TW202227439A - ２，３－二氫－１Ｈ－吡咯并［３，２－ｂ］吡啶衍生物、其製備方法和應用 - Google Patents
２，３－二氫－１Ｈ－吡咯并［３，２－ｂ］吡啶衍生物、其製備方法和應用 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202227439A TW202227439A TW110144851A TW110144851A TW202227439A TW 202227439 A TW202227439 A TW 202227439A TW 110144851 A TW110144851 A TW 110144851A TW 110144851 A TW110144851 A TW 110144851A TW 202227439 A TW202227439 A TW 202227439A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- alkyl
- deuterium
- substituted
- membered
- halogen
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 54
- JKWQHCSGMTWRIQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2NCCC2=N1 JKWQHCSGMTWRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims abstract description 23
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims abstract description 17
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims abstract description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims abstract description 11
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000030833 cell death Effects 0.000 claims abstract description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims abstract 4
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims abstract 4
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 492
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 402
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 401
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 262
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 262
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 260
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 183
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 183
- -1 aryl Oxygen Chemical compound 0.000 claims description 174
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 168
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 161
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 143
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 133
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 133
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 124
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 111
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 108
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 106
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 93
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 73
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 71
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 71
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 69
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 68
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 64
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 63
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 claims description 60
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 59
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 59
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 59
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 56
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 56
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 55
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 55
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 53
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 52
- 229910020008 S(O) Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 41
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 37
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 33
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 29
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 27
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 18
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 201000010151 inverted papilloma Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- DYMRYCZRMAHYKE-UHFFFAOYSA-N n-diazonitramide Chemical compound [O-][N+](=O)N=[N+]=[N-] DYMRYCZRMAHYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 5
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 208000025426 neoplasm of thorax Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 201000003957 thoracic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 206010014714 Endocrine neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 claims 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 318
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 182
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 171
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 77
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 69
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 68
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 62
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 53
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 52
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 49
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 49
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 44
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 33
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 28
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 25
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 25
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 15
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 11
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 10
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 7
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- QKLSGTIMXYUHHQ-UHFFFAOYSA-N CC1(C)CNC2=CC=C(Cl)N=C12 Chemical compound CC1(C)CNC2=CC=C(Cl)N=C12 QKLSGTIMXYUHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- XDXPTNMHSHEUMM-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC=C2NC(=O)CC2=N1 XDXPTNMHSHEUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JJGDOZPJNOKMLY-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=C2C(=N1)C(C)(C)CN2)Br Chemical compound C1(=CC=C2C(=N1)C(C)(C)CN2)Br JJGDOZPJNOKMLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- CXEIVUUBMRPVDP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-methyl-3-nitropyridin-2-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=NC(C)=CC=C1[N+]([O-])=O CXEIVUUBMRPVDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 5
- FFWCUGKYCKPBMZ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1,2-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C(C)(C)CNC2=C1 FFWCUGKYCKPBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylprop-1-ene Chemical compound CC(=C)CBr USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVHDFYLHQUPXCA-UHFFFAOYSA-N CC1(C)C2=NC(Cl)=C(C)C=C2NC1 Chemical compound CC1(C)C2=NC(Cl)=C(C)C=C2NC1 PVHDFYLHQUPXCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKUQWXFELWAFLF-UHFFFAOYSA-N CC1(CNC=2C1=NC(=CC=2)C)C Chemical compound CC1(CNC=2C1=NC(=CC=2)C)C DKUQWXFELWAFLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- BDUPRNVPXOHWIL-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfite Chemical class COS(=O)OC BDUPRNVPXOHWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 4
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 4
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 4
