CN106029641B - 1,1-二取代肼化合物的制造方法 - Google Patents

1,1-二取代肼化合物的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明是一种由下式(II)表示的1,1‑二取代肼化合物的制造方法，在选自碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物中的碱的存在下，在非质子性极性溶剂中，使由下式(I)表示的化合物与由式：R‑Hal表示的化合物进行反应，上述碱相对于由下式(I)表示的化合物为1.0～3.0当量。在下式中，X表示氧原子、硫原子、‑CH2‑等，RX表示氢原子、卤原子、碳原子数为1～6的烷基、氰基、硝基、碳原子数为1～6的氟烷基、碳原子数为1～6的烷氧基等。构成环的任意的C‑RX可以被替换为氮原子。Hal表示氯原子、溴原子、碘原子，R表示可具有取代基的碳原子数为1～12的有机基团。

Description

1,1-二取代肼化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及一种低成本、高收率、工业上有利地制造作为制造中间体有用的1,1-二取代肼化合物的方法。
1,1-二取代肼基苯并噻唑等1,1-二取代肼化合物是作为各种工业原料、医药、农药等的制造中间体有用的化合物。
在现有技术中，作为1,1-二取代肼化合物的制造方法已知以下方法。
(a)在专利文献1中，关于2-(1-甲基肼基)苯并噻唑，记载了“该化合物是通过例如2-氯苯并噻唑与甲基肼的反应、或者通过使用亚硝酸而将2-(N-甲基氨基)苯并噻唑等制成亚硝基体，接着使用还原剂进行还原而得到的”。但是，在该文献中，并没有记载制造方法的细节、反应收率等。
(b)此外，在专利文献2中，记载了作为原料使用肼基苯并噻唑、作为碱使用了碳酸钾、碳酸铯或六甲基二硅氮烷的多种1,1-二取代肼基苯并噻唑的合成例。
该文献所记载的制造方法中使用的肼基苯并噻唑被工业生产而容易取得，因此可称为对工业制造方法有利的原料。但是，在该方法中，当要对肼基苯并噻唑直接导入取代基时，会进行竞争反应，生成副产物1,2-二取代肼基苯并噻唑，因此出现了无法高收率地得到目标物的问题。此外，作为碱需要过量使用昂贵的碳酸铯等，因此在成本方面也存在问题。进而，记载的合成方法需要在分液处理后进行柱提纯，因此难以以工业生产规模来制造目标物。
像这样，现有技术的1,1-二取代肼基苯并噻唑的制造方法大量使用昂贵的试剂来进行反应，之后包含利用柱提纯来除去副产物即1,2-二取代肼基苯并噻唑等的工序，对于工业实施而言在成本方面具有大的问题。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开昭61-151181号公报；
专利文献2：国际公开2012-147904号(US2014/0142266A1)。
发明内容
发明要解决的课题
本发明是鉴于上述的现有技术而成的，其目的在于提供将容易廉价地取得的肼基苯并噻唑等作为原料、使用廉价的试剂来以低成本合成1,1-二取代肼基苯并噻唑等1,1-二取代肼化合物的方法。
用于解决课题的方案
本发明人为了解决上述课题进行了深入研究。其结果发现，通过在特定量的选自碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物中的碱的存在下，在非质子性极性溶剂中，使由下式(I)表示的化合物与由下式(III)表示的卤素化合物进行反应，从而能够高收率地制造作为目标的由下式(II)表示的1,1-二取代肼化合物，以至完成了本发明。
像这样根据本发明，可提供(1)～(10)的1,1-二取代肼化合物的制造方法。
(1)一种由下式(II)表示的1,1-二取代肼化合物的制造方法，其特征在于，在选自碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物中的碱的存在下，在非质子性极性溶剂中，使由下式(I)表示的肼化合物与由式(III)：R-Hal(Hal表示氯原子、溴原子、碘原子，R表示可具有取代基的碳原子数为1～12的有机基团)表示的化合物进行反应，所述碱相对于由下式(I)表示的肼化合物为1.0～3.0当量，
[化学式1]
(式(I)中，X表示氧原子、硫原子、-CH2-、-CHR1-、-CR1R2-、-NR1-。在此，R1、R2分别独立地表示氢原子、或可具有取代基的碳原子数为1～10的烷基。
RX表示氢原子、卤原子、碳原子数为1～6的烷基、氰基、硝基、碳原子数为1～6的氟烷基、碳原子数为1～6的烷氧基、碳原子数为1～6的烷硫基、单取代氨基、二取代氨基、或-C(＝O)-O-R3。在此，R3表示氢原子、或可具有取代基的碳原子数为1～10的烷基。多个RX彼此可以全部相同也可以不同，构成环的任意的C-RX可以被替换为氮原子。)
[化学式2]
(式(II)中，X、R、RX表示与上述相同的含义。)
(2)根据(1)所述的制造方法，其特征在于，
具有反应结束后将质子性溶剂添加到反应液中而直接晶化的工序。
(3)根据(2)所述的制造方法，其中，
所述质子性溶剂是水。
(4)根据(1)～(3)中任一项所述的制造方法，其中，
由所述式(I)表示的化合物是式(I)中RX为氢原子的化合物。
