KR100379755B1 - 광학활성을 갖는 부탄아마이드 유도체의 제조방법 - Google Patents

광학활성을 갖는 부탄아마이드 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 광학활성을 갖는 부탄아마이드 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 라세믹 4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산을R-(+)-메틸벤질아민을 광분할제로 사용하여 광학활성의 (3R)-(+)-4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산과 (3R)-(-)-4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산으로 분할하고, 얻어진 각각의 광학활성의 4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산을 아닐린 유도체와 반응시켜 다음 화학식 1로 표시되는 광학활성을 갖는 부탄아마이드 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서: X는 할로겐원자이거나, 또는 할로겐원자가 1 내지 3개 치환된 C1∼C4의 할로알킬기를 나타낸다.

Description

광학활성을 갖는 부탄아마이드 유도체의 제조방법{A process for preparing butanamide derivatives optically pure}
본 발명은 광학활성을 갖는 부탄아마이드 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 라세믹 4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산을R-(+)-메틸벤질아민을 광분할제로 사용하여 광학활성의 (3R)-(+)-4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산과 (3R)-(-)-4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산으로 분할하고, 얻어진 각각의 광학활성의 4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산을 아닐린 유도체와 반응시켜 다음 화학식 1로 표시되는 광학활성을 갖는 부탄아마이드 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식 1에서: X는 할로겐원자이거나, 또는 할로겐원자가 1 내지 3개 치환된 C1∼C4의 할로알킬기를 나타낸다.
많은 종류의 살균제, 살충제, 성장 조절제, 제초제 등이 농작물의 보호를 위하여 개발되어 현재 사용되고 있다. 그러나, 이러한 약제의 장기간 사용에 따른 균주의 내성 등으로 인하여 그 효능이 시간이 지남에 따라 감소하기 때문에 생물활성을 나타내는 새로운 선도 화합물의 발견을 위해서 많은 연구가 수행되어지고 있다.
최근에는 의약 및 농약의 중간체 또는 완제품으로 많은 용도를 가지고 있는 알카노익산 또는 이의 유도체가 새로운 선도 화합물으로서 각광받고 있다. 그 중에서 부타노익산 또는 이의 유도체는 많은 연구가 되어있지 않은 화합물이나, 최근 본 연구팀에 의해 제초 및 살균효과를 가지고 있다는 것을 밝혀진 바 있다. 이러한 연구의 일례로서, 3,4-치환부타노익산 유도체를 비롯한 여러 부타노익산 유도체의 합성방법 및 물성 등에 관한 여러 논문이 발표되어 있다[Synthesis and Antifungal Activities ofN-Aryl-4-phenyl-3-(4-phenoxyphenyl)butanamides,Archive der Pharmazie, 이소하, 김인오, 정찬성, 정봉영,1999,332, 333∼336;Kor. J. Med. Chem, Toward the development of new class of fungicides: Synthesis and antifungal activity of 3,4-diphenylbutanoic acids, 이소하, 이상기, 송충의, 김인오, 정봉영,1997,7(1), 34∼40].
본 발명은 라세믹 4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산을 원료물질로 사용하여 광학할성을 갖는 부탄아마이드 유도체를 제조하는 방법에 관한 것으로서, 현재까지 분할된 바 없는 라세믹 4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산을 광분할제로서R-(+)-메틸벤질아민을 사용하여 효과적으로 광분할하고 이를 여러 종류의 아닐린 유도체와 반응시켜 높은 광학할성을 갖는 부탄아마이드 유도체를 합성함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 살균제, 제초제 및 의약품 중간체로서 그 용도가 광범위한 광학할성을 갖는 부탄아마이드 유도체를 라세믹 4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산으로부터 용이하게 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 다음 화학식 2로 표시되는 라세믹 4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산과 다음 화학식 3으로 표시되는R-(+)-메틸벤질아민을 반응시켜 얻어진 반응액을 여과하고, 여과된 고형물과 여액은 각각 산 가수분해하여 다음 화학식 2a로 표시되는 (3R)-(+)-4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산과 다음 화학식 2b로 표시되는 (3S)-(-)-4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산으로 각각 분할하고,
상기 분할된 각각의 광학이성체를 다음 화학식 5로 표시되는 아닐린 유도체와 반응시켜 다음 화학식 1a 또는 화학식 1b로 표시되는 광학활성을 갖는 부탄아마이드 유도체를 각각 제조하는 방법을 그 특징으로 한다.
