CN1805743A - 用作逆转淀粉样变性及其他与之相关疾病的rage拮抗剂 - Google Patents

用作逆转淀粉样变性及其他与之相关疾病的rage拮抗剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1805743A
CN1805743A CNA2004800137916A CN200480013791A CN1805743A CN 1805743 A CN1805743 A CN 1805743A CN A2004800137916 A CNA2004800137916 A CN A2004800137916A CN 200480013791 A CN200480013791 A CN 200480013791A CN 1805743 A CN1805743 A CN 1805743A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkylidene
aryl
alkyl
alkylaryl
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800137916A
Other languages
English (en)
Inventor
阿德南·M·M·米亚利
罗伯特·C·安德鲁斯
简·M·沈
罗伯特·勒特莱因
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
vTv Therapeutics LLC
Original Assignee
Trans Tech Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Trans Tech Pharma Inc filed Critical Trans Tech Pharma Inc
Publication of CN1805743A publication Critical patent/CN1805743A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本发明公开了能够逆转已有淀粉样变性的RAGE拮抗剂化合物。本申请所述RAGE拮抗剂化合物的治疗可用于减小蛋白斑的大小，改善阿尔茨海默氏病晚期患者的认知能力。另外，本申请所述RAGE拮抗剂可以减少蛋白斑形成的出现，从而预防认知能力损失及其他与阿尔茨海默氏病及其他淀粉样蛋白沉积疾病有关的症状。

Description

用作逆转淀粉样变性及其他与之相关疾病的RAGE拮抗剂
相关申请
本申请请求2003年5月20日提交的序列号为60/471,969的美国临时专利申请的优先权，在此全文引入作为参考。
发明领域
本发明涉及能减少淀粉样蛋白斑和逆转淀粉样变性相关症状的治疗剂。更具体而言，本发明包括使用高级糖基化终产物受体(RAGE)的拮抗剂逆转β-淀粉样变性例如阿尔茨海默氏病的症状。
发明背景
含淀粉样蛋白-β(Aβ)肽的老年斑是阿尔茨海默氏病(AD)的一个神经病理学标志。目前在理解Aβ和含Aβ老年斑与AD之间关系上已经进行了大量研究。这其中的大部分工作的重点集中于Aβ的生物合成及其沉淀的影响因素上(Selkoe，Nature 399：A23-31(1999))。所述Aβ肽主要为两种长40个或42个氨基酸的肽，它们是淀粉样蛋白前体(APP)内部蛋白酶解的产物(Checler，Neurochem.，65：1431-1444(1995)；Wang，等，J.Biol.Chen2.，271：31894-31902(1996))。除了含Aβ的老年斑之外，多种神经元细胞骨架的改变也是AD神经病理学的明显特征。这些特征包括含神经纤维缠结的磷酸化-tau和营养缺陷型神经突(游离及存在于神经炎老年斑中)的出现以及神经突触的损失(Selkoe，Neuron，6：487-498(1991)；Galasko et al.，Arch.Neurol.，51：888-895(1994))。这些异常特征是神经元损失的后果还是起因尚在争论之中。不管确切的机理如何，AD发展过程中出现的神经元及神经突触损失导致了认知力的减退(Selkoe，Ann.Rev.Neurosci.，17：489-517(1994))。
早期发病的常染色体显性AD与下列几种基因其中之一的突变直接相关：APP、早老素1(PS1)或早老素2(PS2)(St.George-Hyslop，P.H.，lXle Molecular Genetics of Alzlaeimer′s Disease，New York：RavenPress(1993)；Sherrington et al.，Nature，375：754-760(1995)；Levy-Lahadet al.，Science，269：973-977(1995)；Rogaev et al.，Nature，376：775-778(1995))。此外，几个危险因子基因，这其中最著名的是APOE4等位基因，也会改变晚期出现AD的危险(Wisniewski et al.，Neurosci.Lett.，135：235-238(1992)；Strittmatter et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90：1977-1981(1993))，很明显其他几种基因的突变或多态性也会引发类似的AD表型。
关于是否是Aβ引发了AD还有一些争论。另外，有几个现象表明淀粉样沉淀在在AD中起着重要作用。第一，APP基因的突变孤立存在于感染了家族性AD的家族中(cahrtier-harline et al.，Nature，353：844-846(1991)；Kennedy et al.，Brain，116：309-324(1993))。此外，在时间上淀粉样沉淀的出现先于神经纤维病变的发生(Pappolla et al.，Mol.Chem.Neuropathol.，28：21-34，(1996))。最后，已经查明Aβ具有神经元毒性(Yankner et al.，Science，250：279-282(1990)；Behl et al.，Cell，77：817-827(1992)；Behl et al.，Brain Res.，645：253-264(1994)；和Zhanget al.，Coup.Brochent.Biophys.，106：165-170(1994))。
几个研究小组已经公开了防止淀粉样蛋白斑形成或者降低由于淀粉样蛋白斑形成引起的细胞途径致病活性的方法。例如，美国专利6,221,667和6,472,145描述了可移动离子载体(mobile ionophores)调节APP新陈代谢及随之产生的淀粉样沉淀的用途。美国专利5,840,294描述了磺酸盐及硫酸盐抑制淀粉样沉淀的用途。美国专利5,817,626描述了生物素化的Aβ肽抑制Aβ肽聚集的用途，美国专利6,441,049描述了抑制Aβ与尼古丁乙酰胆碱受体之间相互作用的化合物的用途。此外，美国专利6,323,218描述了抑制Aβ-介导的游离氧生成的药剂的鉴定。美国专利6,274,615描述了褪黑激素抑制或逆转与淀粉样变性-相关病症有关的原纤维或淀粉样沉淀的用途。
目前还没有任何治疗方法能够临床有效地防止或逆转与Aβ病变形成相关症状，例如认知力丧失。尽管对AD的遗传检验可用于预后目的，但是无法提供治愈这种疾病的手段。此外，AD的发病并不总是界限分明的。这可能要持续一段时间，这时候个体并不能感知到已经随之而来的蛋白斑沉淀及相关的认知力的丧失。因此，需要一种方法和组合物来减少淀粉样蛋白斑形成的程度，以及减小AD及其他淀粉样变性疾病患者体内已经形成的蛋白斑。
发明概述
本发明包括用于逆转淀粉样变性以及与此相关病症及疾病的方法及组合物。因此，本发明的实施方案包括使用高级糖基化终产物受体(RAGE)的拮抗剂预防和/或逆转淀粉样变性例如阿尔茨海默氏病的症状。
例如，一个实施方案中，本发明包括一种用于逆转患病个体已经存在的淀粉样变性的组合物，该组合物含有存在于药用载体中的药理学有效量的RAGE拮抗剂，其中药理学有效量RAGE拮抗剂含有足以能减少个体中已有淀粉样蛋白斑的RAGE拮抗剂。
另一个实施方案中，该组合物包括一种能抑制个体淀粉样变性发病和/或发展的组合物，该组合物包括存在于药用载体中的药理学有效量的RAGE拮抗剂，其中药理学有效量拮抗剂其中含有足以减少所述个体体内淀粉样蛋白斑形成的RAGE拮抗剂。
本发明还公开了用于减少淀粉样变性或者防止淀粉样变性发病的方法。另一个实施方案中，本发明包括一种用于逆转患病个体已有的淀粉样变性的方法，该方法包括将存在于药用载体中的药理学有效量的RAGE拮抗剂施用至所述个体，其中药理学有效量拮抗剂其中含有足以能减少所述个体已有淀粉样蛋白斑的RAGE拮抗剂。
另一个实施方案中，本发明包括一种用于抑制个体淀粉样变性发病和/或发展的方法，该方法包括将存在于药用载体中的药理学有效量的RAGE拮抗剂施用至所述个体，其中药理学有效量拮抗剂其中含有足以能减少所述个体淀粉样蛋白斑形成的RAGE拮抗剂。
因此，本发明的一个目的是提供一种用于预防及逆转淀粉样变性相关症状的方法及组合物，例如阿尔茨海默氏病。当然，本发明还有其他的特点，这些特点将在下文中描述。应该理解的是本发明不限于下文描述及附图中给出的具体应用。本发明还有其他的实施方案，可以多种方式实施或实现。
附图说明
图1图示了本发明实施方案中RAGE拮抗剂化合物实例A及实例B对晚期阿尔茨海默氏病(AD)APP小鼠模型体内β淀粉样蛋白(Aβ)沉积的影响情况。图A显示的是各实验组的结果，图B显示的是各动物个体的结果。从12月龄(12m)开始持续至15月龄(15m)止，施用盐水介质或溶于盐水的RAGE拮抗剂。通过腹膜内注射(i.p.)或口服(p.o.)指示的5mg/kg/日-20mg/kg/日剂量，施用所述RAGE拮抗剂化合物。在15月龄(试验开始后的90天)处死动物，通过免疫组织化学处理测定淀粉样蛋白的荷载量。所述15m对照意指给小鼠注射100μl盐水/小鼠/日，所述12m对照意指使用12月龄AAP小鼠作为试验的零时间点。与介质对照相比，所有组均p＜001。
图2图示的是在本发明实施方案中，RAGE拮抗剂化合物实例B、实例C和实例D对阿尔茨海默氏病(AD)早期APP小鼠模型Aβ蛋白沉积的影响。图A图示的是每一试验组的结果，图B图示的是每一个体动物的结果。从6月龄开始持续至9月龄止共90天，腹膜内(i.p.)注射5mg/kg/日量的指示化合物施用介质(盐水)或RAGE拮抗剂。在试验后的第90天处死动物，处理后测定淀粉样蛋白的荷载量。与介质对照相比，所有的化合物组均p＜0.001。
图3图示的是本发明的一个实施方案中，RAGE拮抗剂化合物实例A和实例B对建立的晚期AD小鼠认知力的影响，认知力采用小鼠发现Morris水迷宫中隐藏平台等待时间的测量结果。所用小鼠与图1所述用于测定淀粉样蛋白荷载量的小鼠相同；处死前测量认知功能，与介质对照组相比，所有化合物组均为p＜0.001。
图4图示的是本发明一个实施方案中，RAGE拮抗剂化合物实例B、实例C和实例D对早期AD小鼠认知力的影响，认知力采用小鼠发现Morris水迷宫中隐藏平台等待时间的测量结果。图4A图示的是每一试验组的结果，图4B图示的是每一单个动物的结果。所用小鼠与图2所述用于测定淀粉样蛋白荷载量的小鼠相同；处死前测量认知功能。与介质对照组相比，所有化合物组均为p＜0.001。
发明详述
本发明包括逆转淀粉样蛋白斑沉淀及逆转淀粉样变性相关症状的方法及组合物。另外，本发明包括抑制淀粉样蛋白斑沉淀及与过量淀粉样蛋白斑形成相关的症状的方法及组合物。例如，本发明所述方法及组合物能够抑制淀粉样蛋白-β(Aβ)蛋白斑形成，减小已有Aβ蛋白斑的大小，以及逆转阿尔茨海默氏病相关症状。
一个实施方案中，本发明包括一种能逆转患病个体已有淀粉样蛋白斑的组合物，该组合物包括于药用载体中的药理学有效量的RAGE拮抗剂，其中药理学有效量拮抗剂其中含有足以能减少所述个体已有淀粉样蛋白斑的RAGE拮抗剂。一个实施方案中，药理学有效量RAGE拮抗剂能逆转淀粉样变性相关症状。
一个实施方案中，所述个体患有异常淀粉状蛋白堆积的疾病。例如，所述淀粉样蛋白斑包括淀粉样蛋白-β(Aβ)斑。一个实施方案中，所述个体大脑中的蛋白斑至少部分地减少。例如，所述淀粉样变性可以引发阿尔茨海默氏病(AD)。因此，一个实施方案中，淀粉样变性相关症状的逆转与认知力的提高有关。
或者和/或另外，所述淀粉样变性与系统淀粉样蛋白沉淀有关。因此，一个实施方案中，所述淀粉样变性包括淀粉样蛋白-轻链淀粉样变性(AL淀粉样变性)或淀粉样蛋白-相关淀粉样变性(AA淀粉样变性)。
因此，本发明包括RAGE受体拮抗剂在减少患淀粉样变性个体体内已有淀粉样蛋白斑中的用途。一个实施方案中，所述拮抗剂与RAGE高特异性结合。所述用于逆转淀粉样变性及减小已有蛋白斑大小的RAGE拮抗剂可以包括各种各样的化学结构。一个实施方案中，所述RAGE拮抗剂包括一种分子量小于1000Da的有机化合物。例如，所述RAGE拮抗剂包括通式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物，例如本申请所述的实例A、实例B、实例C或实例D中所述。
或者，所述RAGE拮抗剂可以包括一种多肽或肽模拟物。现已发现：某些RAGE片段能够通过竞争AGEs及其他RAGE配体，拮抗所述受体的生物学功能。因此，一个实施方案中，用于逆转蛋白斑形成的所述RAGE拮抗剂包括高级糖基化终产物(sRAGE)的天然存在的可溶性受体或或其片段(Neeper et al.，1992)。另一个实施方案中，用于逆转蛋白斑形成的所述RAGE拮抗剂包括RAGE的120个氨基酸的V-结构域(Neeper et al.，(1992)或其片段。一个实施方案中，所述sRAGE或其片段可以连接于一种免疫球蛋白或免疫球蛋白片段。在本申请中，sRAGE的“片段”或所述V-结构域的长度至少5个氨基酸，优选多于15个氨基酸，但是小于所述多肽的全长。因此，所述RAGE拮抗剂可以包括sRAGE、RAGE的V-结构域、sRAGE或所述V-结构域的片段、或其含保守性取代的功能等效物，其中保守性取代是指不改变所述肽生物活性的氨基酸取代。另一个实施方案中，所述RAGE拮抗剂包括抗-RAGE抗体或其片段。
本发明提供了满足所述受试者所需RAGE拮抗剂的个性化剂量的用途。因此，一个实施方案中，药理学有效量RAGE拮抗剂包括0.01-500mg/kg每日。其他实施方案中，药理学有效量包括0.1-200mg/kg每日量的RAGE拮抗剂。替代的实施方案中，药理学有效量包括1-100mg/kg每日，或约5-约20mg/kg每日的剂量范围。
可以使用多种方法施用本发明所述的逆蛋白斑组合物及化合物。一个实施方案中，所述含RAGE拮抗剂的组合物采用局部施用的方式。一个实施方案中，所述含RAGE拮抗剂的组合物通过腹膜内途径施用。另一个实施方案中，所述RAGE拮抗剂通过静脉内施用。或者，所述RAGE拮抗剂可以口服。其他实施方案中，所述RAGE拮抗剂通过皮下或者透皮途径施用。
本发明所述化合物治疗的疾病对多面(multi-faceted)治疗有很好的应答。因此，一个实施方案中，用于减少已有淀粉样蛋白斑的所述组合物包括第二治疗剂。所述第二治疗剂包括能有效治疗Aβ淀粉样变性的化合物。例如，所述第二治疗剂可以包括胆碱酯酶抑制剂、安定药、抗抑郁药或抗惊厥药。
或者和/或另外，所述第二治疗剂可以包括能有效治疗淀粉样蛋白轻链(AL)淀粉样变性的化合物。在范例性实施方案中，所述第二治疗剂可以包括烷基化剂、抗生素、代谢拮抗剂、植物碱、激素、或者生物反应调节剂例如干扰素或白细胞介素。
第二治疗剂还包括能有效治疗淀粉样蛋白-相关(AA)淀粉样变性的化合物。因此，所述第二治疗剂还包括止痛药、非类固醇类抗炎药(NSAID)、缓解疾病的抗风湿性药物(DMARD)或生物反应调节剂。
另一个实施方案中，本发明包括一种能抑制个体淀粉样变性发病和/或发展的组合物，该组合物包括存在于药用载体中的药理学有效量的RAGE拮抗剂，其中药理学有效量拮抗剂含有足以减少所述个体体内淀粉样蛋白斑形成的RAGE拮抗剂。一个实施方案中，药理学有效量RAGE拮抗剂能抑制淀粉样变性相关症状。
所述个体患有异常淀粉状蛋白堆积的疾病或者处于发展该病风险之中。例如，一个实施方案中，所述淀粉样蛋白斑可包括淀粉样蛋白-β(Aβ)蛋白斑。一个实施方案中，蛋白斑形成的抑制发生于，或者至少部分发生于个体的大脑内。例如，在一个实施方案中，所述淀粉样变性可以引发阿尔茨海默氏病(AD)，淀粉样变性相关症状的抑制与认知力的提高有关。
或者和/或另外，所述淀粉样变性与系统淀粉样蛋白沉淀有关。因此，一个实施方案中，所述淀粉样变性包括淀粉样蛋白-轻链淀粉样变性(AL淀粉样变性)或淀粉样蛋白-相关淀粉样变性(AA淀粉样变性)。
因此，本发明提供了RAGE受体的拮抗剂作为药剂，抑制淀粉样蛋白斑形成的发生和/或进程。所述RAGE拮抗剂包括小分子量(例如，＜1000分子量)有机化合物。例如：一个实施方案中，RAGE拮抗剂包括通式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物，例如本申请所述的实例A、实例B、实例C或实例D。或者，所述RAGE拮抗剂可以包括一种肽模拟物。
RAGE拮抗剂抑制淀粉样蛋白斑形成的剂量随所述受试者个体的不同而不同。因此，一个实施方案中，药理学有效量包括0.01-500mg/kg每日剂量的RAGE拮抗剂。替代的实施方案中，药理学有效量包括RAGE拮抗剂的剂量为0.1-200mg/kg每日，或1-100mg/kg每日，或约5-约20mg/kg每日。
可以用许多方法施用本发明所述RAGE拮抗剂抑制蛋白斑的形成。一个实施方案中，药理学有效量所述RAGE拮抗剂是通过局部途径施用的。其他实施方案中，药理学有效量的所述RAGE拮抗剂通过腹膜内或静脉内途径施用。或者，所述RAGE拮抗剂可以口服。其他实施方案中，所述RAGE拮抗剂通过皮下或者透皮途径施用。
本发明所述化合物治疗的疾病对多面治疗有很好的应答。因此，一个实施方案中，用于抑制淀粉样蛋白斑形成的所述组合物含有第二治疗剂。
一个实施方案中，所述第二治疗剂包括能有效治疗Aβ淀粉样变性的化合物。因此，所述第二治疗剂可以包括胆碱酯酶抑制剂、安定药、抗抑郁药或抗惊厥药。
或者和/或另外，所述第二治疗剂可以包括能有效治疗淀粉样蛋白轻链(AL)淀粉样变性的化合物。因此，在该实施方案中，所述第二治疗剂可以包括烷基化剂、抗生素、代谢拮抗剂、植物碱、激素、或者生物反应调节剂例如干扰素或白细胞介素。
另一实施方案中，所述第二治疗剂还包括能有效治疗淀粉样蛋白-相关(AA)淀粉样变性的化合物。例如，所述第二治疗剂包括止痛药、非类固醇类抗炎药(NSAID)、缓解疾病的抗风湿性药物(DMARD)或生物反应调节剂。
本发明还包括用于预防或逆转个体与淀粉样变性有关症状的方法。因此，另一个实施方案中，本发明包括一种用于逆转患病个体淀粉样变性的方法，该方法包括将存在于药用载体中的药理学有效量的RAGE拮抗剂施用至所述个体，其中药理学有效量的RAGE拮抗剂能减少所述个体已有的淀粉样蛋白斑。一个实施方案中，药理学有效量RAGE拮抗剂能逆转淀粉样变性相关的症状。所述个体可患有异常淀粉样蛋白堆积的疾病。一个实施方案中，所述淀粉样蛋白斑包括淀粉样蛋白-β(Aβ)斑。一个实施方案中，所述蛋白斑的减少发生在或者至少部分地发生在个体的大脑内。例如，一个实施方案中，所述淀粉样变性能引发阿尔茨海默氏病(AD)，淀粉样变性相关症状的逆转与认知力的提高有关。
或者和/或另外，所述淀粉样变性与系统淀粉样蛋白沉淀有关。因此，一个实施方案中，所述淀粉样变性包括淀粉样蛋白-轻链淀粉样变性(AL淀粉样变性)或淀粉样蛋白-相关淀粉样变性(AA淀粉样变性)。
用于逆转淀粉样变性的所述RAGE拮抗剂可以包括多种化学结构。一个实施方案中，所述RAGE拮抗剂包括小分子量(即，＜1000分子量)有机化合物。例如：一个实施方案中，所述RAGE拮抗剂包括通式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物，例如本申请所述的实例A、实例B、实例C或实例D。
或者，所述RAGE拮抗剂可以包括一种多肽或肽模拟物。另一实施方案中，用于逆转淀粉样变性的所述RAGE拮抗剂包括sRAGE、RAGE的V-结构域、sRAGE或V-结构域的片段、或其含保守性取代的功能等效物。一个实施方案中，所述sRAGE或其片段连接于一种免疫球蛋白片段。另一个实施方案中，所述RAGE拮抗剂包括抗-RAGE抗体或其片段。
一个实施方案中，RAGE拮抗剂的剂量采用满足个体所需的个性化剂量。因此，一个实施方案中，药理学有效量包括0.01-500mg/kg每日剂量的RAGE拮抗剂。替代的实施方案中，药理学有效量包括0.1-200mg/kg每日，或1-100mg/kg每日，或约5-约20mg/kg每日的RAGE拮抗剂的剂量范围。
可以使用多种方法施用本发明所述的逆蛋白斑组合物及化合物。一个实施方案中，所述含药理学有效量RAGE拮抗剂的组合物采用局部施用的方式。一个实施方案中，所述含药理学有效量RAGE拮抗剂的组合物通过腹膜内或静脉内途径施用。或者，所述RAGE拮抗剂可以口服施用。其他实施方案中，所述RAGE拮抗剂通过皮下或者透皮途径施用。
本发明所述方法治疗的疾病对多面治疗有很好的应答。因此，用于逆转已有淀粉样蛋白斑的本发明所述组合物含有第二治疗剂。
一个实施方案中，所述第二治疗剂包括能有效治疗Aβ淀粉样变性的化合物。因此，所述第二治疗剂可以包括胆碱酯酶抑制剂、安定药、抗抑郁药或抗惊厥药。
或者和/或另外，所述第二治疗剂可以包括能有效治疗淀粉样蛋白轻链(AL)淀粉样变性的化合物。因此，所述第二治疗剂可以包括烷基化剂、抗生素、代谢拮抗剂、植物碱、激素、或者生物反应调节剂例如干扰素或白细胞介素。
另一个实施方案中，所述第二治疗剂还包括能有效治疗淀粉样蛋白-相关(AA)淀粉样变性的化合物。因此，所述第二治疗剂包括止痛药、非类固醇类抗炎药(NSAID)、缓解疾病的抗风湿性药物(DMARD)或生物反应调节剂。
另一个实施方案中，本发明包括用于抑制个体淀粉样变性发病和/或发展的方法，该方法包括将存在于药用载体中的药理学有效量的RAGE拮抗剂施用至所述个体，其中药理学有效量RAGE拮抗剂含有足以能减少所述个体体内淀粉样蛋白斑形成的RAGE拮抗剂。一个实施方案中，药理学有效量拮抗剂能抑制淀粉样变性相关的症状。
