CN108349903B - Ttp488加成盐及其晶型、制备方法及药物组合物 - Google Patents

Abstract

一种TTP488的盐酸盐、磷酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐及其晶型，以及该TTP488的盐及其晶型的制备方法、其药物组合物、及其用于制备治疗和/或预防RAGE介导的和/或与淀粉样蛋白有关的疾病的药物中的用途。与已知的TTP488及其晶型相比，该TTP488盐及其晶型具有一种或多种改进的特性。

Description

TTP488加成盐及其晶型、制备方法及药物组合物

技术领域

本发明涉及药物化学结晶技术领域。具体地，涉及TTP488盐及其晶型，还涉及所述TTP488盐及其晶型的制备方法、其药物组合物和用途。

背景技术

TTP488是一种高糖化终产物接收器(RAGE，receptor for advanced glycationend-product)拮抗剂和淀粉样物质/淀粉样蛋白(amyloid)抑制剂，用于治疗和延缓包括阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)在内的疾病或病症，其主要功效是通过减轻大脑炎症、减少大脑内的淀粉样物质聚集和蛋白斑块形成，从而降低阿尔茨海默病患者大脑的认知损伤程度，减缓疾病的发展程度。TTP488的临床试验结果表明，阿尔茨海默病患者服用TTP48818个月后，比起在实验期间一直服用安慰剂的患者，他们记忆力和认知能力衰退的速度明显减缓。

TTP488化学名称为[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二乙基-胺，英文名称为Azeliragon，又名PF-04494700，其化学结构式如下所示：

专利CN100525763C中公开了TTP488、其制备方法及其药物组合物，还提及了TTP488的溶剂化物、其医药上可接受的盐以及用于治疗和/或预防RAGE介导的疾病和/或与淀粉样蛋白有关的疾病的用途，其中可接受的盐没有提及其晶型、制备方法和表征数据。

专利CN101663280A中公开了TTP488的两种晶型，分别为晶型I和II，并公开了它们的制备方法及其¹³C NMR谱、IR光谱、拉曼光谱、X射线粉末衍射峰的表征数据。

本发明人在研究过程中发现已知的TTP488具有疏水性、水中溶解度极差的缺陷，不适合临床用药。

鉴于现有技术尚存不足，本领域仍需要开发TTP488新的固体形态，以改善上述缺陷。

发明内容

本发明的目的是提供TTP488的新盐型及其制备方法和用途，以及包含所述TTP488新盐型的药物组合物。与已知的TTP488相比，本发明新盐型具有一种或多种改进的特性，特别是表现在具备良好的溶解性和稳定性。

与已知的TTP488固体形态相比，本发明的TTP488新盐型具有至少一种或多种更优越的性能。具体的改进性能例如，具有较高的水溶解度、较高的溶解速度、较好的稳定性、较好的流动性和有利的加工与处理特性等。优选的是，本发明的新的固体形态具有较高的溶解度和较好的稳定性。

本发明解决的技术问题之方案一是提供TTP488盐酸盐晶型1及其制备方法、药物组合物和用途。

该目的是通过如下技术方案实现：

本发明提供了TTP488盐酸盐晶型1，是TTP488和HCl以1∶1摩尔比形成的化合物，其结构式如式(I)所示：

优选地，所述TTP488盐酸盐晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：8.0±0.2°、12.1±0.2°、16.1±0.2°、18.6±0.2°、19.6±0.2°和20.3±0.2°。

更优选地，所述TTP488盐酸盐晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：8.0±0.2°、12.1±0.2°、13.1±0.2°、16.1±0.2°、16.4±0.2°、18.6±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、21.5±0.2°、22.5±0.2°、23.2±0.2°和24.4±0.2°。

进一步优选地，所述的TTP488盐酸盐晶型1，其X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：

非限制性地，所述TTP488盐酸盐晶型1的一个典型实例具有如图2所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。

所述TTP488盐酸盐晶型1的傅里叶红外光谱在波数为1503、1482、1245、1226、1174、1063、842、816和797cm^-1处具有特征峰。

根据本发明的目的，本发明提供TTP488盐酸盐晶型1的制备方法，其包括以下步骤：分别形成TTP488和盐酸在溶剂中的溶液，混合搅拌，分离干燥，得到所述TTP488盐酸盐晶型1；所述溶剂选自C₁～C₄醇、C₃～C₄酮、环醚、乙腈或其混合物，所述TTP488和盐酸的摩尔比为1∶1～1∶2。

优选地，所述溶剂选自异丙醇、丙酮、1,4-二氧六环、乙腈或其混合物。

优选地，所述制备方法的操作温度为-10～50℃，更优选为室温。

优选地，所述搅拌的时间为1～24小时，更优选为1～8小时。

优选地，所述干燥的温度为10～60℃，更优选为10～40℃。

优选地，所述干燥的时间为10～48小时，更优选为10～24小时。

优选地，所述TTP488在所述溶剂中的浓度为析晶温度下其在所述溶剂中溶解度的0.1～1.2倍，更优选为0.5～1倍。

所述“盐酸”是氯化氢的水溶液，浓度37％(重量百分比)，来自市售。

所述TTP488盐酸盐晶型1具有以下有益效果：

①本发明的TTP488盐酸盐晶型1在25℃下水中溶解度较已知的TTP488的溶解度高，说明本发明的TTP488盐酸盐晶型1具有更好的溶解度，因而具有更好的生物利用度。

②本发明的TTP488盐酸盐晶型1在室温、相对湿度10％～90％的干燥器中放置4个月，其外观、XRPD和熔点都不变。说明本发明的TTP488盐酸盐晶型1具有好的贮存稳定性，能够更好地保证TTP-488盐酸盐药物活性成分自身和含有TTP-488盐酸盐的制剂剂型避免或减少在药物制造和/或存储等过程中的质量、安全性和稳定性等问题，例如活性成分含量不均匀、杂质等。避免特殊和昂贵的包装。

本发明还提供了一种药用组合物，包含所述的TTP488盐酸盐晶型1和至少一种可药用的赋形剂。

本发明还提供了所述TTP488盐酸盐晶型1在制备用于治疗和/或预防RAGE介导和/或与淀粉样蛋白有关的疾病的药物中的用途。

本发明解决的技术问题之方案二是提供TTP488磷酸盐晶型1及其制备方法、药物组合物和用途。

具体地，该目的是通过如下技术方案实现：

本发明提供了TTP488磷酸盐晶型1，是TTP488和H₃PO₄以1∶1摩尔比形成的化合物，其结构式如式(II)所示：

优选地，所述TTP488磷酸盐晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：4.1±0.2°、13.1±0.2°、16.2±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°和20.9±0.2°。

更优选地，所述TTP488磷酸盐晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：4.1±0.2°、10.2±0.2°、13.1±0.2°、16.2±0.2°、18.6±0.2°、18.9±0.2°、19.7±0.2°、20.1±0.2°、20.9±0.2°、22.0±0.2°、22.6±0.2°和23.1±0.2°。

进一步优选地，所述的TTP488磷酸盐晶型1，其X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：

非限制性地，所述TTP488磷酸盐晶型1的一个典型实例具有如图5所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。

所述TTP488盐酸盐晶型1的傅里叶红外光谱在波数为1506、1482、1225、1173、1087、1061、1007、946、858和836cm^-1处具有特征峰。

