JP2020520962A - 5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル化合物 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
Description
遊離塩基を伴う、N−[4−フルオロ−5−[[(2S,4S)−2−メチル−4−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ]−1−ピペリジル]メチル]チアゾール−2−イル]アセトアミド、およびその薬学的に許容される塩、N−[4−フルオロ−5−[[(2S,4S)−2−メチル−4−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ]−1ピペリジル]メチル]チアゾール−2−イル]アセトアミドは、さらに好ましい。
tert−ブチルN−(4−フルオロ−5−ホルミル−チアゾール−2−イル)カルバマートの合成。
合成N−(4−フルオロ−5−ホルミル−チアゾール−2−イル)アセトアミド。
不活性雰囲気下で、フッ化テトラメチルアンモニウム四水和物(100kg、605 mol)、続いてイソプロピルアルコール(453〜459kg)を溶解し、70℃未満の温度で、減圧下で濃縮(150〜180L)する。イソプロピルアルコール(453〜459kg)を加え、減圧下で150〜180Lに濃縮する。混合物のKFが0.2%未満になるまで繰り返す。
tert−ブチル(2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−メチル−ピペリジン−1−カルボキシラートの合成
2−[[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−2−メチル−4−ピペリジル]オキシ]酢酸の合成。
tert−ブチル(2S,4S)−4−[2−(2−アセチルヒドラジノ)−2−オキソ−エトキシ]−2−メチル−ピペリジン−1−カルボキシラートの合成
tert−ブチル(2S,4S)−2−メチル−4−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ]ピペリジン−1−カルボキシラートの合成。
残渣をジメチルスルホキシドに溶かし(総量2mL)、prep−HPLC(Phenomenex Gemini−NX 10 Micron 30*100mm C−18)(CH3 CNおよび水と10mMの重炭酸アンモニウム、水酸化アンモニウムでpH9に調整、50ml/分で7分かけて、15%〜100%のCH3CN)(1回注入)(204nm)により精製して、表題化合物(0.028g、0.089mmol、4%)を得る。MS m/z 312.0(M+H)。
5−メチル−5−[[(2S,4S)−2−メチル−4−ピペリジル]オキシメチル]−1,3,4−オキサジアゾール2,2,2−トリフルオロ酢酸の合成。
2−メチル−5−[[(2S,4S)−2−メチル−4−ピペリジル]オキシメチル]−1,3,4−オキサジアゾールの合成。
N−[4−フルオロ−5−[[(2S,4S)−2−メチル−4−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ]−1−ピペリジル]メチル]チアゾール−2−イル]アセトアミドの合成。
結晶性N−[4−フルオロ−5−[[(2S,4S)−2−メチル−4−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ]−1−ピペリジル]メチル]チアゾール−2−イル]アセトアミド(218mg)を、1.25mLのメタノール中に、60℃で5分間溶解させる。溶液を20分間撹拌しながら周囲温度まで冷却する。得られた固体を真空濾過により単離する。最終的な固体生成物は、163mgまたは75%の収率である。
OGAタンパク質の生成
全長ヒトO−GlcNAc−β−N−アセチルグルコサミニダーゼ(NM_012215)をコードするヌクレオチド配列を、N末端ポリヒスチジン(HIS)タグとともにpFastBac1(Invitrogen)ベクターに挿入する。バキュロウイルス産生を、Bac−to−Bacバキュロウイルス発現系(Invitrogen)プロトコルによって行う。Sf9細胞を、培養液1リットル当たり10mLのP1ウイルスを用いて1.5×106個/mLで感染させ、28℃で48時間インキュベートする。細胞を遠心沈降させ、PBSですすぎ、ペレットを−80℃で保存する。上述のOGAタンパク質(His−OGA)を次のように精製する。4Lの細胞を、50mMのトリス、pH8.0、300mMのNaCl、10%のグリセロール、10mMのイミダゾール、1mMのジチオトレイトール(DTT)、0.1%のTriton(商標)X−100、4錠のプロテアーゼ阻害剤(完全EDTA非含有、Roche)を含有する200mLの緩衝液中で、4℃で45分間溶解する。次いで、この細胞溶解物を4℃、16500rpmで40分間遠心沈降させ、上清を6mLのNi−NTA樹脂(ニッケル−ニトリロ三酢酸)とともに4℃で2時間インキュベートする。
OGA酵素は、核細胞質タンパク質からのO−GlcNAcの除去を触媒する。この活性を測定するためにフルオレセインジ−N−アセチル−β−N−アセチル−D−グルコサミニド(FD−GlcNAc、Kim,Eun Ju;Kang,Dae Ook;Love,Dona C.;Hanover,John A.Carbohydrate Research(2006),341(8),971−982)を10μM(96ウェルアッセイ形式における)または6.7μM(384ウェルアッセイ形式における)の最終濃度で基質として使用する。この蛍光発生基質は、OGAによる切断の際に蛍光性となるので、酵素活性は、535nm(485nmでの励起)で検出される蛍光の増大によって測定することができる。
細胞播種:
当該技術分野において既知の標準的な条件を利用して、微小管関連Pタンパク質タウのP301S−1N4R型の誘導発現のために改変されたTRex−293細胞を作製し、10%のテトラサイクリン非含有ウシ胎児血清(FBS、Sigma F2442)、20mMのHEPES、5μg/mLのブラスチシジン(Life Technologies#A11139−03)および200μg/mLのゼオシン(Life Technologies#R250−01)を補充したDMEM High Glucose(Sigma#D5796)からなる成長培地中で維持する。実験のために、細胞を、ポリ−D−リジンでコーティングされたCorning Biocoat(356663)384ウェルプレート中にウェル当たり10,000〜14,000個を成長培地中に播種し、37℃/5%CO2の細胞インキュベーター中で20〜24時間インキュベートする。実験を、タウ発現を誘導することなく行う。
試験する化合物を、10点濃度応答曲線を用いて無水DMSO中で1/3に連続希釈し、成長培地中でさらに希釈する。播種の20〜24時間後、細胞を成長培地中で、試験化合物で処理する。最大化合物濃度は15μM(0.15%DMSO)とする。最大阻害は、15μMのThiamet Gの反復測定によって定義され、最小阻害は、0.15%DMSO処理の反復測定によって定義される。細胞を37℃/5%CO2のインキュベーターに20〜24時間戻す。化合物を各プレート内で二回試験する。
20〜24時間の化合物処理後、培地をアッセイプレートから除去し、DPBS(Sigma#D8537;Dulbeccoリン酸緩衝食塩水)中の25μLの3.7%のホルムアルデヒド溶液(Sigma#F1635)を各ウェルに添加し、30分間インキュベートする。次いで、細胞をDPBSで1回洗浄し、次いで0.1%のTriton(商標)X−100(Sigma#T9284)で透過処理する。30分後、細胞をDPBSで2回洗浄し、次いでブロッキング溶液(1%のBSA/DPBS/0.1%のTriton(商標)X−100)を各ウェルに添加し、60分間インキュベートする。ブロッキング溶液を除去し、ブロッキング溶液中のO−GlcNAcタンパク質抗体(RL2クローン、Thermo、MA1072)の0.40〜0.33μg/mLの溶液を細胞に添加し、2〜8℃で一晩放置する。翌日、細胞をDPBSで2回洗浄し、DPBS中の2ug/mLの二次抗体、Alexa Fluor 488ヤギ抗マウスIgG(Life Technologies#A11001)を各ウェルに加え、室温で90分間放置する。二次抗体を除去し、細胞をDPBSで2回洗浄し、DPBS中のそれぞれ1および50ug/mLの濃度のDAPI(Sigma#D9564;4’,6−ジアミジノ−2−フェニインドール、ジラクテート)およびRNase(Sigma、R6513)の溶液を、各ウェルに添加する。プレートを密封し、1時間インキュベートし、Acumen eX3 hci(TTP Labtech)で分析する。一次抗体以外は、上述のインキュベーションおよび洗浄工程の全ては、室温で行われる。
プレートを、488および405nm励起レーザーならびに2つの発光フィルターFL2(500〜530nm)およびFL1(420〜490nm)を用いてAcumen eX3機で分析する。FL2フィルターは、O−GlcNAcタンパク質抗体(RL2クローン)に対応するシグナルであり、FL1フィルターは細胞核(DAPI)に対応するシグナルである。全FL2/全FL1(対象物または集団の選択なしの各ウェルの全蛍光)の比をデータ分析に使用する。データは、Thiamet Gの15μMの処理によって参照されるような最大阻害、および0.15%のDMSO処理によって達成されるような最小阻害に対して正規化される。データを非線形曲線当てはめアプリケーション(4パラメータロジスティック方程式)に当てはめ、IC50値を計算し、報告する。
Claims (16)
- 以下の式の化合物
- 2位のメチルが、ピペリジン環上で、4位の酸素に対してシス立体配置にある、請求項1に記載の化合物または塩。
- 2位のメチルが、ピペリジン環上で、4位の酸素に対してトランス立体配置にある、請求項1に記載の化合物または塩。
- 前記化合物が、N−[4−フルオロ−5−[[(2S,4S)−2−メチル−4−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ]−1−ピペリジル]メチル]チアゾール−2−イル]アセトアミドである、請求項1または請求項2のいずれかに記載の化合物または塩。
- N−[4−フルオロ−5−[[(2S,4S)−2−メチル−4−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ]−1−ピペリジル]メチル]チアゾール−2−イル]アセトアミドである、請求項4に記載の化合物。
- 前記化合物が結晶性である、請求項5に記載の化合物。
- 回折角2θにおけるX線粉末回折スペクトルにおいて、5.8°、13.0°、14.3°、17.5°、20.4°、21.4°、および22.2°からなる群より選択される1つ以上のピークと組み合わせた、13.5°のピークを特徴とし、回折角の許容差は0.2度である、請求項6に記載の化合物。
- 患者においてアルツハイマー病を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
- 患者において軽度認知障害のアルツハイマー病への進行を予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
- 患者において進行性核上性麻痺を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
- 療法に使用するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- アルツハイマー病の治療に使用するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 軽度認知障害のアルツハイマー病への進行の治療に使用するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 進行性核上性麻痺の治療に使用するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む、薬学的組成物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合すること含む、薬学的組成物を調製するための方法。
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