- UNEATYXSUBPPKP-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diisopropylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1 UNEATYXSUBPPKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNDSRZNRALJMIX-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethoxy)-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1OC(F)F YNDSRZNRALJMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KLVZEEUNGGOROA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)C(Br)=N1 KLVZEEUNGGOROA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKCULJCJDIWHHS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-nitrobenzene-1,4-diamine Chemical compound CC1=C(N)C=CC(N)=C1[N+]([O-])=O JKCULJCJDIWHHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CN=C1 PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UZVBAENLXVNXCL-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-iodopyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)N=C1I UZVBAENLXVNXCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHPGJUQVWJQAPS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3,3-dimethyl-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-one Chemical compound BrC1=CN=C2C(C)(C)C(=O)NC2=C1 IHPGJUQVWJQAPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWPAZQRTFHRMQI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-iodopyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=C1I CWPAZQRTFHRMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HHFBNTAHGNDSBW-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C1=NC=C(C)C=C1N1)C1=O Chemical compound CC(C)(C1=NC=C(C)C=C1N1)C1=O HHFBNTAHGNDSBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPVONKCOQMAUFU-UHFFFAOYSA-N CC(C=C(C(I)=N1)N)=C1Cl Chemical compound CC(C=C(C(I)=N1)N)=C1Cl OPVONKCOQMAUFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DVUOEKFPOQYCQC-UHFFFAOYSA-N CC(N=C1Br)=CC=C1N(CC(C=C1)=CC=C1OC)C(C(C1)CC1(F)F)=O Chemical compound CC(N=C1Br)=CC=C1N(CC(C=C1)=CC=C1OC)C(C(C1)CC1(F)F)=O DVUOEKFPOQYCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQZBOOIMZIDOGY-UHFFFAOYSA-N CC(N=C1Br)=CC=C1NC(C(C1)CC1(F)F)=O Chemical compound CC(N=C1Br)=CC=C1NC(C(C1)CC1(F)F)=O KQZBOOIMZIDOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEYJTUAAAPSSJO-UHFFFAOYSA-N CC(N=C1C2(C3)CC3(F)F)=CC=C1NC2=O Chemical compound CC(N=C1C2(C3)CC3(F)F)=CC=C1NC2=O FEYJTUAAAPSSJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UWABVCHZCQXAPD-UHFFFAOYSA-N CC(N=C1C23CC2)=CC=C1NC3=O Chemical compound CC(N=C1C23CC2)=CC=C1NC3=O UWABVCHZCQXAPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISHGVUNCCJZCL-UHFFFAOYSA-N CC(N=C1C23CCC2)=CC=C1NC3=O Chemical compound CC(N=C1C23CCC2)=CC=C1NC3=O OISHGVUNCCJZCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JNCGBVKOPBWEFC-UHFFFAOYSA-N CC(N=C1C23CCCC2)=CC=C1NC3=O Chemical compound CC(N=C1C23CCCC2)=CC=C1NC3=O JNCGBVKOPBWEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LLQAXPKAAXRMOC-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C2NCC(C3)(CC3(F)F)C2=N1 Chemical compound CC1=CC=C2NCC(C3)(CC3(F)F)C2=N1 LLQAXPKAAXRMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USVKQPZDJUWTRB-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C2NCC3(CC3)C2=N1 Chemical compound CC1=CC=C2NCC3(CC3)C2=N1 USVKQPZDJUWTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTBQAMKJNGEKMP-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C2NCC3(CCC3)C2=N1 Chemical compound CC1=CC=C2NCC3(CCC3)C2=N1 MTBQAMKJNGEKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STVCJDYECNZWDD-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C2NCC3(CCCC3)C2=N1 Chemical compound CC1=CC=C2NCC3(CCCC3)C2=N1 STVCJDYECNZWDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVTWJLNLIWXTNX-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C2NCC3(CCCCC3)C2=N1 Chemical compound CC1=CC=C2NCC3(CCCCC3)C2=N1 QVTWJLNLIWXTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DVBFIBOOYOMVOL-UHFFFAOYSA-N FC(OC1=C(C=C(C(=C1)F)[N+](=O)[O-])N)F Chemical compound FC(OC1=C(C=C(C(=C1)F)[N+](=O)[O-])N)F DVBFIBOOYOMVOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFOLBTUAAZVGSX-UHFFFAOYSA-N O=C1NC2=CC=CN=C2C11CCC1 Chemical compound O=C1NC2=CC=CN=C2C11CCC1 FFOLBTUAAZVGSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- ZZLCCEMLBPZTRT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-amino-6-methylpyridin-2-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)Cc1nc(C)ccc1N ZZLCCEMLBPZTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVLUPVJZCRIMAY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-aminopyridin-2-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=NC=CC=C1N RVLUPVJZCRIMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAWFTQPIKKGISQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-nitropyridin-2-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O IAWFTQPIKKGISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZHLUABBQKYUDCW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-bromo-3-nitropyridin-2-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=NC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O ZHLUABBQKYUDCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHRRHTILSRVFPW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=N1 IHRRHTILSRVFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,5-diazacycloundec-5-ene Chemical compound C1CCCCCC(CCCC1)N1CCCCCC=NCCC1 VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZVZMBGQCIYWPBE-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethoxy)-4-fluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1OC(F)F ZVZMBGQCIYWPBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIEVSGOVFXWCIK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methyl-3-nitropyridine Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 UIEVSGOVFXWCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRHMBSSQJXBXRQ-UHFFFAOYSA-N 3,3,6-trimethyl-1,2-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound Cc1cnc2c(NCC2(C)C)c1 XRHMBSSQJXBXRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQJOHNKMQIVCHV-UHFFFAOYSA-N 4-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-4-N-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine Chemical compound CN(CCN(C1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])N)OC)C)C ZQJOHNKMQIVCHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSWFJZORWKKGJS-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-3,3-dimethyl-1,2-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound CC1(C)C2=NC(C3CC3)=CC=C2NC1 VSWFJZORWKKGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 2
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWMFDYHRWXIICS-UHFFFAOYSA-N CC(=C)CNc1ccc(Cl)nc1I Chemical compound CC(=C)CNc1ccc(Cl)nc1I SWMFDYHRWXIICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFFFXAWPDDEVQP-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C1)C2=NC(Br)=CC=C2N1C1=NC(SC)=NC=C1 Chemical compound CC(C)(C1)C2=NC(Br)=CC=C2N1C1=NC(SC)=NC=C1 OFFFXAWPDDEVQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXUDWEPGVKVTGI-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C1)C2=NC(C)=CC=C2N1C1=NC(Cl)=NC=C1 Chemical compound CC(C)(C1)C2=NC(C)=CC=C2N1C1=NC(Cl)=NC=C1 DXUDWEPGVKVTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYSJFDOTGWJAFD-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C1)C2=NC(C)=CC=C2N1C1=NC=NC(Cl)=C1 Chemical compound CC(C)(C1)C2=NC(C)=CC=C2N1C1=NC=NC(Cl)=C1 BYSJFDOTGWJAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHAJRURPIYAOOP-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C1)C2=NC=CC=C2N1C1=CC(Cl)=NC=C1 Chemical compound CC(C)(C1)C2=NC=CC=C2N1C1=CC(Cl)=NC=C1 ZHAJRURPIYAOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXOANGVDIFFJFS-UHFFFAOYSA-N CC(N=C1C2(C3)CC3(F)F)=CC=C1N(CC(C=C1)=CC=C1OC)C2=O Chemical compound CC(N=C1C2(C3)CC3(F)F)=CC=C1N(CC(C=C1)=CC=C1OC)C2=O DXOANGVDIFFJFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACHVKBPKMZYXQS-UHFFFAOYSA-N CC(N=C1C23CCCCC2)=CC=C1NC3=O Chemical compound CC(N=C1C23CCCCC2)=CC=C1NC3=O ACHVKBPKMZYXQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYASFQICXULLQJ-UHFFFAOYSA-N CC1(C)C2=NC(C)=C(C)C=C2NC1 Chemical compound CC1(C)C2=NC(C)=C(C)C=C2NC1 WYASFQICXULLQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWPYVMJAXPNEKK-UHFFFAOYSA-N CC1(C)C2=NC(C3=CN(C)N=C3)=CC=C2NC1 Chemical compound CC1(C)C2=NC(C3=CN(C)N=C3)=CC=C2NC1 OWPYVMJAXPNEKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDWCZFQRVDAAEQ-UHFFFAOYSA-N CCOC(C1(CC1)C1=NC(C)=CC=C1[N+]([O-])=O)=O Chemical compound CCOC(C1(CC1)C1=NC(C)=CC=C1[N+]([O-])=O)=O QDWCZFQRVDAAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RQFKPBRKYWGCPT-UHFFFAOYSA-N N-[4-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-2-methoxy-5-nitrophenyl]formamide Chemical compound CN(C)CCN(C)C(C([N+]([O-])=O)=C1)=CC(OC)=C1NC=O RQFKPBRKYWGCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVVMXWRFYAGASO-UHFFFAOYSA-N azetidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC1 KVVMXWRFYAGASO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- AREWOGKUVCXFEC-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(6-methyl-3-nitropyridin-2-yl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)c1nc(C)ccc1[N+]([O-])=O AREWOGKUVCXFEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N dimethyl monosulfide Natural products CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRTAVLDNYYEJHK-UHFFFAOYSA-M sodium;2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(F)(F)Cl MRTAVLDNYYEJHK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- SXJZIASPWBPRAX-UHFFFAOYSA-N spiro[1,2-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridine-3,1'-cyclobutane] Chemical