(5)根据(1)～(4)中任一项所述的制造方法，其中，
由所述式(I)表示的化合物是式(I)中X为硫原子的化合物。
(6)根据(1)～(5)中任一项所述的制造方法，其中，
由所述式：R-Hal表示的化合物是式中R为可具有取代基的碳原子数为1～12的烷基的化合物。
(7)根据(1)～(6)中任一项所述的制造方法，其中，
所述碱是碱金属氢氧化物。
(8)根据(1)～(7)中任一项所述的制造方法，其中，
所述碱是氢氧化钠或氢氧化钾。
(9)根据(1)～(8)中任一项所述的制造方法，其中，
相对于所述肼化合物使用所述碱1.0～2.0当量。
(10)根据(1)～(9)中任一项所述的制造方法，其中，
所述非质子性极性溶剂是选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮及二甲基亚砜中的至少一种。
另外，在本说明书中，“可具有取代基”意味着“无取代或具有取代基”。
发明效果
根据本发明的制造方法，能够将被工业制造而容易取得的肼基苯并噻唑等作为原料，仅使用廉价的试剂，以高反应选择性直接导入取代基，以高收率制造1,1-二取代肼基苯并噻唑等1,1-二取代肼化合物。
即，根据本发明，能够在不生成下述所示的副产物1,2-二取代肼化合物的情况下，以高反应选择性、高收率得到作为目标的化合物(II)(1,1-二取代肼化合物)。
[化学式3]
此外，通过在不预先进行提纯的情况下直接进行晶化，从而能够用短工序以高收率得到高纯度的目标物。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
本发明是一种由下式(II)表示的1,1-二取代肼化合物的制造方法，其特征在于，在选自碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物中的碱的存在下，在非质子性极性溶剂中，使由下式(I)表示的肼化合物(以下，有时称为“肼化合物(I)”。)与由式(III)：R-Hal表示的化合物(以下，有时称为“化合物(III)”。)进行反应，所述碱相对于所述肼化合物为1.0～3.0当量。
[化学式4]
式中，X表示氧原子、硫原子、-CH2-、-CHR1-、-CR1R2-、-NR1-。
在此，R1、R2分别独立地表示氢原子、或可具有取代基的碳原子数为1～10的烷基。
作为R1、R2的可具有取代基的碳原子数为1～10的烷基的碳原子数为1～10的烷基，可举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、3-庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
作为碳原子数为1～10的烷基的取代基，可举出：氟原子、氯原子等卤原子；氰基；甲基氨基、二甲基氨基等取代氨基；甲氧基、乙氧基等碳原子数为1～6的烷氧基；硝基；苯基、1-萘基、2-萘基等芳基；环丙基、环戊基等碳原子数为3～8的环烷基；羟基等。
在这些之中，从更容易得到本发明的效果的方面出发，X优选为氧原子、硫原子、-CH2-，更优选为氧原子、硫原子，特别优选为硫原子。
Rx表示氢原子；氟原子、氯原子、溴原子等卤原子；甲基、乙基等碳原子数为1～6的烷基；氰基；硝基；三氟甲基、五氟乙基等碳原子数为1～6的氟烷基；甲氧基、乙氧基等碳原子数为1～6的烷氧基；甲硫基、乙硫基等碳原子数为1～6的烷硫基；甲基氨基、乙基氨基、乙酰氨基等单取代氨基；二甲基氨基、二乙基氨基、苯基甲基氨基等二取代氨基；或-C(＝O)-O-R3。在此，R3表示氢原子、或可具有取代基的碳原子数为1～10的烷基。
作为R3的可具有取代基的碳原子数为1～10的烷基，可举出与作为R1等的可具有取代基的碳原子数为1～10的烷基所例示的基团相同的基团。
多个Rx彼此可以全部相同也可以不同，构成环的任意的C-Rx可以被替换为氮原子。在下述中，示出了C-Rx被替换为氮原子的情况的由式(I)表示的化合物的具体例，但并不限定于此。
[化学式5]
在这些之中，RX优选为碳原子数为1～6的烷基或氢原子，特别优选为氢原子。
上式(III)中，Hal表示氯原子、溴原子、碘原子。其中，从更容易得到本发明的效果的观点出发，优选为氯原子、溴原子。
R表示可具有取代基的碳原子数为1～12的有机基团。作为碳原子数为1～12的有机基团，并没有特别限定，可举出例如：碳原子数为1～12的烷基；碳原子数为2～12的烯基；碳原子数为2～12的炔基；及碳原子数为6～12的芳基等烃基；羧基、酸酐基、酰胺基等。另外，在有机基团的碳原子数中，不加上取代基的碳原子。
作为碳原子数为1～12的烷基，可举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正十一烷基、正十二烷基、1-甲基戊基、1-乙基戊基等。
作为碳原子数为2～12的烯基，可举出：乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基等。
作为碳原子数为2～12的炔基，可举出：丙炔基、炔丙基、丁炔基等，作为碳原子数为6～12的芳基，可举出：苯基、1-萘基、2-萘基等。
