JP2023545571A - ２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン誘導体、その製造方法および使用 - Google Patents
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Abstract
【要約】本発明は、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン誘導体、その製造方法および使用に関する。特に、本発明は、式（I）の構造を有するEGFR阻害剤、その製造方法、それを含む医薬組成物、およびEGFR阻害剤としての用途、並びにEGFRエキソン20挿入または欠失の変異に関連する少なくとも１部の癌、腫瘍または転移性疾患の治療および／または予防における用途、特に過剰増殖性疾患および細胞死・障害誘導疾患の治療における用途に関する。ここで、式（I）の各置換基は、本明細書と同意義である。TIFF2023545571000299.tif4157
Description
本発明は、薬物合成の分野に属し、特に、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン誘導体、その製造方法および使用に関する。
肺癌は、世界的に癌による死亡の主な原因であり、肺癌全体85%を非小細胞肺癌（NSCLC）が占めている。上皮成長因子受容体（EGFR）の変異、未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）の転座、癌原遺伝子受容体チロシンキナーゼ（ROS1）の再構成、およびB-raf癌原遺伝子、セリン／スレオニンキナーゼ（BRAF）に対する多標的治療薬が開発され、臨床的な効果が検証されている。EGFR阻害剤は、腺癌NSCLCの無増悪生存期間を有意に改善し、（第一、第二世代での）薬剤耐性変異を獲得した後、これを標的とした第三世代EGFR阻害剤が開発されるようになった。
古典的なEGFR活性化変異（エクソン19と21）および薬剤耐性変異（T790M）の阻害に成功したにもかかわらず、エクソン20のインフレーム挿入もEGFRシグナルの構成的活性化を引き起こし、既存のEGFR阻害剤に対するde novo耐性と関連していた。エクソン20の変異は不均一性であり、EGFRタンパク質の762～774番アミノ酸間の1～7番アミノ酸のインフレーム挿入または重複が含まれる。NSCLCでは、EGFRエキソン20の変異頻度がEGFR変異全体の4～10%を占めている。これらの変異は、他の既知発癌性ドライバー変異とは相互排他的であり、女性、非喫煙者、東洋人、および非小細胞肺癌患者における腺癌に多く見られる。NSCLCに加え、EGFRエキソン20挿入変異は、鼻扁平上皮癌（SNSCC）である稀な頭頸部癌でも見られている。なお、受容体チロシンキナーゼ（RTK）EGFRファミリーの別のメンバーであるHER2にも構造的に類似したエクソン20挿入型変異が発見された。
複数のレトロスペクティブ解析により、現在利用可能な第1、第2、および第3世代のEGFR阻害剤は、A763-Y764insFQEA変異を除き、エクソン20挿入変異に対する効果が限定的であることが示されている。不可逆的阻害剤ポジオチニブとEGFR/MET二重特異性抗体amivantamabは、臨床試験中である。TAK-788とTAS-6417を含むいくつかの低分子阻害剤は、EGFRエキソン20非小細胞肺癌患者において臨床上意味のある効果を示しているが、EGFR WT（野生型）に対する選択性に限られているため、これらの副作用は避けられず、用量制限毒性につながる可能性がある。したがって、これらの患者にとって、EGFR エキソン20挿入型変異を標的とした選択性の高い低分子阻害剤が緊急に必要とされている。
本発明の目的は、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン誘導体、その製造方法および使用を提供することである。本発明の一連の化合物は、EGFR エキソン20挿入、欠失またはその他の突然変の細胞生物学的活性に対して強い阻害効果を有し、EGFR野生型に対して高い選択性を有するため、少なくとも一部EGFR エキソン20の挿入、欠失またはその他の突然変に関連する癌、腫瘍または転移性疾患を治療および/または予防するための医薬品、特に、過剰増殖性疾患および細胞死・障害誘導疾患の医薬品の製造に広く使用できるため、新世代のEGFR阻害剤の開発が期待されている。
本発明の第一の側面では、一般式（I）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
(式中：XとYはそれぞれ独立して、CR10またはNであり、ZはCR11またはNであり、
QはCHまたはNであり、
R1は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
または、m≧1の場合、R1とR9は、それらと直接結合した部分と一緒にC5-6シクロアルキル基または5-6員複素環基を形成して、
R2とR3はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基および5-10員ヘテロアリール基からなる群より選択され、
または、R2とR3は、それらと直接結合した炭素原子と一緒にC3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R4は、水素、重水素、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、＝O、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルキルオキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R5は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、
R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択され、
または、
R5とR6は、それらと直接結合した部分と一緒に4-6員複素環基を形成しており、前記4-6員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R7とR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-４アルケニルレン基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基から選択される、または、R7とR8は、それらと直接結合した部分と一緒に3-12員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、Ｃ3-12シクロアルキル基、Ｃ3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R9は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択され、またはm＝2の場合、2つのR9は、それらと直接結合した部分と一緒にC3-12シクロアルキル基、3-12員複素環オキシ基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R10は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択され、
R11は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択されてもよく、
各R12は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基および-NR15R16からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルキルオキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R13は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基および5-10員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルキルオキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R14は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルキルオキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルキルオキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R15とR16は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、スルフィニル基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アミノ基、モノC1-10アルキルアミノ基、ジC1-10アルキルアミノ基およびC1-10アルカノイル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC1-10アルキルアミノ基、ジC1-10アルキルアミノ基およびC1-10アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
または、
R15とR16は、それらと直接結合した窒素原子と一緒に4-10員複素環基または5-10員ヘテロアリール基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC1-10アルキルアミノ基、ジC1-10アルキルアミノ基およびC1-10アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
mは、0、1または2であり、
各rは、それぞれ独立して0、1または2である)
QはCHまたはNであり、
R1は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
または、m≧1の場合、R1とR9は、それらと直接結合した部分と一緒にC5-6シクロアルキル基または5-6員複素環基を形成して、
R2とR3はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基および5-10員ヘテロアリール基からなる群より選択され、
または、R2とR3は、それらと直接結合した炭素原子と一緒にC3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R4は、水素、重水素、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、＝O、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルキルオキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R5は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、
R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択され、
または、
R5とR6は、それらと直接結合した部分と一緒に4-6員複素環基を形成しており、前記4-6員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R7とR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-４アルケニルレン基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基から選択される、または、R7とR8は、それらと直接結合した部分と一緒に3-12員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、Ｃ3-12シクロアルキル基、Ｃ3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R9は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択され、またはm＝2の場合、2つのR9は、それらと直接結合した部分と一緒にC3-12シクロアルキル基、3-12員複素環オキシ基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R10は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択され、
R11は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択されてもよく、
各R12は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基および-NR15R16からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルキルオキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R13は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基および5-10員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルキルオキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R14は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルキルオキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルキルオキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R15とR16は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、スルフィニル基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アミノ基、モノC1-10アルキルアミノ基、ジC1-10アルキルアミノ基およびC1-10アルカノイル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC1-10アルキルアミノ基、ジC1-10アルキルアミノ基およびC1-10アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
または、
R15とR16は、それらと直接結合した窒素原子と一緒に4-10員複素環基または5-10員ヘテロアリール基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC1-10アルキルアミノ基、ジC1-10アルキルアミノ基およびC1-10アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
mは、0、1または2であり、
各rは、それぞれ独立して0、1または2である)
好ましい実施形態として、前記式（Ｉ)の化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、R1は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、または、m≧1の場合、R1とR9は、それらと直接結合した部分と一緒にC5-6シクロアルキル基または5-6員複素環基を形成して、
R2とR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択される、または、R2とR3は、それらと直接結合した炭素原子と一緒にC3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R4は、水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、＝O、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R5は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、
R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択され、
または、
R5とR6は、それらと直接結合した部分と一緒に4-6員複素環基を形成しており、前記4-6員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R7とR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-４アルケニルレン基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基からなる群より選択される、または、R7とR8は、それらと直接結合した部分と一緒に3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R9は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択され、またはm＝2の場合、2つのR9は、それらと直接結合した部分と一緒にC3-6シクロアルキル基、3-6員複素環オキシ基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R10は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択され、
R11は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択され、
R2とR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択される、または、R2とR3は、それらと直接結合した炭素原子と一緒にC3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R4は、水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、＝O、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R5は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、
R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択され、
または、
R5とR6は、それらと直接結合した部分と一緒に4-6員複素環基を形成しており、前記4-6員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R7とR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-４アルケニルレン基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基からなる群より選択される、または、R7とR8は、それらと直接結合した部分と一緒に3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R9は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択され、またはm＝2の場合、2つのR9は、それらと直接結合した部分と一緒にC3-6シクロアルキル基、3-6員複素環オキシ基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R10は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択され、
R11は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択され、
ここで、R12、R13、R14、R15、R16とrは、式(I)の化合物に記載の通りである。
好適な形態として、前記式（I）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、式（I）で示される化合物は下記式（IIa）に示される化合物：
(式中：Zは、CR11またはNであり、そしてQは、CHまたはNであり、
R1は、水素、塩素、臭素およびC1-4アルキル基からなる群より選択され、前記C1-4アルキル基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ、ジメチルアミノ、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R2とR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基と3-6員複素環基からなる群より選択され、または、R2とR3は、それらと直接結合した炭素原子と一緒にC3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R4は、水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R5は、水素、重水素、C1-4アルキル、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基およびC2-4アルケニル基からなる群より選択され、
R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、
R7とR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基からなる群より選択され、または、R7とR8は、それらと直接結合した部分と一緒に3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R9aは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基およびC6-8アリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R11は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、
ただし、R12、R13、R14、R15、R16およびrは、式(I)の化合物に記載の通りである)
好適な形態として、前記式（I）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、式（I）で示される化合物は下記式（IIa）に示される化合物：
R1は、水素、塩素、臭素およびC1-4アルキル基からなる群より選択され、前記C1-4アルキル基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ、ジメチルアミノ、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R2とR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基と3-6員複素環基からなる群より選択され、または、R2とR3は、それらと直接結合した炭素原子と一緒にC3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R4は、水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R5は、水素、重水素、C1-4アルキル、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基およびC2-4アルケニル基からなる群より選択され、
R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、
R7とR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基からなる群より選択され、または、R7とR8は、それらと直接結合した部分と一緒に3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R9aは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基およびC6-8アリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R11は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、
ただし、R12、R13、R14、R15、R16およびrは、式(I)の化合物に記載の通りである)
より好適な形態として、前記式（I）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、式（I）で示される化合物は下記式（IIIa1）に示される化合物：
(式中：R2とR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、または、R2とR3は、それらと直接結合した炭素原子と一緒にC3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成して、R4は、水素、重水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基および3-6員複素環オキシ基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R5、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、またはメチル基であり、
R9aは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基およびC6-8アリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい）
R5、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、またはメチル基であり、
R9aは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基およびC6-8アリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい）
さらなる好適な形態として、前記式（I）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、R2とR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデウテロメチル基、デウテロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択され、または、R2とR3は、それらと直接結合した炭素原子と一緒にシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキセチニル基、アゼチジニル基、オキセペンチル基またはアゼペンチル基を形成しており、前記シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、オキセペンチル基またはアゼペンチル基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R4は、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R5、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、またはメチル基であり、
R9aは、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基およびフェニル基からなる群より選択され、前記フェニル基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R4は、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R5、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、またはメチル基であり、
R9aは、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基およびフェニル基からなる群より選択され、前記フェニル基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
より好ましい実施形態として、前記式（I）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、式（I）で示される化合物は下記式（IIIa2）に示される化合物：
（式中：R4は、イソプロピル基およびシクロプロピル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい）
より好ましい実施形態として、前記式（I）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、式（I）で示される化合物は下記式（IIIa3）に示される化合物：
（式中：R2とR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択され、または、R2とR3は、それらと直接結合した炭素原子と一緒にシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキセチニル基、アゼチジニル基、オキセペンチル基またはアゼペンチル基を形成しており、前記シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、オキセペンチル基またはアゼペンチル基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R4は、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R5、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、またはメチル基であり、
R9aは、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され選択され、
条件は、R9aは、水素の場合、R2とR3は、それらと直接結合した炭素原子と一緒にシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、オキセペンチル基またはアゼペンチル基を形成する）
R4は、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R5、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、またはメチル基であり、
R9aは、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され選択され、
条件は、R9aは、水素の場合、R2とR3は、それらと直接結合した炭素原子と一緒にシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、オキセペンチル基またはアゼペンチル基を形成する）
より好適な形態として、前記式（I）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、式（I）で示される化合物は下記式（IIIa4）に示される化合物：
（式中：R1は、塩素または臭素であり、
R2とR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択され、または、R2とR3は、それらと直接結合した炭素原子と一緒にシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、オキセペンチル基またはアゼペンチル基を形成しており、前記シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、オキセペンチル基またはアゼペンチル基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R4は、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R5、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素またはメチル基であり、
R9aは、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基およびフェニル基からなる群より選択され、前記フェニル基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデプテロメチル基、ジデプテロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい）
R2とR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択され、または、R2とR3は、それらと直接結合した炭素原子と一緒にシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、オキセペンチル基またはアゼペンチル基を形成しており、前記シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、オキセペンチル基またはアゼペンチル基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R4は、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R5、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素またはメチル基であり、
R9aは、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基およびフェニル基からなる群より選択され、前記フェニル基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデプテロメチル基、ジデプテロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい）
好適な形態として、前記式（I）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、式（I）で示される化合物は下記式（IIb）に示される化合物：
（式中：XとYの一方はCHであり、他方はNであり、ZはCR11またはNであり、QはCHまたはNであり、
R1は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基および-SF5からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
または、
R1とR9aは、それらと直接結合した部分と一緒にC5-6シクロアルキル基または5-6員複素環基を形成して、
R2とR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基と3-6員複素環基からなる群より選択され、または、R2とR3は、それらと直接結合した炭素原子と一緒にC3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R4は、水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R5は、水素、重水素、C1-4アルキル、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基およびC2-4アルケニル基からなる群より選択され、
R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、
または、
R5とR6は、それらと直接結合した部分と一緒に4-6員複素環基を形成しており、前記4-6員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R7とR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基およびC2-4アルケニル基からなる群より選択され、または、R7とR8は、それらと直接結合した部分と一緒に3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R9aは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R11は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、
ここで、R12、R13、R14、R15、R16とrは、式(I)の化合物に記載の通りである）
R1は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基および-SF5からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
または、
R1とR9aは、それらと直接結合した部分と一緒にC5-6シクロアルキル基または5-6員複素環基を形成して、
R2とR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基と3-6員複素環基からなる群より選択され、または、R2とR3は、それらと直接結合した炭素原子と一緒にC3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R4は、水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R5は、水素、重水素、C1-4アルキル、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基およびC2-4アルケニル基からなる群より選択され、
R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、
または、
