JP2008528703A - アミロイド関連疾患の治療又は予防に用いるためのニトロキシド類 - Google Patents

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Abstract

アルツハイマー病などのアミロイド関連疾患を治療又は予防するのに有用な医薬組成物を提供する。本組成物は、医薬として許容可能な担体と、アミロイド関連疾患に関連する１又は複数の遺伝子の発現を変えるのに有効な治療量又は予防量のニトロキシド抗酸化剤とを含む。アミロイド関連疾患の治療又は予防における、本医薬組成物の使用のための方法も提供する。好ましい態様では、本ニトロキシド抗酸化剤は、Ｔｅｍｐｏｌ（4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル）であり、アミロイドタンパク質関連疾患はアルツハイマー病である。好ましい態様では、変更された発現を示す遺伝子は、炎症、酸化的ストレス、又は疾患の進行もしくは神経細胞死に伴うタンパク質に関連する遺伝子である。

Description

本発明は、アミロイド関連疾患、例えば、アルツハイマー病、を治療又は予防するために有用な医薬組成物、並びにそのような状態の治療又は予防におけるそれらの組成物の使用方法に関する。
アルツハイマー病は、高齢者の認知症の最も一般的な形態である。それは精神機能低下と認識衰退によって特徴づけられ、心臓疾患とガンに続く三番目に多い死因である。さらに、この疾患の有病率は年齢とともに指数的に増加し、６５〜８５の間の５年ごとに発症率は２倍になり、８０歳までに５人に１人が罹患する。この疾患はアメリカ合衆国の主要な健康問題になっており、４５０万人が罹患している。
アルツハイマー病は、脳における老人斑の外観と神経原繊維変化によって特徴づけられる慢性的炎症性疾患であり、前者はアルツハイマー病に対して多少特徴的であり、後者は他の神経変性疾患にも見られる。老人斑はまた、アミロイドプラーク（アミロイド斑）又はアミロイド沈着ともいわれ、なぜならそれらはβアミロイドペプチド（Ａβ）に加えて血清アミロイドＡ及び血清アミロイドＰを含む別の繊維状エレメントから主に構成されているからである。Ａβは、アミロイドタンパク質前駆体（ＡＰＰ）として知られるもっと大きな膜貫通性タンパク質のタンパク分解副生成物である。老人斑と神経原繊維変化の両者とも、アルツハイマー病の特徴である広範囲の神経変性を伴う。このアミロイド沈着自体がニューロン欠損の原因であるかどうかは現在のところ知られていない。しかし、ニューロンの欠損は、炎症及び酸化的ストレスのマーカー類との関連がある。アルツハイマー病の発症に至る、可能なアミロイド関連経路案の概略図を図１に示す（Veurink et al., Ann. Hum. Biol. 30 (6): 639-667）。
さらに、神経原繊維変化は、主としてリン酸化タウタンパク質を含んでいる。タウタンパク質の過剰リン酸化は、キナーゼとホスファターゼの異常調節に起因する。通常は、タウタンパク質は微小管を安定化する機能を果たすが、過剰リン酸化されると、この機能を果たすことができず、その代わりに凝集し、濃縮体を形成する。これらの濃縮体は神経変性と細胞死をもたらす。タウタンパク質は、カスパーゼによる切断も受ける。アポトーシスがニューロン欠損に役割を演じているいくらかの証拠もある。
アルツハイマー病の病因論において役割を演じていると考えられているさらなる炎症機構は、補体系、ペントラキシン、様々なインターロイキン及びＴＮＦ−αなどのサイトカイン類、プロスタグランジン、メタロマトリクスプロテイナーゼ、凝固経路の成分、及びカテプシンを含む。
上述した炎症機構に加えて、最近の理論は、酸化的ストレスもまた、アルツハイマー病の発症において役割を演じていることを示唆している。酸化的ストレスは、抗酸化剤レベルと反応性種、例えば、スーパーオキシドアニオンラジカル、過酸化水素、及びヒドロキシルラジカルなどのレベルとの間の不均衡に起因する。アルツハイマー病では、酸化的ストレスは、疾患の進行において特異的な細胞及び組織の損傷を進めるように思われる。いくつかの研究は、ＡＤ患者における死にかかっているニューロンが、高レベルの酸化的ストレスを受けており、老人斑が、細胞及び分子酸化の中心であることを示している。
さらに、血清アミロイドＡの上昇したレベルは、罹患した患者を、アミロイド原繊維の細胞外沈着であるアミロイドーシスにかかりやすくするいくつかの別の慢性炎症状態の顕著な特徴である。これらの疾患には、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、乾癬性関節症、強直性関節炎、ベーチェット症候群、反応性関節炎、及びクローン病が含まれる（Cunnane et al., Bailliere’s Clin. Rheumatol. 13:4 (1999) 615-628; Malle et al., Eur. J. Clin. Invest. 26 (1996) 427-435）。
米国特許第5352442号明細書 米国特許第5462946号明細書 Veurink et al., Ann. Hum. Biol. 30 (6): 639-667 Cunnane et al., Bailliere’s Clin. Rheumatol. 13:4 (1999) 615-628 Cunnane et al., Bailliere’s Best Clin. Pract. Res. Clin. Rheumatol. 13:615-28 (1999) Ozen, Eur. J. Pediatr. 162:449-54 (2003) Hatters et al., Eur. Biophys. J. 31:2-8 (2002) Kaysen et al., J. Ren. Nutr. 13:67-73 (2003) Malle et al., Eur. J. Clin. Invest. 26:427-435 (1996) Cunnane, Curr. Opin. Rheumatol. 13:67-73 (2001) Pepys et al., Clin. Exp. Immnol. 32:119-124 (1978) Bristow et al., Mol. Immunol. 