compound C1CC2(C1)CNc1cccnc21 SXJZIASPWBPRAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JRHPOFJADXHYBR-YUMQZZPRSA-N (1s,2s)-1-n,2-n-dimethylcyclohexane-1,2-diamine Chemical compound CN[C@H]1CCCC[C@@H]1NC JRHPOFJADXHYBR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical class 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLZPTLSRDKJVLE-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethane-1,2-diol Chemical compound COC(O)C(O)OC FLZPTLSRDKJVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- AAAXMNYUNVCMCJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-diiodopropane Chemical compound ICCCI AAAXMNYUNVCMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUYUBHVBIKMQO-UHFFFAOYSA-N 1,4-diiodobutane Chemical compound ICCCCI ROUYUBHVBIKMQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAEOYUUPFYJXHN-UHFFFAOYSA-N 1,5-diiodopentane Chemical compound ICCCCCI IAEOYUUPFYJXHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPFWVDIFUFFKJU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(3,4-dichloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxypiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C=12C=C(OC3CCN(CC3)C(=O)C=C)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1F LPFWVDIFUFFKJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- XWYDQETVMJZUOJ-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-(2-iodoethoxy)ethane Chemical compound ICCOCCI XWYDQETVMJZUOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound C1=NN(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5-n-[3-(7h-purin-6-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline-1,5-diamine Chemical compound N=1C=CC2=C(NC=3C(=CC=CN=3)C=3C=4N=CNC=4N=CN=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1 KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound CB1OB(C)OB(C)O1 GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMRXVBREYFZQHU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1,3,5-triazine Chemical compound ClC1=NC=NC(Cl)=N1 OMRXVBREYFZQHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJXOVESYJFXCGI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1F RJXOVESYJFXCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003764 2,4-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CNOOTVLHXJLFMF-UHFFFAOYSA-N 2,6,6-trimethyloxaborinane Chemical group CB1CCCC(C)(C)O1 CNOOTVLHXJLFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGSAQRJRWCZLOB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=NC(Cl)=C1 FGSAQRJRWCZLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CQOKRSJTVWBAKI-UHFFFAOYSA-N 2-iodopyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1I CQOKRSJTVWBAKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- PLRCVBKYFLWAAT-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluorocyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(F)(F)C1 PLRCVBKYFLWAAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAVXNSTYDAYERV-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-6-phenyl-1,2-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound CC(C)(CNC1=C2)C1=NC=C2C1=CC=CC=C1 ZAVXNSTYDAYERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004336 3,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- OCOBFMZGRJOSOU-UHFFFAOYSA-N 3-o-tert-butyl 1-o-ethyl propanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C OCOBFMZGRJOSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC=N1 XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFOHHQRGDOQMKG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(Cl)=N1 DFOHHQRGDOQMKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USOVRXNIZFSGEU-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-nitro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1OCC(F)(F)F USOVRXNIZFSGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYSIGSQCZXQTIH-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxy-5-nitroaniline Chemical compound COC1=CC(F)=C([N+]([O-])=O)C=C1N FYSIGSQCZXQTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWQQPSDIIVXFOX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CN=C1Cl WWQQPSDIIVXFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQURWFRNETXFTN-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O QQURWFRNETXFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHKRYHULUJQHN-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)N=C1 XTHKRYHULUJQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSBISZPNLZFTPG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-methylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC(N)=CN=C1Cl VSBISZPNLZFTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAJYCQZQLVENRZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=C1 QAJYCQZQLVENRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXSMQISTEGHYLK-UHFFFAOYSA-N CC(C([N+]([O-])=O)=C(C=C1OCC(F)(F)F)N)=C1N Chemical compound CC(C([N+]([O-])=O)=C(C=C1OCC(F)(F)F)N)=C1N WXSMQISTEGHYLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBZKRSZUKYYIOB-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C1)C2=NC(Br)=CC=C2N1C1=NC(S(C)(=O)=O)=NC=C1 Chemical compound CC(C)(C1)C2=NC(Br)=CC=C2N1C1=NC(S(C)(=O)=O)=NC=C1 ZBZKRSZUKYYIOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOMJQLNXSYYIY-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C1)C2=NC(C3=CN(C)N=C3)=CC=C2N1C1=NC(Cl)=NC=C1 Chemical compound CC(C)(C1)C2=NC(C3=CN(C)N=C3)=CC=C2N1C1=NC(Cl)=NC=C1 WOOMJQLNXSYYIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLJSQBDWMKFITI-UHFFFAOYSA-N CC1(CNC=2C1=NC(=CC=2)C(F)(F)F)C Chemical compound CC1(CNC=2C1=NC(=CC=2)C(F)(F)F)C GLJSQBDWMKFITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMSUVZUMJYCGMR-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C2N(CC(C=C3)=CC=C3OC)CC(C3)(CC3(F)F)C2=N1 Chemical compound CC1=CC=C2N(CC(C=C3)=CC=C3OC)CC(C3)(CC3(F)F)C2=N1 LMSUVZUMJYCGMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJHUMAZLFBCHLB-UHFFFAOYSA-N CCC(C)OC(=O)N1CCC(C1)C(=O)O Chemical compound CCC(C)OC(=O)N1CCC(C1)C(=O)O AJHUMAZLFBCHLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISTLSNWMFYLHPP-UHFFFAOYSA-N CCC(C)OC(N(C1)CC1C(O)=O)=O Chemical compound CCC(C)OC(N(C1)CC1C(O)=O)=O ISTLSNWMFYLHPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKGKZSNNRPSAJ-UHFFFAOYSA-M CCOC(=C=O)CC(=O)[O-].[K+] Chemical compound CCOC(=C=O)CC(=O)[O-].[K+] MDKGKZSNNRPSAJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NSUBGPGNZOEPNG-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(C(O)=O)C1=NC(C)=CC=C1[N+]([O-])=O)=O Chemical compound CCOC(C(C(O)=O)C1=NC(C)=CC=C1[N+]([O-])=O)=O NSUBGPGNZOEPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDGGCLALSRVPKM-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(C(O)=O)C1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O)=O Chemical compound CCOC(C(C(O)=O)C1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O)=O UDGGCLALSRVPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- YKTNKLCFUMBJBH-UHFFFAOYSA-N FC(OC=1C(=CC(=C(C=1)N(C)CCN(C)C)[N+](=O)[O-])N)F Chemical compound FC(OC=1C(=CC(=C(C=1)N(C)CCN(C)C)[N+](=O)[O-])N)F YKTNKLCFUMBJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 101100381978 Mus musculus Braf gene Proteins 0.000 description 1
- MKCYPWYURWOKST-INIZCTEOSA-N NC1=NC=NC2=C1C(=C1C(=C[C@@H](CN21)NC(C=C)=O)C)C=1C=NC2=CC=CC=C2C=1 Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C(=C1C(=C[C@@H](CN21)NC(C=C)=O)C)C=1C=NC2=CC=CC=C2C=1 MKCYPWYURWOKST-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 206010028767 Nasal sinus cancer Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 1
- 229940125959 TAK-788 Drugs 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940008421 amivantamab Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-ARJAWSKDSA-N cis-but-2-ene Chemical compound C\C=C/C IAQRGUVFOMOMEM-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000037437 driver mutation Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- PUYJJCLTRCBKFG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-bromo-3-nitropyridin-2-yl)-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(C(C)(C)C(C([N+]([O-])=O)=C1)=NC=C1Br)=O PUYJJCLTRCBKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical group CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013038 irreversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical group CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N methylboronic acid Chemical compound CB(O)O KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036438 mutation frequency Effects 0.000 description 1
