ES2744304B2 - Compuestos inhibidores de LRRK2 y su uso para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas - Google Patents
Compuestos inhibidores de LRRK2 y su uso para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas Download PDFInfo
- Publication number
- ES2744304B2 ES2744304B2 ES201830841A ES201830841A ES2744304B2 ES 2744304 B2 ES2744304 B2 ES 2744304B2 ES 201830841 A ES201830841 A ES 201830841A ES 201830841 A ES201830841 A ES 201830841A ES 2744304 B2 ES2744304 B2 ES 2744304B2
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- morpholinobenzamide
- compound
- mmol
- disease
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 73
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 title claims description 18
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 14
- 229940124786 LRRK2 inhibitor Drugs 0.000 title description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 208000034799 Tauopathies Diseases 0.000 claims description 6
- HPIYMKMTJVEICQ-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-yl-N-(6-propan-2-yl-1,3-benzothiazol-2-yl)benzamide Chemical compound C(C)(C)C1=CC2=C(N=C(S2)NC(C2=CC=C(C=C2)N2CCOCC2)=O)C=C1 HPIYMKMTJVEICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 3
- XOOKIZSOYFKJNE-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-yl-N-(6-propoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)benzamide Chemical compound C(CC)OC1=CC2=C(N=C(S2)NC(C2=CC=C(C=C2)N2CCOCC2)=O)C=C1 XOOKIZSOYFKJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HLJZMXJIFWTHRT-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-yl-N-[6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]benzamide Chemical compound FC(C1=CC2=C(N=C(S2)NC(C2=CC=C(C=C2)N2CCOCC2)=O)C=C1)(F)F HLJZMXJIFWTHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- YTNAZCKAAQNIES-UHFFFAOYSA-N N-(1,3-benzothiazol-2-yl)-4-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound S1C(=NC2=C1C=CC=C2)NC(C1=CC=C(C=C1)N1CCOCC1)=O YTNAZCKAAQNIES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CREQXQAKLSEKKT-UHFFFAOYSA-N N-(6-bromo-1,3-benzothiazol-2-yl)-4-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound BrC1=CC2=C(N=C(S2)NC(C2=CC=C(C=C2)N2CCOCC2)=O)C=C1 CREQXQAKLSEKKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BFNSMWQXBORNPV-UHFFFAOYSA-N N-(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)-4-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound ClC1=CC2=C(N=C(S2)NC(C2=CC=C(C=C2)N2CCOCC2)=O)C=C1 BFNSMWQXBORNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VNLGODQDOSGIMV-UHFFFAOYSA-N N-(6-ethoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)-4-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C(C)OC1=CC2=C(N=C(S2)NC(C2=CC=C(C=C2)N2CCOCC2)=O)C=C1 VNLGODQDOSGIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDLBOSKLAVMJJO-UHFFFAOYSA-N N-(6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)-4-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound COC1=CC2=C(N=C(S2)NC(C2=CC=C(C=C2)N2CCOCC2)=O)C=C1 BDLBOSKLAVMJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SZZZRXIIIMYPJS-UHFFFAOYSA-N N-(6-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)-4-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound CC1=CC2=C(N=C(S2)NC(C2=CC=C(C=C2)N2CCOCC2)=O)C=C1 SZZZRXIIIMYPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036757 Postencephalitic parkinsonism Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000000170 postencephalitic Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000009784 Leucine-Rich Repeat Serine-Threonine Protein Kinase-2 Human genes 0.000 description 15
- 108010020246 Leucine-Rich Repeat Serine-Threonine Protein Kinase-2 Proteins 0.000 description 15
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 11
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 11
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 10
- XVAJKPNTGSKZSQ-UHFFFAOYSA-N 4-morpholinobenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N1CCOCC1 XVAJKPNTGSKZSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 9
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 9
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 8
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 8
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- AQYNULKHBNSZQM-UHFFFAOYSA-N COC1=CC2=C(C=C1)N=C(S2)C3=C(C=CC(=C3)C(=O)N)N4CCOCC4 Chemical compound COC1=CC2=C(C=C1)N=C(S2)C3=C(C=CC(=C3)C(=O)N)N4CCOCC4 AQYNULKHBNSZQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 230000006951 hyperphosphorylation Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102200092160 rs34637584 Human genes 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OLZIBMYNHLDWNK-UHFFFAOYSA-N C1COCCN1C2=C(C=C(C=C2)C(=O)N)C3=NC4=C(S3)C=C(C=C4)Cl Chemical compound C1COCCN1C2=C(C=C(C=C2)C(=O)N)C3=NC4=C(S3)C=C(C=C4)Cl OLZIBMYNHLDWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBSYRTCSPWPZPD-UHFFFAOYSA-N CC1=CC2=C(C=C1)N=C(S2)C3=C(C=CC(=C3)C(=O)N)N4CCOCC4 Chemical compound CC1=CC2=C(C=C1)N=C(S2)C3=C(C=CC(=C3)C(=O)N)N4CCOCC4 DBSYRTCSPWPZPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZULOAOEIVIFPV-UHFFFAOYSA-N CCCOC1=CC2=C(C=C1)N=C(S2)C3=C(C=CC(=C3)C(=O)N)N4CCOCC4 Chemical compound CCCOC1=CC2=C(C=C1)N=C(S2)C3=C(C=CC(=C3)C(=O)N)N4CCOCC4 PZULOAOEIVIFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 102100040347 TAR DNA-binding protein 43 Human genes 0.000 description 3
- 101710150875 TAR DNA-binding protein 43 Proteins 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 239000000823 artificial membrane Substances 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 3
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- BFCAGYKRIZHKOV-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzothiazol-2-yl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2S1 BFCAGYKRIZHKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNLKAUWEEVDKOH-UHFFFAOYSA-N C1COCCN1C2=C(C=C(C=C2)C(=O)N)C3=NC4=C(S3)C=C(C=C4)Br Chemical compound C1COCCN1C2=C(C=C(C=C2)C(=O)N)C3=NC4=C(S3)C=C(C=C4)Br FNLKAUWEEVDKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIBJPFRCBDVYHJ-UHFFFAOYSA-N C1COCCN1C2=C(C=C(C=C2)C(=O)N)C3=NC4=C(S3)C=C(C=C4)C(F)(F)F Chemical compound C1COCCN1C2=C(C=C(C=C2)C(=O)N)C3=NC4=C(S3)C=C(C=C4)C(F)(F)F DIBJPFRCBDVYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGKGAVOYFLEUES-UHFFFAOYSA-N CCOC1=CC2=C(C=C1)N=C(S2)C3=C(C=CC(=C3)C(=O)N)N4CCOCC4 Chemical compound CCOC1=CC2=C(C=C1)N=C(S2)C3=C(C=CC(=C3)C(=O)N)N4CCOCC4 XGKGAVOYFLEUES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N Promazinum Chemical compound C1=CC=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032859 Synucleinopathies Diseases 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 2
- QNDVLZJODHBUFM-WFXQOWMNSA-N okadaic acid Chemical compound C([C@H](O1)[C@H](C)/C=C/[C@H]2CC[C@@]3(CC[C@H]4O[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]4O3)=C)[C@@H](O)C[C@H](C)[C@@H]3[C@@H](CC[C@@]4(OCCCC4)O3)C)O2)C(C)=C[C@]21O[C@H](C[C@@](C)(O)C(O)=O)CC[C@H]2O QNDVLZJODHBUFM-WFXQOWMNSA-N 0.000 description 2
