121, mas não as seguintes bandas de absorção de espectroinfravermelho: 3395, 1583, 732, as bandas acima mencionadassendo expressas em cm-1 a ± 5 cm"1;

b) Em PXRD, o difratograma da forma I mostra, nomínimo, as seguintes reflexões, que são as mais intensas, mascuja intensidade a seguir é dada apenas para informação:

<table>table see original document page 4</column></row><table>

* para informação apenas,c) Em DSC, a forma I exibe pelo menos um picoendotérmico em 187,3 ± 2,0°C utilizando 5°C/min. de condiçõesde varredura e uma entalpia de fusão ΔΗ de 130,4 ± 2,0 J/g.

Graças a pelo menos uma das características acimamencionadas, a forma I pode ser distinguida de cada uma dasoutras formas II, III, IV e V. É caracterizadapreferencialmente por pelo menos duas das características a),b) e c) acima, se não todas elas.

As condições experimentais em que estas característicasfísico-químicas foram medidas estão descritas precisamente aseguir em dedicadas subseções.Por RMN 1H, a besipirdina. HCl é caracterizada por umespectro gravado em clorofórmio deuterado (CDCl3), utilizandoum instrumento Bruker 200 MHz e apresenta os picos indicadosna tabela 1 abaixo, a numeração de próton sendo aquela usadana fórmula A anteriormente aqui.

Tabela 1

<table>table see original document page 5</column></row><table>

A caracterização da forma cristalizada I de interesse deacordo com a invenção é explanada a seguir. Para esteobjetivo, cada um das outras formas II, III, IV e V tambémfoi identificada e sua caracterização é também parte dapresente invenção.

1) Espectroscopia de Infra-Vermelho

Espectroscopia IF foi realizada utilizando umespectrômetro FTIR (Fourier Transform Infrared Spectroscopy)Bruker IFS 113V, entre 4000 e 600 cm"1, utilizandoRefletância Total Atenuada (RTA) de diamante.

Amostra de cada uma das formas I, II, III, IV e V debesipirdine.HCl cristalizadas foram preparadas semcompressão.

Espectros obtidos são mostrados nas figuras 1 a 5 e sãocaracterizados pelas bandas de absorção indicadas na Tabela 2.Tabela 2

<table>table see original document page 6</column></row><table><table>table see original document page 7</column></row><table>

Análise FITR mostra que as formas I, II, m, IV e V têmdiferentes freqüências de absorção, indicando que estasformas têm diferentes estruturas cristalinas. Em particular,uma banda larga em 3395 cm-1 pode ser atribuída a um grupohidroxila e permite a caracterização de Solvatos IV e V. Odeslocamento destas bandas de sua posição em espectros deetanol ou metanol indica a presença de ligações dehidrogênio.

Portanto, a fim de definir a forma I, o seguinte perfilfoi utilizado que combina a presença e a ausência de bandasde absorção de espectro infravermelho: a presença de bandas778, 1198, 1121 e ausência de bandas 3395, 1583, 732, asbandas acima mencionadas sendo expressas em cm-1 em ± 5cm_1.

De uma maneira geral, o espectro FITR da forma I parecesemelhante ao da figura 1, obtido em condições acimareferidas.

Os números 6, 7 e 8 revelam o empilhamento dos espectrosdas formas I a V em intervalos de comprimento de ondadeterminados: figura 6 para uma faixa de 900-650 cm-1, figura7 para uma faixa de 250-900 cm"1 e figura 8 para uma faixa de1700-1250 cm"1.

2) Difração de Raios X

Cristalografia de raios-X foi realizada em cada uma dasformas IaV como um pó (Pó XRD) . Esta técnica permite aidentificação de formas cristal e solvato. Difratogramasforam gravados usando um difratômetro Philips X'pert Proequipado com um anti-catodo de cobre (comprimento de onda A=1,54051 Â) e um gerador (I = 20 mA; U = 40 kV).

As medidas foram realizadas em uma escala de difraçãoangular variando de 2 a 60° 2Θ com 0,03°2Θ de passo.

Cada amostra foi colocada sobre uma lâmina de vidro, semqualquer moagem prévia.

Os difratogramas obtidos são apresentados nas figuras 9,10, 11, 12 e 13 para as formas I, II, m, iv e v,respectivamente, e os picos mais intensos de difração,característicos de cada forma, são indicados na Tabela 3,juntamente o aspecto e a pureza química de cada uma dasformas I a V.Tabela 3

<table>table see original document page 9</column></row><table>

*picos correspondendo a 100% são sublinhados.

** Determinado por HPLC.

Para cada forma, o pico mais intenso, normalizado para100%, é característico e permite distinguir as diferentesformas umas das outras. Portanto, as mais intensas relações(indicadas na Tabela 3 acima) foram selecionadas paradefinição da forma I de acordo com a invenção.

De uma maneira geral, o difratograma em pó da forma Iparece similar aquele da figura 6, obtido nas condições acimareferidas.

3) Determinação da estrutura do diagrama de pó

Estrutura cristalizada da forma I foi determinada do seudifratograma de pó utilizando uma faixa de software:

- software de indexação, Dicvol91: Boultif, A. etLouér, D., ssIndexing of powder diffraction patterns for Iow-symmetry lattices by the successive dichotomy method", J.Appl.Cryst., 24, 987-993, 1991,

- software de refinamento Rietveld: Petricek, V.,Dusek, M. & Palatinus, L., 2000, Jana2000. Thecrystallographic computing system. Institute of PhysicsrPraha, Czech Republic,

- e software de simulação ENDEAVOUR: H. Putz, J.C.Schon, M. Jansen, Combined Method for 'Ab Initio' StructureSolution from PowderDiffraction Data, J. Appl. Cryst. 32,864-870, 1999.

