JP5525447B2 - Parp阻害剤としてのキノリノン誘導体 - Google Patents
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Description
な枯渇をもたらす。ポリ(ADP−リボース)の短い半減期は急速なターンオーバー速度をもたらす。一旦ポリ(ADP−リボース)が形成されると、それは、ホスホジエステラーゼおよび(ADP−リボース)タンパク質リアーゼと一緒に、構成的に活性なポリ(ADP−リボース)グリコヒドロラーゼ(PARG)によって急速に分解される。PARPおよびPARGは、大量のNAD+をADP−リボースに変換するサイクルを形成する。1時間以内に、PARPの過剰刺激は正常レベルの20%未満までNAD+およびATPの低下を引き起こす恐れがある。そのようなシナリオは、酸素の喪失が細胞のエネルギー生産を既に劇的に危うくしている虚血においては特に有害である。再灌流中、続いて起こる遊離ラジカルの産生は、組織傷害の主要な原因であると考えられる。虚血と再灌流の間の多くの器官において典型的に存在するATP低下の一部は、ポリ(ADP−リボース)ターンオーバーによるNAD+枯渇に結び付けられるであろう。このようにPARPまたはPARG阻害は、細胞のエネルギーレベルを保持し、それによって発作後の虚血組織の生存を強化することが期待される。
毒性におけるPARP活性化の役割を探求するために継続された。優勢な中枢神経系神経伝達物質として働き、そしてN−メチルD−アスパルテート(NMDA)レセプターおよび他のサブタイプレセプターに作用するグルタメートへの過剰な神経曝露は、ほとんど、卒中または他の神経変性過程の結果として発生する。酸素を奪われたニューロンは、虚血性脳発作、例えば卒中もしくは心臓発作中に大量にグルタメートを放出する。グルタメートのこの過剰な放出は、次いでN−メチル−D−アスパルテート(NMDA)、AMPA、カイネート(Kainate)およびMGRレセプターの過剰刺激(刺激毒性(excitotoxicity))を引き起こし、これらは、イオンチャンネルを開き、そして無制御のイオン流動(例えば、細胞内へのCa2+およびNa+,細胞外へのK+)を許して、ニューロンの過剰刺激をもたらす。過剰刺激されたニューロンは、より多くのグルタメートを分泌して、フィードバックループまたはドミノ効果を生成し、これが最終的に、プロテアーゼ、リパーゼおよび遊離ラジカルの産生を通して細胞損傷または死をもたらす。グルタメートレセプターの過剰な活性化は、癲癇、卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、統合失調症、慢性疼痛、低酸素後の虚血症およびニューロン喪失、低血糖症、虚血症、トラウマおよび神経性発作を含む種々の神経学的疾患および症状に関連づけられた。またグルタメート曝露および刺激は、強迫障害、特に薬物依存に対する根拠として関係していた。証拠は、グルタメートまたはNMDAにより処置された多数の動物種ならびに脳皮質培養物における知見を含み、そのグルタメートレセプターアンタゴニスト(すなわち、そのレセプターへの結合またはそれの活性化からグルタメートを遮断する化合物)が、血管卒中に続く神経損傷を阻止する。NMDA、AMPA、カイネートおよびMGRレセプターを遮断することによる刺激毒性を予防する試みは困難であることが証明され、その理由は、各レセプターがグルタメートが結合できる多数の部位を有し、それ故、レセプターの全てへのグルタメートの結合を防ぐアンタゴニストの有効な混合物または普遍的なアンタゴニストを見いだして、この理論の試験を可能にすることが困難であったからである。さらにまた、レセプターを遮断することに効果的である多くの組成物も動物に対して毒性である。そのままで、グルタメートの異常に対する既知の有効な処置は現在存在しない。
粗鬆症、筋ジストロフィー、複製の老化を伴う骨格筋の変性疾患、年齢に関連する筋肉変性、免疫老化、AIDSおよび他の免疫老化疾患のような疾患の処置を含む、細胞の寿命および増殖能力を拡大するため、ならびに老化した細胞の遺伝子発現を改変するために使用された。
2005年10月2日に公開された特許文献2は、ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ阻害剤としてのフェナントリジノンを開示する。
本発明は式(I):
nは0、1または2であり;
R1はC1−3アルキルであり;
R2およびR3はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1−6アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、C3−6シクロアルキルオキシ、シアノC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルオキシ、アミノC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキルオキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルオキシ、アミノカルボニルまたはC2−4アルキニルから選択され;
R4およびR5はそれぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシメチルまたはヒドロキシC1−6アルキルから選択されるか、あるいはR4およびR5は一緒に=Oを形成し;
Zは式−NR6R7
{式中、
R6は水素またはC1−4アルキルであり;
R7はC1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたは式
−(CH2)t−L1 (a−1)
(式中、tは0、1、2または3であり、そしてL1はフェニルまたは独立して水素、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアミノカルボニルから選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルであるか、あるいはL1は:
R9は水素、C1−4アルキル、フェニルまたは:
ルキルオキシから選択される、
から選択される複素環式環系である
から選択される複素環式環系である)
の基である}
の基であるか、あるいはZは:
R12aは水素またはC1−4アルキルオキシC1−4アルキルであるか;あるいは
−X−L2 (e−1)であり;
R12bは水素、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはC1−6アルキルオキシC1−6アルキルアミノであるか;あるいは
−X−L2 (e−1)であり;
Xは−(CH2)p−であり、式中、pは0、1、2または3であり;