R5とR6は、それらと直接結合した部分と一緒に4-6員複素環基を形成しており、前記4-6員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R7とR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基およびC2-4アルケニル基からなる群より選択され、または、R7とR8は、それらと直接結合した部分と一緒に3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R9aは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R11は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、
ここで、R12、R13、R14、R15、R16とrは、式(I)の化合物に記載の通りである）
より好適な形態として、前記式（I）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、式（I）で示される化合物は下記式（IIIb1）または（IIIb2）に示される化合物：
（式中：XとYの一方は、CHであり、他方はNであり、各QはCHまたはNであり、
各R1は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
または、
R1とR9aは、それらと直接結合した部分と一緒にC5-6シクロアルキル基または5-6員複素環基を形成して、
各R2とR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、または、R2とR3は、それらと直接結合した炭素原子と一緒にC3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R4は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-4アルキル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基および3-6員複素環オキシ基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
式（IIIb1）の化合物におけるR5は、水素、重水素、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基および重水素置換C1-4アルキル基からなる群より選択され、
各R7とR8は、それぞれ独立して、水素、重水素およびC1-4アルキル基からなる群より選択され、または、R7とR8は、それらと直接結合した窒素原子と一緒に3-6員複素環基を形成して、
各R9aは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基およびC6-8アリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基および3-6員複素環オキシ基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい）
各R1は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
または、
R1とR9aは、それらと直接結合した部分と一緒にC5-6シクロアルキル基または5-6員複素環基を形成して、
各R2とR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、または、R2とR3は、それらと直接結合した炭素原子と一緒にC3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R4は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-4アルキル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基および3-6員複素環オキシ基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
式（IIIb1）の化合物におけるR5は、水素、重水素、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基および重水素置換C1-4アルキル基からなる群より選択され、
各R7とR8は、それぞれ独立して、水素、重水素およびC1-4アルキル基からなる群より選択され、または、R7とR8は、それらと直接結合した窒素原子と一緒に3-6員複素環基を形成して、
各R9aは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基およびC6-8アリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基および3-6員複素環オキシ基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい）
より好適な形態として、前記式（I）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、各R1は、それぞれ独立して、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、
および
からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基から選択された1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
または、
R1とR9aは、それらと直接結合した部分と一緒にシクロペンチル基を形成して、
各R2とR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択され、または、R2とR3は、それらと直接結合した炭素原子と一緒にC3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記C3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基は、さらに任意に重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R4は、それぞれ独立して、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
式（IIIb1）の化合物におけるR5は、水素、重水素およびメチル基からなる群より選択され、
各R7とR8は、それぞれ独立して、水素、重水素およびメチル基からなる群より選択され、
R9aは、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基およびフェニル基からなる群より選択され、前記フェニル基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
好適な形態として、前記の式（I）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、式（I）で示される化合物は下記式（IIc）に示される化合物：
（式中：Zは、CR11またはNであり、Qは、CHまたはNであり、
R1は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C3-6シクロアルキル、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアルキルおよび-SF5からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R2とR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、または、R2とR3は、それらと直接結合した炭素原子と一緒にC3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R4は、水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R5は、水素、重水素、C1-4アルキル、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基およびC2-4アルケニル基からなる群より選択され、
R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、
または、
R5とR6は、それらと直接結合した部分と一緒に4-6員複素環基を形成しており、前記4-6員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R7とR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基からなる群より選択され、または、R7とR8は、それらと直接結合した窒素原子と一緒に3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R11は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、
ここで、R12、R13、R14、R15、R16およびrは式(I)の化合物に記載の通りである)
または、
R1とR9aは、それらと直接結合した部分と一緒にシクロペンチル基を形成して、
各R2とR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択され、または、R2とR3は、それらと直接結合した炭素原子と一緒にC3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記C3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基は、さらに任意に重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R4は、それぞれ独立して、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
式（IIIb1）の化合物におけるR5は、水素、重水素およびメチル基からなる群より選択され、
各R7とR8は、それぞれ独立して、水素、重水素およびメチル基からなる群より選択され、
R9aは、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基およびフェニル基からなる群より選択され、前記フェニル基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
好適な形態として、前記の式（I）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、式（I）で示される化合物は下記式（IIc）に示される化合物：
R1は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C3-6シクロアルキル、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアルキルおよび-SF5からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R2とR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、または、R2とR3は、それらと直接結合した炭素原子と一緒にC3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R4は、水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R5は、水素、重水素、C1-4アルキル、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基およびC2-4アルケニル基からなる群より選択され、
R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、
または、
R5とR6は、それらと直接結合した部分と一緒に4-6員複素環基を形成しており、前記4-6員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R7とR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基からなる群より選択され、または、R7とR8は、それらと直接結合した窒素原子と一緒に3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R11は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、
ここで、R12、R13、R14、R15、R16およびrは式(I)の化合物に記載の通りである)
より好適な形態として、前記式（I）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、式（I）で示される化合物は下記式(IIIc1)または(IIIc2)に示される化合物：
（式中：各Qは、CHまたはNであり、
各R1は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R2とR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、または、R2とR3は、それらと直接結合した炭素原子と一緒にC3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成して、各R4は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基および3-6員複素環オキシ基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
式（IIIc1）の化合物におけるR5は、水素、重水素、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基および重水素置換C1-4アルキル基からなる群より選択され、
各R7とR8は、それぞれ独立して、水素、重水素およびC1-4アルキル基からなる群より選択され、または、R7とR8は、それらと直接結合した窒素原子と一緒に3-6員複素環基を形成する)
各R1は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R2とR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、または、R2とR3は、それらと直接結合した炭素原子と一緒にC3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成して、各R4は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基および3-6員複素環オキシ基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
式（IIIc1）の化合物におけるR5は、水素、重水素、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基および重水素置換C1-4アルキル基からなる群より選択され、
各R7とR8は、それぞれ独立して、水素、重水素およびC1-4アルキル基からなる群より選択され、または、R7とR8は、それらと直接結合した窒素原子と一緒に3-6員複素環基を形成する)
さらなる好適な形態として、前記式（I）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、各R1は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
および
からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロブチル基、オキシシクロブチル基およびアゼチジニル基から選択された1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R2とR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択され、
各R4は、それぞれ独立して、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
式（IIIc1）の化合物におけるR5は、水素、重水素およびメチル基からなる群より選択され、
各R7とR8は、それぞれ独立して、水素、重水素およびメチル基からなる群より選択される。
好適な形態として、前記式（I）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、各R12は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基および-NR15R16からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R13は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R14は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R15とR16は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、スルフィニル基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アミノ基、モノC1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基およびC1-4アルカノイル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基おおよびC1-4アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
または、
R15とR16は、それらと直接結合した窒素原子と一緒に5～8員複素環基または5～8員ヘテロアリール基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノ-C1-4アルキルアミノ基、ジ-C1-4アルキルアミノ基およびC1-4アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R2とR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択され、
各R4は、それぞれ独立して、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
式（IIIc1）の化合物におけるR5は、水素、重水素およびメチル基からなる群より選択され、
各R7とR8は、それぞれ独立して、水素、重水素およびメチル基からなる群より選択される。
好適な形態として、前記式（I）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、各R12は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基および-NR15R16からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R13は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R14は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R15とR16は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、スルフィニル基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アミノ基、モノC1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基およびC1-4アルカノイル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基おおよびC1-4アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
または、
R15とR16は、それらと直接結合した窒素原子と一緒に5～8員複素環基または5～8員ヘテロアリール基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノ-C1-4アルキルアミノ基、ジ-C1-4アルキルアミノ基およびC1-4アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
最も好適な形態として、前記式（I）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩は以下に示される化合物を含むが、これらに限定されない：
本発明の第２の側面では、以下のような工程段階を含む、前記式（I）で示される化合物、あるいはその立体異性体又はその薬学的に許容される塩の製造方法を提供し、
(ここで、X1は、ハロゲンであり、好ましくはフッ素、塩素および臭素からなる群より選択されR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X、Y、Z、Qおよびmは、式（I）で示される化合物に記載の通りである)
本発明の第３の側面、前記式（I）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、少なくとも一部がEGFRエキソン20挿入、欠失またはその他の突然変異に関連する癌、腫瘍または転移性疾患を治療および/または予防するための医薬品の製造における、前記式（I）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩の、使用に関するものである。
本発明はまた、過剰増殖および細胞死を誘発する障碍による腫瘍、癌、および／または転移性疾患を予防および/または治療するための医薬品の製造における、式（I）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩の、使用に関するものである。
本発明はまた、過剰増殖および細胞死を誘発する障碍による腫瘍、癌、および／または転移性疾患を予防および/または治療するための医薬品の製造における、式（I）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩の、使用に関するものである。
本発明はまた、少なくとも一部EGFRエキソン20挿入、欠失またはその他の突然変異肺癌、大腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、胸部腫瘍、胃腸道腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、肉腫、鼻腔副鼻腔内反乳頭腫または鼻腔副鼻腔内反乳頭腫に関連する鼻腔副鼻腔扁平上皮癌を予防および/または治療するための医薬品の製造における、前記式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩の、使用に関するものである。
本発明はまた、医薬として有用な式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明はまた、少なくとも一部EGFR エキソン20挿入、欠失またはその他の突然変異に関連する癌、腫瘍または転移性疾患を治療および/または予防するための、前記式（I）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容できる塩の使用に関するものである。
本発明はまた、過剰増殖および細胞死を誘発する障碍による腫瘍、癌、および／または転移性疾患を予防および/または治療するための、前記式（I）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩の使用に関するものである。
本発明はまた、少なくとも一部EGFRエキソン20挿入、欠失またはその他の突然変に関連する肺癌、結腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、胸部腫瘍、消化管腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、肉腫、鼻腔副鼻腔内反乳頭腫または鼻腔副鼻腔内反乳頭腫に関連する鼻腔副鼻腔扁平上皮癌を治療および/または予防するための、式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩の使用に関するものである。
本発明はまた、治療有効量の前記式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容されるその塩を所望の患者に投与することを含む、少なくとも一部EGFR エキソン20挿入、欠失、またはその他の突然変に関連する癌、腫瘍、または転移性疾患を治療および/または予防するため方法に関する。
本発明はまた、治療有効量の前記式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容されるその塩を所望の患者に投与することを含む、過剰増殖および細胞死を誘発する障碍による腫瘍、癌、または転移性疾患を予防および/または治療する方法に関するものである。
本発明はまた、治療有効量の前記式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容されるその塩を所望の患者に投与することを含む、少なくとも一部EGFR エキソン20挿入、欠失またはその他の突然変に関連する肺癌、結腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、胸部腫瘍、胃腸道腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、肉腫、鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫または鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫に関連する鼻腔副鼻腔扁平上皮癌を治療および/または予防する方法に関するものである。
具体的な実施形態
本出願の発明者らは、広範かつ深く研究した後、初めて式(I)の構造を有するEGFR阻害剤を開発し、本発明の一連の化合物は少なくとも一部EGFR エキソン20挿入、欠失またはその他の突然変に関連する癌、腫瘍または転移性疾患を治療および/または予防するための医薬品、特に過剰増殖性疾患および細胞死・障害誘導疾患を治療するための医薬品の製造に広く使用することができ、新世代のEGFR阻害剤として開発することが期待される。これに基づき、本発明を完成するに至った。
本出願の発明者らは、広範かつ深く研究した後、初めて式(I)の構造を有するEGFR阻害剤を開発し、本発明の一連の化合物は少なくとも一部EGFR エキソン20挿入、欠失またはその他の突然変に関連する癌、腫瘍または転移性疾患を治療および/または予防するための医薬品、特に過剰増殖性疾患および細胞死・障害誘導疾患を治療するための医薬品の製造に広く使用することができ、新世代のEGFR阻害剤として開発することが期待される。これに基づき、本発明を完成するに至った。
詳細な説明：明示的に反対のことが言及されない限りまたは特に断りのない限り、明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、下記の意味となる。
「アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖含有の飽和脂肪族炭化水素基、好ましくは１～１０個または１～６個の炭素原子または１～４個の炭素原子を有する直鎖アルキル基および分岐鎖含有アルキル基をいい、これにはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、s-ブチル基、n-ペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、n-ヘキシル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、2,3-ジメチルブチル基、n-ヘプチル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、2,3-ジメチルペンチル基、2,4-ジメチルペンチル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、2-エチルペンチル基、3-エチルペンチル基、n-オクチル基、2,3-ジメチルヘキシル基、2,4-ジメチルヘキシル基、2,5-ジメチルヘキシル基、2,2-ジメチルヘキシル基、3,3-ジメチルヘキシル基、4,4-ジメチルヘキシル基、2-エチルヘキシル基、3-エチルヘキシル基、4-エチルヘキシル基、2-メチル-2-エチルペンチル基、2-メチル-3-エチルペンチル基やその様々な分岐鎖異性体などを含むが、これらに限定されない。「C1-10アルキル基」は、1～10個の炭素原子を有する直鎖アルキル基および分岐鎖アルキル基をいい、「C1-4アルキル基」は、1～4個の炭素原子を有する直鎖アルキル基および分岐鎖アルキル基をいう。
アルキル基は、任意に置換されていても非置換でもよく、置換されている場合、置換基は、独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16または-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1、2、3または4個）の基であることが好ましい。
「シクロアルキル基」または「炭素環」は、飽和または部分不飽和の単環式または多環式の環状炭化水素の置換基をいい、前記部分不飽和の環状炭化水素は、環状炭化水素が1つまたは複数(好ましくは1、2または3個)二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。シクロアルキル基は、単環式シクロアルキル基、多環式シクロアルキル基、好ましくは炭素原子数3～12または3～8または3～6のシクロアルキル基に分けられ、例えば「C3-12シクロアルキル基」とは、炭素原子数のシクロアルキル基をいい、「C3-6シクロアルキル基」とは、3～6個の炭素原子を有するシクロアルキル基をいい、ここで、
単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含むが、これらに限定されない。
単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含むが、これらに限定されない。
多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環および架橋環のシクロアルキル基を含む。「スピロシクロアルキル基」とは、単環の間で１個の炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する多環基をいい、これらの基は１つまたは複数（好ましくは１、２または３個）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。環と環の間で共有するスピロ原子の数によってスピロシクロアルキル基はモノスピロシクロアルキル基、ジスピロシクロアルキル基またはポリスピロシクロアルキル基に分かれ、スピロシクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない。
「縮合シクロアルキル基」とは、系における各環が系におけるほかの環と隣接する一対の炭素原子を共有する全炭素多環基をいい、その1つまたは複数の環は一つまたは複数（好ましくは１、２または３個）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の縮合シクロアルキル基に分かれ、縮合シクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない。
「架橋シクロアルキル基」とは、任意の２つの環が直接連結しない２個の炭素原子を共有する全炭素多環基をいい、これらの基は１つまたは複数（好ましくは１、２または３個）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の架橋シクロアルキル基に分かれ、架橋シクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない。
前記シクロアルキル基の環はアリール基、ヘテロアリール基または複素環基の環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はシクロアルキル基で、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。
シクロアルキル基は、任意に置換されていても非置換でもよく、置換されている場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16またはN(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1、2、3または4個）の基であることが好ましい。
「複素環基」または「複素環」とは、飽和または部分不飽和の単環または多環の環状炭化水素の置換基で、前記部分不飽和の環状炭化水素は、環状炭化水素が1つまたは複数（好ましくは1、2または3個）の二重結合を含んでいてもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がなくそのうちの1つまたは複数（好ましくは1、2、3または4個）の環原子が窒素、酸素またはS(O)r（ここで、rは整数の0、1、2である）から選択されるヘテロ原子で、-O-O-、-O-S-またはS-S-の環部分を含まず、残りの環原子が炭素である基をいう。好ましくは、3～12個、3～8個または3～6個の環原子を有する複素環基である。例えば、「3-6員複素環基」とは、3～6個の環原子を有する環基を、「4-6員複素環基」とは、4～6個の環原子を有する環基を、「4-10員複素環基」とは、4～10個の環原子を有する環基を、「3-12員複素環基」とは、3～12個の環原子を有する環基をいう。
単環式複素環基は、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基などを含むが、これらに限定されない。
単環式複素環基は、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基などを含むが、これらに限定されない。
多環式複素環基は、スピロ環、縮合環および架橋環の複素環基を含む。「スピロ複素環基」とは、単環の間で１個の原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する多環式複素環基で、そのうちの１つまたは複数（好ましくは1、2、3または4個）の環原子が窒素、酸素またはS(O)r（ここで、rは整数の0、1、2である）から選択されるヘテロ原子で、残りの環原子が炭素である基をいう。これらの基は１つまたは複数（好ましくは1、2または3個）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。環と環の間で共有するスピロ原子の数によってスピロ複素環基はモノスピロ複素環基、ジスピロ複素環基またはポリスピロ複素環基に分かれる。スピロ複素環基は、以下のものを含むが、これらに限定されない。
「縮合複素環基」とは、系における各環が系におけるほかの環と隣接する一対の原子を共有する多環式複素環基をいい、１つまたは複数（好ましくは1、2、3または4つ）の環は１つまたは複数（好ましくは1、2または3個）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がなく、そのうちの１つまたは複数（好ましくは1、2、3または4個）の環原子が窒素、酸素またはS(O)r（ここで、rは整数の0、1、2である）から選択されるヘテロ原子で、残りの環原子が炭素である。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の縮合複素環基に分かれ、縮合複素環基は以下のものを含むが、これらに限定されない。
「架橋複素環基」とは、任意の2個の環が直接連結しない2個の原子を共有する多環式複素環基をいい、これらの環は１つまたは複数（好ましくは1、2または3個）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がなく、そのうちの１つまたは複数（好ましくは1、2、3または4個）の環原子が窒素、酸素またはS(O)r（ここで、rは整数の0、1、2である）から選択されるヘテロ原子で、残りの環原子が炭素である。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の架橋複素環基に分かれ、架橋複素環基は以下のものを含むが、これらに限定されない。
前記複素環基の環はアリール基、ヘテロアリール基またはシクロアルキル基の環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環は複素環基で、以下のものを含むが、これらに限定されない。
複素環基は、任意に置換されていても非置換でもよく、置換されている場合、置換基は、独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16または-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1、2、3または4個）の基であることが好ましい。
「アリール基」または「アリール環」とは、全炭素の単環または縮合多環（すなわち隣接する炭素原子対を共有する環）の基で、共役のπ電子系を有する多環（すなわち隣接する炭素原子対を持つ環）の基をいい、好ましくは、炭素数5～10または5～8の全炭素アリール基であり、例えば「C6-10アリール基」とは炭素数6～10の全炭素アリール基をいい、フェニル基やナフチル基を含むが、これらに限定されず、「C6-8アリール基」とは炭素数6～8の全炭素アリール基をいう。前記アリール基の環は、ヘテロアリール環、複素環またはシクロアルキル環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はアリール環で、以下のものを含むが、これらに限定されない。
