JP2012514032A - ベンゾアリールウレイド化合物、及びこれを含有する神経退行性脳疾患予防又は治療用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規なベンゾアリールウレイド化合物及びこれを有効成分として含有する神経退行性脳疾患の予防又は治療用組成物に関する。前記神経退行性脳疾患は、アルツハイマー病、痴呆、パーキンソン病、脳卒中、アミロイド症、ピック病(Pick’s disease)、ルー・ゲーリッグ病、遺伝性進行性舞踏病(ハンチントン舞踏病)、クロイツフェルト・ヤコブ(Creutzfeldt−Jakob)病などであり得る。
最近、韓国の各種の疾病の中で、脳疾患は、国家的な問題として取り上げられている。脳疾患は、去る10年間の死亡原因として最も大きな上昇幅を示しているが、他の疾患に比べて診断及び治療が困難であり、これによる被害は増加する見通しである。
図1A及び図1Bは、BV−2細胞において、ベータ−アミロイドによる神経細胞毒性(Aβ25−35−induced cytotoxicity)に対する化合物KHG25967の保護効果を示すものであり、図1Aは、顕微鏡分析結果を示すものであり、図1Bは、MTT結果に対する細胞生存率の定量分析結果を示すものである。
Ab:ベータ−アミロイド50μMを2時間かけて処理した後、5%DMSOをさらに投与して24時間処理した場合、
Ab+KHG25967:ベータ−アミロイド50μMを2時間かけて処理した後、5%DMSOに溶かしたKHG25967 50nMを24時間処理した場合)
図2Aから図2Cは、BV−2細胞において、ERK1とERK2のリン酸化活性及びCaspase 3の活性に対するKHG25967の効果を示すものであり、図2Aは、リン酸化−ERK1、リン酸化−ERK2、ERK1、ERK2、及びcleaved caspase 3に対する免疫ブロット分析結果であり、図2Bは、図2Aに対するp−ERKの定量分析結果であり、図2Cは、図2Aに対するcaspase 3の定量分析結果である。各レーンに対する条件は、図1と同様である。
LPS:PBSに溶かしたLPS1μg/mlを2時間前処理した後、5%DMSOを6時間処理した場合、
LPS+KHG25967:PBSに溶かしたLPS1μg/mlを2時間前処理した後、化合物5%DMSOに溶かしたKHG25967 50nMを6時間処理した場合)。
LPS:2週間5%DMSOのみを投与後、PBSに溶かしたLPS 10mg/kgを6時間かけて処理した場合
LPS+KHG25967:5%DMSOに溶かしたKHG25967(10mg/kg又は20mg/kg)を経口投与により毎日繰り返して2週間処理した後、PBSに溶かしたLPS 10mg/kgを6時間かけて処理した場合)
[発明が解決しようとする課題]
上述したニーズに応えるために、本発明の一実施形態は、ベータ−アミロイド形成による神経退行性脳疾患の予防又は治療に有用であり、しかも、副作用が少ない化合物と、これを含有する効果的な神経退行性脳疾患の予防又は治療用組成物を提供することを目的とする。
上記の目的を達成するために、本発明は、新規なベンゾアリールウレイド化合物、及びこれを有効成分として含有する神経退行性脳疾患の予防又は治療用組成物を提供する。前記神経退行性脳疾患は、痴呆、パーキンソン病、脳卒中、アミロイド症、ピック病(Pick’s disease)、ルー・ゲーリッグ病、遺伝性進行性舞踏病、クロイツフェルト・ヤコブ(Creutzfeldt−Jakob)病などであり得る。
Xは、S、O、NH、及びNCH3よりなる群から選ばれたものであり、
Yは、O又はSであり、
R1及びR2は、それぞれ独立して、H、ハロゲン原子、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル及び炭素数1〜5のアルコキシよりなる群からそれぞれ選ばれたものであり、
R3は、OH、シアノ、炭素数1〜5のアルコキシ、COOR4、テトラゾール、フェニル基、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル置換されたフェニル及び炭素数1〜5のアルコキシ置換されたフェニルよりなる群から選ばれたものであり、R4は、H、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル及びアルカリ金属よりなる群から選ばれたものであり、
nは、1〜5の整数である。
Xは、S、O、NH、及びNCH3よりなる群から選ばれたものであり、
Yは、O又はSであり、
R1及びR2は、それぞれ独立して、H、F、Cl、炭素数1〜3のアルキル及び炭素数1〜3のアルコキシよりなる群からそれぞれ選ばれたものであり、
R3は、OH、シアノ、炭素数1〜5のアルコキシ、COOR4、テトラゾール、フェニル、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル置換されたフェニル及び炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルコキシ置換されたフェニルよりなる群から選ばれたものであり、このとき、R4は、水素、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル及びKよりなる群から選ばれたものであり、
Nは、1〜3の整数であってもよい。
以下、本発明の好適な実施例を記載する。但し、下記の実施例は、本発明の好適な実施例に過ぎず、本発明が下記の実施例により限定されることはない。
KHG25967
[2−(3−ベンゾ[d]チアゾール−2−イルウレイド)酢酸]の製造
[エチル3−(3−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イルウレイド)プロパノアート]の製造
[ポタシウム2−(3−ベンゾ[d]チアゾール−2−イルウレイド)アセタート]の製造
[N−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2−シアノアセトアミド]の製造
本発明に係るチアゾール基を有する化合物を反応式1−2のようにして合成した。
[N−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2−(2H−テトラゾール−5−イル)アセトアミド]の製造
反応式1−3に示す方法と同様にして、本発明に係るチアゾール基を有する化合物を合成した。
KHG25948
1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)ウレア
mp:257℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.75 (s, 1H, NH), 7.88 (d, 1H, 3J = 7.83 Hz, NH), 7.13−7.62 (m, 8H, Ar−H), 4.32 (d, 2H, 3J = 5.73 Hz, CH2), 2.27 (s, 3H, CH3)。
ブチル2−(3−ベンゾ[d]チアゾール−2−イルウレイド)アセタート
mp:294℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 11.01 (brs, 1H, NH), 7.88−7.19 (m, 4H, Ar−H), 7.09 (brs, 1H, NH), 4.09 (t, 2H, 3J = 7.2 Hz, OCH2CH2CH2CH3), 3.97 (d, 2H, 3J = 5.7 Hz, CH2), 1.57 (q, 2H, 3J = 7.2 Hz, OCH2CH2CH2CH3), 1.34 (m, 2H, 3J = 7.2 Hz, OCH2CH2CH2CH3), 0.88 (t, 3H, 3J = 7.2 Hz, OCH2CH2CH2CH3)。
エチル2−(3−(6−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ウレイド)アセタート
mp:291℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 11.05 (brs, 1H, NH), 7.82−7.17 (m, 3H, Ar−H), 7.04 (brs, 1H, NH), 4.13 (q, 2H, 3J = 7.2 Hz, OCH2CH3), 3.96 (d, 2H, 3J = 5.7 Hz, CH2), 1.21 (t, 3H, 3J = 7.2 Hz, OCH2CH3)。
2−(3−ベンゾ[d]チアゾール−2−イルウレイド)酢酸