L2はC3−6シクロアルキル、フェニルまたは独立してハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、アミノ、シアノ、またはトリフルオロメチルから選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルであるか;あるいはL2は:
から選択される複素環式環系である}
から選択される複素環式環系である]
の化合物、そのN−オキシド形、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アンモニウム塩および立体化学的異性体に関する。
とができる。そのような形態は上記式で明白には示していなくても本発明の範囲に包含されものである。
アリールアルキルハライド、特にヨウ化メチルおよびヨウ化ベンジルとの反応により形成することができる該化合物と定義する。良い脱離基を持つ他の反応体を使用してもよく、それらは例えばアルキルトリフルオロメタンスルホン酸塩、アルキルメタンスルホン酸塩およびアルキルp−トルエンスルホン酸塩である。四級アンモニウム塩は少なくとも1つの正に荷電した窒素を有する。製薬学的に許容され得る対イオンにはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロ酢酸塩および酢酸塩イオンを含む。
nは0、1または2であり;
R1はC1−3アルキルであり;
R2およびR3はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1−6アルキル、シアノ、ヒドロキシまたはC1−6アルキルオキシから選択され;
R4およびR5はそれぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシメチルまたはヒドロキシC1−6アルキルから選択されるか、あるいはR4およびR5は一緒に=Oを形成し;
Zは式−NR6R7の基であり、式中、
R6は水素またはC1−4アルキルであり;
R7はC1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたは式
−(CH2)t−L1 (a−1)
[式中、tは0、1、2または3であり、そしてL1はフェニルまたは独立して水素、ハロ、シアノ、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシから選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルであるか、あるいはL1は:
R9は水素、C1−4アルキル、フェニルまたは:
ルキルオキシから選択される、
から選択される複素環式環系である}
から選択される複素環式環系である]
の基であるか、あるいはZは:
R12aは水素またはC1−4アルキルオキシC1−4アルキルであるか;あるいは
−X−L2 (e−1)であり;
R12bは水素、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはC1−6アルキルオキシC1−6アルキルアミノであるか;あるいは
−X−L2 (e−1)であり;
Xは−(CH2)p−であり、式中、pは0、1、2または3であり;
L2はフェニルまたは独立してハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、アミノ、シアノ、またはトリフルオロメチルから選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルであるか;あるいはL2は:
カルボニルから選択される}
から選択される複素環式環系である]
から選択される複素環式環系である。
nが0、1または2であり、
R1がメチルまたはエチルであり、
R2が水素、メチル、エチル、シアノまたはメチルオキシから選択され;
R3が水素であり;
R4およびR5がそれぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシC1−6アルキルから選択されるか、あるいはR4およびR5が一緒に=Oを形成し;
Zが式−NR6R7の基であり、
式中、R6が水素またはC1−4アルキルであり;
R7がC1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたは式
−(CH2)t−L1 (a−1)
[式中、tが0、1、2または3であり、そしてL1がフェニルまたは1もしくは2個のハロ置換基で置換されたフェニルであるか、あるいはL1が:
R9が水素または複素環式環系(c−1):
であり}
から選択される複素環式環系である]
の基であるか、あるいはZが:
R12aが水素またはC1−4アルキルオキシC1−4アルキルであるか;あるいは
−X−L2 (e−1)であり;
R12bが水素またはC1−6アルキルオキシC1−6アルキルアミノであるか;あるいは
−X−L2 (e−1)であり;
Xが−(CH2)p−であり、式中、pが0、1または2であり;
L2がフェニルまたは独立してハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシまたはシアノから選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルであるか;あるいはL2が:
から選択される複素環式環系である]
から選択される複素環式環系である。
nが0であり、
R1がメチルまたはエチルであり、
R2が水素またはメチルオキシであり;
R3が水素であり;
R4およびR5がそれぞれ水素であり;
Zが式−NR6R7の基であり、式中、
R6が水素またはC1−4アルキルであり;
R7がC1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたは式
−(CH2)t−L1 (a−1)
[式中、tが0、1、2または3であり、そしてL1がフェニルまたは1もしくは2個のハロ置換基で置換されたフェニルであるか、あるいはL1が:
R9が水素または複素環式環系(c−1):
である}
から選択される複素環式環系である]
の基である。
nが0、1または2であり、
R1がC1−3アルキルであり、
R2が水素またはメチルオキシであり、
R3が水素であり;
R4およびR5がそれぞれ独立して水素、C1−6アルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシC1−6アルキルから選択されるか、あるいはR4およびR5が一緒に=Oを形成し;
Zが
R12aが水素またはC1−4アルキルオキシC1−4アルキルであるか;あるいは
−X−L2 (e−1)であり;
Xが−(CH2)p−であり、式中、pが0または2であり;
L2がフェニルまたは独立してハロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシまたはシアノから選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルであるか;あるいはL2が:
