CN101225056A - α-联苯基-N-烷基硝酮类化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开的α－联苯基－N－烷基硝酮类化合物，其结构式如式(I)所示。合成方法为：先将苯硼酸与溴代苯甲醛在甲苯中，在磷酸钾水合物和钯催化剂的存在下，进行Suzuki偶联反应生成联苯甲醛，然后在乙醇中，将联苯甲醛、2－硝基－2－烷基丙烷和锌粉混合，滴加乙酸，在室温搅拌反应后，置于冰箱中冷藏，再分离提纯。本发明的α－联苯基－N－烷基硝酮类化合物是在PBN的苯环上连接了芳香基团，可以增加自由基加成原子上的位阻，减弱自由基加成物的歧化粹灭或在生物体内的酶催化粹灭，从而增加其自由基加成物的寿命。该类硝酮化合物可作为检测体内细胞膜等脂质体系中自由基的有效试剂。
Description
技术领域
本发明涉及作为羟基自由基检测试剂应用的α-联苯基-N-烷基硝酮类化合物及其合成方法。
背景技术
自由基作为化学反应的一类重要中间体，广泛存在于自然界和人们的生活周围。众多化学反应和生命现象都与自由基有关。自由基在生命活动中既是必需的，但也会带来危害。
生命科学的研究表明，需氧有机体中，含氧和/或含氮的自由基不断的产生。在正常条件下，线粒体是氧自由基的主要来源。自由基可以和任何生物分子(蛋白质、脂质体、糖、DNA)反应以改变它们的结构和功能。活的有机体拥有丰富的抗氧化剂系统，具有防止自由基侵害其它分子的作用。
大量证据表明，过氧化物和氧化氮通过许多独立机制介导氧化损伤，产生细胞毒性作用，其中包括脂质过氧化、DNA损伤等。自由基一旦产生，就可能和所有的细胞大分子反应，当自由基的作用摧毁了细胞抗氧化剂的防御，就可能发生氧化应激，导致脂质体过氧化、DNA和蛋白质的氧化等。
一些研究已经证明可以通过抗氧化酶治疗减少神经系统损伤。硝酮类化合物，如α-苯基-N-叔丁基硝酮(PBN)和α-(2，4-二磺酸)苯基-N-叔丁基硝酮NXY-059具有同样的作用。特别是NXY-059具有防止缺血性再灌时自由基对脑组织损伤的作用，目前已进入III期临床，有望成为治疗脑组织损伤的药物。
现代医学研究表明，许多疾病如癌症、糖尿病等都会表现出自由基水平异常现象。作为用来检测自由基浓度的自旋捕捉剂，近几十年来已取得了迅速的发展，迄今文献报道用于自旋捕捉的各类化合物已有数百种，但最为常用的仅数种而已。自旋捕捉剂的结构决定了它在各种溶剂中的溶解度，与被研究体系的相容性，捕捉自由基的速度，自旋加合物的分解速度，同时也决定了解析自旋加合物ESR谱图的难易程度。以上诸点也是衡量自旋捕捉实验成功与否的重要依据。因此，自旋捕捉技术的关键是合成性质优良的自旋捕捉剂，而这种性质往往决定于化合物的分子结构。
NXY-059是在PBN的苯环上引入亲水性基团以提高其水溶性，作为大脑损伤的治疗药。然而对于细胞膜脂质层自由基的检测，就需要采用脂溶性的自旋捕捉剂，目前仅有通过在PBN的苯环上接上长碳链以提高其脂溶性。
现有的PBN类自旋捕捉剂存在着自由基加成速度慢，及由于自由基加成物的歧化焠灭或在生物体内的酶催化焠灭致使自旋加成物半衰期较短等问题，给自由基，特别是体内自由基的检测带来了一定的困难，因此需要设计合成结构新型的自由基自旋捕捉剂来加以解决。
发明内容
本发明的目的是提供一种作为检测脂溶性体系自由基试剂的新的α-联苯基-N-烷基硝酮类化合物及其合成方法。
本发明的α-联苯基-N-烷基硝酮类化合物，其特征在于它的结构式如式(I)所示，
式(I)
其中：R1为在2-位有1～5个碳原子的烷基取代的-2-丙基；优选2-甲基-2-丙基；
Ar为取代在邻位、间位或对位的芳香基，具有式(II)的结构，
式(II)
式(II)中：R2为氢，或为取代在邻位的含1-6个碳原子的烷基或含1-6个碳原子的烷氧基，或为取代在邻位的氯或氟，R3为氢，或为取代在对位的含1-6个碳原子的烷基或含1-6个碳原子的烷氧基，或为取代在对位的氯或氟，当Ar为取代在对位的芳香基时，结构式(II)中的R2，R3不能同时为氢。
上述的R2和R3尤以氢、甲基、甲氧基、氟为优先。
本发明所述的α-联苯基-N-烷基硝酮类化合物，其中常用的化合物为：
α-(2-苯基)苯基-N-叔丁基硝酮，
α-[2-(2-甲基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，
α-[2-(2-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，
α-[2-(2-氟苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，
α-[2-(2-氯苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，
α-[2-(4-甲基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，
α-[2-(4-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，
α-[2-(4-氟苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，
α-[2-(4-氯苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，
α-[3-(4-甲基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，
α-[3-(4-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，
