KR20140019361A - 유효량의 （3ａＲ）－1，3ａ，8－트리메틸－1，2，3，3ａ，8，8ａ－헥사히드로피롤로〔2，3－ｂ〕인돌－5－일 페닐카바메이트 및 이의 제조방법 - Google Patents

유효량의 （3ａＲ）－1，3ａ，8－트리메틸－1，2，3，3ａ，8，8ａ－헥사히드로피롤로〔2，3－ｂ〕인돌－5－일 페닐카바메이트 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 개체에 투여하기 위한 일정량의 (3aR)-1,3a,8-트리메틸-1,2,3,3a,8,8a-헥사히드로피롤로[2,3-b]인돌-5-일 페닐카바메이트, 및 그 일정량을 사용하여 투여를 필요로 하는 개체에서 신경 독성 또는 신경 퇴행성 과정을 방지 또는 치료하는 방법을 포함한다.

Description

유효량의 （3ａＲ）－1，3ａ，8－트리메틸－1，2，3，3ａ，8，8ａ－헥사히드로피롤로〔2，3－ｂ〕인돌－5－일 페닐카바메이트 및 이의 제조방법{EFFECTIVE AMOUNTS OF (3aR)-1,3a,8-TRIMETHYL-1,2,3,3a,8,8a-HEXAHYDROPYRROLO[2,3-b]INDOL-5-YL PHENYLCARBAMATE AND METHODS THEREOF}
본 발명은 유효량의 (3aR)-1,3a,8-트리메틸-1,2,3,3a,8,8a-헥사히드로피롤로[2,3-b]인돌-5-일 페닐카바메이트 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
신경 독성 침전성 원섬유성 단백질
퇴행성 신경질환은 일반적으로 추상적인 사고, 학습된 운동, 감정적 감성, 인지, 기억 및 기타 능력에 영향을 미친다. 임상적 증상들과 질병 진전의 차이에도 불구하고, 이 그룹의 장애들은 다음과 같은 핵심적이고 공통적인 특징을 공유하고 있다: 장애의 대부분은 특발성 기원과 유전적 기원을 둘 다 가지고, 모든 장애는 생애 후반기 (보통 대상 생애의 40 또는 50세 이후)에 나타나며, 그것들의 병리학은 뉴런 손실과 시냅스 이상을 특징으로 한다. 최근까지, 이들 질병 중 공통된 분자 메커니즘이 확인된 것은 없다. 그러나 다양한 퇴행성 신경질환, 예컨대 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 헌팅톤병 (HD), 전염성 해면상뇌증 (TSEs), 및 근위축성 측색 경화증 (ALS)은 공통적인 원인과 병리학적 메커니즘, 즉 뇌 단백질의 비정상적인 접힘 (misfolding), 응집 및 축적을 공유하고, 그 결과 뉴런의 아폽토시스가 유발된다. 무질서한 형태의 검증된 특징은 특별한 단백질이 안정한 대체 형태로 접히고, 그 결과 대부분의 경우에 섬유상 침착으로서 조직에 응집되고 축적되는 것이다. 이들 침착은 유사한 형태학적, 구조적 및 염색 특징을 나타낸다 (도 3 및 4). 학제간 연구도 이러한 공유된 원인과 병리학적 메커니즘을 강력하게 지지하는데, 그것은 이들 치명적 질환에 대한 통상적인 치료법이 있을 수 있다는 것을 시사한다.
섬유상 응집체의 단백질 성분들을 코드화하는 유전자의 돌연변이는 모든 퇴행성 신경질환의 고유 형태와 유전적으로 관련된다. 가족형은 보통 특발성 질병보다 초기에 개시되며 그 심각성은 훨씬 더 크고, 더 많은 양의 단백질 응집체와 관련된다 (Soto, 2003, Nature Rev.4:49).
신경독성 응집 단백질은 공통적인 응집 경로뿐 아니라 그것의 전사 및 번역을 위한 공통적인 조절 경로를 가진다. 그것들의 전사는 구리 및/또는 아연 이온에 의해 활성화되는 한편 (Bush et al., 2003, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100(20):11193-94), 그것들의 번역은 철에 의해 상향조절되고, 철 조절 단백질 1 (IRP1)에 의해 하향 조절된다 (도 6A). 구체적으로, 그것들의 mRNA는 그것들의 전사물의 5'-미번역 영역 (5' UTR)을 통해 조절되고, L- 및 H-페리틴 mRNA의 정규적인 철-반응성 요소 (IRE)에 코드화된 것과 유사한 CAGUGN 정단 루프를 포함한 독특한 RNA 스템 루프로 접힌다 (도 7A, 7B, 9B 및 12). IRP1은 이 IRE 스템 루프와 결합하여 리보솜에 의한 mRNA의 번역을 억제한다 (Cho et al., 2010, J. Biol. Chem. 285(41):31217; 도 13). 결합 분석은 이들 단백질 상호작용을 토대로 개발되었다 (도 8).
신경독성 응집 단백질의 실례로는 APP (아밀로이드 전구체 단백질), Aβ (아밀로이드-β 펩티드), SOD 단백질, Tau, 알파-시누클레인, 전염성 해면상 뇌증 (TSE) 프리온, 및 헌팅틴이 있다. 사람에서, 알파-시누클레인은 SNCA 유전자에 의해 코드화된다 (도 11). 알츠하이머병 아밀로이드의 비-Aβ 성분으로서 알려져 있고, 원래 아밀로이드-풍부 분획에서 발견된 알파-시누클레인 단편은 그것의 전구체 단백질인 NACP의 단편 (현재 사람 알파-시누클레인으로 언급됨)인 것으로 밝혀졌다.
전염성 해면상 뇌증 (TSE, 포괄적으로 프리온 질병으로 알려져 있다)은 포유류의 뇌와 신경계에 영향을 미치는 점진적 질환 군이고, 소에서 나타나는 소 해면상 뇌증 (BSE, 또한 "광우병"으로도 알려져 있다), 및 사람에게서 나타나는 고전적인 크로이츠펠트-야콥병, 새로운 변종 크로이츠펠트-야콥병 (nvCJD, 광우병과 관련된 사람 장애), 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커병, 치명적 가족성 불면증 및 쿠루병 (CJD)을 포함한다. 이런 병들로 고통받는 환자들에서는 정신적이고 신체적인 능력이 악화되고, 무수히 많은 아주 작은 구멍이 피질에 나타나서 부검에서 얻어진 뇌조직을 현미경으로 관찰할 때 스폰지같이 보이게 된다 (그러므로 '해면상'이다). 장애는 뇌 기능의 손상, 이를테면 기억의 변화, 인격의 변화 및 시간이 지날수록 악화되는 운동 관련 문제들을 유발한다.
미생물에 의해 유발되는 다른 감염성 질병과는 달리, TSE의 감염성 병원체는 프리온 단백질로 불리는 특수 단백질인 것으로 생각된다. 기형 프리온 단백질은 개체 사이에 질병을 옮기고 뇌의 노후화를 유발한다. TSE는 그것의 병인학이 유전적이거나, 특발성이거나 또는 감염된 식품의 섭취를 통하거나 의인성 (iatrogenic) 수단을 통한 감염성이라는 점에서 독특한 질병이다. 대부분의 TSE는 특발성이고 프리온 단백질 돌연변이가 없는 동물에서 발생한다. 유전된 TSE는 그것 자체에 의해 질병-유발 형태로 왜곡되는 프리온 단백질을 발현하는 희귀한 돌연변이 프리온 대립형질을 운반하는 동물에서 발생한다.
사람 프리온 질병 (크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커병 및 쿠루병)에 의해 유발된 변성 조직 손상은 다음의 4가지를 특징으로 한다: 해면상 변화, 뉴런 손실, 성상세포증 및 아밀로이드 플라크 형성. 이들 신경병리학적 특징은 여러 해 동안 사람 프리온 질병의 조직학적 진단의 기초를 형성해왔지만, 이들 변화는 경우에 따라 매우 가변적이며 개인적인 경우 중추신경계 내에서도 매우 가변적인 것으로 인지되었다.
전염성 해면상뇌증은 다음의 질병들을 포함한다 (천연 숙주 및 프리온 명칭을 포함한다): 스크래피 (양과 염소; 스크래피 프리온); 전염성 밍크 뇌증 (TME)(밍크; TME 프리온); 만성 소모성 질병 (CWD)(엘크, 백색-꼬리 사슴, 뮬사슴 및 붉은 사슴; CWD 프리온); 통상적으로 "광우병"으로 알려져 있는 소 해면상 뇌증 (BSE) (소; BSE 프리온); 고양이 해면상 뇌증 (FSE)(고양이; FSE 프리온); 외래성 유제류 뇌증 (EUE)(니알라 및 몸집이 더 큰 쿠두; EUE 프리온); 쿠루병 (사람; 쿠루 프리온); 크로이츠펠트-야콥병 (CJD) 또는 변종 크로이츠펠트-야콥병 (vCJD, nvCJD)(사람; CJD 및 vCJD 프리온); 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커병 (GSS)(사람; GSS 프리온); 및 치명적 가족성 불면증 (FFI)(사람; FFI 프리온).
알츠하이머병
알츠하이머병 (AD)은 노화와 관련된 가장 흔한 점진적 치매이다. 콜린성 시스템은 AD의 가장 빠르고 가장 강력하게 영향을 미치는 신경전달물질 시스템으로, 실질적으로 전뇌, 피질 및 해마에 손실이 있으며, 기억의 습득, 처리 및 저장에 치명적이다 (Terry et al., 1991, Ann. Neurol. 30:572-80; Giacobini, In "Alzheimer's Disease: Molecular Biology to Therapy"; Becker & Giacobini, Eds.; Birkhauser: Boston, 1997; pp 188-204; Becker et al., In "Alzheimer's Disease: from Molecular Biology to Therapy"; Becker & Giacobini., Eds.; Birkhauser: Boston, 1997; pp257-66).
AD의 주요 신경병리학적 특징은 β-아밀로이드 플라크, 신경섬유 농축체, 및 시냅스 손실이다 (Khachaturian, 1985, Arch. Neurol. 42:1095-1105; 도 1). 특히 아밀로이드-β 전구체 단백질 (APP)은 많은 독성 펩티드로 절단되고, 그것들 중 하나가 아밀로이드-β (Aβ)이다: 그것은 뇌의 노인반 (senile plaque) 내에 우선적으로 축적되는 소수성의 신경독성 자체-응집성 40 내지 42 아미노산 펩티드이다. 다른 펩티드도 APP의 N-말단과 C-말단으로부터 절단된다. 이들 펩티드는 신경 세포 수명의 다수의 경로를 공격하여 시냅스 손실과 신경세포 사멸을 유도한다. 이런 연속적인 사건은 신경염증을 유도하고, 인지 손상과 신경퇴행을 유발한다 (도 2).
따라서 AD 치료의 원래의 가설에서는, 뇌에서의 Aβ의 축적을 억제하여 AD의 과정에 긍정적으로 영향을 미칠 수 있었다. 최근에 이르러, 이 가설은 영양 인자의 부재시에 APP가 신경 세포의 표면으로부터 빠져나오고 아미노 말단 단편 (N-APP)으로 프로세스된다는 것을 인지함으로써 확산되었다. 이 단편은 DR6 수용체에 결합하여 신경 세포 사멸을 유도한다 (Nicolaev et al., 2009, Nature 457:981-90). 나아가 C31 (APP의 C-말단으로부터 절단된 또 다른 인자)은 조직 배양 세포와 유전자 도입된 마우스에서 신경 세포 퇴행과 사멸을 유발하는 것으로 밝혀졌다 (Galvan et al., 2006, PNAS 103(18):7130-35). C31의 과잉발현은 또한 Aβ 독성과 플라크 침착 없이 신경의 퇴행을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 위의 세 가지 모든 경우에서 (N-APP, Aβ 및/또는 C31 축적에 의해 야기된 세포 사멸), Aβ 경로를 통해 신경독성 플라크의 형성을 감소시키고, 신경 세포-죽임 독성 N-말단 및 C-말단 단편의 형성을 억제함으로써 APP 합성을 감소시키는 것은 뇌 세포의 보존에 유익할 수 있었다.
현재 시판되는 약물
현재 시판되는 AD 치료 약물은 아세틸콜린의 수준을 증가시킴으로써 인지 과정을 개선시키는 것을 포함한다. 임상전 개발에서 가장 강한 가능성을 입증했던 제제는 콜린에스테라제 억제제와 콜린자극제이다. 가장 특징적인 콜린에스테라제는 아세틸콜린에스테라제이다 (AChE; EC 3.1.1.7; Soreq et al., "Human Cholinesterases and Anticholinesterases"; Academic Press: New York, 1993). AChE 선택적 억제제는 AD의 치료에서 AD 뇌 내에 잔류하는 콜린성 시냅스에서 아세틸콜린 (ACh)의 작용을 증폭시키기 위해 사용된다. 실제로 다양한 AChE 억제제 (예컨대 도네페질, 갈란타민 및 리바스티그민) 및 NMDA 글루타메이트 수용체 차단제 (메만틴)는 AD에 대해 유일하게 FDA 승인된 약물이고, 이것들은 주로 환자의 증상을 완화시키는 작용을 한다.
현재 개발 중인 화합물 - 질병 변형 화합물
많은 잠재적인 알츠하이머 DMD는 단계 Ⅱ 또는 단계 Ⅲ 임상 시도 중이다. 3곳의 참가사 (Elan, Wyeth 및 J&J)는 Aβ에 대한 단클론성 항체인 AAB-001로, 선두주자로서 길을 열었다. Lilly는 또한 임상에서 Aβ에 대한 인간화된 항체를 시험 중이다. 현재 단계 Ⅰ에 있거나 단계 Ⅱ 임상 시도에 돌입한 화합물로는 Rinat/Pfizer의 인간화된 단클론성 항체, Prana의 킬레이터 및 QR Pharm의 포시펜(Posiphen)TM이 있다. 최근에 단계 Ⅱ/Ⅲ에 있는 다음의 다양한 화합물들은 임상에서 실패하였다: Lilly의 γ-시크리타제 억제제, Medivation/Pfizer의 DimebonTM, 항히스타민, TransTech/Pfizer의 RAGETM, 및 CoMentis/Astella의 항체.
포시펜 ®
포시펜® (또한 (3aR)-1,3a,8-트리메틸-1,2,3,3a,8,8a-헥사히드로피롤로[2,3-b]인돌-5-일 페닐카바메이트; 이하 화합물 1로 언급됨)은 현재 활용가능한 AD 약물뿐 아니라 현재 개발 중인 AD 약물들과도 구별되는 신규한 AD 약물 후보이다. 화합물 1은 AChE 억제 활성에 가장 잘 매치되며 APP/Aβ 저하 작용을 보인다. 이런 이중-메커니즘의 작용은 질병 변형과 (뇌의 아밀로이드 수준을 실질적으로 저하시킴으로써) 즉각적인 증상 개선 (아세틸 콜린에스테라제를 억제함으로써)을 가능하게 한다.
화합물 1은 높은 혈액 뇌 장벽 투과도 (7:1)를 가지고, 아밀로이드-β 전구체 단백질 (APP) 수준을 저하시키는 작은 경구 활성 화합물이다. 세포 배양물에서 화합물 1은 APP 합성을 억제하고, Aβ 형성을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 화합물 1에 대해 관찰된 AChE 억제는 화합물 1의 N1-데스메틸 대사물에 존재하는 것으로 밝혀졌다. 이런 특징 때문에 화합물 1은 아세틸콜린에스테라제 억제 작용을 느리게 개시한다. 화합물 1과 그것의 대사물은 뇌에 쉽게 들어가는데, 혈장에서보다 뇌에서의 반감기가 2- 내지 2.5-배 더 길어서 효능 기간이 연장될 수 있다. 화합물 1은 동물에서 전통적인 AChE 억제제보다 우수한 독성 프로필과 훨씬 더 좋은 안전성 프로필을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
포시펜은 또한 알파-시누클레인, 프리온 및 슈퍼 옥사이드 디스뮤타제와 같은 다른 신경퇴행성 응집 단백질의 번역을, 그것들의 mRNA의 5'UTR 스템 루프 구조의 IRP1/IRE에 미치는 그의 효과로 인해 억제한다 (도 5, 6, 9A, 및 10).
[화합물 1]
Figure pct00001
따라서 해당 기술분야에는 개체에서 신경퇴행성 질병, 예컨대 그것에 한정되는 것은 아니지만 AD를 효과적으로 치료하기 위해 화합물 1 또는 그의 염의 투여를 허용하는 신규한 제형 및 투약 처방을 확인할 필요가 있다. 본 발명은 그러한 필요를 만족시킨다.
본 발명은 일정량의 화합물 1((3aR)-1,3a,8-트리메틸-1,2,3,3a,8,8a-헥사히드로피롤로[2,3-b]인돌-5-일 페닐카바메이트) 또는 그의 염에 관한 것으로, 이때 상기 화합물 1을 개체에 투여 시 개체에서 화합물 1의 혈장 순환량 최고치를 60ng/mL 이상으로 유발한다.
[화합물 1]
Figure pct00002
본 발명의 일 구현예에서, 상기 혈장 순환량 최고치는 상기 개체에서 약 80ng/mL와 같거나 그보다 높다. 다른 구현예에서, 상기 혈장 순환량 최고치는 상기 개체에서 약 100ng/mL와 같거나 그보다 더 높다. 또 다른 구현예에서, 상기 혈장 순환량 최고치는 상기 개체에서 약 110ng/mL와 같거나 그보다 더 높다.
또 다른 구현예에서, 상기 혈장 순환량 최고치는 상기 투여 시점으로부터 약 6시간 이내에 도달된다. 추가의 구현예에서 상기 혈장 순환량 최고치는 상기 투여 시점으로부터 약 3시간 이내에 도달된다.
또 다른 구현예에서, 상기 화합물 1의 혈장 순환량 최고치는 투여 후 적어도 12시간 이상 동안 약 20ng/mL이거나 그 이상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 화합물 1의 혈장 순환량 최고치는 투여 후 적어도 9시간 동안 약 20ng/mL이거나 그 이상이다.
또 다른 구현예에서, 상기 투여는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 값으로 개체에서 혈장 농도 최고치를 유발한다: 적어도 20ng/mL 이상의 화합물 2; 적어도 20ng/mL 이상의 화합물 3; 적어도 2ng/mL 이상의 화합물 4; 및 이들의 조합.
[화합물 2]
Figure pct00003
[화합물 3]
Figure pct00004
[화합물 4]
Figure pct00005
또 다른 구현예에서, 상기 투여는 개체에서 적어도 20ng/mL 이상의 화합물 2의 혈장 농도 최고치를 유발한다. 또 다른 구현예에서, 상기 투여는 개체에서 적어도 20ng/mL 이상의 화합물 3의 혈장 농도 최고치를 유발한다. 또 다른 구현예에서, 상기 투여는 개체에서 적어도 2ng/mL 이상의 화합물 4의 혈장 농도 최고치를 유발한다.
또 다른 구현예에서, 상기 투여는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 값으로 개체에서 혈장 농도 정상상태(steady state)를 유발한다: 적어도 약 100ng/ml 이상의 화합물 1; 적어도 약 10ng/ml 이상의 화합물 2; 적어도 약 10ng/ml 이상의 화합물 3; 적어도 약 3ng/ml 이상의 화합물 4; 및 이들의 조합. 또 다른 구현예에서, 상기 투여는 개체에서 적어도 약 100ng/ml 이상의 화합물 1의 혈장 농도 정상상태를 유발한다. 또 다른 구현예에서, 상기 투여는 개체에서 적어도 약 10ng/ml 이상의 화합물 2의 혈장 농도 정상상태를 유발한다. 또 다른 구현예에서, 상기 투여는 개체에서 적어도 약 10ng/ml의 화합물 3의 혈장 농도 정상상태를 유발한다. 또 다른 구현예에서, 상기 투여는 개체에서 적어도 약 3ng/ml 이상의 화합물 4의 혈장 농도 정상상태를 유발한다.
또 다른 구현예에서, 상기 개체는 사람이다.
본 발명은 또한 개체에서 신경 독성 응집 단백질의 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 약제학적으로 허용되는 담체와 일정량의 화합물 1 또는 그의 염을 함유하는 약제학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함하는데, 이때 상기 개체에 조성물을 투여하면 화합물 1의 혈장 순환량 최고치를 약 60ng/mL 또는 그 이상으로 유발함으로써 상기 개체에서 상기 신경 독성 응집 단백질의 생성이 억제된다.
한 구현예에서, 신경 독성 응집 단백질은 APP, Aβ, SOD, Tau, 알파-시누클레인 (SNCA), NAC, TSE 프리온, 및 HTT로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 상기 혈장 순환량 최고치는 상기 개체에서 약 80ng/mL 이거나 그 이상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 혈장 순환량 최고치는 상기 개체에서 약 100ng/mL 이거나 그 이상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 혈장 순환량 최고치는 상기 개체에서 약 110ng/mL 이거나 그 이상이다.
