JP5545955B2 - Parpおよびtank阻害剤としてのキノリノン誘導体 - Google Patents
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また非特許文献6の研究は、PARP阻害剤が、VEGFまたは胎盤成長因子誘導の移動を廃し、そして細胞に基づく系の細管様網構造の形成を阻止し、そしてインビボの血管形成を損なうことを示している。またこの研究は、成長因子誘導の血管形成が、PARP−1ノックアウトマウスにおいて欠乏していることを例証した。この研究の結果は、抗血管形成のためにPARPを標的とすることの証拠を提供し、がんの処置におけるPARP阻害剤の使用に新規な治療示唆を加える。
2005年10月2日公表の特許文献2は、ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ阻害剤としてフェナントリジノン(phenanthridinone)を開示している。
ナゾリノン誘導体を開示している。
式中、
mは、0,1または2であり、そしてnが0である場合は直接結合が意図されており;
nは、0,1、2,3または4であり、そしてnが0である場合は直接結合が意図されており;
Xは、直接結合、CR10R11、(C=O)NR8、NR8、OまたはC≡Cであり;
R1は、アリールまたはHetであり;
ここで、アリールはフェニルまたはナフタレニルであり;
ここで、Hetは、チエニル、ピロリル、ピロリニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、プリニル、キノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、ナフチリジニルまたはプテリジニルであり;
アリールまたはHet上の2個の炭素原子は、
各アリール、Het、架橋アリールまたは架橋Hetは、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、アミノC3−6シクロアルキル、ハロC1−6アルキル、トリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C2−6アルケニルカルボニル、オキシム、C1−6アルキルオキシム、アミドオキシム、−C≡C−CH2O−CH3、−C≡C−CH2N(CH3)2、−C≡C−Si(CH3)3、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC2−6アルケニル、ヒドロキシC2−6アルキニル、シアノC1−6アルキル、シアノC2−6アルケニル、アミノカルボニルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニルC2−6アルケニル、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキニル、−PO(OC1−6アルキル)2、−B(OH)2、−S−CH3、SF5、C1−6アルキルスルホニル、−NR8R9、C1−6アルキルNR8R9、−OR8、C1−6アルキルOR8、−CONR8R9、ピペリジニルC1−6アルキル、ピペラジニルC1−6アルキル、C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、モルホリニルC1−6アルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、C1−6アルキルピペラジニル、モルホリニル、フェニル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリルC2−6アルキニル、C1−6アルキルイミダゾリルC2−6アルキニル、シアノピリジニル、フェニルC1−6アルキル、フェニルC2−6アルケニル、モルホリニルC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシフェニル、トリハロC1−6アルキルフェニル、メチルピラゾリル、ハロピリミジニルまたはジメチルアミノピロリジニルから各々独立して選ばれる1,2,3,4または5個の置換基により置換されてもよく;
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルメチル、フルオロ、フェニル、シアノフェニルまたはトリフルオロメチルであり;
R3は、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、ハロ、トリフルオロメチル、メチルオキシまたはC1−6アルキルカルボニルであり;
R4は、水素、ハロ、メチル、アミノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、NR8R9C1−6アルキル−、シアノメチル、ヒドロキシメチルまたはHetであり;
各R5、R6およびR7は、水素、ハロ、C1−6アルキルオキシ、シアノ、C1−6アルキル、−OCH2CH2NR8R9 、−CH2OCH2CH2NR8R9 、−OCH2CH2CH2NR8R9 またはC1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシから独立して選ばれ;
各R8およびR9は、水素、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボニル、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ジヒドロキシC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル,トリハロC1−6アルキル、フェニルC1−6アルキル、(ジC1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、モルホリニルC1−6アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルC1−6アルキル、C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキル、チオモルホリニルC1−6アルキル、C3−6シクロアルキルメチル、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、ハロフェニル、オキサニルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキルまたはC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキルから独立して選ばれ;
各R10およびR11は、水素、メチル、ヒドロキシルから独立して選ばれるか、あるいはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環または式C(=O)の基を形成してもよい。
酸性を有する式(I)の化合物は、適当な有機または無機塩基により該酸形態物を処理することによってそれらの製薬学的に許容できる塩基付加塩に変換できる。適当な塩基塩形態物は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、ベンザシン、N−メチル−D−グルカミン、ヒドラバミン塩、およびアミノ酸、例えばアルギニン、リジンなどとの塩を含む。
また、用語、酸または塩基付加塩は、式(I)の化合物が形成することができる水和物および溶媒付加形態物を含む。そのような形態物の例は、例えば水和物、アルコラートおよびそれに類するものである。
治療用途では、式(I)の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容できるそれらのものである。しかしながら、製薬学的に許容できない酸および塩基の塩が、例えば、製薬学的に許容できる化合物の製造または精製における用途を見出すこともある。すべての塩は、製薬学的に許容できても、また出来なくても、本発明の範囲内に含まれる。
a)mは0であり;
b)nは0,1または2であり、そしてnが0である場合は直接結合が意図され;
c)XはCR10R11であり、次いでnは0であるか;または
Xは(C=O)NR8またはNR8(C=O)であり、次いでnは1であるか;または
XはOであり、次いでnは2であり;
d)Hetは、チエニル、ピロリル、ピロリニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、プリニル、キノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、ナフチリジニルまたはプテリジニルであり;
e)アリールまたはHet上の2個の炭素原子は、
(a−1),(a−2),(a−3),(a−4),(a−5)または(a−6)
から選ばれる二価の基と架橋されてもよく;
f)各アリール、Het、架橋アリールまたは架橋Hetは、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、
C3−6シクロアルキル、ハロC1−6アルキル、トリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C2−6アルケニルカルボニル、C2−6アルキニル、
−C≡C−CH2OH、−C≡C−CH2O−CH3、−C≡C−CH2N(CH3)2、−C≡C−Si(CH3)3、−CH=CH−CN、ヒドロキシC1−6アルキル、
シアノC1−6アルキル、アミノカルボニルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、
−PO(OC1−6アルキル)2、−B(OH)2、−S−CH3、C1−6アルキルスルホニル、−NR8R9、−CH2NR8R9、−OR8、−CH2OR8、−CONR8R9、ピペリジニルC1−6アルキル、ピペラジニルC1−6アルキル、C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、モルホリニルC1−6アルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、C1−6アルキルピペラジニル、モルホリニル、フェニル、C1−6アルキルオキシフェニル、メチルピラゾリル、チエニル、ピラゾリルまたはオキサジアゾリルから各々独立して選ばれる1,2,3,4または5個の置換基により置換されてもよく;
