CN107522635B - 一类n-环丙基硝酮衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一类N‑环丙基硝酮衍生物及其制备方法，属于有机合成化学技术领域。该衍生物的结构式如式Ⅰ所示，式Ⅰ中，R1为芳基、杂芳基或烷基，R2为芳基、杂芳基、氢或烷基，R3为芳基、杂芳基或烷基，R4为芳基、烷基或氢。本发明还提供一类N‑环丙基硝酮衍生物的制备方法，该方法将环丙烯类化合物、肟和配体在铜催化剂、有机溶剂作用下反应，得到一类N‑环丙基硝酮衍生物。本发明制备方法反应条件温和、转化率高，底物普适性广。使用的催化剂氯化亚铜和原料肟廉价易得，为目前较难制备的酮硝酮的合成提供了一条简洁高效的途径。
Figure DDA0001386613420000011

Description

一类N-环丙基硝酮衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于有机合成化学技术领域，具体涉及一类N-环丙基硝酮衍生物及其制备方法。
背景技术
硝酮是一类重要的官能团，在有机合成领域、自由基化学、聚合物生产、生物医药领域具有极其重要的应用价值。例如，近二三十年来发展的多种多样的硝酮化合物参与的催化不对称1,3-偶极环加成反应为各种具有重要生理活性的杂环化合物提供了高效的制备方法，也在天然产物合成中有重要应用。(Chem.Rev.1998,98,863-909；Tetrahedron2007,63(50),12247-12275；Tetrahedron 2007,63,3235-3285；Chem.Rev 2008,108,2887-2902；Chem.Rev.2015,115,5366-5412.)硝酮可以作为自旋捕获试剂(Redox Biol 2016,8,422-9)和生物正交探针(Nanotechnology Reviews 2013,2(2)；Curr Opin Chem Biol2014,21,81-8；Molecules 2015,20,6959-69；Org Biomol Chem 2016,14,7622-38.)，在自由基化学和医学检测领域有重要应用价值。在高分子化学领域，硝酮可以用以调控自由基聚合反应。另外，硝酮还可以直接作为治疗一些重大疾病，如肿瘤、抗神经退行性疾病等的药物(Free Radic Biol Med 2008,45(10),1361-74；Future Med Chem 2012,4,1171-1207；Free Radic Biol Med 2013,62,145-56；Biochim Biophys Acta 2014,1840(2),722-9)。
N-烷基硝酮衍生物作为抗癌、治疗神经退行性疾病、自身免疫性疾病等的药物等已经在生物医药领域取得了很多较好的效果，对这类化合物进行的一些构效关系的研究表明，N-环丙基硝酮被在一些体外实验中取得了比同类的烷基更好的效果。但是对这类环丙基进一步修饰非常困难，因为这类化合物需要从环丙胺来制备。取代的环丙胺的合成既是一个重要的挑战。因此，N-环丙基衍生物的合成也较为困难，限制了其在生物医药领域的应用。
发明内容
本发明的目的是为了提供一类N-环丙基硝酮衍生物及其制备方法，该方法反应条件温和、转化率高。
本发明首先提供一类N-环丙基硝酮衍生物，该衍生物的结构式如式Ⅰ所示：
Figure BDA0001386613400000021
式Ⅰ中，R1为芳基、杂芳基或烷基，R2为芳基、杂芳基、氢或烷基，R3为芳基、杂芳基或烷基，R4为芳基、杂芳基、烷基或氢。
优选的是，所述的R1为苯基、4-甲氧基苯基、4-溴苯基或4-联苯基；R2为甲基；R3为苯基、甲基、乙基、3-丁烯基、4-硝基苯基或4-叔丁基苯基；R4为苯基、2-萘基、4-氯苯基、2-噻吩基或氢。