α-[3-(4-氟苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，
α-[3-(4-氯苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，
α-[4-(4-甲基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，
α-[4-(4-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，
α-[4-(4-氟苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，
或α-[4-(4-氯苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮。
本发明的α-联苯基-N-烷基硝酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：
1)式(III)的苯硼酸与式(IV)的溴代苯甲醛在甲苯中，在磷酸钾水合物和钯催化剂的存在下，氮气保护，进行Suzuki偶联反应生成式(V)的联苯甲醛，反应温度为60～80℃，反应时间为1～20小时，
Ar-B(OH)2
式(III)
式(III)中Ar为芳香基，结构式及定义同权利要求1中的式(II)；
式(IV)
式(IV)的溴代苯甲醛是指邻、间或对-溴苯甲醛；
式(V)
式(V)为联苯甲醛，其中Ar的定义同权利要求1中的Ar；
上述苯硼酸和溴代苯甲醛的当量比为1.5∶1；钯催化剂是指四三苯基膦钯或Pd2(dba)3+N，N-二异丙基-2-二环己基膦苯甲酰胺体系；当钯催化剂为四三苯基膦钯时，其用量为溴代苯甲醛用量的5mo1％；当催化剂为Pd2(dba)3+N，N-二异丙基-2-二环己基膦苯甲酰胺体系时，其用量为溴代苯甲醛用量的0.01～0.02mol％；溴代苯甲醛和磷酸钾水合物的当量比为1∶3.0；
2)在质量浓度为95％的乙醇中，将联苯甲醛、2-硝基-2-烷基丙烷和锌粉按当量比1∶1.5∶3混合，使联苯甲醛的浓度为0.03～0.04M，然后滴加乙酸，乙酸与联苯甲醛的当量比为6∶1，滴加时间为1小时，加完后在室温搅拌反应12小时，置于冰箱中冷藏48小时，再分离提纯。
本发明的有益效果在于：
本发明的α-联苯基-N-烷基硝酮类化合物是通过在PBN的苯环上连接上芳香基团来增加脂溶性，而且其中一些化合物是在PBN苯环的邻位连上芳基，这样可以增加自由基加成原子上的位阻，从而减弱自由基加成物的歧化焠灭或在生物体内的酶催化焠灭，增加其自由基加成物的寿命。由于亲酯性作用的增加以及自由基加成物的歧化焠灭或在生物体内的酶催化焠灭能力的减弱，该类硝酮化合物有望成为检测体内细胞膜等脂质体系中自由基的有效试剂。
本发明的α-联苯基-N-烷基硝酮类化合物作为羟基自由基的自旋捕捉剂。如将H2O2水溶液和α-联苯基-N-烷基硝酮的DMSO溶液混合后，加入Fe(NH3)2(SO4)2水溶液再混合，用EPR Bruker 300顺磁共振仪测试，其微波功率20mW，调制频率100kHz，调制幅度1G。试验表明，α-联苯基-N-烷基硝酮类化合物具有更好的自旋捕捉效果。
附图说明
图1是α-[2-(4-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮用于羟基自由基的检测结果；
图2是α-[3-(4-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮用于羟基自由基的检测结果；
图3是α-苯基-N-叔丁基硝酮(PBN)用于羟基自由基的检测结果。
具体实施方式
实施例1α-(2-苯基)苯基-N-叔丁基硝酮的合成
1)2-苯基苯甲醛的合成：在250mL反应瓶中加入1.85克(10mmol，1.0eq)的2-溴苯甲醛，1.83克(15mmol，1.5eq)的苯硼酸，6.9克(30mmol，3.0eq)的磷酸钾水合物，0.58克(5mol％)的Pd(Ph3P)4及50mL的甲苯，在氮气保护下，加热至80℃反应2.5小时。反应结束后，把温度降至室温，加入50mL水搅拌5分钟，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用10mL的1N的氢氧化钠水溶液，100mL水及100mL饱和食盐水各洗-次。有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩得粗产物。粗产物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)进行分离提纯，得2-苯基苯甲醛1.78克，产率98％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.99(s，1H)，8.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66-7.63(m，1H)，7.52-7.44(m，5H)，7.38(dd，J＝7.2Hz，1.2Hz，2H)。