mp:217℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.18−7.89 (m, 4H, ArH), 7.01 (t, 1H, 3J = 5.7 Hz, NH), 3.89 (d, 2H, 3J = 5.7 Hz, CH2)。
エチル2−(3−(6−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ウレイド)アセタート
mp:225℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 11.42 (brs, 1H, NH), 8.55 (brs, 1H, NH), 7.62−7.23 (m, 3H, Ar−H), 4.12 (q, 2H, 3J = 7.1Hz, CH2), 4.05 (d, 2H, 3J = 5.5 Hz, CH2), 1.21 (t, 3H, 3J = 7.1 Hz, CH3)。
エチル2−(3−(6−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ウレイド)アセタート
mp:233℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 11.31 (brs, 1H, NH), 8.61 (brs, 1H, NH), 7.61−7.14 (m, 3H, Ar−H), 4.43 (d, 2H, 3J = 6.0 Hz, CH2), 2.07 (s, 3H, CH3)。
エチル4−(3−ベンゾ[d]チアゾール−2−イルウレイド)ブタノアート
mp:278℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.65 (s, 1H, NH), 7.87−7.17 (m, 4H, Ar−H), 6.80 (brs, 1H, NH), 4.05 (q, 2H, 3J = 6.0 Hz, OCH2CH3), 3.16 (q, 2H, 3J = 6.0 Hz, CH2CH2CH2), 2.33 (t, 2H, 3J = 9.0 Hz, CH2CH2CH2), 1.77−1.67 (m, 2H, 3J = 6.0 Hz, CH2CH2CH2), 1.17 (t, 2H, 3J = 6.0 Hz, OCH2CH3)。
エチル3−(3−ベンゾ[d]チアゾール−2−イルウレイド)プロパノアート
mp:256℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.76 (s, 1H, NH), 7.90−7.20 (m, 4H, Ar−H), 6.92 (t, 1H, 3J = 6.0 Hz, NH), 4.11 (q, 2H, 3J = 6.3 Hz, OCH2CH3), 3.42 (q, 2H, 3J = 6.3 Hz, CH2), 2.56 (t, 2H, J = 6.3 Hz, CH2), 1.22 (t, 2H, 3J = 7.2 Hz, OCH2CH3)。
エチル2−(3−(6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ウレイド)アセタート
mp:281.9℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.86 (s, 1H, NH), 7.53−6.93 (m, 3H, Ar−H), 7.03 (brs, 1H, NH), 4.13 (q, 2H, 3J = 7.2 Hz, OCH2CH3), 3.95 (d, 2H, 3J = 5.7 Hz, CH2), 3.32 (s, 3H, OCH3), 1.21 (t, 3H, 3J = 7.2 Hz, OCH2CH3)。
4−(3−ベンゾ[d]チアゾール−2−イルウレイド)ブタン酸
mp:210℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.6 (brs, 2H, NH, COOH), 7.88−7.18 (m, 4H, Ar−H), 6.88 (t, 1H, J = 5.4 Hz, NH), 3.18 (q, 2H, 3J = 6.6 Hz, CH2CH2CH2), 2.27 (t, 2H, 3J = 7.4 Hz, CH2CH2CH2), 1.75−1.65 (m, 2H, CH2CH2CH2)。
3−(3−ベンゾ[d]チアゾール−2−イルウレイド)プロパン酸
mp:243℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.17−7.87 (m, 4H, ArH), 6.89 (t, 1H, 3J = 5.5 Hz, NH), 3.35 (m, 2H, CH2), 2.47 (m, 2H, CH2)。
エチル3−(3−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イルウレイド)プロパノアート
mp:264℃
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.33 (s, 1H, NH), 9.89 (s, 1H, NH), 7.34 (s, 1H, NH), 7.25 (s, 2H, Ar−H), 6.99−7.02 (m, 2H, Ar−H), 4.05−4.12 (q, 2H, 2J = 6.9 Hz, 3J = 14.1 Hz, エチル−CH2), 3.37−3.46 (q, 2H, 2J = 11.1 Hz, 3J = 17.7 Hz, CH2), 2.52−2.57 (t, 2H, 2J = 6.6 Hz, 3J = 13.2 Hz, CH2), 1.19 (t, 3H, 2J = 7.2 Hz, 3J = 14.1 Hz, エチル−CH3)。
エチル4−(3−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イルウレイド)ブタノアート
mp:277℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 2H, Ar−H), 7.04−7.07 (m, 2H, Ar−H), 4.03−4.10 (q, 2H, 2J = 6.9 Hz, 3J = 15.6 Hz, エチル−CH2), 3.26−3.33 (q, 2H, 2J = 6.9 Hz, 3J = 13.5 Hz, CH2), 2.31−2.36 (t, 2H, 2J = 7.8 Hz, 3J = 15.0 Hz, CH2), 1.85−1.92 (m, 2H, 2J = 12.0 Hz, 3J = 19.2 Hz, CH2), 1.19 (t, 3H, 2J = 7.2 Hz, 3J = 14.4 Hz, エチル−CH3)。
エチル2−(3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレイド)アセタート
mp:157℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.10−7.17 (m, 4H, Ar−H), 4.19−4.26 (q, 2H, 2J = 7.2 Hz, 3J = 14.4 Hz, エチル−CH2), 4.07 (d, 2H, J = 5.4 Hz, CH2), 3.54 (s, 3H, N−CH3), 1.29 (t, 3H, 2J = 7.5 Hz, 3J = 14.4 Hz, エチル−CH3)。
エチル3−(3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレイド)プロパノアート
mp:105℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.12−7.23 (m, 4H, Ar−H), 4.13−4.20 (q, 2H, 2J = 6.9 Hz, 3J = 14.1 Hz, エチル−CH2), 3.58−3.69 (d, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 3.54 (s, 3H, N−CH3), 2.59−2.63 (t, 2H, 2J = 5.7 Hz, 3J = 12.0 Hz, CH2), 1.27 (t, 3H, 2J = 7.5 Hz, 3J = 14.4 Hz, エチル−CH3)。
エチル4−(3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレイド)ブタノアート
