JP2024519188A - 含窒素複素環系化合物、その調製方法及びその医薬的応用 - Google Patents

Abstract

含窒素複素環系化合物、その調製方法及びその医薬的応用である。具体的に、一般式（ＩＭ）で示される含窒素複素環系化合物、その調製方法及び当該化合物を含む医薬組成物、並びにその治療剤としての用途、特に、ＰＡＲＰ１阻害剤としての用途と、癌を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における用途に関する。JPEG2024519188000081.jpg43170

Description

本開示は医薬分野に属し、含窒素複素環系化合物、その調製方法及びその医薬的応用に関する。特に、本開示は、一般式（ＩＭ）で示される含窒素複素環系化合物、その調製方法及び当該化合物を含む医薬組成物、並びにそのＰＡＲＰ１阻害剤としての用途と、癌を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における用途に関する。

ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ１（ｐｏｌｙ（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ １、ＰＡＲＰ１）は、５０年以上前に初めて報告されて以来、ＤＮＡ修復、ゲノムの完全性の維持、及び様々な代謝とシグナル伝達プロセスの制御において重要な役割を果たしていることが次第に発見されてきた。ＰＡＲＰ１は、ＮＡＤ＋から標的基質へのＡＤＰリボース残基の転移に触媒作用を及ぼし、ポリＡＤＰリボース（ｐｏｌｙ（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ）、ＰＡＲ）鎖を構築することができる。ＰＡＲ鎖の形成と除去は、ほぼすべての真核細胞において発生される。

ＡＤＰ－リボシル化（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｙｌａｔｉｏｎ）は、様々な生理学的及び病理学的プロセスにおいて広く存在するタンパク質の翻訳後修飾であり、酵素の触媒下で１つ又は複数のＡＤＰ－リボース単位をタンパク質の特定の部位に結合することを意味する。ＰＡＲＰ１はＰＡＲＰスーパーファミリーの最初のメンバーであり、当該スーパーファミリーは、ＰＡＲＰ１と相同性を有するタンパク質からなり、現在１７個のメンバーがあり、そのうち４個（ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、ＰＡＲＰ５Ａ及びＰＡＲＰ５Ｂ）がＰＡＲ鎖を合成することができる。ファミリーにおける他の酵素の多くは、単一のＡＤＰリボース（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ）単位しか構築できないので、モノＡＤＰリボシル化酵素（ｍｏｎｏ（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｙｌ）ａｓｅｓ、ＭＡＲｓ）として分類されている。

ＰＡＲＰ１及びＰＡＲＰ２は、ＤＮＡ損傷修復における役割のために、広く研究されている。ＰＡＲＰ１はＤＮＡの破壊によって活性化され、標的タンパク質へのポリ（ＡＤＰ－リボース）（ＰＡＲ）鎖の触媒として機能している。このような翻訳後修飾は、ポリアデノシン二リン酸リボシル化（Ｐｏｌｙ－ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｙｌａｔｉｏｎ、ＰＡＲｙｌａｔｉｏｎ）と呼ばれ、ＤＮＡ損傷への他のＤＮＡ修復因子の動員を媒介することができる。この動員任務が完了した後、ＰＡＲＰは自動的にＰＡＲｙｌａｔｉｏｎして、結合したＰＡＲＰのＤＮＡからの放出をトリガーすることで、修復を完了させるために他のＤＮＡ修復タンパク質へのアクセスを可能にする。従って、ＰＡＲＰの損傷部位への結合、その触媒活性、及び最終的なＤＮＡからの放出は、何れも化学療法剤及び放射線療法によるＤＮＡ損傷に応答する癌細胞の重要な工程である。

ＰＡＲＰファミリー酵素の阻害は、相補的ＤＮＡ修復経路を不活性化することによって癌細胞を選択的に死滅させる対策として使用されている。大量の前臨床及び臨床研究によると、有害組換え（ＨＲ）により二本鎖ＤＮＡ切断（ＤＳＢ）修復に関与する重要な腫瘍抑制タンパク質ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２の有害な変化を伴う腫瘍細胞は、小分子に対して選択的に感受性がある。ＤＮＡ修復酵素ＰＡＲＰファミリーの阻害剤である。このような腫瘍は、相同組換え修復（ＨＲＲ）経路が不十分であり、且つＰＡＲＰ酵素の生存機能に依存している。ＰＡＲＰ阻害剤療法は主にＢＲＣＡ変異の癌に向けられているが、ＰＡＲＰ阻害剤は既に非ＢＲＣＡ変異の腫瘍において臨床試験が行われ、これらの腫瘍は相同組換え欠損（ＨＲＤ）を示した。

他のＰＡＲＰ１／２阻害剤に比べて、ＰＡＲＰ１に対する選択性が向上したＰＡＲＰ阻害剤は、改善された有効性及び低減された毒性を有し得る。ＰＡＲＰ１を選択的に強く阻害することでＰＡＲＰ１がＤＮＡ上に捕捉され、Ｓ期における複製フォークの崩壊によりＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢｓ）が引き起こされると考えられている。ＰＡＲＰ１－ＤＮＡ捕捉は、ＨＲＤを有する腫瘍細胞を選択的に死滅させる有効なメカニズムである。

従って、有効且つ安全なＰＡＲＰ阻害剤、特にＰＡＲＰ１に選択的なＰＡＲＰ阻害剤が臨床的に緊急に必要とされている。

現在、既に公開された関連特許出願は、ＷＯ２０２１０１３７３５Ａ１、ＷＯ２０２１２６００９２Ａ１、ＷＯ２００９０５３３７３Ａ１、ＷＯ２００８１０７４７８Ａ１などである。

本開示は、一般式（ＩＭ）で示される化合物又はその薬用可能な塩を提供することを目的とする。
そのうち、
ＸとＹは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｍ、ＮＲ^５（ＣＲ^４ｃＲ^４ｄ）_ｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５、ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）とＯ（ＣＲ^４ｅＲ^４ｆ）_ｎから選ばれ、
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄ、Ｒ^４ｅとＲ^４ｆは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ^５は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
Ｇ^１、Ｇ^２とＧ^３は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＣＲ^６又は窒素原子であり、
Ｒ^０、Ｒ^１とＲ^６は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、－ＮＲ^７ａＲ^７ｂ、ヒドロキシ基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ａＲ^７ｂ、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^８、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、－ＮＲ^９ａＲ^９ｂ、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
各Ｒ^２は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、オキソ基、シアノ基、－ＮＲ^７ａＲ^７ｂ、ヒドロキシ基とヒドロキシアルキル基から選ばれ、
各Ｒ^３は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、－ＮＲ^７ａＲ^７ｂ、ヒドロキシ基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ａＲ^７ｂ、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^８、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基はそれぞれ独立して任意選択的にハロゲン、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、－ＮＲ^９ａＲ^９ｂ、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^９ａとＲ^９ｂは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基とハロアルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
あるいは、Ｒ^７ａとＲ^７ｂは連結する窒素原子と共にヘテロシクリル基を形成し、Ｒ^９ａとＲ^９ｂは連結する窒素原子と共にヘテロシクリル基を形成し、形成された上記ヘテロシクリル基は任意選択的にハロゲン、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^８は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基とハロアルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
ｐは０、１又は２であり、
ｍは０、１、２、３又は４であり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
ｒは０、１、２、３又は４であり、
ｓは０、１、２、３又は４であり、且つ
ｔは０、１、２又は３である。

本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＭ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、それは一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩である。
そのうち、
ＸとＹは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｍ、ＮＲ^５（ＣＲ^４ｃＲ^４ｄ）_ｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５、ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）とＯ（ＣＲ^４ｅＲ^４ｆ）_ｎから選ばれ、
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄ、Ｒ^４ｅとＲ^４ｆは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ^５は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
Ｇ^１、Ｇ^２とＧ^３は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＣＲ^６又は窒素原子であり、
Ｒ^１とＲ^６は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、－ＮＲ^７ａＲ^７ｂ、ヒドロキシ基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ａＲ^７ｂ、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^８、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、－ＮＲ^９ａＲ^９ｂ、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
各Ｒ^２は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、オキソ基、シアノ基、－ＮＲ^７ａＲ^７ｂ、ヒドロキシ基とヒドロキシアルキル基から選ばれ、
各Ｒ^３は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、－ＮＲ^７ａＲ^７ｂ、ヒドロキシ基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ａＲ^７ｂ、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^８、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基はそれぞれ独立して任意選択的にハロゲン、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、－ＮＲ^９ａＲ^９ｂ、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^９ａとＲ^９ｂは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基とハロアルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
あるいは、Ｒ^７ａとＲ^７ｂは連結する窒素原子と共にヘテロシクリル基を形成し、Ｒ^９ａとＲ^９ｂは連結する窒素原子と共にヘテロシクリル基を形成し、形成された上記ヘテロシクリル基は任意選択的にハロゲン、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^８は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基とハロアルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
ｐは０、１又は２であり、
ｍは０、１、２、３又は４であり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
ｒは０、１、２、３又は４であり、
ｓは０、１、２、３又は４であり、且つ
ｔは０、１、２又は３である。

本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｘは（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｍ又はＣ（Ｏ）であり、そのうち、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂとｍは一般式（ＩＭ）に定義された通りであり、好ましくは、ＸはＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２とＣ（Ｏ）から選ばれる。

本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、ＹはＯ（ＣＲ^４ｅＲ^４ｆ）_ｎ又はＮＲ^５（ＣＲ^４ｃＲ^４ｄ）_ｒであり、そのうち、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄ、Ｒ^４ｅ、Ｒ^４ｆ、Ｒ^５、ｎとｒは一般式（ＩＭ）に定義された通りであり、好ましくは、ＹはＯ、ＯＣＨ_２、ＮＨとＮＣＨ_３から選ばれる。

本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｘは（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｍ又はＣ（Ｏ）であり、ＹはＯ（ＣＲ^４ｅＲ^４ｆ）_ｎ又はＮＲ^５（ＣＲ^４ｃＲ^４ｄ）_ｒであり、好ましくは、Ｘは（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｍ、且つＹはＯ（ＣＲ^４ｅＲ^４ｆ）_ｎであり、あるいは、Ｘは（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｍ、且つＹはＮＲ^５（ＣＲ^４ｃＲ^４ｄ）_ｒであり、あるいは、ＸはＣ（Ｏ）、且つＹはＮＲ^５（ＣＲ^４ｃＲ^４ｄ）_ｒであり、そのうち、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄ、Ｒ^４ｅ、Ｒ^４ｆ、Ｒ^５、ｍ、ｎとｒは一般式（ＩＭ）に定義された通りであり、より好ましくは、Ｘ－ＹはＣＨ_２Ｏ、ＣＨ_２ＯＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ_２ＮＨとＣＨ_２ＮＣＨ_３から選ばれる。

本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｒ^４ｃとＲ^４ｄは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル基とＣ_１－６ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは、Ｒ^４ｃとＲ^４ｄは何れも水素原子である。

本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｒ^４ｅとＲ^４ｆは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル基とＣ_１－６ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは、Ｒ^４ｅとＲ^４ｆは何れも水素原子である。

本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＭ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｒ^０は水素原子、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル基とＣ_１－６ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは、Ｒ^０は水素原子又はハロゲンであり、より好ましくは、Ｒ^０は水素原子又はＦであり、最も好ましくは、Ｒ^０は水素原子である。

本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、それは一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬用可能な塩である。
そのうち、
Ｘは、（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｍであり、
Ｇ^１～Ｇ^３、Ｒ^１～Ｒ^３、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、ｓ、ｔ、ｍとｎは一般式（ＩＭ）に定義された通りである。

本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、それは一般式（ＩＩ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩である。
そのうち、
Ｘは、（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｍ又はＣ（Ｏ）であり、
Ｇ^１～Ｇ^３、Ｒ^１～Ｒ^３、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５、ｓ、ｔ、ｍとｒは一般式（ＩＭ）に定義された通りである。

本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、各Ｒ^２は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲン、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６ハロアルキル基とＣ_１－６ハロアルコキシ基から選ばれる。

本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、ｓは０である。

本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｇ^１はＣＨ、Ｇ^２は窒素原子、且つＧ^３はＣＲ^６であり、あるいは、Ｇ^１とＧ^２は何れもＣＨ、且つＧ^３は窒素原子であり、あるいは、Ｇ^１は窒素原子、Ｇ^２はＣＨ、且つＧ^３はＣＲ^６であり、好ましくは、Ｇ^１はＣＨ、Ｇ^２は窒素原子、且つＧ^３はＣＲ^６であり、そのうち、Ｒ^６は一般式（ＩＭ）に定義された通りである。