또 다른 구현예에서, 상기 혈장 순환량 최고치는 상기 투여 시점으로부터 약 6시간 이내에 도달된다. 또 다른 구현예에서, 상기 혈장 순환량 최고치는 상기 투여 시점으로부터 약 3시간 이내에 도달된다.
또 다른 구현예에서, 화합물 1의 혈장 순환량 최고치는 투여 후 적어도 12시간 동안 약 20ng/mL 이거나 그 이상이다. 또 다른 구현예에서, 화합물 1의 혈장 순환량 최고치는 투여 후 적어도 9시간 동안 약 20ng/mL 이거나 그 이상이다.
또 다른 구현예에서, 상기 투여는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 값으로 개체에서 혈장 농도 최고치를 유발한다: 적어도 20ng/mL 이상의 화합물 2; 적어도 20ng/mL 이상의 화합물 3; 적어도 2ng/mL 이상의 화합물 4; 및 이들의 조합. 또 다른 구현예에서, 상기 투여는 개체에서 적어도 20ng/mL의 화합물 2 값의 혈장 농도 최고치를 유발한다. 또 다른 구현예에서, 상기 투여는 개체에서 적어도 20ng/mL의 화합물 3의 혈장 농도 최고치를 유발한다. 또 다른 구현예에서, 상기 투여는 개체에서 적어도 2ng/mL의 화합물 4의 혈장 농도 최고치를 유발한다.
또 다른 구현예에서, 상기 투여는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 값으로 개체에서 혈장 농도 정상상태(steady state)를 유발한다: 적어도 약 100ng/ml 이상의 화합물 1; 적어도 약 10ng/ml 이상의 화합물 2; 적어도 약 10ng/ml 이상의 화합물 3; 적어도 약 3ng/ml 이상의 화합물 4; 및 이들의 조합. 또 다른 구현예에서, 상기 투여는 개체에서 적어도 100ng/ml 이상의 화합물 1의 혈장 농도 정상상태를 유발한다. 또 다른 구현예에서, 상기 투여는 개체에서 적어도 약 10ng/ml 이상의 화합물 2의 혈장 농도 정상상태를 유발한다. 또 다른 구현예에서, 상기 투여는 개체에서 적어도 약 10ng/ml 이상의 화합물 3의 혈장 농도 정상상태를 유발한다. 또 다른 구현예에서, 상기 투여는 개체에서 적어도 약 3ng/ml 이상의 화합물 4의 혈장 농도 정상상태를 유발한다.
또 다른 구현예에서, 상기 투여는 상기 개체에서 sAPPα, sAPPβ, Tau 및 pTau로 이루어지는 군으로부터 선택되는 뇌척수액 마커를 약 25% 또는 그 이상으로 감소를 유발한다. 또 다른 구현예에서, 상기 투여는 상기 개체에서 sAPPα, sAPPβ, Tau 및 pTau로 이루어지는 군으로부터 선택되는 뇌척수액 마커를 약 30% 또는 그 이상으로 감소를 유발한다.
또 다른 구현예에서, 상기 개체는 사람이다.
본 발명은 또한 개체에서 치매를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 약제학적으로 허용되는 담체와 화합물 1 또는 그의 염을 함유하는 약제학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함하는데, 이때 조성물을 상기 개체에 투여 시 화합물 1의 혈장 순환량 최고치를 약 60ng/mL 또는 그 이상으로 유발함으로써 상기 개체의 치매가 치료된다.
한 구현예에서, 상기 치매는 알츠하이머병이다.
다른 구현예에서, 상기 혈장 순환량 최고치는 상기 개체에서 약 80ng/mL 이거나 그 이상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 혈장 순환량 최고치는 상기 개체에서 약 100ng/mL이거나 그 이상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 혈장 순환량 최고치는 상기 개체에서 약 110ng/mL이거나 그 이상이다.
또 다른 구현예에서, 상기 혈장 순환량 최고치는 상기 투여 시점으로부터 약 6시간 이내에 도달된다. 또 다른 구현예에서,상기 혈장 순환량 최고치는 상기 투여 시점으로부터 약 3시간 이내에 도달된다.
또 다른 구현예에서, 상기 화합물 1의 혈장 순환량 최고치는 투여 후 적어도 12시간 동안 약 20ng/mL 이거나 그 이상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 화합물 1의 혈장 순환량 최고치는 투여 후 적어도 9시간 동안 약 20ng/mL 이거나 그 이상이다.
또 다른 구현예에서, 상기 투여는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 값으로 개체에서 혈장 농도 최고치를 유발한다: 적어도 20ng/mL 이상의 화합물 2; 적어도 20ng/mL 이상의 화합물 3; 적어도 2ng/mL 이상의 화합물 4; 및 이들의 조합. 또 다른 구현예에서, 상기 투여는 개체에서 적어도 20ng/mL 이상의 화합물 2의 혈장 농도 최고치를 유발한다. 또 다른 구현예에서, 상기 투여는 개체에서 적어도 20ng/mL 이상의 화합물 3의 혈장 농도 최고치를 유발한다. 또 다른 구현예에서, 상기 투여는 개체에서 적어도 20ng/mL 이상의 화합물 4의 혈장 농도 최고치를 유발한다.
또 다른 구현예에서, 상기 투여는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 값이 개체에서 혈장 농도 정상상태(steady state)를 유발한다: 적어도 약 100ng/ml 이상의 화합물 1; 적어도 약 10ng/ml 이상의 화합물 2; 적어도 약 10ng/ml 이상의 화합물 3; 적어도 약 3ng/ml 이상의 화합물 4; 및 이들의 조합. 또 다른 구현예에서, 상기 투여는 개체에서 적어도 100ng/ml 이상의 화합물 1의 혈장 농도 정상상태를 유발한다. 또 다른 구현예에서, 상기 투여는 개체에서 적어도 약 100ng/ml 이상의 화합물 1의 혈장 농도 정상상태를 유발한다. 또 다른 구현예에서, 상기 투여는 개체에서 적어도 약 10ng/ml 이상의 화합물 2의 혈장 농도 정상상태를 유발한다. 또 다른 구현예에서, 상기 투여는 개체에서 적어도 약 10ng/ml 이상의 화합물 3의 혈장 농도 정상상태를 유발한다. 또 다른 구현예에서, 상기 투여는 개체에서 적어도 약 3ng/ml 이상의 화합물 4의 혈장 농도 정상상태를 유발한다.
또 다른 구현예에서, 상기 투여는 상기 개체에서 sAPPα, sAPPβ, Tau 및 pTau로 이루어지는 군으로부터 선택되는 뇌척수액 마커를 약 25% 또는 그 이상으로 감소를 유발한다. 또 다른 구현예에서, 상기 투여는 상기 개체에서 sAPPα, sAPPβ, Tau 및 pTau로 이루어지는 군으로부터 선택되는 뇌척수액 마커를 약 30% 또는 그 이상으로 감소를 유발한다.
또 다른 구현예에서, 상기 개체는 사람이다.
본 발명은 개체에 투여될 때 화합물 1 또는 그것의 선택된 대사물의 최소 피크 혈장 순환량 및/또는 최소 혈장 농도 정상상태를 유발하는 일정량의 화합물 1 또는 그의 염을 포함한다. 본 발명의 그러한 양을 포함하는 제형을 개체에게 투약하는 것은 약물 및/또는 어떠한 잠재적으로 활성적인 대사물의 효과적인 수준이 개체의 순환계에 명시된 시간 기간 동안 유지됨으로써 개체의 AChE 활성의 효과적인 억제 및/또는 신경 독성 응집 단백질의 수준의 효과적인 감소가 유도되는 것을 가능하게 한다. 이런 순환 수준은 신경 독성 응집 단백질, 예컨대 그것들에 한정되는 것은 아니지만 APP, Aβ, SNCA, NAC, SOD, HTT, Tau 또는 프리온의 합성의 억제와 결합되어 있다. 그러므로 한 측면으로, 본 발명의 조성물 및 방법은 개체의 치매를 치료, 완화 또는 방지하는데 유용하다. 한 구체예에서, 상기 치매는 알츠하이머병이고, 따라서 본 발명의 조성물을 투여하는 것은 APP의 합성을 억제한다.
본원에서 사용되는 다음의 용어들은 각각 본 단원에서 관련된 의미를 가진다.
다르게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적이고 과학적인 용어들은 일반적으로 본 발명이 속하는 해당 기술분야에 통상적인 지식을 가진 사람에 의해 보편적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 일반적으로, 본원에서 사용된 생화학, 분석화학 및 유기화학의 명명 및 실험 과정은 해당 기술분야에 잘 알려져 있고 보편적으로 사용되는 것들이다. 그것들의 표준 기법 또는 변형은 화학적 합성 및 화학적 분석에 사용된다.
본원에서 하나를 나타내는 낱말은 그 낱말의 문법적 개체의 하나 또는 하나 이상을 나타낸다. 예를 들어 "요소"는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은 당업자에 의해 인지될 것이고, 그것이 사용되는 맥락에 따라 어느 정도 달라질 것이다. 본원에서 사용되는 것처럼 양, 시간 기간, 등과 같이 측정가능한 값을 언급할 때 용어 "약"은 명시된 값으로부터 ±20% 또는 ±10%, 보다 바람직하게는 ±5%, 더욱 바람직하게는 ±1%, 보다 더 바람직하게는 ±0.1%의 편차를 포함하는 것을 의미하며, 그런 편차는 개시된 방법을 수행하기에 적절하다.
본원에서 사용되는 용어 "포시펜TM" 및 "화합물 1"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며 (3aR)-1,3a,8-트리메틸-1,2,3,3a,8,8a-헥사히드로피롤로[2,3-b]인돌-5-일 페닐 카바메이트 또는 그의 염을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "N1-노르-포시펜" 및 "화합물 2"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며 (3aR)-3a,8-디메틸-1,2,3,3a,8,8a-헥사히드로피롤로[2,3-b]인돌-5-일 페닐 카바메이트 또는 그의 염을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "N8-노르-포시펜" 및 "화합물 3"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며 (3aR)-1,3a-디메틸-1,2,3,3a,8,8a-헥사히드로피롤로[2,3-b]인돌-5-일 페닐 카바메이트 또는 그의 염을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "N1,N8-노르-포시펜" 및 "화합물 4"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며 (3aR)-3a-메틸-1,2,3,3a,8,8a-헥사히드로피롤로[2,3-b]인돌-5-일 페닐 카바메이트 또는 그의 염을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "APP"는 아밀로이드 전구체 단백질을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "Aβ"는 아밀로이드-β 펩티드를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "SOD"는 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 단백질 및 그것의 속에 속하는 구성원, 예컨대 SOD1 및 SOD2를 나타낸다. 용어 "SOD"는 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 단백질의 어떠한 공지된 돌연변이, 예컨대 SOD1의 A4V 및 G93A 돌연변이를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "SNCA"는 알파-시누클레인 또는 아밀로이드 전구체의 비-A4 성분을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "NAC"는 알츠하이머병 아밀로이드의 비-Aβ 성분 (NAC)으로 알려져 있는 알파-시누클레인 단편을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "프리온"은 잘못 접혀진 형태의 단백질로 구성된 감염원을 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "TSE"는 어떠한 형태 또는 다양한 형태의 전염성 해면상 뇌증을 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "TSE 프리온"은 TSE와 관련된 프리온을 말한다. TSE 프리온의 비제한적인 실례는 스크래피 프리온; 전염성 밍크 뇌증 (TME) 프리온; 만성 소모성 질병 (CWD) 프리온; 소 해면상 뇌증 (BSE) 프리온; 고양이 해면상 뇌증 (FSE) 프리온; 외래성 유제류 뇌증 (EUE) 프리온; 쿠루 프리온; 크로이츠펠트-야콥병 (CJD) 또는 변종 크로이츠펠트-야콥병 (vCJD, nvCJD) 프리온; 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커병 (GSS) 프리온; 및 치명적 가족성 불면증 (FFI) 프리온이다.
본원에서 사용되는 용어 "HTT"는 헌팅틴 또는 헌팅톤 단백질을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "Tau"는 MAPT로 표시된 유전자로부터 대체 스플라이싱된 어떠한 생성물을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "신경독소 응집 단백질"은 뇌조직과 같은 뇌의 조직에 축적될 때 신경독성 효과를 나타내는 단백질 또는 단백질 패밀리를 말한다. 신경독소 응집 단백질의 비제한적인 실례는 APP, Aβ, SOD, SNCA, NAC, TSE 아밀로이드 플라크, HTT, 및 Tau이다.
본원에서 사용되는 용어 "단백질", "펩티드" 및 "폴리펩티드"는 상호교환적으로 사용되며, 펩티드 결합에 의해 공유 결합된 아미노산 잔기로 구성된 화합물을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "특이적으로 결합하는"은 분자, 예컨대 항체 또는 작은 분자가 다른 분자 또는 특징을 인지하고 결합할 뿐 아니라 실질적으로 샘플 중의 다른 분자 또는 특징을 인지하거나 결합하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 "억제한다"는 표현은 분자, 반응, 상호작용, 유전자, mRNA, 및/또는 단백질의 발현, 안정성, 기능 또는 활성이 측정가능한 양만큼 감소하거나 완전히 방지되는 것을 의미한다. 억제제는 예컨대 부분적으로 또는 전체적으로 자극을 차단하거나, 감소시키거나, 방지하거나, 활성화를 지연시키거나, 비활성화시키거나, 민감성을 제거하거나, 또는 단백질, 유전자 및 mRNA 안정성, 발현, 기능 및 활성을 하향 조절하는 화합물, 예컨대 길항체이다.
"효과적인 양" 또는 "치료적으로 효과적인 양"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 본원에서는 특별한 생물학적 결과를 이루기에 효과적인 화합물, 제형, 물질, 또는 조성물의 양을 말한다. 그런 결과는 그것들에 한정되는 것은 아니지만 해당 기술분야의 어떠한 적당한 수단에 의해 측정되는 바 질병 또는 질환의 치료를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적 조성물"은 본 발명의 최소한 하나의 화합물과 다른 화학적 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 농축제, 및/또는 부형제와의 혼합물을 나타낸다. 약제학적 조성물은 화합물의 유기체에의 투여를 촉진한다. 화합물을 투여하는 다수의 기법이 해당기술분야에 존재하며, 예를 들면 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 정맥 내, 경구, 에어로솔, 비경구, 눈, 폐 및 국소 투여를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는"은 조성물, 제형, 안정성, 환자 허용성 및 생체 적합성과 관련하여 약리학적/독물학적 관점으로부터 환자에게 허용될 수 있고, 물리적/화학적 관점으로부터 약제학적 화합물의 제조를 허용하는 그런 특성 및/또는 물질을 나타낸다.
"약제학적으로 허용되는 담체"는 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 유효성을 간섭하지 않고 그것이 투여되는 숙주에 독성을 나타내지 않는 매체를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 본 발명 내에서 또는 환자에 대해 유용한 화합물을 운반하거나 수송하는 데 포함되어 그것의 의도된 기능을 수행할 수 있는 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 담체, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 희석제, 부형제, 농축제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 전형적으로, 그런 구성물은 한 기관, 또는 신체의 일부로부터 다른 기관, 또는 신체의 부분으로 운반되거나 수송된다. 각 담체는 제형의 다른 성분들, 이를테면 본 발명 내에서 유용한 화합물과 부합할 수 있고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용되는" 것이어야 한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있는 물질의 몇 가지 실례로는 다음과 같은 것들이 있다: 당, 예컨대 락토오스, 글루코오스 및 슈크로오스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스, 및 그것의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제용 왁스; 오일, 예컨대 땅콩 기름, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수 유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충제, 예컨대 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; 계면 활성제; 알긴산; 발열원이 없는 물; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알코올; 포스페이트 완충액; 및 약제학적 제형에 사용되는 다른 비-독성 부합성 물질.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 담체"는 또한 본 발명 매에서 유용한 화합물의 활성과 부합되고, 환자에게 생리적으로 허용되는 어떠한 및 모든 코팅, 항박테리아 및 항진균제, 및 흡수 지연제, 등을 포함한다. 보충성 활성 화합물 또한 조성물에 포함될 수 있다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 담체"는 추가로 본 발명 내에서 유용한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 본 발명의 실시에 사용된 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 다른 추가 성분들은 해당 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들면 문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)에 기술되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "염"은 본 발명 내에서 유용한 화합물인 유리 산 또는 유리 염기의 부가 염을 포함한다. 적당한 산 부가 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산의 실례로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산, 인산, 과염소산 및 테트라플루오로붕소 산이 있다. 적절한 유기산은 유기산의 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로고리형, 카르복실릭 및 술폰산 부류가 있고, 그것들의 실례로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산 (파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 트리플로오로메탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 스테아르산, 알긴산, β-히드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산, 및 갈락투론산이 있다. 본 발명에 유용한 화합물의 적당한 염기 부가 염으로는 예를 들면 금속염, 이를테면 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 전이 금속 염, 예컨대 리튬, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 염이 있다. 허용되는 염기 부가 염은 또한 염기 아민, 예컨대 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸-글루카민) 및 프로카인으로부터 만들어진 유기 염을 포함한다. 이들 염은 모두 상응하는 유기 염기 화합물로부터 예를 들면 적절한 산 또는 염기를 상응하는 유기 염기와 반응시킴으로써 종래 수단에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "개체", "환자" 또는 "대상"은 어떠한 동물 종, 이를테면 그것들에 한정되는 것은 아니지만 조류, 사람 및 다른 영장류, 및 다른 포유류, 이를테면 상업적으로 관련된 포유류, 예컨대 소, 돼지, 말, 고양이 및 개의 구성원을 포함한다. 바람직하게는 상기 개체는 사람이다.