Os parâmetros de cristal obtidos usando este método sãoos seguintes:

Rede monoclínicaGrupo especial P21/c

A=12,1698(7)Â, b=7,3815(4)Â, c= 16,777(1)Âα=90°, β= 92, 825(4)°, γ=90°Z=2

A Tabela 4 indica as coordenadas dos átomos de carbonoe nitrogênio na estrutura cristalizada.

Tabela 4

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Figura 24 mostra o difratograma da forma I em pó que foiutilizado para a determinação, bem como, a diferenciaçãoentre o difratograma observado e o calculado, sendo esteúltimo representado pelo menor "traço".

4) Termogravimetria (TG)

Termogravimetria envolve o monitoramento de perda depeso de uma amostra termicamente induzida em função datemperatura aplicada.

Análises termogravimétricas foram realizadas em uminstrumento TA Instruments TGA 2950, com uma resolução deΟ,1μg sobre uma escala variando de 0 a 100 mg. As amostrasforam colocadas sob um fluxo de nitrogênio (60 ml/min) eaquecidas a uma velocidade de 5°C/min sobre um intervalo detemperatura entre 20 e 400°C. Os diagramas TG estãorepresentados nas figuras 14, 15, 16, 17 e 18 correspondentesàs formas I, II, III, IV e V, respectivamente.

O TG da Forma II indica um processo de sublimação (e/ouvaporização) de 145,3°C.

O TG da Forma IV mostra uma perda de peso entre 53,7 e125,4°C, atribuída a um processo dessolvatação correspondendoa 0,49 mol de solvente.

O TG da Forma V mostra uma perda de peso em duas etapasentre 43,6 e 148,2°C, atribuída a um processo dedessolvatação correspondendo a 0,55 mol de solvente.

5) Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC)

Esta técnica mede a resposta do fluxo térmico(absorção/emissão) de uma amostra em função da temperatura edo tempo.

Análises calorimétricas Diferenciais das formascristalizadas IaV foram realizadas em um instrumento deanálise calorimétrica diferencial DSC Q100 (TA Instruments).A sensibilidade é de 0,2 μg\7 em potência, 1% em entalpia e0, 1% na temperatura. As amostras são colocadas em cápsulasonduladas e aquecidas sob um fluxo de nitrogênio (50 ml/min)em uma velocidade de 5°C/min dentro de um intervalo detemperatura variando de 10 a 240°C. Eventos calorimétricossão caracterizados pela temperatura no início do evento(Tinicio) e temperatura em seu pico (Tmax) . Para cada forma, opico correspondente a fusão é medido. Perfis térmicos dasformas I, II, III, IV e V são representados pelas figuras 19,20, 21, 22 e 23, respectivamente.

Os resultados são sintetizados na Tabela 5.

<table>table see original document page 12</column></row><table>

A forma I mostra dois picos endotérmicos e umexotérmico. O primeiro pico corresponde à fusão da forma I(Tinicio = 183,0°C). O pico exotérmico corresponde acristalisação da forma II (Tinicio = 189,8°C). O terceiro picocorresponde à fusão da forma II (Tinicio = 211,2°C).

Análise da forma I em uma velocidade de 40°C/minpermitiu a determinação de uma entalpia ΔΗ de 130,4 J/g.

A Forma II mostra um pico de fusão em 210,1°C.Análise de DSC da forma III indica que esta forma éconvertida na forma II durante o processo de aquecimento.

A Forma IV apresenta uma endoterma em 108,7°C quecorresponde a dessolvatação do cristal. Ocorresponde a fusão da forma II (215,9°C).

Análise DSC da forma V indica uma dessolvatação em duasetapas, portanto mostra os picos caracterizando a forma I.

6) Estudos de estabilidade

Estabilidade da forma cristalizada I comparada com assegundo picoformas II e III foi determinada pelos estudos de maturação.Suspensões de 100 mg das diferentes formas polimórficas,separadas ou em misturas, em 2 ml de acetato de n-butila,'foram deixadas para maturação durante 8 ou 72 horas emdiferentes temperaturas. 0 resultado desses experimentos émostrado na tabela 6 abaixo.

Tabela 6

<table>table see original document page 13</column></row><table>

A Forma I é estável sob as condições testadas. A FormaII também parece ser uma forma estável. No entanto, umamistura da formas I e II muda o sentido da forma I em todasas condições testadas. A Forma III rapidamente se transformana forma I.

Estes diferentes experimentos mostraram que a forma I étermodinamicamente a mais estável das três formascristalizadas.

A presente invenção também se refere aos processosutilizados para a preparação da forma cristalizada I debesipirdina.HCl.

De acordo com a invenção, tal processo utilizado paraobter a forma cristalizada I de besipirdina.HCl envolve asseguintes etapas:

- Preparação de besipirdina.HCl; como um exemplo deextremidade aberta, a besipirdina.HCl pode ser preparadaseguindo qualquer processo conhecido, incluindo, emparticular, os processos descritos em US4970218 eW02005/0354 96,

- Besipirdina.HCl é solubilizada em um solvente, umamistura de solventes ou uma mistura de solvente(s)/água, ossolventes acima citados sendo escolhidos entre aqueles em quea besipirdina.HCl é solúvel,

- Solvente ou mistura seja pelo menos parcialmenteevaporado,

- Cristais obtidos desta maneira são coletados e secos.

