CN1281432A

CN1281432A - α－芳基－N－烷基硝酮类和含有该类物质的药物组合物

Info

Publication number: CN1281432A
Application number: CN98811221A
Authority: CN
Inventors: J·A·凯莱赫; K·R·梅普尔斯; A·戴克曼; 张永康; A·L·威尔科克斯; J·勒维尔
Original assignee: Centaur Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Renovis Inc
Priority date: 1997-10-17
Filing date: 1998-10-16
Publication date: 2001-01-24
Also published as: US6441032B1; CA2305798A1; ES2235374T3; IL135646A0; DE69828895T2; EP1025079A1; NO20001914L; DE69828895D1; TWI226882B; WO1999020601A1; US20050124691A1; KR20010024520A; ID25543A; EP1025079B1; HUP0004398A2; TR200001023T2; US6046232A; MA26553A1; US6433008B1; AR015969A1

Abstract

公开了新的α－芳基－N－烷基硝酮化合物和含有该类化合物的药物组合物。所公开的组合物可以用作预防和/或治疗哺乳动物的神经变性疾病、自身免疫疾病和炎症性疾病的治疗剂和用作监测自由基的分析试剂。

Description

α-芳基-N-烷基硝酮类和含有该类物质的药物组合物

相关申请的交叉参考文献

本申请要求保护下列美国专利申请的权益：1997年10月17日申请的60／062，324号美国在先申请；1997年10月29日申请的60／063，736号美国在先申请；和1998年6月24日申请的60／090，475号专利申请。这些申请在此整体引入作为参考。

发明背景

发明领域

本发明涉及新α-芳基-N-烷基硝酮类及其作为治疗试剂和分析试剂的应用。更具体地说，本发明涉及新α-芳基-N-烷基硝酮类及其作为用于治疗和／或预防哺乳动物神经性、自身免疫性和炎症疾病的治疗试剂和作为自由基分析试剂的应用。

现有技术

早老性痴呆(Alzheimer’s disease)是一种神经变性疾病，其中脑中的神经细胞被系统地破坏，导致进行性记忆丧失和精神错乱并最终导致死亡。国家老年研究院(The National Institute on Aging(NIA))最近估计：目前在美国约有4百万人患有早老性痴呆。目前对于有效地预防该疾病或消除其症状尚缺乏治疗方法。

近年来，对早老性痴呆的病因学理解取得了明显的进步。例如，现在知道：患有早老性痴呆的病人在它们的脑神经细胞周围或之间发展成淀粉样斑状沉积。这些斑状沉积由一种小分子肽的丝状聚合体组成，其中的小分子肽称为淀粉样β-肽或Aβ。这种斑状沉积起初在脑部的海马和皮层区域(同记忆和认知相关的区域)形成，然后随着疾病的进展扩展到其它区域。原纤维和斑的沉积也在周围支持细胞(称神经胶质)的炎症后发生，这可能引起进一步的神经元损失。最后，许多早老性痴呆脑部的神经细胞发展成微管相关蛋白的缠结，称为tau，其被认为是损害神经细胞的反应。

对早老性痴呆的潜在机理的理解进程导致开发出各种体内体外模型用于识别对预防和治疗早老性痴呆和其它神经变性疾病有效的化合物。在一种这样的体外模型中，评价化合物干扰Aβ(1-40)或Aβ(1-42)β-折叠片形成的能力。由于淀粉样β-肽的沉积和早老性痴呆的形成有关，如果化合物能够有效地破坏Aβ(1-40)β-折叠片的形成，则这些化合物可能能够用于预防和／或治疗早老性痴呆有关的淀粉样沉积。

在另一种体外模型中，评价化合物在大鼠胚胎海马的神经元／星形细胞培养物中抵抗Aβ(25-35)诱导的神经元细胞损失的保护能力。如上所论述的那样，患有早老性痴呆的病人会遭受神经元细胞的进行性损失。因此，在这种体外测试中有效的化合物可能能够用于降低或预防患有早老性痴呆或其它神经变性疾病的神经元细胞损失。

第三种体外早老性痴呆模型是基于这样的观测：在用脂多糖(LPS)诱导的人单核细胞中，β-淀粉样蛋白增加细胞因子例如白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNFα)的释放。IL-1β、IL-6和TNFα是同炎症和免疫反应相关的蛋白质。如前所述，在早老性痴呆病人的脑中，原纤维的沉积同周围支持细胞炎症有关。参见：S．D．Yan等，美国国家科学院院报(Proc．Natl．Acad．Sci．USA)94．5296(1997)。因此，在这种体外测试中有效的化合物可能能够用于降低和／或预防同早老性痴呆有关的炎症。

另外，IL-1β、IL-6、TNFα和其它细胞因子的高含量与许许多多炎症和自身免疫性疾病有关，包括脓毒性休克(septic shock)、类风温性关节炎、结节性红斑麻风病、脑膜炎双球菌性脑膜炎、多发性硬化和全身性狼疮(systemic lupus)等。参见：L．Sekut等．，药物新闻展望(Drug News Perspect．)1196．9，261；和A．Waage等，实验医学杂志(J．Exp．Med．)1989，170，1859-1867。因此，抑制这些细胞因子产生的化合物可能能够用于治疗这样的炎症和自身免疫性疾病。

类似地，为了鉴别可用于预防和／或治疗神经变性、自身免疫和炎症性疾病的化合物，可以采用各种体外疾病模型。一种这样的体外疾病模型是基于对患有认知损伤的哺乳动物(将Aβ(25-35)和鹅膏蕈氨酸盐注射到这些动物脑部的海马中)的观测。由于淀粉样β-肽沉积同早老性痴呆有关，如果化合物能够有效地降低由Aβ(25-35)／鹅膏蕈氨酸盐引起的认知损伤，那么这些化合物有可能可以用于预防和／或治疗早老性痴呆和其它神经变性疾病。另一个体外疾病模型是基于这样的观测：某些种类的自身免疫小鼠成熟时发展成认知缺陷。参见例如：Forster等，行为神经生物学(Behav．Neural Biology)1988，49，139-151。因此，如果化合物能够预防或降低这样的认知缺陷，则它们可能能够用于预防和／或治疗神经变性和自身免疫性疾病。

现在已经发现：某些新的α-芳基-N-烷基硝酮化合物能够有效地抑制Aβ(1-42)β-折叠片和／或保护免受神经元细胞损失和／或抑制细胞因子例如IL-1β和TNFα的释放。另外，在体外测试中，还发现这些化合物能够降低由AB(25-35)／鹅膏蕈氨酸盐引起的认识损伤，并且能够降低在某些种类自身免疫小鼠中形成的认知缺陷。因此，这样的化合物能够用于预防和／或治疗哺乳动物的神经变性、自身免疫和炎症疾病。

本发明的α-芳基-N-烷基硝酮化合物还可用作检测自由基的分析试剂。在这方面，本发明的化合物通过和不稳定自由基反应形成相对稳定的自由基自旋加成物(可通过电子自旋共振(ESR)光谱观测)，这样本发明的化合物用作“自旋稳定剂”(“spin traps”)。因此，如果用作自旋稳定剂，本发明的化合物可以允许应用ESR和相关技术鉴别和研究自由基。

发明概述

本发明提供新的α-芳基-N-烷基硝酮化合物，该化合物用作治疗和／或预防哺乳动物的神经性、自身免疫性和炎症性疾病的治疗试剂和用作检测自由基的分析试剂。具体地说，本发明的化合物用于预防和／或治疗早老性痴呆。

因此，在组合物的一个方面，本发明涉及式Ⅰ的化合物：其中：

R¹选自烷氧基、烷芳氧基、烷环烷氧基、芳氧基和环烷氧基；

R²选自氢、烷氧基、烷环烷氧基、环烷氧基和卤素，或者当R¹和R²所连的碳原子相邻时，R¹和R²可能结合在一起形成亚烷二氧基；

R³选自氢、烷氧基、烷环烷氧基、环烷氧基和卤素；

R⁴选自氢和烷基；

R⁵选自具有至少3个碳原子的烷基、具有至少3个碳原子的取代烷基和环烷基；

但需满足下列条件：

(ⅰ)当R²和R³独立地为氢或甲氧基时，R¹不为甲氧基；

(ⅱ)当R²、R³和R⁴为氢并且R⁵为叔丁基时，R¹不为4-正丁氧基、4-正戊氧基或4-正己氧基；

(ⅲ)当R²、R³和R⁴为氢并且R⁵为异丙基时，R¹不为4-乙氧基；

(ⅳ)当R¹和R²在一起形成3，4-亚甲二氧基并且R³和R⁴为氢时，R⁵不为异丙基或叔丁基；

(ⅴ)当R²、R³和R⁴为氢和R⁵为1-羟基-2-甲基丙-2-基时，R¹不为2-乙氧基；

(ⅵ)当R¹为4-甲氧基，R²为3-乙氧基并且R³和R⁴为氢时，R⁵不为2，2-二甲基丁-3-基或1-羟基-2-甲基丙-2-基；和

(ⅶ)当R³和R⁴为氢并且R⁵为叔丁基时，如果R²为2-氟，则R¹不为4-甲氧基；如果R²为4-氟，则R¹不为2-甲氧基。

优选地，在上面式Ⅰ的化合物中，R¹选自烷氧基、烷基芳氧基和环烷氧基。更优选地，R¹为具有1-约8个碳原子的烷氧基或具有7-约10个碳原子的烷芳氧基。特别优选的R¹基团包括甲氧基、乙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、环己氧基、庚氧基、辛氧基、苄氧基、4-氟苄氧基和4-甲氧基苄氧基。

R²优先选自氢、烷氧基和氟。更优选地，R²为氢、具有2-约8个碳原子的烷氧基或氟。特别优选地，R²包括氢、乙氧基和氟。

当R¹和R²所连有的碳原子相邻时。R¹和R²也可优选地结合形成具有1-约6个碳原子的亚烷二氧基。特别优选的亚烷二氧基包括亚甲二氧基和亚乙二氧基，其条件是：当R¹和R²结合形成3，4-亚甲二氧基并且R³和R⁴为氢时，R⁵不是异丙基或叔丁基。

优选地，R³为氢或烷氧基。更优选地，R³为氢和具有2-8个碳原子的烷氧基。特别优选的R³包括氢和乙氧基。

R⁴优选地为氢或低级烷基。更优选地，R⁴为氢或具有1-4个碳原子的烷基。再更优选地，R⁴为氢。

R⁵优选具有3-约8个碳原子的烷基、具有3-8个碳原子的取代烷基和具有3-约10个碳原子的环烷基。更优选地，R⁵为具有3-6个碳原子的烷基或具有5-6个碳原子的环烷基。

非常优选的R⁵基团包括正丙基、异丙基、1-甲氧基-2-甲基丙-2-基、正丁基、丁-2-基、叔丁基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-基、3，3-二甲基丁-2-基、4-甲基戊-2-基、2，4-二甲-2-戊基、2，2，4，4-四甲基戊-3-基、环丙基、环丁基、叔辛基(2，4，4-三甲基戊-2-基)、环戊基、环己基、环辛基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、3，5-二甲基-1-金刚烷基和苄基。如果R⁵为金刚烷基，则优选1-金刚烷基。

其它合适的R⁵基团包括例如：1-苯基乙基、1-苯基-丙-2-基、2-苯基丙-2-基、2-苄基-丙-2-基、2-(甲氧基羰基)-丙-2-基、1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-基、1-磺基-2-甲基丙-2-基、4-氟苄基、3，4-二甲氧基苄基、3-硫代甲氧基丁-1-基和3-硫代甲氧基丙-1-基。

一组特别优选的式Ⅰ化合物是：R¹为2-乙氧基；R²、R³和R⁴各自为氢；R⁵如上定义。

另一组特别优选的式Ⅰ化合物是：R¹为4-乙氧基；R²、R³和R⁴各自为氢；R⁵如上定义。

还有一组特别优选的式Ⅰ化合物是：R¹为4-苄氧基；R²、R³和R⁴各自为氢；R⁵如上定义。

还有另一组特别优选的式Ⅰ化合物是：R¹为3-乙氧基；R²为4-甲氧基；R³和R⁴各自为氢；R⁵如上定义。

在优选的实施方案中，本发明涉及式Ⅱ的化合物：

其中：

R⁶选自具有1-8个碳原子的烷氧基、具有7-10个碳原子的烷基芳氧基和具有6-10个碳原子的芳氧基和具有3-10个碳原子的环烷氧基；

R⁷选自具有1-8个碳原子的烷氧基和氟，或者当R⁶和R⁷连接的碳原子相邻时，R⁶和R⁷可能联合形成具有1-约6个碳原子的亚烷二氧基；

R⁸选自氢和具有1-8个碳原子的烷氧基，和；

R⁹选自具有3-约8个碳原子的烷基、具有3-约8个碳原子的取代烷基和具有3-约10个碳原子的环烷基；

其条件如下：

(ⅰ)当R⁷为甲氧基并且R⁸为氢或甲氧基时，R⁶不为甲氧基；

(ⅱ)当R⁶和R⁷联合形成3，4-亚甲二氧基并且R⁸为氢时，R⁹不为异丙基或叔丁基；和

(ⅲ)当R⁶为4-甲氧基，R⁷为3-乙氧基和R⁸为氢时，R⁹不为2，2-二甲基丁-3-基或1-羟基-2-甲基丙-2-基。

在优选的实施方案中，R⁶为具有1-8个碳原子的烷氧基，R⁷为具有2-8个碳原子的烷氧基，R⁸为氢。在该实施方案中，特别优选的R⁶基团包括：甲氧基、乙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基和辛氧基，特别优选的R⁷基团包括乙氧基。更优选地，R⁶为甲氧基和R⁷为乙氧基。

在另一个优选的实施方案中，R⁶为乙氧基；R⁷和R⁸为氢。

还有一个优选的实施方案中，R⁶为苄氧基，R⁷为具有1-8个碳原子的烷氧基，R⁸为氢。在该实施方案中，特别优选R⁷基团包括：甲氧基、乙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基和辛氧基。在另一个优选的实施方案中，R⁶为苄氧基；同时R⁷和R⁸为氢。

还有另一个优选的实施方案中，R⁶为具有1-8个碳原子的烷氧基，R⁷为氟，R⁸为氢。在该实施方案中，特别优选的R⁶基团包括甲氧基、乙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基和辛氧基。

还有另一个优选的实施方案中，R⁶和R⁷联合形成亚甲二氧基或亚乙二氧基，并且R⁸为氢，条件是：R⁶和R⁷联合形成3，4-亚甲二氧基并且R⁸为氢时，R⁹不为异丙基或叔丁基。

在上面的实施方案中，R⁹优选具有3-6个碳原子的烷基或具有5-10个碳原子的环烷基。特别优选的R⁹包括正丙基、异丙基、1-甲氧基-2甲基丙-2-基、正丁基、丁-2-基、叔丁基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-基、3，3-二甲基丁-2-基、4-甲基-戊-2-基、2，4-二甲基-2-戊基、2，2，4，4-四甲基戊-3-基、环丙基、环丁基、叔辛基(2，4，4-三甲基戊-2-基)、环戊基、环己基、环辛基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、3，5-二甲基-1-金刚烷基、苄基。当R⁹为金刚烷基时，1-金刚烷基是优选的。特别优选的R⁹基团为异丙基、叔丁基、2，4-二甲基-2-戊基、叔辛基、1-金刚烷基、环丙基和环己基。

在另一个组合物方面，本发明涉及各个下列独立的化合物：

α-(4-庚氧基苯基)-N-叔丁基硝酮

α-(4-己氧基苯基)-N-正丙基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-叔丁基硝酮

α-(4-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮

α-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-N-叔丁基硝酮

α-[3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-N-叔丁基硝酮

α-(2-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮

α-(3，4-亚乙二氧基苯基)-N-叔丁基硝酮

α-(4-乙氧基苯基)-N-环己基硝酮

α-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-N-环己基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-环己基硝酮

α-(3，4-亚乙二氧基苯基)-N-环己基硝酮

α-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-N-环己基硝酮

α-(3，4-亚乙二氧基苯基)-N-异丙基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-异丙基硝酮

α-(2-乙氧基苯基)-N-异丙基硝酮

α-(2-乙氧基苯基)-N-环己基硝酮

α-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-N-异丙基硝酮

α-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-N-异丙基硝酮

α-(3-乙氧基-4-己氧基苯基)-N-环己基硝酮

α-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-N-正丁基硝酮

α-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-N-正丁基硝酮

α-(2-乙氧基苯基)-N-正丁基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-正丁基硝酮

α-(3-乙氧基-4-己氧基苯基)-N-异丙基硝酮

α-(3-乙氧基-4-己氧基苯基)-N-叔丁基硝酮

α-(2-氟-4-辛氧基苯基)-N-叔丁基硝酮

α-(2，4，6-三乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮

α-(2，4，6-三乙氧基苯基)-N-环己基硝酮

α-(2-正丁氧基苯基)-N-叔丁基硝酮

α-(3，4-二乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮

α-(2-氟-4-庚氧基苯基)-N-叔丁基硝酮

α-(2-氟-4-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮

α-(2-氟-4-乙氧基苯基)-N-环己基硝酮

α-(2-乙氧基苯基)-N-1-金刚烷基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-1-金刚烷基硝酮

α-(4-乙氧基苯基)-N-环戊基硝酮

α-(4-乙氧基苯基)-N-叔辛基硝酮

α-(4-苄氧基苯基)-N-叔丁基硝酮

α-(4-苄氧基苯基)-N-环戊基硝酮

α-(4-苄氧基苯基)-N-环己基硝酮

α-(2-乙氧基苯基)-N-环戊基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-叔辛基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(2，4-二甲基-2-戊基)硝酮

α-(4-乙氧基苯基)-N-正丁基硝酮

α-(2-乙氧基苯基)-N-苄基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(2，2，4，4-四甲基戊-3-基)硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基戊-2-基)硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-丁-2-基硝酮

α-(2-乙氧基苯基)-N-丁-2-基硝酮

α-[4-(4-氟代苄氧基)苯基]-N-叔丁基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-环戊基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-正丙基硝酮