根据本发明的目的，本发明提供TTP488磷酸盐晶型1的制备方法，其包括以下步骤：分别形成TTP488和磷酸在溶剂中的溶液，混合搅拌，分离干燥，得到所述TTP488磷酸盐晶型1；所述溶剂选自C₁～C₄醇、C₃～C₄酮、环醚、乙腈或其混合物，所述TTP488和磷酸的摩尔比为1∶1～1∶2。

优选地，所述溶剂选自异丙醇、丙酮、四氢呋喃或其混合物。

优选地，所述制备方法的操作温度为-10～50℃，更优选为室温。

优选地，所述搅拌的时间为1～24小时，更优选为1～8小时。

优选地，所述干燥的温度为10～60℃，更优选为10～40℃。

优选地，所述干燥的时间为10～48小时，更优选为10～24小时。

优选地，所述TTP488在所述溶剂中的浓度为析晶温度下其在所述溶剂中溶解度的0.1～1.2倍，更优选为0.5～1倍。

所述“磷酸”是磷酸水溶液，浓度85％(重量百分比)，来自市售。

所述TTP488磷酸盐晶型1具有以下有益效果：

①本发明的TTP488磷酸盐晶型1在25℃下水中溶解度较已知的TTP488的溶解度高，说明本发明的TTP488磷酸盐晶型1具有更好的溶解度，因而具有更好的生物利用度。

②本发明的TTP488磷酸盐晶型1在室温、相对湿度10％～90％的干燥器中放置4个月，其外观、XRPD和熔点都不变。说明本发明的TTP488盐酸盐晶型1具有好的贮存稳定性，能够更好地保证TTP488磷酸盐药物活性成分自身和含有TTP488磷酸盐的制剂剂型避免或减少在药物制造和/或存储等过程中的质量、安全性和稳定性问题，例如活性成分含量不均匀、杂质等。避免特殊和昂贵的包装。

本发明还提供了一种药用组合物，包含所述的TTP488磷酸盐晶型1和至少一种可药用的赋形剂。

本发明还提供了所述TTP488磷酸盐晶型1在制备用于治疗和/或预防RAGE介导的疾病和/或与淀粉样蛋白有关的药物中的用途。

本发明解决技术问题之方案三是提供TTP488马来酸盐晶型1及其制备方法、药物组合物和用途。

具体地，该目的是通过如下技术方案实现：

本发明提供了TTP488马来酸盐晶型1，是TTP488和马来酸以1∶1摩尔比形成的化合物，其结构式如式(III)所示：

优选地，所述TTP488马来酸盐晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：8.0±0.2°、9.2±0.2°、16.1±0.2°、16.4±0.2°、18.5±0.2°和19.9±0.2°。

更优选地，所述TTP488马来酸盐晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：8.0±0.2°、9.2±0.2°、13.1±0.2°、16.1±0.2°、16.4±0.2°、18.5±0.2°、19.9±0.2°、20.9±0.2°、22.5±0.2°、22.8±0.2°和24.5±0.2°。

进一步优选地，所述的TTP488马来酸盐晶型1，其X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：

非限制性地，所述TTP488马来酸盐晶型1的一个典型实例具有如图8所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。

所述TTP488马来酸盐晶型1的傅里叶红外光谱在波数为1506、1484、1466、1354、1235、1175、1087、872、840和647cm^-1处具有特征峰。

根据本发明的目的，本发明提供TTP488马来酸盐晶型1的制备方法，其包括以下步骤：分别形成TTP488和马来酸在溶剂中的溶液，混合搅拌，分离干燥，得到所述TTP488马来酸盐晶型1；所述溶剂选自C₁～C₄醇、C₃～C₄酮、C₄～C₆醚、C₄～C₅酯、乙腈或其混合物，所述TTP488和马来酸的摩尔比为1∶1～1∶2。

优选地，所述溶剂选自异丙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯或其混合物。

优选地，所述制备方法的操作温度为-10～50℃，更优选为室温。

优选地，所述搅拌的时间为1～7天，更优选为1～3天。

优选地，所述干燥的温度为10～60℃，更优选为10～40℃。

优选地，所述干燥的时间为10～48小时，更优选为10～24小时。

优选地，所述TTP488在所述溶剂中的浓度为析晶温度下其在所述溶剂中溶解度的0.1～1.2倍，更优选为0.5～1倍。

优选地，所述马来酸在所述溶剂中的浓度为析晶温度下其在所述溶剂中溶解度的0.5～1.2倍。

所述TTP488马来酸盐晶型1具有以下有益效果：

①本发明的TTP488马来酸盐晶型1在25℃下水中溶解度较已知的TTP488的溶解度高，说明本发明的TTP488马来酸盐晶型1具有更好的溶解度，因而具有更好的生物利用度。

②本发明的TTP488马来酸盐晶型1在室温、相对湿度10％～90％的干燥器中放置4个月，其外观、XRPD和熔点都不变。说明本发明的TTP488马来酸盐晶型1具有好的贮存稳定性，能够更好地保证TTP488马来酸盐药物活性成分自身和含有TTP488马来酸盐的制剂剂型避免或减少在药物制造和/或存储等过程中的质量、安全性和稳定性问题，例如活性成分含量不均匀、杂质等。避免特殊和昂贵的包装。

本发明还提供了一种药用组合物，包含所述的TTP488马来酸盐晶型1和至少一种可药用的赋形剂。

本发明还提供了所述TTP488马来酸盐晶型1在制备用于治疗和/或预防RAGE介导的疾病和/或与淀粉样蛋白有关的疾病的药物中的用途。

本发明解决技术问题之方案四是提供TTP488柠檬酸盐晶型1及其制备方法、药物组合物和用途。

该目的是通过如下技术方案实现：

本发明提供了TTP488柠檬酸盐晶型1，是TTP488和柠檬酸以1∶1摩尔比形成的化合物，其结构式如式(IV)所示：

优选地，所述TTP488柠檬酸盐晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：8.0±0.2°、13.1±0.2°、16.0±0.2°、18.7±0.2°和19.6±0.2°。

更优选地，所述TTP488柠檬酸盐晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：8.0±0.2°、13.1±0.2°、16.0±0.2°、16.4±0.2°、18.7±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、21.5±0.2°和22.5±0.2°。

进一步优选地，所述的TTP488柠檬酸盐晶型1，其X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：

非限制性地，所述TTP488柠檬酸盐晶型1的一个典型实例具有如图11所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。

所述TTP488柠檬酸盐晶型1的傅里叶红外光谱在波数为1729、1504、1483、1239、1225、1175、1088、1049、837和667cm^-1处具有特征峰。

根据本发明的目的，本发明提供TTP488柠檬酸盐晶型1的制备方法，其包括以下步骤：分别形成TTP488和柠檬酸在溶剂中的溶液，混合搅拌，分离干燥，得到所述TTP488柠檬酸盐晶型1；所述溶剂选自C₁～C₄醇、C₃～C₄酮、环醚、C₄～C₅酯、乙腈或其混合物，所述TTP488和柠檬酸的摩尔比为1∶1～1∶2。

优选地，所述溶剂选自异丙醇、丙酮、乙腈或其混合物。

优选地，所述制备方法的操作温度为-10～50℃，更优选为室温。

优选地，所述搅拌的时间为1～7天，更优选为1～3天。

优选地，所述干燥的温度为10～60℃，更优选为10～40℃。

优选地，所述干燥的时间为10～48小时，更优选为10～24小时。

优选地，所述TTP488在所述溶剂中的浓度为析晶温度下其在所述溶剂中溶解度的0.1～1.2倍，更优选为0.5～1倍。

优选地，所述柠檬酸在所述溶剂中的浓度为析晶温度下其在所述溶剂中溶解度的0.5～1.2倍。

所述TTP488柠檬酸盐晶型1具有以下有益效果：

①本发明的TTP488柠檬酸盐晶型1在25℃下水中溶解度较已知的TTP488的溶解度高，说明本发明的TTP488马来酸盐晶型1具有更好的溶解度，因而具有更好的生物利用度。