本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｇ^１はＣＨ、Ｇ^２は窒素原子、且つＧ^３はＣＲ^６であり、あるいは、Ｇ^１とＧ^２は何れもＣＨ、且つＧ^３は窒素原子であり、あるいは、Ｇ^１は窒素原子、Ｇ^２はＣＨ、且つＧ^３はＣＲ^６であり、そのうち、Ｒ^６は一般式（ＩＭ）に定義された通りであり、好ましくは、Ｇ^１はＣＨ、Ｇ^２は窒素原子、且つＧ^３はＣＲ^６であり、あるいは、Ｇ^１は窒素原子、Ｇ^２はＣＨ、且つＧ^３はＣＲ^６であり、そのうち、Ｒ^６は一般式（ＩＭ）に定義された通りである。

本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、ｔは１又は２であり、好ましくは、ｔは１である。

本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｒ^３はハロゲン、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６ハロアルキル基、Ｃ_１－６ハロアルコキシ基、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル基、シアノ基、－ＮＲ^７ａＲ^７ｂ、ヒドロキシ基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８と－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ａＲ^７ｂから選ばれ、好ましくは、Ｒ^３は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ａＲ^７ｂであり、そのうち、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂとＲ^８は一般式（ＩＭ）に定義された通りであり、より好ましくは、Ｒ^３は－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３である。

本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、ｍは１又は２である。

本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｒ^４ａとＲ^４ｂは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル基とＣ_１－６ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは、Ｒ^４ａとＲ^４ｂは何れも水素原子である。

本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、ｒは０又は１であり、好ましくは、ｒは０である。

本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、それは一般式（ＩＩＩ－１）で示される化合物又はその薬用可能な塩である。
そのうち、
ｍ１は０又は１であり、
Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂとｎは、一般式（ＩＭ）に定義された通りである。

本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩＩ－１）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、それは一般式（ＩＩＩ－１－Ａ）で示される化合物又はその薬用可能な塩である。
そのうち、
ｍ１は０又は１であり、
Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂとｎは、一般式（ＩＭ）に定義された通りである。

本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、それは一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩である。
そのうち、
ＸはＣＨ_２又はＣ（Ｏ）であり、
Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７ａとＲ^７ｂは、一般式（ＩＭ）に定義される通りである。

本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）、一般式（ＩＩＩ－１－Ａ）、一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｒ^１は水素原子、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６ハロアルキル基、Ｃ_１－６ハロアルコキシ基とＣ_１－６ヒドロキシアルキル基から選ばれ、好ましくは、Ｒ^１はＣ_１－６アルキル基であり、より好ましくは、Ｒ^１はエチル基である。

本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）、一般式（ＩＩＩ－１－Ａ）、一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｒ^６は水素原子、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６ハロアルキル基、Ｃ_１－６ハロアルコキシ基とＣ_１－６ヒドロキシアルキル基から選ばれ、好ましくは、Ｒ^６は水素原子である。

本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）、一般式（ＩＩＩ－１－Ａ）、一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｒ^７ａとＲ^７ｂは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル基、３～８員シクロアルキル基と３～８員ヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、Ｒ^７ａとＲ^７ｂは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子又はＣ_１－６アルキル基であり、より好ましくは、Ｒ^７ａは水素原子、Ｒ^７ｂはメチル基である。

本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩＩ－１）、一般式（ＩＩＩ－１－Ａ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、ｎは０又は１である。

本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ－２）、一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｒ^５は水素原子又はＣ_１－６アルキル基であり、好ましくは、Ｒ^５は水素原子又はメチル基である。

本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＭ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｘは（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｍ又はＣ（Ｏ）、ＹはＯ（ＣＲ^４ｅＲ^４ｆ）_ｎ又はＮＲ^５（ＣＲ^４ｃＲ^４ｄ）_ｒであり、Ｇ^１はＣＨ、Ｇ^２は窒素原子、且つＧ^３はＣＲ^６であり、あるいは、Ｇ^１は窒素原子、Ｇ^２はＣＨ、且つＧ^３はＣＲ^６であり、Ｒ^０は水素原子又はハロゲンであり、Ｒ^１はＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ^３は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ａＲ^７ｂであり、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄ、Ｒ^４ｅとＲ^４ｆは何れも水素原子であり、Ｒ^５は水素原子又はＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ^６は水素原子であり、Ｒ^７ａとＲ^７ｂは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子又はＣ_１－６アルキル基であり、ｍは１又は２であり、ｎは０又は１であり、ｒは０又は１であり、ｓは０であり、ｔは１である。

本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｘは（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｍ又はＣ（Ｏ）であり、ＹはＯ（ＣＲ^４ｅＲ^４ｆ）_ｎ又はＮＲ^５（ＣＲ^４ｃＲ^４ｄ）_ｒであり、Ｇ^１はＣＨ、Ｇ^２は窒素原子、且つＧ^３はＣＲ^６であり、あるいは、Ｇ^１とＧ^２はＣＨ、且つＧ^３は窒素原子であり、あるいは、Ｇ^１は窒素原子、Ｇ^２はＣＨ、且つＧ^３はＣＲ^６であり、Ｒ^１は水素原子、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６ハロアルキル基、Ｃ_１－６ハロアルコキシ基とＣ_１－６ヒドロキシアルキル基から選ばれ、Ｒ^３は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ａＲ^７ｂであり、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄ、Ｒ^４ｅとＲ^４ｆは何れも水素原子であり、Ｒ^５は水素原子又はＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ^６は水素原子、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６ハロアルキル基、Ｃ_１－６ハロアルコキシ基とＣ_１－６ヒドロキシアルキル基から選ばれ、Ｒ^７ａとＲ^７ｂは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル基、３～８員シクロアルキル基と３～８員ヘテロシクリル基から選ばれ、ｍは１又は２であり、ｎは０又は１であり、ｒは０又は１であり、ｓは０であり、ｔは１又は２である。

本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｘは（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｍであり、Ｇ^１はＣＨ、Ｇ^２は窒素原子、且つＧ^３はＣＲ^６であり、Ｒ^１はＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ^３は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ａＲ^７ｂであり、Ｒ^４ａとＲ^４ｂは何れも水素原子であり、Ｒ^６は水素原子であり、Ｒ^７ａとＲ^７ｂは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル基、３～８員シクロアルキル基と３～８員ヘテロシクリル基から選ばれ、ｓは０であり、ｔは１であり、ｍは１又は２であり、ｎは０又は１である。

本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＩ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｘは（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｍ又はＣ（Ｏ）であり、Ｇ^１はＣＨ、Ｇ^２は窒素原子、且つＧ^３はＣＲ^６であり、Ｒ^１はＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ^３は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ａＲ^７ｂであり、Ｒ^４ａとＲ^４ｂは何れも水素原子であり、Ｒ^５は水素原子又はＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ^６は水素原子であり、Ｒ^７ａとＲ^７ｂは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル基、３～８員シクロアルキル基と３～８員ヘテロシクリル基から選ばれ、ｓは０であり、ｔは１であり、ｍは１又は２であり、ｒは０である。

本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＩＩ－１）又は一般式（ＩＩＩ－１－Ａ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｒ^１はＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ^６は水素原子であり、Ｒ^７ａとＲ^７ｂは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子又はＣ_１－６アルキル基であり、ｍ１は０又は１であり、ｎは０又は１である。

本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、ＸはＣＨ_２又はＣ（Ｏ）であり、Ｒ^１はＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ^５は水素原子又はＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ^６は水素原子であり、Ｒ^７ａとＲ^７ｂは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子又はＣ_１－６アルキル基である。

本開示の別の態様は、一般式（ＩＭａ）で示される化合物又はその塩に関する。
そのうち、
ｔは１、２又は３であり、
Ｘ、Ｙ、Ｒ^２、Ｒ^３とｓは、一般式（ＩＭ）の化合物に定義された通りである。

本開示の別の態様は、一般式（ＩＩ－１ａ）で示される化合物又はその塩に関する。
そのうち、
Ｘ、Ｒ^２、Ｒ^３、ｓ、ｔとｎは、一般式（ＩＩ－１）の化合物に定義された通りである。

本開示の別の態様は、一般式（ＩＩ－２ａ）で示される化合物又はその塩に関する。
そのうち、
Ｘ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、ｓ、ｔとｒは、一般式（ＩＩ－２）の化合物に定義された通りである。

本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＩ－１ａ）で示される化合物又はその塩に関する。
そのうち、
ｍ１は０又は１であり、
Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂとｎは、一般式（ＩＩＩ－１）の化合物に定義された通りである。

本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＩ－１－Ａａ）で示される化合物又はその塩に関する。
そのうち、
ｍ１は０又は１であり、
Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂとｎは、一般式（ＩＩＩ－１－Ａ）の化合物に定義された通りである。

本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＩ－２ａ）で示される化合物又はその塩に関する。
そのうち、
Ｘ、Ｒ^５、Ｒ^７ａとＲ^７ｂは、一般式（ＩＩＩ－２）に定義された通りである。

本開示の別の態様は、一般式（ＩＭ）で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＭａ）の化合物又はその塩（好ましくは塩酸塩）を一般式（ＩＭｂ）の化合物と求核置換反応させ、一般式（ＩＭ）の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
そのうち、
Ｌはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
Ｘ、Ｙ、Ｇ^１～Ｇ^３、Ｒ^０～Ｒ^３、ｓとｔは、一般式（ＩＭ）に定義された通りである。

本開示の別の態様は、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＭａ）の化合物又はその塩（好ましくは塩酸塩）を一般式（Ｖ）の化合物と求核置換反応させ、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
そのうち、
Ｌはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
Ｘ、Ｙ、Ｇ^１～Ｇ^３、Ｒ^１～Ｒ^３、ｓとｔは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。

本開示の別の態様は、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＩ－１ａ）の化合物又はその塩（好ましくは塩酸塩）を一般式（Ｖ）の化合物と求核置換反応させ、一般式（ＩＩ－１）の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
そのうち、
Ｌはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
Ｘ、Ｇ^１～Ｇ^３、Ｒ^１～Ｒ^３、ｓ、ｔとｎは、一般式（ＩＩ－１）に定義された通りである。

本開示の別の態様は、一般式（ＩＩ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＩ－２ａ）の化合物又はその塩（好ましくは塩酸塩）を一般式（Ｖ）の化合物と求核置換反応させ、一般式（ＩＩ－２）の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
そのうち、
Ｌはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
Ｘ、Ｇ^１～Ｇ^３、Ｒ^１～Ｒ^３、Ｒ^５、ｓ、ｔとｒは、一般式（ＩＩ－２）に定義された通りである。

本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＩ－１）で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＩＩ－１ａ）の化合物又はその塩（好ましくは塩酸塩）を一般式（ＶＩ）の化合物と求核置換反応させ、一般式（ＩＩＩ－１）の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
そのうち、
ｍ１は０又は１であり、
Ｌはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂとｎは、一般式（ＩＩＩ－１）に定義された通りである。

本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＩ－１－Ａ）で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＩＩ－１－Ａａ）の化合物又はその塩（好ましくは塩酸塩）を一般式（ＶＩ）の化合物と求核置換反応させ、一般式（ＩＩＩ－１－Ａ）の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
そのうち、
ｍ１は０又は１であり、
Ｌはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂとｎは、一般式（ＩＩＩ－１－Ａ）に定義された通りである。

本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＩＩ－２ａ）の化合物又はその塩（好ましくは塩酸塩）を一般式（ＶＩ）の化合物と求核置換反応させ、一般式（ＩＩＩ－２）の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
そのうち、
Ｌはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７ａとＲ^７ｂは、一般式（ＩＩＩ－２）に定義された通りである。

本開示の別の態様は、本開示に係る一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）、一般式（ＩＩＩ－１－Ａ）、一般式（ＩＩＩ－２）及び表Ａに示される化合物又はその薬用可能な塩と、１種又は複数種の薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。

本開示は、更に、ＰＡＲＰ１阻害剤の調製における、一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）、一般式（ＩＩＩ－１－Ａ）、一般式（ＩＩＩ－２）及び表Ａに示される化合物又はその薬用可能な塩、あるいはそれを含む医薬組成物の用途に関する。

本開示は、更に、癌を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）、一般式（ＩＩＩ－１－Ａ）、一般式（ＩＩＩ－２）及び表Ａに示される化合物又はその薬用可能な塩、あるいはそれを含む医薬組成物の用途に関する。

本開示は、更に、ＰＡＲＰ１を阻害する方法に関し、それは、必要とする患者に阻害有効量の一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）、一般式（ＩＩＩ－１－Ａ）、一般式（ＩＩＩ－２）及び表Ａに示される化合物又はその薬用可能な塩、あるいはそれを含む医薬組成物を投与することを含む。