23:1045-52 (1986) Ying et al., J. Immunol. 150: 169-176 (1993) Swanson et al., Biochim. Biophys. Acta. 1160:309-316 (1992) Christner et al., J. Biol. Chem. 269:9760-9766 (1994) de Beer et al., J. Exp. Med. 154:1134-1139 (1981) Pepys et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 389:286-298 (1982) Li et al., Atheroscler. Thromb. Vasc. Biol. 15:22-57 (1995) Pepys et al., Nature 417:254-59 (2002) Hutchinson et al., Mol. Med. 6:482-93 (2000) Herbert et al., Mol. Med. 8:9-15 (2002) McGeer et al., Sci. Aging Knowledge Envion. 29:re3 (2002) Pepys et al., Nature (2002); Tanzi et al., Neuron 43:605-8 (2004) Miscia et al., Cell Growth Differ. 13:13-18 (2002) Rawat et al., Blood 96:3514-21 (2000) Malle et al., Eur. J. Clin Invest. 26:427-435 (1996) Danial et al., Oncogene 19:2523-31 (2000) Shahrara et al., Arthritis Rheum. 48:3568-83 (2003) Yan et al., Biol. Chem. 384:845-54 (2003) Tee et al., FEBS Letters 564 (2004) Li et al., FEBS Journal 272 (2005) 4211-4220 Qin et al., Journal of Biological Chemistry 278:51 (2003) 50970-50977 Su et al., Acta Neuropathol 104 (2002) 1-6 Canu et al., Journal of Neuroscience 18 (1998) 7601-7074 Awasthi et al., Experimental Neurology 196 (2005) 282-289
慢性炎症疾患及び酸化的ストレス関連疾患を予防し又はその臨床経過を修正するための従来のアプローチは、一般に、その状態の原因病因論に直接関係がある標的（又はその前駆体）に限定されており、その標的をコードする遺伝子の発現を変えるというものではなかった。
〔本発明のまとめ〕
アミロイドに関連する状態を治療するために有用な医薬組成物を提供する。本組成物は、医薬として許容可能な担体と、アミロイド関連疾患に関係する１つ以上の遺伝子を下方制御する、治療又は予防に有効な量の薬剤とを含む。アミロイドタンパク質の血清レベルの低減における、及びアミロイド関連疾患の治療又は予防における、前記医薬組成物の使用方法も提供する。好ましい態様では、前記薬剤はニトロキシド抗酸化剤、例えば、Ｔｅｍｐｏｌ（4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル）、であり、前記アミロイド関連疾患はアルツハイマー病である。好ましい態様においては、前記下方制御された遺伝子は、炎症、酸化的ストレス、アポトーシス、又はアルツハイマー病患者にみられる異常タンパク質に関連する遺伝子である。
〔好ましい態様の詳細な説明〕
上述したように、アミロイド関連神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病の治療又は予防に有用である組成物及び方法を開示する。好ましい態様では、神経変性疾患に関連する遺伝子を下方制御するために用いられる薬剤は、ニトロキシド抗酸化剤である。Ｔｅｍｐｏｌは、抗酸化特性を有する、化学式4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルによって特徴づけられる安定なニトロキシドラジカルである。本出願人は、Ｔｅｍｐｏｌが、アルツハイマー病などのアミロイド関連疾患の発症機序における共同関与物をコードする遺伝子を下方制御する新規な特性を有することを発見した（以下の表１及び表２を参照されたい）。上述したように、従来の治療法は、一般に、疾患関連遺伝子の発現パターンを変えることに焦点を当てていなかった。
したがって、Ｔｅｍｐｏｌはそのような疾患において新規且つ独自の治療の二面性を示す。すなわち、下流の炎症性生成物を標的にする（直接、酸化的ストレスを低減する）だけでなく、関連遺伝子の発現を下方制御することによって、いくつかの別の関連する化学種、例えば、血清アミロイドＡ及び血清アミロイドＰなどの上流源にも影響を及ぼす。
その他のニトロキシド化合物の使用も意図される。特定の態様によれば、ニトロキシド化合物は、以下の化学式から選択しうる：
Figure 2008528703
 （式中、Ｘは、Ｏ・及びＯＨから選択され、Ｒは、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ、ＣＮ、及びＣＨ２ＮＨ２から選択される。）
Figure 2008528703
 （式中、Ｘは、Ｏ・及びＯＨから選択され、Ｒ１は、ＣＨ３及びスピロシクロヘキシルから選択され、Ｒ２はＣ２Ｈ５及びスピロシクロヘキシルから選択される。）
Figure 2008528703
 （式中、ＸはＯ・及びＯＨから選択され、ＲはＣＯＮＨから選択される。）
Figure 2008528703
 （式中、ＸはＯ・及びＯＨから選択され、Ｒは、Ｈ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択される。）