②本发明的TTP488柠檬酸盐晶型1在室温、相对湿度10％～90％的干燥器中放置4个月，其外观、XRPD和熔点都不变。说明本发明的TTP488马来酸盐晶型1具有较好的贮存稳定性，能更好地保证TTP488柠檬酸盐活性成分自身和含有TTP488柠檬酸盐的制剂剂型避免或减少在药物制造和/或存储等过程中质量、安全性和稳定性等问题，例如活性成分含量不均匀、杂质等。避免特殊和昂贵的包装。

本发明还提供了一种药用组合物，包含所述的TTP488柠檬酸盐晶型1和至少一种可药用的赋形剂。

本发明还提供了所述TTP488柠檬酸盐晶型1在制备用于治疗和/或预防RAGE介导的疾病和/或与淀粉样蛋白有关的疾病的药物中的用途。

本发明解决技术问题之方案五是提供TTP488酒石酸盐晶型1及其制备方法、药物组合物和用途。

具体地，该目的是通过如下技术方案实现：

本发明提供了TTP488酒石酸盐晶型1，是TTP488和酒石酸以1∶1摩尔比形成的化合物，其结构式如式(V)所示：

优选地，所述TTP488酒石酸盐晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：4.1±0.2°、18.2±0.2°、19.2±0.2°、19.5±0.2°和21.6±0.2°。

更优选地，所述TTP488酒石酸盐晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：4.1±0.2°、14.1±0.2°、16.4±0.2°、18.2±0.2°、19.2±0.2°、19.5±0.2°、20.5±0.2°、21.6±0.2°、24.2±0.2°和25.0±0.2°。

进一步优选地，所述的TTP488酒石酸盐晶型1，其X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：

非限制性地，所述TTP488酒石酸盐晶型1的一个典型实例具有如图14所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。

所述TTP488酒石酸盐晶型1的傅里叶红外光谱在波数为1504、1484、1237、1137、1082、835、808、748和665cm^-1处具有特征峰。

根据本发明的目的，本发明提供TTP488酒石酸盐晶型1的制备方法，其包括以下步骤：分别形成TTP488和酒石酸在溶剂中的溶液，混合搅拌，分离干燥，得到所述TTP488酒石酸盐晶型1；所述溶剂选自C₁～C₄醇、C₃～C₄酮、C₄～C₆醚、C₄～C₅酯、乙腈或其混合物，所述TTP488和酒石酸的摩尔比为1∶1～1∶2。

优选地，所述溶剂选自异丙醇、丙酮、乙醚、乙腈或其混合物。

优选地，所述制备方法的操作温度为-10～50℃，更优选为室温。

优选地，所述搅拌的时间为1～7天，更优选为1～3天。

优选地，所述干燥的温度为10～60℃，更优选为10～40℃。

优选地，所述干燥的时间为10～48小时，更优选为10～24小时。

优选地，所述TTP488在所述溶剂中的浓度为析晶温度下其在所述溶剂中溶解度的0.1～1.2倍，优选为0.5～1倍。

优选地，所述酒石酸在所述溶剂中的浓度为析晶温度下其在所述溶剂中溶解度的0.5～1.2倍。

所述TTP488酒石酸盐晶型1具有以下有益效果：

①本发明的TTP488酒石酸盐晶型1在25℃下水中溶解度较已知的TTP488的溶解度高，说明本发明的TTP488马来酸盐晶型1具有更好的溶解度，因而具有更好的生物利用度。

②本发明的TTP488酒石酸盐晶型1在室温、相对湿度10％～90％的干燥器中放置4个月，其外观、XRPD和熔点都不变。说明本发明的TTP488马来酸盐晶型1具有好的贮存稳定性，能够更好地保证TTP488酒石酸盐药物活性成分自身和含有TTP488酒石酸盐的制剂剂型避免或减少在药物制造和/或存储等过程中的质量、安全性和稳定性等问题，例如活性成分含量不均匀、杂质等。避免特殊和昂贵的包装。

本发明还提供了一种药用组合物，包含所述的TTP488酒石酸盐晶型1和至少一种可药用的赋形剂。

本发明还提供了所述TTP488酒石酸盐晶型1在制备用于治疗和/或预防RAGE介导的疾病和/或与淀粉样蛋白有关的疾病的药物中的用途。

本发明人在研究中还开发了TTP488磷酸盐晶型2、TTP488苹果酸盐无定型、TTP488琥珀酸盐无定型、TTP488硫酸盐无定型、TTP488富马酸盐无定型、TTP488甲磺酸盐无定型以及它们的制备方法。

所述TTP488磷酸盐晶型2，其特征在于，所述晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：4.4±0.2°、12.8±0.2°、13.2±0.2°、16.3±0.2°、17.6±0.2°、18.8±0.2°、19.9±0.2°、20.5±0.2°、21.0±0.2°和22.7±0.2°。

非限制性地，所述TTP488磷酸盐晶型2的一个典型实例具有如图17所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。

本发明还提供TTP488磷酸盐晶型2的制备方法，包括以下步骤：将TTP488磷酸盐晶型1固体在溶剂中形成悬浮液，一定温度下搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述TTP488磷酸盐晶型2。

优选地，所述溶剂选自醚、酯、烷烃或其混合物的溶剂中，所述温度为-10～50℃。

所述TTP488苹果酸盐无定型，其制备方法包括以下步骤：分别形成TTP488和苹果酸在可溶溶剂中的溶液体系，其中TTP488和苹果酸的摩尔比为1∶1～1∶2，混合两个体系形成悬浮液进行反应，反应完成后除去溶剂，得到所述TTP488苹果酸盐无定型。

优选地，所述可溶溶剂选自醇、酯、酮、环醚、乙腈或其混合物。

所述TTP488琥珀酸盐无定型，其制备方法包括以下步骤：分别形成TTP488和琥珀酸在可溶溶剂中的溶液体系，其中TTP488和琥珀酸的摩尔比为1∶1～1∶2，混合两个体系形成悬浮液进行反应，反应完成后除去溶剂，得到所述TTP488琥珀酸盐无定型。

优选地，所述可溶溶剂选自醇、酯、酮、醚、乙腈或其混合物。

所述TTP488硫酸盐无定型，其制备方法包括以下步骤：分别形成TTP488和硫酸在可溶溶剂中的溶液体系，其中TTP488和硫酸的摩尔比为1∶1～1∶2，混合两个体系形成悬浮液进行反应，反应完成后除去溶剂，得到所述TTP488硫酸盐无定型。

优选地，所述可溶溶剂选自醇、环醚、酮、乙腈或其混合物。

所述TTP488富马酸盐无定型，其制备方法包括以下步骤：分别形成TTP488和富马酸在可溶溶剂中的溶液体系，其中TTP488和富马酸的摩尔比为1∶1～1∶2，混合两个体系形成悬浮液进行反应，反应完成后除去溶剂，得到所述TTP488富马酸盐无定型。

