ES2935349T3 - Compuestos de 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo - Google Patents

Compuestos de 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo Download PDF

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Abstract

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y el uso de compuestos de Fórmula I para el tratamiento de enfermedades y trastornos neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Alzheimer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo
La presente invención se refiere a compuestos novedosos de fenil-2-hidroxiacetilamino-2-metilfenilo, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a procedimientos de uso de los compuestos para tratar trastornos fisiológicos, y a productos intermedios y procedimientos útiles en la síntesis de los compuestos.
La presente invención está en el campo del tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la parálisis supranuclear progresiva (PSP) y otras enfermedades y trastornos que implican neurodegeneración mediada por tau, conocidos colectivamente como tauopatías.
El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a procedimientos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano (o animal) por terapia (o para el diagnóstico).
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo devastador que afecta a millones de pacientes en todo el mundo. A la vista de los agentes actualmente aprobados en el mercado, que sólo aportan beneficios transitorios y sintomáticos al paciente, existe una importante necesidad no cubierta en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
La oligomerización de la proteína tau asociada a microtúbulos en estructuras filamentosas como filamentos helicoidales pareados (PHF) y filamentos rectos o retorcidos, que dan lugar a ovillos neurofibrilares (NFT) e hilos neuropilares (NT), es una de las características patológicas definitorias de la enfermedad de Alzheimer y otras tauopatías. Se ha descubierto que el número de NFT en los cerebros de individuos con enfermedad de Alzheimer está estrechamente correlacionado con la gravedad de la enfermedad, lo que sugiere que tau tiene un papel clave en la disfunción neuronal y la neurodegeneración (Nelson et al., J Neuropathol Exp Neurol., 71(5), 362-381(2012)). Se ha demostrado que la patología tau se correlaciona con la duración de la enfermedad en la PSP; los casos con un curso más agresivo de la enfermedad tienen una mayor carga tau que los casos con una progresión más lenta. (Williams et al., Brain, 130, 1566-76 (2007)).
Los estudios recientes (Yuzwa et al., Nat Chem Biol, 4(8), 483-490 (2008)) apoyan el potencial terapéutico de los inhibidores de O-GIcNAcasa (OGA) para limitar la hiperfosforilación de tau y la agregación en tau patológica para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y trastornos de neurodegeneración relacionados mediados por tau. Específicamente, el inhibidor de OGA Thiamet-G se ha relacionado con la ralentización de la pérdida de las neuronas motoras en el modelo de ratón tau JNPL3 (Yuzwa et al., Nat Chem Biol, 8, 393-399 (2012)) y a una reducción de la patología tau y de las neuritas distróficas en el modelo de ratón tau Tg4510 (Graham et al., Neuropharmacology, 79, 307-313 (2014)). Por consiguiente, los inhibidores de OGA se reconocen como un enfoque terapéutico válido para reducir la acumulación de formas hiperfosforiladas y patológicas de tau.
La patente estadounidense Núm. 9.120.781 desvela derivados de hexahidrobenzooxazol y hexahidrobenzotiazol que poseen actividad inhibidora de OGA y se desvelan además como útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con deficiencia o sobreexpresión de OGA, y/o acumulación o deficiencia de 2-acetamido-2-deoxi-5p-D-glucopiranósido (O-GIcNAc). Además, el documento US 2016/0031871 desvela ciertos inhibidores de la glucosidasa para tratar la enfermedad de Alzheimer.
Se desean inhibidores de OGA que sean penetrantes en el cerebro para proporcionar tratamientos para trastornos de neurodegeneración mediados por tau, tal como la enfermedad de Alzheimer y la PSP. La presente invención proporciona ciertos compuestos novedosos que son inhibidores selectivos de CDK7.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000002_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula la:
Figure imgf000003_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
La presente invención también proporciona un procedimiento para tratar la enfermedad de Alzheimer en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o la, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
La presente invención también proporciona un procedimiento para tratar la enfermedad de Alzheimer en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o la, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
La presente invención también proporciona un procedimiento para tratar parálisis supranuclear progresiva en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o la, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. La presente invención también proporciona un procedimiento para tratar trastornos neurodegenarativos mediados por tau en un paciente, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
Además, esta invención proporciona un compuesto de las Fórmulas I o Ia, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo para su uso en terapia, en particular para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o para su uso en la prevención de la progresión del deterioro cognitivo leve a la enfermedad de Alzheimer. Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o la, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, para su uso en el tratamiento de parálisis supranuclear progresiva. Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o la, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, para su uso en el tratamiento de trastornos neurodegenarativos mediados por tau.
Aún más, esta invención proporciona el uso de un compuesto de las Fórmulas I o Ia, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o para prevenir la progresión del deterioro cognitivo leve a la enfermedad de Alzheimer. Además, esta invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I o Ia, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la parálisis supranuclear progresiva. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I o Ia, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos mediados por tau.
La invención proporciona además una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la invención, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes aceptables para uso farmacéutico. La invención proporciona además un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, que comprende mezclar un compuesto de Fórmula I o la, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes aceptables para uso farmacéutico. Esta invención también incluye intermedios y procedimientos novedosos para la síntesis de los compuestos de la Fórmula I y Ia. Por ejemplo, la invención proporciona además el siguiente compuesto intermedio de Fórmula IIIa:
Figure imgf000003_0002
en el que Pg es un grupo protector adecuado. Los grupos protectores adecuados incluyen carboxilato de terc-butilo y similares.
La invención también proporciona un compuesto intermedio de Fórmula IIa:
Figure imgf000004_0001
El deterioro cognitivo leve se ha definido como una fase prodrómica potencial de la demencia asociada a la enfermedad de Alzheimer, con base en la presentación clínica y en la progresión de los pacientes que presentan deterioro cognitivo leve a la demencia de Alzheimer con el paso del tiempo. El término "prevenir la progresión del deterioro cognitivo leve a la enfermedad de Alzheimer" incluye frenar, retrasar, detener o revertir la progresión del deterioro cognitivo leve a la enfermedad de Alzheimer en un paciente.
Tal y como se utiliza en la presente memoria, los términos "tratamiento" o "tratar" incluyen frenar, retrasar, detener o revertir la progresión o la gravedad de un síntoma o trastorno existente.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "paciente" se refiere a un ser humano.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad o la dosis del compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que, tras la administración de una sola dosis o de dosis múltiples al paciente, proporciona el efecto deseado en el paciente que está siendo diagnosticado o tratado.
Los expertos en la técnica pueden determinar con facilidad una cantidad eficaz mediante el uso de técnicas conocidas y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. A la hora de determinar la cantidad eficaz para un paciente, se tienen en cuenta una serie de factores, entre los que se incluyen: la especie del paciente; su tamaño, edad y estado de salud general; la enfermedad o el trastorno específico de que se trate; el grado de afectación o la gravedad de la enfermedad o el trastorno; la respuesta del paciente individual; el compuesto concreto administrado; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias pertinentes.