优选的是，所述的一类N-环丙基硝酮衍生物具有式1-式10的结构：
Figure BDA0001386613400000022
本发明还提供一类N-环丙基硝酮衍生物的制备方法，该方法包括：
将环丙烯类化合物、肟和配体在铜催化剂、有机溶剂作用下反应，得到一类N-环丙基硝酮衍生物。
优选的是，所述的环丙烯类化合物为3-甲基-3-苯基环丙烯、3-甲基-3-(4-溴苯基)环丙烯、3-甲基-3-(4-甲氧基苯基)环丙烯、3-甲基-3-(4-联苯基)环丙烯、3,3-二苯基环丙烯、3-苯基-3-乙基环丙烯、3-苯基-3-异丙基环丙烯或3-甲基-3-苯乙基环丙烯。
优选的是，所述的肟为二苯甲酮肟、2-萘乙酮肟、4’-苯丙酮肟、2-噻吩乙酮肟、1-苯基-4-戊烯-1-酮肟、4-硝基苯甲醛肟或4-叔丁基苯甲醛肟。
优选的是，所述的配体为膦配体dppbz或氮杂环卡宾IPr。
优选的是，所述的环丙烯类化合物、肟和配体的摩尔比为1：1.2：0.06。
优选的是，所述的催化剂为CuCl、CuBr、CuI、Cu(OAc)2、CuOAc、Cu(OTf)2或Cu(CH3CN)4PF6。
优选的是，所述的反应温度为室温，反应时间为1-2h。
本发明的有益效果
本发明首先提供一类N-环丙基硝酮衍生物，该衍生物的结构式如式Ⅰ所示，该类N-环丙基硝酮衍生物是采用肟和环丙烯在铜催化剂下制备得到的。该类N-烷基硝酮衍生物已经作为治疗癌症、神经退行性疾病等的重要生理活性化合物，具有广泛的应用价值。
本发明还提供一类N-环丙基硝酮衍生物的制备方法，该方法将环丙烯类化合物、肟和配体在铜催化剂、有机溶剂作用下反应，得到一类N-环丙基硝酮衍生物。本发明制备方法反应条件温和、转化率高，底物普适性广。使用的催化剂氯化亚铜和原料肟廉价易得，本发明的方法绿色环保，反应的官能团普适性好，为目前较难制备的酮硝酮的合成提供了一条简洁高效的途径。
附图说明
图1为本发明实施例1制备得到的N-环丙基硝酮衍生物的核磁氢谱图；
图2为本发明实施例2制备得到的N-环丙基硝酮衍生物的核磁氢谱图；
图3为本发明实施例3制备得到的N-环丙基硝酮衍生物的核磁氢谱图；
图4为本发明实施例4制备得到的N-环丙基硝酮衍生物的核磁氢谱图；
图5为本发明实施例5制备得到的N-环丙基硝酮衍生物的核磁氢谱图；
图6为本发明实施例6制备得到的N-环丙基硝酮衍生物的核磁氢谱图；
图7为本发明实施例7制备得到的N-环丙基硝酮衍生物的核磁氢谱图；
图8为本发明实施例8制备得到的N-环丙基硝酮衍生物的核磁氢谱图；
图9为本发明实施例9制备得到的N-环丙基硝酮衍生物的核磁氢谱图；
图10为本发明实施例10制备得到的N-环丙基硝酮衍生物的核磁氢谱图。
具体实施方式
本发明首先提供一类N-环丙基硝酮衍生物，该衍生物的结构式如式Ⅰ所示：
Figure BDA0001386613400000041
式Ⅰ中，R1为芳基、杂芳基或烷基，更优选为苯基、4-甲氧基苯基、4-溴苯基或4-联苯基；R2为芳基、杂芳基、氢或烷基，更优选为甲基；R3为芳基、杂芳基或烷基，更优选为苯基、甲基、乙基、3-丁烯基、4-硝基苯基或4-叔丁基苯基；R4为芳基、杂芳基、烷基或氢，更优选为苯基、2-萘基、4-氯苯基、2-噻吩基或氢。
按照本发明，所述的一类N-环丙基硝酮衍生物优选具有式1-式10的结构：
Figure BDA0001386613400000042
Figure BDA0001386613400000051
本发明还提供一类N-环丙基硝酮衍生物的制备方法，该方法包括：
将环丙烯类化合物、肟和配体在铜催化剂、有机溶剂作用下反应，得到一类N-环丙基硝酮衍生物。
按照本发明，在反应容器中加入有机溶剂，依次加入铜催化剂、配体、碱和肟，然后缓慢滴加环丙烯类化合物，优选在室温下搅拌1-2小时，TLC点板监测，反应完全后，经柱层析分离纯化，得到一类N-环丙基硝酮衍生物。