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-1-amine Chemical compound CCCNCC XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019127 nasal cavity and paranasal sinus squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 208000022697 paranasal sinus squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950009876 poziotinib Drugs 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- AZSRSNUQCUDCGG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-[4-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-2-methoxy-5-(prop-2-enoylamino)anilino]-4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound C(C=C)(=O)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC1=NC=C(C(=N1)C1=CN(C2=CC=CC=C12)C)C(=O)OC(C)C)OC)N(C)CCN(C)C AZSRSNUQCUDCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003151 propanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NKNRRTBEJIYACR-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=C[CH]C2=NC=CC2=N1 NKNRRTBEJIYACR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-ONEGZZNKSA-N trans-but-2-ene Chemical compound C\C=C\C IAQRGUVFOMOMEM-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- DYVOLUUJJDFBFC-UHFFFAOYSA-N tripotassium butan-1-olate Chemical compound [K+].[K+].[K+].CCCC[O-].CCCC[O-].CCCC[O-] DYVOLUUJJDFBFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZXPGFNGPBEFR-UHFFFAOYSA-N trisodium butan-1-olate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].CCCC[O-].CCCC[O-].CCCC[O-] PSZXPGFNGPBEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004235 valence bond calculation Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/20—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本發明關於2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶衍生物、其製備方法和應用。特別地，本發明關於一種具有式(I)結構的EGFR抑制劑及其製備方法、含有其的醫藥組成物，以及其作為EGFR抑制劑的用途和其在治療和/或預防至少部分由與EGFR外顯子20插入或缺失突變相關的癌症、腫瘤或轉移性疾病中的用途，特別是在治療過度增殖性疾病和誘導細胞死亡障礙疾病中的用途。其中式(I)的各取代基與說明書中的定義相同。
Description
本發明屬於藥物合成領域，具體係關於2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶衍生物、其製備方法和應用。
肺癌是全世界癌症死亡的主要原因，其中非小細胞肺癌(NSCLC)占85%。針對表皮生長因子受體(EGFR)突變、間變性淋巴瘤激酶(ALK)易位、ROS1原癌基因受體酪胺酸激酶(ROS1)重排和B-raf原癌基因、絲胺酸/蘇胺酸激酶(BRAF)的多靶點治療已經開發出來並在臨床上得到驗證。EGFR抑制能顯著提高腺癌NSCLC的無進展生存期，其獲得性耐藥突變後繼而被第三代抑制劑靶向。
儘管成功地抑制了經典的EGFR激活突變(外顯子19和21)和耐藥突變(T790M)，外顯子20的框內插入也導致了EGFR信號的結構性激活，並與對現有EGFR抑制劑的從頭抵抗相關。外顯子20突變是異質性的，包括1-7個胺基酸在EGFR蛋白的762-774個胺基酸之間的框內插入或重複。在NSCLC中，EGFR外顯子20的突變頻率占EGFR所有突變的4-10%。這些突變與其他已知的致癌基因驅動突變相互排斥，並且在女性、非吸煙者、亞洲人群和非小細胞肺癌患者的腺癌中富集。除NSCLC外，EGFR外顯子20插入突變還見於一種罕見的頭頸部癌，即鼻腔鱗狀細胞癌(SNSCC)。此外，在受體酪胺酸激酶
(RTK)EGFR家族的另一成員HER2中也發現了結構類似的外顯子20插入突變。
多重回顧性分析顯示，目前可用的第1代、第2代和第3代EGFR抑制劑對外顯子20插入突變的療效有限，但A763-Y764insFQEA突變除外。不可逆抑制劑Poziotinib和EGFR/MET雙特異性抗體amivantamab正在臨床試驗中。幾種小分子抑制劑包括TAK-788和TAS-6417，在EGFR外顯子20非小細胞肺癌患者中顯示出臨床上有意義的功效，但是，由於對EGFR WT(野生型)的選擇性有限，它們的不良反應是不可避免的，並可能導致劑量限制性毒性。因此，對於這些患者而言，迫切需要針對EGFR外顯子20插入突變的高選擇性小分子抑制劑。
本發明的目的在於提供一種2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶衍生物、其製備方法和應用。本發明系列化合物對EGFR外顯子20插入、缺失或其他突變細胞學活性具有很強的抑制作用，並對EGFR野生型具有高選擇性，可廣泛應用於製備治療和/或預防至少部分與EGFR外顯子20插入、缺失或其他突變相關的癌症、腫瘤或轉移性疾病的藥物，特別是治療過度增殖性疾病和誘導細胞死亡障礙疾病的藥物，從而有望開發出新一代EGFR抑制劑。
本發明第一方面提供式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中，X和Y各自獨立地為CR10或N；Z為CR11或N；Q為CH或N；
R1選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代，
或者，m
1時，R1和相鄰R9與其直接相連的部分一起形成C5-6環烷基或5-6員雜環基；
R2和R3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基，
或者，R2和R3與其直接相連的碳原子一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；
R4選自氫、氘、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、
鹵素、羥基、=O、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；
R5選自氫、氘、羥基、C1-10烷基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基和3-6員雜環基；
R6選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14；
或者，R5和R6與其直接相連的部分一起形成4-6員雜環基，上述4-6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；
R7和R8各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，或者，R7和R8與其直接相連的氮原子一起形成3-12員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；
每個R9各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環
烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14，或者，當m=2時，兩個R9與其直接相連的部分一起形成C3-12環烷基或3-12員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；
每個R10各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14；
R11選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14；
每個R12各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基和-NR15R16，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、側氧、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；
每個R13各自獨立地選自氫、氘、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、側氧、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；
每個R14各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-NR15R16，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；
每個R15和R16各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、亞磺醯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、胺基磺醯基、二甲胺基磺醯基、胺基、單C1-10烷基胺基、二C1-10烷基胺基和C1-10烷醯基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、胺基、單C1-10烷基胺基、二C1-10烷基胺基和C1-10烷醯基的取代基所取代，
或者，R15和R16與其直接相連的氮原子一起形成4-10員雜環基或5-10員雜芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、
C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、胺基、單C1-10烷基胺基、二C1-10烷基胺基和C1-10烷醯基的取代基所取代；
m為0、1或2；
每個r各自獨立地為0、1或2。
作為較佳的方案，在該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，R1選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代，或者，m
1時，R1和相鄰R9與其直接相連的部分一起形成C5-6環烷基或5-6員雜環基；
R2和R3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基和5-8員雜芳基，或者，R2和R3與其直接相連的碳原子一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；
R4選自氫、氘、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基和5-8員雜芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、=O、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；
R5選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基和3-6員雜環基；
R6選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14；
或者，R5和R6與其直接相連的部分一起形成4-6員雜環基，上述4-6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；
R7和R8各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，或者，R7和R8與其直接相連的氮原子一起形成3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；
每個R9各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14，或者，當m=2時，兩個R9與其直接相連的部分一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；
每個R10各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14；
R11選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14；
其中，R12、R13、R14、R15、R16和r如式(I)化合物所述。
作為較佳的方案，在該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，式(I)化合物為如下式(Ⅱa)化合物：
其中，Z為CR11或N；Q為CH或N；
R1選自氫、氯、溴和C1-4烷基，該C1-4烷基視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、羥基、胺基、二甲胺基、C3-6環烷基和3-6員雜環基的取代基所取代；
R2和R3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，或者，R2和R3與其直接相連的碳原子一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；
R4選自氫、氘、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、=O、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；
R5選自氫、氘、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和C2-4鏈烯基；
R6選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基和5-8員雜芳基；
R7和R8各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷基和C2-4鏈烯基，或者，R7和R8與其直接相連的氮原子一起形成3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；
R9a選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基和C6-8芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；
R11選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基和3-6員雜環基；
其中，R12、R13、R14、R15、R16和r如式(I)化合物所述。
作為進一步佳的方案，在該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，式(I)化合物為如下式(IIIa1)化合物：
其中，R2和R3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，或者，R2和R3與其直接相連的碳原子一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基；
R4選自氫、氘、C1-4烷基和C3-6環烷基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基和3-6員雜環氧基的取代基所取代；
R5、R7和R8各自獨立地為氫或甲基；
R9a選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基和C6-8芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代。
作為更進一步佳的方案，在該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，R2和R3各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基和氮雜環丁基，或者，R2和R3與其直接相連的碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、氧雜環戊基或氮雜環戊基，上述環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、氧雜環戊基或氮雜環戊基視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基和環丁基的取代基所取代；
R4選自氫、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基和環丁基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、羥基、氰基、甲