本開示は、更に、癌を治療及び／又は予防する方法に関し、それは、必要とする患者に治療有効量の一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）、一般式（ＩＩＩ－１－Ａ）、一般式（ＩＩＩ－２）及び表Ａに示される化合物又はその薬用可能な塩、あるいはそれを含む医薬組成物を投与することを含む。

本開示は、更に、薬剤として使用される、一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）、一般式（ＩＩＩ－１－Ａ）、一般式（ＩＩＩ－２）及び表Ａに示される化合物又はその薬用可能な塩、あるいはそれを含む医薬組成物に関する。

本開示は、更に、ＰＡＲＰ１阻害剤として使用される、一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）、一般式（ＩＩＩ－１－Ａ）、一般式（ＩＩＩ－２）及び表Ａに示される化合物又はその薬用可能な塩、あるいはそれを含む医薬組成物に関する。

本開示は、更に、癌の治療及び／又は予防に使用される、一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）、一般式（ＩＩＩ－１－Ａ）、一般式（ＩＩＩ－２）及び表Ａに示される化合物又はその薬用可能な塩、あるいはそれを含む医薬組成物に関する。

本開示に記載の癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、結腸直腸癌（例えば、結腸癌と直腸癌）、肺癌、腎臓癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、子宮頸癌、子宮内膜癌、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、白血病（例えば、急性白血病、慢性白血病、骨髄性白血病、骨髄線維症、赤白血病）、リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、濾胞性リンパ腫）、聴神経腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、気管支癌、肉腫（例えば、軟骨肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、粘液肉腫、骨原性肉腫、横紋筋肉腫）、脊索腫、絨毛癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、胚性癌、血管内皮細胞腫、上衣腫、上皮癌、食道癌（食道がんともいう）、原発性血小板増加症、ユーイング肉腫、精巣癌、神経膠腫、重鎖病、血管芽腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、グリオーマ、ＮＵＴ正中線癌、神経膠腫、骨癌、鼻咽頭癌、口腔癌、甲状腺癌、松果体腫瘍、真性赤血球増加症、網膜芽細胞腫、皮脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症とウィルムス腫瘍から選ばれ、好ましくは、上記癌は乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、結腸直腸癌と肺癌から選ばれる。

活性化合物を任意の適当な経路による投与に適する形態に作製し、通常の方法により、１種又は複数種の薬学的に許容されるベクターを用いて本開示の組成物を調製することができる。従って、本開示に係る活性化合物は、経口投与、注射（例えば、静脈内、筋肉内又は皮下）投与、吸い込み又は吹き込み投与用の各剤形に調製することができる。本開示の化合物は、例えば、錠剤、硬・軟カプセル剤、水性若しくは油性懸濁液、エマルジョン、注射液、分散性粉末又は顆粒、坐剤、外用錠剤又はシロップなどの剤形に調製されてもよい。

一般的な目安として、活性化合物は、単位用量の形態、又は患者が単剤で自ら投与できる形態であることが好ましい。本開示に係る化合物又は組成物の単位用量の表現形態は、錠剤、カプセル、カシェ剤、瓶詰めの薬液、ドラッグパウダー、顆粒剤、外用錠剤、坐剤、再生粉末又は液体製剤であってもよい。好適な単位用量は、０．１～１０００ｍｇであってもよい。

本開示に係る医薬組成物は、活性化合物の他に、１種又は複数種の添加物を含んでもよく、上記添加物は充填剤（希釈剤）、結合剤、湿潤剤、崩壊剤又は賦形剤などの成分から選ばれる。組成物は、投与方法によって、０．１～９９重量％の活性化合物を含んでもよい。

錠剤は、活性成分と、錠剤の調製に適する混合用の無毒性の薬用可能な賦形剤とを含む。これらの賦形剤は、不活性賦形剤、造粒剤、崩壊剤、結合剤及び潤滑剤であってもよい。これらの錠剤は、コーティングしなくてもよく、又は薬剤の味を隠したり胃腸管における崩壊と吸収を遅らせたりすることで、長期間にわたって持続放出効果を果たせる既知の技術によりコーティングしてもよい。

その中の活性成分と不活性固体希釈剤、又はその中の活性成分と水溶性ベクター若しくは油性溶媒を混合したソフトゼラチンカプセルにより、経口製剤を提供してもよい。

水性懸濁液は、活性物質と、水性懸濁液の調製に適する混合用の賦形剤とを含む。このような賦形剤は、懸濁剤、分散剤又は湿潤剤である。水性懸濁液は、１種又は複数種の防腐剤、１種又は複数種の着色剤、１種又は複数種の矯味薬及び１種又は複数種の甘味料を含んでもよい。

油性懸濁液は、活性成分を植物油又は鉱油に懸濁させることにより調製することができる。油懸濁液は、増粘剤を含んでもよい。口当たりの良い製剤を提供するために、上記の甘味料及び矯味薬を加えてもよい。酸化防止剤を加えることにより、これらの組成物を保存することができる。

本開示に係る医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油又は鉱油又はその混合物であってもよい。好適な乳化剤は、自然発生のリン脂質であってもよく、エマルジョンは甘味料、矯味薬、防腐剤及び酸化防止剤を含んでもよい。このような製剤は、緩和剤、防腐剤、着色剤及び酸化防止剤を含んでもよい。

本開示に係る医薬組成物は、滅菌注射用水溶液の形態であってもよい。使用可能な許容される溶媒又は溶剤としては、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム液がある。滅菌注射製剤は、その中の活性成分が油相に溶解された滅菌注射水中油型マイクロエマルジョンであってもよく、大量に局所注射することで、注射液又はマイクロエマルジョンを患者の血流に注入することができる。又は、本開示に係る化合物の一定のサイクル濃度を維持可能な方式で、溶液及びマイクロエマルジョンを投与することが好ましい。このような一定の濃度を維持するために、連続静脈内投与装置を使用することができる。このような装置の実例としては、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ－ＰＬＵＳ．ＴＭ．５４００型静脈注射ポンプである。

本開示に係る医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与に使用される滅菌注射水又は油懸濁液の形態であってもよい。当該懸濁液は、既知の技術に従って、上記適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて調製することができる。滅菌注射製剤は、非経口的に許容される無毒性の希釈剤、又は溶剤において調製された滅菌注射溶液若しくは懸濁液であってもよい。また、滅菌固定油を溶剤又は懸濁媒体として便利に用いることができる。そのために、何れの配合用固定油も使用することができる。また、脂肪酸も注射剤を調製することができる。

本開示に係る化合物は、直腸投与用の坐剤形態で投与されてもよい。薬剤と、常温では固体であるが、直腸では液体であるため、直腸において溶けて薬剤を放出する刺激性のない好適な賦形剤とを混合することにより、これらの医薬組成物を調製することができる。

水を加えて水性懸濁の分散性粉末と顆粒を調製することにより、本開示に係る化合物を投与することができる。活性成分と、分散剤や湿潤剤、懸濁剤や１種又は複数種の防腐剤とを混合することにより、これらの医薬組成物を調製することができる。

当業者によく知られているように、薬剤の投与量は、多くの要因によるものであり、その要因は、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の体調、患者の行動、患者の食事、投与時間、投与方式、排泄速度、薬剤の組成、疾患の重症度などを含むが、これらに限定されず、また、最適な治療方法、例えば、治療モード、化合物の１日投与量又は薬用可能な塩の種類は、従来の治療計画に従って検証することができる。

用語の説明

特に逆の説明がない限り、明細書及び特許請求の範囲に使用される用語は、下記の意味を有する。

「アルキル基」という用語は、１～２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基である飽和脂肪族炭化水素基を指し、好ましくは１～１２個（例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１と１２個）の炭素原子を含むアルキル基（即ち、Ｃ_１－１２アルキル基）であり、より好ましくは１～６個の炭素原子を含むアルキル基（即ち、Ｃ_１－６アルキル基）である。非限定的な実例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、４－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２－エチルペンチル基、３－エチルペンチル基、ｎ－オクチル基、２，３－ジメチルヘキシル基、２，４－ジメチルヘキシル基、２，５－ジメチルヘキシル基、２，２－ジメチルヘキシル基、３，３－ジメチルヘキシル基、４，４－ジメチルヘキシル基、２－エチルヘキシル基、３－エチルヘキシル基、４－エチルヘキシル基、２－メチル－２－エチルペンチル基、２－メチル－３－エチルペンチル基、ｎ－ノニル基、２－メチル－２－エチルヘキシル基、２－メチル－３－エチルヘキシル基、２，２－ジエチルペンチル基、ｎ－デシル基、３，３－ジエチルヘキシル基、２，２－ジエチルヘキシル基、及びその種々の分岐鎖異性体などを含む。アルキル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、置換基は、任意選択的にＤ原子、ハロゲン、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数である。

「アルキレン基」という用語は、飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基を指し、親アルカンの同じ炭素原子又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去して誘導された残基であり、１～２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基であり、好ましくは１～１２個（例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１と１２個）の炭素原子を有し（即ち、Ｃ_１－１２アルキレン基）であり、より好ましくは１～６個の炭素原子を有するアルキレン基（即ち、Ｃ_１－６アルキレン基）である。アルキレン基の非限定的な実例は、メチレン（－ＣＨ_２－）、１，１－エチレン（－ＣＨ（ＣＨ_３）－）、１，２－エチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２）－、１，１－プロピレン（－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－）、１，２－プロピレン（－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－）、１，３－プロピレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、１，４－ブチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）などを含むが、これらに限定されない。アルキレン基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、任意の利用可能な連結部位で置換されてもよく、置換基は、任意選択的にアルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基及びオキソ基から選ばれる１つ又は複数である。

「アルケニル基」という用語は、分子に少なくとも１つの炭素－炭素二重結合が含まれるアルキル基を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りであり、好ましくは、２～１２個（例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１と１２個）の炭素原子を有するアルケニル基（即ち、Ｃ_２－１２アルケニル基）であり、より好ましくは、２～６個の炭素原子を有するアルケニル基（即ち、Ｃ_２－６アルケニル基）である。非限定的な実例は、ビニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基などを含む。アルケニル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基は、アルコキシ基、ハロゲン、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基であることが好ましい。

「アルキニル基」という用語は、分子に少なくとも１つの炭素－炭素三重結合が含まれるアルキル基を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。好ましくは２～１２個（例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１と１２個）の炭素原子を有するアルキニル基（即ち、Ｃ_２－１２アルキニル基）であり、より好ましくは２～６個の炭素原子を有するアルキニル基（即ち、Ｃ_２－６アルキニル基）である。非限定的な実例は、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基などを含む。アルキニル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基は、アルコキシ基、ハロゲン、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数であることが好ましい。

「シクロアルキル基」という用語は、飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式の環状炭化水素置換基を指し、シクロアルキル環は３～２０個の炭素原子を含み、好ましくは３～１２個（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１と１２個）の炭素原子を含み（即ち、３～１２員シクロアルキル基）、好ましくは３～８個の炭素原子を含み（即ち、３～８員シクロアルキル基）、より好ましくは３～６個の炭素原子を含む（即ち、３～６員シクロアルキル基）。単環式シクロアルキル基の非限定的な実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基及びシクロオクチル基などを含み、多環式シクロアルキル基は、スピロシクロアルキル基、縮合シクロアルキル基及び架橋シクロアルキル基を含む。

「スピロシクロアルキル基」という用語は、５～２０員で、単環同士が１つの炭素原子（スピロ原子と称する）を共有する多環式基を指し、それは、１つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員（例えば、７、８、９又は１０員）である。スピロシクロアルキル基は、環同士の共有するスピロ原子の数によって、モノスピロシクロアルキル基又はポリスピロシクロアルキル基（例えば、ビススピロシクロアルキル基）に分けられ、好ましくはモノスピロシクロアルキル基及びビススピロシクロアルキル基である。より好ましくは、３員／４員、３員／５員、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／３員、５員／４員、５員／５員、５員／６員、５員／７員、６員／３員、６員／４員、６員／５員、６員／６員、６員／７員、７員／５員又は７員／６員モノスピロシクロアルキル基である。スピロシクロアルキル基の非限定的な実例は、
を含む。

「縮合シクロアルキル基」という用語は、５～２０員で、系内の各環が系内の他の環と隣接する１対の炭素原子を共有する全炭素多環式基を指し、そのうち、１つ又は複数の環は１つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員（例えば、７、８、９又は１０員）である。構成する環の数によって、二環式又は多環式（例えば、三環式、四環式）の縮合シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは二環式又は三環式の縮合シクロアルキル基であり、より好ましくは３員／４員、３員／５員、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／３員、５員／４員、５員／５員、５員／６員、５員／７員、６員／３員、６員／４員、６員／５員、６員／６員、６員／７員、７員／５員又は７員／６員二環式縮合シクロアルキル基である。縮合シクロアルキル基の非限定的な実例は、
を含む。