作为上述烃基的取代基，可举出：氰基；硝基；羟基；氟原子、氯原子、溴原子等卤原子；甲基、乙基等碳原子数为1～6的烷基；甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基的碳原子数为1～6的烷氧基；被甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基等碳原子数为1～6的烷氧基取代的碳原子数为1～6的烷氧基；苯基、2-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基等可具有取代基的芳基；环丙基、环戊基、环己基、环庚基等碳原子数为3～8的环烷基；甲基氨基、乙基氨基、乙酰氨基、二甲基氨基等取代氨基等。
在这些之中，作为R，优选可具有取代基的碳原子数为1～12的烃基，更优选可具有取代基的碳原子数为1～12的烷基。
在本发明中，作为碱，使用碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物。
作为碱金属氢氧化物，可举出：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等。作为碱土金属氢氧化物，可举出：氢氧化钙、氢氧化钡等。此外，也可以使用氢氧化镁。
在这些之中，优选碱金属氢氧化物，特别优选氢氧化钠、氢氧化钾。
这些碱的使用量通常为1.0～3.0当量，优选为1.0～2.0当量。通过以这样的量使用上述碱，从而能够以高收率得到目标物。
反应在非质子性极性溶剂中进行。
上述非质子性极性溶剂是不具有供质子性的极性溶剂，可举出例如：丙酮、甲基乙基酮、2-戊酮、2-己酮、甲基异丁基酮、二异丁基酮等酮系溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等酯系溶剂；二乙基砜、二苯基砜等砜系溶剂；二甲基亚砜、二苯基亚砜等亚砜系溶剂；N,N,N’,N’-四甲基乙二胺、N,N-二甲基苯胺等胺系溶剂；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺系溶剂；1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等脲系溶剂；乙腈、丙腈、苄腈等腈系溶剂；硝基甲烷、硝基苯等硝基化合物等。这些溶剂可以分别单独地或者将2种以上组合而使用。
在这些之中，从更容易得到本发明的效果的方面出发，在本发明中优选使用亚砜系溶剂、酰胺系溶剂、腈系溶剂，更优选使用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜。
对于溶剂的使用量并没有特别限制，但是相对于1g的由上式(I)表示的化合物通常为0.1～50ml，优选为0.5～20ml，更优选为1～15ml。
化合物(I)与化合物(III)的使用比例以化合物(I)与化合物(III)的摩尔比计通常为1∶1～1∶2，优选为1∶1～1∶1.3。通过以这样的使用比例来进行反应，从而能够高收率地得到目标物。
化合物(I)与化合物(III)的反应在选自上述碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物中的碱的存在下，在非质子性极性溶剂中进行。
具体地，可举出如下方法等：(α)将化合物(I)溶解于非质子性极性溶剂中，向其添加规定量的选自碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物中的碱和化合物(III)，对全部内容物进行搅拌的方法；(β)将化合物(III)溶解于非质子性极性溶剂中，向其添加规定量的选自碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物中的碱和化合物(I)，对全部内容物进行搅拌的方法；(γ)将化合物(I)和化合物(III)溶解于非质子性极性溶剂中，向其添加规定量的选自碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物中的碱，对全部内容物进行搅拌的方法，优选(α)的方法。
在(α)的方法中，可以将规定量的选自碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物中的碱和化合物(III)同时添加到化合物(I)的非质子性极性溶剂溶液中，也可以将规定量的选自碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物中的碱添加到化合物(I)的非质子性极性溶剂溶液中后，添加化合物(III)。
此外，对于选自碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物中的碱，可以将固体状态的碱添加到反应液中，也可以将使选自碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物中的碱溶解(悬浮)于非质子性极性溶剂中而得的溶液(悬浮液)添加到反应液中。
进而，对于化合物(III)，可以将其直接添加到反应液中，也可以将使化合物(III)溶解于非质子性极性溶剂中而得的溶液添加到反应液中。
反应温度通常为-10℃至所使用的溶剂的沸点，优选为0℃～60℃。反应时间根据反应规模而不同，通常为数分钟至数小时。
