JP2024519188A - 含窒素複素環系化合物、その調製方法及びその医薬的応用 - Google Patents
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Abstract
含窒素複素環系化合物、その調製方法及びその医薬的応用である。具体的に、一般式(IM)で示される含窒素複素環系化合物、その調製方法及び当該化合物を含む医薬組成物、並びにその治療剤としての用途、特に、PARP1阻害剤としての用途と、癌を治療及び/又は予防するための薬剤の調製における用途に関する。JPEG2024519188000081.jpg43170
Description
本開示は医薬分野に属し、含窒素複素環系化合物、その調製方法及びその医薬的応用に関する。特に、本開示は、一般式(IM)で示される含窒素複素環系化合物、その調製方法及び当該化合物を含む医薬組成物、並びにそのPARP1阻害剤としての用途と、癌を治療及び/又は予防するための薬剤の調製における用途に関する。
ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ1(poly(ADP-ribose)polymerase 1、PARP1)は、50年以上前に初めて報告されて以来、DNA修復、ゲノムの完全性の維持、及び様々な代謝とシグナル伝達プロセスの制御において重要な役割を果たしていることが次第に発見されてきた。PARP1は、NAD+から標的基質へのADPリボース残基の転移に触媒作用を及ぼし、ポリADPリボース(poly(ADP-ribose)、PAR)鎖を構築することができる。PAR鎖の形成と除去は、ほぼすべての真核細胞において発生される。
ADP-リボシル化(ADP-ribosylation)は、様々な生理学的及び病理学的プロセスにおいて広く存在するタンパク質の翻訳後修飾であり、酵素の触媒下で1つ又は複数のADP-リボース単位をタンパク質の特定の部位に結合することを意味する。PARP1はPARPスーパーファミリーの最初のメンバーであり、当該スーパーファミリーは、PARP1と相同性を有するタンパク質からなり、現在17個のメンバーがあり、そのうち4個(PARP1、PARP2、PARP5A及びPARP5B)がPAR鎖を合成することができる。ファミリーにおける他の酵素の多くは、単一のADPリボース(ADP-ribose)単位しか構築できないので、モノADPリボシル化酵素(mono(ADP-ribosyl)ases、MARs)として分類されている。
PARP1及びPARP2は、DNA損傷修復における役割のために、広く研究されている。PARP1はDNAの破壊によって活性化され、標的タンパク質へのポリ(ADP-リボース)(PAR)鎖の触媒として機能している。このような翻訳後修飾は、ポリアデノシン二リン酸リボシル化(Poly-ADP-ribosylation、PARylation)と呼ばれ、DNA損傷への他のDNA修復因子の動員を媒介することができる。この動員任務が完了した後、PARPは自動的にPARylationして、結合したPARPのDNAからの放出をトリガーすることで、修復を完了させるために他のDNA修復タンパク質へのアクセスを可能にする。従って、PARPの損傷部位への結合、その触媒活性、及び最終的なDNAからの放出は、何れも化学療法剤及び放射線療法によるDNA損傷に応答する癌細胞の重要な工程である。
PARPファミリー酵素の阻害は、相補的DNA修復経路を不活性化することによって癌細胞を選択的に死滅させる対策として使用されている。大量の前臨床及び臨床研究によると、有害組換え(HR)により二本鎖DNA切断(DSB)修復に関与する重要な腫瘍抑制タンパク質BRCA1又はBRCA2の有害な変化を伴う腫瘍細胞は、小分子に対して選択的に感受性がある。DNA修復酵素PARPファミリーの阻害剤である。このような腫瘍は、相同組換え修復(HRR)経路が不十分であり、且つPARP酵素の生存機能に依存している。PARP阻害剤療法は主にBRCA変異の癌に向けられているが、PARP阻害剤は既に非BRCA変異の腫瘍において臨床試験が行われ、これらの腫瘍は相同組換え欠損(HRD)を示した。
他のPARP1/2阻害剤に比べて、PARP1に対する選択性が向上したPARP阻害剤は、改善された有効性及び低減された毒性を有し得る。PARP1を選択的に強く阻害することでPARP1がDNA上に捕捉され、S期における複製フォークの崩壊によりDNA二本鎖切断(DSBs)が引き起こされると考えられている。PARP1-DNA捕捉は、HRDを有する腫瘍細胞を選択的に死滅させる有効なメカニズムである。
従って、有効且つ安全なPARP阻害剤、特にPARP1に選択的なPARP阻害剤が臨床的に緊急に必要とされている。
現在、既に公開された関連特許出願は、WO2021013735A1、WO2021260092A1、WO2009053373A1、WO2008107478A1などである。
本開示は、一般式(IM)で示される化合物又はその薬用可能な塩を提供することを目的とする。
そのうち、
XとYは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に(CR4aR4b)m、NR5(CR4cR4d)r、C(O)NR5、NR5C(O)、C(O)とO(CR4eR4f)nから選ばれ、
R4a、R4b、R4c、R4d、R4eとR4fは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
R5は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
G1、G2とG3は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にCR6又は窒素原子であり、
R0、R1とR6は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、-NR7aR7b、ヒドロキシ基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR7aR7b、-S(O)pR8、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、-NR9aR9b、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
各R2は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、オキソ基、シアノ基、-NR7aR7b、ヒドロキシ基とヒドロキシアルキル基から選ばれ、
各R3は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、-NR7aR7b、ヒドロキシ基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR7aR7b、-S(O)pR8、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基はそれぞれ独立して任意選択的にハロゲン、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、-NR9aR9b、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
R7a、R7b、R9aとR9bは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基とハロアルコキシ基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
あるいは、R7aとR7bは連結する窒素原子と共にヘテロシクリル基を形成し、R9aとR9bは連結する窒素原子と共にヘテロシクリル基を形成し、形成された上記ヘテロシクリル基は任意選択的にハロゲン、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
R8は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基とハロアルコキシ基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
pは0、1又は2であり、
mは0、1、2、3又は4であり、
nは0、1、2、3又は4であり、
rは0、1、2、3又は4であり、
sは0、1、2、3又は4であり、且つ
tは0、1、2又は3である。
XとYは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に(CR4aR4b)m、NR5(CR4cR4d)r、C(O)NR5、NR5C(O)、C(O)とO(CR4eR4f)nから選ばれ、
R4a、R4b、R4c、R4d、R4eとR4fは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
R5は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
G1、G2とG3は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にCR6又は窒素原子であり、
R0、R1とR6は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、-NR7aR7b、ヒドロキシ基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR7aR7b、-S(O)pR8、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、-NR9aR9b、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
各R2は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、オキソ基、シアノ基、-NR7aR7b、ヒドロキシ基とヒドロキシアルキル基から選ばれ、
各R3は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、-NR7aR7b、ヒドロキシ基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR7aR7b、-S(O)pR8、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基はそれぞれ独立して任意選択的にハロゲン、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、-NR9aR9b、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
R7a、R7b、R9aとR9bは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基とハロアルコキシ基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
あるいは、R7aとR7bは連結する窒素原子と共にヘテロシクリル基を形成し、R9aとR9bは連結する窒素原子と共にヘテロシクリル基を形成し、形成された上記ヘテロシクリル基は任意選択的にハロゲン、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
R8は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基とハロアルコキシ基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
pは0、1又は2であり、
mは0、1、2、3又は4であり、
nは0、1、2、3又は4であり、
rは0、1、2、3又は4であり、
sは0、1、2、3又は4であり、且つ
tは0、1、2又は3である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式(IM)で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、それは一般式(I)で示される化合物又はその薬用可能な塩である。
そのうち、
XとYは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に(CR4aR4b)m、NR5(CR4cR4d)r、C(O)NR5、NR5C(O)、C(O)とO(CR4eR4f)nから選ばれ、
R4a、R4b、R4c、R4d、R4eとR4fは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
R5は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
G1、G2とG3は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にCR6又は窒素原子であり、
R1とR6は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、-NR7aR7b、ヒドロキシ基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR7aR7b、-S(O)pR8、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、-NR9aR9b、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
各R2は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、オキソ基、シアノ基、-NR7aR7b、ヒドロキシ基とヒドロキシアルキル基から選ばれ、
各R3は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、-NR7aR7b、ヒドロキシ基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR7aR7b、-S(O)pR8、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基はそれぞれ独立して任意選択的にハロゲン、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、-NR9aR9b、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
R7a、R7b、R9aとR9bは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基とハロアルコキシ基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
あるいは、R7aとR7bは連結する窒素原子と共にヘテロシクリル基を形成し、R9aとR9bは連結する窒素原子と共にヘテロシクリル基を形成し、形成された上記ヘテロシクリル基は任意選択的にハロゲン、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
R8は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基とハロアルコキシ基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
pは0、1又は2であり、
mは0、1、2、3又は4であり、
nは0、1、2、3又は4であり、
rは0、1、2、3又は4であり、
sは0、1、2、3又は4であり、且つ
tは0、1、2又は3である。
XとYは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に(CR4aR4b)m、NR5(CR4cR4d)r、C(O)NR5、NR5C(O)、C(O)とO(CR4eR4f)nから選ばれ、
R4a、R4b、R4c、R4d、R4eとR4fは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
R5は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
G1、G2とG3は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にCR6又は窒素原子であり、
R1とR6は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、-NR7aR7b、ヒドロキシ基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR7aR7b、-S(O)pR8、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、-NR9aR9b、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
各R2は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、オキソ基、シアノ基、-NR7aR7b、ヒドロキシ基とヒドロキシアルキル基から選ばれ、
各R3は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、-NR7aR7b、ヒドロキシ基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR7aR7b、-S(O)pR8、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基はそれぞれ独立して任意選択的にハロゲン、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、-NR9aR9b、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
R7a、R7b、R9aとR9bは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基とハロアルコキシ基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
あるいは、R7aとR7bは連結する窒素原子と共にヘテロシクリル基を形成し、R9aとR9bは連結する窒素原子と共にヘテロシクリル基を形成し、形成された上記ヘテロシクリル基は任意選択的にハロゲン、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
R8は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基とハロアルコキシ基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
pは0、1又は2であり、
mは0、1、2、3又は4であり、
nは0、1、2、3又は4であり、
rは0、1、2、3又は4であり、
sは0、1、2、3又は4であり、且つ
tは0、1、2又は3である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式(IM)、一般式(I)で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Xは(CR4aR4b)m又はC(O)であり、そのうち、R4a、R4bとmは一般式(IM)に定義された通りであり、好ましくは、XはCH2、CH2CH2とC(O)から選ばれる。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式(IM)、一般式(I)で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、YはO(CR4eR4f)n又はNR5(CR4cR4d)rであり、そのうち、R4c、R4d、R4e、R4f、R5、nとrは一般式(IM)に定義された通りであり、好ましくは、YはO、OCH2、NHとNCH3から選ばれる。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式(IM)、一般式(I)で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Xは(CR4aR4b)m又はC(O)であり、YはO(CR4eR4f)n又はNR5(CR4cR4d)rであり、好ましくは、Xは(CR4aR4b)m、且つYはO(CR4eR4f)nであり、あるいは、Xは(CR4aR4b)m、且つYはNR5(CR4cR4d)rであり、あるいは、XはC(O)、且つYはNR5(CR4cR4d)rであり、そのうち、R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R5、m、nとrは一般式(IM)に定義された通りであり、より好ましくは、X-YはCH2O、CH2OCH2、CH2CH2O、C(O)NH、CH2NHとCH2NCH3から選ばれる。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式(IM)、一般式(I)で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、R4cとR4dは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、C1-6アルキル基とC1-6ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは、R4cとR4dは何れも水素原子である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式(IM)、一般式(I)で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、R4eとR4fは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、C1-6アルキル基とC1-6ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは、R4eとR4fは何れも水素原子である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式(IM)で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、R0は水素原子、ハロゲン、C1-6アルキル基とC1-6ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは、R0は水素原子又はハロゲンであり、より好ましくは、R0は水素原子又はFであり、最も好ましくは、R0は水素原子である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式(IM)、一般式(I)で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、それは一般式(II-1)で示される化合物又はその薬用可能な塩である。
そのうち、
Xは、(CR4aR4b)mであり、
G1~G3、R1~R3、R4a、R4b、s、t、mとnは一般式(IM)に定義された通りである。
Xは、(CR4aR4b)mであり、
G1~G3、R1~R3、R4a、R4b、s、t、mとnは一般式(IM)に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式(IM)、一般式(I)で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、それは一般式(II-2)で示される化合物又はその薬用可能な塩である。
そのうち、
Xは、(CR4aR4b)m又はC(O)であり、
G1~G3、R1~R3、R4a、R4b、R5、s、t、mとrは一般式(IM)に定義された通りである。
Xは、(CR4aR4b)m又はC(O)であり、
G1~G3、R1~R3、R4a、R4b、R5、s、t、mとrは一般式(IM)に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式(IM)、一般式(I)、一般式(II-1)、一般式(II-2)で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、各R2は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基とC1-6ハロアルコキシ基から選ばれる。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式(IM)、一般式(I)、一般式(II-1)、一般式(II-2)で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、sは0である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式(IM)、一般式(I)、一般式(II-1)、一般式(II-2)で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、G1はCH、G2は窒素原子、且つG3はCR6であり、あるいは、G1とG2は何れもCH、且つG3は窒素原子であり、あるいは、G1は窒素原子、G2はCH、且つG3はCR6であり、好ましくは、G1はCH、G2は窒素原子、且つG3はCR6であり、そのうち、R6は一般式(IM)に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式(IM)、一般式(I)、一般式(II-1)、一般式(II-2)で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、G1はCH、G2は窒素原子、且つG3はCR6であり、あるいは、G1とG2は何れもCH、且つG3は窒素原子であり、あるいは、G1は窒素原子、G2はCH、且つG3はCR6であり、そのうち、R6は一般式(IM)に定義された通りであり、好ましくは、G1はCH、G2は窒素原子、且つG3はCR6であり、あるいは、G1は窒素原子、G2はCH、且つG3はCR6であり、そのうち、R6は一般式(IM)に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式(IM)、一般式(I)、一般式(II-1)、一般式(II-2)で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、tは1又は2であり、好ましくは、tは1である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式(IM)、一般式(I)、一般式(II-1)、一般式(II-2)で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、R3はハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、シアノ基、-NR7aR7b、ヒドロキシ基、-C(O)R8、-C(O)OR8と-C(O)NR7aR7bから選ばれ、好ましくは、R3は-C(O)NR7aR7bであり、そのうち、R7a、R7bとR8は一般式(IM)に定義された通りであり、より好ましくは、R3は-C(O)NHCH3である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式(IM)、一般式(I)、一般式(II-1)、一般式(II-2)で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、mは1又は2である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式(IM)、一般式(I)、一般式(II-1)、一般式(II-2)で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、R4aとR4bは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、C1-6アルキル基とC1-6ハロアルキル基から選ばれ、好ましくは、R4aとR4bは何れも水素原子である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式(IM)、一般式(I)、一般式(II-2)で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、rは0又は1であり、好ましくは、rは0である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式(IM)、一般式(I)、一般式(II-1)で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、それは一般式(III-1)で示される化合物又はその薬用可能な塩である。