Los compuestos de la presente invención son eficaces a una dosis diaria comprendida entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aún mayores con efectos secundarios aceptables, y por lo tanto el intervalo de dosificación anterior no pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera.
Los compuestos de la presente invención se formulan preferentemente como composiciones farmacéuticas administradas por cualquier vía que haga que el compuesto esté biodisponible, incluida la vía oral, intravenosa y transdérmica. Lo más preferente es que dichas composiciones sean para administración oral. Dichas composiciones farmacéuticas y los procesos para prepararlas son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, L.V. Allen, editor, 22a edición, Pharmaceutical Press, 2012).
Los compuestos de las Fórmulas I y la, o sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos son particularmente útiles en los procedimientos de tratamiento de la invención, pero son preferentes ciertas configuraciones. En los párrafos siguientes se describen dichas configuraciones preferentes. Se entenderá que estas preferencias son aplicables tanto a los procedimientos de tratamiento como a los compuestos de la invención.
Los compuestos de la presente invención incluyen
Figure imgf000005_0001
y sus sales aceptables para uso farmacéutico.
El compuesto de Fórmula I en el que los sustituyentes metilo y oxígeno en el anillo de piperidina están en la configuración cis o trans, o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, se incluyen dentro del alcance de la invención, siendo preferente la configuración cis. Por ejemplo, un experto en la técnica apreciará que el metilo en la posición 2 está en la configuración cis con respecto al oxígeno en la posición 4, como se muestra en el Esquema A a continuación:
Figure imgf000005_0002
Además, un experto en la técnica apreciará que el metilo en la posición 2 está en la configuración trans con respecto al oxígeno en la posición 4 como se muestra en el Esquema B a continuación:
Figure imgf000006_0001
Son más preferentes los compuestos en los que el centro quiral en la posición 2 del anillo de piperidina está en la configuración S. Aunque la presente invención contempla todos los enantiómeros individuales, así como las mezclas de los enantiómeros de dichos compuestos, incluyendo los racematos, es particularmente preferente el compuesto con la configuración absoluta como se representa a continuación: N-[4-fluoro-5-[[(2S,4S)-2-metil-4-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metoxi]-1-piperidil]metil]tiazol-2-il]acetamida, y sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos, con la base libre, N-[4-fluoro-5-[[(2S,4S)-2-metil-4-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metoxi]-1-piperidil]metil]tiazol-2-il]acetamida, siendo además preferente.
Es especialmente preferente la forma cristalina de N-[4-fluoro-5-[[(2S,4S)-2-metil-4-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metoxi]-1-piperidil]metil]tiazol-2-il]acetamida. Es además preferente la forma cristalina de la N-[4-fluoro-5-[[(2S,4S)-2-metil-4-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metoxi]-1-piperidil]metil]tiazol-2-il]acetamida que se caracteriza por un pico en el espectro de difracción de rayos X en polvo con un ángulo de difracción 2-theta de 13,5° en combinación con uno o más picos seleccionados del grupo que consiste en 5,8°, 13,0°, 14,3°, 17,5°, 20,4°, 21,4° y 22,2° con una tolerancia para los ángulos de difracción de 0,2 grados.
Los isómeros y enantiómeros individuales pueden ser separados o resueltos por un experto en la técnica en cualquier punto conveniente de la síntesis de los compuestos de la invención, mediante procedimientos como las técnicas de cristalización selectiva o la cromatografía quiral (véase, por ejemplo, J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981 y E.L. Eliel and S.H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds", Wiley-Interscience, 1994.
Una sal aceptable para uso farmacéutico de los compuestos de la invención puede formarse, por ejemplo, por reacción de una base libre adecuada de un compuesto de la invención y un ácido aceptable para uso farmacéutico adecuado en un disolvente adecuado bajo condiciones convencionales bien conocidas en la técnica. La formación de dichas sales es bien conocida y apreciada en la técnica. Véase, por ejemplo, Gould, P.L., "Salt selection for basic drugs", International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986); Bastin, R.J., et al., "Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities", Organic Process Research and Development, 4: 427-435 (2000); y Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977).
Los compuestos de la presente invención, o las sales de los mismos, pueden prepararse mediante una diversidad de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, algunos de los cuales se ilustran en los esquemas, las preparaciones y los ejemplos siguientes. Los expertos en la técnica reconocen que las etapas sintéticas específicas de cada una de las vías descritas pueden combinarse de diferentes maneras, o junto con etapas de diferentes esquemas, para preparar compuestos de la invención, o sales de los mismos. Los productos de cada etapa de los esquemas que se presentan a continuación pueden recuperarse mediante métodos convencionales bien conocidos en la técnica, como la extracción, la evaporación, la precipitación, la cromatografía, la filtración, la trituración y la cristalización. En los esquemas que se presentan a continuación, todos los sustituyentes, a menos que se indique lo contrario, son los definidos anteriormente. Los reactivos y los materiales de partida están fácilmente disponibles para los expertos en la técnica. Sin limitar el alcance de la invención, los siguientes esquemas, preparaciones y ejemplos se proporcionan para ilustrar mejor la invención. Además, los expertos en la técnica aprecian que los compuestos de Fórmula Ia, Ib, Ic y Id pueden prepararse utilizando un material de partida con la correspondiente configuración estereoquímica, que pueden preparar los expertos en la técnica. Por ejemplo, los esquemas a continuación utilizan materiales de partida con la configuración correspondiente en última instancia a la Fórmula Ia.
Generalmente, un compuesto de Fórmula I puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula III (Esquema 1). Más específicamente, un compuesto de Fórmula IIa se alquila reductivamente con N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida en presencia de un agente reductor adecuado tal como triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente adecuado para proporcionar un compuesto de Fórmula Ia. Los disolventes adecuados incluyen acetato de etilo. La N-(4-fluoro-5-formiltiazol-2-il)acetamida puede prepararse por procedimientos conocidos en las artes químicas, así como por los procedimientos proporcionados en las Preparaciones y Ejemplos.
Un compuesto de Fórmula IIa puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula IIIa en el que Pg es un grupo protector de amina adecuado. Más específicamente, un compuesto de Fórmula IIIa en el que Pg es carboxilato de terc-butilo (t-BOC) se hace reaccionar con un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético en un disolvente tal como dioxano o diclorometano para proporcionar un compuesto de Fórmula IIa. Se entiende que un compuesto de Fórmula IIa puede aislarse como base libre o como sal de adición ácida correspondiente al reactivo ácido utilizado. Los grupos protectores de amina adecuados son conocidos en las artes químicas e incluyen t-BOC y Cbz así como los discutidos en T. W. Green, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" Wiley-Interscience, New York, 1999.
Figure imgf000007_0001
Un compuesto de Fórmula IIIa en el que Pg es un grupo protector de amina adecuado puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula IVa (Esquema 2). Más específicamente, un compuesto de Fórmula IVa en el que Pg es carboxilato de terc-butilo se hace reaccionar con 2-(clorometil)-5-metil-1,3,4-oxadiazol en presencia de una base tal como terc-butóxido de sodio para proporcionar un compuesto de Fórmula IIIa. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tal como acetonitrilo o dimetilformamida.