g)R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルメチル、フルオロ、フェニル、シアノフェニルまたはトリフルオロメチルであり;
h)R3は、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、ハロ、トリフルオロメチルまたはメチルオキシであり;
i)R4は、水素、ハロ、アミノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、NR8R9C1−6アルキル−、シアノメチル、ヒドロキシメチルまたはHetであり;
j)各R5、R6およびR7は、水素、ハロ、C1−6アルキルオキシ、シアノ、C1−6アルキル、−OCH2CH2NR8R9 、−CH2OCH2CH2NR8R9 または−OCH2CH2CH2NR8R9 から独立して選ばれ;
k)各R8およびR9は、水素、C1−6アルキル、カルボニル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ジヒドロキシC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル,トリハロC1−6アルキル、フェニルC1−6アルキル、(ジC1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、モルホリニルC1−6アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルC1−6アルキル、C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキル、チオモルホリニルC1−6アルキル、C3−6シクロアルキルメチルまたはC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキルから独立して選ばれるか;または
l)各R10およびR11は、水素、メチル、ヒドロキシルから独立して選ばれるか、あるいはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環または式C(=O)の基を形成してもよい。
a)mは0であり;
b)XはCR10R11であり、次いでnは0であるか;またはXはOであり、次いでnは2であり;
c)Hetは、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、アザインドリジニル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルまたはキノキサゾリニルであり;
d)アリールまたはHet上の2個の炭素は、
(a−1),(a−2),(a−4)または(a−5)
から選ばれる二価の基と架橋されてもよく;
e)各アリールまたはHetまたは架橋アリールは、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、トリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C2−6アルキニル、
−CH=CH−CN、ヒドロキシC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、
−PO(OC1−6アルキル)2、−S−CH3、C1−6アルキルスルホニル、−NR8R9、−CH2NR8R9、−OR8、−CH2OR8、−CONR8R9、モルホリニルC1−6アルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、C1−6アルキルピペラジニル、モルホリニル、フェニル、C1−6アルキルオキシフェニル、ピラゾリル、メチルピラゾリルまたはオキサジアゾリルから各々独立して選ばれる1,2,3,4または5個の置換基により置換されてもよく;
f)R2は、メチル、エチル、プロピル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルメチル、フェニルまたはシアノフェニルであり;
g)R3は、メチル、エチルまたはヒドロキシメチルであり;
h)R4は水素であり;
i)各R5、R6およびR7は、水素であり;または
j)各R8およびR9は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ジヒドロキシC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル,トリハロC1−6アルキル、フェニルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、モルホリニルC1−6アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルC1−6アルキルまたはC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキルから独立して選ばれる。
a)Hetは、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、アザインドリジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、シノリニルまたはキノキサゾリニルであり;
b)各アリール、Het、架橋アリールまたは架橋Hetは、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アミノC3−6シクロアルキル、トリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、オキシム、C1−6アルキルオキシム、アミドキシム、−C≡C−CH2O−CH3、−C≡C−CH2N(CH3)2、−C≡C−Si(CH3)3、ヒドロキシC2−6アルケニル、ヒドロキシC2−6アルキニル、シアノC1−6アルキル、
シアノC2−6アルケニル、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニルC2−6アルケニル、
−PO(OC1−6アルキル)2、−S−CH3、SF5、C1−6アルキルスルホニル、−NR8R9、C1−6アルキルNR8R9、−OR8、−C1−6アルキルOR8、−CONR8R9、C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、C1−6アルキルピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、オキサジアゾリル、C1−6アルキルイミダゾリルC2−6アルキニル、シアノピリジニル、フェニルC2−6アルケニル、モルホリニルC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシフェニル、トリハロC1−6アルキルフェニル、メチルピラゾリル、ハロピリミジニルまたはジメチルアミノピロリジニルから各々独立して選ばれる1,2,3,4または5個の置換基により置換されてもよく;
c)R2は、メチル、エチル、プロピル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルメチル、フルオロ、フェニルまたはシアノフェニルであり;
d)R3は、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、メチルオキシまたはC1−6アルキルカルボニルであり;
e)R4は、水素、ハロまたはメチルであり;
f)各R5、R6およびR7は、水素、ハロ、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシ から独立して選ばれ;
g)各R8およびR9は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ジヒドロキシC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル,トリハロC1−6アルキル、フェニルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、モルホリニルC1−6アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルC1−6アルキル、C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、C3−6シクロアルキルメチル、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、ハロフェニル、オキサニルC1−6アルキルまたはC1−6アルキルスルホニルC1−6アルキルから独立して選ばれるか;または
h)各R10およびR11は、水素またはメチルから独立して選ばれる。
a)Xは直接結合であり、そしてアリールまたはHet上の2個の炭素原子が、(a−3)、(a−8)または(a−9)から選ばれる二価の基と架橋され;
b)XはCR10R11であり、そしてmおよびnが0であり;
c)Xは(C=O)NR8であり、そしてmが0であり、nが3であり;
d)XはNR8であり、そしてmが1であり、nが1または2であり;
e)XはOであり、そしてmが0または1であり、nが1,2,3または4であり;
f)XはC≡Cであり、そしてmが0であり、nが1であり;
g)R2はイソプロピルであり;
h)R3はイソプロピルである。
a)mは0または1であり;
b)nは0または1であり;
c)Xは、直接結合、CR10R11またはNR8であり;
d)R1は、フェニル、チアジアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり;