优选地，所述可溶溶剂选自醇、酯、酮、醚、乙腈或其混合物。

所述TTP488甲磺酸盐无定型，其制备方法包括以下步骤：分别形成TTP488和甲磺酸在可溶溶剂中的溶液体系，其中TTP488和甲磺酸的摩尔比为1∶1～1∶2，混合两个体系形成悬浮液进行反应，反应完成后除去溶剂，得到所述TTP488甲磺酸盐无定型。

优选地，所述可溶溶剂选自醇、醚、酮、乙腈或其混合物。

与已知的TTP488相比，本发明的TTP488盐酸盐晶型1、TTP488磷酸盐晶型1、TTP488马来酸盐晶型1、TTP488柠檬酸盐晶型1、TTP488酒石酸盐晶型1、TTP488磷酸盐晶型2、TTP488苹果酸盐无定型、TTP488琥珀酸盐无定型、TTP488硫酸盐无定型、TTP488富马酸盐无定型和TP488甲磺酸盐无定型都具有以下一种或多种的改进性能，例如：具有较好的溶解度、溶解速度、较好的热稳定性和贮存稳定性、更好的流动性和更好的制剂可加工性，可在室温条件或高温条件下更简便地制备，更有利于产品的工业化。

本发明的TTP488盐酸盐晶型1、TTP488磷酸盐晶型1、TTP488马来酸盐晶型1、TTP488柠檬酸盐晶型1、TTP488酒石酸盐晶型1、TTP488磷酸盐晶型2、TTP488苹果酸盐无定型、TTP488琥珀酸盐无定型、TTP488硫酸盐无定型、TTP488富马酸盐无定型和TP488甲磺酸盐无定型的任何制备方法中：

除非特殊注明，“室温”是指10～30℃的温度。

所述“环醚”可以是四氢呋喃、1，4-二氧六环等。

所述“搅拌”可以采用本领域的常规方法，例如搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌，搅拌速度为50～1800转/分，优选300～900转/分。

所述“分离”可以采用本领域的常规方法，例如过滤、离心或挥发。优述减压过滤，一般是在室温下以小于大气压的压力进行抽滤，优选压力小于0.09MPa。所述“离心”的具体操作为：将欲分离的样品置于离心管中，例如以6000转/分的速率进行离心，直至固体全部沉至离心管底部。

所述“挥发”的具体操作为：将样品中所含溶剂在一定温度下挥发至干，可以是自然挥发或在氮气辅助下挥发至干。

所述“干燥”，可以采用本领域的常规技术完成，例如常温干燥、鼓风干燥或减压干燥。可以减压或常压，优选压力小于0.09MPa。干燥仪器和方法不受限制，可以是通风橱、鼓风烘箱、喷雾干燥器、流化床干燥或真空烘箱；可以在减压或不减压下进行，优选为压力小于0.09Mpa。

本发明中所述的“晶型”是指化合物被所示X-射线粉末衍射图谱表征所证实的，在晶格内具有独特有序的分子排列或构型。本领域技术人员公知，其中的实验误差取决于仪器条件、样品准备和样品纯度。XRD图谱中的峰的2θ角度通常会随着仪器和样品不同而略有不同。峰角度的差值根据不同仪器，不同样品等可能相差1°，0.8°，0.5°，03°，0.1°等，通常允许误差±0.2°，所以峰角度的差别不能作为唯一标准。峰的相对强度可能随样品、样品制备和其他实验条件而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。样品高度等实验因素的影响会造成峰角度整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有与本发明X射线粉末衍射图谱相同或相似特征峰的晶型均属于本发明的范畴。“单一晶型”是指经X-射线粉末衍射检测为单一晶型。

本发明所述TTP488的新盐型是基本纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型或非晶态。本发明中“基本纯的”当用来指新晶型时，指这个新晶型占所存在的化合物的至少80％(重量)，更指至少90％(重量)，尤其指至少95％(重量)，特别是指至少99％(重量)。

起始原料TTP488可参照专利文献CN100525763C实施例406所描述的方法制备得到，亦可由市售购买得到，该文献通过引用其全文的方式并入到本申请中。

进一步地，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的一种或多种本发明TTP488的新盐型或者由本发明方法制备得到的TTP488的新盐型，以及至少一种药学上可接受的载体。其中，所述TTP488的新盐型包括TTP488盐酸盐晶型1、TTP488磷酸盐晶型1、TTP488马来酸盐晶型1、TTP488柠檬酸盐晶型1和TTP488酒石酸盐晶型1。此外，所述药物组合物还可以包含TTP488的其它可药用的盐或盐的晶型或盐的无定型态。

所述药物组合物可以以适合口服的形式，例如，以片剂、锭剂、糖锭、水性或油性混悬液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂等形式。口服使用的组合物可以通过任何公知的方法调制，并且这样的组合物可以含有选自甜味剂、调味剂、着色剂、和防腐剂的一种或多种药剂。片剂可以含有与适合片剂制造的无毒可药用赋形剂混合的有效成分。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒和崩解剂如玉米淀粉或藻酸；粘合剂如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或它们也可以通过公知的技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供长期的持续作用。例如，可以使用延时物质如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。

口服使用的制剂也可以是以硬明胶胶囊的形式，其中有效成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者是以软明胶胶囊的形式，其中有效成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油等混合。

水性悬浮液可以含有与适合制备水性悬浮液的赋形剂混合的有效化合物。这样的赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、和阿拉伯树胶等；分散或润湿剂可以是天然存在的磷脂如卵磷脂、或环氧烷与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯、或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物如十七环氧乙烷鲸蜡醇、或环氧乙烷与由脂肪酸与己糖醇脱水物衍生的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。水性悬浮液可以含有一种或多种着色剂、一种或多种调味剂、以及一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。

油性悬浮液可以通过将有效成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或者悬浮在矿物油如液体石蜡中进行配制。油性悬浮液可以含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂如上述的那些以及调味剂。这些组合物可以通过加入抗氧剂如抗坏血酸来保存。

适于通过加水调制水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂和一种或多种防腐剂混合的有效成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂如上述已经列举的那些。也可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。

所述药物组合物也可以是以水包油乳剂的形式。油相可以是植物油如橄榄油或花生油，或者矿物油如液体石蜡，或者它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶如阿拉伯树胶或黄著胶，天然存在的磷脂类如大豆、卵磷脂，衍生自脂肪酸和己醇糖脱水物的酯或偏酯如失水山梨糖醇单油酸酯，以及所述的偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂和调味剂。

糖浆和酏剂可以用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖进行配制。这样的制剂也可以含有缓冲液、防腐剂和调味及着色剂。药物组合物可以是无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可以根据公知的方法，使用上述的合适的分散或润湿剂和悬浮剂进行配制。无菌可注射制剂也可以是在注射剂容许的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇溶液。在容许的可使用的载体和溶剂中，有水、林格液、和等渗氯化钠溶液。另外，无菌非挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用非挥发油，使用合成甘油单酯和甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可以用于可注射液的调制。

所述药物组合物也可以是以用于直肠给药的栓剂形式。这些组合物可以通过将药物与合适的常温为固体但在直肠温度下为液体的并且将在直肠中融化而释放药物的无刺激赋形剂混合进行调制。这样的物质例如包括可可脂和聚乙二醇。