本发明所述方法治疗的个体可患有异常淀粉状蛋白堆积的疾病或者处于患该病风险之中。一个实施方案中，所述淀粉样蛋白斑包括淀粉样蛋白-β(Aβ)斑。一个实施方案中，蛋白斑的减少发生或者至少部分地发生在个体的大脑中。例如，一个实施方案中，所述淀粉样变性引发阿尔茨海默氏病(AD)，淀粉样变性相关症状的抑制与认知力的提高有关。
或者和/或另外，所述淀粉样变性与系统淀粉样蛋白沉淀有关。因此，一个实施方案中，所述淀粉样变性包括淀粉样蛋白-轻链淀粉样变性(AL淀粉样变性)或淀粉样蛋白-相关淀粉样变性(AA淀粉样变性)。
用于抑制蛋白斑形成所述RAGE拮抗剂可以包括多种化学结构。一个实施方案中，能抑制蛋白斑形成的所述RAGE拮抗剂包括小分子量(即，＜1000分子量)有机化合物。例如：一个实施方案中，所述RAGE拮抗剂包括通式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物，例如本申请所述的实例A、实例B、实例C或实例D。或者，所述RAGE拮抗剂可以包括一种多肽或肽模拟物。
RAGE拮抗剂用于抑制淀粉样蛋白斑形成的剂量随所述受试者个体的不同而不同。因此，药理学有效量的RAGE拮抗剂包括0.01-500mg/kg每日的剂量范围。另一实施方案中，药理学有效量包括0.1-200mg/kg每日，1-100mg/kg每日，或约5-约20mg/kg每日的RAGE拮抗剂剂量范围。
可以使用多种方法施用本发明所述用于抑制淀粉样变性及蛋白斑形成的组合物及化合物。一个实施方案中，所述含药理学有效量RAGE拮抗剂的组合物采用局部施用的方式。另一个实施方案中，所述RAGE拮抗剂通过腹膜内或静脉内途径施用。或者，所述RAGE拮抗剂可以口服施用。其他实施方案中，所述RAGE拮抗剂通过皮下或者透皮途径施用。
本发明所述方法治疗的疾病对多面治疗有很好的应答。因此，用于抑制淀粉样蛋白斑形成和淀粉样变性的本发明所述组合物含有第二治疗剂。
一个实施方案中，所述第二治疗剂包括能有效治疗Aβ淀粉样变性的化合物。例如，所述第二治疗剂可以包括胆碱酯酶抑制剂、安定药、抗抑郁药或抗惊厥药。
或者和/或另外，所述第二治疗剂包括能有效治疗淀粉样蛋白轻链(AL)淀粉样变性的化合物。该实施方案中，所述第二治疗剂可以包括烷基化剂、抗生素、代谢拮抗剂、植物碱、激素、或者生物反应调节剂例如干扰素或白细胞介素。
另一个实施方案中，所述第二治疗剂还包括能有效治疗淀粉样蛋白-相关(AA)淀粉样变性的化合物。因此，所述第二治疗剂包括止痛药、非类固醇类抗炎药(NSAID)、缓解疾病的抗风湿性药物(DMARD)或生物反应调节剂。
如上所述，本发明的实施方案包括使用小分子量的有机RAGE拮抗剂抑制Aβ蛋白斑形成以及减小已有Aβ蛋白斑的大小。小分子量的有机RAGE拮抗剂可包括分子量小于1,000道尔顿(Da)的有机化合物。小分子量有机化合物包括RAGE拮抗剂，例如，下列文献中所述的低分子化合物：2001年3月5日提交的序列号为09/799,317的美国专利申请(美国专利申请公开号为US 2002/0006957)；2002年3月5日提交的序列号为No.10/091,609的美国专利申请(美国专利申请公开号为US 2003/0032663)；2002年3月5日提交的序列号为No.10/091,759的美国专利申请(美国专利申请公开号为US 2002/0193432)；以及2003年3月5日提交的序列号为No.：10/382,203的美国专利申请(美国专利申请公开号为US 2004/0082542)；所有这些文献在此全文引入作为参考。
例如，本申请所述的小分子量RAGE拮抗剂，实例A、实例B、实例C和实例D，能抑制淀粉样蛋白斑的形成，减小已有蛋白斑的大小以及高级淀粉样蛋白沉积伴随的行为异常影响。研究发现本申请所述的化合物实例A、实例B、实例C和实例D能阻止已知配体与RAGE的结合。因此，在测定配体S-100b与RAGE特异性结合的试验中，实例A抑制结合的IC50为约1μM，实例B、实例C及实例D抑制配体与RAGE结合的IC50都小于1μM。IC50是指所检测目的生物效应的50％总抑制时的药剂浓度，例如，已知配体与RAGE结合的50％被抑制。
因此，一个实施方案中，本发明提供了通式(I)所示用于抑制淀粉样蛋白斑形成和/或减少已有蛋白斑大小的吡咯化合物：
Figure A20048001379100431
在通式(I)所示的化合物中：
R1包括-氢，-芳基，-杂芳基，-环烷基，-杂环基，-烷基，-烯基，-炔基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-杂芳基，-亚烷基-杂环基，-亚烷基-环烷基，-稠合环烷基芳基，-稠合环烷基杂芳基，-稠合杂环基芳基，-稠合杂环基杂芳基，-亚烷基-稠合环烷基芳基，-亚烷基-稠合环烷基杂芳基，-亚烷基-稠合杂环基芳基，-亚烷基-稠合杂环基杂芳基，或-G1-G2-G3-R5
其中
G1和G3独立地包括亚烷基，链烯基，亚烯基，亚炔基，环亚烷基，亚杂环基(亚杂环基基)，亚芳基，杂亚芳基，(芳基)亚烷基，(杂芳基)亚烷基，(芳基)亚烯基，(杂芳基)亚烯基，或直接键；
G2包括-O-，-S-，-S(O)-，-N(R6)-，-S(O)2-，-C(O)-，-O-C(O)-，-C(O)-O-，-C(O)N(R6)-，-N(R6)C(O)-，-S(O2)N(R6)-，N(R6)S(O2)-，-O-亚烷基-C(O)-，-(O)C-亚烷基-O-，-O-亚烷基-，-亚烷基-O-，亚烷基，亚烯基，亚炔基，环亚烷基，亚杂环基基，亚芳基，杂亚芳基，稠合环烷基亚芳基，稠合环烷基杂亚芳基，稠合杂环基亚芳基，稠合杂环基杂亚芳基，或一种直接键，其中R6包括氢，芳基，烷基，-亚烷基-芳基，烷氧基，或者-亚烷基-氧-芳基；
R5包括氢，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，烷基，烯基，炔基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-杂芳基，-亚烷基-杂环基，-亚烷基-环烷基，稠合环烷基芳基，稠合环烷基杂芳基，稠合杂环基芳基，稠合杂环基杂芳基，-亚烷基-稠合环烷基芳基，-亚烷基-稠合环烷基杂芳基，-亚烷基-稠合杂环基芳基，或-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；
A1包括O，S，或-N(R2)-；
其中
所述R2包括
a)-H；
b)-芳基；
c)-杂芳基；
d)-环烷基；
e)杂环基；
f)-烷基；
g)-链烯基；
h)-炔基；
i)-亚烷基-芳基；
j)-亚烷基-杂芳基；
k)-亚烷基-杂环基；
l)-亚烷基-环烷基；
m)-稠合环烷基芳基；
n)-稠合环烷基杂芳基；
o)-稠合杂环基芳基；
p)-稠合杂环基杂芳基；
q)-亚烷基-稠合环烷基芳基；
r)-亚烷基-稠合环烷基杂芳基；
s)-亚烷基-稠合杂环基芳基；
t)-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；或
u)下列通式所示基团
其中
A3包括芳基或杂芳基；
L1及L2独立地包括亚烷基或亚烯基；
以及L3包括直接键，亚烷基，-O-，-S-，-S(O2)-，-C(O)-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-NHSO2NH-，
Figure A20048001379100452
Figure A20048001379100453
或
其中R30，R31，和R32独立地包括氢，芳基，杂芳基，烷基，亚烷基-芳基，或-亚烷基-杂芳基；
R3及R4独立地包括
a)-氢，
b)-卤素，
c)-羟基，
d)-氰基，
e)-氨基甲酰基，
f)-羧基，
g)-芳基，
h)-杂芳基，
i)-环烷基，
j)-杂环基，
k)-烷基，
l)-链烯基，
m)-炔基，
n)-亚烷基-芳基，
o)-亚烷基-杂芳基，
p)-亚烷基-杂环基，
q)-亚烷基-环烷基，
r)-稠合环烷基芳基，
s)-稠合环烷基杂芳基，
t)稠合杂环基芳基，
u)稠合杂环基杂芳基，
v)-亚烷基-稠合环烷基芳基，
w)-亚烷基-稠合环烷基杂芳基，
x)-亚烷基-稠合杂环基芳基，
y)-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；
z)-C(O)-O-烷基；
aa)-C(O)-O-亚烷基-芳基；
bb)-C(O)-NH-烷基；
cc)-C(O)-NH-亚烷基-芳基；
dd)-SO2-烷基；
ee)-SO2-亚烷基-芳基；
ff)-SO2-芳基；
gg)-SO2-NH-烷基；
hh)-SO2-NH-亚烷基-芳基；
ii)-C(O)-烷基；
jj)-C(O)-亚烷基-芳基；
kk)-G4-G5-G6-R7；
ll)-Y1-烷基；
mm)-Y1-芳基；
nn)-Y1-杂芳基；
oo)-Y1-亚烷基-芳基；
pp)-Y1-亚烷基-杂芳基；
qq)-Y1-亚烷基-NR9R10；或
rr)-Y1-亚烷基-W1-R11；
其中G4和G6独立地包括亚烷基，亚烯基，亚炔基，环亚烷基，亚杂环基基，亚芳基，杂亚芳基，(芳基)亚烷基，(杂芳基)亚烷基，(芳基)亚烯基，(杂芳基)亚烯基，或者一个直接键；
G5包括-O-，-S-，-N(R8)-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，-O-C(O)-，-C(O)-O-，-C(O)N(R8)-，N(R8)C(O)-，-S(O2)N(R8)-，N(R8)S(O2)-，-O-亚烷基-C(O)，-(O)C-亚烷基-O-，-O-亚烷基-，-亚烷基-O-，亚烷基，亚烯基，亚炔基，环亚烷基，亚杂环基，亚芳基，杂亚芳基，稠合环烷基亚芳基，稠合环烷基杂亚芳基，稠合杂环基亚芳基，稠合杂环基杂亚芳基，或者一个直接键，其中R8包括-氢，-芳基，-烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-O-芳基；
R7包括氢，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，烷基，链烯基，炔基，亚烷基-芳基，-亚烷基-杂芳基，-亚烷基-杂环基，-亚烷基-环烷基，稠合环烷基芳基，稠合环烷基杂芳基，稠合杂环基芳基，稠合杂环基杂芳基，亚烷基-稠合环烷基芳基，-亚烷基-稠合环烷基杂芳基，-亚烷基-稠合杂环基芳基，或-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；
Y1和W1独立地包括-CH2-，-O-，-N(H)，-S-，SO2-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-NHSO2NH-，-O-CO-，
或
Figure A20048001379100482
其中R12和R13独立地包括芳基，烷基，-亚烷基-芳基，烷氧基，或-亚烷基-O-芳基；以及
R9，R10和R11独立地包括芳基，杂芳基，烷基，-亚烷基-杂芳基，或-亚烷基-芳基；以及R9和R10可以一起形成一个键合于氮原子的通式为-(CH2)o-X1-(CH2)p-的环，其中R9和R10连接在该氮原子上，
其中o和p独立地为1、2、3或4；以及
X1包括一个直接键，-CH2-，-O-，-S-，-S(O2)-，-C(O)-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-NHSO2NH-，
或
Figure A20048001379100485
其中R14和R15各自独立地为氢，芳基，杂芳基，烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-杂芳基；
其中
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14和R15中的芳基和/或烷基可以任选地被取代基团取代1-4次，其中所述的取代基团或被取代的基团是指包括下列基团在内的基团：
a)-H，
b)-卤素，
c)-羟基，
d)-氰基，
e)-氨基甲酰基，
f)-羧基，
g)-Y2-烷基；
h)-Y2-芳基；
i)-Y2-杂芳基；
j)-Y2-亚烷基-杂芳基芳基；
k)-Y2-亚烷基-芳基；
l)-Y2-亚烷基-W2-R18；
m)-Y3-Y4-NR23R24，
n)-Y3-Y4-NH-C(＝NR25)NR23R24，
o)-Y3-Y4-C(＝NR25)NR23R24，或
p)-Y3-Y4-Y5-A2，
其中Y2和W2独立地包括-CH2-，-O-，-N(H)，-S-，SO2-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，NHSO2NH-，-O-S(O)2-，-O-CO-，
或
其中：
R19和R20独立地包括氢，芳基，烷基，-亚烷基-芳基，烷氧基，或-亚烷基-O-芳基；以及
R18包括芳基，烷基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-杂芳基，和-亚烷基-O-芳基；
Y3和Y5独立地包括一个直接键，-CH2-，-O-，-N(H)，-S-，SO2-，-C(O)-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-NHSO2NH-，-O-CO-，
Figure A20048001379100493
或
其中R27和R26独立地包括芳基，烷基，-亚烷基-芳基，烷氧基，或-烷基-O-芳基；
Y4包括
a)-亚烷基，
b)-亚烯基，
c)-亚炔基，
d)-亚芳基，
e)-杂亚芳基，
f)-环亚烷基，
g)-亚杂环基；
h)-亚烷基-亚芳基；
i)-亚烷基-杂亚芳基；
j)-亚烷基-环亚烷基；
k)-亚烷基-亚杂环基；
l)-亚芳基-亚烷基；
m)-杂亚芳基-亚烷基；
n)-环亚烷基-亚烷基；
o)-亚杂环基-亚烷基；
p)-O-；
q)-S-；
r)-S(O2)-；或
s)-S(O)-；
其中所述亚烷基可以任选含有一个或多个O，S，S(O)，或SO2原子；
A2包括
a)杂环基，稠合芳基杂环基，或稠合杂芳基杂环基，含有至少1个碱性氮原子，
b)-咪唑基，或
c)-吡啶基；以及
R23，R24，和R25独立地包括氢，芳基，杂芳基，-亚烷基-杂芳基，烷基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-O-芳基，或-亚烷基-O-杂芳基；和R23和R24可以一起形成一个键合于氮原子的通式为-(CH2)-X3-(CH2)t-的环，其中R23和R24连接在该氮原子上，
其中
s和t各自独立地为1、2、3或4；
X3包括一个直接键，-CH2-，-O-，-S-，-S(O2)-，-C(O)-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-NHSO2NH-，
Figure A20048001379100511
和
其中R28和R29独立地包括氢，芳基，杂芳基，烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-杂芳基；
其中
要么
R1、R2、R3和R4中的至少一个被下列通式所示基团中的至少一个所取代：-Y3-Y4-NR23R24，-Y3-Y4-NH-C(＝NR25)NR23R24，-Y3-Y4-C(＝NR25)NR23R24，或-Y3-Y4-Y5-A2，前提条件是R23、R24和R25中不超过1个可以含有芳基或杂芳基；
或者
R2为下列通式所示基团
Figure A20048001379100514
和
其中
R3和R4，R3和R2，或者R1和R2其中之一与其所键合的原子的一起可以一起形成，芳基，杂芳基，稠合芳基环烷基，稠合芳基杂环基，稠合杂芳基环烷基，或稠合杂芳基杂环基环系，
其中
所述的环系或者R1、R2、R3或R4被至少一个下列通式所示基团所取代：
a)-Y5-Y6-NR33R34；
b)-Y5-Y6-NH-C(＝NR35)NR33R34；
c)-Y5-Y6-C(＝NR35)NR33R34；或
d)-Y5-Y6-Y7-A4；
其中Y5和Y7独立地包括一个直接键，-CH2-，-O-，-N(H)，-S-，SO2-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-NHSO2NH-，-O-CO-，
或
其中R36和R37独立地包括芳基，烷基，-亚烷基-芳基，烷氧基，或-烷基-O-芳基；
Y6包括
a)-亚烷基，
b)-亚烯基，
c)-亚炔基，
d)-亚芳基，
e)-杂亚芳基，
f)-环亚烷基，
g)-亚杂环基；
h)-亚烷基-亚芳基；
i)-亚烷基-杂亚芳基；
j)-亚烷基-环亚烷基；
k)-亚烷基-亚杂环基；
l)-亚芳基-亚烷基；
m)-杂亚芳基-亚烷基；
n)-环亚烷基-亚烷基；
o)-亚杂环基-亚烷基；
p)-O-；
q)-S-；
r)-S(O2)-；或
s)-S(O)-；
其中所述亚烷基可以任选含有一个或多个O，S，S(O)，或SO2原子；A4包括
a)杂环基，稠合芳基杂环基，或稠合杂芳基杂环基，含有至少1个碱性氮原子；
b)-咪唑基；或
c)-吡啶基；和
R33，R34和R35独立地包括氢，芳基，杂芳基，烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-O-芳基；前提是R33、R34和R35中不会有两个同时为芳基和/或杂芳基；和R33和R34可以一起形成一个键合于氮原子的通式为-(CH2)u-X4-(CH2)v-的环，其中R33和R34连接在该氮原子上，
其中
u和v各自独立地为1，2，3，或4；
X4包括一个直接键，-CH2-，-O-，-S-，-S(O2)-，-C(O)-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-NHSO2NH-，
Figure A20048001379100532
或
其中R36和R37独立地包括氢，芳基，杂芳基，烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-杂芳基；其中所述环系任选被含有下列基团的取代基所取代：
a)-H；
b)-卤素；
c)-羟基；
d)-氰基；
e)-氨基甲酰基；
f)-羧基；
g)-Y8-烷基；
h)-Y8-芳基；
i)-Y8-杂芳基；
j)-Y8-亚烷基-芳基；
k)Y8-亚烷基-杂芳基；
l)-Y8-亚烷基-NR38R39；或
m)-Y8-亚烷基-W3-R40；
其中
Y8和W3独立地包括-CH2-，-O-，-N(H)，-S-，SO2-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-NHSO2NH-，-O-CO-，
和
其中R41和R42独立地包括芳基，烷基，-亚烷基-芳基，烷氧基，或-烷基-O-芳基；和
R38，R39，和R40独立地包括氢，芳基，烷基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-杂芳基，和-亚烷基-O-芳基；和R98和R99可以一起形成一个键合于氮原子的通式为-(CH2)w-X7-(CH2)x-的环，其中R98和R39连接在该氮原子上，其中
w和x各自独地为1、2、3或4；
X7包括一个直接键，-CH2-，-O-，-S-，-S(O2)-，-C(O)-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-NHSO2NH-，
或
Figure A20048001379100553
其中R43和R44独立地包括氢，芳基，杂芳基，烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-杂芳基；或其药用盐。通式I所示化合物包括实例A，实例B，实例C，和实例D，如本申请所述。
另一个实施方案中，所述小分子RAGE拮抗剂包括通式II的苯并咪唑化合物。
Figure A20048001379100554
在通式(II)所示的化合物中：
m是0-3的整数；
n是0-3的整数；
R1包括芳基；R2包括
a)下列通式所示基团：-N(R9R10)，-NHC(O)R9，或-NHC(O)OR9；
b)下列通式所示基团：-OR9；
c)下列通式所示基团：-SR9，-SOR9，-SO2R9，-SO2NHR9，或-SO2N(R9R10)；
其中R9和R10独立地包括1)-H；
2)-芳基；
3)含下列基团的基团：
a)-C1-6烷基；
b)-C1-6烷基芳基；
d)-芳基；
e)-C1-6烷基；或C1-6烷基芳基；
R3和R4独立地包括
a)H；
b)-芳基；
c)C1-6烷基；
d)-C1-6烷基芳基；或
e)-C1-6烷氧芳基；
R5，R6，R7，和R8独立地包括
a)-H；
b)-C1-6烷基；
c)-芳基；
d)-C1-6烷基芳基；
e)-C(O)-O-C1-6烷基；
f)-C(O)-O-C1-6烷基芳基；
g)-C(O)-NH-C1-6烷基；
h)-C(O)-NH-C1-6烷基芳基；
i)-SO2-C1-6烷基；
j)-SO2-C1-6烷基芳基；
k)-SO2-芳基；
l)-SO2-NH-C1-6烷基；
m)-SO2-NH-C1-6烷基芳基；
n)-C(O)-C1-6烷基；
o)-C(O)-C1-6烷基芳基；
p)-Y-C1-6烷基；
q)-Y-芳基；
r)-Y-C1-6烷基芳基；
s)-Y-C1-6亚烷基-NR13R14；或
t)-Y-C1-6亚烷基-W-R15；
其中Y和W独立地包括-CH2-，-O-，-N(H)-，-S-，SO2-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-NHSO2NH-，-O-CO-，
或
R16和R17独立地包括芳基，C1-C6烷基，C1-C6烷基芳基，C1-C6烷氧基，或C1-C6烷氧芳基；
R15独立地包括芳基，C1-C6烷基，或C1-C6烷基芳基；或
u)卤素，羟基，氰基，氨基甲酰基，或羧基；
R11，R12，R13，和R14独立地包括氢，芳基，C1-C6烷基，C1-C6烷基芳基，C1-C6烷氧基，或C1-C6烷氧芳基；
R13和R14可以一起形成一个键合于氮原子的通式为-(CH2)o-X-(CH2)p-的环，其中R13和R14连接在该氮原子上，和/或R11和R12可以单独地一起形成一个键合于R11和R12所连接原子上的通式为-(CH2)o-X-(CH2)p-的环，其中o和p各自独立地为1，2，3，或4；X包括一个直接键，-CH2-，-O-，-S-，-S(O2)-，-C(O)-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-NHSO2NH-，