- VEFJHAYOIAAXEU-UHFFFAOYSA-N okadaic acid Natural products CC(CC(O)C1OC2CCC3(CCC(O3)C=CC(C)C4CC(=CC5(OC(CC(C)(O)C(=O)O)CCC5O)O4)C)OC2C(O)C1C)C6OC7(CCCCO7)CCC6C VEFJHAYOIAAXEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 229960003598 promazine Drugs 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 238000002877 time resolved fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZEBSJIOUMDNLY-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=C(Br)C=C2SC(N)=NC2=C1 VZEBSJIOUMDNLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMNXKIDUTPOHPO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2SC(N)=NC2=C1 VMNXKIDUTPOHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOYJWFGMEBETBU-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound CCOC1=CC=C2N=C(N)SC2=C1 KOYJWFGMEBETBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJLUXPZQUXVJNF-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=C(F)C=C2SC(N)=NC2=C1 CJLUXPZQUXVJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZHGPDSVHSDCMX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound COC1=CC=C2N=C(N)SC2=C1 KZHGPDSVHSDCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZWTXWPRWRLHIL-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC=C2N=C(N)SC2=C1 DZWTXWPRWRLHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKQDAIVDZXQKCT-UHFFFAOYSA-N 6-propan-2-yl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound CC(C)C1=CC=C2N=C(N)SC2=C1 JKQDAIVDZXQKCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJWBDYBQSKYQKM-UHFFFAOYSA-N 6-propoxy-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound CCCOC1=CC=C2N=C(N)SC2=C1 QJWBDYBQSKYQKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035502 ADME Effects 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002339 Frontotemporal Lobar Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 102000002254 Glycogen Synthase Kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010014905 Glycogen Synthase Kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001100204 Homo sapiens Ras-related protein Rab-40A-like Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100038416 Ras-related protein Rab-40A-like Human genes 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010048327 Supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 102000019355 Synuclein Human genes 0.000 description 1
- 108050006783 Synuclein Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000004156 Wnt signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000004190 benzothiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)SC2=C1[H] 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013626 chemical specie Substances 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004766 neurogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 230000009057 passive transport Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003976 synaptic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- -1 that is Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/70—Sulfur atoms
- C07D277/76—Sulfur atoms attached to a second hetero atom
- C07D277/80—Sulfur atoms attached to a second hetero atom to a nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
D E S C R I P C I Ó N
Compuestos inhibidores de LRRK2 y su uso para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
La presente invención se refiere a una serie de compuestos con un núcleo estructural de benzotiazol-benzamida que presentan capacidad de inhibir la enzima LRRK2 y por tanto son útiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas en las que esta enzima está implicada, tales como la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El aumento de la incidencia de enfermedades neurodegenerativas debido al aumento de la esperanza de vida en la sociedad actual ha provocado que la búsqueda de tratamientos de estas enfermedades sea una prioridad. Una característica común en las personas afectadas por alguna de estas patologías es la progresiva pérdida de neuronas en regiones específicas del sistema nervioso y el consecuente deterioro de las funciones cognitivas y motoras. Considerando la etiología todavía desconocida y la ausencia de tratamientos efectivos, es necesario el descubrimiento de dianas terapéuticamente eficaces.
Es ampliamente conocido que en ciertas patologías del SNC la proteína tau hiperfosforilada se agrega y forma ovillos neurofibrilares en las neuronas, provocando así la desestructuración de los microtúbulos. Sin embargo, el mecanismo que conduce a esta situación todavía no es totalmente conocido. Las posibles kinasas implicadas en este proceso son dianas habituales en algunos tratamientos propuestos, como por ejemplo la Dyrk1A, para la que se han descrito inhibidores que son potenciales fármacos para el tratamiento de las denominadas tauopatías (WO2015/118026).
LRRK2 es una proteína especialmente grande que se ha clasificado como miembro de la superfamilia ROCO (Ras-like GTPase). El papel fisiológico de LRRK2 todavía no está bien determinado y se desconocen muchos de sus sustratos, pero se ha convertido en una diana interesante para enfermedades neurodegenerativas, especialmente la enfermedad de Parkinson. Adicionalmente, se considera que LRRK2 puede estar
relacionada con otras patologías en las que la proteína tau está afectada, así como con la respuesta inflamatoria, el estrés oxidativo, las disfunciones sinápticas y mitocondriales y la neurogénesis en adultos a través de la vía de señalización de Wnt.
LRRK2 se encuentra abundantemente expresada en microglía además de en neuronas, habiéndose demostrado que es un modulador positivo de la inflamación en microglia murina y que las mutaciones en LRRK2 pueden alterar el microentorno cerebral favoreciendo la neuroinflamación. Por tanto, puede relacionarse con diversas enfermedades neurodegenerativas que cursan con neuroinflamación como, por ejemplo, la enfermedad de Alzhéimer, Parkinson, esclerosis múltiple y la esclerosis lateral amiotrófica, ejerciendo sus inhibidores un papel neuroprotector al disminuir la respuesta inflamatoria. Además, LRRK2 aumenta la actividad de la enzima GSK-3 y por tanto, se promueve la hiperfosforilación de la proteína TAU y otras proteínas patológicas como TDP-43. Esta conocida relación permite establecer qué compuestos que inhiben la actividad de LRRK2 disminuirán indirectamente la fosforilación de tau y TDP-43, por lo que los inhibidores de LRRK2 pueden ser útiles para el tratamiento de las tautopatías como por ejemplo, enfermedad de Alzhéimer, parálisis supranuclear progresiva, demencia frontotemporal, enfermedad de Pick, etc., y enfermedades asociadas a TDP-43 como esclerosis lateral amiotrófica, demencia frontotemporal, enfermedad de Alzhéimer, entre otras.
Teniendo en cuenta el interés de LRRK2 como diana terapéutica para enfermedades neurodegenerativas, se han descrito diversos inhibidores de esta enzima que serían potenciales tratamientos (como por ejemplo en WO2013/139882 y WO2011/141756). Sin embargo, la mayoría de estos compuestos presentan la dificultad de no atravesar la barrera hematoencefálica o ser poco selectivos frente a otras proteínas quinasas, lo que supone un problema en moléculas candidatas a fármacos para el tratamiento de las enfermedades del sistema nervioso central (SNC).
De este modo, dado que existe una necesidad de agentes terapéuticos ventajosos, es de vital importancia el diseño y síntesis de moléculas que sean selectivas de la proteína LRRK2, con la capacidad de penetrar en SNC para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se basa en una serie de compuestos con un núcleo estructural de benzotiazol-benzamida que presenta de forma característica un sustituyente morfolino, de aquí en adelante compuestos de la invención. Estos factores estructurales los convierte en inhibidores selectivos de la proteína LRRK2, implicada en vías de señalización que se presentan deterioradas en enfermedades neurodegenerativas. Además, los compuestos de la presente invención presentan la capacidad de atravesar la barrera hemato-encefálica (BBB) como se demostrará a continuación en los ejemplos aportados.