용어 "치료", "치료하는"은 본원에서 사용될 때 개체가 경험하는 증상의 빈도가 줄어들거나 또는 증상을 경험하는 빈도 및/또는 심각성을 감소시키기 위해 제제 또는 화합물을 투여하는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 "완화하다"는 "치료하다"와 상호교환적으로 사용된다. 질병, 장애 또는 상태를 치료하는 것은 증상의 완전한 소거 또는 제거를 포함할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 본원에서 사용되는 용어 "치료적"은 치료 및/또는 예방을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "교육용 재료"는 키트 안의 본 발명의 조성물 및/또는 화합물의 유용성을 전달하기 위해 사용될 수 있는 공보물, 기록, 다이아그램, 또는 어떠한 다른 표현 매체를 포함한다. 키트의 교육용 재료는 예를 들면 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 포함하고 있는 용기에 부착되거나 또는 화합물 및/또는 조성물을 함유하고 있는 용기와 함께 배송될 수 있다. 또는 달리 교육용 재료는 받는 사람이 교육용 재료와 화합물을 협조적으로 사용할 의도로 용기와 별도로 배송될 수 있다. 교육용 재료의 전달은 예를 들면 키트의 유용성을 전달하는 공보물 또는 다른 표현 매체의 물리적 전달에 의해, 또는 달리 전자 전달에 의해, 예를 들면 컴퓨터에 의해, 예컨대 전자 우편에 의해, 또는 웹사이트로부터의 다운로드에 의해 이루어질 수 있다.
본 명세서를 통하여 발명의 다양한 측면이 범위 방식으로 제공될 수 있다. 범위 방식의 설명은 단순히 편리성과 간결성을 위해 제시되며, 본 발명의 범주에 대한 신축성 없는 제한으로서 해석되어서는 안 된다는 것이 인지되어야 한다. 따라서 범위의 설명은 모든 가능한 하위 범위뿐 아니라 그 범위 내에 있는 개별적인 수의 값을 구체적으로 개시하는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어 1 내지 6과 같은 범위의 설명은 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 구체적으로 개시되는 하위 범위뿐 아니라, 그 범위 내에 있는 개별적인 수, 예를 들면 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3 및 6을 포함하는 것으로 간주되어야 한다. 이것은 범위의 폭과 관계없이 적용된다.
본 발명의 화합물 및 조성물
[화합물 1]
Figure pct00006
[화합물 2]
Figure pct00007
[화합물 3]
Figure pct00008
[화합물 4]
Figure pct00009
한 측면으로, 본 발명의 방법에 유용한 화합물은 화합물 1 또는 그의 염이다:
본 발명의 방법에 유용한 화합물 1 또는 어떠한 다른 화합물은 유기 합성 기술분야에 잘 알려져 있는 기법을 사용하여 합성되거나 또는 상업적 공급원으로부터 얻을 수 있다. 비제한적인 실례에서, 화합물 1은 미국 특허 6,495,700호에 개시된 내용을 따라 합성될 수 있다.
본 발명은 일정량의 화합물 1 또는 그의 염을 포함하는데, 이때 그 일정량을 개체에게 투여하는 것은 개체에서 약 60ng/mL 또는 그 이상의 화합물 1의 혈장 순환량 최고치를 유발한다.
한 구체예에서, 화합물 1의 혈장 순환량 최고치는 개체의 혈장의 화합물 1의 피크 독성 수준보다 낮다. 비제한적인 구체예에서, 혈장 내 화합물 1의 독성 수준은 80ng/mL보다 크다.
다른 구체예에서, 혈장 순환량 최고치는 개체에서 약 80ng/mL이거나 그 이상이다. 한 구체예에서, 혈장 순환량 최고치는 개체에서 약 80ng/mL이거나 그 이상이다. 다른 구체예에서, 혈장 순환량 최고치는 개체에서 약 100ng/mL이거나 그 이상이다. 또 다른 구체예에서, 혈장 순환량 최고치는 개체에서 약 110ng/mL이거나 그 이상이다.
또 다른 구체예에서, 혈장 순환량 최고치는 투여 시점으로부터 약 6시간 이내에 도달된다. 또 다른 구체예에서, 혈장 순환량 최고치는 투여 시점으로부터 약 3시간 이내에 도달된다.
또 다른 구체예에서, 화합물 1의 혈장 순환 수준은 투여 후 최소한 12시간 동안 약 20ng/mL이거나 그 이상이다. 또 다른 구체예에서, 화합물 1의 혈장 순환 수준은 투여 후 최소한 9시간 동안 약 20ng/mL이거나 그 이상이다.
또 다른 구체예에서, 화합물 1의 대사물의 혈장 순환량 최고치는 개체에서 화합물 1의 대사물의 피크 독성 수준보다 낮다. 또 다른 구체예에서, 화합물 2 대사물의 독성 혈장 수준은 30ng/mL보다 크다.
또 다른 구체예에서, 투여는 개체에서 최소한 20ng/mL의 화합물 2의 피크 혈장 농도를 유발한다. 또 다른 구체예에서, 투여는 개체에서 최소한 20ng/mL의 화합물 3의 피크 혈장 농도를 유발한다. 또 다른 구체예에서, 투여는 개체에서 최소한 2ng/mL의 화합물 4의 피크 혈장 농도를 유발한다.
한 구체예에서, 투여는 개체의 화합물 1의 정상 상태 독성 수준보다 낮은 화합물 1의 혈장 농도 정상상태를 유발한다. 다른 구체예에서, 투여는 개체에서 최소한 약 10ng/ml의 화합물 1의 혈장 농도 정상상태를 유발한다. 또 다른 구체예에서, 투여는 개체에서 화합물 1의 대사물의 정상 상태 독성 수준보다 낮은 화합물 1의 대사물의 혈장 농도 정상상태를 유발한다. 또 다른 구체예에서, 투여는 개체에서 최소한 약 10ng/ml의 화합물 2의 혈장 농도 정상상태를 유발한다. 또 다른 구체예에서, 투여는 개체에서 최소한 약 10ng/ml의 화합물 3의 혈장 농도 정상상태를 유발한다. 또 다른 구체예에서, 투여는 개체에서 최소한 약 3ng/ml의 화합물 4의 혈장 농도 정상상태를 유발한다.
또 다른 구체예에서, 개체는 사람이다.
본 발명의 화합물의 염
본원에 기술된 화합물들은 산 또는 염기와 염을 형성할 수 있고, 그런 염은 본 발명에 포함된다. 한 구체예에서, 염은 약제학적으로 허용되는 염이다. 용어 "염"은 발명의 화합물인 유리 산 또는 유리 염기의 부가 염을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학 용도에서 활용될 수 있는 범위 내의 독성 프로필을 가지고 있는 염을 말한다. 약제학적으로 허용되지 않는 염은 그럼에도 불구하고, 본 발명의 실시, 예를 들면 본 발명의 화합물의 합성, 정제 또는 제형 과정에 활용될 수 있는 높은 결정성과 같은 특성을 가질 수 있다.
약제학적으로 허용되는 적당한 산 부가 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산의 실례로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이 있다. 적절한 유기산은 유기산의 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로고리형, 카르복실릭 및 술폰산 부류가 있고, 그것들의 실례로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산 (파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 트리플루오로메탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 스테아르산, 알긴산, β-히드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산, 및 갈락투론산이 있다.
약제학적으로 허용되지 않는 산 부가 염의 실례로는 예를 들면 과염소산염과 테트라플루오로붕소산염이 있다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 적당한 염기 부가 염으로는 예를 들면 금속염, 이를테면 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 전이 금속 염, 예컨대 리튬, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 염이 있다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 또한 염기 아민, 예컨대 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 만들어진 유기 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되지 않는 염기 부가 염의 실례로는 리튬 염과 시아네이트 염이 있다. 이들 염은 모두 상응하는 화합물로부터 예를 들면 적절한 산 또는 염기를 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 방법
본 발명은 신경 독성 응집 단백질, 예컨대 APP, Aβ, SNCA, NAC, SOD, Tau, TSE 프리온 및 HTT가 개체에서 생성되는 것을 억제하는 방법을 포함한다. 그 방법은 약제학적으로 허용되는 담체와 일정량의 화합물 1 또는 그의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 개체에게 투여하는 것으로 이루어지며, 이때 개체에게 조성물을 투여하는 것은 개체에서 약 60ng/mL 또는 그 이상의 화합물 1의 혈장 순환량 최고치를 유발하고, 그로써 개체에서 신경 독성 응집 단백질의 생성이 억제된다.
본 발명은 개체에서 치매를 치료하는 방법을 포함한다. 그 방법은 약제학적으로 허용되는 담체와 일정량의 화합물 1 또는 그의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 개체에게 투여하는 것으로 이루어지며, 이때 개체에게 조성물을 투여하는 것은 개체에서 약 60ng/mL 또는 그 이상의 화합물 1의 혈장 순환량 최고치를 유발하고, 그로써 개체에서 치매가 치료된다.
한 구체예에서, 혈장 순환량 최고치는 개체에서 약 80ng/mL이거나 그 이상이다. 다른 구체예에서, 혈장 순환량 최고치는 개체에서 약 100ng/mL이거나 그 이상이다. 또 다른 구체예에서, 혈장 순환량 최고치는 개체에서 약 110ng/mL이거나 그 이상이다. 또 다른 구체예에서, 혈장 순환량 최고치는 투여 시점으로부터 약 6시간 이내에 도달된다. 또 다른 구체예에서, 혈장 순환량 최고치는 투여 시점으로부터 약 3시간 이내에 도달된다. 또 다른 구체예에서, 화합물 1의 혈장 순환 수준은 투여 후 최소한 12시간 동안 약 20ng/mL이거나 그 이상이다. 또 다른 구체예에서, 화합물 1의 혈장 순환 수준은 투여 후 최소한 9시간 동안 약 20ng/mL이거나 그 이상이다. 또 다른 구체예에서, 투여는 개체에서 최소한 20ng/mL의 화합물 2의 피크 혈장 농도를 유발한다. 또 다른 구체예에서, 투여는 개체에서 최소한 20ng/mL의 화합물 3의 피크 혈장 농도를 유발한다. 또 다른 구체예에서, 투여는 개체에서 최소한 2ng/mL의 화합물 4의 피크 혈장 농도를 유발한다. 또 다른 구체예에서, 투여는 개체에서 최소한 약 100ng/ml의 화합물 1의 혈장 농도 정상상태를 유발한다. 또 다른 구체예에서, 투여는 개체에서 최소한 약 10ng/ml의 화합물 2의 혈장 농도 정상상태를 유발한다. 또 다른 구체예에서, 투여는 개체에서 최소한 약 10ng/ml의 화합물 3의 혈장 농도 정상상태를 유발한다. 또 다른 구체예에서, 투여는 개체에서 최소한 약 3ng/ml의 화합물 4의 혈장 농도 정상상태를 유발한다. 또 다른 구체예에서, 개체는 사람이다. 또 다른 구체예에서, 투여는 개체에서 sAPPα, sAPPβ, Tau 및 pTau로 이루어지는 군으로부터 선택된 뇌척수액 마커의 약 25% 또는 그 이상의 감소를 유발한다. 또 다른 구체예에서, 투여는 개체에서 sAPPα, sAPPβ, Tau 및 pTau로 이루어지는 군으로부터 선택된 뇌척수액 마커의 약 30% 또는 그 이상의 감소를 유발한다. 또 다른 구체예에서, 개체는 사람이다. 또 다른 구체예에서, 치매는 알츠하이머병이다.
약제학적 조성물 및 치료법
본 발명에 유용한 화합물의 투여는 해당 기술분야에 공지되어 있는 방법을 사용하여 많은 상이한 방법으로 이루어질 수 있다. 그러므로 본 발명의 치료 및 예방 방법은 본 발명의 방법을 실시하기 위해 본 발명에서 유용한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 사용을 포함한다. 본 발명을 실시하기에 유용한 약제학적 조성물은 1ng/kg/1일 내지 100mg/kg/1일의 용량을 전달하기 위해 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 중의 활성 성분, 약제학적으로 허용되는 담체, 및 어떠한 추가 성분의 상대적인 양은 정체성, 크기, 및 치료되는 대상의 상태에 따라, 그리고 조성물의 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 예를 들어 조성물은 0.1% 내지 100% (w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.
본원에서 제공되는 약제학적 조성물의 설명이 기본적으로는 사람에게 윤리적으로 투여하기에 적당한 약제학적 조성물에 향해 있긴 하지만, 당업자들은 그러한 조성물이 일반적으로 모든 부류의 동물들에게 투여하기에도 적당하다는 것을 인지할 것이다. 조성물을 다양한 동물들에게 투여하기에 적당하도록 사람에게 투여하기에 적당한 약제학적 조성물을 변형하는 것은 잘 인지되어 있고, 통상적인 지식을 가진 수의학적 약물학자는, 만약 있다면 단순한 통상적인 실험만으로도 그런 변형을 디자인하고 수행할 수 있을 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물이 투여되는 개체는 그것에 한정되는 것은 아니지만 사람 및 다른 영장류, 포유류, 이를테면 상업적으로 관련이 있는 포유류, 예컨대 사람이 아닌 영장류, 소, 돼지, 말, 양, 고양이, 및 개를 포함하는 것으로 여겨진다.
전형적으로 본 발명의 방법에서 동물, 바람직하게는 사람에게 투여될 수 있는 단위용량의 범위는 동물의 체중 kg당 0.5㎍ 내지 약 50mg의 양이다. 투여되는 정확한 단위용량은 많은 수의 요인들, 이를테면 그것들에 한정되는 것은 아니지만 동물의 유형, 치료하고자 하는 질병의 유형 및 상태, 동물의 나이 및 투여 경로에 따라 달라지겠지만, 화합물의 단위용량은 바람직하게는 동물의 체중 kg당 약 1㎍ 내지 약 10mg으로 다양할 것이다. 보다 바람직하게는, 단위용량은 동물의 체중 kg당 약 3㎍ 내지 약 1mg으로 다양할 것이다.
본 발명의 방법에 유용한 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 국소, 볼, 또는 다른 투여 경로에 적당한 제형으로 제조되고, 포장되고, 또는 판매될 수 있다. 고려되는 다른 제형으로는 사출된 나노입자, 리포솜성 제제, 활성 성분을 함유하는 재밀봉된 적혈구, 및 면역학적 기초 제형이 있다.
본원에서 설명된 약제학적 조성물의 제형은 약물학 분야에서 공지되어 있거나 이후에 개발될 어떠한 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로 그런 제조 방법은 담체 또는 하나 또는 그 이상의 부속 성분과 활성 성분을 결합시키는 단계와, 필요에 따라 그 생성물을 원하는 단일- 또는 다중-용량 단위로 성형하거나 포장하는 단계를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 단일 단위 용량으로서, 또는 다수의 단일 단위 용량으로서 제조되거나, 포장되거나, 또는 덩어리로 판매될 수 있다. 본원에서 사용되는 것과 같은 "단위 용량"은 예정된 양의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물의 별개의 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로는 개체에게 투여될 활성 성분의 단위용량 또는 그러한 단위용량의 편리한 분획, 예컨대 그런 단위용량의 절반 또는 1/3의 양과 같다.
한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 사용하여 제형된다. 한 구체예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 발명의 치료적으로 효과적인 양의 화합물 또는 포합체와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 유용한 약제학적으로 허용되는 담체는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 글리세롤, 물, 식염수, 에탄올 및 다른 약제학적으로 허용되는 염 용액, 예컨대 포스페이트 및 유기산의 염을 포함한다. 이들 및 다른 약제학적으로 허용되는 담체의 실례는 문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences (1991, Mack Publication Co., New Jersey)에 설명되어 있다.
