KR20040016849A

KR20040016849A - 치료제로 사용되는 항산화제 니트로옥사이드 및 니트론류

Info

Publication number: KR20040016849A
Application number: KR10-2003-7012978A
Authority: KR
Inventors: 왕유퀴앙; 래릭제임스더블유
Original assignee: 파노라마 리서치, 인크.
Priority date: 2001-04-02
Filing date: 2002-04-02
Publication date: 2004-02-25
Also published as: CA2442798A1; US6717012B2; WO2002078615A3; JP2004527520A; US6852889B2; US20030045574A1; CN1527813A; EP1389181A2; US20040186320A1; WO2002078615A2; EP1389181A4

Abstract

본 발명은 하기 화학식중 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:

[상기 식에서,

R₁및 R₃은 H, OH, 알킬, 시클로알킬, 아미노 또는 아릴이고, 동일하거나 상이할 수 있으며;

R₂는 H, NH₂, 알킬, OH, COOH, 아미노, 아미드 또는 카르바메이트이고;

R₄내지 R₈은 H, OH, NH₂, 알킬, OH, COOH, 에스테르, 아미노, 아미드 또는 알킬옥시이며, 동일하거나 상이할 수 있고;

R₉내지 R₁₄는 H, 알킬 또는 페닐이며, 동일하거나 상이할 수 있으며,

R₁내지 R₈중 임의의 것이 아미노인 경우, 상기 화합물은 유리 염기 및 그 산 부가 염임]

또한, 본 발명은 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 투여하여 환자의 신경학적 질환 및 염증성 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법 및 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

치료제로 사용되는 항산화제 니트로옥사이드 및 니트론류{ANTIOXIDANT NITROXIDES AND NITRONES AS THERAPEUTIC AGENTS}

산소는 인간 및 동물의 삶에 중요하다. 그러나, 산소는 정상의 대사 작용 일부로서 다양한 반응성 산소 종("ROS")을 생성할 수 있다. 반응성 종은 정상 조건하에서는 신체에서 생성되어 정상 대사작용의 일부가 된다. 신체에는 ROS를 불활성화시키는 다양한 기전들이 있다.

정상의 상태에서는, ROS의 생성 속도는 이들을 이화시키기 위해서 조직의 역량을 초과하지는 않는다. 그러나, 특정 조건하에서는, ROS 량이 이러한 보호 기전의 역량을 초과해버리거나(예, 불쾌감, 환경 인자, 철 유입 등) 또는 이들 기전이 잘못 역량을 발휘하기 때문에(예, 유전적 결함), ROS는 세포 및 조직에 손상을 주어 여러가지 다양한 질환을 유발할 뿐 아니라 심지어 사망도 불러 일으킨다. 단백질, 지질 및 DNA는 ROS 공격에 대한 모든 기질이다. 매 100 톤의 산소에서 2톤이소비되어 반응성 산소 종을 형성한다. 매일 세포내로 들어가는 매 10¹²산소 분자에서 1/100은 단백질을 손상시키고, 1/200은 DNA를 손상시킨다. 이는 DNA, 단백질, 및 지질에 손상을 일으켜 반응성 산소 종을 위험하게 만드는데, 특히 신체의 자연적인 방어가 위협을 당할때 더욱 그러하다.

산화성 스트레스가 노화에 중요한 역할을 한다는 것에 대한 증거가 더욱 강화되고 있다. 일부 항산화제 효소, 예를 들면 산화 나트륨 디스뮤타제(SOD)의 양 및 항산화제, 예를 들면 뇨산, 베타-카로텐 및 비타민 E의 양은 종의 수명과 양적인 관계에 있다. 즉, 인간에서 침팬지 그리고 쥐로 갈수록 수명이 짧다[참조: Culter,Free Radicals in Biology, vol. 4:p. 371, (1984)]. 한가지 가설은 세포가 유리 라디칼에 의해 손상받으며 손상된 세포가 기능을 적절히 발휘할 수 없다는 것이다. 세포에 대한 손상이 축적되면 노화가 일어난다(Culter,Id). 다른 가설은 유리 라디칼이 세포로 하여금 적절한 분화상태로부터 이상분화를 일으키게 한다는 것이다. 이러한 세포의 이상 분화는 노화를 유발할 뿐 아니라 모든 종류의 노화관련 질환을 일으킨다(Culter,Id). 당업자들이 노화 기전에 대해 일치된 의견을 보이지 않음에도 불구하고, 유리 라디칼이 노화 및 노화 관련 질환을 유발한다는 것은 확실하다. 뇌졸증, 허혈성 재관류 질환, 심혈관 질환, 발암성 질환 및 신경성 질환, 예를 들면 알쯔하이머병, 파키슨병, 치매 및 호지킨병 등은 유리 라디칼과 관련된 것이다.

아테롬성 경화증으로 인한 합병증, 예를 들면 심근 경색, 뇌졸증, 및 말초혈관 질환은 미국에서 사망 원인의 50%를 차지하고 있다. 아테롬성 경화증은 내피세포가 손상되어 동맥내의 근육 세포가 증식되면서 일어난다. 아테롬성 경화증의 진행을 통해, 혈류가 두꺼지면서 혈소판, 산화된 저밀도 지단백(LDL, LDL에서 주된 지질은 콜레스테롤 에스테르이다) 및 기타 성분들이 동맥의 벽에 부착되어 플라크를 형성한다. LDL의 산화는 유리 라디칼에 의해 일어난다. 이는 1969년에 처음으로 알려졌으며[참조: McCully,Amer, J.Pathol, 56:111, (1969)], 최근에 혈장 호모시스테인의 다량 존재가 관상 동맥 질환으로 인한 사망 증가율과 관련 있는 것으로 재발견되었다[참조: Nygard 등,N.Engl, J.Med. 24:337, (1997); Graham 등,JAMA277:1775, (1997)]. 호모시스테인은 내피 세포에 상처를 내어 과산화수소(H₂O₂)의 생성을 비롯한 다수의 기전을 통해 아테롬성 경화증을 유발한다. 호모시스테인은 NO의 생체 유용성을 감소시켜(이의 생산을 감소시키는 것은 아님) 세포내 항산화제 효소, 특히 글루타치온 페록시다제를 손상한다[참조: Upchurch 등,J. Biol, Chem. 272:17012, (1997)]. 이 과정에서의 주된 쟁점은 유리 라디칼의 생성 및 존재이다. 과산화수소(H₂O₂)의 증가가 원인이나 또는 결과일 수 있다. 호모시스테인은 NO와 반응하는 초과산화물(O₂ ^●- )을 비롯한 유리 라디칼의 생성을 일으켜 이의 생체 유용성을 감소시킬뿐 아니라 히드록실 라디칼(^●OH)의 생성도 감소시키거나, 또는 SOD에 의한 부동변화에 의해 과산화수소(H₂O₂)를 생성한다. 과산화수소(H₂O₂)는 팬톤(Fenton)반응 및 금속 촉매화 하버-바이스(Haber-Weiss) 반응을 통해서 반응성히드록실 라디칼(^●OH)로 전환된다. 이러한 반응 결과에 의해 생성된 유리 라디칼은 유리 라디칼의 탈산화를 방지하는 항산화제 효소에 손상을 준다. 유리 라디칼을 제거하면 LDL 및 호모시스테인의 독성 효과가 방지되어 아테롬성 경화증이 예방된다.

항산화제 효소 및 항산화제의 사용을 비롯하여 유리 라디칼로 인한 손상 효과를 보상하기 위한 광범위한 연구가 수행되었다. 불행하게도, 단백질 효소는 세포벽 및 혈액뇌 배리어를 투과하기에는 너무 크다. 유리 라디칼에 의해 소비되고, 그래서 많은 양이 필요하다는 사실을 비롯한 다양한 원인을 항산화제만으로는 만족시킬 수 없다.

다양한 반응성 산소 종이 존재한다. 이원자성 분자 산소(O₂)는 용이하게 반응하여 부분적으로 환원된 종을 형성하는데, 이들은 대체로 수명이 짧고 반응성이 높으며 과산화물 음이온(O₂ ^●-, 유리 라디칼), 과산화수소 H₂O₂및 히드록실 라디칼(^●OH)이 포함된다.

ROS는 미토콘드리아 전자 수송, 각종 산소-이용 효소 시스템, 페록시좀, 및 통상의 호기성 대사 및 지질 과산화와 관련된 기타 프로세스의 부산물이다. 이들 손상 부산물들은 서로 또는 다른 화학물질과 더 반응하여 독성이 더 큰 생성물을 형성한다. 예를 들면, 과산화수소 H₂O₂는 펜톤(Fenton) 반응과 금속 촉매화 하버-바이스(Harber-Weiss) 반응을 통해 반응성이 큰 히드록실 라디칼(^●OH)을 형성할 수있다:

Fe²⁺+ H₂O₂→ Fe³⁺+ ONOO^-(펜톤 반응)

O₂ ^●-+ H₂O₂→^●OH + OH^-+ O₂(Fe³⁺/Fe²⁺촉매화 하버-바이스 반응)

과산화물(O₂ ^●-)은 산화 질소(NO)와 반응하여 독성 페록시니트라이트(ONOO^-)를 형성하고, 이것은 더 분해하여 히드록실 라디칼(·OH)을 방출한다.

O₂ ^●-+ NO → ONOO- → NO₂ ^●+^●OH

인간은 효소, 예컨대 과산화물 디스뮤타제("SOD"), 카탈라제, 페록시다제 및 항산화제, 예컨대 비타민(예를 들면, 비타민 A, 베타-카로텐, 비타민 C 및 비타민 E), 글루타치온, 요산 및 기타 페놀성 화합물을 비롯한 대사의 독성 부산물에 대한 방어 시스템을 갖는다. SOD는 과산화물(O₂ ^●-)의 과산화수소(H₂O₂) 및 산소(O₂)로의 전환반응을 촉매화한다.

2H⁺+ O₂ ^●-+ O₂ ^●-→ H₂O₂+ O₂(SOD에 의해 촉매화됨)

과산화수소(H₂O₂)는 카탈라제 및 페록시다제에 의해 산소(O₂) 및 물로 변형될 수 있다.