0 solvente no qual a besipirdina.HCl é dissolvida évantajosamente escolhido entre solventes polares, alcoóis,cetonas e ésteres. Assim, ele pode ser escolhido entreacetonitrila, acetona, etanol, etanol, butanol. Tal comoanteriormente mencionado, pode ser dissolvido em uma misturadestes solventes, mas também em um mistura de solvente(s),particularmente dos citados acima, com água, por exemplo,'misturas de acetonitrila/água e acetona/água. A proporção deágua dentro destas misturas pode variar de 0,01 a 50% em pesoda mistura. Assim, as misturas de acetonitrila/água, 90/10(v/v) e acetona/água, 90/10 (v/v) são as misturas preferidas.

De acordo com o processo da invenção, o solvente ou amistura é evaporado a uma temperatura entre 0°C e o ponto deebulição do solvente ou da mistura. A temperaturapreferencialmente situa-se entre 0°C e a temperaturaambiente, até mesmo entre 0°C e 10°C. A 4°C, a evaporaçãoocorre em condições vantajosas.

O processo da invenção acima mencionado pode sercompletado com etapas adicionais.

Desta forma, antes ou durante a evaporação, a suspensãopode ser semeada com uma baixa quantidade de formacristalizada I de besipirdina.HCl, a fim de favorecer acristalização da forma I.

A etapa de solubilização da besipirdina.HCl pode sercomplementada por uma solubilização no solvente ou misturaacima mencionados até a saturação e, durante a evaporação dosolvente ou mistura, a difusão de um não-solvente maisvolátil do que o solvente ou mistura acima mencionado e emque a besipirdina.HCI é menos solúvel do que 0 solvente oumistura acima mencionados.

0 não solvente é preferencialmente difundido emtemperatura ambiente.

A fim de alcançar esta etapa, o solvente ou a mistura enão solvente são vantajosamente escolhidos entre os seguintespares, respectivamente: acetonitrila e acetona, hexano eacetonitrila, acetonitrila/água (por exemplo, em umaproporção 90/10) e ciclohexeno, acetonitrila/água (porexemplo, em uma proporção 90/10) e acetona, acetona/água (porexemplo, em uma proporção de 90/10) e ciclohexeno, butanol eciclohexeno.

Os cristais obtidos utilizando este método podem serrecuperados por filtração após a lavagem.

Outro processo da invenção para a obtenção de formascristalizadas I de besipirdina.HCl inclui as seguintesetapas:

- Preparação de besipirdina.HCI; como um exemplo deextremidade aberta, a besipirdina.HCl pode ser preparadaseguindo qualquer processo conhecido, incluindo,particularmente, os processos descritos em US4970218 eW02005/0354 96,

- a Besipirdina.HCl obtida é colocada e mantida,possivelmente sob agitação, em um ambiente úmido, em que 1umidade relativa é de pelo menos 75%, preferencialmente, pelomenos 85%;

- Cristais obtidos desta forma são coletados e secos.

Um ambiente úmido pode, por exemplo, ser gerado por umasolução aquosa saturada de nitrato de potássio ou por umfluxo de gás carregado com vapor.

A invenção também diz respeito a outro processo para aobtenção de formas cristalizadas I de besipirdina.HCl; esteprocesso inclui as seguintes etapas:

- Preparação de besipirdina.HCl; como um exemplo deextremidade aberta, a besipirdina.HCl pode ser preparadaseguindo qualquer processo conhecido, incluindo,particularmente, os processos descritos em US4970218 eW02005/0354 96,

- Uma suspensão de besipirdina.HCl é preparada em umsolvente no qual não é completamente solúvel, e estasuspensão é agitada,

- Cristais obtidos desta forma são lavados, coletados esecos.

Vantajosamente, antes ou durante a evaporação, asuspensão é semeada com uma baixa quantidade da formacristalizada I de besipirdina.HCl.

0 solvente recuperado pode conter pelo menos vestígiosde água. Pode ser escolhido entre ésteres, cetonas, éteres ealcoóis com pelo menos dois átomos de carbono.Vantajosamente, é escolhido entre acetato de n-butila,acetato de metil-etil-cetona e metil-isobutil-cetona.

A etapa de maturação tem um tamanho variável, a partirde 5 minutos a uma semana, mas é preferencialmente igual ouinferior a 24 horas.

A invenção também se refere à forma cristalizada I debesipirdina.HCl obtida por qualquer dos processos acimadescritos.

Forma polimórfica de besipirdina.HCl étermodinamicamente a mais estável de todas as formascaracterizada sob condições de uso e armazenamento em pó.

Estudos de maturação e acompanhamento de bateladas clínicasde besipirdina.HCl mostram que uma mistura de formaspolimórficas muda o sentido transformando-se em forma I. Alémdisso, a forma polimórfica I de besipirdina.HCl pode serobtida especificamente utilizando o processo da invenção.Isto constitui uma vantagem para a produção debesipirdina.HCI como uma forma de qualidade farmacêuticarazoável.

Assim, a forma polimórfica I de besipirdina.HCI éespecialmente adequada para a fabricação de composiçõesfarmacêuticas composições úteis para aplicações no tratamentode todas as doenças para as quais a besipirdina é indicada.

Em particular, no caso de uma formulação de liberaçãoprolongada, o uso de uma forma polimorfa estável e bemcaracterizada irá evitar o risco de variação da dissolução eliberação das características dos compostos.