基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基和氮雜環丁基的取代基所取代；
R5、R7和R8各自獨立地為氫或甲基；
R9a選自氫、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基、環丁基和苯基，該苯基視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基和氮雜環丁基的取代基所取代。
作為進一步佳的方案，在該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，式(I)化合物為如下式(IIIa2)化合物：
其中，R4選自異丙基和環丙基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、羥基、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基和氮雜環丁基的取代基所取代。
作為進一步佳的方案，在該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，式(I)化合物為如下式(IIIa3)化合物：
其中，R2和R3各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基和氮雜環丁基，或者，R2和R3與其直接相連的碳原子一起形成環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、氧雜環戊基或氮雜環戊基，上述環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、氧雜環戊基或氮雜環戊基視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基和環丁基的取代基所取代；
R4選自氫、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基和環丁基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、羥基、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基和氮雜環丁基的取代基所取代；
R5、R7和R8各自獨立地為氫或甲基；
R9a選自氫、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基和環丁基，
條件是，當R9a為氫時，R2和R3與其直接相連的碳原子一起形成環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、氧雜環戊基或氮雜環戊基。
作為進一步佳的方案，在該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，式(I)化合物為如下式(IIIa4)化合物：
其中，R1為氯或溴；
R2和R3各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基和氮雜環丁基，或者，R2和R3與其直接相連的碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、氧雜環戊基或氮雜環戊基，上述環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、氧雜環戊基或氮雜環戊基視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基和環丁基的取代基所取代；
R4選自氫、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基和環丁基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、羥基、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基和氮雜環丁基的取代基所取代；
R5、R7和R8各自獨立地為氫或甲基；
R9a選自氫、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基、環丁基和苯基，該苯基視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基和氮雜環丁基的取代基所取代。
作為較佳的方案，在該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，式(I)化合物為如下式(IIb)化合物：
其中，X和Y中之一為CH，另一為N；Z為CR11或N；Q為CH或N；
R1選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基和-SF5，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代，
或者，R1和R9a與其直接相連的部分一起形成C5-6環烷基或5-6員雜環基；
R2和R3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，或者，R2和R3與其直接相連的碳原子一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-
C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；
R4選自氫、氘、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、=O、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；
R5選自氫、氘、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和C2-4鏈烯基；
R6選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基和5-8員雜芳基；
或者，R5和R6與其直接相連的部分一起形成4-6員雜環基，上述4-6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；
R7和R8各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷基和C2-4鏈烯基，或者，R7和R8與其直接相連的氮原子一起形成3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；
R9a選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基和5-8員雜芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；
R11選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基和3-6員雜環基；
其中，R12、R13、R14、R15、R16和r如式(I)化合物所述。
作為進一步佳的方案，在該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，式(I)化合物為如下式(IIIb1)或(IIIb2)化合物：
其中，X和Y中之一為CH，另一為N；每個Q為CH或N；
每個R1各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基和5-8員雜芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基和3-6員雜環基的取代基所取代，
或者，R1和R9a與其直接相連的部分一起形成C5-6環烷基或5-6員雜環基；
每個R2和R3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，或者，R2和R3與其直接相連的碳原子一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和C3-6環烷基的取代基所取代；
每個R4各自獨立地選自氫、氘、C1-4烷基和C3-6環烷基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基和3-6員雜環氧基的取代基所取代；
式(Ⅲb1)化合物中R5選自氫、氘、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基和氘取代C1-4烷基；
每個R7和R8各自獨立地選自氫、氘和C1-4烷基，或者，R7和R8與其直接相連的氮原子一起形成3-6員雜環基；
每個R9a各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基和C6-8芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基和3-6員雜環氧基的取代基所取代。
作為更進一步佳的方案，在該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，每個R1各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、丙基、異丙
基、乙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、
和
，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基和氮雜環丁基的取代基所取代；
或者，R1和R9a與其直接相連的部分一起形成環戊烷基；
每個R2和R3各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基和氮雜環丁基，或者，R2和R3與其直接相連的碳原子一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述C3-6環烷基或3-6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基和環丁基的取代基所取代；
每個R4各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基和環丁基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、羥基、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基和氮雜環丁基的取代基所取代；
式(Ⅲb1)化合物中R5選自氫、氘和甲基；
每個R7和R8各自獨立地選自氫、氘和甲基；
每個R9a各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基、環丁基和苯基，該苯基視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基和氮雜環丁基的取代基所取代。
作為較佳的方案，在該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，式(I)化合物為如下式(IIc)化合物：
其中，Z為CR11或N；Q為CH或N；
R1選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基和-SF5，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；
R2和R3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，或者，R2和R3與其直接相連的碳原子一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；
R4選自氫、氘、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、=O、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧
基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；
R5選自氫、氘、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和C2-4鏈烯基；
R6選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基和5-8員雜芳基；
或者，R5和R6與其直接相連的部分一起形成4-6員雜環基，上述4-6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；
R7和R8各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷基和C2-4鏈烯基，或者，R7和R8與其直接相連的氮原子一起形成3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；
R11選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基和3-6員雜環基；
其中，R12、R13、R14、R15、R16和r如式(I)化合物所述。
作為進一步佳的方案，在該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，式(I)化合物為如下式(IIIc1)或(IIIc2)化合物：
其中，每個Q為CH或N；
每個R1各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基和5-8員雜芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基和3-6員雜環基的取代基所取代；
每個R2和R3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，或者，R2和R3與其直接相連的碳原子一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基；
每個R4各自獨立地選自氫、氘、C1-4烷基和C3-6環烷基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基和3-6員雜環氧基的取代基所取代；
式(Ⅲc1)化合物中R5選自氫、氘、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基和氘取代C1-4烷基；
每個R7和R8各自獨立地選自氫、氘和C1-4烷基，或者，R7和R8與其直接相連的氮原子一起形成3-6員雜環基。
作為更進一步佳的方案，在該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，每個R1各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、
乙基、丙基、異丙基、
和
，上述基團視需要進一步被一個或多
個選自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基和氮雜環丁基的取代基所取代；
每個R2和R3各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基和氮雜環丁基；
每個R4各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基和環丁基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、羥基、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基和氮雜環丁基的取代基所取代；
式(Ⅲc1)化合物中R5選自氫、氘和甲基；
每個R7和R8各自獨立地選自氫、氘和甲基。
作為較佳的方案，在該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，每個R12各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基和-NR15R16，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、側氧、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；
每個R13各自獨立地選自氫、氘、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基和5-8員雜芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、側氧、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；
每個R14各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；
每個R15和R16各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、亞磺醯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、胺基磺醯基、二甲胺基磺醯基、胺基、單C1-4烷基胺基、二C1-4烷基胺基和C1-4烷醯基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基、胺基、單C1-4烷基胺基、二C1-4烷基胺基和C1-4烷醯基的取代基所取代，
或者，R15和R16與其直接相連的氮原子一起形成5-8員雜環基或5-8員雜芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基、胺基、單C1-4烷基胺基、二C1-4烷基胺基和C1-4烷醯基的取代基所取代。
作為最佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽包括但不限於如下化合物：
本發明第二方面提供式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，包括如下步驟：
其中，X1為鹵素，較佳自氟、氯和溴；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X、Y、Z、Q和m如式(I)化合物所述。
本發明第三方面提供一種醫藥組成物，其包括式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽及可藥用的載體。
本發明還關於該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽在製備治療和/或預防至少部分與EGFR外顯子20插入、缺失或其他突變相關的癌症、腫瘤或轉移性疾病的藥物中的用途。