Figure A20048001379100581
或
R1，R2，R3，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，和R19中的芳基和/或烷基可以任选地被取代基团取代1-4次，其中所述的取代基或被取代的基团是指包括下列基团在内的基团：
a)-H；
b)-Z-C1-6烷基；
-Z-芳基；
-Z-C-1-6烷基芳基；
-Z-C1-6-烷基-NR20R21；
-Z-C1-6-烷基-W-R22；
其中Z和W独立地包括-CH2-，-O-，-N(H)，-S-，SO2-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-NHSO2NH-，-O-CO-，
或
Figure A20048001379100585
其中：
R20和R21独立地包括氢，芳基，C1-C6烷基，C1-C6烷基芳基，C1-C6烷氧基，或C1-C6烷氧芳基；
R22，R23，和R24独立地包括芳基，C1-C6烷基，C1-C6烷基芳基，C1-C6烷氧基，或C1-C6烷氧芳基；或
c)卤素，羟基，氰基，氨基甲酰基，或羧基；以及
R20和R21可以一起形成一个键合于氮原子的通式为-(CH2)q-X-(CH2)r-的环，其中R20和R21连接在该氮原子上，其中q和R各自独立地为1，2，3，或4；X包括一个直接键，-CH2-，-O-，-S-，-S(O2)-，-C(O)-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-NHSO2NH-，
或
Figure A20048001379100593
R25，R26，和R27独立地包括氢，芳基，C1-C6烷基，或C1-C6烷基芳基；或其药用盐、溶剂化物或前药。
另一个实施方案中，所述小分子RAGE拮抗剂含有下列通式(III)甲酰所示氨化合物：
通式(III)所示的化合物中
G1包括C1-C6亚烷基或(CH2)k，其中k为0-3；
G2包括a)氢；
b)-C1-6C1-6烷基；
c)-芳基；
d)-C1-6烷基芳基；
e)
其中R5和R6独立地包括
i)-H；
ii)-C1-6烷基；
iii)-芳基；
iv)-C1-6烷基芳基；
v)-C(O)-O-C1-6烷基；
vi)-C(O)-O-C1-6烷基芳基；
vii)-C(O)-O-C1-6烷基环烷基芳基；
viii)-C(O)-NH-C1-6烷基；
ix)-C(O)-NH-C1-6烷基芳基；
x)-SO2-C1-6烷基；
xi)-SO2-C1-6烷基芳基；
xii)-SO2-芳基；
xiii)-SO2-NH-C1-6烷基；
xiv)-SO2-NH-C1-6烷基芳基；
Figure A20048001379100601
xvi)-C(O)-C1-6烷基；或
xvii)-C(O)-C1-6烷基芳基；
或f)下列通式所示基团：
或
其中R9，R10，和R11可以包括氢；或
R9，R10，和R11独立地包括
i)-C1-6烷基；
ii)-芳基；
iii)-C1-6烷基芳基；
iV)-C(O)-OC1-6烷基；
V)-C(O)-O-C1-6烷基芳基；
vi)-C(O)-NH-C1-6烷基；
vii)-C(O)-NH-C1-6烷基芳基；
viii)-SO2-C1-6烷基；
ix)-SO2-C1-6烷基芳基；
x)-SO2-芳基；
xi)-SO2-NH-C1-6烷基；
xii)-SO2-NH-C1-6烷基芳基；
xiii)-C(O)-C1-6烷基；或
xiv)-C(O)-C1-6烷基芳基；
或R10和R11结合在一起构成稠合环烷基，稠合杂环基，或含键合R10和R11的原子的稠合芳香环。
R1包括
a)氢；
b)-C1-6烷基；
c)-芳基；或
d)-C1-6烷基芳基；
R2包括
a)-C1-6烷基；
b)-芳基；
c)-C1-6烷基芳基；或
d)下列通式所示基团：
Figure A20048001379100621
其中m和n独立地选自1，2，3，或4；X包括一个直接键，CH2-，-O-，-S-，-S(O2)-，-C(O)-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，SO2N(H)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-NHSO2NH-，
Figure A20048001379100622
Figure A20048001379100623
或
Figure A20048001379100624
-Q1-包括C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，或C2-6亚炔基；
R3包括
c)氢；
b)-C1-6烷基；
c)-C1-6烷基芳基；或
d)-C1-6烷氧芳基；
R4包括
a)-C1-6烷基芳基；
b)-C1-6烷氧芳基；或
c)-芳基；
R7，R8，R12和R13独立地包括氢，C1-C6烷基，C1-C6烷基芳基，或芳基；
以及其中
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9，R10，R11，R12和R13中芳基和/或烷基可以任选地被一取代基团取代1-4次，其中所述的取代基团或被取代的基团是指包括下列基团在内的基团：
a)-H；
b)-Y-C1-6烷基；
-Y-芳基；
-Y-C-1-6烷基芳基；
-Y-C1-6-烷基-NR14R15；
-Y-C1-6-烷基-W-R16；
其中Y和W独立地包括-CH2-，-O-，-N(H)，-S-，SO2-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-NHSO2NH-，-O-CO-，
Figure A20048001379100631
或
Figure A20048001379100632
R16，R17，和R18包括氢，芳基，C1-C6烷基，C1-C6烷基芳基，C1-C6烷氧基，或C1-C6烷氧芳基；或
c)卤素，羟基，氰基，氨基甲酰基，或羧基；和
R14和R15独立地包括氢，芳基，C1-C6烷基，或C1-C6烷基芳基；以及其中
R14和R15可以一起形成一个键合于氮原子的通式为-(CH2)o-Z-(CH2)p-的环，其中R14和R15连接在该氮原子上，和/或R7和R8可以独立地一起形成一个键合于R7和R8所连接的原子上的通式为-(CH2)o-Z-(CH2)p-的环，其中o和p各自独立地为1，2，3，或4；Z包括一个直接键，-CH2-，-O-，-S-，-S(O2)-，-C(O)-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-NHSO2NH-，
Figure A20048001379100633
或
Figure A20048001379100635
R19和R20独立地包括氢，芳基，C1-C6烷基，或C1-C6烷基芳基。
本发明还包括作为能够逆转阿尔茨海默氏病的小分子RAGE拮抗剂的通式(IV)所示化合物：
通式(IV)所示的化合物中：
R1和R2独立地选自：
a)-H；
b)-C1-6烷基；
c)-芳基；
d)-C1-6烷基芳基；
e)-C(O)-O-C1-6烷基；f)-C(O)-O-C1-6烷基芳基；
g)-C(O)-NH-C1-6烷基；
h)-C(O)-NH-C1-6烷基芳基；
i)-SO2-C1-6烷基；
j)-SO2-C1-6烷基芳基；
k)-SO2-芳基；
l)-SO2-NH-C1-6烷基；
m)-SO2-NH-C1-6烷基芳基；
n)
Figure A20048001379100642
o)-C(O)-C1-6烷基；和
p)-C(O)-C1-6烷基芳基；
R3选自：
a)-C1-6烷基；
b)-芳基；和
c)-C1-6烷基芳基；
R4选自：
a)-C1-6烷基芳基；
b)-C1-6烷氧芳基；和
c)-芳基；
R5和R6独立地选自：氢，C1-C6烷基，C1-C6烷基芳基，和芳基；并且其中
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R18，R19，和R20中的芳基和/或烷基可以任选地被一取代基团取代1-4次，其中所述的取代基团或被取代的基团是指包括下列基团在内的基团：
a)-H；
b)-Y-C1-6烷基；
-Y-芳基；
-Y-C-1-6烷基芳基；
-Y-C1-6-烷基-NR7R8；和
-Y-C1-6-烷基-W-R20；
其中Y和W各自独立地选自：-CH2-，-O-，-N(H)，-S-，SO2-，-CON(H)-，NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-NHSO2NH-，-O-CO-，
和 和
c)卤素，羟基，氰基，氨基甲酰基，或羧基；和
R18和R19独立地选自：芳基，C1-C6烷基，C1-C6烷基芳基，C1-C6烷氧基，和C1-C6烷氧芳基；
R20选自：芳基，C1-C6烷基，和C1-C6烷基芳基；
R7，R8，R9和R10独立地选自：氢，芳基，C1-C6烷基，和C1-C6烷基芳基；以及其中
R7和R8可以一起形成一个键合于氮原子的通式为-(CH2)m-X-(CH2)n-的环，其中R7和R8连接在该氮原子上，和/或R5和R6可以独立地一起形成一个键合于R5和R6所连接原子上的通式为-(CH2)m-X-(CH2)N-的环，其中m和n各自独立地为1，2，3，或4；X选自：-CH2-，-O-，-S-，-S(O2)-，-C(O)-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，C(O)-O-，-O-C(O)-，-NHSO2NH-，
Figure A20048001379100661
和
或其药用盐、溶剂化物或前药。
通式(I)，(II)，(III)和(IV)所示化合物中，列出的各种功能团都应该理解为在带有连字符的功能团上具有一个连结点。换句话说，以-C1-6烷基芳基为例，应该理解为所述连结点为烷基；一个实例就是苯甲基。以-C(O)-NH-C1-6烷基芳基为例，所述连结点是是羰基碳。
上述通式(I)，(II)，(III)和(IV)所示化合物的单个对映异构体及其完全或部分外消旋混合物也在本发明的范围之内。本发明还包括上述通式所示化合物的单个的对映异构体作为其与一个或多个立构中心反转的非对映异构体的混合物。
定义
在本申请中，“RAGE”包括：具有Neeper et al.，J.Biol.Chem.，267：15998-15004(1992)一文中公开的RAGE的全长氨基酸序列的肽，或具有保守氨基酸取代或缺失的多肽，其中保守氨基酸取代或缺失是指不会明显改变所述肽结构或功能的变化。此外，在本申请中，“RAGE”的片段至少5个氨基酸长，优选多于15个氨基酸，但是小于Neeper et al，(1992)一文中公开的序列全长。
本申请中，将阻止或拮抗配体与RAGE结合的化合物定义为RAGE拮抗剂。如上所述，本发明的RAGE拮抗剂包括小分子RAGE拮抗剂，例如通式(1)，(II)，(III)和(IV)所示化合物，以及多肽，例如sRAGE和RAGE V-结构域或其片段。所述肽可以通过修饰提高其体内稳定性。例如，一个实施方案中，所述肽可以包括保守性取代，其中保守性氨基酸取代是指不显著影响所述肽结构或功能的取代。另外，所述多肽还可以是一种非天然的多肽，具有在自然界中未发现的手性，即D-氨基酸取代了L-氨基酸。
在本申请中，肽模拟物化合物的键、肽骨架或、氨基酸组分被一种被合适的模拟物所取代。可以充当合适的氨基酸模拟物的非天然氨基酸的实例包括β-丙氨酸，L-α-氨基丁酸，L-γ-氨基丁酸，L-α-氨基异丁酸，L-ε-氨基己酸，L-天冬氨酸，L-谷氨酸，N-ε-Boc-N-α-CBZ-L-赖氨酸，L-正亮氨酸，L-正缬氨酸，Boc-p-硝基-L-苯基丙氨酸，Boc-羟脯氨酸，等(WO 01/12598)。
另一个实施方案中，所述RAGE拮抗剂是一种抗RAGE抗体。一个实施方案中，所述抗体是一种单克隆抗体。所述单克隆抗体可以人的、人源化的、灵长类动物源化的或者嵌合的抗体。另一个实施方案中，所述RAGE拮抗剂是抗体的片段。例如，所述RAGE拮抗剂可以包括抗-RAGE抗体的Fab片段。优选地，所述Fab片段是F(ab′)Z的片段。一个实施方案中，上述化合物包括抗-RAGE抗体的可变区。一个实施方案中，所述RAGE拮抗剂是IgG抗体。
用于描述通式(I)、(II)、(III)和(IV)所示小分子RAGE拮抗剂的化学术语描述如下。
在本申请中，所述术语″低级″是指具有1到6个碳原子的基团。
在本申请中，所述术语″烷基″是指一种具有1-10个碳原子的直或支键烃，任选被选自下列的取代基所取代：低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫烷基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，任选被烷基羧基，取代的氨基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，任选被烷氧基烷基，或芳基，取代的硅氧基，任选被烷氧基烷基，或芳基，硝基，氰基，卤素，或低级过氟烷基，取代的甲硅烷基，多取代度是允许的。所述″烷基″基团可以含有一个或多个O，S，S(O)，或S(O)2原子。本申请中″烷基″的实例包括，但不限于，甲基，正丁基，叔丁基，正戊基，异丁基，和异丙基，等。
在本申请中，所述术语″亚烷基″是指一种具有1-10个碳原子的直或支链二价烃基，任选被选自下列的取代基所取代：低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫烷基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羧基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，任选被烷氧基，烷基，或芳基取代的硅氧基，任选被烷氧基，烷基，或芳基，硝基，氰基，卤素，或低级的过氟烷基取代的甲硅烷基，多取代度也是允许的。所述″亚烷基″基团可以含有一个或多个O，S，S(O)，或S(O)2原子。本申请中″亚烷基″的实例包括，但不限于，亚甲基，亚乙基等。
在本申请中，所述术语″次烷基(alkyline)″是指一种具有1-10个碳原子的直或支链三价烃基，任选被选自下列的取代基所取代：低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫烷基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羧基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，任选被烷氧基，烷基，或芳基，硝基，氰基，卤素，或低级过氟代烷基取代的硅氧基，多取代度也是允许的。本申请中″次烷基″的实例包括，但不限于，次甲基，1，1，2-次乙基，等。
在本申请中，所述术语″烯基″是指一种具有2-10个碳原子和至少1个碳-碳双键的烃基，任选被选自下列的取代基所取代：低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫烷基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羧基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰，任选被烷氧基，烷基，或芳基，硝基，氰基，卤素，或低级过氟代烷基取代的硅氧基，多取代度也是允许的。所述″链烯基″可以含有一个或多个O，S，S(O)，或S(O)2原子。
在本申请中，术语″亚烯基″是指一种具有2-10个碳原子和一个或多个碳-碳双键的直或支链二价烃基，任选被选自下列的取代基所取代：低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫烷基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羧基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，任选被烷氧基，烷基，或芳基，硝基，氰基，卤素，或低级过氟代烷基取代的硅氧基，多取代度也是允许的。所述″亚烯基″基团可以含有一个或多个O，S，S(O)，或S(O)2原子。在本申请中″亚烯基″的实例包括，但不限于，亚乙基-1，2-二基，亚丙基-1，3-二基，亚甲基-1，1-二基等。
在本申请中，所述术语″炔基″是指一种具有2-10个碳原子和至少1个碳-碳三键的烃基，任选被选自下列的取代基所取代：低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫烷基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羧基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，任选被烷氧基，烷基，或芳基，硝基，氰基，卤素，或低级过氟代烷基取代的硅氧基，多取代度也是允许的。所述″炔基″基团可以含有一个或多个O，S，S(O)，或S(O)2原子。
在本申请中，术语″亚炔基″是指一种具有2-10个碳原子和一个或多个碳-碳三键的直或支链二价烃基，任选被选自下列的取代基所取代：低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫烷基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羧基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，任选被烷氧基，烷基，或芳基，硝基，氰基，卤素，或低级过氟代烷基取代的硅氧基，多取代度也是允许的。所述″亚炔基″基团可以含有一个或多个O，S，S(O)，或S(O)2原子。在本申请中″亚炔基″的实例包括，但不限于，乙炔-1，2-二基，丙炔-1，3-二基等。
在本申请中，″环烷基″是指一种具有3-12个碳原子任选具有一个或多个不饱和度的脂环烃基，任选被选自下列的取代基所取代：低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫烷基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羧基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，硝基，氰基，卤素，或低级过氟烷基，多取代度是允许的。″环烷基″包括例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，或环辛基，等。
在本申请中，术语″环亚烷基″是指一种具有3-12个碳原子并且任选具有一个或多个不饱和度的非-芳香族的脂环二价烃基，任选被选自下列的取代基所取代：低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫烷基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羧基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基，硝基，氰基，卤素，或低级过氟代羧基取代的氨基磺酰基，多取代度是允许的。在本申请中″环亚烷基″的实例包括，但不限于，环丙基-1，1-二基，环丙基-1，2-二基，环丁基-1，2-二基，环戊基-1，3-二基，环己基-1，4-二基，环庚基-1，4-二基，或环辛基-1，5-二基等。
在本申请中，术语″杂环的″或术语″杂环基″是指一种任选具有一个或多个不饱和度的3-12元杂环，含有一个或多个选自S，SO，SO2，O，或N的杂原子取代基，任选被选自下列的取代基所取代：低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫烷基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羧基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基，硝基，氰基，卤素，或低级过氟代羧基取代的氨基磺酰基，多取代度是允许的。所述环可以任选地稠合一个或多个另一种″杂环的″环或环烷基环。在本申请中″杂环的″的实例包括，但不限于，四氢呋喃，1，4-二恶烷，1，3-二恶烷，哌啶，吡咯烷，吗啉，哌嗪，等。
在本申请中，术语″含有至少一个碱性氮原子的杂环基″是指上述的″杂环″″杂环基″，其中所述杂环基含有至少一个侧连有氢、烷基、亚烷基、或次烷基的氮原子，其中所述的烷基和/或亚烷基不被氧基团取代。″含有至少一个碱性氮原子的杂环基″的实例包括，但不限于，哌嗪-2-基，吡咯烷-2-基，氮杂-4-基，
等等。
在本申请中，术语″亚杂环基″是指任选具有一个或多个不饱和度的3-12元的杂环，含有一个或多个选自S，SO，SO2，O，或N的杂原子，任选被选自下列的取代基所取代：低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫烷基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羧基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基，硝基，氰基，卤素，或低级过氟代羧基取代的氨基磺酰基，多取代度是允许的。所述环可以任选地稠合一个或多个苯环或者一个或多个另一种″杂环的″环或环烷基环。
在本申请中″亚杂环基″的实例包括，但不限于，四氢呋喃-2，5-二基，吗啉-2，3-二基，吡喃-2，4-二基，1，4-二恶烷-2，3-二基，1，3-二恶烷-2，4-二基，哌啶-2，4-二基，哌啶-1，4-二基，吡咯烷-1，3-二基，吗啉-2，4-二基，哌嗪-1，4-二基，等。