から選択される複素環式環系であり、
R12bが水素またはC1−6アルキルオキシC1−6アルキルアミノであるか、あるいは
−X−L2 (e−1)であり;
Xが−(CH2)p−であり、式中、pが0または1であり;
L2がフェニルまたは1もしくは2個のハロ置換基で置換されたフェニルであるか;あるいはL2が:
から選択される複素環式環系である]
から選択される複素環式環系である。
から選択されることが好ましい。
から選択されることが好ましい。
から選択されることが好ましい。
から選択されることが好ましい。
nが0であり、
R1がメチルまたはエチルであり、
R2およびR3がそれぞれ水素であり、
R4およびR5がそれぞれ独立して水素またはC1−6アルキルから選択され、
Zが:
R12aおよびR12bがそれぞれ−X−L2(e−1)であり;
Xが−(CH2)p−であり、式中、pが0または2であり;
L2がフェニルまたは独立してハロ、C1−4アルキルオキシまたはシアノから選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルであるか;あるいはL2が:
から選択される複素環式環系である]
から選択される複素環式環系である。
nが0であり、
R1がメチルまたはエチルであり、
R2およびR3がそれぞれ水素であり;
R4およびR5がそれぞれ独立して水素またはC1−6アルキルから選択され、
Zが式(d−1):
R12aが−X−L2(e−1)であり;
Xが−(CH2)p−であり、式中、pが0または2であり;そして
L2がフェニルまたはハロ、C1−4アルキルオキシまたはシアノから選択される置換基で好ましくはオルト位で置換されたフェニルであるか、あるいはL2が:
から選択される複素環式環系である]
から選択される複素環式環系である。
学的に許容され得る付加塩、四級アンモニウム塩および立体化学的異性体のさらに好適な群を提供し、ここで1もしくは複数の以下の制限を適用する:
nが0であり、
R1がメチルまたはエチルであり、
R2およびR3がそれぞれ水素であり;
R4およびR5がそれぞれ独立して水素またはC1−6アルキルから選択され、
Zが:
R12bが−X−L2(e−1)であり;
Xが−(CH2)p−であり、式中、pが0であり;そして
L2がフェニルまたは1もしくは2個のハロ置換基で置換されたフェニルである]
から選択される複素環式環系である。
nが0であり、
R1がメチルまたはエチルであり、
R2およびR3がそれぞれ水素であり;
R4およびR5がそれぞれ独立して水素またはC1−6アルキルから選択され、
Zが:
R12aおよびR12bがそれぞれ−X−L2(e−1)であり;
Xが−(CH2)p−であり、式中、pが0であり;
L2がフェニルまたはハロ、C1−4アルキルオキシまたはシアノから選択される置換基で好ましくはオルト位で置換されたフェニルであるか;あるいはL2が式(f−1):
から選択される複素環式環系である]
から選択される複素環式環系である。
−R1がメチルまたはエチルから選択されるC1−3アルキルである
−R4およびR5の少なくとも1つがC1−6アルキルである場合、そのような基の1もしくは両方は独立してメチルまたはイソプロピルであり、そしてR4およびR5の少なくとも1つがヒドロキシC1−6アルキルである場合、そのような基の1もしくは両方はヒドロキシメチルである;
−R6がC1−4アルキルである場合、そのような基は好ましくはメチルである;
−R7がC1−4アルキルオキシC1−4アルキルである場合、そのような基は好ましくはメチルオキシエチルである;
−L1がハロで置換されたフェニルである場合、そのような置換基は好ましくはフルオロである;
−R12aがC1−4アルキルオキシC1−4アルキルである場合、そのような基は好ましくはメチルオキシエチルである;
−R12bがC1−6アルキルオキシC1−6アルキルアミノである場合、そのような基は好ましくはメチルオキシエチルアミノである;
−L2がハロで置換されたフェニルである場合、そのような置換基は好ましくはクロロまたはフルオロであり、そしてC1−4アルキルオキシで置換される場合、そのような置換基は好ましくはメチルオキシである;
−L2が置換基で置換されたフェニルである場合、そのような置換基は好ましくはオルト位である;
−R13がヒドロキシC1−4アルキルアミノカルボニルである場合、そのような基は好ましくはヒドロキシエチルアミノカルボニルであり、そしてR13がC1−4アルキルオキシカルボニルである場合、そのような基はエチルオキシカルボニルである。
きる:
a)式(VIII)の化合物(式中、各ハロは独立して塩素もしくは臭素のようなハロゲン原子である)は、メタノール中でナトリウムメトキシドにより処理される;
b)生じた式(VII)の化合物は、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中でn−ブチルリチウムのような有機リチウム化合物で処理し、続いて該中間体を適切なアルデヒド(R4CHO)またはケトン(R4COR5)と反応させることにより式(V)の化合物に転換される;
c)生じた式(V)の化合物は、例えばジオキサンのような適切な溶媒中で塩酸を用いて処理することにより加水分解される;
d)生じた式(IV)の化合物は、例えばジクロロメタンのような適切な溶媒中、ハロゲン化チオニル、例えば塩化チオニルを用いてハロゲン化される;
e)生じた式(II)の化合物は、アセトニトリルもしくはDMFのような適切な溶媒中、塩基性条件下、例えば炭酸カリウムの存在下で式(III)のアミンと反応させて、式(I−a)の化合物が形成される。
a)式(VI)の化合物は、例えばメタノールのような適切な溶媒中でホウ水素化ナトリウムを用いて還元される;
b)生じた式(X)の化合物は、例えば臭化水素酸を用いた処理によりハロゲン化される;
c)生じた式(IX)の化合物は、アセトニトリルもしくはDMFのような適切な溶媒中、塩基性条件下、例えば炭酸カリウムの存在下で式(III)のアミンと反応させて、式(I−b)の化合物が形成される。
a)上記式(XII)の化合物は、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中でn−ブチルリチウムのような有機リチウム化合物と反応させ、続いて該化合物をトリメチルオキシボロン(B(OCH3)3)と反応させて式(XII)の化合物が形成される;
b)生じた式(XII)の化合物は、例えばジオキサンのような適切な溶媒中で塩酸を用いて処理することによる加水分解により式(XI)の化合物に転換される;
c)生じた式(XI)の化合物は、ヘキサフルオロイソプロパノールまたはジクロロメタンとヘキサフルオロイソプロパノールとの混合物中で、式(III)のアミンおよびグリコールアルデヒドと反応させて式(I−c)の化合物が形成される。