そのうち、
m1は0又は1であり、
R1、R6、R7a、R7bとnは、一般式(IM)に定義された通りである。
m1は0又は1であり、
R1、R6、R7a、R7bとnは、一般式(IM)に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式(IM)、一般式(I)、一般式(II-1)、一般式(III-1)で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、それは一般式(III-1-A)で示される化合物又はその薬用可能な塩である。
そのうち、
m1は0又は1であり、
R1、R6、R7a、R7bとnは、一般式(IM)に定義された通りである。
m1は0又は1であり、
R1、R6、R7a、R7bとnは、一般式(IM)に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式(IM)、一般式(I)、一般式(II-2)で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、それは一般式(III-2)で示される化合物又はその薬用可能な塩である。
そのうち、
XはCH2又はC(O)であり、
R1、R5、R6、R7aとR7bは、一般式(IM)に定義される通りである。
XはCH2又はC(O)であり、
R1、R5、R6、R7aとR7bは、一般式(IM)に定義される通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式(IM)、一般式(I)、一般式(II-1)、一般式(II-2)、一般式(III-1)、一般式(III-1-A)、一般式(III-2)で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、R1は水素原子、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基とC1-6ヒドロキシアルキル基から選ばれ、好ましくは、R1はC1-6アルキル基であり、より好ましくは、R1はエチル基である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式(IM)、一般式(I)、一般式(II-1)、一般式(II-2)、一般式(III-1)、一般式(III-1-A)、一般式(III-2)で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、R6は水素原子、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基とC1-6ヒドロキシアルキル基から選ばれ、好ましくは、R6は水素原子である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式(IM)、一般式(I)、一般式(II-1)、一般式(II-2)、一般式(III-1)、一般式(III-1-A)、一般式(III-2)で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、R7aとR7bは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、C1-6アルキル基、C1-6ヒドロキシアルキル基、3~8員シクロアルキル基と3~8員ヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、R7aとR7bは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子又はC1-6アルキル基であり、より好ましくは、R7aは水素原子、R7bはメチル基である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式(IM)、一般式(I)、一般式(II-1)、一般式(III-1)、一般式(III-1-A)で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、nは0又は1である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式(IM)、一般式(I)、一般式(II-2)、一般式(III-2)で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、R5は水素原子又はC1-6アルキル基であり、好ましくは、R5は水素原子又はメチル基である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式(IM)で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Xは(CR4aR4b)m又はC(O)、YはO(CR4eR4f)n又はNR5(CR4cR4d)rであり、G1はCH、G2は窒素原子、且つG3はCR6であり、あるいは、G1は窒素原子、G2はCH、且つG3はCR6であり、R0は水素原子又はハロゲンであり、R1はC1-6アルキル基であり、R3は-C(O)NR7aR7bであり、R4a、R4b、R4c、R4d、R4eとR4fは何れも水素原子であり、R5は水素原子又はC1-6アルキル基であり、R6は水素原子であり、R7aとR7bは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子又はC1-6アルキル基であり、mは1又は2であり、nは0又は1であり、rは0又は1であり、sは0であり、tは1である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式(I)で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Xは(CR4aR4b)m又はC(O)であり、YはO(CR4eR4f)n又はNR5(CR4cR4d)rであり、G1はCH、G2は窒素原子、且つG3はCR6であり、あるいは、G1とG2はCH、且つG3は窒素原子であり、あるいは、G1は窒素原子、G2はCH、且つG3はCR6であり、R1は水素原子、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基とC1-6ヒドロキシアルキル基から選ばれ、R3は-C(O)NR7aR7bであり、R4a、R4b、R4c、R4d、R4eとR4fは何れも水素原子であり、R5は水素原子又はC1-6アルキル基であり、R6は水素原子、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基とC1-6ヒドロキシアルキル基から選ばれ、R7aとR7bは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、C1-6アルキル基、C1-6ヒドロキシアルキル基、3~8員シクロアルキル基と3~8員ヘテロシクリル基から選ばれ、mは1又は2であり、nは0又は1であり、rは0又は1であり、sは0であり、tは1又は2である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式(II-1)で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Xは(CR4aR4b)mであり、G1はCH、G2は窒素原子、且つG3はCR6であり、R1はC1-6アルキル基であり、R3は-C(O)NR7aR7bであり、R4aとR4bは何れも水素原子であり、R6は水素原子であり、R7aとR7bは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、C1-6アルキル基、C1-6ヒドロキシアルキル基、3~8員シクロアルキル基と3~8員ヘテロシクリル基から選ばれ、sは0であり、tは1であり、mは1又は2であり、nは0又は1である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式(II-2)で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Xは(CR4aR4b)m又はC(O)であり、G1はCH、G2は窒素原子、且つG3はCR6であり、R1はC1-6アルキル基であり、R3は-C(O)NR7aR7bであり、R4aとR4bは何れも水素原子であり、R5は水素原子又はC1-6アルキル基であり、R6は水素原子であり、R7aとR7bは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、C1-6アルキル基、C1-6ヒドロキシアルキル基、3~8員シクロアルキル基と3~8員ヘテロシクリル基から選ばれ、sは0であり、tは1であり、mは1又は2であり、rは0である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式(III-1)又は一般式(III-1-A)で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、R1はC1-6アルキル基であり、R6は水素原子であり、R7aとR7bは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子又はC1-6アルキル基であり、m1は0又は1であり、nは0又は1である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式(III-2)で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、XはCH2又はC(O)であり、R1はC1-6アルキル基であり、R5は水素原子又はC1-6アルキル基であり、R6は水素原子であり、R7aとR7bは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子又はC1-6アルキル基である。
本開示の別の態様は、一般式(IMa)で示される化合物又はその塩に関する。
そのうち、
tは1、2又は3であり、
X、Y、R2、R3とsは、一般式(IM)の化合物に定義された通りである。
tは1、2又は3であり、
X、Y、R2、R3とsは、一般式(IM)の化合物に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式(II-1a)で示される化合物又はその塩に関する。
そのうち、
X、R2、R3、s、tとnは、一般式(II-1)の化合物に定義された通りである。
X、R2、R3、s、tとnは、一般式(II-1)の化合物に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式(II-2a)で示される化合物又はその塩に関する。
そのうち、
X、R2、R3、R5、s、tとrは、一般式(II-2)の化合物に定義された通りである。
X、R2、R3、R5、s、tとrは、一般式(II-2)の化合物に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式(III-1a)で示される化合物又はその塩に関する。
そのうち、
m1は0又は1であり、
R7a、R7bとnは、一般式(III-1)の化合物に定義された通りである。
m1は0又は1であり、
R7a、R7bとnは、一般式(III-1)の化合物に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式(III-1-Aa)で示される化合物又はその塩に関する。
そのうち、
m1は0又は1であり、
R7a、R7bとnは、一般式(III-1-A)の化合物に定義された通りである。
m1は0又は1であり、
R7a、R7bとnは、一般式(III-1-A)の化合物に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式(III-2a)で示される化合物又はその塩に関する。
そのうち、
X、R5、R7aとR7bは、一般式(III-2)に定義された通りである。
X、R5、R7aとR7bは、一般式(III-2)に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式(IM)で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式(IMa)の化合物又はその塩(好ましくは塩酸塩)を一般式(IMb)の化合物と求核置換反応させ、一般式(IM)の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
そのうち、
Lはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
X、Y、G1~G3、R0~R3、sとtは、一般式(IM)に定義された通りである。
そのうち、
Lはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
X、Y、G1~G3、R0~R3、sとtは、一般式(IM)に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式(I)で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式(IMa)の化合物又はその塩(好ましくは塩酸塩)を一般式(V)の化合物と求核置換反応させ、一般式(I)の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
そのうち、
Lはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
X、Y、G1~G3、R1~R3、sとtは、一般式(I)に定義された通りである。
そのうち、
Lはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
X、Y、G1~G3、R1~R3、sとtは、一般式(I)に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式(II-1)で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式(II-1a)の化合物又はその塩(好ましくは塩酸塩)を一般式(V)の化合物と求核置換反応させ、一般式(II-1)の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
そのうち、
Lはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
X、G1~G3、R1~R3、s、tとnは、一般式(II-1)に定義された通りである。
そのうち、
Lはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
X、G1~G3、R1~R3、s、tとnは、一般式(II-1)に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式(II-2)で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式(II-2a)の化合物又はその塩(好ましくは塩酸塩)を一般式(V)の化合物と求核置換反応させ、一般式(II-2)の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
そのうち、
Lはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
X、G1~G3、R1~R3、R5、s、tとrは、一般式(II-2)に定義された通りである。
そのうち、
Lはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
X、G1~G3、R1~R3、R5、s、tとrは、一般式(II-2)に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式(III-1)で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式(III-1a)の化合物又はその塩(好ましくは塩酸塩)を一般式(VI)の化合物と求核置換反応させ、一般式(III-1)の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
そのうち、
m1は0又は1であり、
Lはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
R1、R6、R7a、R7bとnは、一般式(III-1)に定義された通りである。
そのうち、
m1は0又は1であり、
Lはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
R1、R6、R7a、R7bとnは、一般式(III-1)に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式(III-1-A)で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式(III-1-Aa)の化合物又はその塩(好ましくは塩酸塩)を一般式(VI)の化合物と求核置換反応させ、一般式(III-1-A)の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
そのうち、
m1は0又は1であり、
Lはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
R1、R6、R7a、R7bとnは、一般式(III-1-A)に定義された通りである。
そのうち、
m1は0又は1であり、
Lはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
R1、R6、R7a、R7bとnは、一般式(III-1-A)に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式(III-2)で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式(III-2a)の化合物又はその塩(好ましくは塩酸塩)を一般式(VI)の化合物と求核置換反応させ、一般式(III-2)の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
そのうち、
Lはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
X、R1、R5、R6、R7aとR7bは、一般式(III-2)に定義された通りである。
そのうち、
Lはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
X、R1、R5、R6、R7aとR7bは、一般式(III-2)に定義された通りである。
本開示の別の態様は、本開示に係る一般式(IM)、一般式(I)、一般式(II-1)、一般式(II-2)、一般式(III-1)、一般式(III-1-A)、一般式(III-2)及び表Aに示される化合物又はその薬用可能な塩と、1種又は複数種の薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
本開示は、更に、PARP1阻害剤の調製における、一般式(IM)、一般式(I)、一般式(II-1)、一般式(II-2)、一般式(III-1)、一般式(III-1-A)、一般式(III-2)及び表Aに示される化合物又はその薬用可能な塩、あるいはそれを含む医薬組成物の用途に関する。
本開示は、更に、癌を治療及び/又は予防するための薬剤の調製における、一般式(IM)、一般式(I)、一般式(II-1)、一般式(II-2)、一般式(III-1)、一般式(III-1-A)、一般式(III-2)及び表Aに示される化合物又はその薬用可能な塩、あるいはそれを含む医薬組成物の用途に関する。
本開示は、更に、PARP1を阻害する方法に関し、それは、必要とする患者に阻害有効量の一般式(IM)、一般式(I)、一般式(II-1)、一般式(II-2)、一般式(III-1)、一般式(III-1-A)、一般式(III-2)及び表Aに示される化合物又はその薬用可能な塩、あるいはそれを含む医薬組成物を投与することを含む。
本開示は、更に、癌を治療及び/又は予防する方法に関し、それは、必要とする患者に治療有効量の一般式(IM)、一般式(I)、一般式(II-1)、一般式(II-2)、一般式(III-1)、一般式(III-1-A)、一般式(III-2)及び表Aに示される化合物又はその薬用可能な塩、あるいはそれを含む医薬組成物を投与することを含む。
本開示は、更に、薬剤として使用される、一般式(IM)、一般式(I)、一般式(II-1)、一般式(II-2)、一般式(III-1)、一般式(III-1-A)、一般式(III-2)及び表Aに示される化合物又はその薬用可能な塩、あるいはそれを含む医薬組成物に関する。
本開示は、更に、PARP1阻害剤として使用される、一般式(IM)、一般式(I)、一般式(II-1)、一般式(II-2)、一般式(III-1)、一般式(III-1-A)、一般式(III-2)及び表Aに示される化合物又はその薬用可能な塩、あるいはそれを含む医薬組成物に関する。
本開示は、更に、癌の治療及び/又は予防に使用される、一般式(IM)、一般式(I)、一般式(II-1)、一般式(II-2)、一般式(III-1)、一般式(III-1-A)、一般式(III-2)及び表Aに示される化合物又はその薬用可能な塩、あるいはそれを含む医薬組成物に関する。
本開示に記載の癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、結腸直腸癌(例えば、結腸癌と直腸癌)、肺癌、腎臓癌、肝臓癌(例えば、肝細胞癌)、子宮頸癌、子宮内膜癌、骨髄腫(例えば、多発性骨髄腫)、白血病(例えば、急性白血病、慢性白血病、骨髄性白血病、骨髄線維症、赤白血病)、リンパ腫(例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、T細胞又はB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、濾胞性リンパ腫)、聴神経腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、気管支癌、肉腫(例えば、軟骨肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、粘液肉腫、骨原性肉腫、横紋筋肉腫)、脊索腫、絨毛癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、胚性癌、血管内皮細胞腫、上衣腫、上皮癌、食道癌(食道がんともいう)、原発性血小板増加症、ユーイング肉腫、精巣癌、神経膠腫、重鎖病、血管芽腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、グリオーマ、NUT正中線癌、神経膠腫、骨癌、鼻咽頭癌、口腔癌、甲状腺癌、松果体腫瘍、真性赤血球増加症、網膜芽細胞腫、皮脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症とウィルムス腫瘍から選ばれ、好ましくは、上記癌は乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、結腸直腸癌と肺癌から選ばれる。
活性化合物を任意の適当な経路による投与に適する形態に作製し、通常の方法により、1種又は複数種の薬学的に許容されるベクターを用いて本開示の組成物を調製することができる。従って、本開示に係る活性化合物は、経口投与、注射(例えば、静脈内、筋肉内又は皮下)投与、吸い込み又は吹き込み投与用の各剤形に調製することができる。本開示の化合物は、例えば、錠剤、硬・軟カプセル剤、水性若しくは油性懸濁液、エマルジョン、注射液、分散性粉末又は顆粒、坐剤、外用錠剤又はシロップなどの剤形に調製されてもよい。
一般的な目安として、活性化合物は、単位用量の形態、又は患者が単剤で自ら投与できる形態であることが好ましい。本開示に係る化合物又は組成物の単位用量の表現形態は、錠剤、カプセル、カシェ剤、瓶詰めの薬液、ドラッグパウダー、顆粒剤、外用錠剤、坐剤、再生粉末又は液体製剤であってもよい。好適な単位用量は、0.1~1000mgであってもよい。
本開示に係る医薬組成物は、活性化合物の他に、1種又は複数種の添加物を含んでもよく、上記添加物は充填剤(希釈剤)、結合剤、湿潤剤、崩壊剤又は賦形剤などの成分から選ばれる。組成物は、投与方法によって、0.1~99重量%の活性化合物を含んでもよい。
錠剤は、活性成分と、錠剤の調製に適する混合用の無毒性の薬用可能な賦形剤とを含む。これらの賦形剤は、不活性賦形剤、造粒剤、崩壊剤、結合剤及び潤滑剤であってもよい。これらの錠剤は、コーティングしなくてもよく、又は薬剤の味を隠したり胃腸管における崩壊と吸収を遅らせたりすることで、長期間にわたって持続放出効果を果たせる既知の技術によりコーティングしてもよい。