2)α-(2-苯基)苯基-N-叔丁基硝酮的合成：在250ml圆底烧瓶中，加入0.364克(2mmol，1.0eq)的2-苯基苯甲醛，0.412克(4mmol，2.0eq)的硝基叔丁烷，60ml冷却至10℃的95％乙醇溶液及0.393克(6mmol，3.0eq)的活化锌粉。在搅拌下，缓慢滴加0.68mL(12mmol，6.0eq)的冰醋酸(约1小时)，滴加完毕后温度升至室温继续反应12小时。然后将反应液置于冰箱中冷藏48小时。反应混合物用沙芯漏斗过滤除去白色固体，固体物再用乙醚洗涤。过滤液加入10mL水，振摇后静置，分出乙醚层，然后水相用乙醚提取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得粗产物。粗产物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)进行分离提纯，得α-(2-苯基)苯基-N-叔丁基硝酮0.243克，产率48％。MS(ESI)：m/z 254.1(M+H+)；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.35(d，J＝7.2Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.44-7.36(m，5H)，7.32-7.29(m，3H)，1.43(s，9H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ142.3，140.2，129.7(x2)，126.6(x2)，128.6，128.4，128.2(x2)，127.9，127.6，127.5，71.0，28.1(x3)。
实施例2 α-[2-(2-甲基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮的合成
1)2-(2-甲基苯基)苯甲醛的合成：以2.04克(15mmol，1.5eq)的2-甲基苯硼酸代替实施例1中的苯硼酸，以1.9毫克(0.02mol％)的Pd2(dba)3+0.8毫克N，N-二异丙基-2-二环己基膦苯甲酰胺代替实施例1中的Pd(Ph3P)4，反应温度为60℃，按实施例1方法反应20小时及分离提纯处理，得2-(2-甲基苯基)苯甲醛0.78克，产率40％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.78(s，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.51(t，J＝7.2Hz，1H)，7.36-7.27(m，4H)，7.20(d，J＝7.2Hz，1H)，2.12(s，3H)。
2)α-[2-(2-甲基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮的合成：以0.392克(2mmol，1.0eq)的2-(2-甲基苯基)苯甲醛代替实施例2中的2-苯基苯甲醛，按实施例2方法反应及分离提纯处理，得α-[2-(2-甲基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮0.454克，产率85％。MS(ESI)：268.0(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.41(d，J＝7.2Hz，1H)，7.48-7.41(m，2H)，7.32-7.22(m，4H)，7.19(s，1H)，7.13(d，J＝7.2Hz，1H)，2.05(s，3H)，1.38(s，9H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ141.8，139.6，136.0，129.8，129.7，129.6，129.2，128.8，128.1，127.8，127.6(x2)，125.7，70.8，28.0(x3)，19.9.
实施例3 α-[2-(4-甲基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮的合成
1)2-(4-甲基苯基)苯甲醛的合成：以2.04克(15mmol，1.5eq)的4-甲基苯硼酸代替实施例1中的苯硼酸，按实施例1方法反应12小时及分离提纯处理，得2-(4-甲基苯基)苯甲醛1.52克，产率78％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.96(s，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.43(m，2H)，7.28(s，4H)，2.43(s，3H)。
2)α-[2-(4-甲基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮的合成：以0.392克(2mmol，1.0eq)的2-(4-甲基苯基)苯甲醛代替实施例2中的2-苯基苯甲醛，按实施例2方法反应及分离提纯处理，得α-[2-(4-甲基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮0.16克，产率30％。MS(ESI)：m/z 268.1(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.31(d，J＝6.8Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.40-7.37(m，2H)，7.30-7.28(m，1H)，7.23-7.18(m，4H)，2.39(s，3H)，1.44(s，9H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ142.2，137.2，137.1，129.6，129.4(x3)，128.8(x2)，128.6，128.3，127.8，127.2，70.8，28.0(x3)，21.0.