mp:81℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.12−7.23 (m, 4H, Ar−H), 4.13−4.20 (q, 2H, 2J = 6.9 Hz, 3J = 14.1 Hz, OCH2CH3), 3.58−3.69 (d, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 3.54 (s, 3H, N−CH3), 2.59−2.63 (t, 2H, 2J = 5.7 Hz, 3J = 12.0 Hz, CH2), 1.27 (t, 3H, 2J = 7.5 Hz, 3J = 14.4 Hz, OCH2CH3)。
ポタシウム2−(3−ベンゾ[d]チアゾール−2−イルウレイド)アセタート
mp:234℃
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.75−7.20 (m, 4H, Ar−H), 3.70 (s, 2H, CH2)。
ポタシウム2−(3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレイド)アセタート
mp:229℃
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.20−7.07 (m, 4H, Ar−H), 3.60 (s, 2H, CH2), 3.36 (s, 3H, CH3)。
ポタシウム2−(3−(6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ウレイド)アセタート
mp:264℃
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.34−6.83 (m, 3H, Ar−H), 3.70 (d, 3H, 4J = 1.5 Hz, OCH3), 3.67 (d, 2H, 3J = 1.8 Hz, CH2)。
ポタシウム2−(3−(6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ウレイド)アセタート
mp:246℃
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.40−6.88 (m, 3H, Ar−H), 4.00 (q, 2H, 3J = 6.9 Hz, OCH2CH3), 3.77 (s, 2H, CH2), 1.35 (t, 3H, 3J = 6.9 Hz, OCH2CH3)。
ポタシウム2−(3−(6−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ウレイド)アセタート
mp:237℃
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.61−7.26 (m, 3H, Ar−H), 3.76 (s, 2H, CH2)。
ポタシウム2−(3−(4−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ウレイド)アセタート
mp:259℃
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.57−7.07 (m, 3H, Ar−H), 3.74 (s, 2H, CH2)。
ポタシウム2−(3−(5,6−ジメチルベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ウレイド)アセタート
mp:278℃
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.34 (m, 2H, Ar−H), 3.74 (s, 2H, CH2), 2.24 (d, 6H, 5J = 4.5 Hz, 2×CH3)。
ポタシウム2−(3−(6−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ウレイド)アセタート
mp:236℃
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.07−7.37 (m, 3H, Ar−H), 3.64 (s, 2H, CH2), 2.26 (s, 3H, CH3)。
ポタシウム2−(3−(4−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ウレイド)アセタート
mp:264.4℃
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.07−7.54 (m, 3H, Ar−H), 3.69 (s, 2H, CH2), 2.41 (s, 3H, CH3)。
ポタシウム3−(3−ベンゾ[d]チアゾール−2−イルウレイド)プロパノアート
mp:249℃
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.19−7.73 (m, 4H, Ar−H), 3.35 (t, 3J = 6.7 Hz, 2H, CH2), 2.37 (t, 3J = 6.7 Hz, 3H, CH2)。
ポタシウム4−(3−ベンゾ[d]チアゾール−2−イルウレイド)ブタノアート
mp:241℃
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.66−7.15 (m, 4H, Ar−H), 3.11 (t, 2H, 3J = 6.9 Hz, CH2CH2CH3), 2.21 (t, 3H, 3J = 7.2 Hz, CH2CH2CH3), 1.74 (q, 2H, 3J = 7.5 Hz, CH2CH2CH3)。
ポタシウム3−(3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレイド)プロパノアート
mp:219℃
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.21−7.14 (m, 4H, Ar−H), 3.42 (t, 2H, 3J = 6.6 Hz, CH2CH2), 3.3 (s, 3H, N−CH3), 2.45 (t, 2H, 3J = 7.2, CH2CH2)。
ポタシウム3−(3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレイド)プロパノアート
mp:222℃
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.04−7.40 (m, 4H, Ar−H), 3.57 (s, 3H, CH3), 3.13 (q, 3J = 6.1 Hz, 2H, N−CH2CH2CH2), 1.89 (t, 3J = 7.1 Hz, 2H, N−CH2CH2CH2), 1.62 (q, 3J = 6.9 Hz, 2H, N−CH2CH2CH2)。
1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−3−(2−ヒドロキシエチル)ウレア
mp:223℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.65 (s, 1H, NH), 7.17−7.87 (m, 4H, Ar−H), 6.83 (brs, 1H, NH), 4.84 (q, 3J = 5.1 Hz, 1H, OH), 3.47 (q, 3J = 5.7 Hz, 3J = 5.1 Hz, 2H, N−CH2CH2), 3.22 (q, 3J = 5.7 Hz, 2H, CH2CH2OH)。
2−(3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレイド)酢酸
mp:200℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.28−7.63 (m, 4H, Ar−H), 3.91 (d, 3J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.77 (s, 3H, CH3)。
エチル2−(3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオウレイド)アセタート
mp:185℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.28−7.63 (m, 4H, Ar−H), 4.11 (q, 2H, 3J = 7.2 Hz, OCH2CH3), 3.91 (d, 3J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.32 (s, 3H, CH3), 1.17 (t, 3J = 7.2 Hz, 3H, OCH2CH3)。