상기에서 : X는 할로겐원자이거나, 또는 할로겐원자가 1 내지 3개 치환된 C1∼C4의 할로알킬기를 나타낸다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 상기 화학식 2로 표시되는 라세믹 4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산으로부터 광학활성의 4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산을 얻는 과정과, 얻어진 광학활성의 4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산과 아닐린 유도체를 반응시켜 고수율 및 고 광학순도로 광학활성을 갖는 부탄아마이드 유도체를 제조하는 과정으로 구성된다.
본 발명에 따른 광학활성을 갖는 부탄아마이드 유도체의 제조과정을 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
먼저, 상기 화학식 2로 표시되는 라세믹 4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산을 광분할함에 있어 분할제로R-(+)-메틸벤질아민을 사용한다. 즉, 상기 화학식 2로 표시되는 라세믹 4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산을 무수 디클로로메탄에서 녹이고 여기에R-(+)-메틸벤질아민을 천천히 넣으면 바로 고체가 생기는데 이 고체, 즉 염을 메탄올에서 재결정하고 이 결정에 2% 염산 수용액과 클로로포름을 넣어 유기층을 분리하여 건조, 여과 및 증류하여 얻어진 화합물은 99% 이상의 광학활성을 갖는 상기 화학식 2a로 표시되는 (3R)-(+)-4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산이다. 한편, 여액은 냉장고에 보관하여 석출된 결정을 여과하여 제거하고 얻어진 여액은 위와 같은 방법으로 취급하여 80%의 광학활성을 갖는 상기 화학식 2b로 표시되는 (3S)-(-)-4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산을 얻는다.
그런 다음, 상기에서 수득한 화학식 2a 또는 2b로 표시되는 광학활성을 갖는 4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산으로부터 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1a또는 1b로 표시되는 광학활성을 갖는 부탄아마이드 유도체를 얻는다. 즉, 상기 화학식 2a로 표시되는 99% 이상의 광학활성을 갖는 (3R)-(+)-4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산을 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 (3R)-(+)-4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노일 클로라이드를 얻고, 디클로로메탄과 이미다졸하에서 아닐린 유도체를 넣고 상온에서 반응시키게 되면, 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1a로 표시되는 99% 이상의 광학활성을 갖는 (+)-부탄아마이드 유도체를 얻게 된다. 한편, 상기 화학식 2b로 표시되는 (3S)-(-)-4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산에 대해서도 상기와 동일한 반응을 시키게 되면, 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1b로 표시되는 광학활성을 갖는 (-)-부탄아마이드 유도체를 얻게 된다.
한편, 광학활성도를 알아보기 위하여 다음과 같은 과정을 수행하였다. 상기 화학식 2로 표시되는 라세믹 4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산에 옥살릴 클로라이드를 넣어 4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노일 클로라이드를 만들고 여기에R-(+)-메틸벤질아민을 넣으면N-(1-페닐에틸)-4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부탄아마이드가 얻어지는데 이 화합물의 메틸 피크를1H NMR로 적분하여 광학활성을 측정한다.
즉, (+)-아마이드의 메틸 피크가 1.4 ppm에서 나타나고, (-)-아마이드의 메틸 피크가 1.27 ppm에서 나타나는 바, 이 피크의 크기를 측정하여 광학활성도를 알아낼 수 있다. 그 결과, 상기 화학식 2a로 표시되는 (3R)-(+)-화합물은 99% 이상의 광학활성도를 나타내고, 상기 화학식 2b로 표시되는 (3S)-(-)-화합물은 80%의 광학활성도를 나타내었다.