按照本发明，所述的环丙烯类化合物按照文献(Rubin,et.al,Tetrahedron 2008,64,8610-8617)方法合成。优选为3-甲基-3-苯基环丙烯、3-甲基-3-(4-溴苯基)环丙烯、3-甲基-3-(4-甲氧基苯基)环丙烯、3-甲基-3-(4-联苯基)环丙烯、3,3-二苯基环丙烯、3-苯基-3-乙基环丙烯、3-苯基-3-异丙基环丙烯或3-甲基-3-苯乙基环丙烯。
按照本发明，所述的肟是由醛或酮按照现有技术的方法与羟胺缩合而成。优选为二苯甲酮肟、2-萘乙酮肟、4’-苯丙酮肟、2-噻吩乙酮肟、1-苯基-4-戊烯-1-酮肟、4-硝基苯甲醛肟或4-叔丁基苯甲醛肟。
按照本发明，所述的配体为膦配体dppbz或氮杂环卡宾IPr，获得方式为商购；所述的膦配体dppbz或氮杂环卡宾IPr的结构式如L1和L2所示：
Figure BDA0001386613400000052
按照本发明，所述的铜催化剂优选一价或二价的铜，更优选为CuCl、CuBr、CuI、Cu(OAc)2、CuOAc、Cu(OTf)2或Cu(CH3CN)4PF6。
按照本发明，所用有机溶剂优选包括甲苯、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、正己烷、环己烷或乙酸乙酯。
按照本发明，所述的碱包括常用的烷氧基碱金属盐或苯酚碱金属盐，所述烷氧基碱金属盐优选为叔丁醇钠、叔丁醇锂或叔丁醇钾；所述的苯酚碱金属盐优选为苯酚钾或苯酚钠。
按照本发明，所述的环丙烯类化合物、肟和配体的摩尔比优选为1：1.2：0.06，铜催化剂的加入量优选为环丙烯类化合物加入量的5％；碱的加入量优选为环丙烯类化合物加入量30％。
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的描述，实施例中涉及到的原料均为商购获得。
实施例1
在25毫升反应管中加入甲苯作为溶剂(2毫升)，依次加入氯化亚铜(0.010毫摩尔)、膦配体dppbz(5.4毫克,0.012毫摩尔)、碱(5.8毫克,0.06毫摩尔)以及底物摩尔质量1.2倍量的二苯甲酮肟(47.3毫克,0.24毫摩尔)；缓慢滴加3-甲基-3-苯基环丙烯(0.2毫摩尔)；反应体系放在室温下搅拌1-2小时，TLC点板监测，反应完全后，经柱层析分离纯化，得到白色固体,该物质的结构经1H NMR(如图1所示)、13C NMR技术、高分辨质谱确认，确定结构为式1，称量重量为60.2毫克,计算产率为92％；反应可用如下方程式表示：
实施例2
在25毫升反应管中加入甲苯作为溶剂(2毫升)，依次加入氯化亚铜(0.010毫摩尔)、膦配体dppbz(5.4毫克,0.012毫摩尔)、碱(5.8毫克,0.06毫摩尔)以及底物摩尔质量1.2倍量的二苯甲酮肟(47.3毫克,0.24毫摩尔)；缓慢滴加3-甲基-3-(4-溴苯基)环丙烯(0.2毫摩尔)；反应体系放在室温下搅拌1-2小时，TLC点板监测，反应完全后，经柱层析分离纯化，得到白色固体,该固体经1H NMR(如图2所示)、13C NMR技术、高分辨质谱检测，确定结构为式2，称量重量为65.6毫克,计算产率为81％，；反应可用如下方程式表示：
Figure BDA0001386613400000071
实施例3
在25毫升反应管中加入甲苯作为溶剂(2毫升)，依次加入氯化亚铜(0.010毫摩尔)、膦配体dppbz(5.4毫克,0.012毫摩尔)、碱(5.8毫克,0.06毫摩尔)以及底物摩尔质量1.2倍量的二苯甲酮肟(47.3毫克,0.24毫摩尔)；缓慢滴加3-甲基-3-(4-甲氧基苯基)环丙烯(0.2毫摩尔)；反应体系放在室温下搅拌1-2小时，TLC点板监测，反应完全后，经柱层析分离纯化，得到白色固体,该固体经1H NMR(如图3所示)、13C NMR技术、高分辨质谱检测，确定结构为式3，称量重量为50.8毫克,计算产率为71％，；反应可用如下方程式表示：