实施例4α-[2-(2-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮的合成
1)2-(2-甲氧基苯基)苯甲醛的合成：以2.28克(15mmol，1.5eq)的2-甲氧基苯硼酸代替实施例1中的苯硼酸，按实施例1方法反应8小时及分离提纯处理，得2-(2-甲氧基苯基)苯甲醛1.97克，产率93％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.78(s，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.42(t，J＝7.0Hz，1H)，7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29(d，J＝7.0Hz，1H)，7.36(t，J＝7.4Hz，1H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，3.74(s，3H)。
5)α-[2-(2-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮的合成：以0.424克(2mmol，1.0eq)的2-(2-甲氧基苯基)苯甲醛代替实施例2中的2-苯基苯甲醛，按实施例2方法反应及分离提纯处理，得α-[2-(2-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮0.170克，产率43％。MS(ESI)：m/z 284.1(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.43(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43-7.37(m，3H)，7.31(s，1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.17(d，J＝6.4Hz，1H)，7.04(t，J＝7.2Hz，1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，3.72(s，3H)，1.42(s，9H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ156.2，138.9，131.5，130.0，129.5，129.4，129.2，128.8(x2)，127.5，127.4，120.7(x2)，110.5，70.6，55.3，28.0(x3)。
实施例5 α-[2-(4-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮的合成
1)2-(4-甲氧基苯基)苯甲醛的合成：以2.28克(1.5mmol，1.5eq)的4-甲氧基苯硼酸代替实施例1中的苯硼酸，按实施例1方法反应8小时及分离提纯处理，得2-(4-甲氧基苯基)苯甲醛2.03克，产率96％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.00(s，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，7.00(d，J＝8.0Hz，2H)，3.87(s，3H)。
2)α-[2-(4-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮的合成：以0.424克(2mmol，1.0eq)的2-(4-甲氧基苯基)苯甲醛代替实施例2中的2-苯基苯甲醛，按实施例2方法反应及分离提纯处理，得α-[2-(4-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮0.260克，产率46％。MS(ESI)：m/z 284.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.31(d，J＝9.2Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.44-7.42(m，2H)，7.35-7.32(m，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，3.88(s，3H)，1.48(s，9H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ159.2，142.1，132.5，130.8(x2)，129.7，129.6，128.9，128.4，128.0，127.2，113.7(x2)，70.9，55.3，28.1(x3)。
实施例6 α-[2-(4-氟苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮的合成
1)2-(4-氟苯基)苯甲醛的合成：以2.10克(15mmol，1.5eq)的4-氟苯硼酸代替实施例1中的苯硼酸，按实施例1方法反应17小时及分离提纯处理，得2-(4-氟苯基)苯甲醛1.98克，产率99％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.94(s，1H)，8.02(t，J＝8.0Hz，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.53-7.49(m，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.19-7.15(m，2H)。
2)α-[2-(4-氟苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮的合成：以0.400克(2mmol，1.0eq)的2-(4-氟苯基)苯甲醛代替实施例2中的2-苯基苯甲醛，按实施例2方法反应及分离提纯处理，得α-[2-(4-氟苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮0.536克，产率99％。MS(ESI)：m/z 272.1(M+H+)；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.29(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45-7.40(m，3H)，7.30-7.26(m，3H)，7.12(t，J＝8.6Hz，2H)，1.45(s，9H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ162.7(1JCF＝246Hz)，141.1，136.1，131.2，131.1，129.6(x2)，128.4，128.2，127.9，127.7，115.2(2JCF＝22Hz，x2)，71.0，28.0(x3)。
实施例7 α-[3-(4-甲基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮的合成