e)R1はフェニルであり、そして(a−3)または(a−8)から選ばれる二価の基と架橋され(すなわち、二または三環式部分を形成する);
f)各フェニル、架橋フェニル、チアジアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルは、水素、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、ヒドロキシC2−6アルケニルまたは−OR8から各々独立して選ばれる1または2個の置換基により置換されてもよく;
g)R2はメチルであり;
h)R3はメチルまたはエチルであり;
i)R4は水素であり;
j)各R5は、R6およびR7は水素であり;
k)各R8は、水素またはC1−6アルキルから独立して選ばれ;または
l)各R10およびR11は水素である。
a)R2は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルメチル、フルオロ、フェニル、シアノフェニルまたはトリフルオロメチルであり;
b)R3は、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、ハロ、トリフルオロメチル、メチルオキシまたはC1−6アルキルカルボニルである。
mは0であり;
XはCR10R11であり、次いでnは0であるか;またはXはOであり、次いでnは2であり;
Hetは、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、アザインドリジニル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルまたはキノキサゾリニルであり;
アリールまたはHet上の2個の炭素原子は、(a−1),(a−2),(a−4)または(a−5)から選ばれる二価の基と架橋されてもよく;
各アリールまたはHetまたは架橋アリールは、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、トリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C2−6アルキニル、−CH=CH−CN、ヒドロキシC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、−PO(OC1−6アルキル)2、−S−CH3、C1−6アルキルスルホニル、−NR8R9、−CH2NR8R9、−OR8、−CH2OR8、−CONR8R9、モルホリニルC1−6アルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、C1−6アルキルピペラジニル、モルホリニル、フェニル、C1−6アルキルオキシフェニル、ピラゾリル、メチルピラゾリルまたはオキサジアゾリルから各々独立して選ばれる1,2,3,4または5個の置換基により置換されてもよく;
R2は、メチル、エチル、プロピル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルメチル、フェニルまたはシアノフェニルであり;
R3は、メチル、エチルまたはヒドロキシメチルであり;
R4は水素であり;
各R5、R6およびR7は、水素であり;または
各R8およびR9は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ジヒドロキシC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル,トリハロC1−6アルキル、フェニルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、モルホリニルC1−6アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルC1−6アルキルまたはC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキルから
独立して選ばれる、
式(I)のそれらの化合物からなる。
Hetは、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、アザインドリジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、シノリニルまたはキノキサゾリニルであり;
各アリール、Het、架橋アリールまたは架橋Hetは、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アミノC3−6シクロアルキル、トリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、オキシム、C1−6アルキルオキシム、アミドキシム、−C≡C−CH2O−CH3、−C≡C−CH2N(CH3)2、−C≡C−Si(CH3)3、ヒドロキシC2−6アルケニル、ヒドロキシC2−6アルキニル、シアノC1−6アルキル、シアノC2−6アルケニル、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニルC2−6アルケニル、−PO(OC1−6アルキル)2、−S−CH3、SF5、C1−6アルキルスルホニル、−NR8R9、C1−6アルキルNR8R9、−OR8、−C1−6アルキルOR8、−CONR8R9、C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、C1−6アルキルピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、オキサジアゾリル、C1−6アルキルイミダゾリルC2−6アルキニル、シアノピリジニル、フェニルC2−6アルケニル、モルホリニルC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシフェニル、トリハロC1−6アルキルフェニル、メチルピラゾリル、ハロピリミジニルまたはジメチルアミノピロリジニルから各々独立して選ばれる1,2,3,4または5個の置換基により置換されてもよく;
R2は、メチル、エチル、プロピル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルメチル、フルオロ、フェニルまたはシアノフェニルであり;
R3は、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、メチルオキシまたはC1−6アルキルカルボニルであり;
R4は、水素、ハロまたはメチルであり;
各R5、R6およびR7は、水素、ハロ、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシ から独立して選ばれ;
各R8およびR9は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ジヒドロキシC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル,トリハロC1−6アルキル、フェニルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、モルホリニルC1−6アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルC1−6アルキル、C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、C3−6シクロアルキルメチル、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、ハロフェニル、オキサニルC1−6アルキルまたはC1−6アルキルスルホニルC1−6アルキルから独立して選ばれるか;または
各R10およびR11は、水素またはメチルから独立して選ばれる、
式(I)のそれらの化合物からなる。
mは0または1であり;
nは0または1であり;
Xは、直接結合、CR10R11またはNR8であり;
R1は、フェニル、チアジアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり;
R1はフェニルであり、そして(a−3)または(a−8)から選ばれる二価の基と架橋され;
各フェニル、架橋フェニル、チアジアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルは、水素、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、ヒドロキシC2−6アルケニルまたは−OR8から各々独立して選ばれる1または2個の置換基により置換されてもよく;
R2はメチルであり;R3はメチルまたはエチルであり;R4は水素であり;
各R5、R6およびR7は水素であり;各R8は、水素またはC1−6アルキルから独立して選ばれ;そして各R10およびR11は水素である、
式(I)のそれらの化合物からなる。
若干の製造方法がこれ以降においてより詳細に記述されるであろう。式(I)の最終化合物を得るための他の方法は実施例に記述される。
式中、
mは、0,1または2であり、そしてnが0である場合は直接結合が意図されており;
nは、0,1、2,3または4であり、そしてnが0である場合は直接結合が意図されており;
Xは、直接結合、CR10R11、(C=O)NR8、NR8、OまたはC≡Cであり;
R1は、アリールまたはHetであり;
ここで、アリールはフェニルまたはナフタレニルであり;
ここで、Hetは、チエニル、ピロリル、ピロリニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、プリニル、キノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、ナフチリジニルまたはプテリジニルであり;
アリールまたはHet上の2個の炭素原子は、