Un compuesto de Fórmula IVa en el que Pg es carboxilato de terc-butilo puede prepararse reduciendo un compuesto de Fórmula Va en condiciones de hidruro o enzimáticas. Más específicamente, un compuesto de Fórmula Va se hace reaccionar con un agente reductor de hidruro tal como tri(sec-butil)borohidruro de litio en un disolvente tal como tetrahidrofurano para proporcionar un compuesto de Fórmula IVa en el que Pg es carboxilato de terc-butilo. Alternativamente, un compuesto de Fórmula Va se hace reaccionar con un agente reductor enzimático como la cetorreductasa en un disolvente como DMSO para proporcionar un compuesto de Fórmula IV en el que Pg es carboxilato de terc-butilo. Un compuesto de Fórmula Va en el que Pg es un grupo protector de amina adecuado puede prepararse mediante procedimientos conocidos en las artes químicas, incluyendo los descritos en el documento WO 2004/094380 A1.
Esquema 2
nY°
0 OH
ó P0 . - o p 1g , - - Q pg ,
Va 1 Va l i l a
Un compuesto de Fórmula Illa en el que Pg es un grupo protector de amina adecuado puede prepararse alternativamente a partir de un compuesto de Fórmula VIa en una secuencia de etapas que se muestra en el Esquema 3. Más específicamente, un compuesto de Fórmula VIa en el que Pg es carboxilato de terc-butilo se hace reaccionar con cloruro de p-toluenosulfonilo en presencia de una base tal como diisopropiletilamina para proporcionar un compuesto de Fórmula IIIa. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tal como acetonitrilo. Un compuesto de Fórmula VIa en el que Pg es carboxilato de terc-butilo puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula VIIa con acetohidrazida en presencia de 1, 1-carbonildiimidazol. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tal como tetrahidrofurano. Un compuesto de Fórmula VIIa en el que Pg es carboxilato de terc-butilo puede prepararse haciendo reaccionar primero un compuesto de Fórmula IVa con 2-cloro-1-morfolino-etanona y una base tal como terc-butóxido sódico en un disolvente tal como acetonitrilo. El aducto morfolino resultante de un compuesto de Fórmula IVa se hidroliza entonces con una base acuosa tal como hidróxido de sodio acuoso en un disolvente tal como 2-propanol para proporcionar un compuesto de Fórmula VIIa en el que Pg es carboxilato de terc-butilo.
Esquema 3
Figure imgf000008_0001
I V a v n a V ia I l l a
Preparación 1
Síntesis de N-(4-fluoro-5-formil-tiazol-2-il)carbamato de terc-butilo.
Figure imgf000008_0002
Se añade fluoruro de cesio (227 g, 1480 mmol) a una solución de N-(4-cloro-5-formil-tiazol-2-il)carbamato de tercbutilo (38,8 g, 148 mmol; para la preparación de N-(4-cloro-5-formil-tiazol-2-il)carbamato de terc-butilo véase, por ejemplo, N. Masuda, et al., Bioorg Med Chem, 12, 6171-6182 (2004)) en DMSO (776 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita en un bloque de calentamiento a 145 °C con una temperatura interna de 133 °C durante 48 horas y, a continuación, se enfría en un baño de agua helada. A la mezcla se añade solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (500 ml), salmuera (500 ml) y acetato de etilo (500 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se filtra con tierra de diatomeas y se lava con acetato de etilo (500 ml). El filtrado se transfiere a un embudo de decantación y se separan las capas; a continuación, la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (1 L). Los orgánicos combinados se lavan con salmuera (1 L), después la capa de salmuera se extrae con acetato de etilo (300 ml). Los orgánicos combinados se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran para dar un residuo. El residuo se pasa a través de una almohadilla de gel de sílice (330 g) eluyendo con acetato de etilo al 5% en diclorometano (1,5 L) y el filtrado se concentra para dar un residuo (24,2 g, 66% de rendimiento asumiendo una pureza del 100% o 37% de rendimiento basado en una pureza del 56% medida por 1H RMN).
El residuo (32,7 g de lotes combinados, 133 mmol) se disuelve en isopropanol (303 ml), se filtra y luego se purifica por SFC (Cromatografía de Fluidos Supercríticos) usando una columna iC (derivado de polisacárido de celulosa: tris (3,5-diclorofenilcarbamato, 30 x 250mm, 5u)) con 10%IPA (sin aditivo) a 180 ml/minuto con inyecciones de 3 ml. Las fracciones que contienen producto se concentran para dar el compuesto del título (16,1 g, 49%). MS: m/z = 247,0 (M+H).
Preparación 2
Síntesis de N-(4-fluoro-5-formil-tiazol-2-il)acetamida.
Figure imgf000009_0001
En un recipiente enchaquetado, se añade bromuro de cinc (91,9 g, 408 mmol) en una porción a una mezcla de N-(4-fluoro-5-formil-tiazol-2-il)carbamato de terc-butilo (33,5 g, 136 mmol) y diclorometano (503 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante toda la noche a una temperatura interna de 37 °C, después se ajusta la temperatura de la chaqueta a -10 °C y se añade tetrahidrofurano (111 ml) gota a gota durante 15 minutos, manteniendo una temperatura interna por debajo de 6 °C. A continuación, se ajusta la temperatura de la chaqueta a -30 °C y se añade piridina (110 ml, 1360 mmol) gota a gota durante 5 minutos, manteniendo una temperatura interna inferior a 5 °C. La temperatura de la chaqueta se ajusta a 0 °C y se añade anhídrido acético (116 ml, 1220 mmol) gota a gota durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agita durante toda la noche a una temperatura interna de 37 °C, después se enfría a temperatura ambiente y se pasa por una almohadillacorto de tierra de diatomeas, eluyendo con tetrahidrofurano (500 ml). El filtrado se transfiere a un matraz y la mezcla se concentra para dar un residuo, que se concentra en tolueno (50 ml). Al residuo se le añade una disolución de ácido cítrico monohidratado (57,2 g, 272 mmol) en agua (400 ml) y 2-metiltetrahidrofurano (400 ml) y la mezcla se agita a 40 °C durante 5 minutos, después se pasa por una almohadilla corta de tierra de diatomeas, eluyendo con 2-metiltetrahidrofurano (100 ml). El filtrado se transfiere a un embudo de decantación y se separan las capas. La capa acuosa se extrae con 2-metiltetrahidrofurano (2 x 250 ml) y los orgánicos combinados se diluyen con agua (500 ml). A la mezcla se añade bicarbonato sódico sólido por porciones a lo largo de 5 minutos con agitación hasta que cese la evolución del gas. La mezcla se transfiere a un embudo de decantación y se separan las capas, después se extrae la capa acuosa con 2-metiltetrahidrofurano (200 ml y 100 ml). Los orgánicos combinados se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran para dar un residuo, que se diluye con 2-metiltetrahidrofurano (100 ml) y la mezcla se pasa a través de una almohadilla corta de gel de sílice (250 g), eluyendo con 2-metiltetrahidrofurano (2,5 L). El filtrado se concentra para dar un residuo que se suspende en una mezcla 1:1 de diclorometano y heptano (202 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 h y luego se concentró. El sólido filtrado se saca al vacío a 40 °C durante 2 horas para dar el compuesto del título (18,0 g, 70%. MS: m/z = 189,0 (M+H).