De outro de seus aspectos, a presente invenção se referea composições farmacêuticas nas quais a besipirdina.HCl comoforma polimórfica I é o composto ativo.

Assim, a invenção se refere aos seguintes propósitos:

O uso de uma forma cristalizada de besipirdina.HCl deacordo com a invenção para a obtenção de uma forma estável deuma composição farmacêutica. Esta composição pode ser umacomposição terapêutica, em que pode ter uma forma deliberação imediata ou retardada.

Visto que a forma cristalizada I de besipirdina.HCl tem,pelo menos, todas as propriedades terapêuticas da besipirdinlcomo obtidas de acordo com os processos da arte, asindicações desta forma cristalizada específica são todas asaplicações para as quais a besipirdina é indicada. Emparticular, esta forma está destinada a ser utilizada para otratamento dos sintomas de irritação da bexiga associados comindicações como bexiga hiperativa (OAB) ou cistiteintersticial, esforço de incontinência ou incontinênciamista.

Uma composição terapêutica vantajosa da invenção contémcomo composto ativo, pelo menos 90% da forma cristalizada Ide besipirdina.HCl como anteriormente definido.

Dentro das composições farmacêuticas da presenteinvenção para administração oral, sublingual, sub-cutânea,intramuscular, intravenosa, transdérmica ou local, o compostoativo, isoladamente ou em associação com outro compostoativo, pode ser administrado como uma entidade única de formade administração, como parte de uma mistura com o meioclássico farmacêutico, aos animais e seres humanos. Asentidades apropriadas de forma de administração incluem asformas para ser dada via oral, tais como, comprimidos,cápsulas em gel, pílulas, grânulos e soluções ou suspensõesorais, formas para administração bucal e sublingual,aerossóis, implantes, formas para administração local,'transdérmica, subcutânea, intramuscular, intravenosa, ouintranasal ou intraocular.

Dentro das composições farmacêuticas da presenteinvenção, o composto ativo ou os compostos ativos sãogeralmente formulados na dosagem única. Uma dose única contém0,5 a 300 mg, vantajosamente de 5 a 60 mg e preferencialmentede 5 a 40 mg por dose única para a administração diária deuma ou várias vezes ao dia.

Embora estas dosagens sejam exemplos de situaçõesintermediárias, casos particulares em que uma maior ou menordose é adequada, tais doses são igualmente incluídas nainvenção. Na prática usual, a dosagem adequada para cadapaciente é determinada pelo médico, em função do modo deadministração e da idade, peso e capacidade de resposta doreferido paciente.

Ao preparar uma composição sólida como a forma decomprimidos ou cápsulas de gel, uma mistura de excipientesfarmacêuticos composta de diluentes, como, por exemplo,lactose, manitol, celulose microcristalina, amido, fosfatodicálcio, agentes aglutinantes, taispolivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose, porexemplo, agentes de ruptura, tais como, por exemplo,polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosereticulada, croscarmelose sódica, agentes de fluxo, tais comosilício, talco, lubrificantes, tais como, estearato demagnésio, ácido esteárico, glicerol tribehenato,estearlifumarato de sódio é adicionado ao compostos ativos,micronizado ou não.

Agentes tensoativos ou umectantes, tais como,laurilsulfato de sódio, polissorbato 80, poloxamer 188 podeiser adicionados à formulação.

Os comprimidos podem ser produzidos utilizandodiferentes técnicas de compressão direta, granulação seca,granulação úmida, fusão a quente.

Os comprimidos podem ser nus, revestidos de açúcar(usando sacarose, por exemplo) ou revestidos de diferentespolímeros ou outros materiais adequados.

Os comprimidos podem ter uma liberação imediata,retardada ou prolongada utilizando matrizes poliméricas oupolímeros específicos durante o processo de revestimento.

As cápsulas de gel pode ser dura ou macia, revestida ounão, a fim de ter uma atividade imediata, prolongada ouretardada (por exemplo, uma forma para administraçãoparenteral). Elas podem incluir não apenas uma formulaçãosólida formulada como descrito anteriormente para oscomprimidos, mas também líquidos ou semi-sólidos.

A preparação como uma forma de xarope ou elixir podeconter o composto ativo ou os compostos ativos em conjuntocom um edulcorante, preferencialmente não calórico,metilparabeno e propilparabeno como agentes anti-sépticos,bem como um agente aromatizante e um agente de coloraçãoapropriado.

Pós ou grânulos dispersíveis em água podem conter ocomposto ativo ou os compostos ativos como uma mistura comagentes dispersantes ou umectantes ou agentes de suspensãocomo polivinilpirrolidona ou polividona, bem como, agentesedulcorantes ou aromatizantes.

Para a administração retal, supositórios são usados quesão preparados com agentes de ligação que derretem natemperatura retal, por exemplo, manteiga de cacau oupolietilenoglicóis.

Para administração parenteral, intranasal ou intraocularsuspensões aquosas, soluções de salina isotônica ou soluçõesinjetáveis estéreis contendo agentes dispersantes e/ouagentes solubilizantes compatíveis farmaceuticamente, taiscomo propilenoglicol ou butilenoglicol, são utilizadas.

Portanto, a fim de preparar uma solução aquosa injetávelintravenosamente, um co-solvente, por exemplo, um álcool, talcomo, etanol ou um glicol, tal como, polietilenoglicol oupropilenoglicol, e um tensoativo hidrofílico comopolissorbato 80 ou poloxamer 188 pode ser usado. A fim depreparar uma solução oleosa injetável intramuscular, ocomposto ativo pode ser solubilizado usando um triglicerideoou éster de glicerol.