此外，反应优选在氮气流中等非活性环境下进行。
虽然反应结束后能够通过进行有机合成化学中的通常的后处理操作而分离目标物，但是本发明优选具有将质子性溶剂添加到反应液中而使目标物直接晶化的工序。通过在不预先进行提纯的情况下直接进行晶化，从而能够容易地以高收率得到高纯度的目标物。
作为所使用的质子性溶剂，只要是作为目标的1,1-二取代肼化合物的不良溶剂则没有特别限制，可举出例如：水；乙醇、丙醇、丁醇、己醇、环戊醇、环己醇、苄醇等一元醇类；乙二醇、丙二醇、丙三醇等多元醇类；甲基溶纤剂、二甲氧基丙醇等氧代醇(oxyalcohol)化合物类等。在这些之中，特别优选使用水。
对于作为目标的化合物的结构，能够通过NMR谱、IR光谱、质谱等的测定、元素分析等来进行鉴定。
根据本发明的制造方法，能够将容易取得的化合物(I)作为原料，使用廉价的试剂，以高反应选择性、高收率制造作为目标的1,1-二取代肼化合物。
实施例
以下，利用实施例进一步详细说明本发明。但是，本发明并不会受到以下的实施例的任何限制。另外，转化率、反应选择性是按以下方式求出的值。
(转化率)
转化率是根据下式求出的值。
[数学式1]
转化率＝100-{(未反应1-取代肼/使用于反应中的1-取代肼)×100}
(反应选择性)
反应选择性是根据下式求出的值。
[数学式2]
反应选择性＝{1,1-二取代物生成量/(1,1-二取代物生成量+1,2-二取代物生成量)}×100
(实施例1)化合物1的合成
[化学式6]
在氮气流中，将5.00g(30.3mmol)的2-肼基苯并噻唑及40ml的N,N-二甲基甲酰胺加入到具有温度计的三口反应器中，制成均匀的溶液。将2.55g(45.4mmol)的氢氧化钾及6.00g(36.3mmol)的1-溴己烷加入到该溶液中，在25℃对全部内容物进行搅拌2小时。反应结束后，将反应液冷却至5℃，之后加入40ml的水，将析出的固体滤出。将滤出的固体用10ml的水、25ml的正庚烷清洗后，用真空干燥机使其干燥，以白色固体的形式得到6.42g的化合物1(转化率为95.1％、反应选择性为96.7％、收率为85.0％)。
目标物的结构用1H-NMR来鉴定。
1H-NMR(500MHz，CDCl3，TMS，δppm)：7.60(dd，1H，J＝1.0Hz，8.0Hz)、7.53(dd，1H，J＝1.0Hz，8.0Hz)、7.27(ddd，1H，J＝1.0Hz，8.0Hz，8.0Hz)、7.06(ddd，1H，J＝1.0Hz，8.0Hz，8.0Hz)4.22(s，2H)、3.74(t，2H，J＝7.5Hz)、1.69-1.76(m，2H)、1.29-1.42(m，6H)、0.89(t，3H，J＝7.0Hz)
(实施例2)化合物2的合成
[化学式7]
在氮气流中，将5.00g(30.3mmol)的2-肼基苯并噻唑及40ml的N,N-二甲基甲酰胺加入到具有温度计的三口反应器中，制成均匀的溶液。在该溶液中将1.82g(45.4mmol)的氢氧化钠及6.50g(36.3mmol)的1-溴庚烷2反应结束后，将反应液冷却至5℃，之后加入40ml的水，将析出的固体滤出。将滤出的固体用10ml的水、25ml的正庚烷清洗后，用真空干燥机使其干燥，以白色固体的形式得到6.97g的化合物2(转化率为94.6％、反应选择性为95.7％、收率为87.3％)。
目标物的结构用1H-NMR来鉴定。
1H-NMR(500MHz，CDCl3，TMS，δppm)：7.59(dd，1H，J＝1.5Hz，8.0Hz)、7.53(dd，1H，J＝1.5Hz，8.0Hz)、7.06-7.28(m，2H)、4.22(s，2H)、3.75(t，2H，J＝7.0Hz)、1.29-1.38(m，10H)、0.88(t，3H，J＝7.0Hz)
(实施例3)化合物3的合成
[化学式8]
在氮气流中，将5.00g(30.3mmol)的2-肼基苯并噻唑及40ml的二甲基亚砜加入到具有温度计的三口反应器中，制成均匀的溶液。将2.55g(45.4mmol)的氢氧化钾及9.05g(36.3mmol)的1-溴十二烷加入到该溶液中，在25℃对全部内容物进行搅拌3小时。反应结束后，将反应液冷却至5℃，之后加入40ml的水，将析出的固体滤出。将滤出的固体用10ml的水、25ml的正庚烷清洗后，用真空干燥机使其干燥，以白色固体的形式得到8.48g的化合物3(转化率为91.3％、反应选择性为97.7％、收率为83.9％)。
目标物的结构用1H-NMR来鉴定。
1H-NMR(500MHz，CDCl3，TMS，δppm)：7.60(dd，1H，J＝1.0Hz，8.0Hz)、7.53(dd，1H，J＝1.0Hz，8.0Hz)、7.27(ddd，1H，J＝1.0Hz，7.5Hz，8.0Hz)、7.06(ddd，1H，J＝1.0Hz，7.5Hz，8.0Hz)、4.22(s，2H)、3.74(t，2H，J＝7.5Hz)、1.73(tt，2H，J＝7.5Hz，7.5Hz)、1.41-1.25(m，18H)、0.88(t，3H，J＝7.0Hz)
(实施例4)化合物4的合成
[化学式9]