对于局部应用，可使用有含有本发明的盐或盐的晶型的霜剂、油膏、冻胶、溶液或悬浮液，洗剂，眼用软膏和滴眼剂或滴耳剂，浸渍绷带和气雾剂等。这些局部配方可以包含适当的传统的添加剂，例如防腐剂、有助于药物渗入的溶剂以及在油膏和霜中使用的润滑剂。该配方也可以包含相容的传统的载体，例如乳剂或者软膏基质和乙醇或者油醇。这种载体的存在量可以占配方的约1％直到约99％。更通常情况下，它们将最高达配方的约80％。为此应用目的，局部应用应包括洗口剂和含漱剂。本发明的盐或盐的晶型也可以以脂质体输送体系的形式给药，如小的单层囊泡或大的单层囊泡以及多层囊泡。脂质体可以由多种磷脂如胆固醇、十八烷胺或磷脂酰胆碱制成。

本发明的盐或盐的晶型也可以和可溶性聚合物结合成为可命中目标的药物载体。这种聚合体可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-酚、聚羟乙基门冬酰胺酚、或者被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，本发明的盐或盐的晶型可以与一类可用于实现药物控制释放的可生物降解的聚合物结合，例如，聚乳酸、多羟基丁酸、聚羧醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联的或者两性的嵌段共聚物。

为了通过吸入给药，本发明的盐或盐的晶型可以很方便地借助于适当的挥发剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、四氟乙烷、七氟丙烷、二氧化碳或者其它适合的气体，以气溶胶喷雾剂的形式从增压的包装或者喷雾器中递送。置于增压的气雾剂，其计量单元可以通过提供一个用于泵送计量的量的阀确定。用于吸入器或者吹入器的如胶冻的胶囊和药筒可以创制得包含有本发明的盐或盐的晶型和适当的粉末基质，例如乳糖或淀粉的粉末混合物。

进一步地，本发明提供一种或多种本发明TTP488的盐或盐的晶型或者由本发明制备方法得到的TTP488的盐或盐的晶型在制备用于治疗和/或预防RAGE介导的疾病和/或与淀粉样蛋白有关的疾病的药物中的用途，其中所述TTP488的盐或盐的晶型包括本发明的TTP488盐酸盐晶型1、TTP488磷酸盐晶型1、TTP488马来酸盐晶型1、TTP488柠檬酸盐晶型1、TTP488酒石酸盐晶型1、TTP488磷酸盐晶型2、TTP488苹果酸盐无定型、TTP488琥珀酸盐无定型、TTP488硫酸盐无定型、TTP488富马酸盐无定型以及TP488甲磺酸盐无定型。

进一步地，本发明提供一种治疗和/或预防RAGE介导的疾病和/或与淀粉样蛋白有关的疾病的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗和/或预防有效量的本发明的TTP488的盐或盐的晶型或其组合或其药物组合物，其中所述TTP488的盐或盐的晶型包括TTP488盐酸盐晶型1、TTP488磷酸盐晶型1、TTP488马来酸盐晶型1、TTP488柠檬酸盐晶型1、TTP488酒石酸盐晶型1、TTP488磷酸盐晶型2、TTP488苹果酸盐无定型、TTP488琥珀酸盐无定型、TTP488硫酸盐无定型、TTP488富马酸盐无定型以及TP488甲磺酸盐无定型。所述患者包括但不限于哺乳动物。

附图说明

图1为按照专利文献CN100525763C实施例406所描述的方法制备的已知TTP488的1HNMR图。

图2为本发明根据实施例1制备得到的TTP488盐酸盐晶型1的X射线粉末衍射图。

图3为本发明根据实施例1制备得到的TTP488盐酸盐晶型1的TGA图谱。

图4为本发明根据实施例1制备得到的TTP488盐酸盐晶型1的IR图谱。

图5为本发明根据实施例7制备得到的TTP488磷酸盐晶型1的X射线粉末衍射图。

图6为本发明根据实施例7制备得到的TTP488磷酸盐晶型1的TGA图谱。

图7为本发明根据实施例7制备得到的TTP488磷酸盐晶型1的IR图谱。

图8为本发明根据实施例13制备得到的TTP488马来酸盐晶型1的X射线粉末衍射图。

图9为本发明根据实施例13制备得到的TTP488马来酸盐晶型1的TGA图谱。

图10为本发明根据实施例13制备得到的TTP488马来酸盐晶型1的IR图谱。

图11为本发明根据实施例20制备得到的TTP488柠檬酸盐晶型1的X射线粉末衍射图。

图12为本发明根据实施例20制备得到的TTP488柠檬酸盐晶型1的TGA图谱。

图13为本发明根据实施例20制备得到的TTP488柠檬酸盐晶型1的IR图谱。

图14为本发明根据实施例26制备得到的TTP488酒石酸盐晶型1的X射线粉末衍射图。

图15为本发明根据实施例26制备得到的TTP488酒石酸盐晶型1的TGA图谱。

图16为本发明根据实施例26制备得到的TTP488酒石酸盐晶型1的IR图谱。

图17为本发明典型的TTP488磷酸盐盐晶型2的X射线粉末衍射图。

具体实施方案

通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明的内容。

检测仪器及方法：

X-射线粉末衍射(XRPD)：仪器为Bruker D8 Advance diffractometer。样品在室温下测试。检测条件如下，角度范围：3～40°2θ，步长：0.02°2θ，速度：0.2秒/步。

热重分析数据采自于TA Instruments Q500 TGA。检测方法为：取5～15mg的样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥N₂的保护下将样品从室温升至350℃。

核磁氢谱数据(¹HNMR)采自于Bruker Avance II DMX 400MHZ核磁共振波谱仪。称量1～5mg样品，用约0.5mL氘代试剂溶解到核磁样品管中进行检测。

红外光谱分析(IR)数据采自于Bruker Tensor 27，仪器控制软件和数据分析软件都是OPUS。通常采用ATR设备，在600～4000cm^-1范围内，采集红外吸收光谱。

高效液相色谱仪(HPLC)数据采自于Ultimate 3000，采用外标法进行浓度测试。

除非特殊注明，实施例均在室温下操作，溶剂比均为体积比。

实施例中所用的各种试剂如无特别说明均为市售购买。

制备例1(制备已知的TTP488)

参考专利文献CN100525763C实施例406所描述的方法制备得到TTP488。

¹HNMR图谱如图1所示。显示：与专利文献CN100525763C实施例406所描述的方法制备的TTP488一致。

实施例1

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入1.0mL异丙醇，搅拌条件下，将盐酸溶液(18.5mg浓度37％的盐酸加入至0.4mL异丙醇中)滴加至TTP488的异丙醇溶液中，室温搅拌4小时，减压过滤，40℃真空干燥10小时，得到101.6mg本发明的TTP488盐酸盐晶型1。

其X-射线粉末衍射图谱如图2所示。

其TGA图谱如图3所示。

其IR图谱如图4所示。

实施例2

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入1.25mL丙酮，搅拌条件下，将盐酸溶液(20.4mg浓度37％的盐酸加入至0.5mL丙酮中)滴加至TTP488的丙酮溶液中，室温搅拌1小时，减压过滤，25℃真空干燥15小时，得到100.3mg本发明的TTP488盐酸盐晶型1。

实施例3

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入2.0mL乙腈，搅拌条件下，将盐酸溶液(37.1mg浓度37％的盐酸加入至0.4mL乙腈中)滴加至TTP488的乙腈溶液中，室温搅拌8小时，减压过滤，10℃真空干燥24小时，得到98.9mg本发明的TTP488盐酸盐晶型1。