Para a administração local, cremes, pomadas, géis,loções oftalmológicas e sprays podem ser usados.

Para administração transdérmica, emplastros podem serusados que podem ser na forma multilaminar ou com umreservatório no qual o composto ativo está em soluçãoalcoólica.

Para uma administração por inalação, um aerossolcontendo, por exemplo, trioleato sorbitano ou ácido oléico,bem como, triclorofluorometano, diclorofluorometano,diclorotetra-fluoroetano, substitutos de Freon ou qualqueroutro gás propelente biologicamente compatível é utilizado,um sistema contendo o composto ativo, isoladamente ouassociado a um excipiente, todos como pós, pode serutilizados.

O composto ativo ou os compostos ativos também podem serapresentados como um complexo com uma ciclodextrina, porexemplo, α-, β-, γ-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina ou metil-p-ciclodextrina.

O composto ativo ou os compostos ativos também podem serformulados como microcápsulas ou microesferas, possivelmentecom um ou vários veículos ou aditivos.

Entre as formas de libertação prolongada usadas paratratamentos crônicos, implantes podem ser usados. Estesimplantes podem ser preparados como uma suspensão oleosa ouuma suspensão de microesferas em um ambiente isotônico.

Preferencialmente, a besipirdina.HCl como formacristalizada I é administrada via oral, uma vez por dia.

De outro ângulo, a invenção também se refere a um métodoenvolvendo a administração de uma quantidade terapêuticaefi caz de besipirdina.HCI como polimorfo I.

Os exemplos seguintes mostram vários métodos de obtençãoda forma I, exceto o exemplo 1, o qual indica o método deobtenção de outras formas de besipirdina.HCI.

Os exemplos 3 a 11 ilustram métodos de cristalizaçãopermitindo a obtenção de monocristais. Nos exemplos 6 a 11, atécnica de difusão por vapor é usada: uma solução saturada emcomposto em um solvente relativamente não-volátil é colocadaem um pequeno recipiente. Este recipiente é colocado em umdessecador contendo um solvente mais volátil do que aquele noqual a besipirdina.HCI não é solúvel. 0 vapor deste solventedifunde lentamente para o recipiente, favorecendo aprecipitação do composto como cristais únicos (X-rayStructure Determination A Practical Guidef 2nd edition,George H. Stout and Lyle H. Jensen, John Wiley & Sons, NewYork, 1989). Caracterização dos cristais é pré-formada pormicroscopia óptica e DSC.

Exemplo 12 mostra um método de obtenção da forma I, pelamaturação em um ambiente úmido, sem qualquer etapa derecristalização.

Exemplos 13 a 18 apresentam métodos de produção em que atransformação é alcançada pela maturação em suspensão(transformação de pasta).

EXEMPLO 1: obtenção de formas cristalizadas II, II, IV eV de besipirdina.HCI sintetizadas de acordo com o processodescrito no pedido de patente WO 2005/035496.

Caracterização das amostras é realizada por DSC, TG e PXRD.

A fim de obter a forma polimórfica II debesipirdina. HCI, 200 mg de pó são aquecidos a 200°C atécompleto derretimento, então, é recristalizado a 250C durante10 dias. Nenhuma limitação de solvente é observada.

A forma polimórfica III é obtida pela solubilização de200 mg de pó em um volume de 6 ml de acetonitrila a 70°C sobagitação, seguida pela evaporação do solvente a 250C em umdessecador durante 8 dias. Nenhuma limitação do solvente éobservada.

A forma solvato IV é obtida por solubilização de 200 mgde pó num volume de 4 ml de metanol à temperatura ambiente,seguida pela evaporação do solvente a 40C num dessecadordurante 7 dias.

A forma solvato V é obtida por solubilização de 200 mgde pó num volume de 4 ml de etanol a temperatura ambiente,seguida pela evaporação do solvente a 4 0C num dessecadordurante 7 dias.

EXEMPLO 2: obtenção da forma cristalizada I em umamistura de 90% de acetonitrila e uma mistura de 10% de água.

200 mg de besipirdine. HCl em 1 ml de mistura deacetonitrila/água (90/10: v/v) são solubilizados àtemperatura ambiente sob agitação. O solvente é evaporado a4°C em um dessecador durante 8 dias.

EXEMPLO 3: obtenção da forma cristalizada I emacetonitrila.

Uma solução saturada em besipirdina.HCl em acetonitrilaé preparada à temperatura ambiente e sob agitação. Solvente éevaporado a 4°C. Cristais são secos em um dessecador, emseguida, caracterizados por DSC e microscopia óptica. Oscristais que são formados parecem com agulhas brancas.

EXEMPLO 4: obtenção de forma cristalizada I em etanol.

Uma solução saturada em besipirdina.HCI em etanol épreparada à temperatura ambiente e sob agitação. Solvente éevaporado a 4 °C. Cristais são secos em um dessecador, emseguida, caracterizados por DSC e microscopia óptica. Oscristais que são formados parecem com uma mistura de prismasbrancos e blocos beges.

EXEMPLO 5: Obtenção de forma cristalizada I em umamistura de 90% de acetona e uma mistura de 10% de água.