アリール基は、置換されていても非置換でもよく、置換されている場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16または-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1、2、3または4個）の基であることが好ましい。
「ヘテロアリール基」とは、1つまたは複数（好ましくは、1、2、3または4個）のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族系で、前記ヘテロ原子が窒素、酸素またはS(O)r（ここで、rは整数の0、1、2である）を含むヘテロ原子である基をいうが、好ましくは5～10個または5～8個、5～6個の環原子を有するヘテロ芳香族系であり、例えば5-6員ヘテロアリール基とは5～6個の環原子を有するヘテロ芳香族系、5-8員ヘテロアリール基とは5～8個の環原子を有するヘテロ芳香族系、5-10員ヘテロアリール基とは5～10個の環原子を有するヘテロ芳香族系をいい、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、N-アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基などを含むが、これらに限定されない。前記ヘテロアリール基の環はアリール基、複素環基またはシクロアルキル環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はヘテロアリール基の環で、以下のものを含むが、これらに限定されない。
ヘテロアリール基は、任意に置換されていても非置換でもよく、置換されている場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16または-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1、2、3または4個）のの基であることが好ましい。
「アルケニル基」とは、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素-炭素二重結合からなる、前記のように定義されるアルキル基をいうが、好ましくは炭素数2～10または2～4の直鎖または分岐鎖含有のアルケニル基であり、例えばC2-10アルケニル基とは、炭素数2～10の直鎖または分岐鎖含有のアルケニル基を、C2-4アルケニル基とは、炭素数2～4の直鎖または分岐鎖含有のアルケニル基をいう。ビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基や3-ブテニル基などを含むが、これらに限定されない。
アルケニル基は、置換されていても非置換でもよく、置換されている場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16または-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1、2、3または4個）の基であることが好ましい。
「アルキニル基」とは、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素-炭素三重結合からなる、前記のように定義されるアルキル基をいうが、好ましくは炭素数2～10または2～4の直鎖または分岐鎖含有のアルキニル基であり、例えばC2-10アルキニル基とは、炭素数2～10の直鎖または分岐鎖含有のアルキニル基を、C2-4アルキニル基とは、炭素数2～4の直鎖または分岐鎖含有のアルキニル基をいう。エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基や3-ブチニル基などを含むが、これらに限定されない。
アルキニル基は、置換されていても非置換でもよく、置換されている場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16または-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1、2、3または4個）の基であることが好ましい。
「アルコキシ基」とは－Ｏ－アルキル基をいうが、そのアルキル基の定義は前記通りで、例えば「Ｃ1-10アルコキシ基」とは、炭素数1～10のアルコキシ基を、「Ｃ1-4アルコキシ基」とは炭素数1～4のアルコキシ基をいい、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などを含むが、これらに限定されない。
アルコキシ基は、任意に置換されていても非置換でもよく、置換されている場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16または-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1、2、3または4個）の基であることが好ましい。
「シクロアルキルオキシ基」とは、－Ｏ－（シクロアルキル基）をいうが、そのシクロアルキル基の定義は前記通りで、例えば「Ｃ3-12シクロアルキルオキシ基」とは炭素数3～12のシクロアルキルオキシ基を、「Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基」とは炭素数3～6のシクロアルキルオキシ基をいい、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを含むが、これらに限定されない。
シクロアルコキシ基は、任意に置換されていても非置換でもよく、置換されている場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16または-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1、2、3または4個）の基であることが好ましい。
「複素環オキシ基」とは、-O-複素環をいうが、その複素環基の定義は前記の通りで、アゼチジニルオキシ基、オキセタノキシ基、アザシクロペンチルオキシ基、窒素、オキヘキシルオキシなどを含むが、これらに限定されない。
複素環オキシ基は、任意に置換されていても非置換でもよく、置換されている場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16または-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1、2、3または4個）の基であることが好ましい。
「C1-10アルカノイル基」とは、C1-10アルキル基酸からヒドロキシ基を除いて残った1価の原子団をいうが、通常、「C0-9アルキル-C(O)-」とも表され、例えば「C1-C(O)-」とは、アセチル基を、「C2アルキル-C(O)-”」とは、プロピオニル基を、「C3アルキル-C(O)-」とはブチリル基またはイソブチリル基をいう。
「ハロゲン置換C1-10アルキル基」とは、アルキル基における水素が任意にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の原子で置換された、炭素数1～10のアルキル基をいうが、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基などを含むが、これらに限定されない。
「ハロゲン置換C1-10アルコキシ基」とは、アルキル基における水素が任意にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子で置換された、炭素数1～10のアルコキシ基をいう。ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基などを含むが、これらに限定されない。
「重水素置換C1-10アルキル基」とは、アルキル基における水素が任意に重水素原子で置換された、炭素数1～10のアルコキシ基をいう。モノデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、トリデューテロメチル基などを含むが、これらに限定されない。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
「任意の」または「任意に」とは、後記の事象または状況が発生する可能性があるが、必ずしも発生するわけではないことを意味し、当該記述には当該事象または状況が発生する場合または発生しない場合が含まれ、つまり置換または非置換の2つの状況が含まれる。例えば「任意にアルキル基で置換されている複素環基」とは、アルキル基が存在してもしなくてもよいことを意味し、当該記述は複素環基がアルキル基で置換されている場合および置換されていない場合を含む。
「置換」とは、基における1つまたは複数の「水素原子」が互いに独立に相応する数の置換基で置換されることをいう。もちろん、置換基は化学における原子価結合理論と一致し、これらが化学的に可能な位置にあるだけで、当業者は格別な努力を要することなく(実験的にまたは理論的に)置換が可能か不可能を確認することができる。例えば遊離水素を有するアミノ基またはヒドロキシ基は不飽和結合を有する炭素原子(例えばオレフィン)と結合する場合不安定になる可能性がある。
「立体異性体」の英名はstereoisomerで、空間内の分子内の原子の配置の違いによって生ずる異性体をいい、シス-トランス異性体と鏡像異性体に分けられ、鏡像異性体と非鏡像異性体にも分けられる。単結合の回転による立体異性体は立体配座異性体(conformational stereo-isomer)と呼ばれ、回転異性体(rotamer)と呼ばれることもある。結合長、結合角、分子内の二重結合、環などに起因する立体異性体は、立体配置異性体(configuration stereo-isomer)と呼ばれ、立体配置異性体は2つに分類される。二重結合または環形成炭素原子の単結合が自由に回転できずに生じる異性体は幾何異性体(geometricisomer)となり、シス-トランス異性体(cis-transisomer)とも呼ばれ、Z、E配置に分けられる。例えばシス-2-ブチレンとトランス-2-ブチレンは、一対の幾何異性体であり、分子内に反軸対称性がないために旋光性の異なる立体異性体を光学異性体(optical isomer)と呼び、R、S配置に分けられる。本発明において「立体異性体」とは、特記しない限り、前記の鏡像異性体、立体配置異性体および立体配座異性体のうち1種または複数種を含むものと理解することができる。
本発明において、「薬学的に許容される塩」とは、無機酸塩および有機酸塩を含む薬学的に許容される酸付加塩を指し、これらの塩は、当技術分野で既知の方法により製造することができる。
「医薬組成物」とは、本明細書に記載された1つまたは複数の化合物あるいはその生理学/薬用可能な塩またはプロドラッグと他の化学成分の混合物および、他の成分（例えば生理学/薬用可能な担体および賦形剤）を含有するものを意味する。医薬組成物の目的は生体への投与を促進し、活性成分の吸収に貢献することによって生物学的活性を発揮させることである。
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細かつ完全に説明するが、本発明を制限するものではなく、本発明は実施例の内容のみに限定されないものでもない。
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（HNMR）および/または液体クロマトグラフィー質量分析（LC-MS）によって確認された。NMRの化学シフト(δ)は百万分の一(ppm)の単位で表される。NMRの測定は、Bruker AVANCE-400/500核磁気共鳴装置を使用し、測定の溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（DMSO-d6）、重水素化メタノール（CD3OD）および重水素化クロロホルム（CDCl3）で、内部標準はテトラメチルシラン（TMS）であった。
液体クロマトグラフィー質量分析LC-MSの測定はAgilent 6120質量分析計を使用した。HPLCの測定はアジレントの1200DAD高圧液体クロマトグラフィー(Sunfire C18 150×4.6 mmカラム)およびWaters 2695-2996高圧液体クロマトグラフィー(Gimini C18 150×4.6 mmカラム)を使用した。
薄層クロマトグラフィーのシリカゲル板は、煙台黄海HSGF254または青島GF254のシリカゲル板が使用され、TLCに使用された規格は0.15 mm～0.20 mmで、薄層クロマトグラフィー法による製品の分離・精製に用いられた規格は0.4 mm～0.5 mmである。カラムクロマトグラフィーは通常煙台黄海シリカゲルの200～300メッシュのシリカゲルが担体として使用された。
本発明の実施例における出発原料は、既知の市販品、あるいは当技術分野で既知の方法によって合成することができるものである。
特記しない限り、本発明のすべての反応はいずれも連続的な磁気撹拌下で、乾燥窒素またはアルゴンの雰囲気下で、行われ、溶媒は乾燥溶媒で、反応温度の単位はセルシウス度(℃)である。
一、中間体の製造
中間体A1：3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの製造
中間体A1：3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの製造
工程1：2-ヨード-N-(2-メチルアリル)ピリジン-3-アミンの合成
室温で2‐ヨードピリジン‐3‐アミン(5 g, 22.7 mmol)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液にtert‐ブトールカリウムのテトラヒドロフラン溶液(27 mL, 1 m, 27.2 mmol)を添加した。混合物を室温で15分間撹拌した。次に、3-ブロモ-2-メチルプロプ-1-エン(3.68 g, 27.2 mmol)を混合物にゆっくりと滴下した。反応液を室温で2時間撹拌し、反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラム［溶離液：酢酸エチル/石油エーテル：0-20%］で分離し、2-ヨード-N-（2-メチルアリル）ピリジン-3-アミン（2.7 g, 収率：43%）を得た。ESI-MS：275.0 [M+1]+。
工程2：3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンの合成
反応フラスコに2-ヨード-N-（2-メチルアリル）ピリジン-3-アミン（2.7 g, 10 mmol）、ギ酸ナトリウム（816 mg, 12 mmol）、塩化テトラブチルアンモニウム（3.3 g, 12 mmol）、トリエチルアミン（3 g, 30 mmol）、酢酸パラジウム（448 mg, 2 mmol）、ジメチルスルホキシド(50 mL)および水(3 mL)を添加した。混合物を窒素置換3回実施し、窒素ガス保護下で120℃まで加熱して1時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を水洗し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧蒸留し、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム［溶離液：酢酸エチル/石油エーテル：0-30%］で分離し、3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（612 mg, 収率：41%）を得た。ESI-MS：149.0 [M+1]+。
中間体A2：5-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの製造
工程1：6-クロロ-2-ヨードピリジン-3-アミンの合成
6-クロロピリジン-3-アミン(12.1 g, 94.1 mmol)のN,N‐ジメチルホルムアミド(200 mL)溶液にN‐ヨードブタンジイミド(23.3 g, 103.5 mmol)を添加した。反応液を室温で16時間撹拌した。反応液を水に注いだ後、酢酸エチルを加えて抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝4：1］で分離し、6-クロロ-2-ヨードピリジン-3-アミン(17.4 g, 収率：72.65%)を得た。ESI-MS：254.8 [M+1]+。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.56(s, 2H)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.56(s, 2H)。
工程2：6-クロロ-2-ヨード-N-（2-メチルアリル）ピリジン-3-アミンの合成
6‐クロロ-2‐ヨードピリジン-3‐アミン(17.4 g, 68.3 mmol)のテトラヒドロフラン(200 mL)溶液、3-ブロモ-2-メチルプロパン-1-エン(11.0 g, 82.0 mmol)とtert-ブトールカリウムのテトラヒドロフラン溶液(82.0 mL, 1m, 82.0 mmol)を添加した。反応液を室温で2時間撹拌した。反応液を水に注いだ後、酢酸エチルを加えて抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝4：1］で分離し、6-クロロ-2-ヨード-N-（2-メチルアリル）ピリジン-3-アミン（19.4 g, 収率：91.9%）を得た。ESI-MS：308.8 [M+1]+。
工程3：5-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの合成
6-クロロ-2-ヨード-N-（2-メチルアリル）ピリジン-3-アミン（15.5 g, 50.2 mmol）のジメチルスルホキシド/水（200 mL/6 mL）溶液に、ギ酸ナトリウム（4.1 g, 60.2 mmol）、塩化テトラブチルアンモニウム（16.7 g, 60.2 mmol）、トリエチルアミン（15.2 g, 150.7 mmol）と酢酸パラジウム（1.7 g, 7.5 mmol）を添加した。反応液の真空引き・窒素置換後、120℃で2時間撹拌した。反応液を水に注いだ後、酢酸エチルを加えて抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝4：1］で分離し、5-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（6.5 g, 収率：70.8%）を得た。ESI-MS：183.1 [M+1]+。
中間体A3：3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの製造
5‐クロロ‐3,3‐ジメチル‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐ピロロ[3,2‐b]ピリジン(6.5 g, 35.5 mmol)のトルエン(150 mL)溶液に、メチルボロン酸(10.7 g, 178.7 mmol)、リン酸カリウム(22.6 g, 106.7 mmol)、三環ヘキシルホスフィン(3.0 g, 10.6 mmol)および酢酸パラジウム(1.2 g, 5.3 mmol)を添加した。反応液の真空引き・窒素置換後、110℃で18時間撹拌した。反応液を水に注いだ後、酢酸エチルを加えて抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝3：1］で分離し、3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（1.1 g, 収率：19.0%）を得た。ESI-MS：163.0 [M+1]+。
中間体A4：5-シクロプロピル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの製造
反応フラスコに5-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（450 mg, 2.5 mmol）、シクロプロピルボロン酸（1.1 g, 12.4 mmol）、リン酸カリウム（1.94 g, 9.1 mmol）、トリシクロヘキシルフォスフィン（138 mg, 0.5 mmol）、酢酸パラジウム（55 mg, 0.3 mmol）、トルエン（30 mL）を添加した。混合物を窒素置換3回実施し、窒素ガス保護下で110℃まで昇温させて6時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を水洗し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧蒸留し、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム［溶離液：酢酸エチル/石油エーテル：0-30%］で分離し、5-シクロプロピル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（152 mg, 収率：33.0%）を得た。ESI-MS：189.0 [M+1]+。
中間体A5：3,3-ジメチル-5-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの製造
反応フラスコに5‐クロロ‐3,3‐ジメチル‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐ピロロ[3,2‐b]ピリジン(274 mg, 1.5 mmol)、1‐メチル‐4‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボラン‐2‐イル)‐1H‐ピラゾール(624 mg, 3.0 mmol)、リン酸カリウム(955 mg, 4.5 mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(168 mg, 0.6 mmol)、酢酸パラジウム(67.3 mg, 0.3 mmol)、トルエン(50 mL)を添加した。混合物を窒素置換3回実施し、窒素ガス保護下で110℃まで昇温させて16時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を水洗し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧蒸留し、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム［溶離液：酢酸エチル/石油エーテル：0-30%］で分離し、3,3-ジメチル-5-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（125 mg, 収率：35.7%)を得た。ESI-MS：229.0 [M+1]+。
中間体A6：5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの製造
中間体A6：5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの製造
工程1：6-ブロモ-2-ヨードピリジン-3-アミンの合成
室温で6‐ブロモピリジン‐3‐アミン(1.73 g, 10 mmol)のN,N‐ジメチルホルムアミド(50 mL)溶液にN‐ヨードブタンジイミド(2.70 g, 12.0 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応液を水洗し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して溶媒を除去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラム［溶離液：酢酸エチル/石油エーテル：0-20%］で分離し、6-ブロモ-2-ヨードピリジン-3-アミン（2.1 g, 収率：66.4%）を得た。ESI-MS：298.8, 300.8 [M+1]+。
工程2：6-ブロモ-2-ヨード-N-（2-メチルアリル）ピリジン-3-アミンの合成
室温で6‐ブロモ‐2‐ヨードピリジン‐3‐アミン(2.09 g, 7.0 mmol)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液にtert‐ブトールカリウム(8.4 mL, 8.4 mmol, 1 M/ mL)を添加した。混合物を室温で15分間撹拌した。次に、3-ブロモ-2-メチルプロプ-1-エン(1.04 g, 7.7 mmol)をゆっくりと滴下した。反応液を室温で2時間撹拌し、反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラム［溶離液：酢酸エチル/石油エーテル：0-20%］で分離し、6-ブロモ-2-ヨード-N-（2-メチルアリル）ピリジン-3-アミン（2.1 g, 収率：69.8%）を得た。ESI-MS：352.8, 354.8 [M+1]+。
工程3：5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンの合成
反応フラスコに6‐ブロモ‐2‐ヨード‐N‐(2‐メチルアリル)ピリジン‐3‐アミン(2.1 g, 5.9 mmol)、ギ酸ナトリウム(0.49 g, 7.1 mmol)、塩化テトラブチルアンモニウム(1.98 g, 7.1 mmol)、トリエチルアミン(1.8 g, 17.8 mmol)、酢酸パラジウム(0.2 g, 0.9 mmol)、ジメチルスルホキシド(20 mL)および水(2 mL)を添加した。混合物を窒素置換3回実施し、窒素ガス保護下で120℃まで昇温させて1時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を水洗し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧蒸留し、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム［溶離液：酢酸エチル/石油エーテル：0-30%］で分離し、5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（0.6 g, 収率：38.6%）を得た。ESI-MS：226.9, 228.9, [M+1]+。
中間体A7：5-（1H-イミダゾール-1-イル）-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの製造
反応フラスコに5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（500 mg, 2.2 mmol）、イミダゾール（300 mg, 4.4 mmol）、炭酸カリウム（913 mg, 6.6 mmol）、ヨウ化銅（83.9 mg, 0.44 mmol）、（1S,2S）-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(125 mg, 0.88 mmol)、ジメチルスルホキシド(8 mL)を添加した。混合物を窒素置換3回実施し、窒素ガス保護下で110℃まで昇温させて16時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を水洗し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧蒸留し、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム［溶離液：メタノール/ジクロロメタン：0-10%］で分離し、5-（1H-イミダゾール-1-イル）-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（135 mg, 収率：26.6%）を得た。ESI-MS：215.0 [M+1]+。
中間体A8：5-クロロ-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの製造
工程1：6-クロロ-2-ヨード-5-メチルピリジン-3-アミンの合成
6-クロロ-5-メチルピリジン-3-アミン(5.0 g, 35.1 mmol)のN,N‐ジメチルホルムアミド(100 mL)溶液にN‐ヨードブタンジイミド(10.2 g, 45.6 mmol)を添加した。反応液を室温で16時間撹拌する。反応液を水に注いだ後、酢酸エチルを加えて抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝4：1］で分離し、6-クロロ-2-ヨード-5-メチルピリジン-3-アミン(8.18 g, 収率：78.2%)を得た。ESI-MS：269.0 [M+1]+。
工程2：6‐クロロ-2‐ヨード-5‐メチル‐N‐(2-メチルアリル)ピリジン-3‐アミンの合成
6-クロロ-2-ヨード-5-メチルピリジン-3-アミン(5.5 g, 20.5 mmol)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液、3-ブロモ-2-メチルプロパン-1-エン(3.32 g, 24.6 mmol)とtert-ブトールカリウムのテトラヒドロフラン溶液(24.6 mL, 1 m, 24.6 mmol)を添加した。反応液を室温で20分撹拌した。反応液を水に注いだ後、酢酸エチルを加えて抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝4：1］で分離し、6-クロロ-2-ヨード-5-メチル-N-（2-メチルアリル）ピリジン-3-アミン(3.55 g, 収率：53%)を得た。ESI-MS：323.0 [M+1]+。
工程3：5‐クロロ-3,3,6‐トリメチル-2,3‐ジヒドロ‐1H‐ピロロ[3,2‐b]ピリジンの合成
6-クロロ-2-ヨード-5-メチル-N-（2-メチルアリル）ピリジン-3-アミン（3.35 g, 10.4 mmol）のジメチルスルホルホド/水（60 mL/2.6 mL）溶液に、ギ酸ナトリウム（0.85 g, 12.5 mmol）、塩化テトラブチルアンモニウム（3.47 g, 12.5 mmol）、トリエチルアミン（31.2 g, 31.2 mmol）および酢酸パラジウム（0.35 g, 1.5 mmol）を添加した。反応液の真空引き・窒素置換後、120℃で2時間撹拌した。反応液を水に注いだ後、酢酸エチルを加えて抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝4：1］で分離し、5-クロロ-3,3,6-ジメチルトリ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（1.5 g, 収率：67.2%）を得た。ESI-MS：197.0 [M+1]+。
中間体A9：3,3,5,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの製造
5‐クロロ-3,3,6‐トリメチル-2,3‐ジヒドロ‐1H‐ピロロ[3,2‐b]ピリジン(480 mg, 2.46 mmol)の1,2‐ジクロロエタン(150 mL)溶液に、トリメチルシクロトリブロキサン(3.5 mL, 3.5 M, 12.3 mmol)と炭酸カリウム(1.02 g, 7.38 mmol), [1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロリド錯体（199 mg, 0.24 mmol）を添加した。反応液の真空引き・窒素置換後、120℃で1時間撹拌した。反応液を水に注いだ後、酢酸エチルを加えて抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン：メタノール＝5：1］で分離し、3,3,5,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］(376 mg, 収率77.80%)を得た。ESI-MS：177.0 [M+1]+。
中間体A10：3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの製造
工程1：エチル2-（5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル）酢酸エステルの合成
5-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロピリジン(2.5 g, 10.53 mmol)をアセトニトリル(50 mL)に溶かした。3-エトキシ-3-カルボニルプロピオン酸カリウム(2.15 g, 12.64 mmol)、塩化マグネシウム(1.5 g, 15.79 mmol)およびトリエチルアミン(2.93 mL, 21.06 mmol)を添加した。反応液を70℃で16時間撹拌した。反応液を1N塩酸でpH＝7に調整し、ジクロロメタン（100 mL）で抽出し、有機相を水（50 mL）、飽和食塩水（50 mL）で順次洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラム［石油エーテル：酢酸エチル＝3：1］で分離し、2-（5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル）酢酸エチル（890 mg, 収率：29%）を得た。ESI-MS：289.0，290.9 [M+1]+。
工程2：エチル2-（5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル）-2-メチルプロピオン酸エステルの合成
エチル2‐(5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル)酢酸エステル(710 mg, 2.46 mmol)をテトラヒドロフラン(50 mL)に溶かし、反応液に18-クラウンエーテル-6(64.9 mg, 0.25 mmol)、ヨードメタン(0.46 mL, 7.37 mmol)および水素化ナトリウム(177 mg, 7.37 mmol)を添加した。反応液を窒素ガス保護下、0℃で3時間撹拌し、反応終了後、反応液を酢酸エチル(100 mL)と飽和食塩水(100 mL)を加えて分液し、有機相を飽和食塩水(50 mL)で洗浄した。得られた有機相を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラム［石油エーテル/酢酸エチル＝3/1］で分離し、エチル2-（5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル）-2-メチルプロパン酸（532 mg, 収率：68%）を得た。ESI-MS：317.0，319.0 [M+1]+。
工程3：6-ブロモ-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-2-オンの合成
エチル2-(5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エステル(532 mg, 1.68 mmol)、鉄粉(940 mg, 16.77 mmol)を氷酢酸(10 mL)に溶かした。反応液を80℃で16時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(50 mL)と飽和食塩水(50 mL)を加えて分液した。有機相を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラム［石油エーテル/酢酸エチル＝2/1］で分離し、6-ブロモ-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-2-オン（270 mg, 収率：66%）を得た。ESI-MS：241.0，243.0 [M+1]+。
工程4：3,3,6-トリメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-2-オンの合成
6-ブロモ-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-2-オン（140 mg, 0.58 mmol）、トリメチルボロキシヘキサン（108 mg, 0.87 mmol）、［1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（42 mg, 0.058 mmol）および炭酸カリウム（161 mg, 1.16 mmol）をジメトキシエチレングリコール（5 mL）に溶かし、反応液を窒素ガス保護下、90℃で1時間撹拌し、反応終了後、反応液を酢酸エチル(50 mL)と飽和食塩水(50 mL)を加えて分液し、有機相を飽和食塩水(50 mL)で洗浄した。得られた有機相を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラム［石油エーテル/酢酸エチル＝2/1］で分離し、3,3,6-トリメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-2-オン（85 mg, 収率：83%）を得た。ESI-MS：177.0 [M+1]+。
工程5：3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンの合成
3,3,6-トリメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[3,2‐b]ピリジン-2-オン(85 mg, 0.48 mmol)をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶かし、反応液にボランテトラヒドロフラン溶液(1.4 mL, 1.4 mmol)を加え、反応液を窒素ガス保護下、70℃で16時間撹拌し、反応終了後、反応液を酢酸エチル(50 mL)と飽和食塩水(50 mL)を加えて分液し、有機相を飽和食塩水(50 mL)で洗浄した。得られた有機相を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラム［石油エーテル/酢酸エチル＝2/1］で分離し、3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（63 mg, 収率：80%）を得た。ESI-MS：163.0 [M+1]+。
中間体A11-A12は、中間体A10の合成方法を参考に製造して得た。
中間体A13：5'-メチル-1',2'-ジヒドロスピロ［シクロプロパン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］の製造
工程1：ジエチル-2-(6-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル)マロン酸エステルの合成