담체는 예를 들면 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜, 등), 그것들의 적당한 혼합물, 및 식물성 기름을 함유하고 있는 용매 또는 분산 배지일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들면 레시틴과 같은 코팅을 사용하거나, 분산액의 경우 필요한 입자 크기를 유지함으로써, 그리고 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항박테리아 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 이루어질 수 있다. 많은 경우 조성물 중에 등장성 제제, 예를 들면 당, 염화나트륨, 또는 다가 알코올, 예컨대 만니톨 및 소르비톨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 연장된 흡수는 조성물 중에 흡수를 지연시키는 제제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 포함시킴으로써 이루어질 수 있다. 한 구체예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 DMSO만이 아니다.
제형은 종래의 부형제, 즉 경구, 질, 비경구, 코, 정맥 내, 피하, 장 내 투여, 또는 해당 기술분야에 공지되어 있는 어떠한 다른 적당한 투여 방식에 적당한 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질과 함께 혼합물 상태로 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 멸균되고, 필요에 따라 보조제, 예컨대 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압 완충제에 영향을 미치기 위한 염, 착색제, 풍미제 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다. 약제학적 제제는 또한 필요에 따라 다른 활성 제제, 예컨대 다른 진통제와 조합될 수 있다.
본원에서 사용되는 "추가 성분"은, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 하나 또는 그 이상의 다음과 같은 것을 포함한다: 부형제; 계면활성제; 분산제; 비활성 희석제; 과립화 및 붕괴제; 결합제; 윤활제; 감미제; 풍미제; 착색제; 보존제; 생리적으로 분해될 수 있는 조성물, 예컨대 젤라틴; 수성 비히클 및 용매; 유성 비히클 및 용매; 현탁제; 분산 또는 습윤제; 유화제, 자극 완화제; 완충제; 염; 농축제; 충전제; 유화제; 항산화제; 항생물질; 항진균제; 안정화제; 및 약제학적으로 허용되는 중합체 또는 소수성 물질. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 다른 "추가 성분"은 해당 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들면 문헌 (Genaro, ed., 1985, Remington's Pharmaceutical Sciences (1991, Mack Publication Co., Easton, PA)에 설명되어 있다.
본 발명의 조성물은 조성물의 총 중량의 약 0.005% 내지 2.0%의 보존제를 포함할 수 있다. 보존제는 환경 중의 오염물에 노출되는 경우 부패를 방지하기 위해 사용된다. 본 발명에 따라 유용한 보존제의 실례로는 벤질 알코올, 소르브산, 파라벤, 이미드우레아 및 그것들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것들이 있으며, 그것들에 한정되지는 않는다. 특히 바람직한 보존제는 약 0.5% 내지 2.0%의 벤질 알코올과 0.05% 내지 0.5%의 소르브산의 조합이다.
조성물은 바람직하게는 화합물의 분해를 억제하는 항산화제와 킬레이트화제를 포함한다. 일부 화합물에 대해 바람직한 항산화제는 조성물의 총 중량의 약 0.01 중량% 내지 0.3 중량% 범위의 BHT, BHA, 알파-토코페롤 및 아스코르브산이고, 보다 바람직하게는 조성물의 총 중량의 0.03 중량% 내지 0.1 중량% 범위의 BHT이다. 바람직하게는 킬레이트화제는 조성물의 총 중량의 0.01중량% 내지 0.5중량% 범위의 양으로 존재한다. 특히 바람직한 킬레이트화제는 조성물의 총 중량의 약 0.01 중량% 내지 0.20 중량% 범위, 보다 바람직하게는 0.02 중량% 내지 0.10 중량% 범위의 에데테이트 염 (예컨대 2나트륨 에데테이트) 및 시트르산이다. 킬레이트화제는 제형의 유통기한에 해로울 수 있는 조성물 중의 금속 이온을 킬레이트화하는 데 유용하다. 일부 화합물에 대해 BHT와 2나트륨 에데테이트가 각각 특히 바람직한 항산화제 및 킬레이트화제이긴 하지만, 당업자들에게 잘 알려져 있는 바와 같이 다른 적당하고 동등한 항산화제 및 킬레이트화제도 대체될 수 있다.
액체 현탁액은 수성 또는 유성 비히클에 활성 성분의 현탁을 이루기 위한 종래 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 수성 비히클로는, 예를 들면 물과 등장성 식염수가 있다. 유성 비히클로는 예를 들면 아몬드유, 유성 에스테르, 에틸 알코올, 식물성 기름, 예컨대 땅콩 기름, 올리브유, 참기름, 또는 코코넛유, 분획화된 식물성 기름, 및 광물성 기름, 예컨대 액체 파라핀이 있다. 액체 현탁액은 추가로 하나 또는 그 이상의 추가 성분, 이를테면 그것들에 한정되는 것은 아니지만 현탁제, 분산제 또는 습윤제, 유화제, 자극 완화제, 보존제, 완충제, 염, 풍미제, 착색제, 및 감미제를 포함할 수 있다. 유성 현탁액은 추가로 농축제를 포함할 수 있다. 공지된 현탁제로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 소르비톨 시럽, 수소화된 식용 지방, 알긴간 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검, 아카시아 검, 및 셀룰로오스 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 있다. 공지된 분산제 또는 습윤제로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 자연 발생 포스파티드, 예컨대 레시틴, 알킬렌 옥사이드와 지방산, 긴 사슬 지방족 알코올, 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르, 또는 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물 (예컨대 각각 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)가 있다. 공지된 유화제로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 레시틴, 및 아카시아가 있다. 공지된 보존제로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 메틸, 에틸, 또는 n-프로필-파라-히드록시벤조에이트, 아스코르브산, 및 소르브산이 있다. 공지된 감미제로는 예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 슈크로오스, 및 사카린이 있다. 유성 현탁액을 위한 공지된 농축제로는 예를 들면 밀랍, 경질 파라핀, 및 세틸 알코올이 있다.
수성 또는 유성 용매 중의 활성 성분의 액체 용액은 실질적으로 액체 현탁액과 같은 방식으로 제조될 수 있는데, 주요 차이점은 활성 성분이 용매 중에 현탁되기 보다는 녹는다는 것이다. 본원에서 사용되는 "유성" 액체는 탄소-함유 액체 분자를 포함하고, 물보다는 극성을 덜 나타내는 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물의 액체 용액은 액체 현탁액과 관련하여 기술된 성분들 중 각각을 포함할 수 있고, 이때 현탁제는 용매 중에 활성 성분이 용해되는 것을 반드시 보조할 필요는 없다는 것이 인지된다. 수성 용매로는 예를 들면 물, 및 등장성 식염수가 있다. 유성 용매로는 예를 들면 아몬드유, 유성 에스테르, 에틸 알코올, 식물성 기름, 예컨대 땅콩 기름, 올리브유, 참기름, 또는 코코넛유, 분획화된 식물성 기름, 및 광물성 기름, 예컨대 액체 파라핀이 있다.
본 발명의 약제학적 제제의 분말형 및 과립형 제형은 공지 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 그런 제형은 직접 개체에게 투여될 수 있고, 예를 들면 정제를 형성하고, 캡슐을 충전하고, 또는 수성 또는 유성 비히클을 거기에 첨가함으로써 수성 또는 유성 현탁액을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 이들 제형은 각각 추가로 하나 또는 그 이상의 분산제 또는 습윤제, 현탁제, 및 보존제를 포함할 수 있다. 추가의 부형제, 예컨대 충전제 및 감미제, 풍미제, 또는 착색제가 또한 이들 제형에 포함될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수-중-유 에멀션 또는 유-중-수 에멀션의 형태로 제조되거나 포장되거나 판매될 수 있다. 유성 상은 올리브유 또는 땅콩 기름과 같은 식물성 기름, 액체 파라핀과 같은 광물 기름, 또는 이것들의 조합일 수 있다. 그런 조성물은 추가로 하나 또는 그 이상의 유화제, 예컨대 자연 발생 검, 예컨대 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 자연 발생 포스파티드, 예컨대 소이빈 또는 레시틴 포스파티드, 지방산과 헥시톨 무수물의 조합으로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트, 및 그런 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함할 수 있다. 이들 에멀션은 또한 추가 성분, 이를테면 감미제 또는 풍미제를 함유할 수 있다.
화학적 조성물로 물질을 침지하거나 코팅하는 방법은 해당 기술분야에 알려져 있고, 그것들에 한정되지는 않지만 화학적 조성물을 표면 위에 침착시키거나 결합시키는 방법, 물질의 합성 중에 화학적 조성물을 물질의 구조 안에 혼입시키는 방법 (즉 예컨대 생리적으로 분해될 수 있는 물질을 사용하여), 후속되는 건조 단계가 있거나 없이 흡착 물질 안에 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 흡수시키는 방법을 포함한다.
본 발명의 조성물의 조절된- 또는 지속성-방출 제형은 본원에서 설명된 것들 외에 종래의 기술을 사용하여 만들어질 수 있다. 어떤 경우에 사용될 단위용량 형태는 달라지는 비율의 원하는 방출 프로필을 제공하기 위하여, 예를 들면 히드록시메틸 셀룰로오스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 미소입자, 리포솜, 또는 미소스피어 또는 그것들의 조합을 사용하여 그 안에 하나 또는 그 이상의 활성 성분의 느리거나 조절된 방출 형태로 제공될 수 있다. 본원에 기술된 것들을 포함하여 당업자들에게 알려져 있는 적당한 조절-방출 제형은 본 발명의 조성물과 사용하기 위해 쉽게 선택될 수 있다.
활성 성분의 조절된 방출은 다양한 인듀서, 예를 들면 pH, 온도, 효소, 물, 또는 다른 생리적 조건이나 화합물에 의해 자극될 수 있다. 본 발명의 맥락에서 용어 "조절된 방출 성분"이란 본원에서, 이를테면 그것들에 한정되는 것은 아니지만 활성 성분의 조절된 방출을 촉진하는 중합체, 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 리포솜, 나노입자, 또는 미소스피어 또는 그것들의 조합을 포함하는 화합물 또는 화합물들로서 정의된다.
투여/투약
투여 양생법은 무엇이 유효량을 구성하는지에 영향을 줄 수 있다. 치료적 제형은 개체에게 질병의 진단 전이나 후에 투여될 수 있다. 나아가 여러 번으로 나누어진 단위용량뿐 아니라 시차를 둔 단위용량이 매일 또는 연속적으로 투여되거나, 또는 연속적으로 용량이 주입되거나 한 회분 주사로서 투여될 수 있다. 나아가 치료적 제형의 단위용량은 치료적 또는 예방적 상황의 긴급 사태에 의해 표시되는 바 비례적으로 증가되거나 감소될 수 있다.
본 발명의 조성물의 개체, 바람직하게는 포유류, 보다 바람직하게는 사람에 대한 투여는 공지된 과정을 사용하여, 질병을 방지 또는 치료하기에 효과적인 단위용량으로 및 시간 주기 동안 수행될 수 있다. 치료적 효과를 이루기 위해 필요한 치료 화합물의 효과적인 양은 사용되는 특정 화합물의 활성; 투여 시간; 화합물의 배출 속도; 치료 기간; 화합물과 함께 사용되는 다른 약물, 화합물 또는 물질; 치료되는 개체의 질병 또는 장애의 상태, 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적 건강 및 이전의 병력, 등과 같은 의료 기술분야에 잘 알려져 있는 요인들에 따라 달라질 수 있다. 단위용량 양생법은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 예를 들어 여러 번으로 나누어진 용량이 매일 투여될 수 있거나 또는 치료 상황의 긴급 사태에 의해 표시되는 바대로 비례적으로 감소될 수 있다. 본 발명의 치료 화합물에 대한 효과적인 용량 범위의 비제한적인 실례는 약 1 과 5000mg/체중 kg/1일 사이이다. 당업자는 관련 인자를 연구하고 불필요한 실험 없이 치료 화합물의 효과적인 양과 관련된 측정을 할 수 있다.
화합물은 동물에게 매일 여러 번으로 자주 투여될 수 있거나, 또는 덜 자주, 예컨대 하루에 한 번, 일주일에 한 번, 매 2주마다 한 번, 한 달에 한 번, 또는 그보다 덜 자주, 예컨대 수개월에 한 번 또는 1년에 한 번 또는 그 이하로 투여될 수 있다. 투약의 빈도는 당업자에게 쉽게 드러날 것이고 많은 요인, 예컨대 그것들에 한정되는 것은 아니지만 치료되는 질병의 유형 및 심각성, 동물의 유형 및 연령 등에 따라 좌우될 것이다. 본원에 기술된 약제학적 조성물의 제형은 어떠한 공지된 방법에 의해 또는 약물학 기술분야에서 이후에 개발되는 어떠한 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로 그런 제조 방법은 활성 성분을 담체 또는 하나 또는 그 이상의 부속 성분과 결합시키는 단계와, 그 생성물을 필요에 따라 원하는 단일- 또는 다중-용량 단위로 성형하거나 포장하는 단계를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물 중의 활성 성분의 실제 단위용량 수준은 개체에게 독성을 나타내지 않으면서 특정 대상에 대해 원하는 치료 반응을 얻기 위해 효과적인 활성 성분의 양, 조성물, 및 투여 방식을 얻기 위해 달라질 수 있다.
해당 기술분야에 통상적인 지식을 가진 의사, 예컨대 내과의사 또는 수의사는 필요한 약제학적 조성물의 양을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어 내과의사 또는 수의사는 약제학적 조성물에 사용된 본 발명의 화합물의 용량을 원하는 치료 효과를 얻기 위해 필요한 것보다 낮은 수준에서 시작하여 원하는 효과가 이루어질 때까지 단위용량을 점차적으로 증가시킬 수 있다.
특정 구체예에서, 단위용량의 투여 및 균일성을 용이하게 하기 위하여 단위용량 단위 형태로 화합물을 제형하는 것이 특히 유익하다. 본원에서 사용되는 단위용량 단위 형태란 치료하고자 하는 대상에 대해 일원화된 단위용량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 말하고, 각 단위는 필요한 약제학적 비히클과 함께 원하는 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 예정된 양의 치료 화합물을 함유한다. 본 발명의 단위용량 단위 형태는 (a) 치료 화합물의 독특한 특성 및 이루고자 하는 특별한 치료 효과, 및 (b) 개체에서 질병의 치료를 위해 그러한 치료 화합물을 화합/제형하는 기술분야에 고유한 한계점에 의해 결정되고 직접적으로 좌우된다.
한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 하루에 1회 내지 5회 또는 그 이상의 범위의 단위용량으로 개체에게 투여된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 개체에게, 이런 빈도로 한정되는 것은 아니지만 매일 1회, 2일에 1회, 매 3일에 1회 내지 1주일에 1회, 매 격주로 1회를 포함하는 단위용량 범위로 투여된다. 본 발명의 다양한 조합 조성물의 투여의 빈도는 그것들에 한정되는 것은 아니지만 연령, 치료하고자 하는 질병 또는 장애, 성별, 전체적인 건강상태 및 다른 요인들을 포함하는 많은 요인들에 따라 대상별로 달라질 것임이 당업자에게는 쉽게 드러날 것이다. 그러므로 본 발명은 어떠한 특정 단위용량 규정에 제한되는 것으로 해석되어서는 안되며, 어떠한 개체에 투여될 정확한 단위용량 및 조성물은 개체에 대한 모든 다른 요인들을 고려한 신체검사에 주목함으로써 결정될 것이다.
투여를 위한 발명의 화합물은 약 1mg 내지 약 1,000mg, 약 2mg 내지 약 950mg, 약 4mg 내지 약 900mg, 약 7.5mg 내지 약 850mg, 약 15mg 내지 약 750mg, 약 20mg 내지 약 700mg, 약 30mg 내지 약 600mg, 약 50mg 내지 약 500mg, 약 75mg 내지 약 400mg, 약 100mg 내지 약 300mg, 약 120mg 내지 약 250mg의 범위, 및 이들 범위 내의 어떠한 및 모든 전체 또는 부분적인 증분의 범위 내에 있을 수 있다.
몇몇 구체예에서, 본 발명의 화합물의 용량은 약 1mg 내지 약 2,500mg 이다. 몇몇 구체예에서, 본원에 기술된 조성물에 사용된 발명의 화합물의 용량은 약 10,000mg 미만, 또는 약 8,000mg 미만, 또는 약 6,000mg 미만, 또는 약 5,000mg 미만, 또는 약 3,000mg 미만, 또는 약 2,000mg 미만, 또는 약 1,000mg 미만, 또는 약 500mg 미만, 또는 약 200mg 미만, 또는 약 50mg 미만이다. 유사하게 몇몇 구체예에서, 본원에 기술된 것과 같은 두 번째 화합물 (즉 본 발명의 조성물에 의해 치료되는 것과 같은 또는 다른 질병을 치료하기 위해 사용된 약물)의 용량은 약 1,000mg 미만, 또는 약 800mg 미만, 또는 약 600mg 미만, 또는 약 500mg 미만, 또는 약 400mg 미만, 또는 약 300mg 미만, 또는 약 200mg 미만, 또는 약 50mg 미만, 또는 약 40mg 미만, 또는 약 30mg 미만, 또는 약 25mg 미만, 또는 약 20mg 미만, 또는 약 15mg 미만, 또는 약 10mg 미만, 또는 약 5mg 미만, 또는 약 2mg 미만, 또는 약 1mg 미만, 또는 약 0.5mg 미만, 및 그것의 어떠한 및 모든 전체적인 또는 부분적인 증분이다.
한 구체예에서, 본 발명은 발명의 조성물의 치료적으로 효과적인 양을 단독으로, 또는 두 번째 약제학적 제제와 조합하여 보유하는 용기; 및 개체에서 하나 또는 그 이상의 질병의 증상을 치료, 방지 또는 감소시키기 위해 조성물을 사용하는 지시사항을 포함하는 포장된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
투여 경로
