CN115605479B - 吡啶酮并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

吡啶酮并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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Abstract

一种吡啶酮并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，涉及一种通式(I)所示的吡啶酮并嘧啶类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为SOS1抑制剂的用途和在制备用于治疗通过对SOS1的抑制而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。

Description

吡啶酮并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的吡啶酮并嘧啶类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为SOS1抑制剂的用途和在制备用于治疗通过对SOS1的抑制而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
背景技术
RAS是在肿瘤中突变率最高的致癌基因之一，约30％的人类恶性肿瘤与RAS基因的突变有关。RAS家族包括KRAS、NRAS和HRAS，其中KRAS突变最为常见，约占85％。KRAS被激活以后，通过以RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR及TIAM1-RAc为代表的众多下游信号通路，调控细胞增殖、存活、迁移及代谢等多个方面的功能。KRAS基因突变后，蛋白持续处于活化状态，导致下游信号通路持续激活而促进肿瘤发生。
由于KRAS蛋白表面缺乏传统意义上的小分子结合位点，并与鸟苷酸有着超高亲和力而极难被抑制，长久以来被认为是不可成药的药物靶点。但基于KRAS异常激活在癌症进展中的重要性和普遍性，KRAS一直并仍然是药物开发非常关注的靶点。目前针对抑制KRAS通路的药物开发思路主要有以下几个方面：
针对KRAS G12C开发的小分子共价抑制剂，可以将G12C突变体不可逆地锁定在失活状态，目前安进和mirati公司的临床I期数据都显示了不俗的效果。但KRAS G12C的突变只是其诸多突变的一种，其他重要突变体诸如G12V、G12D、G12S、G12A、G13V/D等依然缺乏有效药物。
在KRAS上寻找其他可以靶向更多突变体的位点：主要针对结合下游效应分子的位点/与蛋白分子激活相关的位点，目前都处于临床前阶段，对活性抑制的IC50普遍在微摩尔级别。
针对KRAS下游信号蛋白的抑制：例如针对RAF、MEK、ERK等抑制剂的开发，目前临床上单用多效果不佳。
针对KRAS上游通路的抑制：如SHP2的抑制剂等。
针对KRAS的修饰及定位：如法尼基转移酶等阻断KRAS的膜定位从而达到抑制其作用的效果。
通过RNAi的方法敲低KRAS的表达。
总体而言，除了KRAS G12C抑制剂以外，目前仍缺乏对多种突变有效的广谱KRAS抑制剂。而阻断KRAS的激活分子与KRAS的结合，比如选择性抑制SOS1--即鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)的小分子抑制剂，能通过干扰RAS-SOS1相互作用而阻断KRAS的激活，能达到广谱抑制KRAS活性的目的。
KARS蛋白是一种小GTP酶(small GTPase)，在细胞内，KRAS蛋白在失活状态(与鸟苷二磷酸(GDP)结合)和激活状态(与鸟苷三磷酸(GTP)结合)之间转换。这种转变受到鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)和GTP酶激活蛋白(GAP)的调控。KRAS的GEF主要有三类，分别是SOS(sevenless son)1&2、Ras-GRF和Ras-GRP，其中后两类只在神经元及白细胞中表达，只有SOS在多种组织中广泛表达，被认为在RAS的激活中起到主导作用。由于SOS1的表达量较SOS2更高，且较SOS2的活性更强，目前针对SOS的研究主要集中在SOS1。SOS1对于KRAS蛋白的具体激活途径如下：上游信号(如生长因子)激活膜表面受体后，通过SHP2-Grb2激活SOS1，SOS1与KRAS结合，通过引起一系列构象变化，催化KRAS与GDP的解离，进而与GTP结合，形成具有活性的KRAS-GTP。
现有已公开的SOS1相关的专利有WO2018172250A1、WO2019055540A1、WO2019122129A1、US10501421B1、WO2018115380A1和WO2019201848A1等。
发明内容
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
环A为芳基或杂芳基；
R1选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基氧基、杂环基氧基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、-NR5R6、硝基、环烷基、杂环基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、环烷基、杂环基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、氧代基、-C(O)(CH2)qOR7、-NHC(O)R8、-C(O)R8、-NR9R10、-C(O)(CH2)pNR9R10、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代；
R2选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基和环烷基；
R3相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、-(CH2)rNR5R6、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、硝基、氨基、-(CH2)sNR9R10、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代；
R4选自氢原子、烷基和环烷基；其中所述的烷基和环烷基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、硝基、氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代；
R5和R6相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、羟基、氨基、环烷基和杂环基；
R7选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；
R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、羟基、氨基、环烷基和杂环基；其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、硝基、氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代；
R9和R10相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、羟基、氨基、环烷基和杂环基；
n为1、2、3或4；
p为0、1、2或3；
q为0、1、2或3；
r为0、1、2或3；且
s为0、1、2或3。
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
环A为芳基或杂芳基；
R1选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基氧基、杂环基氧基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、-NR5R6、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)(CH2)qOR7、-NHC(O)R8、-C(O)R8、-NR9R10、-C(O)(CH2)pNR9R10、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代；
R2选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基和环烷基；
R3相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、-(CH2)rNR5R6、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、硝基、氨基、-(CH2)sNR9R10、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代；
R4选自氢原子、烷基和环烷基；
R5和R6相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、羟基、氨基、环烷基和杂环基；
R7选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；
R8选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、羟基、氨基、环烷基和杂环基；
R9和R10相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、羟基、氨基、环烷基和杂环基；
n为1、2、3或4；
p为0、1、2或3；
q为0、1、2或3；
r为0、1、2或3；且
s为0、1、2或3。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中环A为芳基或杂芳基，优选地，所述的芳基或杂芳基任选与环烷基或杂环基稠合。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中环A为6至10元芳基；优选为苯基或
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中环A为苯基。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
R3a、R3b和R3c相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、-(CH2)rNR5R6、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、硝基、氨基、-(CH2)sNR9R10、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代；优选地，R3a、R3b和R3c相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、氰基和氨基，其中所述的C1-6烷基和卤代C1-6烷基任选被选自卤素、羟基和C1-6烷氧基中的一个或多个取代基取代；
R1、R2、R4、R5、R6、R9、R10、s和r如通式(I)化合物中所定义。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R4为氢原子或C1-6烷基；优选地，R4为氢原子。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R1选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、3至10元环烷基氧基、3至10元杂环基氧基、3至10元环烷基、3至10元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至10元环烷基氧基、3至10元杂环基氧基、3至10元环烷基、3至10元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、-C(O)(CH2)qOR7、-NHC(O)R8、-C(O)R8、-NR9R10和-C(O)(CH2)pNR9R10中的一个或多个取代基取代；R7至R10、q和p如通式(I)化合物中所定义。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：R1为环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；优选地，R1选自/> Q选自氧原子、硫原子、/>NR11a和CR11bR11c；
R11a、R11b、R11c和R11相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)(CH2)qOR7、-NHC(O)R8、-C(O)R8、-NR9R10、-C(O)(CH2)pNR9R10、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
j为0、1或2；
k为1或2；
u为0、1、2、3、4或5；
v为0、1、2或3；
R7至R10、p和q如通式(I)中所定义。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R1选自C1-6烷氧基、 R11a、R11b、R11c和R11相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)(CH2)qOR7、-NHC(O)R8、-C(O)R8、-NR9R10、-C(O)(CH2)pNR9R10、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
v为0、1、2或3；
R7至R10、p和q如通式(I)中所定义。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R1选自C1-6烷氧基、 R0相同或不同，各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、-C(O)(CH2)qOR7、-NHC(O)R8、-C(O)R8、-NR9R10和-C(O)(CH2)pNR9R10；t为0、1、2、3或4；R7至R10、q和p如通式(I)化合物中所定义。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R2为C1-6烷基；优选为甲基。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R3相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、氰基和氨基，其中所述的C1-6烷基和卤代C1-6烷基任选被选自卤素、羟基和C1-6烷氧基中的一个或多个取代基取代。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中n为1、2或3；优选地，n为2。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R7选自氢原子、烷基和卤代烷基；优选地，R7选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R8相同或不同，且各自独立地选自C1-6烷基；其中所述的C1-6烷基任选被卤素或氰基中的一个或多个取代基取代。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R9和R10相同或不同，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基和卤代C1-6烷基。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中p为0。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中q为1。
表A本公开的通式(I)的典型化合物包括但不限于：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
本公开的另一方面涉及通式(IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
X为卤素；优选为Br；
环A、R2至R4和n如中所通式(I)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IIA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
X为卤素；优选为Br；
R2、R3a、R3b、R3c和R4如中所通式(II)化合物中所定义。
本公开的通式(IA)或(IIA)典型化合物包括但不限于：
/>
本公开的另一方面涉及通式(IB)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：Y为卤素；优选为Cl；
R2选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基和环烷基；
R1和R4如通式(I)化合物中所定义。
本公开的通式(IB)的典型化合物包括但不限于：
本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(IA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐与R1-M反应，得到通式(I)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐；
其中：
X为卤素；优选为Br；
M选自和氢原子；
环A、R1至R4和n如通式(I)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IAA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
/>
通式(IA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐与通式(IAB)化合物发生反应，得到通式(IAA)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐；
其中：
X为卤素；优选为Br；
M选自和氢原子；
Q选自氧原子、硫原子、NR11a和CR11bR11c；
R11a、R11b、R11c和R11相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)(CH2)qOR7、-NHC(O)R8、-C(O)R8、-NR9R10、-C(O)(CH2)pNR9R10、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
j为0、1或2；
k为1或2；
v为0、1、2或3；