한편, 절대배치를 밝히기 위하여 다음과 같은 과정을 수행하였다. 99% 이상의 광학활성도를 갖는 상기 화학식 2a로 표시되는 (3R)-(+)-4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산을N,N-디메틸포름아마이드(DMF)에 녹이고, 여기에 1-에틸-3-(3-디메틸-아미노프로필)-카아보디이미드·염산염(EDCI)과 4-(디메틸아미노)피리딘을 넣은 다음, (S)-(-)-1-(1-나프틸)-에틸아민을 넣고 상온에서 교반한다. 반응이 완료되면 반응물에 물과 에틸 아세테이트를 넣고 유기층을 분리, 여과 건조 및 증류하여 얻어진 화합물을n-헥산과 에틸 아세테이트의 혼합용매를 사용하여 재결정하고 X-선 회절법에 의해 절대배치를 알아낸다. (+)형의 절대구조는 (3R)-(+)-4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부탄아마이드임을 확인하였고, (-)형의 절대구조는 (3S)-(-)-4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부탄아마이드임을 확인하였다. 한편, 상기 화학식 2a로 표시되는 (3R)-(+)-4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산을 상기와 동일한 방법으로R-(+)-메틸벤질아민 또는 1R,2S,5R-(-)-멘톨과 반응시켜 얻어진 화합물로 절대배치를 알아내는데는 실패하였는데, 그 이유는 재결정이 되지않거나 재결정이 되었어도 결정이 작기 때문이었다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명에 따른 제조방법에서는R-(+)-메틸벤질아민을 광분할제로 사용하여 상기 화학식 2로 표시되는 라세믹 4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산을 효율적으로 분할할 수 있었고, 또한 광학활성을 갖는 상기 화학식 2a 또는 2b로부터 고수율 및 고 광학순도로 광학활성을 갖는 부탄아마이드 유도체를 얻을 수 있었다.
이와 같은 본 발명은 다음의 실시에에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: (3 R )-(+)-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산의 제조
무수 디클로로메탄(10 ㎖)에R-(+)-메틸벤질아민(1.48 ㎖, 11.5 mmol)을 넣고 라세믹 4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산(3.8 g, 11.5 mmol)을 천천히 넣어 주었다. 즉시 염이 형성되고 이 혼합물을 1 시간 저어주었다. 석출된 결정을 뷰너 퍼넬을 사용하여 여과하고 메탄올에서 세 번 재결정하였다. 이 염을 2% 염산 용액에 용해시키고 클로로포름으로 추출, 여과 건조 및 증류하여 광학활성을 갖는 (+)-4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산을 얻었다.
융점 110∼111 ℃(n-헥산:벤젠); [α]D= +49.9°(c 1.0, CHCl3);1H NMR(CDCl3) 7.40∼6.90(m, 14H), 3.43∼3.33(m, 1H), 2.95(d,J=7.4 Hz, 2H), 2.69∼2.59(m, 2H); IR(KBr) 3046, 1701, 1497 cm-1.
<광학할성도 측정>
라세믹 4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산(0.11 g, 0.3 mmol)을 무수 디클로로메탄에 녹이고 옥살릴 클로라이드(39 ㎕, 0.45 mmol)와 DMF 1∼2 방울을 넣고 질소 하에서 3 시간 저어주었다. 반응 완결 후 농축되고 무수 디클로로메탄(30 ㎖)과 트리에틸아민(0.21 ㎖, 1.5 mmol)을 넣었다. (R)-(+)-메틸벤질아민(39.3 ㎕, 0.3 mmol)을 반응 혼합물에 넣어주고 5 시간 실온에서 저어주었다. 반응 완결 후 2% 염산 수용액을 넣고 디클로로메탄층을 분리, 여과, 건조 및 증류하여 얻어진 화합물,N-(1-페닐에틸)-4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부탄아마이드의 메틸 피크를1H NMR로 적분하여 광학활성을 측정하였다.