본 발명의 어떠한 조성물의 투여 경로는 경구, 코, 직장, 비경구, 혀 밑, 경피, 경점막 (예컨대 혀 밑, 혀, 볼(경유), 요도(경유), 질 (예컨대 질경유 및 질주변), 비강 (내), 및 직장(경유)), 방광 내, 폐 내, 십이지장 내, 위 내, 척추강 내, 피하, 근육 내, 피부 내, 동맥 내, 정맥 내, 기관지 내, 흡입, 및 국소 투여를 포함한다.
적당한 조성물 및 단위용량 형태는 예를 들면 정제, 캡슐, 당의정, 환, 젤라틴 캡슐, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 시럽, 과립, 비즈, 경피용 패치, 겔, 분말, 펠릿, 이제(magma), 마름모꼴 캔디, 크림, 페이스트, 플라스터, 로션, 디스크, 좌제, 코 또는 경구 투여용 액체 분무제, 흡입을 위한 건조 분말 또는 에어로솔 제형, 방광 내 투여를 위한 조성물 및 제형 등을 포함한다. 본 발명에 유용할 수 있는 제형 및 조성물은 본원에서 기술된 특정 제형 및 조성물에 한정되지 않는다는 것이 인지되어야 한다.
경구 투여
경구 투여를 위해 특히 적당한 것은 정제, 드라제, 액체, 드롭스, 좌제, 또는 캡슐, 당의정 및 젤라틴 캡슐이다. 경구 투여에 적당한 다른 제형들로는 그것들에 한정되는 것은 아니지만 분말형 또는 과립형 제형, 수성 또는 유성 현탁액, 수성 또는 유성 용액, 페이스트, 겔, 치약, 구강 세척제, 코팅, 경구 세정제, 또는 에멀션이 있다. 경구 사용을 목적으로 한 조성물은 해당 기술분야에 공지되어 있는 어떠한 방법을 따라 제조될 수 있고, 그러한 조성물은 정제의 제조에 적당한 비활성, 비-독성의 약제학적 부형제들로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 제제를 함유할 수 있다. 그런 부형제의 예를 들면 비활성 희석제, 예컨대 락토오스; 과립화 및 붕괴제, 예컨대 옥수수 전분; 결합제, 예컨대 전분; 및 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘이 있다.
정제는 코팅되지 않거나 공지 방법을 사용하여 코팅됨으로써 개체의 위장관에서의 붕괴가 지연될 수 있고, 그로써 활성 성분의 지속적인 방출 및 흡수가 제공될 수 있다. 예를 들면 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질이 정제를 코팅하기 위해 사용될 수 있다. 추가로 예를 들면, 정제는 삼투적으로 조절된 방출 정제를 형성하기 위해 미국 특허 4,256,108호; 4,160,452호; 및 4,265,874호에 기술된 방법을 사용하여 코팅될 수 있다. 정제는 또한 약제학적으로 우아하고 맛이 좋은 제제를 제공하기 위하여 감미제, 풍미제, 착색제, 보존제, 또는 이것들의 일부 조합을 포함할 수 있다.
활성 성분을 포함하는 경질 캡슐은 젤라틴과 같은 생리적으로 분해될 수 있는 조성물을 사용하여 만들어질 수 있다. 그런 경질 캡슐은 활성 성분을 포함하고, 추가로 추가 성분, 이를테면 예를 들어 비활성 고체 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘, 또는 카올린을 포함할 수 있다.
활성 성분을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐은 젤라틴과 같은 생리적으로 분해될 수 있는 조성물을 사용하여 만들어질 수 있다. 그런 연질 캡슐은 활성 성분을 포함하고, 물 또는 오일 배지, 예컨대 땅콩 기름, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 혼합될 수 있다.
경구 투여를 위해서 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 결합제; 충전제; 윤활제; 붕괴제; 또는 습윤제를 사용하여 종래 수단에 의해 제조된 정제 또는 캡슐의 형태로 존재할 수 있다. 필요에 따라 정제는 적당한 방법 및 코팅 물질, 예컨대 Colorcon, West Point, Pa.로부터 활용할 수 있는 OPADRYTM 필름 코팅 시스템 (예컨대 OPADRYTMOY 타입, OYC 타입, 유기 장용 OY-P 타입, 수성 장용 OY-P타입, OY-PM 타입 및 OPADRYTM 화이트, 32K18400)을 사용하여 코팅될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제제는 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 액체 제제는 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예컨대 현탁제 (예컨대 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스 또는 수소첨가된 식용 지방); 유화제 (예컨대 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클 (예컨대 아몬드유, 오일 에스테르 또는 에틸 알코올); 및 보존제 (예컨대 메틸 또는 프로필 파라-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)를 사용하여 종래 수단에 의해 제조될 수 있다. 경구 투여에 적당한 본 발명의 약제학적 조성물의 액체 제형은 액체 형태 또는 사용 전에 물 또는 다른 적당한 비히클로 재구성할 의도로 건조 생성물의 형태로 제조되거나 포장되거나 시판될 수 있다.
활성 성분을 포함하는 정제는 예를 들면 활성 성분을 임의로 하나 또는 그 이상의 추가 성분과 함께 압착하거나 성형함으로써 만들어질 수 있다. 압착된 정제는 적당한 장치에서, 임의로 하나 또는 그 이상의 결합제, 윤활제, 부형제, 표면활성제, 및 분산제와 혼합된 활성 성분을 자유롭게 흐르는 형태, 예컨대 분말 또는 과립형 제제로 압착시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적당한 장치에서, 활성 성분, 약제학적으로 허용되는 담체, 및 혼합물을 촉촉하게 하기에 충분한 최소한의 액체의 혼합물을 성형함으로써 만들어질 수 있다. 정제의 제조에 사용된 약제학적으로 허용되는 부형제로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 비활성 희석제, 과립화 및 붕괴제, 결합제, 및 윤활제를 포함한다. 공지된 분산제로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 감자 전분 및 나트륨 전분 글리콜레이트가 있다. 공지된 표면활성제로는 나트륨 라우릴 술페이트가 있으며, 그것에 한정되는 것은 아니다. 공지된 희석제로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 탄산칼슘, 탄산 나트륨, 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 인산 칼슘, 수소 인산 칼슘, 및 인산 나트륨이 있다. 공지된 과립화 및 붕괴제로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 옥수수 전분 및 알긴산이 있다. 공지된 결합제로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 젤라틴, 아카시아, 사전-젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스가 있다. 공지된 윤활제로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 실리카, 및 탈크가 있다.
과립화 기법은 활성 성분의 출발 분말 또는 다른 미립자 물질을 변형하기 위한 약제학 기술분야에 잘 알려져 있다. 분말은 전형적으로 결합제 물질과 혼합되어 더 큰 영구적으로 자유롭게 흐르는 응집체 또는 과립이 되고, 이 과정은 "과립화"로 언급된다. 예를 들어 용매를 사용하는 "습식" 과립화 과정은 일반적으로 분말이 결합제 물질과 조합되고 과립화된 습식 덩어리의 형성을 유발하는 조건 하에서 물 또는 유기 용매로 축축하게 된 후 그것으로부터 용매가 반드시 증발되는 것을 특징으로 한다.
용융 과립화는 일반적으로 분말화된 또는 다른 물질을, 본질적으로 첨가되는 물이나 다른 액체 용매 없이 과립화하는 것을 촉진하기 위하여 실온에서 고체 또는 반고체인 (즉 상대적으로 낮은 연화점 또는 용융점 범위를 가지는) 물질을 사용하는 것으로 구성된다. 용융점이 낮는 고체는 용융점 범위의 온도로 가열될 때, 액화되어 결합제 또는 과립화 매질로서 작용한다. 액화된 고체는 그 자체로 그것과 접촉되는 분말화된 물질의 표면 위로 퍼져나가고, 냉각될 때 고체의 과립화 덩어리가 형성되며, 이때 초기 물질은 함께 결합된다. 그런 다음 그 결과의 용융 과립은 정제 프레스에 제공되거나 경구용 단위용량 형태를 제조하기 위해 캡슐화될 수 있다. 용융 과립화는 고체 분산액 또는 고체 용액을 형성함으로써 활성 (즉 약물)의 용해속도와 생체 내 활용성을 개선시킨다.
미국 특허 5,169,645호에는 개선된 흐름 특성을 가지는, 직접적으로 압착가능한 왁스-함유 과립이 개시되어 있다. 과립은 왁스가 특정한 흐름 개선 첨가제와 용융물 중에서 혼합된 후, 냉각되고, 혼합물이 과립화될 때 얻어진다. 특정 구체예에서, 왁스만이 왁스(들)과 첨가제(들)의 용융물에서 자체 용융되고, 다른 경우에는 왁스(들)과 첨가제(들)이 둘 다 용융될 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물의 지연된 방출을 제공하는 층과, 질병의 치료를 위해 약물의 즉각적인 방출을 제공하는 추가의 층을 포함하는 다층 정제를 포함한다. 왁스/pH-민감성 중합체 혼합물을 사용함으로써, 활성 성분이 위에 갇혀 있는, 위에서 녹지 않는 조성물이 얻어질 수 있어서 활성 성분의 지연된 방출이 보장된다.
비경구 투여
본원에서 사용되는 바, 약제학적 조성물의 "비경구 투여"는 개체의 조직의 물리적 돌파구를 특징으로 하는 투여의 모든 경로 및 조직의 돌파구를 통해 약제학적 조성물이 투여되는 것을 포함한다. 그러므로 비경구 투여는 그것에 한정되는 것은 아니지만, 조성물의 주사에 의해, 수술 절개를 통한 조성물의 적용에 의해, 조직을 침투하는 비수술적 상처를 통해 조성물을 적용하는 등에 의해 약제학적 조성물이 투여되는 것을 포함한다. 특히, 비경구 투여는 그것에 한정되는 것은 아니지만, 눈 안으로, 유리체 안으로, 피하로, 복강 내로, 근육 내로, 흉골 내 주사로, 종양 내로 투여되는 것과, 신장 투석 투입 기법을 포함하는 것으로 고려된다.
비경구 투여에 적당한 약제학적 조성물의 제형은 약제학적으로 허용되는 담체, 예컨대 멸균수 또는 멸균된 등장성 식염수와 조합된 활성 성분을 포함한다. 그런 제형은 1회용 주사 투여 또는 연속식 투여에 적당한 형태로 제조되거나, 포장되거나, 판매될 수 있다. 주사용 제형은 단위용량 단위 형태로, 예컨대 앰풀로 또는 보존제를 함유하는 다중-용량 용기로 제조되거나 포장되거나 판매될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제형은 그것들에 한정되는 것은 아니지만 현탁액, 용액, 유성 또는 수성 비히클 중의 에멀션, 페이스트, 및 주입할 수 있는 지속성-방출 또는 생체 내에서 분해될 수 있는 제형을 포함한다. 그런 제형은 추가로 하나 또는 그 이상의 추가 성분, 이를테면 그것들에 한정되는 것은 아니지만 현탁제, 안정화제, 또는 분산제를 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위한 제형의 한 구체예에서, 활성 성분은 재구성된 조성물의 비경구 투여 전에 적당한 비히클 (예컨대 멸균된 발열원-유리 물)로 재구성하기 위한 건조 형태 (즉 분말 또는 과립)로 제공된다.
약제학적 조성물은 멸균된 주사용 수성 또는 유성 현탁액 또는 용액의 형태로 제조되거나, 포장되거나, 또는 판매될 수 있다. 이 현탁액 또는 용액은 공지된 기술에 따라 제형될 수 있고, 활성 성분 외에, 추가 성분, 예컨대 본원에 기술된 분산제, 습윤제, 또는 현탁제를 포함할 수 있다. 그러한 멸균된 주사용 제형은 비-독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 물 또는 1,3-부탄디올을 사용하여 제조될 수 있다. 다른 허용되는 희석제 및 용매로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 링거액, 등장성 염화 나트륨 용액, 및 합성 모노- 또는 디-글리세리드와 같은 고정 오일이 있다. 유용한 다른 비경구로 투여가능한 제형은 활성 성분을 미정질 형태로, 리포솜 제제로, 또는 생체 내에서 분해될 수 있는 중합체 시스템의 성분으로서 포함하는 제형들이 있다. 지속성 방출 또는 주입을 위한 조성물은 약제학적으로 허용되는 중합체 또는 소수성 물질, 예컨대 에멀션, 이온 교환 수지, 난용성 중합체, 또는 난용성 염을 포함할 수 있다.
국소 투여
본 발명의 약제학적 조성물은 국소 투여에 적당한 제형으로 제조되거나, 포장되거나, 판매될 수 있다. 피부 안에 (피부 약물 전달) 또는 피부를 통해 신체 안에 (경피 약물 전달) 약물 또는 다른 치료제를 포함한 화합물을 전달하는 것은 여러 가지 장점을 가진다. 경피 화합물 전달은 주사 및 경구 약물 투여에 대한 매력적인 대안을 제공한다. 피부 화합물 전달은 피부의 외층을 파괴하거나 손상시킬 필요 없이, 화합물을 포유류, 바람직하게는 사람의 피부에 화합물을 전달하는 효과적인 방식을 제공하고, 피부의 치료 방법을 제공하거나, 또는 피부에 영향을 미치는 방법을 제공한다. 본 발명에서, 본 발명의 피부에 작용하는 화합물에 의한 피부 전달은 피부-관련된 상태, 장애 또는 질병의 치료를 위한 이들 장점을 제공한다.
일부 약물을 포함하여 많은 화합물은 단순히 분자가 상대적으로 작고 0.1mg 내지 15mg/1일의 적은 용량에서도 강력하기 때문에 효과적으로 피부를 침투할 것이다 (Kamikkannan et al., 2000, Curr. Med. Chem. 7:593-608). 많은 다른 화합물 및 약물은 단지 추가의 증강 시스템이 그것들을 피부를 통과하기 위해 "가압하는" 힘이 제공될 때만 전달될 수 있다. 경피 약물 전달의 여러 방법 중에는 일렉트로포레이션, 초음파치료, 전리 요법, 투과 증강제 (시클로덱스트린), 및 리포솜이 있다. 상기 언급된 방법들이 본 발명의 화합물의 피부 전달을 위해 본 발명에 포함되지만, 바람직한 피부 전달 방법을 대표하는 것은 리포솜이다.
본 발명의 조성물은 개체에게 투여하기에 적당한 형태로 활성 성분 단독으로 구성되거나, 또는 조성물은 최소한 하나의 활성 성분과 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 하나 또는 그 이상의 추가 성분, 또는 이것들의 일부 조합물을 포함할 수 있다. 활성 성분은 조성물 중에 생리적으로 허용되는 에스테르 또는 염의 형태로, 예컨대 해당 기술분야에 잘 알려져 있는 것과 같이 생리적으로 허용되는 양이온 또는 음이온과 조합되어 존재할 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 피부와 관련된 다른 상태, 장애 및 질병의 치료에 유용한 약제학적 조성물을 포함하는 것으로 인지될 것이다.
한 측면으로, 본 발명의 피부 전달 비히클은 첫 번째 화합물을 포함하는 조성물과 결합된, 또는 물리적으로 근접한 최소한 하나의 두 번째 화합물의 피부 전달을 촉진할 수 있는 최소한 하나의 첫 번째 화합물을 포함하는 조성물이다. 당업자들에 의해 인지되는 바와 같이, 본원에 설명된 개시 내용을 볼 때 그런 전달 비히클은 그것들에 한정되는 것은 아니지만 다른 것들 중에서도 리포솜, 나노솜, 인지질-기초 비-리포솜 조성물 (예컨대 선택된 코크리트(cochleate))을 포함한다.
국소 투여에 적당한 제형은 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 액체 또는 반-액체 제제, 예컨대 도포제, 로션, 수-중-유 또는 유-중-수 에멀션, 예컨대 크림, 연고 또는 페이스트, 및 로션 또는 현탁액을 포함한다. 활성 성분의 농도는 용매 중의 활성 성분의 용해도 한계만큼 높을 수 있지만, 국소적으로 투여할 수 있는 제형은 예를 들면 약 0.001% 내지 약 90% (w/w) 활성 성분을 포함할 수 있다. 국소 투여를 위한 제형은 추가로 하나 또는 그 이상의 본원에 기술된 추가 성분을 포함할 수 있다.
발명의 한 측면으로, 피부 전달 시스템은 리포솜 전달 시스템을 포함하는데, 본 발명은 어떠한 특정 리포솜 전달 시스템에 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다. 본원에 설명된 개시내용을 기초로, 당업자는 리포솜 전달 시스템이 본 발명에 유용한 것인지를 확인하는 방법을 이해할 것이다.
본 발명은 또한 침투 증강제 (또한 흡수 프로모터 또는 가속화제로도 불림)의 사용을 통해 피부 및 경피 약물 전달이 개선된 것을 포함하며, 침투 증강제는 장벽 저항을 가역적으로 감소시키기 위해 피부 안으로 침투한다. 침투 증강 활성에 대해 많은 화합물이 기술분야에 공지되어 있는데, 이를테면 술폭시드 (예컨대 디메틸술폭시드, DMSO), 아존 (예컨대 라우로카프람), 피롤리돈 (예를 들면 2-피롤리돈, 2P), 알코올 및 알칸올 (에탄올, 또는 데칸올), 글리콜 (예를 들면 프로필렌 글리콜, PG, 국소적으로 적용되는 단위용량 형태의 통상적인 부형제), 계면활성제 (또한 통상적으로 단위용량 형태) 및 테르펜이 알려져 있다. 다른 증강제로는 올레산, 올레일 알코올, 에톡시디글리콜, 라우로카프람, 알칸카르복실산, 디메틸술폭시드, 극성 지질, 또는 N-메틸-2-피롤리돈이 있다.
대체적인 구체예에서, 국소적으로 활성인 약제학적 또는 화장용 조성물은 임의로 다른 성분, 예컨대 수분 공급제, 화장용 보조제, 항산화제, 킬레이트화제, 계면활성제, 발포제, 콘디셔너, 보습제, 습윤제, 유화제, 향기, 점성 증가제, 완충제, 보존제, 자외선 차단제 등과 조합될 수 있다. 다른 구체예에서, 투과 또는 침투 증강제는 조성물에 포함되고, 침투 증강제가 결핍되어 있는 조성물과 관련하여 활성 성분이 각질층 안으로 뚫고 들어가는 경피 침투를 개선시키는 데 효과적이다. 다양한 침투 증강제, 이를테면 올레산, 올레일 알코올, 에톡시디글리콜, 라우로카프람, 알칸카르복실산, 디메틸술폭시드, 극성 지질, 또는 N-메틸-2-피롤리돈이 당업자들에게 알려져 있다.
다른 측면으로, 조성물은 추가로 각질층 구조의 무질서를 증가시킴으로써 각질층을 가로지르는 수송을 증가시키는 기능을 하는 가용화제를 포함할 수 있다. 다양한 가용화제, 예컨대 이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜, 또는 나트륨 크실렌 술포네이트가 당업자들에게 알려져 있다. 본 발명의 조성물은 또한 활성량의 레티노이드 (즉 레티노이드 수용체 패밀리의 어떠한 구성원에 결합하는 화합물), 이를테면 예컨대 트레티노인, 레티놀, 트레티노인 및/또는 레티놀의 에스테르 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 조성물의 총 중량의 약 0.005% 내지 2.0%의 보존제를 포함할 수 있다. 보존제는 그것이 환경의 오염물질에 노출될 때, 예를 들어 공기 또는 환자의 피부에 대한 노출로부터, 이를테면 치료용 겔 또는 크림과 같은 발명의 조성물을 적용하기 위해 사용된 손가락과의 접촉 시에 반복된 환자 사용 때문에 수성 겔의 경우 부패를 방지하기 위해 사용된다. 본 발명에 따라 유용한 보존제의 실례로는 그것들에 한정되지는 않지만, 벤질 알코올, 소르브산, 파라벤, 이미두레아 및 그것들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것들을 포함한다. 특히 바람직한 보존제는 약 0.5% 내지 2.0%의 벤질 알코올과 0.05% 내지 0.5%의 소르브산의 조합물이다.