Síntesis alternativa de N-(4-fluoro-5-formil-t¡azol-2-¡l)acetam¡da.
En una atmósfera inerte, disolver fluoruro de tetrametilamonio tetrahidratado (100 kg, 605 mol) seguido de alcohol isopropílico (453-459 kg) y concentrar a presión reducida hasta volumen (150-180 L) a temperaturas <70 °C. Añadir alcohol isopropílico (453-459 kg) y concentrar a presión reducida hasta 150-180 L. Repetir hasta que la mezcla tenga un KF < 0,2%.
Añadir dimetilformamida (546-552 kg), calentar a 90 °C y concentrar a presión reducida a 150 L. Añadir nuevamente dimetilformamida (453-459 kg) y concentrar a presión reducida hasta 150 L. Repetir hasta que la mezcla tenga un límite de alcohol isopropílico residual de <60 ppm. Añadir N-(4-cloro-5-formiltiazol-2-il)acetamida (15 kg, 73,3 mol) y dimetilformamida (149 kg), y calentar a 100 °C durante 2-4 horas. Ajustar la temperatura a 20-25 °C y, a continuación, añadir 2-metiltetrahidrofurano (248 kg). Añadir cloruro de amonio acuoso al 25% en peso (458 kg) y agitar durante 30 minutos. Separar las capas y lavar la capa acuosa con 2-metiltetrahidrofurano adicional (248 kg). Separar las capas y lavar las capas orgánicas combinadas con cloruro amónico acuoso al 25% en peso (2 x 458 kg) y agitar durante 30 minutos.
Añadir acetato de etilo (180 kg) y calentar la mezcla de reacción a reflujo durante 1 hora para obtener una solución clara. Concentrar la mezcla a presión reducida a <55 °C hasta un volumen de aproximadamente 30 L. Añadir acetato de etilo (54 kg) y concentrar la mezcla a presión reducida a <55 °C hasta un volumen de aproximadamente 30 L. Agitar la mezcla a 20-25 °C durante 2 horas bajo nitrógeno. Recoger los sólidos por filtración y secar al vacío a 55-65 °C durante 10-12 horas para obtener el compuesto del título (4,5 kg, 82,5% de pureza).
Preparación 3
Preparación de 2-(dimetilamino)-4-hidroxi-9H-carbazol-1-carboxilato de terc-butilo:
Figure imgf000010_0001
A un matraz se añade (2S)-2-metil-4-oxo-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (50 g, 234,44 mmol) y tetrahidrofurano (500 ml). La mezcla se enfría a -65 °C bajo una atmósfera de nitrógeno y se añade tri(sec-butil)borohidruro de litio (304,77 ml, 304,77 mmol; 1 M en tetrahidrofurano) gota a gota durante 45 minutos, manteniendo una temperatura interna por debajo de -60 °C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y después se enfría a -30 °C. A la mezcla de reacción se le añade una mezcla de agua (25,34 ml) y tetrahidrofurano (100,16 ml), manteniendo una temperatura interna por debajo de -20 °C. Se añade gota a gota una solución acuosa de peróxido de hidrógeno (118,88 ml, 1,17 mol, 30 p/p%) en agua (126,70 ml) durante 1 hora, manteniendo una temperatura interna inferior a 10 °C. A la mezcla se añade solución acuosa de cloruro de hidrógeno (46,89 ml, 234,44 mmol, 5 M) y metil t-butil éter (1,00 L) y la mezcla se calienta a temperatura ambiente. Se separan las capas y se agita la fase orgánica con una solución de metabisulfito sódico (222,84 g, 1,17 mol) en agua (500 ml) durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se separan las capas y la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía flash (0-50% metil t-butil éter/isohexano, gel de sílice) y las fracciones que contienen producto se combinan y concentran para dar el compuesto del título (40,4 g, 78%). eS/MS (m/z) 238 (M+Na).
Síntesis alternativa de (2S,4S)-4-hidroxi-2-metil-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo.
Figure imgf000010_0002
En un reactor revestido de vidrio que contiene agua desionizada (460 L) y dihidrogenofosfato de potasio (6,5 kg, 0,41 equiv) a 20 °C se carga DMSO (27,4 kg , 1,0 vol) y D-(+)-glucosa monohidratada (28,9 kg, 1,25 equiv). La temperatura interna se ajusta a 30 °C, y el pH de la reacción se ajusta a 6,9 por la adición de hidróxido sódico acuoso (8%, 15 L, 0,28 equiv). El reactor se carga con (2S)-2-metil-4-oxo-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (24,9 kg, 1,0 equiv (99,1% ee)), y se agita la mezcla a 30 °C durante 15 min. La cetorreductasa (KRED-130, 250 g, 1% p/p), la glucosa deshidrogenasa (GDH-101, 250 g, 1% p/p) y la sal sódica de NADP (63 g, 0,25% p/p) se cargan directamente en la mezcla de reacción a través de un puerto abierto. La mezcla se mantiene a una temperatura de 30 °C y un pH de 7,0 ± 0,2 mediante la adición de NaHCO3 acuoso al 8%. Tras agitar durante 16,5 h (conversión del 99,5%), se carga la reacción con Celite™ (12,5 kg, 50 p/p%) y tolueno (125 L, 5 vol). Después de agitar durante 30 min a 30 °C, la mezcla se transfiere a otro reactor de 2000 L a través de un filtro g A f en línea (4 sacos) durante 1 h. La mezcla se deja reposar 30 min sin agitación, se separan las capas y la capa acuosa se retroextrae con tolueno (2 * 125 L). Las capas orgánicas combinadas se filtran (filtro GAF en línea), y la mezcla de tolueno se lava con solución acuosa de cloruro sódico (25%, 125 L, 5 vol) a 25 °C. La solución de tolueno resultante se seca azeotrópicamente (vacío parcial, temperatura interna < 60 °C) hasta 0,10 p/p% de agua, y se enfría a 20 °C. La mezcla se filtra fuera del reactor a través de un filtro de cartucho en tambores limpios bajo presión positiva de nitrógeno. A continuación, la mezcla de reacción se transfiere de los tambores a un recipiente revestido de vidrio de 500 L y se concentra al vacío (< 60 °C) hasta un volumen residual objetivo de 56 L (2,25 vol). Se carga n-heptano (169 kg, 10 vol) a 40 °C y se siembra la mezcla con 25 g de (2S,4S)-4-hidroxi-2-metil-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. La suspensión espesa resultante se diluye con n-heptano adicional (25 L, 1 vol) y se enfría a 16 °C durante 4 h. El producto se aísla por centrifugación, lavando con n-heptano (25 L por centrifugación; 4 centrifugaciones necesarias), obteniéndose 20,3 kg (81%; >99,9% ee) después de secado durante 11 h en un secador de bandejas a 30 °C. ES/MS (m/z) 238 (M+Na).