a)式(VII)の化合物は、トルエンのような適切な溶媒中でPd(PPh3)2Cl2の存在下、トリブチル(ビニル)スズを用いて処理されて式(XV)の化合物が形成される;
b)生じた式(XV)の化合物は、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中、塩酸を用いて処理することにより加水分解されて、式(XIV)の化合物が形成される;
c)生じた式(XIV)の化合物は、ジクロロメタンのような適切な溶媒中でm−クロロ過安息香酸(CPBA)で処理されて式(XIII)の化合物が形成される;
d)生じた式(XIII)の化合物は、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中で式(III)のアミンと反応させて、式(I−d)の化合物が形成される。
a)上記式(VII)の化合物は、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中でn−ブチルリチウムのような有機リチウム試薬と反応させ、続いて式(XXI)の化合物と反応させる;
b)生じた式(XIX)の化合物は、ジオキサンのような適切な溶媒中で二酸化マンガンのような適切なオキシダントの存在下で、またはジクロロメタンのような適切な溶媒中でトリス[2−(2−エトキシエトキシ)−エチル]アミン中の四酸化マンガンカリウムの存在下で酸化させるか;あるいは式(XVIII)の化合物は、上記式(VII)の化合物をテトラヒドロフランのような適切な溶媒中で例えばn−ブチルリチウムのような有機リチウム試薬と反応させ、続いて式R5aCON(Me)OMeのような適切なワインレブアミドまたは酸クロライドと反応させることにより調製することができる;
c)生じた式(XVIII)の化合物は、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中で(Ph)3PCH2OCH3およびカリウムt−ブトキシドと反応させる;
d)生じた式(XVII)の化合物は、硫酸のような酸で処理する;
e)生じた式(XVI)の化合物は、例えばジオキサンのような適切な溶媒中で塩酸を用いて加水分解される;
f)生じた式(XV)の化合物は、メタノールのような適切な溶媒中でNaBH3CNの存在下で式(III)のアミンと反応させて、式(I−e)の化合物が形成される。
a)式(XXVIII)の初期化合物は、例えば塩化チオニルまたは臭化水素酸での処理によりハロゲン化されて式(XXVII)の化合物が形成される;
b)生じた式(XXVII)の化合物は、例えばジメチルスルフォキシド(DMSO)のような適切な溶媒中でシアン化ナトリウムのようなシアン化化合物を用いた処理により式
(XXVI)の化合物が形成される;
c)生じた式(XXVI)の化合物は、例えば硫酸および酢酸水での酸処理にかけられる;
d)生じた式(XXV)の化合物は、最初に塩化チオニル、そして次にエタノールを用いた処理によりエステル化される;
e)生じた式(XXVa)の化合物は、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中でカリウムt−ブトキシド、次いでジフロモメタンで処理される;
f)生じた式(XXIV)の化合物は、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で塩基性条件下、例えば炭酸カリウムの存在下で式(III)のアミンと反応させる:
g)生じた式(XXIII)の化合物は、例えば水素化リチウムアルミニウムで還元される;
h)生じた式(XXII)の化合物は、ジオキサンのような適切な溶媒中で例えば塩酸を用いた処理により加水分解されて、式(I−f)の化合物が形成される。
a)式(XXIX)の化合物は、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中でアクリル酸メチル、Pd(dba)3およびトリトルオイルホスフィンを用いて処理される;
b)生じた式(XXX)の化合物は、例えばメタノールのような適切な溶媒中、パラジウム/炭素を用いた水素化により還元される;
c)生じた式(XXXI)の化合物は、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中で水素化リチウムアルミニウムで還元される;
d)生じた式(XXXII)の化合物は、例えばジクロロメタンのような適切な溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下でメタンルスルホニルクロライドでスルホン化される;
e)生じた式(XXXIII)の化合物は、アセトニトリルのような適切な溶媒中で塩基性条件下、例えば炭酸カリウムの存在下で式(III)のアミンと反応させる;
f)生じた式(XXXIV)の化合物は、ジオキサンのような適切な溶媒中で例えば塩酸との反応により加水分解されて、式(I−g)の化合物が形成される。
a)例えばホウ水素化ナトリウムを用いて還元されて式(I−h−1)の化合物を形成することができる;あるいは
b)適切なR5MgX試薬(ここでXはハロゲン原子、例えば塩素原子である)を用いて処理して、式(I−h−2)の試薬が形成される。
経皮投与に適する組成物では、担体は場合により浸透促進剤および/または適当な湿潤剤を、場合によりわずかな比率の任意の性質の適切な添加物と組み合わせて含んでなり、この添加物は皮膚に対して重大な悪影響を及ぼさない。該添加物は、皮膚への投与を容易にし、かつ/または所望の組成物の調製に役立ち得る。これらの組成物は種々の方法、例えば経皮パッチ剤として、スポットオン剤として、軟膏剤として投与されてもよい。前述の製薬学的組成物を、投与の容易性および用量の均一性のために単位剤形に調合することが有利である。
(例えば結腸腺癌および結腸腺腫のような結腸直腸癌)、進行した疾患を含む前立腺癌、リンパ系統の造血系腫瘍(例えば急性リンパ性白血病、B−細胞白血病、バーキットリンパ腫)、骨髄性白血病(例えば、急性骨髄性白血病(AML))、濾胞性甲状腺癌、骨髄異形成症候群(MDS)、間葉系起源の癌(例えば線維肉腫および横紋筋肉腫)、メラノーマ、奇形癌腫、神経芽腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍(例えばケラトアカントーマ)、乳癌(例えば進行した乳癌)、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌および上皮癌がある。
− 白金配位化合物、例えばシスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン(oxalyplatin);
− タキサン化合物、例えばパクリタキセルまたはドセタキセル;