조성물은 바람직하게는 수성 겔 제형으로 본 발명에 사용하기 위한 화합물의 분해를 억제하는 항산화제 및 킬레이트화제를 포함한다. 일부 화합물에 대해 바람직한 항산화제는 조성물의 총 중량의 0.01중량% 내지 5 중량% 범위의 BHT, BHA, 알파-토코페롤 및 아스코르브산이고, 0.01 중량% 내지 1 중량% 범위의 BHT이다. 바람직하게는, 킬레이트화제는 조성물의 총 중량의 0.01 중량% 내지 0.5 중량%의 양으로 존재한다. 특히 바람직한 킬레이트화제는 조성물의 총 중량의 약 0.01 내지 0.20 중량% 범위, 보다 바람직하게는 0.02 내지 0.10 중량% 범위의 에데테이트 염 (예컨대 2나트륨 에데테이트) 및 시트르산이다. 킬레이트화제는 제형의 유통 기한에 해로울 수 있는 조성물 중의 금속 이온을 킬레이트화하는 데 유용하다. 일부 화합물에 대해 특히 바람직한 항산화제 및 킬레이트화제는 각각 BHT 및 2나트륨 에데테이트이지만, 당업자들에게 알려져 있는 것과 같이 다른 적당하고 동등한 항산화제 및 킬레이트화제가 대체될 수 있다.
추가 성분으로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 다른 것들 중에서도 이를테면 물, 오일 (예컨대 올리브유/PFG7), 바이오베라(biovera) 오일, 왁스 (예컨대 호호바 왁스), 스쿠알렌, 미리스테이트 (예컨대 이소프로필 미리스테이트), 트리글리세리드 (예컨대 카프릴 트리글리세리드), 솔룰란 98, 코코아 버터, 시어 버터, 알코올 (예컨대 베헤닐 알코올), 스테아레이트 (예컨대 글리세롤-모노스테아레이트), 킬레이트화제 (예컨대 EDTA), 프로필렌 글리콜, SEPIGEL (Seppic, Inc., Fairfield, NJ), 실리콘 및 실리콘 유도체 (예컨대 디메티콘, 시클로메티콘), 비타민 (예컨대 비타민 E)이 있다.
볼 투여
본 발명의 약제학적 조성물은 볼 투여를 위해 적당한 제형으로 제조되거나 포장되거나 판매될 수 있다. 그런 제형은 예를 들면 종래 방법을 사용하여 만들어진 정제 또는 당의정 형태일 수 있고, 예를 들면 0.1 내지 20% (w/w) 활성 성분과 나머지는 경구로 용해될 수 있거나 분해될 수 있는 조성물을 포함할 수 있으며, 임의로 하나 또는 그 이상의 본원에 기술된 추가 성분을 포함할 수 있다. 또는 달리 볼 투여에 적당한 제형은 활성 성분을 포함하고 있는 분말 또는 에어로솔화된 또는 세분화된 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 그런 분말형, 에어로솔화된, 또는 세분화된 제형은 분산될 때, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 200 나노미터 범위의 평균 입자 또는 방울 크기를 가지며, 추가로 하나 또는 그 이상의 본원에 기술된 추가 성분을 포함할 수 있다.
직장 투여
본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여에 적당한 제형으로 제조되거나, 포장되거나 판매될 수 있다. 그런 조성물은 예를 들면 좌제, 저류 관장 제제, 및 직장 또는 결장 세척 (irrigation)용 용액의 형태일 수 있다.
좌제 제형은 활성 성분을, 통상적인 실온 (즉 약 20℃)에서는 고체이고, 개체의 직장 온도 (즉 건강한 사람에서는 약 37℃)에서는 액체인 비-자극성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합함으로써 제조될 수 있다. 적당한 약제학적으로 허용되는 부형제로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 및 다양한 글리세리드가 있다. 좌제 제형은 추가로 그것들에 한정되는 것은 아니지만 항산화제 및 보존제를 포함하여 다양한 추가 성분을 포함할 수 있다.
직장 또는 결장 세척을 위한 저류 관장 제제 또는 용액은 활성 성분을 약제학적으로 허용되는 액체 담체와 조합함으로써 제조될 수 있다. 해당 기술분야에 잘 알려져 있는 것과 같이, 관장 제제는 개체의 직장 해부학에 맞춰진 전달 장치를 사용하여 투여될 수 있고, 그 안에 포장될 수 있다. 관장 제제는 추가로 다양한 추가 성분, 이를테면 그것들에 한정되는 것은 아니지만 항산화제와 보존제를 포함할 수 있다.
추가의 투여 형태
본 발명의 추가 단위용량 형태는 미국 특허 6,340,475호; 6,488,962호; 6,451,808호; 5,972,389호; 5,582,837호 및 5,007,790호에 기재되어 있는 것과 같은 단위용량 형태를 포함한다. 본 발명의 추가의 단위용량 형태는 또한 미국 특허 출원 20030147952호, 20030104062호, 20030104053호, 20030044466호, 20030039688호, 및 20020051820호에 기재된 것과 같은 단위용량 형태를 포함한다. 본 발명의 추가의 단위용량 형태는 또한 PCT 출원 WO 03/35041, WO 03/35040, WO 03/35029, WO 03/35177, WO 03/35039, WO 02/96404, WO 02/32416, WO 01/97783, WO 01/56544, WO 01/32217, WO 98/55107, WO 98/11879, WO 97/47285, WO 93/18755, 및 WO 90/11757에 기재된 것과 같은 단위용량 형태를 포함한다.
발명의 키트
본 발명은 또한 본 발명의 방법에 유용한 화합물과, 예를 들어 그 화합물을 본원에 기술되어 있는 것과 같이 예방적 또는 치료적 치료 또는 비-치료적 용도로서 투여하는 것을 설명하는 교육용 재료를 포함하는 키트를 포함한다. 한 구체예에서, 키트는 추가로 치료 조성물을 용해 또는 현탁하기에 적당한 약제학적으로 허용되는 담체 (바람직하게는 멸균됨)를 포함하고, 예를 들어 개체에게 분자를 투여하기 전에 본 발명의 방법에 유용한 화합물을 포함한다. 임의로 키트는 화합물을 투여하기 위한 어플리케이터를 포함한다.
당업자는 기본적인 실험 이상의 것을 사용하지 않아도, 본원에 기술된 특정 과정, 구체예, 청구범위 및 실시예와 동등한 많은 동등물을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 그런 동등물은 본 발명의 범주 내에 있고, 본원에 첨부된 청구범위에 포함되는 것으로 여겨졌다. 예를 들어 해당 기술분야에 인지되어 있는 대체물을 사용하고 기본적인 실험만을 사용하여 반응 조건, 이를테면 그것들에 한정되는 것은 아니지만 반응 시간, 반응 크기/부피, 및 실험 시약, 예컨대 용매, 촉매, 압력, 대기 조건, 예컨대 질소 대기압, 및 환원/산화제의 변형이 본 발명의 범주 내에 있음이 인지되어야 한다.
또한 값과 범위가 본원의 어느 곳에 제공되든지, 이들 값과 범위에 의해 포함되는 모든 값과 범위는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것을 의미한다. 더욱이 이들 범위 내에 있는 모든 값뿐 아니라 값의 범위의 상한선 또는 하한선 또한 본 발명에 의해 포함된다.
본 발명을 예시할 목적으로 본 발명의 특정 구체예가 도면으로 도시된다. 그러나 본 발명은 도면에 도시된 구체예의 정확한 배열 및 수단에 한정되지 않는다.
도 1은 알츠하이머병과 (a) 노인반 (아밀로이드-β 펩티드), (b) 신경섬유 농축체 (과인산화된 tau) 및 (c) 시냅스 및 뉴런 변성 사이의 상관관계를 예시하는 개략도이다.
도 2는 APP 프로세싱에 관련된 하류 사건을 예시하는 개략도이다 (Nicolaev et al., 2009, Nature 457:981-90, 및 Galvan et al., 2006, PNAS 103(18):7130-35로부터 조정됨).
도 3은 퇴행성 신경 질환에서 뇌 응집체의 역할을 예시하는 일련의 사진이다 (AD: 플라크 및 농축체; PD: 루이체; HT: 헌팅톤 봉입체; TSE: 프리온 아밀로이드 플라크; ALS: 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 봉입체).
도 4는 단백질의 비정상적인 접힘과 응집을 예시하는 개략도이다.
도 5A부터 도 5D를 포함하여 도 5는 화합물 1이 새롭게 합성된 APP를 APP mRNA 또는 총 단백질 합성을 변경시키지 않으면서 감소시킨다는 발견을 예시한다. 도 5A: 35S를 10분 동안 SH-SY-5T 사람 신경아세포종의 APP에 통합시킨다. 도 5B: 새롭게 합성된 총 단백질. 도 5C: 새롭게 합성된 APP. 도 5D: APP mRNA.
도 6은 도 6A와 6B를 포함하여 APP mRNA의 5'-UTR을 도시한다. 도 6A는 철과 APP mRNA의 IRP1 5'-UTR의 번역 조절을 예시하는 개략도이다. 도 6B는 APP mRNA의 5'UTR에 미치는 화합물 1의 작용의 메커니즘을 예시하는 개략도이다.
도 7A와 7B를 포함하여 도 7은 포유류에서 APP의 5' UTR 서열 상동성을 도시한다.
도 8은 IRP/IRE 결합 분석을 예시하는 개략도이다.
도 9A와 9B를 포함하여 도 9는 화합물 1에 의한 APP와 알파-시누클레인 번역의 농도-의존성 억제를 도시한다.
도 10은 화합물 1에 의한 신경 알파-시뉴클레인 발현의 억제가 세포의 철에 의해 강화되는 것을 예시하는 겔을 도시한다. 화합물 1은 APP에 대해 보고된 것과 같이, 도파민 작동성 SH-SY5Y 세포에서 알파-Syn 수준을 용량-의존적으로 감소시켰다. APP와 SNCA의 5' UTR은 둘 다 IRE H-페리틴 mRNA와 50% 상동성을 공유한다 (Friedlich et al., 2007). 정량적 웨스턴 블롯팅으로 β-악틴의 표준화 (Rogers et al. 2010) 후에 알파-Syn 발현에 미치는 포시펜의 효능을 수립하였다 (IC50<5μM).
도 11은 포유류 및 조류에서 SNCA의 5' UTR 서열 상동성을 나타내는 개략도이다.
도 12는 포유류 및 조류에서 SNCA의 5' UTR 스템 루프 상동성을 나타내는 개략도이다.
도 13은 프리온 5'UTR 영역이 종을 가로질러 추정되는 IRP1 결합 도메인을 가지는 것을 보여주는 개략도이다.
도 14는 신경 독성 섬유상 단백질을 가로지르는 5'UTR 서열 상동성과 포시펜TM 억제를 나타내는 표이다.
도 15는 마우스 뇌에서 화합물 1에 의한 APP, Aβ40 및 Aβ42 수준의 생체 내 감소를 나타내는 일련의 그래프이다. 약물은 하루에 한 번씩 21일 동안 투여되었다: APP-웨스턴 블롯, Aβ-1-40 및 1-42 형태에 대해 특이한 ELISA.
도 16은 알츠하이머 APP23 유전자도입 마우스에서 화합물 1의 효과를 나타내는 일련의 그래프이다. APP23 유전자도입 AD마우스는 14일 동안 매일 25mg의 화합물 1로 치료되었다. 화합물 1은 유전자도입 APP23 마우스의 뇌에서 mRNA 수준을 저하시키지 않으면서 APP 수준을 저하시켰고, 뇌에서의 줄기세포 생존을 개선시켰으며, 해마와 피질로의 줄기세포 이동을 증가시켰고, 성상세포나 교세포보다는 뉴런으로의 줄기세포 분화를 지지하였다.
도 17은 다운 증후군의 Ts65Dn 마우스 모델에서 화합물 1의 효과를 나타내는 일련의 그래프이다. 화합물 1은 3염색체성 다운 증후군 마우스의 뇌에서 APP 수준을 30% 저하시켰고 (대조표준에 비해 - 비-DS 뇌 수준), 10:1의 뇌 대 혈장 수준을 이루었다. NGF 수준은 뇌에서 상승하였는데, 그것은 잠재적인 치료 용도를 시사한다. 뇌의 AChE 수준은 상당히 저하되었고 (화합물 1 50mg/kg에서 50%), 그것은 화합물 1의 투여가 항콜린 활성을 제공하는 것을 시사한다.
도 18은 다음과 같은 선택된 포시펜TM [화합물 1 또는 (3aR)-1,3a,8-트리메틸-1,2,3,3a,8,8a-헥사히드로피롤로[2,3-b]인돌-5-일 페닐카바메이트]의 대사물을 나타낸다:
N1-노르-포시펜 [화합물 2 또는 (3aR)-3a,8-디메틸-1,2,3,3a,8,8a-헥사히드로피롤로[2,3-b]인돌-5-일 페닐카바메이트],
N8-노르-포시펜 [화합물 3 또는 (3aR)-1,3a-디메틸-1,2,3,3a,8,8a-헥사히드로피롤로[2,3-b]인돌-5-일 페닐카바메이트], 또는
N1,N8-노르-포시펜 [화합물 4 또는 (3aR)-3a-메틸-1,2,3,3a,8,8a-헥사히드로피롤로[2,3-b]인돌-5-일 페닐카바메이트].
도 19는 화합물 1과 선택된 대사물이 분자 마커에 미치는 효과를 나타내는 표이다. 화합물 1은 간에서 세 가지의 주요 화합물, 화합물 2, 3 및 4로 대사된다.
도 20은 도 20A와 20B를 포함하여, 화합물 1에 의한 Aβ42 수준의 억제를 약물 혈장 수준의 함수로서 나타내는 일련의 그래프이다. 도 20A는 화합물 1의 경구 투여 후 21일 후에 뇌의 Aβ1-42 수준 (±SEM)을 화합물 1의 용량의 함수로서 나타낸다. 도 20B는 경구 투여 후의 화합물 1의 사람 및 마우스 혈장 수준을 나타낸다.
도 21은 도 21A와 21B를 포함하여, 화합물 1과 선택된 대사물의 PK를 나타내는 일련의 그래프이다. 도 21A는 화합물 1과 선택된 대사물의 혈장, 뇌 및 CSF (뇌척수액)에서 정상 상태에서의 쥐 수준을 나타내는 그래프이다. 도 21B는 화합물 1과 선택된 대사물의 혈장, 뇌 및 CSF (뇌척수액)에서 정상 상태에서의 사람 수준을 나타내는 그래프이다.
도 22는 도 22A와 22B를 포함하여, 사람 혈장 (도 22A) 및 CSF (도 22B)에서 화합물 1과 선택된 대사물의 수준을 투여 후 시간의 함수로서 나타낸 일련의 그래프이다.
도 23은 화합물 1에 대한 10일 후 개체에 대한 CSF 액에서의 생체 마커의 수준을 나타내는 표이다.
도 24는 건강한 자원자에서 화합물 1로 처리하기 전과 후의 Tau를 비교한 그래프도이다. 화합물 1은 경미한 인지 손상 (MCI) 환자에게 10일 동안 제공되었고, 그들의 Tau 수준을 건강한 자원자에게서 발견된 수준으로 되돌렸다.
도 25는 도 25A와 25B를 포함하여, 연구의 35일째에 펜세린 15mg을 투여한 후, 남성 (도 25A)과 여성 (도 25B)에서 펜세린의 혈장 대사물을 측정한 결과를 도시한다. PT: 펜세린; N8: N8-데사민 펜세린; N1: N1-데스메틸 펜세린; N1,N8: N1,N8-데스메틸 펜세린.
도 26은 다양한 종에서 포시펜TM 및 그것의 대사물에 대해 측정된 PK 변수를 요약한 일련의 표이다.
본 출원은 2011년 3월 4일에 출원된 미국특허출원번호 제13/041,211호를 우선권으로 하며, 상기 출원의 전체적인 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명을 다음의 실시예를 참조로 설명하기로 한다. 이들 실시예는 예시의 목적으로만 제공되며, 발명은 이들 실시예에 한정되지 않을 뿐 아니라 본원에 제공된 교시의 결과로서 명백한 모든 변형을 포함한다.
이들 실시예에서 실험에 사용된 물질 및 방법과 실험의 결과들을 설명한다.
Aβ 1-42 수준의 억제
화합물 1의 혈장 및 조직 수준을 아밀로이드 단백질 수준의 감소와 연관짓기 위하여, 마우스에게 화합물 1을 경구로 다양한 용량으로 (25mg/kg/1일; 50mg/kg/1일; 및 100mg/kg/1일) 21일의 주기 동안 투여하였다. 마우스의 뇌의 Aβ1-42 수준을 샌드위치 ELISA 분석을 사용하여 측정하였다 (도 20A).
마우스와 사람에게 화합물 1을 경구 투여하고 이 화합물의 혈장 수준을 투여 후 시간의 함수로서 측정하였다 (도 20B). 화합물 1의 혈장 농도를 LC/MS/MS에 의해 측정하였다. 도 20A 및 20B에 도시된 데이터는, 사람 혈장의 화합물 1의 수준은 이 화합물의 경구 투여시에 아밀로이드 단백질의 감소가 관찰된 마우스에서의 화합물 1의 수준보다 더 큰 것을 나타낸다.
메커니즘 연구의 증거
화합물 1의 메커니즘 연구의 증거에 대해, 경미한 인지 손상 (MCI)을 입은 환자들을 화합물 1로 10일 동안 치료하였다. 환자들에게 젤라틴 캡슐 안에 채워진 포시펜TM 분말을 사용하여 60mg의 화합물 1을 10일 동안 경구로 4회 투약하였다. 뇌척수액 (CSF)과 혈장을 0일과 11일에 12시간 주기에 걸쳐 개체으로부터 추출하였다.
약물동력학 분석을 화합물 1과 선택된 대사물: 화합물 2, 화합물 3, 및 화합물 4에 대해 수행하였다. 약물동력학 분석을 CSF 및 혈장 중의 APP 단백질 및 다른 AD 관련 생체 마커: APP, Aβ1-40, Aβ1-42, N-APP, AChEI, BChEI, Tau/p-Tau, NGF, BDNF, 및 염증성 인자들에 대해 수행하였다.
각 종에 대해 다음의 PK 모니터링 스케줄을 시행하였다:
(a) 마우스에서, 경구/위관 영양법 또는 ip/주사: 혈장과 뇌를 1일, 10일, 14일 및 21일에 약물의 투여 후 90분, 120분 및 180분 후에 분석하였다.
(b) 쥐에서, 경구/위관 영양법 또는 주입 펌프/sc: 혈장, 뇌 및 CSF를 주입 후 1일, 5일 및 10일에 약물의 투여 후 90분째에 분석하였다.
(c) 개에서, 경구/포시펜 분말로 채워진 젤라틴 캡슐: 혈장을 약물의 투여 후 0시간과 36시간에 분석하였다.
(d) 사람에서, 혈장과 CSF를 약물의 투여 후 0시간과 12시간에 분석하였다.
뇌 단백질에 대한 화합물 1과 대사물의 결합은 ~96%인 것으로 측정되었다 (쥐와 사람의 뇌 균등물).
도 21A는 정상 상태 조건 하에서 쥐 혈장, 뇌 및 CSF 샘플 중의 화합물 1과 선택된 대사물의 수준을 도시한다. 도 21B는 정상 상태 조건 하에서 사람 혈장, 뇌 및 CSF 샘플 중의 화합물 1과 선택된 대사물의 수준을 도시한다.
사람 혈장에서 (도 22A) 및 사람 CSF에서 (도 22B) 화합물 1과 선택된 대사물의 수준을 측정하였다. 흥미롭게도, 사람 혈장에서 화합물 1의 반감기는 약 5시간인 것으로 측정된 반면, 사람 CSF에서 화합물 1의 반감기는 약 12시간인 것으로 측정되었다. 이것은 마우스의 뇌에서 포시펜TM의 반감기를 측정함으로써 확증되었다.
사람 생체 마커에 미치는 (+)- 포시펜 TM 의 투여 효과
생체마커의 수준을 화합물 1의 투여 후 10일 후에 사람에서 모니터하였다. 그 결과를 도 23에 요약한다.
제안된 단계 Ⅱ 연구
제안된 단계 Ⅱ 연구에서 매우 초기 단계 (전구 증상)의 AD 환자를 1년 동안 치료하였다. 연구는 4 내지 5 아암(arm)을 포함하는데 각각은 약 100명의 사람들로 구성된다. 아암은 (i) 화합물 1 + Aricept 및 Aricept 대조표준, 또는 (ii) 화합물 1 + Aricept + 위 대조표준을 포함한다. CSF 생체 마커를 모니터하고, 영상화 연구와 인지 시험을 수행하였다. 개체의 안전성을 모니터하고, 연구가 최소한 어떠한 두 개의 종점을 만나게 되면 단계 Ⅲ로 진전시켰다.
본원에서 인용된 각각의, 그리고 모든 특허, 특허 출원, 및 공보물의 개시내용은 본원에 그것의 전체가 참조된 것으로 참조된다.
본 발명이 특정 구체예를 참조로 하여 개시되었지만, 본 발명의 다른 구체예 및 변형이 해당 기술분야에 숙련된 지식을 가진 다른 사람들에 의해 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않고 고안될 수 있다는 것이 명백하다. 첨부된 청구범위는 그러한 모든 구체예 및 동등한 변형을 포함하는 것으로 해석될 것으로 의도된다.
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Claims (25)