適切なニトロキシド化合物はまた、Proctorの米国特許第5352442号明細書、及びMitchellらの米国特許第5462946号明細書にあり、これら両者を参照によりその全体を本願に援用する。
ニトロキシド化合物の限定されないリストには以下が含まれる：
2-エチル-2,5,5-トリメチル-3-オキサゾリジン-1-オキシル（ＯＸＡＮＯ）、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル（ＴＥＭＰＯ）、4-ヒドロキシル-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル（ＴＥＭＰＯＬ）、4-アミノ-2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ（Ｔｅｍｐａｍｉｎｅ）、3-アミノメチル-ＰＲＯＸＹＬ、3-シアノ-ＰＲＯＸＹＬ、3-カルバモイル-ＰＲＯＸＹＬ、3-カルボキシ-ＰＲＯＸＹＬ、及び4-オキソ-ＴＥＭＰＯ。
ＴＥＭＰＯはまた、典型的には４位で置換されていてもよく、例えば、4-アミノ、4-(2-ブロモアセトアミド)、4-(エトキシフルオロホスホニルオキシ)、4-ヒドロキシ、4-(2-ヨードアセトアミド)、4-イソチオシアネート、4-マレイミド、4-(4-ニトロベンジルオキシ)、4-ホスホノオキシ、などである。
〔下方制御される遺伝子〕
遺伝子発現に対するＴｅｍｐｏｌの効果を評価するために、Ｔｅｍｐｏｌを実験用マウスに、食餌１ｇ当たり５ｍｇの用量で、生後１４ヶ月から３１ヶ月まで投与した。Ｔｅｍｐｏｌの添加なしの同じ食餌を与えたマウスをネガティブコントロールとして用いた。３１ヶ月の年齢で、その実験用マウスを犠牲にし、心臓を手術により取り出した。心臓組織中の広範囲の遺伝子の発現をチップベースマイクロアレイ技術を用いて評価した。そのようなチップは当技術分野では周知であり、遺伝子発現を評価するために広く用いられている。試験結果は、アルツハイマー病などのアミロイド関連疾患に関与する炎症性経路に関連する特定遺伝子が、２倍以上の発現の低下を示した。これらの遺伝子を表１に示した。
Figure 2008528703
さらに、試験結果は、表２に示したように、Ｔｅｍｐｏｌの投与は、酸化的ストレスに関連する遺伝子の顕著な下方制御をももたらすことを示した。
Figure 2008528703
さらなる遺伝子発現研究において、実験用マウスに食餌１ｋｇ当たり５ｇの用量で、１２ヶ月から１５ヶ月までＴｅｍｐｏｌを投与した。Ｔｅｍｐｏｌ添加なしの同じ食餌を与えたマウスをネガティブコントロールとして用いた。１５ヶ月の年齢で、その実験用マウスの脂肪組織を取り出した。脂肪組織中での広範囲の遺伝子の発現を、チップベースマイクロアレイ技術を用いて評価した。特に、この場合に、１２９６０遺伝子を含む、Affymetrix MOE430A2.0アレイを用いた。そのようなチップは当技術分野では周知であり、遺伝子発現を評価するために広く用いられている。脂肪組織に対する試験結果は、アルツハイマー病に関連するタンパク質のレベルもしくはアポトーシスのいずれかに関連する特定遺伝子が変化された発現パターンを示したことを示している。これらの遺伝子を表３及び表４に示す。
Figure 2008528703
Figure 2008528703
表１〜４に記載した、選択した遺伝子の簡単なまとめと、アルツハイマー病及びその他のアミロイド関連疾患に対するそれらの関連性を以下に示す。
１．血清アミロイドＡ−１タンパク質前駆体
血清アミロイドＡ−１タンパク質前駆体は、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）の前駆体タンパク質である。血清アミロイドＡは、急性反応物質であり、その正確な生物学的機能はほとんど知られていないが、走化性の促進、細胞接着、サイトカイン産生、及びメタロプロテイナーゼ分泌に関与して可能性があり、全て、炎症性応答の成分である。高レベルの血清アミロイドＡは、急性／慢性炎症をもつ患者、及び長期の又は繰り返す炎症状態を有する患者にみられ、これら患者においては、ＳＡＡが長期にわたり高く保たれ、かつ続発性アミロイドーシスに患者を罹患しやすくする。続発性アミロイドーシスは、様々な組織中への血清アミロイドＡ原繊維の沈着に起因し、関節リウマチ（Cunnane et al., Bailliere’s Best Clin. Pract. Res. Clin. Rheumatol. 13:615-28 (1999)）、家族性地中海熱（Ozen, Eur. J. Pediatr. 162:449-54 (2003)）、アテローム性動脈硬化症（Hatters et al., Eur. Biophys. J. 31:2-8 (2002)）、アルツハイマー病、パーキンソン病、末期腎不全（Kaysen et al., J. Ren. Nutr. 13:67-73 (2003)）、若年性慢性関節炎、乾癬性関節炎、剛直性脊椎炎、ベーチェット症候群、反応性関節炎、及びクーロン病（Malle et al., Eur. J. Clin. Invest. 26:427-435 (1996)）を含めたいくつかの慢性炎症性疾患にしばしば付随するものである。続発性アミロイドーシスは、血清アミロイドＡレベルの急性期反応の抑制と正常化を通じて予防されうることが示唆されている（Cunnane, Curr. Opin. Rheumatol. 13:67-73 (2001)）。
表１に示したように、実験用マウスの心臓組織中の血清アミロイドＡ−１タンパク質前駆体の発現は、Ｔｅｍｐｏｌで処置した動物において２．５倍低下した。
２．血清アミロイドＰ成分前駆体