200 mg de besipirdina.HCI em 1 ml de mistura deacetona/água (90/10: v/v) são solubilizados à temperaturaambiente sob agitação. Solvente é evaporado a 40C numdessecador durante 8 dias. Cristais são secos em umdessecador, em seguida, caracterizados por DSC e microscopiaóptica. Os cristais que são formados se parecem com folhasbeges.EXEMPLO 6: obtenção de formas cristalizadas I emacetonitrila utilizando o método de difusão de vapor.

Uma solução saturada em besipirdina.HCl em acetonitrilaé preparada à temperatura ambiente e sob agitação. Amostra écolocada num dessecador em temperatura ambiente em umambiente rico em acetona para favorecer a precipitação.Cristais são secos em um dessecador, em seguida,caracterizados por DSC e microscopia óptica. Os cristais quesão formados se parecem com folhas beges e microcristais.

EXEMPLO 7: obtenção de formas cristalizadas I emacetonitrila utilizando o método de difusão de vapor.

Uma solução saturada em besipirdina.HCI em acetonitrilaé preparada à temperatura ambiente e sob agitação. Amostra écolocada num dessecador à temperatura ambiente, em umambiente rico em hexano para favorecer a precipitação.Cristais são secos em um dessecador, em seguida,caracterizados por DSC e microscopia óptica. Os cristais quesão formados se parecem com folhas beges.

EXEMPLO 8: Obtenção de formas cristalizadas I em umamistura de 90% de acetonitrila e 10% de água utilizando ométodo de difusão de vapor.

Uma solução saturada em besipirdina.HCl em uma misturade acetonitrila/água (90/10: v/v) é preparada à temperaturaambiente e sob agitação. Amostra é colocada em um dessecadora 40C cujo ar é rico em ciclohexano para favorecer aprecipitação. Cristais são secos em um dessecador, emseguida, caracterizados por DSC e microscopia óptica. Oscristais que são formados se parecem com folhas beges.

EXEMPLO 9: Obtenção de forma cristalizada I em umamistura de 90% de acetonitrila e 10% de água utilizando ométodo de difusão de vapor.

Uma solução saturada em besipirdina.HCI em uma misturade acetonitrila/água (90/10: v/v) é preparada à temperaturaambiente e sob agitação. Amostra é colocada num dessecador àtemperatura ambiente cujo ar é rico em acetona para favorecera precipitação. Cristais são secos em um dessecador, emseguida, caracterizados por DSC e microscopia óptica. Oscristais que são formados se parecem com estrelas brancas.

EXEMPLO 10: obtenção de forma cristalizada I em umamistura de 90% de acetona e 10% de água utilizando o métodode difusão de vapor.

Uma solução saturada em besipirdina.HCI em um misturaacetona/água (90/10: v/v) é preparada à temperatura ambientee sob agitação. Amostra é colocada em um dessecador a 40Ccujo ar é rico em ciclohexano para favorecer a precipitação.Cristais são secos em um dessecador, em seguida,caracterizados por DSC e microscopia óptica. Os cristais quesão formados se parecem com folhas beges.

EXEMPLO 11: obtenção de forma cristalizada I em butanolutilizando o método de difusão de vapor.

Uma solução saturada em besipirdina.HCl em butanol épreparada à temperatura ambiente e sob agitação. Amostra écolocada num dessecador a 4 0C cujo ar é rico em ciclohexanopara favorecer a precipitação. Cristais são secos em umdessecador, em seguida, caracterizados por DSC e microscopiaóptica. Os cristais que são formados parecem com folhasbeges.

EXEMPLO 12: obtenção da forma cristalizada I portransformação em fase sólida (maturação, em uma atmosferaúmida).

100 m9 de besipirdina.HCl como forma cristalizada III oucomo uma mistura de formas II e III são colocados durante anoite em um dessecador fechado cuja parte menor é preenchidacom uma solução saturada de nitrato de potássio. Taiscondições induzem uma atmosfera com cerca de 85% de umidaderelativa. As amostras são, então, colocadas em um dessecadorpadrão Drierite para fornecer a forma I.

EXEMPLO 13: Obtenção da forma cristalizada I portransformação em fase sólida (maturação, em uma atmosferaúmida).

20 g de besipirdina.HCl como uma mistura das formas II eIII são colocados em um balão de evaporação de 200 ml. Estebalão é colocado em um evaporador rotativo cuja parte menor écarregada com uma solução aquosa saturada de nitrato depotássio. Todo o conjunto é fechado a fim de que a umidaderelativa alcance um equilíbrio em cerca de 85%, com umavelocidade de rotação de cerca de 30 giros/min. 0 balão éregularmente pesado e as amostras são colhidas para análisede calorimetria diferencial. Após 4 dias, a análise por DSC,confirmada pelo diagrama de raios-X em pó, indica que atransformação na forma I é total. Análise por HPLC indica umapureza de 99,95%, idêntica à do material original.

EXEMPLO 14: Obtenção da forma cristalizada I pelatransformação em metil-isobutil-cetona (transformação empasta).

100 mg de besipirdina.HCl como uma mistura das formas IIe III são misturados com metil-isobutílico-cetona contendovestígios de água por cerca de 24 horas. Cristais são, então,isolados, secos sob nitrogênio e caracterizados por DSC emicroscopia óptica. Análise de DSC indica as transiçõesassociadas com a forma I.

EXEMPLO 15: obtenção da forma cristalina I pelatransformação em etilmetilcetona (transformação em pasta).