− トポイソメラーゼI阻害剤、例えばカンプトテシン化合物、例えばイリノテカンまたはトポテカン;
− トポイソメラーゼII阻害剤、例えば抗腫瘍性ポドフィロトキシン(podophyllotoxin)誘導体、例えばエトポシドまたはテニポシド;
− 抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン;
− 抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば5−フルオロウラシル、ゲムシタビン(gemcitabine)またはカペシタビン;
− アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタードまたはニトソロウレア、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルマスチンまたはロムスチン;
− 抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシンまたはミトキサントロン;
−HER2抗体、例えばトラスツズマブ;
− エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体モジュレーター、例えばタモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、ファスロデックス(faslodex)またはラロキシフェン;
− アロマターゼ阻害剤、例えばエキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール(letrazole)およびボロゾール(vorozole);
− 分化誘導薬、例えばレチノイド、ビタミンDまたはレチノイン酸およびレチノイン酸代謝遮断薬(RAMBA)、例えばアキュテイン;
− DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジンおよびデシタビン(decitabine);
− キナーゼ阻害剤、例えばアザシチジンおよびデシタビン;
− ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ(tipifarnib);
− ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、例えば酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサミド(suberoylanilide hydroxamide)酸(SAHA)、R306465、JNJ−26481585およびトリコスタチン(trichostatin)A;
− ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えばPS−341、MLN.41またはボルテゾミブ;
− ヨンデリス(Yondelis);
− テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン(telomestatin);
− マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチマスタット(batimastat)、マリマスタット(marimastat)、プリノスタット(prinostat)およびメタスタット(metastat)である。
胞成長阻害白金配位化合物を表すために使用される。
DNA塩基の類似体であることができ、そして癌細胞のDNA中に優先的に取り込まれ、それによってDNA分子の放射誘導破壊を促進し、かつ/または正常なDNA修復メカニズムを妨げる;ならびに種々の他の潜在的作用機構が疾患の処置における放射線増感剤について仮定されてきた。現在、多くの癌の処置プロトコールは、x線の放射と組み合わせて放射線増感剤を使用する。x線活性化放射線増感剤の例には、限定するわけではないが、次のものがある:メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンC、RSU1069、SR4233、EO9、RB6145、ニコチンアミド、5−ブロモデオキシウリジン(BUdR)、5−ヨードデオキシウリジン(IUdR)、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン(FudR)、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、およびそれらの治療学的に有効な類似体および誘導体。癌の光力学的療法(PDT)は、増感剤の放射線活性化物として可視光線を使用する。光力学的放射線増感剤の例には、限定するわけではないが次のものがある:ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、錫エチオポルフィリン、フェオボルビド−a、バクテリオクロロフィル−a、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、およびそれらの治療学的に有効な類似体および誘導体。
またはいずれかの順序で順次に投与してもよい。後者の場合、2つの化合物は有利または相乗効果が確実に達成されるために十分な一定の期間内に、そして一定の量で、そして一定の様式で投与される。組み合わせ物の各化合物について、好適な投与法および順序、および個々の投薬用量および計画は、投与する特定の他の薬剤およびPARP阻害剤、それらの投与経路、処置する特定の腫瘍および処置する特定の宿主に依存すると考えられる。投与の最適な方法および順序および投薬用量および計画は、通常の方法を使用して、そして本明細書に説明する情報の観点から当業者が容易に決定できる。
今後、“DMF”はN,N−ジメチルホルムアミドと定義し、“DCM”はジクロロメタンと定義し、“DIPE”はジイソプロピルエーテルと定義し、“DIPEA”はN−エチル−N−(1−メチルエチル)−2−プロパンアミンと定義し、“EDC”は1,2−ジクロロエタンと定義し、“EtOAc”は酢酸エチルと定義し、“EtOH””はエタノールと定義し、“HOBT”は1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールと定義し、“MeOH”はメタノールと定義し、“nBuLi”はブチル−リチウムと定義し、そして“THF”はテトラヒドロフランと定義する。
実施例A1
a)中間体1の調製
b)中間体2の調製