血清アミロイドＰ成分前駆体は、血清アミロイドＰ（ＳＡＰ）の前駆体タンパク質である。ＳＡＰは、肝臓で合成され、３０〜４５ｍｇ／Ｌの濃度で正常なヒト血液中で循環する血漿糖タンパク質である（Pepys et al., Clin. Exp. Immnol. 32:119-124 (1978)）。その生物学的機能はまだ解明されていないが、補体成分Ｃｌｑ（Bristow et al., Mol. Immunol. 23:1045-52 (1986); Ying et al., J. Immunol. 150: 169-176 (1993)）、Ｃ−反応性タンパク質（Swanson et al., Biochim. Biophys. Acta. 1160:309-316 (1992); Christner et al., J. Biol. Chem. 269:9760-9766 (1994)）、フィブロネクチン（de Beer et al., J. Exp. Med. 154:1134-1139 (1981)）、及びアミロイド沈着の全てのタイプにおける原繊維（Pepys et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 389:286-298 (1982)）を含めて、カルシウムに依存する形で様々なリガンドに結合することが知られている。それは、ヒトのアテローム性動脈硬化症に局在化されてもいる（Li et al., Atheroscler. Thromb. Vasc. Biol. 15:22-57 (1995)）。
血清アミロイドＰは、アルツハイマー病を含めたアミロイド沈着疾患の発症機序に関与していると考えられており（Pepys et al., Nature 417:254-59 (2002); Hutchinson et al., Mol. Med. 6:482-93 (2000)）、おそらくアミロイド斑を分解から保護することによって、プラークに伴う炎症反応を長引かせる（Herbert et al., Mol. Med. 8:9-15 (2002); McGeer et al., Sci. Aging Knowledge Envion. 29:re3 (2002)）。最近では、患者の循環系からＳＡＰを減少させるか、アミロイド生成性の原繊維の形成を抑制する治療法にかなり興味がもたれている（Pepys et al., Nature (2002); Tanzi et al., Neuron 43:605-8 (2004)）。
表１に示したように、実験用マウスの心臓組織中の血清アミロイドＰ成分前駆体の発現は、Ｔｅｍｐｏｌで処置した動物で２．８倍低下した。
３．ＪＡＫ−１（ＴＮＦ−αシグナル伝達／ＩＬ−２シグナル伝達）
ヤヌスキナーゼ１（ＪＡＫ−１）は、特定細胞へのＴＮＦ−α及びインターロイキン（ＩＬ−２、ＩＬ−６）の結合に続く、転写のシグナル伝達物質及び活性化因子を活性化するチロシンタンパク質キナーゼである（Miscia et al., Cell Growth Differ. 13:13-18 (2002); Rawat et al., Blood 96:3514-21 (2000)）。ＩＬ−６及びＴＮＦ−αは、急性期血清アミロイドＡ−１タンパク質前駆体の転写を促進することに大きく影響すると考えられる。（Malle et al., Eur. J. Clin Invest. 26:427-435 (1996)）。ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達はまた、Ａｂ１腫瘍性タンパク質（ｖ−Ａｂ１）によって誘発される（Danial et al., Oncogene 19:2523-31 (2000)）。ラットにおけるアジュバント誘発関節炎（関節リウマチのモデル）の最近の研究では、ピークの炎症と同時（第１８日）にケモカインＣＣＲ１、２、及び５で活性化されたＳＴＡＴ−１及び３からＪＡＫ−１へと仲介されたリン酸化反応が、実験用動物の関節中で起こっている（Shahrara et al., Arthritis Rheum. 48:3568-83 (2003)）。この報告の著者らは、ＣＣ受容体に関連する下流シグナル伝達が、関節リウマチの炎症を制御するための有用な標的でありうると結論づけている。したがって、受容体結合に続くＳＴＡＴ活性化を引き起こす、ＪＡＫ−１の下方制御は、血清アミロイドＡ−１タンパク質前駆体の転写に対するＩＬ−６及びＴＮＦ−αの促進作用を低下させることだけでなく、アルツハイマー病の発症における炎症過程の影響を改善することにおいても、臨床上有用である。
表１に示したように、実験用マウスの心臓組織中のＪＡＫ−１の発現は、Ｔｅｍｐｏｌで処置した動物で５．１倍低下した。
４．カテプシンＢ
カテプシンＢは、タンパク質代謝回転と正常な細胞代謝の維持に関与するリソソーム中に局在するパパインファミリーのシステインプロテアーゼである。カテプシンＢをコードする遺伝子の発現の増大（これはこの酵素レベルの対応する増大をもたらす）は、関節リウマチなどのアミロイド関連疾患においてみられる（Yan et al., Biol. Chem. 384:845-54 (2003)）。したがって、カテプシンＢの下方制御は、アルツハイマー病などのその他のアミロイド関連疾患において有用でありうる。
表２に示したように、実験用マウスの心臓組織中のカテプシンＢの発現は、Ｔｅｍｐｏｌで処置した動物で２．８倍低下した。
５．真核生物翻訳開始因子システム（ＥＩＦ４ ＥＢＰ１、ＥＩＦ４Ｅ２）
真核生物開始因子（eukaryotic initiation factor: EIF）は、タンパク質合成過程に関与しかつ制御しており、このシステムは、開始、伸長、及び停止といわれる、ｍＲＮＡ翻訳の３つの段階を必要とする。翻訳の開始ステップのうちの１つは、ＥＩＦ４Ｆ複合体の形成を含み、これがリボソームサブユニットをｍＲＮＡにあてがう（キャップ依存性翻訳）。ＥＩＦ４Ｅのキャップ結合性ポケットは、ｍＲＮＡの最も５’末端に位置するキャップ残基と相互作用する。ＥＩＦ４Ｆ複合体の形成は、ＥＩＦ４Ｅ結合性タンパク質によって拮抗される（Tee et al., FEBS Letters 564 (2004)）。