マロン酸ジエチル(11.14 g, 69.54 mmol)を水素化ナトリウム(3.01 g, 75.33 mmol)のジメチルスルホキシド(140 mL)の懸濁液に0℃でゆっくり滴下した。混合物を室温で0.5時間撹拌してから2‐クロロ-6‐メチル-3‐ニトロピリジン(10 g, 57.95 mmol)を混合物に添加した。反応液を100℃で1.5時間撹拌し、反応終了後、0℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムをゆっくり加えて反応をクエンチした。混合物を水洗し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧蒸留し、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：酢酸エチル/石油エーテル：0-50%］で分離し、ジエチル-2-（6-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル）マロン酸エステル（8.66 g, 収率：45.9%）を得た。ESI-MS：297.1 [M+1]+。
工程2：エチル-2-(6-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル)酢酸エステルの合成
ジエチル-2‐(6-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル)マロン酸エステル(8.66 g, 26.60 mmol)のジメチルスルホキシド(65 mL)溶液に、水(10 mL)、塩化リチウム(2.74 mL, 132.99 mmol)を添加した。混合物を100℃で4日間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水洗し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧蒸留し、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：酢酸エチル/石油エーテル：0-50%］で分離し、エチル-2-（6-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル）酢酸エステル(2.1 g, 収率：33.45%)を得た。ESI-MS：225.0 [M+1]+。
工程3：エチル-1-(6-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸エステルの合成
エチル-2-(6-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル)酢酸エステル(180 mg, 0.80 mmol)のジメチルスルホキシド(10 mL)溶液に窒素ガス保護下、室温でジフェニル(ビニル基)スルホニウムトリフルオロメタンスルホン酸塩(565 mg, 1.56 mmol)を加え、混合物を室温で10分間撹拌してから乾燥後の1,8-ジアザビシクロウンデカン-7-エン(DBU)(0.36 mL, 2.41 mmol)を添加した。反応終了後、水洗し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧蒸留し、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液：酢酸エチル/石油エーテル：0-25%]で分離し、エチル-1-(6-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸エステル(144 mg, 収率：68.09%)を得た。ESI-MS：251.2 [M+1]+。
工程4：5'-メチルスピロ［シクロプロパン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-2'（1'H）-オンの合成
エチル-1‐(6-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル)シクロプロパン-1‐カルボン酸エステル(144 mg, 0.55 mmol)のエタノール(20 mL)溶液にギ酸アンモニウム(0.14 mL, 2.73 mmol)、10%パラジウム炭素(20 mg)を加え、混合物を90℃で18時間撹拌反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧蒸留して、5'-メチルスピロ［シクロプロパン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-2'（1'H）-オンの粗生成物（80 mg, 収率：77.29%）を得て、次工程の反応で直接使用した。ESI-MS：175.0 [M+1]+。
工程5：5'-メチル-1',2'-ジヒドロスピロ［シクロプロパン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジンの合成
5'-メチルスピロ［シクロプロパン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-2'（1'H）-オン（80 mg, 0.42 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶かし、0℃に冷却し、溶液にリチウムテトラヒドロアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液(0.83 mL, 2.07 mmol）を滴下して添加した。混合物を50℃で3時間撹拌した。反応終了後、反応液を硫酸ナトリウム十水和物で泡が出なくなるまでクエンチした。混合物を濾過し、濾液を減圧蒸留して、5'-メチル-1',2'-ジヒドロスピロ［シクロプロパン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］（64 mg, 収率：78.28%）を得た。ESI-MS：161.0 [M+1]+。
中間体A14：5'-メチル-1',2'-ジヒドロスピロ［シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］の製造
工程1：1-（tert-ブチル） 3-エチル 2-（6-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル）マロン酸エステルの合成
1‐tert‐ブチル 3‐エチルマロン酸エステル(35.45 g, 188.3 mmol)を水素化ナトリウム(6.95 g, 173.8 mmol)のテトラヒドロフラン(200 mL)の懸濁液中に0℃でゆっくりと滴下した。混合物を氷浴下で0.5時間撹拌してから2‐クロロ-6‐メチル-3‐ニトロピリジン(25 g, 144.8 mmol)を混合物に添加した。反応液を60℃で18時間撹拌し、反応終了後、0℃に冷却し、氷水をゆっくり加えて反応をクエンチした。混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧蒸留し、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム［溶離液：酢酸エチル/石油エーテル：0-20%］で分離し、1-（tert-ブチル） 3-エチル 2-（6-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル）マロン酸エステル（41 g, 収量：73.3%）を得た。ESI-MS：325.0 [M+1]+。
工程2：エチル-2-(6-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル)酢酸エステルの合成
トリフルオロ酢酸(100 mL)を1‐(tert-ブチル) 3‐エチル2‐(6-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル)マロン酸エステル(41 g, 106.2 mmol)に加え、混合物を60℃で2時間撹拌した。反応液を減圧蒸留し、粗生成物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧蒸留し、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム［溶離液：酢酸エチル/石油エーテル：0-15%］で分離し、2-（6-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル）酢酸エチル（22 g, 収率：89%）を得た。ESI-MS：225.0 [M+1]+。
工程3：エチル2-（3-アミノ-6-メチルピリジン-2-イル）酢酸エステルの合成
エチル2‐(6-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル)酢酸エステル(22 g, 95.4 mmol)のメタノール(150 mL)溶液に10%パラジウム炭素(3.0 g)を添加した。混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌し、反応終了後、濾過し、減圧蒸留してエチル2-(3-アミノ-6-メチルピリジン-2-イル)酢酸エステル(17.5 g, 収率：82%)を得た。ESI-MS：195.0 [M+1]+。
工程4：5‐メチル-1,3‐ジヒドロ‐2H‐ピロロ[3,2‐b]ピリジン-2‐オンの合成
エチル2-(3-アミノ-6-メチルピリジン-2-イル)酢酸エステル(17.5 g, 78.4 mmol)を塩酸(1M)(100 mL)溶液に加え、混合物を55℃で5時間撹拌反応した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウムを塩基性に調整し、ジクロロメタン：メタノール＝10：1溶媒で複数回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧蒸留し、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム［溶離液：ジクロロメタン/メタノール：0-10%］で分離し、5-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-2-オン（7.8 g, 収率：67%）を得た。ESI-MS：149.0 [M+1]+。
工程5：5'-メチルスピロ［シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-2'（1'H）-オンの合成
水素化ナトリウム(674.9 mg, 16.8 mmol)をN,N‐ジメチルホルムアミド(20 mL)とヘキサメチルホスファチジルトリアミン(2 mL)に溶かし、0℃に冷却して、溶液に5‐メチル‐1,3‐ジヒドロ‐2H‐ピロロ[3,2‐b]ピリジン‐2‐オン(1.0 g, 6.7 mmol)と1,3‐ジヨードプロパン(0.78 mL, 6.7 mmol)のN,N‐ジメチルホルムアミド(20 mL)溶液を滴下した。混合物を0℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧蒸留し、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム［溶離液：石油エーテル/酢酸エチル：0-30%］で分離し、5'-メチルスピロ［シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-2'（1'H）-オン（260 mg, 収率：20%）を得た。ESI-MS：189.0 [M+1]+。
工程6：5'-メチル-1',2'-ジヒドロスピロ［シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジンの合成
5'-メタンスピロ［シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-2'（1'H）-オン（263 mg, 1.4 mmol）をテトラヒドロフラン（20 mL）に溶かし、0℃に冷却し、溶液にリチウムテトラヒドロアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液(1.7 mL, 2.5 M）を滴下した。混合物を50℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応液を硫酸ナトリウム十水和物で泡が出なくなるまでクエンチした。混合物を濾過し、濾液を減圧蒸留して、5'-メチル-1',2'-ジヒドロスピロ［シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］の粗生成物(260 mg, 収率：76%)を得た。ESI-MS：175.0 [M+1]+。
中間体A15：5'-メチル-1',2'-ジヒドロスピロ［シクロペンタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］の製造
工程1：5'-メチルスピロ［シクロペンタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-2'（1'H）-オンの合成
5-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-2-オン(800 mg, 5.4 mmol)を無水テトラヒドロフラン(40 mL)およびヘキサメチルホスホリルトリアミン(4.7 mL)に溶かし、-78℃に冷却し、溶液にn-ブチルリチウム(6.5 mL, 16.2 mmol)のテトラヒドロフラン溶液にゆっくりと滴下した。反応液を30分間撹拌し、1,4-ジヨードブタン(1.4 mL, 9.5 mmol)を滴下した。混合物を-20℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧蒸留し、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム［溶離液：石油エーテル/酢酸エチル：0-30%］で分離し、5'-メチルスピロ［シクロペンタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-2'（1'H）-オン（450 mg, 収率：41%）を得た。ESI-MS：203.0 [M+1]+。
工程2：5'-メチル-1',2'-ジヒドロスピロ［シクロペンタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］の合成
5'-メチルスピロ［シクロペンタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-2'（1'H）-オン（545 mg, 2.7 mmol）をテトラヒドロフラン（20 mL）に溶かし、0℃に冷却し、溶液にリチウムテトラヒドロアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液(1.7 mL, 2.5 M）を滴下した。混合物を50℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応液を硫酸ナトリウム十水和物で泡が出なくなるまでクエンチした。混合物を濾過し、濾液を減圧蒸留して、5'-メチル-1',2'-ジヒドロスピロ［シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］の粗生成物(465 mg, 収率：83%)を得た。ESI-MS：189.0 [M+1]+。
中間体A16：5'-メチル-1',2'-ジヒドロスピロ［シクロヘキサン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］の製造
工程1：5'-メチルスピロ［シクロヘキサン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-2'（1'H）-オンの合成
5-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-2-オン(200 mg, 1.35 mmol)を無水テトラヒドロフラン(15 mL)およびヘキサメチルホスホリルトリアミン(1.5 mL)に溶かし、-78℃に冷却し、溶液にn-ブチルリチウム(1.89 mL, 4.73 mmol)のテトラヒドロフラン溶液にゆっくりと滴下した。反応液を30分間撹拌し、1,5-ジヨードペンタン(0.60 mL, 4.05 mmol)を滴下した。混合物を-20℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧蒸留し、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム［溶離液：石油エーテル/酢酸エチル：0-30%］で分離し、5'-メチルスピロ［シクロヘキサン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-2'（1'H）-オン（220 mg, 収率：75.36%）を得た。ESI-MS：217.0 [M+1]+。
工程2：5'-メチル-1',2'-ジヒドロスピロ［シクロヘキサン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］の合成
5'-メチルスピロ［シクロヘキサン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-2'（1'H）-オン（220 mg, 1.01 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶かし、0℃に冷却し、溶液にリチウムテトラヒドロアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液(1.02 mL, 2.5 M）を滴下した。混合物を50℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応液を硫酸ナトリウム十水和物で泡が出なくなるまでクエンチした。混合物を濾過し、濾液を減圧蒸留して、5'-メチル-1',2'-ジヒドロスピロ［シクロヘキサン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］の粗生成物（190 mg, 収率：92.2%）を得た。ESI-MS：203.0 [M+1]+。
中間体A17：5'-メチル-2,3,5,6-テトラヒドロ-2'H-1'l2-スピロ［ピラノ-4,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］の製造
工程1：5'-メチル-2,3,5,6-テトラヒドロ-2'H-1'l2-スピロ［ピラノ-4,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-2'-オンの合成
5-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-2-オン(450 mg, 3.04 mmol)を無水テトラヒドロフラン(25 mL)およびヘキサメチルホスホリルトリアミン(5 mL)に溶かし、-78℃に冷却し、溶液にn-ブチルリチウム(3.65 mL, 9.11 mmol)のテトラヒドロフラン溶液にゆっくりと滴下した。反応液を30分間撹拌し、1-ヨード-2-(2-ヨードエトキシ基)エタン(1.980 g, 6.08 mmol)を滴下した。混合物を-20℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧蒸留し、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム［溶離液：石油エーテル/酢酸エチル：0-30%］で分離し、5'-メチル-2,3,5,6-テトラヒドロ-2'H-1'-l2スピロ［ピラノ-4,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-2'-オン（191 mg, 収率：28.81%）を得た。ESI-MS：219.3 [M+1]+。
工程2：5'-メチル-2,3,5,6-テトラヒドロ-2'H-1'l2-スピロ［ピラノ-4,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］の合成
5'-メチル-2,3,5,6-テトラヒドロ-2'H-1'l2-スピロ[ピロ-4,3'‐ピロロ[3,2‐b]ピリジン]-2'-オン(191 mg, 0.88 mmol)をテトラヒドロフラン(8 mL)に溶かし、0℃に冷却し、溶液にテトラヒドロアルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液(0.88 mL, 2.5M)を滴下した。混合物を50℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応液を硫酸ナトリウム十水和物で泡が出なくなるまでクエンチした。混合物を濾過し、濾液を減圧蒸留して、5'-メチル-2,3,5,6-テトラヒドロ-2'H-1'l2-スピロ［ピラノ-4,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］の粗生成物（175 mg, 収率：97.9%）を得た。ESI-MS：205.2 [M+1]+。
中間体A18：1',2'-ジヒドロスピロ［シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］の製造
工程1：1‐(tert-ブチル) 3‐エチル2‐(3-ニトロピリジン-2-イル)マロン酸エステルの合成
tert‐ブチルエチルマロン酸エステル(44.52 g, 236.5 mmol)を水素化ナトリウム(9.46 g, 236.5 mmol)のテトラヒドロフラン(200 mL)の懸濁液に0℃でゆっくりと滴下した。混合物を室温で0.5時間撹拌してから2‐クロロ-3‐ニトロピリジン(25.0 g, 157.7 mmol)を混合物に添加した。反応液を60℃で1.5時間撹拌し、反応終了後、0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり加えて反応をクエンチした。混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧蒸留し、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム［溶離液：酢酸エチル/石油エーテル：0-50%］で分離し、1-（tert-ブチル） 3-エチル2-（3-ニトロピリジン-2-イル）マロン酸エステル（32.7 g, 収率：66.8%）を得た。ESI-MS：255.0 [M-55]+。
工程2：エチル2-(3-ニトロピリジン-2-イル)酢酸エステルの合成
1-(tert-ブチル) 3-エチル2-(3-ニトロピリジン-2-イル)マロン酸エステル(32.7 g, 84.3 mmol)にトリフルオロ酢酸(18.8 mL, 252.9 mmol)を添加した。混合物を60℃で1時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧蒸留してトリフルオロ酢酸を除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧蒸留して、エチル2-（3-ニトロピリジン-2-イル）酢酸エステル(17.7 g, 収率：91.9 %)を得た。ESI-MS：211.0 [M+1]+。
工程3：エチル2-（3-アミノピリジン-2-イル）酢酸エステルの合成
エチル2‐(3-ニトロピリジン-2-イル)酢酸エステル(22 g, 104.7 mmol)のメタノール(150 mL)溶液に10%パラジウム炭素(3.0 g)を添加した。混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌し、反応終了後、濾過し、減圧蒸留してエチル2-(3-アミノピリジン-2-イル)酢酸エステル(17.5 g, 収率：90%)を得た。ESI-MS：181.0 [M+1]+。
工程4：1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-2-オンの合成
エチル2-(3-アミノピリジン-2-イル)酢酸エステル(17.5 g, 96.6 mmol)を塩酸(1M)(100 mL)溶液に加え、混合物を55℃で5時間撹拌反応した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウムを塩基性に調整し、ジクロロメタン：メタノール＝10：1溶媒で複数回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧蒸留し、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム［溶離液：ジクロロメタン/メタノール：0-10%］で分離し、1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-2-オン（7.8 g, 収率：60%）を得た。ESI-MS：135.0 [M+1]+。
工程5：スピロ［シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-2'（1'H）-オンの合成
水素化ナトリウム(3.0 g, 74.5 mmol)、ヘキサメチルホスファチジルトリアミン(12 mL)を無水N,N‐ジメチルホルムアミド(60 mL)に溶かし、反応液に1,3‐ジヒドロ‐2H‐ピロロ[3,2‐b]ピリジン‐2‐オン(4.0 g, 29.8 mmol)、1,3‐ジヨードプロパン(8.8 g, 29.8 mmol)を添加した。反応液を窒素ガス保護下、0℃で1時間撹拌し、反応終了後、反応液を酢酸エチル(100 mL)と飽和食塩水(100 mL)を加えて分液し、有機相を飽和食塩水(50 mL)で洗浄した。得られた有機相を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラム［石油エーテル/酢酸エチル＝3：1］で分離して、スピロ［シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-2'（1'H）-オン（1.2 g, 収率：23%）を得た。ESI-MS：175.0 [M+1]+。
工程6：1',2'-ジヒドロスピロ［シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］の合成
スピロ[シクロブタン-1,3'‐ピロロ[3,2‐b]ピリジン]-2'(1’H)-オン(240 mg, 1.38 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶かし、反応液にボランテトラヒドロフラン溶液(1.4 mL, 1.4 mmol)を加え、窒素ガス保護下、25℃で16時間撹拌し、反応終了後、反応液を酢酸エチル(50 mL)と飽和食塩水(50 mL)を加えて分液し、有機相を飽和食塩水(50 mL)で洗浄した。得られた有機相を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラム［石油エーテル/酢酸エチル＝2：1］で分離して、1',2'-ジヒドロスピロ［シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］（210 mg, 収率：95%）を得た。ESI-MS：161.0 [M+1]+。
中間体A19：3,3-ジフルオロ-5'-メチル-1',2'-ジヒドロスピロ［シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］の製造
工程１：N-(2-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキサミドの合成
2‐ブロモ-6‐メチルピリジン-3‐アミン(5 g, 26.732 mmol),3,3‐ジフルオロシクロブタン-1‐カルボン酸(4.37 g, 32.079 mmol),1‐メチルイミダゾール(6.58 g, 80.197 mmol)をアセトニトリル(150 mL)に溶かし、N,N,N',N’‐テトラメチルクロロホルムアミジンヘキサフルオロホスフェート(9.00 g, 32.078 mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧蒸留し、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム［溶離液：石油エーテル/酢酸エチル：0-30%］で分離し、N-（2-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル）-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキサミド（7.8 g, 収率：95%）を得た。ESI-MS：304.8 [M+1]+。
工程2：N-(2-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル)-3,3-ジフルオロ-N-（4-メトキシベンジル）シクロブタン-1-カルボキサミドの合成
N‐(2-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル)-3,3‐ジフルオロシクロブタン-1‐カルボキサミド(3.0 g, 9.8 mmol)のアセトニトリル(50 mL)溶液に、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(2.01 mL, 14.75 mmol)と炭酸カリウム(4.08 g, 29.50 mmol)を添加した。混合物を90℃で18時間撹拌し、反応終了後、濾過し、減圧蒸留し、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム［溶離液：石油エーテル/酢酸エチル：0-25%］で分離し、N-（2-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル）-3,3-ジフルオロ-N-（4-メトキシベンジル）シクロブタン-1-カルボキサミド（3,8 g, 収率：90%）を得た。ESI-MS：425.0 [M+1]+。
工程3：3,3-ジフルオロ-1'-（4-メトキシベンジル）-5'-メチルスピロ［シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-2'（1'H）-オンの合成
N‐(2-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル)-3,3‐ジフルオロ‐N‐(4-メトキシベンジル)シクロブタン-1‐カルボキサミド(3.2 g, 7.5 mmol)のジオキサン(50 mL)溶液に、 [1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルベンゼン)イミダゾール-2-フォーク](3-クロロピリジン)二塩化パラジウム(512 mg, 0.7 mmol)、tert-ブタノールナトリウム(1.45 g, 15.0 mmol)を加え、混合物を窒素ガス保護下、100℃で5時間撹拌反応した。反応終了後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧蒸留し、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム［溶離液：石油エーテル/酢酸エチル：0-30%］で分離し、3,3‐ジフルオロ-1'‐(4-メトキシベンジル)-5'‐メチルスピロ[シクロブタン-1,3'‐ピロロ[3,2‐b]ピリジン]-2'(1H)オン（2.0 g, 収率：77%）を得た。ESI-MS：345.0 [M+1]+。
工程4：3,3-ジフルオロ-5'-メチルスピロ［シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-2'（1'H）-オンの合成
3,3-ジフルオロ-1'-(4-メトキシベンジル)-5'-メチルスピロ［シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-2'（1'H）-オン(1.8 g, 5.2 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶かし、溶液にトリフルオロメタンスルホン酸(3.5 mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応終了後、粗生成物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧蒸留し、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム［溶離液：酢酸エチル/石油エーテル：0-50%］で分離し、3,3‐ジフルオロ-5'‐メチルスピロ［シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-2'（1'H）-オン（1.1 g, 収率：93%）を得た。ESI-MS：225.0 [M+1]+。
工程5：3,3-ジフルオロ-5'-メチル-1',2'-ジヒドロスピロ［シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジンの合成
3,3-ジフルオロ-5'-メチルスピロ［シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-2'（1'H）-オン（250 mg, 1.1 mmol）をテトラヒドロフラン（20 mL）に溶かし、0℃に冷却し、溶液にリチウムテトラヒドロアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液(1.3 mL, 2.5 M）を滴下した。混合物を50℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応液を硫酸ナトリウム十水和物で泡が出なくなるまでクエンチした。混合物を濾過し、濾液を減圧蒸留して、3,3-ジフルオロ-5'-メチル-1',2'-ジヒドロスピロ［シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］の粗生成物（250 mg, 収率：100%）を得た。ESI-MS：211.0 [M+1]+。
中間体A20：tert-ブチル 5'-メチル-1',2'-ジヒドロスピロ［アゼチジン-3,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-1-カルボン酸エステルの製造
工程1：tert-ブチル 3-（（2-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル）カルバモイル）アゼチジン-1-カルボン酸エステルの合成
2‐ブロモ-6‐メチルピリジン-3‐アミン(3.5 g, 18.7 mmol),1‐(t-ブトキシカルボニル)アクリジニウム-3‐カルボン酸(4.52 g, 22.5 mmol)、N-メチルイミダゾール(6.45 g, 78.6 mmol)をアセトニトリル(55 mL)に溶かした。N,N,N',N’-テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（TCFH）（7.35 g, 26.42 mmol）を添加した。反応液を室温下で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(100 mL)で抽出し、有機相を水(50 mL)、飽和食塩水(50 mL)で順次洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラム［石油エーテル：酢酸エチル＝1：1］で分離し、tert-ブチル 3-（（2-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル)カルバモイル）アゼチジン-1-カルボン酸エステルの粗生成物（10.2 g, 収率：147%）を得た。ESI-MS：370.0, 372.0 [M+1]+。
工程2：tert-ブチル 3-（（2-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル）（4-メトキシベンジル）カルバモイル）アゼチジン-1-カルボン酸エステルの合成
tert‐ブチル 3‐((2-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル)カルバコール)アクリジニウム-1‐カルボン酸エステル(10.2 g, 22.03 mmol)をアセトニトリル(1800 mL)に溶かし、反応液にp-メトキシベンジルクロリド(9.0 mL, 66.0 mmol)と炭酸カリウム(5.5 g, 39.8 mmol)を添加した。反応液を窒素ガス保護下、110 ℃で4時間撹拌し、反応終了後、反応液を酢酸エチル(100 mL)と飽和食塩水(100 mL)を加えて分液し、有機相を飽和食塩水(50 mL)で洗浄した。得られた有機相を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラム［石油エーテル/酢酸エチル＝2/1］で分離し、tert-ブチル 3-（（2-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル）（4-メトキシベンジル）カルバモイル）アゼチジン-1-カルボン酸エステル（3.5 g, 収率：32.4%）を得た。ESI-MS：434.0，436.0 [M+1]+。
工程3：tert-ブチル 1'-（4-メトキシベンジル）-5'-メチル-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ［アゼチジン-3,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-1-カルボン酸エステルの合成