ル)の溶液(100mlのTHF中)に滴下した。この混合物を−78℃で20分間撹拌した。1−ピペリジンカルボキシアルデヒド(0.0282モル)の溶液(3mlのTHF中)を滴下した。この混合物を−78℃で1時間撹拌し、氷上に注ぎ、そしてEtOAcで2回抽出した。有機層を飽和NaClで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をDIPEに取った。沈殿を濾過し、そして乾燥して2.5gの中間体2が得られた。母液層を蒸発させ、残渣(2g)をシリカゲル(15〜40μm)でのカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶出液:シクロヘキサン/AcOEt 90/10)。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて0.64gの中間体2が得られた。
c)中間体3の調製
d)中間体4の調製
中間体5の調製
a)中間体6の調製
b)中間体7の調製
c)中間体8の調製
a)中間体9の調製
b)中間体10の調製
a)中間体11の調製
1,4−ペンタジエン−3−オン]]ジ−パラジウム(0.0002モル)を、中間体1(0.0037モル)、2−プロペン酸、メチルエステル(0.0225モル)、トリス(2−メチルフェニル)−ホスフィン(0.0006モル)およびDIPEA(0.0094モル)の混合物(5mlのDMF中)に加えた。この混合物を100℃で24時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。残渣を水に取った。この混合物をジエチルエーテルで2回抽出した。有機層を水で数回洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。残渣(1.5g)をシリカゲル(15〜40μm)でのカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶出液:シクロヘキサン/EtOAc 90/10)。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて0.8g(80%)の中間体11が得られた。
b)中間体12の調製
c)中間体13の調製
d)中間体14の調製
SO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させて0.26gの中間体14が得られた。この生成物を次の反応段階で直接使用した。
e)中間体15の調製
a)中間体16の調製
b)中間体17の調製
、水で洗浄し、そして乾燥して0.42g(91%)の中間体17が得られた。
a)中間体18の調製
b)中間体19の調製
c)中間体20の調製
a)中間体21の調製
b)中間体22の調製
c)中間体23の調製
a)中間体24の調製
撹拌した。アセトアルデヒド(0.03モル)を加えた。この混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで室温とし、氷水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層を飽和NaClで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣(4.1g)をシリカゲル(15〜40μm)でのカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶出液:シクロヘキサン/EtOAc 80/20)。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて1.75g(50%)の中間体24が得られた。
b)中間体25の調製
c)中間体26の調製
中間体27の調製
a)中間体28の調製
b)中間体29の調製
a)中間体30の調製
b)中間体31の調製
c)中間体32の調製
d)中間体33の調製
a)中間体34の調製
b)中間体35の調製
50/50)。2つの画分を集め、そして溶媒を蒸発乾固して7.5g(29%)の中間体35(融点86℃)が得られた。
c)中間体36の調製
d)中間体37の調製
e)中間体38の調製
f)中間体39の調製
g)中間体40の調製
a)中間体41の調製
b)中間体42の調製
c)中間体43の調製
a)中間体44の調製
し、そして混合物を−78℃で2.5時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、そして混合物をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させて230mgの中間体44が得られた。
b)中間体45の調製
a)中間体46の調製
a)中間体47の調製
b)中間体48の調製
c)中間体49の調製
実施例B1
化合物1の調製
化合物2の調製
化合物3の調製
化合物4および5の調製
2時間、撹拌および還流した。水を加えた。混合物をEtOAcで2回抽出した。有機層を飽和NaClで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。この画分(0.19g)をシリカゲル(5μm)でのカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶出液:DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.3〜88/12/1.2)。2つの画分を集め、そして溶媒を蒸発させて0.032g(23%)の化合物4(融点163℃)が得られ、そして0.012gの残渣を乾燥して0.01g(7%)の化合物5が得られた。
化合物6の調製
化合物7の調製
化合物8の調製
化合物9の調製
化合物10の調製
a)化合物11の調製
b)化合物12の調製
a)化合物13の調製
化合物14の調製
化合物15の調製
化合物16の調製
化合物17の調製
化合物18の調製
化合物19の調製
化合物20の調製
化合物21の調製
化合物22の調製
ピペラジン(0.0004モル)およびN−エチル−N−(1−メチルエチル)−2−プロパンアミン(0.0011モル)の混合物(7.5モルのアセトニトリル中)を、80℃で3時間撹拌した。水を加えた。沈殿を濾過し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して化合物22が得られた。
化合物23の調製
化合物64の調製
化合物65の調製
化合物66の調製
化合物67の調製
化合物68の調製
LCMS
幾つかの化合物の質量はLCMS(液体クロマトグラフィー質量分析法)で記録した。使用した方法を以下に記載し、そして結果を以下の表2に示す。