さらに、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）として知られるチェックポイントタンパク質キナーゼは、細胞成長及び増殖の重要なエフェクターであり、タンパク質合成の調節を介してこれらの効果を発揮する。特に、かつ真核生物翻訳開始因子に関しては、ＥＩＦ４Ｅ結合性タンパク質は、ｍＴＯＲの直接の標的であり、これがＥＩＦ４ＥからＥＩＦ４Ｅ結合性タンパク質をリン酸化し且つ解離させ、これがＥＩＦ４Ｅの活性化をもたらす。最近、ＥＩＦ４Ｅ結合性タンパク質１のリン酸化された形態とｍＴＯＲが、アルツハイマー病患者の脳で著しく増加しており、リン酸化されたタウとともに、ニューロンに免疫組織化学的に局在化されていることが示されている（Li et al., FEBS Journal 272 (2005) 4211-4220）。このシステムの概略図を図２に示す。アルツハイマー病患者の脳中の高レベルのリン酸化ｍＴＯＲがリン酸化タウタンパク質の増加をもたらすので、このシステムのタンパク質の発現パターンを変えて、神経原繊維濃縮体の形成に利用されるリン酸化タウの量を低減することが望ましい。
表３及び４に示したように、ＥＩＦ４Ｅ結合性タンパク質１の発現は、Ｔｅｍｐｏｌの投与の結果として１．２９倍上方制御されたが、一方、ＥＩＦ４Ｅ２タンパク質の発現は１．２３倍下方制御された。翻訳開始因子自体の低減とあわせて、阻害的結合性タンパク質の発現のこの増加は、ニューロン中のリン酸化タウタンパク質の量を低減することが予期される。
シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）
シクロオキシゲナーゼは、プロスタグランジンの産生に必要な律速酵素である。ＣＯＸ−１の発現が、アルツハイマー病患者の脳中で上昇している証拠がある。最近の研究において、プロスタグランジンＥ２が仲介するガンマセクレターゼ活性増強を含むメカニズムを通じてＣＯＸ−１がＡβペプチド産生を強化しうることが示唆された（Qin et al., Journal of Biological Chemistry 278:51 (2003) 50970-50977）。このシステムの概略図を図３に示す。したがって、アルツハイマー病患者でのシクロオキシゲナーゼの下方制御は、老人斑の形成に利用される異常タンパク質の量を低減するのに有用でありうる。
表４に示したように、実験用マウスの脂肪組織中のＣＯＸ−１の発現は、Ｔｅｍｐｏｌで処置した動物において１．１８倍減少した。
カスパーゼ３
カスパーゼは、アスパラギン酸残基の後で切断するシステイニルエンドプロテアーゼである。これらはアポトーシスに関与し、細胞基質中で発現し、前酵素として存在する。アポトーシス傷害の場合、前酵素カスパーゼは開裂をうけて活性な酵素を形成する。カスパーゼのサブセットは、エフェクターカスパーゼとよばれ、なぜならひとたび活性化されるとそれらはいくつかの細胞タンパク質を切断し、それによって細胞機能が致命的に変えられるからである。カスパーゼ３はその主要なエフェクターカスパーゼであり、神経細胞死の研究において最も注目されている。カスパーゼ３は、アルツハイマー病における神経細胞死に伴う、アミロイドβ４Ａ前駆体の開裂に関与するように思われ、かつ、活性化されたカスパーゼ３は、アルツハイマー病における顆粒空胞変性の顆粒中のカスパーゼで切断されたアミロイド前駆体と共局在化されていることが示されている（Su et al., Acta Neuropathol 104 (2002) 1-6）。さらに、タウタンパク質もカスパーゼ３によって切断されることが示されている（Canu et al., Journal of Neuroscience 18 (1998) 7601-7074）。カスパーゼ３によって切断されたタウは、天然型タウよりも、神経原繊維変化の成分であるタウフィラメントにずっと速やかに会合することが示されている。最後に、アポトーシスに関与する主要なエフェクタータンパク質として、カスパーゼ３は、アミロイドβタンパク質の存在に応答する神経細胞死に関与している（Awasthi et al., Experimental Neurology 196 (2005) 282-289）。したがって、カスパーゼ３の下方制御は、アルツハイマー病の発症に導くステップのいくつかを弱めるのに有用でありうる。
表４に示したように、実験用マウスの脂肪組織中のカスパーゼ３の発現は、Ｔｅｍｐｏｌで処置した動物で１．４７倍低下した。
好ましい態様：アルツハイマー病の予防及び治療プロトコル
上述したように、Ｔｅｍｐｏｌは、炎症、酸化的ストレスによるアポトーシス、及びアルツハイマー病に関係する病原性タンパク質に関連する遺伝子の発現を変える効果を有する。これらの遺伝子の発現が変えられるので、Ｔｅｍｐｏｌの投与は、アルツハイマー病の発症を導きうる炎症及び酸化的ストレス経路の活性を低下させること、並びに疾患の進行及び神経細胞死に関与するタンパク質を低減すること、の両方による有利な効果を有する。したがって、本発明の好ましい態様では、アルツハイマー病の発症を防止するために、認知症のいかなる症状も示していない哺乳動物ホスト、例えばヒト、にＴｅｍｐｏｌが投与される。
特に好ましい患者は、アルツハイマー病の素因があるか、あるいはリスクがある患者であり、例えば、本疾患の家族履歴がある患者、又は上昇したＡＰＰレベルもしくは初期プラークのある患者、又は本疾患に伴う遺伝子マーカー又は血清マーカーを有する患者である。あるいは、Ｔｅｍｐｏｌは、アルツハイマー病の進行を遅延もしくは阻止するために、認知症の症状又は疾患の開始もしくは進行の他の証拠を示しているヒトに投与されうる。この目的のためには、Ｔｅｍｐｏｌ、その非毒性塩類、その酸付加塩類、又はその水和物が、通常は経口又は非経口投与によって、全身的に又は局所的に投与されうる。
投与される用量は、例えば、年齢、体重、症状、所望する治療効果、投与経路、及び治療の期間に応じて決定される。ヒトの成人では、一回に一人当たりの用量は、一般に経口投与によって、約０．０１〜約１０００ｍｇであり、一日当たり１〜４回あるいはそれ以上である。経口投与で意図される特定量の具体例には、約0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.10, 0.15, 0.20, 0.25, 0.30, 0.35, 0.40, 0.45, 0.50, 0.55, 0.60, 0.65, 0.70, 0.75, 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430,