エチル2−(3−ベンゾ[d]チアゾール−2−イルチオウレイド)アセタート
mp:204℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.26−7.92 (m, 4H, Ar−H), 4.40 (brs, 2H, CH2), 4.15 (q, 3J = 7.2 Hz, 2H, OCH2CH3), 1.22 (t, 3J = 7.2 Hz, 3H, OCH2CH3)。
エチル2−(3−(6−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−イル)チオウレイド)アセタート
mp:290.8℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.57−7.12 (m, 3H, Ar−H), 4.30 (d, 2H, 3J = 5.1 Hz, CH2), 4.24 (q, 2H, 3J = 7.2 Hz, OCH2CH3), 2.33 (s, 3H, CH3), 1.29 (t, 3H, 3J = 6.9 Hz, OCH2CH3)。
エチル2−(3−(4−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−イル)チオウレイド)アセタート
mp:219℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.59−7.02 (m, 3H, Ar−H), 4.43 (d, 2H, 3J = 5.1 Hz, CH2), 4.17 (q, 2H, 3J = 7.2 Hz, OCH2CH3), 2.42 (s, 3H, CH3), 1.23 (t, 3H, 3J = 7.2 Hz, OCH2CH3)。
エチル2−(3−(5,6−ジメチルベンゾ[d]チアゾール−2−イル)チオウレイド)アセタート
mp:255℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.12−7.65 (m, 2H, Ar−H), 4.39 (brs, 2H, CH2), 4.15 (q, 3J = 6.9 Hz, 2H, OCH2CH3), 2.29 (d, 4J = 4.5 Hz, 2×CH3), 1.22 (t, 3J = 6.9 Hz, 3H, OCH2CH3)。
エチル2−(3−(6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−イル)チオウレイド)アセタート
mp:324℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.29−6.78 (m, 3H, Ar−H), 4.31 (d, 2H, 3J = 4.8 Hz, CH2), 4.24 (q, 2H, 3J = 7.2 Hz, OCH2CH3), 3.72 (s, 3H, OCH3), 1.31 (t, 3H, 3J = 7.2 Hz, OCH2CH3)。
エチル2−(3−(6−エトキシベンゾ[d]チアゾール−2−イル)チオウレイド)アセタート
mp:183℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.12−7.65 (m, 2H, Ar−H), 4.39 (brs, 2H, CH2), 4.15 (q, 3J = 6.9 Hz, 2H, OCH2CH3), 1.22 (t, 3J = 6.9 Hz, 3H, OCH2CH3)。
エチル2−(3−(6−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)チオウレイド)アセタート
mp:160℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.59−6.99 (m, 3H, Ar−H), 4.39 (brs, 2H, CH2), 4.15 (q, 3J = 6.9 Hz, 2H, OCH2CH3), 1.22 (t, 3J = 6.9 Hz, 3H, OCH2CH3)。
エチル2−(3−(6−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)チオウレイド)アセタート
mp:184℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.77−7.19 (m, 3H, Ar−H), 4.31 (d, 2H, 3J = 4.8 Hz, CH2), 4.24 (q, 3J = 6.9 Hz, 2H, OCH2CH3), 1.29 (t, 3J = 7.2 Hz, 3H, OCH2CH3)。
エチル2−(3−(4−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)チオウレイド)アセタート
mp:198℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.83−6.96 (m, 3H, Ar−H), 4.31 (d, 2H, 3J = 4.8 Hz, CH2), 4.24 (q, 3J = 6.9 Hz, 2H, OCH2CH3), 1.29 (t, 3J = 7.2 Hz, 3H, OCH2CH3)。
2−(3−ベンゾ[d]チアゾール−2−イルチオウレイド)酢酸
mp:200℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.05 (brs, 1H, NH), 7.97−7.18 (m, 4H, Ar−H), 4.32 (d, 2H, 3J = 5.4 Hz, CH2)。
1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−3−エチルウレア
mp:197℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.66 (brs, 1H, NH), 7.87−7.17 (m, 4H, Ar−H), 6.71 (t, 1H, J = 8.7 Hz, NH), 3.23−3.14 (m, 2H, エチル CH2), 1.08 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3)。
2−(3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チオウレイド)酢酸
mp:172℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 13.24 (brs, 1H, NH), 8.11 (brs, 1H, NH), 7.63−7.18 (m, 4H, Ar−H), 3.92 (d, 2H, 3J = 6.0 Hz, CH2), 3.52 (s, 3H, CH3)。
2−(3−(5,6−ジメチルベンゾ[d]チアゾール−2−イル)チオウレイド)酢酸
mp:212℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.65−7.43 (m, 2H, Ar−H), 4.32 (d, 2H, 3J = 5.1 Hz, CH2), 2.30 (d, 6H, 3J = 3.9 Hz, 2×CH3)。
2−(3−(6−エトキシベンゾ[d]チアゾール−2−イル)チオウレイド)酢酸
mp:200℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.55−6.98 (m, 3H, Ar−H), 4.34 (d, 2H, 3J = Hz, CH2), 4.05 (q, 2H, 3J = 7.2 Hz, OCH2CH3), 1.34 (t, 3H, 3J = 6.9 Hz, OCH2CH3)。
2−(3−(4−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−イル)チオウレイド)酢酸
mp:214℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.75−7.16 (m, 3H, Ar−H), 4.34 (d, 2H, 3J = 4.8 Hz, CH2), 2.58 (s, 3H, CH3)。
N−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2−シアノアセトアミド