α-(4-苄氧基苯基)-N-正丙基硝酮

α-(4-苄氧基苯基)-N-异丙基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)硝酮

α-(2-乙氧基苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-环辛基硝酮

α-(2-乙氧基苯基)-N-环丁基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-环丁基硝酮

α-(4-苄氧基苯基)-N-环丁基硝酮

α-(4-苄氧基苯基)-N-叔辛基硝酮

α-[4-(4-氟代苄氧基)苯基]-N-环己基硝酮

α-(2-乙氧基苯基)-N-叔辛基硝酮

α-[4-(4-氟代苄氧基)苯基]-N-异丙基硝酮

α-(2-乙氧基苯基)-N-环辛基硝酮

α-(4-苄氧基苯基)-N-环丙基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-环丙基硝酮

α-(4-苄氧基苯基)-N-环辛基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3，5-二甲基-1-金刚烷基)硝酮

α-(4-苄氧基苯基)-N-1-金刚烷基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)硝酮

α-(4-苄氧基苯基)-N-2-金刚烷基硝酮

α-(4-乙氧基苯基)-N-环辛基硝酮

α-(4-乙氧基苯基)-N-1-金刚烷基硝酮

α-[4-(4-甲氧基苄氧基)苯基]-N-叔丁基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-甲基丁-1-基)硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-环辛基硝酮，和

α-[4-(4-氟代苄氧基)苯基]-N-环戊基硝酮。

特别优选的化合物包括：

α-(2-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮

α-(2-乙氧基苯基)-N-环己基硝酮

α-(4-乙氧基苯基)-N-环己基硝酮

α-(4-苄氧基苯基)-N-叔丁基硝酮

α-(4-苄氧基苯基)-N-环戊基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-金刚烷基硝酮，和

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-叔辛基硝酮。

在本发明组合物的另一方面，本发明涉及含有可药用载体和有效药物量的式Ⅰ化合物的药用组合物：

其中R¹-R⁵如上定义。

在另外的组合物方面，本发明涉及含有可药用载体和有效药物量的上面式Ⅱ化合物的药物组合物。

如前面所述，本发明的α-芳基-N-烷基硝酮化合物被发现能够抑制Aβ(1-42)β-折叠片的形成和／或保护免受Aβ(25-35)诱导的神经细胞损失和／或降低β-淀粉样蛋白诱导的细胞因子在单核细胞中的释放，所述的细胞因子例如IL-1β和TNFα。这样的化合物被发现能够降低由Aβ(25-35)／鹅膏蕈氨酸盐诱导的认知缺陷以及那些在某些类型自身免疫小鼠中产生的认知缺陷。具有这样特性的化合物能够用于预防和／或治疗神经变性、自身免疫和炎症性疾病。

因此，在方法的一个方面，本发明涉及治疗神经变性病人的方法，该方法包括：对所述病人给药有效量的药用组合物，所述药用组合物包括可药用载体和对神经变性疾病治疗有效量的上面式Ⅰ或式Ⅱ化合物。

在方法的另一个方面，本发明涉及预防有发展成神经变性疾病危险性的病人神经变性疾病发生的方法，该方法包括对所述病人给药药用组合物，所述药用组合物含有可药用载体和预防神经变性疾病有效量的上面式Ⅰ或式Ⅱ化合物。

在本发明的优选实施方案中，上面方法中治疗和／或预防的神经变性疾病为早老性痴呆、帕金森氏病和HIV痴呆等。

在另一个方法方面，本发明涉及治疗自身免疫疾病患者的方法，该方法包括：对所述病人给药有效量的药用组合物，所述组合物含有可药用载体和自身免疫疾病治疗有效量的上面式Ⅰ或式Ⅱ化合物。

在另一个方法方面，本发明涉及预防具有发展成自身免疫疾病危险性患者自身免疫疾病发生的方法，该方法包括：对所述病人给药药用组合物，所述组合物含有可药用载体和预防自身免疫疾病有效量的上面式Ⅰ或式Ⅱ化合物。

在本发明的优选实施方案中，上述方法所治疗和／或预防的自身免疫疾病为全身性狼疮和多发性硬化等。

在另一个方法方面，本发明涉及治疗患者炎症疾病的方法，该方法包括：把药用组合物给药至所述患者，所述药用组合物含有可药用载体和治疗炎症疾病有效量的上面式Ⅰ或式Ⅱ化合物。

在另一个方法方面，本发明涉及预防具有发展成炎症疾病危险的患者炎症疾病发生的方法，该方法包括把药用组合物给药至所述患者，其中的药用组合物含有可药用载体和预防炎症疾病有效量的上面式Ⅰ或式Ⅱ化合物。

在本发明的优选实施方案中，上述方法中所治疗和／或预防的炎症疾病为类风湿关节炎、脓毒性休克、红斑结节状麻风病、败血症、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、炎症性肠疾病(IBD)和眼色素层炎等。

在另一方面，本发明涉及上面式Ⅰ或式Ⅱ化合物在制备医学治疗的制剂或药物中的应用。优选地，该医学治疗是神经变性疾病、自身免疫疾病或炎症疾病的治疗学或预防学治疗。

特别优选的化合物包括那些下面表Ⅰ和Ⅱ中代表的化合物。

表Ⅰ

R²	R^b	R^c	R^d
R²	R^b	R^c	R^d	H-	H-	CH₃(CH₂)₆-O-	(CH₃)₃C-
H-	H-	CH₃(CH₂)₅-O-	CH₃CH₂CH₂-	H-	H-	CH₃(CH₂)₆-O-	(CH₃)₃C-
H-	H-	CH₃(CH₂)₅-O-	CH₃CH₂CH₂-	H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	(CH₃)₃C-
H-	H-	CH₃CH₂-O-	(CH₃)₃C-	H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	(CH₃)₃C-
H-	H-	CH₃CH₂-O-	(CH₃)₃C-	H-	CH₃-O-	PhCH₂-O-	(CH₃)₃C-
H-	4-(CH₃-O)-Ph-O-	H-	(CH₃)₃C-	H-	CH₃-O-	PhCH₂-O-	(CH₃)₃C-
H-	4-(CH₃-O)-Ph-O-	H-	(CH₃)₃C-	CH₃CH₂-O-	H-	H-	(CH₃)₃C-
H-	-O-CH₂CH₂-O-		(CH₃)₃C-	CH₃CH₂-O-	H-	H-	(CH₃)₃C-

R^a	R^b	R^c	R^d
R^a	R^b	R^c	R^d	H-	H-	CH₃CH₂-O-	环己基
H-	CH₃-O-	PhCH₂-O-	环己基	H-	H-	CH₃CH₂-O-	环己基
H-	CH₃-O-	PhCH₂-O-	环己基	H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	环己基
H-	-O-CH₂CH₂-O-		环己基	H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	环己基
H-	-O-CH₂CH₂-O-		环己基	H-	CH₃-O-	CH₃CH₂-O-	环己基
H-	-O-CH₂CH₂-O-		(CH₃)₂CH-	H-	CH₃-O-	CH₃CH₂-O-	环己基
H-	-O-CH₂CH₂-O-		(CH₃)₂CH-	H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	(CH₃)₂CH-
CH₃CH₂-O-	H-	H-	(CH₃)₂CH-	H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	(CH₃)₂CH-
CH₃CH₂-O-	H-	H-	(CH₃)₂CH-	CH₃CH₂-O-	H-	H-	环己基
H-	CH₃-O-	PhCH₂-O-	(CH₃)₂CH-	CH₃CH₂-O-	H-	H-	环己基
H-	CH₃-O-	PhCH₂-O-	(CH₃)₂CH-	H-	CH₃-O-	CH₃CH₂-O-	(CH₃)₂CH-
H-	CH₃CH₂-O-	CH₃(CH₂)₅-O-	环己基	H-	CH₃-O-	CH₃CH₂-O-	(CH₃)₂CH-
H-	CH₃CH₂-O-	CH₃(CH₂)₅-O-	环己基	H-	CH₃-O-	PhCH₂-O-	CH₃(CH₂)₃-
H-	CH₃-O-	CH₃CH₂-O-	CH₃(CH₂)₃-	H-	CH₃-O-	PhCH₂-O-	CH₃(CH₂)₃-
H-	CH₃-O-	CH₃CH₂-O-	CH₃(CH₂)₃-	CH₃CH₂-O-	H-	H-	CH₃(CH₂)₃-
H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	CH₃(CH₂)₃-	CH₃CH₂-O-	H-	H-	CH₃(CH₂)₃-
H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	CH₃(CH₂)₃-	H-	CH₃CH₂-O-	CH₃(CH₂)₅-O-	(CH₃)₂CH-
H-	CH₃CH₂-O-	CH₃(CH₂)₅-O-	(CH₃)₃C-	H-	CH₃CH₂-O-	CH₃(CH₂)₅-O-	(CH₃)₂CH-
H-	CH₃CH₂-O-	CH₃(CH₂)₅-O-	(CH₃)₃C-	F-	H-	CH₃(CH₂)₇-O-	(CH₃)₃C-
CH₃(CH₂)₃-O-	H-	H-	(CH₃)₃C-	F-	H-	CH₃(CH₂)₇-O-	(CH₃)₃C-
CH₃(CH₂)₃-O-	H-	H-	(CH₃)₃C-	H-	CH₃CH₂-O-	CH₃CH₂-O-	(CH₃)₃C-
F-	H-	CH₃(CH₂)₅-O-	(CH₃)₃C-	H-	CH₃CH₂-O-	CH₃CH₂-O-	(CH₃)₃C-
F-	H-	CH₃(CH₂)₅-O-	(CH₃)₃C-	F-	H-	CH₃CH₂-O-	(CH₃)₃C-
F-	H-	CH₃CH₂-O-	环己基	F-	H-	CH₃CH₂-O-	(CH₃)₃C-
F-	H-	CH₃CH₂-O-	环己基	CH₃CH₂-O-	H-	H-	1-金刚烷基
H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	1-金刚烷基	CH₃CH₂-O-	H-	H-	1-金刚烷基
H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	1-金刚烷基	H-	H-	CH₃CH₂-O-	环戊基

R^a	R^b	R^c	R^d
R^a	R^b	R^c	R^d	H-	H-	CH₃CH₂-O-	(CH₃)₃CCH₂-(CH₃)₂C-
H-	H-	PhCH₂-O-	(CH₃)₃C-	H-	H-	CH₃CH₂-O-	(CH₃)₃CCH₂-(CH₃)₂C-
H-	H-	PhCH₂-O-	(CH₃)₃C-	H-	H-	PhCH₂-O-	环戊基
H-	H-	PhCH₂-O-	环己基	H-	H-	PhCH₂-O-	环戊基
H-	H-	PhCH₂-O-	环己基	CH₃CH₂-O-	H-	H-	环戊基
H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	(CH₃)₃CCH₂-(CH₃)₂C-	CH₃CH₂-O-	H-	H-	环戊基
H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	(CH₃)₃CCH₂-(CH₃)₂C-	H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	(CH₃)₂CHCH₂-(CH₃)₂C-
H-	H-	CH₃CH₂-O-	CH₃(CH₂)₃-	H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	(CH₃)₂CHCH₂-(CH₃)₂C-
H-	H-	CH₃CH₂-O-	CH₃(CH₂)₃-	CH₃CH₂-O-	H-	H-	PhCH₂-
H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	[(CH₃)₃C]₂CH-	CH₃CH₂-O-	H-	H-	PhCH₂-
H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	[(CH₃)₃C]₂CH-	H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	(CH₃)₂CHCH₂-(CH₃)CH-
H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	CH₃CH₂(CH₃)-CH-	H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	(CH₃)₂CHCH₂-(CH₃)CH-
H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	CH₃CH₂(CH₃)-CH-	CH₃CH₂-O-	H-	H-	CH₃CH₂(CH₃)-CH-
H-	H-	4-F-PhCH₂-O-	(CH₃)₃C-	CH₃CH₂-O-	H-	H-	CH₃CH₂(CH₃)-CH-
H-	H-	4-F-PhCH₂-O-	(CH₃)₃C-	H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	环戊基
H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	CH₃CH₂CH₂-	H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	环戊基
H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	CH₃CH₂CH₂-	H-	H-	PhCH₂-O-	CH₃CH₂CH₂-
H-	H-	PhCH₂-O-	(CH₃)₂CH-	H-	H-	PhCH₂-O-	CH₃CH₂CH₂-
H-	H-	PhCH₂-O-	(CH₃)₂CH-	H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	CH₃CH₂(CH₃)₂C-
CH₃CH₂-O-	H-	H-	CH₃CH₂(CH₃)₂C-	H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	CH₃CH₂(CH₃)₂C-
CH₃CH₂-O-	H-	H-	CH₃CH₂(CH₃)₂C-	H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	环辛基
CH₃CH₂-O-	H-	H-	环丁基	H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	环辛基
CH₃CH₂-O-	H-	H-	环丁基	H-	CH₃CH₂-O-	CH3-O-	环丁基

R^a	R^b	R^c	R^d
R^a	R^b	R^c	R^d	H-	H-	PhCH₂-O-	环丁基
H-	H-	PhCH₂-O-	(CH₃)₃CCH₂-(CH₃)₂C-	H-	H-	PhCH₂-O-	环丁基
H-	H-	PhCH₂-O-	(CH₃)₃CCH₂-(CH₃)₂C-	H-	H-	4-F-PhCH₂-O-	环己基
CH₃CH₂-O-	H-	H-	(CH₃)₃CCH₂-(CH₃)₂C-	H-	H-	4-F-PhCH₂-O-	环己基
CH₃CH₂-O-	H-	H-	(CH₃)₃CCH₂-(CH₃)₂C-	H-	H-	4-F-PhCH₂-O-	(CH₃)₂CH-
CH₃CH₂-O-	H-	H-	环辛基	H-	H-	4-F-PhCH₂-O-	(CH₃)₂CH-
CH₃CH₂-O-	H-	H-	环辛基	H-	H-	PhCH₂-O-	环丙基
H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	2-金刚烷基	H-	H-	PhCH₂-O-	环丙基
H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	2-金刚烷基	H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	环丙基
H-	H-	PhCH₂-O-	环辛基	H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	环丙基
H-	H-	PhCH₂-O-	环辛基	H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	3,5-二甲基-1-金刚烷基
H-	H-	PhCH₂-O-	1-金刚烷	H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	3,5-二甲基-1-金刚烷基
H-	H-	PhCH₂-O-	1-金刚烷	H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	CH₃OCH₂-(CH₃)₂C-
H-	H-	PhCH₂-O-	2-金刚烷基	H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	CH₃OCH₂-(CH₃)₂C-
H-	H-	PhCH₂-O-	2-金刚烷基	H-	H-	CH₃CH₂-O-	环辛基
H-	H-	CH₃CH₂-O-	1-金刚烷基	H-	H-	CH₃CH₂-O-	环辛基
H-	H-	CH₃CH₂-O-	1-金刚烷基	H-	H-	4-CH₃O-PhCH₂O-	(CH₃)₃C-
H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	(CH₃)₂CHCH₂-CH₂-	H-	H-	4-CH₃O-PhCH₂O-	(CH₃)₃C-
H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	(CH₃)₂CHCH₂-CH₂-	H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	环辛基
H-	H-	4-F-PhCH₂-O-	环戊基	H-	CH₃CH₂-O-	CH₃-O-	环辛基

表Ⅱ

R^c	R^t	R^g	R^h
R^c	R^t	R^g	R^h	CH₃CH₂-O-	CH₃CH₂-O-	CH₃CH₂-O-	(CH₃)₃C-
CH₃CH₂-O-	CH₃CH₂-O-	CH₃CH₂-O-	环己基	CH₃CH₂-O-	CH₃CH₂-O-	CH₃CH₂-O-	(CH₃)₃C-

附图的简要说明

图1是α-(2-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮和甲基游离基的原子团加合物的电子自旋共振(ESR)谱。

发明详述定义

当描述本发明的α-芳基-N-烷基硝酮、药用组合物和方法时，下列术语具有下列意义：

术语“β-淀粉样肽”指分子量约4．2KD的39-43氨基酸肽，该肽与Glenner等，生物化学与生物物理学研究通讯(Bioehem．Biophys．Res．Commun．，)120：885-890(1984)中所描述的蛋白质形式是基本上同源的，包括普通β-淀粉样肽的突变和翻译后修饰。

术语“细胞因子”指由免疫细胞产生用于调节细胞功能的肽蛋白质介质。细胞因子的例子包括白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNFα)。

“酰基”指-OC(O)R基团，其中R为烷基或芳基。

“烷基”指优选具有1-约10个碳原子、更优选1-8个碳原子、再更优选1-6个碳原子的单价烷基．该术语的例子如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正辛基和叔辛基等。术语“低级烷基”指具有1-6个碳原子的烷基。

“取代烷基”指具有1-5个取代基(优选1-3个取代基)的烷基(优选具有1-10个碳原子)，其中的取代基选自：烷氧基、环烷基、环烷氧基、酰基、氨基酰基、氨基、氨基羰基、氰基、卤素、羟基、羧基、酮基、硫酮基、烷氧基羰基、硫醇、烷硫基、芳基、芳氧基、硝基、-OSO₃H及其可药用盐、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-取代烷基、-SO₂-芳基、单-和双-烷基氨基、单-和双-芳基氨基和具有不同取代基的非对称双取代胺，其中该双取代胺中的取代基选自烷基、取代烷基和芳基。

“亚烷基”指优选具有1-10个碳原子、更优选1-6个碳原子的直链或支链二价亚烷基。该术语可以举例如：亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂CH₂-)和亚丙基异构体(例如-CH₂CH₂CH₂-和-CH(CH₃)CH₂-)等。

“亚烷二氧基”指优选具有1-10个碳原子、更优选1-6个碳原子的直链或支链-O-亚烷基-O-。该术语举例如：亚甲二氧基(-OCH₂O-)和亚乙二氧基(-OCH₂CH₂O-)等。

“亚烯基”指优选具有2-10个碳原子、更优选2-6个碳原子、具有至少1个烯烃不饱和位点、优选1-2个烯烃不饱和位点的二价亚烯基。该术语的例子如：亚乙烯基(-CH=CH-)和亚丙烯基异构体(例如-CH=CHCH₂-和-C(CH₃)=CH-和-CH=C(CH₃)-)等。

“烷芳基”指优选在亚烷基部分具有1-10碳原子、在芳基部分具有6-14个碳原子的-亚烷基-芳基。这样的“烷芳基”举例如苄基和苯乙基等。

“烷基芳氧基”指优选在亚烷基部分具有1-10碳原子、在芳基部分具有6-14个碳原子的-O-亚烷基-芳基。这样的“烷芳基”举例如苄氧基、4-氟苄氧基和苯乙氧基等。

“烷环烷基”指优选在亚烷基部分具有1-10个碳原子、在环烷基部分具有3-8个碳原子的-亚烷基-环烷基。这样的烷环烷基例如-CH₂-环丙基、-CH₂-环戊基和-CH₂CH₂-环己基等。