Por tanto, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):
donde R1 se selecciona de entre H, alquilo C1 -C6, halógeno, CF3 , -O-alquilo C1 -C6.
En una realización preferida del compuesto (I), R1 es H.
En otra realización preferida del compuesto (I), R1 es un alquilo C1 -C4. En una realización más preferida del compuesto (I), R1 se selecciona de entre metilo o isopropilo.
En otra realización preferida del compuesto (I), R1 se selecciona de entre F, Cl o Br.
En otra realización preferida del compuesto (I), R1 es un -O-alquilo C1-C4. En una realización más preferida del compuesto (I), R1 se selecciona de entre -O-metilo, -O etilo, -O-propilo.
En otra realización preferida del compuesto (I), R1 es CF3.
En otra realización preferida, el compuesto de fórmula (I) se selecciona de la siguiente lista:
• N-(benzotiazol-2-il)-4-morfolinobenzamida,
• N-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-4-morfolinobenzamida,
• N-(6-trifluorometilbenzotiazol-2-il)-4-morfolinobenzamida,
• N-(6-metilbenzotiazol-2-il)-4-morfolinobenzamida,
• N-(6-clorobenzotiazol-2-il)-4-morfolinobenzamida,
• N-(6-flurobenzotiazol-2-il)-4-morfolinobenzamida,
• N-(6-etoxibenzotiazol-2-il)-4-morfolinobenzamida,
• N-(6-bromobenzotiazol-2-il)-4-morfolinobenzamida,
• N-(6-propoxibenzotiazol-2-il)-4-morfolinobenzamida,
• N-(6-isopropilbenzotiazol-2-il)-4-morfolinobenzamida.
En la presente invención, el término "alquilo C 1 -C 6 ” se refiere a un radical de cadena alifática, lineal o ramificada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como, por ejemplo, pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo. El grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, -O-alquilo C 1 -C 6 , -CO-alquilo C 1 -C 6 , -CN, -COOH, -COO-alquilo C 1 -C 6 , -CONH-alquilo C 1 -C 6 o -SO 2 -alquilo C 1 -C 6 .
El término "halógeno” se refiere, en la presente invención, a flúor, bromo, cloro o yodo.
La presente invención también se refiere a isómeros de los compuestos de formula (I). El término isómeros se entiende como compuestos químicos con el mismo número y tipo de átomos como otra especie química, pero con distinta disposición u orientación, y se refiere a isómeros funcionales, isómeros estructurales, tautómeros, isómeros de valencia o estereoisómeros.
Otro aspecto de la invención es el compuesto de fórmula (I) según se ha descrito anteriormente para su uso como medicamento.
Otro aspecto de la invención se refiere al compuesto de fórmula (I) que se ha descrito anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa que puede ser una sinucleinopatía o una tauopatía.
La sinucleína es una proteína presináptica cuyo papel fisiológico es indeterminado y se piensa que está involucrada en procesos de plasticidad sináptica. Abunda en tejido encefálico y los cambios conformacionales y bioquímicos que sufre esta proteína determinan inclusiones citoplasmáticas que caracterizan a diversos trastornos neurodegenerativos entre los que se incluyen enfermedad de Parkinson, demencia de cuerpos de Lewis o atrofia multisistémica, agrupándose bajo el término sinucleinopatías.
El conjunto de enfermedades conocidas como tauopatías deriva del estudio neuropatológico de diferentes enfermedades neurodegenerativas que presentan acúmulos intraneuronales de proteína tau. Entre las tauopatías destacan la enfermedad de Alzheimer, la parálisis supranuclear progresiva o el complejo de la degeneración lobar fronto-temporal.
En una realización preferida del uso del compuesto de fórmula (I), la enfermedad neurodegenerativa se selecciona de entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal, demencia frontotemporal, parkinsonismo unido al cromosoma 17, demencia argirofílica, parkinsonismo postencefalítico, tauopatía primaria asociada a la edad.
En una realización más preferida del uso del compuesto de fórmula (I), la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Parkinson.
En otra realización más preferida del uso del compuesto de fórmula (I), la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Alzheimer.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según se ha descrito anteriormente, y opcionalmente un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización preferida, dicha composición farmacéutica además comprende otro principio activo.
Los compuestos de la invención, en su uso terapéutico o formando parte de una composición farmacéutica, pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos y se pretende que ambas formas estén dentro del alcance de la presente invención. En este sentido, el término “solvato”, tal como aquí se utiliza, incluye tanto
solvatos farmacéuticamente aceptables, es decir, solvatos del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como solvatos farmacéuticamente no aceptables, los cuales pueden ser útiles en la preparación de solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación bien conocidos por los técnicos en la materia.
Los compuestos de fórmula (I) para uso terapéutico o formando parte de una composición farmacéutica se preparan en forma sólida o suspensión acuosa, en un diluyente farmacéuticamente aceptable. Estos preparados pueden ser administrados por cualquier vía de administración apropiada, para lo cual dicho preparado se formulará en la forma farmacéutica adecuada a la vía de administración elegida. En una realización particular, la administración del compuesto de fórmula (I) proporcionado por esta invención se efectúa por vía oral, tópica, rectal o parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.). Una revisión de las distintas formas farmacéuticas de administración de medicamentos y de los excipientes necesarios para la obtención de las mismas puede encontrarse, por ejemplo, en el "Tratado de Farmacia Galénica”, C. Faulí i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A. Ediciones, Madrid, u en otros habituales o similares de la Farmacopeas Española y en Estados Unidos.
Los compuestos descritos en la presente invención, sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos así como las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados junto con otros fármacos adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invención también incluyen compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen dicha estructura, a excepción de la
sustitución de un hidrógeno por un deuterio o por tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C o un nitrógeno enriquecido en 15N, están dentro del alcance de esta invención.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
FIGs. 1. Muestran la neuroprotección frente a la hiperfosforilación de tau de los compuestos de la invención 1-10 inhibidores de LRRK2.
FIG. 2. Muestra la correlación linear entre permeabilidad descrita y experimental de diez compuestos comerciales empleando la metodología PAMPA-Barrera hematoencefálica.
EJEMPLOS
A continuación, se ilustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de manifiesto la efectividad del producto de la invención.
Ejemplo 1. Síntesis y caracterización de los compuestos de la invención.
M-(benzotiazol-2-il)-4-morfolmobenzamida (1): 276.0 mg de ácido 4-morfolinobenzoico (1.3 mmol), 331.00 mg de EDCI (1.4 mmol), 24.4 mg de DMAP (0.3 mmol) y 335 pL (2.4 mmol) de trietilamina fueron disueltos en diclorometano. Tras una hora de agitación a temperatura ambiente fueron añadidos 200 mg de 2-aminobenzotiazol (1.3 mmol). La reacción se deja agitando a temperatura ambiente durante la noche. Tras ese tiempo el crudo fue lavado con disoluciones saturadas de NaHCO 3 y NaCl respectivamente. A continuación, se seca la fase orgánica sobre sulfato magnésico anhidro, se evapora el disolvente a presión reducida, y se purifica por cromatografía en columna flash utilizando una mezcla de eluyentes CH 2 Ch/MeOH (20:1)
para obtener un sólido amarillo (72 mg, 16%). Pureza HPLC >95%. EM: m/z 340 [M 1]+. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 510.21 (s, 1 H, NH), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1 H), 7.44 - 7.35 (m, 1 H), 7.35 - 7.27 (m, 1 H), 4.01 - 3.71 (m, 4 H), 3.49 - 3.16 (m, 4 H). 13C RMN (75 MHz, DMSO) 5164.6, 159.1, 154.3, 148.2, 132.2, 129.4, 126.0, 123.7, 121.3, 121.1, 120.7, 113.8, 66.5, 47.4.