在氮气流中，将5.00g(30.3mmol)的2-肼基苯并噻唑及40ml的二甲基亚砜加入到具有温度计的三口反应器中，制成均匀的溶液。将2.55g(45.4mmol)的氢氧化钾及5.99g(36.3mmol)的2-溴己烷加入到该溶液中，在25℃对全部内容物进行搅拌2小时。反应结束后，将反应液冷却至5℃，之后加入40ml的水，将析出的固体滤出。将滤出的固体用10ml的水、25ml的正庚烷清洗后，用真空干燥机使其干燥，以白色固体的形式得到6.39g的化合物4(转化率为92.3％、反应选择性为96.6％、收率为84.5％)。
目标物的结构用1H-NMR来鉴定。
1H-NMR(500MHz，CDCl3，TMS，δppm)：7.59(dd，1H，J＝1.0Hz，8.0Hz)、7.52(dd，1H，J＝1.0Hz，8.0Hz)、7.24-7.30(m，1H)、7.05(ddd，1H，J＝1.0Hz，8.0Hz，8.0Hz)、3.97(s，2H)、1.47-1.74(m，3H)、1.20-1.41(m，7H)、0.89(t，3H，J＝5.5Hz)
(实施例5)化合物5的合成
[化学式10]
在氮气流中，将5.00g(30.3mmol)的2-肼基苯并噻唑及40ml的乙腈加入到具有温度计的三口反应器中，制成均匀的溶液。将1.82g(45.4mmol)的氢氧化钠及6.50g(36.3mmol)的3-溴庚烷加入到该溶液中，在25℃对全部内容物进行搅拌2小时。反应结束后，将反应液冷却至5℃，之后加入40ml的水，将析出的固体滤出。将滤出的固体用10ml的水、25ml的正庚烷清洗后，用真空干燥机使其干燥，以白色固体的形式得到6.80g的化合物5(转化率为93.0％、反应选择性为95.5％、收率为85.2％)。
目标物的结构用1H-NMR来鉴定。
1H-NMR(500MHz，CDCl3，TMS，δppm)：7.58(dd，1H，J＝1.0Hz，7.5Hz)、7.51(dd，1H，J＝1.0Hz，7.5Hz)、7.27(ddd，1H，J＝1.0Hz，7.5Hz，7.5Hz)、7.04(ddd，1H，J＝1.0Hz，7.5Hz，7.5Hz)、3.94(s，2H)、1.48-1.72(m，5H)、1.18-1.41(m，4H)、0.91(t，3H，J＝7.5Hz)、0.86(t，3H，J＝7.5Hz)
(实施例6)化合物6的合成
[化学式11]
在氮气流中，将5.00g(30.3mmol)的2-肼基苯并噻唑及40ml的1,3-二甲基-2-咪唑啉酮加入到具有温度计的三口反应器中，制成均匀的溶液。将1.82g(45.4mmol)的氢氧化钠及6.43g(36.3mmol)的(溴甲基)环己烷加入到该溶液中，在25℃对全部内容物进行搅拌4小时。反应结束后，将反应液冷却至5℃，之后加入40ml的水，将析出的固体滤出。将滤出的固体用10ml的水、25ml的正庚烷清洗后，用真空干燥机使其干燥，以白色固体的形式得到6.66g的化合物6(转化率为91.3％、反应选择性为95.6％、收率为84.1％)。
目标物的结构用1H-NMR来鉴定。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS，δppm)：7.58(d，1H，J＝8.5Hz)、7.51(d，1H，J＝8.1Hz)、7.26(dd，1H，J＝7.0Hz，8.1Hz)、7.04(dd，1H，J＝7.0Hz，8.1Hz)、4.24(s，2H)、3.59(d，2H，J＝7.4Hz，)1.84-1.92(m，1H)、1.67-1.77(m，5H)、1.16-1.29(m，3H)、1.02-1.13(m，2H)。
(实施例7)化合物7的合成
[化学式12]
在氮气流中，将5.00g(30.3mmol)的2-肼基苯并噻唑及40ml的N-甲基吡咯烷酮加入到具有温度计的三口反应器中，制成均匀的溶液。将2.55g(45.5mmol)的氢氧化钾及4.96g(36.3mmol)的丁基2-氯乙基醚加入到该溶液中，对全部内容物进行搅拌2小时。反应结束后，将反应液冷却至5℃，之后加入40ml的水，在5℃将析出的固体滤出。在5℃将滤出的固体用10ml的水、25ml的正庚烷清洗后，用真空干燥机使其干燥，以白色固体的形式得到6.73g的化合物7(转化率为90.8％、反应选择性为94.4％、收率为83.7％)。
目标物的结构用1H-NMR来鉴定。
1H-NMR(500MHz，CDCl3，TMS，δppm)：7.61(dd，1H，J＝1.0Hz，8.0Hz)、7.50(dd，1H，J＝1.0Hz，8.0Hz)、7.27-7.29(m，1H)、7.04-7.08(m，1H)、4.70(s，2H)、4.01(t，2H，J＝5.0Hz)、3.82(t，2H，J＝5.0Hz)、3.44(t，2H，J＝7.0Hz)、1.52-1.57(m，2H)、1.31-1.39(m，2H)、0.90(t，3H，J＝7.0Hz)
(实施例8)化合物8的合成
[化学式13]
在氮气流中，将5.00g(30.3mmol)的2-肼基苯并噻唑及40ml的N-甲基吡咯烷酮加入到具有温度计的三口反应器中，制成均匀的溶液。将1.82g(45.4mmol)的氢氧化钠及5.88g(36.3mmol)的5-溴戊腈加入到该溶液中，在25℃对全部内容物进行搅拌3小时。反应结束后，将反应液冷却至5℃，之后加入40ml的水，将析出的固体滤出。将滤出的固体用10ml的水、25ml的正庚烷清洗后，用真空干燥机使其干燥，以白色固体的形式得到6.19g的化合物8(转化率为91.1％、反应选择性为97.7％、收率为82.9％)。