2H₂O₂→ O₂+ H₂O(카탈라제 및 페록시다제에 의해 촉매화됨)

방어 시스템의 높은 효율에도 불구하고, 상기한 손상 종들 중 일부는 방출된다. 방출된 반응성 산소 종과 그들의 생성물은 세포성 DNA, 단백질 및 지질과 반응하여 DNA 손상 및 막 지질의 과산화를 유발한다. 반응성 산소 종으로 인한 유해성 결과는 통상의 유전자 발현, 세포 분화에 영향을 미치는 산화성 스트레스라고 불리우며[참조: Culter,Free Radicals in Biology, vol. 4, p. 371, (1984); Culter,Ann. New York Acad. Sci.621:1, (1991)] 세포 괴사를 유도한다. 산화성 스트레스는 현재, 심혈관 질환, 신경학적 질환, 암 및 기타 노화관련 질환과 인간 노화 과정과 같은 다수의 건강 문제의 원인인 것으로 생각된다.

신경자극성 아미노산에 대한 수용체, 글루타메이트, 특히 이러한 수용체의 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 서브타입은 뉴런의 발달, 기능 및 사멸에 중요한 역할을 한다[참조: Mc Donald J W 등, Brain Research Reviews, 15: 41-70 (1990) 및 Choi W, Neuron, 1: 623-34 (1988); 이 문헌은 본 명세서에 참고 인용함]. N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체는 시냅스 후부의, 이온통로를 갖는 수용체로서, 이것은 특히 자극성 아미노산 글루타메이트 및 글리신과 합성 화합물 NMDA, 즉 수용체 명칭의 화합물에 반응한다. NMDA 수용체는 이가(Ca²⁺) 및 일가(Na⁺및 K⁺) 이온 모두 수용체 관련 채널을 통해 스냅스 후 뉴런 세포로 유동하는 것을 조절한다[참조: Foster 등,Nature, 329: 395-396 (1987); Mayer 등,Trends in Pharmacol. Sci., 11: 254-260 (1990); 이 문헌은 본 명세서에 참고 인용함].

NMDA 수용체는 특정의 뉴런 구성 및 시냅스 연결성의 발달 중에 관여하였으며, 경험에 의존하여 시냅스를 변성하는 데 관여할 수 있다. 또한, NMDA 수용체는 또한 장기적 강화작용, 중추신경계(CNS) 유연성, 인지 과정, 기억 습득, 기억력 및 학습에 관여하는 것으로 생각된다. 또한, NMDA 수용체는 광범위한 CNS 장애에 관여하는 것으로 보이기 때문에 특히 관심을 모았다. 예를 들면, 발작 또는 외상성 손상으로 인한 뇌 국소 빈혈 중에 손상된 뉴런 또는 산소 결핍 뉴런으로부터 과량의 자극성 아미노산 글루타메이트가 방출된다. 이 과량의 글루타메이트는 NMDA 수용체에 결합하여 리간드-게이티드 이온 채널을 개방함으로써 Ca²⁺를 유입시켜 고농도의 세포내 Ca²⁺를 생성할 수 있고, 그 Ca²⁺는 단백질, DNA 및 막 기능 퇴화를 유도하여 세포를 사멸시키는 생화학적 캐스케이드를 활성화한다. 이러한 현상은 산화적 독성이라고 알려져 있는데, 저혈당증 및 심장 정지에서 간질에 이르는 다른 질환과 관련된 신경 손상의 원인이기도 한 것으로 생각된다. 또한, 헌팅톤병, 파킨스병 및 알츠하이머병의 만성적 신경 퇴화에서 유사하게 관여한다는 사실의 예비적 보고가 있었다. NMDA 수용체의 활성화는 발작후 경련의 원인인 것으로 나타났으며, 특정 모델의 발작에서, NMDA 수용체의 활성화는 발작의 발생에 필요한 것으로 확인되었다. 동물 마취 PCP(펜시클리딘)에 의한 NMDA 수용체 Ca²⁺채널의 폐색은 정신분열증과 유사한 인간의 정신 상태를 유발한다[참조: Johnson 등,Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30: 707-750 (1990); 본 명세서에 참고 인용함]. 또한, NMDA 수용체는 특정 형태의 공간 학습에도 관여하였다[참조: Bliss 등,Nature, 361:31 (1993); 본 명세서에 참고 인용함]. 흥미롭게도, 포유동물 신경계에서의 NMDA 수용체의 공간적 및 시간적 분포 모두 변하는 것으로 밝혀졌다. 즉, 세포는 그 라이프 사이클의 다른 시점에서 NMDA 수용체를 생성할 수 있으며, 신경 세포가 그 NMDA 수용체를 전혀 이용하지 않을 수도 있다.

아직 전반적으로 분포되지는 않은 신경학적 병발의 광역 스펙트럼으로 인하여, 연구자들은 NMDA 수용체에 작용할 수 있는 약물의 규명 및 개발에 관심을 가져 왔었다. NMDA 수용체를 조절할 수 있는 약물은 상당한 치료 가능성을 지닐 것으로 예상된다. 예를 들면, 본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 제4,904,681호 (Cordi 등)에는 NMDA 수용체를 조절시키고, 기억력을 개선 및 증진시키며, 신경학적 질환과 관련된 인지 결손을 치료하는 것으로 알려진 D-시클로세린의 용도를 기재하고 있다. D-시클로세린은 스트리크닌-불감성 글리신 수용체에 결합하는 글리신 작용물질로서 기재되어 있다.

본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 제5,061,721호 (Cordi 등)에는 알츠하이머병, 노화 관련 기억력 손상, 학습 결손 및 정신 질환을 치료할 뿐 아니라, 건강한 사람에게서의 기억력과 학습을 개선시키는 D-시클로세린 및 D-알라닌의 조합의 용도가 기재되어 있다. D-알라닌을 D-시클로세린과 조합하여 투여하면 D-시클로세린의 임상 실험에서 관찰되는 부작용이 감소하게 되는데, 이는 주로 정상 장내 균상의 결핍을 야기하는 박테리아에 대한 성장 억제 효과로 인한 것이다. D-알라닌은 박테리아에 대한 D-시클로세린의 성장 억제 효과를 역전시킨다. 또한, D-시클로세린은 실질적으로 부분 작용물질 특성을 갖는다.

본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 제5,086,072호 (Trullas 등)에는1-아미노시클로프로판카르복실산 (ACPC)의 용도가 개시되어 있는데, 이는 스트리크닌-불감성 글리신 결합 부위의 부분 작용물질로서 NMDA 수용체를 조절시키고, 주요 우울증, 양극성 질환, 기분저하증 및 계절 정동 질환을 비롯한 기분 장애를 치료하는 것으로 공지되어 있다. 또한, ACPC는 동물 모델에서의 임상적으로 유효한 항우울증제의 작용을 모사하는 것으로 기재되어 있다. 또한, 동시계류중인 미국 특허 출원에는 ACPC 및 이의 유도체가 NMDA 수용체의 과도한 활성화로 인한 신경약물학적 질환을 치료하는데 사용될 수 있는 것으로 인용되어 있다. 그러나, NMDA 수용체 기능을 조절시키는 만족스러운 방법에 대한 요구가 당업계에서는 여전이 존재하고 있다.

NMDA 수용체를 표적으로 하는 약물의 개발이 절실하기는 하나, NMDA 수용체의 구조가 완벽하게 규명되지 않은 상태이기 때문에 이러한 개발은 여전히 난제로 되어 있다. 이는 시냅스후막에 매립되어 있는 다수의 단백질 쇄 (서브유닛)로 구성되는 것으로 밝혀졌다. 처음 2 개의 서브유닛은 현재까지는 대부분의 알로스테릭 결합 부위를 포함할 것으로 생각되는 커다란 세포외 부위를 형성하며, 수개의 경막 부위는 루프를 형성하고 폴딩되어 있어 여전히 미지의 기능을 갖는 Ca²⁺및 카르복실 말단 부위에 투과되는 공극 또는 채널을 형성하는 것으로 결정되어 있다. 채널의 개방 및 폐쇄는 세포외 표면상에 존재하는 단백질의 도메인에 각종의 리간드가 결합되어 채널로부터 분리됨으로써 조절된다. 그리하여, 이러한 리간드는 모두 알로스테릭 리간드로 알려져 있다. 2 개의 동시 작용물질 리간드 (글리신 및 글루타메이트)의 결합은 개방된, 부분적으로 개방된, 부분적으로 폐쇄된 또는 폐쇄된 채널내에서 최종적으로 반영되는 단백질의 전체 구조에서의 형태적 변화에 영향을 미치는 것으로 판단된다. 기타의 알로스테릭 리간드의 결합은 글루타메이트 및 글리신에 의하여 야기되거나 이들에 의하여 영향을 받는 형태적 변화를 조절시키게 된다. 채널은 양이온 통과 (개방) 및 양이온 차단 (폐쇄된) 상태의 사이에서 교대하는 일정한 운동 상태에 있는 것으로 밝혀졌다. 이온의 흐름에 대하여 채널이 개방되는 동안 알로스테릭 조절체가 실질적으로 증가되는 지의 여부 또는, 조절체가 개방 주기를 증가시키는지의 여부에 대하여서는 현재까지 알려져 있지 않다. 이들 두 효과는 동시에 발생할 수도 있다.

NMDA 수용체를 통하여 양이온 흐름에 길항작용을 하나, 임의의 알려진 부위에 알로스테릭 리간드를 결합하는 것을 경쟁적으로 억제하지는 않는 화합물이 다수 알려져 있다. 그 대신, 이들 화합물은 개방된 양이온 채널의 내부에서 결합되며, 일반적으로 채널 블록커로서 알려져 있다. 사실상, 이러한 채널 블록커 중 하나인 디조실핀 (즉, MK-801)의 삼중수소화 형태의 결합은 NMDA 수용체 착체의 활성화에 대한 우수한 척도가 된다. 채널이 개방될 경우, MK-801은 채널을 자유롭게 통과하고, 채널내의 인지 부위에 결합할 수 있다. 반대로, 체널이 폐쇄되어 있는 경우, MK-801은 채널을 자유롭게 통과하여 결합할 수가 없다. 채널이 부분적으로 폐쇄되어 있는 경우, MK-801은 완전 개방시보다 더 적은 수가 결합할 수 있게 된다.