Preparación 4
Síntesis del ácido 2-[[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-2-metil-4-piperidil]oxi]acético.
Figure imgf000011_0001
Se añade 2-cloro-1-morfolino-etanona (59,4 g, 363 mmol) a una solución de (2S,4S)-4-hidroxi-2-metil-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (52,1 g, 242 mmol) en acetonitrilo (521 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita en un baño de agua helada y se añade terc-butóxido sódico (48,0 g, 484 mmol) en porciones durante 10 minutos, manteniendo una temperatura interna inferior a 15 °C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y después se añade durante 5 minutos a otro matraz que contiene solución acuosa saturada de cloruro amónico (250 ml) y agua (250 ml) con enfriamiento en baño de agua helada, manteniendo una temperatura interna inferior a 15 °C durante la adición. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se extrae con metil terc-butil éter (2 x 500 ml), después los orgánicos combinados se lavan con salmuera (300 ml). Los orgánicos combinados se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran para dar un residuo, que se combina con 2-propanol (414 ml) y solución acuosa 2M de hidróxido sódico (303 ml, 605 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita en un bloque de calentamiento a 47 °C durante toda la noche con una temperatura interna de 45 °C. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se concentra para eliminar 2-propanol y se diluye con agua (50 ml). La mezcla se extrae con metil terc-butil éter (250 ml), después se enfría la capa acuosa en un baño de agua helada y se acidifica con ácido acético (55,6 ml, 968 mmol). La mezcla acuosa se extrae con acetato de etilo (4 x 250 ml), después los orgánicos combinados se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran para dar un residuo, que se concentra en tolueno (3 x 100 ml) para dar el compuesto del título (79,8 g). MS: m/z = 272,0 (M-H).
Preparación 5
Síntesis de (2S,4S)-4-[2-(2-acetilhidrazino)-2-oxo-etoxi]-2-metil-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo.
Figure imgf000011_0002
Se añade tetrahidrofurano (798 ml) a un matraz que contiene ácido 2-[[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-2-metil-4-piperidil]oxi]acético (79,8 g, 224 mmol, 76,6% en masa) y la mezcla se agita en un baño de hielo-agua con una temperatura interna de 5 °C. A la mezcla se añade 1,1'-carbonildiimidazol (43,5 g, 268 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añade una porción adicional de 1,1'-carbonildiimidazol (7,25 g, 44,7 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se sumerge en un baño de agua helada y se añade acetohidrazida (21,5 g, 291 mmol) en una porción; a continuación, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se agita en un baño de agua helada y se añade solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (500 ml) durante 2 minutos, manteniendo una temperatura interna inferior a 15 °C. La mezcla se diluye con agua (300 ml) y se concentra para eliminar el tetrahidrofurano. La capa acuosa se extrajo con 2-metiltetrahidrofurano (4 x 500 ml). Los orgánicos combinados se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran para dar un residuo que se combina con acetato de etilo (200 ml) y heptano (200 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se diluye con heptano (200 ml) y la mezcla se agita enérgicamente a temperatura ambiente durante 30 minutos más, después se filtra. El sólido filtrado se seca al vacío a 40 °C durante 2 horas para dar la primera cosecha del compuesto del título (71,5 g). El filtrado se vuelve a filtrar y el sólido filtrado se seca bajo una corriente de gas nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 minutos para dar la segunda cosecha del compuesto del título (1,98 g). La mayor parte de la primera cosecha de producto (71,1 g, 216 mmol, pureza desconocida) y la segunda cosecha de producto (1,97 g, 5,98 mmol, pureza desconocida) se combinan con terc-butil metil éter (731 ml) y la mezcla se agita en un bloque de calentamiento a 45 °C durante 30 minutos a una temperatura interna de 40 °C, después se enfría a temperatura ambiente durante 1 hora con agitación y la mezcla se filtra. El sólido filtrado se seca al vacío a temperatura ambiente bajo una corriente de gas nitrógeno durante 30 minutos para dar el compuesto del título (53,7 g). MS m/z 352,0 (M+Na).
Preparación 6
Síntesis de (2S,4S)-2-metil-4-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metoxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo.
Figure imgf000012_0001
A una solución de (2S,4S)-4-hidroxi-2-metil-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,5 g, 2 mmol) en N,N-dimetilformamida (5ml) bajo nitrógeno a temperatura ambiente se añade terc-butóxido de sodio (0,92 g, 9,28 mmol) por porciones. La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla de reacción se enfría a 0 °C y se añade 2-(clorometil)-5-metil-1,3,4-oxadiazol (0,416 g, 3,14 mmol). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se diluye con agua. La mezcla se extrae con 3 porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida para obtener un aceite bruto.
El residuo se toma en dimetilsulfóxido (hasta un volumen total de 2 ml), y se purifica por prep-HPLC (Phenomenex Gemini-NX 10 Micron 30*100mm C-18) (CH3CN y agua con bicarbonato amónico 10 mM ajustado a pH 9 con hidróxido amónico, 15% a 100% CH3CN durante 7 min a 50 ml/min) (1 inyección) (204 nm) para proporcionar el compuesto del título (0,028 g, 0,089 mmol, 4%). MS: m/z = 312,0 (M+H).
Síntesis alternativa de (2S.4S)-2-met¡l-4-f(5-met¡l-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)metox¡np¡perid¡na-1-carbox¡lato de terc-butilo.
Figure imgf000012_0002
A un matraz se añade (2S,4S)-4-[2-(2-acetilhidrazino)-2-oxo-etoxi]-2-metil-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (53,7 g, 163 mmol) y acetonitrilo (537 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente. A la mezcla se añade N,N-diisopropiletilamina (114 ml, 652 mmol) en una porción y cloruro de p-toluenosulfonilo (77,7 g, 408 mmol) en tres porciones durante 5 minutos con enfriamiento en baño de agua. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche, después se enfría en un baño de agua helada y se añade N',N'-dimetiletil-1,2-diamina (21,8 g, 245 mmol) gota a gota durante 10 minutos, manteniendo una temperatura interna inferior a 15 °C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se diluye con solución acuosa saturada de ácido cítrico (50 ml), acetato de etilo (500 ml) y agua (450 ml) a temperatura ambiente. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con una mezcla de solución acuosa saturada de ácido cítrico (50 ml) y agua (450 ml). La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (500 ml) y la capa acuosa después se extrae con acetato de etilo (500 ml). Los orgánicos combinados se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran para dar un residuo, que se pasa a través de una almohadilla corta de gel de sílice (400 g), eluyendo con acetato de etilo al 25% en heptano (2 fracciones x 500 ml ) y después con acetato de etilo (5 fracciones x 500 ml). Las fracciones que contienen producto se concentran para dar el compuesto del título (53,3 g). MS m/z = 312,2 (M+H).