tert-ブチル 3-（（2-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル）（4-メトキシベンジル）カルバモイル）アゼチジン-1-カルボン酸エステル（3.5 g, 7.1 mmol）、1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン]（3-クロロピリジン）パラジウムジクロリド（PEPPSI-iPr）（240 mg, 0.36 mmol）、tert‐ブタノールナトリウム(1.03 g, 10.7 mmol)を1,4‐ジオキサン(60 mL)に溶かした。反応液をマイクロ波により110℃の加熱下で18時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(50 mL)と飽和食塩水(50 mL)を加えて分液した。有機相を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラム［石油エーテル/酢酸エチル＝3/1］で分離し、tert-ブチル 1'-（4-メトキシベンジル）-5'-メチル-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ［アゼチジン-3,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-1-カルボン酸エステル（640 mg, 収率：21.9%）を得た。ESI-MS：410.2 [M+1]+。
工程4：tert-ブチル 5'-メチル-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ［アゼチジン-3,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-1-カルボン酸エステルの合成
tert-ブチル 1'-(4-メトキシベンジル）-5'-メチル-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ［アゼチジン-3,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-1-カルボン酸エステル（640 mg, 1.56 mmol）をジクロロメタン（2 mL）に溶かし、トリフルオロメタンスルホン酸（3 mL）を加えて、反応液を室温下で18時間撹拌し、反応終了後、反応液を酢酸エチル(50 mL)と飽和食塩水(50 mL)を加えて分液し、有機相を飽和食塩水(50 mL)で洗浄した。得られた有機相を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラム［石油エーテル/酢酸エチル＝1/1］で分離し、tert-ブチル 5'-メチル-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ［アゼチジン-3,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-1-カルボン酸エステル（370 mg, 収量：81.82%）を得た。ESI-MS：234.0 [M+1]+。
工程5：tert-ブチル 5'-メチル-1',2'-ジヒドロスピロ［アゼチジン-3,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-1-カルボン酸エステルの合成
tert-ブチル 5'-メチル-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ［アゼチジン-3,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-1-カルボン酸エステル（370 mg, 1.28 mmol）をテトラヒドロフラン（6 mL）に溶かし、反応液にボランテトラヒドロフラン溶液（6.4 mL, 12.8 mmol）を加え、窒素ガス保護下、室温で3時間撹拌し、反応終了後、反応液を酢酸エチル(50 mL)と飽和食塩水(50 mL)を加えて分液し、有機相を飽和食塩水(50 mL)で洗浄した。得られた有機相を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラム［石油エーテル/酢酸エチル＝1/1］で分離し、tert-ブチル 5'-メチル-1',2'-ジヒドロスピロ［アゼチジン-3,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-1-カルボン酸エステル（264 mg, 収率：75.0%）を得た。ESI-MS：276.0 [M+1]+。
中間体A21：tert-ブチル 5'-メチル-1',2'-ジヒドロスピロ［ピロリジン-3,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-1-カルボン酸エステルの製造
工程1：tert-ブチル 3-（（2-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル）カルバモイル）ピロリジン-1-カルボン酸エステルの合成
2-ブロモ-6-メチルピリジン-3-アミン(3.0 g, 16.0 mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル）-ピロリジン-3-カルボン酸(3.45 g, 16.0 mmol)、N-メチルイミダゾール(5.370 mL, 67.4 mmol)をアセトニトリル(100 mL)に溶かした。N,N,N',N’-テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（TCFH）（6.3 g, 22.4 mmol）を添加した。反応液を室温下で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(100 mL)で抽出し、有機相を水(50 mL)、飽和食塩水(50 mL)で順次洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラム［石油エーテル：酢酸エチル＝1：1］で分離し、tert-ブチル 3-（（2-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル）カルバモイル）ピロリジン-1-カルボン酸エステル（5.1 g, 収率：83%）を得た。ESI-MS：384.3, 386.3 [M+1]+。
工程2：tert-ブチル 3-（（2-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル）（4-メトキシベンジル）カルバモイル）ピロリジン-1-カルボン酸エステルの合成
tert-ブチル 3-((2-ブロモ6-メチルピリジン-3-イル）カルバモイル）ピロリジン-1-カルボン酸エステル(5.1 g, 13.3 mmol)をアセトニトリル(50 mL)に溶かし、反応液に塩化p-メトキシベンジル(2.7 mL, 20.0 mmol)と炭酸カリウム(5.5 g, 39.8 mmol)を添加した。反応液を窒素ガス保護下、90 ℃で18時間撹拌し、反応終了後、反応液を酢酸エチル(100 mL)と飽和食塩水(100 mL)を加えて分液し、有機相を飽和食塩水(50 mL)で洗浄した。得られた有機相を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラム［石油エーテル/酢酸エチル＝2/1］で分離し、tert-ブチル 3-（（2-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル）（4-メトキシベンジル）カルバモイル）ピロリジン-1-カルボン酸エステル（3.5 g, 収率：53%）を得た。ESI-MS：448.2，450.2 [M+1]+。
工程3：tert-ブチル1'-（4-メトキシベンジル）-5'-メチル-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ［ピロリジン-3,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-1-カルボン酸エステルの合成
tert-ブチル 3-（（2-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル）（4-メトキシベンジル）カルバモイル）ピロリジン-1-カルボン酸エステル（600 mg, 1.19 mmol）、1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン]（3-クロロピリジン）パラジウムジクロリド（PEPPSI-iPr）（136.20 mg, 0.2 mmol）、tert‐ブタノールナトリウム(343 mg, 3.57 mmol)を1,4‐ジオキサン(10 mL)に溶かした。反応液をマイクロ波により、110℃の加熱下で5時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(50 mL)と飽和食塩水(50 mL)を加えて分液した。有機相を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラム［石油エーテル/酢酸エチル＝3/1］で分離し、tert-ブチル 1'-（4-メトキシベンジル）-5'-メチル-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ［ピロリジン-3,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-1-カルボン酸エステル（350 mg, 収率：69%）を得た。ESI-MS：424.2 [M+1]+。
工程4：tert-ブチル 5'-メチル-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ［ピロリジン-3,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-1-カルボン酸エステルの合成
tert-ブチル 1'-(4-メトキシベンジル）-5'-メチル-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ［ピロリジン-3,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-1-カルボン酸エステル（350 mg, 0.83 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶かし、トリフルオロメタンスルホン酸（0.74 mL, 8.3 mmol）を加えて、反応液を室温下で18時間撹拌し、反応終了後、反応液を酢酸エチル(50 mL)と飽和食塩水(50 mL)を加えて分液し、有機相を飽和食塩水(50 mL)で洗浄した。得られた有機相を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラム［石油エーテル/酢酸エチル＝1/1］で分離し、tert-ブチル 5'-メチル-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ［ピロリジン-3,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-1-カルボン酸エステル（220 mg, 収率：88%）を得た。ESI-MS：304.0 [M+1]+。
工程5：tert-ブチル 5'-メチル-1',2'-ジヒドロスピロ［ピロリジン-3,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-1-カルボン酸エステルの合成
tert-ブチル 5'-メチル-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ［ピロリジン-3,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-1-カルボン酸エステル（220 mg, 0.73 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶かし、反応液にボランテトラヒドロフラン溶液（7.2 mL, 7.2 mmol）を加えて、反応液を窒素ガス保護下、70℃で16日間撹拌し、反応終了後、反応液を酢酸エチル(50 mL)と飽和食塩水(50 mL)を加えて分液し、有機相を飽和食塩水(50 mL)で洗浄した。得られた有機相を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラム［石油エーテル/酢酸エチル＝1/1］で分離し、tert-ブチル 5'-メチル-1',2'-ジヒドロスピロ［ピロリジン-3,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-1-カルボン酸エステル（200 mg, 収率：95%）を得た。ESI-MS：290.2 [M+1]+。
中間体A22：3,3-ジメチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロシクロペンタ［b］ピロロ［2,3-e］ピリジンの製造
工程1：3-ニトロ-1,5,6,7-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ［b］ピリジン-2-オンの合成
1,5,6,7-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-オン(450 mg, 2.5 mmol)の濃硫酸(98%質量分率, 30 mL)に硝酸(65%質量分率、5.4 g, 55.6 mmol)を0℃でゆっくり滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌し、氷水にゆっくり注ぎ、1時間撹拌し、ろ過し、濾過ケーキを乾燥して3-ニトロ-1,5,6,7-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-オン(3.5 g, 収率：52.5%)を得た。ESI-MS：181.0 [M+1]+。
工程2：2-クロロ-3-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジンの合成
3-ニトロ-1,5,6,7-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ［b］ピリジン-2-オン(2.5 g, 13.9 mmol)のアセトニトリル(50 mL)溶液に、トリクロロキサホス(6.4 g, 41.6 mmol)とトリエチルベンジルアンモニウムクロリド(1.9 g, 7.0 mmol)を加えて、混合物を80℃で1時間撹拌し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残渣を氷水中にゆっくり注ぎ、30分間撹拌した。ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧蒸留し、 粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム［溶離液：酢酸エチル/石油エーテル：0-50%］で分離し、2-クロロ-3-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［b］ピリジン（985 mg, 収率：36.0%）を得た。ESI-MS：198.9 [M+1]+。
工程3：ジエチル2-（3-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［b］ピリジン-2-イル）マロン酸エステルの合成
0℃で2-クロロ-3-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［b］ピリジン(814 mg, 5.1 mmol)のジメチルスルホキシド(10 mL)溶液に、水素化ナトリウム(220 mg, 5.5 mmol)を加えた。混合物を0℃で、0.5時間撹拌し、マロン酸ジエチル（840 mg, 4.2 mmol）を混合物に加え、 反応物を100℃で1時間撹拌し、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、反応液を水洗し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧蒸留し、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム［溶離液：酢酸エチル/石油エーテル：0-30%］で分離し、ジエチル2-（3-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［b］ピリジン-2-イル）マロン酸ジエチル（409 mg, 収率：30.0%）を得た。ESI-MS：323.0 [M+1]+。
工程4：エチル2-（3-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［b］ピリジン-2-イル）酢酸エステルの合成
ジエチル2-（3-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［b］ピリジン-2-イル））マロン酸エステル（409 mg, 1.3 mmol）のジメチルスルホキシド（5 mL）溶液に、水(0.91 mL, 5.1 mmol)、塩化リチウム(267 mg, 6.4 mmol)を添加した。混合物を100℃で24時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水洗し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧蒸留し、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム［溶離液：酢酸エチル/石油エーテル：0-50%］で分離し、2-（3-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［b］ピリジン-2-イル）酢酸エチル（240 mg, 収率：76.0%）を得た。ESI-MS：251.0 [M+1]+。
工程5：エチル2-メチル-2-（3-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［b］ピリジン-2-イル）プロピオン酸の合成
0℃で2-（3-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［b］ピリジン-2-イル）酢酸エチル（240 mg, 0.96 mmol）のN,Nジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に、ヨードメタン（300 mg, 2.1 mmol）、18-クラウン-6（26 mg, 0.1 mmol）を加えてから水素化ナトリウム（88 mg, 2.2 mmol）をゆっくり加え、混合物を0℃で1時間撹拌し、反応終了後、氷水で反応をクエンチし、水洗し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧蒸留し、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム［溶離液：酢酸エチル/石油エーテル：0-25%］で分離し、エチル 2-メチル-2-（3-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［b］ピリジン-2-イル）プロピオン酸（150 mg, 収率：56.0%）を得た。ESI-MS：279.0 [M+1]+。
工程6：3,3-ジメチル-3,5,6,7-テトラヒドロシクロペンタ［b］ピロロ［2,3-e］ピリジン-2（1H）-オンの合成
2-メチル-2-（3-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［b］ピリジン-2-イル）プロピオン酸（150 mg, 0.54 mmol）のエタノール(5 mL)溶液に、ギ酸アンモニウム（272 mg, 4.3 mmol）、10%パラジウム炭素（50 mg）を加え、混合物を90℃で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を水で洗浄、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧蒸留し、3,3-ジメチル-3,5,6,7-テトラヒドロシクロペンタ［b］ピロロ［2,3-e］ピリジン-2（1H）-オンの粗生成物を得て、次工程の反応で直接使用した。ESI-MS：203.0 [M+1]+。
工程7：3,3-ジメチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロシクロペンタ［b］ピロロ［2,3-e］ピリジンの合成
3,3-ジメチル-3,5,6,7-テトラヒドロシクロペンタ［b］ピロロ［2,3-e］ピリジン-2（1H）-オンの粗生成物をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶かし、0℃に冷却し、溶液にリチウムテトラヒドロアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液 （2 mL, 2.5 M）を滴下した。混合物を室温で4時間撹拌した。反応終了後、反応液を硫酸ナトリウム十水和物で泡が出なくなるまでクエンチした。混合物を濾過し、濾液を減圧蒸留して、3,3-ジメチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロシクロペンタ［b］ピロロ［2,3-e］ピリジンの粗生成物を得た。ESI-MS：189.0 [M+1]+。
中間体B1：1-（2-クロロピリジン-4-イル）-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの製造
3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン(550 mg, 3.71 mmol)および 2-クロロ-4-フルオロピリジン(730 mg, 5.57 mmol)を10 mL N,N-ジメチルホルムアミドに溶かした。室温下で溶液中にカリウム tert-ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(5.6 mL, 1m, 5.57 mmol)を添加した。反応液を100℃で1時間撹拌した。溶液中に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒除去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝5：1］で分離し、1-（2-クロロピリジン-4-イル）-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（480 mg, 収率：60%）を得た。ESI-MS：260.0 [M+1]+。
中間体B2-B3は、中間体B1の合成方法を参考に製造して得た。
中間体B4：1-（2-クロロピリミジン-4-イル）-3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの製造
マイクロ波管に2,4-ジクロロピリミジン(827 mg, 5.6 mmol)、3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2‐b]ピリジン(600 mg, 3.7mol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.43 g, 11.1 mmol)およびイソプロパノール(15 mL)を順次加えた。反応溶液をマイクロ波により100℃の加熱下で18時間反応させた。反応終了後、溶媒を除去して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル/石油エーテル：0～30%］で分離し、1-（2-クロロピリミジン-4-イル）-3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（520 mg, 収率：50%）を得た。ESI-MS：275.0 [M+1]+。
中間体B5-B19は、中間体B4の合成方法を参考に製造して得た。
中間体B20：1-（4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル）-3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの製造
室温下で、2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン(377 mg, 2.51 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶かし、N,N-.ジイソプロピルエチルアミン(542 mg, 4.19 mmol)を加えた。撹拌しながら、3,3-ジメチル-5-（トリフルオロメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（340 mg, 2.1 mmol）のジクロロメタン（10 mL）溶液を滴下した。反応溶液を室温下で1時間撹拌した。反応終了後、溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝4：1］で分離し、1-（4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル）-3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（300 mg, 収率：52%）を得た。ESI-MS：276.1 [M+1]+。
中間体B21は、中間体B20の合成方法を参考に製造して得た。
中間体B22：1-（6-クロロピリミジン-4-イル）-3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの製造
4,6-ジクロロピリミジン(347 mg, 1.84 mmol)を15 mLのイソプロパノールに溶かした。室温下で溶液に3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（250 mg, 1.53 mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（395 mg, 3.06 mmol）を添加した。反応液を80℃まで昇温し、16時間撹拌した。反応終了後、溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン：メタノール＝10：1］で分離し、1-（6-クロロピリミジン-4-イル）-3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（266 mg, 収率：63%）を得た。ESI-MS：275.0 [M+1]+。
中間体B23-B25は、中間体B22の合成方法を参考に製造して得た。
中間体B26：1-（2-クロロピリミジン-4-イル）-3,3-ジメチル-5-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの製造
3,3-ジメチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（100 mg, 0.44 mmol）を8 mL のN,N-ジメチルホルムアミドに溶かし、この溶液を0℃に冷却してからこの溶液に水素ナトリウム（70 mg, 1.75 mmol）を加えて、0.5時間撹拌した後、2,4-ジクロロピリミジン（261 mg, 1.75 mmol））を混合溶液に加え、反応液を0℃で1時間撹拌し、室温まで冷却し、少量の水で反応をクエンチし、水洗し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにかけて、生成物である1-（2-クロロピリミジン-4-イル）-3,3-ジメチル-5-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン(100 mg, 収率：64.4%)を得た。ESI-MS：341.0 [M+1]+。
中間体B27-B28は、中間体B26の合成方法を参考に製造して得た。
中間体B29：5-ブロモ-3,3-ジメチル-1-（2-（メチルスルホニル）ピリミジン-4-イル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの製造
工程1：5-ブロモ-3,3-ジメチル-1-(2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの合成
5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン(800 mg, 3.52 mmol)を 8 mL のN,N-ジメチルホルムアミド に溶かし、0℃に冷却し、溶液に水素ナトリウム(563.6 mg, 14 mmol)を加えて、0.5 時間撹拌した後、4-クロロ-2-（メチルチオ）ピリミジン(1.13g, 7.0 mmol)を混合物に添加し、反応液を0℃で18時間撹拌し、室温まで冷却し、少量の水で反応をクエンチし、水洗し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにかけて、生成物である5-ブロモ-3,3-ジメチル-1-（2-（メチルチオ）ピリミジン-4-イル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（941 mg, 収率：60.8%）を得た。ESI-MS：351.0，353.0 [M+1]+。
工程2：5-ブロモ-3,3-ジメチル-1-（2-（メチルスルホニル）ピリミジン-4-イル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの合成
5-ブロモ-3,3-ジメチル-1-（2-（メチルチオ）ピリミジン-4-イル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンを（941 mg, 2.68 mmol）の混合溶媒テトラヒドロフラン（10 mL）メタノール（10 mL）水（3 mL）に溶かし、過硫酸カリウム(3.29 g, 5.36 mmol)を添加した。反応液を室温で一晩撹拌した後、濾過し、濾液を水洗し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、減圧蒸留して有機溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにかけて、5-ブロモ-3,3-ジメチル-1-（2-（メチルスルホニル）ピリミジン-4-イル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（642 mg, 収率：59.4%）を得た。ESI-MS：383.0，385.0 [M+1]+。
中間体C1：N1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-5-メトキシ-N1-メチル-2-ニトロベンゼン-1,4-ジアミンの製造
4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン(1.86 g, 10.0 mmol)を 10 mL のN,N-ジメチルホルムアミドに溶かした。室温下でこの溶液中にN1,N1,N2-トリメチロールエタン-1,2-ジアミン(1.53 g, 15.0 mmol)と炭酸カリウム(2.76 g, 20.0 mmol)を添加した。反応液を85℃で3時間撹拌した。この溶液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン：メタノール＝10：1］で分離し、N1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-5-メトキシ-N1-メチル-2-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン（2.5 g, 収率：93%）を得た。ESI-MS：269.0 [M+1]+。
中間体C2は、中間体C1の合成方法を参考に製造して得た。
中間体C3：5-（ジフルオロメトキシ）-N1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-N1-メチル-2-ニトロベンゼン-1,4-ジアミンの製造
工程1：2-(ジフルオロメトキシ）-4-フルオロ-1-ニトロベンゼンの合成
5-フルオロ-2-ニトロフェノール(10.00 g, 63.65 mmol)と炭酸ナトリウム(20.24 g, 190.96 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)に溶かし、90℃で2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸ナトリウム(33.97 g, 222.79 mmol)を少しずつ加え、反応液はこの温度で3時間撹拌し、TLC によりモニターした。反応液を室温まで冷却した後、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー［溶離液：酢酸エチル/石油エーテル：0-10%］で分離し、2-（ジフルオロメトキシ）-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン（10.3 g, 49.57 mmol, 収率：77.88%）を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.96(dd, J = 9.1, 5.6 Hz, 1H), 7.11-6.97(m, 2H), 6.57(t, J = 72.4 Hz, 1H)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.96(dd, J = 9.1, 5.6 Hz, 1H), 7.11-6.97(m, 2H), 6.57(t, J = 72.4 Hz, 1H)。
工程2：2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロアニリンの合成
2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン(10.3 g, 49.73 mmol)をエタノール(80 mL)に溶かし、さらにパラジウム炭素(1.0 g, 10% w/w)を加え、反応液を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮して2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロアニリン(8.1 g, 42.99 mmol、収率：86.42%)を得た。ESI-MS：178.1 [M+1]+。
工程3：2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロ-5-ニトロアニリンの合成
2-(ジフルオロメトキシ）-4-フルオロアニリン（8.1 g, 45.73 mmol）を濃硫酸（40 mL）に溶かしてから硝酸カリウム（5.09 g, 50.30 mmol）を0 ℃で添加した。反応液をゆっくりと室温に戻し、3時間撹拌し、反応液をTLCによりモニターした。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー［100%石油エーテル→15%酢酸エチル］で分離して、2-（ジフルオロメトキシ）-4-フルオロ-5-ニトロアニリン(8.0 g, 35.15 mmol, 収率：76.87%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.49(d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.03(d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.61(t, J = 72.1 Hz, 1H), 4.06(s, 2H)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.49(d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.03(d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.61(t, J = 72.1 Hz, 1H), 4.06(s, 2H)。
工程4：5-（ジフルオロメトキシ）-N1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-N1-メチル-2-ニトロベンゼン-1,4-ジアミンの合成
2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロ-5-ニトロアニリン(1 g, 4.50 mmol)をアセトニトリル(30 mL)に溶かし、炭酸カリウム(1.24 g, 9.00 mmol)およびN1,N1,N2-トリメチルエタン-1,2-ジアミン(0.863 mL, 6.753 mmol)を添加した。反応液を80℃に加熱して3時間撹拌し、TLCによりモニターした。反応液を室温まで冷却後、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン/メタノール：0-10%］で分離し、5-（ジフルオロメトキシ）-N1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-N1-メチル-2-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン（1.25 g, 3.74 mmol, 収率：83.03%）を得た。ESI-MS：305.2 [M+1]+。
中間体C4-C5は、中間体C3の合成方法を参考に製造して得た。工程1の2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸ナトリウムをヨードエタンまたはイソプロピルヨードに置き換え、反応条件を37℃で18時間撹拌することに変更した。
中間体C6：N-（4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）ホルムアミドの製造
反応フラスコにN1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-5-メトキシ-N1-メチル-2-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン（2.68 g, 10 mmol）およびギ酸（20 mL）を加え、反応液を100℃で2時間撹拌した。減圧蒸留してギ酸を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン：メタノール＝10：1］で分離し、N-（4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）ホルムアミド（2.89 g, 収率：93%）を得た。ESI-MS：296.0 [M+1]+。