채널 블록커, 예컨대 MK-801 및 길항물질은 세포를 흥분 독성 사망으로부터보호하는 것으로 알려져 있으나, 이러한 경우, Ca²⁺의 임의의 흐름을 차단하여 재개된 정상 활성의 모든 기회를 배제시키기 때문에 치료는 사망으로 인하여 부적절하게 될 수 있다. 채널 블록커 및 글루타메이트 부위 길항물질은 환각, 고혈압, 협응 상실, 뇌에서의 공포형성, 학습 장애 및 기억력 상실 등을 유발하는 것으로 알려졌다. 통상의 채널 블록커인 PCP는 사람에서의 잘 알려진 정신분열병 상태를 산출하게 된다.

기타의 2가 양이온, 예컨대 Mg²⁺및 Zn²⁺는 NMDA 수용체를 조절할 수 있다. 2가 양이온 결합 부위(들)의 정확한 위치는 여전이 알려져 있지 않다. Zn²⁺는 채널 개방에 대하여 길항작용을 지니며, 세포외 도메인에 결합하는 것으로 알려졌다. Mg²⁺는 2상성 활성화 곡선을 나타내는데, 저농도에서는 NMDA 수용체 작용에 대한 작용물질이 되며, 고농도에서는 수용체 길항물질이 된다. 이는 적절한 수용체 기능에 절대적으로 필요한 것으로 나타나며, 채널내에서의 Mg²⁺에 대한 전압 의존성 결합 부위 그리고, 세포외 도메인상의 또다른 비-전압 의존성 결합 부위의 2 가지의 부위에 결합하는 것으로 알려졌다. 이러한 화합물은 NMDA 수용체를 조절할 수도 있지만, 장기간의 치료에는 적합하지 않다.

또한, 전술한 바와 같이, 글루타메이트는 NMDA 수용체를 활성화시켜 세포내 칼슘의 농도를 증가시키게 되며 프로테아제, 리파제 및 기타의 세포 손상 매개체의 활성화를 초래하게 된다. 또한, 세포성 칼슘의 농도 증가로 인하여 막 탈분극화 및만연된 우울증을 야기하게 되며, 추가로 에너지 요구량 및 세포외 글루타메이트를 증가시키게 된다. 산화 질소 및 기타의 자유 라디칼이 생성되어 DNA, 단백질 및 지방산을 손상시킨다. 각종의 신경학적 질환 및 염증성 질환은 증가된 농도의 세포성 칼슘으로부터 야기될 수 있다.

그러므로, 산화 질소 및 기타의 자유 라디칼의 과잉생산을 방지하기 위하여 NMDA 이온 채널을 통한 Ca²⁺흐름을 조절시키기 위한 안전하고도 유효한 화합물에 대한 요구가 당업계에서는 여전히 존재하고 있다.

본 발명은 산화 질소 및 기타 유리 라디칼의 과잉 생성이 주로 문제가 되어 일어나는 노화 관련 질환, 신경성 질환, 염증성 질환 및 신경정신 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 신규의 화합물, 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.

도 1은 본 발명의 화합물을 도시한다.

도 2는 메만틴을 사용한 실험을 예시한 것으로, 메만틴이 활성화성 및/또는 항울성 및 신경학적 성질이 있음을 나타낸다.

도 3은 본 발명에 따른 니트론 아다만탄 유도체의 한 구체예의 대표적인 합성법을 도시한다.

본 발명은 하기 화학식 I 또는 II 또는 III의 화합물을 제공한다.

상기 식에서, R₁및 R₃는 H, OH, 알킬, 시클로알킬, 아미노 또는 아릴이고, 이들은 서로 같거나 다를 수 있으며;

R₂는 H, NH₂, 알킬, OH, COOH, 아미노, 아미드, 또는 카르바메이트이고;

R₄내지 R₈은 H, OH, NH₂, 알킬, OH, COOH, 에스테르, 아미노, 아미드, 또는 알킬옥시이고, 이들은 서로 같거나 다를 수 있으며;

R₉내지 R₁₄는 H, 알킬, 또는 페닐이고, 이들은 서로 같거나 다를 수 있다.

R₁내지 R₈중 어느 것이 아미노인 경우, 이 화합물은 유리 염기 및 이들의 산(예, HCl 및 H₂SO₄) 부가염이다.

화학식 (I) 및 (II)의 화합물의 바람직한 구체예에서, R₁, R₃내지 R₁₄는 각각 H, 메틸, 에틸 또는 프로필이고, R₂는 NH₂이다. 화학식 (III)의 바람직한 화합물에서, R₁, R₃내지 R₁₄는 각각 H, 메틸, 에틸 또는 프로필이다.

본 발명의 화합물은 활성 산소 종과 관련된 증상 및 활성 산소 종에 의해 발생된 질환을 치료 및/또는 예방하는 데 효과적이다. 본 발명의 신규 화합물은 항산화성을 갖는 NMDA 수용체 길항물질이다. 이들 화합물의 항산화성으로 인하여 이들 화합물은 신경 질환, 염증성 질환과 노화 및 나이와 관련된 질환의 예방 및 치료에 유용하다.

본원에서 사용되는 "알킬"이란 용어는 탄소 원자수가 15개 이하인 비치환 또는 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬 탄소 사슬을 칭한다. 선형 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, N-프로필, N-부틸, N-펜틸, N-헥실, N-헵틸 및 N-옥틸을 들 수 있다. 분지형 알킬기의 예로는 이소-프로필, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸 및 네오펜틸을 들 수 있다. 시클릭 알킬("시클로알킬")기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 들 수 있다. 알킬기는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 이러한 치환기의 비제한적인 예로는 NO₂, ONO₂, F, Cl, Br, I, OH, OCR₃, CO₂H, CO₂CH₃, CN, 아릴 및 헤테로아릴을 들 수 있다. "알킬"이 "알킬-ONO₂"와 같은 상태로 사용되는 경우 이것은 ONO₂부로 치환된 알킬기를 의미한다. "알킬"이 "C(O)알킬-ONO₂"와 같은 상태로 사용되는 경우 이것은 한 위치에서 카르보닐기에 연결되고 ONO₂부로 치환된 알킬기를 의미한다.

본원에서 사용된 "헤테로알킬"이란 용어는 사슬내에 하나 이상의 헤테로원자(예, 질소, 산소 또는 황)를 포함하며 탄소 원자수가 15개 이하인 비치환 또는 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 사슬을 칭한다. 선형 헤테로알킬기의 예로는 CH₂CH₂OCH₃, CH₂CH₂N(CH₃)₂및 CH₂CH₂SCH₃를 들 수 있다. 분지형 기의 예로는 CH₂CH(OCH₃)CH₃, CH₂CH(N(CH₃)₂)CH₃및 CH₂CH(OCH₃)CH₃를 들 수 있다. 시클릭 헤테로아릴기의 예로는 CH(CH₂CH₂)O, H(CH₂CH₂)₂NCH₃및 CH(CH₂CH₂)₂S를 들 수 있다. 헤테로알킬기는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 이러한 치환기의 비제한적인 예로는 NO₂, ONO₂, F, Cl, Br, I, OH, OCR₃, CO₂H, CO₂CH₃, CN, 아릴 및 헤테로아릴을 들 수 있다. "헤테로알킬"이 "헤테로알킬-ONO₂"와 같은 상태로 사용되는 경우 이것은 ONO₂부로 치환된 헤테로알킬기를 의미한다. "헤테로알킬"이 "C(O)헤테로알킬-NO₂"와 같은 상태로 사용되는 경우 이것은 한 위치에서 카르보닐기에 연결되고 ONO₂부로 치환된 헤테로알킬기를 의미한다.

본원에 사용된 "아릴"이란 용어는, 치환 또는 비치환 방향족 카르보시클릭기를 의미한다. 아릴기는 단일 고리 또는 복수개의 축합 고리 화합물일 수 있다. 예를 들어, 페닐기는 단일 고리의 아릴기이다. 복수개의 축합 고리를 보유하는 아릴기로서는 나프틸기를 예로 들 수 있다. 아릴기는 1 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 이러한 치환기의 비제한적 예들로서는 NO₂, ONO₂, F, Cl, Br, I, OH, OCR₃, CO₂H, CO₂CH₃, CN, 아릴 및 헤테로아릴을 포함한다.

본원에 사용된 "치료 효과"란 용어는, 본원에 기술된 기법에 의하여 측정된, 신경학적 질환, 염증성 질환, 노화 관련 질환 또는 신경정신과적 질환의 임상학적으로 관찰 가능한 증상 및 징후가 기준이 되는 수준에 비하여 상당히 개선된 경우를 의미한다.

본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한"이란 용어는, 화합물 예컨대, 염 또는 부형제중 허용될 수 없는 독성이 존재하지 않는 경우를 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염으로서는 무기 음이온 염 예컨대, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 황산염, 아황산염, 질산염, 아질산염 및 인산염 등과, 유기 음이온 염 예컨대, 아세트산염, 말론산염, 피루브산염, 프로피온산염, 신남산염, 토실레이트, 시트르산염 등을 포함한다. 약학적 허용 부형제에 관하여는 문헌[참조: E.W.Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company (1995), Philadelphia, PA, 제19판]에 상세히 기술되어 있다.

본원에 사용된 "신경정신학적 질환"이란 용어는 신경학적 및 정신과적 특징을 모두 갖는 급성 및 아급성 질환을 의미하는 것이다. 본 발명에 의하여 치료 가능한 일반적인 신경정신과적 질환의 예로서는 주 우울증(MDD), 쌍극성 장해(조울증 또는 BPD), 불안증, 및 의존증, 금단증 및 약물 내성을 비롯한 약물 중독증, 외상으로 인한 질환, 졸중, 저혈당증, 뇌성 국소빈혈증, 심장 정지, 척추 외상, 두부외상, 주산기 저산소증, 심장 정지 및 저혈당으로 인한 신경 손상을 비롯한 국소 빈혈증 또는 저산소증, 간질, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증, 경련, 통증, 정신분열증, 근육 경련, 편두통, 요실금, 구토증, 뇌부종, 지발성 안면 마비, AIDS-유발성 치매, 안구 손상, 망막증, 인지 질환, 및 HIV 감염과 관련된 신경 손상 예컨대, 인지, 이동 및 지각 장애를 포함한다, 신경정신과적 질환은 본원에 참고 문헌으로서 인용되어 있는 문헌[참조: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 제4판, American Psychiatric Press, (1994)]에 기술되어 있다.