M-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-4-morfolinobenzamida (2): 230.0 mg de ácido 4-morfolinobenzoico (1.1 mmol), 276.6 mg de EDCI (1.4 mmol), 24.43 mg de DMAP (0.2 mmol) y 248 pL (1.7 mmol) de trietilamina fueron disueltos en diclorometano. Tras una hora de agitación a temperatura ambiente fueron añadidos 200 mg de 2-amino-6-metoxibenzotiazol (1.1 mmol). La reacción se deja agitando a temperatura ambiente durante la noche. Tras ese tiempo el crudo fue lavado con disoluciones saturadas de NaHCÜ 3 y NaCl respectivamente. A continuación, se seca la fase orgánica sobre sulfato magnésico anhidro, se evapora el disolvente a presión reducida, y se purifica por cromatografía en columna flash utilizando una mezcla de eluyentes CH 2 Cl 2 /MeOH (50:1) para obtener un sólido amarillo (36 mg, 9%). P.f.: 237.6-240.0 °C. Pureza HPLC: 95%. EM: m/z 370 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 59.47 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.93-3.83 (m, 7H), 3.36-3.31 (m, 4H). 13C RMN (75 MHz, DMSO) 5 164.8, 156.9, 156.0, 153.8, 142.7, 132.8, 129.8, 120.8, 120.5, 114.80, 113.1, 104.6, 65.8, 55.6, 46.8.
M-(6-trifluorometilbenzotiazol-2-il)-4-morfolinobenzamida (3): 189.9 mg de ácido 4-morfolinobenzoico (0.9 mmol), 228.53 mg de EDCI (1.2 mmol), 22.41 mg de DMAP (0.2 mmol) y 223 pL (1.5 mmol) de trietilamina fueron disueltos en diclorometano. Tras una hora de agitación a temperatura ambiente fueron añadidos 200 mg de 2-amino-6-trifluorobenzotiazol (0.9 mmol). La reacción se deja agitando a temperatura ambiente durante la noche. Tras ese tiempo el crudo fue lavado con disoluciones saturadas de NaHCO 3 y NaCl respectivamente. A continuación, se seca la fase orgánica sobre sulfato magnésico anhidro, se evapora el disolvente a presión reducida, y se purifica por cromatografía por columna automática (Biotage®Isolera One) utilizando una mezcla de eluyentes hexano/AcOEt para obtener un sólido amarillo (79 mg, 26%). P.f.: 218.5-218.5 °C. Pureza HPLC: 95%. EM: m/z 408 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 10.85 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.87-3.83 (m, 4H), 3.31-3.26 (m, 4H). 13C RMN (125 MHz, CDCh) 5 163.8 , 160.8 ,
153.4, 149.4, 131.2, 128.5, 124.9 (d, J = 32.5 Hz), 124.3, 122.1 (d, J = 3.4 Hz), 119.6 (d, J = 32.2 Hz), 118.0 (d, J = 4.2 Hz), 112.7, 65.4, 46.3, 28.6. C 19 H 16 F 3 N 3 O 2 S: Teórico (%) C, 56.01; H, 3.96; N, 10.31; S, 7.87. Hallado C, 56.13; H, 3.98; N, 10.38; S, 7.59.
M-(6-metilbenzotiazol-2-il)-4-morfolinobenzamida (4): 252.4 mg de ácido 4-morfolinobenzoico (1.2 mmol), 303.5 mg de EDCI (1.58 mmol), 20.06 mg de DMAP (0.2 mmol) y 272 ^L (1.9 mmol) de trietilamina fueron disueltos en diclorometano. Tras una hora de agitación a temperatura ambiente fueron añadidos 200 mg de 2-amino-6-metilbenzotiazol (1.2 mmol). La reacción se deja agitando a temperatura ambiente durante la noche. Tras ese tiempo el crudo fue lavado con disoluciones de HCl (0.1M), NaHCO 3 saturado y NaCl saturado respectivamente. A continuación, se seca la fase orgánica sobre sulfato magnésico anhidro, se evapora el disolvente a presión reducida, y se purifica por cromatografía por columna automática (Biotage®Isolera One) utilizando una mezcla de eluyentes hexano/AcOEt para obtener un sólido amarillo (43 mg, 10%). P. f.: 287.7-288.8 °C. MS (ESI+): m/z 354 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 510.56 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.87-3.83 (m, 4H), 3.29-3.26 (m, 4H), 2.46 (s, 3H). 13C RMN (75 MHz, CDCh) 5 164.7, 158.5, 154.2, 146.1, 133.7, 132.3, 129.4, 127.5, 121.3, 121.1, 120.3, 113.8, 66.5, 47.5, 21.4. C 19 H 19 N 3 O 2 S: Teórico (%) C, 64.57; H, 5.42; N, 11.89; S, 9.07. Hallado C, 64.33; H, 5.38; N, 11.85; S, 8.96.
M-(6-clorobenzotiazol-2-il)-4-morfolinobenzamida (5): 224.4 mg de ácido 4-morfolinobenzoico (1.1 mmol), 269.89 mg de EDCI (1.4 mmol), 26.4 mg de DMAP (0.2 mmol) y 242 ^L (1.7 mmol) de trietilamina fueron disueltos en diclorometano. Tras una hora de agitación a temperatura ambiente fueron añadidos 200 mg de 2-amino-6-clorobenzotiazol (1.1 mmol). La reacción se deja agitando a temperatura ambiente durante la noche. Tras ese tiempo el crudo fue lavado con disoluciones de HCl (0.1M), NaHCO 3 saturado y NaCl saturado respectivamente. A continuación, se seca la fase orgánica sobre sulfato magnésico anhidro, se evapora el disolvente a presión reducida, y se purifica por cromatografía por columna automática (Biotage®Isolera One) utilizando una mezcla de eluyentes hexano/AcOEt para obtener un sólido blanco (96 mg, 24%). P.f.: 245.4-246.4 °C. Pureza HPLC: 97%. EM: m/z 374 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 510.25 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.92-3,82 (m, 4H), 3.33 3,30 (m, 4H). 13C RMN (75 MHz, CDCh) 5 164.5, 159.3, 154.4, 146.8, 139.7, 133.5,
129.4, 126.7, 121.5, 121.0, 120.8, 113.7, 66.5, 47.4. C 18 H 16 CIN 3 O 2 S: Teórico (%) C, 57.83; H, 4.31; N, 11.24; S, 8.58. Hallado C, 57.56; H, 4.09; N, 11.43; S, 8.40.