“烷环烷氧基”指优选在亚烷基部分具有1-10个碳原子、在环烷基部分具有3-8个碳原子的-O-亚烷基-环烷基。这样的烷环烷氧基例如-OCH₂-环丙基、-OCH₂-环戊基和-OCH₂CH₂-环己基等。

“烷氧基”指“烷-O-”基。优选的烷氧基包括例如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1，2-二甲基丁氧基等。

“烷氧基羰基”指-C(O)OR，其中R为烷基。

“烯基”指优选具有2-10个碳原子、更优选2-6个碳原子、具有至少1个烯烃不饱和位点、优选1-2个烯烃不饱和位点的烯基。优选的烯基包括乙烯基(-CH=CH₂)、正丙烯基(-CH₂CH=CH₂)和异丙烯基(-C(CH₃)=CH₃)等。

“炔基”指优选具有2-10个碳原子、更优选2-6个碳原子、具有至少1个炔烃不饱和位点、优选1-2个炔烃不饱和位点的炔基。优选的炔基包括乙炔基(-CH≡CH₂)和炔丙基(-CH₂CH≡CH₂)等。

“氨基羰基”指基团-C(O)NRR，其中各个R独立地为氢或烷基。

“氨基酰基”指基团-NR-C(O)-R，其中各个R独立地为氢或烷基。

“芳基”指具有单环(例如苯基)或多稠和环(例如萘基或蒽基)、含6-14个碳原子的不饱和芳香碳环基。优选的芳基包括苯基和萘基等。除非被各个取代基的定义另有限制，这样的芳基可以被1-3个取代基取代，所述取代基选自：烷基、烷氧基、烷芳氧基、烯基、炔基、氨基、氨基酰基、氨基羰基、烷氧基羰基、芳基、羧基、环烷氧基、氰基、卤素、硝基、三卤甲基和烷硫基等。

“芳氧基”指-O-芳基，其中的“芳基”如上定义。

“羧基”指基团-C(O)OH。

“氰基”指基团-CN。

“环烷基”指具有单环或多缩合环(包括稠环和桥环系)、含3-10个碳原子的环烷基，其可任选地被1-3个烷基取代。这样的环烷基包括例如：单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基和2-甲基环辛基等；多环结构如金刚烷基等。

“环烷氧基”指-O-环烷基。这样的环烷氧基包括例如：环戊氧基和环己氧基等。

“环烯基”指具有单环结构、含有至少一个环内不饱和度、含4-10个碳原子的环烯基，其可任选地被1-3个烷基取代。合适的环烯基例子包括：例如环戊-3-烯基、环己-2-烯基和环辛-3-烯基等。

“卤基”或“卤素”指氟、氯、溴和碘。优选的卤基为氟或氯。

“酮”或“氧”指基团=O。

“硝基”指-NO₂。

“叔辛基”指2，4，4-三甲基-2-戊基。

“硫醇”指基团-SH。

“烷硫基”指基团-S-烷基。

“硫酮基”指基团=S。

“可药用盐”指从本领域公知的多种有机和无机抗衡离子衍生得到的可药用盐，仅仅以举例的方式，其包括：钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐和四烷基铵盐等；当分子含有碱性官能团时，包括无机酸盐或有机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐和草酸盐等。术语“可药用阳离子”指酸官能团的可药用的抗衡阳离子。这样的阳离子例如：钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、铵离子和四烷基铵离子。一般合成步骤

可以从容易获得的起始原料应用下面的一般方法和步骤制备得到本发明的α-芳基-N-烷基硝酮类。必须理解：其中仅仅给出典型的和优选的方法条件(即反应温度、时间、反应物摩尔比、溶剂和压力等)，除非另有说明，也可应用其它方法条件。随着所用具体反应物或溶剂的变化，最佳反应条件也可变化，但这样的条件可以通过本领域技术人员以常规优化步骤确定。

另外，为了防止某些官能团进行不必要的反应，常规保护基团是必须的，这一点对本领域技术人员来说是显而易见的。对于一个具体的官能团，对合适保护基团、合适的保护和脱保护条件的选择是本领域熟知的。例如，各种保护基团及其引入和除去描述在：T．W．Greene和G．M．Wuts．《有机合成中的保护基团》(Protecting Groups in OrganicSynthesis)，第二版，Wiley，纽约，1991中。该文献在此引入作为参考。

在优选的合成方法中，应用常规的反应条件，把式Ⅲ的芳基羰基化合物和式Ⅳ的羟基胺偶联，制备得到本发明的α-芳基-N-烷基硝酮化合物：

其中R¹-R⁴如上定义；

HO-NH-R⁵ Ⅳ其中R⁵如上定义。

一般通过把芳基羰基化合物Ⅲ和至少1当量、优选约1．1-约2当量的羟基胺Ⅳ在惰性极性溶剂中接触，进行偶联反应；其中的惰性溶剂例如甲醇、乙醇、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲亚砜和二甲基甲酰胺等。优选地，该反应在约0-约100℃的温度下进行约1-48小时。任选地可以在该反应中应用催化量的酸例如盐酸、乙酸和对甲苯磺酸等。反应完成后，通过常规方法例如沉淀、层析、过滤和蒸馏等技术回收该α-芳基-N-烷基硝酮。

在该偶联反应中，应用的式Ⅲ化合物为已知化合物或者可以通过常规方法从已知化合物制备。例如，应用合适的酰卤，在Friedel-Crafts酰化反应条件下，对相应的芳基化合物进行酰化，容易制备得到这样的化合物。另外，甲酰基化合物，即在这些化合物中R⁴为氢时，可以这样制备：应用例如双取代甲酰胺例如N-甲基-N-苯基甲酰胺和氯氧磷(Vilsmeier-Haack反应)，或者应用Zn(CN)₂再应用水(Gatterman反应)，对相应的芳基化合物进行甲酰化。关于制备这样的芳基羰基化合物，已知在本领域中有许多其它方法。这样的方法描述在例如：I．T．Harrison和S．Harrison．《有机合成方法概述》(Compendium of Organic Synthetic Methods)，Wiley，纽约，1971年，该文献在此引入作为参考。

还可以通过对相应的芳基羟基化合物(例如4-羟基苯甲醛等)进行烷基化来制备某些式Ⅲ芳基羰基化合物。典型地，该反应进行如下：在惰性溶剂(例如乙醇和DMF等)中，将该芳基羟基化合物和合适的碱例如碱金属或碱土金属的氢氧化物、氟化物或碳酸盐接触，脱掉羟基中的质子。通常在约0-约50℃下进行该反应约0．25-2小时。得到的中间产品然后就地和约1．0-约2．0当量的卤代烷(优选溴化烷或碘化烷)在约25-约100℃的温度下反应约0．25-3天。

另外，通过还原相应的芳基腈可以制备各种式Ⅲ芳基醛。该反应典型地进行如下：在惰性溶剂例如二乙基醚中，在约-78℃-约25℃的温度下，把芳基腈和约1．0-1．5当量的氢化物还原试剂例如LiAlH(OEt)₃接触约1-6小时。应用酸的水溶液在标准反应条件下得到相应的芳基醛。

优选的芳基羰基化合物包括但不限于：2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、2-丁氧基苯甲醛、4-丁氧基苯甲醛、4-戊氧基苯甲醛、4-苄氧基苯甲醛、4-(4-氟代苄氧基)苯甲醛、4-(4-甲氧基苄氧基)苯甲醛、4-己氧基苯甲醛、4-庚氧基苯甲醛、3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛、4-乙氧基-3-甲氧基苯甲醛、3，4-二乙氧基苯甲醛、3-乙氧基-4-己氧基苯甲醛、2-氟-4-甲氧基苯甲醛、2-氟-4-乙氧基苯甲醛、2-氟-4-庚氧基苯甲醛、2-氟-4-辛氧基苯甲醛、4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛、4-苯氧基-3-甲氧基苯甲醛、3，4-亚甲二氧基苯甲醛(胡椒醛)、3，4-亚乙二氧基苯甲醛和2，4，6-三乙氧基苯甲醛等。

上面式Ⅴ的羟基胺化合物也是已知的化合物或者可以通过常规步骤从已知化合物制备得到。典型地，应用合适的还原剂例如活化锌／乙酸、活化锌／氯化铵或铝／汞合金，将相应的硝基化合物(即R⁵-NO₂，其中R⁵如上定义)还原，可以制备得到式Ⅴ的羟基胺化合物。该反应一般在下列条件下进行：温度约15-约100℃，反应时间约0．5-12小时，优选约2-6小时，在水性反应介质中，例如醇／水(应用锌试剂时)或醚／水混合物(应用铝汞合金时)。应用在四氢呋喃中的硼烷时，还可以把脂肪硝基混合物(以盐的形式)还原成羟基胺。由于一些羟基胺稳定性有限，这样的化合物通常在和式Ⅲ的芳基羰基化合物反应前立即制备。

本发明所用的优选羟基胺包括但不限于：N-环戊基羟基胺、N-叔辛基羟基胺、N-叔丁基羟基胺、N-异丙基羟基胺、N-正丙基羟基胺、N-正丁基羟基胺、N-叔丁基羟基胺、N-环己基羟基胺、N-2，4-二甲基-2-戊基羟基胺和1-金刚烷基羟基胺等。药物组合物

当用作药物时，本发明的α-芳基-N-烷基硝酮通常以药物组合物形式给药。这样的组合物可以通过药学领域公知的方式制备，并且这样的药物组合物含有至少一种活性化合物。

通常地，本发明的化合物以药学有效量给药。本发明的实际给药量通常由内科医师根据相关因素确定，所述因素包括：治疗的疾病、给药途径、给药的实际化合物、年龄、体重和各个患者的反应以及患者症状的严重程度等。

本发明的药用组合物可以通过多种途径给药，包括：口服、经皮、皮下、静脉内、肌肉内和鼻内。根据预定的给药途径，本发明的化合物优选制备成注射用或口服组合物。

口服组合物的形式有：散装液体溶液或悬浮液、或散装粉剂。更具体地说，该组合物以单位剂型存在以有助于精确给药。术语“单位剂型”指适合作为人或其它哺乳动物单位剂量的物理离散单元，各个单位含有计算出能够产生期望药理效应的预定量的活性物质和合适的药用赋形剂。典型的单位剂型包括：预先充填并预先测定的液体组合物安瓿或注射管，或者固体组合物的丸剂、片剂或胶囊等。在这样的组合物中，α-芳基-N-烷基硝酮化合物通常是较少量的成分(约0．1-约50％重量、优选约1-约40％重量)，其它成分为各种赋形剂或载体或制剂辅料以有助于形成需要的剂型。

适合口服给药的液体剂型可能包括含有缓冲剂的合适水基或非水载体、悬浮剂和分散剂，着色剂和矫味剂等。固体剂型可能含有例如：任意的下面成分或相似特性的化合物：粘合剂例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂例如淀粉或乳糖、崩解剂例如藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁；助流剂例如胶体二氧化硅；甜味剂例如蔗糖或糖精；矫味剂例如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。

注射用组合物典型地基于注射用无菌生理盐水或磷酸盐缓冲的生理盐水或本领域已知的其它注射用载体。如前所述，这样组合物中的α-芳基-N-烷基硝酮通常是较少量的组份，含量通常为约0．05-10％重量，剩余物质为注射用载体等。

上面描述的口服或注射用组合物的成分仅仅是代表性的。其它物质以及方法技术等列于：《雷明顿药物科学》(Renmington’sPharmceutical Science)第8部分，第17版，1985年，Mack出版公司，Easton、宾夕法尼亚。该文献在此引入作为参考。

本发明的化合物还可能以缓释剂型或从缓释药物给药系统中给药。代表性缓释物质的描述可以在《雷明顿药物科学》(Renmington’sPharmceutical Science)的引用材料中发现。

下面的制剂例子显示代表性的本发明药物组合物。然而，本发明并不限于下面的药物组合物。

制剂1-片剂

干燥粉末形式的式Ⅰ化合物和干燥明胶粘合剂以约1∶2的重量比混合。加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。该混合物在压片机中形成240-270mg的片剂(每片含80-90mg活性α-芳基-N-烷基硝酮化合物)。

制剂2-胶曩

干燥粉末形式的式Ⅰ化合物和淀粉稀释剂以约1∶1的重量比混合。将该混合物装入250mg胶囊(每胶囊含125mg活性α-芳基-N-烷基硝酮化合物)。

制剂3-液体

将式Ⅰ的化合物(125mg)、蔗糖(1．75g)和黄原胶(4g)混合，使其通过10目的美国筛，然后将其同预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11∶89，50mg)的水溶液混合。用水稀释苯甲酸钠(10mg)、矫味剂和色素，然后在搅拌下加入。再加入足够的水得到5mL的总体积。

制剂4-片剂

干粉形式的式Ⅰ化合物同干燥明胶粘合剂以约1∶2的重量比混合。加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中将混合物压成450-900mg的片剂(150-300mg的活性α-芳基-N-烷基硝酮化合物)。

制剂5-注射剂

将式Ⅰ化合物溶解在缓冲的无菌盐水注射用水基介质中，得到浓度约5mg／ml的溶液。实用性

已经发现本发明的α-芳基-N-烷基硝酮能够抑制Aβ(1-42)β-折叠片的形成和／或保护免受神经元细胞损失和／或抑制细胞因子(例如IL-1β和TNFα的释放)和／或保护免受IL-1β／IFNγ诱导的毒性。另外，发现这样的化合物能够降低由Aβ(25-35)／鹅膏蕈氨酸盐诱导的认知缺陷以及某些种类小鼠发展的认知缺陷。如前所述，Aβ(1-42)β-折叠片的形成、神经元细胞的损失、β-淀粉样蛋白诱导的认知缺陷同神经变性疾病有关，所述的神经变性疾病例如早老性痴呆和／或自身免疫性疾病。另外，细胞因子水平升高同神经变性、自身免疫和／或炎症性疾病有关。因此，发现本发明的化合物和药物组合物能够用于预防和／或治疗哺乳动物(包括人)的神经变性、自身免疫和炎症性疾病的治疗剂。

令人惊奇地，已经发现：同式Ⅰ的α-芳基-N-烷基硝酮化合物相比，式Ⅰ化合物的二甲氧基和三甲氧基类似物(即其中的R¹和R²为甲氧基，R³为氢；或者R¹、R²和R³均为甲氧基)具有明显高得多的毒性。由于它们的毒性，这样的二-和三-甲氧基化合物不用作治疗试剂或检测活体生物系统中自由基的分析试剂。

能够用式Ⅰ的α-芳基-N-烷基硝酮治疗和／或预防的疾病包括：神经变性疾病例如早老性痴呆、帕金森氏病和HIV痴呆等；自身免疫疾病例如全身性狼疮和多发性硬化等；和炎症性疾病例如炎性肠疾病(IBD)、类风湿性关节炎、脓毒性休克、红斑结节状麻风病、败血症、眼色素层炎、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)和眼色素层炎等。

另外，由于发现本发明的α-芳基-N-烷基硝酮能够有效地抑制细胞因子例如IL-1β、IL-6和TNFα的释放，这样的化合物能够用于治疗以细胞因子(特别是IL-1β、Il-6和TNFα)过度产生或产生失调的疾病，包括许多自身免疫和／或炎症性疾病。

如上所述，此处描述的化合物适合用于许多药物释放系统。治疗神经变性、自身免疫和炎症性疾病的注射剂量水平范围约0．1mg／kg／小时-至少10mg／kg／小时，共注射约1-120小时，特别是24-96小时。也可以给药约0．1mg／kg-10mg／kg或更多的预先装载的大丸剂以达到足够的稳定状态含量。对于体重为40-80公斤的患者，希望最大总剂量不超过约2g／天。

为了预防和／或治疗长期疾病，例如神经变性和自身免疫疾病。治疗方案通常持续许多月或许多年，这样为了病人的方便和可耐受性，口服制剂是优选的。口服时，1-5次／天、尤其是2-4次／天、典型地为3次／天的口服频率是代表性的方案。应用这些口服方案，各个剂量提供α-芳基-N-烷基硝酮约0．1-约20mg／kg，优选的各个剂量提供α-芳基-N-烷基硝酮约0．1-10mg／kg，特别是约1-5mg／kg。

当用于预防神经变性、自身免疫或炎症疾病的发生时，对具有发展成这些疾病危险性的患者给药本发明的α-芳基-N-烷基硝酮类，一般在内科医师的建议和监督下按照上面所述的剂量水平给药。具有发展成特殊疾病危险性的患者通常包括那些具有这类疾病家族史的人、或者那些经基因测试或筛选鉴定容易发生这些疾病的人。

本发明的化合物可作为单一的活性成分给药，也可以结合其它试剂给药，包括其它活性α-芳基-N-烷基硝酮衍生物。

本发明的新α-芳基-N-烷基硝酮还可以用作分析试剂，即自旋稳定剂，用于通过电子自旋共振(ESR)光谱和相关技术来监测不稳定自由基。当用作分析试剂时，本发明的硝酮化合物一般和溶液中所研究的自由基接触，以通常方式产生ESR光谱。具体地说，本发明的α-芳基-N-烷基硝酮类可以用于监测和识别生物系统中的自由基。这些实验中可以应用任何的ESR波谱仪例如JEOL JES-FE3XG波谱仪。典型地，在进行ESR实验前，将氩气或氮气通过含自旋稳定剂的溶液，该溶液会被去氧。优选地，在这些ESR实验中应用过量的α-芳基-N-烷基硝酮。

该自旋稳定实验所用的实际实验步骤会取决于许多因素，例如游离基产生方式、溶剂惰性、关于自旋稳定的试剂和自旋加合物的寿命等。自旋稳定方法是本领域熟知的，所用的精确步骤可以通过本领域技术人员确定。进行自旋稳定的典型方法和器械描述在例如：C．A．Evans，“自旋稳定”，Aldrichimica Acta，(1979)，12(2)，23-29，该文献在此引入作为参考。