임의의 아다만탄 유도체 예컨대, 메만틴은 성공적으로 자유 라디칼을 제거하여 이 자유 라디칼로 인한 산화 스트레스를 감소시키는 것으로 파악되었다. 이하의 구조식을 갖는 메만틴[(Akatinol Memantine(등록상표명), Merz & Co., GmbH) CAS Registry No.41100-52-1]은 현재 치매 증후군, 척추 마비 및 파킨슨병의 치료에 사용되는 비경쟁적 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 길항물질이다.

화학적으로, 메만틴은 아다만탄류에 속하는 1-아미노-3,5-디메틸아다만탄이다. 다른 NMDA 길항물질에 비하여, 메만틴은 인간의 뇌조직중 PCP 및 MK-801 수용체 위치에서의 결합에 가장 효과적인 효능을 갖는 것으로 보고된바 있다[참조: Kornhuber 등, Eur. J. Pharmacol.(Mod Pharmacol Sect) 206:297-300 (1991)]. 메만틴은 사후 인간의 전두 피질중 NMDA 수용체의 PCP 및 MK-801 결합 위치에 치료학적 농도로 결합하여[참조: Kornhuber 등, Eur. J. Pharmacol. 166:589-590 (1989)], 막전위를 감소시킨다[참조: Bormann, Eur. J. Pharmacol. 66:591-592 (1989)]. 메만틴은 내성이 상당 수준 형성되어 있으며, 이것이 독일에서 널리 사용되고 있음에도 불구하고, 정신병 및 인지 결핍증에 이를 사용하는 것에 관하여는 소수의 특정 경우만이 보고된 바 있다. 다른 NMDA 길항물질에 비하여, 메만틴은 더욱 우수한 약리학적 프로필을 보유하며 정신병 및 인지 결핍증을 유발시킬 가능성이 낮은 것으로 추측된다. 어떠한 이론에도 제한되지 않는, 메만틴이 인지 결핍증 및 정신병을 유발시킬 가능성이 낮은 이유에 대한 하나의 가능성은 기타 NMDA 길항물질 예컨대, 케타민에 비하여 시상 하부-뇌하수체 축(HPA)에 대한 효과가 사소하기 때문일 수 있다는 것이다. NMDA 수용체는 HPA 축으로부터 방출되는 호르몬의 생리학적 주기성 조절에 관하여 고코티졸증을 유발시키는 것으로 보고되었다[Bhat외 다수, 1995]. 우울증에 있어서 정신 질환 및 인지 결핍증은 상기 HPA의 과반응성 다음으로 도파민 활성의 증가와 관련되어 있다[참조: Walder 등, Biol. Psychiatry 48:1121-1132 (2000)]. HPA 축에 대한 메만틴 효과의 상실 및 그로 인한 도파민 활성의 증가는 이 약물로 인한 정신병의 발병율이 낮음을 해명해주는 것이다. 기타 NMDA 길항물질에 대한 메만틴의 다른 이점은 예를 들어, 덱스트로메토르판과는 대조적인 것으로서, 메만틴은 NMDA 길항성을 갖는 활성 대사 산물을 보유하지 않는다는 점이다[Ziemann 등 (1996)].

또한, 메만틴 혈청 수치도 측정에 이용 가능하다. 메만틴은 사람의 용도에이용 가능한 몇 가지 NMDA 길항물질 중 한가지이며, 그 자체로서 및 그 전구물질 아만타딘으로서 주요 우울증에 이상적이고, 최소 부작용으로 수십년 동안 임상에 사용되어 왔다[참조: Kornhuber 등,J Neural Transm Suppl43:91-104 (1994)]. 메만틴은 펜시클리딘 및 케타민과 같은 다른 NMDA 길항물질에 의해 나타난 바와 같이 초조, 혼란 및 정신병의 부작용과 유의적으로 관련이 거의 없다[참조: Rabey 등,J Neural Transm4: 277~282 (1992); Reiderer 등,Lancet, 338(8773); 1023~3 1991. 10. 19)]. 메만틴은 유럽에서 전형적으로 처방되고 있는 노인병학 집단에서 내성이 상당히 있다[참조: Gortelmeyer 등,Arzneim-Forsch/Drug Res42:904~913 (1992)].

메만틴은 유의적인 향신경성 및 활성화 특성을 갖고 있고, 글루타메이트 작용성(glutamatergic) 신경전달을 조정하는 데 사용할 수 있으며, 동시에 또한 직접 세포내 기작을 통한 강한(robust) 향신경성 효과도 제공한다. 메만틴은 MK-801에 필적할 만한 효과를 지닌 유효한 비경쟁적 전위-의존성 NMDA 길항물질 특성을 나타낸다[참조: Bormann,Eur J Pharmacol66: 591~592 (1989), 본 명세서에 참고 인용됨]. 또한, 메만틴은 시험관내에서 항경련성 및 신경보호성 특성과 도파민작용성 효과를 나타내는 것으로 입증되고 있다[참조: Maj,Arzneim-Forsch/Drug Res32:1236~1273 (1982), 본 명세서에 참고 인용됨]. 메만틴은 1978년 이후 계속 사용해 왔고, 다음과 같은 주요 징후, 즉 집중 및 기억 장애, 흥미 및 욕구 상실, 조기 피로, 및 치매 증후군에서 뿐만 아니라 주의 및 경계(각성)의 증가가 요구되는 질환에서 온화하고 적당한 대뇌 성능 장애의 치료용으로 독인에서 승인되어 있다. 다른 증상으로는 대뇌 및 척추 경련성, 파킨슨병 및 유사 파킨슨병이 있다. 메만틴은 글루타메이트 작용성 신경전달의 조절제로서 작용을 한다. 감소된 글루타메이트 방출의 상태에서, 뉴런의 변성 후, 메만틴은 뉴런의 신호 전달 및 활성화에서의 개선을 결과로 얻는다. 다량의 글루타메이트 방출의 상태에서, 예를 들면 국소빈혈에서, 메만틴은 뉴런에 대한 글루타메이트의 흥분독성(exictotoxic) 작용을 매개하는 NMDA 수용체를 차단한다. 메만틴의 신경보호성 특성은 증가된 글라타메이트에 의한 병리상태에서의 NMDA 수용체 길항작용에 기인하는 것으로 생각된다. 파킨슨병에서의 메만틴의 효능은 글루타메이트 작용성 피질-선조 경로 및 시상하부담창구(subthalamicopallidal) 경로의 증가된 활성을 중화(또는 조절)하는 그 성능의 결과인 것으로 제시되고 있다[참조: Klockgether 및 Turski,Trends Neurosci12:285~286 (1989);Ann Neurol28:539~546 (1990); 및 Schmidt 등,Trends Neurosci13:46~47 (1990), 이들 문헌은 본 명세서에 참고 인용됨]. 이러한 효과는 도파민 또는 노르에핀프린 방출과는 독립적이다.

메만틴은 파킨슨병 및 치매와 같은 다른 신경정신과 장애에서 통상적으로 발견되는 결함 징후 또는 우울 징후에 양성 효과를 갖는 것으로 수십년 동안 보고되어 왔다. 치매 및 파킨슨병을 지닌 환자의 연구에서, 우울한 기분 상태, 불안, 욕구 결여, 신체 장애(somatic disturbances), 각성에서의 손상, 단기간 기억 및 집중의 징후는 메만틴에 의해 유의적으로 개선되었다. 이들 연구 중 일부는 또한 메만틴에 의한 활동항진, 불안, 및 도취의 유해한 발병이 보고되었는데, 이는 메만틴이 활성화 및 항우울 특성을 가질 수 있다는 것을 제시한 것이다. 이러한 발견 내용들은 하기 표 2에 기재되어 있다.

사람에 있어서의 인플루엔자의 예방 및 치료하기 위한 리만타딘(1-(1-아미노에틸)아다만탄)과 같은 다른 아다만탄 유도체는 다양한 고통(affication)을 치료하는 데 효과적인 것으로 입증되었고, 아만타딘(1-아미노 아다만탄)은 인플루엔자 및 파킨슨병의 모든 치료에 사용되고 있다[참조: Schwab 등,J. Am. Med. Assoc.208: 1168 (1996)].

산화 질소("NO")는 혈압, 혈액 응고 및 신경전달의 지혈성 조절에 중요한 역할을 한다. 또한, NO는 암세포, 기생충 및 미생물에 대하여 호스트 방어 시스템의 부분으로서 작용을 한다. 뇌에서, NO는 글루타메이트 수용체의 NMDA 서브타입의 자극에 대한 반응시 대뇌 과립상 세포 내에서 생성된다[참조: Garthwaite 등,Nature, 336: 385, (1988)]. 뉴런 세포에서, 효소 산화 질소 합성효소(NOS)의 이소형태는 NMDA 수용체-작동된 이온 체널을 통한 Ca²⁺의 유입에 의해 활성화 된다[참조: Bredt 등, Nature, 347:768 (1990)]. NO는 시냅스전 신경 세포를 비롯한 1 이상의 이웃 구조물로 확산하여 거기에 작용함으로써, 시냅스의 양쪽 상에 있는 세포들 간의 접속을 강화시킨다. 따라서, NOS는 피이드백 루우프 또는 역행 메신저의 부분이다. NO는 이러한 기작을 통해 NOS를 하향 조절한다. NMDA 이온 채널을 통한 Ca²⁺의 유입은 또한 이러한 피이드백 기작에 의해 억제된다.

NO는 혈관 내피에서 생성되고, 내피 세포에서 인접한 근육 세포로 확산하여 고리형 구아노신 모노포스페이트(c-GMP)의 합성을 촉매화하는 가용성 구아닐레이트 시클레아제(sGC)를 활성화한다. 전자 c-GMP는 추가로 신호 변환을 매개하고, 혈관긴장저하를 유도한다. 또한, NO는 sGC-cGMP-의존성 경로를 통해 혈소판 응집을 억제시킨다. 프로스타시클린과 함께, NO는 혈소판 응집에 대한 방어 시스템을 제공하고, 내피에 대한 유착성을 제공한다. 따라서, 내피 및 NO의 적당한 기능은 다른 고통(inflication) 중에서도 특히 아테롬성 경화증 및 심장 질환의 방지에 중요하다.