各アリール、Het、架橋アリールまたは架橋Hetは、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、アミノC3−6シクロアルキル、ハロC1−6アルキル、トリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C2−6アルケニルカルボニル、オキシム、C1−6アルキルオキシム、アミドオキシム、−C≡C−CH2O−CH3、−C≡C−CH2N(CH3)2、−C≡C−Si(CH3)3、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC2−6アルケニル、ヒドロキシC2−6アルキニル、シアノC1−6アルキル、シアノC2−6アルケニル、アミノカルボニルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニルC2−6アルケニル、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキニル、−PO(OC1−6アルキル)2、−B(OH)2、−S−CH3、SF5、C1−6アルキルスルホニル、−NR8R9、C1−6アルキルNR8R9、−OR8、C1−6アルキルOR8、−CONR8R9、ピペリジニルC1−6アルキル、ピペラジニルC1−6アルキル、C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、モルホリニルC1−6アルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、C1−6アルキルピペラジニル、モルホリニル、フェニル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリルC2−6アルキニル、C1−6アルキルイミダゾリルC2−6アルキニル、シアノピリジニル、フェニルC1−6アルキル、フェニルC2−6アルケニル、モルホリニルC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシフェニル、トリハロC1−6アルキルフェニル、メチルピラゾリル、ハロピリミジニルまたはジメチルアミノピロリジニルから各々独立して選ばれる1,2,3,4または5個の置換基により置換されてもよく;
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルメチル、フルオロ、フェニル、シアノフェニルまたはトリフルオロメチルであり;
R3は、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、ハロ、トリフルオロメチル、メチルオキシまたはC1−6アルキルカルボニルであり;
R4は、水素、ハロ、メチル、アミノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、NR8R9C1−6アルキル−、シアノメチル、ヒドロキシメチルまたはHetであり;
各R5、R6およびR7は、水素、ハロ、C1−6アルキルオキシ、シアノ、C1−6アルキル、−OCH2CH2NR8R9 、−CH2OCH2CH2NR8R9 、−OCH2CH2CH2NR8R9 またはC1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシから独立して選ばれ;
各R8およびR9は、水素、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボニル、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ジヒドロキシC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル,トリハロC1−6アルキル、フェニルC1−6アルキル、(ジC1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、モルホリニルC1−6アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルC1−6アルキル、C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキル、チオモルホリニルC1−6アルキル、C3−6シクロアルキルメチル、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、ハロフェニル、オキサニルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキルまたはC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキルから独立して選ばれ;
各R10およびR11は、水素、メチル、ヒドロキシルから独立して選ばれるか、あるいはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環または式C(=O)の基を形成してもよい。
−微小管を安定化し、微小管の解重合を阻害し、微小管を安定化するか微小管構造を凍結する、
−微小管の重合を破壊し、そして微小管形成を破壊する、または
−微小管を不安定化し、そして微小管形成を妨害する、
化合物を同定するために使用される。
特に、本発明は、先に同定された化合物の治療学的有効量を動物に投与することを含む、該動物における神経学的障害を処置、予防または抑制する方法に関する。神経学的障害は、肉体的傷害または疾病状態によって惹起される末梢神経病、外傷性脳傷害、脊髄に対する物理的損傷、脳損傷に伴う卒中、巣状虚血、総体的虚血、再還流傷害、脱髄疾患および神経変性に関連する神経学的障害からなる群から選ばれる。
− 白金配位化合物、例えば、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン;
− タキサン化合物、例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル;
− コルヒチン類似体、例えば、コルヒチン類;
− カンプトテシンのようなトポイソメラーゼI阻害剤、例えば、イリノテカンまたはトポテカン;
− 抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体のようなトポイソメラーゼII阻害剤、例えば、エトポシドまたはテニポシド;
− 抗腫瘍vincaアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン;
− 抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば、5−フルオロウラシル、ゲムシタビンまたはカペシタビン;
− ナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素のようなアルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチンまたはロムスチン;
− 抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシンまたはミトキサントロン;
− HER2抗体、例えば、トラスツズマブ;
− エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択性エストロゲン受容体モジュレーター、例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックスまたはラドキシフェン;
− アロマターゼ阻害剤、例えば、エクセメスタン、アナストロゾール、レトラゾールおよびボロゾール;
− レチノイド類、ビタミンDおよびレチノイン酸代謝阻止作用物(RAMBA)のような分化性作用物、例えば、アキュタン;
− DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アザシチジン;
− キナーゼ阻害剤、例えば、フラボペリドール、イマチニブメシレートまたはゲフィチニブ;
− ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、チピファルニブ;
− ヒストン・デアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサミド酸(SAHA)、R306465、JNJ−26481585およびトリコスタチンA;
− ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えば、PS−341、MLN.41またはボルテゾミブ;
− Yondelis;
− テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン;
− マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、バチマスタット、マリマスタット、プリノスタットおよびメタスタット;
である。
現在、多くのがんの処置プロトコルは、x線の放射と組み合わせて放射線増感剤を使用する。x線活性化放射線増感剤の例は、限定されるものではないが、次のとおりである:メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンC、RSU1069、SR4233、EO9、RB6145、ニコチンアミド、5−ブロモデオキシウリジン(BUdR)、5−ヨードデオキシウリジン(IUdR)、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン(FudR)、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、およびそれらの治療学的に有効な類似体および誘導体。
がんの光力学的療法(PDT)は、増感剤の放射線アクチベーターとして可視光線を使用する。光力学的放射線増感剤の例は、限定されるものではないが次のとおりである:ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、錫エチオポルフィリン、フェオボルビド−a、バクテリオクロロフィル−a、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、およびそれらの治療学的に有効な類似体および誘導体。