环A、R2至R4、R7至R10、p、q和n如通式(I)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(IAA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐发生氧化反应，得到通式(I)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐；
其中：
R1为
Q选自氧原子、硫原子、NR11a和CR11bR11c；
R11a、R11b、R11c和R11相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)(CH2)qOR7、-NHC(O)R8、-C(O)R8、-NR9R10、-C(O)(CH2)pNR9R10、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
j为0、1或2；
k为1或2；
v为0、1、2或3；
环A、R2至R4、R7至R10、p、q和n如通式(I)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(IIA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐与R1-M反应，得到通式(II)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐；
其中：
X为卤素；优选为Br；
M选自和氢原子；
R1、R2、R3a、R3b、R3c和R4如通式(II)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IIAA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(IIA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐与通式(IAB)化合物发生反应，得到通式(IIAA)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐；
其中：
X为卤素；优选为Br；
M选自和氢原子；
Q选自氧原子、硫原子、NR11a和CR11bR11c；
R11a、R11b、R11c和R11相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)(CH2)qOR7、-NHC(O)R8、-C(O)R8、-NR9R10、-C(O)(CH2)pNR9R10、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
j为0、1或2；
k为1或2；
v为0、1、2或3；
R2、R3a、R3b、R3c、R4、R7至R10、p和q如通式(II)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(IIAA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐发生氧化反应，得到通式(I)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐；
其中：
R1为
Q选自氧原子、硫原子、NR11a和CR11bR11c；
R11a、R11b、R11c和R11相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)(CH2)qOR7、-NHC(O)R8、-C(O)R8、-NR9R10、-C(O)(CH2)pNR9R10、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
j为0、1或2；
k为1或2；
v为0、1、2或3；
R2、R3a、R3b、R3c、R4、R7至R10、p和q如通式(II)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(IB)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐与通式(IC)化合物发生反应，得到通式(I)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐；
其中：
M为HCl；
y为0或1；
Y为卤素；优选为Cl；
环A、R1至R4和n如通式(I)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(IB)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐与通式(IIC)化合物发生反应，得到通式(II)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐；
其中：
M为HCl；
y为0或1；
Y为卤素；优选为Cl；
R1、R2、R3a、R3b、R3c和R4如通式(II)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的本公开通式(I)或通式(II)及表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开进一步涉及通式(I)或通式(II)及表A所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，在制备用于抑制SOS1的药物中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)或通式(II)及表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症、炎症、RAS病、努南综合征(NS)、伴有多斑的努南综合征(NSML)、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(CM-AVM)、科斯特洛综合征(CS)、心-面-皮肤综合征(CFC)、莱格斯综合征、遗传性牙龈纤维瘤病、或其它增殖性疾病的药物中的用途，优选在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途，特别地，所述的癌症选自黑色素瘤、皮肤癌、肝癌、肾癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、结肠直肠癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌、胰腺癌、真性红细胞增多症、儿科肿瘤、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、输尿管肿瘤、前列腺癌、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、白血病、头颈瘤、子宫内膜癌、甲状腺癌、淋巴瘤、肉瘤、骨瘤、成神经细胞瘤、神经母细胞瘤、脑瘤、骨髓瘤、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤和胶质瘤；所述的RAS病优选为1型神经纤维瘤病(NF1)；所述的肺癌优选为非小细胞肺癌，进一步优选为转移性非小细胞肺癌；所述的白血病优选为慢性淋巴细胞白血病或急性髓性白血病；所述的淋巴瘤优选为弥漫性大B细胞淋巴瘤；所述的骨髓瘤优选为多发性骨髓瘤；所述的骨瘤优选为骨软骨瘤；所述肝癌优选为肝细胞癌，所述头颈瘤优选为头颈鳞状细胞癌，所述肉瘤优选为骨肉瘤，所述结肠直肠癌优选为结肠癌或直肠癌。
本公开还涉及一种抑制SOS1的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)或通式(II)及表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
本公开还涉及一种治疗和/或预防SOS1介导的疾病的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)或通式(II)及表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
本公开还涉及一种治疗和/或预防癌症、炎症、RAS病、努南综合征(NS)、伴有多斑的努南综合征(NSML)、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(CM-AVM)、科斯特洛综合征(CS)、心-面-皮肤综合征(CFC)、莱格斯综合征、遗传性牙龈纤维瘤病、或其它增殖性疾病的方法，优选治疗和/或预防癌症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)或通式(II)及表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，或包含其的药物组合物；其中所述的癌症优选选自黑色素瘤、皮肤癌、肝癌、肾癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、结肠直肠癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌、胰腺癌、真性红细胞增多症、儿科肿瘤、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、输尿管肿瘤、前列腺癌、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、白血病、头颈瘤、子宫内膜癌、甲状腺癌、淋巴瘤、肉瘤、骨瘤、成神经细胞瘤、神经母细胞瘤、脑瘤、骨髓瘤、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤和胶质瘤；所述的RAS病优选为1型神经纤维瘤病(NF1)；所述的肺癌优选为非小细胞肺癌，进一步优选为转移性非小细胞肺癌；所述的白血病优选为慢性淋巴细胞白血病或急性髓性白血病；所述的淋巴瘤优选为弥漫性大B细胞淋巴瘤；所述的骨髓瘤优选为多发性骨髓瘤；所述的骨瘤优选为骨软骨瘤；所述肝癌优选为肝细胞癌，所述头颈瘤优选为头颈鳞状细胞癌，所述肉瘤优选为骨肉瘤，所述结肠直肠癌优选为结肠癌或直肠癌。
本公开进一步涉及一种通式(I)或通式(II)及表A示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐或包含其的药物组合物，其用作药物。
本公开还涉及通式(I)或通式(II)及表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作SOS1抑制剂。
本公开还涉及通式(I)或通式(II)及表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗和/或预防SOS1介导的疾病。
本公开还涉及通式(I)或通式(II)及表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗和/或预防癌症、炎症、RAS病、努南综合征(NS)、伴有多斑的努南综合征(NSML)、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(CM-AVM)、科斯特洛综合征(CS)、心-面-皮肤综合征(CFC)、莱格斯综合征、遗传性牙龈纤维瘤病、或其它增殖性疾病，优选用于治疗和/或预防癌症；其中所述的癌症优选选自黑色素瘤、皮肤癌、肝癌、肾癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、结肠直肠癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌、胰腺癌、真性红细胞增多症、儿科肿瘤、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、输尿管肿瘤、前列腺癌、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、白血病、头颈瘤、子宫内膜癌、甲状腺癌、淋巴瘤、肉瘤、骨瘤、成神经细胞瘤、神经母细胞瘤、脑瘤、骨髓瘤、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤和胶质瘤；所述的RAS病优选为1型神经纤维瘤病(NF1)；所述的肺癌优选为非小细胞肺癌，进一步优选为转移性非小细胞肺癌；所述的白血病优选为慢性淋巴细胞白血病或急性髓性白血病；所述的淋巴瘤优选为弥漫性大B细胞淋巴瘤；所述的骨髓瘤优选为多发性骨髓瘤；所述的骨瘤优选为骨软骨瘤；所述肝癌优选为肝细胞癌，所述头颈瘤优选为头颈鳞状细胞癌，所述肉瘤优选为骨肉瘤，所述结肠直肠癌优选为结肠癌或直肠癌。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此，本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药，吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成持续释放剂型，例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆。
作为一般性指导，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1至1000mg。
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
可通过加入水来制备水混悬的可分散粉末和颗粒给予本公开化合物。可通过将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合、疾病的严重性等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
术语定义
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基，更优选为含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其为从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1，1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1，2-亚乙基(-CH2CH2)-、1，1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1，2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1，3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基。
术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。优选含有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烯基，更优选含有2至6个碳原子的烯基。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。优选含有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的炔基，更优选含有2至6个碳原子的炔基。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，优选包含3至10个碳原子(例如3、4、5、6、7、8、9或10个)，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括等；优选/>
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，其取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子；更优选包含3至10个环原子(例如3、4、5、6、7、8、9和10个)，其中1-3是杂原子(例如1、2和3个)；更优选包含3至6个环原子，其中1-3个是杂原子；最优选包含5或6个环原子，其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括N杂环丁基、呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、3，6-二氢吡喃基、1，2，3，6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元的双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“杂芳基”指包含1至4个(1、2、3和4个)杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括从母体环原子上除去一个氢原子所衍生的残基(即1价基团)，或从母体的相同环原子或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基(即2价基团)即“二价环烷基”、“二价杂环基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”。
术语“氨基保护基”是为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，用易于脱去的基团对氨基进行保护。非限制性实施例包含(三甲基硅)乙氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基和硝基中的1-3个取代基所取代。
术语“羟基保护基”是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5ThEd.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羟基保护基团。作为示例，优选地，所述的羟基保护基可以是(C1-10烷基或芳基)3硅烷基，例如：三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，优选烷氧基或芳基取代的烷基，更优选C1-6烷氧基取代的C1-6烷基或苯基取代的C1-6烷基，最优选C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，例如：甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)等；可以是(C1-10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基。
术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。
术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如上所定义。
术语“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定义。
术语“杂芳基氧基”指杂芳基-O-，其中杂芳基如上所定义。