니트론 및 니트로옥사이드는 세포 투과 가능하면서 안정한 유리 라디칼이다. 니트론은 자유 라디칼과 반응하여 니트로옥사이드를 형성하며, 이것은 수퍼옥사이드 디스무타제로서 작용을 하고, 수퍼옥사이드 음이온의 부동변화를 모방 및 촉매하며[참조: Samuni 등,J. Biol. Chem.263:17921 (1988): Krishna 등,J. Biol. Chem.271:26018 (1996); Krishna 등,J. Biol. Chem.271:26026 (1996)], 자유 라디칼 매개된 손상으로부터 세포를 결과적으로 보호하는 헴프로테인(hemeprotein)의 카탈라제 유사 활성을 자극한다[참조: Krishna 등,J. Biol. Chem.271:26026 (1996)]. 다른 항산화제에 비해 니트로옥사이드가 갖는 한가지 추가 이점은, 상기 니트로옥사이드가 촉매로서 작용하기 때문에 그 농도가 반응 전 또는 후에 동일하게 유지된다는 점이다. 예를 들면, 페닐-t-부틸 니트론(PBN)은 자유 라디칼과 반응하여 니트로옥사이드를 형성한다.

니트로옥사이드는 자유 라디칼과 직접 반응시킴으로써 또는 환원된 금속을산화시켜서 펜톤(Fenton) 반응 및 금속-촉매화 하버-위스(Harber-Weiss) 반응을 억제시킴으로써 자유 라디칼을 제거한다[참조: Mohsen 등,Mol. Cellul. Biochem.145:103 (1995)]. 예를 들면, 2,2,6,6-테트라메틸피페라딘-1-옥시(TEMPOL)은 다음과 같은 방식으로 수퍼옥사이드(O₂ ^●-)를 제거한다.

니트론과 니트록사이드는 세포를 통과할 수 있고 안정한 자유 라디칼이다. 니트론은 자유 라디칼과 반응하여 니트록사이드를 형성하며 니트록사이드는 수퍼옥사이드 디스뮤타제(superoxide dismutase)로 작용하고 수퍼옥사이드 음이온의 부동변화 모방하고 촉매하며[참조: Samuni 등,J.Biol.Chem.263:17921 (1988); Krishna 등,J.Biol.Chem.271:26018 (1996); Krishna 등,J.Biol.Chem.271:26026 (1996)], 헴단백질(hemeproteins)의 카탈라제 유사 활성을 자극하여[참조: Krishna 등,J.Biol.Chem.271:26026, 1996) 자유 라디칼 매개 손상으로부터 세포를 보호한다. 다른 항산화제에 대한 니트록사이드의 한가지 또 다른 잇점은 니트록사이드가 촉매로 작용하기 때문에 그 농도가 반응 전후에 동일하게 유지된다는 것이다. 예를 들어, 페닐-tert-부틸 니트론(PBN)은 자유 라디칼과 반응하여 니트록사이드를 형성한다.

니트록사이드는 직접 자유 라디칼과 반응하거나 또는 환원된 금속을 산화시켜 펜톤(Fenton)과 금속-촉매된 하버-바이스 반응(Haber-Weiss reactions)을 억제하여 자유 라디칼을 제거한다[참조: Mohsen 등,Mol.Cellul.Biochem.145:103 (1995)]. 예를 들어, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실(TEMPOL)은 하기와 같은 방식으로 수퍼옥사이드(O₂ ^●-)를 제거한다.

니트론과 자유 라디칼의 반응의 최종 생성물은 히드록실아민 유도체, 알데히드 및 아민을 포함한다. 이들 생성물은 자유 라디칼보다 세포에 훨씬 덜 손상을 준다[참조: Chamulitrat 등,J.Biol.Chem.268:11520 (1993); Janzen 등,Free Rad.Biol.Med.12:169 (1992); Kotake and Janzen,J.Am.Chem.Soc.113:948 (1991)]. 감각 증강된 마우스에 PBN을 매일 복강내 주사한 결과 수명이 33% 증가하였다[참조: Edamatsu 등,Biochem.Biophys.Res.Commun.211:847(1995)]. 24개월된 래트에 32 mg/kg의 투여량으로 9.5개월동안 매일 PBN을 복강내 주사한 결과, 인지 기능에 있어 중요한 두개의 뇌 영역내, 신피질 및 담창구에서 지질 과산화가 감소되었으며 노화 래트의 인지 능력이 개선되었다. 더욱 인상적인 것은, 연구에 들어간지 32개월째에 11마리의 PBN-처리된 래트 중 7마리가 여전히 살아 있었다[참조: Sack 등,Neurosci.Lett.205:181 (1996)].

다른 실험에서, 니트록사이드, 4-히드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실이 실험적인 고통스러운 말초 신경병증을 가진 래트에서 열 통각과민을 경감시켰다[참조: Tal,Neuroreport7:13183 (1996)]. 분리된 래트 심장에서, 니트록사이드는 히드록실 라디칼의 형성을 방지하여 재관류 손상에 대해 강하게 보호하였으며 심장 박동을 감소시키거나 또는 부정맥을 직접 억제함에 의한 것은 아니었다[참조: Gelvan 등,Proc.Natl.Acad.Sci.88:4680 (1991)]. 니트록사이드는 밀리몰 농도에서 독성 부작용없이 과산화 수소의 독성으로부터 배양중인 래트의 카디오마이사이트(cardiomycytes)를 완전히 보호하였다[참조: Mohsen 등,Mol. Cellul. Biochem.145:103 (1995)]. 이 자료는 자유 라디칼을 포획하는 니트론과 니트록사이드가 인간 질병의 치료제 또는 노화 예방제로서 유용함을 입증하였다.

N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 유형의 글루타메이트 수용체의 아고니스트는 다양한 신경학적 질병의 치료에서 광범위한 용도를 갖는다. 메만틴은 NMDA 수용체의 마이크로몰랄 안타고니스트인 것으로 밝혀졌다[참조: Borman,Eur. J. Pharmacol.166:591 (1989)]. 메만틴은 글루타메이트, NMDA 및 HIV-1 피복 단백질gp120의 독성으로부터 피질 및 망막 뉴런 배양물을 보호한다[참조: Deyer 등,Science248:364 (1990)]. 메만틴은 생체외 및 생체내에서 항저산소증 특성을 갖는다. 최근의 연구는 메만틴이 또한 래트에서 퀴놀산 유도된 해마 손상을 방지함을 입증하였다[참조: Keilhoff 등,Eur. J. Pharmacol.219:451 (1992)]. 다른 NMDA 채널 블로커와 구조적으로 상당히 다름에도 불구하고, 메만틴은 [³H]디조실핀[참조: Chen 등,J. Neurosci.12:4427 (1992)]이 뇌 막에 결합하는 것을 저해한다. 메만틴은 또한 니코틴 아세틸콜린 수용체[참조: Masou 등,Eur. J. Pharmacol. 130:187 (1986)]와 5-히드록시트립타민 5-HT₃수용체[참조: Reiser 등,Brain Res.443:338 (1988)]을 포함한 다른 신경전달자-게이트된(neurotransmitter-gated) 이오노트로픽 수용체를 차단한다.

메만틴과 유사하게, MK-801과 케타민 역시 NMDA 수용체에 결합하며 신경 보호를 하는 것으로 밝혀졌다. MK-801과 PBN의 조합 치료는 두 제제 중 하나만을 이용한 치료보다 훨씬 더 잘 해마 슬라이스의 허혈 신경 손상을 보호하였다[참조: Barth 등,Exp.Neurol.141:330 (1996)]. 따라서, 하나의 제제에서 NMDA 안타고니스트 기능과 자유 라디칼 스캐빈저 활성의 조합은 어느 한 제제만에 의해 제공될 수 없는 상승적 보호를 제공한다.

본 발명의 신규 화합물은 니트론 아다만틴 유도체(화학식 I)와 니트록사이드 아다만틴 유도체(화학식 (II)와 (III))을 포함한다.

화학식 (I), (II) 및 (III)의 아다만탄 유도체는 NMDA 수용체에 결합하고Ca²⁺의 NMDA 수용체-작용성 이온 채널 한정 유입을 규제하여 NO 및 다른 자유 라디칼의 과생산을 억제하는, 항산화성을 가지는 NMDA 수용체 길항 물질이다. 더욱이, 이들은 수퍼옥사이드 (O₂ ^●-), 퍼옥시니트릴(ONOO^-) 및 히드록시 라디칼(^●OH)을 비롯한 신경세포내의 자유 라디칼을 스카벤징한다. 결과적으로, 이들은 염증성 장 질병과 같은 기타 염증성 질병, 류마티스관절염, 천식, 죽상동맥경화, 관상동맥질환, 심장 마비 또는 뇌졸중에 의한 재관류 장해 및 기타 나이 관련 질병들 뿐 아니라 저산소-허혈 뇌손상, 외상, 간질, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증 및 AIDS 치매를 비롯한 신경계 질환의 예방 및 치료에 유용할 수 있다. 이들은 또한 노화의 예방에 유용할 수 있다.

본 발명의 니트론 및 니트록사이드 아다만탄 화합물 및 이들의 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학 조성물의 형태로 환자에게 투여될 수 있다. 약학 조성물 중의 투여되는 화합물은 적절한 담체 또는 부형제와 혼합되어 치료학적 유효량이 존재하게 된다. "치료학적 유효량"이란 소정의 종말점을 얻기 위하여(예컨대, 산화 질소 및 기타 자유 라디칼의 과잉 생성 억제, 뇌졸으로 인한 뇌 손상의 감소 등), 필요한 니트록사이드 또는 니트론 아다만탄 유도체의 화합물 양을 의미한다.

고체, 반고체, 액체 및 기체 형태를 비롯한 니트록사이드 또는 니트론 아다만탄 유도체를 함유하는 약학 조성물을 제제화하기 위하여 다양한 제제화 방법이 사용될 수 있다. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company(1995), Philadelphia, PA, 19판. 정제, 환약, 과립, 당의정, 겔, 슬러리, 연고, 용액, 좌약, 주사, 흡입제 및 에어로졸은 이러한 제제의 예이다. 상기 제제는 국소적으로 또는 전신적인 방식으로 투여되거나 저장 또는 서방형태로 투여될 수 있다. 상기 조성물의 투여는 다양한 방법으로 수행될 수 있다. 그중에서도 특히 경구, 구강, 직장, 비경구, 복막내, 피내, 경피 및 기관내 수단이 사용될 수 있다.

니트록사이드 또는 니트론 아다만탄 유도체가 주사에 의해 투여되는 경우, 수용성 또는 불용성 용매내에서 이를 용해시키고, 현탁하고, 에멀젼화함으로써 제제화한다. 식물, 또는 유사 오일, 합성 지방산 글리세라이드, 고급 지방산의 에스테르 및 프로필렌 글리콜은 불용성 용매의 예이다. 상기 화합물은 바람직하게는 Hank's 용액, Ringer's 용액 또는 생리 식염 완충액과 같은 수용액내에서 제제화된다.