「架橋シクロアルキル基」という用語は、５～２０員で、何れか２つの環が直接連結していない２つの炭素原子を共有する全炭素多環式基を指し、それは、１つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員（例えば、７、８、９又は１０員）である。構成する環の数によって、二環式又は多環式（例えば、三環式、四環式）の架橋シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは二環式、三環式又は四環式であり、より好ましくは二環式又は三環式である。架橋シクロアルキル基の非限定的な実例は、
上記シクロアルキル環は、上記のシクロアルキル基（単環、スピロ環、縮合環及び架橋環を含む）がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル環に縮合されたものを含み、そのうち、母体構造に連結された環はシクロアルキル基であり、その非限定的な実例は、
などを含むが、好ましくは
である。

シクロアルキル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、置換基は、独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数であることが好ましい。

「アルコキシ基」という用語は、－Ｏ－（アルキル基）を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。アルコキシ基の非限定的な実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基及びブトキシ基を含む。アルコキシ基は任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、その置換基は、Ｄ原子、ハロゲン、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれることが好ましい。

「ヘテロシクリル基」という用語は、飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式の環状置換基を指し、３～２０個（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個）の環原子を含み（即ち、３～２０員ヘテロシクリル基）、そのうち、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素と硫黄から選ばれるヘテロ原子であり、上記硫黄は任意選択的にオキソ基で置換されてもよい（即ち、スルホキシド又はスルホンを形成する）が、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まず、残りの環原子は炭素である。好ましくは３～１２個（例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１と１２個）の環原子を含み（即ち、３～１２員ヘテロシクリル基）、そのうち、１～４個（例えば１、２、３と４個）はヘテロ原子であり、より好ましくは３～８個（例えば３、４、５、６、７と８個）の環原子を含み（即ち、３～８員ヘテロシクリル基）、そのうち、１～３個（例えば、１、２と３個）はヘテロ原子であり、より好ましくは３～６個の環原子を含み、そのうち、１～３個はヘテロ原子であり、最も好ましくは５個又は６個の環原子を含み、そのうち、１～３個はヘテロ原子である。単環式ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、ピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基及びホモピペラジニル基などを含む。多環式ヘテロシクリル基は、スピロヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基及び架橋ヘテロシクリル基を含む。

「スピロヘテロシクリル基」という用語は、５～２０員で、単環同士が１つの原子（スピロ原子と称する）を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、そのうち、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素と硫黄から選ばれるヘテロ原子であり、上記硫黄は、任意選択的にオキソ基で置換されてもよく（即ち、スルホキシド又はスルホンを形成する）、残りの環原子は炭素である。それは、１つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは６～１４員（即ち、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３と１４員）（即ち、６～１４員スピロヘテロシクリル基）であり、より好ましくは７～１０員（例えば、７、８、９又は１０員）（即ち、７～１０員スピロヘテロシクリル基）である。環同士の共有するスピロ原子の数によって、スピロヘテロシクリル基はモノスピロヘテロシクリル基又はポリスピロヘテロシクリル基（例えば、ビススピロヘテロシクリル基）に分けられ、好ましくはモノスピロヘテロシクリル基及びビススピロヘテロシクリル基である。より好ましくは、３員／４員、３員／５員、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／３員、５員／４員、５員／５員、５員／６員、５員／７員、６員／３員、６員／４員、６員／５員、６員／６員、６員／７員、７員／５員又は７員／６員モノスピロヘテロシクリル基である。スピロヘテロシクリル基の非限定的な実例は、
を含む。

「縮合ヘテロシクリル基」という用語は、５～２０員で、系内の各環が系内の他の環と隣接する１対の原子を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、１つ又は複数の環は１つ又は複数の二重結合を含んでもよく、そのうち、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素と硫黄から選ばれるヘテロ原子であり、上記硫黄は任意選択的に酸化されてもよく（即ち、スルホキシド又はスルホンを形成する）、残りの環原子は炭素である。好ましくは６～１４員（例如６、７、８、９、１０、１１、１２、１３と１４員）（即ち、６～１４員縮合ヘテロシクリル基）であり、より好ましくは７～１０員（例えば、７、８、９又は１０員）（即ち、７～１０員縮合ヘテロシクリル基）である。構成する環の数によって、二環式又は多環式（例えば、三環式、四環式）の縮合ヘテロシクリル基に分けることができ、好ましくは二環式又は三環式であり、より好ましくは３員／４員、３員／５員、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／３員、５員／４員、５員／５員、５員／６員、５員／７員、６員／３員、６員／４員、６員／５員、６員／６員、６員／７員、７員／５員又は７員／６員二環式縮合ヘテロシクリル基である。縮合ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、
を含む。

「架橋ヘテロシクリル基」という用語は、５～１４員で、何れか２つの環が直接連結していない２つの原子を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、１つ又は複数の二重結合を含んでもよく、そのうち、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子であり、上記硫黄は任意選択的にオキソ基で置換されてもよく（即ち、スルホキシド又はスルホンを形成する）、残りの環原子は炭素である。好ましくは６～１４員（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３と１４員）（即ち、６～１４員架橋ヘテロシクリル基）であり、より好ましくは７～１０員（例えば、７、８、９又は１０員）（即ち、７～１０員架橋ヘテロシクリル基）である。構成する環の数によって、二環式又は多環式（例えば、三環式、四環式）の架橋ヘテロシクリル基に分けることができ、好ましくは二環式、三環式又は四環式であり、より好ましくは二環式又は三環式である。架橋ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、
を含む。

上記ヘテロシクリル環は、上記のヘテロシクリル基（単環、スピロ複素環、縮合複素環及び架橋複素環を含む）がアリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル環に縮合されたものを含み、そのうち、母体構造に連結された環はヘテロシクリル基であり、その非限定的な実例は、
などを含む。

ヘテロシクリル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、置換基は、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数であることが好ましい。

「アリール基」という用語は、共役したπ電子系を有する６～１４員全炭素単環式又は縮合多環式（縮合多環は、隣接する炭素原子対を共有する環である）基であり、好ましくは６～１０員であり、例えば、フェニル基及びナフチル基である。上記アリール環は、上記のアリール環がヘテロアリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル環に縮合されたものを含み、そのうち、母体構造に連結された環はアリール環であり、その非限定的な実例は、
を含む。

アリール基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、上記置換基は、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数であることが好ましい。
「ヘテロアリール基」という用語は、１～４個（例えば１、２、３と４個）のヘテロ原子、５～１４個の環原子を含む複素芳香族系を指し、そのうち、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる。ヘテロアリール基は、５～１０員（例えば５、６、７、８、９又は１０員）（即ち、５～１０員ヘテロアリール基）であることが好ましく、５員又は６員であることがより好ましく、例えば、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、Ｎ－アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基などである。上記ヘテロアリール環は、上記のヘテロアリール基がアリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル環に縮合されたものを含み、そのうち、母体構造に連結された環はヘテロアリール環であり、その非限定的な実例は、
を含む。

ヘテロアリール基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、置換基は、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基であることが好ましい。

上記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、母体環原子から１つの水素原子を除去して誘導された残基、あるいは母体の同じ環原子又は２つの異なる環原子から２つの水素原子を除去して誘導された残基、即ち、「２価シクロアルキル基」、「２価ヘテロシクリル基」、「アリーレン基」及び「ヘテロアリーレン基」を含む。

「アミノ保護基」という用語は、分子の他の部位が反応する時に、アミノ基が変化されないように、脱離され易い基でアミノ基を保護するものである。非限定的な実施例は、（トリメチルシリコン）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、アリル基及びｐ－メトキシベンジル基などを含む。これらの基は、任意選択的にハロゲン、アルコキシ基及びニトロ基から選ばれる１～３個の置換基で置換することができる。

「ヒドロキシ保護基」という用語は、一般的に、ヒドロキシ基を遮断又は保護するために使用され、化合物の他の官能基において反応を行うヒドロキシ誘導体を指す。例として、好ましくは、上記ヒドロキシ保護基は、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン基（ＴＢＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ベンジル基、メトキシメチル基（ＭＯＭ）、エトキシエチル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ｐ－ニトロベンゾイル基であってもよい。

「シクロアルキルオキシ基」という用語は、シクロアルキル－Ｏ－を指し、そのうち、シクロアルキル基は上記に定義された通りである。

「ヘテロシクリルオキシ基」という用語は、ヘテロシクリル－Ｏ－を指し、そのうち、ヘテロシクリル基は上記に定義された通りである。

「アリールオキシ基」という用語は、アリール－Ｏ－を指し、そのうち、アリール基は上記に定義された通りである。

「ヘテロアリールオキシ基」という用語は、ヘテロアリール－Ｏ－を指し、そのうち、ヘテロアリール基は上記に定義された通りである。

「アルキルチオ基」という用語は、アルキル－Ｓ－を指し、そのうち、アルキル基は上記に定義された通りである。

「ハロアルキル基」という用語は、アルキル基が１つ又は複数のハロゲンで置換されたものを指し、そのうち、アルキル基は上記に定義された通りである。

「ハロアルコキシ基」という用語は、アルコキシ基が１つ又は複数のハロゲンで置換されたものを指し、そのうち、アルコキシ基は上記に定義された通りである。

「重水素化アルキル基」という用語は、アルキル基が１つ又は複数の重水素原子で置換されたものを指し、そのうち、アルキル基は上記に定義された通りである。

「ヒドロキシアルキル基」という用語は、アルキル基が１つ又は複数のヒドロキシ基で置換されたものを指し、そのうち、アルキル基は、上記に定義された通りである。

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。

「ヒドロキシ基」という用語は、－ＯＨを指す。

「メルカプト基」という用語は、－ＳＨを指す。

「アミノ基」という用語は、－ＮＨ_２を指す。

「シアノ基」という用語は、－ＣＮを指す。

「ニトロ基」という用語は、－ＮＯ_２を指す。

「オキソ基」又は「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」を指す。

「カルボニル基」という用語は、Ｃ＝Ｏを指す。

「カルボキシ基」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。

「カルボン酸エステル基」という用語は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル基）、（アルキル基）Ｃ（Ｏ）Ｏ－又は（シクロアルキル基）Ｃ（Ｏ）Ｏ－を指し、そのうち、アルキル基及びシクロアルキル基は上記に定義された通りである。

本開示に係る化合物は、特定の立体異性体の形態があってもよい。「立体異性体」という用語は、構造が同じであるが、原子の空間的配列が異なる異性体を指す。それは、シスとトランス（又はＺとＥ）異性体、（－）－と（＋）－異性体、（Ｒ）－と（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－と（Ｌ）－異性体、互変異性体、アトロプ異性体、配座異性体及びその混合物（例えば、ラセミ体、ジアステレオマーの混合物）を含む。本開示に係る化合物における置換基は、他の不斉原子があってもよい。このような立体異性体及びそれらの混合物の全ては、本開示の範囲に含まれる。キラル合成、キラル試薬又は他の通常の技術により、光学活性の（－）－と（＋）－異性体、（Ｒ）－と（Ｓ）－エナンチオマー及び（Ｄ）－と（Ｌ）－異性体を調製することができる。本開示のある化合物の１つの異性体は、不斉合成又はキラル助剤により調製することができ、あるいは、分子に塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシ基）が含まれる場合に、適当な光学活性の酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成し、そしてこの分野における公知の通常の方法によりジアステレオマー分割を行い、異性体の純品を得る。更に、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、一般的にクロマトグラフィーにより完成される。

本開示に係る化合物は、異なる互変異性体形態で存在してもよく、且つ、このような形態の全ては本開示の範囲内に含まれる。「互変異性体」又は「互変異性体形態」という用語は、平衡に存在すると共に、異性体形態が容易に一方から他方に変換される構造異性体を指す。それは、あらゆる可能な互変異性体を含み、即ち、単一異性体の形態又は上記互変異性体の任意の比率である混合物の形態で存在する。非限定的な実例は、ケト－エノール、イミン－エナミン、ラクタム－ラクチムなどを含む。ラクタム－ラクチムの平衡の実例は、以下の通りである：