术语“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”或“氧代”指“＝O”。
术语“羰基”指C＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-，其中烷基和环烷基如上所定义。
本公开还包括各种氘化形式的化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的化合物。在制备氘代形式的化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1至5个，更优选为1至3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备盐。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本文所用的术语“溶剂化物”是指本公开的化合物与一种或多种，优选地为1-3种，无论是有机的还是无机的溶剂分子的物理结合。该物理结合包括氢键。在某些情况下，例如，当在结晶固体的晶格中掺入一种或多种，优选1-3种溶剂分子时，溶剂化物将被分离。示例性的溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化方法是本领域公知的。
“前药”是指可以在生理条件下，例如通过在血液中水解，在体内转化以产生活性原药化合物。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。
本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。
当将术语“约”应用于诸如pH、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键的时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
本公开的化合物还可包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用18F-氟标记(18F同位素)代替氟，或者用11C-，13C-，或者14C-富集的碳(11C-，13C-，或者14C-碳标记；11C-，13C-，或者14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
方案一
本公开通式(I)所示的化合物或其盐的制备方法，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
通式(IA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐与R1-M在碱性条件和催化剂存在下发生反应，得到通式(I)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐；
其中：
X为卤素；优选为Br；
M选自和氢原子；
环A、R1至R4和n如通式(I)中所定义。
方案二
通式(IA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐与通式(IAB)化合物，在碱性条件和催化剂存在下发生反应，得到通式(IAA)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐；
通式(IAA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，在催化剂和氧化剂存在下发生氧化反应，得到通式(I)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐；
其中：
X为卤素；优选为Br；
M选自和氢原子；
Q选自氧原子、硫原子、NR11a和CR11bR11c；
R11a、R11b、R11c和R11相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)(CH2)qOR7、-NHC(O)R8、-C(O)R8、-NR9R10、-C(O)(CH2)pNR9R10、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R1为
j为0、1或2；
k为1或2；
v为0、1、2或3；
环A、R2至R4、R7至R10、p、q和n如通式(I)化合物中所定义。
方案三
本公开通式(II)所示的化合物或其盐的制备方法，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
通式(IIA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐与R1-M在碱性条件和催化剂存在下发生反应，得到通式(II)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐；
其中：
X为卤素；优选为Br；
M选自和氢原子；
R1、R2、R3a、R3b、R3c和R4如通式(II)化合物中所定义。
方案四
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IIAA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(IIA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐与通式(IAB)化合物，在碱性条件和催化剂存在下发生反应，得到通式(IIAA)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐；
通式(IIAA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，在催化剂和氧化剂存在下发生氧化反应，得到通式(I)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐；
其中：
X为卤素；优选为Br；
M选自和氢原子；
Q选自氧原子、硫原子、NR11a和CR11bR11c；
R11a、R11b、R11c和R11相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)(CH2)qOR7、-NHC(O)R8、-C(O)R8、-NR9R10、-C(O)(CH2)pNR9R10、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R1为
j为0、1或2；
k为1或2；
v为0、1、2或3；
R2、R3a、R3b、R3c、R4、R7至R10、p和q如通式(II)化合物中所定义。
方案一至方案四中提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾；优选为碳酸钠。
方案一至方案四中所用的催化剂包括但不限于四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、1，1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、碘化亚铜/L-脯氨酸等，当M为 时，优选的催化剂为[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；当M为氢原子时，优选的催化剂为碘化亚铜/L-脯氨酸。
方案二和方案四的氧化反应中所用的催化剂体系包括但不限于PhSiH/Mn(dpm)2(或Mn(dpm)3或Mn(acac)2或Mn(TMHD)3或Co(sdmg)3)、四苯基卟啉锰(III)配合物/NaBH4(或Pt-H2)、四苯基卟啉钴(II)配合物/NaBH4(或EtNBH4)、(二(水杨基-γ-亚氨基丙基)甲胺)钴(II)/伯醇、Co(acac)2、Co(salen)、Co(acacen)、BH3；所用的氧化剂包括但不限于氧气、空气、过氧化氢等；
其中Mn(dpm)2为二(2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮)锰，Mn(dpm)3为三(2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮)锰(CAS登记号为14324-99-3，又名：三(2，2，6，6-四甲基-3，5-庚烯酸)锰)，Mn(acac)2为二(乙酰丙酮)锰(II)(CAS登记号14024-58-9，又名乙酰丙酮锰)，Mn(TMHD)3为三(二戊酰甲烷)锰(CAS14324-99-3)，Co(acac)2为二(乙酰丙酮)钴(II)(CAS登记号193620-63-2)、Co(salen)为N，N′-二(水杨基)乙二胺钴(II)(CAS登记号14167-18-1)、Co(acacen)为N，N′-二(乙酰丙酮)乙二胺钴(II)、Co(sdmg)3为二(N-水杨亚基-2-氨基异丁酮)钴酸钠(CAS登记号704900-51-6)。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水、N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺及其混合物。
方案五
本公开通式(I)所示的化合物或其盐的制备方法，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
通式(IB)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐与通式(IC)化合物，在碱性条件下发生反应，得到通式(I)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐；
其中：
M为HCl；
y为0或1；
Y为卤素；优选为Cl；
环A、R1至R4和n如通式(I)中所定义。
方案六
本公开通式(II)所示的化合物或其盐的制备方法，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
通式(IB)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐与通式(IIC)化合物，在碱性条件下，在微波条件下发生反应，得到通式(II)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐；
其中：
M为HCl；
y为0或1；
Y为卤素；优选为Cl；
R1、R2、R3a、R3b、R3c和R4如通式(II)化合物中所定义。
方案五和方案六中提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾；优选为N，N-二异丙基乙胺。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水、N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺及其混合物。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪或Bruker AVANCE NEO 500M，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)或THERMOUltimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260 DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200至300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
(R)-4-((1-(3-(1，1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮1
第一步
4-氯-6-((4-甲氧基苄基)氨基)-2-甲基嘧啶-5-甲醛1b
将化合物4，6-二氯嘧啶-2-甲基-5-甲醛1a(2g，10.47mmol)，4-甲氧基苄胺(1.5g，10.95mmol)，三乙胺(2.11g，20.85mmol)溶于40mL二氯甲烷中，冰浴下搅拌反应2小时。反应液减压浓缩得到粗产物1b(3g)，产率：98.2％，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：292.0[M+1]。
第二步
6-氨基-4-氯-8-(4-甲氧基苄基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮1c
将4-甲氧基苯甲醛(700mg，5.14mmol)，甘氨酸甲酯盐酸盐(645mg，5.14mmol)，三乙胺(1.2g，11.86mmol)溶于6mL甲醇中，搅拌反应8小时后，加入化合物1b(1.5g，5.14mmol)，搅拌反应14小时后，加入6mL 70％醋酸，45℃反应14小时，反应液冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液中和pH至8左右，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物1c(260mg)，产率：15.3％。
MS m/z(ESI)：331.1[M+1]。
第三步
6-溴-4-氯-8-(4-甲氧基苄基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮1d
将溴化亚铜(234.2mg，1.63mmol)，亚硝酸异戊酯(191.2mg，1.63mmol)溶于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，搅拌0.5小时后，加入化合物1c(180mg，0.54mmol)，搅拌反应14小时，反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物1d(140mg)，产率：65.1％。
MS m/z(ESI)：394.0[M+1]。
第四步
(R)-6-溴-4-((1-(3-(1，1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-(4-甲氧基苄基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮1f
将化合物1d(60mg，0.15mmol)，化合物(R)-2-(3-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)-2，2-二氟乙醇盐酸盐1e(58mg，0.23mmol，采用专利申请“US20190194192A1”中说明书第105页的实施例B-5公开的方法制备而得)，N，N-二异丙基乙胺(370mg，2.86mmol)溶于2mL N，N-二甲基乙酰胺，微波120℃反应2小时。冷却，反应液减压浓缩，用薄层色谱法的展开剂体系C纯化得到标题化合物1f(60mg)，产率：68.3％。
MS m/z(ESI)：577.1[M+1]。
第五步
(R)-6-溴-4-((1-(3-(1，1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮1g
将化合物1f(60mg，103.9μmol)溶于2mL三氟乙酸中，微波72℃反应0.5小时。反应液浓缩，得到标题化合物1g(47mg)，产率：98.9％。
MS m/z(ESI)：456.1[M+1]。
第六步
(R)-4-((1-(3-(1，1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮1
将化合物1g(47mg，102.7μmol)，化合物2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷(34mg，161.8μmol，上海韶远试剂有限公司)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(13mg，15.9μmol)和无水碳酸钠(46mg，434μmol)溶于2mL二氧六环和0.4mL水中，氩气置换3次，80℃微波反应1小时。冷却至室温，用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用高效液相制备纯化所得标题化合物1(15mg)，产率：29.7％。
MS m/z(ESI)：461.1[M+1]。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.21(s，1H)，7.56(td，1H)，7.45(td，1H)，7.21(t，1H)，6.64(tt，1H)，5.80(q，1H)，4.32(q，2H)，4.03(td，2H)，3.93(t，2H)，2.57(dtd，2H)，2.35(s，3H)，1.64(d，3H)。
实施例2
(R)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮2
第一步
(R)-6-溴-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-(4-甲氧基苄基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮2b
将化合物1d(130mg，0.33mmol)，化合物(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙胺盐酸盐2a(111.5mg，0.49mmol，采用专利申请“WO2019122129A1”中说明书第141页的实施例B-5公开的方法制备而得)，N，N-二异丙基乙胺(638.6mg，4.94mmol)溶于2mL N，N-二甲基乙酰胺，微波120℃反应2小时。冷却，反应液减压浓缩，用薄层色谱法的展开剂体系C纯化得到标题化合物2b(105mg)，产率：58.2％。
MS m/z(ESI)：547.2[M+1]。
第二步
(R)-6-溴-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮2c
将化合物2b(40mg，73.1μmol)溶于2mL三氟乙酸中，微波72℃反应0.5小时。反应液浓缩，得到标题化合物2c(30mg)，产率：96.2％。
MS m/z(ESI)：427.1[M+1]。
第三步
(R)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮2
将化合物2c(30mg，70.2μmol)，化合物氮杂环丁烷(12mg，210.7μmol)溶于2mL二甲基亚砜中，依次加入碘化亚铜(13.4mg，70.2μmol)，L-脯氨酸(8.1mg，70.2μmol)，无水磷酸钾(44.7mg，210.6μmol)，氮气置换三次，加热至110℃反应14小时。冷却，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相制备纯化所得标题化合物2(5mg)，产率：17.6％。