Figure BDA0001386613400000072
实施例4
在25毫升反应管中加入甲苯作为溶剂(2毫升)，依次加入氯化亚铜(0.010毫摩尔)、膦配体dppbz(5.4毫克,0.012毫摩尔)、碱(5.8毫克,0.06毫摩尔)以及底物摩尔质量1.2倍量的二苯甲酮肟(47.3毫克,0.24毫摩尔)；缓慢滴加3-甲基-3-(4-联苯基)环丙烯(0.2毫摩尔)；反应体系放在室温下搅拌1-2小时，TLC点板监测，反应完全后，经柱层析分离纯化，得到白色固体,该固体经1H NMR(如图4所示)、13C NMR技术、高分辨质谱检测，确定结构为式4，称量重量为74.2毫克,计算产率为92％；反应可用如下方程式表示：
Figure BDA0001386613400000081
实施例5
在25毫升反应管中加入甲苯作为溶剂(2毫升)，依次加入CuCl(4.9毫克,0.01毫摩尔)、氮杂环卡宾IPr(0.012毫摩尔)、碱(5.8毫克,0.06毫摩尔)以及底物摩尔质量1.2倍量的2-萘乙酮肟(44.5毫克,0.24毫摩尔)；缓慢滴加3-甲基-3-苯基环丙烯(0.2毫摩尔)；反应体系放在室温下搅拌1-2小时，TLC点板监测，反应完全后，经柱层析分离纯化，得到白色固体,该固体经1H NMR(如图5所示)、13C NMR技术、高分辨质谱检测，确定结构为式5，称量重量为57.6毫克,产率为91％；反应可用如下方程式表示：
Figure BDA0001386613400000082
实施例6
在25毫升反应管中加入甲苯作为溶剂(2毫升)，依次加入CuCl(4.9毫克,0.01毫摩尔)、氮杂环卡宾IPr(0.012毫摩尔)、碱(5.8毫克,0.06毫摩尔)以及底物摩尔质量1.2倍量的4’-苯丙酮肟(44.1毫克,0.24毫摩尔)；缓慢滴加3-甲基-3-苯基环丙烯(0.2毫摩尔)；反应体系放在室温下搅拌1-2小时，TLC点板监测，反应完全后，经柱层析分离纯化，得到白色固体,该固体经1H NMR(如图6所示)、13C NMR技术、高分辨质谱检测，确定结构为式6，称量重量为44.8毫克,产率为63％；反应可用如下方程式表示：
实施例7
在25毫升反应管中加入甲苯作为溶剂(2毫升)，依次加入CuCl(4.9毫克,0.01毫摩尔)、氮杂环卡宾IPr(0.012毫摩尔)、碱(5.8毫克,0.06毫摩尔)以及底物摩尔质量1.2倍量的2-噻吩乙酮肟(33.9毫克,0.24毫摩尔)；缓慢滴加3-甲基-3-苯基环丙烯(0.2毫摩尔)；反应体系放在室温下搅拌1-2小时，TLC点板监测，反应完全后，经柱层析分离纯化，得到白色固体,该固体经1H NMR(如图7所示)、13C NMR技术、高分辨质谱检测，确定结构为式7，称量重量为53.2毫克,产率为98％；反应可用如下方程式表示：
Figure BDA0001386613400000092
实施例8
在25毫升反应管中加入甲苯作为溶剂(2毫升)，依次加入CuCl(4.9毫克,0.01毫摩尔)、氮杂环卡宾IPr(0.012毫摩尔)、碱(5.8毫克,0.06毫摩尔)以及底物摩尔质量1.2倍量的1-苯基-4-戊烯-1-酮肟(42.1毫克,0.24毫摩尔)；缓慢滴加3-甲基-3-苯基环丙烯(0.2毫摩尔)；反应体系放在室温下搅拌1-2小时，TLC点板监测，反应完全后，经柱层析分离纯化，得到黄色固体,该固体经1H NMR(如图8所示)、13C NMR技术、高分辨质谱检测，确定结构为式8，称量重量为50.2毫克,产率为82％；反应可用如下方程式表示：
Figure BDA0001386613400000093
实施例9