例えば、ピラゾリル基に言及する場合は、以下の２種の構造のうちの何れか１種又は２種の互変異性体の混合物を含むと理解すべきである：

全ての互変異性体形態は本開示の範囲にあり、且つ化合物の命名は、何れの互変異性体も排除しない。

本開示に係る化合物には、その同位体誘導体が含まれる。「同位体誘導体」という用語は、１種又は複数種の同位体に富む原子が存在するだけにおいて構造が異なる化合物を指す。例えば、本開示に係る構造を備え、水素が「重水素」又は「三重水素」によって置き換えられ、あるいはフッ素が^１８Ｆ－フッ素標識（^１８Ｆ同位体）によって置き換えられ、あるいは炭素原子が^１１Ｃ－、^１３Ｃ－、又は^１４Ｃ－に富む炭素（^１１Ｃ－、^１３Ｃ－若しくは^１４Ｃ－炭素標識、^１１Ｃ－、^１３Ｃ－若しくは^１４Ｃ－同位体）によって置き換えられた化合物は、本開示の範囲内にある。このような化合物は、例えば、生物測定における分析ツール若しくはプローブとして使用されてもよく、又は疾患のインビボ診断のためのイメージングトレーサーとして使用されてもよく、又は薬力学的、薬物動態的若しくは受容体研究のトレーサーとされてもよい。そのうち、重水素化形態の化合物は、炭素原子に連結された各利用可能な水素原子が独立的に重水素原子で置換されることが可能である。当業者は、関連文献を参照して重水素化形態の化合物を合成することができる。重水素化形態の化合物は、調製する場合、市販の重水素化出発物質を使用してもよく、又は、通常の技術により重水素化試薬で合成されてもよく、重水素化試薬は、重水素化ボラン、三重水素化ボランテトラヒドロフラン溶液、重水素化水素化アルミニウムリチウム、重水素化ヨードエタン及び重水素化ヨードメタンなどを含むが、これらに限定されない。重水素化物は、一般的に、非重水素化の化合物に相当する活性を保つことができると共に、重水素化がある特定の部位にある時に、より優れた代謝安定性を得て、幾つかの治療上の利点を得ることができる。重水素化されていない薬剤と比べて、重水素化薬剤は、毒性と副作用を減らし、薬剤の安定性を高め、治療効果を向上させ、薬剤の生物学的半減期を延長するといった利点を有する。本開示に係る化合物の全ての同位体組成の変換は、放射性の有無を問わず、本開示の範囲内に含まれる。炭素原子に連結された各利用可能な水素原子は、独立的に重水素原子で置換可能であり、そのうち、重水素の置換は部分的又は完全であってもよく、部分的な重水素置換は、少なくとも１つの水素が少なくとも１つの重水素で置換されることを意味する。

本開示に記載される化合物の化学構造において、「
」という結合は配置が指定されていないことを示し、即ち、化学構造にキラル異性体が存在する場合、「
」という結合は
「
」又は「
」であってもよく、あるいは「
」及び「
」という２種類の配置を同時に含んでもよい。

「任意選択的に」又は「任意選択的」は、その後に説明される事象又は状況が生じてもよいが、生じなくてもよいことを意味し、この説明は、当該事象又は状況が生じる場合と生じない場合を含む。例えば、「任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されるＣ_１－６アルキル基」は、ハロゲン又はシアノ基が存在してもよいが、存在しなくてもよいことを意味し、この説明は、アルキル基がハロゲン又はシアノ基で置換されている場合と、アルキル基がハロゲンおよびシアノ基で置換されていない場合とを含む。

「置換される」とは、基における１つ又は複数の水素原子、好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個の水素原子が互いに独立的に対応する数の置換基で置換されることを指す。当業者は、それほど努力をせずに（実験又は理論で）可能又は不可能な置換を決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシ基は、不飽和（例えば、オレフィン）結合を有する炭素原子に結合する場合、不安定になる可能性がある。

「医薬組成物」は、１種又は複数種の本明細書に記載の化合物又はその薬用可能な塩又はプロドラッグと他の化学成分との混合物と、薬学的に許容されるベクター及び賦形剤などの他の成分とを含むことを示す。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収に寄与して更に生物活性を発揮するためのものである。

「薬用可能な塩」とは、本開示に係る化合物の塩を指し、無機塩又は有機塩から選ばれてもよい。このような塩は、哺乳動物の体内に使用される場合に安全性と有効性を有すると共に、所望の生物活性を有する。化合物の最終分離と精製過程において、あるいは適切な基と適切な塩基又は酸とを反応させることで、単独で塩を調製してもよい。一般的に、薬学的に許容される塩を形成するための塩基は、水酸化ナトリウムと水酸化カリウムなどの無機塩基、及びアンモニウムなどの有機塩基を含む。一般的に、薬学的に許容される塩を形成するための酸は、無機酸及び有機酸を含む。

薬剤又は薬理学的活性剤について、「治療有効量」という用語は、所望の効果が得られ、又は少なくとも部分的に得られるのに十分な薬物又は薬剤の用量を指す。有効量は人によって決定されるもので、対象の年齢と一般的状態に依存し、具体的な活性物質にも依存し、個体での好適な有効量は、当業者により通常の試験によって決定することができる。

本明細書に使用される「薬学的に許容される」という用語は、これらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形が合理的な医学的判断範囲において、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応や他の問題又は合併症がなく、患者の組織との接触に適用され、合理的な損益比を有すると共に、所望の用途に有効であることを意味する。

本明細書に使用される単数形である「１つ」、「１種」と「当該」は、文脈に特に明記のない限り、複数の引用を含み、その逆も同様である。

「約」という用語は、例えば、ｐＨ、濃度、温度などのパラメータに用いられた場合、このパラメータが±１０％、場合によって、より好ましくは±５％以内に変化されてもよいことを示す。当業者に理解されるように、パラメータは肝心なものではない場合、一般的に、制限ではなく、単に説明のために数字が示されている。

本開示に係る化合物の合成方法

本開示の目的を達成するために、本開示は、以下の技術案を採用する。
技術案１

本開示に係る一般式（ＩＭ）で示される化合物又はその薬用可能な塩の調製方法であって、当該方法は、
一般式（ＩＭａ）の化合物又はその塩（好ましくは塩酸塩）を一般式（ＩＭｂ）の化合物と塩基性条件下で、任意選択的に触媒の存在下で求核置換反応させ、一般式（ＩＭ）の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
そのうち、
Ｌはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
Ｘ、Ｙ、Ｇ^１～Ｇ^３、Ｒ^０～Ｒ^３、ｓとｔは、一般式（ＩＭ）に定義された通りである。
技術案２

本開示に係る一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩の調製方法であって、当該方法は、
一般式（ＩＭａ）の化合物又はその塩（好ましくは塩酸塩）を一般式（Ｖ）の化合物と塩基性条件下で、任意選択的に触媒の存在下で求核置換反応させ、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
そのうち、
Ｌはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
Ｘ、Ｙ、Ｇ^１～Ｇ^３、Ｒ^１～Ｒ^３、ｓとｔは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
技術案３

本開示に係る一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬用可能な塩の調製方法であって、当該方法は、
一般式（ＩＩ－１ａ）の化合物又はその塩（好ましくは塩酸塩）を一般式（Ｖ）の化合物と塩基性条件下で、任意選択的に触媒の存在下で求核置換反応させ、一般式（ＩＩ－１）の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
そのうち、
Ｌはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
Ｘ、Ｇ^１～Ｇ^３、Ｒ^１～Ｒ^３、ｓ、ｔとｎは、一般式（ＩＩ－１）に定義された通りである。
技術案４

本開示に係る一般式（ＩＩ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩の調製方法であって、当該方法は、
一般式（ＩＩ－２ａ）の化合物又はその塩（好ましくは塩酸塩）を一般式（Ｖ）の化合物と塩基性条件下で、任意選択的に触媒の存在下で求核置換反応させ、一般式（ＩＩ－２）の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
そのうち、
Ｌはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
Ｘ、Ｇ^１～Ｇ^３、Ｒ^１～Ｒ^３、Ｒ^５、ｓ、ｔとｒは、一般式（ＩＩ－２）に定義された通りである。
技術案５

本開示に係る一般式（ＩＩＩ－１）で示される化合物又はその薬用可能な塩の調製方法であって、当該方法は、
一般式（ＩＩＩ－１ａ）の化合物又はその塩（好ましくは塩酸塩）を式（ＶＩ）の化合物と塩基性条件下で、任意選択的に触媒の存在下で求核置換反応させ、一般式（ＩＩＩ－１）の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
そのうち、
ｍ１は０又は１であり、
Ｌはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂとｎは、一般式（ＩＩＩ－１）に定義された通りである。
技術案６

本開示に係る一般式（ＩＩＩ－１－Ａ）で示される化合物又はその薬用可能な塩の調製方法であって、当該方法は、
一般式（ＩＩＩ－１－Ａａ）の化合物又はその塩（好ましくは塩酸塩）を一般式（ＶＩ）の化合物と塩基性条件下で、任意選択的に触媒の存在下で求核置換反応させ、一般式（ＩＩＩ－１－Ａ）の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
そのうち、
ｍ１は０又は１であり、
Ｌはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂとｎは、一般式（ＩＩＩ－１－Ａ）に定義された通りである。
技術案７

本開示に係る一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩の調製方法であって、当該方法は、
一般式（ＩＩＩ－２ａ）の化合物又はその塩（好ましくは塩酸塩）を式（ＶＩ）の化合物と塩基性条件下で、任意選択的に触媒の存在下で求核置換反応させ、一般式（ＩＩＩ－２）の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
そのうち、
Ｌはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７ａとＲ^７ｂは、一般式（ＩＩＩ－２）に定義された通りである。

上記の塩基性条件を提供する試薬は、有機塩基類及び無機塩基類を含み、上記有機塩基類は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウムエチラート、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドとカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを含むが、これらに限定されず、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり、上記無機塩基類は、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム一水和物、水酸化リチウム及び水酸化カリウムを含むが、これらに限定されない。

上記求核置換反応の触媒は、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムであり、好ましくはヨウ化ナトリウムである。

上記反応は溶剤において行われることが好ましく、使用される溶剤は、Ｎ－メチルピロリドン、エチレングリコールジメチルエーテル、酢酸、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ｎ－ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ－ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１，２－ジブロモエタン及びその混合物を含むが、これらに限定されない。

以下、実施例に合わせて本開示を更に説明するが、これらの実施例は、本開示の範囲を限定するものではない。
実施例

化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び質量分析（ＭＳ）によって決定される。ＮＭＲシフト（δ）は、１０^－６（ｐｐｍ）の単位で示される。ＮＭＲの測定には核磁気共鳴装置Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００又はＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＮＥＯ ５００Ｍが使用され、測定溶剤は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ_６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）、重水素化メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であった。

ＭＳの測定には、液体クロマトグラフ質量分析計Ａｇｉｌｅｎｔ １２００／１２９０ ＤＡＤ－６１１０／６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳ（メーカー：Ａｇｉｌｅｎｔ、ＭＳ型番：６１１０／６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳ）が使用された。

ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＱＤ／ＳＱＤ（メーカー：ｗａｔｅｒｓ、ＭＳ型番：ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱｕｉｔｙ Ｑｄａ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ／ｗａｔｅｒｓ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）、ＴＨＥＲＭＯ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００－Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ（メーカー：ＴＨＥＲＭＯ、ＭＳ型番：ＴＨＥＲＭＯ Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ）が使用された。

高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析には、液体クロマトグラフＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００ＤＡＤ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００ＶＷＤ及びＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ ｅ２６９５－２４８９が使用された。

キラルＨＰＬＣ分析測定には、高速液体クロマトグラフＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＤＡＤが使用された。

分取高速液体クロマトグラフィーには、分取クロマトグラフＷａｔｅｒｓ ２５４５－２７６７、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ及びＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１が使用された。

キラル分取には、分取クロマトグラフＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰが使用された。

ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフとしては、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ２００（ＴＥＬＥＤＹＮＥ ＩＳＣＯ）が使用された。

薄層クロマトグラフィー用シリカゲル板としては、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲル板が使用され、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用されたシリカゲル板の仕様は０．１５～０．２ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーによる生成物の分離精製用の仕様は０．４～０．５ｍｍである。

シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、一般的に、煙台黄海シリカゲル製の２００～３００メッシュのシリカゲルがベクターとして使用された。

キナーゼ平均阻害率及びＩＣ_５０値の測定には、ＮｏｖｏＳｔａｒプレートリーダー（独ＢＭＧ社）が使用された。

本開示に係る既知の出発原料は、この分野における既知の方法により、又はそれに従って合成されてもよく、あるいはＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、韶遠化学科技（Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ）、達瑞化学品などの会社から購入されてもよい。

実施例において特に説明のない限り、反応は何れもアルゴン雰囲気又は窒素雰囲気において行うことができる。

アルゴン雰囲気又は窒素雰囲気は、反応フラスコに容積が約１Ｌのアルゴン又は窒素バルーンが接続されていることを指す。

水素雰囲気は、反応フラスコに容積が約１Ｌの水素バルーンが接続されていることを指す。

加圧水素化反応には、Ｐａｒｒ ３９１６ＥＫＸ型水素化装置及び清藍ＱＬ－５００型水素発生器又はＨＣ２－ＳＳ型水素化装置が使用された。

水素化反応は、一般的に、真空引きして水素を充填する操作を３回繰り返した。

マイクロ波反応には、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ－Ｓ ９０８８６０型マイクロ波反応器が使用された。