MS m/z(ESI)：404.2[M+1]。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.55(t，1H)，7.45(t，1H)，7.21(t，1H)，7.00(t，1H)，5.77(d，1H)，4.06(t，3H)，2.34(t，2H)，2.30(t，3H)，2.18-2.15(m，1H)，2.04-2.02(m，1H)，1.62(d，3H)。
实施例3
(R)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮3
采用实施例1中的合成路线，将第三步原料化合物1e替换为化合物(R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(采用专利申请“WO2018115380A1”中说明书第106页的实施例B-6n公开的方法制备而得)，制得化合物3(2mg)，产率：4.2％。
MS m/z(ESI)：446.1[M+1]。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.19(s，1H)，6.98-6.90(m，2H)，6.82(s，1H)，6.64(s，1H)，5.58-5.55(m，1H)，4.34-4.32(m，2H)，3.95-3.92(m，2H)，2.59-2.57(m，2H)，2.41(s，3H)，1.62(d，3H)。
实施例4
(R)-6-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮4
采用实施例1中的合成路线，将第三步原料化合物1e替换为化合物(R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(采用专利申请“WO2018115380A1”中说明书第106页的实施例B-6n公开的方法制备而得)，将第六步化合物2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷替换为化合物1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮，制得化合物4(5mg)，产率：10.6％。
MS m/z(ESI)：487.1[M+1]。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.20(s，1H)，6.98-6.95(m，2H)，6.82(s，1H)，6.38(s，1H)，5.58-5.55(m，1H)，4.25-4.22(m，2H)，3.81-3.73(m，2H)，2.68-2.66(m，2H)，2.41(s，3H)，2.19(d，3H)，1.62(d，3H)。
实施例5
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮5
采用实施例1中的合成路线，将第三步原料化合物1e替换为化合物2a，制得化合物5(5mg)，产率：17.7％。
MS m/z(ESI)：431.1[M+1]。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.22(s，1H)，7.61-7.59(m，1H)，7.59-7.58(m，1H)，7.27-7.25(m，1H)，7.02(s，1H)，6.75-6.72(m，1H)，5.79-5.78(m，1H)，4.35-4.34(m，2H)，3.95-3.94(m，2H)，2.59-2.56(m，2H)，2.35(s，3H)，1.66(d，3H)。
实施例6
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮6
将化合物5(50mg，116μmol)溶于10mL甲醇中，加入10％的钯碳催化剂(50mg)，用氢气置换气3次，搅拌反应16小时。将反应液用硅藻土过滤，滤液旋干后用高效液相制备纯化得到标题化合物6(10mg)，产率：19.9％。
MS m/z(ESI)：433.1[M+1]。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.16(s，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.50-7.47(m，1H)，7.27-7.25(m，1H)，7.02(s，1H)，5.82-5.78(m，1H)，4.10-4.07(m，2H)，3.64-3.59(m，2H)，3.13-3.11(m，1H)，2.35(s，3H)，1.88-1.84(m，2H)，1.79-1.75(m，2H)，1.67(d，3H)。
实施例7
(R)-6-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-4-((1-(3-(1，1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮7
/>
采用实施例1中的合成路线，将第六步化合物2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷替换为化合物1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮制得化合物7(15mg)，产率：17.3％。
MS m/z(ESI)：502.1[M+1]。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.23(d，1H)，7.57(t，1H)，7.50-7.43(m，1H)，7.22(t，1H)，6.58-6.35(m，1H)，5.81(q，1H)，4.24(dq，2H)，4.04(td，2H)，3.81(t，5.81H)，3.75(t，1H)，2.68(s，1H)，2.60(s，1H)，2.37(s，3H)，2.18(d，3H)，1.65(dd，3H)。
实施例8
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮8
采用实施例1中的合成路线，将第三步原料化合物1e替换为化合物2a，第六步化合物2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷替换为化合物1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸，制得化合物8(10mg)，产率：10％。
MS m/z(ESI)：429.1[M+1]。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.64(s，1H)，8.34(s，1H)，8.12(s，1H)，7.62(t，1H)，7.49(t，1H)，7.26(t，1H)，7.14-6.92(t，1H)，5.81(q，1H)，3.96(s，3H)，2.36(s，3H)，1.69(d，3H)。
实施例9
4-(((R)-1-(3-(1，1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮9
第一步
4-氨基-6-氯-2-甲基嘧啶-5-甲醛9a
将化合物1a(700mg，3.66mmol)溶于30mL氨的1，4-二氧六环溶液中，搅拌反应14小时。反应液过滤浓缩得到粗产物9a(620mg)，产率：98.6％，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：172.1[M+1]。
第二步
(R)-4-氯-2-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮9c
将化合物9a(380mg，2.2mmol)，化合物(R)-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)乙酸乙酯9b(482.2mg，2.77mmol，采用公知方法“ACS Medicinal Chemistry Letters，2019，10(6)，996-1001”制备而得)，溶于5mL四氢呋喃中，加入叔丁醇钾(372.8mg，2.77mmol)，70℃反应14小时。冷却至室温，用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物9c(110mg)，产率：17.6％。
MS m/z(ESI)：282.1[M+1]。
第三步
4-(((R)-1-(3-(1，1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮9
将化合物9c(50mg，177.5μmol)，化合物1e(50mg，195.2mmol)，N，N-二异丙基乙胺(68.8mg，532.5mmol)溶于2mL N，N-二甲基乙酰胺，微波120℃反应2小时。冷却，反应液减压浓缩，用高效液相制备纯化所得标题化合物9(13mg)，产率：15.7％。
MS m/z(ESI)：465.1[M+1]。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.61(s，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.49-7.42(m，1H)，7.21(t，1H)，5.80(q，1H)，5.13(ddt，1H)，4.13-3.96(m，5H)，3.92(td，4.2Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.30(td，1H)，2.27-2.21(m，1H)，1.66(d，3H)。
实施例10
4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮10
采用实施例9中的合成路线，将第三步原料化合物1e替换为化合物2a，制得化合物10(31mg)，产率：42％。
MS m/z(ESI)：435.1[M+1]。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.61-7.59(m，2H)，7.50-7.47(m，1H)，7.26-7.23(m，1H)，7.13-6.91(t，1H)，5.79-5.78(m，1H)，5.14(m，1H)，4.06-3.92(m，4H)，2.34(s，3H)，2.32-2.21(m，2H)，1.67-1.66(d，3H)。
实施例11
4-(((R)-1-(3-(1，1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-((1s，4S)-4-羟基环己基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮11-p1
4-(((R)-1-(3-(1，1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-((1r，4R)-4-羟基环己基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮11-p2
第一步
4-(((R)-1-(3-(1，1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(4-羟基环己烷-1-烯-1-基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮11a
将化合物1g(100mg，284.3μmol)，化合物3，6-二氢-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2H-吡喃(76.5mg，341.2μmol，上海韶远)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(23.1mg，28.4μmol)和无水碳酸钠(55mg，518.3μmol)溶于5mL二氧六环和1mL水中，氩气置换3次，80℃微波反应1小时。冷却至室温，用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物11a(90mg)，产率：66.7％。
MS m/z(ESI)：475.1[M+1]。
第二步
4-(((R)-1-(3-(1，1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-((1s，4S)-4-羟基环己基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮11-p1
4-(((R)-1-(3-(1，1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-((1r，4R)-4-羟基环己基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮11-p2
将化合物11a(40mg，84.3mmol)溶于甲醇(10mL)，加入10％的钯碳催化剂(30mg)，氢气置换三次，搅拌反应16小时。用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残余物用高效液相制备纯化得到标题化合物5mg和8mg，产率：12.4％，19.9％。
单一构型化合物(较短保留时间)(5mg，12.4％)
MS m/z(ESI)：477.2[M+1]。
HPLC分析：保留时间10.2分钟，纯度：98.5％(色谱柱：SharpSil-T，Prep30*150mm；5μm；流动相：水(10mmol/L碳酸氢铵)/乙腈，梯度配比：水(10mmol/L碳酸氢铵)30％-95％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.15(s，1H)，7.58-7.56(m，1H)，7.48-7.46(m，1H)，7.24-7.21(m，1H)，5.80(q，1H)，4.06-4.01(m，2H)，3.65-3.62(m，1H)，2.66-2.61(m，1H)，2.36(s，3H)，2.11-2.09(m，2H)，2.00-1.98(m，2H)，1.65-1.45(m，7H)。
单一构型化合物(较长保留时间)(8mg，19.9％)
MS m/z(ESI)：477.2[M+1]。
HPLC分析：保留时间10.89分钟，纯度：97.2％(色谱柱：SharpSil-T，Prep 30*150mm；5μm；流动相：水(10mmol/L碳酸氢铵)/乙腈，梯度配比：水(10mmol/L碳酸氢铵)30％-95％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.15(s，1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.47-7.45(m，1H)，7.24-7.21(m，1H)，5.82(q，1H)，4.10-4.04(m，3H)，2.91-2.87(m，1H)，2.36(s，3H)，1.96-1.60(m，11H)。
实施例12
(R)-6-(1-乙酰基-4-羟基哌啶-4-基)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮12
第一步
(R)-6-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮12a
将化合物2c(100mg，234.1μmol)，化合物1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮(71mg，282.7μmol，上海韶远)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(26mg，31.8μmol)和无水碳酸钠(50mg，468μmol)溶于5mL二氧六环和1mL水中，氩气置换3次，80℃微波反应1小时。冷却至室温，用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物12a(100mg)，产率：90.6％。
MS m/z(ESI)：472.1[M+1]。
第二步
(R)-6-(1-乙酰基-4-羟基哌啶-4-基)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮12
将化合物12a(100mg，212.1μmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)和异丙醇(5mL)，加入乙酰丙酮锰(27mg，106.7μmol)，苯硅烷(31mg，286μmol)，氧气置换三次，搅拌反应16小时。将反应液浓缩后用高效液相制备纯化所得标题化合物12(30mg)，产率：28.9％。
MS m/z(ESI)：490.1[M+1]。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.36(s，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.50-7.48(m，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.13-6.91(t，1H)，5.83-5.78(m，1H)，4.52-4.49(m，1H)，3.87-3.84(m，1H)，3.68-3.63(m，1H)，3.18-3.12(m，1H)，2.36(s，3H)，2.34-2.19(m，2H)，2.17(s，3H)，1.96-1.82(m，2H)，1.67-1.65(d，3H)。
实施例13
4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-N，N-二甲基环己烷-3-烯-1-甲酰胺13
第一步
4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)环己烷-3-烯乙酸13b
将化合物4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)环己烷-3-烯羧酸甲酯13a(1g，3.76mmol，上海毕得)，一水合氢氧化锂(631mg，15mmol)溶于10mL四氢呋喃，2mL水，5mL甲醇的混合溶剂中，搅拌反应16小时，滴加2N盐酸，调节pH至5-6，减压浓缩至干，得到标题化合物13b(1.8g)，不经纯化直接下一步。
MS m/z(ESI)：251.1[M-1]。
第二步
N，N-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2二氧杂戊硼烷-2-基)环己烷-3-烯乙酰胺13c
将化合物13b(900mg，3.57mmol)，二甲胺盐酸盐(349mg，4.28mmol)溶于25mL N，N-二甲基甲酰胺，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸酯(1.76g，4.64mmol)，N，N-二异丙基乙胺(1.38g，10.71mmol)，搅拌反应16小时，减压浓缩至干，用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物13c(800mg)，产率80％。
MS m/z(ESI)：280.1[M+1]。
第三步
4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-N，N-二甲基环己烷-3-烯-1-甲酰胺13