Preparación 7
Síntesis del ácido 5-metil-5-[[(2S,4S)-2-metil-4-piperidil]oximetil]-1,3,4-oxadiazol 2,2,2-trifluoroacético.
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A una solución de (2S,4S)-2-metil-4-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metoxi]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,0275 g, 0,0883 mmol) en diclorometano (3ml) bajo nitrógeno se añade ácido trifluoroacético (0,035 ml, 0,45 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentra a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,04 g, 84%). MS m/z 212,0 (M+H).
Preparación 8
Síntesis de 2-metil-5-[[(2S,4S)-2-metil-4-piperidil]oximetil]-1,3,4-oxadiazol.
Figure imgf000013_0001
A un matraz se añade (2S,4S)-2-metil-4-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metoxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (52,9 g, 170 mmol) y diclorometano (265 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita en un baño de agua helada a una temperatura interna de 5 °C y se añade ácido trifluoroacético (3500 mmol, 265 ml) gota a gota durante 5 minutos, manteniendo una temperatura interna inferior a 10 °C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos, después se concentra para dar un residuo, que se diluye con agua (300 ml) y metil tercbutil éter (300 ml). Las capas se separan y la capa acuosa se agita en un baño de agua helada y se alcaliniza con solución acuosa de hidróxido sódico al 50% (20 ml), manteniendo una temperatura interna inferior a 10 °C durante la adición. La mezcla se extrae con diclorometano (4 x 300 ml) y los orgánicos combinados se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran para dar el compuesto del título (30,5 g). MS m/z 212,2 (M+H).
Ejemplo 1
Síntesis de N-[4-fluoro-5-[[(2S,4S)-2-metil-4-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metoxi]-1-piperidil]metil]tiazol-2-il]acetamida.
Figure imgf000013_0002
A una solución de ácido 2-metil-5-[[(2S,4S)-2-metil-4-piperidil]oximetil]-1,3,4-oxadiazol-2,2,2-trifluoroacético (0,16 g, 0,7 mmol) en acetato de etilo (1 ml) bajo nitrógeno se añade N,N-diisopropiletilamina (0,021 ml, 0,12 mmol) y la solución se agita durante 5 minutos. Se añade N-(4-fluoro-5-formil-tiazol-2-il)acetamida (0,04 g, 0,122 mmol) y se agita durante 5 minutos, se añade triacetoxiborohidruro sódico (0,055 g, 0,25 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 40 °C y se agita durante toda la noche. La mezcla se concentra a presión reducida para dar un sólido marrón.
El residuo se toma en dimetilsulfóxido (hasta un volumen total de 1 ml) y se purifica por prep-HPLC (Phenomenex Gemini-NX 10 Micron 30*100mm C-18) (CH3CN y agua con bicarbonato amónico 10 mM ajustado a pH 9 con hidróxido amónico, 15% a 100% CH3CN durante 12 min a 100 ml/min) (1 inyección) (271/204 nm) para dar el compuesto del título (0,007g, 14%). MS m/z 384,2 (M+H).
Síntesis_____ alternativa_____ de_____ N-f4-fluoro-5-ff(2S.4S)-2-met¡l-4-f(5-met¡l-1.3.4-oxad¡azol-2-il)metox¡1-1-piperidillmetilltiazol-2-illacetamida cristalina.
Figure imgf000013_0003
Se añade triacetoxiborohidruro sódico (59,1 g, 279 mmol) a una mezcla de 2-metil-5-[[(2S,4S)-2-metil-4-piperidil]oximetil]-1,3,4-oxadiazol (23,3 g, 93,0 mmol), acetato de etilo (438 ml) y N,N-diisopropiletilamina (32,4 ml, 186 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita en un bloque de calentamiento a 31 °C durante 15 minutos con una temperatura interna de 30 °C, y a continuación se añade N-(4-fluoro-5-formil-tiazol-2-il)acetamida (17,5 g, 93,0 mmol) por porciones a lo largo de 5 minutos. La mezcla de reacción se agita en un bloque de calentamiento a 31 °C durante toda la noche a una temperatura interna de 30 °C, y después se enfría en un baño de agua helada hasta una temperatura interna de 5 °C. A la mezcla se le añade solución acuosa de ácido clorhídrico 2M (140 ml) durante 15 minutos, manteniendo una temperatura interna inferior a 10 °C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos, después se diluye con agua (50 ml) y acetato de etilo (20 ml) y se separan las capas. La capa orgánica se extrae con una mezcla de solución acuosa de ácido clorhídrico 2M (35 ml) en agua (100 ml). Las capas acuosas combinadas se agitan en un baño de agua helada y se añade gota a gota solución acuosa de hidróxido sódico al 50% (19,5 ml) durante 10 minutos, manteniendo la temperatura interna por debajo de 10 °C. La mezcla se diluye con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y después se extrae con 2-metiltetrahidrofurano (3 x 200 ml). Los orgánicos combinados se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran para dar un residuo, que se purifica por cromatografía flash, eluyendo con 0-15% de 2-propanol en diclorometano. Las fracciones que contienen producto se concentran para dar un residuo, que se concentra a partir de heptano (100 ml). El material concentrado se combina con acetato de etilo al 40% en heptano (457 ml) y la mezcla se agita en un bloque de calentamiento a 50 °C durante 1 hora, después se enfría a temperatura ambiente y se filtra. El sólido filtrado se seca al vacío a 40 °C durante 1 hora para dar una primera cosecha de producto (22,9 g). El filtrado se concentra para dar un residuo, que se combina con acetato de etilo al 40% en heptano (50 ml) y la mezcla se agita en un bloque de calentamiento a 50 °C durante 30 minutos, después se enfría a temperatura ambiente y se filtra. El sólido filtrado se combina con acetato de etilo al 50% en heptano (33 ml) y la mezcla se agita en un bloque de calentamiento a 50 °C durante 1 hora, después se enfría a temperatura ambiente y se filtra. El sólido filtrado se seca al vacío a 40 °C durante 1 hora para dar una segunda cosecha de producto (2,50 g).
Una combinación de lotes que incluye la primera y segunda cosechas de producto (29,3 g, 76,4 mmol) se combina con acetato de etilo (117 ml) y heptano (117 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agita en un bloque de calentamiento a 51 °C durante 30 minutos a una temperatura interna de 50 °C, después se enfría a temperatura ambiente y se filtra. El sólido filtrado se seca durante la noche a 40 °C al vacío para dar el compuesto del título (26,7 g) como un sólido cristalino. MS m/z 384,0 (M+H), [a]D20= 39 ° (C=0,2, metanol).
Figure imgf000014_0001
¡l)metox¡l-
1-piperidillmetilltiazol-2-illacetamida cristalina.
N-[4-fluoro-5-[[(2S,4S)-2-metil-4-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metoxi]-1-piperidil]metil]tiazol-2-il]acetamida cristalina (218 mg) se disuelve en 1,25ml de metanol a 60°C durante 5 minutos. La solución se enfría a temperatura ambiente con agitación durante 20 minutos. El sólido resultante se aísla por filtración al vacío. El producto sólido final es de 163 mg o un rendimiento del 75%.