实施例4

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入2.5mL甲醇∶丁酮(1∶1)的混合溶剂，搅拌条件下，将盐酸溶液(27.8mg浓度37％的盐酸加入至0.4mL甲醇∶丁酮(1∶1)中)滴加至TTP488的甲醇∶丁酮(1∶1)溶液中，-10℃搅拌16小时，减压过滤，50℃真空干燥36小时，得到90.2mg本发明的TTP488盐酸盐晶型1。

实施例5

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入1.0mL四氢呋喃∶异丙醇(1∶2)的混合溶剂，搅拌条件下，将盐酸溶液(24.1mg浓度37％的盐酸加入至0.4mL四氢呋喃∶异丙醇(1∶2)中)滴加至TTP488的四氢呋喃∶异丙醇(1∶2)溶液中，40℃搅拌20小时，减压过滤，10℃真空干燥48小时，得到85.6mg本发明的TTP488盐酸盐晶型1。

实施例6

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入10.0mL1，4-二氧六环∶乙腈(1∶1)的混合溶剂，搅拌条件下，将盐酸溶液(33.4mg浓度37％的盐酸加入至0.4mL1，4-二氧六环∶乙腈(1∶1)中)滴加至TTP488的1，4-二氧六环∶乙腈(1∶1)溶液中，50℃搅拌24小时，减压过滤，60℃真空干燥30小时，得到80.3mg本发明的TTP488盐酸盐晶型1。

实施例2～6制备得到的样品，具有与实施例1的样品具有相同或相似的XRPD图谱、TGA图谱、IR图谱(未示出)，说明实施例2～6样品与实施例1的样品是相同的晶型。

实施例7

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入1.0mL异丙醇，搅拌条件下，将磷酸溶液(21.7mg浓度85％的磷酸加入至0.4mL异丙醇中)滴加至TTP488的异丙醇溶液中，室温搅拌1小时，减压过滤，30℃真空干燥16小时，得到112.5mg本发明的TTP488磷酸盐晶型1。

其X-射线粉末衍射图谱如图5所示。

其TGA图谱如图6所示。

其IR图谱如图7所示。

实施例8

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入1.5mL四氢呋喃，搅拌条件下，将磷酸溶液(26.0mg浓度85％的磷酸加入至0.4mL四氢呋喃中)滴加至TTP488的四氢呋喃溶液中，室温搅拌5小时，减压过滤，40℃真空干燥10小时，得到108.6mg本发明的TTP488磷酸盐晶型1。

实施例9

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入2.0mL丙酮，搅拌条件下，将磷酸溶液(43.3mg浓度85％的磷酸加入至0.4mL丙酮中)滴加至TTP488的丙酮溶液中，室温搅拌8小时，减压过滤，10℃真空干燥24小时，得到104.3mg本发明的TTP488磷酸盐晶型1。

实施例10

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入3.0mL甲醇∶四氢呋喃(1∶3)，搅拌条件下，将磷酸溶液(32.5mg浓度85％的磷酸加入至0.3mL甲醇∶四氢呋喃(1∶3)中)滴加至TTP488的甲醇∶四氢呋喃(1∶3)溶液中，40℃搅拌12小时，减压过滤，45℃真空干燥30小时，得到94.1mg本发明的TTP488磷酸盐晶型1。

实施例11

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入1.2mL丁酮∶1，4-二氧六环(1∶2)，搅拌条件下，将磷酸溶液(36.8mg浓度85％的磷酸加入至0.3mL丁酮∶1，4-二氧六环(1∶2)中)滴加至TTP488的丁酮∶1，4-二氧六环(1∶2)溶液中，50℃搅拌12小时，减压过滤，45℃真空干燥30小时，得到90.2mg本发明的TTP488磷酸盐晶型1。

实施例12

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入12mL乙腈∶异丙醇(1∶1)，搅拌条件下，将磷酸溶液(43.3mg浓度85％的磷酸加入至0.3mL乙腈∶异丙醇(1∶1)中)滴加至TTP488的乙腈∶异丙醇(1∶1)溶液中，-10℃搅拌12小时，减压过滤，45℃真空干燥30小时，得到84.4mg本发明的TTP488磷酸盐晶型1。

实施例8～12制备得到的样品，具有与实施例7的样品具有相同或相似的XRPD图谱、TGA图谱、IR图谱(未示出)，说明实施例8～12样品与实施例7的样品是相同的晶型。

实施例13

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入1.25mL丙酮，搅拌条件下，将马来酸溶液(26.2mg马来酸溶解在0.1mL丙酮中)滴加至TTP488的丙酮溶液中，室温搅拌1天，减压过滤，35℃真空干燥20小时，得到112.9mg本发明的TTP488马来酸盐晶型1。

其X-射线粉末衍射图谱如图8所示。

其TGA图谱如图9所示。

其IR图谱如图10所示。

实施例14

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入1.0mL乙酸乙酯，搅拌条件下，将马来酸溶液(21.8mg马来酸溶解在18mL乙酸乙酯中)滴加至TTP488的乙酸乙酯溶液中，室温搅拌2天，减压过滤，40℃真空干燥10小时，得到110.1mg本发明的TTP488马来酸盐晶型1。

实施例15

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入2.0mL异丙醇，搅拌条件下，将马来酸溶液(32.7mg马来酸溶解在0.2mL异丙醇中)滴加至TTP488的异丙醇溶液中，室温搅拌3天，减压过滤，10℃真空干燥24小时，得到108.4mg本发明的TTP488马来酸盐晶型1。

实施例16

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入66.0mL乙醚，搅拌条件下，将马来酸溶液(43.6mg马来酸溶解在8.2mL乙醚中)滴加至TTP488的乙醚溶液中，室温搅拌5天，减压过滤，10℃真空干燥24小时，得到104.9mg本发明的TTP488马来酸盐晶型1。

实施例17

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入2.8mL甲醇∶乙酸乙酯(1∶1)，搅拌条件下，将马来酸溶液(34.9mg马来酸溶解在0.15mL甲醇∶乙酸乙酯(1∶1)中)滴加至TTP488的甲醇∶乙酸乙酯(1∶1)溶液中，-10℃搅拌4天，减压过滤，50℃真空干燥30小时，得到97.2mg本发明的TTP488马来酸盐晶型1。

实施例18

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入1.7mL甲基叔丁基醚∶正丙醇(1∶4)，搅拌条件下，将马来酸溶液(21.8mg马来酸溶解在0.2mL甲基叔丁基醚∶正丙醇(1∶4)中)滴加至TTP488的甲基叔丁基醚∶正丙醇(1∶4)溶液中，6℃搅拌7天，减压过滤，60℃真空干燥48小时，得到90.7mg本发明的TTP488马来酸盐晶型1。

实施例19

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入2.8mL乙腈∶丁酮(1∶2)，搅拌条件下，将马来酸溶液(43.6mg马来酸溶解在0.6mL乙腈∶丁酮(1∶2)中)滴加至TTP488的乙腈∶丁酮(1∶2)溶液中，50℃搅拌6天，减压过滤，50℃真空干燥40小时，得到84.5mg本发明的TTP488马来酸盐晶型1。

实施例14～19制备得到的样品，具有与实施例13的样品具有相同或相似的XRPD图谱、TGA图谱、IR图谱(未示出)，说明实施例14～19样品与实施例13的样品是相同的晶型。

实施例20

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入1.0mL乙腈，搅拌条件下，将柠檬酸溶液(72.2mg柠檬酸溶解在0.7mL乙腈中)滴加至TTP488的乙腈溶液中，室温搅拌2天，减压过滤，10℃真空干燥16小时，得到125.8mg本发明的TTP488柠檬酸盐晶型1。