M-(6-flurobenzotiazol-2-il)-4-morfolinobenzamida (6): 168.20 mg de ácido 4-morfolinobenzoico (1.2 mmol), 296.3 mg de EDCI (1.5 mmol), 29.05 mg de DMAP (0.2 mmol) y 265 qL (1.9 mmol) de trietilamina fueron disueltos en diclorometano. Tras una hora de agitación a temperatura ambiente fueron añadidos 200 mg de 2-amino-6-flurobenzotiazol (1.2 mmol). La reacción se deja agitando a temperatura ambiente durante la noche. Tras ese tiempo el crudo fue lavado con disoluciones de HCl (0.1M), NaHCO 3 saturado y NaCl saturado respectivamente. A continuación, se seca la fase orgánica sobre sulfato magnésico anhidro, se evapora el disolvente a presión reducida, y se purifica por cromatografía por columna automática (Biotage®Isolera One) utilizando una mezcla de eluyentes hexano/AcOEt para obtener un sólido blanco (79 mg, 19%). P.f.: 228.3-229.3 °C. Pureza HPLC: 98% EM: m/z 358 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 59.96 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.87-3.85 (m, 4H), 3.34 3.30 (m, 4H). 13C RMN (75 MHz, CDCh) 5 164.4, 159.2, 154.4, 147.0, 138.7, 133.6, 129.3, 126.8, 121.6, 121.0, 120.8, 113.8, 66.5, 47.4. C 18 H 16 FN 3 O 2 S: Teórico (%) C, 60.49; H, 4.51; N, 11.76; S, 8.97. Hallado C, 60.68; H, 4.50; N, 11.55; S, 8.72.
M-(6-etoxibenzotiazol-2-il)-4-morfolinobenzamida (7): 213.1 mg de ácido 4-morfolinobenzoico (1.0 mmol), 256.2 mg de EDCI (1.3 mmol), 25.12 mg de DMAP (0.2 mmol) fueron disueltos en diclorometano. Tras 6 horas de agitación a temperatura ambiente fueron añadidos 200 mg de 2-amino-6-etoxibenzotiazol (1.0 mmol) y 229 qL de trietilamina (1.9 mmol). La reacción se deja agitando a temperatura ambiente durante la noche. Tras ese tiempo el crudo fue lavado con disoluciones de HCl (0.1M), NaHCO 3 saturado y NaCl saturado respectivamente. A continuación, se seca la fase orgánica sobre sulfato magnésico anhidro, se evapora el disolvente a presión reducida, y se purifica por cromatografía por columna automática (Biotage®Isolera One) utilizando una mezcla de eluyentes hexano/AcOEt para obtener un sólido amarillo (20mg, 5%). P.f.: 222.8-223.8 °C. Pureza HPLC: 95%. EM: m/z 384 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.35-7.18 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 8,9, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.07 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.89-3.69 (m, 4H), 3.38 3.25 (m, 4H), 1.43 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 13C RMN (75 MHz, CDCh) 5164.4, 157.1, 156.0, 154.2, 142.3, 133.3, 129.3, 121.3, 121.2, 119.7, 115.5, 114.2, 113.8, 106.0, 104.9, 99.5,
66.5, 64.1, 64.1, 47.5, 14.8.
M-(6-bromobenzotiazol-2-il)-4-morfolinobenzamida (8): 180.9 mg de ácido 4-morfolinobenzoico (0.9 mmol), 217.6 mg de EDCI (1.1 mmol), 21.33 mg de DMAP (0.2 mmol) fueron disueltos en diclorometano. Tras 6 horas de agitación a temperatura ambiente fueron añadidos 200 mg de 2-amino-6-bromobenzotiazol (0.9 mmol) y 195 pL de trietilamina (1.4 mmol). La reacción se deja agitando a temperatura ambiente durante la noche. Tras ese tiempo el crudo fue lavado con disoluciones de HCl (0.1M), NaHCO 3 saturado y NaCl saturado respectivamente. A continuación, se seca la fase orgánica sobre sulfato magnésico anhidro, se evapora el disolvente a presión reducida, y se purifica por cromatografía por columna automática (Biotage®Isolera One) utilizando una mezcla de eluyentes hexano/AcOEt para obtener un sólido amarillo (41 mg, 11%). P.f.: 237.5-238.5 °C. Pureza HPLC: 98% EM: m/z 418 [M+H] . 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 10.51 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 7.44 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 3.89-3.83 (m, 11H), 3.33-3.26 (m, 11H).
13C RMN (125 MHz, CDCh) 5 165.2, 160.4, 154.8, 147.1, 134.1, 130.0, 129.9, 124.3, 122.1, 121.1, 117.2, 114.1, 66.9, 47.8.
M-(6-propoxibenzotiazol-2-il)-4-morfolinobenzamida (9): 248.8 mg de ácido 4-morfolinobenzoico (1.2 mmol), 299.00 mg de EDCI (1.6 mmol), 29.3 mg de DMAP (0.2 mmol) fueron disueltos en diclorometano. Tras seis horas de agitación a temperatura ambiente fueron añadidos 250 mg de 2-amino-6-propoxibenzotiazol (1.2 mmol) y 267.6 pL (1.9 mmol) de trietilamina. La reacción se deja agitando a temperatura ambiente durante la noche. Tras ese tiempo el crudo fue lavado con una disolución de HCl (0.1M). A continuación, se seca la fase orgánica sobre sulfato magnésico anhidro, se evapora el disolvente a presión reducida, y se purifica por cromatografía en columna flash utilizando una mezcla de eluyentes CH 2 Ch/MeOH (50:1) para obtener un sólido amarillo (127 mg, 27%). Pureza HPLC>95% EM: m/z 398 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.89 - 3.83 (m, 4H), 3.32 - 3.27 (m, 4H), 1.85 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H). 13C RMN (75 MHz, CDCh) 5 163.6, 156.3, 155.2, 153.3, 141.27, 132.2, 128.4, 120.4, 120.3, 114.5, 112.8, 103.9, 69.2, 65.5, 46.5, 21.6, 9.5. C 21 H 23 N 3 O 3 S: Teórico (%) C, 63.46; H, 5.83; N, 10.57; S, 8.07. Hallado C, 63.73; H, 5.74, N, 10.09; S, 7.71.
N-(6-isopropilbenzotiazol-2-il)-4-morfolinobenzamida (10): 269.4 mg de ácido 4-morfolinobenzoico (1.3 mmol), 324.00 mg de EDCI (1.7 mmol), 32.00 mg de DMAP (0.3 mmol) fueron disueltos en diclorometano. Tras seis horas de agitación a temperatura ambiente fueron añadidos 250 mg de 2-amino-6-isopropilbenzotiazol (1.3 mmol) y 290.0pL (2.1 mmol) de trietilamina. La reacción se deja agitando a temperatura ambiente durante la noche. Tras ese tiempo el crudo fue lavado con una disolución de HCl (0.1M). A continuación, se seca la fase orgánica sobre sulfato magnésico anhidro, se evapora el disolvente a presión reducida, y se purifica por cromatografía en columna flash utilizando una mezcla de eluyentes CH2Cl2/MeOH (50:1) para obtener un sólido amarillo (218.4mg, 44%). Pureza HPLC>95% EM: m/z 382 [M+H]+ .1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 10.35 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 4H), 3.33 - 3.25 (m, 4H), 3.03 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H). 13C RMN (75 MHz, CDCh) 5 163.7, 157.7, 153.2, 145.3, 143.9, 131.3, 128.4, 124.0, 120.4, 119.4, 119.1, 117.5, 112.8, 65.5, 46.5, 33.2, 23.3. C21H23N3O2S: Teórico (%) C, 66.12; H, 6.08; N, 11.00; S, 8.40. Hallado C, 66.09; H, 6.13; N, 10.69; S, 8.54.