これ以後、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドとして定義され、「DCM」はジクロロメタンとして定義され、「DIPE」はジイソプロピルエーテルとして定義され、「DMSO」はジメチルスルホキシドとして定義され、「EtOAc」は酢酸エチルとして定義され、「MeOH」はメタノールとして定義され、「THF」はテトラヒドロフランとして定義される。若干の化合物の質量は、LCMS(液体クロマトグラフィー質量分光測定)により記録され、そしてMH+;tr(HPLCによる保持時間);方法として報告される。使用される方法は表F−1の後に記述される。
例A1
a)中間体1の製造
a)中間体7の製造
a)中間体9の製造
a)中間体13の製造
a)中間体17の製造
中間体19の製造
中間体20の製造
中間体21の製造
中間体22の製造
a)中間体23の製造
中間体26および27の製造
中間体28の製造
中間体29の製造
中間体30の製造
中間体31の製造
a)中間体32の製造
中間体34の製造
a)中間体35の製造
a)中間体36の製造
a)中間体38の製造
a)中間体42の製造
a)中間体46の製造
a)中間体52の製造
中間体56の製造
a)中間体57の製造
a)中間体61の製造
a)中間体65の製造
中間体69の製造
中間体70の製造
a)中間体71の製造
a)中間体77の製造
中間体85の製造
中間体86の製造
中間体87の製造
中間体88の製造
中間体89の製造
中間体90の製造
a)中間体91の製造
中間体92の製造
中間体93の製造
中間体94の製造
中間体95の製造
中間体96の製造
a)中間体97の製造
a)中間体99の製造
中間体102の製造
中間体103の製造
a)中間体104の製造
中間体107の製造
中間体114の製造
中間体115の製造
a)中間体117の製造
a)中間体119の製造
中間体121の製造
a)中間体122の製造
中間体130の製造
中間体138の製造
a)中間体139の製造
中間体141の製造
中間体142の製造
中間体143の製造
a)中間体144の製造
中間体148の製造
a)中間体153の製造
中間体159の製造
中間体162の製造
a)中間体163の製造
中間体165の製造
中間体166の製造
中間体167の製造
中間体168の製造
中間体169の製造
中間体170の製造
a)中間体171の製造
a)中間体174の製造
a)中間体176の製造
中間体183の製造
中間体184の製造
中間体185の製造
中間体186の製造
a)中間体187の製造
中間体189の製造
a)中間体190の製造
a)中間体193の製造
中間体199の製造
中間体200の製造
a)中間体201の製造
a)中間体203の製造
中間体206の製造
中間体207の製造
a)中間体208の製造
中間体213の製造
a)中間体214の製造
中間体216の製造
a)中間体217の製造
a)中間体220の製造
a)中間体223の製造
中間体225の製造
a)中間体226の製造
a)中間体229の製造
中間体231の製造
a)中間体232の製造
中間体237の製造
中間体238の製造
例B1
a)化合物1の製造
化合物4の製造
化合物5の製造
化合物6の製造
化合物7の製造
化合物8の製造
化合物9の製造
化合物10の製造
化合物11の製造
化合物12の製造
化合物13の製造
化合物14の製造
化合物15の製造
化合物16の製造
化合物17の製造
化合物18の製造
化合物19の製造
化合物20の製造
化合物21の製造
化合物22の製造
化合物23の製造
化合物24の製造
化合物25の製造
化合物26の製造
化合物27の製造
化合物28の製造
化合物29の製造
化合物30の製造
化合物31の製造
化合物32の製造
化合物33の製造
化合物34の製造
化合物35および36の製造
化合物37の製造
化合物38の製造
化合物39の製造
化合物40の製造
化合物41の製造
化合物42の製造
化合物43の製造
化合物44の製造
化合物45および46の製造
化合物47および48の製造
化合物49の製造
化合物50の製造
化合物51の製造
化合物52および53の製造
化合物54の製造
化合物55の製造
化合物56の製造
化合物169の製造
化合物170の製造
化合物171の製造
化合物172の製造
化合物173の製造
化合物174の製造
化合物175の製造
化合物176の製造
化合物177の製造
化合物178の製造
化合物179の製造
化合物180の製造
化合物181の製造
化合物182の製造
化合物183の製造
化合物184の製造
化合物185の製造
化合物186の製造
化合物187の製造
化合物188の製造
化合物189の製造
化合物190の製造
化合物191の製造
化合物192の製造
化合物193の製造
化合物194の製造
化合物195の製造
化合物196の製造
化合物197の製造
化合物198,199および200の製造
化合物201の製造
a)化合物202の製造
化合物205の製造
化合物206および207の製造
化合物208の製造
化合物209の製造
a)化合物210の製造
化合物212の製造
化合物213の製造
化合物214の製造
化合物215の製造
化合物216の製造
化合物217の製造
化合物218の製造
化合物219の製造
化合物220の製造
化合物221の製造
化合物222の製造
化合物223の製造
化合物224および225の製造
化合物226の製造
化合物227の製造
化合物228の製造
化合物229、230および231の製造
化合物232の製造
化合物233の製造
化合物234の製造
化合物235の製造
化合物236の製造
化合物237の製造
化合物238の製造
a)化合物239、240,241,242,243および244の製造
化合物246および247の製造
化合物248の製造
a)化合物249の製造
化合物251および252の製造
残渣(235mg)をカラム超臨界流体クロマトグラフィー(溶出液:MeOH/CO2/イソプロピルアミン10/90/0.5)により精製した。2つのフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。第1の残渣(100mg)をDIPEから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、化合物251(ジアステレオ異性体A)、融点192℃の89mg(36%)を得た。
第2の残渣(74mg)をDIPEから晶出させた。沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、化合物252(ジアステレオ異性体B)、融点184℃の55mg(22%)を得た。
化合物253の製造
化合物254の製造
化合物409の製造
LCMS
若干の化合物の質量はLCMS(液体クロマトグラフィー質量分析法)により記録された。使用された方法は以下に記述される。
HPLC測定は、脱気装置をもつ4台のポンプ(quaternary pump)、オートサンプラー、ダイオード−アレイ検出器(DAD)および下記の各方法において指定されるカラムを含んでなる、Alliance HT 2795(Waters)装置を使用して実施され、このカラムは温度30℃に保持される。カラムからの流液はMS分光計に分配される。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化ソース(source)を用いて構成された。キャピラリーニードル電圧は3kVであり、そしてソース温度はLCT装置(Waters製Flight ZsprayTM質量分析計のTime)において100℃に維持された。窒素がネブグライザーガスとして使用された。データの取得は、Waters−Micromass MassLynx−OpenLynxデータシステムにより実施された。逆相HPLCは、Xterra−MS C18カラム(5μm、4.6x150mm)において流速1.0ml/minにより実施された。2つの移動相(移動相A:100%の7mM酢酸アンモニウム;移動相B;100%アセトニトリル)が使用されて、85%A,15%B(3分間保持)から5分で20%A,80%Bまでの勾配状態を作動させ、20%Aおよび80%Bにおいて6分間保持し、そして3分間初期状態で再平衡化した。インジェクション容量20μlが使用された。コーン(cone)電圧は、陽イオン化方式では20V,そして陰イオン化方式では20Vであった。マススペクトルは、0.08秒のinterscan delayを使用して、0.8秒で100から900までスキャンすることによって得られた。
LC測定は、脱気装置をもつ2台のポンプ、オートサンプラー、ダイオード−アレイ検出器(DAD)および下記の各方法において指定されるカラムを含んでなる、UPLC(超性能液体クロマトグラフィー)Acquity(Waters)装置を使用して実施され、このカラムは温度40℃に保持される。カラムからの流液はMS検出器にもたらされる。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化ソースを用いて構成された。キャピラリーニードル電圧は3kVであり、そしてソース温度はQuattro(Waters製の3連四重極質量分析計)において130℃に維持された。窒素がネブグライザーガスとして使用された。データの取得は、Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムにより実施された。
方法B:逆相UPLCは、Waters Acquity架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1x100mm)において流速0.4ml/minにより実施された。2つの移動相(移動相A:100%の7mM酢酸アンモニウム;移動相B;100%アセトニトリル)が使用されて、80%Aおよび20%B(0.5分間保持)から3.5分で10%Aおよび90%Bまでの勾配状態を作動させ、2分間保持し、そして2分間初期状態で再平衡化した。インジェクション容量2μlが使用された。コーン電圧は、陽および陰イオン化方式では20Vであった。マススペクトルは、0.1秒のinterscan delayを使用して、0.2秒で100から1000までスキャンすることによって得られた。