提供下列合成和生物学例子来举例说明本发明，它们不能认为是以任意方式来限定本发明的范围。

实施例

下列实施例中，下列缩写具有下列意义。下面没有定义的缩写具有它们通常接受的意义。

bd=宽双峰

bs=宽单峰

d=双峰

dd=双双峰

dec=分解

dH₂O=蒸馏水

ELISA=酶联免疫吸附测定

EtOAc=乙酸乙酯

EtOH=乙醇

FBS=胎牛血清

g=克

h=小时

Hz=赫兹

IL-1β=白介素-1β

IL-6=白介素-6

L=升

LPS=脂多糖

m=多峰

min=分钟

M=摩尔／升

MeOH=甲醇

mg=毫克

MHz=兆赫兹

mL=毫升

mmol=豪摩尔

m．p．=熔点

N=当量

q=四重峰

quint=五重峰

s=单峰

t=三重峰

THF=四氢呋喃

ThT=硫黄素T

tlc=薄层层析

TNFα=肿瘤坏死因子-α

μg=微克

μL=微升

UV=紫外

另外，下文中波谱数据中各英文词具有如下含义，

Singlet单峰，quartet四重峰，quintet五重峰，cyclohexyl环己基，cyclopentyl环戊基，cyclooctyl环辛基，cyclobutyl环丁基，benzene ring苯环，alkyl烷基，aromatic芳基，nitronyl硝酮基，benzyl苄基，pentyl戊基，methyl甲基，phenyl苯基，tert-butyl叔丁基，and、&和。

在下面的实施例中，所有温度指摄氏度(除非另有说明)。实施例A-C描述制备α-芳基-N-烷基硝酮所用的中间体。其余的实施例描述本发明α-芳基-N-烷基硝酮和对照品α-芳基-N-烷基硝酮的合成和ESR，以及这些化合物的体内体外测试。

实施例A

N-叔丁基羟胺的合成

把锌粉(648g)分次加入到冷却的2-甲基-2-硝基丙烷(503g)和氯化铵(207g)的去离子水(6L)混合物中，控制加入的速率使温度维持在18℃以下。机械搅拌该反应混合物15小时然后过滤。用热水(1．75L)洗涤固体。用碳酸钾(4．6kg)饱和合并后的滤液，再用乙酸乙酯(2×1300mL)提取。用无水硫酸钠干燥该有机溶液，过滤后旋转蒸发得到白色晶体标题化合物(329g，收率75．7％)。应用该物质不需要进一步纯化。

光谱数据如下：¹HNMR(CDCl₃，270MHz)δ=1．090(s，3CH₃)。

实施例B

N-异丙基羟胺的合成

应用上面实施例A中的步骤和1-甲基-1-硝基乙烷，制备该标题化合物。应用该羟基胺粗产品不需进一步纯化。

实施例C

N-环己基羟胺的合成

应用上面实施例A中的步骤和1-硝基环己烷，制备标题化合物。或者从美国Milwaukee，WI的Aldrich化学公司购买得到N-环己基羟胺盐酸盐，然后用碱例如碳酸钾中和得到标题化合物。

实施例1

α-(4-庚氧基苯基)-N-叔丁基硝酮的合成

按照实施例2中描述的方法，应用4-羟基苯甲醛、1-碘庚烷和2-甲基-2-硝基丙烷制备该标题化合物。分离该标题化合物，为固体，总产率为60％，熔点68．5℃。

光谱数据如下：

IR(KBr．cm^-1)：3076．8(CH)、2972．3(CH)、1601．9(C=N)、1250．9(C-O-C)和1118．8(N-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270MHz)δ=8．25(2H，d，7=8．9Hz，苯基2H)，7．44(1H，s，氮羰基H)、6．90(2H，d，J=8．9Hz，苯基2H)、3．98(2H，t，J=6．7Hz，CH₂)、1．77(2H，五重峰，J=6．7Hz，CH₃)、1．58(9H，s，3CH₃)、1．36(8H，m，4CH₂)和0．87(3H，t，J=6．7Hz，CH₃)。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHz)δ=160．9、131．0、129．8、124．0、114．4、69．9、68．0、31．5、28．9、28．7、28．0、25．6、22．3和13．7。

实施例2

α-(4-己氧基苯基)-N-正丙基硝酮的合成

4-羟基苯甲醛(27．11g，0．222摩尔)的乙醇溶液和氢氧化钠(8．88g，0．222摩尔)一起回流30分钟。分次加入1-碘己烷(47．10g，0．222摩尔)，将该溶液回流68小时。旋转蒸发除去乙醇，残余物和1-硝基丙烷、氯化铵和锌粉的H₂O／乙醇(300∶20，v∶v)液在室温下反应18小时。过滤该反应混合物，旋转蒸发除去溶剂，通过柱色谱应用乙酸乙酯／己烷(1∶1，v∶v)为洗脱剂纯化残余物(应用乙酸乙酯／己烷(1∶1，v∶v)作展开剂在硅胶板上的R_f=0．42)。分离标题化合物，得到固体(1．63g，总收率12．4％)，熔点45℃。

光谱数据如下：

¹HNMR(CDCl₃，270MHz)δ=8．22(2H，d，J=8．8Hz，苯基2H)，7．28(1H，s，硝羰基H)、6．92(2H，d，J=8．8Hz，苯基2H)、3．93(4H，m，2CH₂)、2．07(4H，m，CH₂)，1．36(6H，m，3CH₂)、1．00(3H，t，CH₃)、0．908(3H，t，CH₃)。

实施例3-6应用此处描述的方法，制备下列化合物：

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-叔丁基硝酮

α-(4-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮

α-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-N-叔丁基硝酮，和

α-[3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-N-叔丁基硝酮。

实施例7

α-(2-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮的合成

2-乙氧基苯甲醛(12．0g，79．90mmol)和N-叔丁基羟胺(10．69g，119．86mmol)在含有分子筛(50g，4A)和硅胶(10g)的氯仿中混合。在氩气保护下密封该混合物，室温下搅拌70小时。然后过滤该混合物，固体用乙酸乙酯洗涤，旋转蒸发合并后的溶液。把戊烷(50mL)加入到该液体残余物中，分离产生的固体，得到白色晶体的标题化合物13．79g(产率78．0％)，熔点58．3℃(在硅胶板上用乙酸乙酯作为展开剂时，测定R_f=0．55)。

光谱数据如下：

IR(KBr．cm^-1)：2976．7(CH)、2935(CH)、1597．0(C=N)、1567．1(苯环)和1123．6(N-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270Hz)：δ=9．322(1H，dd，J₁=1．7Hz，J₂=7．9Hz，苯基H)，8．067(1H，s，CH=N)，7．302(1H，td，J_t=7．9Hz，J_d=1．7Hz，苯基H)，6．979(1H，td，J₁=7．9Hz，J_d=0．5Hz，苯基H)，6．839(1H，d，J=7．9Hz，苯基H)，4．055(2H，q，J=6．9Hz，OCH₃)，1．586(9H，s，3CH₃)和1．423(3H，t，J=6．9Hz，CH₃)。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHz)：δ=156．948，131．323，128．836，124．688，120．813，120．386，110．868，70．767，63．842，27．997和14．375。

实施例8-10

应用此处描述的步骤，制备下列化合物：

α-(3，4-亚乙二氧基苯基)-N-叔丁基硝酮，和

α-(3，4-亚甲二氧基苯基)-N-叔丁基硝酮，

α-(4-乙氧基苯基)-N-正丁基硝酮

实施例11

α-(4-乙氧基苯基)-N-环己基硝酮的合成

在对甲苯磺酸(0．8g，4mmol)的存在下，将4-乙氧基苯甲醛(6．62g，44．1mmol)的200mL苯溶液和N-环己基羟胺(6．61g，57．4mmol)回流72小时。旋转蒸发后，在己烷和乙二醇二甲醚(100mL，3∶1，v∶v)中重结晶纯化得到标题化合物(9．2g，产率84％)固体，熔点124．0℃。

光谱数据如下：

IR(KBr，cm^-1)：2933．0，2862(CH)，1599．6(C=N)，1297．0(C-O-C)和1149．4(N-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270MHz)：δ=8．20(2H，d，J=8．9Hz，苯基2H)，7．32(1H，s，硝酮基H)，6．88(2H，d，J=8．9Hz，苯基2H)，4．05(2H，四重峰，J=7．0Hz，CH₂)，3．75(1H，m，CH)，1．94(6H，m，6CH)，1．68(2H，m，2CH)，1．39(2H，t，J=7．0Hz，CH₃)和1．27(2H，m，2CH)。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHz)：δ=160．6，132．1，130．7，123.8，114.4，75．0，63．4，30．8，24．7和14．3。

实施例12

α-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-N-环己基硝酮的合成

按照实施例11的方法，应用4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛和N-环己基羟胺，制备标题化合物。分离标题化合物，产率为97．9％，为固体，熔点154．1℃。

光谱数据如下：

IR(KBr．cm^-1)：2935．3(CH)、1595．4(C=N)、1265．1(C-O-C)和1147．6(N-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270MHz)：δ=8．50(1H，d，J=2．0Hz，苯基H)，7．34(7H，m，苯基H和硝酮基H)，6．86(1H，d，J=8．4Hz，苯基H)，5．19(2H，s，CH₂)，3．94(3H，s，CH₃)，3．78(1H，m，环己基H)，1．95(6H，m，6个环己基氢)，1．67(2H，m，2CH)和1．30(2H，m，2CH)。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHz)：δ=150．0，149．4，137．0，132．5，128．8，128．2，127．4，124．8，122．9，113．3，111．6，75．2，70．7，55．7，30．8和24．7。

实施例13

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-环己基硝酮的合成

按照实施例11描述的方法，应用3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛和N-环己基羟胺制备该标题化合物。分离该标题化合物，得到固体，产率为57％，熔点：113．5℃。

光谱数据如下：

IR(KBr，cm^-1)：2857．3(CH)，1590．8(C=N)，1265．0，1239．0(C-O-C)和1126．1(N-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270MHz)：δ=8．42(1H，d，J=1．8Hz，苯基H)，7．39(1H，dd，J=7．5Hz和1．8Hz，苯基H)，7．32(1H，s，硝酮基H)、6．84(1H，d，J=7．5Hz，苯基H)、4．14(2H，四重峰，J=7．0Hz，CH₃)，3．88(3H，s，CH₃)，3．76(1H，m，CH)，1．96(6H，m，6CH)，1．68(1H，m，CH)，1．44(3H，t，J=7．0Hz，CH₃)和1．27(3H，m，3CH)。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHz)：δ=150．95，148．13，132．47，124.32，122．93，112．36，110．91，75．14，64．10，55．71，30．80，24．75和14．34。

实施例14

α-(3，4-亚乙二氧基苯基)-N-环己基硝酮的合成

按照实施例11描述的方法，应用3，4-亚乙二氧基苯甲醛和N-环己基羟胺制备该标题化合物。分离标题化合物得到固体，产率为74．5％，熔点为96．7℃。

光谱数据如下：

IR(KBr，cm^-1)：2927．9(CH)，1575．6(C=N)，1319．5(C-O-C)和1133．9(N-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270MHz)：δ=7．98(1H，d，J=2．0Hz，苯基H)，7．60(1H，dd，J=7．4和2．0Hz，苯基H)，7．27(1H，s，硝酮基H)，6．83(1H，d，J=7．4Hz，苯基H)，4．24(4H，m，2CH₃)，3．75(1H，m，CH)，1．94(7H，m，7CH)和1．28(3H，m，3CH)。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHz)：δ=145．45，143．45，131．86，124．75，122．98，117．76，117．26，75．16，64．50，63．98，30．80和24．73。

实施例15

应用此处描述的方法，制备得到下列化合物：

α-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-N-环己基硝酮。

实施例16

α-(3，4-亚乙二氧基苯基)-N-异丙基硝酮的合成

按照实施例11描述的方法，应用3，4-亚乙二氧基苯甲醛和N-异丙基羟胺制备该标题化合物。通过硅胶柱色谱，应用乙酸乙酯作为洗脱剂，纯化该初产品。分离标题化合物，得到固体，产率为53％，熔点：108．8℃(在硅胶板上，应用乙酸乙酯作为展开剂测定的R_f=0．31)。

光谱数据如下：

IR(KBr，cm^-1)：2978．9(CH)，1582．3(C=N)，1297．0(C-O-C)和1063．8(N-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270MHz)：δ=7．99(1H，d，J=2．0Hz，苯基H)，7．61(1H，dd，J=8．5和2．0Hz，苯基H)，7．28(1H，s，硝酮基H)，6．84(1H，d，J=8．5Hz，苯基H)，4．25(4H，m，2CH₂)，4．13(1H，七重峰，J=6．7Hz，CH)和1．46(6H，d，J=6．7Hz，2CH₃)。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHz)：δ=145．5，143．5，131．6，124．7，123．0，117．8，117．3，67．3，64．5，64．0和20．5。

实施例17

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-异丙基硝酮的合成

按照实施例11描述的方法，应用3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛和N-异丙基羟胺制备该标题化合物。分离标题化合物，得固体，产率43．9％，熔点80．8℃(在硅胶板上应用乙酸乙酯作展开剂，测定R_f=0．15)。

光谱数据如下：

IR(KBr，cm^-1)：2981．6(CH)、1596．7(C=N)、1443．7(CH₃)、1263．3(C-O-C)和1128．6(N-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270MHz)：δ=8．44(1H，d，J=1．9Hz，苯基H)，7．40(1H，dd，J=8．5和1．9Hz，苯基H)，7．34(1H，s，硝酮基CH)，6．87(1H，d，J=8．5Hz，苯基H)，4．16(3H，m，CH₂和CH)，3．89(3H，s，CH₃)和1．48(9H，m，3CH₃)。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHz)：δ=151．0，148．2，132．2，124．2，123.0，112．3，110．9，67．2，64．1，55．7和14．4。

实施例18

α-(2-乙氧基苯基)-N-异丙基硝酮的合成

按照实施例11描述的方法，应用2-乙氧基苯甲醛和N-异丙基羟胺制备该标题化合物。分离标题化合物，得固体，产率48．8％，熔点59．4℃(在硅胶板上应用乙酸乙酯作展开剂，测定R_f=0．48)。

光谱数据如下：

IR(KBr，cm^-1)：2978．8(CH)、1593．6(C=N)、1245．0(C-O-C)和1149．3(N-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270MHz)：δ=9．30(1H，d，J=7．7Hz，苯基H)，7．961(1H，s，硝酮基H)，7．30(1H，td，J=7．7和1．7Hz，苯基H)，6．98(1H，td，J=7．7Hz和1．7Hz，苯基H)，6．83(1H，d，J=7．7Hz，苯基H)，4．23(1H，m，CH)，4．03(2H，四重峰，J=7．2Hz，CH₂)和1．44(9H，m，3CH₃)。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHz)：δ=156．56，131．38，129．02，126．76，120．80，120．04，110．75，67．95，63．78，20．55和14．39。

实施例19

α-(2-乙氧基苯基)-N-环己基硝酮的合成

按照实施例11描述的方法，应用2-乙氧基苯甲醛和N-环己基羟胺制备该标题化合物。分离标题化合物，得固体，产率89％，熔点54．8℃。

光谱数据如下：

IR(KBr，cm^-1)：2932．9(CH)、1593．8(C=N)、1244．9(C-O-C)和1144．8(N-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270MHz)：δ=9．32(1H，d，J=7．9Hz，苯基H)，7．89(1H，s，硝酮基H)、7．29(1H，t，J=7．9Hz，苯基H)，6．97(1H，t，J=7．9Hz，苯基H)，6．84(1H，d，J=7．9Hz，苯基H)，4．06(2H，四重峰，J=7．1Hz，CH₂)，3．84(1H，m，CH)，1．95(6H，m，2CH₂和2CH)，1．67(1H，m，CH)，1．66(3H，t，J=7．1Hz，CH₃)和1．25(3H，m，3CH)

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHz)：δ=156．6，131．3，129．0，127．1，120．8，120．1，110．7，75．8，63．8，30．8，24．7和14．4。

实施例20

α-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-N-异丙基硝酮的合成

按照实施例11描述的方法，应用4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛和N-异丙基羟胺制备该标题化合物。分离标题化合物，得固体，产率54．6％，熔点95．5℃。

光谱数据如下：

IR(KBr，cm^-1)：2988．4(CH)、2935．0(CH)、1585．1(C=N)、1461．0(CH₃)、1262．9(C-O-C)和1126．9(N-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270MHz)：δ=8．50(1H，d，J=1．7Hz，苯基H)，7．33(7H，m，6苯基H和1硝酮基H)，6．86(1H，d，J=8．4Hz，苯基H)，5．18(2H，s，CH₂)，4．13(1H，七重峰，J=6．4Hz，CH)，3．93(3H，s，CH₃)和1．47(6H，d，J=6．4Hz，2CH₃)。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHz)：δ=149．8，149．4，136．9，132．2，128．8，128．2，127．4，124．6，122．9，113．2，111．5，70．7，67．3，55．7和20．5。

实施例21

应用此处描述的方法，制备下列化合物：

α-(3-乙氧基-4-己氧基苯基)-N-异丙基硝酮

实施例22

α-(3-乙氧基-4-己氧基苯基)-N-环己基硝酮的合成

按照实施例28描述的方法，应用3-乙氧基-4-羟基苯甲醛、1-碘己烷和N-环己基羟胺制备该标题化合物。分离该标题化合物，得到固体，产率41．3％，熔点67．3℃。

光谱数据如下：

IR(KBr，cm^-1)：2920．7(CH)，1597．7(C=N)，1341．2(CH₃)，1267．7(C-O-C)和1129．0(N-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270MHz)：δ=8．36(1H，d，J=1．9Hz，苯基H)，7．39(1H，dd，J=8．6和1．9Hz，苯基H)，7．31(1H，S．硝酮基H)，6．84(1H，d，J=8．6Hz，苯基H)，4．12(2H，四重峰，J=7．0Hz，CH₂)，4．01(2H，t，J=6．8Hz，CH₂)，3．76(1H，m，CH)，1．93(10H，m，5CH₂)，1．42(3H，t，J=7．0Hz，CH₃)，1．32(8H，m，4CH₂)和0．88(3H，t，J=7．0Hz，CH₃)。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHz)：δ=150．8，157．6，132．6，124．2，123．0，113．2，112．6，75．1，69．0，64．4，31．3，30．8，28．7，25．3，24．8，22．2，14．4和13．6。

实施例23

α-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-N-正丁基硝酮的合成

按照实施例11描述的方法，应用4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛和N-正丁基羟胺，制备该标题化合物。分离标题化合物，得到固体，产率为41．7％，熔点：81．2℃。