その中の活性成分と不活性固体希釈剤、又はその中の活性成分と水溶性ベクター若しくは油性溶媒を混合したソフトゼラチンカプセルにより、経口製剤を提供してもよい。
水性懸濁液は、活性物質と、水性懸濁液の調製に適する混合用の賦形剤とを含む。このような賦形剤は、懸濁剤、分散剤又は湿潤剤である。水性懸濁液は、1種又は複数種の防腐剤、1種又は複数種の着色剤、1種又は複数種の矯味薬及び1種又は複数種の甘味料を含んでもよい。
油性懸濁液は、活性成分を植物油又は鉱油に懸濁させることにより調製することができる。油懸濁液は、増粘剤を含んでもよい。口当たりの良い製剤を提供するために、上記の甘味料及び矯味薬を加えてもよい。酸化防止剤を加えることにより、これらの組成物を保存することができる。
本開示に係る医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油又は鉱油又はその混合物であってもよい。好適な乳化剤は、自然発生のリン脂質であってもよく、エマルジョンは甘味料、矯味薬、防腐剤及び酸化防止剤を含んでもよい。このような製剤は、緩和剤、防腐剤、着色剤及び酸化防止剤を含んでもよい。
本開示に係る医薬組成物は、滅菌注射用水溶液の形態であってもよい。使用可能な許容される溶媒又は溶剤としては、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム液がある。滅菌注射製剤は、その中の活性成分が油相に溶解された滅菌注射水中油型マイクロエマルジョンであってもよく、大量に局所注射することで、注射液又はマイクロエマルジョンを患者の血流に注入することができる。又は、本開示に係る化合物の一定のサイクル濃度を維持可能な方式で、溶液及びマイクロエマルジョンを投与することが好ましい。このような一定の濃度を維持するために、連続静脈内投与装置を使用することができる。このような装置の実例としては、Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脈注射ポンプである。
本開示に係る医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与に使用される滅菌注射水又は油懸濁液の形態であってもよい。当該懸濁液は、既知の技術に従って、上記適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて調製することができる。滅菌注射製剤は、非経口的に許容される無毒性の希釈剤、又は溶剤において調製された滅菌注射溶液若しくは懸濁液であってもよい。また、滅菌固定油を溶剤又は懸濁媒体として便利に用いることができる。そのために、何れの配合用固定油も使用することができる。また、脂肪酸も注射剤を調製することができる。
本開示に係る化合物は、直腸投与用の坐剤形態で投与されてもよい。薬剤と、常温では固体であるが、直腸では液体であるため、直腸において溶けて薬剤を放出する刺激性のない好適な賦形剤とを混合することにより、これらの医薬組成物を調製することができる。
水を加えて水性懸濁の分散性粉末と顆粒を調製することにより、本開示に係る化合物を投与することができる。活性成分と、分散剤や湿潤剤、懸濁剤や1種又は複数種の防腐剤とを混合することにより、これらの医薬組成物を調製することができる。
当業者によく知られているように、薬剤の投与量は、多くの要因によるものであり、その要因は、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の体調、患者の行動、患者の食事、投与時間、投与方式、排泄速度、薬剤の組成、疾患の重症度などを含むが、これらに限定されず、また、最適な治療方法、例えば、治療モード、化合物の1日投与量又は薬用可能な塩の種類は、従来の治療計画に従って検証することができる。
用語の説明
用語の説明
特に逆の説明がない限り、明細書及び特許請求の範囲に使用される用語は、下記の意味を有する。
「アルキル基」という用語は、1~20個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基である飽和脂肪族炭化水素基を指し、好ましくは1~12個(例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11と12個)の炭素原子を含むアルキル基(即ち、C1-12アルキル基)であり、より好ましくは1~6個の炭素原子を含むアルキル基(即ち、C1-6アルキル基)である。非限定的な実例は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、sec-ブチル基、n-ペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、n-ヘキシル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、2,3-ジメチルブチル基、n-ヘプチル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、2,3-ジメチルペンチル基、2,4-ジメチルペンチル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、2-エチルペンチル基、3-エチルペンチル基、n-オクチル基、2,3-ジメチルヘキシル基、2,4-ジメチルヘキシル基、2,5-ジメチルヘキシル基、2,2-ジメチルヘキシル基、3,3-ジメチルヘキシル基、4,4-ジメチルヘキシル基、2-エチルヘキシル基、3-エチルヘキシル基、4-エチルヘキシル基、2-メチル-2-エチルペンチル基、2-メチル-3-エチルペンチル基、n-ノニル基、2-メチル-2-エチルヘキシル基、2-メチル-3-エチルヘキシル基、2,2-ジエチルペンチル基、n-デシル基、3,3-ジエチルヘキシル基、2,2-ジエチルヘキシル基、及びその種々の分岐鎖異性体などを含む。アルキル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、置換基は、任意選択的にD原子、ハロゲン、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数である。
「アルキレン基」という用語は、飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基を指し、親アルカンの同じ炭素原子又は2つの異なる炭素原子から2つの水素原子を除去して誘導された残基であり、1~20個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基であり、好ましくは1~12個(例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11と12個)の炭素原子を有し(即ち、C1-12アルキレン基)であり、より好ましくは1~6個の炭素原子を有するアルキレン基(即ち、C1-6アルキレン基)である。アルキレン基の非限定的な実例は、メチレン(-CH2-)、1,1-エチレン(-CH(CH3)-)、1,2-エチレン(-CH2CH2)-、1,1-プロピレン(-CH(CH2CH3)-)、1,2-プロピレン(-CH2CH(CH3)-)、1,3-プロピレン(-CH2CH2CH2-)、1,4-ブチレン(-CH2CH2CH2CH2-)などを含むが、これらに限定されない。アルキレン基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、任意の利用可能な連結部位で置換されてもよく、置換基は、任意選択的にアルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基及びオキソ基から選ばれる1つ又は複数である。
「アルケニル基」という用語は、分子に少なくとも1つの炭素-炭素二重結合が含まれるアルキル基を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りであり、好ましくは、2~12個(例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10、11と12個)の炭素原子を有するアルケニル基(即ち、C2-12アルケニル基)であり、より好ましくは、2~6個の炭素原子を有するアルケニル基(即ち、C2-6アルケニル基)である。非限定的な実例は、ビニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基などを含む。アルケニル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基は、アルコキシ基、ハロゲン、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基であることが好ましい。
「アルキニル基」という用語は、分子に少なくとも1つの炭素-炭素三重結合が含まれるアルキル基を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。好ましくは2~12個(例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10、11と12個)の炭素原子を有するアルキニル基(即ち、C2-12アルキニル基)であり、より好ましくは2~6個の炭素原子を有するアルキニル基(即ち、C2-6アルキニル基)である。非限定的な実例は、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基などを含む。アルキニル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基は、アルコキシ基、ハロゲン、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数であることが好ましい。
「シクロアルキル基」という用語は、飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式の環状炭化水素置換基を指し、シクロアルキル環は3~20個の炭素原子を含み、好ましくは3~12個(例えば、3、4、5、6、7、8、9、10、11と12個)の炭素原子を含み(即ち、3~12員シクロアルキル基)、好ましくは3~8個の炭素原子を含み(即ち、3~8員シクロアルキル基)、より好ましくは3~6個の炭素原子を含む(即ち、3~6員シクロアルキル基)。単環式シクロアルキル基の非限定的な実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基及びシクロオクチル基などを含み、多環式シクロアルキル基は、スピロシクロアルキル基、縮合シクロアルキル基及び架橋シクロアルキル基を含む。
「スピロシクロアルキル基」という用語は、5~20員で、単環同士が1つの炭素原子(スピロ原子と称する)を共有する多環式基を指し、それは、1つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは6~14員、より好ましくは7~10員(例えば、7、8、9又は10員)である。スピロシクロアルキル基は、環同士の共有するスピロ原子の数によって、モノスピロシクロアルキル基又はポリスピロシクロアルキル基(例えば、ビススピロシクロアルキル基)に分けられ、好ましくはモノスピロシクロアルキル基及びビススピロシクロアルキル基である。より好ましくは、3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員又は7員/6員モノスピロシクロアルキル基である。スピロシクロアルキル基の非限定的な実例は、
を含む。
「縮合シクロアルキル基」という用語は、5~20員で、系内の各環が系内の他の環と隣接する1対の炭素原子を共有する全炭素多環式基を指し、そのうち、1つ又は複数の環は1つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは6~14員、より好ましくは7~10員(例えば、7、8、9又は10員)である。構成する環の数によって、二環式又は多環式(例えば、三環式、四環式)の縮合シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは二環式又は三環式の縮合シクロアルキル基であり、より好ましくは3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員又は7員/6員二環式縮合シクロアルキル基である。縮合シクロアルキル基の非限定的な実例は、
を含む。
「架橋シクロアルキル基」という用語は、5~20員で、何れか2つの環が直接連結していない2つの炭素原子を共有する全炭素多環式基を指し、それは、1つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは6~14員、より好ましくは7~10員(例えば、7、8、9又は10員)である。構成する環の数によって、二環式又は多環式(例えば、三環式、四環式)の架橋シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは二環式、三環式又は四環式であり、より好ましくは二環式又は三環式である。架橋シクロアルキル基の非限定的な実例は、
上記シクロアルキル環は、上記のシクロアルキル基(単環、スピロ環、縮合環及び架橋環を含む)がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル環に縮合されたものを含み、そのうち、母体構造に連結された環はシクロアルキル基であり、その非限定的な実例は、
などを含むが、好ましくは
である。
シクロアルキル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、置換基は、独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数であることが好ましい。
「アルコキシ基」という用語は、-O-(アルキル基)を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。アルコキシ基の非限定的な実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基及びブトキシ基を含む。アルコキシ基は任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、その置換基は、D原子、ハロゲン、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれることが好ましい。
「ヘテロシクリル基」という用語は、飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式の環状置換基を指し、3~20個(例えば、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個)の環原子を含み(即ち、3~20員ヘテロシクリル基)、そのうち、1つ又は複数の環原子は窒素、酸素と硫黄から選ばれるヘテロ原子であり、上記硫黄は任意選択的にオキソ基で置換されてもよい(即ち、スルホキシド又はスルホンを形成する)が、-O-O-、-O-S-又は-S-S-の環部分を含まず、残りの環原子は炭素である。好ましくは3~12個(例えば3、4、5、6、7、8、9、10、11と12個)の環原子を含み(即ち、3~12員ヘテロシクリル基)、そのうち、1~4個(例えば1、2、3と4個)はヘテロ原子であり、より好ましくは3~8個(例えば3、4、5、6、7と8個)の環原子を含み(即ち、3~8員ヘテロシクリル基)、そのうち、1~3個(例えば、1、2と3個)はヘテロ原子であり、より好ましくは3~6個の環原子を含み、そのうち、1~3個はヘテロ原子であり、最も好ましくは5個又は6個の環原子を含み、そのうち、1~3個はヘテロ原子である。単環式ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、ピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基及びホモピペラジニル基などを含む。多環式ヘテロシクリル基は、スピロヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基及び架橋ヘテロシクリル基を含む。
「スピロヘテロシクリル基」という用語は、5~20員で、単環同士が1つの原子(スピロ原子と称する)を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、そのうち、1つ又は複数の環原子は窒素、酸素と硫黄から選ばれるヘテロ原子であり、上記硫黄は、任意選択的にオキソ基で置換されてもよく(即ち、スルホキシド又はスルホンを形成する)、残りの環原子は炭素である。それは、1つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは6~14員(即ち、6、7、8、9、10、11、12、13と14員)(即ち、6~14員スピロヘテロシクリル基)であり、より好ましくは7~10員(例えば、7、8、9又は10員)(即ち、7~10員スピロヘテロシクリル基)である。環同士の共有するスピロ原子の数によって、スピロヘテロシクリル基はモノスピロヘテロシクリル基又はポリスピロヘテロシクリル基(例えば、ビススピロヘテロシクリル基)に分けられ、好ましくはモノスピロヘテロシクリル基及びビススピロヘテロシクリル基である。より好ましくは、3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員又は7員/6員モノスピロヘテロシクリル基である。スピロヘテロシクリル基の非限定的な実例は、
を含む。
「縮合ヘテロシクリル基」という用語は、5~20員で、系内の各環が系内の他の環と隣接する1対の原子を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、1つ又は複数の環は1つ又は複数の二重結合を含んでもよく、そのうち、1つ又は複数の環原子は窒素、酸素と硫黄から選ばれるヘテロ原子であり、上記硫黄は任意選択的に酸化されてもよく(即ち、スルホキシド又はスルホンを形成する)、残りの環原子は炭素である。好ましくは6~14員(例如6、7、8、9、10、11、12、13と14員)(即ち、6~14員縮合ヘテロシクリル基)であり、より好ましくは7~10員(例えば、7、8、9又は10員)(即ち、7~10員縮合ヘテロシクリル基)である。構成する環の数によって、二環式又は多環式(例えば、三環式、四環式)の縮合ヘテロシクリル基に分けることができ、好ましくは二環式又は三環式であり、より好ましくは3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員又は7員/6員二環式縮合ヘテロシクリル基である。縮合ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、
を含む。
「架橋ヘテロシクリル基」という用語は、5~14員で、何れか2つの環が直接連結していない2つの原子を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、1つ又は複数の二重結合を含んでもよく、そのうち、1つ又は複数の環原子は窒素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子であり、上記硫黄は任意選択的にオキソ基で置換されてもよく(即ち、スルホキシド又はスルホンを形成する)、残りの環原子は炭素である。好ましくは6~14員(例えば、6、7、8、9、10、11、12、13と14員)(即ち、6~14員架橋ヘテロシクリル基)であり、より好ましくは7~10員(例えば、7、8、9又は10員)(即ち、7~10員架橋ヘテロシクリル基)である。構成する環の数によって、二環式又は多環式(例えば、三環式、四環式)の架橋ヘテロシクリル基に分けることができ、好ましくは二環式、三環式又は四環式であり、より好ましくは二環式又は三環式である。架橋ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、
を含む。
上記ヘテロシクリル環は、上記のヘテロシクリル基(単環、スピロ複素環、縮合複素環及び架橋複素環を含む)がアリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル環に縮合されたものを含み、そのうち、母体構造に連結された環はヘテロシクリル基であり、その非限定的な実例は、
などを含む。
ヘテロシクリル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、置換基は、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数であることが好ましい。
「アリール基」という用語は、共役したπ電子系を有する6~14員全炭素単環式又は縮合多環式(縮合多環は、隣接する炭素原子対を共有する環である)基であり、好ましくは6~10員であり、例えば、フェニル基及びナフチル基である。上記アリール環は、上記のアリール環がヘテロアリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル環に縮合されたものを含み、そのうち、母体構造に連結された環はアリール環であり、その非限定的な実例は、
を含む。
アリール基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、上記置換基は、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数であることが好ましい。
「ヘテロアリール基」という用語は、1~4個(例えば1、2、3と4個)のヘテロ原子、5~14個の環原子を含む複素芳香族系を指し、そのうち、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる。ヘテロアリール基は、5~10員(例えば5、6、7、8、9又は10員)(即ち、5~10員ヘテロアリール基)であることが好ましく、5員又は6員であることがより好ましく、例えば、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、N-アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基などである。上記ヘテロアリール環は、上記のヘテロアリール基がアリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル環に縮合されたものを含み、そのうち、母体構造に連結された環はヘテロアリール環であり、その非限定的な実例は、
を含む。
「ヘテロアリール基」という用語は、1~4個(例えば1、2、3と4個)のヘテロ原子、5~14個の環原子を含む複素芳香族系を指し、そのうち、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる。ヘテロアリール基は、5~10員(例えば5、6、7、8、9又は10員)(即ち、5~10員ヘテロアリール基)であることが好ましく、5員又は6員であることがより好ましく、例えば、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、N-アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基などである。上記ヘテロアリール環は、上記のヘテロアリール基がアリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル環に縮合されたものを含み、そのうち、母体構造に連結された環はヘテロアリール環であり、その非限定的な実例は、
ヘテロアリール基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、置換基は、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基であることが好ましい。
上記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、母体環原子から1つの水素原子を除去して誘導された残基、あるいは母体の同じ環原子又は2つの異なる環原子から2つの水素原子を除去して誘導された残基、即ち、「2価シクロアルキル基」、「2価ヘテロシクリル基」、「アリーレン基」及び「ヘテロアリーレン基」を含む。
「アミノ保護基」という用語は、分子の他の部位が反応する時に、アミノ基が変化されないように、脱離され易い基でアミノ基を保護するものである。非限定的な実施例は、(トリメチルシリコン)エトキシメチル、テトラヒドロピラニル基、tert-ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、アリル基及びp-メトキシベンジル基などを含む。これらの基は、任意選択的にハロゲン、アルコキシ基及びニトロ基から選ばれる1~3個の置換基で置換することができる。
「ヒドロキシ保護基」という用語は、一般的に、ヒドロキシ基を遮断又は保護するために使用され、化合物の他の官能基において反応を行うヒドロキシ誘導体を指す。例として、好ましくは、上記ヒドロキシ保護基は、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、tert-ブチルジメチルシラン基(TBS)、tert-ブチルジフェニルシリル基、メチル基、tert-ブチル基、ベンジル基、メトキシメチル基(MOM)、エトキシエチル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、p-ニトロベンゾイル基であってもよい。
「シクロアルキルオキシ基」という用語は、シクロアルキル-O-を指し、そのうち、シクロアルキル基は上記に定義された通りである。
「ヘテロシクリルオキシ基」という用語は、ヘテロシクリル-O-を指し、そのうち、ヘテロシクリル基は上記に定義された通りである。
「アリールオキシ基」という用語は、アリール-O-を指し、そのうち、アリール基は上記に定義された通りである。
「ヘテロアリールオキシ基」という用語は、ヘテロアリール-O-を指し、そのうち、ヘテロアリール基は上記に定義された通りである。
「アルキルチオ基」という用語は、アルキル-S-を指し、そのうち、アルキル基は上記に定義された通りである。
「ハロアルキル基」という用語は、アルキル基が1つ又は複数のハロゲンで置換されたものを指し、そのうち、アルキル基は上記に定義された通りである。
「ハロアルコキシ基」という用語は、アルコキシ基が1つ又は複数のハロゲンで置換されたものを指し、そのうち、アルコキシ基は上記に定義された通りである。
「重水素化アルキル基」という用語は、アルキル基が1つ又は複数の重水素原子で置換されたものを指し、そのうち、アルキル基は上記に定義された通りである。