Ejemplo 2. Inhibición de LRRK2 y LRRK2 G2019S
Los compuestos fueron evaluados en LRRK2 y en la forma mutada LRRK2 G2019S. Esta mutación es la más frecuente en las formas familiares de la enfermedad de Parkinson y presenta un aumento significativo de la actividad quinasa. La determinación experimental de la inhibición de ambas enzimas se llevó a cabo utilizando el método Adapta® que es un método de evaluación de actividad quinasa fluorescente que determina ADP de manera muy sensible. La metodología se puede dividir en dos etapas: reacción quinasa y determinación del ADP. En la primera etapa, todos los componentes de la reacción quinasa se añaden en el pocillo y se incuban durante 60 min. Después de la reacción, la solución de detección del ADP que contiene un anticuerpo anti-ADP marcado con europio (Alexa Fluor® 647 labeled ADP tracer) y EDTA, para parar la reacción quinasa, se añaden al pocillo de reacción. El ADP formado en la reacción quinasa en ausencia de inhibidor, desplazará al Alexa Fluor® 647 labeled ADP tracer del anticuerpo disminuyendo la señal de TR-FRET. En presencia del inhibidor, la cantidad de ADP formado es menor, lo que no se modifica la interacción anticuerpo-tracer y por tanto tiene una señal de TR-FRET mayor.
El ensayo se realiza en placas de 384 pocilios. Se añade 100 nL de la solución con el compuesto a evaluar en 1% de DMSO, 2.4 pL de solución HEPES, 2.5 pL de solución de ATP, 4.5 pL de solución de sustrato. Los 10 pL de la reacción de quinasa tienen: 75 - 70 ng LRRK2 and 200 pM ERM (LRRKtide) in 25 mM Tris / 7.5 mM HEPES pH 8.2, 0.005% BRIJ-35, 5 mM MgCb, 0.5 mM EGTA, 0.01% NaN o bien 3 - 12 ng LRRK2 G2019S and 200 pM ERM (LRRKtide) in 25 mM Tris / 7,5 mM HEPES pH 8.2, 0.005% BRIJ-35, 5 mM MgCh, 0.5 mM EGTA, 0.01% NaN 3 . Se agita la placa 30 s en placa agitadora, y se centrifuga 1 min en centrifuga a 1000 x g. Se incuba la reacción a temperatura ambiente durante 60 min. Pasado este tiempo, se añade 5 pL de la mezcla de detección, Se agita la placa 30 s en placa agitadora, y se centrifuga 1 min en centrifuga a 1000 x g. Se determina la fluorescencia en un lector de placas y se analizan los datos.
Tabla 1. Inhibición de LRRK2 y LRRK2 G2019S de compuestos heterocíclicos
n.d. no determinado
Ejemplo 3. Neuroprotección frente a la hiperfosforilación de tau.
El potencial neuroprotector de los compuestos se evaluó en un modelo celular de neurodegeneración inducida por ácido okadaico (OA). El OA es un inhibidor de la fosfatasa 1 y 2 y se utiliza habitualmente para inducir hiperfosforilación de tau en líneas celulares diferentes. En este caso se utiliza la línea neuronal humana SH-SY5Y. Las células se cultivan en un medio DMEM suplementado con 10% FBS y
1%penicilina/estreptomicina a 37°C y en un incubador con un 5%CO2. Las células SH-SY5Y se siembran en una placa de 96-pocillos a una densidad de 60000 células por pocillo durante 48 horas. Después de este tiempo, las células se pre-incuban con los compuestos a estudiar a la concentración de 1, 5 y 10 pM durante 1 hora. Tras este tiempo, se añade el OA a una concentración de 30nM dejando incubar la placa durante 24 horas más. Seguidamente, las células se incubaron con una solución de MTT a 0.5 mg.mL-1 durante al menos 4 horas a 37°C y 5%CO2. Posteriormente, el medio de cultivo se retira y los cristales de formazan unidos a la base de la placa se disuelven con 200 pL de DMSO. Finalmente, la absorbancia UV se midió a 595nM en un lector de placas (Varioskan Flash Microplate reader, Thermo Scientific). Los resultados de neuroprotección mostrados por los compuestso estudiados (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10) se muestran en la figura 1. En todos los casos, el tratamiento de los compuestos previene del daño producido por el ácido okadaico y consecuente hiperfosforilacion de la proteína tau. Estos datos indican que los compuestos utilizados probablemente son capaces de disminuir esta fosforilación y aumentan la viabilidad neuronal, es decir protegen a las neuronas en cultivo.
Ejemplo 4. Propiedades físico químicas compatibles con el paso de la barrera hematoencefálica
Las propiedades físico-químicas de los compuestos sintetizados se determinaron utilizando el módulo LigPrep y la herramienta QikProp ambos del programa Maestro® (Maestro version 11.0.015 release 2016-4, Maestro, Schrodinger, LLC, New York, NY, 2016). Con estas herramientas quimioinformatícas se prepararon las estructuras en un medio similar al fisiológico primero; y una vez obtenidas, se calcularon las propiedades físico-químicos. Las propiedades físico-químicas de un compuesto son importantes para alcanzar una eficacia terapéutica ya que condicionan muchos de los procesos de la serie ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción. Por ello, se hizo una predicción de las siguientes características: la predicción de paso en barrera hematoencefálica (QPlogBB), el área de superficie polar (PSA) y el coeficiente de reparto octanol/agua (QPlogP o/w) (tabla 2). Según estos datos, todos los compuestos están dentro de los intervalos adecuados; por tanto, todos ellos poseen buenas características de lipofilia, capacidad de formar puentes de hidrógeno y atraviesan la barrera hematoencefálica.
Tabla 2. Propiedades físico químicas calculadas: QPlogBB (coeficiente de reparto cerebro/sangre, intervalo (-3.0 a 1.2)); PSA (área de superficie polar, intervalo (7.0 a 200.0)); QPlogP o/w (coeficiente de reparto de octanol/agua, intervalo (-2.0 a 6.5)).
Ejemplo 5. Permeabilidad en el sistema nervioso central (SNC) empleando membranas artificiales paralelas (PAMPA).