方法D:逆相UPLCは、Waters AcquityBEH(架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド)C18カラム(1.7μm、2.1x100mm)において流速0.35ml/minにより実施された。2つの移動相(移動相A:95%の7mM酢酸アンモニウム/5%アセトニトリル;移動相B;100%アセトニトリル)が使用されて、90%Aおよび10%B(0.5分間保持)から3.5分で8%Aおよび92%Bまでの勾配状態を作動させ、2分間保持し、そして0.5分で初期状態に戻し、1.5分間保持した。インジェクション容量2μlが使用された。コーン電圧は、陽および陰イオン化方式では20Vであった。マススペクトルは、0.1秒のinterscan delayを使用して、0.2秒で100から1000までスキャンすることによって得られた。
方法H:逆相UPLCは、Waters AcquityBEH(架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド)C18カラム(1.7μm、2.1x100mm)において流速0.35ml/minにより実施された。2つの移動相(移動相A:100%の7mM酢酸アンモニウム;移動相B;100%アセトニトリル)が使用されて、75%Aおよび25%B(0.5分間保持)から3.5分で8%Aおよび92%Bまでの勾配状態を作動させ、2分間保持し、そして2分で初期状態で再平衡化した。インジェクション容量2μlが使用された。コーン電圧は、陽および陰イオン化方式では20Vであった。マススペクトルは、0.1秒のinterscan delayを使用して、0.2秒で100から1000までスキャンすることによって得られた。
HPLC測定は、Gilson215オートサンプラーおよび下記の各方法において指定されるカラムを含んでなる、Watersダイオード−アレイ検出器(DAD)とともにWaters 1512ポンプを使用して実施された。カラムからの流液はMS分光計に分配された。イオン化は、化合物の種類に応じて、エレクトロスプレーまたはAPCI(大気圧化学的イオン化)のいずれかであった。
典型的なエレクトロスプレー条件は、キャピラリーニードル電圧3.5kVおよびコーン電圧20Vを使用する。ソース温度は温度120〜150℃(正確な温度は、化合物毎に決定された)に維持された。
典型的なAPCI条件は、コロナ放電電流17μA、コーン電圧25V、脱溶媒和(desolvation)温度350℃を使用し、そしてソース温度は温度140〜160℃(正確な温度は、化合物毎に決定された)に維持された。
マススペクトルは、例えば、0.1秒のdwell timeを使用して1秒で、100から650または必要ならば1000までスキャンすることによって得られた。窒素がネブグライザーガスとして使用された。逆相HPLCは、Waters Xterra MS 5μ C18カラム(4.6x100mm:プラス ガードカートリッジ)において流速2ml/minにより実施された。2つの移動相(移動相A:10mM重炭酸アンモニウムを含む水;移動相B;アセトニトリル)が使用されて、3.5分で95%Aから95%Bまでの勾配状態を流速2ml/minにより作動させ、そして2分間保持した。典型的には、インジェクション容量2μl〜7μlを含めて使用された。
HPLC測定は、ポンプ、Gilson215オートサンプラーおよび下記の各方法において指定されるカラムをもつダイオード−アレイ検出器(DAD)を含んでなる、Agilent 1100 moduleを使用して実施された。カラムからの流液はMS分光計に分配された。イオン化は、化合物の種類に応じて、エレクトロスプレーまたはAPCI(大気圧化学的イオン化)のいずれかであった。
典型的なエレクトロスプレー条件は、キャピラリーニードル電圧は3.5kV,コーン電圧25Vを使用し、そしてソース温度は温度120〜150℃(正確な温度は、化合物毎に決定された)に維持された。
典型的なAPCI条件は、コロナ放電電流17μA、コーン電圧25V、脱溶媒和(desolvation)温度350℃を使用し、そしてソース温度は温度140〜160℃(正確な温度は、化合物毎に決定された)に維持された。
マススペクトルは、例えば、0.1秒のdwell timeを使用して1秒で100から650または必要ならば1000までスキャンすることによって得られた。窒素がネブグライザーガスとして使用された。逆相HPLCは、Phenomenex Luna 5μ C18(2)カラム(4.6x100mm:プラス ガードカートリッジ)において流速2ml/minにより実施された。2つの移動相(移動相A:0.1%ギ酸を含む水;移動相B;0.1%(v/v)ギ酸を含むアセトニトリル)が使用されて、3.5分で95%Aから95%Bまでの勾配状態を流速2ml/minにより作動させ、そして2分間保持した。典型的には、インジェクション容量2μl〜7μlを含めて使用された。
C.1.PARP−1阻害活性についてのインビトロのシンチレーション近接アッセイ(Scintillation Proximity Assay(SPA)
本発明の化合物は、SPA技術(GE healthcareに対する所有権)に基づくインビトロ・アッセイにおいて試験された。
原則として,アッセイは、ビオチン化された標的タンパク質、すなわちヒストンのポリ(ADP−リボシル)化の検出のために十分に確立されたSPA技術に依存する。このリボシル化は、ニックDNA活性化PARP−1酵素およびADP−リボシルドナーとしての[3H]−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド([3H]−NAD+)を用いて誘導される。
ビーズは遠心分離(10分、800rpm)によって沈降され、そしてプレート液がシンチレーションカウンティングのためにTopCountNXTTM(Packard)に移され、値が1分当たりのカウント(cpm)として表された。各実験では、対照(PARP−1酵素および化合物なしのDMSOを含有する)、ブランクインキュベーション(DMSOを含有するがPARP−1酵素、DNAまたは化合物は含有しない)、ならびにサンプル(PARP−1酵素、DNAおよびDMSOに溶解された化合物を含有する)は並行して試行された。試験された全化合物はDMSOにおいて溶解され、最終的にさらに希釈された。化合物が10−5M〜3x10−9Mの濃度で試験された場合の用量応答曲線が作成された。各試験では、ブランク値は、両対照とサンプル値から差し引かれた。対照サンプルが最高のPARP−1酵素活性を示した。各サンプルについて、cpmの量は、対照の平均cpm値のパーセントとして表された。適当であれば,IC50値(PARP−1酵素活性を対照の50%まで低下させるのに要する薬物の濃度)は、50%レベルの丁度上下の実験点間の直線補間を用いて算出された。ここでは、試験化合物の効果は、pIC50(IC50値の負のlog値)として表された。参照化合物として、4−アミノ−1,8−ナフタルイミドがSPAアッセイを確認するために包含された。試験された化合物は、種々の濃度において阻害活性を示した(表2,参照)。
本発明の化合物は、Ni Flashプレート(96または384ウェル)を用いるSPA技術に基づくインビトロ・アッセイにおいて試験された。
原則として,アッセイは、ADP−リボシルドナーとしての[3H]−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド([3H]−NAD+)を用いてTANK−2タンパク質の自己ポリ(ADP−リボシル)化の検出のためのSPA技術に依存する。
ヒストンH3のリン酸化は、両、有糸分裂および減数分裂中の染色体凝縮と密接に関係している。アッセイは細胞イムノソルベントアッセイであり、この場合、唯一の抗体が検出可能なコンジュゲート(conjugate)により標識される。
ホスホ−ヒストンH3(ser10)抗体は、セリン10においてリン酸化された場合のみヒストンH3の内生レベルを検出する。それは他のリン酸化されたヒストンとは交差反応しない。抗体検出と並行して、細胞の核が、細胞カウンティングのためにHoechst 33342により染色される。細胞は、GE Healthcare製のInCell Analyzer 1000を使用して検出され、分析される。両、抗体検出ならびにHoechst染色は核内で生じるので、二領域対象強度(dual area object intensity)アルゴリズムがウェルを解析するために使用される。
HCT116細胞は、96穴プレート(黒色/きれいな底、ポリ−D−リジン被覆された、供給者:Greiner)において1ウェル当たり20,000細胞で接種され、一夜培養されてプレートの底に接着させ、そして湿度調節インキュベーター中で37℃で化合物により処理された。培養後、培地が除去され、細胞は、100μl/ウェルのホルムアルデヒド(Accustain(R),10%の中性バッファー化Formaline溶液は,4%formaldehyde w/vを含有する,供給者:Sigma)を用いて添加され、固定された。室温で15分間のインキュベーション後、ホルムアルデヒドが除去され、そして細胞は、室温で15分間メタノール(−20℃)とともにインキュベートされた。インキュベーション後、細胞は、リン酸バッファー生理食塩水(PBS−CaCl2,−MgCl2、供給者:Gibco)/0.05%Tween20で1回洗浄された。抗ホスホ−ヒストンH3(Ser10)Alexa Fluor 488抗体(供給者:Cell signalling)が、有糸分裂中の細胞の検出のために使用される。抗体は、5%ウシ血清アルブミン(BSA)中で1/50に希釈され、そして50μl/ウェルが暗所で室温で一夜のインキュベーションのために使用された。