「ヒドロキシアルキル基」という用語は、アルキル基が1つ又は複数のヒドロキシ基で置換されたものを指し、そのうち、アルキル基は、上記に定義された通りである。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
「ヒドロキシ基」という用語は、-OHを指す。
「メルカプト基」という用語は、-SHを指す。
「アミノ基」という用語は、-NH2を指す。
「シアノ基」という用語は、-CNを指す。
「ニトロ基」という用語は、-NO2を指す。
「オキソ基」又は「オキソ」という用語は、「=O」を指す。
「カルボニル基」という用語は、C=Oを指す。
「カルボキシ基」という用語は、-C(O)OHを指す。
「カルボン酸エステル基」という用語は、-C(O)O(アルキル基)、-C(O)O(シクロアルキル基)、(アルキル基)C(O)O-又は(シクロアルキル基)C(O)O-を指し、そのうち、アルキル基及びシクロアルキル基は上記に定義された通りである。
本開示に係る化合物は、特定の立体異性体の形態があってもよい。「立体異性体」という用語は、構造が同じであるが、原子の空間的配列が異なる異性体を指す。それは、シスとトランス(又はZとE)異性体、(-)-と(+)-異性体、(R)-と(S)-エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)-と(L)-異性体、互変異性体、アトロプ異性体、配座異性体及びその混合物(例えば、ラセミ体、ジアステレオマーの混合物)を含む。本開示に係る化合物における置換基は、他の不斉原子があってもよい。このような立体異性体及びそれらの混合物の全ては、本開示の範囲に含まれる。キラル合成、キラル試薬又は他の通常の技術により、光学活性の(-)-と(+)-異性体、(R)-と(S)-エナンチオマー及び(D)-と(L)-異性体を調製することができる。本開示のある化合物の1つの異性体は、不斉合成又はキラル助剤により調製することができ、あるいは、分子に塩基性官能基(例えば、アミノ基)又は酸性官能基(例えば、カルボキシ基)が含まれる場合に、適当な光学活性の酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成し、そしてこの分野における公知の通常の方法によりジアステレオマー分割を行い、異性体の純品を得る。更に、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、一般的にクロマトグラフィーにより完成される。
本開示に係る化合物は、異なる互変異性体形態で存在してもよく、且つ、このような形態の全ては本開示の範囲内に含まれる。「互変異性体」又は「互変異性体形態」という用語は、平衡に存在すると共に、異性体形態が容易に一方から他方に変換される構造異性体を指す。それは、あらゆる可能な互変異性体を含み、即ち、単一異性体の形態又は上記互変異性体の任意の比率である混合物の形態で存在する。非限定的な実例は、ケト-エノール、イミン-エナミン、ラクタム-ラクチムなどを含む。ラクタム-ラクチムの平衡の実例は、以下の通りである:
例えば、ピラゾリル基に言及する場合は、以下の2種の構造のうちの何れか1種又は2種の互変異性体の混合物を含むと理解すべきである:
全ての互変異性体形態は本開示の範囲にあり、且つ化合物の命名は、何れの互変異性体も排除しない。
本開示に係る化合物には、その同位体誘導体が含まれる。「同位体誘導体」という用語は、1種又は複数種の同位体に富む原子が存在するだけにおいて構造が異なる化合物を指す。例えば、本開示に係る構造を備え、水素が「重水素」又は「三重水素」によって置き換えられ、あるいはフッ素が18F-フッ素標識(18F同位体)によって置き換えられ、あるいは炭素原子が11C-、13C-、又は14C-に富む炭素(11C-、13C-若しくは14C-炭素標識、11C-、13C-若しくは14C-同位体)によって置き換えられた化合物は、本開示の範囲内にある。このような化合物は、例えば、生物測定における分析ツール若しくはプローブとして使用されてもよく、又は疾患のインビボ診断のためのイメージングトレーサーとして使用されてもよく、又は薬力学的、薬物動態的若しくは受容体研究のトレーサーとされてもよい。そのうち、重水素化形態の化合物は、炭素原子に連結された各利用可能な水素原子が独立的に重水素原子で置換されることが可能である。当業者は、関連文献を参照して重水素化形態の化合物を合成することができる。重水素化形態の化合物は、調製する場合、市販の重水素化出発物質を使用してもよく、又は、通常の技術により重水素化試薬で合成されてもよく、重水素化試薬は、重水素化ボラン、三重水素化ボランテトラヒドロフラン溶液、重水素化水素化アルミニウムリチウム、重水素化ヨードエタン及び重水素化ヨードメタンなどを含むが、これらに限定されない。重水素化物は、一般的に、非重水素化の化合物に相当する活性を保つことができると共に、重水素化がある特定の部位にある時に、より優れた代謝安定性を得て、幾つかの治療上の利点を得ることができる。重水素化されていない薬剤と比べて、重水素化薬剤は、毒性と副作用を減らし、薬剤の安定性を高め、治療効果を向上させ、薬剤の生物学的半減期を延長するといった利点を有する。本開示に係る化合物の全ての同位体組成の変換は、放射性の有無を問わず、本開示の範囲内に含まれる。炭素原子に連結された各利用可能な水素原子は、独立的に重水素原子で置換可能であり、そのうち、重水素の置換は部分的又は完全であってもよく、部分的な重水素置換は、少なくとも1つの水素が少なくとも1つの重水素で置換されることを意味する。
本開示に記載される化合物の化学構造において、「
」という結合は配置が指定されていないことを示し、即ち、化学構造にキラル異性体が存在する場合、「
」という結合は
「
」又は「
」であってもよく、あるいは「
」及び「
」という2種類の配置を同時に含んでもよい。
「
「任意選択的に」又は「任意選択的」は、その後に説明される事象又は状況が生じてもよいが、生じなくてもよいことを意味し、この説明は、当該事象又は状況が生じる場合と生じない場合を含む。例えば、「任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されるC1-6アルキル基」は、ハロゲン又はシアノ基が存在してもよいが、存在しなくてもよいことを意味し、この説明は、アルキル基がハロゲン又はシアノ基で置換されている場合と、アルキル基がハロゲンおよびシアノ基で置換されていない場合とを含む。
「置換される」とは、基における1つ又は複数の水素原子、好ましくは1~5個、より好ましくは1~3個の水素原子が互いに独立的に対応する数の置換基で置換されることを指す。当業者は、それほど努力をせずに(実験又は理論で)可能又は不可能な置換を決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシ基は、不飽和(例えば、オレフィン)結合を有する炭素原子に結合する場合、不安定になる可能性がある。
「医薬組成物」は、1種又は複数種の本明細書に記載の化合物又はその薬用可能な塩又はプロドラッグと他の化学成分との混合物と、薬学的に許容されるベクター及び賦形剤などの他の成分とを含むことを示す。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収に寄与して更に生物活性を発揮するためのものである。
「薬用可能な塩」とは、本開示に係る化合物の塩を指し、無機塩又は有機塩から選ばれてもよい。このような塩は、哺乳動物の体内に使用される場合に安全性と有効性を有すると共に、所望の生物活性を有する。化合物の最終分離と精製過程において、あるいは適切な基と適切な塩基又は酸とを反応させることで、単独で塩を調製してもよい。一般的に、薬学的に許容される塩を形成するための塩基は、水酸化ナトリウムと水酸化カリウムなどの無機塩基、及びアンモニウムなどの有機塩基を含む。一般的に、薬学的に許容される塩を形成するための酸は、無機酸及び有機酸を含む。
薬剤又は薬理学的活性剤について、「治療有効量」という用語は、所望の効果が得られ、又は少なくとも部分的に得られるのに十分な薬物又は薬剤の用量を指す。有効量は人によって決定されるもので、対象の年齢と一般的状態に依存し、具体的な活性物質にも依存し、個体での好適な有効量は、当業者により通常の試験によって決定することができる。
本明細書に使用される「薬学的に許容される」という用語は、これらの化合物、材料、組成物及び/又は剤形が合理的な医学的判断範囲において、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応や他の問題又は合併症がなく、患者の組織との接触に適用され、合理的な損益比を有すると共に、所望の用途に有効であることを意味する。
本明細書に使用される単数形である「1つ」、「1種」と「当該」は、文脈に特に明記のない限り、複数の引用を含み、その逆も同様である。
「約」という用語は、例えば、pH、濃度、温度などのパラメータに用いられた場合、このパラメータが±10%、場合によって、より好ましくは±5%以内に変化されてもよいことを示す。当業者に理解されるように、パラメータは肝心なものではない場合、一般的に、制限ではなく、単に説明のために数字が示されている。
本開示に係る化合物の合成方法
本開示に係る化合物の合成方法
本開示の目的を達成するために、本開示は、以下の技術案を採用する。
技術案1
技術案1
本開示に係る一般式(IM)で示される化合物又はその薬用可能な塩の調製方法であって、当該方法は、
一般式(IMa)の化合物又はその塩(好ましくは塩酸塩)を一般式(IMb)の化合物と塩基性条件下で、任意選択的に触媒の存在下で求核置換反応させ、一般式(IM)の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
そのうち、
Lはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
X、Y、G1~G3、R0~R3、sとtは、一般式(IM)に定義された通りである。
技術案2
そのうち、
Lはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
X、Y、G1~G3、R0~R3、sとtは、一般式(IM)に定義された通りである。
技術案2
本開示に係る一般式(I)で示される化合物又はその薬用可能な塩の調製方法であって、当該方法は、
一般式(IMa)の化合物又はその塩(好ましくは塩酸塩)を一般式(V)の化合物と塩基性条件下で、任意選択的に触媒の存在下で求核置換反応させ、一般式(I)の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
そのうち、
Lはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
X、Y、G1~G3、R1~R3、sとtは、一般式(I)に定義された通りである。
技術案3
そのうち、
Lはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
X、Y、G1~G3、R1~R3、sとtは、一般式(I)に定義された通りである。
技術案3
本開示に係る一般式(II-1)で示される化合物又はその薬用可能な塩の調製方法であって、当該方法は、
一般式(II-1a)の化合物又はその塩(好ましくは塩酸塩)を一般式(V)の化合物と塩基性条件下で、任意選択的に触媒の存在下で求核置換反応させ、一般式(II-1)の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
そのうち、
Lはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
X、G1~G3、R1~R3、s、tとnは、一般式(II-1)に定義された通りである。
技術案4
そのうち、
Lはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
X、G1~G3、R1~R3、s、tとnは、一般式(II-1)に定義された通りである。
技術案4
本開示に係る一般式(II-2)で示される化合物又はその薬用可能な塩の調製方法であって、当該方法は、
一般式(II-2a)の化合物又はその塩(好ましくは塩酸塩)を一般式(V)の化合物と塩基性条件下で、任意選択的に触媒の存在下で求核置換反応させ、一般式(II-2)の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
そのうち、
Lはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
X、G1~G3、R1~R3、R5、s、tとrは、一般式(II-2)に定義された通りである。
技術案5
そのうち、
Lはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
X、G1~G3、R1~R3、R5、s、tとrは、一般式(II-2)に定義された通りである。
技術案5
本開示に係る一般式(III-1)で示される化合物又はその薬用可能な塩の調製方法であって、当該方法は、
一般式(III-1a)の化合物又はその塩(好ましくは塩酸塩)を式(VI)の化合物と塩基性条件下で、任意選択的に触媒の存在下で求核置換反応させ、一般式(III-1)の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
そのうち、
m1は0又は1であり、
Lはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
R1、R6、R7a、R7bとnは、一般式(III-1)に定義された通りである。
技術案6
そのうち、
m1は0又は1であり、
Lはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
R1、R6、R7a、R7bとnは、一般式(III-1)に定義された通りである。
技術案6
本開示に係る一般式(III-1-A)で示される化合物又はその薬用可能な塩の調製方法であって、当該方法は、
一般式(III-1-Aa)の化合物又はその塩(好ましくは塩酸塩)を一般式(VI)の化合物と塩基性条件下で、任意選択的に触媒の存在下で求核置換反応させ、一般式(III-1-A)の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
そのうち、
m1は0又は1であり、
Lはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
R1、R6、R7a、R7bとnは、一般式(III-1-A)に定義された通りである。
技術案7
そのうち、
m1は0又は1であり、
Lはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
R1、R6、R7a、R7bとnは、一般式(III-1-A)に定義された通りである。
技術案7
本開示に係る一般式(III-2)で示される化合物又はその薬用可能な塩の調製方法であって、当該方法は、
一般式(III-2a)の化合物又はその塩(好ましくは塩酸塩)を式(VI)の化合物と塩基性条件下で、任意選択的に触媒の存在下で求核置換反応させ、一般式(III-2)の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
そのうち、
Lはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
X、R1、R5、R6、R7aとR7bは、一般式(III-2)に定義された通りである。
そのうち、
Lはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
X、R1、R5、R6、R7aとR7bは、一般式(III-2)に定義された通りである。
上記の塩基性条件を提供する試薬は、有機塩基類及び無機塩基類を含み、上記有機塩基類は、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウムエチラート、ナトリウムtert-ブトキシドとカリウムtert-ブトキシドを含むが、これらに限定されず、好ましくは、N,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、上記無機塩基類は、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム一水和物、水酸化リチウム及び水酸化カリウムを含むが、これらに限定されない。
上記求核置換反応の触媒は、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムであり、好ましくはヨウ化ナトリウムである。
上記反応は溶剤において行われることが好ましく、使用される溶剤は、N-メチルピロリドン、エチレングリコールジメチルエーテル、酢酸、メタノール、エタノール、アセトニトリル、n-ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、n-ヘキサン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、水、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1,2-ジブロモエタン及びその混合物を含むが、これらに限定されない。
以下、実施例に合わせて本開示を更に説明するが、これらの実施例は、本開示の範囲を限定するものではない。
実施例
実施例
化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)又は/及び質量分析(MS)によって決定される。NMRシフト(δ)は、10-6(ppm)の単位で示される。NMRの測定には核磁気共鳴装置Bruker AVANCE-400又はBruker AVANCE NEO 500Mが使用され、測定溶剤は重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)、重水素化クロロホルム(CDCl3)、重水素化メタノール(CD3OD)であり、内部標準はテトラメチルシラン(TMS)であった。
MSの測定には、液体クロマトグラフ質量分析計Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS(メーカー:Agilent、MS型番:6110/6120 Quadrupole MS)が使用された。
waters ACQuity UPLC-QD/SQD(メーカー:waters、MS型番:waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(メーカー:THERMO、MS型番:THERMO Q Exactive)が使用された。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析には、液体クロマトグラフAgilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD及びWaters HPLC e2695-2489が使用された。
キラルHPLC分析測定には、高速液体クロマトグラフAgilent 1260 DADが使用された。
分取高速液体クロマトグラフィーには、分取クロマトグラフWaters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP及びGilson GX-281が使用された。
キラル分取には、分取クロマトグラフShimadzu LC-20APが使用された。
CombiFlash高速分取クロマトグラフとしては、Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)が使用された。
薄層クロマトグラフィー用シリカゲル板としては、煙台黄海HSGF254又は青島GF254シリカゲル板が使用され、薄層クロマトグラフィー(TLC)に使用されたシリカゲル板の仕様は0.15~0.2mmであり、薄層クロマトグラフィーによる生成物の分離精製用の仕様は0.4~0.5mmである。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、一般的に、煙台黄海シリカゲル製の200~300メッシュのシリカゲルがベクターとして使用された。
キナーゼ平均阻害率及びIC50値の測定には、NovoStarプレートリーダー(独BMG社)が使用された。
本開示に係る既知の出発原料は、この分野における既知の方法により、又はそれに従って合成されてもよく、あるいはABCR GmbH & Co. KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化学科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化学品などの会社から購入されてもよい。
実施例において特に説明のない限り、反応は何れもアルゴン雰囲気又は窒素雰囲気において行うことができる。
アルゴン雰囲気又は窒素雰囲気は、反応フラスコに容積が約1Lのアルゴン又は窒素バルーンが接続されていることを指す。
水素雰囲気は、反応フラスコに容積が約1Lの水素バルーンが接続されていることを指す。
加圧水素化反応には、Parr 3916EKX型水素化装置及び清藍QL-500型水素発生器又はHC2-SS型水素化装置が使用された。
水素化反応は、一般的に、真空引きして水素を充填する操作を3回繰り返した。
マイクロ波反応には、CEM Discover-S 908860型マイクロ波反応器が使用された。
実施例において特に説明のない限り、溶液は水溶液を指す。
実施例において特に説明のない限り、反応温度は室温であり、20~30℃である。
実施例における反応進行の監視には薄層クロマトグラフィー(TLC)が用いられ、反応に使用された展開溶媒、化合物を精製するためのカラムクロマトグラフィーの溶離剤系及び薄層クロマトグラフィーの展開溶媒系は、A:ジクロロメタン/メタノール系を含み、溶剤の体積比は化合物の極性によって調整され、少量のトリエチルアミン及び酢酸などの塩基性又は酸性試薬を加えて調整してもよい。
実施例1
(±)-3-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-1,2,3,4,4a,5-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-d]ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-8-ホルムアミド1
(±)-3-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-1,2,3,4,4a,5-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-d]ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-8-ホルムアミド1
ステップ1
メチル5-ブロモ-6-フルオロピコリネート1b
化合物5-ブロモピリジン-2-カルボン酸メチル1a(2.0g、9.25mmol、上海韶遠)をアセトニトリル(50mL)に溶け、二フッ化銀(4.7g、32.22mmol)を加え、窒素雰囲気で14時間撹拌しながら反応させ、反応液をろ過した後、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Bで精製して表題化合物1b(1.8g、収率:83%)を得た。
MS m/z (ESI): 233.9[M+1]。
メチル5-ブロモ-6-フルオロピコリネート1b
化合物5-ブロモピリジン-2-カルボン酸メチル1a(2.0g、9.25mmol、上海韶遠)をアセトニトリル(50mL)に溶け、二フッ化銀(4.7g、32.22mmol)を加え、窒素雰囲気で14時間撹拌しながら反応させ、反応液をろ過した後、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Bで精製して表題化合物1b(1.8g、収率:83%)を得た。
MS m/z (ESI): 233.9[M+1]。
ステップ2
(±)-3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル1d
化合物(±)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル1c(2g、9.24mmol、上海畢得)をジクロロメタン(30mL)に溶け、イミダゾール(1.3g、19.09mmol)、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(2.17g、14.39mmol)を加え、1時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製して表題化合物1d(1.9g、収率:62.1%)を得た。
MS m/z (ESI):331.2[M+1]。
(±)-3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル1d
化合物(±)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル1c(2g、9.24mmol、上海畢得)をジクロロメタン(30mL)に溶け、イミダゾール(1.3g、19.09mmol)、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(2.17g、14.39mmol)を加え、1時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製して表題化合物1d(1.9g、収率:62.1%)を得た。
MS m/z (ESI):331.2[M+1]。
ステップ3
(±)-3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-4-(2-フルオロ-6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル1e
化合物1b(300mg、1.28mmol)、化合物1d(635mg、1.92mmol)を1,4-ジオキサン(15mL)に溶け、メタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)(2-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(107mg、127.78μmol)、炭酸セシウム(1.0g、3.06mmol)を加え、窒素雰囲気で、110℃で14時間反応させ、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製して表題化合物1e(290mg、収率:46.7%)を得た。
MS m/z (ESI):484.2[M+1]。
(±)-3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-4-(2-フルオロ-6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル1e