435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595, 600, 605, 610, 615, 620, 625, 630, 635, 640, 645, 650, 655, 660, 665, 670, 675, 680, 685, 690, 695, 700, 705, 710, 715, 720, 725, 730, 735, 740, 745, 750, 755, 760, 765, 770, 775, 780, 785, 790, 795, 800, 805, 810, 820, 825, 830, 835, 840, 845, 850, 855, 860, 865, 870, 875, 880, 885, 890, 895, 900, 905, 910, 915, 920, 925, 930, 935, 940, 945, 950, 955, 960, 965, 970, 975, 980, 985, 990, 995, 1000 又はそれより多いｍｇ量が含まれる。一回当たり一人当たりの用量は、一般に非経口投与（好ましくは静脈内投与）により約0.01〜約300ｍｇ／ｋｇであり、一日あたり１〜４又はそれより多い回数である。意図される特定量の具体例には、約0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.10, 0.15, 0.2, 0.25, 0.30, 0.35, 0.40, 0.45, 0.50, 0.55, 0.60, 0.65, 0.70, 0.75, 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190
, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300またはそれより多いｍｇ／ｋｇが含まれる。連続的静脈内投与も、約0.01ｍｇ／Ｌ〜約100ｍｇ／Ｌの標的濃度を達成するために、一日当たり１〜２４時間意図される。この経路を通じて意図される特定量の具体例には、約0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.10, 0.15, 0.20, 0.25, 0.30, 0.35, 0.40, 0.45, 0.50, 0.55, 0.60, 0.65, 0.70, 0.75, 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13.5, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 又はそれより多いｍｇ／Ｌ量が含まれる。しかし、用いる用量は、様々な条件に左右され、上で特定した範囲よりも少ないか又は多い容量が使用される場合もあり得る。
Ｔｅｍｐｏｌは、例えば、経口投与のための固形製剤、液体製剤、又はその他の製剤、非経口投与のための注入剤、塗布薬、又は座剤などの形態で投与されうる。
経口投与のための固体製剤には、圧縮錠、丸薬、カプセル、散剤、及び顆粒が含まれる。カプセルには、ハードカプセル及びソフトカプセルが含まれる。そのような固体製剤中に、Ｔｅｍｐｅｌは賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶性セルロース、澱粉）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はマグネシウムメタシリケートアルミネート）、崩壊剤（例えば、セルロースカルシウムグリコレート）、潤滑剤（例えば、マグネシウムステアレート）、安定化剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸又はアスパラギン酸）、又はその他のもの、と混合されうる。所望に応じて、薬剤はコーティング剤（例えば、糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）で被覆されているか、又は２つ以上のフィルムで被覆されていてもよい。さらに、被覆には、ゼラチンなどの吸収性物質のカプセル内へ閉じ込めることも含む。
経口投与のための液体製剤には、医薬として許容可能な、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、及びエリキシル剤が含まれる。そのような製剤中に、Ｔｅｍｐｏｌは、一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノール、又はそれらの混合物）中に溶解され、懸濁され、又は乳化される。さらに、そのような液体組成物はまた、湿潤剤もしくは懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、着香料、保存料、緩衝剤、その他を含んでもよい。
非経口投与のための注入剤には、溶液、懸濁液、エマルション、及び溶解又は懸濁される固体、が含まれる。注入剤中において、Ｔｅｍｐｏｌは、溶媒中に溶解され、懸濁され、及び乳化されることができる。溶媒は、例えば、注入のための蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールなどのアルコール、又はそれらの混合物である。さらに注入剤はまた、安定化剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、又はPOLYSORBATE 80（登録商標））、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存料などを含んでもよい。それらは最終工程で滅菌され、又は無菌法によって調製される。それらは、滅菌固体製剤の形態（例えば、凍結乾燥製剤）で製造されてもよく、それらは、注入のための滅菌蒸溜水又はその他の溶媒に、使用直前に溶解し、又は滅菌してもよい。
非経口投与のためのその他の製剤には、Ｔｅｍｐｏｌを含有する、外用液体、及び軟膏、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、直腸投与用座剤、及び膣投与用ペッサリーが含まれ、当分野で公知の方法によって投与される。