Los patrones de DRX del sólido cristalino se obtienen en un difractómetro de rayos X Bruker D4 Endeavor, equipado con una fuente de CuKa A = 1,54060 A) y un detector Vantec, operando a 35 kV y 50 mA. La muestra es barrida ópticamente entre 4 y 40° en 20, con un tamaño de paso de 0,0087° en 20 y una velocidad de barrido de 0,5 segundos/paso, y con divergencia de 0,6 mm, antidispersión fija de 5,28 y rendijas de detector de 9,5 mm. El polvo seco se coloca en un portamuestras de cuarzo y se obtiene una superficie lisa con un portaobjetos de vidrio. Es bien sabido en la técnica de la cristalografía que, para cualquier forma de cristal dada, las intensidades relativas de los picos de difracción pueden variar debido a la orientación preferente resultante de factores tales como la morfología y el hábito del cristal. Cuando los efectos de la orientación preferente están presentes, las intensidades de los picos se alteran, pero las posiciones de los picos característicos del polimorfo no se modifican. Véase, por ejemplo, The U. S. Pharmacopeia 38 - National Formulary 35 Chapter <941> Characterization of crystalline and partially crystalline solids by X-ray powder diffraction (XRPD) Official May 1, 2015. Además, también es bien conocido en la técnica de la cristalografía que, para cualquier forma de cristal dada, las posiciones de los picos angulares pueden variar ligeramente. Por ejemplo, las posiciones de los picos pueden cambiar debido a una variación en la temperatura o la humedad a la que se analiza una muestra, al desplazamiento de la muestra o a la presencia o ausencia de un estándar interno. En el presente caso, una variabilidad de la posición del pico de ± 0,2 en 20 tendrá en cuenta estas posibles variaciones sin obstaculizar la identificación inequívoca de la forma cristalina indicada. La confirmación de una forma cristalina puede hacerse sobre la base de cualquier combinación única de picos distintivos (en unidades de ° 20), normalmente los picos más prominentes. Los patrones de difracción de la forma de cristal, recogidos a temperatura ambiente y humedad relativa, se ajustaron con base en los picos estándar de NIST 675 a 8,85 y 26,77 grados 2-theta.
De este modo, N-[4-fluoro-5-[[(2S,4S)-2-metil-4-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metoxi]-1-piperidil]metil]tiazol-2-il]acetamida cristalina se caracteriza por un patrón XRD usando radiación CuKa como teniendo picos de difracción (valores 2-theta) como se describe en la Tabla 1. Más específicamente, el patrón contiene preferentemente un pico a 13,5° en combinación con uno o más picos seleccionados del grupo que consiste en 5,8°, 13,0°, 14,3°, 17,5°, 20,4°, 21,4°, y 22,2 ° con una tolerancia para los ángulos de difracción de 0,2 grados.
Tabla 1: Picos de difracción de rayos X de N-[4-fluoro-5-[[(2S,4S)-2-metil-4-[(5-metiM,3,4-oxadiazol-2-il)metoxi]-1-piperidil]metil]tiazol-2-il]acetamida cristalina.
Figure imgf000015_0001
Ensayo in vitro de la enzima OGA humana
Generación de proteínas OGA
La secuencia de nucleótidos que codifica la O-GlcNAc-/3-N-aceMglucosaminidasa humana de longitud completa (NM_012215) se inserta en el vector pFastBacl (Invitrogen) con una etiqueta de extremo N terminal de poli-histidina (HIS). La generación de baculovirus se lleva a cabo de acuerdo con el protocolo del sistema de expresión de baculovirus Bac-to-Bac (Invitrogen). Las células Sf9 se infectan a 1,5 *106 células/ml utilizando 10 ml de virus P1 por Litro de cultivo y se incuban a 28°C durante 48hrs. Las células se centrifugan, se enjuagan con PBS y los microgránulos se almacenan a -80°C. La proteína OGA anterior (His-OGA) se purifica de la siguiente manera: Se lisan 4 L de células en 200 ml de tampón que contiene 50 mM de Tris, pH 8,0, 300 mM de NaCl, 10% de glicerol, 10 mM de Imidazol, 1 mM de Ditiotreitol (DTT), 0,1% de Triton™ X-100, 4 comprimidos de inhibidores de proteasas (completos, sin EDTA, Roche) durante 45 min a 4°C. A continuación, este lisado celular se centrifuga durante 40 min a 16500 rpm a 4°C, y el sobrenadante se incuba con 6 ml de resina Ni-NTA (níquel-ácido nitrilotriacético) durante 2 horas a 4°C.
A continuación, la resina se empaqueta en la columna y se lava con 50 mM Tris, pH 8,0, 300 mM NaCl, 10% glicerol, 10 mM Imidazol, 0,1% Triton™ X-100, 1 mM DTT, seguido de 50 mM Tris, pH 8,0, 150 mM NaCl, 10 mM Imidazol, 10% glicerol, 1 mM DTT. Las proteínas se eluyen con 50 mM Tris, pH 8,0, 150 mM NaCl, 300 mM Imidazol, 10% glicerol, 1 mM DTT. Las fracciones que contienen His-OGA se concentran a 6 ml y se cargan en Superdex75 (16/60). La proteína se eluye con 50 mM Tris, pH 8,0, 150 mM NaCl, 10% glicerol, 2 mM DTT. Se agrupan las fracciones que contienen His-OGA y se mide la concentración de proteínas con BCA (Ensayo Colorimétrico de Bradford).
Ensayo de enzima OGA
La enzima OGA cataliza la eliminación de O-GIcNAc de las proteínas nucleocitoplasmáticas. Para medir esta actividad se utilizó fluoresceína di-N-acetil-p-N-acetil-D-glucosaminida (FD-GIcNAc, Kim, Eun Ju; Kang, Dae Ook; Love, Dona C.; Hanover, John A. Carbohydrate Research (2006), 341(8), 971-982) a una concentración final de 10 pM (en el formato de ensayo de 96 pocillos) o 6,7 pM (en el formato de ensayo de 384 pocillos). Este sustrato fluorogénico se vuelve fluorescente tras su escisión por OGA, de modo que la actividad enzimática puede medirse por el aumento de fluorescencia detectado a 535 nm (excitación a 485 nm).
El tampón de ensayo se prepara para dar una concentración final de H2NaPO3-HNa2PO350 mM , 0,01% de albúmina de suero bovino y 0,01% de Triton™ X-100 en agua, a pH 7. La concentración final de enzima es de 3 nM (en el formato de ensayo de 96 pocillos) o de 3,24 nM (en el formato de ensayo de 384 pocillos). Ambos formatos de ensayo arrojan resultados esencialmente equivalentes.
Los compuestos a ensayar se diluyen en dimetilsulfóxido (DMSO) puro utilizando curvas de respuesta de concentración de diez puntos. La concentración máxima de compuesto en la mezcla de reacción es de 30 pM. Los compuestos a la concentración adecuada se preincuban con la enzima OGA durante 30 minutos antes de iniciar la reacción mediante la adición de sustrato. Se deja que las reacciones avancen durante 60 minutos a temperatura ambiente. A continuación, sin detener la reacción, se lee la fluorescencia. Los valores IC50 se calculan trazando los datos normalizados frente al logaritmo del compuesto y ajustando los datos mediante una ecuación logística de cuatro parámetros.