化合物1b(300mg、1.28mmol)、化合物1d(635mg、1.92mmol)を1,4-ジオキサン(15mL)に溶け、メタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)(2-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(107mg、127.78μmol)、炭酸セシウム(1.0g、3.06mmol)を加え、窒素雰囲気で、110℃で14時間反応させ、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製して表題化合物1e(290mg、収率:46.7%)を得た。
MS m/z (ESI):484.2[M+1]。
ステップ4
(±)-3-(tert-ブチル)8-メチル1,2,4a,5-テトラヒドロピラジノ[1,2-d]ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-3,8(4H)-ジカルボン酸エステル1f
化合物1e(290mg、599.61μmol)をテトラヒドロフラン(6mL)に溶け、1Mのテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液3mLを加え、2時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物である表題化合物1f(200mg、収率:95.2%)を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 350.2[M+1]。
(±)-3-(tert-ブチル)8-メチル1,2,4a,5-テトラヒドロピラジノ[1,2-d]ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-3,8(4H)-ジカルボン酸エステル1f
化合物1e(290mg、599.61μmol)をテトラヒドロフラン(6mL)に溶け、1Mのテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液3mLを加え、2時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物である表題化合物1f(200mg、収率:95.2%)を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 350.2[M+1]。
ステップ5
(±)-8-(メチルアミノカルボニル)-1,2,4a,5-テトラヒドロピラジノ[1,2-d]ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-カルボン酸tert-ブチル1g
粗生成物である化合物1f(200mg、572.44μmol)をエタノール(5mL)に溶け、1Mのメチルアミンのエタノール溶液1.13mLを加え、14時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製して表題化合物1g(190mg、収率:95.4%)を得た。
MS m/z (ESI): 349.2[M+1]。
(±)-8-(メチルアミノカルボニル)-1,2,4a,5-テトラヒドロピラジノ[1,2-d]ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-カルボン酸tert-ブチル1g
粗生成物である化合物1f(200mg、572.44μmol)をエタノール(5mL)に溶け、1Mのメチルアミンのエタノール溶液1.13mLを加え、14時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製して表題化合物1g(190mg、収率:95.4%)を得た。
MS m/z (ESI): 349.2[M+1]。
ステップ6
(±)-N-メチル-1,2,3,4,4a,5-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-d]ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-8-ホルムアミド塩酸塩1h
化合物1g(50mg、143.5μmol)をジオキサン(2mL)に溶け、4Mの塩酸ジオキサン溶液1mLを加え、0.5時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物である表題化合物1h(35mg、収率:98.2%)を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 249.2[M+1]。
(±)-N-メチル-1,2,3,4,4a,5-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-d]ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-8-ホルムアミド塩酸塩1h
化合物1g(50mg、143.5μmol)をジオキサン(2mL)に溶け、4Mの塩酸ジオキサン溶液1mLを加え、0.5時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物である表題化合物1h(35mg、収率:98.2%)を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 249.2[M+1]。
ステップ7
(±)-3-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-1,2,3,4,4a,5-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-d]ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-8-ホルムアミド1
粗生成物である化合物1h(30mg、134.72μmol)、化合物7-(クロロメチル)-3-エチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン1i(33mg、132.91μmol、特許出願「WO2021013735A1」における明細書の第15ページの実施例4に開示された方法で調製して得た)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(174mg、1.34mmol)、ヨウ化ナトリウム(4mg、26.68μmol)をアセトニトリル(3mL)に溶け、80℃で3時間反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(Waters-2545、カラム:SharpSil-T C18、30×150mm、5μm、移動相:水相(10mmol/Lの炭酸水素アンモニウム)とアセトニトリル、勾配配合比:アセトニトリル35~45%、流速:30mL/min)により精製して表題化合物1(4mg、収率:6.8%)を得た。
MS m/z (ESI): 435.2[M+1]。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.11 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.99 (d, 2H), 2.89 (dt, 1H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.41 (td, 1H), 2.25 (t, 1H), 2.03 (d, 1H), 1.98 (t, 1H), 1.33 (t, 3H)。
(±)-3-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-1,2,3,4,4a,5-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-d]ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-8-ホルムアミド1
粗生成物である化合物1h(30mg、134.72μmol)、化合物7-(クロロメチル)-3-エチル-1,5-ナフチリジン-2(1H)-オン1i(33mg、132.91μmol、特許出願「WO2021013735A1」における明細書の第15ページの実施例4に開示された方法で調製して得た)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(174mg、1.34mmol)、ヨウ化ナトリウム(4mg、26.68μmol)をアセトニトリル(3mL)に溶け、80℃で3時間反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(Waters-2545、カラム:SharpSil-T C18、30×150mm、5μm、移動相:水相(10mmol/Lの炭酸水素アンモニウム)とアセトニトリル、勾配配合比:アセトニトリル35~45%、流速:30mL/min)により精製して表題化合物1(4mg、収率:6.8%)を得た。
MS m/z (ESI): 435.2[M+1]。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.11 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.99 (d, 2H), 2.89 (dt, 1H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.41 (td, 1H), 2.25 (t, 1H), 2.03 (d, 1H), 1.98 (t, 1H), 1.33 (t, 3H)。
実施例2
(R)-3-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-1,2,3,4,4a,5-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-d]ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-8-ホルムアミド2
(R)-3-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-1,2,3,4,4a,5-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-d]ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-8-ホルムアミド2
ステップ1
(R)-3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル2b
化合物(3R)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル2a(4.2g、19.4mmol、上海畢得)をジクロロメタン(100mL)に溶け、トリエチルアミン(117mg、38.9mmol)、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(2.17g、14.39mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(3.94g、0.94mmol)を加え、14時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製して表題化合物2b(6g、収率:93%)を得た。
MS m/z (ESI):331.2[M+1]。
(R)-3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル2b
化合物(3R)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル2a(4.2g、19.4mmol、上海畢得)をジクロロメタン(100mL)に溶け、トリエチルアミン(117mg、38.9mmol)、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(2.17g、14.39mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(3.94g、0.94mmol)を加え、14時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製して表題化合物2b(6g、収率:93%)を得た。
MS m/z (ESI):331.2[M+1]。
ステップ2
(R)-3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-4-(2-フルオロ-6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル2c
化合物1b(1.3g、5.55mmol)、化合物2b(2.02g、6.1mmol)を1,4-ジオキサン(15mL)に溶け、メタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)(2-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(464mg、554.7μmol)、炭酸セシウム(3.6g、11.1mmol)を加え、窒素雰囲気で、110℃で14時間反応させ、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製して表題化合物2c(1g、収率:37.2%)を得た。
MS m/z (ESI):484.2[M+1]。
(R)-3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-4-(2-フルオロ-6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル2c
化合物1b(1.3g、5.55mmol)、化合物2b(2.02g、6.1mmol)を1,4-ジオキサン(15mL)に溶け、メタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)(2-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(464mg、554.7μmol)、炭酸セシウム(3.6g、11.1mmol)を加え、窒素雰囲気で、110℃で14時間反応させ、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製して表題化合物2c(1g、収率:37.2%)を得た。
MS m/z (ESI):484.2[M+1]。
ステップ3
3-(tert-ブチル)8-メチル(R)-1,2,4a,5-テトラヒドロピラジノ[1,2-d]ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-3,8(4H)-ジカルボン酸エステル2d
化合物2c(1g、2.06mmol)をテトラヒドロフラン(6mL)に溶け、1Mのテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液6mLを加え、2時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物である表題化合物2d(722mg、収率:99%)を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 350.2[M+1]。
3-(tert-ブチル)8-メチル(R)-1,2,4a,5-テトラヒドロピラジノ[1,2-d]ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-3,8(4H)-ジカルボン酸エステル2d
化合物2c(1g、2.06mmol)をテトラヒドロフラン(6mL)に溶け、1Mのテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液6mLを加え、2時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物である表題化合物2d(722mg、収率:99%)を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 350.2[M+1]。
ステップ4
(R)-8-(メチルアミノカルボニル)-1,2,4a,5-テトラヒドロピラジノ[1,2-d]ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-カルボン酸tert-ブチル2e
粗生成物である化合物2d(722mg、2.06mmol)を1Mのメチルアミンのエタノール溶液10mLに溶け、2時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物である表題化合物2e(700mg、収率:97%)を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 349.2[M+1]。
(R)-8-(メチルアミノカルボニル)-1,2,4a,5-テトラヒドロピラジノ[1,2-d]ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-カルボン酸tert-ブチル2e
粗生成物である化合物2d(722mg、2.06mmol)を1Mのメチルアミンのエタノール溶液10mLに溶け、2時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物である表題化合物2e(700mg、収率:97%)を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 349.2[M+1]。
ステップ5
(R)-N-メチル-1,2,3,4,4a,5-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-d]ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-8-ホルムアミド塩酸塩2f
化合物2e(700mg、2mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶け、4Mの塩酸ジオキサン溶液2mLを加え、0.5時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物である表題化合物2f(570mg、収率:99%)を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 249.2[M+1]。
(R)-N-メチル-1,2,3,4,4a,5-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-d]ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-8-ホルムアミド塩酸塩2f
化合物2e(700mg、2mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶け、4Mの塩酸ジオキサン溶液2mLを加え、0.5時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物である表題化合物2f(570mg、収率:99%)を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 249.2[M+1]。
ステップ6
(R)-3-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-1,2,3,4,4a,5-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-d]ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-8-ホルムアミド2
粗生成物である化合物2f(66mg、265.82μmol)、化合物1i(60mg、269.4μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(180.7mg、1.4mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶け、触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、80℃で5時間反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(Waters-2545、カラム:SharpSil-T C18、30×150mm、5μm、移動相:水相(10mmol/Lの炭酸水素アンモニウム)とアセトニトリル、勾配配合比:アセトニトリル35~45%、流速:30mL/min)により精製して表題化合物2(33mg、収率:28.1%)を得た。
MS m/z (ESI): 435.2[M+1]。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.48 (d,1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (d,1H), 7.61 (d,1H), 7.23 (d,1H), 4.39 (dd,1H), 4.11 (dd,1H), 3.84-3.67 (m, 3H), 3.26 (d, 1H), 3.04 (d,1H), 2.95 (dt,1H), 2.89 (d, 4H), 2.66 (q,2H), 2.41-2.33 (m, 1H), 1.96 (t,1H), 1.27 (t,3H)。
(R)-3-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-1,2,3,4,4a,5-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-d]ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-8-ホルムアミド2
粗生成物である化合物2f(66mg、265.82μmol)、化合物1i(60mg、269.4μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(180.7mg、1.4mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶け、触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、80℃で5時間反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(Waters-2545、カラム:SharpSil-T C18、30×150mm、5μm、移動相:水相(10mmol/Lの炭酸水素アンモニウム)とアセトニトリル、勾配配合比:アセトニトリル35~45%、流速:30mL/min)により精製して表題化合物2(33mg、収率:28.1%)を得た。
MS m/z (ESI): 435.2[M+1]。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.48 (d,1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (d,1H), 7.61 (d,1H), 7.23 (d,1H), 4.39 (dd,1H), 4.11 (dd,1H), 3.84-3.67 (m, 3H), 3.26 (d, 1H), 3.04 (d,1H), 2.95 (dt,1H), 2.89 (d, 4H), 2.66 (q,2H), 2.41-2.33 (m, 1H), 1.96 (t,1H), 1.27 (t,3H)。
実施例3
(±)-3-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-1,2,3,4,4a,5-ヘキサヒドロ-7H-ピラジノ[2,1-c]ピリド[3,2-e][1,4]オキシアゼパン-9-ホルムアミド3
(±)-3-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-1,2,3,4,4a,5-ヘキサヒドロ-7H-ピラジノ[2,1-c]ピリド[3,2-e][1,4]オキシアゼパン-9-ホルムアミド3
ステップ1
(±)-3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル3a
化合物1c(5g、23.1mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)に溶け、無水炭酸カリウム(4.8g、34.7mmol)、4-メトキシクロロベンジル(4g、25.54mmol)を加え、60℃で72時間反応させ、反応液をろ過した後、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Bで精製して表題化合物3a(7g、収率:90%)を得た。
MS m/z (ESI): 337.2[M+1]。
(±)-3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル3a
化合物1c(5g、23.1mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)に溶け、無水炭酸カリウム(4.8g、34.7mmol)、4-メトキシクロロベンジル(4g、25.54mmol)を加え、60℃で72時間反応させ、反応液をろ過した後、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Bで精製して表題化合物3a(7g、収率:90%)を得た。
MS m/z (ESI): 337.2[M+1]。
ステップ2
(±)-3-(((6-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)メトキシ)メチル)-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル3c
化合物6-ブロモ-2-(ブロモメチル)-3-フルオロピリジン3b(1.94g、7.21mmol、特許出願「WO2016077161A1」における明細書の第12ページの調製例6に開示された方法で調製して得た)、化合物3a(2.2g、6.59mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶け、水素化ナトリウム(0.36g、9mmol、60%のpurity)を加え、1時間撹拌しながら反応させた後、水を加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出し(30mL×3)、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Bで精製して表題化合物3c(1.84g、収率:53.6%)を得た。