mp:143℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 11.43 (brs, 1H, NH), 7.91−7.20 (m, 4H, Ar−H), 7.44 (t, 1H, 3J = 5.4 Hz, NH), 4.23 (d, 2H, 3J = 5.7 Hz, CH2)。
1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−3−(2−メトキシエチル)ウレア
mp:257℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.62 (brs, 1H, NH), 7.89−7.19 (m, 4H, Ar−H), 6.86 (brs, 1H, NH), 3.43 (q, 2H, 3J = 5.1 Hz, CH2CH2), 3.30 (s, 3H, OCH3), 3.2 (brs 2H, CH2CH2)。
N−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2−(2H−テトラゾール−5−イル)アセトアミド
mp:249℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.30−7.19 (m, 4H, Ar−H), 7.04 (t, 1H, 3J = 6.6 Hz, NH), 3.89 (d, 2H, 3J = 5.7 Hz, CH2)。
2−(3−(6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ウレイド)酢酸
mp:198.3℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.53−6.93 (m, 3H, Ar−H), 6.98 (brs, 1H, NH), 3.87 (d, 2H, 3J = 5.7 Hz, CH2), 3.78 (s, 3H, OCH3)。
エチル2−(3−(6−エトキシベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ウレイド)アセタート
mp:264℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.85 (s, 1H, NH), 7.52−6.92 (m, 3H, Ar−H), 7.03 (brs, 1H, NH), 4.13 (q, 2H, 3J = 7.2 Hz, OCH2CH3), 4.03 (q, 2H, 3J = 6.9 Hz, OCH2CH3), 3.95 (d, 2H, 3J = 5.7 Hz, CH2) 1.33 (t, 3H, 3J = 6.9 Hz, OCH2CH3) 1.21 (t, 3H, 3J = 7.2 Hz, OCH2CH3)。
2−(3−(6−エトキシベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ウレイド)酢酸
mp:197℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.52−6.92 (m, 3H, Ar−H), 6.98 (t, 1H, 3J = 5.7 Hz, NH), 4.03 (q, 2H, 3J = 6.9 Hz, OCH2CH3), 3.88 (d, 2H, 3J = 5.7 Hz, CH2) 1.33 (t, 3H, 3J = 6.9 Hz, OCH2CH3)。
エチル2−(3−(6−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ウレイド)アセタート
mp:295℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 11.15 (s, 1H, NH), 8.02−7.36 (m, 3H, Ar−H), 7.08 (brs, 1H, NH), 4.13 (q, 2H, 3J = 7.2 Hz, OCH2CH3), 3.96 (d, 2H, 3J = 5.7 Hz, CH2), 1.21 (t, 3H, 3J = 6.9 Hz, OCH2CH3)。
2−(3−(6−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ウレイド)酢酸
mp:216℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.02−7.35 (m, 3H, Ar−H), 7.01 (t, 1H, 3J = 5.4 Hz, NH), 3.89 (d, 2H, 3J = 5.7 Hz, CH2)。
エチル2−(3−(4−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ウレイド)アセタート
mp:213℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 11.59 (s, 1H, NH), 7.88−7.18 (m, 3H, Ar−H), 6.91 (brs, 1H, NH), 4.13 (q, 2H, 3J = 7.2 Hz, OCH2CH3), 3.95 (d, 2H, 3J = 5.4 Hz, CH2), 1.21 (t, 3H, 3J = 6.9 Hz, OCH2CH3)。
2−(3−(4−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ウレイド)酢酸
mp:198℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 11.52 (s, 1H, NH), 7.89−7.18 (m, 3H, Ar−H), 6.85 (brs, 1H, NH), 3.88 (d, 2H, 3J = 5.4 Hz, CH2)。
エチル2−(3−(5,6−ジメチルベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ウレイド)アセタート
mp:268℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ。
2−(3−(5,6−ジメチルベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ウレイド)酢酸
mp:198℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.61−7.41 (m, 2H, Ar−H), 7.03 (brs, 1H, NH), 3.87 (d, 2H, 3J = 5.4 Hz, CH2), 2.27 (d, 6H, 3J = 2.7 Hz, 2×CH3)。
2−(3−(6−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ウレイド)酢酸
mp:201℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.66−7.15 (m, 3H, Ar−H), 7.05 (t, 1H, 3J = 5.4 Hz, NH), 3.88 (d, 2H, 3J = 5.7 Hz, CH2), 2.37 (s, 3H, CH3)。
2−(3−(4−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ウレイド)酢酸
mp:203℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.69−7.08 (m, 3H, NH), 6.92 (brs, 1H, NH), 3.88 (d, 2H, 3J = 5.6 Hz, CH2), 2.52 (s, 3H, CH3)。
3−(3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレイド)プロパン酸
mp:237℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 12.35 (brs, 1H, NH), 7.54−7.26 (m, 4H, Ar−H), 3.73 (s, 3H, CH3), 3.42 (q, 2H, 3J = 6.0 Hz, CH2), 2.50 (brs, 2H, CH2)。
4−(3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレイド)ブタン酸
mp:197℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.36−7.11 (m, 4H, Ar−H), 3.64 (brs, 2H, CH2CH2CH2), 3.33 (s, 3H, N−CH3), 2.27 (t, 2H, 3J = 6.6 Hz, CH2CH2CH2), 1.72 (m, 2H, CH2CH2CH2)。