目标物的结构用1H-NMR来鉴定。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS，δppm)：7.60(d，1H，J＝7.8Hz)、7.51(d，1H，J＝8.1Hz)、7.28(dd，1H，J＝7.3Hz，7.8Hz)、7.07(dd，1H，J＝7.3Hz，7.8Hz)、4.23(s，2H)、3.81(t，2H，J＝6.9Hz)、2.46(t，2H，J＝7.1Hz，)1.88-1.95(m，2H)、1.71-1.79(m，2H)
(实施例9)化合物9的合成
[化学式14]
在氮气流中，将5.00g(30.3mmol)的2-肼基苯并噻唑及40ml的N,N-二甲基甲酰胺加入到具有温度计的三口反应器中，制成均匀的溶液。将2.55g(45.4mmol)的氢氧化钾及4.83g(36.3mmol)的1-溴-2-丁炔加入到该溶液中，在25℃对全部内容物进行搅拌2小时。反应结束后，将反应液冷却至5℃，之后加入40ml的水，将析出的固体滤出。将滤出的固体用10ml的水、25ml的正庚烷清洗后，用真空干燥机使其干燥，以白色固体的形式得到5.47g的化合物9(转化率为94.1％、反应选择性为95.7％、收率为85.1％)。
目标物的结构用1H-NMR来鉴定。
1H-NMR(500MHz，CDCl3，TMS，δppm)：7.63(dd，1H，J＝1.3Hz，7.8Hz)、7.58(dd，1H，J＝1.3Hz，7.8Hz)、7.29(ddd，1H，J＝1.3Hz，7.8Hz，7.8Hz)、7.10(ddd，1H，J＝1.3Hz，7.8Hz，7.8Hz)、4.56(q，2H，J＝2.5Hz)、4.36(s，2H)、1.84(t，3H，J＝2.5Hz)
(实施例10)化合物10的合成
[化学式15]
在氮气流中，将5.00g(30.3mmol)的2-肼基苯并噻唑及40ml的N-甲基吡咯烷酮加入到具有温度计的三口反应器中，制成均匀的溶液。将1.82g(45.4mmol)的氢氧化钠及4.90g(36.3mmol)的4-溴-1-丁烯加入到该溶液中，在25℃对全部内容物进行搅拌3小时。反应结束后，将反应液冷却至5℃，之后加入40ml的水，将析出的固体滤出。将滤出的固体用10ml的水、25ml的正庚烷清洗后，用真空干燥机使其干燥，以白色固体的形式得到6.00g的化合物10(转化率为94.0％、反应选择性为96.6％、收率为84.9％)。
目标物的结构用1H-NMR来鉴定。
1H-NMR(500MHz，CDCl3，TMS，δppm)：7.60(d，1H，J＝7.8Hz)、7.54(d，1H，J＝7.5Hz)、7.30(dd，1H，J＝7.8Hz，7.8Hz)、7.07(dd，1H，J＝7.5Hz，7.8Hz)、5.89(ddt，1H，J＝10.3Hz，17.0Hz，7.0Hz)5.18(dd，1H，J＝1.5Hz，17.0Hz)、5.09(dd，1H，J＝1.5Hz，10.3Hz)、4.27(s，2H)、3.86(t，2H，J＝7.0Hz)、2.53(dt，2H，J＝7.0Hz，7.0Hz)
(比较例1)化合物1的合成
在与实施例1相同的条件下，使用2-丙醇作为溶剂，使全部内容物在80℃进行反应6小时后，加入20ml的乙酸乙酯，同样地进行后处理，得到2.67g的化合物1(转化率为68.3％、反应选择性为56.4％、收率为35.4％)。
(比较例2)化合物1的合成
在与实施例1相同的条件下，使用环戊基甲基醚作为溶剂，使全部内容物在80℃进行反应6小时后，加入20ml的乙酸乙酯，同样地进行后处理，得到2.14g的化合物1(转化率为48.3％、反应选择性为72.9％、收率为28.3％)。
(比较例3)化合物1的合成
在与实施例1相同的条件下，使用甲苯作为溶剂，使全部内容物在80℃进行反应6小时后，同样地进行后处理，得到0.26g的化合物1(转化率为12.1％、反应选择性为59.4％、收率为3.5％)。
(比较例4)化合物1的合成
在与实施例1相同的条件下，在无溶剂下，使全部内容物在80℃进行反应6小时后，加入20ml的乙酸乙酯，同样地进行后处理，得到2.95g的化合物1(转化率为55.1％、反应选择性为76.4％、收率为39.1％)。
(比较例5)化合物1的合成
在与实施例1相同的条件下，使用40％氢氧化钾水溶液作为碱，使全部内容物在50℃进行反应8小时后，同样地进行后处理，得到2.61g的化合物1(转化率为72.5％、反应选择性为66.7％、收率为34.6％)。
(比较例6)化合物1的合成
在氮气流中，将2.00g(12.1mmol)的2-肼基苯并噻唑及20ml的N,N-二甲基甲酰胺加入到具有温度计的四口反应器中，制成均匀的溶液。将8.36g(60.5mmol)的碳酸钾及3.08g(14.5mmol)的1-碘己烷加入到该溶液中，在50℃对全部内容物进行搅拌7小时。反应结束后，将反应液冷却至20℃，之后投入200ml的水，用300ml的乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，滤出硫酸钠。用旋转式蒸发仪，从滤液中减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到黄色固体。利用柱层析法(正己烷∶乙酸乙酯＝75∶25(体积比，以下相同))对该黄色固体进行提纯，以白色固体的形式得到2.10g的化合物1(转化率为92.1％、反应选择性为73.3％、收率为69.6％)。