MS m/z (ESI): 524.2[M+1]。
(±)-3-(((6-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)メトキシ)メチル)-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル3c
化合物6-ブロモ-2-(ブロモメチル)-3-フルオロピリジン3b(1.94g、7.21mmol、特許出願「WO2016077161A1」における明細書の第12ページの調製例6に開示された方法で調製して得た)、化合物3a(2.2g、6.59mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶け、水素化ナトリウム(0.36g、9mmol、60%のpurity)を加え、1時間撹拌しながら反応させた後、水を加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出し(30mL×3)、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Bで精製して表題化合物3c(1.84g、収率:53.6%)を得た。
MS m/z (ESI): 524.2[M+1]。
ステップ3
(±)-3-((3-フルオロ-6-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)メチル)-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル3d
化合物3c(1.84g、3.50mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)とエタノール(2mL)の混合溶剤に溶け、ビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウムジクロリド(0.55g、783.59μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.1g、10.87mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気で90℃で3時間撹拌しながら反応させ、冷却した後、酢酸エチル(100mL)を加えて希釈し、順に水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Bで精製して表題化合物3d(1.1g、収率:60.57%)を得た。
MS m/z (ESI): 504.2[M+1]。
(±)-3-((3-フルオロ-6-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)メチル)-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル3d
化合物3c(1.84g、3.50mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)とエタノール(2mL)の混合溶剤に溶け、ビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウムジクロリド(0.55g、783.59μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.1g、10.87mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気で90℃で3時間撹拌しながら反応させ、冷却した後、酢酸エチル(100mL)を加えて希釈し、順に水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Bで精製して表題化合物3d(1.1g、収率:60.57%)を得た。
MS m/z (ESI): 504.2[M+1]。
ステップ4
(±)-3-(((3-フルオロ-6-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル3e
化合物3d(0.4g、772.81μmol)を水(3mL)とアセトニトリル(3mL)の混合溶剤に溶け、硝酸セリウムアンモニウム(2.11g、3.86mmol)を加え、水素ガスで置換し、14時間撹拌しながら反応させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加えて中和し、ろ過し、ろ液を酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した後、ろ液を減圧下で濃縮したら、粗生成物である表題化合物3e(120mg、収率:40%)を得た。
MS m/z (ESI): 384.2[M+1]。
(±)-3-(((3-フルオロ-6-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル3e
化合物3d(0.4g、772.81μmol)を水(3mL)とアセトニトリル(3mL)の混合溶剤に溶け、硝酸セリウムアンモニウム(2.11g、3.86mmol)を加え、水素ガスで置換し、14時間撹拌しながら反応させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加えて中和し、ろ過し、ろ液を酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した後、ろ液を減圧下で濃縮したら、粗生成物である表題化合物3e(120mg、収率:40%)を得た。
MS m/z (ESI): 384.2[M+1]。
ステップ5
(±)-3-(tert-ブチル)9-メチル1,2,4a,5-テトラヒドロ-7H-ピラジノ[2,1-c]ピリド[3,2-e][1,4]オキシアゼパン-3,9(4H)-ジカルボン酸エステル3f
化合物3e(300mg、754.8μmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(2mL)に溶け、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(300mg、2.32mmol)を加え、マイクロ波にて140℃で1.5時間反応させ、反応液を冷却した後、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製して表題化合物3f(130mg、収率:45.6%)を得た。
MS m/z (ESI): 364.2[M+1]。
その後、実施例1中の合成経路により、ステップ5の原料化合物1fを化合物3fに置き換え、表題化合物3(7.5mg、収率:14.6%)を得た。
MS m/z (ESI): 449.2[M+1]。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.51 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.99 (t, 2H), 4.85 (d, 1H), 4.08 (dd, 2H), 3.87 (dd, 1H), 3.81-3.71 (m, 2H), 3.46 (ddd, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.86- 2.78 (m, 1H), 2.75-2.61 (m, 3H), 2.57 (dd, 1H), 1.31 (t, 3H)。
(±)-3-(tert-ブチル)9-メチル1,2,4a,5-テトラヒドロ-7H-ピラジノ[2,1-c]ピリド[3,2-e][1,4]オキシアゼパン-3,9(4H)-ジカルボン酸エステル3f
化合物3e(300mg、754.8μmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(2mL)に溶け、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(300mg、2.32mmol)を加え、マイクロ波にて140℃で1.5時間反応させ、反応液を冷却した後、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製して表題化合物3f(130mg、収率:45.6%)を得た。
MS m/z (ESI): 364.2[M+1]。
その後、実施例1中の合成経路により、ステップ5の原料化合物1fを化合物3fに置き換え、表題化合物3(7.5mg、収率:14.6%)を得た。
MS m/z (ESI): 449.2[M+1]。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.51 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.99 (t, 2H), 4.85 (d, 1H), 4.08 (dd, 2H), 3.87 (dd, 1H), 3.81-3.71 (m, 2H), 3.46 (ddd, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.86- 2.78 (m, 1H), 2.75-2.61 (m, 3H), 2.57 (dd, 1H), 1.31 (t, 3H)。
実施例4
(±)-3-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-d]ピリド[2,3-b][1,4]オキシアゼパン-9-ホルムアミド4
(±)-3-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-d]ピリド[2,3-b][1,4]オキシアゼパン-9-ホルムアミド4
ステップ1
(±)-3-(2-((6-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル4c
化合物2,6-ジブロモ-3-フルオロピリジン4a(1.0g、3.92mmol、上海畢得)、化合物(±)-3-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル4b(900mg、3.90mmol、江蘇艾康)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶け、カリウムtert-ブトキシド(880mg、7.84mmol)を加え、2時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製して表題化合物4c(1g、収率:63%)を得た。
MS m/z (ESI): 404.2[M+1]。
(±)-3-(2-((6-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル4c
化合物2,6-ジブロモ-3-フルオロピリジン4a(1.0g、3.92mmol、上海畢得)、化合物(±)-3-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル4b(900mg、3.90mmol、江蘇艾康)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶け、カリウムtert-ブトキシド(880mg、7.84mmol)を加え、2時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製して表題化合物4c(1g、収率:63%)を得た。
MS m/z (ESI): 404.2[M+1]。
ステップ2
(±)-9-ブロモ-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-d]ピリド[2,3-b][1,4]オキシアゼパン-3-カルボン酸tert-ブチル4d
化合物4c(40mg、98.9μmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(2mL)に溶け、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(38mg、294μmol)を加え、マイクロ波にて140℃で2時間反応させ、反応液を冷却した後、減圧下で濃縮して粗生成物である表題化合物4d(38mg、収率:99%)を得て、精製することなく次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 384.2[M+1]。
(±)-9-ブロモ-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-d]ピリド[2,3-b][1,4]オキシアゼパン-3-カルボン酸tert-ブチル4d
化合物4c(40mg、98.9μmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(2mL)に溶け、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(38mg、294μmol)を加え、マイクロ波にて140℃で2時間反応させ、反応液を冷却した後、減圧下で濃縮して粗生成物である表題化合物4d(38mg、収率:99%)を得て、精製することなく次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 384.2[M+1]。
ステップ3
(±)-3-(tert-ブチル)9-メチル1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-d]ピリド[2,3-b][1,4]オキシアゼパン-3,9-ジカルボン酸エステル4e
粗生成物である化合物4d(100mg、247.3μmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(2mL)とメタノール(5mL)の混合溶剤に溶け、酢酸パラジウム(17mg、75.72μmol)、トリエチルアミン(125mg、1.23mmol)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(30mg、72.72μmol)を加え、一酸化炭素雰囲気で、80℃で14時間反応させ、反応液を冷却した後、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製して表題化合物4e(40mg、収率:42.1%)を得た。
MS m/z (ESI): 364.2 [M+1]。
その後、実施例1中の合成経路により、ステップ5の原料化合物1fを化合物4eに置き換え、表題化合物4(130mg、収率:52.1%)を得た。
MS m/z (ESI): 449.2[M+1]。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 11.38 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.90 (q, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.46 (ddd, 1H), 4.28 (ddd, 1H),3.73 (s, 2H), 3.68 (dd, 1H), 3.68-3.52 (m, 2H), 3.02 (d, 3H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.78 (qd, 2H), 2.68 (ddd, 1H), 2.57 (ddd, 1H), 2.34 (dd, 1H), 2.21-2.00 (m, 2H), 1.35 (t, 3H)。
(±)-3-(tert-ブチル)9-メチル1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-d]ピリド[2,3-b][1,4]オキシアゼパン-3,9-ジカルボン酸エステル4e
粗生成物である化合物4d(100mg、247.3μmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(2mL)とメタノール(5mL)の混合溶剤に溶け、酢酸パラジウム(17mg、75.72μmol)、トリエチルアミン(125mg、1.23mmol)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(30mg、72.72μmol)を加え、一酸化炭素雰囲気で、80℃で14時間反応させ、反応液を冷却した後、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製して表題化合物4e(40mg、収率:42.1%)を得た。
MS m/z (ESI): 364.2 [M+1]。
その後、実施例1中の合成経路により、ステップ5の原料化合物1fを化合物4eに置き換え、表題化合物4(130mg、収率:52.1%)を得た。
MS m/z (ESI): 449.2[M+1]。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 11.38 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.90 (q, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.46 (ddd, 1H), 4.28 (ddd, 1H),3.73 (s, 2H), 3.68 (dd, 1H), 3.68-3.52 (m, 2H), 3.02 (d, 3H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.78 (qd, 2H), 2.68 (ddd, 1H), 2.57 (ddd, 1H), 2.34 (dd, 1H), 2.21-2.00 (m, 2H), 1.35 (t, 3H)。
実施例5
(±)-3-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-5-オキソ-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]ピリド[2,3-e]ピラジン-8-ホルムアミド5
(±)-3-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-5-オキソ-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]ピリド[2,3-e]ピラジン-8-ホルムアミド5
ステップ1
(±)-8-ブロモ-5-オキソ-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]ピリド[2,3-e]ピラジン-3-カルボン酸ベンジル5b
化合物(±)-5-オキソ-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]ピリド[2,3-e]ピラジン-3-カルボン酸ベンジル5a(566mg、1.67mmol、特許出願「US4138564A」における明細書の第6ページの実施例7に開示された方法で調製して得た)をジクロロメタン(20mL)に溶け、氷浴下でN-ブロモスクシンイミド(297.7mg、1.67mmol)を数回に分けて加え、加入完了後、温度をそのままにして2時間反応させ、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製して表題化合物5b(343mg、収率:35.8%)を得た。
MS m/z (ESI): 417.2[M+1]。
(±)-8-ブロモ-5-オキソ-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]ピリド[2,3-e]ピラジン-3-カルボン酸ベンジル5b
化合物(±)-5-オキソ-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]ピリド[2,3-e]ピラジン-3-カルボン酸ベンジル5a(566mg、1.67mmol、特許出願「US4138564A」における明細書の第6ページの実施例7に開示された方法で調製して得た)をジクロロメタン(20mL)に溶け、氷浴下でN-ブロモスクシンイミド(297.7mg、1.67mmol)を数回に分けて加え、加入完了後、温度をそのままにして2時間反応させ、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製して表題化合物5b(343mg、収率:35.8%)を得た。
MS m/z (ESI): 417.2[M+1]。
ステップ2
(±)-3-ベンジル基8-メチル5-オキソ-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]ピリド[2,3-e]ピラジン-3,8-ジカルボン酸エステル5c
化合物5b(335.00mg、802.86μmol)をメタノール(5mL)とN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶け、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体(327.55mg、401.40μmol)、トリエチルアミン(812.41mg、8.02mmol)を加えた。一酸化炭素で3回置換し、70℃で14時間撹拌し、反応液を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー(Waters-2545、カラム:SharpSil-T C18、30×150mm、5μm、移動相:水相(10mmol/Lの炭酸水素アンモニウム)とアセトニトリル、勾配配合比:アセトニトリル35~45%、流速:30mL/min)により精製して表題化合物5c(20mg、収率:6.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 397.2[M+1]。
(±)-3-ベンジル基8-メチル5-オキソ-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]ピリド[2,3-e]ピラジン-3,8-ジカルボン酸エステル5c
化合物5b(335.00mg、802.86μmol)をメタノール(5mL)とN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶け、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体(327.55mg、401.40μmol)、トリエチルアミン(812.41mg、8.02mmol)を加えた。一酸化炭素で3回置換し、70℃で14時間撹拌し、反応液を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー(Waters-2545、カラム:SharpSil-T C18、30×150mm、5μm、移動相:水相(10mmol/Lの炭酸水素アンモニウム)とアセトニトリル、勾配配合比:アセトニトリル35~45%、流速:30mL/min)により精製して表題化合物5c(20mg、収率:6.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 397.2[M+1]。
ステップ3
(±)-8-(メチルアミノカルボニル)-5-オキソ-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]ピリド[2,3-e]ピラジン-3-カルボン酸ベンジル5d
粗生成物である化合物5c(20mg、48.7μmol)をエタノール(5mL)に溶け、1Mのメチルアミンのエタノール溶液5mLを加え、14時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮したら、粗生成物である表題化合物5d(18mg、収率:93.4%)を得て、生成物を精製せずに直接次の反応を行った。
MS m/z (ESI):396.2[M+1]。
(±)-8-(メチルアミノカルボニル)-5-オキソ-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]ピリド[2,3-e]ピラジン-3-カルボン酸ベンジル5d
粗生成物である化合物5c(20mg、48.7μmol)をエタノール(5mL)に溶け、1Mのメチルアミンのエタノール溶液5mLを加え、14時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮したら、粗生成物である表題化合物5d(18mg、収率:93.4%)を得て、生成物を精製せずに直接次の反応を行った。
MS m/z (ESI):396.2[M+1]。
ステップ4
(±)-N-メチル-5-オキソ-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]ピリド[2,3-e]ピラジン-8-ホルムアミド5e
粗生成物である化合物5d(20mg、50.58μmol)を30%の臭化水素酸酢酸溶液2mLに溶け、1.5時間撹拌しながら反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物である表題化合物5e(10mg、収率:75%)を得て、生成物を精製せずに直接次の反応を行った。
MS m/z (ESI):262.2[M+1]。
(±)-N-メチル-5-オキソ-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]ピリド[2,3-e]ピラジン-8-ホルムアミド5e
粗生成物である化合物5d(20mg、50.58μmol)を30%の臭化水素酸酢酸溶液2mLに溶け、1.5時間撹拌しながら反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物である表題化合物5e(10mg、収率:75%)を得て、生成物を精製せずに直接次の反応を行った。
MS m/z (ESI):262.2[M+1]。
ステップ5
(±)-3-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-5-オキソ-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]ピリド[2,3-e]ピラジン-8-ホルムアミド5
化合物5e(11mg、42.1μmol)、化合物1i(10mg、44.9μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(29mg、224.3μmol)、ヨウ化ナトリウム(2mg、13μmol)をアセトニトリル(3mL)に溶け、80℃で5時間反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(Waters-2545、カラム:SharpSil-T C18、30×150mm、5μm、移動相:水相(10mmol/Lの炭酸水素アンモニウム)とアセトニトリル、勾配配合比:アセトニトリル35~45%、流速:30mL/min)により精製して表題化合物5(3mg、収率:14.9%)を得た。