Hoechst 33342(10mg/ml、供給者:Invitrogen)の1/2000希釈液が作成され、そして100μl/ウェルが添加されて少なくとも30分間後に画像が得られた。360/480nmの二波長での吸光度がGE Healthcare製のInCell Analyzer 1000を用いて測定され、そして結果が分析された。
各実験のために、対照(薬物を含有しない)およびブランクインキュベーション(細胞または薬物を含有しない)が並行して実施された。分析は3並行で行われた。低い細胞カウントのウェルは評価されなかった。ブランク値が、すべての対照およびサンプル値から差し引かれ、そして測定値の標準偏差によって割られた。得られた値(σ)が>5であった場合には化合物は活性があるとみなされた。ここで、試験化合物の効果は、>5のσ値を与える最低用量(LAD)として表される(参照、表F−2)。
ATCCから得られたヒト結腸がん腫HCT116細胞は、2mM L−グルタミン、50μg/mlのゲンタマイシンおよび10%の熱失活胎児ウシ血清を補足されたMc Coy‘s 5A培養液において培養された。
ResazurinはAldrich(Prod.No.199303)から購入した。フェロシアン化ナトリウム、フェリシアン化カリウム、KH2PO4およびK2HPO4は、Sigma(それぞれ、Prod.No.P9387,P8131,P5655およびP8281)から購入した。
リン酸カリウムバッファー0.1M(PPB)は次のとおり作成された:2.72gKH2PO4および13.86gK2HPO4が、500mlのmilli−Q H2Oに溶解され、pHがpH7.4に調節され、そして容量はmilli−Q H2Oにより1リットルにもたらされた;このバッファーはフィルター滅菌され、そして室温で保存された。Resazurin保存液(PPB−A)は、15mlのPBS中に45mgのResazurinを溶解することによって新たに調製された。30mMフェリシアン化カリウム(PPB−B)は、100mlのPPB中に0.987gのフェリシアン化カリウムを溶解することによって調製された。30mMフェロシアン化カリウム(PPB−C)は、100mlのPPB中に1.266gのフェロシアン化カリウムを溶解することによって調製された。
384穴プレートにおける実験では、細胞は、きれいな底をもつ黒色のFalcon384穴培養プレート(Life Technoligies,Merelbeke,Belgium)において、45μl培養基中に4.5x103細胞/mlの濃度で接種された。細胞は24時間プラスチックに接着させられた。試験される化合物は、予備希釈(培養液中1/50)され、そして5μlの予備希釈化合物がこのウェルに添加された。4日の培養後、Alamar Blue液が各ウェルに添加され、そして細胞は37℃でさらに4時間(HCT116)または24時間(PC−3)インキュベートされた。蛍光強度は、Fluorescence plate reader(Fluorskan,Labsystem,540nm励起および590nm発光)において各ウェルについて測定された。
抗増殖活性は、処理vs対照(未処理細胞)条件下での残存する生存細胞のパーセンテージとして計算された。実験において、各実験条件についての結果は3並行ウェルの平均である。適当であれば、実験が反復されて完全な濃度−応答曲線が確立された。適当な場合、IC50−値が、級別データに関するプロビット解析を用いて算定された(Finney,D.J.,Probit Analyses,2nd Ed.Chapter 10,Graded Responses,Cambridge University Press,Cambridge 1962)。ここでは、試験化合物の効果は、pIC50(IC50−値の負のlog値)として表される(参照、表2)。
チューブリン重合アッセイは、Bonne,D.ら(J.Biol.Chem.1985,260:2819−25)によって最初に記述されたアッセイの適応である。アッセイキットはCytoskeleton,Inc.(カタログ番号BK011)から購入し、そしてアッセイは次の改変をして供給者によって記述されるように実施された。アッセイは、384穴の黒色Proxiplate(Perkin Elmmer)において実施され、容量はそれに応じて適合された。反応は最終容量10μlで実施された。化合物は、氷上の96穴PPプレート(Corning)中の反応混合液の25μlに添加され、この混合液の10μlが、Fluoroskan Ascent plate reader(Thermo Scientific)において37℃に予備加温された384穴Proxiplateの2並列中に分配された。蛍光測定値は1時間の間1分毎に採られた。各ウェルの最大傾斜が決定され(4連続点をとおしての直線回帰)、そして重合が化合物の不在下で観察される重合のパーセンテージとして計算された。化合物は、化合物の不在下で観察される重合に比較して、20μMにおいて50%以上の阻害を示す化合物について、最初に20μM,次いで5μMの濃度において測定された。結果は、次のように定義されるスコアとして表F−2において報告される:20μMにおいて0〜50%阻害を示す化合物はスコア1として報告され;5μMにおいて50%以上の阻害を示す化合物はスコア3として報告された。スコア2の化合物は、20μMにおいて50%以上の阻害、そして5μMにおいて50%以下の阻害を示す化合物として定義された。
Eb1 Cometアッセイは、間接的な免疫蛍光を使用する、重合しつつある微小管のプラス末端におけるEb1タンパク質(Mimori−Kiyosue,2000)の検出に依存する。解重合または安定化を介する微小管動力学の破壊は、成長する微小管末端からのEb1の離脱(delocalization)をもたらし、そしてこれが細胞質フォーカス(foci)を含有するEb1の消失によって可視化される。
Claims (17)
- 下記式(I)で表される化合物、または当該化合物のN−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩もしくは立体異性体:
mは、0,1または2であり、そしてmが0である場合は直接結合が意図されており;
nは、0,1、2,3または4であり、そしてnが0である場合は直接結合が意図されており;
Xは、直接結合、CR10R11、(C=O)NR8、NR8、OまたはC≡Cであり;R1は、アリールまたはHetであり;
ここで、アリールはフェニルまたはナフタレニルであり;
ここで、Hetは、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、アザインドリジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、シノリニルまたはキノキサゾリニルであり;
アリールまたはHet上の2個の炭素原子は、
各アリール、Het、架橋アリールまたは架橋Hetは、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アミノC3-6シクロアルキル、トリハロC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、オキシム、C1-6アルキルオキシム、アミドオキシム、−C≡C−CH2O−CH3、−C≡C−CH2N(CH3)2、−C≡C−Si(CH3)3 、ヒドロキシC2-6アルケニル、ヒドロキシC2-6アルキニル、シアノC1-6アルキル、シアノC2-6アルケニル、C 1-6アルキルスルホニルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニルC2-6アルケニル、−PO(OC1-6アルキル)2 、−S−CH3、SF5、C1-6アルキルスルホニル、−NR8R9、C1-6アルキルNR8R9、−OR8、C1-6アルキルOR8、−CONR8R9 、C 1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、C1-6アルキルピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、オキサジアゾリル、C 1-6アルキルイミダゾリルC2-6アルキニル、シアノピリジニル、フェニルC2-6アルケニル、モルホリニルC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシフェニル、トリハロC1-6アルキルフェニル、メチルピラゾリル、ハロピリミジニルまたはジメチルアミノピロリジニルから各々独立して選ばれる1,2,3,4または5個の置換基により置換されてもよく;
R2は、メチル、エチル、プロピル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルメチル、フルオロ、フェニルまたはシアノフェニルであり;
R3は、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、メチルオキシまたはC1-6アルキルカルボニルであり;
R4は、水素、ハロまたはメチルであり;
各R5、R6およびR7は、水素、ハロ、C1-6アルキルオキシ、C 1-6アルキルまたはC1-6アルキルオキシC1-6アルキルオキシから独立して選ばれ;
各R8およびR9は、水素、C 1-6アルキル、C 2-6アルキニル、C 1-6アルキルオキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ジヒドロキシC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル,トリハロC1-6アルキル、フェニルC1-6アルキル、C 1-6アルキルスルホニル、モルホリニルC1-6アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルC1-6アルキル、C1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル、C 3-6シクロアルキルメチル、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、ハロフェニル、オキサニルC1-6アルキルまたはC1-6アルキルスルホニルC1-6アルキルから独立して選ばれ;