2−(3−(6−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)チオウレイド)酢酸
mp:193℃
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.06−7.42 (m, 3H, Ar−H), 4.31 (d, 2H, 3J = 5.4 Hz, CH2)。
<ベータ−アミロイドの処理>
ベータ−アミロイド(Aβ25−35、Sigma Chemical Co.、St. Louis、MO、USA)は、無菌の脱塩水及び保存溶液(1mM、GIBCO)により希釈し、零下70℃において部分標本として保管した。処理のためにベータ−アミロイド保存溶液を処理培地(DMEM、GIBCO)において所望の濃度に合わせて希釈した。試薬は、DMSO(dimethylsulfoxide)下において保存溶液(10mM)として新たに準備され、処理培地において所望の濃度に希釈した。
BV−2小膠細胞(亜洲大学薬理学教室から分譲)は、5%牛胎児血清(Invitrogen、Carlsbad、CA、USA)50U/mLペニシリン(Invitrogen、Carlsbad、CA、USA)及び50μg/mLストレプトマイシン(Invitrogen、Carlsbad、CA、USA)が補充されたDMEM(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)培地において5%CO2及び95%空気を含む大気条件下、37℃において培養された。前記培地を1日につき1回ずつ交換し、細胞をそれぞれの実験規模に応じて適切な密度で平板培養した。
BV−2細胞を96ウェルプレートに5×104の密度で平板培養し、細胞生存率を通常のMTT分析法及びラクタートデヒドロゲナーゼ(LDH)分析法によって測定した。前記MTT分析法は、生存細胞のミトコンドリア代謝能によって異なり、細胞内酸化還元状態を反映する。培養後、細胞をMTT溶液(最終濃度:1mg/mL)により4時間処理した。元の細胞に形成された藍色のホルマザン結晶を溶解バッファーに溶解させ、マイクロプレートリーダーにより595nmにおける吸光度を測定した。前記培養培地から放出されたLDH活性を測定し、これを細胞死滅指数として評価した。前記培養培地をソジウムラクタート、NADH及びソジウムピルバートを含有する試薬(test、Sigma Chemical Co.、St. Louis、MO、USA)に添加した後、NADHによる340nmにおける吸光度減少を測定した。未処理対照群の均等液におけるLDH活性を100%として結果値を計算した。
リポポリサッカライド(lipopolysaccharide;LPS)により処理された細胞(6ウェルの5×105セル/3mL、Fluka、Sigma−Aldrich、St. Louis、MO、USA)を寄せ集めてリン酸塩緩衝食塩水(phosphate−buffered saline;PBS)により洗浄した。遠心分離後、前記細胞を4℃においてPro−prep lysis bufferを用いて溶解させた。溶解させた細胞溶解液からインターロイキン−1ベータと腫瘍怪死因子−アルファを測定するために酵素結合免疫吸着剤分析法プレート(R&D systems inc、Minneapolis、MN、USA)を用いて測定した。マイクロプレートリーダーにより450nmにおける吸光度を測定した。なお、サイトカイン測定システム(R&D systems inc、Minneapolis、MN、USA)を用いてサイトカインを測定した。
12〜14週齢(20−25kg)のC57BL/6 mice(Harlan Sprague Dawley inc, Indianapolis, IN, USA)を用いてstreotaxisにより動物実験を行った。intracerebroventricular(ICV)注入方法は、Craft et al.、2004bの脳室注入システムに準拠した。特定病原体未感染(SPF)の施設において概ね12時間明るさ/暗さの繰り返しを経験させた後、特定病原体未感染の施設において推奨する食餌及び水を供給した。全ての手順は、動物施設委員会において承認された手順に従い行った。
ベータ−アミロイドにより処理された細胞(6ウェルの5×105セル/3mL、亜洲大学薬理学教室から分譲)を寄せ集めて、リン酸塩緩衝食塩水(phosphate−buffered saline;PBS)により洗浄した。遠心分離後、前記細胞を4℃において0.1mLのRIPAバッファー(150mM NaCl、1%NP−40、0.5%ソジウムジオキシコラート、0.1%SDS、50mM Tris−HCl、pH7.4、50mMグリセロホスファート、20mM NaF、20mM EGTA、1mM DTT、1mM Na3VO4及びプロテアーゼ抑制剤を含む)下において15分間激しく振とうして溶解させた。氷において10分間培養後、溶解質を5分間14,000rpmにて遠心分離した。細胞溶解質から得たタンパク質20μgを加熱して沸騰し、12%ポリアクリルアミドゲルにおいて還元条件下において電気泳動した。1時間ブロッキングバッファー(20mM Tris、5%無脂肪乾燥牛乳を含む0.1%ツイン20を含有するpH7.4−バッファー食塩水)において培養して非特異的結合を抑制した。
細胞生存率の変化をANOVA(analysis of variance)によって分析後、スチューデントのt検定を行った。p値が0.05以下である場合を統計学的な有意差ありとした。
1.BV−2細胞においてベータ−アミロイドにより誘導された細胞炎症に対するKHG25967の効果
BV−2細胞を50μMのベータ−アミロイドにより2時間かけて前処理し、前記ベータ−アミロイドにより処理された細胞に50nMKHG25967を24時間かけて処理した。顕微鏡分析に際しては、BV−2細胞を6ウェルプレートに5×105cells/wellを使用し、MTT分析に際しては、96ウェルプレートにBV−2細胞5×104cells/wellを使用した。
化合物KHG25967のベータ−アミロイドによるERKのリン酸化とcaspase 3発現に及ぼす効果を調べるために、ベータ−アミロイドにより刺激されたBV−2細胞培養液においてERK1/2(extracellular signal−regulated kinase 1 & 2)とcaspase 3の可能なタンパク質発現を測定した。
BV−2細胞を1μg/mlのLPS(Fluka、Sigma−Aldrich、St. Louis、MO、USA)により2時間かけて前処理した後、50nM KHG25967を6時間さらに処理した。細胞溶解液(Intron Biotechnology、Seoul、Korea)から溶解させた溶解液からインターロイキン−1ベータと腫瘍怪死因子−アルファのサイトカイン変化量を測定した。インターロイキン−1ベータと腫瘍怪死因子−アルファのサイトカインは、神経細胞炎症反応において特異的に上昇する物質であり、酵素結合免疫吸着剤の分析は特異的なサイトカインを測定することができる。
12−14週齢のC57BL/6 miceを用いてin vivoにおける前炎症性サイトカインの変化に対するKHG25967の効果を調べてみた。Control群は2週間PBSのみを投与した後、さらにPBSを6時間かけて処理した。LPS群は2週間PBSのみを投与後、LPS10mg/kgをstreotaxisを用いて脳に投与した。KHG25967処理群は、KHG25967(10mg/kg又は20mg/kg)を経口投与により毎日繰り返して2週間処理した後、LPS 10mg/kgをstreotaxisを用いて脳に投与した。LPS投与6時間後に心臓や腹大靜脈を通じてblood(血清)を寄せ集め、brainを取り出して溶解させた後、bloodとbrain内における前炎症性サイトカイン(インターロイキン−1ベータと腫瘍怪死因子−アルファ)の変化量を測定した。
BV−2細胞を50μMのベータ−アミロイドにより2時間かけて前処理し、前記ベータ−アミロイドにより処理された細胞に各薬物を24時間かけて処理した。MTT分析に際しては、96ウェルプレートにBV−2細胞5×104cells/wellを使用した。MTT結果に対する細胞生存率の定量分析結果(単位:%)を下記表2に示し、濃度別に実験を3回繰り返し行って得られた平均値である。
Ab:ベータ−アミロイド50μMを2時間かけて処理した後、5%DMSOをさらに投与して24時間処理した場合、
Ab+KHG25967:ベータ−アミロイド50μMを2時間かけて処理した後、5%DMSOに溶かしたKHG25967 50nMを24時間処理した場合)