(比较例7)化合物2的合成
在具有温度计的三口反应器中，在氮气流中，将2.00g(12.1mmol)的2-肼基苯并噻唑溶解于30ml的N,N-二甲基甲酰胺中。将7.88g(24.2mmol)的碳酸铯加入到该溶液中，冷却至25℃，用5分钟滴加3.28g(14.5mmol)的1-碘庚烷，之后在25℃对反应液进行搅拌3小时。反应结束后，将200ml的水加入到反应液中，用100ml的乙酸乙酯萃取2次。用硫酸钠干燥有机层，用旋转式蒸发仪进行浓缩后，利用硅胶柱层析法(正己烷∶乙酸乙酯＝85∶15)进行提纯，由此以白色固体的形式得到1.81g的化合物2(转化率为90.3％、反应选择性为70.6％、收率为56.9％)。
(比较例8)化合物3的合成
在具有温度计的四口反应器中，在氮气流中，将3.00g(18.2mmol)的2-肼基苯并噻唑溶解于45ml的N,N-二甲基甲酰胺中。将11.9g(36.4mmol)的碳酸铯及6.45g(21.8mmol)的1-碘十二烷加入到该溶液中，在室温下搅拌20小时。反应结束后，将反应液投入到200ml的水中，用300ml的乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层。滤出硫酸钠后，用旋转式蒸发仪减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到黄色固体。利用硅胶柱层析法(甲苯∶乙酸乙酯＝95∶5)对该黄色固体进行提纯，以白色固体的形式得到2.93g的化合物3(转化率为89.0％、反应选择性为72.2％、收率为48.3％)。
(比较例9)化合物4的合成
在具有温度计的三口反应器中，在氮气流中，将2.00g(12.1mmol)的2-肼基苯并噻唑溶解于30ml的N,N-二甲基甲酰胺中。将7.88g(24.2mmol)的碳酸铯加入到该溶液中，冷却至0℃，用5分钟滴加2.39g(14.5mmol)的2-溴己烷，之后在25℃对反应液进行搅拌3小时。反应结束后，将200ml的水加入到反应液中，用100ml的乙酸乙酯萃取2次。用硫酸钠干燥有机层，用旋转式蒸发仪进行浓缩后，利用硅胶柱层析法(正己烷∶乙酸乙酯＝93∶7)进行提纯，由此以白色固体的形式得到1.61g的化合物4(转化率为90.2％、反应选择性为63.5％、收率为53.4％)。
(比较例10)化合物5的合成
在具有温度计的三口反应器中，在氮气流中，将2.00g(12.1mmol)的2-肼基苯并噻唑溶解于30ml的N,N-二甲基甲酰胺中。将7.88g(24.2mmol)的碳酸铯加入到该溶液中，冷却至0℃，用5分钟滴加2.60g(14.5mmol)的3-溴庚烷，之后在25℃对反应液进行搅拌3小时。反应结束后，将200ml的水加入到反应液中，用100ml的乙酸乙酯萃取2次。用硫酸钠干燥有机层，用旋转式蒸发仪进行浓缩后，利用硅胶柱层析法(正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)进行提纯，由此以白色固体的形式得到1.80g的化合物5(转化率为88.9％、反应选择性为66.7％、收率为56.4％)。
(比较例11)化合物6的合成
在氮气流中，将3.00g(18.2mmol)的2-肼基苯并噻唑及30ml的N,N-二甲基甲酰胺加入到具有温度计的四口反应器中，制成均匀的溶液。将7.55g(54.6mmol)的碳酸钾及3.86g(21.8mmol)的(溴甲基)环己烷加入到该溶液中，在80℃对全部内容物进行搅拌9小时。反应结束后，将反应液冷却至20℃，之后投入到300ml的水中，用500ml的乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，滤出硫酸钠。用旋转式蒸发仪，从滤液中减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到黄色固体。利用硅胶柱层析法(正己烷∶乙酸乙酯＝85∶15)对该黄色固体进行提纯，以白色固体的形式得到2.36g的化合物6(转化率为87.3％、反应选择性为65.6％、收率为49.7％)。
(比较例12)化合物7的合成
在具有温度计的三口反应器中，在氮气流中，将2.00g(12.1mmol)的2-肼基苯并噻唑溶解于30ml的N,N-二甲基甲酰胺中。将7.88g(24.2mmol)的碳酸铯加入到该溶液中，冷却至0℃，用5分钟滴加1.98g(14.5mmol)的丁基2-氯乙基醚，之后在25℃对反应液进行搅拌3小时。反应结束后，将200ml的水加入到反应液中，用100ml的乙酸乙酯萃取2次。用硫酸钠干燥有机层，用旋转式蒸发仪进行浓缩后，利用硅胶柱层析法(正己烷∶乙酸乙酯＝75∶25)进行提纯，由此以白色固体的形式得到1.70g的化合物7(转化率为86.3％、反应选择性为69.4％、收率为53.0％)。
(比较例13)化合物8的合成