本發明還關於式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽在製備預防和/或治療由過度增殖和誘導細胞死亡障礙引起的腫瘤、癌症和或轉移性疾病的藥物中的用途。本發明還關於前述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽在製備預防和/或治療至少部分與EGFR外顯子20插入、缺失或其他突變相關的肺癌、結腸癌、胰腺癌、頭頸癌、乳腺癌，卵巢癌，子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髓增生異常綜合症、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤、胸腔腫瘤、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺和其他婦科腫瘤、泌尿科腫瘤、皮膚腫瘤、肉瘤、鼻腔鼻竇內翻性乳頭狀瘤或鼻腔鼻竇內翻性乳頭狀瘤相關的鼻腔鼻竇鱗狀細胞癌藥物中的用途。
本發明還關於該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其用作藥物。
本發明還關於該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其用於治療和/或預防至少部分與EGFR外顯子20插入、缺失或其他突變相關的癌症、腫瘤或轉移性疾病的用途。
本發明還關於該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其用於預防和/或治療由過度增殖和誘導細胞死亡障礙引起的腫瘤、癌症和或轉移性疾病的用途。
本發明還關於該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其用於治療和/或預防至少部分與EGFR外顯子20插入、缺失或其他突變
相關的肺癌、結腸癌、胰腺癌、頭頸癌、乳腺癌，卵巢癌，子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髓增生異常綜合症、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤、胸腔腫瘤、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺和其他婦科腫瘤、泌尿科腫瘤、皮膚腫瘤、肉瘤、鼻腔鼻竇內翻性乳頭狀瘤或鼻腔鼻竇內翻性乳頭狀瘤相關的鼻腔鼻竇鱗狀細胞癌的用途。
本發明還關於一種治療和/或預防至少部分與EGFR外顯子20插入、缺失或其他突變相關的癌症、腫瘤或轉移性疾病的方法，其包括向所需患者施用治療有效量的該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽。
本發明還關於一種預防和/或治療由過度增殖和誘導細胞死亡障礙引起的腫瘤、癌症和或轉移性疾病的方法，其包括向所需患者施用治療有效量的該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽。
本發明還關於一種治療和/或預防至少部分與EGFR外顯子20插入、缺失或其他突變相關的肺癌、結腸癌、胰腺癌、頭頸癌、乳腺癌，卵巢癌，子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髓增生異常綜合症、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤、胸腔腫瘤、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺和其他婦科腫瘤、泌尿科腫瘤、皮膚腫瘤、肉瘤、鼻腔鼻竇內翻性乳頭狀瘤或鼻腔鼻竇內翻性乳頭狀瘤相關的鼻腔鼻竇鱗狀細胞癌的方法，其包括向所需患者施用治療有效量的該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽。
本申請的發明人經過廣泛而深入地研究，首次研發出一種具有式(I)結構的EGFR抑制劑，本發明系列化合物可廣泛應用於製備治療和/或預防至少部分與EGFR外顯子20插入、缺失或其他突變相關的癌症、腫瘤或轉移性
疾病的藥物，特別是治療過度增殖性疾病和誘導細胞死亡障礙疾病的藥物，有望開發成新一代EGFR抑制劑。在此基礎上，完成了本發明。
詳細說明：除非有相反陳述或特別說明，下列用在說明書和申請專利範圍中的術語具有下述含義。
“烷基”指直鏈或含支鏈的飽和脂族烴基團，較佳包括1至10個或1至6個碳原子或1至4個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各種支鏈異構體等。“C1-10烷基”指包括1至10個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基，“C1-4烷基”指包括1至4個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基。
烷基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個(較佳1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16或-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代。
“環烷基”或“碳環”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，該部分不飽和環狀烴是指環狀烴可以含有一個或多個(較佳1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，環烷基分為單環環烷基、多環環烷基，較佳包括3至12個或3至8個或3至6個碳原子的環烷基，例如，“C3-12環烷基”指包括3至12個碳原子的環烷基，“C3-6環烷基”指包括3至6個碳原子的環烷基，其中：
單環環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等。
多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。“螺環烷基”指單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，這些可以含有一個或多個(較佳1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，螺環烷基包括但不限於：
“稠環烷基”指系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個(較佳1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，稠環烷基包括但不限於：
“橋環烷基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，這些可以含有一個或多個(較佳1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，橋環烷基包括但不限於：
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，包括但不限於茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。
環烷基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個(較佳1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16或-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代。
“雜環基”或“雜環”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，該部分不飽和環狀烴是指環狀烴可以含有一個或多個(較佳1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，雜環基其中一個或多個(較佳
1、2、3或4個)環原子選自氮、氧或S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包括3至12個或3至8個或3至6個環原子的雜環基，例如，“3-6員雜環基”指包含3至6個環原子的環基，“4-6員雜環基”指包含4至6個環原子的環基，“4-10員雜環基”指包含4至10個環原子的環基，“3-12員雜環基”指包含3至12個環原子的環基。
單環雜環基包括但不限於吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基等。
多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。“螺雜環基”指單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個(較佳1、2、3或4個)環原子選自氮、氧或S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。這些可以含有一個或多個雙鍵(較佳1、2或3個)，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基。螺雜環基包括但不限於：
“稠雜環基”指系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個(較佳1、2、3或4個)環可以含有一個或多個(較佳1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個(較佳1、2、3或4個)環原子選自氮、氧或S(O)r(其中r是整數
0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環烷基，稠雜環基包括但不限於：
“橋雜環基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，這些可以含有一個或多個(較佳1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個(較佳1、2、3或4個)環原子選自氮、氧或S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，橋雜環基包括但不限於：
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，包括但不限於：
雜環基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個(較佳1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-
SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16或-N(R15)-C(O)R14所取代。
“芳基”或“芳環”指全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，具有共軛的π電子體系的多環(即其帶有相鄰對碳原子的環)基團，較佳含有5-10個或5-8個碳的全碳芳基，例如，“C6-10芳基”指含有6-10個碳的全碳芳基，包括但不限於苯基和萘基，“C6-8芳基”指含有6-8個碳的全碳芳基，該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，包括但不限於：
“芳基”可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個(較佳1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16或-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代。
“雜芳基”指包含一個或多個(較佳1、2、3或4個)雜原子的雜芳族體系，該雜原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，較佳含有5-10個或5-8個或5-6個環原子的雜芳族體系，例如，5-6員雜芳基指含有5-6個環原子的雜芳族體系，5-8員雜芳基指含有5-8個環原子的雜芳族體系，5-10員雜芳基指含有5-10個環原子的雜芳族體系，包括但不限於呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。該雜芳基
環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，包括但不限於：
“雜芳基”可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個(較佳1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16或-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代。
“鏈烯基”指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上述定義的烷基，較佳含有2-10個或2-4個碳的直鏈或含支鏈烯基，例如，C2-10鏈烯基指含有2-10個碳的直鏈或含支鏈烯基，C2-4鏈烯基指含有2-4個碳的直鏈或含支鏈烯基。包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
“鏈烯基”可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個(較佳1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16或-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代。
“鏈炔基”指至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的烷基，較佳含有2-10個或2-4個碳的直鏈或含支鏈炔基，例如，C2-10鏈炔基指含有2-10個碳的直鏈或含支鏈炔基，C2-4鏈炔基指含有2-4個碳的直鏈或含支鏈炔基。包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
“鏈炔基”可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個(較佳1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16或-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基的定義如上所述，例如，“C1-10烷氧基”指含1-10個碳的烷基氧基，C1-4烷氧基”指含1-4個碳的烷基氧基包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“烷氧基”可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基，較佳為一個或多個(較佳1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16或-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代。
“環烷氧基”指-O-環烷基，其中環烷基的定義如上所述，例如，“C3-12環烷氧基”指含3-12個碳的環烷基氧基，“C3-6環烷氧基”指含3-6
個碳的環烷基氧基，包括但不限於環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。
“環烷氧基”可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個(較佳1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16或-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代。
“雜環氧基”指-O-雜環基，其中雜環基的定義如上所述，包括但不限於氮雜環丁基氧基、氧雜環丁基氧基、氮雜環戊基氧基、氮、氧雜環己基氧基等。
“雜環氧基”可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個(較佳1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16或-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代。
“C1-10烷醯基”指C1-10烷基酸去掉羥基後剩下的一價原子團，通常也表示為“C0-9烷基-C(O)-”，例如，“C1烷基-C(O)-”是指乙醯基；“C2烷基-C(O)-”是指丙醯基；“C3烷基-C(O)-”是指丁醯基或異丁醯基。
“鹵取代C1-10烷基”指烷基上的氫視需要的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10個碳烷基團，包括但不限於二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“鹵取代C1-10烷氧基”指烷基上的氫視需要的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10個碳烷氧基團。包括但不限於二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“氘取代C1-10烷基”指烷基上的氫視需要的被氘原子取代的1-10個碳烷基團。包括但不限於一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基等。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合，也即包括取代的或未取代的兩種情形。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個“氫原子”彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，符合化學上的價鍵理論，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和鍵的碳原子(如烯烴)結合時可能是不穩定的。
“立體異構體”，其英文名稱為stereoisomer，是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構體，它可分為順反異構體、對映異構體兩種，也可分為對映異構體和非對映異構體兩大類。由於單鍵的旋轉而引起的立體異構體稱為構象異構體(conformational stereo-isomer)，有時也稱為旋轉異構體(rotamer)。因鍵長、鍵角、分子內有雙鍵、有環等原因引起的立體異構體稱為