1)3-(4-甲基苯基)苯甲醛的合成：以1.85克(10mmol，1.0eq)的3-溴苯甲醛代替实施例1中的2-溴苯甲醛，以2.04克(15mmol，1.5eq)的4-甲基苯硼酸代替实施例1中的苯硼酸，按实施例1方法反应12小时及分离提纯处理，得3-(4-甲基苯基)苯甲醛1.64克，产率84％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.08(s，1H)，8.09(t，J＝2.8Hz，1H)，7.86-7.83(m，2H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，2.42(s，3H)。
2)α-[3-(4-甲基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮的合成：以0.392克(2mmol，1.0eq)的3-(4-甲基苯基)苯甲醛代替实施例2中的2-苯基苯甲醛，按实施例2方法反应及分离提纯处理，得α-[3-(4-甲基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮0.416克，产率78％。MS(ESI)：m/z 268.0(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.67(s，1H)，8.16(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(sb，2H)，7.53(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝7.6Hz，2H)，2.35(s，3H)，1.60(s，9H)。13C
NMR(100MHz，CDCl3)：δ141.1，137.5，137.1，131.4，129.9，129.4(x2)，128.7，128.5，127.4，127.1，126.9(x2)，70.8，28.2(x3)，21.0。
实施例8 α-[3-(4-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮的合成
1)3-(4-甲氧基苯基)苯甲醛的合成：以1.85克(10mmol，1.0eq)的3-溴苯甲醛代替实施例1中的2-溴苯甲醛，以2.28克(15mmol，1.5eq)的4-甲氧基苯硼酸代替实施例1中的苯硼酸，按实施例1方法反应8小时及分离提纯处理，得3-(4-甲氧基苯基)苯甲醛1.91克，产率90％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.08(s，1H)，8.06(s，1H)，7.83-7.80(m，2H)，7.60(m，3H)，7.01(d，J＝8.4Hz，2H)，3.86(s，3H)。
2)α-[3-(4-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮的合成：以0.424克(2mmol，1.0eq)的3-(4-甲氧基苯基)苯甲醛代替实施例2中的2-苯基苯甲醛，按实施例2方法反应及分离提纯处理，得α-[3-(4-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮0.510克，产率90％。MS(ESI)：m/z 284.0(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.64(s，1H)，8.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59-7.55(m，4H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，3.79(s，3H)，1.60(s，9H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ159.2，140.8，133.0，131.4，129.9，128.7，128.3，128.1(x2)，127.1，126.8，114.1(x2)，70.8，55.2，28.2(x3)。
实施例9 α-[4-(4-甲基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮的合成
1)4-(4-甲基苯基)苯甲醛的合成：以1.85克(10mmol，1.0eq)的4-溴苯甲醛代替实施例1中的2-溴苯甲醛，以2.04克(15mmol，1.5eq)的4-甲基苯硼酸代替实施例1中的苯硼酸，按实施例1方法反应12小时及分离提纯处理，得4-(4-甲基苯基)苯甲醛1.27克，产率65％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.05(s，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，2H)，7.74(d，J＝8.0Hz，2H)，7.55(d，J＝8.0Hz，2H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，2.42(s，3H)。
2)α-[4-(4-甲基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮的合成：以0.392克(2mmol，1.0eq)的4-(4-甲基苯基)苯甲醛代替实施例2中的2-苯基苯甲醛，按实施例2方法反应及分离提纯处理，得α-[4-(4-甲基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮0.374克，产率70％。MS(ESI)：m/z 268.1(M+H+)；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(s，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，2H)，7.26(d，J＝8.0Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.63(s，9H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ142.5，137.6，137.3，129.9，129.6，129.5(x2)，129.3(x2)，126.8(x2)，126.7(x2)，70.7，28.3(x3)，21.1。
实施例10 α-[4-(4-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮的合成
1)4-(4-甲氧基苯基)苯甲醛的合成：以1.85克(10mmol，1.0eq)的4-溴苯甲醛代替实施例1中的2-溴苯甲醛，以2.28克(15mmol，1.5eq)的4-甲氧基苯硼酸代替实施例1中的苯硼酸，按实施例1方法8小时反应及分离提纯处理，得4-(4-甲氧基苯基)苯甲醛1.82克，产率86％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.03(s，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，2H)，7.71(d，J＝8.0Hz，2H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，3.86(s，3H)。