在氮气流中，将5.00g(30.3mmol)的2-肼基苯并噻唑及100ml的N,N-二甲基甲酰胺加入到具有温度计的四口反应器中，制成均匀的溶液。将20.9g(152mmol)的碳酸钾及5.17g(31.9mmol)的5-溴戊腈加入到该溶液中，在60℃对全部内容物进行搅拌8小时。反应结束后，将反应液冷却至20℃，之后投入到500ml的水中，用500ml的乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，滤出硫酸钠。用旋转式蒸发仪从滤液中减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到黄色固体。利用硅胶柱层析法(正己烷∶乙酸乙酯＝60∶40)对该黄色固体进行提纯，以白色固体的形式得到3.41g的化合物8(转化率为87.3％、反应选择性为66.3％、收率为45.7％)。
将上述实施例1～10及比较例1～13的结果总结示于下表1中。
另外，在表1中，溶剂如下。
1：N,N-二甲基甲酰胺；
2：二甲基亚砜；
3：乙腈；
4：1,3-二甲基-2-咪唑啉酮；
5：N-甲基吡咯烷酮；
6：2-丙醇；
7：环戊基甲基醚；
8：甲苯；
9：水。
此外，在表1中，＊表示与氮原子的键。
[表1]
表1
从表1中可知，根据实施例1～10的制造方法，能够以高的转化率及反应选择性高收率地得到目标物。
另一方面，在作为碱不使用碱金属等的氢氧化物的比较例6～13中，反应选择性低，目标物的分离收率低。另外，在作为溶剂不使用非质子性极性溶剂的比较例1～5中，转化率、反应选择性、分离收率均低。

Claims (10)

1.一种由下式(II)表示的1,1-二取代肼化合物的制造方法，其特征在于，在选自碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物中的碱的存在下，在非质子性极性溶剂中，使由下式(I)表示的肼化合物与由式(III)：R-Hal表示的化合物进行反应，所述碱相对于所述由下式(I)表示的肼化合物为1.0～3.0当量，
式(III)中，Hal表示氯原子、溴原子、碘原子，R表示可具有选自氰基、硝基、羟基、卤原子、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～6的烷氧基、被碳原子数为1～6的烷氧基取代的碳原子数为1～6的烷氧基、苯基、2-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、碳原子数为3～8的环烷基、甲基氨基、乙基氨基、乙酰氨基、以及二甲基氨基中的取代基的碳原子数为1～12的烃基，
式(I)中，X表示氧原子、硫原子或-CH2-，
RX表示氢原子或碳原子数为1～6的烷基，多个RX彼此可以全部相同也可以不同，
式(II)中，X、R、RX表示与上述相同的含义。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，
具有反应结束后将质子性溶剂添加到反应液中而直接晶化的工序，所述质子性溶剂是作为目标的1,1-二取代肼化合物的不良溶剂。
3.根据权利要求2所述的制造方法，其中，
所述质子性溶剂是水。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，
由所述式(I)表示的化合物是式(I)中RX为氢原子的化合物。
5.根据权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，
由所述式(I)表示的化合物是式(I)中X为硫原子的化合物。
6.根据权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，
由所述式：R-Hal表示的化合物是式(III)中R为可具有选自氰基、硝基、羟基、卤原子、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～6的烷氧基、被碳原子数为1～6的烷氧基取代的碳原子数为1～6的烷氧基、苯基、2-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、碳原子数为3～8的环烷基、甲基氨基、乙基氨基、乙酰氨基、以及二甲基氨基中的取代基的碳原子数为1～12的烷基的化合物。
7.根据权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，
所述碱是碱金属氢氧化物。
8.根据权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，
所述碱是氢氧化钠或氢氧化钾。
9.根据权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，
相对于所述肼化合物使用所述碱1.0～2.0当量。
10.根据权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，
所述非质子性极性溶剂是选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮及二甲基亚砜中的至少一种。
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