(+)-아마이드의 메틸 피크는 1.4 ppm에서 나오고, (-)- 아마이드의 메틸 피크는 1.27 ppm에서 나오는데, 이의 크기를 측정하여 광학활성도를 알아내었고, (+)-4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산의 광학활성도는 99% 이상이었다.
<절대 배치 측정>
99% 이상의 광학활성을 갖는 (+)-4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산을 DMF에 녹이고 1-에틸-3-(3-디메틸-아미노프로필)-카아보디이미드·염산염(EDCI) (64.3 mg, 0.34 mmol)과 4-(디메틸아미노)피리딘(41 mg, 0.34 mmol)을 넣고(S)-(-)-1-(1-나프틸)-에틸아민(48.7 ㎕, 0.3 mmol)을 넣고 1 시간 저어주었다. 반응 후 물과 에틸 아세테이트을 넣고 유기층을 분리, 여과 건조 및 증류하여 얻어진 화합물을n-헥산과 에틸 아세테이트의 혼합용매를 사용하여 재결정하고 X-선 회절법에 의해 절대배치를 알아내었다. (+)형의 절대구조는 (3R)-(+)-4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부탄아마이드이었다.
수율 95%; 융점 143∼144 ℃(n-헥산:에틸 아세테이트); [α]D= +9.88(c 0.82, CHCl3);1H NMR(CDCl3) 8.03∼6.90(m, 22H), 5.75∼5.82(m, 1H), 5.36(d,J=7.9 Hz, 1H), 3.49∼3.45(m, 2H), 2.94∼2.89(m, 2H), 2.61(dd,J=5.4, 13.7 Hz, 1H), 2.34(dd,J=9.7, 13.7 Hz, 1H), 1.21(d,J=6.9 Hz, 3H); IR(neat) 3418, 1652, 1262, 1020, 802 cm-1; X-Ray Crystal data : C21H24N2O, M = 320.42, monoclinic, C2(#5),a20.003(4),b 8.612(4),c11.063(2) Å, α90 β99.97(2) γ90, V 1876.9(9) Å3, Z=4, Dc1.134 gcm-3, F(000) 688. Final R indices: R1= 0.0588, wR2= 0.1440.
실시예 2: (3 S )-(-)-4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산의 제조
무수 디클로로메탄(10 ㎖)에R-(+)-메틸벤질아민(1.48 ㎖, 11.5 mmol)을 넣고 라세믹 4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산(3.8 g, 11.5 mmol)을 천천히 넣어 주었다. 즉시 염이 형성되고 이 혼합물을 1 시간 저어주었다. 석출된 결정을 뷰너 퍼넬을 사용하여 여과하고 그 여액은 냉장고에 보관하여 생긴 소량의 결정은 제거하고 여액을 2% 염산 용액에 용해시키고 클로로포름으로 추출, 여과 건조 및 증류하여 80%의 광학활성을 갖는 (-)-4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산을 얻었다.
[α]D= -48.13°(c 1.0, CHCl3).
<광학활성도 측정>
상기 실시예 1과 같은 방법으로 광학활성도를 측정하였다. (+)-아마이드의 메틸 피크는 1.4 ppm에서 나오고, (-)-아마이드의 메틸 피크는 1.27 ppm에서 나오는데, 이의 크기를 측정하여 광학활성도를 알아내었고, (-)-4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산의 광학활성도는 80%인 것을 알아내었다.
<절대 배치 측정>
상기 실시예 1과 같은 방법으로 절대 배치를 측정하였다. 이 화합물의 절대구조는 (3S)-(-)-4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부탄아마이드이었다.
실시예 3: (3 R )-(+)- N- (3-클로로페닐)-4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부탄아마이드의 제조
상기 실시예 1에서 얻어진 (3R)-(+)-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산(0.29 g 0.82 mmol)을 디클로로메탄(10 ㎖)에 녹이고 이미다졸(0.26 g, 3.8 mmol)과 3-클로로아닐린(87.1 ㎕, 0.82 mmol)을 넣고 5 시간 저어주었다. 2% 염산 수용액으로 닦아주고 유기층을 취하여 건조, 여과, 증류하여 얻어진 화합물을n-헥산과 에틸 아세테이트(1/4, v/v)로 관 크로마토르램을 하여 (3R)-(+)-N-(3-클로로페닐)-4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부탄아마이드를 얻었다.