2)α-[4-(4-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮的合成：以0.424克(2mmol，1.0eq)的4-(4-甲氧基苯基)苯甲醛代替实施例2中的2-苯基苯甲醛，按实施例2方法反应及分离提纯处理，得α-[4-(4-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮0.424克，产率75％。MS(ESI)：m/z 284.0(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62-7.56(m，5H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，3.84(s，3H)，1.62(s，9H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ159.5，142.1，132.7，129.6，129.4，129.2(x2)，128.1(x2)，126.4(x2)，114.3(x2)，70.7，55.3，28.3(x3)。
实施例11
羟基自由基的检测100ul Fe(NH3)2(SO4)2 1mM水溶液；100uL H2O2 0.5mM水溶液；100uLα-[2-(4-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮20mM(DMSO溶液)。检测仪器为EPR Bruker 300，微波功率20mW，调制频率100kHz，调制幅度1G。H2O2和α-[2-(4-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮混合后加入Fe(NH3)2(SO4)2反应28分钟后检测，结果参见图1。AN＝15G，AH＝5G。
实施例12
羟基自由基的检测以α-[3-(4-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮代替实施例21中的α-[2-(4-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮按实施例21的方法进行检测。结果参见图2。AN＝14.5G，AH＝2.5G。
实施例13(比较例)
以α-苯基-N-叔丁基硝酮(PBN)代替实施例21中的α-[2-(4-甲氧基苯基))苯基-N-叔丁基硝酮按实施例21的方法进行检测。结果参见图3。AN＝14.5G，AH＝2.5G。
Claims (3)
1.α-联苯基-N-烷基硝酮类化合物，其特征在于它的结构式如式(I)所示，
式(I)
其中：R1为在2-位有1～5个碳原子的烷基取代的-2-丙基；
Ar为取代在邻位、间位或对位的芳香基，具有式(II)的结构，
式(II)
式(II)中：R2为氢，或为取代在邻位的含1-6个碳原子的烷基或含1-6个碳原子的烷氧基，或为取代在邻位的氯或氟；R3为氢，或为取代在对位的含1-6个碳原子的烷基或含1-6个碳原子的烷氧基，或为取代在对位的氯或氟；当Ar为取代在对位的芳香基时，结构式(II)中的R2，R3不能同时为氢。
2.根据权利要求1所述的α-联苯基-N-烷基硝酮类化合物，其特征在于该化合物是
α-(2-苯基)苯基-N-叔丁基硝酮，
α-[2-(2-甲基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，
α-[2-(2-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，
α-[2-(2-氟苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，
α-[2-(2-氯苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，
α-[2-(4-甲基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，
α-[2-(4-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，
α-[2-(4-氟苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，
α-[2-(4-氯苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，
α-[3-(4-甲基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，
α-[3-(4-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，
α-[3-(4-氟苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，
α-[3-(4-氯苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，
α-[4-(4-甲基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，
α-[4-(4-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，
α-[4-(4-氟苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，
或α-[4-(4-氯苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮。
3.权利要求1所述的α-联苯基-N-烷基硝酮类化合物的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
1)式(III)的苯硼酸与式(IV)的溴代苯甲醛在甲苯中，在磷酸钾水合物和钯催化剂的存在下，氮气保护，进行Suzuki偶联反应生成式(V)的联苯甲醛，反应温度为60～80℃，反应时间为1～20小时，
Ar-B(OH)2
式(III)
式(III)中Ar为芳香基，结构式及定义同权利要求1中的式(II)；
式(IV)
式(IV)的溴代苯甲醛是指邻、间或对-溴苯甲醛；
式(V)
式(V)为联苯甲醛，其中Ar的定义同权利要求1中的Ar；
上述苯硼酸和溴代苯甲醛的当量比为1.5∶1；钯催化剂是指四三苯基膦钯或Pd2(dba)3+N，N-二异丙基-2-二环己基膦苯甲酰胺体系；当钯催化剂为四三苯基膦钯时，其用量为溴代苯甲醛用量的5mol％；当催化剂为Pd2(dba)3+N，N-二异丙基-2-二环己基膦苯甲酰胺体系时，其用量为溴代苯甲醛用量的0.01～0.02mol％；溴代苯甲醛和磷酸钾水合物的当量比为1∶3.0；
2)在质量浓度为95％的乙醇中，将联苯甲醛、2-硝基-2-烷基丙烷和锌粉按当量比1∶1.5∶3混合，使联苯甲醛的浓度为0.03～0.04M，然后滴加乙酸，乙酸与联苯甲醛的当量比为6∶1，滴加时间为1小时，加完后在室温搅拌反应12小时，然后置于冰箱中冷藏48小时，再分离提纯。
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- 2008-01-21 CN CNA2008100594235A patent/CN101225056A/zh active Pending
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