構型異構體(configuration stereo-isomer)，構型異構體又分為兩類。其中因雙鍵或成環碳原子的單鍵不能自由旋轉而引起的異構體成為幾何異構體(geometric isomer)，也稱為順反異構體(cis-trans isomer)，分為Z、E兩種構型。例如：順-2-丁烯和反-2-丁烯是一對幾何異構體，因分子中沒有反軸對稱性而引起的具有不同旋光性能的立體異構體稱為旋光異構體(optical isomer)，分為R、S構型。在本發明中該“立體異構體”如未特別指明，可理解為包含上述對映異構體、構型異構體和構象異構體中的一種或幾種。
“藥學上可接受鹽”在本發明中是指藥學上可接受的酸加成鹽，包括無機酸鹽和有機酸鹽，這些鹽可藉由本專業已知的方法製備。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
下面結合實施例對本發明做進一步詳細、完整地說明，但決非限制本發明，本發明也並非僅局限於實施例的內容。
本發明的化合物結構是藉由核磁共振(NMR)或/和液質聯用色譜(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400/500核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用色譜LC-MS的測定用Agilent 6120質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度(℃)。
一、中間體的製備
中間體A1：3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的製備
第一步：2-碘-N-(2-甲基烯丙基)吡啶-3-胺的合成
在室溫下，向2-碘吡啶-3-胺(5g，22.7mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液中加入第三丁醇鉀的四氫呋喃溶液(27mL，1M，27.2mmol)。混合物室溫下攪拌15分鐘。再將3-溴-2-甲基丙-1-烯(3.68g，27.2mmol)緩慢滴加至混合物中。反應液在室溫下攪拌2小時，反應完畢，減壓濃縮除去溶劑，剩餘物藉由快速矽膠管柱分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-20%]得到2-碘-N-(2-甲基烯丙基)吡啶-3-胺(2.7g，收率：43%)，ESI-MS：275.0[M+1]+。
第二步：3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的合成
向反應瓶中加入2-碘-N-(2-甲基烯丙基)吡啶-3-胺(2.7g，10mmol)，甲酸鈉(816mg，12mmol)，四丁基氯化銨(3.3g，12mmol)，三乙胺(3g，30mmol)，醋酸鈀(448mg，2mmol)，二甲基亞碸(50mL)和水(3mL)。混合物氮氣置換三次，在氮氣保護下，加熱到120℃攪拌1小時。反應液過濾，濾液水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品藉由快速矽膠管柱分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-30%]得到3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(612mg，收率：41%)，ESI-MS：149.0[M+1]+。
中間體A2：5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的製備
第一步：6-氯-2-碘吡啶-3-胺的合成
在6-氯吡啶-3-胺(12.1g，94.1mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(200mL)溶液中加入N-碘丁二醯亞胺(23.3g，103.5mmol)。反應液在室溫下攪拌16小時。將反應液倒入水中，加入乙酸乙酯萃取。合併有機相，加入飽和食鹽水洗滌，有機相濃縮後管柱層析分離[石油醚：乙酸乙酯=4：1]得到6-氯-2-碘吡啶-3-胺(17.4g，收率：72.65%)。ESI-MS：254.8[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.17(d,J=8.4Hz,1H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),5.56(s,2H)。
第二步：6-氯-2-碘-N-(2-甲基烯丙基)吡啶-3-胺的合成
在6-氯-2-碘吡啶-3-胺(17.4g，68.3mmol)的四氫呋喃(200mL)溶液中加入3-溴-2-甲基丙-1-烯(11.0g，82.0mmol)和第三丁醇鉀的四氫呋喃溶液(82.0mL，1M，82.0mmol)。反應液在室溫下攪拌2小時。將反應液倒入水中，加入乙酸乙酯萃取。合併有機相，加入飽和食鹽水洗滌，有機相濃縮後管柱層析分離[石油醚：乙酸乙酯=4：1]得到6-氯-2-碘-N-(2-甲基烯丙基)吡啶-3-胺(19.4g，收率：91.9%)。ESI-MS：308.8[M+1]+。
第三步：5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的合成
在6-氯-2-碘-N-(2-甲基烯丙基)吡啶-3-胺(15.5g，50.2mmol)的二甲亞碸/水(200mL/6mL)溶液中加入甲酸鈉(4.1g，60.2mmol)，四丁基氯化銨(16.7g，60.2mmol)，三乙胺(15.2g，150.7mmol)和醋酸鈀(1.7g，7.5mmol)。反應抽空換氮後在120℃下攪拌2小時。將反應液倒入水中，加入乙酸乙酯萃取。合併有機相，加入飽和食鹽水洗滌，有機相濃縮後管柱層析分離[石油醚：乙酸乙酯=4：1]得到5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(6.5g，收率：70.8%)。ESI-MS：183.1[M+1]+。
中間體A3：3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的製備
在5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(6.5g，35.5mmol)的甲苯(150mL)溶液中加入甲基硼酸(10.7g，178.7mmol)，磷酸鉀(22.6g，106.7mmol)，三環己基膦(3.0g，10.6mmol)和醋酸鈀(1.2g，5.3mmol)。反應抽空換氮後在110℃下攪拌18小時。將反應液倒入水中，加入乙酸乙酯萃取。合併有機相，加入飽和食鹽水洗滌，有機相濃縮後管柱層析分離
[石油醚：乙酸乙酯=3：1]得到3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.1g，收率：19.0%)。ESI-MS：163.0[M+1]+。
中間體A4：5-環丙基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的製備
向反應瓶中加入5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(450mg，2.5mmol)，環丙基硼酸(1.1g，12.4mmol)，磷酸鉀(1.94g，9.1mmol)，三環己基膦(138mg，0.5mmol)，醋酸鈀(55mg，0.3mmol)，甲苯(30mL)。混合物氮氣置換三次，在氮氣保護下，加熱到110℃攪拌6小時。反應液過濾，濾液水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品藉由快速矽膠管柱分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-30%]得到5-環丙基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(152mg，收率：33.0%)。ESI-MS：189.0[M+1]+。
中間體A5：3,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的製備
向反應瓶中加入5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(274mg，1.5mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(624mg，3.0mmol)，磷酸鉀(955mg，4.5mmol)，三環己基膦(168mg，0.6mmol)，醋酸鈀(67.3mg，0.3mmol)，甲苯(50mL)。混合物氮氣
置換三次，在氮氣保護下，加熱到110℃攪拌16小時。反應液過濾，濾液水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品藉由快速矽膠管柱分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-30%]得到3,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(125mg，收率：35.7%)。ESI-MS：229.0[M+1]+。
中間體A6：5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的製備
第一步：6-溴-2-碘吡啶-3-胺的合成
在室溫下向6-溴吡啶-3-胺(1.73g，10mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(50mL)溶液中加入N-碘丁二醯亞胺(2.70g，12.0mmol)。混合物室溫下攪拌過夜。反應完畢，反應液水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓濃縮除去溶劑，剩餘物藉由快速矽膠管柱分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-20%]得到6-溴-2-碘吡啶-3-胺(2.1g，收率：66.4%)。ESI-MS：298.8,300.8[M+1]+。
第二步：6-溴-2-碘-N-(2-甲基烯丙基)吡啶-3-胺的合成
在室溫下向6-溴-2-碘吡啶-3-胺(2.09g，7.0mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液中加入第三丁醇鉀(8.4mL，8.4mmol，1M/mL)。混合物室溫下攪拌15分鐘。再將3-溴-2-甲基丙-1-烯(1.04g，7.7mmol)緩慢滴加至混合物中。反應液在室溫下攪拌2小時，反應完畢，減壓濃縮除去溶劑，剩餘物藉
由快速矽膠管柱分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-20%]得到6-溴-2-碘-N-(2-甲基烯丙基)吡啶-3-胺(2.1g，收率：69.8%)。ESI-MS：352.8,354.8[M+1]+。
第三步：5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的合成
向反應瓶中加入6-溴-2-碘-N-(2-甲基烯丙基)吡啶-3-胺(2.1g，5.9mmol)，甲酸鈉(0.49g，7.1mmol)，四丁基氯化銨(1.98g，7.1mmol)，三乙胺(1.8g，17.8mmol)，醋酸鈀(0.2g，0.9mmol)，二甲基亞碸(20mL)和水(2mL)。混合物氮氣置換三次，在氮氣保護下，加熱到120℃攪拌1小時。反應液過濾，濾液水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品藉由快速矽膠管柱分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-30%]得到5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(0.6g，收率：38.6%)。ESI-MS：226.9,228.9,[M+1]+。
中間體A7：5-(1H-咪唑-1-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的製備
向反應瓶中加入5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(500mg，2.2mmol)，咪唑(300mg，4.4mmol)，碳酸鉀(913mg，6.6mmol)，碘化亞銅(83.9mg，0.44mmol)，(1S,2S)-N 1,N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺(125mg，0.88mmol)，二甲基亞碸(8mL)。混合物氮氣置換三次，在氮氣保護下，加熱到110℃攪拌16小時。反應液過濾，濾液水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品藉由快速矽膠管柱分離[沖提劑：
甲醇/二氯甲烷：0-10%]得到5-(1H-咪唑-1-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(135mg，收率：26.6%)。ESI-MS：215.0[M+1]+。
中間體A8：5-氯-3,3,6-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的製備
第一步：6-氯-2-碘-5-甲基吡啶-3-胺的合成
在6-氯-5-甲基吡啶-3-胺(5.0g，35.1mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(100mL)溶液中加入N-碘丁二醯亞胺(10.2g，45.6mmol)。反應在室溫下攪拌16小時。將反應液倒入水中，加入乙酸乙酯萃取。合併有機相，加入飽和食鹽水洗滌，有機相濃縮後管柱層析分離[石油醚：乙酸乙酯=4：1]得到6-氯-2-碘-5-甲基吡啶-3-胺(8.18g，收率：78.2%)。ESI-MS：269.0[M+1]+。
第二步：6-氯-2-碘-5-甲基-N-(2-甲基烯丙基)吡啶-3-胺的合成
在6-氯-2-碘-5-甲基吡啶-3-胺(5.5g，20.5mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液中加入3-溴-2-甲基丙-1-烯(3.32g，24.6mmol)和第三丁醇鉀的四氫呋喃溶液(24.6mL，1M，24.6mmol)。反應在室溫下攪拌20分鐘。將反應液倒入水中，加入乙酸乙酯萃取。合併有機相，加入飽和食鹽水洗滌，有機相濃縮後管柱層析分離[石油醚：乙酸乙酯=4：1]得到6-氯-2-碘-5-甲基-N-(2-甲基烯丙基)吡啶-3-胺(3.55g，收率：53%)。ESI-MS：323.0[M+1]+。
第三步：5-氯-3,3,6-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的合成
在6-氯-2-碘-5-甲基-N-(2-甲基烯丙基)吡啶-3-胺(3.35g，10.4mmol)的二甲亞碸/水(60mL/2.6mL)溶液中加入甲酸鈉(0.85g，12.5mmol)，四丁基氯化銨(3.47g，12.5mmol)，三乙胺(31.2g，31.2mmol)和醋酸鈀(0.35g，1.5mmol)。反應抽空換氮後，在120℃下攪拌2小時。將反應液倒入水中，加入乙酸乙酯萃取。合併有機相，加入飽和食鹽水洗滌，有機相濃縮後管柱層析分離[石油醚：乙酸乙酯=4：1]得到5-氯-3,3,6-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.5g，收率：67.2%)。ESI-MS：197.0[M+1]+。
中間體A9：3,3,5,6-四甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的製備
在5-氯-3,3,6-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(480mg，2.46mmol)的1,2-二氯乙烷(150mL)溶液中加入三甲基環三硼氧烷(3.5mL，3.5M,12.3mmol)，碳酸鉀(1.02g，7.38mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(199mg，0.24mmol)。反應抽空換氮後，在120℃下攪拌1小時。將反應液倒入水中，加入乙酸乙酯萃取。合併有機相，加入飽和食鹽水洗滌，有機相濃縮後管柱層析分離[二氯甲烷：甲醇=5：1]得到3,3,5,6-四甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(376mg，收率：77.80%)。ESI-MS：177.0[M+1]+。
中間體A10：3,3-二甲基-6-苯基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶的製備
第一步：乙基2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)乙酸酯的合成
將5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(2.5g，10.53mmol)溶於乙腈(50mL)。加入3-乙氧基-3-羰基丙酸鉀(2.15g，12.64mmol)，氯化鎂(1.5g，15.79mmol)和三乙胺(2.93mL，21.06mmol)。反應在70℃下攪拌16小時。反應液用1N鹽酸調節至pH=7，用二氯甲烷(100mL)萃取，有機相用依次用水(50mL)，飽和食鹽水(50mL)洗。有機相濃縮，剩餘物用快速矽膠管柱分離[石油醚：乙酸乙酯=3：1]得到乙基2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)乙酸酯(890mg，收率：29%)。ESI-MS：289.0，290.9[M+1]+。
第二步：乙基2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-2-甲基丙酸酯的合成
將乙基2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)乙酸酯(710mg，2.46mmol)溶於四氫呋喃(50mL)，反應液加入18-冠醚-6(64.9mg，0.25mmol)，碘甲烷(0.46mL，7.37mmol)和氫化鈉(177mg，7.37mmol)。反應液在氮氣保護0℃下攪拌3小時，反應結束，反應液用乙酸乙酯(100mL)飽和食鹽水(100mL)分層，有機相用飽和食鹽水(50mL)洗。所得有機相濃縮，剩餘物藉由快速矽膠管柱[石油醚/乙酸乙酯=3/1]得到乙基2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-2-甲基丙酸酯(532mg，收率：68%)。ESI-MS：317.0，319.0[M+1]+。