在本申请中，术语″芳基″是指苯环或者一种稠合了一个或多个任选取代苯环的任选被取代的苯环系，任选被选自下列的取代基所取代：低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫烷基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，任选被酰基取代的羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羧基，四唑基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，酰基，芳酰基，杂芳酰基，酰氧基，芳酰氧基，杂芳酰氧基，烷氧羰基，任选被烷氧基，烷基，或芳基取代的硅氧基，任选被烷氧基，烷基，或芳基，硝基，氰基，卤素，或低级过氟代烷基取代的甲硅烷基，多取代度也是允许的。芳基的实例包括，但不限于，苯基，2-萘基，1-萘基，1-蒽基等。
在本申请中，术语″亚芳基″是指苯环双基或者一种稠合了一个或多个任选取代的苯环的任选被取代的苯环系双基，任选被选自下列的取代基所取代：低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫烷基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羧基，四唑基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，酰基，芳酰基，杂芳酰基，酰氧基，芳酰氧基，杂芳酰氧基，烷氧羰基，任选被烷氧基，烷基，或芳基取代的硅氧基，任选被烷氧基，烷基，或芳基，硝基，氰基，卤素，或低级过氟代烷基取代的甲硅烷基，多取代度也是允许的。″亚芳基″的实例包括，但不限于，苯-1，4-二基，萘-1，8-二基等。
在本申请中，术语″杂芳基″是指5-7元芳香环，或者一种多环杂环芳香环，含有一个或多个氮，氧，或硫杂原子，其中氮-氧化物及一氧化硫和二氧化硫是允许的杂原子取代，任选被选自下列的取代基所取代：低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫烷基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羧基，四唑基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，酰基，芳酰基，杂芳酰基，酰氧基，芳酰氧基，杂芳酰氧基，烷氧羰基，任选被烷氧基，烷基，或芳基取代的硅氧基，任选被烷氧基，烷基，或芳基，硝基，氰基，卤素，或低级过氟代烷基取代的甲硅烷基，多取代度也是允许的。就多环芳香环系而言，一个或多个环可以含有一个或多个杂原子。本申请中使用的″杂芳基″的实例有呋喃，噻吩，吡咯，咪唑，吡唑，三唑，四唑，噻唑，恶唑，异恶唑，恶二唑，噻重氮，异噻唑，吡啶，哒嗪，吡嗪，嘧啶，喹啉，异喹啉，喹唑啉，苯并呋喃，苯并噻吩，吲哚，以及吲唑，等。
在本申请中，术语″杂亚芳基″是指5-7元芳香环双基，或者多环杂环芳香环双基，含有一个或多个氮，氧，或硫杂原子，其中氮-氧化物及一氧化硫和二氧化硫是允许的杂原子取代，任选被选自下列的取代基所取代：低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫烷基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羧基，四唑基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，酰基，芳酰基，杂芳酰基，酰氧基，芳酰氧基，杂芳酰氧基，烷氧羰基，任选被烷氧基，烷基，或芳基取代的硅氧基，任选被烷氧基，烷基，或芳基，硝基，氰基，卤素，或低级过氟代烷基取代的甲硅烷基，多取代度也是允许的。就多环芳香环系双基而言，一个或多个环可以含有一个或多个杂原子。本申请中使用的″杂亚芳基″的实例有呋喃-2，5-二基，噻吩-2，4-二基，1，3，4-恶二唑-2，5-二基，1，3，4-噻二唑-2，5-二基，1，3-噻唑-2，4-二基，1，3-噻唑-2，5-二基，吡啶-2，4-二基，吡啶-2，3-二基，吡啶-2，5-二基，嘧啶-2，4-二基，喹啉-2，3-二基等。
在本申请中，术语″稠合环烷基芳基″是指稠合了芳基的一个或多个环烷基，所述芳基及环烷基共有两个原子，并且其中芳基是取代位点。本申请中使用的″稠合环烷基芳基″的实例包括5-二氢化茚基，5，6，7，8-四氢-2-萘基，
Figure A20048001379100731
等。
在本申请中，术语″稠合环烷基亚芳基″是指一种稠合的环烷基芳基，其中所述芳基是二价的。实例包括
等。
在本申请中，术语″稠合芳基环烷基″是指稠合了环烷基的一个或多个芳基，所述环烷基和芳基共有两个原子，并且其中环烷基是取代位点。本申请中使用的″稠合芳基环烷基″的实例包括1-二氢化茚基，2-二氢化茚基，9-芴基，1-(1，2，3，4-四氢化萘基)，
等。
在本申请中，术语″稠合芳基环亚烷基″是指稠合的芳基环烷基，其中的环烷基是二价的。实例包括9，1-亚芴基，
Figure A20048001379100743
等。
在本申请中，术语″稠合杂环基芳基″是指稠合了芳基的一个或多个杂环基，所述杂环基和芳基共有两个原子，并且其中芳基是取代位点。本申请中使用的″稠合杂环基芳基″的实例包括3，4-亚甲二氧-1-苯基，
等。
在本申请中，术语″稠合杂环基亚芳基″是指一种稠合的杂环基芳基，其中的芳基是二价的。实例包括
等。
在本申请中，术语″稠合芳基杂环基″是指稠合了杂环基的一个或多个芳基，所述杂环基和芳基共有两个原子，并且其中杂环基是取代位点。本申请中使用的″稠合的芳基杂环基″的实例包括2-(1，3-苯并二氧基)，
等。
在本申请中，术语″含有至少一个碱性氮原子的稠合芳基杂环基″是指上述的″稠合芳基杂环基″，其中所述杂环基含有至少一个侧连有氢、烷基、亚烷基、或炔基的氮原子，其中所述的烷基和/或亚烷基不被氧代取代。″含有至少一个碱性氮原子的稠合芳基杂环基″的实例包括，但不限于，
Figure A20048001379100753
等。
在本申请中，术语″稠合芳基亚杂环基″是指一种稠合的芳基杂环基，其中的杂环基是二价的。实例包括
Figure A20048001379100754
等。
在本申请中，术语″稠合的环烷基杂芳基″是指稠合了杂芳基的一个或多个环烷基，所述杂芳基和环烷基共有两个原子，并且其中的杂芳基是取代位点。本申请中使用的″稠合的环烷基杂芳基″的实例包括5-氮杂-6-二氢化茚基，
Figure A20048001379100761
等。
在本申请中，术语″稠合环烷基杂亚芳基″是指稠合的环烷基杂芳基，其中的杂芳基是二价的。实例包括
Figure A20048001379100762
等。
在本申请中，术语″稠合杂芳基环烷基″是指稠合了环烷基的一个或多个杂芳基，所述环烷基和杂芳基共有两个原子，并且其中环烷基是取代位点。本申请中使用的″稠合杂芳基环烷基″的实例包括5-氮杂-1-二氢化茚基，
等。
在本申请中，术语″稠合杂芳基环亚烷基″是指一种稠合的杂芳基环烷基，其中的环烷基是二价的。实例包括
等。
在本申请中，术语″稠合杂环基杂芳基″是指稠合了杂芳基的一个或多个杂环基，所述杂芳基和杂环基共有两个原子，并且其中杂芳基是取代位点。本申请中使用的″稠合杂环基杂芳基″的实例包括1，2，3，4-四氢化-β-咔啉-8-基，
等。
在本申请中，术语″稠合杂环基杂亚芳基″是指稠合的杂环基杂芳基，其中的杂芳基是二价的。实例包括
等。
在本申请中，术语″稠合杂芳基杂环基″是指稠合了杂环基的一个或多个杂芳基，所述杂环基和杂环基共有两个原子，并且其中杂环基是取代位点。本申请中使用的″稠合杂芳基杂环基″的实例包括-5-氮杂-2，3-二氢苯并呋喃-2-基，
Figure A20048001379100772
等。
在本申请中，术语″含有至少一个碱性氮原子的稠合杂芳基杂环基″是指上述的″稠合杂芳基杂环基″基团，其中所述杂环基含有至少一个侧连有氢、烷基、亚烷基、或炔基的氮原子，其中所述的烷基和/或亚烷基不被氧代取代。″含有至少一个碱性氮原子的稠合杂芳基杂环基″的实例包括，但不限于，
等。
在本申请中，术语″稠合杂芳基亚杂环基″是指一种稠合的杂芳基杂环基，其中的杂环基是二价的。实例包括
等。
在本申请中，术语″酸性电子等排物″是指一种在生理学pH下会离子化成带有净负电荷的取代基。″酸性电子等排物″的实例包括但不限于杂芳基，例如但不限于异恶唑-3-醇-5-基，1H-四唑-5-基，或2H-四唑-5-基。这类酸性电子等排物包括但不限于杂环基，例如但不限于咪唑烷-2，4-二酮-5-基，咪唑烷-2，4-二酮-1-基，1，3-噻唑烷-2，4-二酮-5-基，或5-羟基-4H-吡喃-4-酮-2-基。
在本申请中，术语“直接键”，是对其中部分结构变量的说明，是指侧接(之前和之后)称为“直接键”的变量的取代基的直接连接。其中两个或多个连续变量均具体称为″直接键″，侧接(之前合之后)这两个或多个连续具体的“直接键”的取代基都是直接相连的。
在本申请中，术语″烷氧基″是指基团RaO-，其中的Ra是烷基。
在本申请中，术语″链烯基氧基″是指基团RaO-，其中的Ra是链烯基。
在本申请中，术语″炔氧基″是指基团RaO-，其中的Ra是炔基。
在本申请中，术语″烷基硫烷基″是指基团RaS-，其中的Ra是烷基。
在本申请中，术语″链烯基硫烷基″是指基团RaS-，其中的Ra是链烯基。
在本申请中，术语″炔基硫烷基″是指基团RaS-，其中的Ra是炔基。
在本申请中，术语″烷基亚磺酰基″是指基团RaS(O)-，其中的Ra是烷基。
在本申请中，术语″链烯基亚磺酰基″是指基团RaS(O)-，其中的Ra是链烯基。
在本申请中，术语″炔基亚磺酰基″是指基团RaS(O)-，其中的Ra是炔基。
在本申请中，术语″烷基磺酰基″是指基团RaSO2-，其中的Ra是烷基。
在本申请中，术语″链烯基磺酰基″是指基团RaSO2-，其中的Ra是链烯基。
在本申请中，术语″炔基磺酰基″是指基团RaSO2-，其中的Ra是炔基。
在本申请中，术语″酰基″是指基团RaC(O)-，其中Ra是烷基，链烯基，炔基，环烷基，环链烯基，或杂环基。
在本申请中，术语″芳酰基″是指基团RaC(O)-，其中的Ra是芳基。
在本申请中，术语″芳酰基″是指基团RaC(O)-，其中的Ra是杂芳基。
在本申请中，术语″烷氧羰基″是指基团RaOC(O)-，其中的Ra是烷基。
在本申请中，术语″酰氧基″是指基团RaC(O)-，其中Ra是烷基，链烯基，炔基，环烷基，环链烯基，或杂环基。
在本申请中，术语″烷氧羰基″是指基团RaOC(O)-，其中Ra是烷基，链烯基，炔基，环烷基，环链烯基，或杂环基。
在本申请中，术语″芳氧基羰基″是指基团RaOC(O)-，其中的Ra是芳基或杂芳基。
在本申请中，术语″芳酰氧基″是指基团RaC(O)-，其中的Ra是芳基。
在本申请中，术语″杂芳酰氧基″是指基团RaC(O)-，其中的Ra是杂芳基。
在本申请中，术语″任选″意指后述事件可以或者也可以不发生，会发生以及不会发生的事件都包括在内。
在本申请中，术语″取代″是指用给出的一个或多个取代基取代，多取代度也是允许的除非另有说明。
在本申请中，术语″包括″或者″含有″可以指用O、S、SO、SO2、N、或N-烷基中的一个或多个在沿上述定义的烷基、链烯基、炔基或环烷基取代基的任一位置上进行串联取代，包括，例如，-CH2-O-CH2-，-CH2-SO2-CH2-，-CH2-NH-CH3等。
不论何时术语″烷基″或″芳基″或其前缀之一出现在一种取代基的名称中(例如，芳基烷氧芳氧基)，它们都应被理解为包括了上述就″烷基″和″芳基″给出的限制。烷基或环烷基取代基应该理解为是具有一个或多个不饱和度的这些基团的功能等价物。碳原子的指定数目(例如C1-10)应该独立地指烷基、链烯基或炔基或环烷基部分中的碳原子数目，或者指一个较大取代基中的烷基部分，其中″烷基″是其前缀的碳原子的数目。
在本申请中，术语″氧代″应该是指取代基＝O。
在本申请中，术语″卤素″或″卤″包括碘，溴，氯和氟。
在本申请中，术语″巯基″应该是指取代基-SH。
在本申请中，术语″羧基″应该是指取代基-COOH。
在本申请中，术语″氰基″应该是指取代基-CN。
在本申请中，术语″氨基磺酰基″应该是指取代基-SO2NH2。
在本申请中，术语″氨基甲酰基″是指取代基-C(O)NH2。
在本申请中，术语″硫烷基″应该是指取代基-S-。
在本申请中，术语″亚磺酰基″是指取代基-S(O)-。
在本申请中，术语″磺酰基″是指取代基-S(O)2-。
在本申请中，术语″溶剂化物″是指由溶质(本发明中为通式(1)、(II)、(III)或(IV))所示化合物)和溶剂形成的可变化学计量的复合体。所述用于本发明目的的溶剂不应干扰所述溶质的生物活性。溶剂可以是，例如，水，乙醇，或乙酸。
在本申请中，术语″生物可水解酯″是指由一种药物(本发明中为通式(1)、(II)、(III)或(IV))所示化合物)的酯，所述酯：(a)不会干扰所述母体物质的生物活性但是会赋予该物质的体内有益特性，例如作用的持久、作用的开始，等；或(b)本身无生物学活性但在受试者体内很容易转化为生物学有效成分。例如，所述有益特性为：所述生物可水解酯可以通过口服途径从胃中吸收然后在血浆中转化成通式(I)，(II)、(III)或(IV)所示化合物。这类物质的许多实例已为本领域所知，包括例如低级烷基酯(例如C1-C4)、低级酰氧烷基酯、低级烷氧酰氧烷基酯、烷氧酰氧酯、烷基酰基氨基烷基酯，和胆碱酯。
在本申请中，术语″生物可水解酰胺″是指由药物(本发明中为通式(1)、(II)、(III)或(IV)所示化合物)的酰胺，所述酰胺：(a)不会干扰所述母体物质的生物活性但是会赋予该物质的体内有益特性，例如作用持久、作用的开始，等；或(b)本身无生物学活性但在受试者体内很容易转化为生物学有效成分。例如，所述有益特性为：所述生物可水解酰胺可以通过口服途径从胃中吸收然后在血浆中转化成(1)，(II)、(III)或(IV)。这类物质的许多实例已为本领域所知，包括例如低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺，烷氧酰基酰胺，和烷基氨基烷基羰基酰胺。
在本申请中，术语″前药″包括生物可水解酰胺和生物可水解酯，另外还包括：(a)将所述前药生物可水解功能包括在通式(I)、(II)、(III)或(IV)所示化合物中的化合物：例如，由羧基和胺形成的内酰胺；和(b)可以在给定功能团上进行生物学上的氧化或者还原生成通式(I)，(II)，(III)，或(IV)所示药物的化合物。这些功能团的实例包括，但不限于，1，4-二氢吡啶，N-烷基羰基-1，4-二氢吡啶，1，4-环己二烯，叔-丁基，等。
术语′药理学有效量″意指能激发组织、动物或人生物学或医学反应的药物或药剂的量，该量由研究人员或临床医师来确定。该量可以是治疗有效量。术语′治疗有效量″意指能激发动物或人治疗反应的药物或药剂的量，该量由研究人员或临床医师来确定。
在本申请中术语″治疗″是指对患者所患病症治疗的所有情况，包括减轻所述病症引发的所有症状中的一种或多种，彻底治愈某种特定病症或者预防所述病症的发生。
RAGE拮抗剂和淀粉样变性
本发明包括使用高级糖基化终产物受体(RAGE)的拮抗剂逆转已有的淀粉样变性及其症状。另外，本发明还包括使用小分子RAGE拮抗剂抑制淀粉样蛋白斑形成的发生以及防止其症状的出现。
高级糖基化终产物受体(RAGE)的受体是细胞表面分子的免疫球蛋白超家族的一个成员。RAGE是高级糖基化终产物(AGEs)的受体。AGEs是由蛋白质上的氨基的非酶促糖基化和氧化反应形成阿马多利(Amadori)加合物得到的，该加合物经过另外的重排、脱水以及与其他蛋白质的交联形成AGEs。
RAGE的胞外(N-末端)结构域包括三个免疫球蛋白-型区：一个V(可变)型结构域后接两个C-类型(恒定)结构域(Neeper et al.，J.Biol.Chers.，267：14998-15004(1992))。所述胞外结构域之后接着为单个跨膜结构域和一个短的、高电荷的胞质尾。所述N-末端胞外结构域可以通过下列操作分离得到：蛋白水解RAGE制备由所述V和C结构域组成的可溶性RAGE(sRAGE)。
RAGE表达于大多数组织，尤其是发现于胚胎发生期间的皮层神经元中(Hori et al.，J.Biol.Chem.，270：25752-761(1995))。RAGE水平的升高还发现于老化组织中(Schleicher et al.，J.Clin.Invest.，99(3)：457-468(1997))，以及糖尿病患者视网膜、脉管系统和肾中(Schmidt etal.，Nature Med.，1：1002-1004(1995))。RAGE在不同组织和器官中的活化导致许多病理学后果。现已发现RAGE与多种病症有关：急性和慢性炎症(Hofmann et al.，Cell，97：889-901(1999))，糖尿病晚期并发症的发展例如血管通透性升高(Wautier et al.，J.Clin.Invest.，97：238-243(1995))，肾病(Teillet et al.，J.Am.Soc.Nephrol.，11：1488-1497(2000))，动脉粥样硬化(Vlassara et.al.，The Finnish Medical SocietyDUODECIM，Anfz.Med.，28：419-426(1996))，以及视网膜病(Hammeset al.，Diabetologia，42：603-607(1999))。RAGE还与下列疾病有关：阿尔茨海默氏病(Yan et al.，Nature，382：685-691，(1996))，勃起机能障碍，和肿瘤的侵入和转移(Taguchi et al.，Nature，405：354-357，(2000))。
除高级糖基化终产物(AGEs)之外，其他化合物也能结合和调节RAGE。因此，RAGE能与下列物质反应：两性蛋白(amphoterin)，一种可调节胚胎神经元培养物中神经突长出的多肽(Hori et al.，J.Biol.Claim.，270：25752-761(1995))，以及EN-RAGE，一种基本类似于钙粒蛋白的蛋白质(Hofmann et al.，Cell，97：889-901(1999))。另外还查明RAGE能与β-淀粉样蛋白相互作用(Yan et al.，Nature，389：589-595，(1997)；Yan et al.，Nature，382：685-691(1996)；Yan et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.，94：5296-5301(1997))。
淀粉样变性是变化较大的一组疾病，其特征为淀粉样蛋白质的胞外组织沉积。可以用下列特征将淀粉样蛋白区分出来：用碘的淀粉-样染色反应，暴露于刚果红时的特有染色及光学特性，特有的蛋白质纤丝结构，和细胞外分布。
淀粉样蛋白沉淀可以是一种原发性病，或者也可以是另一病理状况的继发病。原发的淀粉样变性容易影响中胚层组织，例如外周神经、皮肤、舌头、关节和肝。继发性淀粉样变性主要影响实质器官，比如脾、肝、肾和肾上腺。许多疾病都与异常的α-淀粉样蛋白质有关。例如，AL(淀粉样蛋白轻链)淀粉样变性包括免疫球蛋白轻链的缺陷，发生原发性淀粉样变和与多发性骨髓瘤有关的淀粉样变性。相反，AA(淀粉样蛋白相关的)淀粉样变性具有一种由血清前体SAA制成的非免疫球蛋白蛋白质。这种形式的淀粉样变性主要是作为长时间炎症疾病的并发症存在的。
其他疾病是由其他的淀粉样蛋白质导致的，例如淀粉样蛋白-β(Aβ)，可能在阿尔茨海默氏病(AD)中发挥作用。Aβ是一种由βAPP蛋白水解得到的39-43个残基的多肽。Aβ形成多种大分子装配体，从单体和二聚体到复合聚集体和亲刚果(Congophilic)纤丝(Pike et al.，Neurosci.13：1676-1687(1993)；Haass et al.，Cell，75：1039-1042(1993))。
AGEs，RAGE的天然配体与Aβ无任何表观结构相似性。但是，RAGE与AGEs或Aβ的结合起因于特异性分子问相互作用。RAGE主要借助V-结构域中的决定簇结合高级糖基化终产物(AGEs)和Aβ，在胞质蛋白质参与后激发信号传导机制。尽管AGEs能结合RAGE，但是近似的衍生蛋白质，例如氧化脂蛋白或者甲酰化或马来酰化白蛋白与RAGE之间无任何结合(Yan et al.，J：Biol.Chem.，269：9889-9897(1994))。类似地，Aβ(1-40/42)能结合RAGE，但是不规则的Aβ(1-40)和许多不相关的肽，包括那些具有随机或6-折叠结构(sheet structures)类似内容的肽，不与RAGE结合。
RAGE还可以通过与纤丝血清淀粉样蛋白A(SAA)蛋白质、糊精、朊肽和甲状腺素运载蛋白相互作用，充当淀粉样蛋白/肽或纤丝的靶标(Yan et al.，Nat.Med.，6：643-651(2000)；Sousa et al.，Lab.Invest.，80：1101-1110(2000)；WO 01/12598)。RAGE能与β-折叠纤丝物质结合，不论其亚单位组成如何(淀粉样蛋白-β-肽，Aβ，糊精，血清淀粉样蛋白A，朊病毒-来源的肽)(Yan，S.-D.，et al.，Nature，382：685-691(1996)；Yan，S-D.，et al.，Nat.Med.，6：643-651(2000))。因此，RAGE可以充当纤丝装配的中心点，通过纤丝结合至RAGE对MAP激酶途径的RAGE-调节活化发挥作用。例如，用特异性抗体封闭RAGE或者使用可溶形式的RAGE(sRAGE)可以抑制纤丝与受体间的相互作用，减少测量为血浆和脾中淀粉样蛋白沉淀的系统性淀粉样变性(SAA)(WO01/12598)。另外，其他研究还表明：体内Aβ与大脑内皮的RAGE结合能够增加循环Aβ进入中枢神经系统的运载量，而且这种运载可以使用sRAGE和抗-RAGE IgG进行抑制(US 2002/0116725)，Aβ与RAGE的结合可以引发RAGE-介导的细胞活化的活化(WO 97/26913)。因此，sRAGE和抗-RAGE抗体能够抑制Aβ与RAGE的结合和RAGE-诱导的某些方面的细胞胁迫(WO 97/26913)。
另外，淀粉样蛋白沉淀可以使得RAGE的表达增加。例如，在阿尔茨海默氏病(AD)患者的脑中，RAGE在神经元和神经胶质内的表达增加(Yan，S.-D.，et al.，Nature 382：685-691(1996))。但是，Aβ与RAGE间相互作用的结果在神经元和小神经胶质细胞中却是差异显著的。尽管作为AB-RAGE相互作用的结果小神经胶质细胞被活化，但是正如细胞因子运动性和表达升高所反映的那样，早期RAGE-介导的神经元活化被晚期的细胞毒性接替。