MS m/z (ESI): 448.2[M+1]。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.56 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.34 (t, 2H), 3.89-3.79 (m, 3H), 2.93 (s, 1H), 2.67 (q, 2H), 2.41-2.26 (m, 2H), 2.19 (t, 2H), 1.64-1.57 (m, 2H), 0.90 (t, 3H)。
(±)-3-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-5-オキソ-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]ピリド[2,3-e]ピラジン-8-ホルムアミド5
化合物5e(11mg、42.1μmol)、化合物1i(10mg、44.9μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(29mg、224.3μmol)、ヨウ化ナトリウム(2mg、13μmol)をアセトニトリル(3mL)に溶け、80℃で5時間反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(Waters-2545、カラム:SharpSil-T C18、30×150mm、5μm、移動相:水相(10mmol/Lの炭酸水素アンモニウム)とアセトニトリル、勾配配合比:アセトニトリル35~45%、流速:30mL/min)により精製して表題化合物5(3mg、収率:14.9%)を得た。
MS m/z (ESI): 448.2[M+1]。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.56 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.34 (t, 2H), 3.89-3.79 (m, 3H), 2.93 (s, 1H), 2.67 (q, 2H), 2.41-2.26 (m, 2H), 2.19 (t, 2H), 1.64-1.57 (m, 2H), 0.90 (t, 3H)。
実施例6
(±)-3-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]ピリド[2,3-e]ピラジン-8-ホルムアミド6
(±)-3-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]ピリド[2,3-e]ピラジン-8-ホルムアミド6
ステップ1
(±)-3-ベンジル8-メチル1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]ピリド[2,3-e]ピラジン-3,8-ジカルボン酸エステル6a
化合物5c(7mg、17.65μmol)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶け、1Mのボランテトラヒドロフラン溶液0.2mLを加え、40℃に加熱して1時間反応させ、反応終了後、メタノールを加えて1時間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィーにより展開溶媒系Aで精製して表題化合物6a(4mg、収率:59.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 383.2[M+1]。
その後、実施例5中の合成経路により、ステップ3の原料化合物5cを化合物6aに置き換え、表題化合物6(1mg、収率:21.6%)を得た。
MS m/z (ESI): 434.2[M+1]。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.38 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.77-3.59 (m, 3H), 3.44-3.33 (m, 2H), 3.28-3.19 (m, 1H), 3.07-2.87 (m, 4H), 2.85-2.65 (m, 3H), 2.25 (td, 2H), 0.90 (dt, 3H)。
(±)-3-ベンジル8-メチル1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]ピリド[2,3-e]ピラジン-3,8-ジカルボン酸エステル6a
化合物5c(7mg、17.65μmol)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶け、1Mのボランテトラヒドロフラン溶液0.2mLを加え、40℃に加熱して1時間反応させ、反応終了後、メタノールを加えて1時間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィーにより展開溶媒系Aで精製して表題化合物6a(4mg、収率:59.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 383.2[M+1]。
その後、実施例5中の合成経路により、ステップ3の原料化合物5cを化合物6aに置き換え、表題化合物6(1mg、収率:21.6%)を得た。
MS m/z (ESI): 434.2[M+1]。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.38 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.77-3.59 (m, 3H), 3.44-3.33 (m, 2H), 3.28-3.19 (m, 1H), 3.07-2.87 (m, 4H), 2.85-2.65 (m, 3H), 2.25 (td, 2H), 0.90 (dt, 3H)。
実施例7
(±)-3-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)-N,6-ジメチル-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]ピリド[2,3-e]ピラジン-8-ホルムアミド7
(±)-3-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)-N,6-ジメチル-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]ピリド[2,3-e]ピラジン-8-ホルムアミド7
ステップ1
(±)-6-メチル-5-オキソ-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]ピリド[2,3-e]ピラジン-3-カルボン酸ベンジル7a
化合物5a(1.50g、4.43mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶け、氷浴下で水素化ナトリウム(265.96mg、6.64mmol、60%のpurity)を加え、室温に戻して0.5時間撹拌しながら反応させた後、氷浴でヨードメタン(1.88g、13.24mmol)を加え、5時間撹拌しながら反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製して表題化合物7a(940mg、収率:60.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 353.2[M+1]。
(±)-6-メチル-5-オキソ-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]ピリド[2,3-e]ピラジン-3-カルボン酸ベンジル7a
化合物5a(1.50g、4.43mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶け、氷浴下で水素化ナトリウム(265.96mg、6.64mmol、60%のpurity)を加え、室温に戻して0.5時間撹拌しながら反応させた後、氷浴でヨードメタン(1.88g、13.24mmol)を加え、5時間撹拌しながら反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製して表題化合物7a(940mg、収率:60.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 353.2[M+1]。
ステップ2
(±)-8-ブロモ-6-メチル-5-オキソ-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]ピリド[2,3-e]ピラジン-3-カルボン酸ベンジル7b
化合物7a(620mg、1.75mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶け、氷浴下でN-ブロモスクシンイミド(313.15mg、1.75mmol)を数回に分けて加え、加入完了後、温度をそのままにして1時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Bで精製して表題化合物7b(660mg、収率:86.9%)を得た。
MS m/z (ESI):431.2[M+1]。
(±)-8-ブロモ-6-メチル-5-オキソ-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]ピリド[2,3-e]ピラジン-3-カルボン酸ベンジル7b
化合物7a(620mg、1.75mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶け、氷浴下でN-ブロモスクシンイミド(313.15mg、1.75mmol)を数回に分けて加え、加入完了後、温度をそのままにして1時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Bで精製して表題化合物7b(660mg、収率:86.9%)を得た。
MS m/z (ESI):431.2[M+1]。
ステップ3
(±)-3-ベンジル8-メチル6-メチル-5-オキソ-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]ピリド[2,3-e]ピラジン-3,8-ジカルボン酸エステル7c
化合物7b(220mg、510.1μmol)をメタノール(5mL)とN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶け、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体(208.1mg、255μmol)、トリエチルアミン(516.1mg、5.1mmol)を加えた。一酸化炭素で3回置換し、70℃で14時間撹拌しながら反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Bで精製して表題化合物7c(180mg、収率:86.1%)を得た。
MS m/z (ESI): 411.2[M+1]。
(±)-3-ベンジル8-メチル6-メチル-5-オキソ-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]ピリド[2,3-e]ピラジン-3,8-ジカルボン酸エステル7c
化合物7b(220mg、510.1μmol)をメタノール(5mL)とN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶け、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体(208.1mg、255μmol)、トリエチルアミン(516.1mg、5.1mmol)を加えた。一酸化炭素で3回置換し、70℃で14時間撹拌しながら反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Bで精製して表題化合物7c(180mg、収率:86.1%)を得た。
MS m/z (ESI): 411.2[M+1]。
ステップ4
(±)-3-ベンジル8-メチル6-メチル-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]ピリド[2,3-e]ピラジン-3,8-ジカルボン酸エステル7d
化合物7c(80mg、194.92μmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶け、1Mのボランテトラヒドロフラン溶液2mLを加え、50℃に加熱して1時間反応させた。反応終了後、メタノールを加えて1時間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Bで精製して表題化合物7d(61mg、収率:78.9%)を得た。
MS m/z (ESI): 397.2[M+1]。
その後、実施例5中の合成経路により、ステップ3の原料化合物5cを化合物7dに置き換え、表題化合物7(5.4mg、収率:8%)を得た。
MS m/z (ESI): 448.2[M+1]。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.58 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.62 (d, 1H), 3.40-3.22 (m, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.03 (d, 3H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.74 (q, 2H), 2.40 (t, 1H), 2.09-1.90 (d, 2H), 1.37-1.31 (m, 3H)。
(±)-3-ベンジル8-メチル6-メチル-1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-3H-ピラジノ[1,2-a]ピリド[2,3-e]ピラジン-3,8-ジカルボン酸エステル7d
化合物7c(80mg、194.92μmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶け、1Mのボランテトラヒドロフラン溶液2mLを加え、50℃に加熱して1時間反応させた。反応終了後、メタノールを加えて1時間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Bで精製して表題化合物7d(61mg、収率:78.9%)を得た。
MS m/z (ESI): 397.2[M+1]。
その後、実施例5中の合成経路により、ステップ3の原料化合物5cを化合物7dに置き換え、表題化合物7(5.4mg、収率:8%)を得た。
MS m/z (ESI): 448.2[M+1]。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.58 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.62 (d, 1H), 3.40-3.22 (m, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.03 (d, 3H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.74 (q, 2H), 2.40 (t, 1H), 2.09-1.90 (d, 2H), 1.37-1.31 (m, 3H)。
実施例8
(R)-3-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-1,2,3,4,4a,5-ヘキサヒドロ-7H-ピラジノ[2,1-c]ピリド[3,2-e][1,4]オキシアゼパン-9-ホルムアミド8
(R)-3-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-1,2,3,4,4a,5-ヘキサヒドロ-7H-ピラジノ[2,1-c]ピリド[3,2-e][1,4]オキシアゼパン-9-ホルムアミド8
ステップ1
(R)-3-(((6-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)メトキシ)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル8b
化合物3b(2.5g、9.29mmol)及び化合物(R)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル8a(2.25g、10.40mmol、上海瀚鴻)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶け、氷浴下で水素化ナトリウム(812.5mg、21.20mmol、60%のpurity)を加え、2時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製して表題化合物8b(3g、収率:79.8%)を得た。
MS m/z (ESI): 404.1[M+1]。
(R)-3-(((6-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)メトキシ)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル8b
化合物3b(2.5g、9.29mmol)及び化合物(R)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル8a(2.25g、10.40mmol、上海瀚鴻)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶け、氷浴下で水素化ナトリウム(812.5mg、21.20mmol、60%のpurity)を加え、2時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製して表題化合物8b(3g、収率:79.8%)を得た。
MS m/z (ESI): 404.1[M+1]。
ステップ2
(R)-3-(((6-(エトキシカルボニル)-3-フルオロピリジン-2-イル)メトキシ)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル8c
化合物8b(2g、4.94mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)とエタノール(10mL)の混合溶剤に溶け、ビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウムジクロリド(0.52g、740.8μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.52g、15mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気で100℃で14時間撹拌しながら反応させ、冷却した後、酢酸エチル(100mL)を加えて希釈し、順に水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Bで精製して表題化合物8c(1.5g、収率:76.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 398.2[M+1]。
(R)-3-(((6-(エトキシカルボニル)-3-フルオロピリジン-2-イル)メトキシ)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル8c
化合物8b(2g、4.94mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)とエタノール(10mL)の混合溶剤に溶け、ビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウムジクロリド(0.52g、740.8μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.52g、15mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気で100℃で14時間撹拌しながら反応させ、冷却した後、酢酸エチル(100mL)を加えて希釈し、順に水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Bで精製して表題化合物8c(1.5g、収率:76.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 398.2[M+1]。
ステップ3
3-(tert-ブチル)9-エチル(R)-1,2,4a,5-テトラヒドロ-7H-ピラジノ[2,1-c]ピリド[3,2-e][1,4]オキシアゼパン-3,9(4H)-ジカルボン酸エステル8d
化合物8c(4g、10.06mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(20mL)に溶け、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4g、30.9mmol)を加え、マイクロ波にて140℃で6時間反応させ、反応液を冷却した後、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製して表題化合物8d(2.3g、収率:60%)を得た。
MS m/z (ESI): 378.2[M+1]。
3-(tert-ブチル)9-エチル(R)-1,2,4a,5-テトラヒドロ-7H-ピラジノ[2,1-c]ピリド[3,2-e][1,4]オキシアゼパン-3,9(4H)-ジカルボン酸エステル8d
化合物8c(4g、10.06mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(20mL)に溶け、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4g、30.9mmol)を加え、マイクロ波にて140℃で6時間反応させ、反応液を冷却した後、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Aで精製して表題化合物8d(2.3g、収率:60%)を得た。
MS m/z (ESI): 378.2[M+1]。
ステップ4
(R)-9-(メチルアミノカルボニル)-1,2,4a,5-テトラヒドロ-7H-ピラジノ[2,1-c]ピリド[3,2-e][1,4]オキシアゼパン-3(4H)-カルボン酸tert-ブチル8e
化合物8d(600mg、1.58mmol)を1Mのメチルアミンのエタノール溶液5mLに溶け、14時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物である表題化合物8e(570mg、収率:98%)を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 363.2[M+1]。
(R)-9-(メチルアミノカルボニル)-1,2,4a,5-テトラヒドロ-7H-ピラジノ[2,1-c]ピリド[3,2-e][1,4]オキシアゼパン-3(4H)-カルボン酸tert-ブチル8e
化合物8d(600mg、1.58mmol)を1Mのメチルアミンのエタノール溶液5mLに溶け、14時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物である表題化合物8e(570mg、収率:98%)を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 363.2[M+1]。
ステップ5
(R)-N-メチル-1,2,3,4,4a,5-ヘキサヒドロ-7H-ピラジノ[2,1-c]ピリド[3,2-e][1,4]オキシアゼパン-9-ホルムアミド塩酸塩8f
粗生成物である化合物8e(140mg、386.2μmol)をジクロロメタン(3mL)に溶け、4Mの塩酸ジオキサン溶液1mLを加え、2時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物である表題化合物8f(110mg、収率:95%)を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 263.2[M+1]。
(R)-N-メチル-1,2,3,4,4a,5-ヘキサヒドロ-7H-ピラジノ[2,1-c]ピリド[3,2-e][1,4]オキシアゼパン-9-ホルムアミド塩酸塩8f
粗生成物である化合物8e(140mg、386.2μmol)をジクロロメタン(3mL)に溶け、4Mの塩酸ジオキサン溶液1mLを加え、2時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物である表題化合物8f(110mg、収率:95%)を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 263.2[M+1]。
ステップ6
(R)-3-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-1,2,3,4,4a,5-ヘキサヒドロ-7H-ピラジノ[2,1-c]ピリド[3,2-e][1,4]オキシアゼパン-9-ホルムアミド8
粗生成物である化合物8f(570mg、1.9mol)、化合物1i(430mg、1.93mol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.5g、11.6mmol)をアセトニトリル(30mL)に溶け、ヨウ化ナトリウム(30mg、200μmol)を加え、80℃で5時間反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(Waters-2545、カラム:SharpSil-T C18、30×150mm、5μm、移動相:水相(10mmol/Lの炭酸水素アンモニウム)とアセトニトリル、勾配配合比:アセトニトリル30~45%、流速:30mL/min)により精製して表題化合物8(5.4mg、収率:8%)を得た。
MS m/z (ESI): 449.2[M+1]。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.51 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.99 (t, 2H), 4.85 (d, 1H), 4.08 (dd, 2H), 3.87 (dd, 1H), 3.81-3.71 (m, 2H), 3.46 (ddd, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.86- 2.78 (m, 1H), 2.75-2.61 (m, 3H), 2.57 (dd, 1H), 1.31 (t, 3H)。