光谱数据如下；

IR(KBr，cm^-1)：2925．1(CH)、2856．9(CH)、1593．2(C=N)、1463．1(CH₃)、1263．1(C-O-C)和1156．1(N-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270MHz)：δ=8．42(1H，d，J=2．0Hz，苯基H)，7．34(7H，m，6苯基H和硝酮基H)，6．86(1H，d，J=8．4Hz，苯基H)，5．18(2H，s，CH₂)，3．93(3H，s，CH₃)，3．93(2H，t，J=7．3Hz，CH₂)，1．96(2H，五重峰，J=7．3Hz，CH₂)，1．39(2H，六重峰，J=7．3Hz，CH₂)和0．95(3H，t，J=7．3Hz，CH₃)。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHz)：δ=150．0，149．4，136．9，134．3，128．8，128．2，127．4，124．4，122．9，113．2，111．4，70．7，66．6，55．8，29．4，19．4和13．2。

实施例24应用此处描述的方法，制备下列化合物：

α-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-N-正丁基硝酮。

实施例25

α-(2-乙氧基苯基)-N-正丁基硝酮的合成

按照实施例11描述的方法，应用2-乙氧基苯甲醛和N-正丁基羟胺，制备该标题化合物。分离标题化合物，得到液体，产率为44．5％。

光谱数据如下：

IR(NaCl，cm^-1)：2959．6(CH)，1594．9(C=N)，1454．8(CH₃)，1245．1(C-O-C)和1163．5(N-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270MHz)：δ=9．24(1H，d，J=8．0Hz，苯基H)，7．80(1H，s，硝酮基H)，7．28(1H，t，J=8．0Hz，苯基H)，6．95(1H，t，J=8．0Hz，苯基H)，6．81(1H，d，J=8．0Hz，苯基H)，4．02(2H，四重峰，J=6．35Hz，CH₂)，3．90(2H，t，J=7．1Hz，CH₂)，1．93(2H，五重峰，J=7．3Hz，CH₂)，1．40(5H，m，CH₂和CH₃)和0．93(3H，t，J=7．4Hz，CH₃)。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHz)：δ=156．6，131．5，129．0，128．9，120．7，119．9，110．8，67．2，63．8，29．5，19．3，14．3和13．2。

实施例26

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-正丁基硝酮的合成

按照实施例11描述的方法，应用3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛和N-正丁基羟胺，制备该标题化合物。分离标题化合物，得到固体，产率为41．1％，熔点：117．3℃。

光谱数据如下：

IR(KBr，cm^-1)：2953．1(CH)，1593．9(C=N)，1265．4(C-O-C)和1129.3(N-O)

¹HNMR(CDCl₃，270MHz)：δ=8．35(1H，d，J=1．8Hz，苯基氢)，7．42(1H，dd，J=8．5Hz和1．8Hz，苯基H)，7．27(1H，s，硝酮基H)，6．86(1H，d，J=8．5Hz，苯基H)，4．16(2H，四重峰，J=6．9Hz，CH₂)，3．87(5H，m，CH₂和CH₃)，1．94(2H，五重峰，J=7．4Hz，CH₂)，1．45(5H，m，CH₂和CH₃)和0．95((3H，t，J=7．4Hz，CH₃)。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHz)：δ=151．2，148．2，132．3，124．1，122．9，112．3，111．0，66．6，64．2，55．7，29．4，19．4，14．3和13．2。

实施例27

α-(3-乙氧基-4-己氧基苯基)-N-异丙基硝酮的合成

按照实施例28描述的方法，应用3-乙氧基-4-羟基苯甲醛、1-碘己烷和N-异丙基羟胺，制备该标题化合物。分离该标题化合物，得到固体，总产率为47．1％，熔点69．0℃。

光谱数据如下：

IR(KBr，cm^-1)：2995．0(CH)，1596．9(C=N)，1393．8(异丙基)，1261．2(C-O-C)和1128．7(N-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270MHz)：δ=8．36(1H，d，J=2．0Hz，苯基H)，7．40(1H，dd，J=8．4和2．0Hz，苯基H)，7．32(1H，s，硝酮基H)，6．86(1H，d，J=8．4Hz，苯基H)，4．13(3H，m，CH₂和CH)，4．02(2H，t，J=6．9Hz，CH₂)，1．82(2H，五重峰，J=7．4Hz，CH₂)，1．48(6H，d，J=6．7Hz，2CH₃)，1．42(3H，t，J=6．9Hz，CH₃)，1．31(6H，m，3CH₂)和0．88(3H，t，J=6．9Hz，CH₃)。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHz)：δ=150．8，148．6，132．2，124．1，123．1，133．2，112．6，69．0，67．2，64．4，31．3，28．7，25．3，22．2，20．5，14．4和13．6。

实施例28

α-(3-乙氧基-4-己氧基苯基)-N-叔丁基硝酮的合成

将3-乙氧基-4-羟基苯甲醛(13．28g，79．9mmol)和氢氧化钠(3．20g，79．9mmol)的乙醇(120mL)溶液回流30分钟。把1-碘己烷(18．6g，87．9mmol)一次性加入到该回流的溶液中，继续回流24小时。然后冷却溶液，在旋转蒸发仪上除去乙醇。用乙酸乙酯溶解残余物，过滤溶液，旋转蒸发。在对甲苯磺酸(0．8g)的存在下，将上述残余物和N-叔丁基羟胺(6．94g)的200mL苯溶液在回流温度下反应24小时。蒸发后，通过在己烷中重结晶纯化残余物，得到固体的标题化合物(11．02g，总产率57．2％)，熔点35．5℃。

光谱数据如下：

IR(KBr，cm^-1)：2900(CH)，1596．2(C=N)，1361．1(CH₃)，1276．0(C-O-C)和1144．8(N-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270MHz)：δ=8．38(1H，d，J=1．7Hz，苯基H)，7．45(1H，dd，J=8．5Hz和1．7Hz，苯基H)，7．42(1H，s，硝酮基H)，6．86(1H，d，J=8．5Hz，苯基H)，4．13(2H，四重峰，J=7．0Hz，CH₂)，4．02(2H，t，J=6．8Hz，CH₂)，1．82(2H，m，CH₂)，1．65(2H，m，CH₂)，1．58(9H，s，3CH₃)，1．42(3H，t，J=7．0Hz，CH₃)，1．31(4H，m，2CH₂)和0．88(3H，t，J=6．3Hz，CH₃)。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHz)：δ=150．8，148．6，130．1，124．4，123．4，113．4，112．6，70．0，69．0，64．4，31．3，28．7，28．0，25．3，22．2，14．4和13．6。

实施例29

α-(2-氟-4-辛氧基苯基)-N-叔丁基硝酮的合成

把2-氟-4-羟基苄腈(13．71g，100mmol)、1-碘辛烷(28．82g，120mmol)和氟化钾(11．6g，200mmol)加入到干燥的二甲基甲酰胺(200mL)中。室温下搅拌该混合物16小时后，再在50℃下搅拌2小℃下搅拌2小时。然后把该混合物倾注到含37％HCl(10ml)的湿冰(400g)中。得到的溶液用乙醚提取(3×200mL)。乙醚层用水洗涤(2×200mL)，用硫酸钠干燥。过滤后，旋转蒸发得到期望的中间体粗品：2-氟-4-正辛氧基苄腈(27．83g)。然后以5-10分钟的时间，在3-13℃下，将该液体中间体加入到含有LiAlH(OEt)₃(从LiAlH₄(5．03g，0．1326mol)和乙酸乙酯(15．24g，0．1730mol)在3-8℃的温度下在乙醚(130mL)中刚刚制备得到)的烧瓶中。在5℃下搅拌反应混合物75分钟，冷却下滴入5N的硫酸水溶液(120mL)。分离后，水层用乙醚提取(2×100mL)，合并的提取物用水洗涤(2×100mL)。通过标准的操作方法得到2-氟-4-正辛基苯甲醛(26．07g)粗品。然后把该粗品物质在氯仿(250ml)中和N-叔丁基羟胺(8．6g，96．4mmol)、分子筛(50g，4A)和硅胶(10g)混合。室温下搅拌混合物23小时，在氢气保护下回流3小时。将混合物过滤，旋转蒸发得到残余物，通过硅胶柱色谱应用己烷／乙酸乙酯(4∶1，v∶v)作为洗脱剂进行纯化。得到浅黄色固体标题化合物(12．90g)，总产率39．9％，熔点35．6℃(在硅胶板上应用己烷／乙酸乙酯，4∶1，v∶v作为展开剂，测定R_f=0．36)。

光谱数据如下：

IR(KBr，cm^-1)：2928．1(CH)、2855．1(CH)、1617．8(C=N)、1556．8(苯环)、1287．0(Ar-F)、1161．2(Ar-O)、1129．4(N-O)和1105．4(烷基-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270MHz)：δ=9．288(1H，t，J_H=J_F=8．9Hz，芳H)，7．702(1H，s，CH=N)，6．684(1H，dd，J_H=8．9Hz，J_H=2．5Hz，芳H)，6．586(1H，dd，J_F=13．7Hz，J_H=2．5Hz，芳H)，3．937(2H，t，J=6．6Hz，OCH₂)，1．745(2H，m，CH₂)，1．568(9H，s，3CH₃)，1．408-1．251(10H，m，(CH₂)₅)和0．851(3H，t，J=6．9Hz，CH₃)。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHz)：δ=161．959(d，J=11．4Hz)，161．959(d，J=253．9Hz)，130．103，122．232(d，J=8．3Hz)，112．363(d，J=8．3Hz)，109．892，101．693(d，J=25．9Hz)，70．630，68．372，31．459，28．958，28．851，28．683，27．936，25．587，22．261和13．658。

实施例30

α-(2，4，6-三乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮的合成

按照实施例11描述的方法，应用2，4，6-三乙氧基苯甲醛和N-叔丁基羟胺制备该标题化合物。分离标题化合物，得到固体，产率92．3％，熔点109．1℃。

光谱数据如下：

IR(KBr，cm^-1)：2978．5(CH)，1608．2(C=N)，1438．6(CH₃)，1231．2(C-O-C)和1132．3(N-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270MHz)：δ=7．46(1H，s，硝酮基H)，6．07(2H，s，2苯基H)，3．98(6H，m，3CH₂)，1．56(9H，s，3CH₃)和1．32(9H，m，3CH₃)。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHz)：δ=161．9，159．3，125．0，92．3，69．3，63．9，63．4，28．1，14．5和14．3。

实施例31

α-(2，4，6-三乙氧基苯基)-N-环己烷硝酮的合成

按照实施例11描述的方法，应用2，4，6-三乙氧基苯甲醛和N-环己基羟胺，制备该标题化合物。分离该标题化合物，得到固体，产率为87．4％，熔点：145．7℃。

光谱数据如下：

IR(KBr，cm^-1)：2935(CH)，1601(C=N)，1391(CH₃)，1167(C-O-C)和1133(N-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270MHz)：δ=7．34(1H，s，硝酮基H)，6．06(2H，s，2苯基H)，3．99(6H，m，3CH₂)，3．80(1H，m，CH)，1．94(10H，m，5CH₂)和1．32(9H，m，3CH₃)。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHz)：δ=162．1，159．4，127．2，102．0，92．2，74．1，64．0，63．4，31．0，29．6，24．8，14．5和14．4。

实施例32

α-(2-正丁氧基苯基)-N-叔丁基硝酮的合成

按照实施例28描述的方法，应用2-羟苄腈、1-碘丁烷和N-叔丁基羟胺，制备该标题化合物。分离标题化合物，得到粘性油，总产率77．4％。

光谱数据如下：

IR(NaCl，cm^-1)：3074(ArCH)，2962(CH)，1594(C=N)，1468(CH₃)，1244(C-O-C)和1132(N-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270MHz)：δ=9．29(1H，dd，J=7．9和1．7Hz，苯基H)，8．06(1H，s，硝酮基H)，7．29(1H，td，J=7．9和1．7Hz，苯基H)，6．96(1H，t，J=7．9Hz，苯基H)，6．82(1H，d，J=7．9Hz，苯基H)，3．98(2H，t，J=6．3Hz，CH₂)，1．75(2H，五重峰，J=6．9Hz，CH₂)，1．57(9H，m，3CH₃)，1．50(2H，m，CH₂)和0．96(3H，t，J=7．3Hz，CH₃)。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHz)：δ=157．1，131．4，128．8，124．7，120．7，120．4，110．8，70．7，67．9，30．9，28．0，19．0和13．4。

实施例33

α-(3，4-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮的合成

按照实施例11描述的方法，应用3，4-二乙氧基苯甲醛和N-叔丁基羟胺制备该标题化合物。分离该标题化合物，得到固体，产率93．7％，熔点：57．9℃。

光谱数据如下：

IR(KBr，cm^-1)：2984(CH)，1596(C=N)，1272(C-O-C)和1146(N-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270MHz)：δ=8．41(1H，d，J=1．9Hz，苯基H)，7．46(1H，dd，J=8．4和1．9Hz，苯基H)，7．43(1H，s，硝酮基H)，6．86(1H，d，J=8．4Hz，苯基H)，4．14(2H，四重峰，J=7．0Hz，CH₂)，4．13(2H，四重峰，J=7．0Hz，CH₂)，1．58(9H，s，3CH₃)，1．45(3H，t，J=7．0Hz，CH₃)和1．44(3H，t，J=7．0Hz，CH₃)。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHz)：δ=150．5，148．4，130．2，124．4，123．4，113．0，112．3，70．1，64．3，28．0，14．4和14．3。

实施例34

α-(2-氟-4-庚氧基苯基)-N-叔丁基硝酮的合成

按照实施例28描述的方法，应用2-氟-4-羟苄腈、1-碘庚烷和N-叔丁基羟胺，制备该标题化合物，分离该标题化合物，得到白色固体，总收率为66．0％，熔点38．8℃(在硅胶板上应用己烷／乙酸乙酯，4∶1，v∶v作为洗脱剂，测定R_f=0．21)。

光谱数据如下：

IR(KBr，cm^-1)：2930．1(CH)，2857．5(CH)，1618．6(C=N)，1556．6(benzene ring)，1286．8(Ar-F)，1161．6(Ar-O)，1129．4(N-O)and 1105．4(alkyl-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270MHz)：δ=9．291(1H，t，J_H=J_F=8．9Hz，aromatic H)，7．723(1H，s，CH=N)，6．700(1H，dd，J_H=8．9Hz，J_H=2．6Hz，aromatic H)，6．603(1H，dd，J_F=13．1Hz，J_H=2．6Hz，aromatic H)，3．954(2H，t，J=6．6Hz，OCH₂)，1．747(2H，m，CH₂)，1．585(9H，s，3CH₃)，1．445-1．286(8H，m，(CH₂)₄)and 0．872(3H，t，J=6．8Hz，CH₃)，

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHz)：δ=161．997(d，J=12．4Hz)，161．990(d，J=253．9Hz)，130．133，122．354(d，J=8．3Hz)，112．332(d，J=8．3Hz)，109．922，101．716(d，J=24．9Hz)，70．645，68．387，31．429，28．683，27．951，25．556，22．216 and 13．658。

实施例35

α-(2-氟-4-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮的合成

按照实施例29描述的方法，应用2-氟-4-羟基苄腈、碘乙烷和N-叔丁基羟胺，制备得到该标题化合物。分离该标题化合物，得到浅黄色晶体，总收率为64．7％，熔点为82．5℃(应用己烷／乙酸乙酯4∶1为展开剂，测定R_f=0．16)。

光谱数据如下：

IR(KBr．cm^-1)：2978．4(CH)，2938．0(CH)，1616．3(C=N)，1560．7(benzene ring)，1290．0(Ar-O)，1128．7(N-O)，1112．9(Ar-F)and 1042．3(alkyl-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270MHz)：δ=9．300(1H，t，J=9．0Hz，aromaticH)，7．716(1H，s，nitronyl CH)，6．695(1H，dd，J=9．0Hz，J=2．4Hz，aromatic H)，6．597(1H，dd，J=13．1Hz，J=2．4Hz，aromatic H)，4．035(2H，q，J=6．9Hz，OCH₂)，1．581(9H，s，3CH₃)and 1．396(3H，t，J=6．9Hz，CH₃)。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHz)：δ=161．952(d，J_F=254．9Hz)，161．738(d，J_F=12．4Hz)，130．118，122．285(d，J_F=9．3Hz)，112．409(d，J_F=8．3Hz)，109．846，101．708(d，J_F=25．9Hz)，70．660，63．842，27．936 and 14．177。

实施例36

α-(2-氟-4-乙氧基苯基)-N-环己基硝酮的合成

按照实施例29描述的方法，应用2-氟-4-羟基苄腈、碘乙烷和N-环己基羟胺制备该标题化合物。分离该标题化合物，得到浅黄色结晶，总收率58．8％，熔点112．7℃(在硅胶板上，应用己烷／乙酸乙酯4∶1作为展开剂，测定R_f=0．17)。

光谱数据如下：

IR(KBr，cm^-1)：2956．5(CH)，2933．2(CH)，1616．9(C=N)，1558．7(benzene ring)，1287．4(Ar-O)，1158．7(N-O)，1103．5(Ar-F)and 1039．6(alkyl-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270MHz)：δ=9．245(1H，t，J=9．0Hz，aromaticH)，7．580(1H，s，nitronyl CH)，6．689(1H，dd，J=9．0Hz，J=2．5Hz，aromatic H)，6．580(1H，dd，J=14．3Hz，J=2．5Hz，aromatic H)，4．022(2H，q，J=6．9Hz，OCH₂)，3．805(1H，tt，J=11．3Hz，J=4．1Hz，N-CH)，2．069-1．990(2H，m，cyclohexyl 2H)，1．958-1．862(4H，m，cyclohexyl 4H)，1．694-1．651(1H，m，cyclohexyl H)，1．386(3H，t，J=6．9Hz，CH₃)and 1．333-1．176(3H，m，cyclohexyl 3H)。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHz)：δ=161．734(d，J_F=13．0Hz)，161．639(d，J_F=253．9Hz)，130．255，124．703(d，J_F=8．3Hz)，112．165(d，J_F=8．3Hz)，109．953，101．731(d，J_F=24．9Hz)，75．587，63．857，30．819，24．702 and14．177。