RAGE拮抗剂减小蛋白斑体积
尽管研究表明Aβ肽和/或含淀粉样蛋白纤丝与RAGE的相互作用可以激发细胞水平上的后继分子事件，但是没有任何一项试验研究一旦蛋白斑已经形成，RAGE拮抗剂在大分子水平减少蛋白斑形成的能力。本发明发现：RAGE拮抗剂体内可用作治疗剂抑制淀粉样蛋白斑形成，以及减小已有淀粉样蛋白斑的大小。一个实施方案中，斑块大小的逆转与对阿尔茨海默氏病相关认知力损失的逆转有关。
例如：如图1所示，腹膜内注射或者口服RAGE拮抗剂实例A和实例B能够减少建立的晚期阿尔茨海默氏病(AD)APP转基因小鼠模型的斑块形成。APP转基因小鼠模型中，到大约6个月时AD开始发展。向12月龄APP转基因小鼠腹膜内(i.p.)注射10mg/kg每日剂量的实例A或5mg/kg每日剂量的实例B，共3个月(即，直至第15个月)，发现与注射盐水(图1A和1B，比较15月龄对照和实例A(i.p.)和实例B(i.p.))的同年龄AD小鼠相比，斑块形成减少。另外，从12月龄开始持续直至15月龄口服(p.o.)实例A(20mg/kg/日)，与15月龄对照相比斑块形成明显减少(图1)。
一个实施方案中，对试验组(图1A)或单个受试者(图1B)的测定发现：大脑中Aβ蛋白斑水平显著降低。因此，一个实施方案中，用10mg/kg/日剂量(i.p)或20mg/kg/日剂量(p.o)的RAGE拮抗剂实例A进行治疗，使得蛋白斑体积分别减小了63％和47％。另外，用5mg/kg/日剂量(i.p.)的RAGE拮抗剂实例B治疗，使得蛋白斑体积减小了42％。
一个实施方案中，RAGE拮抗剂不仅能终止AB沉淀的继续发展，而且还能逆转这一进程。因此，用实例A治疗(10/mg/kg/日i.p.)的小鼠的蛋白斑体积确实小于初始(12m)的蛋白斑体积(图1)。
另外，一个实施方案中，RAGE拮抗剂能够阻止早期AD中AB蛋白斑的形成。因此，一个实施方案中，通过注射5mg/kg/日的RAGE拮抗剂实例B、实例C和实例D，对6月龄早期AD的APP转基因小鼠治疗90天(直至9月龄)使得大脑中Aβ淀粉样蛋白明显减少(图2)。在试验组(图2A)和个体受试者(图2B)中都观察到了这种减少。
RAGE拮抗剂提高认知功能
一个实施方案中，RAGE拮抗剂还能减少和逆转淀粉样蛋白沉淀引起的行为异常效应。例如：用RAGE拮抗剂实例A和实例B对已经建立的和晚期AD 12月龄APP转基因小鼠治疗3个月(直到15月龄)，使得认知力损失与介质对照相比减少。
因此，如图3所示，用10mg/kg/日(i.p.)或20mg/kg/日(p.o)剂量的实例A或者5mg/kg/日(i.p.)剂量的实例B对12月龄AD小鼠进行治疗，使得与单纯用介质处理小鼠相比认知力提高，认知力采用小鼠发现Morris水迷宫中隐藏的安全平台所需的时间进行测定(图3)。一个实施方案中，所述RAGE拮抗剂实例A的等待时间不仅与15月龄介质动物相比减少，而且与12月龄对照动物相比也减少，这表明：这种治疗方法不仅能阻止小鼠的阿尔茨海默氏病进程，而且还确实能逆转所述疾病(图3)。
另外，一个实施方案中，RAGE拮抗剂减少了早期AD受试者的认知力损失。因此，一个实施方案中，通过注射5mg/kg/日的RAGE拮抗剂实例B、实例C和实例D，对6月龄早期AD的APP转基因小鼠治疗3个月(直至9月龄)，使得其与介质-处理的对照相比引起学习所花费的等待时间(测定为小鼠发现隐藏在水迷宫中安全平台需要花费的时间)减少。这种减少出现在试验组(图4A)和个体受试者(图4B)中。
治疗药物
本发明还提供了药物组合物，其中含有本发明所述的可调节RAGE的化合物。一个实施方案中，RAGE拮抗剂的施用可以采用各种途径，因为所述拮抗剂能透过血脑屏障。因此，本发明所述RAGE拮抗剂的施用可以使用腹膜内注射。或者，所述RAGE拮抗剂可以口服剂或气雾剂施用。另一个实施方案中，所述化合物通过静脉内施用。另一个实施方案中，所述RAGE拮抗剂皮下注射或者经皮肤吸收。例如，一个实施方案中，施用方法是通过透皮贴片。另外，还可以采用缓释胶囊施用。另一个实施方案中，所述化合物通过动脉内施用。另一个实施方案中，所述化合物通过舌下施用。还有另一个实施方案中，所述药物可以直肠施用，以栓剂等形式。
本申请中使用术语的“药物组合物”是指这样的组合物，该组合物可以单位剂量制剂形式通过口服、肠胃外、局部、吸入喷雾或者直肠施用的方式施用给哺乳动物宿主，所述制剂含有常规无毒载体、稀释剂、佐剂、载体等。在本申请中术语″肠胃外″包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射、脑池内注射或者输注技术。
含有本发明化合物的药物组合物可以适合口服使用的形式，例如为片剂、锭剂、锭剂、水或油悬浮剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳化液、硬或软胶囊、或者糖浆或酏剂。口服使用的组合物可以用任一巳知方法进行制备，为了提供药物学优良和适口的制剂，这类组合物还可以含有一种或多种下列试剂：甜味剂、增香剂、着色剂和防腐剂。片剂可以含有与适合于制造片剂的无毒药物学-可接受赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；粒化和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如，淀粉，明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。所述片剂可以不包衣或者用巳知技术包衣以延缓在胃肠道内的崩解和吸收，从而提供更长时间的持续作用。例如，可以使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。另外还可以用下列文献所述技术进行包衣：美国专利4,356,108；4,166,452；和4,265,874以形成控制释放的渗透性治疗片剂。
口服使用剂型还可以采用硬胶囊，其中所述活性成分与惰性固相稀释剂混合，例如，碳酸钙，磷酸钙或高岭土，或者软胶囊，其中活性成分与水或油介质混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
水悬剂可以含有与适合制造水悬剂的赋形剂混合在一起的活性化合物。所述赋形剂为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然生成的磷脂例如卵磷脂，或者环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧化乙烯硬脂酸酯，环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七烷乙基-烯氧鲸蜡醇(eneoxycetanol)，或者环氧乙烷与脂肪酸和己醇的偏酯的缩合产物，例如单油酸聚氧化乙烯山梨醇酯，或者环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯单油酸山梨醇酐酯。所述水悬剂还可以含有一种或多种着色剂，一种或多种增香剂，和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油悬剂可以通过下述方法制备：将所述活性成分悬浮于植物油中，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或者矿物油中，例如液体石蜡。所述油悬剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或十六醇。可以添加甜味剂例如上述甜味剂和增香剂提供适口的口服制剂。可以通过添加抗-氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
可以通过向适于制备水悬剂的可分散性粉剂和颗粒添加水，提供活性化合物与分散或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散或润湿剂以及助悬剂上文已有举例说明。其他赋形剂，例如甜味剂、调味剂，和着色剂也已给出。
本发明的药物组合物也可以采用水包油乳剂的形式。所述油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或者矿物油，例如液体石蜡，或其混合物。合适的乳化剂可以是天然生成的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍树胶，天然生成的磷脂，例如大豆，卵磷脂，以及源自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如单油酸山梨醇酐酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如单油酸聚氧化乙烯山梨醇酐酯。所述乳液还可含有甜味剂和调味剂。
可以用甜味剂配制糖浆和酏剂，例如甘油，丙二醇，山梨醇或蔗糖。所述制剂还可含有缓和剂、防腐剂和调味剂及着色剂。所述药物组合物可以是无菌可注射水或油悬剂。这种悬浮液可以使用上述合适的分散或润湿剂及助悬剂按照巳知的方法配制。所述无菌可注射制剂还可以是无菌可注射的无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂的溶液或悬浮液，例如以1，3-丁二醇为溶剂的溶液。可以使用的可接受的介质及溶剂有水、Ringer′s溶液，和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、固定油类也可以方便地用作溶剂或悬浮介质。为了该目的，可以使用任一刺激性小的固定油，使用合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于可注射的制剂。
所述组合物还可采用栓剂形式，通过直肠施用的方式施用本发明所述化合物。可以通过下述方法制备这些组合物：将所述药物与一种合适的无刺激性的赋形剂混合，该赋形剂在常温下是固态的，而在直肠温度下是液态的，因此可以在直肠中融化释放所述药物。所述材料例如包括可可脂及聚乙二醇。
对于局部用药而言，使用含本发明化合物的乳膏剂、油膏剂、胶质剂、悬浮剂等。为了实现该目的，局部施用包括漱口剂及含漱剂。本发明所述化合物还可以脂质体递送系统，例如小单片层介质，大单片层介质以及多片层介质形式施用。脂质体可以由多种磷脂制成，例如胆固醇、十八胺或磷脂酰胆碱。
本发明所述化合物的药物学-可接受的盐，其结构中含一种碱性或酸性基团，也包括在本发明的范围之内。术语′药物学可接受的盐″是指本发明所述化合物的无毒的盐，通常通过下述操作制备：将游离碱与合适的有机或无机酸反应，或者将酸与合适的有机或无机碱反应。代表性的盐包括：醋酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸酸盐，重碳酸盐，硫酸氢盐，酒石酸氢盐，硼酸盐，溴化物，乙二胺四乙酸钙，右旋樟脑磺酸，碳酸盐，氯化物，克拉维酸盐，柠檬酸盐，二氢氯化物，乙二胺四乙酸盐，乙二磺酸盐，estolate，乙磺酸盐(esylate)，延胡索酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐，谷氨酸盐，glycollylarsanilate，hexylresorcinate，海巴明盐，氢溴化物，盐酸盐，羟萘酸盐，碘化物，羟乙基磺酸盐(isethionate)，乳酸盐，乳糖醛酸盐，月桂酸盐，苹果酸盐，顺丁烯二酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，甲基溴化物，甲基硝酸盐，甲基硫酸盐，马来酸单钾盐(Monopotassium Maleate)，粘酸盐，萘磺酸盐(napsylate)，硝酸盐，N-甲基葡糖胺，草酸盐，双羟萘酸盐(双羟萘酸盐)，棕榈酸盐，泛酸盐，磷酸盐/二磷酸盐，多聚半乳糖醛酸盐，钾盐，水杨酸盐，钠盐，硬脂酸盐，碱式醋酸盐，琥珀酸盐，丹宁酸盐，酒石酸盐，氯茶碱盐，甲苯磺酸盐，三乙基碘盐(triethiodide)，三甲基铵及戊酸盐。当存在酸性取代基时，例如-COOH，能够形成氨盐、吗啉盐、钠盐、钾盐、钡盐、钙盐，等供所述剂型之用。当碱性基，例如氨基或碱性杂芳基如吡啶基存在时，可以生成酸式盐例如氢氯化物，氢溴化物，磷酸盐，硫酸盐，三氟醋酸盐，三氯醋酸盐，醋酸盐，草酸盐，顺丁烯二酸盐，丙酮酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，延胡索酸盐，扁桃酸盐，苯甲酸盐，肉桂酸盐，甲磺酸盐，羟乙磺酸盐，苦味酸盐等。
非药物学可接受的其他盐也可用于本发明化合物的制剂中，这些构成本发明的其他方面。
另外，本发明还提供了本发明所述的前药。此外，本发明的某些化合物还可以与水或常用有机溶剂形成溶剂化物。所述溶剂化物也在在本发明的范围之内。因此，另一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其中含有本发明所述化合物，或一种药物学可接受的盐，溶剂化物，或其前药，和一种或多种药物学可接受的载体，赋形剂，或稀释剂。
本发明所述化合物可以作为RAGE的调节因子，通过与单一内源性配体结合有助于治疗淀粉样变性引发的阿尔茨海默氏病及其他病症，例如特征为AL淀粉样蛋白或AA淀粉样蛋白斑过度沉淀的病症。
此外，本发明所述化合物可以作为RAGE的调节因子，优先于其他物质与两个或多个内源性配体相互作用。这类化合物有助于RAGE介导的相关或无关病理状态的治疗，例如阿尔茨海默氏病及其他RAGE-介导的病症。
此外，本发明所述化合物可以作为RAGE的调节因子，与其配体的每一个都结合。一个实施方案中，本发明所述化合物阻断RAGE的下游效应，例如通过细胞因子IL-1和TNF-α对NF-κB-调节基因的活化。因此，拮抗多个生理学配体与RAGE的结合可以防止多种病理学结果，可用于控制或治疗AGE-RAGE相互作用导致的阿尔茨海默氏病及其他RAGE-介导的病症。
就本发明所述方法和组合物的实施方案而言，影响制定有效量的因素取决于受试者或被治疗个体的大小和重量，所述治疗剂的生物降解能力，所述治疗剂的活性，以及其生物利用率。在本申请中，所治疗的″受试者″或″个体″包括哺乳动物受试者，优选为患有一种或者多种上述疾病或病理状态或者有患该病的危险的人。因此，本发明治疗方法的范围内，该方法还包括以预防方式或者在诊断为患有所述疾病或病理状态之前治疗哺乳动物受试者。
本发明的另一方面，本发明所述RAGE调节因子用于佐剂治疗或者与其他巳知治疗剂的联合治疗。
下列是可以与本发明所述RAGE调节因子共用的佐剂及其他治疗剂的非-穷举清单：
用于AL淀粉样变性的抗癌剂的药理学分类
1.烷基化剂：环磷酰胺，亚硝基脲，卡铂，顺氯氨铂，甲基苄肼
2.抗生素：博来霉素，道诺菌素，阿霉素
3.代谢拮抗剂：氨甲蝶呤，阿糖胞苷，氟尿嘧啶
4.植物碱：长春花碱，长春新碱，依托泊苷，紫杉醇
5.激素：他莫昔芬，醋酸奥曲肽，非那雄胺，氟他胺
6.生物反应调节剂：干扰素，白细胞介素
AA淀粉样变性中使用的治疗类风湿关节炎(炎症)的药理学分类
1.止痛剂：乙酰水杨酸
2.NSAIDs(非类固醇类抗炎药物)：布洛芬，萘普生，双氯芬酸
3.DMARDs(缓解疾病的抗风湿病的药物)：氨甲蝶呤，黄金制剂，羟氯奎，柳氮磺吡啶
4.生物反应调节剂，DMARDs：依那西普，infliximab糖皮质激素
治疗阿尔茨海默氏病及其他Aβ淀粉样变性疾病的药理学分类
1.胆碱酯酶抑制剂：他克林，多奈哌齐
2.抗精神病药：氟哌啶醇，硫利达嗪
3.抗抑郁药：地昔帕明，氟西汀，曲唑酮，帕罗西汀
4.抗惊厥药：卡马西平，丙戊酸
因此，在另一个优选实施方案中，本发明提供了用于治疗淀粉样变性疾病的方法和组合物，其中包括向需要其的受试者施联合施用治疗有效量的RAGE拮抗剂化合物和治疗剂，该治疗剂包括烷基化剂，代谢拮抗剂，植物碱，抗生素，激素，生物反应调节剂，止痛剂，NSAID，DMARD，糖皮质激素，磺酰脲，双胍，胰岛素，胆碱酯酶抑制剂，安定药，抗抑郁药，，和抗惊厥药。
一个实施方案中，含有RAGE拮抗剂的组合物按照下列拮抗剂剂量水平施用：约0.01-500mg/kg/日，或者剂量范围为0.01-200mg/kg/日，或0.1-100mg/kg/日，或5-20mg/kg/日。可以与载体材料联合制备单一剂量的活性成分的量随所治疗宿主及具体的施用方式不同而不同。例如，人口服剂型可以含有1mg-2g RAGE拮抗剂，例如实例A、实例B、实例C、或实例D，和合适及方便剂量的载体物质，该载体物质从占总量的5到95％改变。单位剂量通常含约5mg-约500mg的活性成分。所述剂量可以根据所治疗受试者的特定临床状况个性化制定。因此，很显然任一具体受试者的特定剂量水平取决于多种因素，包括使用的特定化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物联用及所治疗特定疾病的严重程度。
实施例
实例1：小分子RAGE拮抗剂
实施例2-6中使用的通式(I)所示RAGE拮抗剂列举如下。
Figure A20048001379100951
实例2：方法及材料
A.试验设计
对于这些试验，使用Aβ肽淀粉样变性的淀粉样蛋白前体蛋白(APP)转基因模型小鼠。这些动物在大约6月龄时开始出现淀粉样蛋白斑。通过腹膜内注射(i.p.)或者口服(p.o.；经口)向APP转基因小鼠施用载体或试验化合物，每日一次，共90天。早期AD的试验中，动物6月龄(25g)时开始治疗(蛋白斑刚刚开始形成)，一直持续到该动物为9月龄时。建立的AD试验中，在12月龄(35g)开始治疗，然后一直持续到该动物为15月龄时。试验结束时，处死动物，测量大脑中Aβ斑荷载(即，蛋白斑体积)。
B.体内方法
试验之前或期间，向合适月龄的雄性及雌性APP转基因小鼠(Molecular Therapeutics，Inc.)提供能自由摄取的食物和水。向所述动物施用介质(盐水)或者试验化合物实例A(i.p.或p.o.)或实例B(i.p.)，剂量为5-20mg/kg/日。或者，试验化合物实例B，实例C，和实例D以5mg/kg/日的剂量通过腹膜内注射施用。将试验化合物重悬于盐水，根据动物体重按5-20mg/kg的量递送。
C.鼠源APP转基因小鼠
通过下述操作制备该试验所用的APP小鼠：将人APP基因微注射入小鼠置于血小板衍生的生长因子B(PDGF-B)链基因启动子调控之下(Games et al.，Nature，373：523-527(1995))的卵子中。由该构建体产生的小鼠在6月龄时出现淀粉样蛋白沉积。这些试验中，动物为6或12月龄，然后在选择的试验方法下保持90天，然后处死进行淀粉样蛋白定量。
D.淀粉样蛋白荷载量的测定
为了进行组织学检查，通过腹膜内注射戊巴比妥钠(50mg/kg)将动物麻醉。向该动物心脏灌注冰冷的磷酸盐缓冲盐水(PBS)(4)(10mMNaPO4pH 7.2，100mM NaCl)然后灌注4％多聚甲醛。取脑置于4％多聚甲醛中过夜。将所述脑处理后用石蜡包埋。从该脑获取连续10张30-μm厚的切片。将组织切片脱石蜡后用pH 7.4的Tris缓冲盐水(TBS)(10mM Tris，pH 7.5；100mM NaCl)洗涤，然后用合适的血清(小鼠)封闭。将切片在4下封闭过夜，然后，用能结合Aβ肽的4G8小鼠单克隆第一抗体(Signet)在4下孵育过夜。用TBS洗涤切片，然后加入第二抗体，在室温下孵育1小时。洗涤后，按照Vector ABC Elite试剂盒中推荐的方法孵育切片，然后用二氨基苯甲酸(DAB)染色。水中终止反应，用二甲苯处理后加上盖玻片。用计算机辅助图象分析系统测定每一切片中的淀粉样蛋白面积，该系统由下列组件组成：装有Quick Capture影像捕获卡的Power Macintosh电脑，安装在Olympus显微镜上的Hitachi CCD照相机，照相机支架，和NIH图像分析软件(v.1.55)。捕捉所述图像，测定10张切片上的淀粉样蛋白总面积。由单个操作员在对治疗状态一无所知的情况下完成全部的测量。通过下述方法计算出脑中淀粉样蛋白的容积百分比：将这些切片的淀粉样蛋白容积(测量为所述切片的淀粉样蛋白百分比)之和除以切片总数。
行为分析
选用水-迷宫测试作为认知功能的测量手段。将小鼠驯养于一1.2米的野外露天水迷宫。池中盛满20cm深的水，水温保持在25。将一逃生平台(直径为10cm)置于水表面下1cm处。试验期间，将平台从池中拆除。
对于指示(cued)训练期间，给所述平台上加一10cm×1cm涂了黑色的棒。为了遮避迷宫外的任一指示，在四周围以白色帘幕的池中进行指示(cued)试验。所有动物都经历3个连续工作日非空间预训(non-spatial pretraining)(NSP)。为了训练和学习研究，将帘幕移到另外的迷宫指示试验(这样可以鉴定动物的游动损伤)。
首先，将小鼠在隐藏的平台上放置20秒(试验1)。对于试验2和3，在距离加指示平台或隐藏平台(试验4)10cm处将动物释放入水，允许其向平台游动。在试验的第2天，在池中央或每一象限的中央之间随机除去隐藏的平台。将所述动物释放入池，随机面向池壁，让其90秒抵达所述平台。第三天时，在动物上进行三个试验，其中两个用隐藏平台进行，另一个为加指示的平台。
NSP两天后，让动物接受行为试验。为了进行这些试验，将所述平台置于池的一个象限的中央，以随机方式面向池壁将动物释放。动物可以发现平台或者游动60秒钟。
统计学分析
将结果表示为平均值±标准偏差(SD)。用t-检验分析显著性。
从试验中排除动物
基于下列几个标准将动物排除出试验：
1.在试验完成之前(在任一点)死去的动物。
2.在施用了后出现严重并发症的动物。
试验组
所有组均接受试验化合物或者作为对照。为了进行建立的AD的试验，向总共38只均为12月龄的动物施用介质或试验化合物(表1)。此外，对第五组动物在12月龄时进行零时间点测定，因为这是这些小鼠开始出现明显淀粉样蛋白斑的时间点。这些动物提供了起始点对照。
表1
12月龄AD动物的APP小鼠模型治疗3个月
  组   化合物   剂量(mg/kg/日)   施用途径
  1(n＝8个小鼠)   介质(盐水)   --   IP
  2(n＝8个小鼠)   实例A   10   IP
  3(n＝8个小鼠)   实例B   5   IP
  4(n＝8个小鼠)   实例A   20   PO
  5(n＝6个小鼠)   对照   --   --
为了研究早期AD，对8只小鼠(均为6月龄)用介质处理，对32只小鼠(均为6月龄)(每8只小鼠一组)按5mg/kg/日的量每日一次注射(i.p.，共3个月)实例B、实例C或实例D。