Ab:ベータ−アミロイド50μMを2時間かけて処理した後、5%DMSOをさらに投与して24時間処理した場合、
Ab+KHG25967:ベータ−アミロイド50μMを2時間かけて処理した後、5%DMSOに溶かしたKHG25967 50nMを24時間処理した場合)
LPS:PBSに溶かしたLPS1μg/mlを2時間前処理した後、5%DMSOを6時間処理した場合、
LPS+KHG25967:PBSに溶かしたLPS1μg/mlを2時間前処理した後、化合物5%DMSOに溶かしたKHG25967 50nMを6時間処理した場合)。
LPS:PBSに溶かしたLPS1μg/mlを2時間前処理した後、5%DMSOを6時間処理した場合、
LPS+KHG25967:PBSに溶かしたLPS1μg/mlを2時間前処理した後、化合物5%DMSOに溶かしたKHG25967 50nMを6時間処理した場合)。
LPS:2週間5%DMSOのみを投与後、PBSに溶かしたLPS 10mg/kgを6時間かけて処理した場合
LPS+KHG25967:5%DMSOに溶かしたKHG25967(10mg/kg又は20mg/kg)を経口投与により毎日繰り返して2週間処理した後、PBSに溶かしたLPS 10mg/kgを6時間かけて処理した場合)
LPS:2週間5%DMSOのみを投与後、PBSに溶かしたLPS 10mg/kgを6時間かけて処理した場合
LPS+KHG25967:5%DMSOに溶かしたKHG25967(10mg/kg又は20mg/kg)を経口投与により毎日繰り返して2週間処理した後、PBSに溶かしたLPS 10mg/kgを6時間かけて処理した場合)
LPS:2週間5%DMSOのみを投与後、PBSに溶かしたLPS 10mg/kgを6時間かけて処理した場合
LPS+KHG25967:5%DMSOに溶かしたKHG25967(10mg/kg又は20mg/kg)を経口投与により毎日繰り返して2週間処理した後、PBSに溶かしたLPS 10mg/kgを6時間かけて処理した場合)
LPS:2週間5%DMSOのみを投与後、PBSに溶かしたLPS 10mg/kgを6時間かけて処理した場合
LPS+KHG25967:5%DMSOに溶かしたKHG25967(10mg/kg又は20mg/kg)を経口投与により毎日繰り返して2週間処理した後、PBSに溶かしたLPS 10mg/kgを6時間かけて処理した場合)
Claims (11)
- 下記の一般式1で表される構造を有する化合物:
Xは、S、O、NH、及びNCH3よりなる群から選ばれたものであり、
Yは、O又はSであり、
R1及びR2は、それぞれ独立して、H、ハロゲン原子、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル及び炭素数1〜5のアルコキシよりなる群からそれぞれ選ばれたものであり、
R3は、OH、シアノ、炭素数1〜5のアルコキシ、COOR4、テトラゾール、フェニル基、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル置換されたフェニル及び炭素数1〜5のアルコキシ置換されたフェニルよりなる群から選ばれたものであり、R4は、H、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル及びアルカリ金属よりなる群から選ばれたものであり、
nは、1〜5の整数であり、
1)XがNCH3である場合、YはSであるか、あるいは、R1及びR2のうちいずれか一方以上は、ハロゲン原子、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル及び炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルコキシよりなる群から選ばれたものであり、
2)X及びYが両方ともSである場合、R1及びR2のうちいずれか一方以上は、ハロゲン原子、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル及び炭素数1〜5のアルコキシよりなる群から選ばれたものであるか、R3は、フェニル、炭素数1〜5のアルキル置換されたフェニル、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルコキシ置換されたフェニル、シアノ、炭素数1〜3のアルコキシ、テトラゾール、OH及びCOOR4(このとき、R4は、H、メチル、炭素数3〜5の直鎖状又は分岐状アルキル及びKよりなる群から選ばれたものである)よりなる群から選ばれたものである。 - nが1である場合、
Xは、O又はNCH3であるか、
YがSであるか、
R1及びR2のうちいずれか一方以上はハロゲン原子であるか、
R3は、OH、シアノ、炭素数1〜5のアルコキシ、COOR4、テトラゾール、フェニル基、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル置換されたフェニル及び炭素数1〜5のアルコキシ置換されたフェニルよりなる群から選ばれたものであり、このとき、R4は、H、メチル、炭素数3〜5の直鎖状又は分岐状アルキル及びアルカリ金属よりなる群から選ばれたものである、請求項1に記載の化合物。 - Nが2又は3であり、XがSであり、YがOであり、R1及びR2が両方とも水素である場合、
R3は、OH、シアノ、炭素数1〜5のアルコキシ、COOR4、テトラゾール、フェニル基、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル置換されたフェニル、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルコキシ置換されたフェニルよりなる群から選ばれたものであり、このとき、R4は、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル及びアルカリ金属よりなる群から選ばれたものである、請求項1に記載の化合物。 - Xは、S、O、NH、及びNCH3よりなる群から選ばれたものであり、
Yは、O又はSであり、
R1及びR2は、それぞれ独立して、H、F、Cl、炭素数1〜3のアルキル及び炭素数1〜3のアルコキシよりなる群からそれぞれ選ばれたものであり、
R3は、OH、シアノ、炭素数1〜5のアルコキシ、COOR4、テトラゾール、フェニル、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル置換されたフェニル及び炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルコキシ置換されたフェニルよりなる群から選ばれたものであり、このとき、R4は、水素、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル及びKよりなる群から選ばれたものであり、
Nは、1〜3の整数である、請求項1から請求項3のいずれかに記載の化合物。 - 下記の一般式1で表される構造を有する化合物又はこの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するアルツハイマー病、痴呆、パーキンソン病、脳卒中、アミロイド症、ピック病(Pick’s disease)、ルー・ゲーリッグ病、遺伝性進行性舞踏病及びクロイツフェルト・ヤコブ(Creutzfeldt−Jakob)病よりなる群から選ばれる神経退行性脳疾患予防又は治療用組成物:
Xは、S、O、NH、及びNCH3よりなる群から選ばれたものであり、
Yは、O又はSであり、
R1及びR2は、それぞれ独立して、H、ハロゲン原子、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル及び炭素数1〜5のアルコキシよりなる群からそれぞれ選ばれたものであり、
R3は、OH、シアノ、炭素数1〜5のアルコキシ、COOR4、テトラゾール、フェニル基、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル置換されたフェニル及び炭素数1〜5のアルコキシ置換されたフェニルよりなる群から選ばれたものであり、このとき、R4は、H、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル及びアルカリ金属よりなる群から選ばれたものであり、
nは、1〜5の整数であり、
1)XがNCH3である場合、YはSであるか、R1及びR2のうちいずれか一方以上は、ハロゲン原子、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル及び炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルコキシよりなる群から選ばれたものであり、