実施例において特に説明のない限り、溶液は水溶液を指す。

実施例において特に説明のない限り、反応温度は室温であり、２０～３０℃である。

実施例における反応進行の監視には薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が用いられ、反応に使用された展開溶媒、化合物を精製するためのカラムクロマトグラフィーの溶離剤系及び薄層クロマトグラフィーの展開溶媒系は、Ａ：ジクロロメタン／メタノール系を含み、溶剤の体積比は化合物の極性によって調整され、少量のトリエチルアミン及び酢酸などの塩基性又は酸性試薬を加えて調整してもよい。

実施例１
（±）－３－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロピラジノ［１，２－ｄ］ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－８－ホルムアミド１

ステップ１
メチル５－ブロモ－６－フルオロピコリネート１ｂ
化合物５－ブロモピリジン－２－カルボン酸メチル１ａ（２．０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、上海韶遠）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶け、二フッ化銀（４．７ｇ、３２．２２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気で１４時間撹拌しながら反応させ、反応液をろ過した後、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製して表題化合物１ｂ（１．８ｇ、収率：８３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３３．９［Ｍ＋１］。

ステップ２
（±）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１ｄ
化合物（±）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１ｃ（２ｇ、９．２４ｍｍｏｌ、上海畢得）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶け、イミダゾール（１．３ｇ、１９．０９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２．１７ｇ、１４．３９ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製して表題化合物１ｄ（１．９ｇ、収率：６２．１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３３１．２［Ｍ＋１］。

ステップ３
（±）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－（２－フルオロ－６－（メトキシカルボニル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１ｅ
化合物１ｂ（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、化合物１ｄ（６３５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に溶け、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１０７ｍｇ、１２７．７８μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気で、１１０℃で１４時間反応させ、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製して表題化合物１ｅ（２９０ｍｇ、収率：４６．７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４８４．２［Ｍ＋１］。

ステップ４
（±）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）８－メチル１，２，４ａ，５－テトラヒドロピラジノ［１，２－ｄ］ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３，８（４Ｈ）－ジカルボン酸エステル１ｆ
化合物１ｅ（２９０ｍｇ、５９９．６１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶け、１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液３ｍＬを加え、２時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物である表題化合物１ｆ（２００ｍｇ、収率：９５．２％）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５０．２［Ｍ＋１］。

ステップ５
（±）－８－（メチルアミノカルボニル）－１，２，４ａ，５－テトラヒドロピラジノ［１，２－ｄ］ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１ｇ
粗生成物である化合物１ｆ（２００ｍｇ、５７２．４４μｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶け、１Ｍのメチルアミンのエタノール溶液１．１３ｍＬを加え、１４時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製して表題化合物１ｇ（１９０ｍｇ、収率：９５．４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４９．２［Ｍ＋１］。

ステップ６
（±）－Ｎ－メチル－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロピラジノ［１，２－ｄ］ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－８－ホルムアミド塩酸塩１ｈ
化合物１ｇ（５０ｍｇ、１４３．５μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶け、４Ｍの塩酸ジオキサン溶液１ｍＬを加え、０．５時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物である表題化合物１ｈ（３５ｍｇ、収率：９８．２％）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２４９．２［Ｍ＋１］。

ステップ７
（±）－３－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロピラジノ［１，２－ｄ］ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－８－ホルムアミド１
粗生成物である化合物１ｈ（３０ｍｇ、１３４．７２μｍｏｌ）、化合物７－（クロロメチル）－３－エチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン１ｉ（３３ｍｇ、１３２．９１μｍｏｌ、特許出願「ＷＯ２０２１０１３７３５Ａ１」における明細書の第１５ページの実施例４に開示された方法で調製して得た）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４ｍｇ、２６．６８μｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶け、８０℃で３時間反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ－２５４５、カラム：ＳｈａｒｐＳｉｌ－Ｔ Ｃ１８、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相：水相（１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）とアセトニトリル、勾配配合比：アセトニトリル３５～４５％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製して表題化合物１（４ｍｇ、収率：６．８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４３５．２［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １０．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５８－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄ， １Ｈ）， ３．７３－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０－３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９－３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｄｔ， １Ｈ）， ２．８０－２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｔｄ， １Ｈ）， ２．２５ （ｔ， １Ｈ）， ２．０３ （ｄ， １Ｈ）， １．９８ （ｔ， １Ｈ）， １．３３ （ｔ， ３Ｈ）。

実施例２
（Ｒ）－３－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロピラジノ［１，２－ｄ］ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－８－ホルムアミド２

ステップ１
（Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２ｂ
化合物（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２ａ（４．２ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、上海畢得）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶け、トリエチルアミン（１１７ｍｇ、３８．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２．１７ｇ、１４．３９ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（３．９４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、１４時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製して表題化合物２ｂ（６ｇ、収率：９３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３３１．２［Ｍ＋１］。

ステップ２
（Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－（２－フルオロ－６－（メトキシカルボニル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２ｃ
化合物１ｂ（１．３ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、化合物２ｂ（２．０２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に溶け、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（４６４ｍｇ、５５４．７μｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気で、１１０℃で１４時間反応させ、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製して表題化合物２ｃ（１ｇ、収率：３７．２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４８４．２［Ｍ＋１］。

ステップ３
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）８－メチル（Ｒ）－１，２，４ａ，５－テトラヒドロピラジノ［１，２－ｄ］ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３，８（４Ｈ）－ジカルボン酸エステル２ｄ
化合物２ｃ（１ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶け、１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液６ｍＬを加え、２時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物である表題化合物２ｄ（７２２ｍｇ、収率：９９％）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５０．２［Ｍ＋１］。

ステップ４
（Ｒ）－８－（メチルアミノカルボニル）－１，２，４ａ，５－テトラヒドロピラジノ［１，２－ｄ］ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２ｅ
粗生成物である化合物２ｄ（７２２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を１Ｍのメチルアミンのエタノール溶液１０ｍＬに溶け、２時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物である表題化合物２ｅ（７００ｍｇ、収率：９７％）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４９．２［Ｍ＋１］。

ステップ５
（Ｒ）－Ｎ－メチル－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロピラジノ［１，２－ｄ］ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－８－ホルムアミド塩酸塩２ｆ
化合物２ｅ（７００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶け、４Ｍの塩酸ジオキサン溶液２ｍＬを加え、０．５時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物である表題化合物２ｆ（５７０ｍｇ、収率：９９％）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２４９．２［Ｍ＋１］。

ステップ６
（Ｒ）－３－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロピラジノ［１，２－ｄ］ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－８－ホルムアミド２
粗生成物である化合物２ｆ（６６ｍｇ、２６５．８２μｍｏｌ）、化合物１ｉ（６０ｍｇ、２６９．４μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８０．７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶け、触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、８０℃で５時間反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ－２５４５、カラム：ＳｈａｒｐＳｉｌ－Ｔ Ｃ１８、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相：水相（１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）とアセトニトリル、勾配配合比：アセトニトリル３５～４５％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製して表題化合物２（３３ｍｇ、収率：２８．１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４３５．２［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ８．４８ （ｄ，１Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ，１Ｈ）， ７．６１ （ｄ，１Ｈ）， ７．２３ （ｄ，１Ｈ）， ４．３９ （ｄｄ，１Ｈ）， ４．１１ （ｄｄ，１Ｈ）， ３．８４－３．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｄ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄ，１Ｈ）， ２．９５ （ｄｔ，１Ｈ）， ２．８９ （ｄ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｑ，２Ｈ）， ２．４１－２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｔ，１Ｈ）， １．２７ （ｔ，３Ｈ）。

実施例３
（±）－３－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［３，２－ｅ］［１，４］オキシアゼパン－９－ホルムアミド３

ステップ１
（±）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（４－メトキシベンジル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル３ａ
化合物１ｃ（５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶け、無水炭酸カリウム（４．８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、４－メトキシクロロベンジル（４ｇ、２５．５４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で７２時間反応させ、反応液をろ過した後、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製して表題化合物３ａ（７ｇ、収率：９０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３７．２［Ｍ＋１］。

ステップ２
（±）－３－（（（６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）メチル）－４－（４－メトキシベンジル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル３ｃ
化合物６－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－フルオロピリジン３ｂ（１．９４ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、特許出願「ＷＯ２０１６０７７１６１Ａ１」における明細書の第１２ページの調製例６に開示された方法で調製して得た）、化合物３ａ（２．２ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶け、水素化ナトリウム（０．３６ｇ、９ｍｍｏｌ、６０％のｐｕｒｉｔｙ）を加え、１時間撹拌しながら反応させた後、水を加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製して表題化合物３ｃ（１．８４ｇ、収率：５３．６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２４．２［Ｍ＋１］。

ステップ３
（±）－３－（（３－フルオロ－６－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－イル）メトキシ）メチル）－４－（４－メトキシベンジル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル３ｄ
化合物３ｃ（１．８４ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）とエタノール（２ｍＬ）の混合溶剤に溶け、ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウムジクロリド（０．５５ｇ、７８３．５９μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）を加え、一酸化炭素雰囲気で９０℃で３時間撹拌しながら反応させ、冷却した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて希釈し、順に水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製して表題化合物３ｄ（１．１ｇ、収率：６０．５７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０４．２［Ｍ＋１］。

ステップ４
（±）－３－（（（３－フルオロ－６－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－イル）メトキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル３ｅ
化合物３ｄ（０．４ｇ、７７２．８１μｍｏｌ）を水（３ｍＬ）とアセトニトリル（３ｍＬ）の混合溶剤に溶け、硝酸セリウムアンモニウム（２．１１ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を加え、水素ガスで置換し、１４時間撹拌しながら反応させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて中和し、ろ過し、ろ液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した後、ろ液を減圧下で濃縮したら、粗生成物である表題化合物３ｅ（１２０ｍｇ、収率：４０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８４．２［Ｍ＋１］。

ステップ５
（±）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）９－メチル１，２，４ａ，５－テトラヒドロ－７Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［３，２－ｅ］［１，４］オキシアゼパン－３，９（４Ｈ）－ジカルボン酸エステル３ｆ
化合物３ｅ（３００ｍｇ、７５４．８μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）に溶け、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波にて１４０℃で１．５時間反応させ、反応液を冷却した後、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製して表題化合物３ｆ（１３０ｍｇ、収率：４５．６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６４．２［Ｍ＋１］。
その後、実施例１中の合成経路により、ステップ５の原料化合物１ｆを化合物３ｆに置き換え、表題化合物３（７．５ｍｇ、収率：１４．６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４９．２［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ８．５１ （ｄ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ４．９９ （ｔ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｄ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．８１－３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｄｄｄ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６－ ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５－２．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５７ （ｄｄ， １Ｈ）， １．３１ （ｔ， ３Ｈ）。

実施例４
（±）－３－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｄ］ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキシアゼパン－９－ホルムアミド４

ステップ１
（±）－３－（２－（（６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル４ｃ
化合物２，６－ジブロモ－３－フルオロピリジン４ａ（１．０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、上海畢得）、化合物（±）－３－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル４ｂ（９００ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、江蘇艾康）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶け、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８８０ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製して表題化合物４ｃ（１ｇ、収率：６３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４０４．２［Ｍ＋１］。

ステップ２
（±）－９－ブロモ－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ｄ］ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキシアゼパン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル４ｄ
化合物４ｃ（４０ｍｇ、９８．９μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）に溶け、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３８ｍｇ、２９４μｍｏｌ）を加え、マイクロ波にて１４０℃で２時間反応させ、反応液を冷却した後、減圧下で濃縮して粗生成物である表題化合物４ｄ（３８ｍｇ、収率：９９％）を得て、精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８４．２［Ｍ＋１］。

ステップ３
（±）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）９－メチル１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ｄ］ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキシアゼパン－３，９－ジカルボン酸エステル４ｅ
粗生成物である化合物４ｄ（１００ｍｇ、２４７．３μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）の混合溶剤に溶け、酢酸パラジウム（１７ｍｇ、７５．７２μｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３０ｍｇ、７２．７２μｍｏｌ）を加え、一酸化炭素雰囲気で、８０℃で１４時間反応させ、反応液を冷却した後、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製して表題化合物４ｅ（４０ｍｇ、収率：４２．１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６４．２ ［Ｍ＋１］。
その後、実施例１中の合成経路により、ステップ５の原料化合物１ｆを化合物４ｅに置き換え、表題化合物４（１３０ｍｇ、収率：５２．１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４９．２［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １１．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， １Ｈ）， ７．９０ （ｑ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， １Ｈ）， ７．６８－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄｄ， １Ｈ），３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．６８－３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｄ， ３Ｈ）， ２．８９－２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｑｄ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ２．３４ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．２１－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｔ， ３Ｈ）。

実施例５
（±）－３－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－５－オキソ－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピラジン－８－ホルムアミド５