니트록사이드 또는 니트론 아다만탄 유도체가 경구로 투여되는 경우, 당업계에 공지된 약학적으로 허용 가능한 염과의 배합을 통해 제제화될 수 있다. 담체는 환자의 경구 소화를 위해 화합물을 예컨대, 정제, 환약, 현탁액, 액체 또는 겔로 제제화하도록 한다. 경구 용도 제제는 고형 부형제와 화합물을 배합, 선택적으로 생성된 혼합물을 분쇄, 적절한 보조제의 첨가, 및 과립 혼합물의 가공을 비롯한 다양한 방법으로 얻어질 수 있다. 다음의 리스트는 경구 제제에 사용될 수 있는 부형제의 예를 포함한다: 락토즈, 수크로즈, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당, 옥수수 전분, 밀전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라카간스 고무, 메틸 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸-셀룰로즈, 나트륨카르복시메틸셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은셀룰로스 제제.

본 발명의 니트록사이드 또는 니트론 아다만탄 유도체는 압축팩, 분무기 또는 건조분말 흡입기로부터 에어로졸 분무 제제로 전달될 수도 있다. 분무기에 사용될 수 있는 적절한 압축 불활성 가스는, 예컨대 디클로로디플루오로-메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄 및 이산화탄소를 포함한다. 투여량은 압축 에어로졸의 경우에 화합물의 규제된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 니트록사이드 또는 니트론 아다만탄 유도체의 치료학적 유효량을 함유한다. 본 화합물의 양은 치료되는 환자에 따라 달라진다. 환자의 체중, 질병의 정도, 투여 방식 및 처방 내과의사의 결정이 적당한 양을 결정하는 데에 고려되어야 한다. 아미노아다만탄 유도체의 치료학적 유효량은 당업자의 능력내에서 잘 결정될 수 있다.

니트록사이드 또는 니트론 아다만탄 유도체의 치료학적 유효량이 치료되는 환자에 따라 달라지긴 하지만, 적절한 투여량은 통상 화합물의 약 0.1 mg 내지 1 g의 범위내일 것이다.

일부 경우에는, 환자를 치료하기 위한 전술된 범위 밖의 투여량을 이용할 필요가 있을 것이다. 이러한 경우는 처방 내과 의사에게 명백할 것이다. 필요한 경우, 내과의사는 특정 환자의 반응과 함께 치료를 중단, 조절 또는 종결하는 방법 및 시기를 또한 알 것이다.

본 발명의 화합물은 다음의 분석 방법을 이용하여 신경세포 손상을 감소시키는 효율성에 대해 시험할 수 있을 것이다: 효과적인 화합물은 신경세포 사멸 감소를 유발시킬 것이다. 본 발명에서 가장 바람직한 화합물은 NMDA 수용체-매개된 손상, 예컨대, 글루타메이트(하기 도시) 또는 기타 흥분성의 아미노산 또는 구조적으로 유사한 화합물에 의해 NMDA 수용체의 자극으로부터 발생된 손상 또는 N-아세틸 아스파르틸 글루타메이트와 같은 흥분성의 펩티드에 의한 자극으로부터 발생된 손상으로부터 신경 세포를 가장 잘 보호하는 것이다.

신경 세포 기능 및 사멸에 대한 분석

신경독성을 방지하는 그들의 능력에 대하여 니트록사이드 및 니트론 아다만탄 유도체를 시험하기 위하여, 신경 세포 사멸 분석을 다음과 같이 수행할 수 있다. 전신 마취 하에, 염수내 약 2%(w/v) 현탁액으로 형광성 그래뉼라 블루 염료(Mackromolecular Chemin, Umstadt, FRG)를 생후 4 내지 6일된 롱 에반스 래트(Charles River Laboratory, Wilmington, Mass.)의 상부 둔덕에 주사한다. 2 내지 6일 후, 상기 동물의 두부를 절단하여 사망시키고, 안구를 적출한 후, 신속히 망막을 절제한다. 효소 파파인으로 온화하게 처리하여 망막을 분리하고, Lipton 등의 문헌(J. Physiol., 385:361, 1987)에 기술되어 있는 바와 같이, 0.7%(w/v) 메틸셀룰로스, 0.3%(w/v) 글루코스, 2 mM 글루타민, 1 μg/ml 젠타마이신 및 5%(v/v) 래트 혈청으로 보강된 이글의 최소 기본 배지(MEM, 카탈로그 #1090, Gibco, Grand Island, N.Y.)에서 배양한다. 상기 세포들을 35 mm 조직 배양 접시에서 폴리 L-라이신으로 코팅한 75 mm²의 유리 커버슬립 상에 도말한다. NMDA 수용체-작용 채널복합체를 활성화시키는 화합물의 존재 또는 부재 하에, 후보 니트록사이드 또는 니트론 아다만탄 유도체를 (예를 들어, 1 nM - 1 mM 범위의 일련의 농도로) 고칼슘 저마그네슘 배지(10 mM CaCl₂, 50 μM MgCl₂)에 첨가하여 상기 제제 중의 NMDA-수용체 신경독성을 증가시킨다[참조: Hahn 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:6556, (1988); Levy 등, Neurology 40:852 (1990); Levy 등, Neurosci. Lett. 110:291, (1990)]. (상기 이온성 조건 하에서 또는 첨가된 외인성 NMDA (200.mu.M)가 있는 경우의) 생존 정도를, 상기 제제 중의 NMDA 수용체-매개 손상을 최소화하는 통상의 배지(1.8 mM CaCl₂, 0.8 mM MgCl₂) 중의 생존 정도와 비교한다(Hahn 등의 상기 문헌). 5% CO₂/95% 공기의 대기 하, 37 ℃에서, 16 내지 24 시간 동안 항온 처리를 계속한다. 망막 신경절 세포가 플루오레세인 디아세테이트를 흡수하고 플루오레세인으로 분해하는 능력을 Hahn 등의 문헌[참조: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:6556 (1988)]에 상세히 기술된 바와 같이 그 생존능의 지표로서 사용한다. 염료 흡수와 분해는 일반적으로 패치 전극으로 분석된 정상의 전기생리적 성질과 상관 관계가 크다.

생존능 시험을 수행하기 위해, 세포-배양 배지로는 15 내지 45 초 동안 0.0005% 플루오레세인 디아세테이트를 함유하는 생리 염수를 교환한 다음, 염수로 세포들을 세척한다. 플루오레세인 염료를 함유하지 않는 (따라서 생존하지 않는) 망막 신경절 세포 뉴런은 위상차(phase-contrast) 분석 및 UV 형광 분석에서 자주 육안 관찰되며, UV 형광 분석의 경우는 마커 염료인 그래뉼라 청색 염료의 계속적인 존재로 인해 육안 관찰이 가능한 것이다. 다른 사멸한 망막 신경절 세포는 분해되고, 파편만 남는다. 반면에, 생존한 망막 신경절 세포는 UV 광에서 청색을 나타낼 뿐 아니라, 플루오레세인에 적당한 필터를 사용하면 황녹색 형광을 나타낸다. 따라서, 두 개의 호환성 형광 필터 세트를 사용하여 배양물 중에 생존하는 신경절 세포의 수를 신속히 측정할 수 있다. 상기 신경절 세포는 종종 단독의 뉴런으로서 뿐만 아니라 소형 클러스터에서 다른 세포들 사이에 존재하는 뉴런으로서 관찰된다.

당해 세포를 종래의 기술로 손상되지 않게 분리할 수 있는 한, 중추 신경계로부터의 임의 유형의 신경 세포를 사용하여, 본 발명 방법의 유용성에 대하여 니트록사이드 또는 니트론 아다만탄 유도체를 시험할 수 있다. 전술한 바와 같은 망막 배양에 더하여, 우리는 또한 해마 및 피질 뉴런을 사용하였으나, NMDA 수용체를 보유하는 어떠한 뉴런(예, 뇌의 다른 영역으로부터의 뉴런)도 사용할 수 있다. 그러한 뉴런은 출생전 또는 출생후의 것일 수 있고, 그들은 인간, 설치류 또는 기타 포유류에서 유래한 것일 수 있다. 한 예에서, 망막 배양물을 출생후 포유동물에서 제조할 수 있다; 그들은 잘 특성화되며, 중추 뉴런, 망막 신경절 세포를 포함하는데, 이는 형광 표지로 명확하게 동정할 수 있다. 배양물 중의 망막 신경절 세포의 상당 부분은 본래 그대로의 중추 신경계에서 발견되는 신경전달물질 수용체의 전부는 아니더라도 많은 수를 포함하고 작용성 시냅스 활성을 나타낸다.