2)X及びYが両方ともSである場合、R1及びR2のうちいずれか一方以上は、ハロゲン原子、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル及び炭素数1〜5のアルコキシよりなる群から選ばれたものであるか、R3は、フェニル、炭素数1〜5のアルキル置換されたフェニル、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルコキシ置換されたフェニル、シアノ、炭素数1〜3のアルコキシ、テトラゾール、OH、及びCOOR4(このとき、R4は、H、メチル、炭素数3〜5の直鎖状又は分岐状アルキル及びKよりなる群から選ばれたものである)よりなる群から選ばれたものである。 - 前記組成物は、硬膏剤、顆粒剤、ローション剤、散剤、シロップ剤、液剤、エアロゾル剤、軟膏剤、流エキス剤、乳剤、懸濁剤、浸剤、錠剤、注射剤、カプセル剤及び丸剤よりなる群から選ばれる剤形として剤形化されたものである、請求項6又は請求項7に記載の組成物。
- 下記の一般式1で表される構造を有する化合物又はこの薬学的に許容可能な塩を含有する神経退行性脳疾患予防又は改善用食品:
Xは、S、O、NH及びNCH3よりなる群から選ばれたものであり、
Yは、O又はSであり、
R1及びR2は、それぞれ独立して、H、ハロゲン原子、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル及び炭素数1〜5のアルコキシよりなる群からそれぞれ選ばれたものであり、
R3は、OH、シアノ、炭素数1〜5のアルコキシ、COOR4、テトラゾール、フェニル基、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル置換されたフェニル及び炭素数1〜5のアルコキシ置換されたフェニルよりなる群から選ばれたものであり、このとき、R4は、H、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル及びアルカリ金属よりなる群から選ばれたものであり、
nは、1〜5の整数であり、
1)XがNCH3である場合、YはSであるか、あるいは、R1及びR2のうちいずれか一方以上は、ハロゲン原子、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル及び炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルコキシよりなる群から選ばれたものであり、
2)X及びYが両方ともSである場合、R1及びR2のうちいずれか一方以上は、ハロゲン原子、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル及び炭素数1〜5のアルコキシよりなる群から選ばれたものであるか、あるいは、R3は、フェニル、炭素数1〜5のアルキル置換されたフェニル、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルコキシ置換されたフェニル、シアノ、炭素数1〜3のアルコキシ、テトラゾール、OH、及びCOOR4(このとき、R4は、H、メチル、炭素数3〜5の直鎖状又は分岐状アルキル及びKよりなる群から選ばれたものである)よりなる群から選ばれたものである。 - 下記の一般式1で表される構造を有する化合物又はこの薬学的に許容可能な塩をこれを必要とする患者に投与するステップを含む、アルツハイマー病、痴呆、パーキンソン病、脳卒中、アミロイド症、ピック病(Pick’s disease)、ルー・ゲーリッグ病、遺伝性進行性舞踏病及びクロイツフェルト・ヤコブ(Creutzfeldt−Jakob)病よりなる群から選ばれる神経退行性脳疾患の予防又は治療方法:
Xは、S、O、NH、及びNCH3よりなる群から選ばれたものであり、
Yは、O又はSであり、
R1及びR2は、それぞれ独立して、H、ハロゲン原子、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル及び炭素数1〜5のアルコキシよりなる群からそれぞれ選ばれたものであり、
R3は、OH、シアノ、炭素数1〜5のアルコキシ、COOR4、テトラゾール、フェニル基、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル置換されたフェニル及び炭素数1〜5のアルコキシ置換されたフェニルよりなる群から選ばれたものであり、このとき、R4は、H、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル及びアルカリ金属よりなる群から選ばれたものであり、
nは、1〜5の整数であり、
1)XがNCH3である場合、YはSであるか、あるいは、R1及びR2のうちいずれか一方以上は、ハロゲン原子、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル及び炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルコキシよりなる群から選ばれたものであり、
2)X及びYが両方ともSである場合、R1及びR2のうちいずれか一方以上は、ハロゲン原子、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル及び炭素数1〜5のアルコキシよりなる群から選ばれたものであるか、あるいは、R3は、フェニル、炭素数1〜5のアルキル置換されたフェニル、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルコキシ置換されたフェニル、シアノ、炭素数1〜3のアルコキシ、テトラゾール、OH、及びCOOR4(このとき、R4は、H、メチル、炭素数3〜5の直鎖状又は分岐状アルキル及びKよりなる群から選ばれたものである)よりなる群から選ばれたものである。 - 一般式1で表される構造を有する化合物又はこの薬学的に許容可能な塩のアルツハイマー病、痴呆、パーキンソン病、脳卒中、アミロイド症、ピック病(Pick’s disease)、ルー・ゲーリッグ病、遺伝性進行性舞踏病及びクロイツフェルト・ヤコブ(Creutzfeldt−Jakob)病よりなる群から選ばれる神経退行性脳疾患の予防又は治療のための用途:
Xは、S、O、NH、及びNCH3よりなる群から選ばれたものであり、
Yは、O又はSであり、
R1及びR2は、それぞれ独立して、H、ハロゲン原子、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル及び炭素数1〜5のアルコキシよりなる群からそれぞれ選ばれたものであり、
R3は、OH、シアノ、炭素数1〜5のアルコキシ、COOR4、テトラゾール、フェニル基、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル置換されたフェニル及び炭素数1〜5のアルコキシ置換されたフェニルよりなる群から選ばれたものであり、このとき、R4は、H、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル及びアルカリ金属よりなる群から選ばれたものであり、
nは、1〜5の整数であり、
1)XがNCH3である場合、YはSであるか、あるいは、R1及びR2のうちいずれか一方以上は、ハロゲン原子、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル及び炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルコキシよりなる群から選ばれたものであり、
2)X及びYが両方ともSである場合、R1及びR2のうちいずれか一方以上は、ハロゲン原子、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルキル及び炭素数1〜5のアルコキシよりなる群から選ばれたものであるか、あるいは、R3は、フェニル、炭素数1〜5のアルキル置換されたフェニル、炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状アルコキシ置換されたフェニル、シアノ、炭素数1〜3のアルコキシ、テトラゾール、OH、及びCOOR4(このとき、R4は、H、メチル、炭素数3〜5の直鎖状又は分岐状アルキル及びKよりなる群から選ばれたものである)よりなる群から選ばれたものである。
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