  1. 하기 화합물 1((3aR)-1,3a,8-트리메틸-1,2,3,3a,8,8a-헥사히드로피롤로[2,3-b]인돌-5-일 페닐카바메이트) 또는 그의 염으로,
    상기 화합물 1을 개체에 투여 시 개체에서 화합물 1의 혈장 순환량 최고치를 60ng/mL 이상으로 유발하는 것을 특징으로 하는, 화합물 1 또는 그의 염.
    [화합물 1]
    Figure pct00010

  2. 제1항에 있어서,
    상기 혈장 순환량 최고치는 상기 개체에서 80ng/mL 이상인 것을 특징으로 하는, 화합물 1 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 혈장 순환량 최고치는 상기 투여로부터 6시간 이내에 도달되는 것을 특징으로 하는, 화합물 1 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합물 1의 혈장 순환량 최고치는 투여 후 12시간 이상 동안 20ng/mL 이상인 것을 특징으로 하는, 화합물 1 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 투여는 20ng/mL 이상의 화합물 2; 20ng/mL 이상의 화합물 3; 2ng/mL 이상의 화합물 4; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 값으로 개체에서 혈장 농도 최고치를 유발하는 것을 특징으로 하는, 화합물 1 또는 그의 염.
    [화합물 2]
    Figure pct00011