中間体C7は、中間体C6の合成方法を参考に製造して得た：
中間体C8：N1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-N1-メチル-2-ニトロ-5-（2,2,2-トリフルオロエトキシ基）ベンゼン-1,4-ジアミンの製造
工程1：4-フルオロ-1-ニトロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ基)ベンゼンの合成
2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン(12.00 g, 75.43 mmol)および炭酸セシウム(24.58 g, 75.43 mmol)をテトラヒドロフラン(100 mL)に溶かし、0℃で 2,2,2-トリフルオロエタン-1-ol(5.43 mL, 75.43 mmol)を加えて、反応液を室温まで一晩撹拌し、TLCによりモニターした。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー［溶離液：酢酸エチル/石油エーテル：0-10%］で分離し、4-フルオロ-1-ニトロ-2-（2,2,2-トリフルオロエトキシ基）ベンゼン（15.8 g, 64.93 mmol, 収率：86.08%）を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.03(ddd, J = 9.2, 5.8, 1.1 Hz, 1H), 7.00-6.81(m, 2H), 4.51(qd, J = 7.8, 1.1 Hz, 2H)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.03(ddd, J = 9.2, 5.8, 1.1 Hz, 1H), 7.00-6.81(m, 2H), 4.51(qd, J = 7.8, 1.1 Hz, 2H)。
工程2：4-フルオロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ基)アニリンの合成
4-フルオロ-1-ニトロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ基)ベンゼン(15.8 g, 66.08 mmol)をエタノール(80 mL)および水(20 mL)に溶かしてから鉄粉(22.14 g, 396.45 mmol)を加えて、反応液を 80℃で 5 時間撹拌し、TLCによりモニターした。反応液を室温まで冷却し、珪藻土で濾過し、濾液を濃縮した後、水および酢酸エチルを加えて3回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー［溶離液：酢酸エチル/石油エーテル：0-10%］で分離し、4-フルオロ-2-（2,2,2-トリフルオロエトキシ基）アニリン(11.3 g, 52.01 mmol, 収率：78.71%)を得た。ESI-MS：210.1 [M+1]+。
工程3：4-フルオロ-5-ニトロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ基)アニリンの合成
4-フルオロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ基)アニリン(11.3 g, 54.03 mmol)を濃硫酸(40 mL)に溶かし、0℃で硝酸カリウム(6.01 g, 59.43 mmol)を添加した。反応液をゆっくりと室温に戻し、3時間撹拌し、TLCによりモニターした。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー［溶離液：酢酸エチル/石油エーテル：0-15%］で分離し、4-フルオロ-5-ニトロ-2-（2,2,2-トリフルオロエトキシ基）アニリン（6.5 g, 24.29 mmol, 収率：44.97%）を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.46(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.68(d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.47(q, J = 7.7 Hz, 2H), 4.01(s, 2H)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.46(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.68(d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.47(q, J = 7.7 Hz, 2H), 4.01(s, 2H)。
工程4：N1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-N1-メチル-2-ニトロ-5-（2,2,2-トリフルオロエトキシ基）ベンゼン-1,4-ジアミンの合成
4-フルオロ-5-ニトロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ基)アニリン(1.0 g, 3.93 mmol)をアセトニトリル(30 mL)に溶かしてから炭酸カリウム(1.09 g, 7.87 mmol)およびN1,N1,N2-トリメチルエチレン-1,2-ジアミン(0.754 mL, 5.90 mmol)を添加した。反応液を80℃まで加熱して3時間撹拌し、TLCによりモニターした。反応液を室温まで冷却後、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン/メタノール：0-10%］で分離し、N1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-N1-メチル-2-ニトロ-5-（2,2,2-トリフルオロエトキシ基）ベンゼン-1,4-ジアミン（1.1 g, 3.11 mmol, 収率：79.26%）を得た。ESI-MS：337.1 [M+1]+。
中間体C9：N2-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-6-メトキシ-N2-メチル-3-ニトロピリジン-2,5-ジアミンの製造
工程1：6-ブロモ-2-メトキシ-3-メチルピリジンの合成
氷浴下、2,6‐ジブロモ-3‐ニトロピリジン(20 g, 70.9 mmol)のテトラヒドロフラン(300 mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(5.3 g, 78.0 mmol)を添加した。反応液を室温下で3時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝5：1］で分離し、6-ブロモ-2-メトキシ-3-ニトロピリジン(13.9 g, 収率：85%)を得た。ESI-MS：217.1 [M-15]+。
工程2：6‐ブロモ-2‐メトキシピリジン-3‐アミンの合成
6-ブロモ-2-メトキシ-3-ニトロピリジン(13.9 g, 60.1 mmol)の［エタノール/水＝2：1］溶液に、鉄粉(26.9 g, 480.8 mmol)および塩化アンモニウム(25.9 g, 480.8 mmol)を添加した。反応液を約90℃で3時間撹拌した。ジクロロメタンと水を加えて分液した。有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝3：1］で分離し、6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-アミン(9.1 g, 収率：75%)を得た。ESI-MS：203.1 [M+1]+。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 6.89(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83(d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.10(s, 2H), 3.84(s, 3H)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 6.89(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83(d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.10(s, 2H), 3.84(s, 3H)。
工程3：N-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)アセトアミドの合成
氷浴下、6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-アミン(9.1 g, 44.8 mmol, 1 eq.)のジクロロメタン(200 mL)溶液に、トリエチルアミン(6.7 g, 67.2 mmol, 1.5 eq.)および塩化アセチル(3.8 g, 49.2 mmol, 1.1 eq.)を添加した。反応液を氷浴下で1時間撹拌した。ジクロロメタンと水を加えて分液し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝5：1］で分離し、N-（6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル）アセトアミド（9.5 g, 収率：86%）を得て、直接に次工程に使用した。
工程4：N-(6-ブロモ-2-メトキシ-5-ニトロピリジン-3-イル)アセトアミドの合成
氷浴下、N-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル）アセトアミド(9.5 g, 38.9 mmol)のトリフルオロ酢酸無水物(80 mL)溶液に、濃硝酸(65%, 46.6 mmol)を添加した。反応物を氷浴下で1時間撹拌した。反応液を氷水にゆっくり注ぎ1時間撹拌し、固体を析出させて吸引濾過し、濾過ケーキを乾燥させ、N-（6-ブロモ-2-メトキシ-5-ニトロピリジン-3-イル）アセトアミド(11.5 g, 収率：100%)を得た。ESI-MS：290.1 [M+1]+。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90(s, 1H), 9.12(s, 1H), 4.06(s, 3H), 2.16(s, 3H)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90(s, 1H), 9.12(s, 1H), 4.06(s, 3H), 2.16(s, 3H)。
工程5：N-（6-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロピリジン-3-イル）アセトアミドの合成
N-(6-ブロモ-2-メトキシ-5-ニトロピリジン-3-イル）アセトアミド（1.0 g, 3.4 mmol）のアセトニトリル（20 mL）溶液に、N1,N1,N2-トリメチルエタン-1,2-ジアミン（520 mg, 5.1 mmol）を添加した。反応液を80℃で1時間撹拌した。溶媒を除去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン：メタノール＝10：1］で分離し、N-（6-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロピリジン-3-イル）アセトアミド（756 mg, 収率：71%）を得た。ESI-MS：312.3 [M+1]+。
工程6：N2-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-6-メトキシ-N2-メチル-3-ニトロピリジン-2,5-ジアミンの合成
N-（6-((2-(ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロピリジン-3-イル）アセトアミド（756 mg, 2.4 mmol）のメタノール（10 mL）溶液に、濃塩酸（37%, 1.5 mL, 18 mmol, 7.5 eq.）を添加した。反応液を60℃で5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加えて分液した。有機相を濃縮した後、N2-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-6-メトキシ-N2-メチル-3-ニトロピリジン-2,5-ジアミン（645 mg, 収率：100%）を得た。ESI-MS：270.3 [M+1]+。
中間体C10～C11は、中間体C9の合成方法を参考に製造して得た。
中間体D1：N1-（4-（3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリジン-2-イル）-N4-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミンの製造
1-(2-クロロピリジン-4-イル）-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（250 mg, 0.95 mmol）を20 mLの1,4-ジオキサンに溶かした。室温下で溶液にN1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-5-メトキシ-N1-メチル-2-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン（254 mg, 0.95 mmol）、炭酸セシウム（926 mg, 2.85 mmol）、1,1'-ビナフチル-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィン)(177 mg, 0.285 mmol)および酢酸パラジウム（31 mg. 0.145 mmol）を添加した。反応液を真空引き・窒素置換3回実施した後、反応液を110℃で2時間撹拌した。溶液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン：メタノール＝10：1］で分離し、N1-（4-（3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリジン-2-イル）-N4-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン（335 mg, 収率：71%)を得た。ESI-MS：492.2 [M+1]+。
中間体D2-D46、D47-2、D48-2は、中間体D1の合成方法を参考に製造して得た。
中間体D49-1：4-（3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-N-（4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）ピリミジン-2-アミンの製造
反応フラスコに1-（2-クロロピリミジン-4-イル）-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（235 mg, 0.86 mmol）、4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン(159.38 mg, 0.81 mmol)、 炭酸セシウム(440.50 mg, 1.28 mmol)、 酢酸パラジウム(20.24 mg, 0.09 mmol)。 1,1’-ビスナフタレン-2,2’-ビスジフェニルホスフィン(112.24 mg, 0.17 mmol)および1,4-ジオキサン(15 mL)を順次加え、反応液を窒素置換３回実施し、窒素ガス保護下、120℃で2時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー［メタノール/ジクロロメタン：0-10%］で分離し、4-（3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-N-（4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）ピリミジン-2-アミン （349 mg, 収率：89.38%）を得た。ESI-MS：411.0 [M+1]+。
中間体D50-1、D51-1は、中間体D49-1の合成方法を参考に製造して得た。
中間体D49：（R）-4-（3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-N-（4-（2-（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン-1-イル）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）ピリミジン-2-アミンの製造
4-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル)-N-（4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）ピリミジン-2-アミンの1,4-ジオキソラン(20 mL)溶液（100 mg, 0.23 mmol）に（R）-N,N-ジメチル-1-（ピロリジン-2-イル）メタンアミン（93.12 mg, 0.44 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（149.30 mg, 1.16 mmol）を添加した。反応液を120℃で18時間撹拌した。ジクロロメタンと水を加えて分液した。有機相を水および飽和塩化ナトリウムで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮後、カラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン：メタノール＝10：1］で分離し、（R）-4-（3,3‐ジメチル-2,3‐ジヒドロ‐1H‐ピロロ[3,2‐b]ピリジン-1‐イル)‐N‐(4-(2-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2‐アミン（115 mg, 収率：91.01%）を得た。ESI-MS：519.2 [M+1]+。
中間体D50-D52は、中間体D49の合成方法を参考に製造して得た。
中間体D53-1：N-（4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-1,3,5-トリアジン-2-アミン の製造
工程1：4-クロロ-N-（4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-アミン の合成
室温下で、2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン(9.67 g, 64.46 mmol)をジクロロメタン(150 mL)に溶かし、4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン(10 g, 53.72 mmol)とN,Nジイソプロピルエチルアミン(13.86 g, 107.44 mmol)を順次添加した。反応溶液を室温下で1時間撹拌した。反応終了後、溶媒を除去して粗生成物を得、ジクロロメタン(80 mL)を加え、30 分間撹拌した後、濾過した。得られた濾過ケーキをジクロロメタンで2回洗浄し、乾燥させた後4-クロロ-N-（4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-アミン（10.15 g, 収率：63%）を得た、ESI-MS。300.1 [M+1]+。
工程2：N-(4-)フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(3,3,5-トリメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル）-1,3,5-トリアジン-2-アミンの合成
3,3,5‐トリメチル-2,3‐ジヒドロ‐1H‐ピロロ[3,2‐b]ピリジン(100 mg, 0.63 mol)の1,4‐ジオキサン(20 mL)溶液に4‐クロロ‐N‐(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-1,3,5‐トリアジン-2‐アミン(185 g, 0.63 mmol, 1 eq.)とp-トルエンスルホン酸一水和物(143 mg, 0.75 mmol)を添加した。反応液を120℃で2時間撹拌した。ジクロロメタンと水を加えて分液した。有機相を水および飽和塩化ナトリウムで順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した後、N-（4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）-4-（3,3,5-トリメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-1,3,5-トリアジン-2-アミンの粗生成物を得て、次工程の反応で直接使用した。ESI-MS：426.2 [M+1]+。
中間体D54-1～64-1は、中間体D53-1の合成方法を参考に製造して得た。
中間体D53：N1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-5-メトキシ-N1-メチル-2-ニトロ-N4-（4-（3,3,5-トリメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）ベンゼン-1,4-ジアミンの製造
N‐(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4‐(3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2‐b]ピリジン-1-イル)-1,3,5‐トリアジン-2‐アミンの粗生成物の1,4‐ジオキサン(100 mL)溶液に、ジメチル [2‐(メチルアミノ)エチル]アミン(95 mg, 0.95 mmol)とジイソプロピルエチルアミン(82 mg, 0.95 mmol)を添加した。反応液を120℃で18時間撹拌した。ジクロロメタンと水を加えて分液した。有機相を水および飽和塩化ナトリウムで順次洗浄してから無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後カラムクロマトグラフィー [ジクロロメタン:メタノール=10:1] で分離し、N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチル-2-ニトロ-N4-(4-(3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2‐b]ピリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン(130 mg)を得た。ESI-MS：508.2 [M+1]+。
中間体D54-D63、D64-2は、中間体D53の合成方法を参考に製造して得た。
中間体D47：N1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-N4-（4-（1,5'-ジメチルスピロ［ピロリジン-3,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン］-1'（2'H）-イル）ピリミジン-2-イル）-5 メトキシ-N1-メチル-2-ニトロベンゼン-1,4-ジアミンの製造
tert-ブチル 1’-(2-((4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミ)ピリミジン-4-イル)-5’-メチル-1’,2’-ジヒドロスピロ [ピロリジン-3,3’-ピロロ[3,2‐b]ピリジン]-1-カルボン酸エステル(50 mg, 0.079 mmol)、トリフルオロ酢酸(3 mL)を塩化メチレン(10 mL)に溶かした。反応液を室温下で30分間撹拌し、反応終了後、濃縮乾固した後、残渣をメタノール(3 mL)および水(20 mL)に溶かした。反応液にホルムアルデヒド水溶液(5 mL)、ジイソプロピルエチルアミン(51 mg, 0.39 mmol)を加え、反応液を10分間撹拌した後シアノホウ水素化ナトリウム(50 mg, 0.80 mmol)を加え、反応液を室温で30分間撹拌し、反応終了後、反応液をジクロロメタン(50 mL)、水(50 mL)を加えて分液して抽出した。有機相を乾燥濃縮し、N1‐(2-(ジメチルアミノ)エチル)‐N4-(4-(1,5’-ジメチルスピロ[ピロロ-3,3'-ピロロ[3,2‐b]ピリジン]-1’(2’H)-イル)ピリミジン-2-イル)-5‐メトキシ‐N1‐メチル-2‐ニトロベンゼン-1,4‐ジアミン(40 mg, 0.073 mmol, 収率：92.57%)を得た。ESI-MS：518.2 [M+1]+。
中間体D48、D64は、中間体D47の合成方法を参考に製造して得た。
中間体D65：2-（ジフルオロメトキシ）-N4-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-N4-メチル-5-ニトロ-N1-（4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）ベンゼン-1,4-ジアミンの製造
1‐(4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-3,3,5‐トリメチル-2,3‐ジヒドロ‐1H‐ピロロ[3,2‐b]ピリジン(150 mg, 0.54 mmol)の1,4‐ジオキサン(10 mL)溶液に、5‐(ジフルオロメトキシ)‐N1‐(2-(ジメチルアミノ)エチル)‐N1‐メチル-2‐ニトロベンゼン-1,4‐ジアミン(166 mg, 0.54 mmol)とp-トルエンスルホン酸一水和物(125 mg, 0.54 mmol)を添加した。反応液を120℃で2時間撹拌した。酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機相を水および飽和塩化ナトリウムで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン：メタノール＝10：1］で分離し、2-（ジフルオロメトキシ）-N4-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-N4-メチル-5-ニトロ-N1-（4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）ベンゼン-1,4-ジアミン（200 mg, 収率：67%）を得た。ESI-MS：544.1 [M+1]+。
中間体D66は、中間体D65の合成方法を参考に製造して得た。
中間体D67：N1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-5-エトキシ基-N1-メチル-2-ニトロ-N4-（4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）ベンゼン-1,4-ジアミンの製造
1‐(4‐クロロ‐1,3,5‐トリアジン‐2‐イル)‐3,3,5‐トリメチル‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐ピロロ[3,2‐b]ピリジン(150 mg, 0.54 mmol)のn‐ブタノール(10 mL)溶液に、N1‐(2‐(ジメチルアミノ)エチル)‐5‐エトキシ基‐N1‐メチル‐2‐ニトロベンゼン‐1,4‐ジアミン(153.6 mg, 0.54 mmol)とトリフルオロ酢酸(124 mg, 1.09 mmol)を添加した。反応液を120℃で2時間撹拌した。酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機相を水および飽和塩化ナトリウムで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン：メタノール＝10：1］で分離し、N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-エトキシ基-N1-メチル-2-ニトロ-N4-(4-(3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2‐b]ピリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン(220 mg, 収率：62.8%)を得た。ESI-MS：522.3 [M+1]+。
中間体D68-D70は、中間体D67の合成方法を参考に製造して得た。
中間体D71：N1-（4-（5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-2-イル）-N4-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミンの製造
N-(4-((2-(ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）ホルムアミド(309.28 mg, 1.04 mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(20 mL)に溶かした。反応液に0℃で水素化ナトリウム(62 mg, 1.57 mmol)を加えた。反応液を室温で20分撹拌した。5-ブロモ-3,3-ジメチル-1-（2-（メチルスルホニル）ピリミジン-4-イル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（400 mg, 1.04 mmol）を加えて、2時間撹拌を続けた。反応液に少量の水を加え、1時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルと水を加えて分液し、有機相を水および飽和塩化ナトリウムで順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝4：1］で分離して、N1-(4-(5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2‐b]ピリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(543 mg, 収率：91.2%)を得た。ESI-MS：571.2, 573.2 [M+1]+。
中間体D72は、中間体D71の合成方法を参考に製造して得た。
中間体E1：N4-（4-（3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリジン-2-イル）-N1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-5-メトキシ-N1-メチルベンゼン-1,2,4-トリアミンの製造
N1-(4-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリジン-2-イル）-N4-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン（335 mg, 0.68 mmol）を20 mL/10 mLのエタノール/水混合溶媒中に溶かした。鉄粉(228 mg, 4.08 mmol)と塩化アンモニウム(228 mg, 4.08 mmol)をこの溶液に室温で添加した。反応液を90℃で3時間撹拌した。この溶液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去後、N4-（4-（3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリジン-2-イル）-N1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-5-メトキシ-N1-メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン（205 mg, 収率：65%）を得た。ESI-MS：462.4 [M+1]+。
中間体E2-E29は、中間体E1の合成方法を参考に製造して得た。
中間体E30：N1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-5-メトキシ-N1-メチル-N4-（4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-2-イル）ベンゼン-1,2,4-トリアミン
N1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-5-メトキシ-N1-メチル-2-ニトロ-N4-（4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-2-イル）ベンゼン-1,4-ジアミン（201 mg, 0.40 mmol）を5 mLのメタノール中に溶かした。この溶液に10%パラジウム炭素（20 mg）を添加した。反応液を水素置換3回実施し、水素ガス雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応終了後、珪藻土で濾過した。溶媒を除去後、N1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-5-メトキシ-N1-メチル-N4-（4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-2-イル）ベンゼン-1,2,4-トリアミン（150 mg, 収率：79.3%）を得た。ESI-MS：477.3 [M+1]+。
中間体E31-E68は、中間体E30の合成方法を参考に製造して得た。
中間体E69：5-（ジフルオロメトキシ）-N1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-N1-メチル-N4-（4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）ベンゼン-1,2,4-トリアミンの製造
2-（ジフルオロメトキシ）-N4-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-N4-メチル-5-ニトロ-N1-（4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）ベンゼン-1,4-ジアミン（200 mg, 0.37 mmol）のメタノール（6 mL）溶液に亜鉛粉末（482 mg, 7.36 mmol）と塩化アンモニウム（394 mg, 7.36 mmol）を添加した。反応物を常温下で3時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン：メタノール＝10：1］で分離し、5-（ジフルオロメトキシ）-N1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-N1-メチル-N4-（4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）ベンゼン-1,2,4-トリアミン(87 mg, 収率：42%)を得た。ESI-MS：514.1 [M+1]+。
中間体E70は、中間体E69の合成方法を参考に製造して得た。
中間体F1：N-（5-（4-（5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-2-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-4-メトキシフェニル）アクリルアミドの製造
N4‐(4-(5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2‐b]ピリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)‐N1‐(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5‐メトキシ‐N1‐メチルベンゼン-1,2,4‐トリアミン(194 mg, 0.36 mmol)を無水アセトニトリル/水(3 mL/1 mL)に溶かした。この溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(138 mg, 1.08 mmol)を加えた。反応液に0℃で塩化アクリロイル(97.3 mg, 1.08 mmol)を加えた。反応終了後、ジクロロメタンと水を加えて分液し、有機相を水と飽和塩化ナトリウムで順次洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後逆相クロマトグラフィー [40～50%アセトニトリル/水] で分離し、N-(5-(4-(5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ [3,2‐b]ピリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メタ)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(150 mg, 収率：56.2%)を得た。ESI-MS：595.2, 597.2 [M+1]+。
中間体F2は、中間体F1の合成方法を参考に製造して得た。
中間体G1：N-（5-（4-（3,3-ジメチル-5-（（トリメチルシリル）エチニル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-2-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-4-メトキシフェニル）アクリルアミドの製造