El compuesto del Ejemplo 1 se probó fundamentalmente como se ha descrito anteriormente y mostró un valor de IC50 de 2,13 nM ± 0,89 (n=5). Este resultado demuestra que el compuestos del Ejemplo 1 inhibe la actividad de la enzima OGA in vitro.
Ensayo de células enteras para medir la inhibición de la actividad de la enzima OGA
Distribución de Células en Placas:
Utilizando condiciones estándar conocidas en la técnica, se generan células TRex-293 modificadas para la expresión inducible de la forma P301S-1N4R de la proteína tau asociada a microtúbulos y se mantienen en medios de crecimiento, consistentes en DMEM con alto contenido en glucosa (Sigma# D5796), suplementados con 10% de Suero Fetal Bovino libre de Tetraciclina (FBS, Sigma F2442), 20 mM de He PES, 5 pg/ml de Blasticidina (Life Technologies# A11139-03) y 200 pg/ml de Zeocina (Life Technologies# R250-01). Para los experimentos, las células se distribuyen en placas n en medio de crecimiento a 10.000-14.000 células por pocillo en una placa Corning Biocoat (356663) de 384 pocillos revestida con poli-D-lisina, y se incuban 20-24 h en un incubador celular a 37°C/5% de CO2. Los experimentos se realizan sin inducir la expresión de Tau.
Tratamiento de compuesto:
Los compuestos a probar se diluyen en serie 1/3 en DMSO puro utilizando curvas de respuesta de concentración de diez puntos y se diluyen en forma adicional en medios de crecimiento. 20-24 h después de la distribución en placas, las células se tratan con el compuesto de prueba en medio de crecimiento; la concentración máxima de compuesto es de 15 pM (DMSO 0,15%). La inhibición máxima está definida por mediciones replicadas de 15 uM Thiamet G y la inhibición mínima está definida por mediciones replicadas de tratamiento con 0,15% DMSO. Las células se devuelven a la incubadora a 37°C/5% de CO2 durante 20-24 horas. Los compuestos se prueban por duplicado dentro de cada placa.
Inmunotinción:
Tras 20-24 horas de tratamiento de compuesto, se retira el medio de la placa de ensayo y se añaden 25 pl de solución de formaldehído al 3,7% (Sigma # F1635) en DPBS (Sigma #D8537; solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco) a cada pocillo y se incuba durante 30 minutos. A continuación, las células se lavan una vez con DPBS y luego se permeabilizan con Triton™ X-100 al 0,1% (Sigma# T9284). Después de 30 minutos, las células se lavan dos veces con DPBS y, a continuación, se añade a cada pocilio solución de bloqueo (1% BSA/DPBS/0,1% Tritón™ X-100) y se incuba durante 60 minutos. Se retira la solución de bloqueo y se añade a las células una solución de 0,40-0,33 |jg/ml de anticuerpo de proteína O-GIcNAc (clon RL2, Thermo, MA1072) en solución de bloqueo y se deja reposar toda la noche a 2-8 °C. Al día siguiente, se lavan las células dos veces con DPBS y se añade a cada pocillo el anticuerpo secundario, anti-IgG de ratón de cabra Alexa Fluor 488 (Life Technologies # A11001) a 2 ug/ml en DPBS y se deja reposar a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se retira el anticuerpo secundario, se lavan las células dos veces con DPBS y se añade a cada pocillo una solución de DAPI (Sigma #D9564; 4',6-diamidino-2-fenilindol, dilactato) y RNasa (Sigma, R6513) en DPBS a una concentración de 1 y 50 ug/ml, respectivamente. La placa se sella, se incuba durante una hora y se analiza en un Acumen eX3 hci (TTP Labtech). Todas las incubaciones y etapas de lavado descritas anteriormente se realizan a temperatura ambiente, excepto para el anticuerpo primario.
Análisis y resultados:
Las placas se analizan en un instrumento Acumen eX3 utilizando un láser de excitación de 488 y 405 nm y dos filtros de emisión FL2 (500-530 nm) y FL1 (420-490 nm). El filtro FL2 es la señal correspondiente al anticuerpo de la proteína O-GIcNAc (clon RL2) y el filtro FL1 es la señal correspondiente a los núcleos celulares (DAPI). La relación FL Total2/ FL1 Total (fluorescencia total de cada pocillo sin selección de objeto o población) se utiliza para el análisis de datos. Los datos se normalizan a una inhibición máxima según referencias a un tratamiento de 15 jM de Thiamet G y una inhibición mínima alcanzada por un tratamiento de 0,15% de DMSO. Los datos se ajustan con una aplicación de ajuste de curvas no lineal (ecuación logística de 4 parámetros) y se calculan y comunican los valores IC50.
El compuesto del Ejemplo 1 se probó fundamentalmente como se ha descrito anteriormente y mostró un valor de IC50 22,6 nM ± 7,3 (n=3). Este resultado demuestra que el compuesto del Ejemplo 1 inhibe la actividad de la enzima OGA en un ensayo celular.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula:
Figure imgf000018_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
2. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el metilo en la posición 2 está en la configuración cis con respecto al oxígeno en la posición 4 del anillo de piperidina:
Figure imgf000018_0002
3. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el metilo en la posición 2 está en la configuración trans con respecto al oxígeno en la posición 4 del anillo de piperidina:
Figure imgf000018_0003
4. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el compuesto es N-[4-fluoro-5-[(2S,4s)-2-metil-4-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metoxi]-1-piperidil]metil]tiazol-2-il]acetamida.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 que es N-[4-fluoro-5-[[(2S,4S)-2-metil-4-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metoxi]-1-piperidil]metil]tiazol-2-il]acetamida.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que compuesto es cristalino.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 que está caracterizado por un pico en el espectro de difracción de polvo de rayos X en el ángulo de difracción 2-theta de 13,5° en combinación con uno o más picos seleccionados del grupo que consiste en 5,8°, 13,0°, 14,3°, 17,5°, 20,4°, 21,4°, y 22,2° con una tolerancia para los ángulos de difracción de 0,2 grados, medidos usando radiación CuKa.
8. Un compuesto de la fórmula:
Figure imgf000018_0004
en el que Pg se selecciona de carboxilato de terc-butilo (t-BOC) y
benciloxicarbonilo (Cbz).
9. Un compuesto de la fórmula:
Figure imgf000019_0001
10. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para su uso en terapia.
11. Un compuesto o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
12. Un compuesto o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para su uso en el tratamiento de la progresión del deterioro cognitivo leve a la enfermedad de Alzheimer.
13. Un compuesto o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para su uso en el tratamiento de parálisis supranuclear progresiva.
14. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
15. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, que comprende mezclar un compuesto o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes aceptables para uso farmacéutico.
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