实施例37-38应用此处描述的方法，制备下列化合物：

α-(2-乙氧基苯基)-N-1-金刚烷基硝酮，和

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-1-金刚烷基硝酮。

实施例39

α-(4-乙氧基苯基)-N-环戊基硝酮的合成

把4-乙氧基苯甲醛(22．0g，0．1467mol)和N-环戊基羟胺(14．1g，0．1398mol)加入到含有对甲苯磺酸一水合物(1．0g，5．26mmol)的甲苯(200mL)中混合。在氩气保护下，回流该化合物3小时，应用Dean-Stark汽水分离器除去产生的水。旋转蒸化该溶液，得到残余物，经硅胶闪式色谱(flash chromatography)，应用乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，然后在乙酸乙酯和己烷的混合溶剂中重结晶。得到固体的标题化合物(21．24g，收率65．1％)，熔点：95．1℃(在硅胶板上，应用己烷∶乙酸乙酯2∶1 v／v作为展开剂，测定R_f=0．18)。光谱数据测定如下：

IR(KBr，cm^-1)：2977(CH)，2873(CH)，1601(C=N & benzene ring)，1575(benzene ring)，1251(Ar-O)and 1169 (N-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270MHZ)：δ=8．22(2H，d，J=9．0Hz，aromatic 2H)，7．41(1H，s，CH=N)，6．91(2H，d，J=9．0Hz，aromatic 2H)，4．40(1H，tt，，J=6．3 & 7．8Hz，CH)，4．07(2H，q，J=7．0Hz，OCH₂)，2．33-2．20(2H，m，cyclopentyl 2H)，2．04-1．86(4H，m，cyclopentyl 4H)，1．70-154(2H，m，cyclopentyl 2H)，and 1．42(3H，t，J=7．0Hz，CH₃)ppm。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHZ)：δ=160．13，132．45，130．39，125．56，114．19，75．72，63．45，31．25，25．56 and 14．66ppm。

实施例40

α-(4-乙氧基苯基)-N-叔辛基硝酮的合成

在二氯甲烷中，应用间氯过氧苯甲酸氧化N-(4-乙氧基苯基)-N-叔辛基胺制备该标题化合物。其中的胺制备如下：在甲醇中使4-乙氧基苯甲醛和叔辛胺缩合得到相应的酰亚胺，应用NaBH₄还原该酰亚胺即得。分离该标题化合物，得到白色粉末，总收率为65．0％，熔点为100．8℃(在硅胶板上，应用己烷∶乙酸乙酯7∶3作为展开剂，测定R_f=0．33)。

光谱数据如下：

IR(Kbr，cm^-1)：2978 & 2951(CH)，1605(C=N & benzene ring)，1563(benzene ring)，1263(Ar-O)and 1114(N-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270MHZ)：δ=8．27(2H，d，J=9．0Hz，aromatic 2H)，7．49(1H，s，CH=N)，6．91(2H，d，J=9．0Hz，aromatic 2H)，4．08(2H，q，J=7．0Hz，OCH₃)，1．97(2H，s，CH₂)，1．64(6H，s，2CH₃)，1．42(3H，t，J=7．0Hz，CH₃)and 0．97，(9H，s，3CH₃)ppm。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHZ)：δ=160．12，130．55，130．17，124．11，114．20，73．20，63．49，51．35，31．61，30．69，28．82 and 14．72ppm。

实施例41

α-(4-苄氧基苯基)-N-叔丁基硝酮的合成

将4-苄氧基苯甲醛、N-叔丁基羟胺和催化量的对甲苯磺酸一水合物在苯中的混合物在氩气保护下回流，应用Dean-Stark汽水分离器除去产生的水。然后旋转蒸发该混合物得到残余物，用重结晶纯化。得到白色粉末的标题化合物，收率为89．3％，熔点：110℃(在硅胶板上，应用乙酸乙酯作为洗脱剂，测定R_f=0．66)。

光谱数据如下：

IR(KBr，cm^-1)：2982(CH)，1601(C=N & benzene ring)，1508(benzenering)，1242(Ar-O)，1170(N-O)，and 1005(benzyl-O)

¹HNMR(CDCl₃，270MHZ)：δ=8．29(2H，d，J=9．2Hz，aromatic 2H)，7．46(1H，s，CH=N)，7．41-7．31(5H，m，aromatic 5H)，7．00(2H，d，J=9．2Hz，aromatic 2H)，5．10(2H，s，OCH₂)，and 1．60(9H，s，3CH₃)ppm。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHZ)：δ=159．89，136．47，130．64，129．35，128．52，128．00，127．42，124．23，114．58，70．05，69．91 and 28．25ppm

实施例42

α-(4-苄氧基苯基)-N-环戊基硝酮的合成

室温下，4-苄氧基苯甲醛(20g，94．23mmol)、N-环戊基羟胺(14．3g，141．34mmol)、分子筛(60g，4A)和硅胶(15g)在氯仿(300mL)中的混合物在氩气保护下搅拌48小时，然后再回流3小时。过滤混合物，旋转蒸发得到晶体，在己烷和乙酸乙酯中重结晶，得到白色晶体标题化合物，重23．7g，收率85．1％，熔点：115．1℃(在硅胶板上应用己烷∶乙酸乙酯1∶1作为展开剂，测定R_f=0．35)。

光谱数据如下：

IR(KBr，cm^-1)：2953(CH)，2867(CH)，1601(C=N & benzene ring)，1505(benzene ring)，1251(Ar-O)，1139(N-O)and 1009(benzyl-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270MHZ)：δ=8．23(2H，d，J=9．2Hz，aromatic 2H)，7．40(1H，s，CH=N)，7．43-7．27(5H，m，aromatic 5H)，6．98(2H，d，J=9．2Hz，aromatic 2H)，5．08(2H，s，OCH₂)，4．36(1H，tt，J=7．7 & 6．1Hz，CH)，2．33-2．20(2H，m，cyclopentyl 2H)，2．04-1．86(4H，m，cyclopentyl 4H)，1．70-1．54(2H，m，cyclopentyl 2H)ppm。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHZ)：δ=159．79，136．39，132．21，130．30，128．47，127．94，127．36，123．96，114．56，75．71，69．85，31．21 and 25．50ppm

实施例43

α-(4-苄氧基苯基)-N-环己基硝酮的合成

按照实施例42描述的方法，应用4-苄氧基苯甲醛和N-环己基羟胺，制备该标题化合物。得到浅黄色固体的标题化合物，产率为81．2％，熔点为129．0℃(在硅胶板上应用己烷：乙酸乙酯1∶1，v∶v作为展开剂，测定R_f=0．30)。

光谱数据如下：

IR(KBr，cm^-1)：2993(CH)，2854(CH)，1603(C=N & benzene ring)，1507(benzene ring)，1251(Ar-O)，1138(N-O)，and 1012(benzyl-O)

¹HNMR(CDCl₃，270MHZ)：δ=8．24(2H，d，J=8．9Hz，aromatic 2H)，7．35(1H，s，CH=N)，7．44-7．32(5H，m，aromatic 5H)，7．00(2H，d，J=8．9Hz，aromatic 2H)，5．11(2H，s，OCH₂)，3．79(1H，m，CH)，2．10-1．89(6H，m，cyclopentyl 6H)，1．70(1H，m，cyclopentyl 1H)，and 1．22-1．45(3H，m，cyclopentyl 3H)ppm。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHZ)：δ=159．90，136．51，131．70，130．44，128．58，128．05，127．45，124．05，114．68，75．14，69．97，31．12 and 25．09ppm。

实施例44

α-(2-乙氧基苯基)-N-环戊基硝酮的合成

按照实施例42描述的方法，应用2-乙氧基苯甲醛和N-环戊基羟胺，制备该标题化合物，得到白色晶体的标题化合物，产率为72．6％，熔点为87．3℃(在硅胶板上应用己烷：乙酸乙酯2∶1，v∶v作为展开剂，测定R_f=0．43)。

光谱数据如下：

IR(KBr，cm^-1)：2976(CH)，2957(CH)，1636(C=N)，1597 & 1564(benzene ring)，1251(Ar-O)，1165(N-O)，and 1043(Et-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270MHZ)：δ=9．33(1H，dd，J=7．8 & 1．7Hz，aromatic 1H)，7．98(1H，s，CH=N)，7．32(1H，ddd，J=8．2，7．5 & 1．7Hz，aromatic 1H)，6．99(1H，td，J=6．1 & 7．8Hz，CH)，4．07(2H，q，J=7．0Hz，OCH₂)，2．35-2．22(2H，m，cyclopentyl 2H)，2．07-1．88(4H，m，cyclopentyl4H)，1．72-1．57(2H，m，cyclopentyl 2H)and 1．45(3H，t，J=7．0Hz，CH₃)ppm。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHZ)：δ=156．11，131．00，128．64，127．31，120．50，119．88，110．57，76．64，63．85，31．38，25．55 and 14．74ppm。

实施例45

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-叔辛基硝酮的合成

把3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛、N-叔辛基羟胺和催化量的HCl的甲醇溶液和分子筛在索格利特抽提器(soxhlet)中回流90小时，除去废物。得到白色粉末的标题化合物，产率为60．0％，熔点为77．5℃(在硅胶板上，应用己烷∶乙酸乙酯3∶2，V∶V作为展开剂，测定R_f=0．40)。

光谱数据如下：

IR(KBr，cm^-1)：2975(CH)，1636(C=N)，1597 & 1575(benzene ring)，1279(Ar-O)，1145(N-O)，and 1039 & 1026(alkyl-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270MHZ)：δ=8．44(1H，d，J=2．0Hz，aromatic 1H)，7．50(1H，dd，J=8．3 & 2．0Hz，aromatic 1H)，7．48(1H，s，CH=N)，6．90(1H，d，J=8．3HZ aromatic 1H)，4．20(2H，q，J=7．0Hz，OCH₂)，3．91(3H，s，CH₃)，1．97(2H，s，CH₂)，1．64(6H，s，2CH₃)，1．48(3H，t，J=7．0Hz，CH₃)，0．98(9H，s，3CH₃)，ppm。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHZ)：δ=150．44，147．71，130．41，124．56，122．85，112．22，110．67，73．36，64．23，55．87，51．43，31．63，30．68，28．78 and14．72ppm。

实施例46

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(2，4-二甲基-2-戊基)硝酮的合成

按照实施例45描述的方法，应用3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛和N-2，4-二甲基-2-戊基羟胺制备该标题化合物。

实施例47

α-[4-(4-氟苄氧基)苯基]-N-叔丁基硝酮的合成

把4-(4-氟苄氧基)苯甲醛和N-叔丁基羟胺的苯溶液和作为催化剂的对甲苯磺酸回流21小时。得到固体标题化合物，产率98．5％，熔点：180．3℃(在硅胶板上应用己烷∶乙酸乙酯以1∶1的v／v作为展开剂，测定R_f=0．16)。

光谱数据如下：

IR(KBr，cm^-1)：2984(CH)，1607(C=N & benzene ring)，1509(benzenering)，1218(Ar-O) and 1121(N-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270MHz)：δ=8．29(2H，d，J=9．0Hz，aromatic2H)，7．47(1H，s，CH=N)，7．40(2H，dd，J=8．7 & 5．3Hz，aromatic 2H)，7．07(2H，t，J=8．7Hz，aromatic 2H)，6．99(2H，d，J=9．0Hz，aromatic 2H)，5．07(2H，s，CH₂O) and 1．61(9H，s，C(CH₃)₃)ppm。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHz)：δ=162．49(d，J_f=246．5Hz)，159．69，132．26，130．66，129．37，129．27，124．39，115．47(d，J_f=21．3Hz)，114．55，70．12，69．25，28．27ppm。

实施例48

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-环丁基硝酮的合成

把3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛、环丁胺盐酸盐、分子筛和硅胶的氯仿溶液回流20小时。过滤后旋转蒸发得到相应的酰亚胺中间体，在乙醇中用NaBH₄还原，得到N-环丁基-N-(3-乙氧基-4-甲氧基苄基)胺。该胺中间体用H₂O₂／Na₂WO₄在丙酮／水中氧化得到硝酮产品。该标题化合物为乳白色晶体，总收率为19．9％，熔点：112．7℃(在硅胶板上应用乙酸乙酯作为展开剂，测定R_f=0．30)。

光谱数据如下：

IR(KBr，cm^-1)：2980(CH)，2935(CH)，1634(C=N)，1597 and 1586(benzene ring)，1265(Ar-O)，1134(N-O) and 1047 and 1021(alkyl-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270MHz)：δ=8．48(1H，d，J=2．0Hz，aromatic1H)，7．42(1H，dd，J=8．5 and 2．0Hz，aromatic 1H)，7．30(1H，s，CH=N)，6．89(1H，d，J=8．5Hz，aromatic 1H)，4．53(1H，quintet，J=8．1Hz，cyclobutyl CH)，4．19(2H，q，J=7．0Hz，OCH₂)，3．91(3H，s，CH₃)，2．84-2．68(2H，m，cyclobutyl 2H)，2．36-2．25(2H，m，cyclobutyl 2H)，1．91-1．75(2H，m，cyclobutyl 2H)，1．48(3H，t，J=7．0，CH₃)ppm。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHz)：δ=150．68，147．73，132．30，123．77，122．86，112．11，110．71，67．45，64．18，55．83，26．97，14．69 and 14．15ppm。

实施例49

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基戊-2-基)硝酮的合成

3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(12．0g，0．0666mol)和N-(4-甲基戊-2-基)羟胺(9．36g，0．0799mol)在含有对甲苯磺酸一水合物(1．0g，5．26mol)的苯(200mL)中混合，在氩气保护下回流16小时，应用Dean-Stark汽水分离器除去产生的水。将溶液旋转蒸发，溶于乙酸乙酯，用5％的氢氧化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到白色固体标题化合物(17．07g，产率91．8％)，熔点87．2℃(在硅胶板上，应用己烷∶乙酸乙酯1∶1，v／v，作为洗脱剂，测定R_f=0．31)。在盐酸催化剂的作用下，应用氰基硼氢化钠还原4-甲基-2-戊酮肟的甲醇液得到该N-(4-甲基-2-戊基)羟胺前体。

光谱数据如下：

IR(KBr，cm^-1)：2962(CH)，1632(C=N and benzene ring)，1588(benzene ring)，1265(Ar-O) and 1129(N-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270MHz)：δ=8．44(1H，d，J=2．0HZ，aromaticH)，7．45(1H，dd，J=8．5 and 2．0Hz，aromatic H)，7．33(1H，s，CH=N)，6．89(H，d，J=8．5Hz，aromatic H)，4．19(2H，q，J=7．0Hz，OCH₂)，4．07(1H，m，N(O)CH)，3．91(3H，s，OCH₃)，2．09-1．99(1H，m，pentyl C⁴H)，1．66-1．34(8H，m，CH₃ of EtO，pentyl C¹H₃，and pentyl C³H₂)，0．95(3H，d，J=8．4Hz，pentyl C⁵H₃)，and 0．94(3H，d，J=8．6Hz，4-methyl of pentyl)ppm。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHz)：δ=150．55，117．75，132．59，123．88，122．64，112．12，110．69，69．93，64．19，55．83，43．09，24．74，22．80，22．10，19．64，14．67ppm。

实施例50

α-(4-苄氧基苯基)-N-环辛基硝酮的合成

把4-苄氧基苯甲醛(12．7g，0．060mol)、N-环辛基羟胺(10．0g，0．070mol)和催化量的盐酸的甲醇(300ml)溶液在分子筛的存在下回流56小时，应用索格利特抽提器(soxhlet)除去水。浓缩反应混合物，用己烷／乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶干柱闪式色谱纯化得到黄白色粉末标题化合物，(9．53g，收率47．0％)，熔点：107．5℃(在硅胶板上，应用己烷∶乙酸乙酯1∶1，V∶V，作为洗脱剂，测定R_f=0．46)。该N-环辛基羟胺前体通过在乙酸／四氢呋喃中应用氰基硼氢化钠还原环辛酮肟制备得到。

光谱数据如下：

IR(KBr，cm^-1)：3061(CH)，2967(CH)，1648(C=N)，1603(benzenering)，1579(benzene ring)，1251(Ar-O)and 1147(N-O)。

¹HNMR(CDCl₃，67．9MHz)：δ=8．22(2H，d，J=9．0Hz，aromatic2H)，7．47-7．29(6H，m，aromatic 5H & CH=N)，6．99(2H，d，J=9．0Hz，aromatic 2H)，5．10(2H，s，benzyl CH₂)，4．08-3．97(1H，m，N(O)CH)，2．31-2．15(2H，m，cyclooctyl)，2．10-1．97(2H，m，cyclooctyl)，1．94-1．76(2H，m，cyclooctyl)，1．76-1．40(8H，m，cyclooctyl)ppm。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHz)：δ=159．80，136．47，131．27，130．34，128．56，128．02，127．44，124．07，114．64，76．73，69．93，31．96，26．54，26．01，24．70ppm。

实施例51-80

应用此处描述的步骤，应用合适的起始原料，制备下列附加的化合物：

α-(2-乙氧基苯基)-N-苄基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(2，2，4，4-四甲基戊-3-基)硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-丁-2-基硝酮

α-(2-乙氧基苯基)-N-丁-2-基硝酮

α-(3-乙氧基4-甲氧基苯基)-N-环戊基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-正丙基硝酮

α-(4-苄氧基苯基)-N-正丙基硝酮

α-(4-苄氧基苯基)-N-异丙基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)硝酮

α-(2-乙氧基苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-环辛基硝酮

α-(2-乙氧基苯基)-N-环丁基硝酮

α-(4-苄氧基苯基)-N-环丁基硝酮

α-(4-苄氧基苯基)-N-叔辛基硝酮

α-[4-(4-氟苄氧基)苯基]-N-环己基硝酮

α-(2-乙氧基苯基)-N-叔辛基硝酮

α-[4-(4-氟苄氧基)苯基]-N-异丙基硝酮

α-(2-乙氧基苯基)-N-环辛基硝酮

α-(4-苄氧基苯基)-N-环丙基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-环丙基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3，5-二甲基-1-金刚烷基)硝酮

α-(4-苄氧基苯基)-N-1-金刚烷基硝酮

α-(3-乙氧基-甲氧基苯基)-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)硝酮

α-(4-苄氧基苯基)-N-2-金刚烷基硝酮

α-(4-乙氧基苯基)-N-环辛基硝酮

α-(4-乙氧基苯基)-N-1-金刚烷基硝酮

α-[4-(4-甲氧基苄氧基)苯基]-N-叔丁基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-甲基丁-1-基)硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-环辛基硝酮，和