将化合物2c(300mg，702.2μmol)，化合物13c(392mg，1.4mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(59mg，70μmol)和无水碳酸钠(112mg，1.06mmol)溶于30mL二氧六环和3mL水中，氩气置换3次，100℃反应3小时。冷却至室温，用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物13(200mg)，产率：57％。
MS m/z(ESI)：500.1[M+1]。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.19(s，1H)，7.60(t，1H)，7.50(t，1H)，7.26(t，1H)，7.02(t，1H)，6.33-6.30(m，1H)，5.81(q，1H)，3.18(s，3H)，3.05-3.02(m，1H)，2.99(s，3H)，2.66-2.61(m，1H)，2.55-2.46(m，3H)，2.40(s，3H)，2.00-1.96(m，1H)，1.83-1.78(m，1H)，1.65(d，3H)。
实施例14
(1S，4s)-4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-4-羟基-N，N-二甲基环己烷甲酰胺14-p1
(1R，4r)-4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-4-羟基-N，N-二甲基环己烷甲酰胺14-p2
将化合物13(100mg，200μmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)和异丙醇(5mL)，加入三(二戊酰甲烷)锰(37mg，146μmol)，苯硅烷(31mg，286μmol)，氧气置换三次，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备纯化得到标题化合物10mg和15mg，产率：9.6％，14.5％。
单一构型化合物(较短保留时间)(10mg，9.6％)
MS m/z(ESI)：518.1[M+1]。
HPLC分析：保留时间10.6分钟，纯度：98.5％(色谱柱：SharpSil-T，Prep 30*150mm；5μm；流动相：水(10mmol/L碳酸氢铵)/乙腈，梯度配比：水(10mmol/L碳酸氢铵)30％-95％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.38(s，1H)，7.63(t，1H)，7.51(t，1H)，7.27(t，1H)，7.02(t，1H)，5.83(q，1H)，3.17(s，3H)，2.97(s，3H)，2.83-2.78(m，1H)，2.36(s，3H)，2.33-2.26(m，2H)，2.13-2.08(m，2H)，1.90-1.87(m，2H)，1.69-1.67(m，2H)，1.66(d，3H)。
单一构型化合物(较长保留时间)(15mg，14.5％)
MS m/z(ESI)：518.1[M+1]。
HPLC分析：保留时间11.89分钟，纯度：97.2％(色谱柱：SharpSil-T，Prep 30*150mm；5μm；流动相：水(10mmol/L碳酸氢铵)/乙腈，梯度配比：水(10mmol/L碳酸氢铵)30％-95％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.30(s，1H)，7.63(t，1H)，7.50(t，1H)，7.27(t，1H)，7.03(t，1H)，5.83(q，1H)，3.17(s，3H)，2.98-2.97(m，1H)，2.95(s，3H)，2.60-2.53(m，2H)，2.30(s，3H)，2.05-2.00(m，2H)，1.91-1.88(m，2H)，1.73-1.67(m，2H)，1.66(d，3H)。
实施例15
(R)-4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-N，N-二甲基环己烷甲酰胺15
将化合物13(50mg，100μmol)溶于甲醇(5mL)，加入10％的钯碳催化剂(20mg)，氢气置换三次，搅拌反应16小时。将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩后用高效液相制备纯化得到标题化合物15(5mg)，产率：10％。
MS m/z(ESI)：502.0[M+1]。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.13(s，1H)，7.62(t，1H)，7.50(t，1H)，7.27(t，1H)，7.03(t，1H)，5.81(q，1H)，3.14(s，3H)，3.08-3.06(m，1H)，2.98(s，3H)，2.95-2.91(m，1H)，2.35(s，3H)，2.05-1.98(m，4H)，1.82-1.79(m，4H)，1.67(d，3H)。
实施例16
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-二氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-吗啡啉吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮16
将化合物2c(50mg，117μmol)，吗啡啉(30mg，351μmol)，溶于5mL二甲亚砜中，加入碘化亚铜(22mg，117μmol)，L-脯氨酸(13mg，117μmol)，磷酸钾(74mg，351μmol)，氮气置换体系，110℃搅拌反应16小时，过滤，滤液减压浓缩后用高效液相制备纯化得到标题化合物16(20mg)，产率39％。
MS m/z(ESI)：434.0[M+1]。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.60-7.56(m，2H)，7.49-7.47(m，1H)，7.26-7.23(m，1H)，7.02(t，1H)，5.81(q，1H)，3.90-3.88(m，4H)，3.23-3.19(m，4H)，2.34(s，3H)，1.67(d，3H)。
实施例17
(R)-3-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈17
第一步
4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐17b
将化合物4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯17a(1g，3.23mmol，上海毕得)溶于4N盐酸1，4-二氧六环溶液中，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩得到粗产物17b(790mg)，产率：99.4％，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：210.1[M+1]。
第二步
3-氧代-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙腈17c
将化合物17b(789mg，3.23mmol)，氰基乙酸(302mg，3.55mmol，百灵威)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸酯(1.47g，3.86mmol)与N，N-二异丙基乙胺(1.25g，9.67mmol)，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，残余物用柱层析以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物17c(800mg)，产率：89％。
MS m/z(ESI)：277.2[M+1]。
第三步
(R)-3-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-3-氧代丙腈17d
将化合物2c(70mg，163.8μmol)，化合物17c(90mg，325.9μmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(13mg，15.9μmol)和无水碳酸钠(34mg，320.8μmol)溶于5mL二氧六环和1mL水中，氮气置换3次，80℃微波反应1小时。冷却至室温，用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物17d(80mg)，产率：98.3％。
MS m/z(ESI)：497.1[M+1]。
第四步
(R)-3-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈17
将化合物17d(100mg，201.4μmol)溶于甲醇(10mL)，加入10％的钯碳催化剂(20mg)，氢气置换三次，搅拌反应16小时。将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩后用高效液相制备纯化得到标题化合物17(10mg)，产率：10％。
MS m/z(ESI)：499.1[M+1]。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.15(s，1H)，7.57(t，1H)，7.47(t，1H)，7.23(t，1H)，7.00(t，1H)，5.76(qd，1H)，4.71-4.66(m，2H)，3.90(ddd，1H)，3.37-3.32(m，1H)，3.28(d，1H)，3.12(tt，1H)，2.83(td，1H)，2.33(d，3H)，2.10-2.00(m，1H)，1.98-1.91(m，1H)，1.73-1.61(m，5H)。
实施例18
4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-((1s，4S)-1，4-二羟基环己基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮18-p1
4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-((1r，4R)-1，4-二羟基环己基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮18-p2
/>
第一步
(E)-3-(4-氨基-6-氯-2-甲基嘧啶-5-基)丙烯酸甲酯18a
将化合物9a(5.8g，33.8mmol)，甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦(11.3g，33.8mmol，上海毕得)溶解于四氢呋喃(100mL)中，70℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，残余物用柱层析以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物18a(6g)，产率：78％。
MS m/z(ESI)：228.2[M+1]。
第二步
(R，E)-3-(4-氨基-6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-5-基)丙烯酸甲酯18b
将化合物18a(1g，4.39mmol)，化合物2a(1.09g，4.83mmol)，N，N-二异丙基乙胺(1.7g，13.1mmol)溶于2mL二甲亚砜中，微波130℃反应5小时。冷却，反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，减压浓缩，得到标题化合物18b(1.5g)粗产物，产率：89.8％，不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：381.1[M+1]。
第三步
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮18c
将化合物18b(1.5g，3.94mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入甲醇钠(425mg，7.88mmol)，回流反应3小时。反应液减压浓缩，残余物用柱层析以洗脱剂体系C纯化，得到标题化合物18c(0.9g)，产率：65.5％。
MS m/z(ESI)：349.2[M+1]。
第四步
(R)-6-溴-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮2c
将化合物18c(1.8g，5.16μmol)溶解于四氢呋喃(50mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(1.38g，7.75mmol)，40℃反应2小时。反应液降至室温，加入饱和硫代硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，减压浓缩，残余物用柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物2c(1.1g)，产率：49.8％。
MS m/z(ESI)：428.2[M+1]。
第五步
4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(4-羟基环己基-1-烯-1-基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮18d
将化合物2c(850mg，1.98mmol)，化合物4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)环己-3-烯醇(891.7mg，3.98mmol，上海韶远)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(162.3mg，198.9μmol)和无水碳酸钠(421.7mg，3.98mmol)溶于5mL二氧六环和1mL水中，氮气置换3次，80℃反应14小时。冷却至室温，用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残余物用用柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物18d(550mg)，产率：62.1％。
MS m/z(ESI)：445.2[M+1]。
第六步
4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-((1s，4S)-1，4-二羟基环己基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮18-p1
4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-((1r，4R)-1，4-二羟基环己基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮18-p2
将化合物18d(100mg，224.9μmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)和异丙醇(5mL)，加入三(二戊酰甲烷)锰(40.8mg，67.4μmol)，苯硅烷(73mg，674μmol)，氧气置换三次，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备纯化得到标题化合物18-p1(16mg)和18-p2(20mg)，产率：15.3％，19.2％。
单一构型化合物18-p1(较短保留时间)(16mg，15.3％)
MS m/z(ESI)：463.1[M+1]。
HPLC分析：保留时间11.2分钟，纯度：98.5％(色谱柱：SharpSil-T，Prep 30*150mm；5μm；流动相：水(10mmol/L碳酸氢铵)/乙腈，梯度配比：水(10mM碳酸氢铵)30％-50％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.35(s，1H)，7.60(t，1H)，7.50(d，1H)，7.25(t，1H)，7.14-6.92(t，1H)，5.81(q，1H)，3.67(tt，1H)，2.35(s，3H)，2.19(td，2H)，1.95-1.81(m，6H)，1.66(d，3H)。
单一构型化合物18-p2(较长保留时间)(20mg，19.2％)
MS m/z(ESI)：463.1[M+1]。
HPLC分析：保留时间12.1分钟，纯度：99.2％(色谱柱：SharpSil-T，Prep 30*150mm；5μm；流动相：水(10mmol/L碳酸氢铵)/乙腈，梯度配比：水(10mmol/L碳酸氢铵)30％-50％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.30(s，1H)，7.60(t，1H)，7.48(t，1H)，7.25(t，1H)，7.14-6.92(t，1H)，5.81(q，1H)，4.06(s，1H)，2.34(d，5H)，2.09(t，2H)，1.83(s，2H)，1.68(dd，5H)。
实施例19
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮19
采用实施例12中的合成路线，将第一步原料化合物1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮替换为化合物2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷(上海毕得)，制得标题化合物19(38mg)，产率：77.6％。
MS m/z(ESI)：449.1[M+1]。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.34(s，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.50-7.48(m，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.13-6.92(t，1H)，5.83-5.79(m，1H)，4.02-3.97(m，2H)，3.87-3.84(m，2H)，2.42-2.37(m，2H)，2.36(s，3H)，1.82-1.80(m，2H)，1.67-1.66(d，3H)。
实施例20
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮20
第一步
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(2-甲氧基乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮20a