(R)-3-((7-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-1,2,3,4,4a,5-ヘキサヒドロ-7H-ピラジノ[2,1-c]ピリド[3,2-e][1,4]オキシアゼパン-9-ホルムアミド8
粗生成物である化合物8f(570mg、1.9mol)、化合物1i(430mg、1.93mol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.5g、11.6mmol)をアセトニトリル(30mL)に溶け、ヨウ化ナトリウム(30mg、200μmol)を加え、80℃で5時間反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(Waters-2545、カラム:SharpSil-T C18、30×150mm、5μm、移動相:水相(10mmol/Lの炭酸水素アンモニウム)とアセトニトリル、勾配配合比:アセトニトリル30~45%、流速:30mL/min)により精製して表題化合物8(5.4mg、収率:8%)を得た。
MS m/z (ESI): 449.2[M+1]。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.51 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.99 (t, 2H), 4.85 (d, 1H), 4.08 (dd, 2H), 3.87 (dd, 1H), 3.81-3.71 (m, 2H), 3.46 (ddd, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.86- 2.78 (m, 1H), 2.75-2.61 (m, 3H), 2.57 (dd, 1H), 1.31 (t, 3H)。
実施例9
(R)-3-((5-フルオロ-2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-6-イル)メチル)-N-メチル-1,2,3,4,4a,5-ヘキサヒドロ-7H-ピラジノ[2,1-c]ピリド[3,2-e][1,4]オキシアゼパン-9-ホルムアミド9
(R)-3-((5-フルオロ-2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-6-イル)メチル)-N-メチル-1,2,3,4,4a,5-ヘキサヒドロ-7H-ピラジノ[2,1-c]ピリド[3,2-e][1,4]オキシアゼパン-9-ホルムアミド9
ステップ1
7-(クロロメチル)-8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2(1H)-オン9b
化合物9a(100mg、480μmol、特許出願「WO2021260093 A1」における明細書の第35ページのintermediate 17に開示された方法で調製して得た)をジクロロメタン(4mL)に溶け、オキシ塩化リン(3mL)を加え、14時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、氷水を加え、固体が析出し、ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄した後乾燥したら、粗生成物である表題化合物9b(90mg)を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 227.2[M+1]。
7-(クロロメチル)-8-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2(1H)-オン9b
化合物9a(100mg、480μmol、特許出願「WO2021260093 A1」における明細書の第35ページのintermediate 17に開示された方法で調製して得た)をジクロロメタン(4mL)に溶け、オキシ塩化リン(3mL)を加え、14時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、氷水を加え、固体が析出し、ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄した後乾燥したら、粗生成物である表題化合物9b(90mg)を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に用いた。
MS m/z (ESI): 227.2[M+1]。
ステップ2
(R)-3-((5-フルオロ-2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-6-イル)メチル)-N-メチル-1,2,3,4,4a,5-ヘキサヒドロ-7H-ピラジノ[2,1-c]ピリド[3,2-e][1,4]オキシアゼパン-9-ホルムアミド9
粗生成物である化合物9b(136mg、601μmol)、化合物8f(255mg、601μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(233mg、1.8mmol)、ヨウ化ナトリウム(18mg、125.6μmol)をアセトニトリル(3mL)に溶け、80℃で3時間反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(Waters-2545、カラム:YMC Triart-Exrs、Prep 30×150mm、5μm、C18、移動相:水相(10mmol/Lの炭酸水素アンモニウム)とアセトニトリル、勾配配合比:アセトニトリル35~45%、流速:30mL/min)により精製して表題化合物9(40mg、収率:14.6%)を得た。
MS m/z (ESI): 453.2[M+1]。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.93 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.41 (td, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.83 (dq, 1H), 2.73 (dd, 1H), 2.60 (ddd, 2H), 2.53 (s, 3H)。
(R)-3-((5-フルオロ-2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-6-イル)メチル)-N-メチル-1,2,3,4,4a,5-ヘキサヒドロ-7H-ピラジノ[2,1-c]ピリド[3,2-e][1,4]オキシアゼパン-9-ホルムアミド9
粗生成物である化合物9b(136mg、601μmol)、化合物8f(255mg、601μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(233mg、1.8mmol)、ヨウ化ナトリウム(18mg、125.6μmol)をアセトニトリル(3mL)に溶け、80℃で3時間反応させ、反応液を減圧下で濃縮した後、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(Waters-2545、カラム:YMC Triart-Exrs、Prep 30×150mm、5μm、C18、移動相:水相(10mmol/Lの炭酸水素アンモニウム)とアセトニトリル、勾配配合比:アセトニトリル35~45%、流速:30mL/min)により精製して表題化合物9(40mg、収率:14.6%)を得た。
MS m/z (ESI): 453.2[M+1]。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.93 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.41 (td, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.83 (dq, 1H), 2.73 (dd, 1H), 2.60 (ddd, 2H), 2.53 (s, 3H)。
実施例10
(R)-3-((5-フルオロ-2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-6-イル)メチル)-N-メチル-1,2,3,4,4a,5-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-d]ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-8-ホルムアミド10
実施例2中の合成経路により、ステップ6の原料化合物1iを化合物9bに置き換え、表題化合物10(84mg、収率:30.5%)を得た。
MS m/z (ESI): 439.2[M+1]。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.63 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.13 (t, 1H), 3.80 (d, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.08 (d, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.94-2.85 (m, 4H), 2.53 (s, 3H)。
生物学的評価
(R)-3-((5-フルオロ-2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-6-イル)メチル)-N-メチル-1,2,3,4,4a,5-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-d]ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-8-ホルムアミド10
MS m/z (ESI): 439.2[M+1]。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.63 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.13 (t, 1H), 3.80 (d, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.08 (d, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.94-2.85 (m, 4H), 2.53 (s, 3H)。
生物学的評価
以下、試験例と合わせて本開示を更に記載して説明するが、これらの試験例は本開示の範囲を限定するものではない。
試験例1、細胞増殖実験
試験例1、細胞増殖実験
以下の方法は、細胞内ATP含有量を検出することにより、IC50の大きさに基づいて本開示に係る化合物のDLD1細胞、DLD1BRCA2-/-及びMDA-MB-436細胞の増殖に対する阻害効果を評価する。実験方法については、以下のように簡単に説明する。
一、実験の材料と機器
一、実験の材料と機器
1.DLD1、ヒト結腸癌腫瘍細胞(南京科佰、CBP60037)
2.DLD1BRCA2-/-、ヒトBRCA2遺伝子ノックアウト結腸癌腫瘍細胞(Creative biogene、CSC-RT0015)
3.MDA-MB-436、ヒト乳癌細胞(ATCC、HTB-130)
4.ウシ胎児血清(GIBCO、10091-148)
5.CellTite-Glo試薬(Promega、G7573)
6.96ウェル細胞培養プレート(corning、3903)
7.パンクレアチン(invitrogen、25200-072)
8.プレートリーダー(BMG、PHERAsta)
9.細胞カウンタ(上海睿
生物科技有限公司、IC1000)
二、実験の手順
2.DLD1BRCA2-/-、ヒトBRCA2遺伝子ノックアウト結腸癌腫瘍細胞(Creative biogene、CSC-RT0015)
3.MDA-MB-436、ヒト乳癌細胞(ATCC、HTB-130)
4.ウシ胎児血清(GIBCO、10091-148)
5.CellTite-Glo試薬(Promega、G7573)
6.96ウェル細胞培養プレート(corning、3903)
7.パンクレアチン(invitrogen、25200-072)
8.プレートリーダー(BMG、PHERAsta)
9.細胞カウンタ(上海睿
二、実験の手順
DLD1細胞を10%FBS含有のRPMI-1640培地において培養し、週に2~3回継代し、継代割合が1:6又は1:8であった。継代時に、パンクレアチンで細胞を消化した後に遠心管に移し、1200rpmで3分間遠心分離し、上清培地残液を捨て、新鮮な培地を加えて細胞を再懸濁した。96ウェル細胞培養プレートに180μLの細胞懸濁液を加え、密度が2.78×103細胞/mLであり、96ウェルプレートの外周に180μLの完全培地のみを加えた。
DLD1BRCA2-/-細胞を10%FBS含有のRPMI-1640培地において培養し、週に2~3回継代し、継代割合が1:6又は1:8であった。継代時に、パンクレアチンで細胞を消化した後に遠心管に移し、1200rpmで3分間遠心分離し、上清培地残液を捨て、新鮮な培地を加えて細胞を再懸濁した。96ウェル細胞培養プレートに180μLの細胞懸濁液を加え、密度が8.34×103細胞/mLであり、96ウェルプレートの外周に180μLの完全培地のみを加えた。
MDA-MB-436細胞を10%FBS、10μg/mLのインスリン、16μg/mLのグルタチオンを含むLeibovitz’s L-15培地において培養し、週に2~3回継代し、継代割合が1:3又は1:5である。継代時に、パンクレアチンで細胞を消化した後に遠心管に移し、1200rpmで3分間遠心分離し、上清培地残液を捨て、新鮮な培地を加えて細胞を再懸濁した。96ウェル細胞培養プレートに180μLの細胞懸濁液を加え、密度が8.34×103細胞/mLであり、96ウェルプレートの外周に180μLの完全培地のみを加えた。
培養プレートをインキュベーターで24時間培養した(37℃、5%CO2)。
測定待ちの試料をDMSOで2mMに希釈し、3倍で順に10個の濃度に希釈し、ブランク及び対照ウェルを設けた。勾配濃度に調製された測定待ちの化合物溶液5μLを取って95μLの新鮮な培地に加えた。そして培養プレートに20μLの上記薬剤含有培地溶液を加えた。培養プレートをインキュベーターで6日間インキュベートした(37℃、5%CO2)。96ウェル細胞培養プレートにおいて、各ウェルに90μLのCellTiter-Glo試薬を加え、室温で暗所に5~10min静置し、PHERAstarで化学発光シグナル値を読み取り、データをGraphPadソフトウェアにより処理したが、結果は表1に示されている。
結論:本開示の化合物は、DLD1BRCA2-/-及びMDA-MB-436細胞の増殖に良い阻害作用を有する。
試験例2、本開示に係る化合物のPARP1、PARP2への結合活性の測定
試験例2、本開示に係る化合物のPARP1、PARP2への結合活性の測定
インビトロPARP1、PARP2結合活性は、以下の方法により試験された。
一、実験材料と機器
一、実験材料と機器
1.PARP1組換えタンパク質(義翹神州、製品番号11040-H08B)
2.PARP2組換えタンパク質(BPS、製品番号80502)
3.蛍光プローブ(CAS番号が1380359-84-1である化合物による自製、上海恒瑞)
4.384ウェルプレート(Corning、3575)
5.プレートリーダーPHERAstar FS(BMG Labtech)
二、実験の手順
2.PARP2組換えタンパク質(BPS、製品番号80502)
3.蛍光プローブ(CAS番号が1380359-84-1である化合物による自製、上海恒瑞)
4.384ウェルプレート(Corning、3575)
5.プレートリーダーPHERAstar FS(BMG Labtech)
二、実験の手順
384ウェルプレートの各ウェルに結合緩衝液8 μLを加え、蛍光プローブをジメチルスルホキシドに溶け、対応する濃度に希釈し、そしてジメチルスルホキシドで調製された蛍光プローブを結合緩衝液(50mMのTris-HCl pH8.0、50mMのNaCl、1mMのMgCl2、0.1mMのEDTA、0.01%のIGEPAL)において20倍希釈し、各ウェルに2μL加え、試験化合物をジメチルスルホキシドに溶け、実験の必要に応じて各濃度勾配に希釈し、更にジメチルスルホキシドで調製された各濃度の化合物を結合緩衝液において20倍希釈し、各ウェルに2μL加え、結合緩衝液によりPARP1又はPARP2タンパク質を対応する濃度に希釈し、8μL/ウェルで
い384ウェルプレートに加え、均一に混合した後、25℃で40分間インキュベートした。プレートリーダーPHERAstar FSにおけるFPプログラムでシグナル値を読み取った。データをGraphPadソフトウェアにより処理した。
本開示に係る化合物のPARP1、PARP2結合阻害活性を上記試験により測定したが、測定されたIC50値は表2に示されている。
結論:本開示に係る化合物は、PARP1に対して選択的な阻害作用を有する。
Claims (20)
- 一般式(IM)で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、
XとYは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に(CR4aR4b)m、NR5(CR4cR4d)r、C(O)NR5、NR5C(O)、C(O)とO(CR4eR4f)nから選ばれ、
R4a、R4b、R4c、R4d、R4eとR4fは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
R5は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
G1、G2とG3は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にCR6又は窒素原子であり、
R0、R1とR6は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、-NR7aR7b、ヒドロキシ基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR7aR7b、-S(O)pR8、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、-NR9aR9b、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
各R2は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、オキソ基、シアノ基、-NR7aR7b、ヒドロキシ基とヒドロキシアルキル基から選ばれ、
各R3は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、-NR7aR7b、ヒドロキシ基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR7aR7b、-S(O)pR8、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基はそれぞれ独立して任意選択的にハロゲン、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、-NR9aR9b、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
R7a、R7b、R9aとR9bは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基とハロアルコキシ基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
あるいは、R7aとR7bは連結する窒素原子と共にヘテロシクリル基を形成し、R9aとR9bは連結する窒素原子と共にヘテロシクリル基を形成し、形成された前記ヘテロシクリル基は任意選択的にハロゲン、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
R8は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基とハロアルコキシ基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
pは0、1又は2であり、
mは0、1、2、3又は4であり、
nは0、1、2、3又は4であり、
rは0、1、2、3又は4であり、
sは0、1、2、3又は4であり、且つ
tは、0、1、2又は3である、
一般式(IM)で示される化合物又はその薬用可能な塩。 - Xは(CR4aR4b)m又はC(O)であり、そのうち、R4a、R4bとmは請求項1に定義された通りである、
請求項1に記載の一般式(IM)で示される化合物又はその薬用可能な塩。 - YはO(CR4eR4f)n又はNR5(CR4cR4d)rであり、そのうち、R4c、R4d、R4e、R4f、R5、nとrは請求項1に定義された通りである、
請求項1又は2に記載の一般式(IM)で示される化合物又はその薬用可能な塩。 - 一般式(II-1)で示される化合物又はその薬用可能な塩であり、
Xは、(CR4aR4b)mであり、
G1~G3、R1~R3、R4a、R4b、s、t、mとnは請求項1に定義された通りである、
請求項1~3の何れか一項に記載の一般式(IM)で示される化合物又はその薬用可能な塩。 - sは0である、請求項1~4の何れか一項に記載の一般式(IM)で示される化合物又はその薬用可能な塩。
- G1はCH、G2は窒素原子、且つG3はCR6であり、あるいは、G1とG2は何れもCH、且つG3は窒素原子であり、あるいは、G1は窒素原子、G2はCH、且つG3はCR6であり、そのうち、R6は請求項1に定義された通りである、
請求項1~5の何れか一項に記載の一般式(IM)で示される化合物又はその薬用可能な塩。 - R3はハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C1-6ヒドロキシアルキル基、シアノ基、-NR7aR7b、ヒドロキシ基、-C(O)R8、-C(O)OR8と-C(O)NR7aR7bから選ばれ、好ましくは、R3は-C(O)NR7aR7bであり、そのうち、R7a、R7bとR8は請求項1に定義された通りである、
請求項1~6の何れか一項に記載の一般式(IM)で示される化合物又はその薬用可能な塩。 - 一般式(III-1)、一般式(III-1-A)で示される化合物又はその薬用可能な塩であり、
m1は0又は1であり、
R1、R6、R7a、R7bとnは請求項1に定義された通りである、
請求項1~7の何れか一項に記載の一般式(IM)で示される化合物又はその薬用可能な塩。 - R1は水素原子、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基とC1-6ヒドロキシアルキル基から選ばれる、
請求項1~8の何れか一項に記載の一般式(IM)で示される化合物又はその薬用可能な塩。 - R6は水素原子、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基とC1-6ヒドロキシアルキル基から選ばれる、
請求項1~9の何れか一項に記載の一般式(IM)で示される化合物又はその薬用可能な塩。 - R7aとR7bは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、C1-6アルキル基、C1-6ヒドロキシアルキル基、3~8員シクロアルキル基と3~8員ヘテロシクリル基から選ばれる、
請求項1~10の何れか一項に記載の一般式(IM)で示される化合物又はその薬用可能な塩。 - nは0又は1である、請求項1~11の何れか一項に記載の一般式(IM)で示される化合物又はその薬用可能な塩。
-
- 一般式(IMa)で示される化合物又はその塩であって、
tは1、2又は3であり、
X、Y、R2、R3とsは請求項1に定義された通りである、
一般式(IMa)で示される化合物又はその塩。 -
- 請求項1に記載の一般式(IM)で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法であって、
そのうち、
Lはハロゲン、好ましくは塩素原子であり、
X、Y、G1~G3、R0~R3、sとtは、請求項1に定義された通りである、
方法。 - 請求項1~13の何れか一項に記載の一般式(IM)で示される化合物又はその薬用可能な塩と、1種又は複数種の薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤とを含む、
医薬組成物。 - PARP1阻害剤の調製における、請求項1~13の何れか一項に記載の一般式(IM)で示される化合物又はその薬用可能な塩、あるいは請求項17に記載の医薬組成物の、
用途。 - 癌を治療及び/又は予防するための薬剤の調製における、請求項1~13の何れか一項に記載の一般式(IM)で示される化合物又はその薬用可能な塩、あるいは請求項17に記載の医薬組成物の、
用途。 - 前記癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、腎臓癌、肝臓癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、骨髄腫、白血病、リンパ腫、聴神経腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、気管支癌、肉腫、脊索腫、絨毛癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、胚性癌、血管内皮細胞腫、上衣腫、上皮癌、食管癌、原発性血小プレート増加症、ユーイング肉腫、精巣癌、神経膠腫、重鎖病、血管芽腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、グリオーマ、NUT正中線癌、神経膠腫、骨癌、鼻咽頭癌、口腔癌、甲状腺癌、松果体瘤、真性赤血球増加症、網膜芽腫、皮脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症とウィルムス腫瘍から選ばれ、好ましくは、前記癌は乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、結腸直腸癌と肺癌から選ばれる、
請求項19に記載の用途。
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