α-[4-(4-氟苄氧基)苯基]-N-环戊基硝酮。

对比实施例1

α-(2-甲氧基苯基)-N-叔丁基硝酮的合成

按照实施例7描述的方法，应用2-甲氧基苯甲醛和N-叔丁基羟胺制备该标题化合物。分离该标题化合物，得白色晶体，总收率为82．9％。熔点为109．1℃(在硅胶板上应用乙酸乙酯作展开剂，测定R_f=0．53)。

光谱数据如下：

IR(KBr，cm^-1)：3004．0(aromatic CH)，2966．0(CH)，1593．4(C=N)，1556．1(benzene ring)，1235．4(Ar-O)，1125．5(N-O)，and 1017．3(alkyl-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270MHz)：δ=9．343(1H，dd，J=7．9Hz，J=1．7Hz，aromatic H)，8．025(1H，s，nitronyl CH)，7．329(1H，td，J=7．9Hz，J=1．7Hz，aromatic H)，6．993(1H，t，J=7．7Hz，aromatic H)，6．856(1H，d，J=8．4Hz，aromatic H)，3．841(3H，s，OCH₃)and 1．587(9H，s，3CH₃)，

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHz)：δ=157．452，131．353，128．836，124．535，120．890，120．234，109．739，70．843，55．392 and 28．058，

对比实施例2

α-(3-甲氧基苯基)-N-叔丁基硝酮的合成

按照实施例11描述的方法，应用3-甲氧基苯甲醛和N-叔丁基羟胺，制备该标题化合物。分离该标题化合物，得到晶状固体，总产率为56．5％，熔点：93．4℃。

光谱数据如下：

IR(KBr，cm^-1)：2977(CH)，1589(C=N)，1110(N-O)and 1035(C-O)，

¹HNMR(DMSO-d₆，270MHz)：δ=8．20(1H，m，phenyl H)，7．84(1H，s，nitronyl H)，7．78(1H，d，J=8．0Hz，phenyl H)，7．33(1H，t，J=8．0Hz，phenyl H)，6．98(1H，dd，J=8．1，2．5Hz，phenyl H)，3．77(3H，s，CH₃)and1．51(9H，s，3CH₃)。

¹³CNMR(DMSO-d₆，67．9MHz)：δ=159．76，133．55，129．80，129．40，121．96，116．41，113．34，70．89，55．35 and 28．04。

对比实施例3

α-(4-乙氧基苯基)-N-异丙基硝酮的合成

按照实施例11描述的方法，应用4-乙氧基苯甲醛和N-叔丙基羟胺，制备该标题化合物。分离该标题化合物，得到固体，产率为41．2％，熔点：115．1℃。

光谱数据如下：

IR(KBr，cm^-1)：2979．6(CH)，1597．5(C=N)，1302．4(CH₃)，1259．2(C-O-C)and 1169．4(N-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270MHz)：δ=8．20(2H，d，J=9．0Hz，phenyl2CH)，7．33(1H，s，nitronyl CH)，6．88(2H，d，J=9．0Hz，phenyl 2CH)，4．06(3H，m，CH₂ and CH)，1．46(6H，m，2CH₃)and 1．40(3H，m，CH₃)。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9MHz)：δ=160．6，131．8，130．7，123．8，114．4，67．1，63．4，20．5 and 14．3。

对比实施例4

α-(4-丁氧基苯基)-N-叔丁基硝酮的合成

按照实施例11描述的方法，应用4-丁氧基苯甲醛和N-叔丁基羟胺，制备该标题化合物。分离该标题化合物，得到固体，产率为96％(7．18g)，熔点：68．5℃。

光谱数据如下：

¹HNMR(CDCl₃，270MHz)：δ=8．27(2H，d，J=8．8，phenyl 2H)，7．45(1H，s，nitronyl H)，6．91(2H，d，J=8．8Hz，phenyl 2H)，4．00(2H，t，CH₂)，1．60(9H，s，tert-butyl H)，1．50(4H，m，2CH₂)，0．97(3H，t，J=6．7Hz，CH₃)。

对比实施例5

α-(4-戊氧基苯基)-N-叔丁基硝酮的合成

按照实施例2描述的方法，应用4-羟基苯甲醛、1-碘戊烷和2-甲基-2-硝基丙烷制备该标题化合物。分离该标题化合物，得到固体，总产率为75％，熔点：43．2℃。

光谱数据如下：

IR(KBr，cm^-1)：3092．7(CH)，2972．1(CH)，1604．9(C=N)，1362．9(CH₃)，1258．8(C-O-C)and 1117．3(N-O)。

¹HNMR(CDCl₃，270MHz)：δ=8．24(2H，d，J=9．1Hz，phenyl 2H)，7．43(1H，s，nitronyl H)，6．69(2H，s，J=9．1Hz，phenyl 2H)，3．97(2H，t，J=6．4Hz，CH₂)，1．76(2H，m，CH₂)，1．57(9H，s，3CH₃)，1．39(4H，m，2，CH₂)and 0．90(3H，t，J=6．9Hz，CH₃)。

¹³CNMR(CDCl₃，67．9 MHz)δ=160．8，130．9，129．7，124．0，114．4，69．9，68．0，28．5，28．0，27．8，22．1 and 13．6。

对比实施例6

α-(4-己氧基苯基)-N-叔丁基硝酮的合成

把4-己氧基苯甲醛(3．83g，18．6mmol)的120mL苯溶液和N-叔丁基羟胺(3．32g，37．2mmol)回流18小时。通过旋转蒸发浓缩该反应混合物，残余物经硅胶柱色谱应用50∶50的乙酸乙酯／己烷作洗脱剂纯化，得到标题化合物固体(2．88g，产率55．8％)，熔点：69．0℃

光谱数据如下：

¹HNMR(CDCl₃，270MHz)δ=8．27(2H，d，J=8．8Hz，phenyl 2H)，7．45(1H，s，nitronyl H)，6．91(2H，d，J=8．8Hz，phenyl 2H)，4．00(2H，t，J=6．4Hz，O-CH₂)，1．60(9H，singlet，tert-butyl H)，1．36(8H，m，4CH₂)and 0．90(3H，t，CH₃)。

实施例Ⅰ

电子自旋共振研究

在本实验中，应用ESR自旋捕捉技术，显示上面的式Ⅰα-芳基-N-烷基硝酮化合物捕捉自由基的能力。参见，例如K．R．Maples等．，“自由基代谢物的体内研究”，合成和生物学中的自由基(Free Radicals inSynthesis and Biology(F．Minisci编)第423-436页(Kluwer Academic出版社，波士顿，1989)；和J．A．Degray等．，“生物学自旋捕捉”，电子自旋共振(Electron Spin Resonance)，14：246-300(1994)。在本实验中应用了叔丁基过氧化氢／亚铁(ferrous iron)自由基产生系统。该自由基产生系统产生叔丁基烷氧自由基、叔丁基过氧自由基和甲基自由基。如果本发明的α-芳基-N-烷基硝酮能够将任意的这些基团捕捉转变成稳定的基团加合物，这样的基团加成物应该能够被ESR光谱检测到。

把5μl的100mM硫酸亚铁加入到490μl 100mM的α-(2-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮的水溶液中。加入5μl 100mM叔丁基过氧化氢来引发该反应。试剂的最终浓度为1mM亚铁、1mM叔丁基过氧化氢和98mM的硝酮化合物的水溶液。一旦混合后，迅速将该溶液转移到石英平底池中，然后把该石英池转移到Bruker ESP 300 ESR光谱仪的腔室中，在5分钟混合期间内扫描，ESR光谱仪设置：3480G中心场，200G场宽，480秒扫描时间，9．76GHz频率，10dB强度，1．6×10⁵接受增益(receive gain)，0．200G调节幅度。0．320秒时间常数和270°位相。得到的ESR光谱如图1所示，其主要由一个种类物质组成，特征在于：4．3G双峰的16．8G(1∶1∶1)三峰，分别代表α_N和α_H。该种类被认为是α-(2-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮的甲基加成物。因此，图1的ESR光谱显示：α-芳基-N-烷基硝酮能够有效地捕捉自由基；这样的化合物可以作为ESR应用中的分析试剂。

实施例Ⅱ

Aβ-折叠片形成的抑制

淀粉样β-肽(Aβ)的沉积和早老性痴呆的形成有关。参见例如：G．G．Glenner等，(1984)生物化学生物物理学研究通讯(Biochem．Biophys．Res．Commun．，)120：885-890；和R．E．Tanzi(1989)医学年刊(Ann．Med．，)21：91-94。因此，如果化合物能够有效地干扰Aβ(1-40)或Aβ(1-42)折叠片的形成，则其能够用于阻止和／或逆转这样的淀粉样蛋白沉积。已知，硫黄素T(ThT)迅速同β-折叠片、特别是合成Aβ(1-42)的聚合纤维结合。这种结合使最大激发波长在440nm处，最大发射波长在490nm处。在本实验中，上面式Ⅰ某些α-芳基-N-烷基硝酮抑制ThT关联合成Aβ(1-42)的能力可以通过测定荧光变化来证明。

进行该实验应用的CytoFluor Ⅱ荧光板读数计具有下列参数：

滤光器：激发440nm／20

发射490nm／20

增益 75

周期-周期时间 30分钟

运行时间 720分钟(24周期)或者取决于实验设计

培养皿 96孔

在各个孔中等份样加入在PBS(pH6．0)中制备的95μl ThT(3μM)、2μL在PBS(pH6．0)制备的含0．05％甲基纤维素的所测试化合物(10μM)和3μL用dH₂O制备的Aβ(1-42)(3μg)。当加入Aβ(1-42)后开始荧光测定，并持续12小时。在含有和不含有所测试化合物时聚合体之间的相对荧光单位差别计算出β-折叠片形成的百分比抑制。同对照组相比，如果Aβ(1-42)β-折叠片的形成被抑制至少30％时，这样的抑制在本测试中被认为是显著的。这些体内测试结果描述如下。

实施例Ⅲ

保护免受Aβ(25-35)-诱导的神经元细胞损失

已知早老性痴呆患者发生神经元细胞的进行性损失。参见例如：P．J．Whitehause等．，(1982)科学(Science)，215：1237-1239。在本实验中，证明某些上面式Ⅰ的α-芳基-N-烷基硝酮类化合物保护免受Aβ(25-35)诱导的神经细胞损失的能力。取出18天孕期胚胎的SpragueDawley大鼠海马，然后磨碎分离制备初级神经细胞培养物。将细胞(3×10⁵)置于35mm聚D-赖氨酸包被的培养皿中(培养皿含有补充10％胎牛血清的Eagle’s最少必要成分)。经3-5小时后，撤掉原始培养基，用1mL新鲜培养基替换。将培养物维持在37℃的含5％CO₂／95％空气增湿的培养箱中。观察到神经元单层细胞的胶细胞生长。

把30μM Aβ(25-35)的dH₂O(在-20℃下储存)和100μM在1％甲基纤维素中的测试化合物加入到这些细胞(7DIV)中。同时不应用测试化合物进行对照实验。经96小时处理(3区域／孔，n=6孔)后，通过计算活神经细胞的数目测定形态学活神经细胞的百分比。同对照组相比，Aβ(25-35)诱导的神经细胞损失至少抑制30％时被认为在本测试中是显著的。这些体外测试的结果描述如下。

实施例Ⅳ

减少由β-淀粉样蛋白诱导的白介素-1β和肿瘤坏死因子-α释放增加

同单独用LPS相比，上面式Ⅰ的某些α-芳基-N-烷基硝酮能够减少由β-淀粉样蛋白诱导的白介素-1β和肿瘤坏死因子-α的释放增加，在本实验中，就是证明这些化合物的这种能力。在T型瓶(T-flask)中，将THP-1细胞(美国典型培养物收集中心的人单核细胞系)在含有10％胎牛血清的RPMI-1640培养基(FBS，未经热消毒)中培养。通过离心(800rpm，5min)使细胞下沉将培养基每两天更换一次，然后加入同样的新鲜培养基。或者，通过补充新培养基来维持培养。该培养物维持的细胞浓度范围是1×10⁵和1×10⁶细胞／mL。由于血浆可能含有未知因子，这些因子可能影响巨噬细胞／单核细胞IL-1的产生，将FBS降低到5％共24小时。在每个实验开始的两天以前，将该FBS进一步降低到2％。离心收集细胞，重悬于含2％FBS的培养基中，计算出细胞数目，然后将细胞置于24孔培养皿中(3×10⁵细胞／0．6mL／孔)。然后单独用LPS(对于LPS的剂量-效应实验的0．5μ／ml或0-10μg／ml)或者用LPS结合Aβ肽(对于剂量-反应实验为5μM或0．05-5μM)处理。当测定测试化合物对IL-1β和TNFα释放有效应时，加入100μM测试化合物以及LPS和AB(25-35)，在进行ELISA前将该混合物培养48小时。

在淀粉样肽和测试化合物存在或不存在的情况下，应用市售ELISA试剂盒(R&D System)对由LPS刺激的THP-1细胞分泌到培养基中的IL-1β和TNFα进行测定。简单地，用人IL-1β或TNFαmurine单克隆抗体包被的微滴培养皿由制造商提供。将标准品和样品移液到孔中，用固定抗体结合任意的IL-1β或TNFα。洗掉未结合的蛋白，辣根过氧化酶相连的对IL-1β或TNFα有特异性的多克隆抗体加入到孔中，这样在开始时挤进IL-1β和TNFα结合物中。经洗涤除去所有未结合的抗体-酶试剂后，将底物溶液(1∶1过氧化氢：四甲基联苯胺，v／v)加入到孔中，颜色的形成同起始步骤中IL-1β或TNFα结合物的量成正比。用2N的硫酸终止颜色形成，在450nm处测定标准品和测试样品的光密度。基于标准曲线测定样品中IL-1β或TNFα的含量。在一式四份的孔中进行测定。同对照组相比，如果样品能够对β-淀粉样蛋白诱导的白介素-1β或肿瘤坏死因子的释放增加的抑制至少在30％以上，则认为在这些测试中是显著的。这些体外测试结果描述如下。

实施例Ⅴ

对IL-1β和IFNγ诱导毒性的保护

某些上面式Ⅰ的α-芳基-N-烷基硝酮能够降低IL-1β和IFNγ在混合大鼠海马神经培养物中诱导的神经毒性，本实验即证明这些化合物这种降低毒性的能力。解剖分离18-天孕期胚胎的大鼠海马，在37℃的温度下，将其在含有0．1％胰蛋白酶的HBSS中培养30分钟。然后将组织悬浮在含有Eagle’s最少必要培养基的培养皿中，其中的Eagle’s培养基补充2mM L-谷氨酰胺、14．75mM KCl、1mM丙酮酸、10％胎牛血清和100单位／mL青霉素／100μg／mL链酶素。应用火焰抛光巴斯德滴定管滴定后，将细胞用另外的平皿培养基稀释，在Falcon 6-孔培养皿(其在室温下用20μg／ml聚-D-赖氨酸预先包被2-3小时)上以3．5×10⁵／mL／孔的密度接种，然后用HBSS洗涤两次。经3-5小时后，撤掉起始的培养基，用1mL新鲜培养基替换。在37℃下的5％CO₂／95％空气温化培养箱中维持培养物12天。

应用含有神经细胞和星形细胞的12DIV海马培养物进行该实验。在各个孔中，加入200U／ml重组小鼠IL-1β(Genzyme)和1．000U／mlIFNγ(Genzyme)中。然后立即在各个孔中加入在1％甲基纤维素中的10μl测试化合物(最终浓度为100μM)。在对照孔中仅仅加入1％的甲基纤维素。应用地塞米松(30μM)作为阳性对照。在37℃下，含有5％CO₂的湿润大气中培养该培养物48或96小时。应用相差显微镜检测培养物，这样评价神经损伤，再测定释放到培养基中的胞质乳酸脱氢酶(LDH)。

加入乳酸盐后，通过NAD转化为NADH的量评价释放到培养浴中的LDH，从340nm吸收的降低速率进行分光光度测定。LDH活性定义为：在测试程序条件下，每分钟催化1微摩尔NADH形成的酶含量。把0．05mL从各个样品收集的培养基加入到96孔培养皿中，然后同从LD-L20试剂盒(Sigma)中的0．10mL试剂混合。然后将该培养皿立即加入到Spectramax 340培养皿读数器中，在25℃的温度下，在340nm波长处以30秒钟的时间间隔读数3分钟。当相对于对照组对神经细胞的损伤降低至少30％时才认为在本测试中是显著的。体外测试结果描述如下。体外测试结果：

对于某些上面实施例中制备的化合物，至少进行一种上面描述的体外测试。本发明的这些化合物或者抑制Aβ(1-42)β-折叠片形成和／或Aβ(25-35)诱导的神经细胞损失和／或β-淀粉样蛋白诱导的白介素-1β和／或肿瘤坏死因子释放增加和／或IL-1β／IFNγ-诱导的毒性至少30％(与对照品相比)，或者这些化合物有希望能够有效地在进一步测试的至少一种这些体外测试有效。相反，同对照组相比，对比实施例1-6中的化合物不能抑制Aβ(1-42)β-折叠片形成和／或Aβ(25-35)诱导的神经细胞损失和／或β-淀粉样蛋白诱导的白介素-1β和／或肿瘤坏死因子释放增加和／或IL-1β／IFNγ诱导的毒性至少30％。

实施例Ⅵ

降低由Aβ-肽／鹅膏蕈氨酸盐引起的认知缺陷

上面式Ⅰ的某些α-芳基-N-烷基硝酮类化合物能够在体内降低由鹅膏蕈氨酸盐和Aβ(25-35)治疗引起的动物损害，本实验即证明这些化合物这种降低的能力。本实施例应用的方法同那些Dornan等在神经学报告(NeuroReport)5，165-168(1993)中描述的方法相似。称重雄性Sprague-Dawley大鼠(200-300g)，经灌胃法给予其10mg／kg α-(2-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮或1％的甲基纤维素。1小时后，用8nmolAβ(25-35)和6nmol鹅膏蕈氨酸盐对大鼠各侧立体定位注射至它们海马的CAl区域(前囟坐标-3．6=AP，±2．2=ML，-3．0=DV从硬脑膜的顶部)。用PBS(pH7．4)注射对照组。所有注射的体积为1．5μL。接受PBS的动物口服1％的甲基纤维素。口服在每天持续一直到Morris水迷宫测试结束为止。