세포내 Ca ²⁺ 의 측정

세포내 유리 Ca²⁺([Ca²⁺]i)의 농도는, 다음과 같이, Ca²⁺민감성 형광성 퓨라 2 염료를 사용하는 디지털 영상 현미경에 의하여 신생아 피질 뉴런에서 측정한다. 전술한 바와 동일한 피질 뉴런 배양물을 사용한다. Ca²⁺측정 중에, 달리 언급하지 않는 한, 뉴런을 담그는 유체는 Hanks의 균형 염류로 구성된다: 137.6 mM NaCl, 1 mM NaHCO₃, 0.34 mM Na₂HP₄, 0.44 mM KH₂PO₄, 5.36 mM KCl, 1.25 mM CaCl₂, 0.5 mM MgSO₄, 0.5 mM MgCl₂, 5 mM Hepes NaOH, 22.2 mM 글루코스 및 때때로 페놀 레드 지시약(0.001% v/v); pH 7.2. (Mg⁺⁺부재 하의) NMDA, 글루타메이트 및 기타 물질은 통상 상기 배쓰 용액 중의 희석 후 압력 분출에 의하여 뉴런에 적용된다. 신경세포 [Ca²⁺]i는 문헌[참조: Grynkiewicz, 등, J. Biol. Chem. 260:3440 (1985); Williams 등, Nature 318:558 (1985); Connor 등, J. Neurosci. 7:1384 (1987); Connor 등, Science 240:649 (1988); Cohan 등, J. Neurosci. 7:3588 (1987); Mattson, 등, ibid, 9:3728 (1989)]에 기술되어 있는 바와 같이 퓨라 2-아세톡시-메틸 에스테르(AM)로 분석한다. 뉴런들에 10 μM 퓨라 2-AM을 함유하는 이글 최소 기본 배지를 첨가한 후, 5% CO₂/95% 공기 습윤 챔버 중의 37 ℃에서 상기 배양물을 항온 처리한 후, 세척한다. 상기 염료를 적하하고, 포집하고, 1 시간 내에 탈에스테르화한다. 안정한 형광 비를 측정함으로써 [Ca²⁺]i에 대한 Ca²⁺이오노포어 이오노마이신의 효과를 측정한다. Ca²⁺영상화 중에, 세포들은 Hanks의 균형 염류를 포함하는 Hepes-완충 염수의 용액에서 항온 처리한다. 상기 [Ca²⁺]i는 Zeiss Axiovert 35 현미경 상에 장착된 DAGE MTI 66 SIT 또는 QUANTEX QX-100 강화 CCD 카메라를 이용하여 350 및 380 nm 광에 의하여 여기되며 500 nm에서 형광을 측정함에 의하여 얻어지는 영상 비로부터 계산한다. 각 영상에 대한 노출 시간은 500 ms이다. 분석은 Quantex (Sunnyvale, Calif.) QX7-210 영상-프로세싱 시스템을 사용하여 수행한다. 데이터 수집 중에만 세포들을 자외광에 노출(일반적으로 세포 당 총 20 s 미만)시키기 때문에, 퓨라 2의 표백은 극미한 것이다. NMDA-수용체 매개 세포독성의 지연은 세포내 Ca²⁺농도의 초기 증가와 관련되는 것으로 나타났다.

채널-차단 및 항경련 작용 간의 상관 관계

NMDA 수용체 채널에서의 시험 니트록사이드 또는 니트론 아다만탄 유도체의 작용(시험관내) 및 항경련 효과(생체내) 간의 상관 관계를 시험하였다. 이를 위해, 양 시험 파라미터의 xy 다이아그램을 플로팅한다. 그것은 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 니트록사이드 또는 니트론 아다만탄의 항경련 작용 및 NMDA 수용체 채널의 차단 간에 상관 관계가 있다는 것을 나타낸다.

대뇌 허혈에 대한 보호

래트의 양쪽 목동맥을 10 분 동안 폐색시킨다. 동시에, 혈액을 채취함으로써 혈압을 60-80 mg Hg로 감소시킨다(Smith 등, 1984, Acta Neurol. Scand. 69:385, 401). 목동맥을 개방하고 채취한 혈액의 재주입을 통하여 허혈을 종결시킨다. 7 일 후, 해마의 CA1-CA4 영역의 세포 변화에 대하여 시험 동물의 뇌를 조직학적으로 조사하고, 파괴된 뉴런의 퍼센트를 측정한다. 후보 니트록사이드 또는 니트론 아다만탄 유도체의 작용은 허혈 1 시간 전에 5 mg/kg 및 20 mg/kg의 단일 투여 후에 측정한다.

하기 실시예는 도 3에 도시한 바와 같은 본 발명에 다른 니트론 아다만탄 유도체의 한 실시 태양의 예시적 합성에 관한 것이다.

실시예 1

1,7-디아세트아미도-3,5-디메틸애더맨틴(3)의 합성

1-아세트아미도-3,5-디메틸애더맨틴(2)(10 g)을 염-얼음 배스내에서 0℃로 냉각된 진한 황산(120 mL)에 천천히 가하였다. 다음 아세토니트릴(23 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안, 다음 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 부었다. 냉각시키면서 포화 수산화나트륨 용액을 가하였다. 침전물(암색의 고형물)을 여과 하여 폐기시켰다. 여과에 의해 미백색의 고형물을 수득하였다. 재결정하여 3을 흰색 고형물(6.3g)로서 얻을수 있었다.

실시예 2

1,7-디아미노-3,5-디메틸애더맨틴(4)의 합성

디아미드(1.56 g)를 디에틸렌 글리콜(25 mL)에 부가하였다. 반응 혼합물을 175-180℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 갈색 용액을 실온으로 냉각시키고 물(100mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(80%) 및 t-부틸메틸 에테르(20%)(70 mL X 7)으로 이루어진 용매로 추출하였다. 결합된 유기 용매를 물 및 염수로 씻고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용액을 거의 20 mL로 농축시켰다. 에틸아세테이트 내의 무수 염화수소를 가하였다. 침전물을 여과시켰다. 다음 생성물을 물에 용해시켰다 (10 mL). 생성물을 에틸아세테이트(10 mL X 6)로 추출하였다. 용매를 제거하여 미백색 고형물로서 디아민(4)를 얻을수 있엇다(767 mg).

실시예 3

1-tert-부톡시카보닐아미노-7-벤질옥시카보닐아미노-3,5-디메틸애더맨틴(6)의 합성

디-tert-디카보네이트(23 ㎎)을 0℃로 냉각된 테트라히드로푸란(THF)에 용해된 디아민 4(23 mg)에 가하엿다. 반응혼합물을 실온에서 밤새교반하였다. 벤질 클로로포메이트(25 ㎎)을 추가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. THF를 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다. 용약을 황산 나트륨상에 건조시키고 용매를 제거시켰다. 생성물은 에틸아세티이트와 헥산(1/3, v/v)의 혼합물로 용출시키면서 박층 크로마토그래피로 정제시켜, 흰색고형물(20 ㎎)로서 6을 얻을수 있었다.

실시예 4

1-tert-부톡시카보닐아미노-7-벤질아미노-3,5-디메틸애더맨틴(7)의 합성

디아미드 6(43 ㎎)을 THF(2 ㎖)및 MeOH(2 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 Pd/C(10 ㎎)을 가하였다. 1 시간 동안 수소로 수소화시켜 보호기를 제거하였다. 반응 혼합물을 여과시켰다. 용매를 제거하여 흰색 고형물(모노아민)을 얻었다. 더 이상의 정제 없이 디메틸포름아미드(1mL)를 가하고 이어 벤질 브로마이드와 탄산수소나트륨을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출하고, 에틸아세테이트와 헥산(1/1,v/v)의 혼합물로 용출시키면서 박층 크로마토그래피로 정제시켜, 밝은 황색오일(18 ㎎)로서 7을 얻을 수 있었다.

실시예 5

α-페닐-N-(7-tert-부톡시카보닐아미노-3,5-디메틸애더맨틴)니트론(8)의 합성

메탄올내의 7(54 ㎎)에 Na₂WO₄(18 ㎎) 및 30% H₂O₂(80 ㎎)을 실온에서 각각 가하였다. 이 용액을 2시간동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하여 잔류물을 얻었다. 후자를 포화 Na₂S₂O₄(4 mL)로 처리하였다. 생성물을 tert-부틸메틸에테르로 추출하고 헥산내의 30% 에틸아세테이트 용액으로 용출시키면서켜 박층크로마토그래피로 정화시켜 황색오일, 22 ㎎(수율 39%), 로서 8을 얻을수 있었다.¹H NMR(DMSO-d6,ppm):8.36-8.33(m,2H),7.77(s,1H),7.41-7.38(m,3H),7.35-7.31(d,1H),1.85-1.81(d,2H),1.65-1.55(m.4H),1.48-1.44(d,4H),1.36(s,9H),1.22(s,2H),0.83(s,6H).

실시예 6

α-페닐-N-(7-아미노-3,5-디메틸애더맨틴)니트론(a)의 합성

화합물 8(44 ㎎)을 디클로로메탄내의 50% 트리플루오로아세트산 용액으로 처리하였다. 반응환합물은 실온에서 45분간 교반하였다. 용매는 진공하에 제거되고, 생성물은 메틸아세이트 내의 메탄올로 용출시키면서 박층크로마토그래피로 정제시켜 흰색고형물,32 ㎎(수율 97%),로서 9를 얻을 수 있었다.¹H NMR (DMSO-d6,ppm):8.34-8.31(m,2H),7.84(s,1H),7.49-7.44(m,3H),7.40-7.38(dd,1H),1.84-1.80(d,2H),1.66-1.56(m,4H),1.49-1.45(d,4H),1.22(s,2H),0.83(s,6H).MS 298.

본 명세서의 여러부분에 인용된 과학 출판물, 특허 또는 특허출원은 모든 경우에 본원에 참고 자료로 결합된다.

균등물

본 발명의 구체적 실시양태에 대한 상기 상세한 설명으로부터 신경성 질환, 염증성 질환, 및/또는 신경정신 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될수 있는 신규 화합물과 산화 질소 및 다른 자유 라디칼의 과잉생성으로인한 상기 질환의 유일한 치료방법이 기재되었음은 명백하다. 특정 실시양태가 본원에 상세히 기재되었으나 단지 설명을위한 실시예로 기재된 것이고, 후술하는 특허청구의 범위를 제한하는 것은 아니다. 특히, 특허청구범위에 정의돤 본 발명의 정신이나 범위를 이탈함이 없이 본발명에 대해 다양한 치환, 변경 및 수정이 되어 질수 있음은 발명자에 의해 예기된 바이다. 예를들면, 특정 NMDA수용체 길항물질, 또는 신경성, 염증성 또는 신경정신 질환의 심각도 및 지속도를 평가하기 위한 분석시험 또는 측정법의 선택은 본원의 실시양태의 지식을 가진 당업자에게 관례적인 문제인 것으로 사료된다.

발명의 개요

본 발명은 산화 질소 및 다른 자유 라디칼의 과잉 생성으로부터 유래하는 신경학적 질환의 치료에 사용될 수 있는 화합물을 제공한다. 상기 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식을 가진다:

상기 식에서,

R₉내지 R₁₄는 H, 알킬 또는 페닐이며, 동일하거나 상이할 수 있다.

R₁내지 R₈중 임의의 것이 아미노인 경우, 상기 화합물은 유리 염기 및 그 산(예, HCl 및 H₂SO₄) 부가염이다.

화학식 (I) 및 (II)의 화합물의 바람직한 구체예에서, R₁, R₃-R₁₄는 독립적으로 H, 메틸, 에틸 또는 프로필이고, R₂는 NH₂이다. 화학식 (III)의 바람직한 화합물에서, R₁, R₃-R₁₄는 독립적으로 H, 메틸, 에틸 또는 프로필이다.