スプレー製剤は、希釈剤以外の追加の物質を含むことができる。例えば、安定化剤（例えば、亜硫酸水素ナトリウム）、等張緩衝液（例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又はクエン酸）である。そのようなスプレー剤の調製については、例えば、米国特許第２８６８６９１号明細書又は同３０９５３５５号明細書に記載された方法を用いることができる。手短に言えば、本医薬の有効な分配のために有用な小さなエアロゾル粒子径は、噴射剤組成物中に分散された微粒子形態の薬剤を含む自己噴射性組成物を用いることによって得られる。微細に分割した薬物粒子の有効な分散液は、微細化された薬物粒子上のコーティングとして存在する極少量の懸濁化剤の使用で達成されうる。エアロゾル容器からスプレーされた後、エアロゾル粒子から噴射剤が蒸発して、懸濁化剤の薄い膜でコーティングされた細かく分割された薬物粒子が残る。微細化された形態では、平均粒径は約５ミクロン未満である。噴射剤組成物は、懸濁化剤として、オレイルアルコールなどの脂肪アルコールを用いることができる。懸濁化剤の最小量は、全組成物の約０．１〜０．２重量％である。懸濁化剤の量は、１０ミクロン未満、好ましくは５ミクロン未満の上限の粒子径限度を維持するために、全組成物の約４重量％未満であることが好ましい。用いることができる噴射剤には、ハイドロフルオロアルカン噴射剤及びクロルフルオロカーボン噴射剤が含まれる。乾燥粉末吸入剤も用いることができる。
〔実施例１〕
認知症の症状を示し、アルツハイマー病が疑われる７０ｋｇの患者に、一日当たり１５００ｍｇ用量のＴｅｍｐｏｌを１８０日間投与する。これは単一用量で投与してもよく、あるいは２４時間にわたり多数の少ない用量として、投与してもよい。例えば、８時間間隔で３回の５００ｍｇ用量である。処置に続いて、循環血液中の、血清アミロイドＰ−成分前駆体、血清アミロイドＡ−１タンパク質前駆体、ＪＡＫ−１、カテプシンＢ、真核生物翻訳開始因子４Ｅメンバー２、シクロオキシゲナーゼ−１、及びカスパーゼ３が減少した。さらに真核生物翻訳開始因子４Ｅ結合性タンパク質の血清タンパク質レベルは増加する。
〔実施例２〕
アルツハイマー病についての家族危険因子をもつが、認知症のいかなる症状も示していない７０ｋｇの患者に、一日当たり１５００ｍｇの用量を１８０日間投与した。これは単一用量で投与してもよく、あるいは２４時間にわたり多数の少ない用量として、投与してもよい。例えば、８時間間隔で３回の５００ｍｇ用量である。処置に続いて、循環血液中の、血清アミロイドＰ−成分前駆体、血清アミロイドＡ−１タンパク質前駆体、ＪＡＫ−１、カテプシンＢ、真核生物翻訳開始因子４Ｅメンバー２、シクロオキシゲナーゼ−１、及びカスパーゼ３が減少した。さらに真核生物翻訳開始因子４Ｅ結合性タンパク質の血清タンパク質レベルは増加する。
アルツハイマー病の予防及び治療のための上述したプロトコルに加えて、上述した方法でのＴｅｍｐｏｌの使用は、関節リウマチ、家族性地中海熱、パーキンソン病、末期腎不全、若年性慢性関節炎、乾癬性関節症、強直性脊椎関節炎、ベーチェット症候群、反応性関節炎、及びクローン病を含むがこれらに限られないその他のアミロイド関連疾患の予防及び治療用が考えられる。
図１は、アルツハイマー病の発症の経路案の概略図である。 図２は、タウタンパク質の細胞内レベルにおける特定の真核細胞翻訳開始因子の役割を示す概略図である。 図３は、Ａβペプチド類の生成におけるシクロオキシゲナーゼの役割を示す概略図である。

Claims (44)

  1. １種以上のアミロイドタンパク質の血清レベルを低下させる方法であって、以下の：
    血清アミロイドタンパク質レベルを低下させる必要のある個体を特定するステップ；及び
    その個体に、有効量のニトロキシド抗酸化剤を投与するステップ、
    を含む方法。
  2. 前記ニトロキシド抗酸化剤が、4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルである、請求項１に記載の方法。
  3. 前記アミロイドタンパク質が、血清アミロイドＰ成分前駆体と血清アミロイドＡ−１タンパク質前駆体とからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  4. ニトロキシド抗酸化剤の有効量が０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１に記載の方法。
  5. ニトロキシド抗酸化剤の有効量が０．１〜２５０ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１に記載の方法。
  6. ニトロキシド抗酸化剤の有効量が１〜２００ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１に記載の方法。
  7. ニトロキシド抗酸化剤の有効量が２〜１５０ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１に記載の方法。
  8. ニトロキシド抗酸化剤の有効量が５〜１２５ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１に記載の方法。
  9. ニトロキシド抗酸化剤の有効量が７〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１に記載の方法。
  10. ニトロキシド抗酸化剤の有効量が１０〜７５ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１に記載の方法。
  11. ニトロキシド抗酸化剤の有効量が１５〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１に記載の方法。
  12. アミロイドタンパク質に関連する疾患の進行を抑制する方法であって、以下の：
    アミロイドタンパク質関連疾患に罹患しているか又はアミロイドタンパク質関連疾患のリスクのある個体を特定するステップ；及び
    その個体に、前記アミロイドタンパク質関連疾患に関係する遺伝子の発現を変えるために有効な量のニトロキシド抗酸化剤を投与するステップ、
    を含む方法。