N-（5-（4-（5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-2-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-4-メトキシフェニル）アクリルアミド（150 mg, 0.2 mmol）、トリメチルエチニルシリル（247 mg, 2.5 mmol）、トリエチルアミン（509 mg, 5.0 mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（58 mg, 0.076 mmol）およびヨウ化第一銅（14.4 mg, 0.076 mmol）をテトラヒドロフラン（6 mL）に溶かし、反応液を窒素ガス保護下、室温で3時間撹拌し、反応終了後、反応溶液を珪藻土で濾過した。得られた濾液を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラム［ジクロロメタン：メタノール＝10：1］で分離し、N-(5-((4-(3,3‐ジメチル-5‐((トリメチルシリル)エチニル)-2,3‐ジヒドロ‐1H‐ピロロ[3,2‐b]ピリジン-1‐イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(100 mg, 収率：27.86%)を得た。ESI-MS：613.4 [M+1]+。
中間体G2は、中間体G1の合成方法を参考に製造して得た。
二、具体的な実施例の化合物の製造
実施例1：N-（5-（（4-（3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリジン-2-イル）アミノ）-2-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-4-メトキシフェニル）アクリルアミドの製造
N4-（4-（3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリジン-2-イル）-N1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-5-メトキシ-N1-メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン（205 mg, 0.44 mmol）を無水ジクロロメタン（5 mL）に溶かした。この溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(170 mg, 1.32 mmol)を加えた。反応液に0℃で塩化アクリロイル(67 mg, 0.75 mmol)を加えた。濃縮後、逆相クロマトグラフィー[40-50%アセトニトリル/水]で分離し、N-(5-((4-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(8.1 mg, 収率：3.5%)を得た。ESI-MS：516.2 [M+1]+。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.96(d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.81(s, 1H), 7.68(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09(dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 6.80(s, 1H), 6.60(d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.38(dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.22(d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.74(d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.80(s, 2H), 2.85(t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.68(s, 3H), 2.27(t, J = 7.9 Hz,2H), 2.19(s, 6H), 1.32(s, 6H)。
実施例1：N-（5-（（4-（3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリジン-2-イル）アミノ）-2-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-4-メトキシフェニル）アクリルアミドの製造
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.96(d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.81(s, 1H), 7.68(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09(dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 6.80(s, 1H), 6.60(d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.38(dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.22(d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.74(d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.80(s, 2H), 2.85(t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.68(s, 3H), 2.27(t, J = 7.9 Hz,2H), 2.19(s, 6H), 1.32(s, 6H)。
実施例9：N-（4-（ジフルオロメトキシ）-2-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-5-（（4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの製造
5‐(ジフルオロメトキシ)‐N1‐(2-(ジメチルアミノ)エチル)‐N1‐メチル‐N4‐(4-(3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2‐b]ピリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ベンゼン-1,2,4‐トリアミン(87 mg, 0.17 mmol)をアセトニトリル/水(4：1, 5 mL)に溶かした。この溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(66 mg, 0.51 mmol)を加えた。反応液に0℃で塩化アクリロイル(23 mg, 0.25 mmol)を加え、30分間撹拌し、反応液を0.5 mLのメタノールでクエンチした後、高速液体クロマトグラフィーにかけて、N-（4-（ジフルオロメトキシ）-2-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-5-(（4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（47.8 mg, 収率：48%）を得た。ESI-MS：568.2 [M+1]+。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19(s, 1H), 9.16(d, J = 209.4 Hz, 1H), 8.39(d, J = 24.2 Hz, 2H), 7.34-6.65(m, 3H), 6.44(dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.25(t, J = 17.4 Hz, 1H), 5.79(d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.97(d, J = 30.7 Hz, 2H), 2.87(s, 2H), 2.72(s, 3H), 2.37(t, J = 17.7 Hz, 5H), 2.21(s, 6H), 1.29(s, 6H)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19(s, 1H), 9.16(d, J = 209.4 Hz, 1H), 8.39(d, J = 24.2 Hz, 2H), 7.34-6.65(m, 3H), 6.44(dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.25(t, J = 17.4 Hz, 1H), 5.79(d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.97(d, J = 30.7 Hz, 2H), 2.87(s, 2H), 2.72(s, 3H), 2.37(t, J = 17.7 Hz, 5H), 2.21(s, 6H), 1.29(s, 6H)。
以下、実施例1または実施例9の合成方法を参考に製造して得た。
前記実施例で得られた化合物のＮＭＲデータは、次の通りである。
実施例54：N-（2-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-5-（（4-（5-エチニル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-4-メトキシフェニル）アクリルアミドの製造
N-(5-((4-(3,3‐ジメチル-5‐((トリメチルシリル)エチニル)-2,3‐ジヒドロ‐1H‐ピロロ[3,2‐b]ピリジン-1‐イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(100 mg, 0.07 mmol)をメタノール(5 mL)に溶かし、炭酸カリウム(19.3 mg, 0.14 mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌し、濾過し、濾液から溶媒を除去した後、残渣を逆相クロマトグラフィー[40-50%アセトニトリル/水]で分離し、N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(5-エチニル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2‐b]ピリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(3.3 mg, 収率：7.83%)を得た。ESI-MS：541.2 [M+1]+。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.05(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.26-8.08(m, 3H), 7.10(d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 6.41(dd,J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.29(d,J = 5.8 Hz, 1H), 6.17(dd,J = 16.9, 2.1 Hz, 1H), 5.72(dd,J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.13(s, 1H), 3.86(s, 2H), 3.77(s, 3H), 2.90(t,J = 5.9 Hz, 2H), 2.73(s, 3H), 2.33(t,J = 5.9 Hz, 2H), 2.21(s, 6H), 1.31(s, 6H)。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.05(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.26-8.08(m, 3H), 7.10(d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 6.41(dd,J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.29(d,J = 5.8 Hz, 1H), 6.17(dd,J = 16.9, 2.1 Hz, 1H), 5.72(dd,J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.13(s, 1H), 3.86(s, 2H), 3.77(s, 3H), 2.90(t,J = 5.9 Hz, 2H), 2.73(s, 3H), 2.33(t,J = 5.9 Hz, 2H), 2.21(s, 6H), 1.31(s, 6H)。
実施例68は、実施例54の合成方法を参考に製造して得た。
前記実施例で得られた化合物のＮＭＲデータは、次の通りである。
実施例58：N-（5-（4-（3,3-ジメチル-5-（1H-ピラゾール-4-イル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-2-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-4-メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
工程1：tert-ブチル 4-（1-（2-（4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-5-イル）-1H-ピラゾール-1-カルボン酸エステルの合成
反応フラスコにN1‐(4-(5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)‐N4‐(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2‐メトキシ‐N4‐メチル-5‐ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(40 mg, 0.67 mmol)、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロペンタン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸エステル(19.6 mg, 0.67 mmol)、リン酸カリウム(42 mg, 2.0 mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(7.5 mg, 0.03 mmol)、酢酸パラジウム(3.0 mg, 0.013 mmol)、トルエン(3 mL)を添加した。混合物を窒素置換3回実施し、窒素ガス保護下、110℃に加熱して16時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を水で洗浄、酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、減圧下で蒸留、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム［溶離液：酢酸エチル/石油エーテル：0-30%］で分離し、tert-ブチル 4-（1-(2-（4-（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン-4-イル）3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-5-イル）-1H-ピラゾール-1-カルボン酸エステル（36 mg, 収率：78.1）を得た。ESI-MS：659.3 [M+1]+。
工程2：tert-ブチル 4-（1-（2-（（5-アミノ-4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-5-イル）-1H-ピラゾール-1-カルボン酸エステルの合成
tert‐ブチル 4‐(1-(2-((4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)(メタ)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2‐b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸エステル(36 mg, 0.055 mmol)を5 mLのメタノールに溶かした。この溶液に10%パラジウム炭素（10 mg）を添加した。反応液を水素置換3回実施し、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応終了後、珪藻土で濾過した。溶媒を除去後、tert-ブチル 4-（1-（2-（5-アミノ-4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-5-イル）-1H-ピラゾール-1-カルボン酸エステル（30 mg, 収率：82.1%）を得た。ESI-MS：629.4 [M+1]+。
工程3：tert‐ブチル 4‐(1-(2-((5-アクリルアミド-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メタ)アミノ)-2-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)‐1H‐ピラゾール-1‐カルボン酸エステルの合成
tert‐ブチル 4‐(1-(2-((5-アミノ-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシフェニル)アミノ基)ピリミジン-4-イル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2‐b]ピリジン-5-イル)‐1H‐ピラゾール-1‐カルボン酸エステル(30 mg, 0.048 mmol)を無水アセトニトリル/水(1 mL/0.3 mL)に溶かした。この溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(18 mg, 0.143 mmol)を加えた。反応液に0℃で塩化アクリロイル(13.0 mg, 0.143 mmol)を加えた。反応終了後、ジクロロメタンと水を加えて分液し、有機相を水と飽和塩化ナトリウムで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後、逆相クロマトグラフィー［40-50%アセトニトリル/水］で分離し、tert‐ブチル 4‐(1-(2-((5-アクリルアミド-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メタ)アミノ)-2-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)‐1H‐ピラゾール-1‐カルボン酸エステル（300 mg, 収率：64.5%）を得た。ESI-MS：683.4 [M+1]+。
工程4：N-（5-（4-（3,3-ジメチル-5-（1H-ピラゾール-4-イル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-2-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-4-メトキシフェニル）アクリルアミドの合成
tert-ブチル 4-(1-(2-((5-アクリルアミド-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メタ)アミノ)-2-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2‐b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸エステル(30 mg, 0.044 mmol)をジクロロメタン(3 mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(1 mL)を加え、反応液を室温で2時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を逆相クロマトグラフィーにかけて、N-(5-(4-(3,3-ジメチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2‐b]ピリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メタ)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(5 mg, 収率：18.5%)を得た。ESI-MS：583.3 [M+1]+。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.92(s, 1H), 10.03(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.27(d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.12(d,J = 5.8 Hz, 2H), 8.05(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.22(d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 6.44(dd,J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.28(d,J = 5.8 Hz, 1H), 6.17(dd,J = 16.8, 2.1 Hz, 1H), 5.70(dd,J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.86(s, 2H), 3.80(s, 3H), 2.92(t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.75(s, 3H), 2.39-2.31(m, 2H), 2.20(s, 6H), 1.35(s, 6H)。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.92(s, 1H), 10.03(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.27(d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.12(d,J = 5.8 Hz, 2H), 8.05(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.22(d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 6.44(dd,J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.28(d,J = 5.8 Hz, 1H), 6.17(dd,J = 16.8, 2.1 Hz, 1H), 5.70(dd,J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.86(s, 2H), 3.80(s, 3H), 2.92(t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.75(s, 3H), 2.39-2.31(m, 2H), 2.20(s, 6H), 1.35(s, 6H)。
実施例59：N-（5-（(4-（3,3-ジメチル-5-（5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-4-メトキシフェニル）アクリルアミドの製造
工程1：N1-(4-(3,3-ジメチル-5-（5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-2-イル）-N4-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミンとN1-(4-（3,3-ジメチル-5-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-2-イル）-N4-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミンの合成
反応フラスコにN1‐(4-(5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2‐b]ピリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)‐N4‐(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(100 mg, 0.166 mmol)、4-メチル-1H-イミダゾール(13.7 mg, 0.166 mmol)、炭酸カリウム(68.9 mg, 0.5 mmol)、ヨウ化第一銅(6.3 mg, 0.033 mmol)、(1S,2S)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(9.5 mg, 0.066 mmol)、ジメチルスルホキシド(2 mL)を添加した。混合物を窒素置換3回実施し、窒素ガス保護下、110℃に加熱して16時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を水洗し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留し、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム［溶離液：メタノール/ジクロロメタン：0-10%］で分離し、N1-(4-(3,3‐ジメチル-5‐(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2,3‐ジヒドロ‐1H‐ピロロ[3,2‐b]ピリジン-1‐イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(19 mg, 収率：18.1%)を得た。ESI-MS：287.0 [M+1]+。
N1-(4-(3,3‐ジメチル-5‐(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2,3‐ジヒドロ‐1H‐ピロロ[3,2‐b]ピリジン-1‐イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(53 mg, 収率：50.4%)ESI-MS：287.1 [M+1]+。
N1-(4-(3,3‐ジメチル-5‐(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2,3‐ジヒドロ‐1H‐ピロロ[3,2‐b]ピリジン-1‐イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(53 mg, 収率：50.4%)ESI-MS：287.1 [M+1]+。
工程2：N4-（4-（3,3-ジメチル-5-（5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-2-イル）-N1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-5-メトキシ-N1-メチルベンゼン-1,2,4-トリアミンの合成
N1‐(4-(3,3‐ジメチル-5‐(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2,3‐ジヒドロ‐1H‐ピロロ[3,2‐b]ピリジン-1‐イル)ピリミジン-2-イル)‐N4‐(2-(ジメチルアミノ)エチル)‐2‐メトキシ‐N4‐メチル‐5‐ニトロベンゼン‐1,4‐ジアミン(17 mg, 0.055 mmol))を5 mLのメタノールに溶かした。この溶液に10%パラジウム炭素（10 mg）を添加した。反応液を水素置換3回実施し、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応終了後、珪藻土で濾過した。溶媒を除去後、N4‐(4-(3,3‐ジメチル-5‐(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2,3‐ジヒドロ‐1H‐ピロロ[3,2‐b]ピリジン-1‐イル)ピリミジン-2-イル)‐N1‐(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5‐メトキシ‐N1‐メチルベンゼン-1,2,4‐トリアミン(10 mg, 収率：56.5%)を得た。ESI-MS：543.2 [M+1]+。
工程3：N-（5-（(4-（3,3-ジメチル-5-（5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-2-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-4-メトキシフェニル）アクリルアミドの合成
N4‐(4-(3,3‐ジメチル-5‐(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2,3‐ジヒドロ‐1H‐ピロロ[3,2‐b]ピリジン-1‐イル)ピリミジン-2-イル)‐N1‐(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5‐メトキシ‐N1‐メチルベンゼン-1,2,4‐トリアミン(10 mg, 0.018 mmol)を無水アセトニトリル/水(1 mL/0.3 mL)に溶かした。この溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(7 mg, 0.055 mmol)を加えた。反応液に0℃で塩化アクリロイル(5 mg, 0.055 mmol)を加えた。反応終了後、ジクロロメタンと水を加えて分液し、有機相を水と飽和塩化ナトリウムで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、逆相クロマトグラフィー［40-50%アセトニトリル/水］で分離し、N-(5-((4-(3,3‐ジメチル-5‐(5‐メチル‐1H‐イミダゾール-1‐イル)-2,3‐ジヒドロ‐1H‐ピロロ[3,2‐b]ピリジン-1‐イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(1.7 mg, 収率：14.7%)を得た。ESI-MS：597.4 [M+1]+。
1HNMR(DMSO-d6) δ 9.61(s, 1H), 9.29(s, 1H), 8.53(d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 8.24-8.15(m, 2H), 7.89(s, 1H), 7.17(d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 6.60(dd,J = 16.6, 10.4 Hz, 1H), 6.33(d,J = 5.9 Hz, 1H), 6.23(dd,J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.73(dd,J = 10.1, 2.0Hz, 1H), 3.93(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.25(s, 2H), 2.76(s, 6H), 2.64(s, 3H), 2.52(s, 2H), 2.29(s, 3H), 1.36(s, 6H)。
1HNMR(DMSO-d6) δ 9.61(s, 1H), 9.29(s, 1H), 8.53(d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 8.24-8.15(m, 2H), 7.89(s, 1H), 7.17(d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 6.60(dd,J = 16.6, 10.4 Hz, 1H), 6.33(d,J = 5.9 Hz, 1H), 6.23(dd,J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.73(dd,J = 10.1, 2.0Hz, 1H), 3.93(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.25(s, 2H), 2.76(s, 6H), 2.64(s, 3H), 2.52(s, 2H), 2.29(s, 3H), 1.36(s, 6H)。
実施例60：N-（5-（(4-（3,3-ジメチル-5-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-4-メトキシフェニル）アクリルアミドの製造
工程1：N4-（4-（3,3-ジメチル-5-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-2-イル）-N1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-5-メトキシ-N1-メチルベンゼン-1,2,4-トリアミンの合成
N1‐(4-(3,3‐ジメチル-5‐(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2,3‐ジヒドロ‐1H‐ピロロ[3,2‐b]ピリジン-1‐イル)ピリミジン-2-イル)‐N4‐(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2‐メトキシ‐N4‐メチル-5‐ニトロベンゼン-1,4‐ジアミン(53 mg, 0.093 mmol)を5 mLのメタノールに溶かした。この溶液に10%パラジウム炭素（10 mg）を添加した。反応液を水素置換3回実施し、水素雰囲気下、室温下で1時間撹拌した。反応終了後、珪藻土で濾過した。溶媒を除去後、N4‐(4-(3,3‐ジメチル-5‐(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2,3‐ジヒドロ‐1H‐ピロロ[3,2‐b]ピリジン-1‐イル)ピリミジン-2-イル)‐N1‐(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5‐メトキシ‐N1‐メチルベンゼン-1,2,4‐トリアミン(32 mg, 収率：61.8%)を得た。ESI-MS：543.2 [M+1]+。
工程2：N-（5-（(4-（3,3-ジメチル-5-（4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-2-イル）アミノ）-2-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-4-メトキシフェニル）アクリルアミドの合成
N4‐(4-(3,3‐ジメチル-5‐(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2,3‐ジヒドロ‐1H‐ピロロ[3,2‐b]ピリジン-1‐イル)ピリミジン-2-イル)‐N1‐(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5‐メトキシ‐N1‐メチルベンゼン-1,2,4‐トリアミン(32 mg, 0.059 mmol)を無水アセトニトリル/水(1 mL/0.3 mL)に溶かした。この溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(22.8 mg, 0.177 mmol)を加えた。反応液に0℃で塩化アクリロイル(16 mg, 0.177 mmol)を加えた。反応終了後、ジクロロメタンと水を加えて分液し、有機相を水と飽和塩化ナトリウムで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、逆相クロマトグラフィー［40-50%アセトニトリル/水］で分離し、N-(5-((4-(3,3‐ジメチル-5‐(4‐メチル‐1H‐イミダゾール-1‐イル)-2,3‐ジヒドロ‐1H‐ピロロ[3,2‐b]ピリジン-1‐イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(13 mg, 収率：35.1%)を得た。ESI-MS：597.3 [M+1]+。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.98(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.48(d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.26(d,J = 1.4 Hz, 1H), 8.20-8.11(m, 2H), 7.52(t,J = 1.3 Hz, 1H), 7.23(d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 6.43(dd,J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.28(d,J = 5.8 Hz, 1H), 6.16(dd,J = 16.9, 2.1Hz, 1H), 5.68(dd,J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.90(s, 2H), 3.80(s, 3H), 2.91(s, 2H), 2.75(s, 3H), 2.33(d,J = 6.1 Hz, 2H), 2.25-2.15(m, 9H), 1.36(s, 6H)。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.98(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.48(d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.26(d,J = 1.4 Hz, 1H), 8.20-8.11(m, 2H), 7.52(t,J = 1.3 Hz, 1H), 7.23(d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 6.43(dd,J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.28(d,J = 5.8 Hz, 1H), 6.16(dd,J = 16.9, 2.1Hz, 1H), 5.68(dd,J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.90(s, 2H), 3.80(s, 3H), 2.91(s, 2H), 2.75(s, 3H), 2.33(d,J = 6.1 Hz, 2H), 2.25-2.15(m, 9H), 1.36(s, 6H)。