ステップ１
（±）－８－ブロモ－５－オキソ－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピラジン－３－カルボン酸ベンジル５ｂ
化合物（±）－５－オキソ－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピラジン－３－カルボン酸ベンジル５ａ（５６６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、特許出願「ＵＳ４１３８５６４Ａ」における明細書の第６ページの実施例７に開示された方法で調製して得た）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶け、氷浴下でＮ－ブロモスクシンイミド（２９７．７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、加入完了後、温度をそのままにして２時間反応させ、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製して表題化合物５ｂ（３４３ｍｇ、収率：３５．８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１７．２［Ｍ＋１］。

ステップ２
（±）－３－ベンジル基８－メチル５－オキソ－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピラジン－３，８－ジカルボン酸エステル５ｃ
化合物５ｂ（３３５．００ｍｇ、８０２．８６μｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶け、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（３２７．５５ｍｇ、４０１．４０μｍｏｌ）、トリエチルアミン（８１２．４１ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を加えた。一酸化炭素で３回置換し、７０℃で１４時間撹拌し、反応液を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ－２５４５、カラム：ＳｈａｒｐＳｉｌ－Ｔ Ｃ１８、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相：水相（１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）とアセトニトリル、勾配配合比：アセトニトリル３５～４５％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製して表題化合物５ｃ（２０ｍｇ、収率：６．２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９７．２［Ｍ＋１］。

ステップ３
（±）－８－（メチルアミノカルボニル）－５－オキソ－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピラジン－３－カルボン酸ベンジル５ｄ
粗生成物である化合物５ｃ（２０ｍｇ、４８．７μｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶け、１Ｍのメチルアミンのエタノール溶液５ｍＬを加え、１４時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮したら、粗生成物である表題化合物５ｄ（１８ｍｇ、収率：９３．４％）を得て、生成物を精製せずに直接次の反応を行った。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３９６．２［Ｍ＋１］。

ステップ４
（±）－Ｎ－メチル－５－オキソ－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピラジン－８－ホルムアミド５ｅ
粗生成物である化合物５ｄ（２０ｍｇ、５０．５８μｍｏｌ）を３０％の臭化水素酸酢酸溶液２ｍＬに溶け、１．５時間撹拌しながら反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物である表題化合物５ｅ（１０ｍｇ、収率：７５％）を得て、生成物を精製せずに直接次の反応を行った。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２６２．２［Ｍ＋１］。

ステップ５
（±）－３－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－５－オキソ－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピラジン－８－ホルムアミド５
化合物５ｅ（１１ｍｇ、４２．１μｍｏｌ）、化合物１ｉ（１０ｍｇ、４４．９μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９ｍｇ、２２４．３μｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２ｍｇ、１３μｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶け、８０℃で５時間反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ－２５４５、カラム：ＳｈａｒｐＳｉｌ－Ｔ Ｃ１８、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相：水相（１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）とアセトニトリル、勾配配合比：アセトニトリル３５～４５％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製して表題化合物５（３ｍｇ、収率：１４．９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４８．２［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ８．５６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， １Ｈ）， ５．３４ （ｔ， ２Ｈ）， ３．８９－３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， １Ｈ）， ２．６７ （ｑ， ２Ｈ）， ２．４１－２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｔ， ２Ｈ）， １．６４－１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， ３Ｈ）。

実施例６
（±）－３－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピラジン－８－ホルムアミド６

ステップ１
（±）－３－ベンジル８－メチル１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピラジン－３，８－ジカルボン酸エステル６ａ
化合物５ｃ（７ｍｇ、１７．６５μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶け、１Ｍのボランテトラヒドロフラン溶液０．２ｍＬを加え、４０℃に加熱して１時間反応させ、反応終了後、メタノールを加えて１時間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィーにより展開溶媒系Ａで精製して表題化合物６ａ（４ｍｇ、収率：５９．２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８３．２［Ｍ＋１］。
その後、実施例５中の合成経路により、ステップ３の原料化合物５ｃを化合物６ａに置き換え、表題化合物６（１ｍｇ、収率：２１．６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４３４．２［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７－３．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４４－３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８－３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７－２．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８５－２．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｔｄ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｄｔ， ３Ｈ）。

実施例７
（±）－３－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）－Ｎ，６－ジメチル－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピラジン－８－ホルムアミド７

ステップ１
（±）－６－メチル－５－オキソ－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピラジン－３－カルボン酸ベンジル７ａ
化合物５ａ（１．５０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶け、氷浴下で水素化ナトリウム（２６５．９６ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ、６０％のｐｕｒｉｔｙ）を加え、室温に戻して０．５時間撹拌しながら反応させた後、氷浴でヨードメタン（１．８８ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌しながら反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製して表題化合物７ａ（９４０ｍｇ、収率：６０．２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５３．２［Ｍ＋１］。

ステップ２
（±）－８－ブロモ－６－メチル－５－オキソ－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピラジン－３－カルボン酸ベンジル７ｂ
化合物７ａ（６２０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶け、氷浴下でＮ－ブロモスクシンイミド（３１３．１５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、加入完了後、温度をそのままにして１時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製して表題化合物７ｂ（６６０ｍｇ、収率：８６．９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４３１．２［Ｍ＋１］。

ステップ３
（±）－３－ベンジル８－メチル６－メチル－５－オキソ－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピラジン－３，８－ジカルボン酸エステル７ｃ
化合物７ｂ（２２０ｍｇ、５１０．１μｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶け、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（２０８．１ｍｇ、２５５μｍｏｌ）、トリエチルアミン（５１６．１ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。一酸化炭素で３回置換し、７０℃で１４時間撹拌しながら反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製して表題化合物７ｃ（１８０ｍｇ、収率：８６．１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１１．２［Ｍ＋１］。

ステップ４
（±）－３－ベンジル８－メチル６－メチル－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピリド［２，３－ｅ］ピラジン－３，８－ジカルボン酸エステル７ｄ
化合物７ｃ（８０ｍｇ、１９４．９２μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶け、１Ｍのボランテトラヒドロフラン溶液２ｍＬを加え、５０℃に加熱して１時間反応させた。反応終了後、メタノールを加えて１時間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製して表題化合物７ｄ（６１ｍｇ、収率：７８．９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９７．２［Ｍ＋１］。
その後、実施例５中の合成経路により、ステップ３の原料化合物５ｃを化合物７ｄに置き換え、表題化合物７（５．４ｍｇ、収率：８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４８．２［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １０．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， １Ｈ）， ３．８０－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｄ， １Ｈ）， ３．４０－３．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｄ， ３Ｈ）， ２．９６－２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｑ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｔ， １Ｈ）， ２．０９－１．９０ （ｄ， ２Ｈ）， １．３７－１．３１ （ｍ， ３Ｈ）。

実施例８
（Ｒ）－３－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［３，２－ｅ］［１，４］オキシアゼパン－９－ホルムアミド８

ステップ１
（Ｒ）－３－（（（６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル８ｂ
化合物３ｂ（２．５ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）及び化合物（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル８ａ（２．２５ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ、上海瀚鴻）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶け、氷浴下で水素化ナトリウム（８１２．５ｍｇ、２１．２０ｍｍｏｌ、６０％のｐｕｒｉｔｙ）を加え、２時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製して表題化合物８ｂ（３ｇ、収率：７９．８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４０４．１［Ｍ＋１］。

ステップ２
（Ｒ）－３－（（（６－（エトキシカルボニル）－３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル８ｃ
化合物８ｂ（２ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）とエタノール（１０ｍＬ）の混合溶剤に溶け、ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウムジクロリド（０．５２ｇ、７４０．８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、一酸化炭素雰囲気で１００℃で１４時間撹拌しながら反応させ、冷却した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて希釈し、順に水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製して表題化合物８ｃ（１．５ｇ、収率：７６．２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９８．２［Ｍ＋１］。

ステップ３
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）９－エチル（Ｒ）－１，２，４ａ，５－テトラヒドロ－７Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［３，２－ｅ］［１，４］オキシアゼパン－３，９（４Ｈ）－ジカルボン酸エステル８ｄ
化合物８ｃ（４ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）に溶け、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波にて１４０℃で６時間反応させ、反応液を冷却した後、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製して表題化合物８ｄ（２．３ｇ、収率：６０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７８．２［Ｍ＋１］。

ステップ４
（Ｒ）－９－（メチルアミノカルボニル）－１，２，４ａ，５－テトラヒドロ－７Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［３，２－ｅ］［１，４］オキシアゼパン－３（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル８ｅ
化合物８ｄ（６００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を１Ｍのメチルアミンのエタノール溶液５ｍＬに溶け、１４時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物である表題化合物８ｅ（５７０ｍｇ、収率：９８％）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６３．２［Ｍ＋１］。

ステップ５
（Ｒ）－Ｎ－メチル－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［３，２－ｅ］［１，４］オキシアゼパン－９－ホルムアミド塩酸塩８ｆ
粗生成物である化合物８ｅ（１４０ｍｇ、３８６．２μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶け、４Ｍの塩酸ジオキサン溶液１ｍＬを加え、２時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物である表題化合物８ｆ（１１０ｍｇ、収率：９５％）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６３．２［Ｍ＋１］。

ステップ６
（Ｒ）－３－（（７－エチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［３，２－ｅ］［１，４］オキシアゼパン－９－ホルムアミド８
粗生成物である化合物８ｆ（５７０ｍｇ、１．９ｍｏｌ）、化合物１ｉ（４３０ｍｇ、１．９３ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶け、ヨウ化ナトリウム（３０ｍｇ、２００μｍｏｌ）を加え、８０℃で５時間反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ－２５４５、カラム：ＳｈａｒｐＳｉｌ－Ｔ Ｃ１８、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相：水相（１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）とアセトニトリル、勾配配合比：アセトニトリル３０～４５％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製して表題化合物８（５．４ｍｇ、収率：８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４９．２［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ８．５１ （ｄ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ４．９９ （ｔ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｄ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．８１－３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｄｄｄ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６－ ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５－２．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５７ （ｄｄ， １Ｈ）， １．３１ （ｔ， ３Ｈ）。

実施例９
（Ｒ）－３－（（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－イル）メチル）－Ｎ－メチル－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［３，２－ｅ］［１，４］オキシアゼパン－９－ホルムアミド９

ステップ１
７－（クロロメチル）－８－フルオロ－３－メチルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン９ｂ
化合物９ａ（１００ｍｇ、４８０μｍｏｌ、特許出願「ＷＯ２０２１２６００９３ Ａ１」における明細書の第３５ページのｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ １７に開示された方法で調製して得た）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶け、オキシ塩化リン（３ｍＬ）を加え、１４時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、氷水を加え、固体が析出し、ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄した後乾燥したら、粗生成物である表題化合物９ｂ（９０ｍｇ）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２２７．２［Ｍ＋１］。

ステップ２
（Ｒ）－３－（（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－イル）メチル）－Ｎ－メチル－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］ピリド［３，２－ｅ］［１，４］オキシアゼパン－９－ホルムアミド９
粗生成物である化合物９ｂ（１３６ｍｇ、６０１μｍｏｌ）、化合物８ｆ（２５５ｍｇ、６０１μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２３３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１８ｍｇ、１２５．６μｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶け、８０℃で３時間反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ－２５４５、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ－Ｅｘｒｓ、Ｐｒｅｐ ３０×１５０ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８、移動相：水相（１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）とアセトニトリル、勾配配合比：アセトニトリル３５～４５％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製して表題化合物９（４０ｍｇ、収率：１４．６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５３．２［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．９３ （ｄ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， １Ｈ）， ４．９７ （ｄ， １Ｈ）， ４．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｔｄ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｄｑ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．６０ （ｄｄｄ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例１０
（Ｒ）－３－（（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－イル）メチル）－Ｎ－メチル－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロピラジノ［１，２－ｄ］ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－８－ホルムアミド１０
実施例２中の合成経路により、ステップ６の原料化合物１ｉを化合物９ｂに置き換え、表題化合物１０（８４ｍｇ、収率：３０．５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４３９．２［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．６３ （ｄ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．１３ （ｔ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄ， ３Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｄ， １Ｈ）， ３．００ （ｄ， １Ｈ）， ２．９４－２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）。

生物学的評価

以下、試験例と合わせて本開示を更に記載して説明するが、これらの試験例は本開示の範囲を限定するものではない。

試験例１、細胞増殖実験

以下の方法は、細胞内ＡＴＰ含有量を検出することにより、ＩＣ_５０の大きさに基づいて本開示に係る化合物のＤＬＤ１細胞、ＤＬＤ１^{ＢＲＣＡ２－／－}及びＭＤＡ－ＭＢ－４３６細胞の増殖に対する阻害効果を評価する。実験方法については、以下のように簡単に説明する。
一、実験の材料と機器