  13. 前記アミロイドタンパク質関連疾患がアルツハイマー病である、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記アミロイドタンパク質関連疾患が、関節リウマチ、家族性地中海熱、パーキンソン病、末期腎不全、若年性慢性関節炎、乾癬性関節症、強直性脊椎炎、ベーチェット症候群、反応性関節炎、及びクローン病からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
  15. 前記ニトロキシド抗酸化剤が、4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルである、請求項１２に記載の方法。
  16. 前記遺伝子の発現レベルが低下される、請求項１２に記載の方法。
  17. 前記遺伝子が、血清アミロイドＰ−成分前駆体、血清アミロイドＡ−１タンパク質前駆体、ＪＡＫ−１、カテプシンＢ、真核生物翻訳開始因子４Ｅメンバー２、シクロオキシゲナーゼ−１、及びカスパーゼ３をコードする遺伝子からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記遺伝子の発現レベルが低下される、請求項１２に記載の方法。
  19. 前記遺伝子が、真核生物翻訳開始因子４Ｅ結合タンパク質である、請求項１８に記載の方法。
  20. ニトロキシド抗酸化剤の有効量が０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１２に記載の方法。
  21. ニトロキシド抗酸化剤の有効量が０．１〜２５０ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１２に記載の方法。
  22. ニトロキシド抗酸化剤の有効量が１〜２００ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１２に記載の方法。
  23. ニトロキシド抗酸化剤の有効量が２〜１５０ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１２に記載の方法。
  24. ニトロキシド抗酸化剤の有効量が５〜１２５ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１２に記載の方法。
  25. ニトロキシド抗酸化剤の有効量が７〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１２に記載の方法。
  26. ニトロキシド抗酸化剤の有効量が１０〜７５ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１２に記載の方法。
  27. ニトロキシド抗酸化剤の有効量が１５〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１２に記載の方法。
  28. アルツハイマーのプラーク形成を阻害するために有効な量のニトロキシド抗酸化剤をアルツハイマー患者に投与する事を含む、アルツハイマー病の治療方法。
  29. 前記ニトロキシド抗酸化剤が、プラーク形成に関係する少なくとも１種のタンパク質の血清レベルを低下させるために有効な量で投与される、請求項２８に記載の方法。
  30. プラーク形成に関連する前記タンパク質が、血清アミロイドＰ−成分前駆体、血清アミロイドＡ−１タンパク質前駆体、ＪＡＫ−１、カテプシンＢ、真核生物翻訳開始因子４Ｅメンバー２、シクロオキシゲナーゼ−１、及びカスパーゼ３からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記ニトロキシド抗酸化剤が、プラーク形成に関連する少なくとも１種のタンパク質の血清レベルを上昇させるために有効な量で投与される、請求項２８に記載の方法。
  32. プラーク形成に関連するタンパク質が、真核生物翻訳開始因子４Ｅ結合タンパク質である、請求項３１に記載の方法。
  33. ニトロキシド抗酸化剤の有効量が０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項２８に記載の方法。
  34. ニトロキシド抗酸化剤の有効量が０．１〜２５０ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項２８に記載の方法。
  35. ニトロキシド抗酸化剤の有効量が１〜２００ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項２８に記載の方法。
  36. ニトロキシド抗酸化剤の有効量が２〜１５０ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項２８に記載の方法。
  37. ニトロキシド抗酸化剤の有効量が５〜１２５ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項２８に記載の方法。
  38. ニトロキシド抗酸化剤の有効量が７〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項２８に記載の方法。
  39. ニトロキシド抗酸化剤の有効量が１０〜７５ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項２８に記載の方法。
  40. ニトロキシド抗酸化剤の有効量が１５〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項２８に記載の方法。
  41. 血清アミロイドタンパク質レベルを低下させるための医薬の調製における、ニトロキシド抗酸化剤の使用。
  42. アミロイドタンパク質関連疾患に関係する１種以上のタンパク質の細胞内レベルを変えるための医薬の調製における、ニトロキシド抗酸化剤の使用。
  43. アルツハイマー病を治療するための医薬の調製における、ニトロキシド抗酸化剤の使用。
  44. アルツハイマーのプラーク形成を阻害するための医薬の調製における、ニトロキシド抗酸化剤の使用。
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