实例3：RAGE拮抗剂对带有人工建立AD小鼠的Aβ淀粉样变性的作用
测定APP转基因小鼠每只小鼠的淀粉样蛋白荷载量。对施用了介质、或RAGE拮抗剂实例A或实例B的Aβ淀粉样蛋白小鼠进行测量，获取数据。
在该小鼠模型中，大约6-12月龄时开始出现AD。向人工建立AD的12月龄APP转基因小鼠腹膜内(i.p.)注射10mg/kg/日剂量的实例A或5mg/kg/日剂量的实例B，共3个月(即，直至第15月龄)，使得蛋白斑形成与注射盐水的同月龄AD小鼠相比减少(表2)。图1表明：与注射盐水的同年龄AD小鼠(15月龄对照)相比，注射实例A(i.p.)或实例B(i.p.)的AD小鼠的斑块形成减少(图1：在15月龄对照和实例A(i.p.)及实例B(i.p.)进行比较)。另外，从12月龄开始持续3个月直至15月龄口服(p.o.)实例A(20mg/kg/日)，与15月龄对照相比斑块形成明显减少。
因此，与介质-注射组相比，所有用所述RAGE拮抗剂治疗过的实验组的脑内淀粉样蛋白荷载量明显减少。研究发现，对成组(图1A)或单个动物者(图1B)进行测量发现大脑中Aβ肽水平都明显减少。因此，用10mg/kg/日剂量(i.p)或20mg/kg/日剂量(p.o)的实例A对小鼠进行治疗，使得蛋白斑体积分别减小了63％和47％。另外，用5mg/kg/日剂量(i.p.)的实例B治疗小鼠，使得蛋白斑体积减小了42％(表2)。
与其他治疗组相比，发现实例A(i.p.)的淀粉样蛋白荷载量减少更加显著。值得注意的是，与12月龄时间点比较时，实例A(i.p.)还表现出淀粉样蛋白荷载量的明显逆转，这表明该治疗确实减少了已有蛋白斑体积。因此，用实例A治疗(i.p.)小鼠后，小鼠的蛋白斑体积确实小于疾病的12月龄时间点测得的初始蛋白斑体积(图1)。该试验中无死亡发生。
表2：用RAGE拮抗剂治疗时脑中淀粉样蛋白减少的百分比
  化合物   Aβ淀粉蛋白样减少的百分比*
  介质   0％
  实例A(i.p.，10mg/kg/日)   63％
  实例B(i.p.，5mg/kg/日)   42％
  实例A(p.o.，20mg/kg/日)   47％
*减少百分比是与15月龄介质对照动物相比得出的。
实例4：RAGE拮抗剂对早期AD小鼠的Aβ淀粉样变性的作用
这些试验中，对早期AD9月龄APP转基因小鼠的淀粉样蛋白荷载量进行测定。该实验中，向APP转基因注射盐水介质(i.p.)3个月(从6月龄开始)，或者注射5/mg/kg/日量溶于中的RAGE拮抗剂化合物(实例B、实例C、或实例D)。
与所述介质-注射组相比，所有治疗组脑内淀粉样蛋白荷载量都不同程度地显著减少(图2及表3)。该试验中无死亡发生。
表3脑内淀粉样蛋白减少的百分比(i.p.注射5mg/kg/日)
  化合物   Aβ淀粉蛋白样减少的百分比(5mg/kg/日)
  介质   0％
  实例B   79％
  实例C   62％
  实例D   78％
*减少百分比是与介质对照动物相比得出的。
实施例5：施用化合物对人工建立AD小鼠的行为测量的影响
在15月龄APP转基因小鼠测定用实例A及实例B治疗的行为影响(以12月龄作为人工建立AD小鼠的零时间点)。在治疗方法结束时(该方法包括如上所述向12月龄AAP转基因小鼠注射盐水、实例A或实例B)，让小鼠接受Morris水迷宫测试(Morris et al.，Nature，297：681-683(1982))，测定小鼠发现隐藏平台所需的等待时间。如表4所示，与15月龄介质对照相比，用所述RAGE拮抗剂化合物实例A及实例B治疗(i.p.或p.o.)使得小鼠发现平台的等待时间减少。
因此，从12月龄开始直到15月龄腹膜内(i.p.)注射10mg/kg/日剂量的实例A或5mg/kg/日剂量的实例B，改善人工建立的AD小鼠的认知力(图3：将15月龄(15m)对照与实例A(i.p.)及实例B(i.p.)进行比较)。另外，从12月龄开始持续直至15月龄口服(p.o.)实例A(20mg/kg/日)，使得与15月龄对照相比，小鼠发现平台的等待时间减少(图3)。
因此，用10mg/kg/日剂量(i.p)或20mg/kg/日剂量(p.o)的实例A治疗的小鼠使得学习所需等待时间分别减少了24％和11％(图4)。另外，用5mg/kg/日剂量(i.p)的实例B治疗的小鼠，使得学习所需等待时间减少了44％(表4)。这些变化都是统计学显著的(所有试验组与介质对照相比，p＜0.0001)。
另外，当以10mg/kg/日(i.p.)量施用所述RAGE拮抗剂实例A时，不仅使得等待时间与15月龄对照相比减少，而且与12月龄的对照动物相比也减少(图3)。因此，实例A使得认知功能改善至优于起始时间点(12月龄)的水平，这表明：在人工建立的AD小鼠中，RAGE拮抗剂实例A不仅减少了淀粉样蛋白沉淀，而且还至少部分逆转了与淀粉样蛋白沉淀有关的认知力损失。
总之，该结果表明RAGE拮抗剂能够减缓淀粉样蛋白形成进程，逆转淀粉样蛋白沉淀进程及相关行为缺陷。
表4
经化合物治疗的APP转基因小鼠的行为等待时间
  化合物   等待时间*
  介质   0％
  实例A(i.p.，10mg/kg/日)   24％
  实例B(i.p.，5mg/kg/日)   8％
  实例A(p.o.，20mg/kg/日)   11％
*等待时间减少百分比是与15月龄介质对照动物相比得出的。
实施例6：施用化合物对早期AD小鼠的行为测量的影响
使用9月龄早期AD的APP转基因小鼠，测定用所述RAGE拮抗剂实例B、实例C和实例D治疗对行为的影响。在治疗方法结束时(该方法包括向6月龄AAP转基因小鼠注射盐水介质或5mg/kg/日量溶于盐水的RAGE拮抗剂实例B、实例C和实例D，共3个月)，让小鼠接受Morris水迷宫测试(Morris et al.，Nature，297：681-683(1982))，测定小鼠发现隐藏平台所需的等待时间。如表5所示，与介质对照相比，用所述RAGE拮抗剂实例B、实例C和实例D治疗使得小鼠发现平台的等待时间减少。由此可见，RAGE拮抗剂不仅能防止淀粉样蛋白形成，而且能保护动物不出现与淀粉样蛋白沉淀相关的认知力损失。
表5
经化合物治疗的APP转基因小鼠的行为等待期
  化合物   等待时间*
  介质   0％
  实例B   73％
  实例C   56％
  实例D   72％
*与介质对照动物相比等待时间变化的百分比。
因此，该试验表明：向早期AD小鼠(6月龄APP转基因小鼠)或晚期AD小鼠施用小有机分子RAGE拮抗剂(12月龄APP转基因小鼠)，能够减少甚至逆转淀粉样变性及与淀粉样蛋白斑形成有关的行为缺陷。这些数据表明RAGE拮抗剂可以作为治疗淀粉样蛋白疾病的行之有效的候选药物。
尽管参照某些优选实施方案对本发明作了描述和说明，但是本领域技术人员应该理解到在不脱离本发明实质和范围的情况下可以对本发明作出各种改动、修饰及替换。例如，由于治疗淀粉样变性病症及疾病的哺乳动物的应答差异，可以使用有效剂量而不是本申请中给出的优选剂量。同样地，观察到的特异性药理学反应会随下列因素不同而变化：选用的特定的活性化合物或是否存在药用载体，以及剂型及采用的施用方式，这类结果上述预期的变化和差异可以根据本发明的目的及实施预料得到。

Claims (42)

1.一种用于逆转患病个体已有淀粉样变性的组合物，含有存在于药用载体中的药理学有效量RAGE拮抗剂，其中药理学有效量拮抗剂包括足以能减少个体体内已有淀粉样蛋白斑的RAGE拮抗剂。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述的药理学有效量RAGE拮抗剂能逆与转淀粉样变性相关的症状。
3.权利要求1所述的组合物，其中所述个体患有异常淀粉样蛋白堆积的疾病。
4.权利要求1所述的组合物，其中由所述RAGE拮抗剂减少的淀粉样蛋白斑包括淀粉样-β(Aβ)蛋白斑。
5.权利要求1所述的组合物，其中所述蛋白斑的减少发生或者至少部分地发生在个体的脑内。
6.权利要求1所述的组合物，其中所述淀粉样变性能引发阿尔茨海默氏病(AD)，，淀粉样变性相关症状的逆转与认知力的提高有关。
7.权利要求1所述的组合物，其中所述淀粉样变性与系统淀粉样蛋白沉淀相关。
8.权利要求7所述的组合物，其中所述淀粉样变性包括淀粉样蛋白-轻链淀粉样变性(AL淀粉样变性)或淀粉样蛋白-相关淀粉样变性(AA淀粉样变性)。
9.权利要求1所述的组合物，其中所述RAGE拮抗剂包括一种分子量小于1000Da的有机化合物。
10.权利要求9所述的组合物，其中所述RAGE拮抗剂包括下式(I)所示化合物
Figure A2004800137910003C1
在通式(I)所示的化合物中：
R1包括-氢，-芳基，-杂芳基，-环烷基，-杂环基，-烷基，-烯基，-炔基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-杂芳基，-亚烷基-杂环基，-亚烷基-环烷基，-稠合环烷基芳基，-稠合环烷基杂芳基，-稠合杂环基芳基，-稠合杂环基杂芳基，-亚烷基-稠合环烷基芳基，-亚烷基-稠合环烷基杂芳基，-亚烷基-稠合杂环基芳基，-亚烷基-稠合杂环基杂芳基，或-G1-G2-G3-R5
其中
G1和G3独立地包括亚烷基，亚烯基，亚炔基，环亚烷基，亚杂环基基，亚芳基，杂亚芳基，(芳基)亚烷基，(杂芳基)亚烷基，(芳基)亚烯基，(杂芳基)亚烯基，或直接键；
G2包括-O-，-S-，-S(O)-，-N(R6)-，-S(O)2-，-C(O)-，-O-C(O)-，-C(O)-O-，-C(O)N(R6)-，-N(R6)C(O)-，-S(O2)N(R6)-，N(R6)S(O2)-，-O-亚烷基-C(O)-，-(O)C-亚烷基-O-，-O-亚烷基-，-亚烷基-O-，亚烷基，亚烯基，亚炔基，环亚烷基，亚杂环基，亚芳基，杂亚芳基，稠合环烷基亚芳基，稠合环烷基杂亚芳基，稠合杂环基亚芳基，稠合杂环基杂亚芳基，或一种直接键，其中R6包括氢，芳基，烷基，-亚烷基-芳基，烷氧基，或者-亚烷基-氧-芳基；以及
R5包括氢，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，烷基，烯基，炔基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-杂芳基，-亚烷基-杂环基，-亚烷基-环烷基，稠合环烷基芳基，稠合环烷基杂芳基，稠合杂环基芳基，稠合杂环基杂芳基，-亚烷基-稠合环烷基芳基，-亚烷基-稠合环烷基杂芳基，-亚烷基-稠合杂环基芳基，或-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；
A1包括O，S或-N(R2)-；
其中R2包括
a)-H；
b)-芳基；
c)-杂芳基；
d)-环烷基；
e)杂环基；
f)烷基；
g)-链烯基；
h)-炔基；
i)-亚烷基-芳基；
j)-亚烷基-杂芳基；
k)-亚烷基-杂环基；
l)-亚烷基-环烷基；
m)-稠合环烷基芳基；
n)-稠合环烷基杂芳基；
o)稠合杂环基芳基；
p)稠合杂环基杂芳基；
q)-亚烷基-稠合环烷基芳基；
r)-亚烷基-稠合环烷基杂芳基；
s)-亚烷基-稠合杂环基芳基；
t)-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；或
u)下列通式所示基团
其中
A3包括芳基或杂芳基；
L1及L2独立地包括亚烷基或亚烯基；以及
L3包括直接键，亚烷基，-O-，-S-，-S(O2)-，-C(O)-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-NHSO2NH-，
或
其中R30，R31，和R32独立地包括氢，芳基，杂芳基，烷基，亚烷基-芳基，或-亚烷基-杂芳基；
R3及R4独立地包括
a)-氢，
b)-卤素，
c)-羟基，
d)-氰基，
e)-氨基甲酰基，
f)-羧基，
g)-芳基，
h)-杂芳基，
i)-环烷基，
j)-杂环基，
k)-烷基，
l)-链烯基，
m)-炔基，
n)-亚烷基-芳基，
o)-亚烷基-杂芳基，
p)-亚烷基-杂环基，
q)-亚烷基-环烷基，
r)-稠合环烷基芳基，
s)-稠合环烷基杂芳基，
t)稠合杂环基芳基，
u)稠合杂环基杂芳基，
v)-亚烷基-稠合环烷基芳基，
w)-亚烷基-稠合环烷基杂芳基，
x)-亚烷基-稠合杂环基芳基，
y)-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；
z)-C(O)-O-烷基；
aa)-C(O)-O-亚烷基-芳基；
bb)-C(O)-NH-烷基；
cc)-C(O)-NH-亚烷基-芳基；
dd)-SO2-烷基；
ee)-SO2-亚烷基-芳基；
ff)-SO2-芳基；
gg)-SO2-NH-烷基；
hh)-SO2-NH-亚烷基-芳基；
ii)-C(O)-烷基；
jj)-C(O)-亚烷基-芳基；
kk)-G4-G5-G6-R7；
ll)-Y1-烷基；
mm)-Y1-芳基；
nn)-Y1-杂芳基；
oo)-Y1-亚烷基-芳基；
pp)-Y1-亚烷基-杂芳基；
qq)-Y1-亚烷基-NR9R10；或
rr)-Y1-亚烷基-W1-R11；
其中
G4和G6独立地包括亚烷基，亚烯基，亚炔基，环亚烷基，亚杂环基，亚芳基，杂亚芳基，(芳基)亚烷基，(杂芳基)亚烷基，(芳基)亚烯基，(杂芳基)亚烯基，或者一个直接键；
G5包括-O-，-S-，-N(R8)-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，-O-C(O)-，-C(O)-O-，-C(O)N(R8)-，N(R8)C(O)-，-S(O2)N(R8)-，N(R8)S(O2)-，-O-亚烷基-C(O)，-(O)C-亚烷基-O-，-O-亚烷基-，-亚烷基-O-，亚烷基，亚烯基，亚炔基，环亚烷基，亚杂环基，亚芳基，杂亚芳基，稠合环烷基亚芳基，稠合环烷基杂亚芳基，稠合杂环基亚芳基，稠合杂环基杂亚芳基，或者一个直接键，其中所述R8包括-氢，-芳基，-烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-O-芳基；
R7包括氢，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，烷基，链烯基，炔基，亚烷基-芳基，-亚烷基-杂芳基，-亚烷基-杂环基，-亚烷基-环烷基，稠合环烷基芳基，稠合环烷基杂芳基，稠合杂环基芳基，稠合杂环基杂芳基，亚烷基-稠合环烷基芳基，-亚烷基-稠合环烷基杂芳基，-亚烷基-稠合杂环基芳基，或-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；
Y1和W1独立地包括-CH2-，-O-，-N(H)，-S-，SO2-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-NHSO2NH-，-O-CO-，
Figure A2004800137910007C1
或
其中R12和R13独立地包括芳基，烷基，-亚烷基-芳基，烷氧基或-亚烷基-O-芳基；以及
R9，R10和R11独立地包括芳基，杂芳基，烷基，-亚烷基-杂芳基，或-亚烷基-芳基；以及R9和R10可以一起形成一个键合于氮原子的通式为-(CH2)o-X1-(CH2)p-的环，其中R9和R10连接在该氮原子上，
其中
o和p各自独立地为1、2、3或4；以及
X1包括一个直接键，-CH2-，-O-，-S-，-S(O2)-，-C(O)-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-NHSO2NH-，
或
Figure A2004800137910008C3
其中R14和R15各自独立地为氢，芳基，杂芳基，烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-杂芳基；
其中
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14和R15中的芳基和/或烷基可以任选地被一取代基团取代1-4次，其中所述的取代基团或被取代的基团是指包括下列基团在内的基团：
a )-H，
b)-卤素，
c)-羟基，
d)-氰基，
e)-氨基甲酰基，
f)-羧基，
g)-Y2-烷基；
h)-Y2-芳基；
i)-Y2-杂芳基；
j)-Y2-亚烷基-杂芳基芳基；
k)-Y2-亚烷基-芳基；
l)-Y2-亚烷基-W2-R18；
q)-Y3-Y4-NR23R24，
r)-Y3-Y4-NH-C(＝NR25)NR23R24，
s)-Y3-Y4-C(＝NR25)NR23R24，或
t)-Y3-Y4-Y5-A2，
其中
Y2和W2独立地包括-CH2-，-O-，-N(H)，-S-，SO2-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，NHSO2NH-，-O-S(O)2-，-O-CO-，
Figure A2004800137910009C1
或
Figure A2004800137910009C2
其中：
R19和R20独立地包括氢，芳基，烷基，-亚烷基-芳基，烷氧基，或-亚烷基-O-芳基；以及
R18包括芳基，烷基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-杂芳基，和-亚烷基-O-芳基；
Y3和Y5独立地包括一个直接键，-CH2-，-O-，-N(H)，-S-，SO2-，-C(O)-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-NHSO2NH-，-O-CO-，
或
Figure A2004800137910009C4
其中R27和R26独立地包括芳基，烷基，-亚烷基-芳基，烷氧基，或-烷基-O-芳基；
Y4包括
a)-亚烷基，
b)-亚烯基，
c)-亚炔基，
d)-亚芳基，
e)-杂亚芳基，
f)-环亚烷基，
g)-亚杂环基；
h)-亚烷基-亚芳基；
i)-亚烷基-杂亚芳基；
j)-亚烷基-环亚烷基；
k)-亚烷基-亚杂环基；
l)-亚芳基-亚烷基；
m)-杂亚芳基-亚烷基；
n)-环亚烷基-亚烷基；
o)-亚杂环基-亚烷基；
p)-O-；
q)-S-；
r)-S(O2)-；或
s)-S(O)-；
其中所述亚烷基可以任选含有一个或多个O，S，S(O)，或SO2原子；
A2包括
a)杂环基，稠合芳基杂环基，或稠合杂芳基杂环基，含有至少1个碱性氮原子，
b)-咪唑基，或
c)-吡啶基；以及
R23，R24，和R25独立地包括氢，芳基，杂芳基，-亚烷基-杂芳基，烷基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-O-芳基，或-亚烷基-O-杂芳基；和R23和R24可以一起形成一个键合于氮原子的通式为-(CH2)-X3-(CH2)t-的环，其中R23和R24连接在该氮原子上，
其中s和t各自独立地为1、2、3或4；
X3包括一个直接键，-CH2-，-O-，-S-，-S(O2)-，-C(O)-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-NHSO2NH-，
Figure A2004800137910011C2
和
其中R28和R29独立地包括氢，芳基，杂芳基，烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-杂芳基；
其中
R1、R2、R3和R4中的至少一个被下列通式所示基团中的至少一个所取代：-Y3-Y4-NR23R24，-Y3-Y4-NH-C(＝NR25)NR23R24，-Y3-Y4-C(＝NR25)NR23R24，或-Y3-Y4-Y5-A2，前提条件是R23、R24和R25中不超过1个可以含有芳基或杂芳基；
或者
R2为下列通式所示基团
Figure A2004800137910011C4
其中
R3和R4，R3和R2，或者R1和R2其中之一对可与其所键合的原子的一起形成芳基，杂芳基，稠合芳基环烷基，稠合芳基杂环基，稠合杂芳基环烷基，或稠合杂芳基杂环基环系，
其中
所述的环系或者R1、R2、R3或R4被至少一个下列通式所示基团所取代：
a)-Y5-Y6-NR33R34；
b)-Y5-Y6-BH-C(＝NR35)NR33R34；
c)-Y5-Y6-C(＝NR35)NR33R34；或
d)-Y5-Y6-Y7-A4；
其中Y5和Y7独立地包括一个直接键，-CH2-，-O-，-N(H)，-S-，SO2--CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-NHSO2NH-，-O-CO-，
或
其中R36和R37独立地包括芳基，烷基，-亚烷基-芳基，烷氧基，或-烷基-O-芳基；
Y6包括
a)-亚烷基，
b)-亚烯基，
c)-亚炔基，
d)-亚芳基，
e)-杂亚芳基，
f)-环亚烷基，
g)-亚杂环基；
h)-亚烷基-亚芳基；
i)-亚烷基-杂亚芳基；
j)-亚烷基-环亚烷基；
k)-亚烷基-亚杂环基；
l)-亚芳基-亚烷基；
m)-杂亚芳基-亚烷基；
n)-环亚烷基-亚烷基；
o)-亚杂环基-亚烷基；
p)-O-；
q)-S-；
r)-S(O2)-；或
s)-S(O)-；
其中所述亚烷基可以任选含有一个或多个O，S，S(O)，或SO2原子；A4包括
a)杂环基，稠合芳基杂环基，或稠合杂芳基杂环基，含有至少1个碱性氮原子；
b)-咪唑基；或
c)-吡啶基；和
R33，R34和R35独立地包括氢，芳基，杂芳基，烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-O-芳基；前提是R33、R34和R35中不会有两个为芳基和/或杂芳基；和R33和R34可以一起形成一个键合于氮原子的通式为-(CH2)u-X4-(CH2)v-的环，其中R33和R34连接在该氮原子上，
其中
u和v各自独立地为1，2，3，或4；
X4包括一个直接键，-CH2-，-O-，-S-，-S(O2)-，-C(O)-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-NHSO2NH-，
或
Figure A2004800137910013C3
其中R36和R37独立地包括氢，芳基，杂芳基，烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-杂芳基；以及
其中所述环系任选被含有下列基团的取代基所取代：
a)-H；