1 g de besipirdina.HCl como uma mistura das formas II eIII é misturado durante a noite, à temperatura ambiente, com3 ml de etilmetilcetona contendo 2 μΐ de água. A mistura éentão filtrada, lavada com metil-etil-cetona e secada a vácuodurante 3 horas. Cerca de 0,9 g de besipirdina.HCl como formaI é obtida.

0 composto é caracterizado por DSC e microscopia óptica.Análise DSC indica as transições associadas a forma I.

EXEMPLO 16: obtenção da forma cristalizada I pelatransformação em acetato de n-butila (transformação empasta).

1 g de besipirdina.HCl como uma mistura das formas II eIII é misturado durante a noite, à temperatura ambiente, com3 ml de acetato de n-butila saturado em água (cerca de 1%). Amistura é, então, filtrada, lavada com acetato de n-butila esecada a vácuo. por 3 horas. Cerca de 0,9 g debesipirdina.HCl como forma I é obtido.

O composto é caracterizado por DSC e microscopia óptica.Análise de DSC indica as transições associadas a forma I.

EXEMPLO 17: obtenção da forma cristalizada I pelatransformação em água saturada de acetato de n-butila(transformação em pasta).

20 g de besipirdina.HCl como uma mistura das formas II eIII são suspensos em 100 ml de acetato de n-butila saturadoem água. A suspensão obtida é misturada sob uma atmosfera denitrogênio por 24 horas à temperatura ambiente. A solução é,então, filtrada, em seguida, lavada por 3 vezes com 20 ml deacetato de n-butila puro não diluído. Após 30 min de secagema ar, os sólidos brancos são secos a vácuo durante a noite a25°C para eliminar solvente residual. A eficiência daoperação é 97%. Análise de HPLC indica uma pureza >99,97%.Transformação dentro da forma I é confirmada pelas análisesde DSC e PXRD.

EXEMPLO 18: Preparação de uma forma de libertaçãoimediata da forma polimórfica I de besipirdina.HCl.

Da forma polimórfica I de besipirdina.HCl, cápsulas degel de liberação imediata são preparadas pela granulação emfase úmida usando a composição indicada na tabela abaixo·

<table>table see original document page 26</column></row><table>

Amido de milho e besipirdina.HCl são introduzidos em umgranulador e misturados por cerca de 5 minutos.Celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado e umaproporção (50%) de croscarmelose sódica são adicionados.

Todos os ingredientes são misturados por cerca de 5 minutos.

A granulação do pó é realizada através da adição de águadesmineralizada (39% p/p) com um fluxo de 15 ml/min atéobtenção de uma densidade entre 0,4 5 e 0,5 g/cm3. Os grânulossão secos em um leito fluidizado a 600C durante 30 minutosaté a obtenção de uma proporção de umidade residual abaixo de 5%

Os grânulos secos são calibrados por uma peneira de630ym, introduzidos em um recipiente com o restante dacroscarmelose sódica e misturados por 5 minutos. Estearato demagnésio e dióxido de silicone coloidal são, então,adicionados e misturados por 15 minutos.

Cápsulas de gel de gelatina de tamanho 1 são manualmentepreenchidas com a mistura final.

EXEMPLO 19: preparação de uma forma de liberaçãoimediata da forma polimórfica I de besipirdina.HCl.

Da forma polimórfica I de besipirdina.HCl, comprimidosde liberação imediata são preparados que têm a composiçãoindicada na tabela abaixo:

<table>table see original document page 27</column></row><table>

Todos os ingredientes, exceto estearato de magnésio, sãomisturados em um misturador Turbula por 10 minutos. Estearatode magnésio é, então, adicionado e misturado por 5 minutos.

Comprimidos são obtidos por compressão direta utilizando umaprensa rotativa.

Claims

1. Forma cristalizada de besipirdina.HClcorrespondente à fórmula A abaixo: <formula>formula see original document page 28</formula> a forma acima mencionada sendo caracterizada por pelomenos uma das seguintes propriedades fisico-quimicas:a) Em FTIR, exibe, pelo menos, as seguintes bandas deabsorção de espectro infravermelho: 778, 1198, 1121, mas nãoas seguintes bandas de absorção de espectro infravermelho:-3395, 1583, 732, as bandas acima mencionadas sendo expressasem cm a ± 5 cm"1;b) Em PXRD, mostra, pelo menos, as seguintes reflexõesque são as mais intensas, mas cuja intensidade a seguir éÂngulo (2Θ) 12, 61 14, 11 18, 98 19, 93 21, 03 25,13 25, 91Intensidade (%) 77, 13 71, 82 73, 00 67,21 61, 08 60, 44 100,00c) No DSC, exibe pelo menos um pico endotérmico, em-187,3 ± 2,0°C utilizando 5°C/min de condições de varredura, euma entalpia de fusão de ΔΗ de 130,4 ±2,0 J/g.

2. Forma cristalizada, de acordo com a reivindicação-1, caracterizada por pelo menos duas das características a),b) e c).

3. Forma cristalizada, de acordo com a reivindicação 1ou 2, caracterizada pelas três características a), b) e c).

4. Processo para obtenção de forma cristalizada I debesipirdina. HCl, de acordo com as reivindicações 1 a 3,caracterizado pelo fato de que inclui as seguintes etapas:Preparação de besipirdina.HCI, por exemplo, de acordocom um processo conhecido, tais como, os descritos noUS4970218 e W02005/035496,Solubilização de besipirdina.HCl em um solvente, umamistura de solventes ou uma mistura solvente(s)/água, o(s)solvente(s) acima mencionado(s) sendo escolhido entre aquelesem que a besipirdina.HCl é solúvel,Evaporação, pelo menos parcial, de solventes ou mistura,Recuperação e secagem dos cristais obtidos.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que a besipirdina.HCl ésolubilizada em um solvente escolhido entre os solventespolares, alcoóis, cetonas e ésteres.