1.ＤＬＤ１、ヒト結腸癌腫瘍細胞（南京科佰、ＣＢＰ６００３７）
2.ＤＬＤ１^{ＢＲＣＡ２－／－}、ヒトＢＲＣＡ２遺伝子ノックアウト結腸癌腫瘍細胞（Ｃｒｅａｔｉｖｅ ｂｉｏｇｅｎｅ、ＣＳＣ－ＲＴ００１５）
3.ＭＤＡ－ＭＢ－４３６、ヒト乳癌細胞（ＡＴＣＣ、ＨＴＢ－１３０）
4.ウシ胎児血清（ＧＩＢＣＯ、１００９１－１４８）
5.ＣｅｌｌＴｉｔｅ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ７５７３）
6.９６ウェル細胞培養プレート（ｃｏｒｎｉｎｇ、３９０３）
7.パンクレアチン（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、２５２００－０７２）
8.プレートリーダー（ＢＭＧ、ＰＨＥＲＡｓｔａ）
9.細胞カウンタ（上海睿
生物科技有限公司、ＩＣ１０００）
二、実験の手順

ＤＬＤ１細胞を１０％ＦＢＳ含有のＲＰＭＩ－１６４０培地において培養し、週に２～３回継代し、継代割合が１：６又は１：８であった。継代時に、パンクレアチンで細胞を消化した後に遠心管に移し、１２００ｒｐｍで３分間遠心分離し、上清培地残液を捨て、新鮮な培地を加えて細胞を再懸濁した。９６ウェル細胞培養プレートに１８０μＬの細胞懸濁液を加え、密度が２．７８×１０^３細胞／ｍＬであり、９６ウェルプレートの外周に１８０μＬの完全培地のみを加えた。

ＤＬＤ１^{ＢＲＣＡ２－／－}細胞を１０％ＦＢＳ含有のＲＰＭＩ－１６４０培地において培養し、週に２～３回継代し、継代割合が１：６又は１：８であった。継代時に、パンクレアチンで細胞を消化した後に遠心管に移し、１２００ｒｐｍで３分間遠心分離し、上清培地残液を捨て、新鮮な培地を加えて細胞を再懸濁した。９６ウェル細胞培養プレートに１８０μＬの細胞懸濁液を加え、密度が８．３４×１０^３細胞／ｍＬであり、９６ウェルプレートの外周に１８０μＬの完全培地のみを加えた。

ＭＤＡ－ＭＢ－４３６細胞を１０％ＦＢＳ、１０μｇ／ｍＬのインスリン、１６μｇ／ｍＬのグルタチオンを含むＬｅｉｂｏｖｉｔｚ’ｓ Ｌ－１５培地において培養し、週に２～３回継代し、継代割合が１：３又は１：５である。継代時に、パンクレアチンで細胞を消化した後に遠心管に移し、１２００ｒｐｍで３分間遠心分離し、上清培地残液を捨て、新鮮な培地を加えて細胞を再懸濁した。９６ウェル細胞培養プレートに１８０μＬの細胞懸濁液を加え、密度が８．３４×１０^３細胞／ｍＬであり、９６ウェルプレートの外周に１８０μＬの完全培地のみを加えた。

培養プレートをインキュベーターで２４時間培養した（３７℃、５％ＣＯ_２）。

測定待ちの試料をＤＭＳＯで２ｍＭに希釈し、３倍で順に１０個の濃度に希釈し、ブランク及び対照ウェルを設けた。勾配濃度に調製された測定待ちの化合物溶液５μＬを取って９５μＬの新鮮な培地に加えた。そして培養プレートに２０μＬの上記薬剤含有培地溶液を加えた。培養プレートをインキュベーターで６日間インキュベートした（３７℃、５％ＣＯ_２）。９６ウェル細胞培養プレートにおいて、各ウェルに９０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を加え、室温で暗所に５～１０ｍｉｎ静置し、ＰＨＥＲＡｓｔａｒで化学発光シグナル値を読み取り、データをＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアにより処理したが、結果は表１に示されている。

結論：本開示の化合物は、ＤＬＤ１^{ＢＲＣＡ２－／－}及びＭＤＡ－ＭＢ－４３６細胞の増殖に良い阻害作用を有する。
試験例２、本開示に係る化合物のＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２への結合活性の測定

インビトロＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２結合活性は、以下の方法により試験された。
一、実験材料と機器

1.ＰＡＲＰ１組換えタンパク質（義翹神州、製品番号１１０４０－Ｈ０８Ｂ）
2.ＰＡＲＰ２組換えタンパク質（ＢＰＳ、製品番号８０５０２）
3.蛍光プローブ（ＣＡＳ番号が１３８０３５９－８４－１である化合物による自製、上海恒瑞）
4.３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３５７５）
5.プレートリーダーＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）
二、実験の手順

３８４ウェルプレートの各ウェルに結合緩衝液８ μＬを加え、蛍光プローブをジメチルスルホキシドに溶け、対応する濃度に希釈し、そしてジメチルスルホキシドで調製された蛍光プローブを結合緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ８．０、５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０１％のＩＧＥＰＡＬ）において２０倍希釈し、各ウェルに２μＬ加え、試験化合物をジメチルスルホキシドに溶け、実験の必要に応じて各濃度勾配に希釈し、更にジメチルスルホキシドで調製された各濃度の化合物を結合緩衝液において２０倍希釈し、各ウェルに２μＬ加え、結合緩衝液によりＰＡＲＰ１又はＰＡＲＰ２タンパク質を対応する濃度に希釈し、８μＬ／ウェルで
い３８４ウェルプレートに加え、均一に混合した後、２５℃で４０分間インキュベートした。プレートリーダーＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳにおけるＦＰプログラムでシグナル値を読み取った。データをＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアにより処理した。

本開示に係る化合物のＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２結合阻害活性を上記試験により測定したが、測定されたＩＣ_５０値は表２に示されている。

結論：本開示に係る化合物は、ＰＡＲＰ１に対して選択的な阻害作用を有する。

Claims (20)

1. 一般式（ＩＭ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、
   そのうち、
   ＸとＹは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｍ、ＮＲ^５（ＣＲ^４ｃＲ^４ｄ）_ｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５、ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）とＯ（ＣＲ^４ｅＲ^４ｆ）_ｎから選ばれ、
   Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄ、Ｒ^４ｅとＲ^４ｆは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
   Ｒ^５は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
   Ｇ^１、Ｇ^２とＧ^３は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＣＲ^６又は窒素原子であり、
   Ｒ^０、Ｒ^１とＲ^６は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、－ＮＲ^７ａＲ^７ｂ、ヒドロキシ基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ａＲ^７ｂ、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^８、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、－ＮＲ^９ａＲ^９ｂ、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
   各Ｒ^２は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、オキソ基、シアノ基、－ＮＲ^７ａＲ^７ｂ、ヒドロキシ基とヒドロキシアルキル基から選ばれ、
   各Ｒ^３は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、－ＮＲ^７ａＲ^７ｂ、ヒドロキシ基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ａＲ^７ｂ、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^８、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基はそれぞれ独立して任意選択的にハロゲン、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、－ＮＲ^９ａＲ^９ｂ、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
   Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^９ａとＲ^９ｂは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基とハロアルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
   あるいは、Ｒ^７ａとＲ^７ｂは連結する窒素原子と共にヘテロシクリル基を形成し、Ｒ^９ａとＲ^９ｂは連結する窒素原子と共にヘテロシクリル基を形成し、形成された前記ヘテロシクリル基は任意選択的にハロゲン、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
   Ｒ^８は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基とハロアルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
   ｐは０、１又は２であり、
   ｍは０、１、２、３又は４であり、
   ｎは０、１、２、３又は４であり、
   ｒは０、１、２、３又は４であり、
   ｓは０、１、２、３又は４であり、且つ
   ｔは、０、１、２又は３である、
   一般式（ＩＭ）で示される化合物又はその薬用可能な塩。
2. Ｘは（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｍ又はＣ（Ｏ）であり、そのうち、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂとｍは請求項１に定義された通りである、
   請求項１に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物又はその薬用可能な塩。
3. ＹはＯ（ＣＲ^４ｅＲ^４ｆ）_ｎ又はＮＲ^５（ＣＲ^４ｃＲ^４ｄ）_ｒであり、そのうち、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄ、Ｒ^４ｅ、Ｒ^４ｆ、Ｒ^５、ｎとｒは請求項１に定義された通りである、
   請求項１又は２に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物又はその薬用可能な塩。
4. 一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬用可能な塩であり、
   そのうち、
   Ｘは、（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｍであり、
   Ｇ^１～Ｇ^３、Ｒ^１～Ｒ^３、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、ｓ、ｔ、ｍとｎは請求項１に定義された通りである、
   請求項１～３の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物又はその薬用可能な塩。
5. ｓは０である、請求項１～４の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物又はその薬用可能な塩。
6. Ｇ^１はＣＨ、Ｇ^２は窒素原子、且つＧ^３はＣＲ^６であり、あるいは、Ｇ^１とＧ^２は何れもＣＨ、且つＧ^３は窒素原子であり、あるいは、Ｇ^１は窒素原子、Ｇ^２はＣＨ、且つＧ^３はＣＲ^６であり、そのうち、Ｒ^６は請求項１に定義された通りである、
   請求項１～５の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物又はその薬用可能な塩。
7. Ｒ^３はハロゲン、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６ハロアルキル基、Ｃ_１－６ハロアルコキシ基、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル基、シアノ基、－ＮＲ^７ａＲ^７ｂ、ヒドロキシ基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８と－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ａＲ^７ｂから選ばれ、好ましくは、Ｒ^３は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ａＲ^７ｂであり、そのうち、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂとＲ^８は請求項１に定義された通りである、
   請求項１～６の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物又はその薬用可能な塩。
8. 一般式（ＩＩＩ－１）、一般式（ＩＩＩ－１－Ａ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であり、
   又は
   そのうち、
   ｍ１は０又は１であり、
   Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂとｎは請求項１に定義された通りである、
   請求項１～７の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物又はその薬用可能な塩。
9. Ｒ^１は水素原子、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６ハロアルキル基、Ｃ_１－６ハロアルコキシ基とＣ_１－６ヒドロキシアルキル基から選ばれる、
   請求項１～８の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物又はその薬用可能な塩。
10. Ｒ^６は水素原子、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６ハロアルキル基、Ｃ_１－６ハロアルコキシ基とＣ_１－６ヒドロキシアルキル基から選ばれる、
    請求項１～９の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物又はその薬用可能な塩。
11. Ｒ^７ａとＲ^７ｂは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル基、３～８員シクロアルキル基と３～８員ヘテロシクリル基から選ばれる、
    請求項１～１０の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物又はその薬用可能な塩。
12. ｎは０又は１である、請求項１～１１の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物又はその薬用可能な塩。
13. という化合物から選ばれる何れか１つである、請求項１～１２の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物又はその薬用可能な塩。
14. 一般式（ＩＭａ）で示される化合物又はその塩であって、
    そのうち、
    ｔは１、２又は３であり、
    Ｘ、Ｙ、Ｒ^２、Ｒ^３とｓは請求項１に定義された通りである、
    一般式（ＩＭａ）で示される化合物又はその塩。
15. から選ばれる、請求項１４に記載の一般式（ＩＭａ）で示される化合物又はその塩。
16. 請求項１に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法であって、
    一般式（ＩＭａ）の化合物又はその塩（好ましくは塩酸塩）を一般式（ＩＭｂ）の化合物と求核置換反応させ、一般式（ＩＭ）の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
    そのうち、
    Ｌはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
    Ｘ、Ｙ、Ｇ^１～Ｇ^３、Ｒ^０～Ｒ^３、ｓとｔは、請求項１に定義された通りである、
    方法。
17. 請求項１～１３の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物又はその薬用可能な塩と、１種又は複数種の薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤とを含む、
    医薬組成物。
18. ＰＡＲＰ１阻害剤の調製における、請求項１～１３の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物又はその薬用可能な塩、あるいは請求項１７に記載の医薬組成物の、
    用途。
19. 癌を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、請求項１～１３の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物又はその薬用可能な塩、あるいは請求項１７に記載の医薬組成物の、
    用途。
20. 前記癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、腎臓癌、肝臓癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、骨髄腫、白血病、リンパ腫、聴神経腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、気管支癌、肉腫、脊索腫、絨毛癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、胚性癌、血管内皮細胞腫、上衣腫、上皮癌、食管癌、原発性血小プレート増加症、ユーイング肉腫、精巣癌、神経膠腫、重鎖病、血管芽腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、グリオーマ、ＮＵＴ正中線癌、神経膠腫、骨癌、鼻咽頭癌、口腔癌、甲状腺癌、松果体瘤、真性赤血球増加症、網膜芽腫、皮脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症とウィルムス腫瘍から選ばれ、好ましくは、前記癌は乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、結腸直腸癌と肺癌から選ばれる、
    請求項１９に記載の用途。