b)-卤素；
c)-羟基；
d)-氰基；
e)-氨基甲酰基；
f)-羧基；
g)-Y8-烷基；
h)-Y8-芳基；
i)-Y8-杂芳基；
j)-Y8-亚烷基-芳基；
k)Y8-亚烷基-杂芳基；
l)-Y8-亚烷基-NR38R39；或
m)-Y8-亚烷基-W3-R40；
其中
Y8和W3独立地包括-CH2-，-O-，-N(H)，-S-，SO2-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-NHSO2NH-，-O-CO-，
Figure A2004800137910014C1
和
其中R41和R42独立地包括芳基，烷基，-亚烷基-芳基，烷氧基，或-烷基-O-芳基；和
R38，R39，和R40独立地包括氢，芳基，烷基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-杂芳基，和-亚烷基-O-芳基；以及R38和R39可以一起形成一个键合于氮原子的通式为-(CH2)w-X7-(CH2)x-的环，其中R38和R39连接在该氮原子上，
其中
w和x各自独地为1、2、3或4；
X7包括一个直接键，-CH2-，-O-，-S-，-S(O2)-，-C(O)-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-NHSO2NH-，
或
Figure A2004800137910015C3
其中R43和R44独立地包括氢，芳基，杂芳基，烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-杂芳基；或其药用盐。
11.权利要求10所述的组合物，其中所述的RAGE拮抗剂包括
12.权利要求10所述的组合物，其中所述的RAGE拮抗剂包括
Figure A2004800137910015C5
13.权利要求10所述的组合物，其中所述的RAGE拮抗剂包括
Figure A2004800137910015C6
14.权利要求10所述的组合物，其中所述的RAGE拮抗剂包括
Figure A2004800137910016C1
15.权利要求9所述的组合物，其中所述RAGE拮抗剂包括通式(II)所示化合物：
在通式(II)所示的化合物中：
m是0-3的整数；
n是0-3的整数；
R1包括芳基；
R2包括
a)下列通式所示基团：-N(R9R10)，-NHC(O)R9，或-NHC(O)OR9；
a)下列通式所示基团：-OR9；
b)下列通式所示基团：-SR9，-SOR9，-SO2R9，-SO2NHR9，或-SO2N(R9R10)；
其中R9和R10独立地包括
1)-H；
2)-芳基；
3)含下列基团的基团：
a)-C1-6烷基；
b)-C1-6烷基芳基；
Figure A2004800137910017C1
c)
d)-芳基；
e)-C1-6烷基；或
f)C1-6烷基芳基；
R3和R4独立地包括
a)H；
b)-芳基；
c)C1-6烷基；
d)-C1-6烷基芳基；或
e)-C1-6烷氧芳基；
R5，R6，R7，和R8独立地包括
a)-H；
b)-C1-6烷基；
c)-芳基；
d)-C1-6烷基芳基；
e)-C(O)-O-C1-6烷基；
f)-C(O)-O-C1-6烷基芳基；
g)-C(O)-NH-C1-6烷基；
h)-C(O)-NH-C1-6-烷基芳基；
i)-SO2-C1-6烷基；
j)-SO2-C1-6烷基芳基；
k)-SO2-芳基；
l)-SO2-NH-C1-6烷基；
m)-SO2-NH-C1-6烷基芳基；
n)-C(O)-C1-6烷基；
o)-C(O)-C1-6烷基芳基；
p)-Y-C1-6烷基；
q)-Y-芳基；
r)-Y-C1-6烷基芳基；
s)-Y-C1-6-亚烷基-NR13R14；或
t)-Y-C1-6亚烷基-W-R15；
其中Y和W独立地包括-CH2-，-O-，-N(H)-，-S-，SO2-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-NHSO2NH-，-O-CO-，
Figure A2004800137910018C1
或
Figure A2004800137910018C2
R16和R17独立地包括芳基，C1-C6烷基，C1-C6烷基芳基，C1-C6烷氧基，或C1-C6烷氧芳基；
R15独立地包括芳基，C1-C6烷基，或C1-C6烷基芳基；或
u)卤素，羟基，氰基，氨基甲酰基，或羧基；
R11，R12，R13，和R14独立地包括氢，芳基，C1-C6烷基，C1-C6烷基芳基，C1-C6烷氧，或C1-C6烷氧芳基；
R13和R14可以一起形成一个键合于氮原子的通式为-(CH2)o-X-(CH2)p-的环，其中R13和R14连接在该氮原子上，和/或R11和R12可以单独地一起形成一个键合于R11和R12所连接原子上的通式为-(CH2)o-X-(CH2)p-的环，其中o和p各自独立地为1，2，3，或4；X包括直接键，-CH2-，-O-，-S-，-S(O2)-，-C(O)-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-NHSO2NH-，
Figure A2004800137910018C3
或
Figure A2004800137910018C5
其中R1，R2，R3，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，和R19中的芳基和/或烷基可以任选地被一取代基团取代1-4次，其中所述取代基团或被取代的基团是指包括下列基团在内的基团：
a)-H；
b)-Z-C1-6烷基；
-Z-芳基；
-Z-C-1-6烷基芳基；
-Z-C1-6-烷基-NR20R21；
-Z-C1-6-烷基-W-R22；
其中Z和W独立地包括-CH2-，-O-，-N(H)，-S-，SO2-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-NHSO2NH-，-O-CO-，
或
其中：
R20和R21独立地包括氢，芳基，C1-C6烷基，C1-C6烷基芳基，C1-C6烷氧基，或C1-C6烷氧芳基；
R22，R23，和R24独立地包括芳基，C1-C6烷基，C1-C6烷基芳基，C1-C6烷氧，或C1-C6烷氧芳基；或
c)卤素，羟基，氰基，氨基甲酰基，或羧基；以及
R20和R21可以一起形成一个键合于氮原子的通式为-(CH2)q-X-(CH2)r-的环，其中R20和R21连接在该氮原子上，其中q和R各自独立地为1，2，3，或4；X包括直接键，-CH2-，-O-，-S-，-S(O2)-，-C(O)-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-NHSO2NH-，
Figure A2004800137910020C2
或
Figure A2004800137910020C3
R25，R26，和R27独立地包括氢，芳基，C1-C6烷基，或C1-C6烷基芳基；或其药用盐、溶剂化物或前药。
16.权利要求9所述的组合物，其中所述RAGE拮抗剂包括通式(III)所示化合物
Figure A2004800137910020C4
通式(III)所示的化合物中
G1包括C1-C6亚烷基或(CH2)k，其中k为0-3；
G2包括a)氢；
b)-C1-6C1-6烷基；
c)-芳基；
d)-C1-6烷基芳基；
e)
Figure A2004800137910020C5
其中R5和R6独立地包括
i)-H；
ii)-C1-6烷基；
iii)-芳基；
iv)-C1-6烷基芳基；
v)-C(O)-O-C1-6烷基；
vi)-C(O)-O-C1-6烷基芳基；
vii)-C(O)-O-C1-6烷基环烷基芳基；
viii)-C(O)-NH-C1-6烷基；
ix)-C(O)-NH-C1-6烷基芳基；
x)-SO2-C1-6烷基；
xi)-SO2-C1-6烷基芳基；
xii)-SO2-芳基；
xiii)-SO2-NH-C1-6烷基；
xiv)-SO2-NH-C1-6烷基芳基；
Figure A2004800137910021C1
xvi)-C(O)-C1-6烷基；或
xvii)-C(O)-C1-6烷基芳基；或
f)下列通式所示基团：
Figure A2004800137910021C2
或
Figure A2004800137910021C3
其中R9，R10，和R11可以包括氢；或
R9，R10，和R11独立地包括
i)-C1-6烷基；
ii)-芳基；
iii)-C1-6烷基芳基；
iv)-C(O)-OC1-6烷基；
v)-C(O)-O-C1-6烷基芳基；
vi)-C(O)-NH-C1-6烷基；
vii)-C(O)-NH-C1-6烷基芳基；
viii)-SO2-C1-6烷基；
ix)-SO2-C1-6烷基芳基；
x)-SO2-芳基；
xi)-SO2-NH-C1-6烷基；
xii)-SO2-NH-C1-6烷基芳基；
xiii)-C(O)-C1-6烷基；或
xiv)-C(O)-C1-6烷基芳基；
或R10和R11结合在一起构成稠合环烷基，稠合杂环基，或含键合R10和R11的原子的稠合芳香环；
R1包括
a)氢；
b)-C1-6烷基；
c)-芳基；或
d)-C1-6烷基芳基；
R2包括
a)-C1-6烷基；
b)-芳基；
c)-C1-6烷基芳基；或
d)下列通式所示基团：
其中m和n独立地选自1，2，3，或4；X包括直接键，CH2-，-O-，-S-，-S(O2)-，-C(O)-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，SO2N(H)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-NHSO2NH-，
或
Figure A2004800137910023C3
-Q1-包括C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，或C2-6亚炔基；
R3包括
a)氢；
b)-C1-6烷基；
c)-C1-6烷基芳基；或
d)-C1-6烷氧芳基；
R4包括
a)-C1-6烷基芳基；
b)-C1-6烷氧芳基；或
c)-芳基；
R7，R8，R12和R13独立地包括氢，C1-C6烷基，C1-C6烷基芳基，或芳基；以及其中：
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9，R10，R11，和R12，和R13中芳基和/或烷基可以任选地被一取代基团取代1-4次，其中所述的取代基团或被取代的基团是指包括下列基团在内的基团：
a)-H；
b)-Y-C1-6烷基；
-Y-芳基；
-Y-C-1-6烷基芳基；
-Y-C1-6-烷基-NR14R15；
-Y-C1-6-烷基-W-R16；
其中Y和W独立地包括-CH2-，-O-，-N(H)，-S-，SO2-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-NHSO2NH-，-O-CO-，
Figure A2004800137910024C1
或
Figure A2004800137910024C2
R16，R17，和R18包括氢，芳基，C1-C6烷基，C1-C6烷基芳基，C1-C6烷氧基，或C1-C6烷氧芳基；或
c)卤素，羟基，氰基，氨基甲酰基，或羧基；和
R14和R15独立地包括氢，芳基，C1-C6烷基，或C1-C6烷基芳基；以及其中
R14和R15可以一起形成一个键合于氮原子的通式为-(CH2)o-Z-(CH2)p-的环，其中R14和R15连接在该氮原子上，和/或R7和R8可以一起形成一个键合于R7和R8所连接的原子上的通式为-(CH2)o-Z-(CH2)p-的环，其中o和p各自独立地为1，2，3，或4；Z包括直接键，-CH2-，-O-，-S-，-S(O2)-，-C(O)-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-NHSO2NH-，
Figure A2004800137910024C3
Figure A2004800137910024C4
或
Figure A2004800137910024C5
R19和R20独立地包括氢，芳基，C1-C6烷基，或C1-C6烷基芳基，或其药用盐、溶剂化物或前药。
17.权利要求9所述的组合物，其中所述RAGE拮抗剂包括通式(IV)所示化合物
Figure A2004800137910025C1
其中：
R1和R2独立地选自：
a)-H；
b)-C1-6烷基；
c)-芳基；
d)-C1-6烷基芳基；
e)-C(O)-O-C1-6烷基；
f)-C(O)-O-C1-6烷基芳基；
g)-C(O)-NH-C1-6烷基；
h)-C(O)-NH-C16烷基芳基；
i)-SO2-C16烷基；
j)-SO2-C1-6烷基芳基；
k)-SO2-芳基；
l)-SO2-NH-C1-6烷基；
m)-SO2-NH-C1-6烷基芳基；
o)-C(O)-C1-6烷基；和
p)-C(O)-C1-6烷基芳基；
R3选自：
a)-C1-6烷基；
b)-芳基；和
c)-C1-6烷基芳基；
R4选自：
a)-C1-6烷基芳基；
b)-C1-6-烷氧芳基；和
c)-芳基；
R5和R6独立地选自：氢，C1-C6烷基，C1-C6烷基芳基，和芳基；并且其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R18，R19和R20中的芳基和/或烷基可以任选地被一取代基团取代1-4次，其中所述的取代基团或被取代的基团是指包括下列基团在内的基团：
a)-H；
b)-Y-C1-6烷基；
-Y-芳基；
-Y-C-1-6烷基芳基；
-Y-C1-6-烷基-NR7R8；和
-Y-C1-6-烷基-W-R20；
其中Y和W各自独立地选自：-CH2-，-O-，-N(H)，-S-，SO2-，-CON(H)-，NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-NHSO2NH-，-O-CO-，
Figure A2004800137910026C1
和 和
c)卤素，羟基，氰基，氨基甲酰基，或羧基；和
R18和R19独立地选自：芳基，C1-C6烷基，C1-C6烷基芳基，C1-C6烷氧基，和C1-C6烷氧芳基；
R20选自：芳基，C1-C6烷基，和C1-C6烷基芳基；
R7，R8，R9和R10独立地选自：氢，芳基，C1-C6烷基和C1-C6烷基芳基；以及其中
R7和R8可以一起形成一个键合于氮原子的通式为-(CH2)m-X-(CH2)n-的环，其中R7和R8连接在该氮原子上，和/或R5和R6可以独立地一起形成一个键合于R5和R6所连接原子上的通式为-(CH2)m-X-(CH2)n-的环，其中m和n各自独立地为1，2，3，或4；X选自：-CH2-，-O-，-S-，-S(O2)-，-C(O)-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，C(O)-O-，-O-C(O)-，-NHSO2NH-，
Figure A2004800137910027C1
Figure A2004800137910027C2
和
或其药用盐、溶剂化物或前药。
18.权利要求1所述的组合物，其中所述的RAGE拮抗剂包括一种多肽或肽模拟物。
19.权利要求18所述的组合物，其中所述的多肽或肽模拟物包括sRAGE或其片段。
20.权利要求18所述的组合物，其中所述多肽或肽模拟物包括sRAGE的V-结构域。
21.权利要求18所述的组合物，其中所述的多肽或肽模拟物包括抗-RAGE抗体或其片段。
22.权利要求19所述的组合物，其中所述的sRAGE或其片段与免疫球蛋白的片段连接在一起。
23.权利要求1所述的组合物，其中所述的RAGE拮抗剂施用的剂量范围为0.01-500mg/kg/日。
24.权利要求1所述的组合物，其中所述的RAGE拮抗剂施用的剂量范围为0.1-200mg/kg/日。
25.权利要求1所述的组合物，其中所述的RAGE拮抗剂施用的剂量范围为1-100mg/kg/日。
26.权利要求1所述的组合物，其中所述的RAGE拮抗剂施用的剂量范围为约5-约20mg/kg/日。
27.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物适合于局部施用。
28.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物适合于通过静脉途径施用。
29.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物适合于口服。
30.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物适合于透皮施用。
31.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物适合于皮下施用。
32.权利要求1所述的组合物，进一步含有第二治疗剂。
33.权利要求32所述的组合物，其中所述第二治疗剂包括能有效治疗Aβ淀粉样变性的化合物。
34.权利要求33所述的组合物，其中所述第二治疗剂包括胆碱酯酶抑制剂，安定药，抗抑郁药，或抗惊厥药。
35.权利要求32所述的组合物，其中所述第二治疗剂包括可有效治疗淀粉样蛋白-轻链(AL)淀粉样变性的化合物。
36.权利要求35所述的组合物，其中所述第二治疗剂包括烷基化剂、抗生素、代谢拮抗剂、植物碱、激素、或者生物反应调节剂例如干扰素或白细胞介素。
37.权利要求32所述的组合物，其中所述第二治疗剂包括可有效治疗淀粉样蛋白-相关(AA)淀粉样变性的化合物。
38.权利要求37所述的组合物，其中所述第二治疗剂包括止痛药、非固醇类抗炎药(NSAID)、缓解疾病的抗风湿性药物(DMARD)或生物反应调节剂。
39.一种可抑制个体淀粉样变性发病和/或发展的组合物，该组合物包括存在于药用载体中的药理学有效量的RAGE拮抗剂，其中药理学有效量拮抗剂含有足以减少所述个体体内淀粉样蛋白斑形成的RAGE拮抗剂。
40.权利要求39所述的组合物，其中所述的RAGE拮抗剂能抑制与淀粉样变性有关的症状。
41.一种用于逆转患病个体淀粉样变性的方法，该方法包括将存在于药用载体中的药理学有效量的RAGE拮抗剂施用至所述个体，其中药理学有效量RAGE拮抗剂减少所述个体的已有淀粉样蛋白斑。
42.一种用于抑制个体淀粉样变性发病和/或发展的方法，该方法包括将存在于药用载体中的药理学有效量的RAGE拮抗剂施用至所述个体，其中药理学有效量RAGE拮抗剂含有足以能减少所述个体体内淀粉样蛋白斑形成的RAGE拮抗剂。
CNA2004800137916A 2003-05-20 2004-05-20 用作逆转淀粉样变性及其他与之相关疾病的rage拮抗剂 Pending CN1805743A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47196903P 2003-05-20 2003-05-20
US60/471,969 2003-05-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1805743A true CN1805743A (zh) 2006-07-19

Family

ID=33551437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800137916A Pending CN1805743A (zh) 2003-05-20 2004-05-20 用作逆转淀粉样变性及其他与之相关疾病的rage拮抗剂

Country Status (10)

Country Link
US (2) US20050026811A1 (zh)
EP (1) EP1635823A1 (zh)
JP (1) JP2007503469A (zh)
CN (1) CN1805743A (zh)
AU (1) AU2004251599A1 (zh)
BR (1) BRPI0410436A (zh)
CA (1) CA2522275A1 (zh)
MX (1) MXPA05012350A (zh)
WO (1) WO2005000295A1 (zh)
ZA (1) ZA200508300B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018058296A1 (zh) * 2016-09-27 2018-04-05 杭州领业医药科技有限公司 Ttp488加成盐及其晶型、制备方法及药物组合物

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6749537B1 (en) * 1995-12-14 2004-06-15 Hickman Paul L Method and apparatus for remote interactive exercise and health equipment
US6613801B2 (en) * 2000-05-30 2003-09-02 Transtech Pharma, Inc. Method for the synthesis of compounds of formula I and their uses thereof
AU2002245591B2 (en) 2001-03-05 2007-05-17 Transtech Pharma, Inc. Carboxamide derivatives as therapeutic agents
CA2440037C (en) * 2001-03-05 2010-02-16 Transtech Pharma, Inc. Benzimidazole derivatives for modulating the rage receptor
CN101597262A (zh) 2002-03-05 2009-12-09 特兰斯泰克制药公司 抑制配体与高级糖化终产物受体相互作用的单和双环吡咯衍生物
MXPA05012350A (es) * 2003-05-20 2006-05-25 Transtech Pharma Inc Antagonistas rage como agentes para la amiloidosis inversa y enfermedades asociadas con la misma.