其X-射线粉末衍射图谱如图11所示。

其TGA图谱如图12所示。

其IR图谱如图13所示。

实施例21

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入1.25mL异丙醇，搅拌条件下，将柠檬酸溶液(36.1mg柠檬酸溶解在0.7mL异丙醇中)滴加至TTP488的异丙醇溶液中，室温搅拌1天，减压过滤，10℃真空干燥10小时，得到122.7mg本发明的TTP488柠檬酸盐晶型1。

实施例22

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入2.0mL丙酮∶乙醇(1∶1)，搅拌条件下，将柠檬酸溶液(50.6mg柠檬酸溶解在0.2mL丙酮∶乙醇(1∶1)中)滴加至TTP488的丙酮∶乙醇(1∶1)溶液中，室温搅拌3天，减压过滤，40℃真空干燥24小时，得到115.2mg本发明的TTP488柠檬酸盐晶型1。

实施例23

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入18.0mL乙酸乙酯∶1，4-二氧六环(1∶5)，搅拌条件下，将柠檬酸溶液(50.6mg柠檬酸溶解在1.5mL乙酸乙酯∶1，4-二氧六环(1∶5)中)滴加至TTP488的乙酸乙酯∶1，4-二氧六环(1∶5)溶液中，-10℃搅拌4天，减压过滤，45℃真空干燥30小时，得到102.7mg本发明的TTP488柠檬酸盐晶型1。

实施例24

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入1.2mL正丁醇∶丁酮(1∶1)，搅拌条件下，将柠檬酸溶液(61.4mg柠檬酸溶解在0.23mL正丁醇∶丁酮(1∶1)中)滴加至TTP488的正丁醇∶丁酮(1∶1)溶液中，45℃搅拌5天，减压过滤，60℃真空干燥48小时，得到95.1mg本发明的TTP488柠檬酸盐晶型1。

实施例25

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入2.0mL甲醇∶乙酸异丙酯(1∶1)，搅拌条件下，将柠檬酸溶液(72.2mg柠檬酸溶解在0.4mL甲醇∶乙酸异丙酯(1∶1)中)滴加至TTP488的甲醇∶乙酸异丙酯(1∶1)溶液中，50℃搅拌7天，减压过滤，60℃真空干燥48小时，得到88.5mg本发明的TTP488柠檬酸盐晶型1。

实施例21～25制备得到的样品，具有与实施例20的样品具有相同或相似的XRPD图谱、TGA图谱、IR图谱(未示出)，说明实施例21～25样品与实施例20的样品是相同的晶型。

实施例26

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入1.0mL异丙醇∶丙酮(1∶1)，搅拌条件下，将酒石酸溶液(28.2mg酒石酸溶解在0.1mL异丙醇∶丙酮(1∶1)中)滴加至TTP488的异丙醇∶丙酮(1∶1)溶液中，室温搅拌1天，减压过滤，40℃真空干燥24小时，得到121.9mg本发明的TTP488酒石酸盐晶型1。

其X-射线粉末衍射图谱如图14所示。

其TGA图谱如图15所示。

其IR图谱如图16所示。

实施例27

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入2.0mL乙腈，搅拌条件下，将酒石酸溶液(50.8mg酒石酸溶解在0.9mL乙腈中)滴加至TTP488的乙腈溶液中，室温搅拌3天，减压过滤，10℃真空干燥10小时，得到116.7mg本发明的TTP488酒石酸盐晶型1。

实施例28

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入1.0mL乙醚，搅拌条件下，将酒石酸溶液(42.3mg酒石酸溶解在0.1mL乙醚中)滴加至TTP488的乙醚溶液中，室温搅拌2天，减压过滤，25℃真空干燥16小时，得到110.6mg本发明的TTP488酒石酸盐晶型1。

实施例29

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入12.0mL甲醇∶四氢呋喃(1∶1)，搅拌条件下，将酒石酸溶液(56.4mg酒石酸溶解在0.1mL甲醇∶四氢呋喃(1∶1)中)滴加至TTP488的甲醇∶四氢呋喃(1∶1)溶液中，-10℃搅拌2天，减压过滤，40℃真空干燥30小时，得到98.5mg本发明的TTP488酒石酸盐晶型1。

实施例30

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入2.2mL仲丁醇∶乙酸乙酯(1∶5)，搅拌条件下，将酒石酸溶液(28.2mg酒石酸溶解在0.3mL仲丁醇∶乙酸乙酯(1∶5)中)滴加至TTP488的仲丁醇∶乙酸乙酯(1∶5)溶液中，50℃搅拌2天，减压过滤，60℃真空干燥40小时，得到90.4mg本发明的TTP488酒石酸盐晶型1。

实施例31

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入26.0mL丁酮∶乙酸异丙酯(1∶1)，搅拌条件下，将酒石酸溶液(36.7mg酒石酸溶解在2.0mL丁酮∶乙酸异丙酯(1∶1)中)滴加至TTP488的丁酮∶乙酸异丙酯(1∶1)溶液中，40℃搅拌2天，减压过滤，50℃真空干燥48小时，得到82.5mg本发明的TTP488酒石酸盐晶型1。

实施例27～31制备得到的样品，具有与实施例26的样品具有相同或相似的XRPD图谱、TGA图谱、IR图谱(未示出)，说明实施例27～31样品与实施例26的样品是相同的晶型。

实施例32

称取100mg实施例7制备的本发明的TTP488磷酸盐晶型1，加入3.0mL乙酸乙酯，室温条件下搅拌1天，减压过滤，40℃真空干燥24小时，得到本发明的TTP488磷酸盐晶型2。

其X射线粉末衍射图谱如图20所示。

实施例33

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入1.0mL乙醇，搅拌条件下，将苹果酸溶液(30.2mg苹果酸溶解在0.1mL乙醇中)滴加至TTP488的乙醇溶液中，0℃搅拌2天，减压过滤，40℃真空干燥16小时，得到本发明的TTP488苹果酸盐无定型。

实施例34

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入26.0mL丙酮，搅拌条件下，将琥珀酸溶液(24.4mg琥珀酸溶解在2.0mL丙酮中)滴加至TTP488的丙酮溶液中，室温搅拌5天，减压过滤，25℃真空干燥48小时，得到本发明的TTP488琥珀酸盐无定型。

实施例35

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入2.0mL异丙醇，搅拌条件下，将硫酸溶液(23.4mg浓硫酸溶解在0.2mL异丙醇中)滴加至TTP488的异丙醇溶液中，40℃搅拌2天，减压过滤，10℃真空干燥48小时，得到本发明的TTP488硫酸盐无定型。

实施例36

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入1.0mL丁酮∶甲醇(1∶1)，搅拌条件下，将富马酸溶液(23.8mg富马酸溶解在0.2mL丁酮∶甲醇(1∶1)中)滴加至TTP488的丁酮∶甲醇(1∶1)溶液中，室温搅拌5天，减压过滤，25℃真空干燥24小时，得到本发明的TTP488富马酸盐无定型。

实施例37

称取100mg制备例1制备的TTP488，加入26.0mL丙酮，搅拌条件下，将甲磺酸溶液(23.5mg甲磺酸溶解在2.0mL丙酮中)滴加至TTP488的丙酮溶液中，-10℃搅拌3天，减压过滤，30℃真空干燥16小时，得到本发明的TTP488甲磺酸盐无定型。