또한, 본 발명은 산화 질소 및 다른 자유 라디칼의 과잉 생성으로부터 유래하는 신경학적 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 상기 방법은 환자에게 유효량의 약학적으로 허용 가능한 담체 및 1 종 이상의 하기 화학식의 화합물 또는그것의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다:

상기 식에서,

화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물은 아다만탄 유도체이다. 화학식 (I)의 화합물은 니트론 아다만탄 유도체이고, 화학식 (II) 및 (III)의 화합물은 니트록사이드 아다만탄 유도체이다. 다른 아다만탄 유도체와 마찬가지로, 이들 화합물은NMDA-수용체 길항물질인 것으로 나타났다.

또한, 본 발명은 산화 질소 및 다른 자유 라디칼의 과잉 생성으로부터 유래하는 염증성 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 상기 방법은 환자에게 유효량의 약학적으로 허용 가능한 담체 및 1 종 이상의 하기 화학식의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다:

상기 식에서,

R₁내지 R₈중 임의의 것이 아미노인 경우, 상기 화합물은 유리 염기 및 그산(예, HCl 및 H₂SO₄) 부가염이다.

또한, 본 발명은 산화 질소 및 다른 자유 라디칼의 과잉 생성으로부터 유래하는 노화 관련 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 상기 방법은 환자에게 유효량의 약학적으로 허용 가능한 담체 및 1 종 이상의 하기 화학식의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다:

상기 식에서,

R₁및 R₃은 H, OH, 알킬, 시클로알킬, 아미노 또는 아릴이고, 동일하거나 상이할 수 있으며,

R₂는 N, NH₂, 알킬, OH, COOH, 아미노, 아미드 또는 카르바메이트이며;

R₄내지 R₈은 H, OH, NH₂, 알킬, OH, COOH, 에스테르, 아미노, 아미드 또는 알킬옥시이고, 동일하거나 상이할 수 있으며,

R₉내지 R₁₄는 H, 알킬 또는 페닐이고, 동일하거나 상이할 수 있다.

R₁내지 R₈중 임의의 것이 아미노인 경우, 화합물은 유리 염기와 이의 산(예, HCl 및 H₂SO₄) 부가염이다.

본 발명은 또한 산화 질소와 기타 유리 라디칼이 과다생성되어 생기는 질병을 앓고 있는 환자를 치료하는 데 사용되는 약제로 제형화되는 NMDA 수용체 길항물질 화합물의 용도를 제공한다. NMDA 수용체 길항물질 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용염이다.

상기 식에서,

또한, 본 발명은 산화 질소 및 기타 유리 라디칼의 과다생성으로 생긴 질병을 앓고 있는 환자를 치료하는 데 사용될 수 있는 약학 조성물을 제공한다. NMDA 수용체 길항물질 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용염이다.

상기 식에서,

상기 설명은, 하기 상세한 설명에 개시된 내용을 이해할 수 있고, 본 발명이 당해 기술 분야에 공헌하는 바가 더욱 잘 이해되도록 본 발명의 더욱 중요한 특징을 다소 광범위하게 개시하고 있다. 본 발명의 다른 목적 및 특징은 첨부되는 도면을 참조하여 개시된 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 도면은 단지 예시의 목적으로 제시된 것일 뿐 본 발명을 제한하는 것은 아님을 이해해야 하며, 하기 청구 범위를 참조해야 한다.

Claims

하기 화학식중 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:

상기 식에서,

R₁및 R₃은 H, OH, 알킬, 시클로알킬, 아미노 또는 아릴이고, 동일하거나 상이할 수 있으며;

R₂는 H, NH₂, 알킬, OH, COOH, 아미노, 아미드 또는 카르바메이트이고;

R₄내지 R₈은 H, OH, NH₂, 알킬, OH, COOH, 에스테르, 아미노, 아미드 또는 알킬옥시이며, 동일하거나 상이할 수 있고;

R₉내지 R₁₄는 H, 알킬 또는 페닐이며, 동일하거나 상이할 수 있으며,

R₁내지 R₈중 임의의 것이 아미노인 경우, 상기 화합물은 유리 염기 및 그 산 부가 염이다.
제1항에 있어서, 상기 R₁및 R₃내지 R₁₄는 개별적으로 H 또는 알킬이고, R₂는 아미노인 화합물.
제2항에 있어서, 상기 알킬은 메틸, 에틸 또는 프로필인 화합물.
치료학적 유효량의 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 신경학적 질환의 예방 및/또는 치료용 약학 조성물.
제4항에 있어서, 상기 신경학적 질환이 산화 질소 및 다른 유리 라디칼의 과생산에서 기인하는 것인 약학 조성물.
치료학적 유효량의 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 염증성 질환의 예방 및/또는 치료용 약학 조성물.
제6항에 있어서, 상기 염증성 질환이 산화 질소 및 다른 유리 라디칼의 과생산에서 기인하는 것인 약학 조성물.
치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 투여하는 단계를 포함하는, 신경학적 질환의 치료 방법.
제8항에 있어서, 상기 신경학적 질환이 산화 질소 및 다른 유리 라디칼의 과생산에서 기인하는 것인 약학 조성물.
제8항에 있어서, 상기 신경학적 질환이 저산소증성-빈혈성 뇌 장애, 외상, 간질, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증 및 AIDS 치매로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환의 치료 방법.
제11항에 있어서, 상기 염증성 질환이 산화 질소 및 다른 유리 라디칼의 과생산에서 기인하는 것인 방법.
제11항에 있어서, 상기 염증성 질환이 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, 천식, 아테롬성경화증, 관상 심장 질환 및 심장 발작으로 인한 재관류 장애로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 투여하는 단계를 포함하는, 신경정신학적 질환의 치료 방법.
제14항에 있어서, 상기 신경정신학적 질환이 주 우울증, 이극 장애, 불안, 약물 중독증, 약물 의존증, 약물 금단 증상 및 약물 내성으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 산화 질소 및 다른 유리 라디칼 과생산의 예방 방법.
환자의 신경학적 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 하기 화학식의 화합물중 한 화합물의 용도:

상기 식에서,

R₁및 R₃은 H, OH, 알킬, 시클로알킬, 아미노 또는 아릴이고, 동일하거나 상이할 수 있으며;

R₂는 H, NH₂, 알킬, OH, COOH, 아미노, 아미드 또는 카르바메이트이고;

R₄내지 R₈은 H, OH, NH₂, 알킬, OH, COOH, 에스테르, 아미노, 아미드 또는 알킬옥시이며, 동일하거나 상이할 수 있고;

R₉내지 R₁₄는 H, 알킬 또는 페닐이며, 동일하거나 상이할 수 있으며,

R₁내지 R₈중 임의의 것이 아미노인 경우, 상기 화합물은 유리 염기 및 그 산 부가 염이다.
제17항에 있어서, 상기 R₁및 R₃내지 R₁₄는 개별적으로 H 또는 알킬이고, R₂는 아미노인 화합물의 용도.
제18항에 있어서, 상기 알킬이 메틸, 에틸 또는 프로필인 화합물의 용도.
제17항에 있어서, 상기 신경학적 질환이 산화 질소 및 다른 유리 라디칼의 과생산에서 기인하는 것인 용도.
제17항에 있어서, 상기 신경학적 질환이 저산소증성-빈혈성 뇌 장애, 외상, 간질, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증 및 AIDS 치매로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 용도.
환자의 염증성 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 하기 화학식의 화합물중 한 화합물의 용도:

상기 식에서,

R₁및 R₃은 H, OH, 알킬, 시클로알킬, 아미노 또는 아릴이고, 동일하거나 상이할 수 있으며;

R₂는 H, NH₂, 알킬, OH, COOH, 아미노, 아미드 또는 카르바메이트이고;

R₄내지 R₈은 H, OH, NH₂, 알킬, OH, COOH, 에스테르, 아미노, 아미드 또는 알킬옥시이며, 동일하거나 상이할 수 있고;

R₉내지 R₁₄는 H, 알킬 또는 페닐이며, 동일하거나 상이할 수 있으며,

R₁내지 R₈중 임의의 것이 아미노인 경우, 상기 화합물은 유리 염기 및 그 산 부가 염이다.
제22항에 있어서, 상기 R₁및 R₃내지 R₁₄는 개별적으로 H 또는 알킬이고, R₂는 아미노인 화합물의 용도.
제23항에 있어서, 상기 알킬이 메틸, 에틸 또는 프로필인 화합물의 용도.
제21항에 있어서, 상기 신경학적 질환이 산화 질소 및 다른 유리 라디칼의 과생산에서 기인하는 것인 용도.
제21항에 있어서, 상기 염증성 질환이 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, 천식, 아테롬성경화증, 관상 심장 질환 및 심장 발작으로 인한 재관류 장애로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 용도.
환자의 신경정신학적 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 하기 화학식의 화합물중 한 화합물의 용도:

상기 식에서,

R₁및 R₃은 H, OH, 알킬, 시클로알킬, 아미노 또는 아릴이고, 동일하거나 상이할 수 있으며;

R₂는 H, NH₂, 알킬, OH, COOH, 아미노, 아미드 또는 카르바메이트이고;

R₄내지 R₈은 H, OH, NH₂, 알킬, OH, COOH, 에스테르, 아미노, 아미드 또는 알킬옥시이며, 동일하거나 상이할 수 있고;

R₉내지 R₁₄는 H, 알킬 또는 페닐이며, 동일하거나 상이할 수 있으며,

R₁내지 R₈중 임의의 것이 아미노인 경우, 상기 화합물은 유리 염기 및 그 산 부가 염이다.
환자에서 산화 질소 및 다른 유리 라디칼의 과생산의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 하기 화학식의 화합물중 한 화합물의 용도:

상기 식에서,

R₁및 R₃은 H, OH, 알킬, 시클로알킬, 아미노 또는 아릴이고, 동일하거나 상이할 수 있으며;

R₂는 H, NH₂, 알킬, OH, COOH, 아미노, 아미드 또는 카르바메이트이고;

R₄내지 R₈은 H, OH, NH₂, 알킬, OH, COOH, 에스테르, 아미노, 아미드 또는 알킬옥시이며, 동일하거나 상이할 수 있고;

R₉내지 R₁₄는 H, 알킬 또는 페닐이며, 동일하거나 상이할 수 있으며,

R₁내지 R₈중 임의의 것이 아미노인 경우, 상기 화합물은 유리 염기 및 그 산 부가 염이다.