生物学的測定・評価
一、細胞増殖実験
(i) 試薬と消耗品
ウシ胎児血清FBS(GBICO, Cat#10099-141)、
CellTiter-Glo (登録商標)発光細胞生存率検出キット(Promega, Cat#G7572)、
黒色透明平底96ウェルプレート（Corning(登録商標), Cat# 3603）。
一、細胞増殖実験
(i) 試薬と消耗品
ウシ胎児血清FBS(GBICO, Cat#10099-141)、
CellTiter-Glo (登録商標)発光細胞生存率検出キット(Promega, Cat#G7572)、
黒色透明平底96ウェルプレート（Corning(登録商標), Cat# 3603）。
(ii) 機器
SpectraMaxパーキンエルマーMD、2104-0010A、
Thermo Scientific 3100シリーズCO2インキュベーター、
Thermo Scientific、1300シリーズタイプA2生物学的安全キャビネット、
オリンパスのCKX41SF倒立顕微鏡、
シーメンス社製KK25E76TI冷蔵庫。
SpectraMaxパーキンエルマーMD、2104-0010A、
Thermo Scientific 3100シリーズCO2インキュベーター、
Thermo Scientific、1300シリーズタイプA2生物学的安全キャビネット、
オリンパスのCKX41SF倒立顕微鏡、
シーメンス社製KK25E76TI冷蔵庫。
(iii) 細胞株と培養条件
(iv) 実験手順
1. 細胞の培養および播種
対数増殖期の細胞を採取し、血小板カウンターで細胞数をカウントした。細胞生存率が90%以上であることを確認するよう、トリパンブルー排除色素排除法で細胞生存率を検出した。
最終密度になるように細胞濃度を調整し、96ウェルプレートに細胞懸濁液90 μLを加えた。
37℃、5% CO2、湿度95%の96ウェルプレートで細胞を一晩インキュベートした。
1. 細胞の培養および播種
対数増殖期の細胞を採取し、血小板カウンターで細胞数をカウントした。細胞生存率が90%以上であることを確認するよう、トリパンブルー排除色素排除法で細胞生存率を検出した。
最終密度になるように細胞濃度を調整し、96ウェルプレートに細胞懸濁液90 μLを加えた。
37℃、5% CO2、湿度95%の96ウェルプレートで細胞を一晩インキュベートした。
2. T0基準データ：
細胞を含むT0プレートの各ウェルにPBS を10 μLずつ添加した。
CTG試薬を解凍し、セルプレートを室温（30分）に平衡化させた。
各ウェルに等量の CTG 溶液を加えた。
オービタルシェーカー上で5分間振とうし、細胞を溶解した。
発光シグナルを安定させるため、セルプレートを室温で20分間放置した。
T0発光シグナルの値を読み取った。
細胞を含むT0プレートの各ウェルにPBS を10 μLずつ添加した。
CTG試薬を解凍し、セルプレートを室温（30分）に平衡化させた。
各ウェルに等量の CTG 溶液を加えた。
オービタルシェーカー上で5分間振とうし、細胞を溶解した。
発光シグナルを安定させるため、セルプレートを室温で20分間放置した。
T0発光シグナルの値を読み取った。
3. 化合物の希釈および添加
化合物情報シートに従い、対応する化合物粉末に対応する量のDMSOを加え、10 mMのストック溶液を調製した。
1000倍、3.16倍希釈した化合物溶液を用意した。
1000倍希釈した化合物溶液をPBSで100倍希釈し、最高濃度10 μM、9種類濃度の10倍化合物溶液を調製し、3.16倍希釈して 96ウェルプレートの各ウェルに10 μLの薬液を加えて細胞を播種した。化合物濃度ごとに3つの重複ウェルを設け、DMSOの最終濃度は0.1%であった。
薬剤を含む96ウェルプレートに細胞を入れ、37℃、5% CO2、湿度95%の条件下で72時間培養を続け、その後CTG分析を行った。
化合物情報シートに従い、対応する化合物粉末に対応する量のDMSOを加え、10 mMのストック溶液を調製した。
1000倍、3.16倍希釈した化合物溶液を用意した。
1000倍希釈した化合物溶液をPBSで100倍希釈し、最高濃度10 μM、9種類濃度の10倍化合物溶液を調製し、3.16倍希釈して 96ウェルプレートの各ウェルに10 μLの薬液を加えて細胞を播種した。化合物濃度ごとに3つの重複ウェルを設け、DMSOの最終濃度は0.1%であった。
薬剤を含む96ウェルプレートに細胞を入れ、37℃、5% CO2、湿度95%の条件下で72時間培養を続け、その後CTG分析を行った。
4. 発光シグナルの読み取り
CTG試薬を解凍し、セルプレートを室温（30分）に平衡化させた。
各ウェルに等量の CTG 溶液を加えた。
オービタルシェーカー上で5分間振とうし、細胞を溶解した。
発光シグナルを安定させるため、セルプレートを室温で 20 分間放置した。
発光シグナルの値を読み取った。
5. データ処理
GraphPad Prism 7.0ソフトウェアでデータを解析し、S字カーブフィッティング法を用いてデータに対してカーブをフィッティングし、用量反応曲線を得、これに基づいてIC50値（単位：nM）を計算し、具体的な実験結果を表1に示す。
細胞生存率（%）＝（Lum試験薬-Lum培養液対照）/（Lum細胞対照-Lum培養液対照）×100%。
CTG試薬を解凍し、セルプレートを室温（30分）に平衡化させた。
各ウェルに等量の CTG 溶液を加えた。
オービタルシェーカー上で5分間振とうし、細胞を溶解した。
発光シグナルを安定させるため、セルプレートを室温で 20 分間放置した。
発光シグナルの値を読み取った。
5. データ処理
GraphPad Prism 7.0ソフトウェアでデータを解析し、S字カーブフィッティング法を用いてデータに対してカーブをフィッティングし、用量反応曲線を得、これに基づいてIC50値（単位：nM）を計算し、具体的な実験結果を表1に示す。
細胞生存率（%）＝（Lum試験薬-Lum培養液対照）/（Lum細胞対照-Lum培養液対照）×100%。
具体的な実施例の化合物の生物学的活性データから、本発明の一連の化合物は、細胞レベルでEGFRエキソン20挿入変異に対して強い阻害作用を有し、EGFR WTに対して高い選択性を有することが分かる。同じ試験条件下で、陽性化合物と比較して本発明の一部の実施例の化合物の細胞増殖抑制活性は数倍高い。
本発明で言及されるすべての文献は、あたかも文献の各々が参照により個別に組み込まれるかのように、参照により本出願に組み込まれる。なお、本発明の上述の開示内容を読んだ後、当業者は本発明に多種多様な変更または修正を行うことができ、かかる均等な形態も本出願添付の特許請求の範囲によって限定される範囲内に収まることが理解されるべきである。
Claims (22)
- 式（I）：
R1は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
または、m≧1の場合、R1と隣接するR9は、それらと直接結合した部分と一緒にC5-6シクロアルキル基または5-6員複素環基を形成して、
R2とR3はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基および5-10員ヘテロアリール基からなる群より選択され、
または、R2とR3は、それらと直接結合した炭素原子と一緒にC3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R4は、水素、重水素、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基および5-10員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルキルオキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R5は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、
R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16およびN(R15)-C(O)R14からなる群より選択され、
または、R5とR6は、それらと直接結合した部分と一緒に4-6員複素環基を形成しており、前記4-6員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R7とR8は、それぞれ独立に、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-４アルケニルレン基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基からなる群より選択され、または、R7とR8は、それらと直接結合した窒素原子と一緒に3-12員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、Ｃ3-12シクロアルキル基、Ｃ3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R9は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択され、またはm＝2の場合、2つのR9は、それらと直接結合した部分と一緒にC3-12シクロアルキル基、3-12員複素環オキシ基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R10は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択され、
R11は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択され、
各R12は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基および-NR15R16からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルキルオキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R13は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルキルオキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R14は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルキルオキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルキルオキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R15とR16は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、スルフィニル基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アミノ基、モノC1-10アルキルアミノ基、ジC1-10アルキルアミノ基およびC1-10アルカノイル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC1-10アルキルアミノ基、ジC1-10アルキルアミノ基およびC1-10アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
または、R15とR16は、それらと直接結合した窒素原子と一緒に4-10員複素環基または5-10員ヘテロアリール基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC1-10アルキルアミノ基、ジC1-10アルキルアミノ基およびC1-10アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
mは、0、1または2であり、
各rは、それぞれ独立して0、1または2である)
で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - R1は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-６員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
または、m≧1の場合、R1と隣接するR9は、それらと直接結合した部分と一緒にC5-6シクロアルキル基または5-6員複素環基を形成して、
R2とR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環、C6-8アリール基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、または、R2とR3は、それらと直接結合した炭素原子と一緒にC3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R4は、水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R5は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、
R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択され、
または、R5とR6は、それらと直接結合した部分と一緒に4-6員複素環基を形成しており、前記4-6員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R7とR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-４アルケニルレン基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基からなる群より選択され、または、R7とR8は、それらと直接結合した窒素原子と一緒に3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R9は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択され、または、m＝2の場合、2つのR9は、それらと直接結合した部分と一緒にC3-6シクロアルキル基または3-6員複素環オキシ基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R10は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択され、
R11は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択され、
ここで、R12、R13、R14、R15、R16およびrは請求項1で定義される通りであることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体又はその薬学的に許容される塩。 - 式(IIa)：
R1は、水素、塩素、臭素およびC1-4アルキル基からなる群より選択され、前記C1-4アルキル基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ、ジメチルアミノ、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R2とR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基と3-6員複素環基からなる群より選択され、または、R2とR3は、それらと直接結合した炭素原子と一緒にC3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R4は、水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R5は、水素、重水素、C1-4アルキル、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基およびC2-4アルケニル基からなる群より選択され、
R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、
R7とR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基からなる群より選択され、または、R7とR8は、それらと直接結合した窒素原子と一緒に3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R9aは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基およびC6-8アリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R11は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、
ここで、R12、R13、R14、R15、R16およびrは請求項1で定義された通りである)
で示される化合物であることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 式(IIIa1)：
R4は、水素、重水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基および3-6員複素環オキシ基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R5、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、またはメチル基であり、
R9aは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基およびC6-8アリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい）
で示される化合物であることを特徴とする、請求項3に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - R2とR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデウテロメチル基、デウテロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択され、または、R2とR3は、それらと直接結合した炭素原子と一緒にシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、オキセペンチル基またはアゼペンチル基を形成しており、前記シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、オキセペンチル基またはアゼペンチル基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R4は、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R5、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、またはメチル基であり、
R9aは、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基およびフェニル基からなる群より選択され、前記フェニル基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいことを特徴とする、請求項4に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体又はその薬学的に許容される塩。 - 式(IIIa2)：
で示される化合物であることを特徴とする、請求項3に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 式(IIIa3)：
R4は、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R5、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、またはメチル基であり、
R9aは、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデウテロメチル基、トリデウテロメチル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、
条件は、R9aは水素の場合、R2とR3は、それらと直接結合した炭素原子と一緒にシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、オキセペンチル基またはアゼペンチル基を形成する）
で示される化合物であることを特徴とする、請求項3に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 式(IIIa4)：
R2とR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択され、または、R2とR3は、それらと直接結合した炭素原子と一緒にシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、オキセペンチル基またはアゼペンチル基を形成しており、前記シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、オキセペンチル基またはアゼペンチル基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R4は、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R5、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素またはメチル基であり、
R9aは、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基およびフェニル基からなる群より選択され、前記フェニル基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい）
で示される化合物であることを特徴とする、請求項3に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 式(IIb)：
ZはCR11またはNであり、
QはCHまたはNであり、
R1は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基および-SF5からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
または、R1とR9aは、それらと直接結合した部分と一緒にC5-6シクロアルキル基または5-6員複素環基を形成して、
R2とR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基と3-6員複素環基からなる群より選択され、または、R2とR3は、それらと直接結合した炭素原子と一緒にC3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R4は、水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R5は、水素、重水素、C1-4アルキル、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基およびC2-4アルケニル基からなる群より選択され、
R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、
または、R5とR6は、それらと直接結合した部分と一緒に4-6員複素環基を形成しており、前記4-6員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R7とR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基およびC2-4アルケニル基からなる群より選択され、または、R7とR8は、それらと直接結合した部分と一緒に3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R9aは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R11は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、
ここで、R12、R13、R14、R15、R16およびrは請求項1で定義された通りである）
で示される化合物であることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 式(IIIb1)または(IIIb2)：
各QはCHまたはNであり、
各R1は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
または、R1とR9aは、それらと直接結合した部分と一緒にC5-6シクロアルキル基または5-6員複素環基を形成して、
各R2とR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、または、R2とR3は、それらと直接結合した炭素原子と一緒にC3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R4は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-4アルキル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基および3-6員複素環オキシ基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
式（IIIb1）の化合物におけるR5は、水素、重水素、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基および重水素置換C1-4アルキル基からなる群より選択され、
各R7とR8は、それぞれ独立して、水素、重水素およびC1-4アルキル基からなる群より選択され、または、R7とR8は、それらと直接結合した窒素原子と一緒に3-6員複素環基を形成して、
各R9aは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基およびC6-8アリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基および3-6員複素環オキシ基1つまたは複数の置換基で置換されてもよい）
で示される化合物であることを特徴とする、請求項９に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 各R1は、それぞれ独立して、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、
および
からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基から選択された1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
または、R1とR9aは、それらと直接結合した部分と一緒にシクロペンチル基を形成して、
各R2とR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択され、または、R2とR3は、それらと直接結合した炭素原子と一緒にC3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記C3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R4は、それぞれ独立して、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
式（IIIb1）の化合物におけるR5は、水素、重水素およびメチル基からなる群より選択され、
各R7とR8は、それぞれ独立して、水素、重水素およびメチル基からなる群より選択され、
R9aは、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基およびフェニル基からなる群より選択され、前記フェニル基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいことを特徴とする、請求項10に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体又はその薬学的に許容される塩。 - 式(IIc)：
Qは、CHまたはNであり、
R1は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C3-6シクロアルキル、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアルキルおよび-SF5からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R2とR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、または、R2とR3は、それらと直接結合した炭素原子と一緒にC3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R4は、水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R5は、水素、重水素、C1-4アルキル、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基およびC2-4アルケニル基からなる群より選択され、
R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、
または、R5とR6は、それらと直接結合した部分と一緒に4-6員複素環基を形成しており、前記4-6員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16および-N(R15)-C(O)R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R7とR8は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基からなる群より選択され、または、R7とR8は、それらと直接結合した窒素原子と一緒に3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R11は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、
ここで、R12、R13、R14、R15、R16およびrは請求項1で定義された通りである）
で示される化合物であることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 式(IIIc1)または(IIIc2)：
各R1は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R2とR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、または、R2とR3は、それらと直接結合した炭素原子と一緒にC3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成して、
各R4は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基および3-6員複素環オキシ基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
式（IIIc1）の化合物におけるR5は、水素、重水素、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基および重水素置換C1-4アルキル基からなる群より選択され、
各R7とR8は、それぞれ独立して、水素、重水素およびC1-4アルキル基からなる群より選択され、または、R7とR8は、それらと直接結合した窒素原子と一緒に3-6員複素環基を形成する）
で示される化合物であることを特徴とする、請求項12に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 各R1は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
および
からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキシシクロブチル基およびアゼチジニル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R2とR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデウテロメチル基、トリデウテロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択され、
各R4は、それぞれ独立して、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
式（IIIc1）の化合物におけるR5は、水素、重水素およびメチル基からなる群より選択され、
各R7とR8は、それぞれ独立して、水素、重水素およびメチル基からなる群より選択されることを特徴とする、請求項13に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体又はその薬学的に許容される塩。 - 各R12は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基または-NR15R16からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R13は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R14は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
各R15とR16は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、スルフィニル基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アミノ基、モノC1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基およびC1-4アルカノイル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基およびC1-4アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
または、R15とR16は、それらと直接結合した窒素原子と一緒に5～8員複素環基または5～8員ヘテロアリール基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノ-C1-4アルキルアミノ基、ジ-C1-4アルキルアミノ基およびC1-4アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体又はその薬学的に許容される塩。 -
- 下記工程
を含むことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩の製造方法。 - 請求項1～16のいずれか１項に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 少なくとも一部がEGFRエキソン20挿入、欠失またはその他の突然変異に関連する癌、腫瘍、または転移性疾患を治療および/または予防するための医薬品の製造における、請求項1～16のいずれか1項に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩の、使用。
- 過剰増殖および細胞死を誘発する障碍による腫瘍、癌、および転移性疾患を予防および/または治療するための医薬品の製造における、請求項1～16のいずれか1項に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩の、使用。
- 少なくとも一部EGFRエキソン20挿入、欠失またはその他の突然変異に関連する肺癌、結腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、胸部腫瘍、胃腸道腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、肉腫、鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫また鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫に関連する鼻腔副鼻腔内扁平上皮癌を予防および/または治療するための医薬品の製造における、請求項1～16のいずれか１項に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩の、使用。
- 少なくとも一部EGFRエキソン20挿入、欠失またはその他の突然変異に関連する肺癌、結腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、胸部腫瘍、胃腸道腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、肉腫、鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫または鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫に関連する鼻腔副鼻腔扁平上皮癌の予防および/または治療における、請求項1～16のいずれか１項に記載の式(I)で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
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