实施例38

硬壳胶囊：通过填充传统的两片式硬胶囊，每片含20毫克粉末状活性成分(21mgTTP488盐酸盐晶型1)、30毫克乳糖、10毫克纤维素和1.1毫克硬脂酸镁制备大量的胶囊颗粒。

实施例39-48

硬壳胶囊：将实施例38的TTP488盐酸盐晶型1分别替换为将本申请所述的TTP488磷酸盐晶型1、TTP488马来酸盐晶型1、TTP488柠檬酸盐晶型1、TTP488酒石酸盐晶型1、TTP488磷酸盐晶型2、TTP488苹果酸盐、TTP488琥珀酸盐、TTP488硫酸盐、TTP488富马酸盐和TTP488甲磺酸盐，配方中各种盐型中的游离碱和对甲苯磺酸盐中游离碱的摩尔用量相同，各种盐型中的填充剂和盐型的总量和TTP488盐酸盐晶型1的相同，其他操作同实施例38。

实施例49

软明胶胶囊：在诸如大豆油、棉籽油或橄榄油的可消化油中制备了活性成分混合物通过主动置换泵入熔化的明胶以形成含20毫克活性成分(TTP488盐酸盐晶型1)的软明胶胶囊。胶囊经清洗并干燥。活性成分可以溶解在聚乙二醇、甘油和山梨醇的混合物中以制备可与水混合的药物混合物。

实施例50-59

软明胶胶囊：将实施例49的TTP488盐酸盐晶型1分别替换为将本申请所述的TTP488磷酸盐晶型1、TTP488马来酸盐晶型1、TTP488柠檬酸盐晶型1、TTP488酒石酸盐晶型1、TTP488磷酸盐晶型2、TTP488苹果酸盐、TTP488琥珀酸盐、TTP488硫酸盐、TTP488富马酸盐和TTP488甲磺酸盐，配方中各种盐型中的游离碱和TTP488盐酸盐晶型1中游离碱的摩尔用量相同，各种盐型中的填充剂和盐型的总量和TTP488盐酸盐晶型1的相同，其他操作同实施例49。

实施例60

药片：通过常规工艺制备大量片剂，使得剂量单位是20毫克活性成分(21mgTTP488盐酸盐晶型1)、0.04毫克胶体二氧化硅、1毫克硬脂酸镁、55毫克微晶纤维素、2.05毫克淀粉和19.7毫克乳糖。可以使用适当的水性或非水性包衣以提高适口程度、改善外观和稳定性或延缓吸收。

实施例61-70

药片：将实施例60的TTP488盐酸盐晶型1分别替换为将本申请所述的TTP488磷酸盐晶型1、TTP488马来酸盐晶型1、TTP488柠檬酸盐晶型1、TTP488酒石酸盐晶型1、TTP488磷酸盐晶型2、TTP488苹果酸盐、TTP488琥珀酸盐、TTP488硫酸盐、TTP488富马酸盐和TTP488甲磺酸盐，配方中各种盐型中的游离碱和TTP488盐酸盐晶型1中游离碱的摩尔用量相同，各种盐型中的填充剂和盐型的总量和TTP488盐酸盐晶型1的相同，其他操作同实施例60。

对比例1

取制备例1制备的已知的TTP488、实施例1制备的本发明的盐酸盐晶型1、实施例7制备的本发明的磷酸盐晶型1、实施例13制备的本发明的马来酸盐晶型1、实施例20制备的本发明的柠檬酸盐晶型1和实施例26制备的本发明的酒石酸盐晶型1进行水中溶解度对比实验，具体操作如下：分别取5mg样品于20ml玻璃瓶内，25℃条件下逐步滴加去离子水超声至溶清。计算样品在水中的溶解度。

表1溶解度对比实验数据统计表

由表1可知，与现有技术中的TTP488进行对比，本发明的TTP488盐酸盐晶型1、本发明的TTP488磷酸盐晶型1、本发明的TTP488马来酸盐晶型1、本发明的TTP488柠檬酸盐晶型1和本发明的TTP488酒石酸盐晶型1均具有更高的溶解度，因而可具有更好的生物利用度。

本说明书中所引用的所有专利、专利申请公开、专利申请及非专利出版物，均通过引用以其全文并入本文中。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims (18)

1.结构式如式(I)所示的TTP488盐酸盐晶型1：

其特征在于：所述晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：8.0±0.2°、12.1±0.2°、16.1±0.2°、18.6±0.2°、19.6±0.2°和20.3±0.2°。

2.根据权利要求1所述的TTP488盐酸盐晶型1，其特征在于，所述晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：8.0±0.2°、12.1±0.2°、13.1±0.2°、16.1±0.2°、16.4±0.2°、18.6±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、21.5±0.2°、22.5±0.2°、23.2±0.2°和24.4±0.2°。

3.根据权利要求2所述TTP488盐酸盐晶型1，其特征在于，所述晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：

4.根据权利要求1～3中任一项所述的TTP488盐酸盐晶型1，其特征在于，所述晶型1的傅里叶红外光谱在波数为1503、1482、1245、1226、1174、1063、842、816和797cm^-1处具有特征峰。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的TTP488盐酸盐晶型1的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：分别形成TTP488和盐酸在溶剂中的溶液，混合搅拌，分离干燥所得固体，得到所述TTP488盐酸盐晶型1；所述溶剂选自C₁～C₄醇、C₃～C₄酮、环醚、乙腈或其混合物，所述TTP488和盐酸的摩尔比为1:1～1:2。

6.根据权利要求5所述的TTP488盐酸盐晶型1的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自异丙醇、丙酮、1,4-二氧六环、乙腈或其混合物。

7.根据权利要求5所述的TTP488盐酸盐晶型1的制备方法，其特征在于，所述制备方法的操作温度为-10～50℃。

8.根据权利要求7所述的TTP488盐酸盐晶型1的制备方法，其特征在于，所述制备方法的操作温度为室温。

9.根据权利要求5所述的TTP488盐酸盐晶型1的制备方法，其特征在于，所述搅拌的时间为1～24小时。

10.根据权利要求9所述的TTP488盐酸盐晶型1的制备方法，其特征在于，所述搅拌的时间为1～8小时。

11.根据权利要求5所述的TTP488盐酸盐晶型1的制备方法，其特征在于，所述干燥的温度为10～60℃。

12.根据权利要求11所述的TTP488盐酸盐晶型1的制备方法，其特征在于，所述干燥的温度为10～40℃。

13.根据权利要求5所述的TTP488盐酸盐晶型1的制备方法，其特征在于，所述干燥的时间为10～48小时。

14.根据权利要求13所述的TTP488盐酸盐晶型1的制备方法，其特征在于，所述干燥的时间为10～24小时。

15.根据权利要求5所述的TTP488盐酸盐晶型1的制备方法，其特征在于，所述TTP488在所述溶剂中的浓度为析晶温度下其在所述溶剂中溶解度的0.1～1.2倍。

16.根据权利要求15所述的TTP488盐酸盐晶型1的制备方法，其特征在于，所述TTP488在所述溶剂中的浓度为析晶温度下其在所述溶剂中溶解度的0.5～1倍。

17.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防疾病有效量的权利要求1～16中任一项所述的TTP488盐酸盐晶型1，以及至少一种药学上可接受的载体。

18.权利要求1～16中任一项所述的TTP488盐酸盐晶型1或权利要求17所述药物组合物在治疗和/或预防RAGE介导的和/或与淀粉样蛋白有关的疾病的药物中的用途。

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