수율 91%; [α]D= +0.81°(c 1.55, CHCl3);1H NMR(CDCl3) 7.50∼6.92(m, 19H), 3.54∼3.49(m, 1H), 2.98(d,J=7.2 Hz, 2H), 2.73(dd,J=14.3, 5.5 Hz, 2H), 2.59(dd,J=14.3, 9.0 Hz, 1H).
실시예 4: (3 S )-(-)- N- (3-클로로페닐l)-4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부탄아마이드의 제조
상기 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하되, (3R)-(+)-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산을 대신하여 (3S)-(-)-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산을 사용하였다.
수율 93%; [α]D= -2.81°(c 3.1, CHCl3); IR(neat) 3028, 1705, 1592, 1488, 1238, 750 cm-1.
실시예 5 : (3 R )-(+)- N- (3-트리플루오르메틸페닐)-4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부탄아마이드의 제조
상기 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하되, 3-클로로아닐린을 대신하여 3-트리플루오르메틸아닐린을 사용하였다.
수율 98%; [α]D= +26.96°(c 0.28, CHCl3);1H NMR(CDCl3) 7.59∼6.90(m, 19H), 3.54∼3.50(m, 1H), 3.00(d,J=7.5 Hz, 2H), 2.73(dd,J=14.4, 5.6 Hz, 1H), 2.60(dd,J=14.4, 9.0 Hz).
실시예 6: (3 S )-(-)- N- (3-트리플루오르메틸페닐)-4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부탄아마이드의 제조
상기 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하되, (3R)-(+)-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산을 대신하여 (3S)-(-)-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산을 사용하고, 3-클로로아닐린을 대신하여 3-트리플루오르메틸아닐린을 사용하였다.
수율 98%; [α]D= -20.9°(c 0.19, CHCl3); IR(neat) 3315, 2926, 1696, 1480,1238, 700 cm-1.
이상에서 설명한 본 발명에 따른 제조방법에 의하면, 살균제, 제초제 및 성장조절제 등을 비롯한 농약원료 및 의약품 중간체로서 그 용도가 광범위한 광학활성을 갖는 부탄아마이드 유도체를 고수율 및 고 광학순도로 제조할 수 있어 공업적 대량생산에도 유용하다.

Claims (3)

  1. 다음 화학식 2로 표시되는 라세믹 4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산은 다음 화학식 3으로 표시되는R-(+)-메틸벤질아민을 분할제로 사용하여 다음 화학식 2a로 표시되는 (3R)-(+)-4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산과 다음 화학식 2b로 표시되는 (3S)-(-)-4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산으로 각각 분할하고,
    상기 분할된 각각의 광학이성체를 다음 화학식 5로 표시되는 아닐린 유도체와 반응시켜 다음 화학식 1로 표시되는 광학활성을 갖는 부탄아마이드 유도체를 각각 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    [화학식 1]상기 화학식에서 : X는 할로겐원자이거나, 또는 할로겐원자가 1 내지 3개 치환된 C1∼C4의 할로알킬기를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 라세믹 4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산과 상기 화학식 3으로 표시되는R-(+)-메틸벤질아민을 반응시켜 얻어진 반응액을 여과하고, 여과된 고형물과 여액을 각각 산 가수분해하여 상기 화학식 2a로 표시되는 (3R)-(+)-4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산과 상기 화학식 2b로 표시되는 (3S)-(-)-4-페닐-3-(4-페녹시페닐)부타노익산으로 각각 분할하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 산 가수분해에는 염산 수용액을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JPH01308244A (ja) * 1988-02-19 1989-12-12 Kuraray Co Ltd （±）―２―ヒドロキシ―４―フェニルブタン酸の光学分割法
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