采用实施例17中的合成路线，将第二步原料化合物氰基乙酸替换为化合物甲氧基乙酸，制得标题化合物20a(90mg)，产率：87.5％。
MS m/z(ESI)：502.1[M+1]。
第二步
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮20
将化合物20a(80mg，179.4μmol)溶于甲醇(10mL)，加入10％的钯碳催化剂(20mg)，氢气置换三次，搅拌反应16小时。将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩后用高效液相制备纯化得到标题化合物20(15mg)，产率：16.5％。
MS m/z(ESI)：504.1[M+1]。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.15(s，1H)，7.60-7.59(m，1H)，7.50-7.49(m，1H)，7.26-7.23(m，1H)，7.13-7.03(m，1H)，5.80(q，1H)，4.72-4.70(m，1H)，4.60(s，2H)，4.26-4.20(m，2H)，4.04-4.01(m，1H)，3.37(s，3H)，3.17-3.12(m，2H)，2.83-2.78(m，1H)，2.35(s，3H)，2.04-1.96(m，2H)，1.66(d，3H)。
实施例21
(R)-3-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-4-羟基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈21
将化合物17d(130mg，261.8μmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)和异丙醇(5mL)，加入乙酰丙酮锰(31.6mg，52.3μmol)，苯硅烷(56.6mg，523.6μmol)，氧气置换三次，搅拌反应16小时。将反应液浓缩后用高效液相制备纯化所得标题化合物21(20mg)，产率：14.8％。
MS m/z(ESI)：515.2[M+1]。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.37(s，1H)，7.60(t，1H)，7.48(t，1H)，7.25(t，1H)，7.01(t，1H)，5.80(q，1H)，4.61(s，2H)，4.52-4.43(m，1H)，3.72-3.64(m，2H)，3.22(td，1H)，2.38(dd，1H)，2.36(s，3H)，2.32(dt，1H)，1.93(dt，1H)，1.84(ddt，1H)，1.66(d，3H)。
实施例22
rac-(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(2-氟乙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮22
第一步
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(2-氟乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮22a
采用实施例17中的合成路线，将第二步原料化合物氰基乙酸替换为化合物氟乙酸(European Journal of Organic Chemistry，2014，2014，12，2451-2459)，制得标题化合物22a(120mg)，产率：87.5％。
MS m/z(ESI)：490.1[M+1]。
第二步
rac-(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(2-氟乙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮22
将化合物22a(120mg，245.2μmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)和异丙醇(5mL)，加入乙酰丙酮锰(74.1mg，122.5μmol)，苯硅烷(53mg，490μmol)，氧气置换三次，搅拌反应16小时。将反应液浓缩后用高效液相制备纯化所得标题化合物22(20mg)，产率：16％。
MS m/z(ESI)：508.2[M+1]。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.44(d，1H)，7.68(t，1H)，7.50(d，1H)，7.36-7.28(m，1H)，7.18(d，1H)，5.76(t，1H)，5.56(s，1H)，5.36-5.01(m，2H)，4.30(d，1H)，3.42(s，2H)，3.01(s，1H)，2.27(s，3H)，2.00(d，1H)，1.57(d，3H)，1.27(d，2H)。
实施例23
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-((1，1-二氧基四氢-2H-硫代吡喃-4-基)氧基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮23
第一步
2-((1，1-二氧基四氢-2H-硫代吡喃-4-基)氧基)乙酸乙酯23b
将化合物4-羟基四氢-2H-硫代吡喃1，1-二氧化物23a(1g，6.65mmol，上海毕得)溶于四氢呋喃(20mL)，冰浴下加入氢化钠(399.4mg，9.98mmol)，保持温度搅拌0.5小时，再加入溴乙酸乙酯(1.1g，6.65mmol)，自然升至室温反应14小时，反应液中加入水淬灭，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物23b(200mg)，产率：12.7％。
MS m/z(ESI)：237.2[M+1]。
第二步
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-((1，1-二氧基四氢-2H-硫代吡喃-4-基)氧基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮23
采用实施例9中的合成路线，将第二步原料化合物9b换为化合物23b，将第三步原料化合物1e换为化合物2a，制得标题化合物23(5mg)，产率：11.5％。
MS m/z(ESI)：497.2[M+1]。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.51(t，1H)，7.28(s，1H)，7.23(t，1H)，6.93(t，1H)，5.79(s，1H)，5.00(s，1H)，3.48(td，2H)，3.00(d，2H)，2.53(s，3H)，2.48(s，2H)，2.39(t，2H)，1.73(d，3H)。
实施例24
6-(((S)-1-乙酰吡咯烷-3-基)氧基)-4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮24
第一步
(R)-1-乙酰吡咯烷-3-基4-甲基苯磺酸酯24b
将(R)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮24a(1g，7.74mmol)，4-二甲氨基吡啶(95mg，0.77mmol)，三乙胺(1.5g，14.8mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入4-甲苯磺酰氯(1.7g，8.9mmol)，搅拌反应3小时，反应液减压浓缩后，残余物用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物24b(800mg)，产率36.4％。
MS m/z(ESI)：284.0[M+1]。
第二步
6-(苄氧基)-4-氯-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮24c
将化合物9a(300mg，1.74mmol)，化合物2-苄氧基乙酸乙酯(425mg，2.18mmol，上海韶远)溶于5mL四氢呋喃中，加入叔丁醇钾(246mg，2.19mmol)，回流反应3小时。冷却至室温，反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物24c(200mg)，产率：37.9％。
MS m/z(ESI)：302.1[M+1]。
第三步
(R)-6-(苄氧基)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]
嘧啶-7(8H)-酮24d
将化合物24c(200mg，662.8μmol)，化合物2a(130mg，687.2mmol)，N，N-二异丙基乙胺(172mg，1.33mmol)溶于2mL二甲亚砜，微波120℃反应2小时。冷却，反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物24d(210mg)，产率：69.7％。
MS m/z(ESI)：455.1[M+1]。
第四步
(R)-(6-(苄氧基)-2-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯24e
将化合物24d(180mg，396mmol)，4-二甲氨基吡啶(50mg，0.40mmol)，溶于10mL二氯甲烷中，加入二碳酸二叔丁酯(100mg，0.45mmol)，搅拌反应14小时，反应液加入水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物24e(100mg)，产率：45.5％。
MS m/z(ESI)：555.2[M+1]。
第五步
(R)-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)(6-羟基-2-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯24f
将化合物24e(100mg，180.3μmol)溶于甲醇(10mL)，加入10％的钯碳催化剂(20mg)，氢气置换三次，搅拌反应16小时。将反应液用硅藻土过滤，滤液旋干后得到标题化合物24f(80mg)，产率：95.5％。
MS m/z(ESI)：465.1[M+1]。
第六步
(6-(((S)-1-乙酰吡咯烷-3-基)氧基)-2-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯24g
将化合物24f(80mg，172.2μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入碳酸钾(24mg，173.6mmol)和24b(45mg，158.8μmol)，加热至60℃反应1小时。冷却，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物24g(50mg)，产率：50.4％。
MS m/z(ESI)：576.0[M+1]。
第七步
6-(((S)-1-乙酰吡咯烷-3-基)氧基)-4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮24
将化合物24g(50mg，86.8μmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入1mL三氟醋酸酸，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩后残余物用5mL二氯甲烷和1mL甲醇溶解，加入固体碳酸氢钠，搅拌10分钟后，调节Ph至碱性，过滤浓缩后用高效液相制备纯化得到标题化合物24(3.2mg)，产率：7.7％。
MS m/z(ESI)：476.2[M+1]。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.90-7.88(m，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.30-7.27(m，1H)，7.13-6.91(t，1H)，5.87-5.86(m，1H)，5.23-5.16(m，1H)，3.95-3.57(m，4H)，2.47(s，3H)，2.46-2.14(m，2H)，2.13-2.11(d，3H)，1.73-1.71(d，3H)。
实施例25
rac-4-(((R)-1-(3，3-二氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)-6-((1s，4S)-1，4-二羟基环己基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮25-p1
rac-4-(((R)-1-(3，3-二氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)氨基)-6-((1r，4R)-1，4-二羟基环己基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮25-p2
采用实施例18中的合成路线，将第二步原料化合物2a替换为化合物rac-(R)-1-(3，3-二氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)乙胺盐酸盐(采用专利申请“US20190194192A1”中说明书第105页的实施例B-5公开的方法制备而得)，制得标题化合物25-p1(8mg)和25-p2(15mg)，产率：3.8％，7.2％。
单一构型化合物25-p1(较短保留时间)(8mg，3.8％)
MS m/z(ESI)：473.1[M+1]。
HPLC分析：保留时间10.5分钟，纯度：98.5％(色谱柱：SharpSil-T，Prep 30*150mm；5μm；流动相：水(10mmol/L碳酸氢铵)/乙腈，梯度配比：水(10mmol/L碳酸氢铵)30％-50％)。
H NMR(400MHz，CD3OD)：8.31(s，1H)，7.52-7.42(m，2H)，7.08-7.05(m，1H)，5.73(q，1H)，4.74(t，2H)，3.68-3.63(m，1H)，2.37(s，3H)，2.23-2.20(m，2H)，1.91-1.84(m，6H)，1.64(d，3H)。
单一构型化合物25-p2(较长保留时间)(15mg，7.2％)
MS m/z(ESI)：473.1[M+1]。
HPLC分析：保留时间11.3分钟，纯度：99.2％(色谱柱：SharpSil-T，Prep 30*150mm；5μm；流动相：水(10mmol/L碳酸氢铵)/乙腈，梯度配比：水(10mmol/L碳酸氢铵)30％-50％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.27(s，1H)，7.52-7.42(m，2H)，7.08-7.05(m，1H)，5.74(q，1H)，4.74(t，2H)，4.06-4.05(m，1H)，2.37-2.30(m，5H)，2.12-2.06(m，2H)，1.82-1.64(m，7H)。
实施例26
rac-(R)-6-((1-乙酰氮杂环丁烷-3-基)氧基)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮26
第一步
3-(2-甲氧基-2-氧乙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯26b
将3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯26a(1g，5.77mmol，上海毕得)溶于四氢呋喃(20mL)，冰浴下加入氢化钠(132.7mg，5.77mmol)，保持温度搅拌0.5小时，再加入溴乙酸乙酯(883.2g，5.77mmol)，自然升至室温反应14小时，反应液中加入水，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物26b(1g)，产率：70.6％。
MS m/z(ESI)：246.2[M+1]。
第二步
(R)-3-((4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯26c
采用实施例9中的合成路线，将第二步原料化合物9b换为化合物26b，将第三步原料化合物1e换为化合物2a，制得标题化合物26c(200mg)，产率：39.2％
MS m/z(ESI)：520.2[M+1]。
第三步
(R)-6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮26d
将化合物26c(53mg，102μmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入1mL三氟醋酸酸，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩后得到粗产物26d(40mg)，产率：93.5％，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：420.2[M+1]。
第四步
rac-(R)-6-((1-乙酰氮杂环丁烷-3-基)氧基)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮26
将化合物26d(20mg，47.68μmol)和乙酸酐(4.9mg，47.68μmol)溶于2mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(35.9mg，152.6mmol)，N，N-二异丙基乙胺(19.7mg，152.6mmol)，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩后用高效液相制备纯化得到标题化合物26(10mg)，产率：45.4％。
MS m/z(ESI)：462.2[M+1]。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.54(q，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.24-7.13(m，2H)，6.63(t，1H)，5.78(tt，1H)，5.10(dddd，1H)，4.52(dt，1H)，4.43(ddd，2H)，4.07(d，1H)，2.49(s，3H)，1.91(d，3H)，1.64(t，3H)。
实施例27
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-((1-(2-氟乙酰基)壬二酸-3-基)氧基)-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮27
采用实施例26中的合成路线，将第四步原料化合物乙酸酐替换为2-氟乙酸，制得标题化合物27(10mg)，产率：27.3％。