在25毫升反应管中加入甲苯作为溶剂(2毫升)，依次加入CuCl(4.9毫克,0.01毫摩尔)、氮杂环卡宾IPr(0.012毫摩尔)、碱(5.8毫克,0.06毫摩尔)以及底物摩尔质量1.2倍量的4-硝基苯甲醛肟(39.9毫克,0.24毫摩尔)；缓慢滴加3-甲基-3-苯基环丙烯(0.2毫摩尔)；反应体系放在室温下搅拌1-2小时，TLC点板监测，反应完全后，经柱层析分离纯化，得到黄色固体,该固体经1H NMR(如图9所示)、13C NMR技术、高分辨质谱检测，确定结构为式9，称量重量为25.6毫克,计算产率为43％；反应可用如下方程式表示：
实施例10
在25毫升反应管中加入甲苯作为溶剂(2毫升)，依次加入CuCl(4.9毫克,0.01毫摩尔)、氮杂环卡宾IPr(0.012毫摩尔)、碱(5.8毫克,0.06毫摩尔)以及底物摩尔质量1.2倍量的4-叔丁基苯甲醛肟(42.4毫克,0.24毫摩尔)；缓慢滴加3-甲基-3-苯基环丙烯(0.2毫摩尔)；反应体系放在室温下搅拌1-2小时，TLC点板监测，反应完全后，经柱层析分离纯化，得到无色液体,该固体经1H NMR(如图10所示)、13C NMR技术、高分辨质谱检测，确定结构为式10，称量重量为45.3毫克,计算产率为74％；反应可用如下方程式表示：
Figure BDA0001386613400000102

Claims (9)

1.一类N-环丙基硝酮衍生物，其特征在于，该衍生物的结构式如式Ⅰ所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式Ⅰ
式Ⅰ中，R1为苯基、4-甲氧基苯基、4-溴苯基或4-联苯基；R2为甲基；R3为苯基、4-硝基苯基或4-叔丁基苯基；R4为苯基。
2.根据权利要求1所述的一类N-环丙基硝酮衍生物，其特征在于，所述的一类N-环丙基硝酮衍生物具有式1-式4的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
式1、式2、
Figure DEST_PATH_IMAGE008
式3、
Figure DEST_PATH_IMAGE010
式4。
3.根据权利要求1所述的一类N-环丙基硝酮衍生物的制备方法，其特征在于，该方法包括：
将环丙烯类化合物、肟和配体在铜催化剂、有机溶剂作用下反应，得到一类N-环丙基硝酮衍生物。
4.根据权利要求3所述的一类N-环丙基硝酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的环丙烯类化合物为3-甲基-3-苯基环丙烯、3-甲基-3-（4-溴苯基）环丙烯、3-甲基-3-（4-甲氧基苯基）环丙烯、3-甲基-3-（4-联苯基）环丙烯。
5.根据权利要求3所述的一类N-环丙基硝酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的肟为二苯甲酮肟。
6.根据权利要求3所述的一类N-环丙基硝酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的配体为膦配体dppbz 或氮杂环卡宾IPr。
7.根据权利要求3所述的一类N-环丙基硝酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的环丙烯类化合物、肟和配体的摩尔比为1：1.2：0.06。
8.根据权利要求3所述的一类N-环丙基硝酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为CuCl、 CuBr、CuI、Cu(OAc)2、CuOAc、Cu(OTf)2或Cu(CH3CN)4PF6。
9.根据权利要求3所述的一类N-环丙基硝酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为室温，反应时间为1-2h。
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