各R10およびR11は、水素またはメチルから独立して選ばれる。 - mは0であり;
XはCR10R11であり、かつnは0であるか;またはXはOであり、かつnは2であり;
Hetは、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、アザインドリジニル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルまたはキノキサゾリニルであり;
アリールまたはHet上の2個の炭素は、
(a−1),(a−2),(a−4)または(a−5)
から選ばれる二価の基で架橋されてもよく;
各アリールまたはHetまたは架橋アリールは、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキル、トリハロC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C2-6アルキニル、−CH=CH−CN、シアノC1-6アルキル、−PO(OC1-6アルキル)2、−S−CH3、C1-6アルキルスルホニル、−NR8R9、−CH2NR8R9、−OR8、−CH2OR8、−CONR8R9、モルホリニルC1-6アルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、C1-6アルキルピペラジニル、モルホリニル、フェニル、C1-6アルキルオキシフェニル、メチルピラゾリルまたはオキサジアゾリルから各々独立して選ばれる1,2,3,4または5個の置換基により置換されてもよく;
R2は、メチル、エチル、プロピル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルメチル、フェニルまたはシアノフェニルであり;
R3は、メチル、エチルまたはヒドロキシメチルであり;
R4は水素であり;
各R5、R6およびR7は、水素であり;または
各R8およびR9は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、ジヒドロキシC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル,トリハロC1-6アルキル、フェニルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、モルホリニルC1-6アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルC1-6アルキルまたはC1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキルから独立して選ばれる、
請求項1に記載される式(I)の化合物。 - mは0または1であり;nは0または1であり;
Xは、直接結合、CR10R11またはNR8であり;
R1は、フェニル、チアジアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり;R1はフェニルであり、そして(a−3)または(a−8)から選ばれる二価の基で架橋され;
各フェニル、架橋フェニル、チアジアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルは、水素、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、ヒドロキシC2-6アルケニルまたは−OR8から各々独立して選ばれる1または2個の置換基により置換されてもよく;
R2はメチルであり;R3はメチルまたはエチルであり;R4は水素であり;
各R5、R6およびR7は水素であり;各R8は、水素またはC1-6アルキルから独立して選ばれ;そして各R10およびR11は水素である、
請求項1〜2のいずれかに記載される式(I)の化合物。 - 製薬学的に許容できる担体および有効成分として請求項1〜4のいずれかに記載される式(I)の化合物の治療学的に有効な量を含んでなる、製薬学的組成物。
- 製薬学的に許容できる担体および請求項1〜3のいずれかに記載される式(I)の化合物が密接に混合される、請求項5に記載される製薬学的組成物の製造方法。
- PARPに媒介される障害の処置用の薬物の製造のための、請求項1〜4のいずれかに記載される化合物の使用。
- TANKに媒介される障害の処置用の薬物の製造のための、請求項1〜4のいずれかに記載される化合物の使用。
- 処置が化学増感作用(chemosensitization)を伴う、請求項7または8に記載の使用。
- 処置が放射線増感作用(radiosensitization)を伴う、請求項7または8に記載の使用。
- 化学療法剤または抗がん剤と請求項1〜4のいずれかに記載される化合物のがんの処置用の組み合わせ物。
- 下記式(II)で表される化合物、または該化合物のN−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩もしくは立体異性体:
mは、0,1または2であり、そしてmが0である場合は直接結合が意図されており;
nは、0,1、2,3または4であり、そしてnが0である場合は直接結合が意図されており;
Xは、直接結合、CR10R11、(C=O)NR8、NR8、OまたはC≡Cであり;R1は、アリールまたはHetであり;
ここで、アリールはフェニルまたはナフタレニルであり;
ここで、Hetは、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、アザインドリジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、シノリニルまたはキノキサゾリニルであり;
アリールまたはHet上の2個の炭素原子は、
各アリール、Het、架橋アリールまたは架橋Hetは、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アミノC3-6シクロアルキル、トリハロC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、オキシム、C1-6アルキルオキシム、アミドオキシム、−C≡C−CH2O−CH3、−C≡C−CH2N(CH3)2、−C≡C−Si(CH3)3 、ヒドロキシC2-6アルケニル、ヒドロキシC2-6アルキニル、シアノC1-6アルキル、シアノC2-6アルケニル、C 1-6アルキルスルホニルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニルC2-6アルケニル、−PO(OC1-6アルキル)2 、−S−CH3、SF5、C1-6アルキルスルホニル、−NR8R9、C1-6アルキルNR8R9、−OR8、C1-6アルキルOR8、−CONR8R9 、C 1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、C1-6アルキルピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、オキサジアゾリル、C 1-6アルキルイミダゾリルC2-6アルキニル、シアノピリジニル、フェニルC2-6アルケニル、モルホリニルC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシフェニル、トリハロC1-6アルキルフェニル、メチルピラゾリル、ハロピリミジニルまたはジメチルアミノピロリジニルから各々独立して選ばれる1,2,3,4または5個の置換基により置換されてもよく;
R2は、メチル、エチル、プロピル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルメチル、フルオロ、フェニルまたはシアノフェニルであり;
R3は、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、メチルオキシまたはC1-6アルキルカルボニルであり;
R4は、水素、ハロまたはメチルであり;
各R5、R6およびR7は、水素、ハロ、C1-6アルキルオキシ、C 1-6アルキルまたはC1-6アルキルオキシC1-6アルキルオキシから独立して選ばれ;
各R8およびR9は、水素、C 1-6アルキル、C2-6アルキニル、C 1-6アルキルオキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ジヒドロキシC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル,トリハロC1-6アルキル、フェニルC1-6アルキル、C 1-6アルキルスルホニル、モルホリニルC1-6アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルC1-6アルキル、C1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル、C 3-6シクロアルキルメチル、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、ハロフェニル、オキサニルC1-6アルキルまたはC1-6アルキルスルホニルC1-6アルキルから独立して選ばれ;
各R10およびR11は、水素またはメチルから独立して選ばれる。 - a)適当な溶媒中で、適当な還元剤によって、式(III)で表される中間体のケトン部分をヒドロキシ基に転化させて、ここで式(II−a)で表される中間体として記載される、R3がヒドロキシメチルである式(II)の化合物を生成すること、
- がんの処置用の薬物の製造のための請求項1〜4のいずれかに記載される化合物の使用。
- 肺がんの処置用の薬物の製造のための請求項15に記載される化合物の使用。
- 乳がんの処置用の薬物の製造のための請求項15に記載される化合物の使用。
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