MS m/z(ESI)：480.2[M+1]。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.57-7.46(m，2H)，7.25-7.13(m，1H)，7.10-6.80(m，2H)，6.16-5.94(m，1H)，5.84-5.67(m，1H)，5.22-5.10(m，1H)，4.97-4.74(m，2H)，4.74-4.58(m，1H)，4.56-4.35(m，2H)，4.25-4.10(m，1H)，2.47(s，3H).1.7-1.62(m，3H)。
实施例28
4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-((1s，4S)-1，4-二羟基环己基)-2，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮28-p1
4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-((1r，4R)-1，4-二羟基环己基)-2，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮28-p2
第一步
(R)-6-溴-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮28a
采用实施例1中的合成路线，将第一步原料化合物4-甲氧基苄胺替换为甲胺盐酸盐，将第四步原料化合物1e替换为化合物2a，制得标题化合物28a(440mg)，产率：95.9％。
MS m/z(ESI)：441.2[M+1]。
第二步
4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-((1s，4S)-1，4-二羟基环己基)-2，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮28-p1
4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-((1r，4R)-1，4-二羟基环己基)-2，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮28-p2
采用实施例18中的第五步和第六步的合成路线，将第五步原料化合物2c替换为28a制得标题化合物28-p1(17mg)，28-p2(10mg)，产率：4.8％，2.8％。
单一构型化合物28-p1(较短保留时间)(17mg，4.8％)
MS m/z(ESI)：477.2[M+1]。
HPLC分析：保留时间11.3分钟，纯度：98.5％(色谱柱：SharpSil-T，Prep 30*150mm；5μm；流动相：A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈，梯度配比：A20％-55％)。
1H NMR(500MHz，Methanol-d4)：δ8.22(s，1H)，7.50(t，1H)，7.38(t，1H)，7.14(t，1H)，6.92(t，1H)，5.71(q，1H)，3.66-3.51(m，4H)，2.30(s，3H)，2.11-2.07(m，2H)，1.89-1.70(m，6H)，1.56(d，3H)。
单一构型化合物28-p2(较长保留时间)(10mg，2.8％)
MS m/z(ESI)：477.2[M+1]。
HPLC分析：保留时间13.1分钟，纯度：97.2％(色谱柱：SharpSil-T，Prep 30*150mm；5μm；流动相：A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈，梯度配比：A20％-55％)。
1H NMR(500MHz，Methanol-d4)：δ8.28(s，1H)，7.60(t，1H)，7.49(t，1H)，7.25(t，1H)，7.02(t，1H)，5.82(q，1H)，4.07(t，1H)，3.72(s，3H)，2.41(s，3H)，2.32(qd，4H)，2.15-2.01(m，4H)，1.67(d，3H)。
实施例29
(R)-4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-4-羟基-N-甲基环己烷-1-甲酰胺29
第一步
4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-N-甲基环己-3-烯-1-甲酰胺29a
采用实施例13中的合成路线，将第二步原料化合物二甲胺盐酸盐替换为化合物甲胺盐酸盐，制得标题化合物29a(40mg)，产率：35.1％。
MS m/z(ESI)：486.2[M+1]。
第二步
(R)-4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-4-羟基-N-甲基环己烷-1-甲酰胺29
将化合物29a(40mg，82.3μmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)和异丙醇(5mL)，加入三(2，2，6，6-四甲基-3，5-庚烯酸)锰(15mg，24.7μmol)，苯硅烷(26.7mg，247.1μmol)，氧气置换三次，搅拌反应16小时。将反应液浓缩后用高效液相制备纯化所得标题化合物29(3mg)，产率：7.2％。
MS m/z(ESI)：504.2[M+1]。
1H NMR(500MHz，Methanol-d4)：δ8.28(s，1H)，7.61(t，1H)，7.49(t，1H)，7.26(t，1H)，7.19-6.84(t，1H)，5.81(q，1H)，2.75(s，3H)，2.54-2.40(m，2H)，2.36(s，3H)，2.20(d，1H)，2.13-2.02(m，2H)，1.92(d，1H)，1.84(dd，2H)，1.74(d，1H)，1.67(d，3H)。
测试例：
生物学评价
测试例1、本公开化合物抑制KRAS蛋白各亚型G12D或G12V与SOS1蛋白间的相互作用能力。
以下方法用来测定化合物抑制KRAS蛋白各亚型G12D或G12V与SOS1蛋白间的相互作用能力。实验方法简述如下：
一、实验材料及仪器
1.生物素标记试剂盒(Dojindo，LK03)
2.GDP(SIGMA，G7127)
3.AlphaLISA谷胱甘肽受体珠(Glutathione Acceptor Beads)(PerkinElmer，AL109C)
4.AlphaScreen链霉亲和素供体珠(Streptavidin Donor Beads)(PerkinElmer，6760002S)
5. 384-孔微孔板(PerkinElmer，6007290)
6.BSA(上海生工，A600332-0100)
7.吐温-20(Diamond，A100777-0500)
8.GST-TEV-SOS1(564-1049)(维亚生物科技，SOS1-191010)
9.KRas G12D和KrasG12V(由上海磐超生物科技有限公司生产提供)
10.磷酸盐缓冲液(PBS)PH7.4(上海源培生物科技股份有限公司，B320)
11.多功能酶标仪(PerkinElmer，Envision)
二、实验步骤
实验准备：
1.实验开始之前先配制实验缓冲液：1x PBS+0.1％BSA+0.05％吐温20。
2.KRAS G12D和KRAS-G12V蛋白用生物素标记试剂盒进行生物素标记。
实验步骤：
1.先将生物素标记后的KRAS G12D或KRAS G12V蛋白分别与SOS1蛋白和GDP混合孵育备用。
2.将AlphaLISA谷胱甘肽受体珠和AlphaScreen链霉亲和素供体珠在使用前1∶1混合成40μg/mL备用。
3.将化合物用实验缓冲液配制成起始浓度为40μM，5倍梯度稀释，10个梯度系列浓度点。
4.在384-孔微孔板孔板中，每孔加入10μl KRAS G12D或KRAS G12V蛋白与SOS1和GDP混合物和5μl稀释好的化合物，室温，避光孵育30分钟。
5.然后每孔加入5μl AlphaLISA谷胱甘肽受体珠和AlphaScreen链霉亲和素供体珠混合物，室温，避光孵育60分钟。
6.在多功能酶标仪上读取荧光值。
7.用Graphpad Prism计算得到化合物的IC50值。
三、实验数据
本公开化合物抑制KRAS蛋白各亚型G12D或G12V与SOS1蛋白间的相互作用能力，测得的IC50值见表1。
表1本公开化合物抑制KRAS蛋白各亚型G12D或G12V与SOS1蛋白间的相互作用能力的IC50值。
实施例编号 SOS1-G12D IC50/nM SOS1-G12V IC50/nM
1 22 54
4 17 67
5 42 79
6 30 56
9 8 41
10 34 80
11-p1和11-p2中较短保留时间 10 38
11-p1和11-p2中较长保留时间 21 23
12 14 50
13 21.5 79
14-p1和14-p2中较短保留时间 14 47
14-p1和14-p2中较长保留时间 107 411
16 39 136
17 28 30
18-p1 20 67
18-p2 40 112
19 47 154
20 19 60
21 15 54
22 14 27
23 10 89
24 49 133
25-p1 31 35
25-p2 37 65
26 44 65
27 20 52
28-p1 100 97
28-p2 175 187
29 91 101
结论：本公开化合物能很好的抑制KRAS蛋白各亚型G12D或G12V与SOS1蛋白间的相互作用。
测试例2：H358细胞ERK磷酸化抑制实验生物学评价
一、测试目的
本实验通过检测化合物对细胞ERK磷酸化抑制作用，根据IC50大小评价本公开化合物对KRAS靶点(含G12C突变)的抑制作用。
二、实验方法
H358细胞(ATCC，CRL-5807)用含有10％胎牛血清的RPMI1640(Hyclone，SH30809.01)完全培养基进行培养。实验第一天，使用完全培养基将H358细胞以25,000个/孔的密度种于96孔板，每孔190μL细胞悬液，放置37℃，5％CO2细胞培养箱培养过夜。第二天，每孔加入10μL用完全培养基配制的梯度稀释的待测化合物，化合物的终浓度是从10μM开始进行5倍梯度稀释的9个浓度点，设置含有0.1％DMSO的空白对照，孔板放置37℃，5％CO2的细胞培养箱孵育1个小时。1小时后，取出96孔细胞培养板，吸掉培养基，每孔加入200μL PBS(上海源培生物科技股份有限公司，B320)洗一遍。吸掉PBS，每孔加入50μL含封闭液(blocking reagent，Cisbio，64KB1AAC)的裂解缓冲液(lysis buffer，Cisbio，64KL1FDF)，孔板放置振荡器上室温震荡裂解40分钟。裂解后用移液器吹打混匀，每孔各转移16μL裂解液分别至两块HTRF 96孔检测板(Cisbio，66PL96100)中，之后两块板分别加入4μL预混的phospho-ERK1/2抗体溶液(Cisbio，64AERPEG)或4μL预混的total-ERK1/2抗体溶液(Cisbio，64NRKPEG)。微孔板用封板膜密封，在微孔板离心机中离心1分钟，室温避光孵育过夜。第三天，使用PHERAstar多功能酶标仪(BMG Labtech，S/N 471-0361)读取337nm波长激发，665nm和620nm波长发射的荧光值。
三、数据分析
用Graphpad Prism软件根据化合物浓度和pERK/total ERK的比值计算化合物抑制活性的IC50值，结果参见下表2。
表2 H358细胞ERK磷酸化抑制活性数据
实施例编号 IC50(nM)
1 59
3 55
4 41
12 48
16 218
17 79
18-p1 51
18-p2 222
20 78
21 87
25-p1 101
25-p2 489
27 258
28-p1 231
28-p2 937
结论：本公开化合物对H358细胞ERK磷酸化具有很好的抑制活性。
测试例3：H358细胞增殖抑制实验生物学评价
一、测试目的
通过测试本公开化合物对H358细胞的增殖抑制作用，评价本公开化合物对KRAS靶点(含G12C突变)的抑制作用。
二、实验方法
H358细胞(ATCC，CRL-5807)用完全培养基即含有10％胎牛血清(Corning，35-076-CV)的RPMI1640培养基(Hyclone，SH30809.01)进行培养。实验第一天，使用完全培养基将H358细胞以1500个细胞/孔的密度种于96孔低吸附板(Corning，CLS7007-24EA)，每孔90μL细胞悬液，2000rpm室温离心5分钟后放置37℃，5％CO2细胞培养箱培养过夜。第二天，每孔加入10μL用完全培养基配制的梯度稀释的待测化合物，化合物的终浓度是从10μM开始进行5倍梯度稀释的9个浓度点，设置含有0.1％DMSO的空白对照，孔板放置37℃，5％CO2的细胞培养箱培养120小时。第七天，取出96孔细胞培养板，每孔加入50μL3DReagent(Promega，G9682)，室温震荡25分钟后，吹吸混匀并取出50ul转移至白色不透底的96孔板(PE，6005290)中，使用多功能微孔板酶标仪(PerkinElmer，VICTOR 3)读取发光信号值。
三、数据分析
用Graphpad Prism软件计算化合物抑制活性的IC50值，结果参见下表3。
表3 H358细胞增殖抑制活性数据
结论：本公开化合物对H358细胞增殖具有很好的抑制作用。
测试例4：本公开化合物对人肝微粒体CYP450酶的抑制作用
本公开化合物对人肝微粒体CYP450酶的抑制作用采用如下实验方法测定：
一、实验材料及仪器
1.磷酸缓冲液(20×PBS，购买自生工)，
2.NADPH(ACROS，A2646-71-1)，
3.人肝微粒体(Corning Gentest，Cat No，452161，Lot No.905002，Donor35)，
4.ABI QTrap 4000液质两用仪(AB Sciex)，
5.ZORBAX Extend-C18，3×50mm，3.5μm(美国安捷伦公司)，
6.CYP探针底物。
二、实验步骤
1.溶液配制
1)100mM磷酸缓冲液(PBS)的配制
取50mL浓度为2000mM的PBS溶液，加超纯水950mL，稀释至1000mL，混合均匀，再用pH计调溶液的pH至7.4，即得pH 7.4的PBS溶液，放置4℃冰箱保存(保存期限为6个月)。
2)NADPH溶液的配制
精密称取NADPH粉末适量，加入PBS缓冲溶液溶解，配成浓度为5mM的溶液，备用(现配现用)。
3)肝微粒体溶液的配制
取人肝微粒体储存液(浓度为20mg/mL)适量，用浓度为7.5mM的MgCl2溶液稀释至0.25mg/mL微粒体溶液，备用(现配现用)。
4)MgCl2溶液的配制
称取MgCl2粉末适量，用PBS溶液配置成300mM的储备液，置于4℃冰箱保存，备用。精密该溶液适量，加入100mM PBS溶液稀释成7.5mM的工作液，即可(现配现用)。
5)受试化合物溶液的制备
a.精密称取适量的受试化合物标准品，加入DMSO配成浓度为30mM的储备液，置于4℃冰箱保存。
b.精密移取该储备液适量，加入DMSO溶液适量稀释成浓度为10、3、1、0.3、0.03和0.003mM的系列溶液I。精密移取上述系列溶液I适量，加入乙腈适量稀释成浓度为3、1、0.3、0.1、0.03、0.003、0.0003mM的系列溶液II。精密移取上述系列溶液II适量，加入PBS适量稀释成浓度为150、50、15、5、1.5、0.15、0.015μM的工作液，备用。
6)CYP探针底物和选择性抑制剂的选择
a.探针底物储备液的配制：称取各探针底物适量，加入DMSO配制成储备液，其浓度如下表4所示。
b.探针底物工作液的配制：精密移取探针底物储备液适量，加入PBS溶液稀释200倍，得探针底物工作液，其浓度如下表4所示。
表4：
CYP 探针底物 储备液浓度(mM) 工作液浓度(μM)
2C19 (S)-美芬妥英 20 100
3A4M 咪达唑仑 3 15
2.肝微粒体孵育及样品制备
反应体系中蛋白浓度，底物和抑制剂的浓度如下表5所示。
表5：
/>
3.操作过程
1)精密移取人肝微粒体溶液(0.25mg/mL)40μL，探针底物溶液20μL和受试化合物溶液20μL于96孔板中，在37℃水浴中预孵育5分钟。
2)预孵育5分钟后取出，加入20μL浓度为5mM的NADPH溶液，启动反应，在37℃水浴中孵育30分钟。每个样本平行两份。
3)孵育结束后，加入250μL含内标的乙腈溶液终止反应，800rpm摇10分钟后，3700rpm离心10分钟，精密移取上清液100μL加入80μL蒸馏水稀释，并于800rpm摇10分钟，吸取上清液进行LC-MS/MS分析。
数值经Graphpad Prism计算分别得到药物对人肝微粒体CYP2C19(S)-美芬妥英4’-羟基化和CYP3A4M咪达唑仑1-羟基化代谢抑制的IC50值见表6。
表6：本公开化合物对CYP2C19(S)-美芬妥英代谢位点和人肝微粒体CYP3A4M咪达唑仑代谢位点的IC50值
结论：本公开化合物30μM浓度范围内不会发生基于CYP2C19(S)-美芬妥英4’-羟基化和CYP3A4M咪达唑仑1-羟基化代谢位点的代谢药物相互作用。
测试例5：本公开化合物对hERG钾离子通道的作用
一、测试目的
应用手动膜片钳技术在转染hERG钾通道的稳定细胞株上测试本公开化合物对hERG钾电流的阻断作用
二、测试方法
1.细胞培养
本试验所用的细胞为转染有hERG cDNA与稳定表达hERG通道的CHO细胞系(由丹麦Sophion Bioscience公司提供)，细胞代数为P5。细胞培养在含有下列成分的培养基中(皆来源于Invitrogen)：Ham’s F12培养基，10％(v/v)灭活的胎牛血清，100μg/mL潮霉素B，100μg/mL遗传霉素。
CHO hERG细胞生长于含上述培养液的培养皿中，并在37℃、含5％CO2的培养箱中进行培养。电生理实验之前24到48小时，CHO hERG细胞被转移到放置于培养皿中的圆形玻璃片上，并在以上相同的培养液及培养条件下生长。每个圆形玻片上CHO hERG细胞的密度需要达到绝大多数细胞是独立、单个的要求。
2.实验溶液
表7：细胞内液和外液的组成成分
表8：试剂详细信息
3.电生理记录系统
本实验采用手动膜片钳系统(HEKA EPC-10信号放大器及数字转换系统，购自德国HEKAElectronics)作全细胞电流的记录。表面生长有CHO hERG细胞的圆形玻片被放置于倒置显微镜下的电生理记录槽中。记录槽内以细胞外液作持续灌流(大约每分钟1毫升)。实验过程采用常规全细胞膜片钳电流记录技术。如无特殊说明，实验都是在常规室温下进行(～25℃)。细胞钳制在-80mV的电压下。细胞钳制电压去极化到+20mV以激活hERG钾通道，5秒后再钳制到-50mV以消除失活并产生尾电流。尾电流峰值用作hERG电流大小的数值。上述步骤所记录的hERG钾电流在记录槽内持续的细胞外液灌流下达到稳定后则可以叠加灌流待测试的药物，直到药物对hERG电流的抑制作用达到稳定状态。一般以最近的连续3个电流记录线重合作为判断是否稳定状态的标准。达到稳定态势以后以细胞外液灌流冲洗直到hERG电流回复到加药物之前的大小。一个细胞上可以测试一个或多个药物，或者同一种药物的多个浓度，但是在不同药物之间需要以细胞外液冲洗。Cisapride(西沙必利，购自Sigma)被用于实验中作为阳性对照以保证所使用的细胞质量正常。
4.试验步骤
为了取得化合物的IC50，选择下列浓度(30、10、3、1、0.3和0.1μM)来作测试。在试验之前，用DMSO(Sigma)先将化合物配置为10mM DMSO贮备液，再以梯度稀释的方式稀释成3、1、0.3和0.1mM的贮备液，用细胞外液稀释成最终的μM测试浓度。除了30μM化合物测试溶液中DMSO终浓度约为0.3％，其余各浓度化合物溶液中DMSO的最终浓度都为0.1％。阳性对照Cisapride(西沙比利)的测试浓度为0.1μM。所有的化合物溶液都经过常规的5到10分钟超声和振荡以保证化合物完全溶解。