HPLC測定は、脱気装置を含む四つのポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下のそれぞれの方法で特定されるカラム(このカラムは30℃の温度に維持される)を備えたAlliance HT2795(Waters)システムを使用して行った。カラムからの流れをMS分光計に分けた。MS検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が形成された。キャピラリーニードルの電圧は3kVであり、そして供給源の温度はLCT(WatersからのTime of Flight Zspray(商標)質量分光計)で100℃に維持された。窒素はネブライザーガスとして使用された。データ取得はWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムで行った。逆相HPLCはXterra−MS C18カラム(5μm、4.6×150mm)で、1.0ml/分の流速で行った。2つの移動相(移動相A:100%の7mM酢酸アンモニウム:移動B:100%アセトニトリル)を使用して85%A、15%B(3分間保持)から20%A、80%Bを5分間、20%Aおよび80%を6分保持する勾配条件を実施し、そして初期条件で3分間平衡化した。20μlの注入容量を使用した。コーン電圧は正のイオン化モードは20Vであり、そして負のイオン化モードは20Vであった。質量スぺクトルは0.08秒のインタースキャンディレイを使用して0.8秒に100〜900回走査することにより得られた。
LC測定は、脱気装置を含む二つのポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下のそれぞれの方法で特定されるカラム(このカラムは40℃の温度に維持される)を備えたUPLC(Ultra Performance Liquid Chromatography)Acquity(Waters)システムを使用して行った。カラムからの流れは、MS検出器に運ばれた。MS検出器はエレクトロスプレーイオン化源が形成された。毛細管ニードルの電圧は3kVであり、そして供給源の温度はQuattro(Watersの3つの四重項質量分析機)で130℃に維持された。窒素はネブライザーガスとして使用された。データ取得はWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムで行った。逆相UPLCはWatersのAcquity BEH(架橋化エチルシロキサン/シリカハイブリッド)C18カラム(1.7μm、2.1×100mm)で、0.35ml/分の流速で行った。2つの移動相(移動相A:95%の7mM酢酸アンモニウム/5%アセトニトリル;移動B:100%アセトニトリル)を使用して90%Aおよび10%B(0.5分間保持)
から3.5分で8%Aおよび92%B、これを2分維持する勾配で行い、そして0.5分で初期条件に戻り、1.5分間維持した。2μlの注入容量を使用した。コーン電圧は正および負のイオン化モードについて20Vであった。質量スぺクトルは0.1秒のインタースキャンディレイを使用して0.2秒に100〜1000回走査することにより得られた。
C.1.PARP−1阻害活性についてのインビトロのシンチレーション近接アッセイ(Scintillation Proximity Assay(SPA))
本発明の化合物は、SPA技術(GE healthcareに対する所有権)に基づくインビトロアッセイで試験した。
ーとしての[3H]−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド([3H]−NAD+)を用いて誘導される。
本発明の化合物は、Ni Flashプレート(96または384ウェル)を用いたSPA技術に基づくインビトロアッセイで試験した。
Claims (16)
- 式(I):
nは0、1または2であり;
R1はC1-3アルキルであり;
R2およびR3はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-6アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルキルオキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、シアノC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルオキシC1-4アルキルオキシ、アミノC1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキルオキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキルオキシ、アミノカルボニルまたはC2-4アルキニルから選択され;
R4およびR5はそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシメチルまたはヒドロキシC1-6アルキルから選択されるか、あるいはR4およびR5は一緒に=Oを形成し;
Zは式−NR6R7
{式中、
R6は水素またはC1-4アルキルであり;
R7はC1-4アルキルオキシC1-4アルキルまたは式
−(CH2)t−L1 (a−1)
(式中、tは0、1、2または3であり、そしてL1はフェニルまたは独立して水素、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-4アルキルオキシカルボニルまたはアミノカルボニルから選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルであるか、あるいはL1は:
R9は水素、C1-4アルキル、フェニルまたは:
から選択される複素環式環である、
から選択される複素環式環である)
の基である}
の基であるか、あるいはZは:
R12aは水素またはC1-4アルキルオキシC1-4アルキルであるか;あるいは
−X−L2 (e−1)であり;
R12bは水素、C1-4アルキルオキシC1-4アルキルまたはC1-6アルキルオキシC1-6アルキルアミノであるか;あるいは
−X−L2 (e−1)であり;
Xは−(CH2)p−であり、式中、pは0、1、2または3であり;
L2はC3-6シクロアルキル、フェニルまたは独立してハロ、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ、アミノ、シアノ、またはトリフルオロメチルから選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルであるか;あるいはL2は:
-4アルキニル、アミノカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシC1-4アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシカルボニルまたはC1-4アルキルオキシカルボニルから選択される)
から選択される複素環式環系である}
から選択される複素環式環系である]
の化合物、またはそのN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アンモニウム塩もしくは立体化学的異性体。 - nが0、1または2であり、
R1がC1-3アルキルであり、