6. Processo, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que o solvente é escolhido entreacetonitrila, acetona, etanol, butanol.

7. Processo, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que a mistura de solvente (s) comágua é escolhida entre misturas de acetonitrila/água eacetona/água.

8. Processo, de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de que a mistura de solvente (s) comágua é escolhida entre misturas de acetonitrila/água, 90/10(v/v) e acetona/água, 90/10 (v/v).

9. Processo, de acordo com as reivindicações 4 a 6,caracterizado pelo fato de que o solvente ou a mistura éevaporado a uma temperatura entre O0C e temperatura ambiente.

10. Processo, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que a evaporação é realizada entre0°C e 10°C.

11. Processo, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de que a evaporação é realizada a umatemperatura de cerca de 4°C.

12. Processo, de acordo com as reivindicações 4 a 11,caracterizado pelo fato de que antes ou durante a evaporação,'a suspensão é semeada com uma baixa quantidade da formacristalizada I de besipirdina.HCl.

13. Processo, de acordo com as reivindicações 4 a 12,caracterizado pelo fato de que a besipirdina.HCI ésolubilizada no solvente ou na mistura até a saturação e,durante a evaporação do solvente ou da mistura, um nãosolvente mais volátil do que o solvente ou a mistura e em quea besipirdina.HCI é menos solúvel do que no solvente ou namistura, é difundido durante a evaporação do solvente ou damistura.

14. Processo, de acordo com a reivindicação 13,caracterizado pelo fato de que o não solvente é difundido natemperatura ambiente.

15. Processo, de acordo com a reivindicação 13 ou 14,caracterizado pelo fato de que o solvente ou a mistura e ónão-solvente são escolhidos entre um dos seguintes pares:acetonitrila e acetona, acetonitrila e hexano,acetonitrila/água e ciclohexeno, acetonitrila/água e acetona'acetona/água e ciclohexeno, butanol e ciclohexeno.

16. Processo, de acordo com as reivindicações 4 a 15,caracterizado pelo fato de que os cristais são recuperadolpor filtração.

17. Processo para obtenção de cristais da forma I debesipirdina.HCl, caracterizado pelo fato de que inclui asseguintes etapas:Preparação de besipirdina.HCl, por exemplo, de acordocom um processo conhecido, tais como, os descritos noUS4970218 e WO2005/035496,Besipirdina.HCl obtida desta maneira é mantida,possivelmente sob agitação, em um ambiente úmido, em que aumidade relativa é de pelo menos 75%,Recuperação e secagem dos cristais obtidos.

18. Processo, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que a umidade relativa é de pelomenos 85%.

19. Processo, de acordo com a reivindicação 17 ou 18,caracterizado pelo fato de que a atmosfera úmida é gerada poruma solução aquosa saturada de nitrato de potássio.

20. Processo para obtenção da forma cristalizada I debesipirdina.HCl, caracterizado pelo fato de que inclui asseguintes etapas:Preparação de besipirdina.HCl, por exemplo, de acordocom um processo conhecido, tais como, os descritos noUS4970218 e WO2005/035496,Preparação de uma suspensão de besipirdina.HCl em umsolvente no qual ela não é completamente solúvel, e agitaçãodesta suspensão,Lavagem, recuperação e secagem dos cristais obtidos.

21. Processo, de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato de que antes ou durante a evaporação,a suspensão é semeada com uma baixa quantidade da formacristalizada I de besipirdina.HCl.

22. Processo, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de que o solvente contém traços deágua, pelo menos.

23. Processo, de acordo com as reivindicações 20 a 23,caracterizado pelo fato de que o solvente é escolhido entreésteres, cetonas, éteres e alcoóis incluindo, pelo menos,dois átomos de carbono.

24. Processo, de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato de que o solvente é escolhido entreacetato de n-butila, metil-etil-cetona e metil-isobutil-cetona.

25. Processo de acordo com a reivindicação 17 ou 20,caracterizado pelo fato de que a suspensão é agitada, pelomenos, por um dia.

26. Forma cristalizada Icorrespondendo a fórmula A abaixo:Fórmula A<formula>formula see original document page 32</formula>caracterizada pelo fato de que é obtida por um processode acordo com as reivindicações 4 a 25.

27. Uso da forma cristalizada I de besipirdina.HCl, deacordo com as reivindicações 1, 2, 3 ou 26, caracterizadopelo fato de ser para obtenção de uma forma estável de umacomposição farmacêutica.

28. Uso, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica éuma composição terapêutica.

29. Uso, de acordo com a reivindicação 28,caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica estásob uma forma com liberação imediata ou retardada.

30. Uso, de acordo com a reivindicação 28 ou 29,caracterizado pelo fato de que a composição terapêutica édestinada para o tratamento dos sintomas de irritação dabexiga associados com indicações, tais como, bexigahiperativa (OAB) ou cistite intersticial ou para o tratamentoda incontinência urinária por esforço ou incontinência mista.

31. Composição terapêutica, caracterizada pelo fato deque contém como o composto ativo pelo menos 90% da formacristalizada I de besipirdina.HCl, tal como definido pelasreivindicações 1,2, 3 ou 26.