AP2007003869A0 (en) * 2004-08-03 2007-02-28 Transtech Pharma Inc Rage fusion proteins and methods of use
JP2008537874A (ja) 2004-09-27 2008-10-02 セントカー・インコーポレーテツド ｓＲＡＧＥミメティボディ、組成物、方法および使用
WO2006119510A2 (en) * 2005-05-04 2006-11-09 Receptor Biologix, Inc. Isoforms of receptor for advanced glycation end products (rage) and methods of identifying and using same
KR101363278B1 (ko) 2005-06-27 2014-02-21 엑셀리시스 페이턴트 컴퍼니 엘엘씨 이미다졸계 ｌｘｒ 변조제
EP1986633B1 (en) 2006-02-10 2014-07-30 Summit Corporation Plc Treatment of duchenne muscular dystrophy
WO2008100470A2 (en) * 2007-02-15 2008-08-21 Transtech Pharma, Inc. Rage - immunoglobulin fusion proteins
WO2008123914A1 (en) * 2007-04-05 2008-10-16 Transtech Pharma, Inc. Crystalline forms i and ii of [3-(4-{2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1h-imidazol-4-yl}-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
WO2008137552A2 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Medimmune, Llc Anti-rage antibodies and methods of use thereof
US20100254983A1 (en) * 2007-06-07 2010-10-07 Ann Marie Schmidt Uses of rage antagonists for treating obesity and related diseases
JP2010534672A (ja) * 2007-07-23 2010-11-11 ユニバーシティ オブ ユタ リサーチ ファウンデーション 終末糖化産物受容体（ｒａｇｅ）の連結を阻止するための方法
JP2010535708A (ja) * 2007-08-03 2010-11-25 ビオマリン アイジーエー リミテッド デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療のための薬物併用
GB0715937D0 (en) * 2007-08-15 2007-09-26 Vastox Plc Method of treatment og duchenne muscular dystrophy
AU2009245354C1 (en) * 2008-05-09 2016-05-19 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Antibodies to receptor of advanced glycation end products (RAGE) and uses thereof
US20100167711A1 (en) * 2008-12-30 2010-07-01 Motorola, Inc. Method and system for creating communication groups
US20100167646A1 (en) * 2008-12-30 2010-07-01 Motorola, Inc. Method and apparatus for device pairing
WO2010103306A1 (en) * 2009-03-10 2010-09-16 Astrazeneca Uk Limited Benzimidazole derivatives and their use as antivaral agents
KR20110139292A (ko) 2009-04-20 2011-12-28 화이자 인코포레이티드 단백질 글리코실화의 제어 및 그와 관련된 조성물 및 방법
EP2470510B1 (en) 2009-09-30 2014-05-14 TransTech Pharma, LLC Substituted imidazole derivatives for treatment of alzheimers disease.
WO2011102845A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Transtech Pharma, Inc. Rage fusion protein compositions and methods of use
CA2788355C (en) 2010-02-18 2018-03-06 Devi Reddy Gohimukkula Phenyl-heteroaryl derivatives and methods of use thereof
US9339691B2 (en) 2012-01-05 2016-05-17 Icon Health & Fitness, Inc. System and method for controlling an exercise device
SG10201603059YA (en) 2012-05-09 2016-05-30 Cantex Pharmaceuticals Inc Treatment Of Myelosuppression
IN2015DN03734A (zh) * 2012-10-05 2015-09-18 Transtech Pharma Llc
US9717710B2 (en) 2012-10-05 2017-08-01 Vtv Therapeutics Llc Treatment of mild and moderate Alzheimer's disease
US9254409B2 (en) 2013-03-14 2016-02-09 Icon Health & Fitness, Inc. Strength training apparatus with flywheel and related methods
CN105848733B (zh) 2013-12-26 2018-02-13 爱康保健健身有限公司 缆绳器械中的磁性阻力机构
WO2015138339A1 (en) 2014-03-10 2015-09-17 Icon Health & Fitness, Inc. Pressure sensor to quantify work
CN106470739B (zh) 2014-06-09 2019-06-21 爱康保健健身有限公司 并入跑步机的缆索系统
WO2015195965A1 (en) 2014-06-20 2015-12-23 Icon Health & Fitness, Inc. Post workout massage device
EP3258941A4 (en) 2015-02-17 2018-09-26 Cantex Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers and hematopoietic stem cell disorders privileged by cxcl12-cxcr4 interaction
US10391361B2 (en) 2015-02-27 2019-08-27 Icon Health & Fitness, Inc. Simulating real-world terrain on an exercise device
US20180355033A1 (en) 2015-06-10 2018-12-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies, compounds and screens for identifying and treating cachexia or pre-cachexia
EP3423447B1 (en) 2016-03-01 2020-03-25 vTv Therapeutics LLC Piperidine derivative and methods of use thereof
US10272317B2 (en) 2016-03-18 2019-04-30 Icon Health & Fitness, Inc. Lighted pace feature in a treadmill
US10625137B2 (en) 2016-03-18 2020-04-21 Icon Health & Fitness, Inc. Coordinated displays in an exercise device
US10493349B2 (en) 2016-03-18 2019-12-03 Icon Health & Fitness, Inc. Display on exercise device
US10671705B2 (en) 2016-09-28 2020-06-02 Icon Health & Fitness, Inc. Customizing recipe recommendations
WO2019190823A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Vtv Therapeutics Llc Pharmaceutically acceptable salts of [3-(4- {2-butyl-1-[4-(4-chlorophenoxy)-phenyl]-1h-imidazol-4-yl} -phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
WO2019190822A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Vtv Therapeutics Llc Crystalline forms of [3-(4- {2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1h-imidazol-4-yl} -phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
WO2020076668A1 (en) 2018-10-10 2020-04-16 Vtv Therapeutics Llc Metabolites of [3-(4-{2-butyl-l-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-lh-imidazol-4-yl } -phen ox y)-prop yl] -diethyl-amine

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3255202A (en) * 1963-08-23 1966-06-07 Union Carbide Corp Process for the preparation of 2-(acylamidoalkyl)benzimidazoles
NL7017486A (zh) * 1969-12-15 1971-06-17
US3708598A (en) * 1970-07-10 1973-01-02 Sandoz Ag Substituted 2,4-(omega-aminoalkoxy)phenyl imidazoles as cholesterol reducing agents
US4024271A (en) * 1971-03-09 1977-05-17 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active guanidine compounds
FR2257269B1 (zh) * 1973-10-03 1978-12-29 Delalande Sa
US4166452A (en) * 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4356108A (en) * 1979-12-20 1982-10-26 The Mead Corporation Encapsulation process
US4265874A (en) * 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US5202424A (en) * 1984-03-19 1993-04-13 The Rockefeller University Mesangial cell-derived receptors for advanced glycosylation endproducts and uses thereof
US5358960A (en) * 1984-03-19 1994-10-25 The Rockefeller University Method for inhibiting advanced glycosylation of proteins using aminosubstituted imidazoles
US5585344A (en) * 1984-03-19 1996-12-17 The Rockefeller University Liver-derived receptors for advanced glycosylation endproducts and uses thereof
US4873313A (en) * 1985-01-18 1989-10-10 Beckman Research Institute Of City Of Hope Specific hybridoma cell line and monocolonal antibodies produced from such specific hybridoma cell line and method of using such monoclonal antibodies to detect carcinoembryonic antigens
US4963539A (en) * 1987-09-10 1990-10-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonate and phosphonamide endopeptidase inhibitors
DE3815234A1 (de) * 1988-05-05 1989-11-16 Sueddeutsche Kalkstickstoff Beschleuniger fuer cyanamid enthaltende epoxidhaerter
EP0352581A3 (de) * 1988-07-28 1990-07-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Aethylendiaminmonoamid-Derivate
US5166214A (en) * 1988-12-05 1992-11-24 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Use of imidazoles for the treatment of atherosclerosis
US5318984A (en) * 1988-12-05 1994-06-07 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazoles for the treatment of atherosclerosis
US5153226A (en) * 1989-08-31 1992-10-06 Warner-Lambert Company Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia
US5192785A (en) * 1989-09-03 1993-03-09 A. H. Robins Company, Incorporated Sulfamates as antiglaucoma agents
DE4015535A1 (de) * 1990-05-15 1991-11-21 Basf Ag Verfahren zur herstellung von n-substituierten imidazolen
CA2085844A1 (en) * 1991-12-27 1993-06-28 Nobuyuki Hamanaka Fused benzeneoxyacetic acid derivatives
DE4222980A1 (de) * 1992-07-13 1994-01-20 Cassella Ag Verwendung von 2-(N-(2-Aminoethyl)amino)-essigsäure-derivaten
US5840294A (en) * 1993-03-29 1998-11-24 Queen's University At Kingston Method for treating amyloidosis
US5523317A (en) * 1993-07-05 1996-06-04 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Method of reducing blood pressure
EP0754042A4 (en) * 1994-03-29 2004-06-23 Merck & Co Inc TREATING ATHEROSCLEROSIS WITH IMIDAZOLES BLOCKING THE ANGIOTENSIN II RECEPTOR
GB9406573D0 (en) * 1994-03-31 1994-05-25 Merck Sharp & Dohme Medicaments
US5795907A (en) * 1994-05-27 1998-08-18 James Black Foundation Limited Gastin and CCK receptor ligands
US5817626A (en) * 1995-03-14 1998-10-06 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Modulators of beta-amyloid peptide aggregation
US5939526A (en) * 1995-03-21 1999-08-17 Ludwig Institute For Cancer Research Isolated RAGE-1 derived peptides which complex with HLA-B7 molecules and uses thereof
US5703092A (en) * 1995-04-18 1997-12-30 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid compounds as metalloprotease and TNF inhibitors
US6673927B2 (en) * 1996-02-16 2004-01-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Farnesyl transferase inhibitors
US5864018A (en) * 1996-04-16 1999-01-26 Schering Aktiengesellschaft Antibodies to advanced glycosylation end-product receptor polypeptides and uses therefor
US5688653A (en) * 1996-06-27 1997-11-18 The Picower Institute For Medical Research 3-alkylamino-2-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-cyclopenten-1-one advanced glycosylation endproducts and methods of use therefor
DE69734215T2 (de) * 1996-07-22 2006-06-29 Novo Nordisk A/S Verbindungen mit Wachstumshormon-freisetzenden Eigenschaften
US6416733B1 (en) * 1996-10-07 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation
US7258857B2 (en) * 1996-11-22 2007-08-21 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Rage-related methods for treating inflammation
US6201002B1 (en) * 1997-01-10 2001-03-13 Merck & Co., Inc. Method for reducing mortality with an angiotensin II antagonist
US5962535A (en) * 1997-01-17 1999-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composition for alzheimer's disease
US6100098A (en) * 1997-02-18 2000-08-08 Mcgill University Anti-AGE IgG and uses thereof for the diagnosis of severe disease
US6197791B1 (en) * 1997-02-27 2001-03-06 American Cyanamid Company N-hdroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl, sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
US6268479B1 (en) * 1997-03-12 2001-07-31 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Intracellular amyloid-beta peptide binding (ERAB) polypeptide
US5817823A (en) * 1997-04-17 1998-10-06 Sepracor Inc. Method for synthesizing 2-substituted imidazoles
US7101838B2 (en) * 1997-08-05 2006-09-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method to prevent accelerated atherosclerosis using (sRAGE) soluble receptor for advanced glycation endproducts
FR2767527B1 (fr) * 1997-08-25 1999-11-12 Pf Medicament Derives de piperazines indoliques, utiles comme medicaments et procede de preparation
HUP9902721A2 (hu) * 1997-11-25 1999-12-28 The Procter & Gamble Co. Tömény textillágyító készítmény és ehhez alkalmazható magas telítetlenségű textillágyító vegyület
US6300356B1 (en) * 1998-02-25 2001-10-09 Merck & Co., Inc. Method for decreasing QT dispersion or inhibiting the progression of QT dispersion with an angiotensin II receptor antagonist
US6323218B1 (en) * 1998-03-11 2001-11-27 The General Hospital Corporation Agents for use in the treatment of Alzheimer's disease
US6274615B1 (en) * 1998-03-25 2001-08-14 South Alabama Medical Science Foundation Method for delaying the onset of alheimer's disease and for treatment or delaying the onset of other amyloidosis-related diseases/disorders
US5981168A (en) * 1998-05-15 1999-11-09 The University Of British Columbia Method and composition for modulating amyloidosis
DE69913520T2 (de) * 1998-06-01 2004-11-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Tetrahydronaphtalene verbindungen und deren verwendung zur behandlung von neurodegenerativen krankheiten
FR2780404B1 (fr) * 1998-06-26 2001-04-13 Adir Nouveaux derives de nitrone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CO5210925A1 (es) * 1998-11-17 2002-10-30 Novartis Ag Derivados de diamino nitroguanidina tetrasustituidos
EA004515B1 (ru) * 1998-12-23 2004-04-29 Дюпон Фармасьютикалз Компани АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОБИЦИКЛЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Xa
CA2373883A1 (en) * 1999-07-02 2001-01-11 Stuart A. Lipton Method of reducing neuronal injury or apoptosis
IT1313601B1 (it) * 1999-08-05 2002-09-09 Isagro Ricerca Srl Fenilpirazoli ad attivita' erbicida
US6316474B1 (en) * 1999-10-29 2001-11-13 Merck & Co., Inc. 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
US20010051642A1 (en) * 2000-04-17 2001-12-13 Kyunghye Ahn Method for treating Alzheimer's disease
US6613801B2 (en) * 2000-05-30 2003-09-02 Transtech Pharma, Inc. Method for the synthesis of compounds of formula I and their uses thereof
DE60133897D1 (de) * 2000-06-28 2008-06-19 Astrazeneca Ab Substituierte chinazolin-derivate und deren verwendung als aurora-2-kinase inhibitoren
AU2001264223A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-08 Ssp Co., Ltd. Imidazole derivatives or salts thereof and drugs containing the derivatives or the salts
US6541639B2 (en) * 2000-07-26 2003-04-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Efficient ligand-mediated Ullmann coupling of anilines and azoles
US6825164B1 (en) * 2000-08-14 2004-11-30 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method to increase cerebral blood flow in amyloid angiopathy
EP1326844A2 (en) * 2000-10-16 2003-07-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for preparation of n-substituted 2-sulfanylimidazoles
US6441064B1 (en) * 2000-11-01 2002-08-27 Air Products And Chemicals, Inc. Imidazole-phosphoric acid salts as accelerators for dicyandiamide in one-component epoxy compositions
CA2440037C (en) * 2001-03-05 2010-02-16 Transtech Pharma, Inc. Benzimidazole derivatives for modulating the rage receptor
AU2002245591B2 (en) * 2001-03-05 2007-05-17 Transtech Pharma, Inc. Carboxamide derivatives as therapeutic agents
CN101597262A (zh) * 2002-03-05 2009-12-09 特兰斯泰克制药公司 抑制配体与高级糖化终产物受体相互作用的单和双环吡咯衍生物
US7026312B2 (en) * 2002-03-14 2006-04-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituted piperidines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
US7077873B2 (en) * 2002-09-10 2006-07-18 L'Oréal, SA Composition for the dyeing of human keratinous fibres comprising a monocationic monoazo dye
MXPA05012350A (es) * 2003-05-20 2006-05-25 Transtech Pharma Inc Antagonistas rage como agentes para la amiloidosis inversa y enfermedades asociadas con la misma.

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018058296A1 (zh) * 2016-09-27 2018-04-05 杭州领业医药科技有限公司 Ttp488加成盐及其晶型、制备方法及药物组合物
CN108349903A (zh) * 2016-09-27 2018-07-31 杭州领业医药科技有限公司 Ttp488加成盐及其晶型、制备方法及药物组合物
CN108349903B (zh) * 2016-09-27 2021-07-13 杭州领业医药科技有限公司 Ttp488加成盐及其晶型、制备方法及药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
CA2522275A1 (en) 2005-01-06
BRPI0410436A (pt) 2006-05-30
WO2005000295A1 (en) 2005-01-06
AU2004251599A1 (en) 2005-01-06
US20050026811A1 (en) 2005-02-03
EP1635823A1 (en) 2006-03-22
MXPA05012350A (es) 2006-05-25
US20090035302A1 (en) 2009-02-05
JP2007503469A (ja) 2007-02-22
ZA200508300B (en) 2007-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1805743A (zh) 用作逆转淀粉样变性及其他与之相关疾病的rage拮抗剂
CN1235583C (zh) 用作治疗剂的苯并咪唑衍生物
CN1291985C (zh) 促进神经营养蛋白产生/分泌的药剂
CN1688583A (zh) 用作治疗醛固酮介导的病症的药物的有机化合物
CN1918131A (zh) 新的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
CN1142492A (zh) 用作抗糖尿病剂的取代n-(吲哚-2-羰基)甘氨酰胺及其衍生物
CN1494425A (zh) 用作治疗剂的羧酰胺衍生物
CN1742010A (zh) 新的化学化合物
CN1694703A (zh) 吲哚基衍生物在制备治疗变应性鼻炎的药物中的用途
CN1678578A (zh) 具有抗糖尿病活性的吲哚化合物
CN1694889A (zh) 用于调节lgE和抑制细胞增殖的苯基－氮杂－苯并咪唑化合物
CN1993124A (zh) 取代吡唑、含有这种化合物的组合物及其应用
CN1700918A (zh) 关于hiv整合酶的n－取代的羟基嘧啶酮甲酰胺抑制剂
CN1630532A (zh) 预防和治疗胃肠疾病的方法
CN1960966A (zh) 含酰肼cftr抑制剂化合物及其用途
CN1376156A (zh) 苯并二氮杂䓬衍生物、其制备和用途
CN1802369A (zh) Cgrp受体拮抗剂
CN1281432A (zh) α－芳基－N－烷基硝酮类和含有该类物质的药物组合物
CN1901908A (zh) 治疗性化合物及其用途
CN1714076A (zh) 芳基脲基衍生物及其医药用途
CN1826334A (zh) 趋化因子受体活性的四氢吡喃基环戊基杂环酰胺调节剂
CN1863763A (zh) 用于治疗疾病的氨基脲敏感性胺氧化酶(ssao)和vap－1介导的粘着的抑制剂
CN1791409A (zh) 作为 p p a r调节剂的 ( 3 －{ 3'－ [ ( 2 , 4 －双 －三氟甲基 －苄基)－ ( 5 －乙基 －嘧啶 － 2 －基 )－氨基 ]－丙氧基} －苯基) －乙酸及相关化合物以及治疗代谢失调的方法
CN1642904A (zh) 那格列奈的盐
CN1882342A (zh) Chk1抑制剂在控制细胞增殖中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication