ES2879351T3 - Sales de derivados de piperazina obtenidas por adición de ácidos - Google Patents

Sales de derivados de piperazina obtenidas por adición de ácidos Download PDF

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Abstract

Una sal obtenida mediante la adición de ácido clorhídrico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido sulfúrico o ácido p-toluensulfónico a compuestos con formula (I): **(Ver fórmula)** en donde X denota O o CH2, n denota 0 o 1, y Q denota uno de los siguientes grupos: **(Ver fórmula)** Z1 es S, O, NR3; Z2, Z2', Z3 denotan, de manera independiente, CR5, CR6 o N; R5, R5', R6, R7 denotan, de manera independiente, H, Hal, NR3R4, NO2, o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado, con 1 a 12 átomos de carbono, en donde 1 a 3 grupos CH2 pueden ser sustituidos por un grupo seleccionado entre: O, NR3, S, SO, SO2, CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO, y en donde 1 a 5 átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por Hal, NR3R4, NO2, OR3, Het, Ar, Cic, o denotar Ar, Het o Cic; R8 denota H, metilo, o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado, con 2 a 12 átomos de carbono, en donde 1 a 3 grupos CH2 pueden ser sustituidos por un grupo seleccionado entre: O, NR3, S, SO, SO2, CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO, y en el que 1 a 5 átomos de hidrógeno pueden ser sustuituidos por Hal, NR3R4 o NO2; R3, R4 denotan, cada uno de manera independiente, H o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado, con 1 a 12 átomos de carbono; Hal denota F, Cl, Br o I; Het denota un anillo saturado, insaturado o aromático, ya sea monocíclico, bicíclico o bicíclico fusionado, de 3 a 8 miembros y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, que pueden sustituirse con 1 a 3 de los siguientes sustituyentes: NR3R4, NH2, N(CH3)2, fenilo, 2-,3- o 4- hidroxi o metoxifenilo, alquilo, CF3, alcoxi (Oalquilo), hidroxialquileno, alcoxialquileno, COOH, COOalquilo, CONHalquilo, CONH2, CON(CH3)2, NHCOalquilo, NHalquilo, CO-N-morfolinilo, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, CO-1-piperidinil, CO-4-hidroxi-1-piperidinil, CO-1-piperazinil, CO-4-metil- 1-piperazinil, CH2-N-morfolinil, CH2N(H)COCH3, CH2N(CH3)COCH3, Hal y OR3; Ar denota un anillo carbocíclico aromático de 6 miembros o un sistema bicíclico de anillos aromáticos fusionados o no fusionados, el cual puede estar sustituido de manera opcional por 1 a 3 sustituyentes seleccionados, independientemente, de NR3R4, NH2, N(CH3)2, fenilo, 2-,3- or 4-hidroxi o metoxifenilo, alquilo, CF3, alcoxi (Oalquilo), hydroxialquileno, alcoxialquileno, COOH, COOalquilo, CONHalquilo, CONH2, CON(CH3)2, NHCOalquilo, NHalquilo, CO-N-morfolinilo, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, CO-1-piperidinil, CO-4-hidroxi-1-piperidinil, CO-1-piperazinil, CO-4-metil- 1-piperazinil, CH2-N-morfolinil, CH2N(H)COCH3, CH2N(CH3)COCH3, OR3 y Hal; Cic denota un anillo carbocíclico saturado o insaturado, con 3 a 8 átomos de carbono, el cual puede estar sustituido de manera opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, independientemente, de NR3R4, NH2, N(CH3)2, fenilo, 2, 3 o 4 hidroxi o metoxifenilo, alquilo, CF3, alcoxi (Oalquilo), hidroxialquileno, alcoxialquileno, COOH, COOalquilo, CONalquilo, CONH2, CON(CH3)2, NHCOalquilo, NHalquilo, CO-N-morfolinilo, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, CO-1-piperidinilo, CO-4-hidroxi-1- piperidinilo, CO-1-piperazinilo, CO-4-metil-1-piperazinilo, CH2-N-morfolinilo, CH2N(H)COCH3, CH2N(CH3)COCH3, Hal y OH, así como formas sólidas de la misma.

Description

DESCRIPCIÓN
Sales de derivados de piperazina obtenidas por adición de ácidos
Campo de la invención
La invención se refiere a sales obtenidas mediante la adición de ácido clorhídrico, ácido maléico o ácido tartárico, o bien otros ácidos, a derivados de piperazina, y a sus formas sólidas, tales como formas polimórficas, que son útiles como ingredientes farmacéuticos y, en particular, como inhibidores de glucosidasas.
Antecedentes de la invención
Los derivados de la piperazina con fórmula (I),
Figure imgf000002_0001
en donde X, n y Q se definen más adelante, son utilizados como ingredientes farmacéuticos y tienen una actividad alta como inhibidores de glucosidasas. Por ejemplo, la patente PCT/EP2015/069598 describe, entre otros, al N-(5-{4-[(1S)-1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)etil]piperazin-1-il}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida y N-(2-{4-[(1S)-1-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperazin-1-il}pirimidin-5-il)acetamida como inhibidores activos de glucosidasas que muestran actividades inhibitorias altas.
Pese a que los compuestos con fórmula (I), al ser bases libres de piperazina, cuentan con actividades farmacéuticas muy útiles, no son ideales para la producción farmacéutica, y como tales pueden resultar inadecuados para ciertas formas de dosificación, especialmente para dosificaciones orales, debido a su desfavorable comportamiento de solución y estabilidad o reactividad, así como otras propiedades cuando se encuentran en estado sólido.
Por tanto, existe una necesidad latente de generar formas sólidas mejoradas de los compuestos con fórmula (I) que exhiban mejores propiedades, puedan ser fácilmente utilizadas para producir formas de dosificación sólidas y otros tipos de dosificaciones farmacéuticas, y muestren un mejor comportamiento de solución y estabilidad, y/o sean menos reactivas en estado sólido.
Breve descripción de la invención
El objeto de la invención es el que se expone en las reivindicaciones adjuntas.
Se ha observado que los compuestos con fórmula (I),
Figure imgf000002_0002
en donde X, n y Q se definen más adelante, muestran mejores propiedades en estado sólido una vez que se transforman en sales mediante la adición de ácido clorhídrico, ácido maléico o ácido tartárico, o bien otros ácidos. En particular, las sales obtenidas mediante la adición de ácido pueden utilizarse fácilmente para la producción de dosificaciones farmacéuticas sólidas y de otros tipos, además de que presentan un mejor comportamiento de solución y estabilidad, y/o son menos reactivas en estado sólido. Las sales obtenidas mediante la adición de ácido comprendidas en la presente invención suelen exhibir baja higroscopicidad.
También se ha observado que ciertas formas polimórficas de las sales obtenidas mediante la adición de ácido muestran, inclusive, mejores propiedades que las hacen ideales para la producción farmacéutica, en particular para dosificaciones sólidas orales. Más aún, las sales obtenidas mediante la adición de ácido comprendidas en la presente invención que cuentan con una proporción molar 1 a 1 entre los compuestos con fórmula (I) y su respectivo ácido, son especialmente estables y solubles, y/o cuentan con otras propiedades mejoradas. Descripción detallada de la invención
Un aspecto de la invención se refiere a una sal de adición de ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido sulfúrico o ácido p-toluolsulfónico con compuestos de fórmula I
Figure imgf000003_0001
En donde
X denota O o CH2,
n denota 0 o 1,
y
Q denota uno de los siguientes grupos:
Figure imgf000003_0002
Z1 es S, O, NR3;
Z2, Z2’, Z3 denotan, de manera independiente, CR5, CR6 o N;
R5, R5’, R6, R7denotan, de manera independiente, H, Hal, NR3R4, NO2, alquilo de cadena lineal o ramificado que tenga de 1 a 12 átomos de carbono, en el que de 1 a 3 grupos CH2 pueden ser sustituidos por un grupo seleccionado entre O, NR3, S, SO, SO2, CO, COO, OCO, CONR3, NR3Co y en el que de 1 a 5 átomos de hidrógeno pueden ser sustituidos por Hal, NR3R4, NO2, OR3, Het, Ar, Cic, o denotar Ar, Het o Cic;
R8 denota H, metilo o alquilo de cadena lineal o ramificado con 2 a 12 átomos de carbono, en el que de 1 a 3 grupos CH2 pueden ser sustituidos por un grupo seleccionado entre O, NR3, S, SO, SO2, CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO y en el que de 1 a 5 átomos de hidrógeno pueden ser sustituidos por Hal, NR3R4 o NO2; R3, R4 denotan cada uno de manera independientemente H o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 12 átomos de carbono;
Hal denota F, Cl, Br o I;
Het denota un anillo saturado, insaturado o aromático, ya sea monocíclico, bicíclico o bicíclico fusionado, de 3 a 8 miembros y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, que pueden sustituirse con 1 a 3 de los siguientes sustituyentes: NR3R4, NH2, N(CH3)2, fenilo, 2-,3- o 4-hidroxi o metoxifenilo, alquilo, CF3, alcoxi (Oalquilo), hidroxialquileno, alcoxialquileno, CoOh, COOalquilo, CONHalquilo, CONH2, cOn(CH3)2, NHCOalquilo, NHalquilo, CO-N-morfolinilo, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, CO-1-piperidinil, CO-4-hidroxi-1piperidinil, CO-1-piperazinil, CO-4-metil-l-piperazinil, CH2-N-morfolinil, CH2N(H)COCH3, CH2N(CH3)COCH3, Hal y OR3;
Ar denota un anillo carbocíclico aromático de 6 miembros o un sistema bicíclico de anillos aromáticos fusionados o no fusionados, el cual puede estar sustituido de manera opcional por 1 a 3 sustituyentes seleccionados, independientemente, de NR3R4, NH2, N(CH3)2, fenilo, 2-,3- or 4-hidroxi o metoxifenilo, alquilo, CF3, alcoxo (Oalquilo), hydroxialquileno, alcoxialquileno, COOH, COOalquilo, CONHalquilo, CONH2, CON(CH3)2, NHCOalquilo, NHalquilo, CO-N-morfolinil, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, CO-1-piperidinil, CO-4-hidroxi-1 -piperidinil, CO-1-piperazinil, CO-4-metil-1-piperazinil, CH2-N-morfolinil, CH2N(H)COCH3, CH2N(CH3)COCH3, OR3 y Hal;
Cic denota un anillo carbocíclico saturado o insaturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono y que está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente entre NR3R4, NH2, N(CH3)2, fenilo, 2, 3 o 4 hidroxi o metoxifenilo, alquilo, CF3, alcoxi (Oalquilo), hidroxialquileno, alcoxialquileno, COOH, COOalquilo, CONalquilo, CONH2, CON(CH3)2, NHCOalquilo, NHalquilo, CO-N-morfolinilo, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, CO-1-piperidinilo, CO-4-hidroxi-1 -piperidinilo, CO-1-piperazinilo, CO-4-metil-1-piperazinilo, CH2-N-morfolinilo, CH2N(H)COCH3, CH2N(CH3)COCH3, Hal y OH, así como sus formas sólidas.
Otro aspecto de la invención se refiere a un método para la preparación de una sal de adición de ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido tartraico ácido sulfúrico o ácido p-toluolsulfónico con compuestos de fórmula (I) como se divulga en el presente documento, que comprende los siguientes pasos :
a) suspender o disolver el compuesto seleccionado con fórmula (I) y el ácido seleccionado en un solvente apropiado o mezcla apropiada de solventes;
b) calentar la mezcla obtenida en el paso a) a una temperatura entre 30 °C y hasta el punto de ebullición del solvente seleccionado, y permitiendo que la mezcla se enfríe hasta alcanzar temperatura ambiente;
c) repetir, de manera opcional el paso b) varias veces;
d) separar y secar el sólido obtenido.
Otro aspecto de la invención se refiere a una forma de dosificación oral sólida que comprende una sal de adición de ácido según la invención.
Otro aspecto de la invención se refiere a una sal de adición de ácido según la invención para su uso como medicamento.
Otro aspecto de la invención se refiere a una sal de adición de ácido según la invención para su uso en un tratamiento de una afección seleccionada entre: enfermedades neurodegenerativas, diabetes, cáncer, enfermedades cardiovasculares y accidentes cerebrovasculares.
Otro aspecto de la invención se refiere a una sal de adición según la invención para su uso en un método para tratar una tauopatía, en el que la sal de adición ácida se administra a un mamífero que necesita dicho tratamiento.
Otro aspecto de la invención se refiere a un método para inhibir una glicosidasa, en el que un sistema que expresa la glicosidasa se pone en contacto con una sal de adición de ácido clorhídrico, ácido maleico o ácido tartraico con sal de adición de ácido según la invención en condiciones in vitro, de manera que se inhibe la glicosidasa.
La presente especificación describe además sales obtenidas mediante la adición de ácido clorhídrico, ácido maléico o ácido tartárico, o bien otros ácidos, a compuestos con fórmula (I):
en donde
X denota O o CH2,
n denota 0 o 1,
y
Q denota uno de los siguientes grupos:
Figure imgf000005_0001
Z1 es S, O, NR3;
Z2, Z2', Z3 denotan, de manera independiente, CR5, CR6 o N;
R3, R4 denotan, cada uno de manera independiente, H o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, con 1 a 12 átomos de carbono;
R5, R5’, R6, R7 denotan, de manera independiente, H, Hal, NR3R4, NO2, o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, con 1 a 12 átomos de carbono, en donde 1 a 3 grupos CH2 pueden reemplazarse por uno de los siguientes grupos: O, NR3, S, SO, SO2, CO, COO, OCO, cOnR3, NR3CO, y en donde 1 a 5 átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por Hal, NR3R4, NO2, OR3, Het, Ar, Cic, o denotar Ar, Het o Cic;
R8 denota H, metil o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, con 2 a 12 átomos de carbono, en donde 1 a 3 grupos CH2 pueden reemplazarse por uno de los siguientes grupos: O, NR3, S, SO, SO2, CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO, y en donde 1 a 5 átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por Hal, NR3R4 o NO2;
Hal denota F, Cl, Br o I;
Het denota un anillo saturado, insaturado o aromático, ya sea monocíclico, bicíclico o bicíclico fusionado, de 3 a 8 miembros y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, que pueden sustituirse con 1 a 3 de los siguientes sustituyentes: R5, Hal y OR3;
Ar denota un anillo carbocíclico aromático de 6 miembros o un sistema bicíclico de anillos aromáticos fusionados o no fusionados, el cual puede estar sustituido de manera opcional por 1 a 3 sustituyentes seleccionados, independientemente, de R5, OR3 y Hal;
Cic denota un anillo carbocíclico saturado o insaturado, con 3 a 8 átomos de carbono, el cual puede estar sustituido de manera opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, independientemente, de R5, Hal u OH, además de formas sólidas tales como solvatos y formas polimórficas de ellas.
El polimorfismo se describe como la existencia de distintas formas sólidas o cristalinas de un mismo compuesto, y es una propiedad de ciertos compuestos y complejos. De esta manera, los polimorfos o formas polimórficas son distintos sólidos que comparten la misma fórmula molecular, aunque cada polimorfo o forma polimórfica pueda tener propiedades físicas distintas. Por tanto, un solo compuesto puede dar lugar a una gran variedad de formas polimórficas, cada una con propiedades físicas distintas y distintivas, tales como diferentes perfiles de solubilidad, puntos de fusión y/o picos de difracción de rayos X.
La formación de una forma polimórfica específica puede deberse a las condiciones de cristalización, como la selección de el (los) solvente(s), la velocidad de adición del solvente, temperatura, velocidad de agitación, nivel de supersaturación y cantidad de impurezas. De ahí que los distintos procesos de cristalización puedan generar distintas formas polimórficas. Los polimorfos, además, tienen diferentes estabilidades y pueden convertirse de manera espontánea de uno a otro.
La imprevisibilidad del polimorfismo, tanto en lo que concierne a la incertidumbre de la presencia de cualquiera de las formas polimórficas como de la falta de métodos estándar para preparar una nueva forma, se ha discutido en, por ejemplo, A. Goho, “Tricky Business”, Science News, Vol. 166(8), 21 de agosto de 2004, y en A. M. Rouhi, "The Right Stuff', Chemical y Engineering News, 24 de febrero de 2003, pp. 32-35.
Las formas polimórficas se pueden distinguir entre sí mediante una gran variedad de técnicas analíticas. Los polimorfos exhiben propiedades espectroscópicas distintas y pueden identificarse mediante espectroscopia infrarroja, Raman y de RMN de C-13. Debido a que cada forma cristalina difracta los rayos X de maneras distintas, la difractometría de rayos X de polvos (XRPD, por sus siglas en inglés), también se puede utilizar para su identificación. Además, los métodos térmicos, como la calorimetría diferencial de barrido (DSC) y el análisis termogravimétrico 5 (TGA), pueden proporcionar información única de un polimorfo específico. Las formas polimórficas de un compuesto también se pueden distinguir mediante otros métodos, como la espectrometría infrarroja. Para consultar un resumen general de las formas polimórficas y sus aplicaciones farmacéuticas, véase G. M. Wall, Pharm Manuf. 3, 33 (1986); J. Haleblian y W. McCrone, J. Pharm. Sci., 58, 911 (1969); y J. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975).
Las propiedades fisicoquímicas de las distintas formas polimórficas pueden variar en gran manera. Por ejemplo, la solubilidad y velocidad de solución pueden variar entre polimorfos, causando diferencias potenciales en su biodisponibilidad. Inclusive, también pueden variar algunas propiedades mecánicas como la fluidez y compactibilidad, las cuales afectan las propiedades de procesamiento de un compuesto. La estabilidad, impermeabilidad al vapor y vida de anaquel de un compuesto también pueden depender de su forma polimórfica.
Los polimorfos, incluyendo los solvatos, comprendidos en la presente invención, son materiales con propiedades de procesamiento deseables, tales como facilidad de manipulación, facilidad de procesamiento, estabilidad durante su almacenamiento y facilidad para ser purificados, o bien son formas cristalinas intermedias deseables que facilitan la conversión a otras formas polimórficas con propiedades mejoradas. Más aún, la presente invención proporciona formas estables de fármacos que preferentemente presentan estabilidad termodinámica, mayor solubilidad, rápido inicio de acción y mejor biodisponibilidad. Las sales obtenidas mediante adición de ácido que comprende la presente invención cuentan con, al menos, dichas propiedades mejoradas.
En una modalidad preferida, la invención se refiere a las sales obtenidas mediante la adición de ácido a compuestos con fórmula (la),
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donde Q se ha definido anteriormente, y a sus formas sólidas, incluyendo solvatos y formas polimórficas.
Más preferiblemente, la invención se refiere a las sales obtenidas mediante la adición de ácido a compuestos con fórmula (la), donde Q es uno de los siguientes grupos:
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en donde R5, R5’, R7 y R8 se han definido anteriormente.
En una modalidad preferida, la invención se refiere a las sales obtenidas mediante la adición de ácido a compuestos con fórmula (I) o (la), en donde R5, R5’, R6 y R7 son, de manera independiente entre sí, H, Hal, NR3R4, NH2, N(CH3)2, fenilo, 2-,3- o 4-hidroxi o metoxifenilo, alquilo, CF3, alcoxi (Oalquilo), hidroxialquilenilo, alcoxialquilenilo, c Oo H, COOalquilo, CONHalquilo, CONH2, Co N(CH3)2, NHCOalquilo, NHalquilo, CO-N-morfolinil, CON(CH3)CH2CH2N(c H3)2, CO-1-piperidinil, CO-4-hidroxi-1 -piperidinil, CO-1-piperazinil, CO-4-metil 1-piperazinil, Chte-N-morfolinil, CH2N(H)COCH3, CH2N(CH3)COCH3, o Cic o Het sustituido o no sustituido, además de sus formas sólidas tales como formas polimórficas.
Son más preferibles las sales obtenidas mediante la adición de ácido a compuestos con fórmula (I), así como sus formas sólidas tales como formas polimórficas, donde Q es uno de los siguientes grupos:
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También son más preferibles las sales obtenidas mediante la adición de ácido, así como sus formas sólidas tales como formas polimórficas, a los siguientes compuestos:
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Los compuestos con fórmula (I) se utilizan, por lo general, en exceso enantiomérico, medido a través de métodos bien conocidos por un técnico en la materia, de 10 % o más, pero preferiblemente 50 % o más, y más preferiblemente mayor a 95 %, 96 %, 98 % o 99 %.
La nomenclatura utilizada en el presente documento para definir los compuestos, especialmente los compuestos relacionados con la invención, se basa generalmente en las reglas establecidas por la organización IUPAC para compuestos químicos y especialmente compuestos orgánicos. Los compuestos de la invención han sido nombrados de acuerdo con los estándares utilizados en el programa AutoNom 2000 o ACD Lab versión 12.01. Los términos definidos para la explicación de los compuestos anteriores pertinentes a la invención tienen siempre, a menos que se indique lo contrario en la descripción o en las reivindicaciones, los siguientes significados:
El término “no sustituido” significa que el radical, grupo o fragmento correspondiente no tiene sustituyentes. El término “sustituido” significa que el radical, grupo o fragmento correspondiente tiene uno o más sustituyentes. Cuando un radical cuenta con una pluralidad de sustituyentes y se especifica una selección de distintos sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan de manera independiente entre sí, de modo que no necesariamente tengan que ser idénticos. Incluso, aunque un radical cuente con una pluralidad de un sustituyente específicamente designado, la expresión de ese sustituyente puede diferir entre sí (por ejemplo, metilo o etilo). Queda entendido que una sustitución múltiple por cualquier radical mencionado en la invención puede implicar radicales idénticos o diferentes. Por tanto, si se repite un radical en un compuesto, los radicales adoptarán los significados indicados, independientemente el uno del otro.
El término “alquilo” o “grupo alquilo” se refiere a radicales hidrocarbonados acíclicos saturados o insaturados, los cuales pueden ser ramificados o de cadena lineal y tienen, preferentemente, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono; es decir, C1-C10-alcanilos. Algunos ejemplos de radicales alquilo adecuados son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, 1 -etil-1 -metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3- dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, ter-pentilo, 1-, 2-, 3- o -metilpentilo, nhexilo, 2-hexilo, isohexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-tetradecilo, nhexadecilo, n-octadecilo, n-icosanilo, n-docosanilo.
En una modalidad de la invención, alquilo denota un grupo alquilo ramificado o de cadena lineal, con 1 a 10 átomos de C, en donde de 1 a 7 átomos de H pueden reemplazarse, de manera independiente uno de otro, por Hal. En una modalidad preferida, alquilo denota un grupo alquilo ramificado o de cadena lineal, con 1 a 6 átomos de C, en donde de 1 a 4 átomos pueden reemplazarse, de manera independiente uno de otro, por Hal. En una modalidad más preferida de la invención, alquilo denota un grupo alquilo ramificado o de cadena lineal, con 1 a 4 átomos de C, en donde de 1 a 3 átomos de H pueden reemplazarse, de manera independiente uno de otro, por Hal, particularmente por F y/o Cl. Es lo más preferible que alquilo denote un grupo alquilo ramificado o de cadena lineal con 1 a 6 átomos de C. Es muy preferible un C1-4-alquilo. Un radical C1-4-alquilo es, por ejemplo, un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, sec-butilo, ter-butilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1,1 -trifluoroetilo o bromometilo, especialmente metilo, etilo, propilo o trifluorometilo. Queda entendido que la denotación respectiva de alquilo es independiente para cada radical de la invención.
El término “cicloalquilo” o “Cic”, para el propósito de esta invención, se refiere a grupos o radicales hidrocarbonados cíclicos, no aromáticos, saturados o parcialmente insaturados, consistentes en 1 a 3 anillos que contienen de 3 a 20, pero preferiblemente de 3 a 12 y más preferiblemente de 3 a 9, átomos de carbono. El radical cicloalquilo también puede ser parte de un sistema bicíclico o policíclico donde, por ejemplo, el radical cicloalquilo esté fusionado con un radical arilo, heteroarilo o heterociclilo, cuyos átomos puedan variar, según lo deseado, en número y naturaleza de acuerdo con las posibilidades definidas en el presente documento. En enlace con los compuestos con fórmula general (I) puede ocurrir vía cualquiera de los miembros del anillo del radical cicloalquilo. Algunos ejemplos de radicales cicloalquilo adecuados son: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo y ciclooctadienilo.
En una modalidad de la invención, Cic denota un grupo cicloalquilo con 3 a 7 átomos de C, en donde de 1 a 4 átomos de H pueden reemplazarse, de manera independiente uno de otro, por Hal. Es preferible un C3-C7-cicloalquilo. Es más preferible un C4-C7-cicloalquilo. Es aún más preferible un C5-C7-cicloalquilo, como ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, de los cuales el más preferible es el ciclohexilo. Queda entendido que la denotación respectiva de Cic es independiente para cada radical mencionado en la invención.
Para los propósitos de la presente invención, el término “Ar”, “arilo” o “carboarilo” se refiere a sistemas hidrocarbonados aromáticos, monocíclicos o policíclicos, con 3 a 14, pero preferiblemente 3 a 12 y más preferiblemente 4 a 12, más preferiblemente 5 a 10, y aún más preferiblemente 6 a 8, átomos de carbono, los cuales pueden estar, de manera opcional, sustituidos. El término “arilo” también incluye sistemas en donde el ciclo aromático es parte de un sistema bicíclico o policíclico, ya sea saturado, parcialmente insaturado o aromático, como cuando el ciclo aromático está fusionado a un grupo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, tal como queda definido en el presente documento, vía cualquier miembro deseado y posible del anillo que forme parte del radical arilo. El enlace con los compuestos con fórmula general (I) puede ocurrir vía cualquiera de los posibles miembros del anillo del radical arilo. Algunos ejemplos de radicales arilo adecuados son: fenilo, bifenilo, naftilo, 1-naftilo, 2-naftilo y antracenilo, pero también indanilo, indenilo o 1,2,3,4-tetrahidronaftilo. Los carboarilos preferibles de acuerdo con la invención son fenilo, naftilo y bifenilo opcionalmente sustituidos, pero son más preferibles los carboarilos monocíclicos con 6 a 8 átomos de C, opcionalmente sustituidos, y aún más preferible es el grupo fenilo opcionalmente sustituido.
El arilo es preferiblemente uno de los siguientes grupos: fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o ppropilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ter-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p- clorofenilo, o-, m- o psulfonamidofenilo, o-, m- o p-(N-metilsulfonamido)fenilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilsulfonamido)fenilo, o-, m- o p-(N-etil-N-metilsulfonamido)fenilo, o-, m- o p-(N,N-dietilsulfonamido)fenilo, particularmente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3.4- o 3,5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3- cloro-6-metoxifenilo o 2,5-dimetil-4-clorofenilo.
Independientemente de otras sustituciones, Het denota, preferiblemente, 2- o 3-furil, 2- o 3-tienil, 1-, 2- o 3-pirrolil, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolil, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolil, 2-, 4- o 5-oxazolil, 3-, 4- o 5-isoxazolil, 2-, 4- o 5-tiazolil, 3­ , 4- o 5-isotiazolil, 2-, 3- o 4-piridil, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinil, pero más preferiblemente 1,2,3-triazoM-, -4- o -5-il, 1.2.4- triazo-, -3- o -5-il, 1- o 5-tetrazolil, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-il, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-il, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-il, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-il, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-il, 3- o 4-piridazinil, pirazinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolil, 4- o 5-iso-5-indolil, indazolil, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolil, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolil, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazolil, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolil, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolil, 4-, 5- , 6- o 7-benzo-2,1,3-oxadiazolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolil, 3-, 4-, 5-, 6- , 7- u 8-cinolinil, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinil, 5- o 6-quinoxalinil, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo-1,4-oxazinil, pero más preferiblemente 1,3-benzodioxol-5-il, 1,4-benzodioxan-6-il, 2,1,3-benzotiadiazol-4- o -5-il, 2,1,3-benzoxadiazol-5-il, azabiciclo[3.2.1]octil o dibenzofuranil. Los radicales heterocíclicos también pueden estar total o parcialmente hidrogenados.
Independientemente de otras sustituciones, Het también puede denotar, preferiblemente, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furil, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furil, tetrahidro-2- o -3-furil, 1,3-dioxolan-4-il, tetrahidro-2- o -3-tienil, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolil, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolil, 1-, 2- o 3-pirrolidinil, tetrahidro-1-, -2-o -4-imidazolil, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolil, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolil, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3- o -4-piridil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridil, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinil, 2-, 3- o 4-morfolinil, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranil, 1,4-dioxanil, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5-il, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinil, hexahidro-1-, -2-, -4-0 -5-pirimidinil, 1-, 2- o 3-piperazinil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-( -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquinolil, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8- 3,4-dihidro-2H-benzo-1,4-oxazinil, pero más preferiblemente 2,3-metilendioxifenil, 3,4-metilendioxifenil, 2,3-etilendioxifenil, 3,4-etilendioxifenil, 3,4-(difluorometilendioxi)fenil, 2,3-dihidrobenzofuran-5- o -6-il, 2,3-(2-oxometilendioxi)fenil o también 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- o -7-il, y aún más preferiblemente 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidro-2-oxofuranil, 3,4-dihidro-2-oxo-1 H-quinazolinil, 2,3-dihidrobenzoxazolil, 2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazolil, 2,3-dihidrobenzimidazolil, 1,3-dihidroindol, 2-oxo-1,3-dihidroindol o 2-oxo-2,3-dihidrobenzimidazolil.
Het denota, preferiblemente, piperidinil, 4-hidroxipiperidinil, piperazinil, 4-metilpiperazinil, pirrolidinil, morfolinil, dihidropirazolil, dihidropiridil, dihidropiranil, furil, tienil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, piridil, pirimidinil, triazolil, tetrazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, piridazinil, pirazinil, quinolil, isoquinolil, benzimidazolil, benzotriazolil, indolil, benzo-1,3-dioxolil, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil, indazolil o benzotiadiazolil, cada uno de los cuales puede no estar sustituido o bien estar mono, di o trisustituido.
El término “halógeno”, “átomo de halógeno”, “sustituyente de halógeno” o “Hal”, para los propósitos de esta invención, se refiere a uno o, cuando así sea apropiado, a una pluralidad de átomos de flúor (F, fluoro), bromo (Br, bromo), cloro (Cl, cloro) o yodo (I, yodo). Las designaciones “dihalógeno”, “trihalógeno” y “perhalógeno” se refieren, respectivamente, a la existencia de dos, tres y cuatro sustituyentes halógeno, siendo posible seleccionar cada uno de ellos, de manera independiente, de entre flúor, cloro, bromo y yodo. Halógeno significa, preferiblemente, un átomo de flúor, cloro o bromo. El flúor y el cloro son los más preferibles, particularmente cuando los halógenos son sustituyentes en un grupo alquilo (haloalquilo) o grupo alcoxi (por ejemplo, CF3 y CF3O). Queda entendido que la denotación respectiva de Hal es independiente para cada radical mencionado en la invención.
Los ácidos preferidos para la preparación de las sales de la invención son el ácido clorhídrico, ácido maléico y ácido tartárico, especialmente el ácido clorhídrico. También se pueden utilizar otros ácidos farmacéuticamente aceptables, en especial ácidos fuertes como el ácido sulfúrico y el ácido p-toluensulfónico, de acuerdo con la invención.
Las sales obtenidas mediante la adición de ácido de la presente invención se pueden obtener en diferentes proporciones molares.
Debido a la presencia de al menos dos átomos de nitrógeno en el fragmento de piperazina del compuesto con fórmula (I), las sales obtenidas mediante adición de ácido pueden prepararse en una proporción molar 1 a 1 o 1 a 2 entre un compuesto con fórmula (I) y un ácido que tenga un protón ácido. Por lo general, esto también aplica a casos donde el ácido tiene más de un protón ácido, debido a que el segundo protón ácido o cualquier otro subsiguiente protón ácido es significativamente menos ácido que el proveniente de la primera desprotonación. Se ha observado que las sales obtenidas mediante la adición de ácido mencionadas en la presente invención que cuentan con una proporción molar 1 a 1 entre los compuestos con fórmula (I) y el respectivo ácido, son especialmente preferibles, estables y solubles, y/o exhiben otras propiedades mejoradas.
Son preferibles las sales obtenidas mediante la adición de ácido clorhídrico a compuestos con fórmula (I), así como sus formas sólidas, tales como solvatos y formas polimórficas. Son aún más preferibles las sales obtenidas mediante la adición de ácido clorhídrico a compuestos con fórmula (I), así como sus formas sólidas, tales como solvatos y formas polimórficas, en donde la proporción molar del compuesto de fórmula 1 con el ácido clorhídrico es 1 a 1.
El método preferible para la preparación de las sales obtenidas mediante la adición de ácido a compuestos con fórmula (I), de acuerdo con la presente invención, implica los siguientes pasos:
a) suspender o disolver el compuesto con fórmula (I) y el ácido seleccionado en un solvente apropiado o mezcla apropiada de solventes;
b) calentar la mezcla obtenida en el paso a) a una temperatura entre aproximadamente 30 °C y hasta aproximadamente el punto de ebullición del solvente seleccionado, preferiblemente entre aproximadamente 50 °C y hasta aproximadamente 100 °C y más preferiblemente hasta aproximadamente 60 °C, hasta aproximadamente 70 °C, o hasta aproximadamente 80 °C, y permitiendo que la mezcla se enfríe hasta alcanzar temperatura ambiente;
c) repetir, de manera opcional el paso b) varias veces;
d) separar y secar el sólido obtenido.
Los solventes apropiados para el método de preparación de las sales mediante adición de ácido mencionadas en la presente invención son, preferiblemente, alcoholes como agua, metanol (MeOH), etanol, 1-propanol, 2-propanol (IPA), 1-butanol, 2-butanol, 2-metil-1-propanol, 2-metil-2-propanol, 1-pentanol, 3-metil-1-butanol, 2,2-dimetil-1-propanol, ciclopentanol, 1 -hexanol, ciclohexanol, 1 -heptanol, 1 -octanol, 1 -nonanol, 1 -decanol, 2-propen-1 -ol; cetonas, como la acetona; ésteres, como el acetato de etilo; acetonitrilo; éteres, como el tetrahidrofurano (THF); hidrocarburos aromáticos, como el tolueno; y mezclas homogéneas de dichos solventes como, por ejemplo, MeOH/agua en proporción 50/50 (v/v) o IPA/agua en proporción 90/10.
Las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en la forma de unidades de dosificación, las cuales incluyen una cantidad predeterminada del principio activo por cada unidad de dosificación. La concentración del principio profilácticamente o terapéuticamente activo en la formulación puede variar entre aproximadamente 0.1 y 100 % en masa. Preferiblemente, las sales obtenidas mediante la adición de ácido a compuestos con fórmula (I) se administran farmacéuticamente en dosis de entre, aproximadamente, 0.5 a 1000 mg, más preferiblemente entre 1 y 700 mg y aún más preferiblemente entre 5 y 100 mg, por unidad de dosificación calculada sobre la base respectiva. En general, este intervalo de dosificación es apropiado para una ingesta diaria. En otros términos, la dosis diaria se encuentra, preferiblemente, entre aproximadamente 0.02 y 100 mg por cada kg de peso corporal.
De manera preferible, la dosis diaria -es decir, la suma de todas las dosis administradas a un paciente durante un d ía- de un compuesto con fórmula N-(5-{4-[(1S)-1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-6- il)etil]piperazin-1-il}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida, N-(5-{4-[(1S)-1-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperazin-1-il}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida, 2-{4-[(1S)-1-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperazin-1-il}-N-metil-1,3-tiazol-5-carboxamida, 2-{4-[(1S)-1-(2H-1,3-benzodioxoi-5-il)etil]piperazin-1-il}-N-metilpirimidin-5-carboxamida, N-(2-{4-[(1S)-1-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperazin-1-il}pirimidin-5-il)acetamida, o 2-{4-[(1S)-1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)etil]piperazin-1-il}-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona, se encuentra aproximadamente entre 20 y 100 mg, más preferiblemente entre aproximadamente 30 y 70 mg, calculado sobre la base respectiva, como aproximadamente 30, 35 o 40 mg suministrados dos veces al día, preferiblemente por vía oral. Los compuestos se administran, preferiblemente, como sales hidrocloruro, especialmente aquellas en donde la proporción molar entre el compuesto respectivo y el ácido clorhídrico es 1 a 1. Las sales obtenidas mediante la adición de ácido que se mencionan en esta invención se administran, preferiblemente, por vía oral.
Las siguientes modalidades se relacionan con el uso de las sales obtenidas mediante adición de ácido descritas en la presente invención:
1. Sales obtenidas mediante la adición de ácido según lo descrito en la invención, para su uso en el tratamiento de alguna enfermedad seleccionada de: enfermedades neurodegenerativas, diabetes, cáncer, enfermedades cardiovasculares y derrames.
2. Sales obtenidas mediante la adición de ácido según la modalidad 1, para su uso en un tratamiento de una enfermedad de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la enfermedad se selecciona del grupo de una o más tautopatías y enfermedad de Alzheimer, demencia, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), esclerosis lateral amiotrófica con deterioro cognitivo (ALSci), enfermedad de granos arginofílicos, variante conductual de demencia frontotemporal (BvFTD), enfermedad de Bluit, encefalopatía traumática crónica, degeneración corticobasal (CBP), demencia pugilística, ovillos neurofibrilares difusos con calcificaciones, síndrome de Down, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, demencia frontotemporal y parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17), degeneración lobular frontotemporal (FTLD), ganglioglioma, gangliocitoma, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, tautopatía globular glial, parkinsonismo atípico guadalupano, enfermedad de Hallevorden-Spatz (neurodegeneración con acumulación de hierro cerebral tipo 1 ), encefalopatía plúmbica, lipofuscinosis, meningioangiomatosis, atrofia multisistemática, distrofia miotónica, enfermedad de Niemann-Pick (tipo C), degeneración pálido-ponto-nigral, complejo parkinsonismodemencia de Guam, enfermedad de Picke (PiD), demencia de la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo postencefalítico (PEP), afasia progresiva primaria, enfermedades priónicas (incluyendo la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (GJD), afasia progresiva no fluente, variantes de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vCJD), insomnio familiar fatal, kuru, gliosis suprecortical progresiva, parálisis supranuclear progresiva (PSP), demencia semántica, síndrome de Steele-Richardson-Olszewski, panencefalitis esclerosante subaguda, demencia confusional, esclerosis tuberosa, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson, preferiblemente una o más tautopatías y enfermedad de Alzheimer.
3. Un método para tratar una tautopatía, en donde una sal obtenida mediante la adición de ácido según la presente invención se administre a un mamífero que necesite dicho tratamiento.
4. Un método para inhibir alguna glucosidasa, en donde un sistema que exprese una glucosidasa se ponga en contacto con una sal obtenida mediante la adición de ácido clorhídrico, ácido maléico o ácido tartárico según lo descrito en la presente invención, en condiciones in-vitro, de manera que dicha glucosidasa sea inhibida.
Preparación de compuestos con fórmula (I)
Las formas preferibles de las sales obtenidas mediante la adición de ácido descritas en la presente invención presentan propiedades adecuadas para ser utilizadas como fármacos. En particular, dichos compuestos preferibles muestran una alta estabilidad en estado sólido, alta estabilidad en presencia de microsomas hepáticos, gran estabilidad ante la oxidación, y permeabilidad adecuada. Otros compuestos preferidos de la presente invención han demostrado su idoneidad como fármacos por su potente actividad biológica, como el nivel de O-GlcNAcilación de las proteínas totales medidas en extractos cerebrales. Todo técnico en la materia conoce las pruebas relevantes para determinar dichos parámetros. Por ejemplo, la estabilidad en estado sólido (Waterman K.C. (2007) Pharm Res 24(4); 780-790), estabilidad en presencia de microsomas hepáticos (Obach R. S. (1999) Drug Metab Dispos 27(11); 1350-135) y la permeabilidad (por ejemplo, la prueba de permeabilidad Caco-2, Calcagno A. M. (2006) Mol Pharm 3(1); 87-93). Alternativamente se describen en los ejemplos a continuación, como en el Ejemplo B02 que describe la determinación del nivel de la O-GlcNAcilación (OGA) de las proteínas totales medidas en extractos cerebrales. Los compuestos de la presente invención que muestran una alta potencia en las pruebas de inhibición de la OGA y una o más de las propiedades citadas anteriormente, son especialmente adecuados como fármacos para utilizarse de acuerdo con las indicaciones mencionadas en la presente especificación.
Los compuestos con fórmula (I) y los reactivos necesarios para su preparación, respectivamente, se producen mediante métodos conocidos, como se describe en la literatura; es decir, utilizando condiciones de reacción que se sabe son adecuadas para dichas reacciones.
También se pueden utilizar variantes conocidas, aunque estas no se mencionan en mayor detalle en el presente documento. Si se desea, los reactivos también pueden formarse en situ al mantenerse, sin aislarse, en la mezcla de reacción, siempre y cuando se utilicen de manera inmediata para generar alguno de los compuestos descritos en la invención. Por otra parte, también es posible realizar la reacción paso a paso.
Las siguientes abreviaturas se refieren, respectivamente, a las definiciones que se incluyen a continuación:
Ac (acetilo), ac (acuoso), h (hora), g (gramo), L (litro), mg (miligramo), MHz (Megahertz), pM (micromolar), min (minuto), mm (milímetro), mmol (milimol), mM (milimolar), p.f. (punto de fusión), equiv (equivalente), mL (mililitro), pL (microlitro), ACN (acetonitrilo), AcOH (ácido acético), BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftaleno, BOC (ter-butoxicarbonilo), CBZ (carbobenzoxi), CDCI3 (cloroformo deuterado), CD3OD (metanol deuterado), CH3CN (acetonitrilo), c-hex (ciclohexano), DCC (diciclohexilcarbodiimida), DCM (diclorometano), dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno), DIC (diisopropilcarbodiimida), DIEA (diisopropiletilamina), DMF (dimetilformamida), DMs O (dimetilsulfóxido), DMSO-d6 (dimetilsulfóxido deuterado), EDC (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), ESI (ionización por electrospray), EtOAc (acetato de etilo), Et2O (éter dietílico), EtOH (etanol), FMOC (fluorenilmetiloxicarbonil), HATU (hexafluorofosfato de dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metileno]dimetilamonio), HPLC (cromatografía líquida de alta eficacia), i-PrOH (2-propanol), K2CO3 (carbonato de potasio), LC (cromatografía líquida), MD Autoprep (sistema HPLC acoplado a espectrómetro de masas), MeOH (metanol), MgSO4 (sulfato de magnesio), m S (espectrometría de masas), MTb E (metil ter-butil éter), Mtr. (4-metoxi-2,3,6-trimetilbencensulfonil), MW (microondas), NBS (N-bromosuccinimida), NaHCO3 (bicarbonato de sodio), NaBH4 (borohidruro de sodio), NMM (N-metilmorfolina), RMN (Resonancia Magnética Nuclear), FOA (fenoxiacetato), Py (piridina), PyBOP® (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitrispirrolidinofosfonio), TA (temperatura ambiente), tR (tiempo de retención), SFC (cromatografía de fluidos supercríticos), EFS (extracción de fase sólida), T3P (anhídrido propilfosfónico), TBAF (fluoruro de tetra-n-butilamonio), TBTU (tetrafluoroborato de 2-(1-H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilaminio), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano), CCF (Cromatografía en Capa Fina), UV (ultravioleta).
En general, los compuestos con fórmula (I) y fórmulas relacionadas de esta invención, pueden prepararse a partir de reactivos fácilmente disponibles. Si dichos reactivos no estuvieran disponibles comercialmente, se pueden preparar mediante técnicas sintéticas estándar. En general, las rutas sintéticas para cada compuesto con formula (I) y fórmulas relacionadas, dependerá de los sustituyentes específicos de cada molécula, tal como podrán apreciar los técnicos en la materia. Los siguientes métodos y procedimientos generales descritos en los ejemplos que se muestran a continuación pueden emplearse para preparar compuestos con fórmula (I) y fórmulas relacionadas. Las condiciones de reacción mostradas en los siguientes esquemas, como temperaturas, solventes y correactivos, se proporcionan únicamente como ejemplos y no son restrictivos.
Deberá apreciarse que en los casos en los que se proporcionen condiciones experimentales típicas o preferibles (por ejemplo, temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivos, solventes, etcétera), también podrán utilizarse otras condiciones experimentales a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar según los reactivos y solventes específicos utilizados, pero dichas condiciones pueden ser determinadas por un técnico en la materia mediante procedimientos de optimización de rutina. Para todos los métodos de protección y desprotección, véase Philip J. Kocienski, en “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994, y Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, en “Protective Groups en Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3ra edición, 1999.
Un “grupo saliente”, GS, denota un fragmento químico que puede eliminarse o reemplazarse por otro grupo químico. A lo largo de las especificaciones, el término grupo saliente denota, preferiblemente, Cl, Br, I o un grupo OH activo modificado, como, por ejemplo, uno de los siguientes: éster activado, imidazoluro o alquilsulfoniloxi con 1 a 6 átomos de carbono (preferiblemente metilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono (preferiblemente fenil- o p-tolilsulfoniloxi). Cuando un grupo saliente, GS, está enlazado a un anillo aromático o heteroaromático, GS puede denotar, además, SO2-alquilo o F. Los radicales de este tipo que se utilizan en la activación del grupo carboxilo en reacciones de acilación típicas están descritos en la literatura (por ejemplo, en trabajos estándar, como Houben-Weyl, Métodoen der organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart). Los ésteres activados se pueden, ventajosamente, formar en sito mediante la adición de, por ejemplo, HOBt, N-hidroxisuccinimida o HATU.
Según la naturaleza de los grupos Q, se pueden seleccionar distintas estrategias sintéticas para sintetizar los compuestos con fórmula (I). En el proceso ilustrado en los siguientes esquemas, X, n y Q tienen la identidad definida con anterioridad en la descripción, a menos que se especifique lo contrario.
Los compuestos con fórmula (I), donde X, n y Q están definidos anteriormente, pueden prepararse a partir de compuestos alternativos con fórmula (I) mediante procedimientos adecuados de interconversión como aquellos descritos en los ejemplos que aparecen a continuación, o mediante procedimientos convencionales de interconversión dominados por todo técnico en la materia.
Un compuesto con fórmula (I) puede separarse de su enantiómero correspondiente mediante cromatografía quiral o mediante resolución quiral -recristalización con un ácido ópticamente activo.
Los ácidos quirales utilizados para la resolución quiral de compuestos con fórmula (I) y (Ia) son, preferiblemente pero sin limitarse a: ácido (S)-Me-mandélico, ácido (S)-4-bromomandélico, ácido (S)-4-cloromandélico, ácido (S)-fenilsuccínico. Estos ácidos son utilizados preferiblemente, debido a que el producto deseado es el enantiómero S del respectivo compuesto con fórmula (I) y las sales diasteroméricas cristalizan. Se utiliza, preferiblemente, entre aproximadamente 0.5 y 2 equivalentes de ácido quiral para la cristalización selectiva. Los solventes y mezcla de solventes que se utilizan preferiblemente para la resolución quiral con ácidos quirales son: H2O, MeCN (acetonitrilo), aproximadamente entre 2 y 50 % de H2O en EtOH (etanol), EtOH, 2 a 50 % H2O en MeOH (metanol), MeOH, 2 a 50 % H2O en IPA (alcohol isopropílico), IPA, 2 a 50 % MeOH en MEK (metiletilcetona, 2-butanona), MEK, 2 a 50 % MeOH en iPrOAc (acetato de isopropilo), iPrOAc, dioxano. Todos los porcentajes para las mezclas de solventes están expresados en volumen, a menos que se indique lo contrario.
De manera preferible, se utilizan métodos dominados por todo técnico en la materia. Los ejemplos a continuación describen otros métodos de preparación.
Compuestos con fórmula (Ic), en donde A es
Figure imgf000012_0001
R es metilo y Q está definido con anterioridad, se pueden preparar mediante la adición de una amina con fórmula (II) a un heterociclo con fórmula (III), en donde GS es un grupo saliente, tal como quedó definido con anterioridad. Esta adición se puede llevar a cabo bajo condiciones térmicas, al calentar ambos compuestos a una temperatura entre 50 °C y 200 °C, aplicando un calentamiento regular o radiación de microondas, en presencia de una base como, pero sin limitarse a, TEA, DIEA, K2CO3 o Cs2CO3, en un solvente polar, como, por ejemplo, DMF, DMA o n Mp . De manera alternativa, esta adición se puede catalizar con un complejo metálico como, pero sin limitarse a, PdCh, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 en presencia de un ligando, como BINAP, o-TobP, X-Fos, y una base, como NaOtBu, Cs2CO3 o K2CO3, en un solvente adecuado o una mezcla de solventes adecuada, como dioxano, tolueno/MeOH, a una temperatura entre TA y 150 °C, preferiblemente a TA, durante algunas horas, por ejemplo de 1 a 24 h (Esquema 1). La amina con fórmula (II) se obtiene después de desproteger el compuesto (IVa). GP es un grupo protector adecuado que es compatible con la química descrita a continuación, y cuya identidad puede ser, sin limitarse a, BOC. Se puede eliminar en condiciones ácidas como, pero sin limitarse a, HCl en MeOH o dioxano o TFA en DCM, produciendo el aislamiento de la amina (II).
Esquema 1
Figure imgf000013_0001
El compuesto con fórmula (IV), donde A, R y Q están definidas con anterioridad y Y1 es un grupo protector GP, se puede preparar a partir de la cetona (IX) correspondiente mediante una aminación reductiva con la amina (VI), utilizando condiciones de reacción conocidas por todo técnico en la materia, como, pero sin limitarse a, el uso de NaBH(OAc)3 como agente reductor, en presencia de un equivalente de AcOH en DCE. De manera alternativa, la aminación reductiva puede realizarse en dos pasos, con la inicial formación de la imina, que puede ser catalizada por Ti(OiPr)4, seguida por la reducción con un agente reductor adecuado, como, pero sin limitarse a, NaBH4 en MeOH (Abdel-Magid, A. F. et al. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862). De manera alternativa, la cetona (IX) se puede reducir para formar el alcohol (VIII) correspondiente utilizando reactivos reductores típicos como NaBH4 en algún solvente alcohólico, como MeOH. El grupo funcional alcohol puede entonces transformarse en un grupo saliente adecuado, como, pero sin limitarse a, Cl u OMs, utilizando condiciones conocidas por todo técnico en la materia. La adición de la amina (IV) al intermediario (VII) generará la formación del compuesto (IV) (Esquema 2).
Esquema 2
Figure imgf000013_0002
De manera alternativa, el compuesto con fórmula (X), donde Q se definió con anterioridad y GP es un grupo protector adecuado, como, pero sin limitarse a, BOC, se puede preparar a partir de la amina (XI) (Esquema 3).
El compuesto con fórmula (X) puede prepararse mediante la adición de una amina con fórmula (XI) a un heterociclo con fórmula (III), donde GS es un grupo saliente tal como se definió anteriormente. Esta adición se puede realizar bajo condiciones térmicas o puede ser catalizada con un complejo metálico utilizando condiciones conocidas por todo técnico en la materia, tal como se muestra más adelante en los ejemplos.
GP es un grupo protector adecuado, compatible con la química descrita anteriormente, como, pero sin limitarse a, BOC. Puede eliminarse en condiciones ácidas, como, pero sin limitarse a, HCl en MeOH o dioxano o TFA en DCM, produciendo el aislamiento de la amina (XIV). Se puede seguir transformando hasta obtener el compuesto con fórmula (I) mediante una alquilación reductiva con una cetona con fórmula (IX), utilizando condiciones conocidas por todo técnico en la materia, tal como se describe en los ejemplos (Abdel-Magid, A. F. et al. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862). De manera alternativa, la adición de la amina (XIV) al compuesto (VII), preparado según lo descrito anteriormente y en los ejemplos, llevará a la formación del compuesto con fórmula (I) después de una resolución quiral.
Esquema 3
Figure imgf000014_0001
La amina con fórmula (II) se puede separar en las aminas con fórmula (Ila) y (Ilb) mediante cromatografía quiral o resolución quiral a través de la recristalización con un ácido ópticamente activo, utilizando métodos conocidos por todo técnico en la materia, tal como se describe en los ejemplos a continuación (Esquema 5).
Esquema 5
Figure imgf000014_0002
De manera alternativa, las aminas con fórmula (IIa) y (IIb) pueden sintetizarse a partir de las aminas quirales (XVIa) y (XVIb), respectivamente, de acuerdo con el Esquema 6. La adición de las aminas (XVIa) y (XVIb) al reactivo (XV), en donde GP es un grupo protector, como BOC o SO2Tol, y GS es un grupo saliente, como Cl, generará la formación de las aminas protegidas (IVe) y (IVf), respectivamente, (Thiel, O. R. et al. J. Org. Chem.
2008, 73, 3508-3515). Es necesario que las condiciones para desproteger se elijan según la naturaleza del GP, como HCl en dioxano o MeOH o TFA en DCM para el grupo protector BOC, por ejemplo. De manera alternativa, se deberá utilizar una mezcla de HBr, AcOH y ácido 4-hidroxibenzoico, o una mezcla de H2SO4 y ácido trifluoroacético, a temperaturas entre TA y 100 °C, para eliminar el grupo protector sulfonamida, como, por ejemplo, el grupo para-toluensulfonamida.
Esquema 6
Figure imgf000014_0003
Para la preparación de aminas con fórmula (XVIa) y (XVIb), la cetona con fórmula (IX) se puede transformar en una imina quiral (XVIII) de acuerdo con el Esquema 7, al reaccionar con un compuesto auxiliar quiral, como, pero sin limitarse a, el grupo ter-butanosulfinamida en presencia de etóxido de titanio (Ellman J. A. et al. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984-995). El compuesto obtenido se puede transformar en la sulfinamida (XVIla) o (XVIIb), dependiendo de las condiciones utilizadas para el paso de la reacción de reducción, tal como se describe en la referencia Ellman J. A. et al. J. Org. Chem. 2007, 72, 626-629.
Esquema 7
Figure imgf000015_0001
De manera alternativa, el aldehido con fórmula (XIX) se puede transformar en el alcohol con fórmula (VIII) mediante la adición de un nucleófilo adecuado, como, pero sin limitarse a, un agente Grignard (Esquema 8).
Esquema 8
Por ejemplo
A ^ H R- M9Br A ^ R
O OH
(XIX) (VIII)
Esquema 9 En otro proceso, la cetona con fórmula (IXa) se puede obtener mediante una reacción de acoplamiento cruzado de Stille entre un halogenuro de arilo (XX) y tributil(1 -etoxivinil)estaño en presencia de un catalizador, como, pero sin limitarse a, Pd(PPh3)2Cl2 en tolueno a temperaturas entre TA y 110 °C (Esquema 9).
Esquema 9
Figure imgf000015_0002
Cuando una reacción se lleva a cabo preferiblemente en condiciones básicas, se puede elegir una base adecuada de los siguientes: óxidos metálicos, como óxido de aluminio; hidróxidos de metales alcalinos (hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio, entre otros), hidróxidos de metales alcalinotérreos (hidróxido de bario e hidróxido de calcio, entre otros), alcoholatos de metales alcalinos (etanolato de potasio y propanolato de sodio, entre otros), carbonatos de metales alcalinos (por ejemplo, bicarbonato de sodio) y varias bases orgánicas (por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina, piperidina o dietanolamina, entre otras).
Por lo general, la reacción se lleva a cabo en un solvente inerte. Algunos solventes inertes adecuados son, por ejemplo, hidrocarburos, como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos clorados, como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo y diclorometano; alcoholes, como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol y ter-butanol; éteres, como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) y dioxano; éteres de glicol, como éter monometílico o monoetílico de etilenglicol, y éter dimetílico de etilenglicol (diglyma); cetonas, como acetona y butanona; amidas, como acetamida, dimetilacetamida y dimetilformamida (DMF); nitrilos, como acetonitrilo; sulfóxidos, como dimetilsulfóxido (DMSO); disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos, como ácido fórmico, ácido acético y ácido trifluoroacético (TFA); nitroderivados, como nitrometano y nitrobenceno; ésteres, como acetato de etilo, o mezclas de dichos solventes. Se otorga una preferencia particular a TFA, DMF, diclorometano, THF, H2O, metanol, ter-butanol, alcohol ter-amílico, trietilamina o dioxano.
Según las condiciones utilizadas, el tiempo de reacción estará entre unos pocos minutos y 14 días, mientras que la temperatura de reacción estará entre aproximadamente -80 °C y 140 °C, por lo general entre -50 °C y 120 °C, y preferiblemente entre -20 °C y 100 °C.
Breve descripción de las figuras de la invención
La presente invención se ilustra adicionalmente con referencia a las figuras adjuntas:
Figura 1: Patrón característico de difracción de rayos X de polvos de la sal cristalina de sulfato del Ejemplo 69 obtenida en THF.
Figura 2: Patrón característico de difracción de rayos X de polvos de las sales cristalinas de maleato del Ejemplo 69 obtenidas en etanol, acetona, acetato de etilo.
Figura 3: Patrón característico de difracción de rayos X de polvos de la sal cristalina de maleato del Ejemplo 69 obtenida en MeCN.
Figura 4: Patrón característico de difracción de rayos X de polvos de la sal cristalina de fumarato del Ejemplo 69 obtenida en mezclas alcohol/agua.
Figura 5: Patrón característico de difracción de rayos X de polvos de las sales cristalinas de L-tartrato del Ejemplo 69 obtenidas en etanol, acetona, MeCN, t Hf , metanol/agua.
Figura 6: Patrón característico de difracción de rayos X de polvos de las sales cristalinas de tosilato del Ejemplo 69 obtenidas en acetona, MeCN.
Figura 7: Patrón característico de difracción de rayos X de polvos de cristales de la base libre del Ejemplo 69. Figura 8: Espectro Raman característico de cristales de la base libre del Ejemplo 69.
Figura 9: Termograma característico obtenido mediante STA de cristales de la base libre del Ejemplo 69. Figura 10: Termograma característico obtenido mediante DSC de cristales de la base libre del Ejemplo 69. Figura 11: Patrón característico de difracción de rayos X de polvos de la sal cristalina de hidrocloruro del Ejemplo 69.
Figura 12: Espectro Raman característico de la sal cristalina de hidrocloruro del Ejemplo 69.
Figura 13: Espectro de RMN característico de la sal cristalina de hidrocloruro del Ejemplo 69.
Figura 14: Termograma característico obtenido mediante STA de la sal cristalina de hidrocloruro del Ejemplo 69.
Figura 15: Termograma característico obtenido mediante DSC de la sal cristalina de hidrocloruro del Ejemplo 69.
Figura 16: Patrón característico de difracción de rayos X de polvos de la sal cristalina de maleato del Ejemplo 69 obtenida en EtOH.
Figura 17: Espectro de RMN característico de la sal cristalina de maleato del Ejemplo 69 obtenida en EtOH. Figura 18: Termograma característico obtenido mediante STA de la sal cristalina de maleato del Ejemplo 69 obtenida en EtOH.
Figura 19: Termograma característico obtenido mediante DSC de la sal cristalina de maleato del Ejemplo 69 obtenida en EtOH.
Figura 20: Patrón característico de difracción de rayos X de polvos de la sal cristalina de L-tartrato del Ejemplo 69.
Figura 21: Espectro de RMN característico de la sal cristalina de L-tartrato del Ejemplo 69.
Ejemplos
Los compuestos con fórmula (I) pueden prepararse a partir de reactivos fácilmente disponibles mediante distintas aproximaciones sintéticas, ya sea utilizando protocolos químicos para fase disuelta o para fase sólida, o bien protocolos para una mezcla de fases disuelta y sólida. En los ejemplos que se describen más adelante se incluyen ejemplos de algunas rutas sintéticas. Ningún rendimiento reportado está optimizado. A menos que se indique lo contrario, los compuestos con fórmula (I) y fórmulas relacionadas obtenidas como mezclas racémicas se pueden separar para proporcionar una mezcla enantiomérica enriquecida o un enantiómero puro. Los reactivos disponibles comercialmente utilizados en la siguiente descripción experimental fueron adquiridos de Aldrich, Sigma, ACROS, ABCR, Combi-Blocks, Matrix, Apollo Scientific, Alfa Aesar, etcétera, a menos que se reporte lo contrario.
Los datos de HPLC, MS y RMN proporcionados en los ejemplos descritos a continuación fueron obtenidos de la siguiente manera:
Los análisis de RMN de 1H se obtuvieron en un aparato BRUKER NMR, modelos AV-II y AV-III, 400 MHz RMN-TF. Se utilizó la señal residual del solvente deuterado como referencia interna. Los desplazamientos químicos (5) se reportan en ppm en relación con la señal residual del solvente (ó = 2.50 para RMN de 1H en DMSO-d6, y 7.26 en CDCI3). s (singulete), d (doblete), t (triplete), c (cuatriplete), a (amplio), q (quintuplete).
Los datos de MS proporcionados en los ejemplos descritos a continuación se obtuvieron de la siguiente manera: Espectro de masas: LC/MS Agilent (ESI/APCI), Chemstration, Serie 1200.
Métodos LCMS:
Método A
Método: A-0.1 % TFA en H2O, B-0.1 % TFA en ACN: Flujo-2.0 mL/min.
Columna: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 pm), modo ve.
Método B
Método: A-10 mM NH4HCO3 en H2O, B-ACN: Flujo-1.0 mL/min.
Columna: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 pm), modo ve.
Método C
Método: A-10 mM NH4HCO3 en H2O, B-ACN: Flujo-1.0 mL/min.
Columna: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 pm), modo -ve.
Los análisis HPLC se obtuvieron utilizando instrumentos Agilent de la serie 1200, según se indica a continuación, utilizando % con detección UV (maxplot).
Método A
Método: A-0.1 % TFA en H2O, B-0.1 % TFA en ACN: Flujo-2.0 mL/min.
Columna: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 pm).
Método B
Método: A-10 mM NH4HCO3 en H2O, B- ACN: Flujo-1.0 mL/min.
Columna: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 pm).
Método C
Método: Gradiente de 70 % H2O (10 mM K2HPO4): 30 % MeCN a 70 % MeCN durante 15 minutos, Flujo: 1 mL/min. Columna: XTERRA RP18 (250 x 4.6) mm, 5 pm.
HPLC quiral
Método A
Fase móvil: 0.1 % DEA en n-hexano:IPA, 60:40; COLUMNA: Chiralpak AD-H (250 x 4.6) mm, 5 pm, FLUJO: 1.0 mL/min.
Método B:
Fase móvil: n-hexano:EtOH, 90:10; FLUJO: 1.0 mL\min; COLUMNA: Chiralpak IC (250 x 4.6) mm, 5 pm Método C:
Fase móvil: 0.1 % TFA en n-hexano:IPA, 60:40; COLUMNA: Chiralcell OD-H (250 x 4.6) mm, 5 pm, FLUJO: 1.0 mL/min
Método D:
Fase móvil: 0.1 % DEA en hexano:EtOH, 80:20; FLUJO: 1.0 mL\min; COLUMNA: Chiralcell OJ-H (250 x 4.6) mm, 5 pm
Método E:
Fase móvil: 0.1 % DEA en hexano:EtOH, 80:20; FLUJO: 1.0 mL\min; COLUMNA: Chiralcell AY-H (250 x 4.6) mm, 5 pm
Método F:
Fase móvil: 0.1 % DEA en hexano:EtOH, 70:30; FLUJO: 1.0 mL\min; COLUMNA: Chiralpak IA (250 x 4.6) mm, 5 pm
Método G:
Fase móvil: 0.1 % DEA en hexano:EtOH, 60:40; FLUJO: 1.0 mL\min; COLUMNA: Chiralcel OD-H (250 x 4.6) mm, 5 pm
Método H:
Fase móvil: 0.1 % DEA en n-hexano:EtOH, 80:20; FLUJO: 1.0 mL\min; COLUMNA: Chiralpak IC (250 x 4.6) mm, 5 pm
Las condiciones generales para cromatografía flash utilizadas para la purificación de intermediarios o compuestos con fórmula (I) son: gel de sílice de malla 230-400; gradientes utilizados como eluyente: 10 a 80 % EtOAc en éter de petróleo o 1 a 15 % MeOH en DCM.
Condiciones para MD Autoprep
Las purificaciones por HPLC acoplado a masas se realizaron con un instrumento de autopurificación acoplado a masas Fractionlynx de Waters.
Método A
0.1 % HCOOH en H2O, B-MeOH o ACN, Columna: Symmetry C8 (300 mmx 19 mm), 7 pm.
Método B
0.1 % TFA en H2O, B-MeOH o ACN, Columna: Symmetry C8 (300 mm x 19 mm), 7 pm.
Método C
10 mM NH4HCO3 en H2O, B-MeOH o ACN, Columna: Symmetry C8 (300 mm x 19 mm), 7 pm.
Método D
10 mM NH4OAC en H2O, B-MeOH o ACN, Columna: Symmetry C8 (300 mm x 19 mm), 7 pm.
Condiciones para HPLC Preparativa
Método PA
0.1 % TFA en H2O, B-MeOH o ACN. Columna: Sunfire C8 (19 mm x 250 mm) 5 pm o Sunfire C18 (30 mm x 250 mm) 10 pm.
Método PB
10 mM NH4HCO3 en H2O, B-MeOH o ACN, Columna: Sunfire C8 (19 mm x 250 mm) 5 pm o Sunfire C18 (30 mm x 250 mm) 10 pm.
Método Quiral Preparativo PC
Fase móvil: n-hexano, IPA; Columna: Chiral pak AD-H (20 x 250) mm, 5 pm.
Flujo: 12 mL/min.
Método Quiral Preparativo PD:
Fase móvil: n-hexano, IPA; Columna: Chiral pak AD-H (20 x 250) mm, 5 pm.
Flujo: 12 mL/min.
Método Quiral Preparativo PE:
Fase móvil: n-hexano, IPA; Columna: Chiralcell OD-H (20 x 250) mm, 5 pm, Flujo: 12 mL/min.
Método Quiral Preparativo PF:
Fase móvil: 0.1 % DEA en hexano:EtOH, 80:20; FLUJO: 12.0 mL\min; COLUMNA: Chiralcell OJ-H (250 x 20) mm, 5 |jm.
Método Quiral Preparativo PG:
Fase móvil: 0.1 % DEA en hexano:EtOH, 80:20; FLUJO: 20.0 mL\min; COLUMNA: Chiralcell AY-H (250 x 30) mm, 5 jm.
Método Quiral Preparativo PH:
Fase móvil: n-hexano:ETOH: 90:10: FLUJO: 20.0 mL\min; COLUMNA: CHIRALPAK IC (250 x 30) mm, 5 jm .
Método Quiral Preparativo PI:
Fase móvil: 0.1 % DEA en hexano:EtOH, 80:20; FLUJO: 12.0 mL\min; COLUMNA: Lux Celulosa C4 (250 x 21.2) mm, 5 jm .
Método Quiral Preparativo PJ:
Fase móvil: 0.1 % DEA en hexano:EtOH, 70:30; FLUJO: 12.0 mL\min; COLUMNA: Chiralpak IA (250 x 20) mm, 5 jm .
Método Quiral Preparativo PK:
Fase móvil: 0.1 % DEA en hexano:EtOH, 50:50; FLUJO: 10.0 mL/min; COLUMNA: Chiralpac IC (250 x 21) mm, 5 jm
Las purificaciones mediante SFC se realizaron con un SFC Prep, THAR-SFC 80 y THAR- SFC 200.
Método Quiral Analítico para SFC, AA:
COLUMNA: YMC Celulosa SB (250 x 4.6) mm, 5 jm ; COSOLVENTES: 0.5 % DEA en metanol 40 %; FLUJO: 4 mL/min;
Método Quiral Preparativo para SFC, PA:
COLUMNA: YMC Celulosa SB (250 x 30) mm, 5 jm ; COSOLVENTES: 0.5 % DEA en metanol 40 %; FLUJO: 60 mL/min;
Las reacciones en microondas se realizaron en un reactor de microondas de modo único Initiator™ Sixty, de Biotage.
Procedimiento general para la reducción de ésteres de heterociclos: Procedimiento A
A una solución agitada del éster (1 equiv) en THF seco (20 a 35 mL) se agregó lentamente trietilborohidruro de litio (solución 1 M en THF, 1.7 equiv) a 0 °C. La mezcla de reacción obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La finalización de la reacción se monitoreó mediante CCF. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C e inactivó agregando una solución de cloruro de amonio al 10 %. El solvente se eliminó al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía flash en columna para obtener el producto deseado.
Procedimiento general para la cloración de alcoholes heterocíclicos: Procedimiento B
A una solución agitada del alcohol (1 equiv) en DCM seco (10 a 20 mL) se agregó lentamente cloruro de tionilo (1.7 a 3 equiv) a 0 °C. La mezcla de reacción obtenida se temperó hasta alcanzar TA y luego se sometió a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se diluyó con DCM (20 a 50 mL). La fase de DCM se lavó con agua (5 a 10 mL) y una solución salina concentrada (5 a 10 mL), y posteriormente se secó con Na2SO4 anhidro y concentró al vacío para obtener el compuesto clorado.
Procedimiento general para la aminación reductiva: Procedimiento C
A una solución del aldehído (1 equiv) en THF seco (4 a 10 mL), se agregó la amina (0.8 a 1.1 equiv) y ácido acético (7 equiv) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se le añadió lentamente triacetoxiborohidruro de sodio (1.2 equiv). La mezcla de reacción obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, después de lo cual se concentró. El producto crudo se diluyó con EtOAc (10 a 20 mL), y la fase orgánica se lavó con una solución salina concentrada (10 a 20 mL). La fase orgánica se separó, secó con Na2SO4 anhidro y concentró al vacío. Los productos crudos se purificaron mediante cromatografía flash en columna para obtener el producto deseado.
Procedimiento general para la N-alquilación: Procedimiento D
A una solución agitada de la amina (1 mmol/0.8 a 1 equiv) en DMF seco (5 a 10 mL) se agregó el compuesto clorado (1.0 a 1.2 equiv) y carbonato de potasio (2 equiv) a TA. La mezcla obtenida se calentó a 90 °C durante 16 h. Posteriormente se concentró al vacío y el residuo resultante se diluyó con DCM (20 a 50 mL). La fase de DCM se lavó con agua (5 a 10 mL) y una solución salina concentrada (5 a 10 mL), y posteriormente se secó con Na2SO4 anhidro y concentró al vacío. Los productos crudos obtenidos se purificaron mediante cromatografía flash para obtener el producto deseado.
Procedimiento general para la N-alquilacion: Procedimiento E
A una solución agitada de la amina (1 mmol/1 equiv) en acetonitrilo (5 a 10 mL) se agregó el compuesto clorado (1.5 a 2 equiv) y trietilamina (2 equiv) a TA. La mezcla obtenida se agitó a TA y luego calentó a 60 °C durante 16 h. Se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía flash para obtener el producto deseado.
SÍNTESIS DE INTERMEDIARIOS
Intermediario 1: 5-(1-cloroetil)benzo[d][1.3]d¡oxolo
Figure imgf000020_0001
Paso 1: 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etan-1-ol
A una solución agitada de 3,4-metilendioxiacetofenona (4.5 g, 27 mmol, Alfa Aesar) en MeOH seco (50 mL) se agregó lentamente NaBH4 (1.08 g, 42 mmol, Loba Chemie) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Posteriormente se concentró al vacío y luego se diluyó con DCM. La fase de DCM se lavó con agua y una solución salina concentrada, y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida y el alcohol crudo resultante se utilizó sin previa purificación para el siguiente paso. Rendimiento: 90 % (4.0 g, líquido incoloro). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): ó 6.89 (s, 1H), 6.89-6.75 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 4.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 8.0 Hz, 3H). LCMS: (Método B) 149.0 (eliminación de masa de un hidroxilo), TR. 2.51 min, 98.6 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.499 min, 99.5 % (Máx).
Paso 2: 5-(1-cloroetil)benzo[d][1,3]dioxolo
El compuesto del encabezado se sintetizó siguiendo el procedimiento general B. Se utilizó para realizar el siguiente paso sin previa purificación. Rendimiento: 72 % (1.2 g, líquido incoloro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 7.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz. 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 2.49 (c, J = 8.0 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 8.0 Hz, 3H). LCMS: (Método B) 149.0 (Eliminación de masa de Cl), tR. 3.71 min, 80.15 % (Máx).
Intermediario 2: hidrocluroro de 1-(1-(benzo[d][1.3]dioxol-5-il)etil)piperazina
Figure imgf000020_0002
Paso 1: 4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)p¡perazma-1-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del encabezado se sintetizó siguiendo el procedimiento general D, partiendo del Intermediario 1 y N-BOC-piperazina. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash para producir el compuesto del encabezado (sólido amarillo). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 6.85-6.82 (m, 2H), 6.74-6.71 (m, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.37-3.36 (m, 1H), 3.27 (a, s, 4H), 2.28-2.21 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.25 (d, 3H, J = 6.8 Hz). LCMS: (Método A) 335.2 (M+H), tR 3.10 min, 93.15 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 3.12 min, 95.01 % (Máx).
Paso 2: hidrocloruro de 1-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazina
A una solución agitada de 4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazina-1-carboxilato de ter-butilo (1.8 g, 5.38 mmol) en dioxano seco (10 mL) se agregó HCl en dioxano (10 mL, 4 M, Spectrochem) a TA y se agitó durante 2 h a la misma temperatura. La mezcla de reacción obtenida se concentró al vacío y el producto crudo resultante se lavó con éter dietílico para generar la sal de hidrocloruro del compuesto del encabezado. Rendimiento: 82 % (1.2 g, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 12.29 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.07 (s, 2H), 4.54 (a, s, 1H), 3.81 (a, s, 1H), 3.49-3.42 (m, 3H), 3.33 (a, s, 2H), 3.12 (a, s, 1H), 2.99 (a, s,1H), 1.67 (d, 3H, J = 5.7 Hz). LCMS: (Método A) 235.0 (M+H), tR 1.65 min, 98.08 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 1.56 min, 99.86 % (Máx).
Intermediario 3: 6-(1-cloroet¡l)-2.3-d¡h¡drobenzorb1H.41d¡ox¡na
Figure imgf000021_0001
Paso 1: 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-ol
El compuesto del encabezado se sintetizó siguiendo el mismo protocolo descrito para el Intermediario 1, Paso 1, a partir de 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-ona (2.0 g, 11.2 mmol) y NaBH4 (0.49 g, 13 mmol). El alcohol crudo obtenido se utilizó para realizar el siguiente paso sin previa purificación. Rendimiento: 99 % (2.0 g, líquido incoloro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 6.80 (s, 1H), 6.79-6.76 (m, 2H), 4.59 (c, J = 5.6 Hz, 1H), 4.20 (s, 4H), 1.26 (d, J = 5.6 Hz, 3H). LCMS: (Método B) 163.0 (eliminación de masa de un hidroxilo), tR 2.51 min, 99.4 % (Máx).
Paso 2: 6-(1-cloroetil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina
El compuesto del encabezado se sintetizó siguiendo el procedimiento general B. Se utilizó para realizar el siguiente paso sin previa purificación. Rendimiento: 90 % (2.2 g, líquido café). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 6.97 (s, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 5.26 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.23 (s, 4H), 1.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 163.0 (eliminación de masa de Cl), tR 3.66 min, 95.3 % (Máx).
Intermediario 4: hidrocloruro de 1-(1-(2.3-d¡h¡drobenzorbiri.41d¡ox¡n-6-¡net¡l)p¡peraz¡na
Figure imgf000021_0002
Paso 1: 4-(1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazina-1-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del encabezado se sintetizó siguiendo el procedimiento general D, partiendo del Intermediario 3 (5 g, 25.2 mmol) y N-BOC-piperazina (3.96 g, 21.2 mmol). El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash, para obtener el compuesto del encabezado. Rendimiento: 52 % (4.6 g, líquido café). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 6.80-6.71 (m, 3H), 4.21 (s, 5H), 3.34-3.26 (m, 4H), 2.27-2.24 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 349.2 (M+H), tR 3.19 min, 80.9 % (Máx).
Paso 2: hidrocloruro de 1-(1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazina
A una solución agitada de 4-(1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazina-1-carboxilato de ter-butilo (4.6 g, 13.20 mmol) en dioxano seco (5.0 mL) se agregó HCl en dioxano (10.0 mL, 4 M, Spectrochem) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. La finalización de la reacción se monitoreó mediante CCF. Posteriormente la mezcla de reacción se concentró. Se agregó éter dietílico y se evaporó nuevamente para obtener el compuesto del encabezado. Rendimiento: 89 % (3.8 g, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 12.08 (a, s, 1H), 9.48-9.18 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.24 (s, 4H), 3.41-3.15 (m, 4H), 2.91-2.71 (m, 4H), 1.64 (s, 3H). LCMS: (Método A) 249.2 (M+H), tR 1.64 min, 92.6 % (Máx).
Intermediario 7: hidrocloruro de N-(5-(piperazin-1-il)-1.3.4-tiadiazol-2-il)acetamida
Figure imgf000022_0001
Paso 1: 4-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de ter-butilo
A una solución agitada de 2-amino-5-bromo-1,3,4-tiadiazol (10.0 g, 55.5 mmol) en DMF seco (100 mL) se agregó K2CO3 (15.3 g, 111.1 mmol) y 1-BOC-piperazina (12.4 g, 66.65 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 80 °C y luego se concentró al vacío. A los sólidos crudos obtenidos se agregó DCM (200 mL). La fase de DCM se lavó con agua (100 mL) y una solución salina concentrada (100 mL), y se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto crudo se purificó mediante una cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el compuesto del encabezado. Rendimiento: 76 % (12 g, sólido café claro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 6.51 (s, 2H), 3.39 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 3.19 (d, J = 7.7 Hz, 4H), 1.39 (s, 9H). LCMS: (Método A) 286.1 (M+H), tR 2.71 min, 97.6 % (Máx).
Paso 2: 4-(5-acetamido-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de ter-butilo
A una solución agitada de 4-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de ter-butilo (12.0 g, 42.09 mmol) en piridina (120 mL) se agregó anhídrido acético (5.1 g, 50.5 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 50 °C, y luego se concentró al vacío y trituró con éter dietílico (100 mL). El sólido obtenido se filtró, lavó con éter dietílico (20 mL), secó y utilizó para realizar el siguiente paso sin previa purificación. Rendimiento: 87 % (12 g, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 12.07 (a, s, 1H), 3.45­ 3.34 (m, 8H), 2.11 (s, 3H), 1.42 (s, 9H). LCMS: (Método A) 328.0 (M+H), tR 3.11 min, 86.3 % (Máx).
Paso 3: hidrocloruro de N-(5-(piperazin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida
A una solución agitada de 4-(5-acetamido-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de ter-butilo (12.0 g) en dioxano seco (100 mL) se agregó HCl en dioxano (100 mL, 4 N), y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto crudo resultante se suspendió en éter dietílico (50 mL). El compuesto del encabezado se obtuvo después de la evaporación del solvente. Rendimiento: 93 % (9 g, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 12.07 (a, s, 1H), 3.67 (s, 4H), 3.21 (s, 4H), 2.13 (s, 3H). LCMS: (Método A) 228.0 (M+H), tR 0.71 min, 85.3 % (Máx).
Intermediario 8: hidrocloruro de 2-(piperazin-1-il)tiazol-5-carboxilato de et¡lo
Figure imgf000022_0002
Paso 1: 2-(4-(ter-butoxicarbonil)piperazin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etilo
A una solución agitada de 2-bromotiazol-5-carboxilato de etilo (4.0 g, 17.0 mmol) en DMF seco (40 mL) se agregó trietilamina (7.3 mL, 51.0 mmol, Spectrochem), seguida por N-BOC-piperazina (3.6 g, 19.0 mmol, GLRscientific). La mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 12 h. Después se concentró, diluyó con DCM (200 mL), lavó con agua (100 mL) y secó con Na2SO4. Después de la evaporación de los solventes, el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (3 % metanol en DCM) para obtener el compuesto del encabezado. Rendimiento: 77 % (4.5 g, sólido blanco). LCMS: (Método A) 342.0 (M+H), tR 4.42 min, 99.5 % (Máx). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): ó 7.88 (s, 1H), 4.30 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 3.57 (s, 8H), 1.49 (s, 9H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Paso 2: hidrocloruro de 2-(piperazin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etilo
A una solución agitada de 2-(4-(ter-butoxicarbonil)piperazin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etilo (4.5 g, 13.0 mmol) en dioxano seco (20 mL) se agregó HCl en dioxano (4 N, 50 mL) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el sólido resultante se lavó con éter dietílico y se secó al vacío. Rendimiento: 90 % (5.4 g, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 9.32 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 4.21 (c, J = 9.4 Hz, 2H), 3.96-3.73 (m, 4H), 3.55-2.41 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS: (Método B) 242.0 (M+H), tR 2.11 min, 99.8 % (Máx).
Intermediario 10: hidrocloruro de N-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)acetamida
Figure imgf000023_0001
Paso 1: 4-(5-nitropirimidin-2-il)piperazina-1-carboxilato de ter-butilo
A una solución agitada de 2-cloro-5-nitro-pirimidina (2.2 g, 13.7 mmol) en DMF seco (25 mL) se agregó trietilamina (5.7 mL, 41.3 mmol, Spectrochem) seguida de N-BOC-piperazina (2.8 g, 15.7 mmol). La mezcla obtenida se calentó a 90 °C durante 12 h. Luego se concentró y el residuo se diluyó con DCM (50 mL), lavó con agua (15 mL) y secó con Na2SO4. Después de la evaporación de los solventes, el producto crudo se lavó con ACN con 5 % de metanol para producir el compuesto del encabezado (sólido café). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 69.12 (s, 2H), 3.92-3.88 (m, 4H), 3.45-3.42 (m, 4H), 1.4 (s, 9H). LCMS: (Método A) 254.0 (M-(tbutil)+H), tR 4.43 min, 98.03 % (Máx).
Paso 2: 4-(5-aminopirimidin-2-il)piperazina-1-carboxilato de ter-butilo
A una solución agitada de 4-(5-nitropirimidin-2-il)piperazina-1-carboxilato de ter-butilo (2.1 g, 6.79 mmol) en metanol (25 mL) se agregó Pd/C (10 %, 0.210 g, Aldrich) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 3 h. La finalización de la reacción se monitoreó mediante CCF. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y evaporó al vacío. El producto crudo obtenido se utilizó sin purificación previa. Rendimiento: 95 % (1.8 g, sólido café claro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 67.88 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.48-3.45 (m, 4H), 3.35-3.28 (m, 4H), 1.33 (s, 9H). LCMS: (Método A) 280 (M+H), tR 2.66 min, 98.82 % (Máx).
Paso 3: 4-(5-acetamidopirimidin-2-il)piperazina-1-carboxilato de ter-butilo
A una solución agitada de 4-(5-aminopirimidin-2-il)piperazina-1-carboxilato de ter-butilo (1.8 g, 6.44 mmol) en DCM seco (18 mL) se agregó piridina (0.7 mL, 9.67 mmol, Spectrochem), anhídrido acético (0.9 mL, 9.67 mmol, Spectrochem) y dimetilaminopiridina (0.036 g, 2 %, Spectrochem). La mezcla resultante se agitó a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el sólido resultante se suspendió en HCl (1.5 N en agua, 15 mL). El sólido se filtró y lavó con agua (200 mL) para obtener el compuesto del encabezado. Rendimiento: 87 % (1.8 g, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 69.85 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 3.66-3.61 (m, 4H), 3.33-3.31 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.41 (s, 9H). LCMS: (Método A) 322 (M+H), tR 3.1 min, 98.4 % (Máx).
Paso 4: N-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)acetamida
A una solución agitada de 4-(5-acetamidopirimidin-2-il)piperazina-1-carboxilato de ter-butilo (1.8 g, 5.6 mmol) en dioxano seco (5 mL) a 0 °C se agregó una solución de HCl en dioxano (4 N, 15 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a TA. Luego se concentró y el producto resultante se lavó con éter dietílico para obtener el compuesto del encabezado. Rendimiento: 83 % (1.8 g, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 610.9 (s, 1H), 9.92 (s,1H), 8.86 (s, 2H), 3.22-3.17 (m, 4H), 3.02-2.78 (m, 4H), 2.06 (s, 3H). LCMS: (Método B) 222.0 (M+H), tR 2.36 min, 95.34 % (Máx).
Intermediario 16: hidrocloruro de (S)-1-(1 (benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)etil)p¡peraz¡na
Figure imgf000023_0002
Paso 1: (R)-N-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etiliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una mezcla de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etan-1-ona (105.7 g, 644.6 mmol) y (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (85.79 g, 709 mmol) en THF (1.0 L) se agregó etóxido de titanio (IV) (294.06 g, 1289.2 mmol) a TA en un lapso de 30 min y luego se sometió a reflujo durante 35 h. La reacción fue monitoreada mediante HPLC. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se inactivó lentamente con agua (500 mL). El precipitado observado se filtró a través de una cama de Celite® (100 g) y lavó con EtOAc (2.0 L). La fase orgánica se lavó con agua (500 mL) y una solución salina concentrada (300 mL), y posteriormente se secó con Na2SÜ4. (100 g) y evaporó al vacío a 50 °C. El producto crudo obtenido se codestiló con tolueno (2 x 500 mL) y utilizó sin mayor purificación para realizar el siguiente paso (164 g, líquido café). LCMS: (Método A) 268.0 (M+H), tR 3.87 min, 83.05 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 3.81 min, 57.62 % (Máx).
Paso 2: (R)-N-((S)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una solución agitada de (R)-N-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etiliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida (96 g, 359 mmol) en THF (960 mL) se agregó, bajo atmósfera de nitrógeno, L-selectride (539 mL, 539 mmol, solución 1 M en THF) a -50 °C en un lapso de 30 min y agitó durante 1 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante CCF. La mezcla de reacción se inactivó con metanol (150 mL), agua (750 mL) y agitación a TA durante una noche. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 300 mL). La fase orgánica combinada se lavó con una solución saturada de NH4CI (2 x 250 mL) y una solución salina concentrada (250 mL), y posteriormente se secó con Na2SO4 y evaporó al vacío a 50 °C. El producto crudo obtenido (aceite denso de color café claro) se diluyó en éter de petróleo (250 mL) y agitó a -20 °C durante 30 min. El precipitado obtenido se filtró y lavó con éter de petróleo (2 x 100 mL). Se secó al vacío para obtener el compuesto del encabezado. Rendimiento: 70.2 % (68 g, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 6.89 (s, 1H), 6.83-6.77 (m, 2H), 5.99-5.95 (m, 2H), 5.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30 (c, J = 6.0 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.11-1.06 (m, 9H). LCMS: (Método A) 270.0 (M+H), tR 3.66 min, 99.65 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 3.62 min, 99.69 % (Máx). HPLC Quiral: (Método C) tR 9.71 min, 100 %.
Paso 3: (S)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etan-1-amina
A una solución agitada de (Rs)-N-((S)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (68 g, 252 mmol) en MeOH (680 mL) se agregó cloruro de tionilo (74.3 g, 630 mmol) a 0 °C en un lapso de 15 min y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante CCF. La mezcla de reacción se concentró al vacío a 50 °C. El residuo obtenido se suspendió en EtOAc (300 mL), y luego filtró y lavó con EtOAc (150 mL). El producto se alcalinizó con una solución acuosa de amoniaco al 30 % (300 mL) y extrajo con EtOAc (2 x 250 mL). La fase orgánica combinada se lavó con una solución salina concentrada (1 x 150 mL) y secó con Na2SO4. El solvente se evaporó al vacío para obtener el compuesto del encabezado. Rendimiento: 92.84 % (38.3 g, líquido café). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 6.95 (s, 1H), 6.81­ 6.77 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 3.90 (c, J = 6.56 Hz, 1H), 1.85 (s, 2H), 1.19 (m, J = 6.56 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 149.0 (M-16), tR 1.65 min, 99.56 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 1.60 min, 99.61 % (Máx). HPLC quiral: (Método B) tR 11.11 min, 100 %.
Paso 4: (S)-1-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-4-tosilpiperazina
A una solución agitada de (S)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etan-1-amina (41 g, 248 mmol) en DIPEA (86.6 mL, 496 mmol) se agregó N,N-bis(2-cloroetil)-p-toluensulfonamida (80.74 g, 273 mmol) a TA y la mezcla resultante se calentó a 105 °C durante toda la noche. La finalización de la reacción se confirmó mediante CCF y la mezcla de reacción se diluyó con agua (1000 mL) y extrajo con EtOAc (2 x 500 mL). La fase orgánica combinada se lavó con agua (200 mL) y una solución salina concentrada (200 mL), y se secó con Na2SO4. Después de la evaporación del solvente, el sólido crudo obtenido se suspendió en éter de petróleo (350 mL) y agitó durante 10 min a TA. La suspensión se filtró y se lavó con Et2O (2 x 200 mL) y secó al vacío para obtener el compuesto del encabezado. Rendimiento: 63.2 % (61 g, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.81-6.77 (m, 1H), 6.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.32 (c, J = 7.76 Hz, 1H), 2.81-2.80 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.36-2.32 (m, 4H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 389.2 (M+H), tR 3.40 min, 98.09 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 3.30 min, 98.69 % (Máx). HPLC quiral: (Método D) tR 15.79 min, 100.00 %.
Paso 5: hidrocloruro de (S)-1-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazina
A una mezcla de (S)-1-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-4-tosilpiperazina (61 g, 157 mmol) y ácido 4-hidroxibenzoico (65.01 g, 471 mmol) se agregó HBr en ácido acético (244 mL) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a TA durante toda la noche. La finalización de la reacción se confirmó mediante CCF. La mezcla de reacción se diluyó con agua (400 mL). El precipitado se filtró a través de una cama de Celite® y lavó con agua (200 mL). El filtrado acuoso se lavó con EtOAc (4 x 300 mL) y alcalinizó con escamas de NaOH (30 g) a 0 °C hasta pH 11 (durante la alcalinización, el color del filtrado acuoso cambió). El producto se extrajo con EtOAc (4 x 300 mL). La fase orgánica combinada se secó con Na2SO4 y evaporó al vacío. El aceite grisáceo obtenido se diluyó en 1,4-dioxano (50 mL) y enfrió a 0 °C, y luego se le añadió una solución de HCl 4.5 N en dioxano (100 mL) y se agitó durante 15 min a TA. El solvente se evaporó a 45 °C a presión reducida para obtener el compuesto del encabezado (sólido café claro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 12.11 (s, iH ), 7.32 (s, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.07 (s, 2H), 4.55-4.52 (m, 1H), 3.80-3.61 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.51-2.50 (m 4H), 1.68 (s, 3H). LCMS: (Método A) 235.3 (M+H), tR 1.53 min, 95.85 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 1.52 min, 95.06 % (Máx). HPLC quiral: (Método A) tR 8.11 min, 100 %.
Intermediario 21: 6-(1-cloroet¡l)-2.3-dih¡drobenzofurano
Figure imgf000025_0001
El compuesto del encabezado se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermediario 6, Paso 1, utilizando 6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofurano (1 g, 5.03 mmol) como reactivo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash para obtener el compuesto del encabezado. Rendimiento: 73.7 % (0.6 g, sólido amarillo claro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 7.48 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 7.37-7.35 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.58 (t, J = 8.76 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 8.76 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H). LCMS: (Método A) 163.2 (M+H), tR 3.01 min, 97.60 % (Máx).
Paso 2: 1-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)etan-1-ol
El compuesto del encabezado se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Intermediario 17, Paso 2, utilizando 1-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)etan-1-ona (0.6 g, 3.7 mmol) como reactivo. Después de la evaporación del solvente, el compuesto del encabezado se aisló y se utilizó sin previa purificación. Rendimiento: 88.30 % (0.53 g, líquido incoloro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77­ 6.75 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.04 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 4.48 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 147.0 (M - 17H), tR 2.64 min, 89.95 % (Máx).
Paso 3: 6-(1-cloroetil)-2,3-dihidrobenzofurano
El compuesto del encabezado se sintetizó a partir de 1-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)etan-1-ol (0.53 g, 3.23 mmol), siguiendo el procedimiento general B. El producto crudo obtenido se utilizó para realizar el siguiente paso sin previa purificación. Rendimiento: cuantitativo (0.58 g, aceite café). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 7.20 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.29-5.24 (m, 1H), 4.53 (t, J = 8.72 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 8.76 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 6.76 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 147.0 (M - 35H), tR 3.76 min, 83.62 % (Máx).
Intermediario 25: dihidrocloruro de 2-(p¡peraz¡n-1-¡l)-6■7-d¡h¡drot¡azolo[5■4-c]p¡r¡d¡n-4(5H)-ona
Figure imgf000025_0002
A una solución agitada de 2,4-dioxopiperidina-1-carboxilato de ter-butilo (1 g, 4.69 mmol) en CCI4 seco (10 mL) se agregó N-bromosuccinimida (0.83 g, 4.69 mmol) a 10 °C. La mezcla de reacción se agitó a 10-15 °C durante 2 h. Posteriormente se evaporó a presión reducida. Se agregó agua (10 mL) y se extrajo el producto deseado con EtOAc (2 x 30 mL). La fase orgánica combinada se secó con Na2SO4 y concentró. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía flash en columna para obtener el compuesto del encabezado. Rendimiento: 99 % (1.4 g, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 5.50 (s,1H), 3.74-3.71 (m, 2H), 2.69­ 2.66 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). LCMS: (Método A) 193.8 (M-BOC+H), tR 2.93 min, 81.51 % (Máx).
Paso 2: 2-(4-(ter-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-oxo-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terbutilo
A una solución agitada de 4-carbamotioilpiperazina-1 -carboxilato de ter-butilo (sintetizado siguiendo el Ejemplo 5, Paso 1, 1.31 g, 5.36 mmol) en isopropanol (15 mL) se agregó a TA 3-bromo-2,4-dioxopiperidina-1-carboxilato de ter-butilo obtenido en el primer paso (1.3 g, 4.46 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 90 °C. Se enfrió a TA y evaporó a presión reducida. Se agregó agua (10 mL) y se extrajo el producto deseado con éter dietílico (2 x 30 mL), el cual se secó con Na2SO4 y concentró para obtener el producto del encabezado. Rendimiento: 74 % (1.42 g, sólido amarillo). LCMS: (Método A) 239.0 (M-Boc+H), tR 0.70 min, 48.39 % (Máx).
Paso 3: dihidrocloruro de 2-(piperazin-1-il)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
A una solución agitada de 2-(4-(ter-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-oxo-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de ter-butilo obtenido en el paso anterior (1.3 g, 2.96 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se agregó HCl en dioxano (solución 4 M, 13 mL, 10 V) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. Se evaporó y luego se le agregó y evaporó DCM (15 mL). Este procedimiento se llevó a cabo dos veces para obtener el compuesto del encabezado, el cual se utilizó sin previa purificación. Rendimiento: 99 % (0.82 g, sólido blanco).
Figure imgf000026_0001
A una solución agitada de 2-cloro-3-(trifluorometil)piridina (1 g, 5.50 mmol) en n-butanol (10 mL) se agregó 1-piperazina (6.63 g, 77.12 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 24 h. La finalización de la reacción se confirmó mediante CCF. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y concentró a presión reducida. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo (30 mL) y neutralizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (4 mL), y luego extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). La fase orgánica combinada se secó con Na2SO4 anhidro y concentró a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del encabezado. Rendimiento: 63 % (0.8 g, resina incolora). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 3.11-3.08 (m, 4H), 2.81-2.79 (m, 4H). LCMS: (Método F) 232.0 (M+H), tR 2.10 min, 96.01 % (Máx).
Intermediario 30: hidrocloruro de 1-(1-(2.3-dihidrobenzofuran-6-il)etil)piperazina
Figure imgf000026_0002
Paso 1: 4-(1-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)etil)piperazina-1-carboxilato de ter-butilo
A una solución agitada de N-BOC-piperazina (5.5 g, 29.5 mmol) y TEA (11.9 g, 11.8 mmol) en DMF (55 mL), se agregó el Intermediario 21 (7.5 g, 41.3 mmol) a TA y la mezcla resultante se calentó a 70 °C durante toda la noche. La finalización de la reacción se monitoreó mediante CCF. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y la mezcla cruda resultante se disolvió en EtOAc (100 mL). La fase orgánica se lavó con agua (50 mL) y una solución salina concentrada (50 mL), y luego se secó con Na2SO4 y concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (12 % EtOAc en éter de petróleo como eluyente) para obtener el compuesto del encabezado. Rendimiento: 52 % (pureza del 58 %) (5.1 g, resina café). RMN 1H (400 MHz, CDCIa): ó 7.19-7.12 (m, 1H), 6.88-6.77 (m, 2H), 4.62-4.59 (m, 2H), 3.42-3.39 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.23­ 3.18 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 333.3 (M H), tR 3.12 min, 58.09 % (Máx).
Paso 2: hidrocloruro de 1-(1-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)etil)piperazina
A una solución agitada de 4-(1-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)etil)piperazina-1-carboxilato de ter-butilo (5.1 g, 15.3 mmol) en 1,4-dioxano (25 mL), se agregó una solución de HCl en dioxano (4 M, 25 mL) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h. La finalización de la reacción se monitoreó mediante CCF. La mezcla de reacción se evaporó a 40 °C a presión reducida. El producto resultante se trituró con n-hexano (2 x 100 mL) y decantó dos veces. Posteriormente se secó a 40 °C a presión reducida para obtener el compuesto del encabezado. Rendimiento: 66.2 % (3.1 g, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6): ó 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76-6.71 (m, 2H), 4.36-4.30 (m, 2H), 3.55-3.53 (m, 4H), 3.43-3.41 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.53-2.43 (m, 4H), 1.31-1.29 (m, 3H). LCMS: (Método A) 233.2 (M H), tR 1.67 min, 90.31 % (Máx).
Ejemplo 5: 2-(4-(1-(benzordiri.31dioxol-5-ihetihpiperazin-1-in-4-feniltiazol
Figure imgf000027_0001
A una solución de 1-BOC-piperazina (5.0 g, 26.88 mmol) en THF seco (50 mL) se agregó 1,1-tiocarbonilimidazol (5.48 g, 29.56 mmol) a temperatura ambiente y agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 1 h. Se enfrió a 0 °C y se le añadió una solución metanólica de amoniaco (50 mL, 7 N). La mezcla se agitó a 60 °C durante 20 h. Posteriormente se diluyó con agua y extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash para obtener el compuesto del encabezado. Rendimiento: 92 % (4.0 g, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 9.2 (m, 2H), 3.16-3.14 (m, 2H), 2.49-2.48 (m, 6H), 1.30 (s, 9H). LCMS: (Método A) 246.2 (M+H), tR 2.93 min, 95.3 % (Máx).
Paso 2: 4-(4-feniltiazol-2-il)piperazna-1-carboxilato de ter-butilo
A una solución agitada de 4-carbamotioilpiperazina-1-carboxilato de ter-butilo (0.5 g, 2.08 mmol) en dioxano (10 mL) se agregó trietilamina (0.22 mL, 2.6 mmol) y 2-bromo-1-feniletan-1-ona (0.52 g, 2.6 mmol) a TA. La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 20 h. La finalización de la reacción se monitoreó mediante CCF. Se diluyó con agua y extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, secó con Na2S04 anhidro y concentró al vacío. El producto crudo obtenido se utilizó para realizar el siguiente paso sin previa purificación. Rendimiento: 86 % (0.5 g, líquido incoloro).
Paso 3: hidrocloruro de 4-fenil-2-(piperazin-1-il)tiazol
A una solución agitada de 4-(4-feniltiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de ter-butilo (0.5 g) en dioxano seco (2 mL), se agregó HCl en dioxano (10 mL, 4 N) a temperatura ambiente y agitó durante 3 h a la misma temperatura. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto crudo obtenido se suspendió en éter dietílico (10 mL). Se filtró y secó al vacío para producir el compuesto del encabezado. Rendimiento: 75 % (350 mg, sólido amarillo). LCMS: (Método A) 246.2 (M+H), tR 2.85 min, 71.5 % (Máx).
Paso 4: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-4-feniltiazol
El compuesto del encabezado se sintetizó siguiendo el procedimiento general E, partiendo de hidrocloruro de 4-fenil-2-(piperazin-1-il)tiazol (0.2 g, 0.8 mmol) y el Intermediario 1 (0.3 g, 1.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash para obtener el compuesto del encabezado (sólido amarillo). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 7.84-7.82 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 3H), 7.30­ 7.26 (m, 1H), 7.14- 6.99 (m, 3H), 6.06 (s, 2H), 4.61-4.48 (m, 1H), 4.18-3.98 (m, 2H), 3.43-3.33 (m, 2H) 3.12­ 2.98 (m, 2H), 2.59-2.49 (m, 2H), 1.63 (a, s, 3H). LCMS: (Método A) 394.0 (M+H), tR 3.87 min, 98.3 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 3.89 min, 99.3 % (Máx).
Ejemplo 6: 2-(4-(1-(benzo^d1^1■31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-4-(4-metox¡fen¡l)t¡azol
Figure imgf000027_0002
Paso 1: 4-(4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de ter-butilo
A una solución agitada de 4-carbamotioilpiperazina-1-carboxilato de ter-butilo (sintetizado de acuerdo con el Ejemplo 5, Paso 1, 1.0 g, 4.0 mmol) en dioxano (20 mL) se agregó trietilamina (0.6 mL, 8.3 mmol) y 2-bromo-1-(4-metoxifenil)etan-1-ona (1.2 g, 5.3 mmol) a TA y agitó a 90 °C durante 20 h. La finalización de la reacción se monitoreó mediante CCF. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). La fase orgánica se separó y secó con Na2SO4 anhidro. Después de la evaporación de los solventes, el producto crudo obtenido se utilizó para realizar el siguiente paso sin previa purificación. Rendimiento: 53 % (0.8 g, líquido amarillo claro).
Paso 2: hidrocloruro de 4-(4-metoxifenil)-2-(piperazin-1-il)tiazol
A una solución agitada de 4-(4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de ter-butilo (0.8 g) en dioxano seco (5 mL) se agregó HCl en dioxano (4 M, 10 mL) a TA y agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto crudo obtenido se trituró con éter dietílico (10 mL), se filtró y secó al vacío para producir el compuesto del encabezado. Rendimiento: 68 % (400 mg, sólido amarillo). LCMS: (Método A) 276.0 (M+H), tR 2.82 min, 69.9 % (Máx).
Paso 3: 2-(4-(1-benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-4-(4-metoxifenil)tiazol
El compuesto del encabezado se sintetizó siguiendo el procedimiento general E, partiendo de hidrocloruro de 4-(4-metoxifenil)-2-(piperazin-1-il)tiazol (0.5 g, 2.7 mmol) y el Intermediario 1 (0.9 g, 5.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t A durante 16 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash para obtener el compuesto del encabezado (sólido amarillo claro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.94-6.91 (m, 3H), 6.86-6.84 (m, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.43-3.42 (m, 5H), 2.50 (m, 2H) 2.42-2.41 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 424.0 (M+H), tR 3.86 min, 98.7 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 3.85 min, 99.3 % (Máx).
Ejemplo 7: 2-(4-(1-(benzordiri.31dioxol-5-ihetihpiperazin-1-intiazol
Figure imgf000028_0001
A una solución agitada del Intermediario 2 (0.1 g, 0.37 mmol) en DMSO seco (5 mL), se agregó K2CO3 (0.15 g, 11.11 mmol) y 2-bromotiazol (0.066 g, 0.407 mmol). La mezcla de reacción se calentó en microondas a 150 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió y luego concentró al vacío. El producto crudo obtenido se purificó mediante MD Autoprep (Método B) para producir el compuesto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 57.20 (d, J = 4.0 Hz,1H), 6.90 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.48 (s, 4H), 3.36 (s, 1H), 2.60-2.53 (m, 4H), 1.37 (s, 3H). LCMS: (Método A) 318.0 (M+H), tR 2.04 min, 94.4 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.04 min, 98.6 % (Máx).
Ejemplo 9: 2-(4-(1-(benzo^d1^1.31dioxol-5-ihetihpiperazin-1-il-4-metilpirimidina
Figure imgf000028_0002
A una solución agitada del Intermediario 2 (0.1 g, 0.37 mmol) en DMF seco (5 mL), se agregó DIPEA (0.22 g, 1.7 mmol) y 2-cloro-4-metilpirimidina (0.109 g, 0.8 mmol) a TA y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 12 h. Luego se enfrió a TA y concentró al vacío. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía flash para producir el compuesto del encabezado (aceite café). RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6): 58.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76-6.74 (m, 1H), 6.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.70-3.66 (m, 4H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.34-2.31 (m, 2H) 2.24 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 327.0 (M+H), tR 2.57 min, 98.1 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.59 min, 98.6 % (Máx).
Ejemplo 10: 1-(1-(benzo^d1^1■31d¡oxol-5-¡l)et¡l)-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na
Figure imgf000028_0003
El compuesto del encabezado se sintetizó siguiendo el procedimiento general D, partiendo de 1 -piridil-2-piperazina (0.2 g, 1.3 mmol) y el Intermediario 1 (0.3 g, 1.63 mmol). El producto crudo obtenido se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener el compuesto del encabezado (aceite incoloro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 68.07 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.76-6.74 (m, 2H), 6.61-6.58 (m, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 4H), 3.34-3.33 (m, 1H), 2.47-2.44 (m, 2H), 2.39-2.35 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 312.0 (M+H), tR 1.83 min, 98.0 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 1.82 min, 98.4 % (Máx).
Ejemplo 11: 2-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-il)p¡r¡m¡d¡na
Figure imgf000029_0001
El compuesto del encabezado se sintetizó siguiendo el procedimiento general D, partiendo de 2-(piperazin-lil)pirimidina (0.2 g, 1.21 mmol) y el Intermediario 1 (0.366 g, 1.82 mmol). El producto crudo obtenido se purificó mediante MD Autoprep (Método B) para obtener el compuesto del encabezado (aceite incoloro). RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4): 68.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.90-6.84 (m, 2H), 6.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.92-3.90 (m, 4H), 3.33 (m, 1H), 2.83 (m, 4H), 1.59 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 313.2 (M+H), tR 2.45 min, 99.4 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.44 min, 99.8 % (Máx).
Ejemplo 12: 2-(4-(1-(benzordir1.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-4-¡soprop¡lt¡azol
Figure imgf000029_0002
Paso 1: 4-(4-isopropiltiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de ter-butilo
A una solución agitada de 4-carbamotioilpiperazina-1-carboxilato de ter-butilo (sintetizado de acuerdo con el Ejemplo 5, Paso 1, 1.2 g, 4.01 mmol) en THF (10 mL), se agregó trietilamina (0.5 mL, 5.3 mmol) y 1-bromo-3-metilbutan-2-ona (1.0 mL, 5.3 mmol) a TA. La mezcla resultante se agitó durante 16 h a 90 °C. La finalización de la reacción se monitoreó mediante CCF. La mezcla de reacción se inactivó con agua y extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y concentró al vacío. El producto crudo obtenido se utilizó sin previa purificación para realizar el siguiente paso. Rendimiento: 80 % (0.8 g, aceite amarillo claro). LCMS: (Método A) 312.0 (M+H), tR 3.24 min, 95.2 % (Máx).
Paso 2: hidrocloruro de 4-isopropil-2-(piperazin-1-il)tiazol
A una solución agitada de 4-(4-isopropiltiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de ter-butilo (0.8 g, 2.4 mmol) en dioxano seco (2 mL), se agregó HCl en dioxano (4 N, 10 mL) a TA y agitó durante 2 h a la misma temperatura. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto crudo se lavó con éter dietílico para producir el compuesto del encabezado. Rendimiento: 93 % (1.2 g, aceite amarillo claro).
Paso 3: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-4-isopropiltiazol
El compuesto del encabezado se sintetizó siguiendo el procedimiento general D, partiendo de hidrocloruro de 4-isopropil-2-(piperazin-1-il)tiazol (0.57 g, 2.3 mmol) y el Intermediario 1 (0.5 g, 2.3 mmol). El producto crudo obtenido se purificó mediante MD Autoprep (Método C) para obtener el compuesto del encabezado (aceite amarillo claro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 66.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.41-3.11 (m, 5H), 2.74-2.72 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 360.0 (M+H), tR 2.71 min, 94.5 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.69 min, 98.8 % (Máx).
Ejemplo 13: 2-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡n-4-(tr¡fluoromet¡l)t¡azol
Figure imgf000030_0001
Paso 1: 4-(4-(trífluorometil)tiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de ter-butilo
A una solución agitada de 4-carbamotioilpiperazina-1-carboxilato de ter-butilo (sintetizado de acuerdo con el Ejemplo 5, Paso 1, 2 g, 13.75 mmol) en dioxano (20 mL), se agregó trietilamina (1.7 mL, 12.24 mmol) y 1-bromo-3,3,3-trifluoroacetona (3.2 g, 16.5 mmol) y se agitó a 90 °C durante 3 h. La finalización de la reacción se monitoreó mediante CCF. La mezcla de reacción se inactivó con agua (10 mL) y extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL). La fase orgánica se separó, secó con Na2SO4 anhidro, concentró al vacío y utilizó sin previa purificación para realizar el siguiente paso. Rendimiento: 75 % (1.0 g, sólido blanco). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ó 7.57 (s, 1H), 3.42 (m, 8H), 1.40 (s, 9H). LCMS: (Método A) 338.0 (M+H), tR 5.37 min, 99.0 % (Máx).
Paso 2: hidrocloruro de 2-(piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)tiazol
A una solución agitada de 4-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de ter-butilo (1.0 g, 2.93 mmol) en dioxano seco se agregó HCl en dioxano (4 N, 15 mL) y la mezcla de reacción obtenida se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto crudo obtenido se trituró con éter dietílico, filtró y secó al vacío para producir el compuesto del encabezado. Rendimiento: 99 % (700 mg, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 9.22 (a, s, 2H), 7.66 (s, 1H), 3.68- 3.64 (m, 4H), 3.21 (m, 4H). LCMS: (Método A) 238.0 (M+H), tR 2.33 min, 99.7 % (Máx).
Paso 3: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)tiazol
A una solución agitada de hidrocloruro de 2-(piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)tiazol (0.26 g, 1.07 mmol) en DMF seco (3 mL), se agregó el Intermediario 1 (0.19 g, 1.07 mmol) y trietilamina (0.272 g, 2.69 mmol), y la mezcla de reacción obtenida se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró, el producto crudo se diluyó con acetato de etilo (10 mL), y la fase orgánica se lavó con una solución salina concentrada (10 mL). La fase orgánica se separó, secó con Na2SO4 anhidro y concentró para producir el compuesto del encabezado (aceite incoloro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 6.96 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.76-7.75 (m, 2H), 5.91 (s, 2H), 3.55-3.45 (m, 4H), 3.38 (c, J = 6.4 Hz, 1H), 2.62-2.49 (m, 4H), 2.56-2.51 (m, 4H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 386.0 (M+H), tR 3.55 min, 97.4 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 3.54 min, 98.7 % (Máx).
Ejemplo 14: 1-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡net¡l)-4-(5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na
Figure imgf000030_0002
El compuesto del encabezado se sintetizó siguiendo el procedimiento general D, partiendo del Intermediario 2 y 2-fluoro-5-metilpiridina. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash para producir el compuesto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 7.92 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.37-3.35 (m, 5H), 2.47­ 2.44 (m, 2H), 2.38-2.36 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 326.2 (M+H), tR 1.96 min, 97.6 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 1.96 min, 98.1 % (Máx).
Ejemplo 15: (R)-2-(4-(1-(benzordir1.31d¡oxol-5-¡l)et¡np¡peraz¡n-1-¡l-4-met¡lt¡azol o (S)-2-(4-(1-(benzordir1.31d¡oxol-5-¡net¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-4-met¡lt¡azol
Figure imgf000030_0003
Los dos enantiómeros del Ejemplo A se separaron mediante HPLC preparativa quiral (Método PE). El primer compuesto en eluir tuvo un tR de 5.76 min (Método C) (aceite incoloro). RMN 1H (400 Mh z , DMSO-d6): 56.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 4H), 2.47-2.44 (m, 2H), 2.41-2.37 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 332.0 (M+H), tR 2.06 min, 96.3 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.05 min, 99.5 % (Máx), 99.4 % (254 nm). Pureza por HPLC quiral: (Método C) tR 5.76 min, 100 % (Máx). El Ejemplo 15 fue el segundo compuesto en eluir, con tR 7.44 min (Método C) (aceite incoloro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 56.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 4H), 2.47-2.44 (m, 2H), 2.40-2.36 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 332.0 (M+H), tR 2.04 min, 99.2 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.05 min, 99.2 % (Máx). Pureza por HPLC quiral: (Método C) tR 7.44 min, 99.83 % (Máx).
Figure imgf000031_0001
Paso 1: 4-(4-(ter-butil)tiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de ter-butilo
A una solución agitada de 4-carbamotioilpiperazina-1-carboxilato de ter-butilo (sintetizado de acuerdo con el Ejemplo 5, Paso 1, 1.3 g, 5.3 mmol) en dioxano (10 mL) se agregó TEA (1 mL, 7 mmol) y 1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona (0.94 mL, 6.8 mmol) a TA y se agitó durante 16 h a 90 °C. La finalización de la reacción se monitoreó mediante CCF. La mezcla de reacción se inactivó con agua y extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, concentró al vacío y el producto crudo obtenido se utilizó para realizar el siguiente paso sin previa purificación. Rendimiento: 88 % (1.5 g, líquido negro). LCMS: (Método A) 326.2 (M+H), tR 3.75 min, 60.4 % (Máx).
Paso 2: hidrocloruro de 4-(ter-butil)-2-(piperazin-1-il)tiazol
A una solución agitada de 4-(4-(ter-butil)tiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de ter-butilo (1.5 g, 4.61 mmol) en dioxano seco (2 mL) se agregó HCl en dioxano (4 N, 10 mL), y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto crudo obtenido se trituró con éter dietílico (100 mL), filtró y secó al vacío para producir el compuesto del encabezado. Rendimiento: 63 % (1.02 g, sólido negro).
Paso 3: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-4-(ter-butil)tiazol
El compuesto del encabezado se sintetizó siguiendo el procedimiento general D, partiendo de hidrocloruro de 4-(ter-butil)-2-(piperazin-1-il)tiazol (0.732 g, 2.8 mmol) y el Intermediario 1 (0.28 g, 2.8 mmol). El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (aceite amarillo claro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 56.89 (s, 1H ), 6.85 (d, J = 7.6 Hz), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.37- 3.30 (m, 4H), 2.49­ 2.46 (m, 2H), 2.43-2.40 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19 (s, 9H). LCMS: (Método A) 374.0 (M+H), tR 3.40 min, 98.6 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 3.39 min, 99.7 % (Máx).
Ejemplo 17: 2-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000031_0002
Paso 1: 2-(4-(ter-butoxicarbonil)piperazin-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo
A una solución agitada de 4-carbamotiolpiperazina-1-carboxilato de ter-butilo (sintetizado de acuerdo con el Ejemplo 5, Paso 1, 3.0 g, 12 mmol) en dioxano (10 mL) se agregó TEA (2.6 mL, 16 mmol) y 3-bromo-etilpiruvato (2.1 mL, 16 mmol) a TA, y la mezcla se agitó a 90 °C durante 16 h. La finalización de la reacción se monitoreó mediante CCF. La mezcla de reacción se inactivó con agua y extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, concentró al vacío y el producto crudo obtenido se utilizó para realizar el siguiente paso sin previa purificación. Rendimiento: 95 % (4 g, sólido negro).
Paso 2: hidrocloruro de 2-(piperazin-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo
A una solución agitada de 2-(4-(ter-butoxicarbonil)piperazin-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (4.0 g, 11.73 mmol) en dioxano seco (2 mL) se agregó HCl en dioxano (4 N, 10 mL) a TA y agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto crudo obtenido se trituró con éter dietílico (25 mL), filtró y secó al vacío para producir el compuesto del encabezado. Rendimiento: 90 % (3.2 g, sólido negro). LCMS: (Método A) 242.0 (M+H), tR 1.88 min, 90.7 % (Máx).
Paso 3: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo
El compuesto del encabezado se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general D, a partir de hidrocloruro de 2-(piperazin-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo y el Intermediario 1. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash seguida de MD Autoprep (Método B) (sólido amarillo). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz,1H), 5.98 (m, 2H), 4.21-4.20 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 5H), 2.49-2.40 (m, 4H), 1.26-1.23 (m, 6H). LCMS: (Método A) 390.0 (M+H), tR 2.99 min, 97.8 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.95 min, 98.9 % (Máx).
Ejemplo 18: ácido 2-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-4-carboxílico
Figure imgf000032_0001
A una solución agitada del Ejemplo 17 (0.2 g) en THF seco (10 mL) se agregó lentamente NaOH al 5 % en agua (5 mL) a TA. La mezcla obtenida se agitó durante 16 h a la misma temperatura. Posteriormente se concentró al vacío, neutralizó a pH = 6 con HCl 2N y extrajo con DCM (20 mL). La fase orgánica se lavó con una solución salina concentrada (10 mL) y agua (10 mL), y luego se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash seguida de MD Autoprep (Método B) para producir el compuesto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57.58 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H). 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.00-5.99 (m, 2H), 3.35- 3.36 (m, 5H), 2.51-2.49 (m, 2H), 2.44-2.40 (m, 2H), 1.29-1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 362.0 (M+H), tR 2.29 min, 95.5 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.30 min, 95.9 % (Máx).
Ejemplo 19: 2-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-4-et¡lt¡azol
Figure imgf000032_0002
Paso 1: 4-(4-etiltiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de ter-butilo
A una solución agitada de 4-carbamotioilpiperazina-1-carboxilato de ter-butilo (sintetizado de acuerdo con el Ejemplo 5, Paso 1,2.0 g, 8.16 mmol) en dioxano (20 mL) se agregó TEA (1.7 mL, 10.6 mmol) y 1-bromobutan-2-ona (1.2 mL, 10 mmol) y agitó a 80 °C durante 16 h. La finalización de la reacción se monitoreó mediante CCF. La mezcla de reacción se inactivó con agua (10 mL) y extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). La fase orgánica se separó, secó con Na2SO4 anhidro y concentró al vacío. El producto obtenido se utilizó para realizar el siguiente paso sin previa purificación. Rendimiento: 86 % (2.1 g, sólido amarillo claro). LCMS: (Método A) 298.0 (M+H), tR 2.94 min, 93.1 % (Máx).
Paso 2: hidrocloruro de 4-etil-2-(piperazin-1-il)tiazol
A una solución agitada de 4-(4-etiltiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de ter-butilo (1.9 g, 6.3 mmol) en dioxano seco (2 mL) se agregó HCl en dioxano (4 N, 10 mL) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto crudo se trituró con éter dietílico (15 mL), filtró y secó al vacío para producir el compuesto del encabezado. Rendimiento: 53 % (0.8 g, sólido negro).
Paso 3: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-4-etiltiazol
El compuesto del encabezado se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general D, a partir de hidrocloruro de 4-etil-2-(piperazin-1-il)tiazol (1.1 g, 4.7 mmol) y el Intermediario 1 (0.9 g, 4.7 mmol). El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (aceite amarillo claro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 56.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.37­ 3.30 (m, 4H), 2.51-2.38 (m, 6H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 346.0 (M+H), tR 2.31 min, 98.0 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.34 min, 99.4 % (Máx).
Figure imgf000033_0002
A una solución agitada del Intermediario 2 (0.12 g, 0.5 mmol) en DMF seco (2 mL) se agregó 2-fluoro-6-metilpiridina (0.11 g, 0.99 mmol) y DIPEA (0.26 g, 2.4 mmol) a Ta , y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y concentró al vacío. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía flash seguida de HPLC preparativa (Método PA) para producir el compuesto del encabezado (líquido café). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57.40-7.36 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.55-6.46 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 3.410-3.415 (m, 5H), 2.38-2.37 (m, 4H), 2.28­ 2.30 (m, 3H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 326.2 (M+H), tR 1.89 min, 94.9 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 1.91 min, 96.6 % (Máx).
Ejemplo 22: 2-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na
Figure imgf000033_0001
El compuesto del encabezado se sintetizó siguiendo el procedimiento D, partiendo del Intermediario 2 (0.228 g, 0.85 mmol) y 4-amino-2-cloropirimidina (0.1 g, 0.77 mmol). El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash seguida de MD Autoprep (Método B) (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.98 (m, 2H), 5.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.6-3.58 (m, 4H), 3.33-3.32 (m, 1H), 2.38-2.34 (m, 2H), 2.31-2.27 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 328.0 (M+H), tR 1.85 min, 97.2 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 1.84 min, 97.1 % (Máx).
Ejemplo 23: N-(2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)acetamida
Figure imgf000034_0001
Paso 1: N-(2-cloropirimidin-4-il)acetamida
A una solución agitada de 4-amino-2-cloropirimidina (0.6 g, 4.65 mmol) en DCM (5 mL) se agregó piridina (1.8 mL) y anhídrido acético (0.71 g, 6.9 mmol) a 0 °C y agitó a 75 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto crudo obtenido se disolvió en EtOAc (15 mL). La fase orgánica se lavó con agua (10 mL) y una solución salina concentrada (10 mL), y secó con Na2SO4 anhidro. Después de concentrarse al vacío, el producto crudo se utilizó para realizar el siguiente paso sin previa purificación. Rendimiento: 56.9 % (0.45 g, sólido café claro). LCMS: (Método A) 172.0 (M+H), tR 1.58 min, 80.2 % (Máx).
Paso 2: N-(2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)acetamida
El compuesto del encabezado se sintetizó siguiendo el procedimiento D partiendo del Intermediario 2 (0.25 g, 0.93 mmol) y N-(2-cloropirimidin-4-il)acetamida (0.19 g, 1.12 mmol). El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash seguida de MD Autoprep (Método B) (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 510.30 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 1.6, 8 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.68-3.66 (m, 4H), 3.37-3.36 (m, 1H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 370.0 (M+H), tR 2.26 min, 97.5 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.21 min, 98.9 % (Máx).
Ejemplo 24: 4-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-il)-6-clorop¡r¡m¡d¡na
Figure imgf000034_0002
A una solución agitada del Intermediario 2 (0.2 g, 0.74 mmol) en DMF (5 mL) se agregó TEA (0.5 mL, 3.70 mmol) y 4,6-dicloropirimidina (0.11 g, 0.74 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 2 h. Se concentró al vacío y el producto crudo obtenido se disolvió en DCM y lavó con agua, se secó con Na2SO4 anhidro y concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash para producir el producto del encabezado (aceite café). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58.30 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.55-3.52 (m, 4H), 3.39-3.37 (m, 1H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.36-2.32 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 347.0 (M+H), tR 2.55 min, 98.7 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.57 min, 99.7 % (Máx).
Ejemplo 26: (R)-2-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡net¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡na o (S)-2-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡net¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡na
Figure imgf000034_0003
Los dos enantiómeros del Ejemplo 11 se separaron mediante HPLC preparativa quiral (Método PF). El primer compuesto en eluir tuvo un tR de 8.50 min (aceite incoloro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58.32 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.97 (m, 2H), 3.68-3.67 (m, 4H), 3.37-3.35 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 313.0 (M+H), tR 2.45 min, 99.5 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.47 min, 99.5 % (Máx). Pureza por HPLC quiral: (Método D) tR 8.50 min, 100 % (Máx). El Ejemplo 26 fue el segundo compuesto en eluir, con tR 13.33 min (aceite incoloro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58.32 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.97 (m, 2H), 3.68-3.67 (m, 4H), 3.36-3.33 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 313.0 (M+H), tR 2.44 min, 99.5 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.47 min, 99.8 % (Máx).
Pureza por HPLC quiral: (Método D) tR 13.33 min, 100 % (Máx).
Ejemplo 27: 2-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000035_0001
Paso 1: 2-bromotiazol-5-carboxilato de etilo
A una solución agitada de 2-aminotiazol-5-carboxilato de etilo (10.0 g, 46.45 mmol, Combi Block) en HBr al 48 % (75 mL) se agregó, gota a gota, nitrito de sodio (4.80 g, 69.68 mmol) en agua (50 mL) a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min. Luego se agregó, gota a gota, bromuro de cobre (I) (6.66 g, 46.45 mmol) en HBr al 48 % (75 mL) a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 mL) y lavó con agua (50 mL) y una solución salina concentrada (50 mL), secó con Na2SO4 y concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (100 % CHCI3) para producir el compuesto del encabezado. Rendimiento: 50.18 % (5.5 g, líquido amarillo). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 68.16 (s, 1H), 4.38 (c, J = 7.16 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.12 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 235.9 (M+H), tR 3.85 min, 98.6 % (Máx).
Paso 2: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etilo
A una solución agitada del Intermediario 2 (1.5 g, 6.40 mmol) en DMF seco (15 mL) se agregó 2-bromotiazol-5-carboxilato de etilo (1.96 g, 8.32 mmol) y TEA (3.5 mL, 25.6 mmol) a TA y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución salina concentrada (10 mL) y agua (10 mL), se secó con Na2SO4 anhidro y concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna para producir el compuesto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 67.83 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H). 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.19 (c, J = 6.8 Hz, 2H), 3.50-3.42 (m, 5H), 2.51-2.46 (m, 2H), 2.44­ 2.33 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 6H). LCMS: (Método A) 247.2 (M+H), tR 3.17 min, 78.6 % (Máx).
Ejemplo 28: (2-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-¡l)metanol
Figure imgf000035_0002
El compuesto del encabezado se sintetizó siguiendo el procedimiento general A partiendo del Ejemplo 27. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash seguido de MD Autoprep (Método B) (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 66.96 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 5.21 (t, J = 5.6 Hz,1H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.34-3.31 (m, 4H), 2.46-2.42 (m, 2H), 2.41-2.38 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 348.0 (M+H), tR 1.91 min, 96.3 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 1.89 min, 95.1 % (Máx).
Ejemplo 29: (2-(4-(1-(benzordir1.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-4-¡l)metanol
Figure imgf000035_0003
El compuesto del encabezado se sintetizó siguiendo el procedimiento general A, partiendo del Ejemplo 17 (0.5 g). El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (aceite amarillo claro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): ó 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.99 (m, 2H), 5.11-5.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.40-3.34 (m, 5H). 2.51-2.49 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 348.0 (M+H), tR 1.98 min, 94.8 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 1.99 min, 96.0 % (Máx).
Ejemplo 30: 2-(4-(1-(benzordiri.3ld¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-il)-N-met¡lt¡azol-4-carboxam¡da
Figure imgf000036_0001
A una solución agitada del Ejemplo 18 (0.3 g, 0.5 mmol) en DCM (10 mL) se agregó lentamente DIPEA (0.6 mL, 2 mmol) y HATU (0.56 g, 1.48 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 20 min. Se agregó metilamina en THF (0.6 mL, 1.48 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 mL) y lavó con agua (10 mL) y una solución salina concentrada (10 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash seguida de MD Autoprep (Método B) para producir el compuesto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 7.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.89 (s, 1H). 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 5H), 2.72 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.41-2.39 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.4, 3H). LCMS: (Método A) 375.0 (M+H), tR 2.34 min, 98.2 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.32 min, 99.0 % (Máx).
Ejemplo 32: 2-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-N-¡soprop¡lt¡azol-4-carboxam¡da
Figure imgf000036_0002
El compuesto del encabezado se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 30, partiendo del Ejemplo 18 (0.3 g, 0.9 mmol) e isopropilamina (0.09 mL, 1.08 mmol) (sólido blanco). r Mn 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz,1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (m, 2H), 4.04-3.99 (m,1H), 3.43-3.34 (m, 5H), 2.50-2.42 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.14­ 1.07 (m, 6H). LCMS: (Método A) 403.0 (M+H), tR 2.90 min, 95.5 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.91 min, 96.5 % (Máx).
Ejemplo 33: 2-(4-(1-(benzordir1.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-N-c¡clohex¡lt¡azol-4-carboxam¡da
Figure imgf000036_0003
El compuesto del encabezado se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 30, partiendo del Ejemplo 18 (0.3 g, 0.9 mmol) y ciclohexilamina (0.12 mL, 1.08 mmol) como reactivos (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz,1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.68-3.67 (m, 1H), 3.42 (a, s, 4H), 2.50-2.42 (m, 4H), 1.74-1.70 (m, 4H), 1.59-1.56 (m, 1H), 1.36-1.23 (m, 8H), 1.13-1.09 (m, 1H). LCMS: (Método A) 443.0 (M+H), tR 3.57 min, 97.9 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 3.62 min, 99.3 % (Máx).
Ejemplo 34: (R)-2-(4-(1-(2.3-d¡h¡drobenzorbiri.41d¡ox¡n-6-¡net¡np¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡na o (S)-2-(4-(1-(2,3-dihidrobenzorbin .41dioxin-6-ihetihpiperazin-1-ihpirimidina
Figure imgf000037_0001
El compuesto del encabezado se sintetizó siguiendo el procedimiento D, partiendo del Intermediario 3 (2.2 g, 11 mmol) y 1-(2-pirimidil)piperazina (1.8 g, 11 mmol). El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash seguida de HPLC preparativa quiral (Método PF) para separar los dos enantiómeros. El primer compuesto en eluir tuvo un tR de 7.90 min (Método D) (sólido blanco). RMN 1H 400 MHz, DMSO-d6): ó 8.32 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.78-6.75 (m, 3H), 6.59 (t, J = 9.6 Hz,1H), 4.21-4.20 (m, 4H), 3.68-3.67 (m, 4H), 3.36- 3.26 (m, 1H), 2.49­ 2.39 (m, 2H), 2.34-2.32 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 327.2 (M+H), tR 2.51 min, 98.7 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.54 min, 99.3 % (Máx). Pureza por HPLC quiral: (Método D) tR 7.90 min, 100.0 % (Máx). El Ejemplo 34 corresponde al segundo compuesto en eluir, con tR 13.92 min (Método D) (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8.32 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.80-6.75 (m, 3H), 6.59 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.21-4.20 (m, 4H), 3.69-3.66 (m, 4H), 3.33-3.32 (m, 1H), 2.44- 2.38 (m, 2H), 2.36-2.31 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 327.0 (M+H), tR 2.51 min, 99.1 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.49 min, 99.2 % (Máx). Pureza por HPLC quiral: (Método D) tR 13.92 min, 99.88 % (Máx).
Ejemplo 35: 2-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-il)t¡azol-4-carboxam¡da
Figure imgf000037_0002
El compuesto del encabezado se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 30, partiendo del Ejemplo 18 (0.3 g, 0.9 mmol) y amoniaco en THF (4.5 mL, 9 mmol, 2 M en THF) como reactivos. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía flash (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 7.39 (a, s, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz,1H), 5.99 (a, s, 2H), 3.41-3.34 (m, 5H), 2.50-2.43 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 361.0 (M+H), tR 2.19 min, 94.8 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.17 min, 98.0 % (Máx).
Ejemplo 36: 5-(4-(1-(benzordir1.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡n-2-met¡ltiazol
Figure imgf000037_0003
El compuesto del encabezado se sintetizó siguiendo el procedimiento general D, a partir de 2-bromo-5-metiltiazol y el Intermediario 2. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (sólido café). RMN 1H (DMSO-d6): ó 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76-6.74 (m, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.29- 3.26 (m, 4H), 2.46-2.45 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.28-1.27 (m, 3H). LCMS: (Método A) 332.0 (M+H), tR 2.13 min, 96.0 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.11 min, 97.4 % (Máx).
Ejemplo 37: 5-(4-(1-(benzordir1.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡n-2-met¡ltiazol
Figure imgf000037_0004
La mezcla de 5-bromo-2-metiltiazol (150 mg, 0.84 mmol), el Intermediario 2 (200 mg, 0.84 mmol) y TEA (344 mg, 3.4 mmol) en DMF (4 mL) se calentó a 130 °C durante toda la noche. Se concentró al vacío y el producto crudo obtenido se disolvió en EtOAc (10 mL) y lavó con agua (10 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 y concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna (sólido café). RMN 1H (DMSO-d6): ó 6.90 (s, 1H), 6.85-6.78 (m, 3H), 5.95 (a, s, 2H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.12-3.11 (m, 4H), 2.80-2.65 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 1.44 (d, J = 5.6 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 332.0 (M+H), tR 5.71 min, 97.35 % (Máx). HPLC: (Método B) tR 5.64 min, 96.8 % (Máx).
Ejemplo 38: 5-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-il)-2-clorop¡r¡m¡d¡na
Figure imgf000038_0001
El compuesto del encabezado se sintetizó siguiendo el procedimiento general D, partiendo del Intermediario 2 y 2-amino-5-bromo-1,3,4-tiadiazol. El producto crudo se purificó mediante recristalización. Rendimiento: 81 % (2.0 g, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 56.88-6.87 (m, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.76-6.73 (m,1H), 6.47 (s, 2H) 5.99 (s, 2H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.19-3.17 (m, 4H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2.40-2.36 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 334.0 (M+H), tR 1.84 min, 96.5 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 1.83 min, 98.2 % (Máx).
Ejemplo 42: 2-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-N.N-d¡metilt¡azol-4-carboxam¡da
Figure imgf000039_0002
Paso 1: ácido 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-carboxílico
A una solución agitada del Ejemplo 27 (0.8 g, 2.05 mmol) en dioxano (24 mL) se agregó lentamente NaOH (2 M en agua, 3 mL). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Posteriormente se concentró al vacío y neutralizó con HCl (1.5 N) hasta pH = 6 y se extrajo con DCM (25 mL). La fase orgánica se lavó con agua (15 mL) y una solución salina concentrada (15 mL), secó con Na2SO4 anhidro y concentró a presión reducida para producir el compuesto del encabezado (sólido blanco). LCMS: (Método A) 362.0 (M+H), tR 2.30 min, 77.6 % (Máx).
Paso 2: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-N-isopropiltiazol-5-carboxamida
A una solución de ácido 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-carboxílico (0.1 g, 0.277 mmol) en DCM seco (2 mL), se agregó HATU (0.16 g, 0.41 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó isopropilamina (0.02 g, 0.36 mmol) y DIPEA (0.14 mL, 0.83 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con agua (10 mL) y extrajo con EtOAc (25 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y concentró al vacío. El producto crudo resultante se purificó mediante MD Autoprep (Método B) para producir el compuesto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz,1H), 5.99 (a, s, 2H), 3.98-3.96 (m, 1H), 3.42- 3.41 (m, 5H), 2.42-2.38 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: (Método A) 403 (M+H), tR 2.72 min, 97.81 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.70 min, 98.62 % (Máx).
Ejemplo 44: N-(5-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡net¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l)acetam¡da
Figure imgf000039_0001
A una solución agitada del Ejemplo 41 (0.06 g, 0.7 mmol), diisopropiletilamina (0.4 mL, 0.32 mmol) en DCM seco (4.0 mL) se agregó anhídrido acético (0.96 mL, 1.05 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó durante 5 h a TA. La finalización de la reacción se monitoreó mediante CCF. La mezcla de reacción se concentró y los productos crudos se purificaron mediante cromatografía flash para producir el compuesto del encabezado (aceite incoloro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 612.03 (m, 1H), 56.89 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 6.77- 6.75 (m, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.41-3.40 (m, 5H), 2.51-2.50 (m, 2H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 376.0 (M+H), tR 2.512 min, 96.77 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.262 min, 98.69 % (Máx).
Ejemplo 45: 2-(4-(1-(benzordiri.3ld¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-N-propilp¡r¡m¡d¡n-4-am¡na
Figure imgf000040_0001
Paso 1: 2-cloro-N-propilpmmidm-4-amma
A una solución agitada de 2,4-dicloropirimidina (0.2 g, 1.34 mmol) en THF seco (10 mL) se agregó TEA (0.54 g, 5.36 mmol) y propilamina (0.088 g, 1.34 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 h. Se diluyó con agua y extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y concentró al vacío para producir el compuesto del encabezado. Rendimiento: 70 % (0.18 g, aceite incoloro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 67.92-7.85 (m, 2H), 6.49-6.41 (m, 1H), 3.21 (t, J = 6.4 Hz 2H), 1.56-1.47 (m, 2H), 0.91-0.87 (t, J = 7.36 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 172.0 (M+H), tR 2.07 min, 99.5 % (Máx).
Paso 2: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-N-propilpirimidin-4-amina
A una solución agitada del Intermediario 2 (0.2 g, 0.9 mmol) en DMF seco (4.0 mL) se agregó 2-cloro-N-propilpirimidin-4-amina (0.18 g, 1.04 mmol) y TEA (0.5 mL, 3.2 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante toda la noche. Posteriormente se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash para producir el compuesto del encabezado (aceite incoloro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 67.65 (s, 1H), 6.89-6.75 (m, 3H), 6.12-5.95 (m, 3H), 5.83 (a, s, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 2.51-2.49 (m, 4H), 1.50 (c, m, 2H), 1.28-1.24 (m, 3H), 0.88 (t, J = 8.0 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 370.0 (M+H), tR 2.604 min, 97.37 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.54 min, 99.78 % (Máx).
Ejemplo 46: 4-(4-(1-(benzordiri.3ld¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na
Figure imgf000040_0002
El compuesto del encabezado se sintetizó siguiendo el procedimiento general D, partiendo del Intermediario 2 y 2-amino-4-cloropirimidina. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 67.72 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.88 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98-5.95 (m, 5H), 3.46-3.45 (m, 4H), 3.37-3.35 (m, 1H), 2.40-2.37 (m, 2H), 2.33-2.29 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 328.0 (M+H), tR 1.86 min, 97.06 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 1.81 min, 97.5 % (Máx).
Ejemplo 47: 2-(4-(1-(benzordl(1.3)d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡n-N.N-d¡met¡lt¡azol-5-carboxam¡da
Figure imgf000040_0003
A una solución agitada de ácido 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-carboxílico (Ejemplo 43, Paso 1, 0.155 g, 0.4 mmol) y HATU (0.206 g, 1.2 mmol) en DMF seco (3 mL) se agregó DIPEA (0.1 mL, 0.8 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Posteriormente se agregó dimetilamina en THF (0.5 mL, 8.4 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron y la mezcla cruda resultante se diluyó con EtOAc, lavó con agua, una solución de bicarbonato de sodio al 10 % y una solución salina concentrada, y secó con Na2SO4. Después de la evaporación de los solventes, el producto crudo obtenido se purificó mediante MD Autoprep (Método B) para producir el compuesto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 57.47 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.77-6.76 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 3.52-3.51 (m, 4H), 3.37-3.36 (m, 1H), 3.17 (s, 6H), 2.57-2.52 (m, 4H), 2.26 (s, 3H). LCMS: (Método B) 389 (M+H), tR 5.049 min, 98.02 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.42 min, 98.49 % (Máx).
Ejemplo 48: 2-(4-(1-(benzord1(1.3)d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-carboxam¡da
Figure imgf000041_0001
A una solución de ácido 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-carboxílico (Ejemplo 43, Paso 1, 0.15 g, 0.4 mmol) en DMF seco (3 mL) se agregó hAt U (0.206 g, 1.2 mmol) y agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Posteriormente se agregó amoniaco en THF (5 mL) y DIPEA (0.14 mL, 0.83 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se concentró a presión reducida. Se agregó EtOAc a la mezcla resultante y se lavó con agua, una solución de bicarbonato de sodio al 10 % y una solución salina concentrada, y secó con Na2SO4. Después de la evaporación de los solventes, El producto crudo se purificó mediante m D Autoprep (Método C) para producir el compuesto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57.76 (s, 1H), 7.67 (a, s, 1H), 7.11 (a, s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.99 (a, s, 2H), 3.41-3.40 (m, 5H), 2.50-2.39 (m, 4H), 1.28 (d, J = 8.0 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 361.0 (M+H), tR 2.01 min, 99.2 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.03 min, 98.5 % (Máx).
Ejemplo 49: 2-(4-(1-(2.3-d¡h¡drobenzorbiri.41d¡ox¡n-6-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-4-carboxam¡da
Figure imgf000041_0002
Paso 1: 2-(4-(1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo
El compuesto del encabezado se sintetizó siguiendo el procedimiento general D, a partir de hidrocloruro de 2-(piperazin-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (Ejemplo 17, Paso 2, 5.0 g, 20.4 mmol) y el Intermediario 3 (4.97 g, 24 mmol). El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash. Rendimiento: 54 % (4.5 g, aceite negro).
Paso 2: ácido 2-(4-(1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-4-carboxílico
A una solución agitada de 2-(4-(1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (4.5 g, 11.1 mmol) en t Hf (20 mL) se agregó lentamente una solución de NaOH al 10 % (50 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se concentró al vacío, neutralizó con HCl (2 N en agua) hasta pH = 6 y extrajo con DCM (25 mL). La fase orgánica se lavó con agua (10 mL) y una solución salina concentrada (25 mL), secó con Na2SO4 anhidro y concentró al vacío para obtener el compuesto del encabezado (sólido amarillo claro). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 57.44 (s, 1H), 6.94-6.76 (m, 3H), 4.26 (s, 4H), 3.65-3.49 (m, 5H), 2.59- 3.54 (m, 4H), 2.49-2.45 (m, 4H), 1.26 (d, J = 4.8 Hz, 3H), LCMS: (Método A) 376.0 (M+H), tR 2.36 min, 79.7 % (Máx).
Paso 3: 2-(4-(1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-4-carboxamida
El compuesto del encabezado se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 30, a partir del ácido 2-(4-(1 -(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1 -il)tiazol-4-carboxílico y NH3 en THF. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (sólido blanco). Rm N 1H (400 MHz, DMSO-d6): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 7.39 (a, s, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.80-6.76 (m, 3H), 4.21 (s, 4H), 3.38-3.38 (m, 5H), 2.49-2.45 (m, 4H), 1.27-1.23 (m, 3H). LCMS: (Método A) 375.0 (M+H), tR 2.21 min, 96.1 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.28 min, 96.6 % (Máx).
Ejemplo 50: 2-(4-(1-(2.3-d¡h¡drobenzorbiri.41d¡ox¡n-6-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-N-metilt¡azol-4-carboxam¡da
Figure imgf000042_0001
El compuesto del encabezado se sintetizó de acuerdo con el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 30, partiendo del ácido 2-(4-(1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-4-carboxílico y MeNH2 en THF. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (aceite amarillo). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88.07 (c, J = 4.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.76-6.39 (m, 3H), 4.21 (s, 4H), 3.38-3.32 (m, 5H), 2.75-2.71 (m, 3H), 2.49-2.48 (m, 4H), 1.26-1.25 (m, 3H). LCMS: (Método A) 389.0 (M+H), tR 2.38 min, 95.9 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.46 min, 97.7 % (Máx).
Ejemplo 51: 2-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡np¡r¡m¡d¡na-5-carbox¡lato de et¡lo
Figure imgf000042_0002
A una solución agitada de 1-BOC-piperazina (6.0 g, 31.5 mmol) en DMF (50 mL) se agregó trietilamina (7 mL, 46.00 mmol) y 5-bromo-2-cloropirimidina (6.3 g, 37.00 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se agregó agua (50 mL) y el producto deseado se extrajo con DCM (150 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 y concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (10 % EtOAc en éter de petróleo) para producir el compuesto del encabezado. Rendimiento: 76 % (7 g, blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88.46 (s, 2H), 3.68-3.67 (m, 4H), 3.39-3.37 (m, 4H), 1.40 (s, 9H). LCMS: (Método A) 289.0 (M+H), tR 5.19 min, 99.05 % (Máx).
Paso 2: ácido 2-(4-(t-butoxicarbonil)piperazin-1-il)pirimidina-5-carboxílico
A una solución agitada de 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazina-1-carboxilato de ter-butilo (5 g, 14.5 mmol) en THF seco (50 mL) se agregó, gota a gota, n-BuLi (13.5 mL, 21.7 mmol, 1.6 M en THF) a -75 °C y agitó durante 2 h a la misma temperatura. La mezcla de reacción se burbujeó con gas CO2 seco durante 1 h. La reacción se agitó durante 30 min a la misma temperatura y 30 min a TA. Se enfrió a 0 °C e inactivó utilizando una solución de cloruro de amonio al 10 %. El producto se extrajo con DCM (150 mL). La fase orgánica se lavó con agua (50 mL) y una solución salina concentrada (50 mL), y se secó con Na2SO4 anhidro. Después de la evaporación de los solventes, el compuesto del encabezado se aisló y utilizó para realizar el siguiente paso sin previa purificación. Rendimiento: 55 % (2.5 g, aceite amarillo claro). LCMS: (Método A) 308.0 (M+H), tR 3.61 min, 55.64 % (Máx).
Paso 3: 2-(piperazin-1-il)pirimidina-5-carboxilato de etilo
A una solución con agitación constante de ácido 2-(4-(ter-butoxicarbonil)piperazin-1-il)pirimidina-5-carboxílico (2.0 g, 6.0 mmol) en EtOH (250 mL) se agregó lentamente SOCl2 (1.7 mL, 16.23 mmol) a 0 °C y la mezcla obtenida se agitó a 90 °C durante 15 h. Se concentró a presión reducida para producir el compuesto del encabezado (sólido blanco). LCMS: (Método A) 236 (M+H), tR 2.14, 49.8 % (Máx).
Paso 4: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidina-5-carboxilato de etilo
A una solución con agitación constante de 2-(piperazin-1-il)pirimidina-5-carboxilato de etilo (2.5 g, 9.0 mmol) se agregó diisopropiletilamina (5.9 mL, 27.0 mmol) en acetonitrilo seco (50 mL) y el Intermediario 1 (2.08 g, 11.0 mmol) a TA, y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía flash (50 % EtOAC en éter de petróleo) para producir el compuesto del encabezado (sólido amarillo). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8.75 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.85-6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.28-4.23 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82-3.81 (m, 4H), 3.49 (c, J = 6.8 Hz, 1H), 2.55-2.44 (m, 2H), 2.43-2.33 (m, 2H), 1.29-1.24 (m, 6H). LCMS: (Método A) 385 (M+H), tR 3.23 min, 94.1 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 3.23 min, 99.14 % (Máx).
Ejemplo 52: (2-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)metanol
Figure imgf000043_0001
El compuesto del encabezado se sintetizó siguiendo el procedimiento general A, a partir del Ejemplo 51. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (30 % EtOAc en éter de petróleo) para producir el compuesto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8.27 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz,1H), 5.99 (m, 2H), 5.05 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 4H), 3.36-3.34 (m, 1H), 2.43-3.32 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 343.0 (M+H), tR 2.16 min, 95.05 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.11 min, 97.35 % (Máx).
Ejemplo 53: 2-(4-(1-(2.3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡na
Figure imgf000043_0002
A una solución de 2-(piperazin-1-il)pirimidina (0.8 g, 4.8 mmol) y diisopropiletilamina (3.0 mL, 5.7 mmol) en ACN (20 mL) se agregó el Intermediario 5 (1.04 g, 5.7 mmol) a TA, y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche. Se diluyó con agua (5 mL) y extrajo con DCM (2 x 50 mL). La fase orgánica combinada se secó con Na2SO4 y concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante MD Autoprep (Método B) para producir el compuesto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8.31 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz,1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz,1H), 6.58 (t, J = 4.8 Hz,1 H), 4.48 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.34 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 311.2 (M+H), tR 2.511 min, 98.68 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.52 min, 99.82 % (Máx).
Ejemplo 54: N-(4-(4-(1-(benzordir1.31d¡oxol-5-¡net¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)acetam¡da
Figure imgf000043_0003
A una solución agitada del Ejemplo 46 (0.35 g, 1.0 mmol) en DCM seco (3.5 mL) se agregó piridina (0.2 mL, 2.1 mmol), anhídrido acético (0.12 mL, 1.3 mmol) y DMAP (0.006 g, 0.5 mmol) a TA. La mezcla resultante se agitó durante 5 h a TA y durante toda la noche a 50 °C. Se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y lavó con HCl (1.5 N), agua y una solución salina concentrada, después de lo cual se secó con Na2SO4 y concentró al vacío. El producto crudo obtenido se purificó mediante MD Autoprep (Método C) para producir el compuesto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4): ó 7.99 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.54 (a, s, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.40 (c, J = 6.8 Hz, 1H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.51-2.47 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 370.2 (M+H), tR 1.88 min, 95.01 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 1.83 min, 98.7 % (Máx).
Ejemplo 55: 1-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡net¡l)-4-(5-n¡trop¡r¡d¡n-2-¡l)p¡perazina:
Figure imgf000044_0001
A una solución agitada del Intermediario 2 (0.2 g, 2.1 mmol) y Et3N (1.2 mL, 8.5 mmol) en DMF seco (5 mL) se agregó 2-cloro-5-nitropiridina (0.44 g, 2.8 mmol) a TA. La mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 20 h. La finalización de la reacción se monitoreó mediante CCF. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y extrajo con EtOAc (25 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y concentró al vacío. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía flash para producir el compuesto del encabezado (sólido amarillo). RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6): ó 8.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 6.91-6.89 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (a, s, 2H), 3.73 (s, 4H), 3.40 (c, J = 6.4 Hz, 1H), 2.41-2.38 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 357.0 (M+H), tR 2.98 min, 96.03 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 3.03 min, 95.35 % (Máx).
Ejemplo 56: (ff)-2-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡net¡np¡peraz¡n-1-¡l)-N-met¡lt¡azol-4-carboxam¡da o (S1-2-(4-(1 -(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-N-met¡lt¡azol-4-carboxam¡da
Figure imgf000044_0002
Los dos enantiómeros del Ejemplo 30 se separaron mediante HPLC preparativa quiral (Método PG). El primer compuesto en eluir tuvo un tR de 15.74 min (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 7.99 (c, J = 4.8 Hz,1H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.50-3.42 (m, 5H), 2.72 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.50-2.49 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 375 (M+H), tR 2.35 min, 98.15 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.38 min, 97.08 % (Máx), 96.58 % (254 nm). HPLC quiral: (Método E) tR 15.74 min, 100.00 %. El Ejemplo 56 corresponde al segundo compuesto en eluir, con tR 28.85 min (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 7.99 (c, J = 4.8 Hz,1H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.50-3.41 (m, 5H), 2.72 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.50-2.43 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 375.0 (M+H), tR 2.34 min, 99.94 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.37 min, 99.77 % (Máx). HPLC quiral: (Método E) tR 28.85 min, 100.00 %
Ejemplo_____ 57:_____ (R)-2-(4-(1-(2.3-d¡h¡drobenzorb1H ■41d¡ox¡n-6-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-N-met¡lt¡azol-4-carboxam¡da o (S)-2-(4-(1-(2.3-d¡h¡drobenzorbir1.41d¡ox¡n-6-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-N-met¡lt¡azol-4-carboxam¡da
Figure imgf000044_0003
Los dos enantiómeros del Ejemplo 50 se separaron mediante HPLC preparativa quiral (Método PG). El primer compuesto en eluir tuvo un tR de 16.29 min (sólido amarillo). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 7.98 (c, J = 4.4 Hz,1H), 7.34 (s,1H), 6.81-6.74 (m, 3H), 4.22 (s, 4H), 3.42-3.39 (m, 5H), 2.73 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.48-2.41 (m, 4H), 1.27 (t, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A).389.0 (M+H), tR 2.40 min, 99.14 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.36 min, 99.63 % (Máx). HPLC quiral: (Método E) tR, 16.29 min, 100 % (Máx). El Ejemplo 57 corresponde al segundo compuesto en eluir con tR 33.49 min (sólido amarillo). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 7.98 (d, J = 4.4 Hz,1H), 7.34 (s, 1H), 6.81-6.74 (m, 3H), 4.21 (s, 4H), 3.42-3.37 (m, 5H), 2.73 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.46­ 2.41 (m, 4H), 1.26 (t, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 389.0 (M+H), tR 2.34 min, 98.58 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.37 min, 99.28 % (Máx). HPLC quiral: (Método E) tR 33.49 min, 99.66 % (Máx).
Ejemplo 58: 6-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-am¡na
Figure imgf000045_0001
A una solución agitada del Ejemplo 55 (0.20 g, 5.6 mmol) en metanol (4.0 mL) se agregó Pd/C (0.02 g, 10 % m/m) a TA y la mezcla se agitó durante toda la noche bajo atmósfera de hidrógeno (5 Kg/cm2) a TA. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y lavó con metanol (10 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y concentró al vacío. El producto crudo resultante se purificó mediante MD Autoprep (Método C) para producir el compuesto del encabezado (aceite oscuro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H,), 6.90-6.88 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H,), 5.98 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.33 (a, m, 1H), 3.18 (s, 4H), 2.38-2.36 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 327.2 (M+H), tR 1.85 min, 98.76 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 1.81 min, 99.66 % (Máx).
Ejemplo 59 y Ejemplo 60: (R)-2-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-N-et¡lt¡azol-5-
Figure imgf000045_0002
y
Paso 1: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-carboxilato de litio
A una solución agitada del Ejemplo 27 (1.8 g, 3.86 mmol) en THF (14 mL), MeOH (4 mL) y H2O (2 mL), se agregó LO H H 2O (395 mg, 9.65 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3 h. La finalización de la reacción se monitoreó mediante CCF. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto crudo obtenido se suspendió en tolueno y los solventes se evaporaron nuevamente. Se utilizó para realizar el siguiente paso sin previa purificación. Rendimiento: 89 % (1.5 g, sólido blanco). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 7.73 (s, 1H), 6.88-6.82 (m, 2H), 6.75-6.73 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.67-3.32 (m, 5H), 2.87-2.59 (m, 4H), 1.32­ 1.15 (m, 3H). LCMS: (Método A) 362.0 (M+H), tR 2.26 min, 88.6 % (Máx).
Paso 2: (R)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-N-etiltiazol-5-carboxamida y (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-N-etiltiazol-5-carboxamida
A una solución agitada de 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-carboxilato de litio (500 mg, 1.33 mmol) en DMF (10 mL) se agregó DlPEA (0.7 mL, 3.99 mmol), etilamina (2 M en THF, 1 mL, 2.00 mmol) y HATU (607 mg, 1.60 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y diluyó con DCM. Se lavó con agua y una solución salina concentrada, y se secó con Na2SO4 anhidro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash. Ambos enantiómeros se separaron mediante HPLC preparativa quiral (Método PF). El Ejemplo 59 corresponde al primer compuesto en eluir, con tR 17.99 min (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6): 58.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 389.2 (M+H), tR 2.47 min, 97.4 % (Máx). HPLC: (Método A) tR. 2.43 min, 99.9 % (Máx). HPLC quiral: (Método D) tR 17.99 min, 100.00 %. El Ejemplo 60 corresponde al segundo compuesto en eluir, con tR 19.92 min (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.48-2.33 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 389.0 (M+H), tR 2.46 min, 99.3 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.43 min, 99.9 % (Máx). HPLC quiral: (Método D) tR 19.92 min, 100.00 %.
Ejemplo 61: (R)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-N,N-dimetiltiazol-5-carboxamida o (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1 -il)-N,N-dimetiltiazol-5-carboxamida
Figure imgf000046_0001
Los dos enantiómeros del Ejemplo 47 se separaron mediante HPLC preparativa quiral (Método PF). El primer compuesto en eluir tuvo un tR de 14.07 min (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57.58 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.44-3.42 (m, 5H), 3.07 (a, m, 6H), 2.47-2.39 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 389.0 (M+H), tR 2.39 min, 99.5 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.37 min, 99.6 % (Máx). HPLC quiral: (Método D) tR 14.07 min, 100.00 %. El Ejemplo 61 corresponde al segundo compuesto en eluir con tR 16.06 min (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57.58 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.44-3.42 (m, 5H), 3.07 (a, m, 6H), 2.50-2.39 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 389.2 (M+H), tR 2.44 min, 95.3 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.37 min, 99.9 % (Máx). HPLC quiral: (Método D) tR 16.06 min, 99.7 %.
Ejemplo 62: (S)-2-(4-(1-(2.3-d¡h¡drobenzo[b1[1.41d¡ox¡n-6-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-N-et¡lt¡azol-5-carboxam¡da o (R)-2-(4-(1-(2.3-d¡h¡drobenzo[b1[1.41d¡ox¡n-6-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-N-et¡lt¡azol-5-carboxam¡da
Figure imgf000046_0002
Paso 1: 2-(4-(1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etilo
A una solución agitada del Intermediario 4 (3.4 g, 11.94 mmol) en DMF seco (50 mL) se agregó 2-bromotiazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 27, Paso 1, 2.8 g, 11.94 mmol) y TEA (5.0 mL, 35.82 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 120 °C durante toda la noche. Se enfrió a TA, diluyó con EtOAc, lavó con agua y una solución salina concentrada, secó con Na2SO4 anhidro y concentró al vacío. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía flash para producir el compuesto del encabezado. Rendimiento: 64 % (3.1 g, sólido café claro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57.81 (s, 1H), 6.79-6.74 (m, 3H), 4.19- 4.14 (m, 7H), 3.48­ 3.32 (m, 4H), 2.42-2.36 (m, 4H), 1.26-1.19 (m, 6H). LCMS: (Método A) 404.0 (M+H), tR 3.19 min, 96.5 % (Máx).
Paso 2: 2-(4-(1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-carboxilato de litio
El compuesto del encabezado se sintetizó de acuerdo con el protocolo descrito para el Ejemplo 60, Paso 1, partiendo de 2-(4-(1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etilo como reactivo. El producto resultante se utilizó para realizar el siguiente paso sin previa purificación. Rendimiento: 86 % (2.5 g, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57.16 (s, 1H), 6.79-6.72 (m, 3H), 4.20 (s, 4H), 3.34­ 3.29 (m, 5H), 2.44-2.28 (m, 4H), 1.24 (d, J = 8.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 376.0 (M+H), tR 2.34 min, 97.4 % (Máx).
Paso 3: (S)-2-(4-(1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1-il)-N-etiltiazol-5-carboxamida o (R)-2-(4-(1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1-il)-N-etiltiazol-5-carboxamida
El compuesto del encabezado se sintetizó de acuerdo con el protocolo descrito para el Ejemplo 60, Paso 2, a partir de 2-(4-(1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-carboxilato de litio como reactivo. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía flash seguida de cromatografía HPLC preparativa quiral (Método PE) para separar ambos enantiómeros. La primera fracción se concentró para obtener el Ejemplo 62 (TR 19.00 min) (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58.19 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.81-6.74 (m, 3H), 4.22 (s, 4H), 3.42-3.35 (m, 5H), 3.22-3.16 (m, 2H), 2.50-2.33 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 403.0 (M+H), tR 2.50 min, 98.4 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.47 min, 98.2 % (Máx). HPLC quiral: (Método A) tR 19.00 min, 100 %. El segundo enantiómero tuvo un tR de 29.37 min (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.81-6.74 (m, 3H), 4.22 (s, 4H), 3.42-3.37 (m, 5H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 403.2 (M+H), tR 2.51 min, 99.6 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.47 min, 98.9 % (Máx). HPLC quiral: (Método A) tR 29.37 min, 100 %.
Ejemplo 63 y Ejemplo 64: (R)-2-(4-(1-(2.3-d¡h¡drobenzorbiri.41d¡ox¡n-6-¡l)et¡l)piperaz¡n-1-¡l)-N.N-dimetiltiazol-5-carboxamida S -2- 4- 1- 2.3-d h drobenzorbiri.41d ox n-6- l et l eraz n-1-il -N.N-
Figure imgf000047_0001
Los compuestos del encabezado se sintetizaron de acuerdo con el protocolo descrito para el Ejemplo 59 y el Ejemplo 60, Paso 2, partiendo de 2-(4-(1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-carboxilato de litio (Ejemplo 62, Paso 2) y dimetilamina como reactivos. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía flash. Ambos enantiómeros se separaron mediante HPLC preparativa quiral (Método PF). La primera fracción correspondió al Ejemplo 63 (tR 17.78 min) (sólido blanco). RMN 1H (400 m Hz , DMSO-d6): 5 7.58 (s, 1H), 6.81-6.75 (m, 3H), 4.22 (s, 4H), 3.44-3.38 (m, 5H), 3.06 (a, s, 6H), 2.47-2.39 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 403.0 (M+H), tR 2.42 min, 99.3 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.41 min, 99.6 % (Máx). HPLC quiral: (Método D) tR 17.78 min, 100.00 %. La segunda fracción correspondió al Ejemplo 64 (tR 21.09 min) (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6): 57.58 (s, 1H), 6.81-6.77 (m, 3H), 4.22 (s, 4H), 3.44-3.38 (m, 5H), 3.12-2.99 (m, 6H), 2.46-2.39 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 403.0 (M+H), tR 2.43 min, 99.8 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.40 min, 99.8 % (Máx). HPLC quiral: (Método D) tR 21.09 min, 97.38 %.
Ejemplo 65 y Ejemplo 66: (R)-2-(4-(1-(benzordir1.31d¡oxol-5-¡net¡np¡peraz¡n-1-¡l)-N-metilt¡azol-5-
Figure imgf000047_0002
Los compuestos del encabezado se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 59 y el Ejemplo 60 partiendo de metilamina (2 M en THF) como reactivo. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía flash seguida de cromatografía HPLC preparativa quiral (Método PF) para separar los enantiómeros. La primera fracción se concentró para obtener el Ejemplo 65 (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (a, s, 2H), 3.43-3.42 (m, 5H), 2.69 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.47-2.33 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 375.0 (M+H), tR 2.23 min, 99.0 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.19 min, 99.6 % (Máx). HPLC quiral: (Método D) tR 15.48 min, 98.91 %.
La segunda fracción se concentró para obtener el Ejemplo 66 (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.16 (c, J = 4.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (a, s, 2H), 3.43-3.41 (m, 5H), 2.69 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.48-2.39 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 375.0 (M+H), tR 2.23 min, 97.4 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.19 min, 96.9 % (Máx). HPLC quiral: (Método D) tR 18.44 min, 100.00 %.
Ejemplo 67: (2-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡net¡np¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-¡l)(morfolino)metanona
Figure imgf000048_0001
El compuesto del encabezado se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 59 y el Ejemplo 60 partiendo de morfolina como reactivo. Los enantiómeros no se separaron en este Ejemplo (sólido café claro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 7.55 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.61 (a, m, 8H), 3.45-3.42 (m, 5H), 2.47-2.40 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 431.0 (M+H), tR 2.41 min, 98.6 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.38 min, 97.1 % (Máx).
Ejemplo 68 y Ejemplo 69: (R)-N-(5-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡np¡peraz¡n-1-¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l)acetam¡da y (S)-N-(5-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l)acetam¡da
Figure imgf000048_0002
A una solución agitada del Ejemplo 41 (0.6 g, 1.8 mmol) en DCM seco (10 mL) se agregó anhídrido acético (0.22 mL, 2.3 mmol) y DIPEA (0.615 mL, 3.6 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se concentró al vacío y el producto crudo se purificó mediante recristalización seguida por una separación enantiómerica mediante SFC. La primera fracción se colectó para obtener el Ejemplo 68 (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 11.66 (a, s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 5H), 2.51-2.50 (m, 2H), 2.43-2.33 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 376.0 (M+H), tR 2.27 min, 97.4 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.29 min, 98.2 % (Máx). Pureza por HPLC quiral: (Método D) tR 24.02 min, 99.3 % (Máx). La segunda fracción se colectó para obtener el Ejemplo 69 (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 11.66 (a, s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 5H), 2.55-2.47 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 376.0 (M+H), tR 2.28 min, 95.8 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.29 min, 97.1 % (Máx). Pureza por HPLC quiral: (Método D) tR 26.57 min, 97.5 % (Máx).
De manera alternativa el Ejemplo 69 se puede sintetizar de acuerdo con el siguiente protocolo:
Ejemplo 69: (S)-N-(5-(4-(1 -(benzordir1.31d¡oxol-5-¡net¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l)acetam¡da
Figure imgf000048_0003
A una solución agitada del Ejemplo 132 (102.0 g, 305.9 mmol) en THF (500 mL) se agregó piridina (120.8 g, 1529.9 mmol) y anhídrido acético (33.9 g, 333.0 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1.0 h.
La finalización de la reacción se confirmó mediante CCF. La mezcla de reacción se evaporó al vacío a 50 °C. Se agregó agua (200 mL), y la suspensión resultante se agitó durante 15 min a TA y filtró. El filtro se lavó con agua (2 x 100 mL), hexano (2 x 200 mL) y Et2O (2 x 200 mL). El producto crudo se calentó en Et2O (500 mL), enfrió a TA, y filtró. El filtro se lavó con Et2O (100 mL) y secó al vacío a 40 °C para producir el compuesto del encabezado. Rendimiento: 67 % (76.0 g, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 12.01 (s, 1H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 5.98-5.97 (m, 2H), 3.38 (c, J = 6.7 Hz, 1H), 3.34-3.31 (m, 4H), 2.49-2.40 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H). RMN 13C (400 MHz, DMSO d6): 8 168.2, 167.7, 150.6, 147.7, 146.5, 137.5, 121.0, 108.2, 108.0, 101.2, 63.7, 49.6, 49.6, 49.3, 49.3, 22.6, 19.7. LCMS : (Método A) 376.0 (M H), tR 2.37 min, 99.56 % (Máx), 99.35 % (254 nm). HPLC: (Método A) tR 2.20 min, 99.65 % (Máx), 99.34 % (254 nm). HPLC quiral: (Método D) tR 26.87 min, 100 %. Rotación óptica:
[a]28D -59.78, c 1.0 (CHCIa). Punto de fusión: 220.8-221.8 °C.
La invención también se refiere a un compuesto con igual fórmula al Ejemplo 69, cuya pureza sea mayor al 98 %, preferiblemente mayor al 99 % y aún más preferiblemente mayor al 99.5 %, y/o a un exceso enantiomérico mayor al 98 %, preferiblemente mayor al 99 % y aún más preferiblemente mayor al 99.5 %. Los datos físicos de dicho compuesto se presentan en las Figuras 7, 8, 9 y 10 de esta aplicación.
Ejemplo 70: 2-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-am¡na
Figure imgf000049_0001
Paso 1: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il) etil)piperazin-1-il)-4-nitropirimidina
A una solución agitada del Intermediario 2 (1 g, 4.2 mmol) en DMF seco (10 mL) se agregó Et3N (2.3 mL, 16.8 mmol) y 2-cloro-5-nitropirimidina (0.74 g, 4.6 mmol) a TA, y la mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 20 h. Se diluyó con agua y extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y concentró al vacío. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía flash para obtener el compuesto del encabezado (sólido amarillo). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89.08 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.89 (s, 4H), 3.50 (s, 1H), 2.45-2.44 (m, 4H), 1.30 (a, s, 3H). LCMS: (Método A) 358.0 (M+H), tR 3.00 min, 94.23 % (Máx).
Paso 2: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-amina
A una solución agitada de 2-(4-(1 -(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1 -il)-4-nitropirimidina (0.70 g, 1.9 mmol) en metanol (14 mL) se agregó Pd/C (0.07 g, 10 % m/m) a TA y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (5 kg/cm2) durante toda la noche a TA. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y lavó con metanol. El filtrado se secó con Na2SO4 anhidro y luego concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash para producir el compuesto del encabezado (sólido amarillo). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87.86 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.98 (m, 2H), 3.48-3.45 (m, 4H), 2.43-2.42 (m, 2H), 2.34-2.31 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 328.2 (M+H), tR 1.91 min, 96.83 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 1.88 min, 95.85 % (Máx).
Ejemplo 71: (R)-2-(4-(1-(2.3-d¡h¡drobenzorbiri.41d¡ox¡n-6-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-N-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡n-N-met¡lt¡azol-5-carboxam¡da o (S)-2-(4-(1-(2.3-d¡h¡drobenzorb1H.41d¡ox¡n-6-¡het¡hp¡peraz¡n-1-¡h-N-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-N-met¡lt¡azol-5-carboxam¡da
Figure imgf000049_0002
o
El compuesto del encabezado se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 62, partiendo de N,N,N-trimetiletilendiamina como reactivo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash, seguida de cromatografía HPLC preparativa quiral utilizando el Método PF para separar ambos enantiómeros. El primer compuesto en eluir tuvo un tR de 14.56 min (aceite café claro). r Mn 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87.57 (s, 1H), 6.80-6.73 (m, 3H), 4.21 (s, 4H), 3.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.50-3.38 (m, 5H), 3.16-3.11 (m, 3H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 5H), 2.32-2.10 (m, 6H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 460.2 (M+H), tR 2.12 min, 95.2 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.02 min, 96.9 % (Máx). HPLC quiral: (Método D) tR 14.56 min, 97.43 %. El segundo compuesto en eluir corresponde al Ejemplo 71 (tR 16.81 min) (aceite café claro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87.56 (s, 1H), 6.80-6.73 (m, 3H), 4.21 (s, 4H), 3.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.48-3.36 (m, 5H), 3.09 (a, s, 3H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 5H), 2.13 (s, 6H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 460.2 (M+H), tR 2.13 min, 95.4 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.03 min, 97.5 % (Máx). HPLC quiral: (Método D) tR 16.81 min, 98.36 %.
Ejemplo 72: N-(2-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡net¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)acetam¡da
Figure imgf000050_0001
A una solución agitada del Ejemplo 70 (180 mg, 0.54 mmol) en piridina seca (1.35 mL), se agregó anhídrido acético (0.06 mL, 0.65 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante toda la noche. Se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y lavó con HCl (1.5 N), agua y una solución salina concentrada, y se secó con Na2SO4. Después de la evaporación de los solventes, El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash para producir el compuesto del encabezado (sólido amarillo). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 9.82 (s, 1H), 8.46 (d, J = 0.4 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H,), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.64-3.62 (m, 4H), 3.36-3.34 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 370.2 (M+H), tR 2.30 min, 94.42 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.22 min, 95.29 % (Máx).
Ejemplo 73: (2-(4-(1-(2.3-d¡h¡drobenzorbiri.41d¡ox¡n-6-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-¡l)(4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)metanona
Figure imgf000050_0002
Paso 1: 1-(2-(4-(1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-carbonil)piperidin-4-ona
El compuesto del encabezado se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 62 partiendo de hidrocloruro de piperidin-4-ona monohidratado como reactivo (se obtuvo un sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 7.61 (s, 1H), 6.81-6.77 (m, 3H), 4.22 (s, 4H), 3.89 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 3.71 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 2.34- 2.33 (m, 8H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 457.0 (M+H), tR 2.42 min, 90.5 % (Máx).
Paso 2: (2-(4-(1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-il)(4-hidroxipiperidin-1-il)metanona
A una solución agitada de 1 -(2-(4-(1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1 -il)tiazol-5-carbonil)piperidin-4-ona (480 mg, 1.0 mmol) en MeOH seco (100 mL) se agregó lentamente NaBH4 (59 mg, 1.5 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Posteriormente se concentró al vacío y el producto crudo obtenido se disolvió en DCM, lavó con agua y una solución salina concentrada, y se secó con Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida para obtener el compuesto del encabezado. Rendimiento: 69 % (325 mg, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 7.48 (s, 1H), 6.80­ 6.73 (m, 3H), 4.78 (a, s, 1H), 4.21 (s, 4H), 3.92-3.88 (m, 2H), 3.72 (a, s, 1H), 3.42-3.35 (m, 4H), 3.33-3.25 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 4H), 1.75-1.74 (m, 2H), 1.34- 1.31 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 459.0 (M+H), tR 2.32 min, 95.8 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.33 min, 97.7 % (Máx).
Ejemplo 74 y Ejemplo 75: (R)-(2-(4-(1-(2.3-d¡h¡drobenzorbiri.41d¡ox¡n-6-¡net¡np¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-il)(4-
Figure imgf000051_0001
Los compuestos del encabezado se sintetizaron de acuerdo con el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 62, partiendo de N-metilpiperazina como reactivo. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna seguida de cromatografía HPLC preparativa quiral utilizando el Método PF para separar ambos enantiómeros. La primera fracción en eluir se concentró para obtener el Ejemplo 74 (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 67.52 (s, 1H), 6.81-6.77 (m, 3H), 4.22 (s, 4H), 3.60 (a, s, 4H), 3.43-3.38 (m, 5H), 2.45­ 2.33 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 458.2 (M+H), tR 2.02 min, 99.2 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.01 min, 99.7 % (Máx). HPLC quiral: (Método D) tR 14.95 min, 98.36 %. La segunda fracción en eluir se concentró para obtener el Ejemplo 75 (aceite café claro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 7.52 (s, 1H), 6.81-6.74 (m, 3H), 4.22 (s, 4H), 3.60-3.59 (m, 4H), 3.43-3.37 (m, 5H), 2.50-2.31 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 458.2 (M+H), tR 2.02 min, 98.3 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.01 min, 99.2 % (Máx). HPLC quiral: (Método D) tR 17.10 min, 97.39 %.
Ejemplo 77 y Ejemplo 78: (R)-N-(2-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)acetam¡da y (S)-N-(2-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)acetam¡da
Figure imgf000051_0002
El Ejemplo 72 se sometió a HPLC preparativa quiral (Método PD). La primera fracción en eluir se concentró para obtener el Ejemplo 77 (sólido amarillo claro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 69.81 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.63 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.31 (s, 1H), 2.44-2.33 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 370.2 (M+H), tR 2.33 min, 99.5 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.24 min, 99.7 % (Máx). HPLC quiral: (Método F) tR 31.24 min, 99.05 %. La segunda fracción en eluir se concentró para obtener el Ejemplo 78 (sólido amarillo claro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6: 59.81 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.63 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.31 (s, 1H), 2.41-2.32 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 370.2 (M+H), tR 2.31 min, 99.5 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.25 min, 99.8 % (Máx). HPLC quiral: (Método F) tR 21.26 min, 100.00 %.
Ejemplo 79: 4-((2-(4-(1-(benzordir1.31d¡oxol-5-¡net¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-5-¡l)met¡l)morfol¡na
Figure imgf000051_0003
Paso 1: (2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-il)metanol
A una solución agitada del Ejemplo 27 (6.0 g, 16.4 mmol) en THF seco (70 mL) se agregó lentamente superhidruro (65 mL, 65.0 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH4CI y extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, secó con Na2SO4 anhidro y concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (10 % MeOH en DCM) para producir el compuesto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 6.93 (s,1H), 6.87-6.84 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.81-6.75 (m, 1H), 6.74-6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.96-5.96 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 5.18-5.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.41-3.28 (m, 3H), 2.52-2.37 (m, 8H), 2.25 (s, 1H). LCMS: (Método A) 348.0 (M+H), tR 1.95 min, 97.02 % (Máx).
Paso 2: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-5-(clorometil)tiazol
A una solución agitada de (2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-il)metanol (4.0 g, 11.5 mmol) en DCM (50 mL) se agregó lentamente SOCl2 (1.6 mL, 23.0 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. Se concentró al vacío. El producto crudo obtenido se utilizó para realizar el siguiente paso de reacción sin previa purificación. Rendimiento: 96 % (4.8 g, sólido amarillo). Rm N 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 11.69 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.13-6.98 (m, 2H), 6.07 (s, 2H), 4.46 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.04-3.69 (m, 4H), 3.54-3.27 (m, 1H), 3.12-292 (m, 3H), 1.69 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 363 (M+H), tR 2.49 min, 86.01 % (Máx).
Paso 3: 4-((2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-il)metil)morfolina
A una solución agitada de 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-5-(clorometil)tiazol (0.8 g, 2.0 mmol) en ACN seco (20 mL) se agregó DIPEa (1.8 mL, 8.0 mmol) y morfolina (0.22 mL, 2.4 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a TA durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y lavó con agua. Se secó con Na2SO4 anhidro y concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (10 % MeOH en DCM) para producir el compuesto del encabezado (sólido amarillo claro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 6.95 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz,1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.54­ 3.53 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.39 (c, J = 6.8 Hz, 1H), 3.25-3.40 (m, 4H), 2.40-2.33 (m, 4H), 1.28-1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 418.0 (M+H), tR 1.99 min, 97.82 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 1.78 min, 95.19 % (Máx).
Ejemplo 80: N-((2-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡np¡peraz¡n-1-¡nt¡azol-5-¡nmet¡l)-N-met¡lacetam¡da:
Figure imgf000052_0001
Paso 1: 1-(2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-il)-N-metilmetanamina:
A una solución agitada de 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-5-(clorometil)tiazol (Ejemplo 79, Paso 3, 1.2 g, 3.1 mmol) en ACN seco (20 mL) se agregó, gota a gota, DIPEA (2.3 mL, 12.4 mmol) y metilamina (5.0 mL, 9.3 mmol, 2 M en THF). La mezcla resultante se agitó a TA durante toda la noche. Se diluyó con agua y extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, secó con Na2SO4 anhidro y concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (10 % MeOH en DCM) para producir el compuesto del encabezado (sólido amarillo). LCMS: (Método A) 362.0 (M+H), tR 1.96 min, 25.6 % (Máx).
Paso 2: N-((2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-il)metil)-N-metilacetamida
A una solución agitada de 1-(2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-il)-N-metilmetanamina (0.1 g, 0.27 mmol) y DIPEA (0.3 mL, 0.8 mmol) en DCM seco (10 mL), se agregó, en porciones, anhídrido acético (0.3 mL, 0.8 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 12 h. Se inactivó con agua (10 mL) y extrajo con acetato de etilo (25 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y concentró al vacío. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía flash (10 % MeOH en DCM) para producir el compuesto del encabezado (sólido amarillo claro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 7.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.39 (c, J = 6.0 Hz, 1H), 3.33-3.30 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.50-2.37 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 403.0 (M+H), tR 2.19 min, 97.19 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.14 min, 98.5 % (Máx).
Ejemplo_______81:______ (R)-(2-(4-(1-(2.3-dihidrobenzorbiri.41dioxin-6-ihetihpiperazin-1-¡ntiazol-5-ilH4-hidroxipiperidin-1-il)metanona o (S)-(2-(4-(1-(2.3-dihidrobenzorbiri.41dioxin-6-¡netihpiperazin-1-ihtiazol-5-ilH4-hidroxipiperidin-1-inmetanona
Figure imgf000053_0001
o
Los dos enantiómeros del Ejemplo 73 se separaron mediante HPLC preparativa quiral (Método PH). El primer compuesto en eluir tuvo un tR de 32.84 min (sólido café claro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57.49 (s, 1H), 6.79-6.77 (m, 3H), 4.78 (a, s, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.93-3.90 (m, 2H), 3.73-3.72 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 5H), 3.34­ 3.28 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 4H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 5H). LCMS: (Método A) 459.0 (M+H), tR 2.32 min, 95.9 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.21 min, 94.4 % (Máx). HPLC quiral: (Método B) tR 32.84 min, 100 %. El segundo compuesto en eluir se aisló como el Ejemplo 81 con tR 36.77 min (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57.49 (s, 1H), 6.80-6.74 (m, 3H), 4.78 (a, s, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.74-3.72 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 5H), 3.33-3.26 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 4H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.36-1.32 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 459.0 (M+H), tR 2.32 min, 98.9 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.23 min, 99.8 % (Máx). HPLC quiral: (Método B) tR 36.77 min, 94.52 %.
Ejemplo 84: (2-(4-(1-(benzordir1.31dioxol-5-inetinpiperazin-1-il)tiazol-4-il)metanamina
Figure imgf000053_0002
Paso 1: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-4-(clorometil)tiazol
A una solución agitada del Ejemplo 29 (1 g, 2.88 mmol) en DCM seco a 0 °C se agregó, gota a gota, cloruro de tionilo (0.4 mL, 8.64 mmol, Spectrochem). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. Posteriormente se concentró y el producto crudo obtenido se utilizó sin previa purificación. Rendimiento: cuantitativo (1.2 g, sólido rosa). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57.73-7.35 (m, 1H), 7.31-6.95 (m, 2H), 6.05 (s, 2H), 5.74 (s, 1H), 5.01­ 4.96 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.97-3.58 (m, 4H), 3.35-3.07 (m, 4H), 1.21 (d, J = 8.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 362.0 (M-H), tR 2.45 min, 77.9 % (Máx).
Paso 2: 4-(azidometil)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol
A una solución agitada de 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-4-(clorometil)tiazol (1.2 g, 3.28 mmol) en DCM seco a 0 °C, se agregó, en porciones, azida de sodio (0.32 g, 4.9 mmol, Spectrochem). La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 12 h. Posteriormente se concentró. El residuo se disolvió en DCM (50 mL), lavó con agua (15 mL) y secó con Na2SO4. Después de la evaporación de los solventes, el producto crudo se utilizó sin previa purificación. Rendimiento: (1.1 g, líquido incoloro). LCMS: (Método A) 373.0 (M+H), tR 2.96 min, 78.9 % (Máx).
Paso 3: (2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-4-il)metanamina
A una solución agitada de 4-(azidometil)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol (1.1 g, 2.95 mmol) en THF (18 mL) y agua (2 mL) se agregó, en porciones, trifenilfosfina (1.16 g, 4.4 mmol, Spectrochem), y la mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (25 mL), lavó con agua (10 mL) y secó con Na2SO4. Después de la evaporación de los solventes, el producto crudo se purificó mediante MD Autoprep (Método B) (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 56.88 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.40 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.33-3.28 (m, 4H), 2.42-2.37 (m, 4H), 1.90 (s, 2H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 347.0 (M+H), tR 2.59 min, 98.65 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 1.86 min, 98.9 % (Máx).
Ejemplo 85: N-((2-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡np¡peraz¡n-1-¡nt¡azol-4-¡l)met¡nacetam¡da
Figure imgf000054_0001
A una solución del Ejemplo 84 (0.08 g, 0.23 mmol) en diclorometano seco (5 mL) se agregó piridina (0.01 mL, 0.11 mmol, Spectrochem) y anhídrido acético (0.01 mL, 0.11 mmol, Spectrochem), y la mezcla resultante se agitó a TA durante 12 h, después de lo cual se concentró. El residuo crudo se disolvió en DCM (15 mL), lavó con agua (5 mL) y secó con Na2SO4. Después de la evaporación de los solventes, el producto crudo se purificó mediante MD Autoprep (Método C) (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): ó 7.00 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 5.97 (s, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.43 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 3.6 Hz, 5H), 2.56 (s, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.41 (s, 3H). LCMS: (Método A) 389.2 (M+H), tR 2.02 min, 94.37 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 1.94 min, 92.8 % (Máx).
Ejemplo 86: N-(5-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da
Figure imgf000054_0002
Paso 1: 5-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-2-amina
El compuesto del encabezado se sintetizó siguiendo el procedimiento general D, partiendo del Intermediario 2 y la sal de hidrobromuro de 2-amino-5-bromotiazol como reactivos. Rendimiento: 66 % (0.85 g, sólido negro). LCMS: (Método A) 333.0 (M+H), tR 1.99 min, 57.8 % (Máx).
Paso 2: N-(5-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-2-il)acetamida
El compuesto del encabezado se sintetizó utilizando el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 44, partiendo de 5-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-2-amina como reactivo (se obtuvo un sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 11.68 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 4H), 2.50-2.43 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 375.0 (M+H), tR 2.49 min, 97.9 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.41 min, 97.5 % (Máx).
Ejemplo 96: N-(2-(4-(1-(2.3-d¡h¡drobenzorbir1.41d¡ox¡n-6-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)acetam¡da
Figure imgf000054_0003
A una solución agitada del Intermediario 10 (320 mg, 1.24 mmol) en ACN seco (5 mL) se agregó DIPEA (3.66 mL, 20.28 mmol) y el Intermediario 3 (270 mg, 1.36 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante toda la noche. sMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 9.79 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 6.76-6.74 (m, 3H), 4.19 (s, 4H), 3.61 (s, 4H), 2.38-2.31 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 384.2 (M+H), tR 2.27 min, 99.82 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.26 min, 98.35 % (Máx).
Figure imgf000055_0001
El compuesto del encabezado se sintetizó de acuerdo con el mismo procedimiento para el Ejemplo 96, partiendo del Intermediario 7 y el Intermediario 3 como reactivos. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash seguida de MD Autoprep (Método B) para obtener el compuesto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 12.02 (s, 1H), 6.80-6.74 (m, 3H), 4.21 (s, 4H), 3.37-3.33 (m, 5H), 2.43-2.39 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 390.0 (M+H), tR 2.39 min, 98.62 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.27 min, 97.05 % (Máx).
Ejemplo 98: 2-(4-(1-(benzordir1.31dioxol-5-il)etil)piperazin-1-in-N-metilpirimidina-5-carboxamida
Figure imgf000055_0002
Paso 1: 2-(metiltio)pirimidina-5-carboxilato de etilo
A una solución agitada de 4-cloro-(2-metiltiopirimidina)-5-carboxilato de etilo (10 g, 42.9 mmol) en THF/ agua (8:2, 100 mL) se agregó zinc en polvo (14.0 g, 0.21 mmol) seguido de t-BuOH (2 mL), y la mezcla resultante se calentó a 90 °C durante toda la noche. La finalización de la reacción se monitoreó mediante LCMS. La mezcla se filtró a través de Celite® y evaporó al vacío. El producto crudo se disolvió en diclorometano (100 mL), lavó con agua (50 mL) y secó con Na2SO4. Después de la evaporación de los solventes, el producto crudo se purificó mediante MD Autoprep (Método B) (líquido incoloro). r Mn 1H (400 MHz, DMSO-d6): 9.03 (s, 2H), 4.35 (c, J = 7.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.08 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 199.0 (M+H), tR 3.50 min, 99.7 % (Máx).
Paso 2: 2-(metilsulfonil)pirimidina-5-carboxilato de etilo
A una solución agitada de 2-(metiltio)pirimidina-5-carboxilato de etilo (2.8 g, 14.2 mmol) en tetrahidrofurano a 0 °C se agregó ácido 3-cloroperbenzoico (7.8 g, 60.7 mmol, Spectrochem), y la solución resultante se agitó a TA durante 3 h, después de lo cual se concentró. Se agregó DCM y se lavó con agua (25 mL) y una solución de bicarbonato de sodio al 10 % (20 mL), y se secó con Na2SO4. Después de la evaporación de los solventes, el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash para producir el producto del encabezado. Rendimiento: 50.7 % (1.65 g, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 9.48 (s, 2H), 4.43 (c, J = 7.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), LCMS: (Método A) 230.9 (M+H), tR 2.33 min, 97.48 % (Máx).
Paso 3: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidina-5-carboxilato de etilo
A una solución agitada del Intermediario 2 (1.87 g, 6.94 mmol) en acetonitrilo seco se agregó carbonato de potasio (2.87 g, 20.8 mmol, Spectrochem) y 2-(metilsulfonil)pirimidina-5-carboxilato de etilo, y la mezcla resultante se dejó a TA durante 12 h. Se filtró a través de Celite® y se concentró. Se agregó Diclorometano (25 mL) y la solución se lavó con agua y una solución salina concentrada, y secó con Na2SO4. Después de la evaporación de los solventes, el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna para producir el compuesto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8.74 (s, 2H), 6.85 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.25 (c, J = 6.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 4H), 3.32 (s, 1H), 2.37-2.42 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS: (Método A) 385.2 (M+H), tR 3.22 min, 98.88 % (Máx).
Paso 4: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidina-5-carboxilato de litio
A una solución agitada de 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidina-5-carboxilato de etilo (0.9 g, 2.34 mmol) en una mezcla de MeOH (2 mL), THF (7 mL) y agua (1 mL) se agregó hidróxido de litio (0.24 g, 5.85 mmol, Spectrochem) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a Ta durante 12 h. Luego se concentró, y el producto crudo se utilizó sin previa purificación. Rendimiento: 90 % (0.52 g, sólido blanco). LCMS: (Método A) 357.0 (M+H), tR 2.38 min, 99.21 % (Máx).
Paso 5: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-N-metilpirimidina-5-carboxamida
A una solución agitada de 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidina-5-carboxilato de litio (300 mg, 0.82 mmol) en DMF seco (5 mL) se agregó metilamina (0.09 mL, 0.988 mmol, 2 M en THF), DIPEA (0.45 mL, 2.47 mmol) y HATU (471 mg, 1.29 mmol), y la mezcla resultante se agitó a TA durante 12 h. Se concentró al vacío y el producto crudo se diluyó con DCM (20 mL), lavó con agua (15 mL) y secó con Na2SO4 anhidro. Después de la evaporación de los solventes, el producto crudo se purificó mediante MD Autoprep (Método B) para obtener el compuesto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58.71 (s, 2H), 8.29 (c, J = 4.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.78-3.76 (m, 4H), 3.39 (c, J = 6.4 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.45-2.42 (m, 2H), 2.37-2.32 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 370.2 (M+H), tR 2.24 min, 97.69 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.19 min, 99.52 % (Máx).
Ejemplo 99: 2-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-N.N-d¡met¡lpir¡m¡d¡na-5-carboxam¡da
Figure imgf000056_0001
El compuesto del encabezado se sintetizó de acuerdo con el mismo protocolo del Ejemplo 98, partiendo de dimetilamina (2 M en THF) como reactivo. El producto crudo se purificó mediante MD Autoprep (Método B) para producir el compuesto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58.45 (s, 2H), 6.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 4H), 3.39 (c, J = 6.4 Hz, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.38-2.33 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 384.0 (M+H), tR 2.51 min, 99.94 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.35 min, 99.85 % (Máx).
Ejemplo 105: N-(5-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l)prop¡onam¡da
Figure imgf000056_0002
A una solución agitada del Ejemplo 41 (310 mg, 1.2 mmol) en DCM seco (10 mL) se agregó TEA (0.4 mL, 2.78 mmol) y cloruro de propanoilo (94 mg, 1.02 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a TA durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía flash para obtener el compuesto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 11.96 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.34-3.32 (m, 5H), 2.51-2.37 (m, 6H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 390.0 (M+H), tR 2.57 min, 99.27 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.48 min, 99.7 % (Máx).
Ejemplo 106: N-(5-(4-(1-(benzordir1.31d¡oxol-5-¡net¡l)p¡peraz¡n-1-¡n-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l)but¡ram¡da
Figure imgf000056_0003
El compuesto del encabezado se sintetizó de acuerdo con el mismo protocolo descrito para la síntesis del Ejemplo 105, partiendo de cloruro de butirilo como agente acilante. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía flash en columna seguida de MD Autoprep (Método B) para obtener el compuesto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 11.98 (s, 1H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.39 (c, J = 5.6 Hz, 1H), 3.35-3.33 (m, 4H), 2.56­ 2.40 (m, 4H), 2.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 404.2 (M+H), tR 2.81 min, 97.58 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.84 min, 99.12 % (Máx).
Ejemplo 107: N-(5-(4-(1-(benzordiri.3ld¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-il)¡sobut¡ram¡da
Figure imgf000057_0001
El compuesto del encabezado se sintetizó de acuerdo con el mismo protocolo descrito para la síntesis del Ejemplo 105, partiendo de cloruro de isobutirilo como agente acilante. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash para obtener el compuesto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 11.99 (s, 1H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.43 (c, J = 6.8 Hz, 1H), 3.80-3.33 (m, 4H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.44-2.32 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: (Método A) 404.2 (M+H), tR 2.82 min, 98.33 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.75 min, 99.73 % (Máx).
Ejemplo_________ 108:_________ N-(5-(4-(1-(benzord1H ■31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da
Figure imgf000057_0002
El compuesto del encabezado se sintetizó de acuerdo con el mismo protocolo descrito para la síntesis del Ejemplo 105, partiendo de cloruro de ciclopropanocarbonilo como agente acilante. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash seguida de MD Autoprep (Método B) para obtener el compuesto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 12.30 (s, 1H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.39 (c, J = 6.4 Hz, 1H), 3.33-3.28 (m, 4H), 2.56-2.39 (m, 4H), 1.88-1.87 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90-0.83 (m, 4H). LCMS: (Método A) 402.2 (M+H), tR 2.63 min, 99.66 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.66 min, 99.76 % (Máx).
Ejemplo 109: 2-(4-(1-(2.3-d¡h¡drobenzorbir1.41d¡ox¡n-6-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-met¡lt¡azol-5-carboxam¡da
Figure imgf000057_0003
A una solución agitada de 2-(4-(1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-carboxilato de litio (0.7 g, 18.37 mmol, Ejemplo 62, Paso 2) en DMF seco (7 mL) se agregó metilamina (2 M en THF, 1.3 mL, 27.55 mmol), HATU (0.83 g, 22.0 mmol) y DIPEA (0.9 mL, 55.1 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a TA. Luego se enfrió a Ta y concentró. Se agregó agua (15 mL) a la mezcla resultante y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro. Después de la evaporación de los solventes, el producto crudo se purificó mediante MD Autoprep HPLC (Método B) para producir el compuesto del encabezado como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8.14 (c, J = 4.0, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.77- 6.74 (m, 3H), 4.40 (s, 4H), 3.39-3.38 (m, 5H), 2.67 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.49-2.48 (m, 2H), 2.44­ 2.38 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 389.2 (M+H), tR 2.26 min, 97.94 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.23 min, 98.53 % (Máx).
Ejemplo 110: N-(5-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-il)-4-clorobenzam¡da
Figure imgf000058_0001
A una solución agitada del Ejemplo 41 (0.40 g, 1.2 mmol) en DCM seco (10 mL) se agregó TEA (0.4 mL, 0.45 mmol) y cloruro de 4-clorobenzoilo (0.28 g, 1.65 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche a TA. Se concentró al vacío y el producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía flash para obtener el compuesto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 12.69 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75-6.89 (m, 3H), 5.99 (t, J = 0.4 Hz, 2H), 3.39-3.42 (m, 5H), 2.42-2.45 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.80 Hz, 3H), LCMS: (Método A) 471.1 (M+H), tR 3.59 min, 98.8 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 3.56 min, 98.7 % (Máx).
Ejemplo 111: 5-(4-(1-(benzord1H ■31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-N-(4-clorobenz¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-am¡na
Figure imgf000058_0002
A una solución agitada del Ejemplo 41 (0.3 g, 0.90 mmol) en 1,2-dicloroetano seco (3 mL) se agregó isopropóxido de titanio (0.8 mL, 2.71 mmol) y 4-clorobenzaldehído (0.19 g, 1.35 mmol), y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 8 h. Se enfrió a 0 °C, se agregó borohidruro de sodio (0.17 g, 4.51 mmol) y se agitó a TA durante 2 h. Se concentró y se agregó agua (15 mL) al producto crudo obtenido. Se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro. Después de la evaporación de los solventes, el producto crudo se purificó mediante MD Autoprep HPLC (Método B) para producir el compuesto del encabezado como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 7.58 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97-6.97 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 3.32-3.21 (m, 1H), 3.19-3.16 (m, 4H), 2.43-2.21 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método B) 458.0 (M+H), tR 6.16 min, 96.93 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 3.21 min, 96.02 % (Máx).
Ejemplo 112: 5-(4-(1-(benzordir1.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1 -¡l)-N-et¡l-1.3.4-t¡ad¡azol-2-am¡na
Figure imgf000058_0003
El compuesto del encabezado se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento del Ejemplo 111, partiendo de acetaldehído (0.17 mL, 1.35 mmol) como reactivo. Después de la evaporación de los solventes, el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash para producir el compuesto del encabezado como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 6.99 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.19-3.13 (m, 6H), 2.45-2.32 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.11 (t, d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 362.0 (M+H), tR 2.01 min, 96.31 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 1.98 min, 94.56 % (Máx).
Ejemplo 128: N-(5-(4-(1-(2.3-d¡h¡drobenzofuran-6-¡net¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l)acetamida
Figure imgf000059_0001
El compuesto del encabezado se sintetizó de acuerdo con el protocolo utilizado para el Ejemplo 114, partiendo del Intermediario 7 (0.3 g, 1.14 mmol) y el Intermediario 21 (0.269 g, 1.48 mmol) como reactivos. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (7 % MeOH en DCM) seguida de MD Autoprep HPLC (Método B) para obtener el compuesto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 512.02 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 87.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.51 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.39-3.28 (m, 5H), 3.14 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.42-2.39 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 374.2 (M+H), tR 2.34 min, 99.62 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.32 min, 96.03 % (Máx).
Ejemplo 129: N-(2-(4-(1-(2.3-d¡h¡drobenzofuran-6-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)acetam¡da
Figure imgf000059_0002
El compuesto del encabezado se sintetizó de acuerdo con el protocolo utilizado para el Ejemplo 114, partiendo del Intermediario 10 (0.3 g, 1.16 mmol) y el Intermediario 21 (0.274 g, 1.51 mmol) como reactivos. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (10 % MeOH en DCM) seguida de MD Autoprep HPLC (Método B) para obtener el compuesto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 59.80 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75-6.70 (m ,1H), 4.49 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.63-3.61 (m, 4H), 3.12 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 2.44-2.30 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 368.3 (M+H), tR 2.34 min, 99.74 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.33 min, 99.52 % (Máx).
Ejemplo 132: (S)-5-(4-(1-(benzordir1.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-am¡na
Figure imgf000059_0003
A una solución agitada del Intermediario 16 (3 g, 11.1 mmol) en ACN (30 mL) se agregó TEA (3.36 g, 33.3 mmol) y 5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-amina (2.19 g, 12.2 mmol) a TA, y la mezcla se calentó a 85 °C durante toda la noche. La finalización de la reacción se confirmó mediante CCF. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el sólido crudo resultante se diluyó con agua (30 mL) y extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). La fase orgánica combinada se lavó con una solución salina concentrada (30 mL), secó con Na2SO4 y evaporó a 45 °C al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (7 % MeOH en DCM) para obtener el compuesto del encabezado (sólido café claro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 56.88-6.83 (m, 2H), 6.76-6.74 (m, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.91 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.20-3.17 (m, 4H), 2.46-2.30 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 334.0 (M+H), tR 1.85 min, 96.47 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 1.79 min, 96.77 % (Máx). HPLC quiral: (Método D) tR 20.96 min, 100.00 %.
Ejemplo 134: (S)-2-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡net¡np¡peraz¡n-1-¡l)-N-met¡lp¡rim¡d¡na-5-carboxam¡da
Figure imgf000060_0001
Paso 1: (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidina-5-carboxilato de etilo
A una solución agitada del Intermediario 16 (1.87 g, 6.94 mmol) en acetonitrilo seco (10 mL) se agregó carbonato de potasio (2.87 g, 20.8 mmol, Spectrochem) y 2-(metilsulfonil)pirimidina-5-carboxilato de etilo (1.6 g, 6.94 mmol, síntesis descrita en el Ejemplo 98, Pasos 1 y 2). La mezcla resultante se agitó a TA durante 3 h. Posteriormente se filtró a través de Celite® y concentró. El producto crudo se diluyó con diclorometano (25 mL), lavó con agua y secó con Na2SO4 anhidro. Después de la evaporación del solvente, el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna para producir el compuesto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8.74 (s, 1H), 6.78-6.72 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.38-4.36 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.37-2.47 (m, 9H), 1.26 (d, J = 2.84 Hz, 3H), LCMS: (Método A) 385.2 (M+H), tR 3.22 min, 98.6 % (Máx).
Paso 2: (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidina-5-carboxilato de litio
A una solución agitada de (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidina-5-carboxilato de etilo (1.6 g, 17.5 mmol) en una mezcla de MeOH (2 mL), THF (7 mL) y agua (1 mL), se agregó hidróxido de litio (0.431 g, 5.20 mmol, Spectrochem) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó a TA durante 12 h. Se concentró y el producto obtenido se utilizó para realizar el siguiente paso sin previa purificación. Rendimiento: 96 % (0.61 g, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8.61 (s, 1H), 6.81-6.88 (m, 4H), 5.97 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.22-3.21 (m,1H), 2.28-2.35 (m, 6H), 1.26 (d, J = 8.9 Hz, 3H), LCMS: (Método A) 357.0 (M+H), tR 2.41 min, 97.1 % (Máx).
Paso 3: (S) 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-N-metilpirimidina-5-carboxamida
A una solución agitada de (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidina-5-carboxilato de litio (0.3 g, 0.82 mmol) en DCM seco (10 mL) se agregó trietilamina (0.34 mL) y metilamina en THF (2 M, 1.6 mL, 3.32 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. El progreso de la reacción se monitoreó mediante CCF. Una vez finalizada la reacción, la mezcla se diluyó con una solución de bicarbonato de sodio al 10 % (10 mL) y extrajo con DCM (20 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 y evaporó a sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna. Rendimiento: 56 % (0.17 g, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8.71 (s, 2H), 8.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.90-6.83 (m, 2H), 6.77-6.75 (m, 1H), 5.98 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.41-3.38 (m, 1H), 2.74 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.38-2.33 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 370.2 (M+H), tR 2.21 min, 98.9 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.18 min, 99.3 % (Máx). HPLC quiral: (Método G) tR 5.51 min, 100.00 %.
Ejemplo______ 137:_____ (S)-2-(4-(1-(benzord1H ■31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-N.N-d¡met¡lp¡r¡m¡d¡na-5-carboxam¡da
Figure imgf000060_0002
El compuesto del encabezado se sintetizó utilizando el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 134, a partir de (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidina-5-carboxilato de litio y N,N-dimetilamina en THF como reactivos. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8.45 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.39-3.37 (m, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.44-2.43 (m, 2H), 2.37-2.35 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 384.2 (M+H), tR 2.44 min, 98.2 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.44 min, 98.3 % (Máx). HPLC quiral: (Método G) tR 6.98 min, 100.00 %.
Ejemplo 141: (S)-5-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡net¡np¡peraz¡n-1-¡l)-N-etil-1.3.4-t¡ad¡azol-2-am¡na
Figure imgf000061_0001
A una solución agitada del Ejemplo 132 (0.7 g, 2.1 mmol) en THF (14 mL) se agregó acetaldehído (0.84 mL, 5 M en THF) y etóxido de titanio (IV) (0.958 g, 4.2 mmol), y la mezcla resultante se agitó a TA durante toda la noche. La finalización de la reacción se confirmó mediante CCF. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se le agregó borohidruro de sodio (0.238 g, 6.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. Se inactivó con agua (10 mL) y filtró a través de Celite®. La cama de Celite® se lavó con EtOAc (2 x 50 mL) y el filtrado se lavó con agua (10 mL) y una solución salina concentrada (10 mL), y secó con Na2SO4. Se evaporó a 50 °C al vacío. El producto crudo se purificó mediante MD Autoprep HPLC (Método D) para obtener el compuesto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 6.98 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.37 (c, J = 6.8 Hz, 2H), 3.20-3.14 (m, 6H), 2.47-2.36 (m, 4H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 362.0 (M+H), tR 2.01 min, 99.75 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.02 min, 97.69 % (Máx). HPLC quiral: (Método B) tR 3.90 min, 100 %.
Ejemplo 142: (S)-5-(4-(1-(benzordir1.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-N-prop¡l-1.3.4-t¡ad¡azol-2-am¡na
Figure imgf000061_0002
A una solución agitada del Ejemplo 132 (0.5 g, 1.5 mmol) en THF (10 mL) se agregó propionaldehído (0.17 g, 3.0) y etóxido de titanio (IV) (0.684 g, 3.0 mmol) a TA y se agitó durante toda la noche. La finalización de la reacción se confirmó mediante CCF. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se le añadió borohidruro de sodio (0.17 g, 4.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. Se inactivó con agua (10 mL) y filtró a través de Celite®. La cama de Celite® se lavó con EtOAc (2 x 50 mL) y el filtrado se lavó con agua (10 mL) y una solución salina concentrada (10 mL), y secó con Na2SO4. Se evaporó a 50 °C al vacío y el producto crudo se purificó mediante MD Autoprep HPLC (Método D) para obtener el compuesto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 7.02 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.41 (c, J = 6.4 Hz, 2H), 3.20-3.17 (m, 4H), 3.11-3.06 (m, 2H), 2.45-2.32 (m, 4H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: (Método A) 376.0.0 (M+H), tR 2.23 min, 99.08 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.21 min, 97.11 % (Máx). HPLC quiral: (Método A) tR 3.61. min, 100 %.
Ejemplo 144: 2-(4-(1-(benzordir1.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-4-met¡lt¡azol
Figure imgf000061_0003
Paso 1: 4-(4-metiltiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de ter-butilo
A una solución agitada de 4-carbamotioilpiperazina-1-carboxilato de ter-butilo (sintetizado de acuerdo con el Ejemplo 5, Paso 1, 1.0 g, 4.08 mmol) en dioxano (10 mL) se agregó TEA (0.58 g, 5.3 mmol) y bromoacetona (0.67 mL, 5.3 mmol) a TA, y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 16 h. La finalización de la reacción se monitoreó mediante CCF. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y concentró al vacío. El producto crudo se utilizó para realizar el siguiente paso sin previa purificación. Rendimiento: 77 % (0.9 g, sólido amarillo claro). LCMS: (Método A) 284.0 (M+H), tR 2.74 min, 83.2 % (Máx).
Paso 2: hidrocloruro de 4-metil-2-(piperazin-1-il)tiazol
A una solución agitada de 4-(4-metiltiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de ter-butilo (1.0 g, 3.53 mmol) en dioxano seco (2 mL) se agregó HCl en dioxano (4 N, 10 mL) a TA, y la mezcla resultante se agitó durante 3 h. Se concentró al vacío y el producto crudo obtenido se trituró con Et2O, filtró y secó al vacío para producir el compuesto del encabezado. Rendimiento: 75 % (500 mg, sólido blanco).
Paso 3: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-4-metiltiazol
El compuesto del encabezado se sintetizó siguiendo el procedimiento general D, partiendo de hidrocloruro de 4-metil-2-(piperazin-1-il)tiazol (1.01 g, 5.41 mmol) y el Intermediario 1 (1.0 g, 5.41 mmol) como reactivos. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (1.2-1.5 % MeOH en DCM) para producir el compuesto del encabezado (aceite incoloro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 6.88 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 4H), 2.46-2.43 (m, 2H), 2.41­ 2.37 (m, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 332.0 (M+H), tR 2.04 min, 99.1 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.02 min, 99.6 % (Máx).
Ejemplo 148: 2-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡net¡np¡peraz¡n-1-¡l)-6.7-d¡hidrot¡azolor5.4-c1p¡r¡d¡n-4(5H)-ona
Figure imgf000062_0001
A una solución agitada del Intermediario 25 (0.75 g, 2.43 mmol) en DMF seco (7 mL) se agregó TEA (1.4 mL, 7.30 mmol) y el Intermediario 1 (0.9 g, 4.87 mmol) a TA. La mezcla resultante se agitó durante toda la noche a 120 °C. Se enfrió a TA y se evaporó el DMF a presión reducida. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía flash en columna seguida de MD Autoprep HPLC (Método B), para obtener el producto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 7.32 (s, 1H), 6.86-6.84 (m, 3H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.45-3.44 (m, 4H), 3.38-3.34 (m, 2H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.50- 2.59 (m, 4H), 1.28-1.23 (m, 3H). LCMS: (Método A) 387.2 (M+H), tR 2.15 min, 96.71 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.11 min, 94.32 % (Máx).
Ejemplo 166: (S)-1-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)-4-(5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na
Figure imgf000062_0002
A una solución agitada del Intermediario 16 (0.25 g, 0.93 mmol) en DMF seco (5 mL) se agregó TEA (0.4 mL, 2.7 mmol) y 2-cloro-5-fluorometilpiridina (0.16 g, 9.3 mmol) a TA. La mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 12 h. Se enfrió a TA, concentró y diluyó con diclorometano (30 mL). La solución resultante se lavó con una solución saturada de NaCl (10 mL), y secó con Na2SO4 anhidro y concentró. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía flash para obtener el compuesto del encabezado (aceite café). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8.38 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.60 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.40-3.37 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 380.0 (M+H), tR 3.73 min, 98.89 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 3.67 min, 99.06 % (Máx).
Ejemplo 167: (S)-1-(2-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡net¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)etan-1-ona
Figure imgf000063_0001
Paso 1: 1-(2-cloropirimidin-5-il)etan-1-ona
Se desgasificó el compuesto 5-bromo-2-cloropirimidina (2 g, 10.33 mmol, Combi-Blocks) durante 30 min. Se agregó 1-etoxiviniltributilestaño (4.1 mL, 11.3 mmol, Frontier Scientific) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (0.36 g, 0.51 mmol) a TA. La mezcla resultante se agitó durante toda la noche a 90 °C. Se enfrió a TA y filtró a través de Celite®. Se agregó una solución acuosa de HCl (6 N, 10 mL), y la mezcla se agitó durante 1 h a TA. Se neutralizó con una solución saturada de NaHCO3 (15 mL), extrajo con DCM (50 mL), secó con Na2SO4 anhidro y concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna para producir el compuesto del encabezado (sólido amarillo claro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58.90 (s, 2H), 2.65 (s, 3H). LCMS: (Método B) 162.0 (M+H), tR 4.6 min, 98.01 % (Máx).
Paso 2: (S)-1-(2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)etan-1-ona
A una solución agitada del Intermediario 16 (1.14 g, 4.24 mmol) en DMF seco (10 mL) se agregó TEA (1.1 mL, 16.5 mmol) y 1-(2-cloropirimidin-5-il)etan-1-ona obtenida en el paso anterior (0.6 g, 3.85 mmol), a TA. La mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 12 h. Se enfrió a TA y concentró. Se agregó diclorometano (50 mL) y se lavó con una solución saturada de NaCl (10 mL), secó con Na2SO4 anhidro y concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash para obtener el compuesto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58.83 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.40-3.36 (m, 1H), 2.49-2.47 (m, 5H), 2.38-2.35 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 355.0 (M+H), tR 2.61 min, 99.78 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.55 min, 99.51 % (Máx).
Ejemplo 168: 1-(2-(4-((S)-1-(benzord1H.31 d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)etan-1 ol
Figure imgf000063_0002
A una solución agitada del Ejemplo 167 (0.2 g, 0.56 mmol) en MeOH seco (5 mL) se agregó, en porciones, borohidruro de sodio (0.48 g, 0.84 mmol, Spectrochem) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. Se concentró, diluyó con DCM (20 mL), lavó con una solución salina concentrada (5 mL) y secó con Na2SO4. Después de la evaporación del solvente, el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna para producir el compuesto del encabezado. Rendimiento: 77 % (0.154 g, aceite café). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58.29 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.99- 5.98 (m, 2H), 5.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 3.67 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.39- 3.37 (m, 1H), 2.42-2.40 (m, 2H), 2.35-2.32 (m, 2H), 1.32-1.27 (m, 6H). LCMS: (Método A) 357.2 (M+H), tR 2.38 min, 99.04 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.31 min, 98.15 % (Máx).
Ejemplo 171: 2-(4-(1-(benzordir1.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-6.7-d¡h¡drot¡azolor5.4-c1p¡r¡d¡n-4(5H)-ona
Figure imgf000063_0003
A una solución agitada de ácido 3-hidroxipropiónico (97 mg, 1.0 mmol) en NMP seco (5 mL) se agregó el Ejemplo 132 (300 mg, 0.9 mmol), trietilamina (0.18 mg, 1.8 mmol) y HATU (513 mg, 1.3 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. Se diluyó con agua (15 mL) y extrajo con EtOAc (2 x 15 mL). La fase orgánica combinada se secó con Na2SO4. Después de la evaporación de los solventes, el producto crudo se purificó mediante MD Autoprep HPLC (Método B) para obtener el compuesto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 11.98 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98-5.97 (m, 2H), 4.71 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 5H), 2.54-2.32 (m, 6H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 406.0 (M+H), tR 2.15 min, 99.05 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.11 min, 98.88 % (Máx)
Ejemplo 173: (S)-2-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡net¡np¡peraz¡n-1-¡l)-5-fluorop¡rim¡d¡na
Figure imgf000064_0001
A una solución agitada del Intermediario 16 (0.4 g, 1.50 mmol) en seco DMF (10 mL) se agregó TEA (0.6 mL, 4.5 mmol) y 2-cloro-5-fluoropirimidina (0.2 g, 1.5 mmol) a TA, y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 12 h. Se enfrió a TA y concentró. Se agregó diclorometano (50 mL) y la mezcla se lavó con una solución saturada de NaCl (10 mL) y secó con Na2SO4 anhidro. Después de la evaporación de los solventes, el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash para obtener el compuesto del encabezado (aceite incoloro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8.42 (s, 2H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.65 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.37-3.35 (m, 1H), 2.43-2.41 (m, 2H), 2.37-2.35 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 331.0 (M+H), tR 2.88 min, 99.79 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.82 min, 99.93 % (Máx).
Ejemplo 175: (S)-2-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-5-bromop¡r¡m¡d¡na
Figure imgf000064_0002
A una solución agitada del Intermediario 16 (4.1 g, 15.5 mmol) en DMF seco (30 mL) se agregó TEA (6.4 mL, 46.5 mmol) y 5-bromo-2-cloropirimidina (3 g, 15.5 mmol) a TA, y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 12 h. Se enfrió a TA y concentró a presión reducida. Se añadió diclorometano (150 mL). La solución se lavó con una solución salina concentrada (50 mL) y secó con Na2SO4 anhidro. Después de la evaporación de los solventes, el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash para obtener el compuesto del encabezado. Rendimiento: 57 % (3.5 g, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8.43 (s, 2H), 6.83-6.89 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.67 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.37-3.33 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 391.0 (M+H), tR 3.25 min, 99.9 % (Máx).
Ejemplo 176: (S)-2-(2-(4-(1-(benzordir1.31d¡oxol-5-¡net¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)propan-2-ol
Figure imgf000064_0003
A una solución agitada del Ejemplo 175 (0.5 g, 1.28 mmol) en THF seco (10 mL), enfriada a - 78 °C, se agregó n-BuLi (1.6 M, 1.2 mL, 19.2 mmol, Aldrich). La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h. Posteriormente se agregó acetona seca en THF (0.89 g, 1.53 mmol, Aldrich ) a la misma temperatura y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La temperatura se incrementó lentamente hasta alcanzar TA en un lapso de 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (10 mL). El producto deseado se extrajo con EtOAc (50 mL), lavó con una solución saturada de NaCl (20 mL) y secó con Na2SO4 anhidro. Después de la evaporación de los solventes, el producto crudo se purificó mediante MD Autoprep HPLC (Método D) para obtener el producto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8.33 (s, 2H), 6.89-6.83 (m, 2H), 6.77-6.74 (m, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 3.66 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 3.38-3.35 (m, 1H), 2.45-2.43 (m, 2H), 2.35-2.32 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 371.2 (M+H), tR 2.5 min, 99.51 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.46 min, 98.9 % (Máx).
Ejemplo________ 177:________ (S)-N-(2-(4-(1-(benzord1H .Sldioxol-S-ihetillpiperazin-l -ihpirimidin-5-¡n-3-hidroxipropanamida
Figure imgf000065_0001
Paso 1: (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-4-nitropirimidina
A una solución agitada del Intermediario 16 (4.8 g, 18.7 mmol) en ACN seco (15 mL) se agregó Et3N (10.5 mL, 75.0 mmol) y 2-cloro-5-nitropirimidina (3.0 g, 18.7 mmol) a TA. La mezcla se calentó a 80 °C durante toda la noche. Se enfrió a TA, diluyó con DCM (20 mL), lavó con agua (15 mL) y una solución salina concentrada (15 mL), y secó con Na2SO4 anhidro. Después de la evaporación de los solventes, el producto crudo se trituró con MeOH, filtró y secó al vacío para obtener el compuesto del encabezado. Rendimiento: 75 % (3.8 g, sólido amarillo claro). LCMS: (Método A) 358.3 (M+H), tR 2.94 min, 98.07 % (Máx).
Paso 2: (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-amina
A una solución agitada de (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-4-nitropirimidina tal como se obtuvo en el paso anterior (1.0 g, 62.9 mmol) en una mezcla de metanol (100 mL) y THF (100 mL) se agregó Pd/C al 10 % (200 mg, 20 % m/m) a TA. La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 kg/cm2) a TA durante toda la noche. La finalización de la reacción se confirmó mediante CCF. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y lavó con metanol. Después de la evaporación de los solventes, se obtuvo el compuesto del encabezado, el cual se utilizó para realizar el siguiente paso sin previa purificación. Rendimiento: 96 % (1.0 g, sólido café claro). LCMS: (Método A) 328.2 (M+H), tR 1.52 min, 90.58 % (Máx).
Paso 3: (S)-N-(2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-3-hidroxipropanamida
A una solución agitada de ácido 3-hidroxipropiónico (132 mg, 1.0 mmol) en DMF seco (2 mL) se agregó (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-amina tal como se obtuvo en el paso anterior (400 mg, 1.2 mmol), además de D iPA (236 mg, 1.83 mmol) y HATU (557 mg, 1.83 mmol), a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante toda la noche. La finalización de la reacción se monitoreó mediante CCF. La mezcla de reacción se diluyó en agua (10 mL) y extrajo con DCM (15 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (Método B) para obtener el compuesto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58.40 (s, 2H), 7.79 (a, s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 5.96-5.95 (m, 2H), 3.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.35 (c, J = 6.8 Hz, 1H), 2.56-2.62 (m, 2H), 2.48-2.55 (m, 2H), 2.42-2.51 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 400.2 (M+H), tR 2.11 min, 99.42 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.06 min, 98.9 % (Máx).
Ejemplo 180: (S)-1-(2-(4-(1-(benzordiri.31dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)ciclohexan-1-ol
Figure imgf000065_0002
A una solución agitada del Ejemplo 175 (0.5 g, 1.28 mmol) en THF seco (10 mL) a -78 °C se agregó n-BuLi (1.6 M, 0.9 mL, 15.3 mmol, Aldrich) y la mezcla de reacción resultante se agitó a -78 °C durante 1 h. Se agregó ciclohexanona (0.15 g, 1.53 mmol, Aldrich) en THF seco (1 mL) a -78 °C y la mezcla se agitó durante 10 min. La temperatura se incrementó lentamente hasta alcanzar TA en un lapso de 1 h. La finalización de la reacción se monitoreó mediante CCF. La reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (10 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl (20 mL) y secó con Na2SO4 anhidro. Luego se evaporaron los solventes a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna para producir el compuesto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8.38 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.98-5.97 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 3.65-3.63 (m, 4H), 3.33-3.31 (m, 1H), 2.40-2.38 (m, 2H), 2.34-2.32 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 6H), 1.45-1.42 (m, 2H), 1.28-1.22 (m, 5H). LCMS: (Método A) 411.2 (M+H), tR 3.25 min, 96.51 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 3.14 min, 97.88 % (Máx).
Ejemplo 181: (S)-1-(2-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡net¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)c¡clopentan-1-ol
Figure imgf000066_0001
El compuesto del encabezado se preparó de acuerdo con el protocolo descrito para el Ejemplo 180, reemplazando la ciclohexanona con ciclopentanona (0.12 g, 1.53 mmol, Aldrich). El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna para producir el compuesto del encabezado (aceite café). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8.38 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz,1H), 5.98-5.97 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 3.65-3.63 (m, 4H), 3.32-3.30 (m, 1H), 2.49-2.45 (m, 2H), 2.34-2.32 (m, 2H), 1.82- 1.7 (m, 8H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 397.2 (M+H), tR 2.90 min,98.83 %(Máx). HPLC: (Método A) tR 2.87 min, 99.10 % (Máx).
Ejemplo 183: (S)-6-(4-(1-(benzordir1.31d¡oxol-5-¡net¡l)p¡peraz¡n-1-¡hn¡cot¡nato de et¡lo
Figure imgf000066_0002
A una solución agitada del Intermediario 16 (1.0 g, 3.71 mmol) en DMF seco (10 mL) se agregó TEA (1.54 mL, 11.1 mmol) y 6-cloronicotinato de etilo (0.69 g, 3.71 mmol) a TA y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 12 h. Se enfrió a TA y se concentró. Se agregó DCM (50 mL) y la solución resultante se lavó con una solución salina concentrada (30 mL) y secó con Na2SO4 anhidro. Después de la evaporación de los solventes, el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash para obtener el compuesto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.85-6.81 (m, 2H), 6.77-6.75 (m, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 4.27 (c, J = 7.2 Hz, 2H) 3.61 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.39­ 3.37 (m, 1H), 2.45-2.33 (m, 5H), 1.29-1.26 (m, 3H). LCMS: (Método A) 384.2 (M+H), tR 3.14 min, 98.30 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 3.11 min, 98.88 % (Máx).
Ejemplo 185: (S)-6-(4-(1-(benzordir1.31d¡oxol-5-¡net¡np¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)metanol
Figure imgf000066_0003
A una solución agitada del Ejemplo 183 (0.2 g, 0.56 mmol) en MeOH seco (5 mL) enfriada a 0 °C, se agregó, gota a gota, hidruro de litio y aluminio (2.4 M, 0.24 mL, 1.17 mmol, Spectrochem) y la mezcla se agitó durante 1 h a la misma temperatura. La mezcla de reacción se inactivo con una solución saturada de cloruro de amonio (5 mL) y extrajo con acetato de etilo (20 mL). La fase orgánica se lavó con una solución salina concentrada (5 mL), secó con Na2SO4 y concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna para producir el compuesto del encabezado. Rendimiento: 66 % (88 mg, aceite incoloro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.76-6.73 (m, 2H), 5.98-5.97 (m, 2H), 4.96 (t, J = 5.6 Hz, 1H) 4.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 9.6 Hz, 4H), 3.34-3.32 (m, 1H), 2.49- 2.45 (m, 2H), 2.39-2.37 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 342.3 (M+H), tR 1.74 min, 99.28 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 1.71 min, 98.49 % (Máx).
Ejemplo 186: (S)-6-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡net¡np¡peraz¡n-1-¡l)-N-metiln¡cot¡nam¡da
Figure imgf000067_0001
Paso 1: (S)-6-(4-(1-(benzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡perazin-1-¡l)n¡cot¡nato de litio
El Ejemplo 183 (1 g, 2.62 mmol) se disolvió en una mezcla de MeOH (2 mL), THF (7 mL) y agua (1 mL). La mezcla resultante se enfrió a 0 °C y se le agregó hidróxido de litio (0.32 g, 7.86 mmol, Spectrochem). La mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 2 h. Posteriormente se concentró y utilizó para realizar el siguiente paso sin previa purificación. Rendimiento: 85 % (0.8 g, sólido blanco). RMN 1H (400 Mhz , DMSO-d6): ó 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), , 6.88-6.59 (m, 4H), 5.97-5.96 (m, 2H), 3.43-3.33 (m, 5H), 2.36-2.28 (m, 4H), 1.26 (d, J = 8.7 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 354.0 (M+H), tR 3.639 min, 93.32 % (Máx).
Paso 2: (S)-6-(4-(1-(benzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡perazin-1-¡l)-N-met¡ln¡cot¡nam¡da
A una solución agitada de (S)-6-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)nicotinato de litio (0.3 g, 8.32 mmol) en DCM seco (10 mL), enfriada a 0 °C, se agregó trietilamina (0.5 mL, 3.72 mmol) y metilamina en THF (2 M, 2 mL, 2.24 mmol) seguido de T3P (0.6 mL, 3.72 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. La finalización de la reacción se monitoreó mediante CCF. La mezcla de reacción se lavó con una solución de bicarbonato de sodio al 10 % (10 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 y evaporó a sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.85­ 6.77 (m, 1H), 6.77-6.74 (m, 2H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.54 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.37- 3.35 (m, 1H), 2.73 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.45-2.43 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 369.2 (M+H), tR 2.05 min, 98.6 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.00 min, 98.3 % (Máx).
Ejemplo 187: (S)-6-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡net¡np¡peraz¡n-1-¡l)-N.N-d¡met¡ln¡cot¡nam¡da
Figure imgf000067_0002
A una solución agitada de (S)-6-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)nicotinato de litio (Ejemplo 186, Paso 1,0.5 g, 1.38 mmol) en DCM seco (10 mL) a 0 °C se agregó trietilamina (2.6 mL, 4.14 mmol) y dimetilamina en THF (2 M, 2 mL, 2.24 mmol) seguido de T3P (2.6 mL,4.14 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. La finalización de la reacción se monitoreó mediante CCF. La mezcla de reacción se lavó con una solución de bicarbonato de sodio al 10 % (10 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 y evaporó a sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna. Rendimiento: 52 % (279 mg, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 4H), 3.38-3.33 (m, 1H), 2.96 (s, 6H), 2.47-2.46 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 383.3 (M+H), tR 2.19 min, 99.8 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.14 min, 99.6 % (Máx).
Ejemplo 188: (S)-4-(2-(4-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡np¡peraz¡n-1-¡np¡r¡m¡d¡n-5-¡l)tetrahidro-2H-p¡ran-4-ol
Figure imgf000068_0001
A una solución agitada del Ejemplo 175 (0.5 g, 1.28 mmol) en THF seco (10 mL) a -78 °C se agregó n-BuLi (1.6 M, 1.2 mL, 1.92 mmol, Aldrich) y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 h. Se agregó tetrahidrofuran-4H-piran-4-ona (0.15 g, 1.53 mmol, Aldrich) en THF (5 mL) a -78 °C durante 10 min. La temperatura se incrementó a TA en un lapso de 1 h. La finalización de la reacción se monitoreó mediante CCF. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (10 mL) y luego se extrajo con EtOAc (50 mL). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl (20 mL) y secó con Na2SO4 anhidro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna para producir el compuesto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8.42 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 5.07 (s, 1H), 3.77-3.66 (m, 8H), 3.39-3.37 (m, 1H), 2.44-2.40 (m, 2H), 2.37-2.33 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.57-1.54 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 413.3 (M+H), tR 2.32 min, 99.65 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.27 min, 99.23 % (Máx).
Ejemplo 189: 3-(2-(4-((S)-1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)tetrah¡drofuran-3-ol
Figure imgf000068_0002
El Ejemplo 189 se preparó de acuerdo con el mismo procedimiento del Ejemplo 188, reemplazando la tetrahidrofuran-4H-piran-4-ona por dihidrofuran(2H)-ona (0.13 g, 1.53 mmol, Aldrich). El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna para producir el compuesto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8.41 (s, 2H), 6.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.97- 3.93 (m, 2H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 6H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.35­ 2.32 (m, 4H), 2.33-2.32 (m, 1H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) (M+H), tR 2.32 min, 97.39 %(Máx). HPLC: (Método A) tR 2.22 min, 97.15 % (Máx).
Ejemplo 190: (S)-2-(6-(4-(1-(benzordir1.31d¡oxol-5-¡net¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n- 3-¡l)propan-2-ol
Figure imgf000068_0003
A una solución agitada del Ejemplo 183 (0.3 g, 0.78 mmol) en THF seco (10 mL) a 0 °C se agregó una solución de bromuro de metilmagnesio en THF (1.4 M, 0.8 mL, 1.17 mmol, Aldrich). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. La temperatura se aumentó a TA y la mezcla se agitó durante 12 h a esa temperatura. La finalización de la reacción se monitoreó mediante CCF. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (10 mL) y extrajo con EtOAc (50 mL). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl (20 mL) y secó con Na2SO4 anhidro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna para obtener el compuesto del encabezado. Rendimiento: 61 % (0.178 g, aceite incoloro).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 68.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 6.89-6.83 (m, 2H), 6.78-6.70 (m, 2H), 5.99-5.98 (m, 2H), 4.92 (s, 1H), 3.39 (t, J = 4.8 Hz, 5H), 2.40-2.36 (m, 4H), 1.39 (s, 6H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 370.2 (M+H), tR 1.94 min, 99.3 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 1.92 min, 99.60 % (Máx).
Ejemplo 191: (S)-1-(1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)-4-(5-bromopir¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na
Figure imgf000069_0001
A una solución agitada del Intermediario 16 (5.5 g, 20.68 mmol) en DMF seco (50 mL) se agregó TEA (7.1 mL, 51.45 mmol) y 5-bromo-2-fluoropiridina (3 g, 17.24 mmol) a TA, y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a TA y concentró a presión reducida. Se agregó agua (30 mL) y el compuesto se extrajo con EtOAc (100 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y concentró. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía flash para producir el compuesto del encabezado (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6): 68.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66-7.65 (m,1 H), 6.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77-6.55 (m, 2H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.43 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.36-3.34 (m, 1H), 2.47-2.45 (m, 2H), 2.38-2.35 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 392.0 (M+H), tR 3.32 min, 99.88 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 3.26 min, 99.96 % (Máx).
Ejemplo 192: (S)-1-(1-(benzordir1.3131d¡oxol-5-¡l)et¡n-4-(5-(met¡lt¡o)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na
Figure imgf000069_0002
A una solución agitada del Ejemplo 191 (3.0 g, 7.71 mmol) en THF seco (30 mL) se agregó n-BuLi (6.0 mL, 9.2 mmol) a -78 °C y agitó durante 1 h. Luego se agregó disulfuro de dimetilo (45 mL) a la misma temperatura y agitó durante 1 h a TA. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH4CI y extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, se secó con Na2SO4 anhidro y concentró. El crudo resultante se purificó mediante cromatografía flash en columna para producir el compuesto del encabezado. Rendimiento: 90 % (2.58 g, sólido amarillo). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 68.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52-7.51 (m,1H), 6.89 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.96-5.94 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.57-2.50 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 358.3.0 (M+H), tR 2.61 min, 97.99 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.56 min, 97.57 % (Máx).
Ejemplo 195: (S)-2-(4-(1-(benzordir1.311d¡oxol-5-¡net¡np¡peraz¡n-1-¡l)-5-metox¡p¡r¡m¡d¡na
Figure imgf000069_0003
A una solución agitada del Intermediario 16 (0.55 g, 2.07 mmol) en DMF seco (5 mL) se agregó trietilamina (0.9 mL, 6.21 mmol, Spectrochem) y 2-cloro-5-metoxipirimidina (0.3 g, 2.07 mmol, Combi-Blocks), y la mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y concentró. Se agregó diclorometano (25 mL) y la solución resultante se lavó con agua (20 mL) y una solución salina concentrada (20 mL), y secó con Na2SO4. Después de la evaporación de los solventes, el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna para producir el compuesto del encabezado (sólido café). r Mn 1H (400 MHz, DMSO-d6): 68.18 (s, 2H), 6.87 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.38- 3.36 (m, 1H), 2.45-2.42 (m, 2H), 2.36-2.33 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 343.2 (M+H), tR 2.73 min, 99.83 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.71 min, 99.41 % (Máx).
Ejemplo 197 y 198: (S)-1-(2-(4-((S)-1-(benzordiri.31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)etan-1-ol y (S)-1-(2-(4-((R)-1-(benzordin ■31d¡oxol-5-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡din-5-¡l)etan-1-ol
Figure imgf000070_0001
El Ejemplo 168 se sometió a HPLC preparativa (Método PK) para separar ambos enantiómeros. El primer compuesto en eluir se concentró para obtener el Ejemplo 198 (aceite café). RMN 1H (400 MHz, DMSO d6): 8 8.29 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 5.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.62-4.61 (m, 1H), 3.67-3.65 (m, 4H), 3.38-3.36 (m, 1H), 2.51-2.33 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 357.2 (M+H), tR 2.30 min, 99.37 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.30 min, 98.05 % (Máx). HPLC quiral: (Método H) tR 7.6 min, 100 %. El segundo compuesto en eluir se concentró para obtener el Ejemplo 197 (aceite café). RMN 1H (400 MHz, DMSO d6): 88.29 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 5.11 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 4H), 3.38-3.36 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 357.2 (M+H), tR 2.29 min, 99.93 % (Máx). HPLC: (Método N) tR 2.26 min, 99.62 % (Máx). HPLC quiral: (Método H) tR 7.60 min, 100 %.
Ejemplo 199: 2-(4-(1-(2.3-d¡h¡drobenzofuran-6-¡net¡np¡peraz¡n-1-¡l)-6.7-d¡hidrot¡azolor5.4-c1p¡r¡d¡n-4(5H)-ona
Figure imgf000070_0002
A una solución agitada de 5-cloro-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo (0.25 g, 1.29 mmol) en DMF seco (2.5 mL) se agregó K2CO3 (0.54 g, 3.89 mmol) y el Intermediario 30 (0.59 g, 1.93 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 80 °C. Posteriormente se concentró al vacío. Se agregó EtOAc (10 mL) y la solución resultante se lavó con agua (10 mL) y una solución salina concentrada (10 mL), secó con Na2SO4 anhidro y concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash para producir el compuesto del encabezado. Rendimiento: 51 % (0.26 g, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87.15 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.50 (t, J = 8.80 Hz, 2H), 4.33 (c, J = 6.80 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 5.20 Hz, 4H), 3.43-3.41 (m, 1H), 3.13 (t, J = 8.40 Hz, 2H), 2.45-2.32 (m, 4H), 1.31-1.27 (m, 6H). LCMS: (Método A) 389.2 (M+H), tR 2.88 min, 95.7 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.81 min, 96.5 % (Máx).
Ejemplo______ 201:______ 5-(4-(1-(2.3-dihidrobenzofuran-6-il)etil)piperazin-1-il)-N-metil-1.3.4-tiadiazol-2-carboxamida
Figure imgf000071_0001
El compuesto del encabezado se sintetizo siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 59 y el Ejemplo 60, partiendo del Ejemplo 200 (se obtuvo un aceite denso café). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58.74 (c, J = 4.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.51 (t, J = 8.40 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 4.80 Hz, 4H), 3.43-3.41 (m, 1H), 3.14 (t, J = 8.80 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.53-2.51 (m, 2H), 2.46­ 2.42 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 374.0 (M+H), tR 2.35 min, 96.4 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.30 min, 98.2 % (Máx).
Ejemplos 202 y 203: (R)-N-(5-(4-(1-(2.3-dihidrobenzofuran-6-il)etil)piperazin-1-il)-1.3.4-tiadiazol-2-il)acetamida y (S)-N-(5-(4-(1-(2.3-dihidrobenzofuran-6-il)etil)piperazin-1-il)-1.3.4-tiadiazol-2-il)acetamida
Figure imgf000071_0002
La mezcla racémica del Ejemplo 128 se separó mediante SFC utilizando el método preparativo quiral Método PA.
El primer compuesto en eluir correspondió al Ejemplo 202 (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 5 11.99 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.50 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.35-3.33 (m, 4H), 3.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.42-2.38 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 374.2 (M+H), tR 2.31 min, 99.4 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.34 min, 99.7 % (Máx). HPLC QUIRAL: (SFC Método AA) tR 2.81 min, 100 % (Máx).
El segundo compuesto en eluir correspondió al Ejemplo 203 (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 12.05 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.49 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.37-3.36 (m, 1H), 3.32-3.31 (m, 4H), 3.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.41-2.38 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 374.2 (M+H), tR 2.31 min, 99.37 % (Máx). HPLC: (Método A) tR 2.35 min, 99.59 % (Máx). HPLC QUIRAL: (SFC Método AA) tR 3.45 min, 99.42 % (Máx)y
Ejemplo B01: Ensayo de inhibición de la enzima humana O-GlcNAcasa
Se agregó 5 pl de la concentración apropiada de una solución del inhibidor en amortiguador Mcllvaine (pH 6.5) y en DMSO al 2 % (para calcular la curva de respuesta a la dosis) a cada pozo de una microplaca de 384 pozos (Greiner, 781900). Luego se agregó a la microplaca de 384 pozos una solución de hOGA con etiqueta de histidina 20 nM y 10 pM de FL-GlcNAc (mono-beta-D-(2-desoxi-2-N-acetil)-glucopiranósido de fluoresceína; Marker Gene Technologies Inc, M1485) hasta un volumen final de 20 pl. Después de la incubación durante 60 min a temperatura ambiente, la reacción se terminó mediante la adición de 10 pL de un amortiguador Analizador (200 mM glicina, pH 10.75). El nivel de fluorescencia (Aexcitación 485 nm; Aemisión 520 nm) se determinó con un instrumento PHERAstar. La cantidad de fluorescencia medida se graficó contra la concentración del inhibidor para producir una curva sigmoidal de respuesta a la dosis y poder calcular una IC50. Todos los datos individuales se corrigieron al sustraérseles el blanco (Tiamet 3 uM = 100 % de inhibición), mientras que el DMSO al 0.5 % se consideró como el valor control (sin inhibición).
Ejemplo B02: Modelo farmocodinámico: Inmunoensayo de O-GlcNAcilación de proteína total (RL2 mAb. ensayo de electroquimioluminiscencia (ECL) Meso Scale)
El compuesto de prueba se administró vía oral a ratones C57BL/6J. A intervalos de tiempo definidos después de la administración del compuesto, típicamente a tiempos entre 2 y 48 horas y preferiblemente entre 4 y 24 horas, los ratones se sacrificaron por decapitación para la concomitante recolección de sangre y disección del prosencéfalo. Los hemisferios cerebrales derechos se colocaron en tubos Precellys de 2 mL, se congelaron instantáneamente en hielo seco y almacenaron a -80 °C. Los hemisferios izquierdos se colocaron en tubos Eppendorf de 2 mL, se congelaron instantáneamente en hielo seco y almacenaron a -80 °C hasta su posterior procesamiento. Las muestras de sangre se recolectaron en tubos Sarstedt con 35 IU de heparina y se almacenaron a 4 °C. Después de centrifugarse durante 10 min a 3800 xg, 4 °C, se transfirió un volumen de 50 pL de plasma de cada muestra a un tubo Eppendorf de 1.5 mL y se almacenaron a -80 °C.
Para la preparación de la proteína cerebral soluble para el inmunoensayo, se homogenizaron los hemisferios en un amortiguador de CytoBuster (71009 Merck Millipore), a temperatura helada, con un coctel de inhibidores de proteasas. Después de centrifugarse durante 15 min a 17000 xg y 4 °C, los sobrenadantes se transfirieron a tubos de policarbonato (1 mL). Los sobrenadantes se centrifugaron durante 1 h a 100000 xg, 4 °C, y las concentraciones de proteína se determinaron utilizando un kit BCA (23227 - Pierce, Rockford, IL) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Inmunoensayo de O-GIcNAcilación de proteína total:
Las muestras se aleatorizaron y 120 pg/mL (25 pl/pozo) de proteína cerebral soluble se inmovilizaron en una microplaca de 96 pozos de alta fijación (high bind plate L15XB-3 - Meso Scale Discovery) y se dejó reposar durante toda la noche a 4 °C. Después de lavarse (3x con amortiguador PBS-T), la microplaca se bloqueó con una solución de bloqueador A de MSD durante 1 h a temperatura ambiente (TA) y agitación constante. Después de lavarse (3X con amortiguador PBS-T), la microplaca se incubó con 0.1 pg/mL de un anticuerpo monoclonal de ratón dirigido contra fragmentos de O-GlcNAc (RL2; MA1-072 - Thermo Scientific) durante 1 h a TA y en agitación constante. Para el ensayo de ECL, después del lavado (3X con amortiguador PBS-T) se agregó 1 pg/mL de un anticuerpo secundario anti-ratón marcado con SULFO-TAG™ (Meso Scale Discovery), después de lo cual la microplaca se incubó durante 1 h a TA, en agitación constante y protegida de la luz. Después del lavado (3X con amortiguador PBS-T), se agregó 150 pl/pozo de 1X del amortiguador de lectura T y finalmente se tomó la lectura en un instrumento Sector Imager 6000 (Meso Scale Discovery).
Ejemplo B03: Preparaciones farmacéuticas
(A) Ampolletas para inyección: se ajustó el pH de una solución de 100 g de un principio activo de acuerdo con la invención y 5 g de fosfato ácido de sodio en 3 L de agua bidestilada a pH 6.5 utilizando ácido clorhídrico 2 N, después de lo cual la solución se filtró en condiciones estériles y transfirió a ampolletas para inyección, las cuales se liofilizaron en condiciones estériles y sellaron en condiciones estériles. Cada ampolleta para inyección contenía 5 mg del principio activo.
(B) Supositorios: una mezcla de 20 g de un principio activo de acuerdo con la invención se fundió en presencia de 100 g de lecitina de soya y 1400 g de manteca de cacao, después de lo cual se colocó en moldes y se dejó enfriar. Cada supositorio contenía 20 mg del principio activo.
(C) Solución: Se preparó una solución utilizando 1 g de un principio activo de acuerdo con la invención, 9.38 g de NaH2PO4-2 H2O, 28.48 g de Na2HPO4-12 H2O, y 0.1 g de cloruro de benzalconio en 940 mL de agua bidestilada. El pH se ajustó a 6.8, después de lo cual se ajustó el volumen de la solución a 1 L y se esterilizó mediante radiación. Esta solución se puede utilizar como gotas oculares.
(D) Ungüento: se mezcló 500 mg de un principio activo de acuerdo con la invención con 99.5 g de vaselina (Vaseline®) en condiciones asépticas.
(E) Comprimidos: se comprimió de manera convencional una mezcla de 1 kg de un principio activo de acuerdo con la invención, 4 kg de lactosa, 1.2 kg de almidón de papa, 0.2 kg de talco y 0.1 kg de estearato de magnesio hasta obtener comprimidos, de manera que cada comprimido contuviera 10 mg del principio activo.
(F) Comprimidos recubiertos: se produjeron comprimidos de manera análoga al EJEMPLO E que fueron subsecuentemente recubiertos, de manera convencional, con un recubrimiento de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante.
(G) Cápsulas: se introdujo, de manera convencional, 2 kg de un principio activo de acuerdo con la invención dentro de cápsulas duras de gelatina, de manera que cada cápsula contuviera 20 mg del principio activo.
(H) Ampolletas: una solución de 1 kg de un principio activo de acuerdo con la invención en 60 L de agua bidestilada se filtró en condiciones estériles, transfirió a ampolletas, liofilizó en condiciones estériles y selló en condiciones estériles. Cada ampolleta contenía 10 mg del principio activo.
(I) Spray para inhalar: 14 g de un principio activo de acuerdo con la invención se disolvieron en 10 L de una solución isotónica de NaCl, y la solución resultante se transfirió a contenedores de spray comerciales mediante un mecanismo de bombeo. La solución obtenida es apta para administrarse en forma de spray vía nasal o bucal. Una pulverización de spray (alrededor de 0.1 mL) corresponde a una dosis de aproximadamente 0.14 mg del principio activo.
Ejemplo C01: Métodos de caracterización de propiedades físicas
Difracción de rayos X de polvos (XRPD)
Una muestra de aproximadamente 5 a 10 mg se comprimió suavemente en el porta muestras de sílice de corte oblicuo e interferencia cero del instrumento. Una vez en el porta muestras, la muestra se introdujo en un difractómetro Philips X-Pert PRO y se analizó utilizando las siguientes condiciones experimentales:
Tubo anódico: Cu
Tensión del generador: 40 kV
Corriente del tubo: 40 mA
Longitud de onda alfa1: 1.5406 A
Longitud de onda alfa2: 1.5444 A
Ángulo de inicio [2 theta]: 5
Ángulo final [2 theta]: 50
Escaneo continuo
Para aquellas sales de las que se sospechó que nunca antes habían sido sintetizadas, también se realizó un escaneo más lento en un intervalo de 4 - 40°2q.
Espectroscopía Raman
Las muestras se analizaron con un microscopio de dispersión Raman Nicolet Almega XR utilizando las siguientes condiciones:
Tiempo de exposición: 1.0 s
Núm. de adquisiciones: 50
Tamaño de la abertura: 100 pm
Intervalo de longitud de onda: 2000 ~ 400 cm-1 (una sola rejilla de difracción)
Láser: He-Ne 780 nm a 100 % de potencia
Objetivo: 20x/0.40 (magnificador/número de abertura)
La sustracción de la línea base se realizó en el espectro Raman.
Resonancia Magnética Nuclear (RMN)
La RMN de 1H se realizó en DMSO-d6 en un instrumento Bruker Avance III 400.
Análisis térmico simultáneo (STA)
Se pesaron con precisión 5 mg de muestra en un crisol cerámico y se colocó dentro de la cámara de un instrumento analizador Perkin-Elmer STA 6000 TGA/DTA a temperatura ambiente. La muestra se calentó a una velocidad de 10 °C/min, típicamente de 30 °C a 300 °C, mientras se determinó el cambio de peso y la señal DTA con respecto al tiempo. El gas de purga utilizado fue nitrógeno, a un flujo de 20 cm3/min.
Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
Se pesó aproximadamente 5 mg de cada muestra dentro de un porta muestras de aluminio para DSC y se selló herméticamente con una tapa de aluminio. La muestra se colocó en un instrumento Perkin-Elmer Jade DSC y se mantuvo a 30 °C. Una vez que se obtuvo una respuesta estable de flujo de calor, la muestra se calentó a 250 o 300 °C a una velocidad de escaneo de 10 °C/min, y se realizó el seguimiento de respuesta del flujo de calor resultante. El gas de purga utilizado fue helio, a un flujo de 20 cm3/min. Antes de realizar el análisis se revisó el flujo de temperatura y calor del instrumento utilizando un estándar de indio.
Ejemplo C02: Procedimiento de elección de sales primarias
Se seleccionaron los compuestos preferidos con estructura (I) para el procedimiento de elección de sales primarias.
Si el respectivo ácido era un sólido (como, pero sin limitarse a, ácido maléico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido L-tartárico, ácido cítrico, ácido adípico, ácido benzoico, ácido p-toluensulfónico), el Compuesto con fórmula (I) (~ 30 mg) se pesó en doce viales separados con ~ 1.1 equivalentes del contraión como una mezcla física sólida. Se agregó 300 pL del solvente apropiado.
Si el ácido respectivo estaba en solución acuosa o era un líquido (como, pero sin limitarse a, ácido clorhídrico 5 M, ácido sulfúrico 6 M, ácido ortofosfórico al 85 %, ácido metanosulfónico), se agregó el volumen apropiado correspondiente a ~1.1 equivalentes a ~ 35 mg del API en el solvente apropiado (300 pL) (mayoritariamente suspensión).
La mezcla se agitó vigorosamente a mano. Todas las suspensiones y soluciones se sometieron a un ciclo de variación de temperaturas entre temperatura ambiente y 40 °C durante ~ 18 a 24 horas. En los casos en los que había suficiente sólido, el sobrenadante se decantó, siempre y cuando fuese posible, y el sólido se secó mediante evaporación. En los casos en los que se observó una solución, se dejó que el solvente se evaporara bajo una atmósfera de nitrógeno, y luego se secó.
Se seleccionaron varios solventes y mezclas de solventes para el procedimiento de prueba de sales primarias, tales como, pero sin limitarse a, metanol, acetona, acetato de etilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, tolueno, metanol/agua 50/50 y propan-2-ol/agua 90/10. La selección se realizó de acuerdo con la diversidad estructural y aceptabilidad. Todos los solventes y mezclas de solventes fueron utilizados en procesos implicados en pasos finales.
Todos los sólidos obtenidos se examinaron mediante XRPD y se reportan en las Figuras 1 a 6.
Ejemplo C03: Métodos de preparación
Ejemplo C03-1: Preparación de la sal de hidrocloruro
El siguiente es un método preferido para la preparación de esta sal:
El compuesto con fórmula (I) (1.33 mmol) se suspendió en etanol (5 mL). Se agregó ácido clorhídrico 5 M (300 pL, 1.5 mmol, 1.25 equiv) y se mezcló bien. La suspensión resultante se sometió a un ciclo de variación de temperaturas entre 40 °C y temperatura ambiente durante toda la noche (18 a 24 horas). El producto se acumuló y se le añadió etanol (2 mL) para movilizarlo antes de que el producto se filtrara, lavara con etanol (2 x 2 mL) y secara en un horno al vacío a 50 °C durante ~ 24 horas hasta un peso constante. (Rendimiento: 88 %).
Partiendo de 500 mg del Ejemplo 69, se obtuvieron 480 mg de sal de hidrocloruro.
La sal de hidrocloruro del Ejemplo 69 se caracterizó mediante XRPD (Figura 11), espectroscopía Raman (Figura 12), RMN de 1H (Figura 13), STA (Figura 14) y DSC (Figura 15).
Ejemplo C03-2: Preparación de la sal de maleato
El siguiente es un método preferido para la preparación de esta sal:
El compuesto con fórmula (I) (1.33 mmol) se suspendió en etanol (5 mL). Se agregó ácido maléico (170 mg, 1.46 mmol, 1.1 equiv) y mezcló bien. La suspensión resultante se sometió a un ciclo de variación de temperaturas entre 40 °C y temperatura ambiente durante toda la noche (18 a 24 horas). El producto se filtró, lavó con etanol (2 x 2 mL) y secó en un horno al vacío a 50 °C durante ~ 24 horas hasta un peso constante. Partiendo de 500 mg del Ejemplo 69, se obtuvieron 518 mg de la sal de maleato.
La sal de maleato del Ejemplo 69 se caracterizó mediante XRPD (Figura 16), RMN de 1H (Figura 17), STA (Figura 18) y DSC (Figura 19).
Ejemplo C03-3: Preparación de la sal de L-tartrato
El siguiente es un método preferido para la preparación de esta sal:
El compuesto con fórmula (I) (1.33 mmol) se suspendió en etanol (5 mL). Se agregó ácido L-tartárico (200 mg, 1.33 mmol, 1 equiv) y mezcló bien. La suspensión resultante se sometió a un ciclo de variación de temperaturas entre 40 °C y temperatura ambiente durante toda la noche (18 a 24 horas). El producto se filtró, lavó con etanol (2 x 2 mL) y secó en un horno al vacío a 50 °C durante ~ 24 horas hasta un peso constante.
Partiendo de 500 mg del Ejemplo 69, se obtuvieron 599 mg de la sal de L-tartrato.
La sal de L-tartrato del Ejemplo 69 se caracterizó mediante XRPD (Figura 20) y RMN de 1H (Figura 21). Ejemplo C04: Solubilidad acuosa visual
Las sales y la base libre (~10 mg) se pesaron dentro de viales de vidrio y se agregó agua en porciones de 0.1 mL hasta 3 mL y posteriormente en porciones de 1 mL. La solubilidad se evaluó de forma visual después de un breve periodo de equilibrio.
Se evaluó la solubilidad acuosa de las distintas sales del Ejemplo 69, tal como se reporta en la Tabla 1.
Figure imgf000075_0001
Las sales de los compuestos con fórmula (I) obtenidas con varios otros ácidos no causaron una mejora de la solubilidad acuosa comparadas con la base libre y/o no son estables, o sólidas, o tienen otras propiedades que no resultan adecuadas para el desarrollo farmacéutico, especialmente para formas de dosificación orales sólidas, como pastillas (por ejemplo, comprimidos).

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una sal obtenida mediante la adición de ácido clorhídrico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido sulfúrico o ácido p-toluensulfónico a compuestos con formula (I):
Figure imgf000076_0001
en donde
X denota O o CH2,
n denota 0 o 1,
y
Q denota uno de los siguientes grupos:
Figure imgf000076_0002
Z2, Z2’, Z3 denotan, de manera independiente, CR5, CR6 o N;
R5, R5’, R6, R7 denotan, de manera independiente, H, Hal, NR3R4, NO2, o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado, con 1 a 12 átomos de carbono, en donde 1 a 3 grupos CH2 pueden ser sustituidos por un grupo seleccionado entre: O, NR3, S, SO, SO2, CO, COO, OCO, COn R3, NR3CO, y en donde 1 a 5 átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por Hal, NR3R4, NO2, OR3, Het, Ar, Cic, o denotar Ar, Het o Cic;
R8 denota H, metilo, o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado, con 2 a 12 átomos de carbono, en donde 1 a 3 grupos CH2 pueden ser sustituidos por un grupo seleccionado entre: O, NR3, S, SO, SO2, CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO, y en el que 1 a 5 átomos de hidrógeno pueden ser sustuituidos por Hal, NR3R4 o NO2;
R3, R4 denotan, cada uno de manera independiente, H o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado, con 1 a 12 átomos de carbono;
Hal denota F, Cl, Br o I;
Het denota un anillo saturado, insaturado o aromático, ya sea monocíclico, bicíclico o bicíclico fusionado, de 3 a 8 miembros y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, que pueden sustituirse con 1 a 3 de los siguientes sustituyentes: NR3R4, NH2, N(CH3)2, fenilo, 2-,3- o 4-hidroxi o metoxifenilo, alquilo, CF3, alcoxi (Oalquilo), hidroxialquileno, alcoxialquileno, COOH, COOalquilo, CONHalquilo, CONH2, CON(CH3)2, NHCOalquilo, NHalquilo, CO-N-morfolinilo, CON(CH3)CH2CH2N(c Hs)2, CO-1-piperidinil, CO-4-hidroxi-1 -piperidinil, CO-1-piperazinil, CO-4-metil 1-piperazinil, Chb-N-morfolinil, CH2N(H)COCH3, CH2N(CH3)COCH3, Hal y OR3;
Ar denota un anillo carbocíclico aromático de 6 miembros o un sistema bicíclico de anillos aromáticos fusionados o no fusionados, el cual puede estar sustituido de manera opcional por 1 a 3 sustituyentes seleccionados, independientemente, de NR3R4, NH2, N(CH3)2, fenilo, 2-,3- or 4-hidroxi o metoxifenilo, alquilo, CF3, alcoxi (Oalquilo), hydroxialquileno, alcoxialquileno, COOH, COOalquilo, CONHalquilo, CONH2, CON(CH3)2, NHCOalquilo, NHalquilo, CO-N-morfolinilo, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, CO-1 -piperidinil, CO-4-hidroxi-1 -piperidinil, c O-1 -piperazinil, CO-4-metil-1 -piperazinil, CH2-N-morfolinil, CH2N(H)COCH3, CH2N(CH3)COCH3, OR3 y Hal;
Cic denota un anillo carbocíclico saturado o insaturado, con 3 a 8 átomos de carbono, el cual puede estar sustituido de manera opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, independientemente, de NR3R4, NH2, N(CH3)2, fenilo, 2, 3 o 4 hidroxi o metoxifenilo, alquilo, CF3, alcoxi (Oalquilo), hidroxialquileno, alcoxialquileno, COOH, COOalquilo, CONalquilo, CONH2, CON(CH3)2, NHCOalquilo, NHalquilo, CO-N-morfolinilo, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, CO-1-piperidinilo, CO-4-hidroxi-1-piperidinilo, CO-1-piperazinilo, CO-4-metil-1-piperazinilo, CH2-N-morfolinilo, CH2N(H)COCH3, CH2N(CH3)COCH3, Hal y OH,
así como formas sólidas de la misma.
2. Una sal de adicion de ácido de acuerdo con la reivindicación 1, donde la sal de adición de ácido es
una sal obtenida mediante la adición de ácido clorhídrico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido sulfúrico o ácido p-toluensulfónico a los compuestos con fórmula (Ia),
Figure imgf000077_0001
en donde Q tiene el significado establecido en la reivindicación 1, y formas sólidas de la misma.
3. La sal obtenida mediante la adición de ácido, de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde Q
es uno de los siguientes grupos:
Figure imgf000077_0002
4. La sal obtenida mediante la adición de ácido, de acuerdo con la reivindicación 1, donde la sal de adición es una sal obtenida mediante la adición de ácido clorhídrico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido sulfúrico o ácido p-toluensulfónico a uno de los siguientes compuestos:
5. La sal obtenida mediante la adición de ácido, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en una proporción molar 1 a 1 entre el compuesto con fórmula (I) y el ácido.
6. Una sal obtenida mediante la adición de ácido, de acuerdo con la reivindicación 5, seleccionada de:
monohidrocloruro de N-(5-{4-[(1 S)-1 -(2,3-dihidro-1 -benzofuran-6-il)etil]piperazin-1-il}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida,
monohidrocloruro de N-(5-{4-[(1S)-1-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperazin-1-il}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida,
monohidrocloruro de 2-{4-[(1S)-1-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperazin-1-il}-N-metil-1,3-tiazol-5-carboxamida,
monohidrocloruro de 2-{4-[(1S)-1-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperazin-1-il}-N-metilpirimidine-5-carboxamida,
monohidrocloruro de N-(2-{4-[(1S)-1-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperazin-1-il}pirimidin-5-il)acetamida y
monohidrocloruro de 2-{4-[(1S)-1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)etil]piperazin-1-il}-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4-ona.
7. Una sal de adición de ácido de acuerdo con la reivindicación 1, donde la sal de adición de ácido es monohidrocloruro de N-(5-{4-[(1S)-1-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)etil]piperazin-1-il}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida en forma sólida teniendo el patrón característico de difracción de rayos X de polvos, tal como se muestra en la Figura 11.
8. Un método para la preparación de una sal obtenida mediante la adición de ácido clorhídrico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido sulfúrico o ácido p-toluensulfónico a compuestos con fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo los pasos de :
a) suspender o disolver el compuesto seleccionado de fórmula (I) y el ácido seleccionado en un solvente apropiado o mezcla apropiada de solventes;
b) calentar la mezcla obtenida en el paso a) a una temperatura entre aproximadamente 30 °C y hasta aproximadamente el punto de ebullición del solvente o mezcla de solventes seleccionado(a), y permitiendo que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente;
c) repetir de manera opcional el paso b) varias veces;
d) separar y secar el sólido obtenido.
9. Una forma de dosificación sólida oral que comprende una sal obtenida mediante la adición de ácido, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
10. Una sal obtenida mediante la adición de ácido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso como medicamento.
11. Una sal obtenida mediante la adición de ácido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento de alguna enfermedad seleccionada de: enfermedades neurodegenerativas, diabetes, cáncer, enfermedades cardiovasculares y accidentes cerebrovasculares.
12. Una sal obtenida mediante la adición de ácido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en un tratamiento de una enfermedad de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la enfermedad se selecciona del grupo de una o más tautopatías y enfermedad de Alzheimer, demencia, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), esclerosis lateral amiotrófica con deterioro cognitivo (ALSci), enfermedad de granos arginofílicos, variante conductual de demencia frontotemporal (BvFTD), enfermedad de Bluit, encefalopatía traumática crónica, degeneración corticobasal (CBP), demencia pugilística, ovillos neurofibrilares difusos con calcificaciones, síndrome de Down, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, demencia frontotemporal y parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17), degeneración lobular frontotemporal (FTLD), ganglioglioma, gangliocitoma, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, tautopatía globular glial, parkinsonismo atípico guadalupano, enfermedad de Hallevorden-Spatz (neurodegeneración con acumulación de hierro cerebral tipo 1), encefalopatía plúmbica, lipofuscinosis, meningioangiomatosis, atrofia multisistemática, distrofia miotónica, enfermedad de Niemann-Pick (tipo C), degeneración pálidoponto-nigral, complejo parkinsonismo-demencia de Guam, enfermedad de Picke (PiD), demencia de la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo postencefalítico (PEP), afasia progresiva primaria, enfermedades priónicas (incluyendo la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (GJD), afasia progresiva no fluente, variantes de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vCJD), insomnio familiar fatal, kuru, gliosis suprecortical progresiva, parálisis supranuclear progresiva (PSP), demencia semántica, síndrome de Steele-Richardson-Olszewski, panencefalitis esclerosante subaguda, demencia confusional, esclerosis tuberosa, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson.
13. Una sal de adición de ácido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en un tratamiento de una afección según la reivindicación 11, en la que la afección se selecciona del grupo de una o más tauopatías y la enfermedad de Alzheimer.
14. Una sal de adición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en un método para tratar una tauopatía, en el que la sal de adición ácida se administra a un mamífero que necesita dicho tratamiento.
15. Un método para inhibir una glucosidasa, en donde un sistema que exprese una glucosidasa se pone en contacto con una sal obtenida mediante la adición de ácido clorhídrico, ácido maléico o ácido tartárico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en condiciones in-vitro, de manera que dicha glucosidasa sea inhibida.
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