    [화합물 3]
    Figure pct00012

    [화합물 4]
    Figure pct00013

  6. 제1항에 있어서,
    상기 투여는 100ng/ml 이상의 화합물 1; 10ng/ml 이상의 화합물 2; 10ng/ml 이상의 화합물 3; 3ng/ml 이상의 화합물 4; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 값으로 개체에서 혈장 농도 정상상태(steady state)를 유발하는 것을 특징으로 하는, 화합물 1 또는 그의 염.
    [화합물 2]
    Figure pct00014

    [화합물 3]
    Figure pct00015

    [화합물 4]
    Figure pct00016

  7. 제1항에 있어서,
    상기 개체는 사람인 것을 특징으로 하는, 화합물 1 또는 그의 염.
  8. 개체에서 신경 독성 응집 단백질의 생성을 억제하는 방법으로서,
    상기 방법은 약제학적으로 허용되는 담체; 및 화합물 1 또는 그의 염을 함유하는 약제학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 조성물을 상기 개체에 투여 시 화합물 1의 혈장 순환량 최고치를 60ng/mL 이상으로 유발함으로써 상기 개체에서 상기 신경 독성 응집 단백질의 생성이 억제되는 것인, 방법.
    [화합물 1]
    Figure pct00017

  9. 제8항에 있어서,
    상기 신경 독성 응집 단백질은 APP, Aβ, SOD, Tau, 알파-시누클레인 (SNCA), NAC, TSE 프리온, 및 HTT로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 혈장 순환량 최고치는 상기 개체에서 80ng/mL 이상인 것을 특징으로 하는, 방법.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 혈장 순환량 최고치는 상기 투여로부터 6시간 이내에 도달되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  12. 제8항에 있어서,
    상기 화합물 1의 혈장 순환량 최고치는 투여 후 12시간 이상 동안 20ng/mL 이상인 것을 특징으로 하는, 방법.
  13. 제8항에 있어서,
    상기 투여는 20ng/mL 이상의 화합물 2; 20ng/mL 이상의 화합물 3; 2ng/mL 이상의 화합물 4; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 값으로 개체에서 혈장 농도 최고치를 유발하는 것을 특징으로 하는, 방법.
    [화합물 2]
    Figure pct00018

    [화합물 3]
    Figure pct00019

    [화합물 4]
    Figure pct00020

  14. 제8항에 있어서,
    상기 투여는 100ng/ml 이상의 화합물 1; 10ng/ml 이상의 화합물 2; 10ng/ml 이상의 화합물 3; 3ng/ml 이상의 화합물 4; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 값으로 개체에서 혈장 농도 정상상태(steady state)를 유발하는 것을 특징으로 하는, 방법.
    [화합물 2]
    Figure pct00021

    [화합물 3]
    Figure pct00022

    [화합물 4]
    Figure pct00023

  15. 제8항에 있어서,
    상기 투여는 상기 개체에서 sAPPα, sAPPβ, Tau 및 pTau로 이루어진 군으로부터 선택되는 뇌척수액 마커를 25% 이상 감소를 유발하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  16. 제8항에 있어서,
    상기 개체는 사람인 것을 특징으로 하는, 방법.
  17. 개체에서 치매를 치료하는 방법으로서,
    상기 방법은 약제학적으로 허용되는 담체; 및 화합물 1 또는 그의 염을 함유하는 약제학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 조성물을 상기 개체에 투여 시 화합물 1의 혈장 순환량 최고치를 60ng/mL 이상으로 유발함으로써 상기 개체에서 상기 치매가 치료되는 것인, 방법.
    [화합물 1]
    Figure pct00024

  18. 제17항에 있어서,
    상기 치매는 알츠하이머병인 것을 특징으로 하는, 방법.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 혈장 순환량 최고치는 상기 개체에서 80ng/mL 이상인 것을 특징으로 하는, 방법.
  20. 제17항에 있어서,
    상기 혈장 순환량 최고치는 상기 투여로부터 6시간 이내에 도달되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  21. 제17항에 있어서,
    상기 화합물 1의 혈장 순환량 최고치는 투여 후 12시간 이상 동안 20ng/mL 이상인 것을 특징으로 하는, 방법.
  22. 제17항에 있어서,
    상기 투여는 20ng/mL 이상의 화합물 2; 20ng/mL 이상의 화합물 3; 2ng/mL 이상의 화합물 4; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 값으로 개체에서 혈장 농도 최고치를 유발하는 것을 특징으로 하는, 방법.
    [화합물 2]
    Figure pct00025

    [화합물 3]
    Figure pct00026

    [화합물 4]
    Figure pct00027

  23. 제17항에 있어서,
    상기 투여는 100ng/ml 이상의 화합물 1; 10ng/ml 이상의 화합물 2; 10ng/ml 이상의 화합물 3; 3ng/ml 이상의 화합물 4; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 값으로 개체에서 혈장 농도 정상상태(steady state)를 유발하는 것을 특징으로 하는, 방법.
    [화합물 2]
    Figure pct00028

    [화합물 3]
    Figure pct00029

    [화합물 4]
    Figure pct00030

  24. 제17항에 있어서,
    상기 투여는 상기 개체에서 sAPPα, sAPPβ, Tau 및 pTau로 이루어진 군으로부터 선택되는 뇌척수액 마커를 25% 이상 감소를 유발하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  25. 제17항에 있어서,
    상기 개체는 사람인 것을 특징으로 하는, 방법.
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