La predicción de la permeabilidad de los diversos compuestos sobre el sistema nervioso central (SNC), paso de la barrera hematoencefálica, fue determinada empleando la metodología de membranas artificiales paralelas (PAMPA) [Di, L.; kerns, E. H.; Fan, K.; McConnell, O. J.; Carter, G. T. "High throughput artificial membrane permeability assay for blood-brain barrier” Eur. J. Med. Chem., 2003, 38 (3), 223-232]. Los compuestos comerciales de referencia, el tampón fosfato a pH=7.4 (PBS), Etanol y dodecano fueron obtenidos de las casas comerciales Sigma, Acros organics, Merck, Aldrich y Fluka, respectivamente. El lípido de cerebro porcino (referencia catálogo 141101) fue adquirido en Avanti Polar Lipids. Tanto la placa donadora de 96 pocillos (Multiscreen® IP Sterile Plate membrana PDVF, tamaño de poro 0.45 pM, referencia catálogo MAIPS4510) como la placa de 96 pocillos aceptora (Multiscreen®, referencia catálogo MAMCS9610) fueron adquiridas en Millipore. Con el fin de filtrar las muestras se emplearon los filtros de membrana PDVF (30 mm de diámetro, tamaño del poro 0.45 pm) de la casa comercial Symta. El equipo empleado para realizar las medidas de absorbancia de ultravioleta en placas de 96 pocillos fue un Thermoscientific Multiskan spectrum.
Se seleccionaron diez compuestos de referencia, cuyo paso de barrera hematoencefálica es conocido, con el fin de validar el experimento. Se tomaron distintas cantidades de los mismos [(3-5 mg de cafeína, enoxacino, hidrocortisona, desipramina, ofloxacino, piroxicam, testosterona), (12 mg de promazina) y 25 mg de verapamilo y atenolol] los cuales fueron disueltos en etanol (1000 pL). Se tomaron 100 microlitros de estas disoluciones y se añadieron 1400 pL de EtOH y 3500 pL de tampón fosfato PBS (pH=7.4) buffer, con el fin de alcanzar una concentración final de EtOH del 30% en la disolución. Se filtraron las disoluciones. Posteriormente, se añadieron 180 pL de una disolución de PBS/EtOH (70/30) a cada pocillo de la placa aceptora. La placa donadora fue impregnada con 4 pL de una disolución del lípido de cerebro porcino disuelto en dodecano (20 mg mL-1). Una vez transcurridos 5 minutos, se añadieron 180 pL de disolución de cada compuesto sobre esta placa. De los compuestos a evaluar su penetración en el sistema nervioso central, se tomaron entre 1-2 mg y se disolvieron en 1500 pL de EtOH y 3500 pL de tampón fosfato PBS (pH=7.4) buffer, se filtraron y se añadieron a la placa donadora de 96 pocillos. A continuación, la placa donadora se puso sobre la aceptora formando una especie de "sandwich” y se dejaron incubando durante 2h y 30 min a 25 °C. Los compuestos por transporte pasivo pasan de la placa donadora a través del lípido de cerebro porcino a la placa aceptora. Transcurridas las 2h y 30 min, se retira cuidadosamente la placa donadora. La concentración y absorbancia tanto de los compuestos comerciales como los derivados sintetizados que se evaluaron en las placas aceptoras y donadoras fueron determinadas empleando un lector de absorbancia de UV. Cada muestra fue analizada de 2 a 5 longitudes de onda, en 3 pocillos y en 2 experimentos independientes como mínimo. Los resultados son la media de las medidas [desviación estandard (SD)] de los distintos experimentos realizados. Se utilizaron diez compuestos comerciales de referencia cuya penetración en el sistema nervioso central es conocida, en cada experimento con el fin de validar el método. Se encontró una buena correlación entre los valores de permeabilidad (Pe) experimentales y los descritos, Pe (exptl)= 1.3711 (bibl) - 1.4509 (R2= 0.972) (Figura 2). A partir de esta ecuación y siguiendo el patrón descrito en la bibliografía [Crivori, P.; Cruciani, G.; Testa, B. "Predicting Blood-Brain Barrier Permeation from Three-Dimensional Molecular Structure.” J. Med. Chem., 2000, 43, 2204-2216] para la predicción de permeabilidad de la barrera hematoencefálica, los compuestos se pueden clasificar como permeables al sistema nervioso central (SNC) cuando presentan una permeabilidad > 4.03 x 10-6 cm s-1. Los resultados se encuentran recogidos en Tabla 3, donde puede verse cómo algunos de los compuestos evaluados (1, 4, 6) son capaces de atravesar la barrera
hematoencefálica mediante difusión pasiva.
Tabla 3.- Permeabilidad (Pe 10-6 cm s-1) en el experimento PAMPA-Barrera hematoencefálica para diez compuestos comerciales, empleados para la validación del experimento, y distintos derivados sintetizados con su correspondiente predicción de penetración en el sistema nervioso central (SNC).
Compuesto Bibl.a Pe (10-6 cm s-1)b Predicción
Atenolol 0.8 1.0 ± 0.6
Cafeína 1.3 1.0 ± 0.8
Desipramina 12 12.9 ± 0.4
Enoxacino 0.9 0.2 ± 0.2
Hidrocortisona 1.9 0.4 ± 0.1
Ofloxacino 0.8 0.3 ± 0.3
Piroxicam 2.5 0.6 ± 0.2
Promazina 8.8 9.8 ± 0.5
Testosterona 17 25.0 ± 0.2
Verapamilo 16 19.3 ± 0.7
1 13.4 ± 2.4 SNC
4 19.0 ± 2.6 SNC
5 3.42 ± 1.26 SNC /-
6 5.1 ± 0.1 SNC
9 4.28 ± 3.45 SNC
10 4.27±2.7 SNC
aReferencia Di et al Eur. J. Med. Chem., 2003, 38 (3), 223-232. bMedia de datos ± desviación estándar (SD) de al menos 2 experimentos independientes.
Claims (15)
1. Compuesto de fórmula (I):
donde R1 se selecciona de entre H, alquilo C1 -C6, halógeno, CF3 , -O-alquilo C1 -C6.
2. Compuesto según la reivindicación 1, donde R 1 es H.
3. Compuesto según la reivindicación 1, donde R 1 es un alquilo C 1 -C 4 .
4. Compuesto según la reivindicación 3, donde R 1 se selecciona de entre metilo o isopropilo.
5. Compuesto según la reivindicación 1, donde R 1 se selecciona de entre F, Cl o Br.
6. Compuesto según la reivindicación 1, donde R 1 es un -O-alquilo C 1 -C 4 .
7. Compuesto según la reivindicación 6, donde R 1 se selecciona de entre -O-metilo, -O-etilo, -O-propilo.
8. Compuesto según la reivindicación 1, donde R 1 es CF 3 .
9. Compuesto según la reivindicación 1 que se selecciona de la siguiente lista:
• N-(benzotiazol-2-il)-4-morfolinobenzamida,
• N-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-4-morfolinobenzamida,
• N-(6-trifluorometilbenzotiazol-2-il)-4-morfolinobenzamida,
• N-(6-metilbenzotiazol-2-il)-4-morfolinobenzamida,
• N-(6-clorobenzotiazol-2-il)-4-morfolinobenzamida,
• N-(6-flurobenzotiazol-2-il)-4-morfolinobenzamida,
• N-(6-etoxibenzotiazol-2-il)-4-morfolinobenzamida,
• N-(6-bromobenzotiazol-2-il)-4-morfolinobenzamida,
• N-(6-propoxibenzotiazol-2-il)-4-morfolinobenzamida,
• N-(6-isopropilbenzotiazol-2-il)-4-morfolinobenzamida.
10. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso como medicamento.
11. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa que se selecciona de entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal, demencia frontotemporal, parkinsonismo unido al cromosoma 17, demencia argirofílica, parkinsonismo postencefalítico y tauopatía primaria asociada a la edad.
12. Compuesto para uso según la reivindicación 11, donde la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Parkinson.
13. Compuesto para uso según la reivindicación 11, donde la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Alzheimer.
14. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
15. Composición farmacéutica según la reivindicación 14 que además comprende otro principio activo.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES201830841A ES2744304B2 (es) | 2018-08-24 | 2018-08-24 | Compuestos inhibidores de LRRK2 y su uso para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas |
| US17/270,236 US11912678B2 (en) | 2018-08-24 | 2019-08-08 | LRRK2 inhibiting compounds and use thereof for treating neurodegenerative diseases |
| PCT/ES2019/070557 WO2020039110A1 (es) | 2018-08-24 | 2019-08-08 | Compuestos inhibidores de lrrk2 y su uso para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas |
| EP19778564.5A EP3842422B1 (en) | 2018-08-24 | 2019-08-08 | Lrrk2 inhibiting compounds and use thereof for treating neurodegenerative diseases |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES201830841A ES2744304B2 (es) | 2018-08-24 | 2018-08-24 | Compuestos inhibidores de LRRK2 y su uso para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2744304A1 ES2744304A1 (es) | 2020-02-24 |
| ES2744304B2 true ES2744304B2 (es) | 2020-06-22 |
Family
ID=68069787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES201830841A Active ES2744304B2 (es) | 2018-08-24 | 2018-08-24 | Compuestos inhibidores de LRRK2 y su uso para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11912678B2 (es) |
| EP (1) | EP3842422B1 (es) |
| ES (1) | ES2744304B2 (es) |
| WO (1) | WO2020039110A1 (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20240116897A1 (en) * | 2021-01-29 | 2024-04-11 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Benzothiazole and benzimidazole derivatives, pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method therefor, and pharmaceutical composition comprising same as active ingredient |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004078115A2 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-16 | Viropharma, Incorporated | Benzothiazole compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of rotavirus infections and associated diseases |
| GB0421908D0 (en) * | 2004-10-01 | 2004-11-03 | Angeletti P Ist Richerche Bio | New uses |
| KR101064258B1 (ko) * | 2008-12-29 | 2011-09-14 | 한국과학기술연구원 | 벤조아릴우레이도 화합물, 및 이를 함유하는 퇴행성 뇌질환예방 또는 치료용 조성물 |
| GB201008134D0 (en) | 2010-05-14 | 2010-06-30 | Medical Res Council Technology | Compounds |
| GB201204985D0 (en) | 2012-03-21 | 2012-05-02 | Genentech Inc | Compounds |
| GB201401886D0 (en) * | 2014-02-04 | 2014-03-19 | Lytix Biopharma As | Neurodegenerative therapies |
-
2018
- 2018-08-24 ES ES201830841A patent/ES2744304B2/es active Active
-
2019
- 2019-08-08 EP EP19778564.5A patent/EP3842422B1/en active Active
- 2019-08-08 WO PCT/ES2019/070557 patent/WO2020039110A1/es not_active Ceased
- 2019-08-08 US US17/270,236 patent/US11912678B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2744304A1 (es) | 2020-02-24 |
| US11912678B2 (en) | 2024-02-27 |
| WO2020039110A1 (es) | 2020-02-27 |
| EP3842422B1 (en) | 2022-09-07 |
| EP3842422A1 (en) | 2021-06-30 |
| US20210323936A1 (en) | 2021-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2360333B1 (es) | Derivados de bis (aralquil) amino y sistemas (hetero) aromaticos de seis miembros y su uso en el tratamiento de patologias neurodegenerativas, incluida la enfermedad de alzheimer | |
| ES2935349T3 (es) | Compuestos de 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo | |
| ES2754207T3 (es) | Inhibidores de la ARN polimerasa I y usos de los mismos | |
| Basiri et al. | An expedient, ionic liquid mediated multi-component synthesis of novel piperidone grafted cholinesterase enzymes inhibitors and their molecular modeling study | |
| ES2703752T3 (es) | 1,4-Benzodiazepina-2,5-dionas y compuestos relacionados que presentan propiedades terapéuticas | |
| JP6158892B2 (ja) | 治療特性を有する１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンおよび関連化合物 | |
| Sadashiva et al. | Synthesis and efficacy of 1-[bis (4-fluorophenyl)-methyl] piperazine derivatives for acetylcholinesterase inhibition, as a stimulant of central cholinergic neurotransmission in Alzheimer’s disease | |
| WO2014114825A1 (es) | Benzotiazoles sustituidos y sus aplicaciones terapeuticas para el tratamiento de enfermedades humanas | |
| ES2744304B2 (es) | Compuestos inhibidores de LRRK2 y su uso para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas | |
| Ahmad et al. | Cholinesterase inhibitors for the treatment of alzheimer’s disorder: Synthesis, biological analysis and molecular modelling studies of iso-quinoline derivatives | |
| BR112017012007B1 (pt) | Compostos orgânicos inibitórios de pde2, composições farmacêuticas compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos no tratamento de um distúrbio mediado por pde2 | |
| ES2749743B2 (es) | Derivados de purina inhibidores de cdc7 y su uso para el tratamiento de patologias neurologicas | |
| ES2360435B1 (es) | Derivados de biss (aralquil) amino y sistemas (6+5)-heteroaromaticos y su uso en el tratamiento de patologias neurodegenerativas, incluida la enfermedad de alzheimer | |
| US9757369B2 (en) | Heterocyclic GSK-3 allosteric modulators | |
| WO2018172587A1 (es) | Compuestos inhibidores de cdc-7 y su uso para el tratamiento de patologías neurológicas | |
| ES2544519B1 (es) | Quinazolinas S-sustituidas y sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por PDE7 | |
| ES2550127B1 (es) | Isatinas sustituidas y sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas | |
| ES2387359B1 (es) | Inhibidores de GSK-3 útiles en enfermedades neurodegenerativas, inflamatorias, cáncer, diabetes y en procesos regenerativos | |
| ES2819309B2 (es) | Compuestos agonistas nicotínicos y antioxidantes para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas | |
| ES2837573T3 (es) | Sal y forma cristalina de compuesto de diaza-benzofluorano | |
| WO2025253033A1 (es) | Compuestos inhibidores de sgk1 y su uso para el tratamiento de enfermedades | |
| ES2732018T3 (es) | Nuevos agentes para el tratamiento de la inflamación neurogénica y trastornos relacionados con la hiperalgesia neuropática | |
| WO2023281149A1 (es) | Compuestos inhibidores de la quinasa de tau y tubulina (ttbk) | |
| WO2010063862A2 (es) | DERIVADOS DE 1,4,5-DIBENZO (b,f) TIADIAZEPINAS 5,6-DIHIDRO Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA2A | Patent application published |
Ref document number: 2744304 Country of ref document: ES Kind code of ref document: A1 Effective date: 20200224 |
|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2744304 Country of ref document: ES Kind code of ref document: B2 Effective date: 20200622 |