注射后第9-11天，应用Morris水迷宫任务测试动物以测定空间记忆和学习。对动物进行三天测试，每天进行测试4-6次。在第4天的最后一次测试是探针测试，此时把平台撤掉，测定在四分之一圆和圆形交叉的时间。行为测试后，动物应用10％中性福尔马林灌注。然后用10％的福尔马林对脑部固定后1星期，再进行切片进行组织学测定。应用cresyl violet着色的显相分析比较动物组间海马的神经损失(损伤体积)。该数据显示：α-(2-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮降低Aβ肽／鹅膏蕈氨酸研诱导的学习缺陷。

实施例Ⅶ

降低自身免疫小鼠的认知缺陷

某些式Ⅰ的α-芳基-N-烷基硝酮能够降低自身免疫型小鼠的认知缺陷，本实验即证明这些化合物的这种降低能力。MRL／MpJfas^lpr(“突变小鼠”或“Fas^lpr”)型小鼠由于其自身免疫淋巴增生(lymphoproliferative)病理学特征，因此其被认为是有用的Lupus模型。具体地说，突变型小鼠于约4个月龄时显示认知缺陷，在两个月龄时未观测到这种缺陷。参见，例如：Forster等，1988，行为神经生物学(Beha．Neural．Biology)，49，139-151。

在本实验中，对8周龄的正常MRL／MPJ Fas^lpr和正常MRL／MpJ++小鼠称重，经灌胃法给药100mg／kg测试化合物(α-(2-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮或α-(4-乙氧基苯基)-N-环己基硝酮)或者1％甲基纤维素载体，每天进行，持续8-9星期。在第4个月龄时，在1天的T-迷宫任务中测试小鼠的回避、辨别、会议标准(session criteria)和认知能力，最多重复25次。5次校正实验中有4次合乎标准，最后两次校正实验在回避和辨别中是连续的。同正常小鼠相比，接受1％甲基纤维素的Fas^lpr小鼠显示回避和认知双重缺陷。相反，同未处理的突变小鼠相比(类似于正常对照组)，用本发明的测试化合物处理的Fas^lpr小鼠具有降低的认知值并且比突变小鼠较早获得回避技能。这些结果显示：上面式Ⅰ的α-芳基-N-烷基硝酮类降低了自身免疫小鼠的认知缺陷。

实施例Ⅷ

预防MBP诱导的实验过敏性脑脊髓炎

多发性硬化(MS)是由大脑和脊髓中脱髓鞘作用引起的慢性炎症性中枢神经系统疾病。该疾病的特征是：进行性中枢神经系统机能失调包括肌肉弱化、震颤、失禁、视觉障碍以及缓和和加重的精神障碍。

由注射豚鼠髓鞘脂碱性蛋白(MBP)或MBP肽片断诱导的实验性过敏性脑脊髓炎被报道为一个有用的MS模型。参见例如：D．E．McFarlin等．，“Lewis大鼠的复发性实验性过敏性脑脊髓炎”，免疫学杂志(TheJournel of Immunology)，113(2)：712-715(1974)。在本实验中，上面某些式Ⅰ的α-芳基-N-烷基硝酮阻止MBP诱导的EAE的能力被得到证明。

将8周龄的雌性Lewis大鼠(180-250g)称重，然后将在0．1mL不完全Freunds辅料中的0．4mg M．结核菌素和50mg在生理盐水中的髓鞘脂碱性蛋白两次皮下注射(每次0．1mL)至尾巴根部。每天称重动物，在注射后第8天给出临床分数，其标准如下：

0．0=无病症

0．5=尾巴尖端松弛

1．0=整个尾巴松弛

1．5=后肢软弱

2．0=后肢麻痹

2．5=后肢麻痹并且前肢软弱

3．0=后肢和前肢麻痹

4．0=死亡的垂死状态

在第3天，接种后的动物每天两次注射测试化合物(100mg／kg)或者口服1％甲基纤维素载体，直至并包括第16天。结果显示：实施例3、11、17、22、41、42和45中的化合物降低急性EAE动物中的中枢神经系统炎症缺陷。在测试的剂量下，实施例4、5、7、10、15和29中的化合物没有显著降低CNS炎症缺陷。

从上面的描述中，可以对本发明的组合物和方法进行各种修改和变化，这对本领域技术人员来说是显而易见的。此处包括所有在权利要求范围内的这些修改和变化。

Claims

1、式Ⅰ的化合物其中：

R³选自氢、烷氧基、烷环烷氧基、环烷氧基和卤素；

R⁴选自氢和烷基；

但需满足下列条件：

(ⅰ)当R²和R³独立地为氢或甲氧基时，R¹不为甲氧基；

(ⅲ)当R²、R³和R⁴为氢并且R⁶为异丙基时，R¹不为4-乙氧基；

(ⅶ)当R³和R⁴为氢并且R⁶为叔丁基时，如果R²为2-氟，则R¹不为4-甲氧基；如果R²为4-氟，则R¹不为2-甲氧基。

2、权利要求1中的化合物，其中R⁴为氢。

3、权利要求2中的化合物，其中R³选自氢和烷氧基。

4、权利要求3中的化合物，其中R²选自氢、烷氧基和氟。

5、权利要求4中的化合物，其中R¹选自烷氧基、烷芳氧基和环烷氧基。

6、权利要求4中的化合物，其中R¹和R²联合一起组成亚烷二氧基。

7、权利要求5或6中的化合物，其中R⁵选自含3-约8个碳原子的烷基和含3-约10个碳原子的环烷基。

8、权利要求7中的化合物，其中R⁵选自正丙基、异丙基、1-甲氧基-2-甲基丙-2-基、正丁基、丁-2-基、叔丁基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-基、3，3-二甲基丁-2-基、4-甲基戊-2-基、2，4-二甲-2-戊基、2，2，4，4-四甲基戊-3-基、环丙基、环丁基、叔辛基、环戊基、环己基、环辛基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、3，5-二甲基-1-金刚烷基和苄基。

9、式Ⅱ化合物：

其中：

R⁶选自具有1-8个碳原子的烷氧基、具有7-10个碳原子的烷基芳氧基和具有6-10个碳原子的芳氧基；

R⁷选自具有1-8个碳原子的烷氧基和氟，或者当R⁶和R⁷连接的碳原子相邻时，R⁶和R⁷可能联合形成具有1-约6个碳原子的亚烷二氧基；R⁸选自氢和具有1-8个碳原子的烷氧基，和；

其条件如下：

10、权利要求9中的化合物，其中R⁶为含1-8个碳原子的烷氧基，R⁷为含2-8个碳原子的烷氧基，R⁸为氢。

11、权利要求10中的化合物，其中R⁶为甲氧基，R⁷为乙氧基，R⁸为氢。

12、权利要求9中的化合物，其中R⁶为乙氧基；R⁷和R⁸为氢。

13、权利要求9中的化合物，其中R⁶为苄氧基，R⁷为含1-8个碳原子的烷氧基，R⁸为氢。

14、权利要求9中的化合物，其中R⁶为苄氧基；R⁷和R⁸为氢。

15、权利要求9中的化合物，其中R⁶为含1-8个碳原子的烷氧基，R⁷为氟，R⁸为氢。

16、权利要求9中的化合物，其中R⁶和R⁷结合在一起组成亚甲二氧基或亚乙二氧基，R⁸为氢。

17、权利要求9中的化合物，其中R⁶、F⁷和R⁸各自独立地为含2-8个碳原子的烷氧基。

18、选自下列的化合物：

α-(4-庚氧基苯基)-N-叔丁基硝酮

α-(4-己氧基苯基)-N-正丙基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-叔丁基硝酮

α-(4-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮

α-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-N-叔丁基硝酮

α-[3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-N-叔丁基硝酮

α-(2-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮

α-(3，4-亚乙二氧基苯基)-N-叔丁基硝酮

α-(3，4-亚甲二氧基苯基)-N-叔丁基硝酮

α-(4-乙氧基苯基)-N-环己基硝酮

α-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-N-环己基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-环己基硝酮

α-(3，4-亚乙二氧基苯基)-N-环己基硝酮

α-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-N-环己基硝酮

α-(3，4-亚乙二氧基苯基)-N-异丙基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-异丙基硝酮

α-(2-乙氧基苯基)-N-异丙基硝酮

α-(2-乙氧基苯基)-N-环己基硝酮

α-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-N-异丙基硝酮

α-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-N-异丙基硝酮

α-(3-乙氧基-4-己氧基苯基)-N-环己基硝酮

α-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-N-正丁基硝酮

α-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-N-正丁基硝酮

α-(2-乙氧基苯基)-N-正丁基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-正丁基硝酮

α-(3-乙氧基-4-己氧基苯基)-N-异丙基硝酮

α-(3-乙氧基-4-己氧基苯基)-N-叔丁基硝酮

α-(2-氟-4-辛氧基苯基)-N-叔丁基硝酮

α-(2，4，6-三乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮

α-(2，4，6-三乙氧基苯基)-N-环己基硝酮

α-(2-正丁氧基苯基)-N-叔丁基硝酮

α-(3，4-二乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮

α-(2-氟-4-庚氧基苯基)-N-叔丁基硝酮

α-(2-氟-4-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮

α-(2-氟-4-乙氧基苯基)-N-环己基硝酮

α-(2-乙氧基苯基)-N-1-金刚烷基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-1-金刚烷基硝酮

α-(4-乙氧基苯基)-N-环戊基硝酮

α-(4-乙氧基苯基)-N-叔辛基硝酮

α-(4-苄氧基苯基)-N-叔丁基硝酮

α-(4-苄氧基苯基)-N-环戊基硝酮

α-(4-苄氧基苯基)-N-环己基硝酮

α-(2-乙氧基苯基)-N-环戊基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-叔辛基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(2，4-二甲基-2-戊基)硝酮

α-(4-乙氧基苯基)-N-正丁基硝酮

α-(2-乙氧基苯基)-N-苄基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(2，2，4，4-四甲基戊-3-基)硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基戊-2-基)硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-丁-2-基硝酮

α-(2-乙氧基苯基)-N-丁-2-基硝酮

α-[4-(4-氟代苄氧基)苯基]-N-叔丁基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-环戊基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-正丙基硝酮

α-(4-苄氧基苯基)-N-正丙基硝酮

α-(4-苄氧基苯基)-N-异丙基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)硝酮

α-(2-乙氧基苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-环辛基硝酮

α-(2-乙氧基苯基)-N-环丁基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-环丁基硝酮

α-(4-苄氧基苯基)-N-环丁基硝酮

α-(4-苄氧基苯基)-N-叔辛基硝酮

α-[4-(4-氟代苄氧基)苯基]-N-环己基硝酮

α-(2-乙氧基苯基)-N-叔辛基硝酮

α-[4-(4-氟代苄氧基)苯基]-N-异丙基硝酮

α-(2-乙氧基苯基)-N-环辛基硝酮

α-(4-苄氧基苯基)-N-环丙基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-环丙基硝酮

α-(4-苄氧基苯基)-N-环辛基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3，5-二甲基-1-金刚烷基)硝酮

α-(4-苄氧基苯基)-N-1-金刚烷基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)硝酮

α-(4-苄氧基苯基)-N-2-金刚烷基硝酮

α-(4-乙氧基苯基)-N-环辛基硝酮

α-(4-乙氧基苯基)-N-1-金刚烷基硝酮

α-[4-(4-甲氧基苄氧基)苯基]-N-叔丁基硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-甲基丁-1-基)硝酮

α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-环辛基硝酮，和

α-[4-(4-氟代苄氧基)苯基]-N-环戊基硝酮。

19、α-(2-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮。

20、α-(2-乙氧基苯基)-N-环己基硝酮。

21、α-(4-乙氧基苯基)-N-环己基硝酮。

22、α-(4-苄氧基苯基)-N-叔丁基硝酮。

23、α-(4-苄氧基苯基)-N-环戊基硝酮。

24、α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-金刚烷基硝酮。

25、α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-叔辛基硝酮。

26、药物组合物，其含有可药用载体和药学有效量的式Ⅰ化合物：

其中：

R³选自氢、烷氧基、烷环烷氧基、环烷氧基和卤素；

R⁴选自氢和烷基；

R⁵选自具有至少3个碳原子的烷基、烷基环烷基和环烷基；

但需满足下列条件：

(ⅰ)当R²和R³独立地为氢或甲氧基时，R¹不为甲氧基；

27、权利要求26中的药物组合物，其中R⁴为氢。

28、权利要求27中的药物组合物，其中R³选自氢和烷氧基。

29、权利要求28中的药物组合物，其中R²选自氢、烷氧基和氟。

30、权利要求29中的药物组合物，其中R¹选自烷氧基、烷芳氧基和环烷氧基。

31、权利要求29中的药物组合物，其中R¹和R²联合一起组成亚烷二氧基。

32、权利要求30或31中的药物组合物，其中R⁵选自含3-约8个碳原子的烷基和含3-约8个碳原子的环烷基。

33、权利要求32中的药物组合物，其中R⁵选自正丙基、异丙基、1-甲氧基-2-甲基丙-2-基、正丁基、丁-2-基、叔丁基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-基、3，3-二甲基丁-2-基、4-甲基戊-2-基、2，4-二甲-2-戊基、2，2，4，4-四甲基戊-3-基、环丙基、环丁基、叔辛基、环戊基、环己基、环辛基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、3，5-二甲基-1-金刚烷基和苄基。

34、药物组合物，含有可药用载体和药学上有效量的式Ⅱ化合物：

其中：

R⁸选自氢和具有1-8个碳原子的烷氧基，和；

其条件如下：

(ⅲ)当R⁶为4-甲氧基，R⁷为3-乙氧基和R⁸为氢时，R⁹不为2，2-二甲基丁-3-基或羟基-2-甲基丙-2-基。

35、权利要求34中的药物组合物，其中R⁶为含1-8个碳原子的烷氧基，R⁷为含2-8个碳原子的烷氧基，R⁸为氢。

36、权利要求35中的药物组合物，其中R⁶为甲氧基，R⁷为乙氧基，R⁸为氢。

37、权利要求34中的药物组合物，其中R⁶为苄氧基、4-氟苄氧基或4-甲氧基苄氧基，R⁷和R⁸为氢。

38、权利要求34中的药物组合物，其中R⁶为乙氧基，R⁷和R⁸为氢。

39、权利要求34中的药物组合物，其中R⁶为含1-8个碳原子的烷氧基，R⁷为氟，R⁸为氢。

40、权利要求34中的药物组合物，其中R⁶和R⁷结合在一起组成亚甲二氧基或亚乙二氧基，R⁸为氢。

41、权利要求34中的药物组合物，其中R⁶、R⁷和R⁸各自独立地为含2-8个碳原子的烷氧基。

42、权利要求26或34中的药物组合物，其中的载体为口服载体。

43、权利要求26或34中的药物组合物，其中的载体为注射用载体。

44、治疗病人神经变性疾病的方法，该方法包括对病人给予药用组合物，所述组合物含有可药用载体和治疗神经变性疾病有效量的式Ⅰ化合物：

其中，

R³选自氢、烷氧基、烷环烷氧基、环烷氧基和卤素；

R⁴选自氢和烷基；

但需满足下列条件：

(ⅰ)当R²和R³独立地为氢或甲氧基时，R¹不为甲氧基；

45、预防具有发生神经变性疾病危险性的患者神经变性疾病发生的方法，该方法包括：对所述患者给予药物组合物，所述组合物包括可药用载体和预防神经变性疾病有效量的式Ⅰ化合物：

其中，

R³选自氢、烷氧基、烷环烷氧基、环烷氧基和卤素；

R⁴选自氢和烷基；

但需满足下列条件：

(ⅰ)当R²和R³独立地为氢或甲氧基时，R¹不为甲氧基；

46、权利要求44或45的方法，其中神经变性疾病为早老性痴呆。

47、权利要求44或45的方法，其中神经变性疾病为帕金森氏症。

48、权利要求44或45的方法，其中神经变性疾病为HIV痴呆。

49、治疗患者自身免疫疾病的方法，包括：对病人给药药物组合物，所述组合物含有可药用载体和治疗自身免疫疾病有效量的式Ⅰ化合物：

其中：

R³选自氢、烷氧基、烷环烷氧基、环烷氧基和卤素；

R⁴选自氢和烷基；

但旦需满足下列条件：

(ⅰ)当R²和R³独立地为氢或甲氧基时，R¹不为甲氧基；

50、预防具有发生自身免疫疾病危险性的患者自身免疫疾病发生的方法，该方法包括：对所述患者给予药物组合物，所述组合物包括可药用载体和预防自身免疫疾病有效量的式Ⅰ化合物：

其中：

R³选自氢、烷氧基、烷环烷氧基、环烷氧基和卤素；

R⁴选自氢和烷基；

但需满足下列条件：

(ⅰ)当R²和R³独立地为氢或甲氧基时，R¹不为甲氧基；

51、权利要求49或50的方法，其中自身免疫疾病为全身性狼疮

52、权利要求49或50的方法，其中自身免疫疾病为多发性硬化。

53、治疗患者炎症性疾病的方法，包括：对病人给药药物组合物，所述组合物含有可药用载体和治疗炎症性疾病有效量的式Ⅰ化合物：其中：

R³选自氢、烷氧基、烷环烷氧基、环烷氧基和卤素；

R⁴选自氢和烷基；

但需满足下列条件：

(ⅰ)当R²和R³独立地为氢或甲氧基时，R¹不为甲氧基；

54、预防具有发生炎症性疾病危险性的患者炎症性疾病发生的方法，该方法包括：对所述患者给予药物组合物，所述组合物包括可药用载体和预防炎症性疾病有效量的式Ⅰ化合物：其中：

R³选自氢、烷氧基、烷环烷氧基、环烷氧基和卤素；

R⁴选自氢和烷基；

但需满足下列条件：

(ⅰ)当R²和R³独立地为氢或甲氧基时，R¹不为甲氧基；

55、权利要求53或54的方法，其中炎症性疾病为类风湿性关节炎。

56、权利要求53或54的方法，其中炎症性疾病为脓毒性休克。

57、权利要求53或54的方法，其中炎症性疾病为结节性红斑麻风病。

58、权利要求53或54的方法，其中炎症性疾病为败血症。

59、权利要求53或54的方法，其中炎症性疾病为眼色素层炎。

60、权利要求53或54的方法，其中炎症性疾病为成人呼吸窘迫综合症。

61、权利要求53或54的方法，其中炎症性疾病为炎症性肠疾病。