R2およびR3がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-6アルキル、シアノ、ヒドロキシまたはC1-6アルキルオキシから選択され;
R4およびR5がそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシメチルまたはヒドロキシC1-6アルキルから選択されるか、あるいはR4およびR5が一緒に=Oを形成し;
Zが式−NR6R7:
[式中、R6が水素またはC1-4アルキルであり;
R7がC1-4アルキルオキシC1-4アルキルまたは式
−(CH2)t−L1 (a−1)
{式中、tが0、1、2または3であり、そしてL1がフェニルまたは独立して水素、ハロ、シアノ、C1-4アルキルまたはC1-4アルキルオキシから選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルであるか、あるいはL1が:
R9が水素、C1-4アルキル、フェニルあるいは:
から選択される複素環式環系である)
から選択される複素環式環系である}
の基である]
の基であるか、あるいはZが:
R12aが水素またはC1-4アルキルオキシC1-4アルキルであるか;あるいは
−X−L2 (e−1)であり;
R12bが水素、C1-4アルキルオキシC1-4アルキルまたはC1-6アルキルオキシC1-6アルキルアミノであるか;あるいは
−X−L2 (e−1)であり;
Xが−(CH2)p−であり、式中、pが0、1、2または3であり;
L2がフェニルまたは独立してハロ、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ、アミノ、シアノ、またはトリフルオロメチルから選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルであるか;あるいはL2が:
から選択される複素環式環系である]
から選択される複素環式環系である、請求項1記載の化合物。 - nが0、1または2であり、
R1がメチルまたはエチルであり、
R2が水素、メチル、エチル、シアノまたはメチルオキシから選択され;
R3が水素であり;
R4およびR5がそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシC1-6アルキルから選択されるか、あるいはR4およびR5が一緒に=Oを形成し;
Zが式−NR6R7:
[式中、R6が水素またはC1-4アルキルであり;
R7がC1-4アルキルオキシC1-4アルキルまたは式
−(CH2)t−L1 (a−1)
{式中、tが0、1、2または3であり、そしてL1がフェニルまたは1もしくは2個のハロ置換基で置換されたフェニルであるか、あるいはL1が:
R9が水素または複素環式環系(c−1):
である)
から選択される複素環式環系である}
の基である]
の基であるか、あるいはZが:
R12aが水素またはC1-4アルキルオキシC1-4アルキルであるか;あるいは
−X−L2 (e−1)であり;
R12bが水素またはC1-6アルキルオキシC1-6アルキルアミノであるか;あるいは
−X−L2 (e−1)であり;
Xが−(CH2)p−であり、式中、pが0、1または2であり;
L2がフェニルまたは独立してハロ、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシまたはシアノから選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルであるか;あるいはL2が:
から選択される複素環式環系である]
から選択される複素環式環系である、請求項1記載の化合物。 - nが0であり、
R1がメチルまたはエチルであり、
R2が水素またはメチルオキシであり;
R3が水素であり;
R4およびR5がそれぞれ水素であり;
Zが式−NR6R7
[式中、R6が水素またはC1-4アルキルであり;
R7がC1-4アルキルオキシC1-4アルキルまたは式
−(CH2)t−L1 (a−1)
{式中、tが0、1、2または3であり、そしてL1がフェニルまたは1もしくは2個のハロ置換基で置換されたフェニルであるか、あるいはL1が:
R9が水素または複素環式環系(c−1):
である)
から選択される複素環式環系である}
の基である]
の基である、請求項1記載の化合物。 - nが0、1または2であり、
R1がC1-3アルキルであり、
R2が水素またはメチルオキシであり、
R3が水素であり;
R4およびR5がそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシC1-6アルキルから選択されるか、あるいはR4およびR5が一緒に=Oを形成し;
Zが
R12aが水素またはC1-4アルキルオキシC1-4アルキルであるか;または
−X−L2 (e−1)であり;
Xが−(CH2)p−であり、式中、pが0または2であり;
L2がフェニルまたは独立してハロ、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシまたはシアノから選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルであるか;あるいはL2が:
から選択される複素環式環系であり、
R12bが水素またはC1-6アルキルオキシC1-6アルキルアミノであるか、あるいは
−X−L2 (e−1)であり;
Xが−(CH2)p−であり、式中、pが0または1であり;
L2がフェニルまたは1もしくは2個のハロ置換基で置換されたフェニルであるか;あるいはL2が:
から選択される複素環式環系である]
から選択される複素環式環系である、請求項1記載の化合物。 - 治療に有効な量の請求項1ないし6のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物を、製薬学的に許容され得る担体と一緒に含んでなる製薬学的組成物。
- 薬剤として使用するための請求項1ないし6のいずれかに記載の化合物。
- PARPが媒介する障害の処置に使用するための請求項8に記載の化合物。
- 化学増感剤として使用するための請求項8に記載の化合物。
- 放射線増感剤として使用するための請求項8記載の化合物。
- PARPが媒介する障害を処置する薬剤の製造のための請求項1ないし6のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項1ないし6のいずれかに記載の化合物を有効成分として含んでなるPARPが媒介する障害を処置するための製薬学的製剤。
- 癌の処置に使用するための請求項8に記載の化合物。
- 肺癌の処置に使用するための請求項14に記載の化合物。
- 乳癌の処置に使用するための請求項14に記載の化合物。
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