试验数据由HEKA Patchmaster(V2x73.2)，Microsoft Excel以及Graphpad Prism5.0提供的数据分析软件进行分析。
5.试验结果
本公开化合物对hERG钾电流的阻断作用通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表9。
表9：本公开化合物对hERG钾离子通道的阻断作用的IC50
实施例编号 IC50(μM)
18-p1 ＞30
结论：本公开化合物对hERG的抑制作用弱，可降低由hERG通路引起的副作用。
测试例6：本公开化合物在小鼠体内的药代动力学评价
1、摘要
以小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了小鼠灌胃(ig)给予化合物18-p1后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
化合物18-p1
2.2试验动物
C57小鼠9只，雌性，购自维通利华实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2017-0005。
2.3药物配制
称取一定量的化合物18-p1，加5％体积的DMSO和5％吐温80(上海泰坦科技有限公司)使其溶解，然后加入90％生理盐水配制成0.1mg/mL澄明溶液。
2.4给药
灌胃给药：小鼠灌胃给药，给药剂量均为2.0mg/kg，给药体积均为20.0mL/kg。
3.操作
小鼠灌胃给药化合物18-p1，于给药前及给药后0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小时由眼眶采血0.1mL，置EDTA-K2抗凝试管中，10000rpm离心1分钟(4℃)，1h内分离血浆，-20℃保存待测。采血至离心过程在冰浴条件下操作。
测定不同浓度的药物给药后小鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的小鼠血浆10μL，加入甲醇200μL(含内标溶液喜树碱(100ng/mL))，涡旋混合1分钟，离心10分钟(18000转/分钟)，血浆样品取上清液3μL进行LC/MS/MS分析。
4、药代动力学参数结果
表10：本公开化合物在小鼠体内的药代动力学参数如下：
结论：本公开化合物在小鼠体内具有很好的药代吸收活性，具有药代动力学优势。
测试例7：本公开化合物在裸鼠体内的药代动力学评价
1、摘要
以裸鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了裸鼠灌胃(ig)给予化合物18-p1后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在裸鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
化合物18-p1
2.2试验动物
BALB/C裸鼠9只，雌性，灌胃给药，购自维通利华实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2017-0005。
2.3药物配制
称取一定量的化合物18-p1，加0.5％体积的CMCNa使其溶解，然后加入99.5％生理盐水配制成2.5mg/mL澄明溶液。
2.4给药
裸鼠灌胃给药，给药剂量均为50.0mg/kg，给药体积均为20.0mL/kg。
3.操作
裸鼠灌胃给药化合物18-p1，于给药前及给药后0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小时由眼眶采血0.1mL，置EDTA-K2抗凝试管中，10000rpm离心1分钟(4℃)，1h内分离血浆，-20℃保存待测。采血至离心过程在冰浴条件下操作。
测定不同浓度的药物给药后裸鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的裸鼠血浆25μL，加入乙腈200μL(含内标溶液喜树碱(100ng/mL)50μL)，涡旋混合5分钟，离心10分钟(4000转/分钟)，血浆样品取上清液0.5μL进行LC/MS/MS分析。
4、药代动力学参数结果
表11：本公开化合物在裸鼠体内的药代动力学参数如下：
结论：本公开化合物在裸鼠体内具有很好的药代吸收活性，具有药代动力学优势。
测试例8：本公开化合物在犬体内的药代动力学评价
1、摘要
以犬为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了犬灌胃(ig)给予化合物18-p1后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在犬体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
化合物18-p1
2.2试验动物
比格犬4只，雌雄各半，禁食一夜。由动物储备库(999M-004)提供。所有动物均为体检合格、无异常健康的比格犬。
2.3药物配制
称取一定量的化合物18-p1，加5％体积的DMSO、20％体积PG和20％体积PEG400使其溶解，然后加入55％生理盐水配制成0.4mg/mL澄明溶液。
2.4给药
给药剂量均为2.0mg/kg，给药体积均为5.0mL/kg。
3.操作
犬灌胃给药化合物18-p1，于给药前及给药后0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，12.0，24.0小时由颈静脉或前肢静脉采血1.0ml，置EDTA-K2抗凝试管中，10000rpm离心5分钟(4℃)，1h内分离血浆，-80℃保存待测。采血至离心过程在冰浴条件下操作。给药后3h进食。
测定不同浓度的药物给药后犬血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的犬血浆25μL，加入乙腈200μL(含50μL内标溶液喜树碱(100ng/m1))，涡旋混合5分钟，离心10分钟(4000转/分钟)，血浆样品取上清液0.3μL进行LC/MS/MS分析。
4、药代动力学参数结果
表12：本公开化合物在犬体内的药代动力学参数如下：
/>
结论：本公开化合物在犬体内具有很好的药代吸收活性，具有药代动力学优势。

Claims (31)

1.一种通式(I)所示的化合物或其非对映异构体、或其可药用的盐：
其中：
环A为6至10元芳基；
R1选自3至8元环烷基氧基、3至8元杂环基氧基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基氧基、5至10元杂芳基氧基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的3至8元环烷基氧基、3至8元杂环基氧基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基氧基、5至10元杂芳基氧基、6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基、氨基、氧代基、-NHC(O)R8、-C(O)R8、-C(O)(CH2)pNR9R10和氰基中的一个或多个取代基取代；
R2选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
R3相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、氰基和-(CH2)rNR5R6，其中所述的C1-6烷基任选被选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基、氨基和氰基中的一个或多个取代基取代；
R4选自氢原子、C1-6烷基；其中所述的C1-6烷基任选被卤素取代；
R5和R6相同或不同，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、羟基和氨基；
R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C1-6羟基和氨基；其中所述的C1-6烷基任选被选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基、氨基和氰基中的一个或多个取代基取代；
R9和R10相同或不同，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
n为1、2、3或4；
p为0、1、2或3；
r为0、1、2或3；且
s为0、1、2或3；
条件是不为如下化合物：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
2.一种通式(I)所示的化合物或其非对映异构体、或其可药用的盐：
其中：
环A为6至10元芳基；
R1选自3至8元环烷基氧基、3至8元杂环基氧基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的3至8元环烷基氧基、3至8元杂环基氧基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基、氨基、-NHC(O)R8、-C(O)R8、氰基和-C(O)(CH2)pNR9R10中的一个或多个取代基取代；
R2选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
R3相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、氰基和-(CH2)rNR5R6，其中所述的C1-6烷基任选被选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基、氨基和氰基中的一个或多个取代基取代；
R4为氢原子或C1-6烷基；
R5和R6相同或不同，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、羟基和氨基；
R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、羟基、氨基；
R9和R10相同或不同，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
n为1、2、3或4；
p为0、1、2或3；
r为0、1、2或3；且
s为0、1、2或3；
条件是不为如下化合物：
/>
/>
/>
/>
/>
3.根据权利要求1或2中所述的通式(I)所示的化合物或其非对映异构体、或其可药用的盐，其中环A为苯基或
4.根据权利要求1或2中所述的通式(I)所示的化合物或其非对映异构体、或其可药用的盐，其中环A为苯基。
5.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其非对映异构体、或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其非对映异构体、或其可药用的盐：
其中：
R3a、R3b和R3c相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、羟基、氰基和氨基，其中所述的C1-6烷基任选被选自卤素、羟基和C1-6烷氧基中的一个或多个取代基取代；
R1、R2和R4如权利要求1或2中所定义。
6.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其非对映异构体、或其可药用的盐，其中R4为氢原子。
7.根据权利要求1或2中所述的通式(I)所示的化合物或其非对映异构体、或其可药用的盐，其中：R1选自3至6元环烷基氧基、3至6元杂环基氧基、3至6元环烷基、3至6元杂环基、6元芳基和5至6元杂芳基，其中所述的3至6元环烷基氧基、3至6元杂环基氧基、3至6元环烷基、3至6元杂环基、6元芳基和5至6元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、-NHC(O)R8、-C(O)R8和-C(O)(CH2)pNR9R10中的一个或多个取代基取代；R8至R10和p如权利要求1或2中所定义。
8.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其非对映异构体、或其可药用的盐，其中：R1为环B选自3至6元环烷基、3至6元杂环基、6元芳基和5至6元杂芳基，R11相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基、氨基、-NHC(O)R8、-C(O)R8、-C(O)(CH2)pNR9R10和氰基，u为0、1、2、3、4或5，R8至R10和p如权利要求1中所定义。
9.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用的盐，其中，R1选自 Q选自氧原子、硫原子、/>NR11a和CR11bR11c；
R11a、R11b、R11c和R11相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基、氨基、-NHC(O)R8、-C(O)R8、-C(O)(CH2)pNR9R10和氰基；
j为0、1或2；
k为1或2；
v为0、1、2或3；
R8至R10和p如权利要求1或2中所定义。
10.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用的盐，其中R1选自 R11a、R11b、R11c和R11相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基、氨基、-NHC(O)R8、-C(O)R8、-C(O)(CH2)pNR9R10和氰基；
v为0、1、2或3；
R8至R10和p如权利要求1或2中所定义。
11.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用的盐，其中R1选自 R0相同或不同，各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、-NHC(O)R8、-C(O)R8和-C(O)(CH2)pNR9R10；t为0、1、2、3或4；R8至R10和p如权利要求1或2中所定义。
12.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其非对映异构体、或其可药用的盐，其中R2为C1-6烷基。
13.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其非对映异构体、或其可药用的盐，其中R2为甲基。
14.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物，或其非对映异构体、或其可药用的盐，其中R3相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选被选自卤素和羟基中的一个或多个取代基取代。
15.化合物或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
/>
/>
16.一种通式(IA)所示的化合物或其非对映异构体、或其可药用的盐：
其中：
X为卤素；
环A、R2至R4和n如权利要求1或2中所定义。
17.根据权利要求16所述的化合物或其非对映异构体、或其可药用的盐，其中X为Br。
18.根据权利要求16所述的通式(IA)所示的化合物或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
19.一种通式(IB)所示的化合物或其非对映异构体、或其可药用的盐：
其中：Y为卤素；
R2选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
R1和R4如权利要求1或2中所定义。
20.根据权利要求19所述的化合物或其非对映异构体、或其可药用的盐，其中Y为Cl。
21.根据权利要求19所述的通式(IB)所示的化合物或其非对映异构体、或其可药用的盐，其为：
22.一种制备通式(I)所示的化合物或其非对映异构体、或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(IA)化合物或其非对映异构体、或其可药用的盐与R1-M反应，得到通式(I)的化合物或其非对映异构体、或其可药用的盐；
其中：
X为卤素；
M选自和氢原子；
环A、R1至R4和n如权利要求1或2中所定义。
23.根据权利要求22所述的方法，其中X为Br。
24.一种制备通式(I)所示的化合物或其非对映异构体、或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(IAA)化合物或其非对映异构体、或其可药用的盐发生氧化反应，得到通式(I)的化合物或其非对映异构体、或其可药用的盐；
其中：
R1为/>
Q选自氧原子、硫原子、NR11a和CR11bR11c；
R11a、R11b、R11c和R11相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基、氨基、-NHC(O)R8、-C(O)R8、-C(O)(CH2)pNR9R10和氰基；
j为0、1或2；
k为1或2；
v为0、1、2或3；
环A、R2至R4、R8至R10、p和n如权利要求1或2中所定义。
25.一种制备通式(I)所示的化合物或其非对映异构体、或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(IB)化合物或其非对映异构体、或其可药用的盐与通式(IC)化合物发生反应，得到通式(I)的化合物或其非对映异构体、或其可药用的盐；
其中：
M为HCl；
y为0或1；
Y为卤素；
环A、R1至R4和n如权利要求1或2中所定义。
26.根据权利要求25所述的方法，其中Y为Cl。
27.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其非对映异构体、或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
28.根据权利要求1至15中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其非对映异构体、或其可药用的盐或根据权利要求27所述的药物组合物在制备用于抑制SOS1的药物中的用途。
29.根据权利要求1至15中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其非对映异构体、或其可药用的盐或根据权利要求27所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防黑色素瘤、肺癌、结肠直肠癌和胰腺癌的药物中的用途。
30.根据权利要求29所述的用途，其中所述的肺癌为非小细胞肺癌。
31.根据权利要求29所述的用途，其中所述的肺癌为转移性非小细胞肺癌。
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