第三步：6-溴-3,3-二甲基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮的合成
將乙基2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-2-甲基丙酸酯(532mg，1.68mmol)，鐵粉(940mg，16.77mmol)溶於冰醋酸(10mL)。反應液在80℃下攪拌16小時。反應液藉由矽藻土過濾，濾液濃縮。所得剩餘物用乙酸乙酯(50mL)，飽和食鹽水(50mL)分層。有機相濃縮，剩餘物藉由快速矽膠管柱分離[石油醚/乙酸乙酯=2/1]得到6-溴-3,3-二甲基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(270mg，收率：66%)。ESI-MS：241.0，243.0[M+1]+。
第四步：3,3,6-三甲基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮的合成
將6-溴-3,3-二甲基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(140mg，0.58mmol)，三甲基硼氧六環(108mg，0.87mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(42mg，0.058mmol)和碳酸鉀(161mg，1.16mmol)溶於二甲氧基乙二醇(5mL)，反應液在氮氣保護下90℃攪拌1小時，反應結束。反應液用乙酸乙酯(50mL)飽和食鹽水(50mL)分層，有機相用飽和食鹽水(50mL)洗。所得有機相濃縮，剩餘物藉由快速矽膠管柱分離[石油醚/乙酸乙酯=2/1]得到3,3,6-三甲基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(85mg，收率：83%)。ESI-MS：177.0[M+1]+。
第五步：3,3,6-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的合成
將3,3,6-三甲基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(85mg，0.48mmol)溶於四氫呋喃(20mL)，反應液加入硼烷四氫呋喃溶液(1.4mL，1.4mmol)，反應液在氮氣保護下70℃攪拌16小時，反應結束。反應液用乙酸乙
酯(50mL)飽和食鹽水(50mL)分層，有機相用飽和食鹽水(50mL)洗。所得有機相濃縮，剩餘物藉由快速矽膠管柱分離[石油醚/乙酸乙酯=2/1]得到3,3,6-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(63mg，收率：80%)。ESI-MS：163.0[M+1]+。
中間體A11~A12製備參照中間體A10的製備方法製備得到：
中間體A13：5'-甲基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]的製備
第一步：二乙基-2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸酯的合成
在0℃將丙二酸二乙酯(11.14g，69.54mmol)緩慢滴入氫化鈉(3.01g，75.33mmol)的二甲基亞碸(140mL)的懸浮溶液中。混合物在室溫下攪拌0.5小時，再將2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶(10g，57.95mmol)加入到混合物中。反應液在100℃攪拌1.5小時，反應完畢，冷卻至0℃，緩慢加入飽和碳酸氫鈉將反應淬滅。混合物水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品藉由快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-50%]得
到二乙基-2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸酯(8.66g，收率：45.9%)。ESI-MS：297.1[M+1]+。
第二步：乙基-2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸酯的合成
向二乙基-2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸酯(8.66g，26.60mmol)的二甲基亞碸(65mL)的溶液中加入水(10mL)，氯化鋰(2.74mL，132.99mmol)。混合物在100℃攪拌4天。反應液冷卻至室溫，水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品藉由快速矽膠管柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-50%]得到乙基-2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸酯(2.1g，收率：33.45%)。ESI-MS：225.0[M+1]+。
第三步：乙基-1-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)環丙烷-1-羧酸酯的合成
在氮氣保護室溫下向乙基-2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸酯(180mg，0.80mmol)的二甲基亞碸(10mL)溶液中加入二苯基(乙烯基)鋶三氟甲磺酸鹽(565mg，1.56mmol)，混合物在室溫攪拌10分鐘，再加入乾燥的1，8-二氮雜二環十一碳-7-烯(DBU)(0.36mL，2.41mmol)，反應完畢，水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品藉由快速矽膠管柱層析分析[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-25%]得到乙基-1-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)環丙烷-1-羧酸酯(144mg，收率：68.09%)。ESI-MS：251.2[M+1]+。
第四步：5'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮的合成
向乙基-1-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)環丙烷-1-羧酸酯(144mg，0.55mmol)的乙醇(20mL)的溶液中加入甲酸銨(0.14mL，2.73mmol)，10%鈀碳(20mg)，混合物在90℃攪拌反應18小時。反應完畢，過濾反應液，濾液濃縮，剩餘物用水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，得到粗品5'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮(80mg，收率：77.29%)，直接用於下一步反應。ESI-MS：175.0[M+1]+。
第五步：5'-甲基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]的合成
將5'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮(80mg，0.42mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，冷卻至0℃，向溶液中滴加四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液(0.83mL，2.07mmol)。混合物在50℃攪拌3小時。反應完畢，反應液用十水硫酸鈉淬滅至無氣泡產生。混合物過濾，濾液減壓蒸餾得到5'-甲基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶](64mg，收率：78.28%)。ESI-MS：161.0[M+1]+。
中間體A14：5'-甲基-1',2'-二氫螺[環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]的製備
第一步：1-(第三-丁基)3-乙基2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸酯的合成
在0℃將1-第三-丁基3-乙基丙二酸酯(35.45g，188.3mmol)緩慢滴入氫化鈉(6.95g，173.8mmol)的四氫呋喃(200mL)的懸浮溶液中。混合物在冰浴下攪拌0.5小時，再將2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶(25g，144.8mmol)加入到混合物中。反應液在60℃攪拌18小時，反應完畢，冷卻至0℃，緩慢加入冰水將反應淬滅。混合物水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品藉由快速矽膠管柱分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-20%]得到1-(第三-丁基)3-乙基2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸酯(41g，收率：73.3%)。ESI-MS：325.0[M+1]+。
第二步：乙基2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸酯的合成
將三氟乙酸(100mL)加入1-(第三-丁基)3-乙基2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸酯(41g，106.2mmol)中，混合物在60℃攪拌2小時。反應液減壓蒸餾，粗品用二氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉洗滌。無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品藉由快速矽膠管柱分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-15%]得到乙基2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸酯(22g，收率：89%)。ESI-MS：225.0[M+1]+。
第三步：乙基2-(3-胺基-6-甲基吡啶-2-基)乙酸酯的合成
向乙基2-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸酯(22g，95.4mmol)的甲醇(150mL)溶液中加入10%鈀碳(3.0g)。混合物在氫氣下攪拌室溫過夜，反應完畢，過濾減壓蒸餾得到乙基2-(3-胺基-6-甲基吡啶-2-基)乙酸酯(17.5g，收率：82%)。ESI-MS：195.0[M+1]+。
第四步：5-甲基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮的合成
將乙基2-(3-胺基-6-甲基吡啶-2-基)乙酸酯(17.5g，78.4mmol)加入到鹽酸(1M)(100mL)的溶液中，混合物在55℃攪拌反應5小時。反應完畢，飽和碳酸氫鈉調至鹼性，用二氯甲烷：甲醇=10：1溶劑多次萃取。無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品藉由快速矽膠管柱分離[沖提劑：二氯甲烷/甲醇：0-10%]得到5-甲基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(7.8g，收率：67%)。ESI-MS：149.0[M+1]+。
第五步：5'-甲基螺[環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮的合成
將氫化鈉(674.9mg，16.8mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)和六甲基磷醯三胺(2mL)，冷卻至0℃，向溶液中滴加5-甲基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(1.0g，6.7mmol)和1,3-二碘丙烷(0.78mL，6.7mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液。混合物在0℃攪拌1小時。反
應完畢，反應液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品藉由快速矽膠管柱分離[沖提劑：石油醚/乙酸乙酯：0-30%]得到5'-甲基螺[環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮(260mg，收率：20%)。ESI-MS：189.0[M+1]+。
第六步：5'-甲基-1',2'-二氫螺[環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]的合成
將5'-甲基螺[環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮(263mg，1.4mmol)溶於四氫呋喃(20mL)，冷卻至0℃，向溶液中滴加四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液(1.7mL，2.5M)。混合物在50℃攪拌2小時。反應完畢，反應液用十水硫酸鈉淬滅至無氣泡產生。混合物過濾，濾液減壓蒸餾得到粗產品5'-甲基-1',2'-二氫螺[環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶](260mg，收率：76%)。ESI-MS：175.0[M+1]+。
中間體A15：5'-甲基-1',2'-二氫螺[環戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]的製備
第一步：5'-甲基螺[環戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮的合成
將5-甲基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(800mg，5.4mmol)溶於無水四氫呋喃(40mL)和六甲基磷醯三胺(4.7mL)，冷卻至-78
℃，向溶液中緩慢滴加正丁基鋰的四氫呋喃溶液(6.5mL，16.2mmol)。反應液攪拌30分鐘，滴加1,4-二碘丁烷(1.4mL,9.5mmol)。混合物在-20℃攪拌1小時。反應完畢，反應液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品藉由快速矽膠管柱分離[沖提劑：石油醚/乙酸乙酯：0-30%]得到5'-甲基螺[環戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮(450mg，收率：41%)。ESI-MS：203.0[M+1]+。
第二步：5'-甲基-1',2'-二氫螺[環戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]的合成
將5'-甲基螺[環戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮(545mg，2.7mmol)溶於四氫呋喃(20mL)，冷卻至0℃，向溶液中滴加四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液(1.7mL，2.5M)。混合物在50℃攪拌2小時。反應完畢，反應液用十水硫酸鈉淬滅至無氣泡產生。混合物過濾，濾液減壓蒸餾得到粗產品5'-甲基-1',2'-二氫螺[環戊烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶](465mg，收率：83%)。ESI-MS：189.0[M+1]+。
中間體A16：5'-甲基-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]的製備
第一步：5'-甲基螺[環己烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮的合成
將5-甲基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(200mg，1.35mmol)溶於無水四氫呋喃(15mL)和六甲基磷醯三胺(1.5mL)，冷卻至-78℃，向溶液中緩慢滴加正丁基鋰的四氫呋喃溶液(1.89mL，4.73mmol)。反應液攪拌30分鐘，滴加1,5-二碘戊烷(0.60mL,4.05mmol)。混合物在-20℃攪拌1小時。反應完畢，反應液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品藉由快速矽膠管柱分離[沖提劑：石油醚/乙酸乙酯：0-30%]後得到5'-甲基螺[環己烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮(220mg，收率：75.36%)。ESI-MS：217.0[M+1]+。
第二步：5'-甲基-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]的合成
將5'-甲基螺[環己烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮(220mg，1.01mmol)溶於四氫呋喃(10mL)，冷卻至0℃，向溶液中滴加四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液(1.02mL，2.5M)。混合物在50℃攪拌2小時。反應完畢，反應液用十水硫酸鈉淬滅至無氣泡產生。混合物過濾，濾液減壓蒸餾得到粗產品5'-甲基-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶](190mg，收率：92.2%)。ESI-MS：203.0[M+1]+。
中間體A17：5'-甲基-2,3,5,6-四氫-2'H-1'l2-螺[吡喃-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]的製備
第一步：5'-甲基-2,3,5,6-四氫-2'H-1'l2-螺[吡喃-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'-酮的合成
將5-甲基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(450mg，3.04mmol)溶於無水四氫呋喃(25mL)和六甲基磷醯三胺(5mL)，冷卻至-78℃，向溶液中緩慢滴加正丁基鋰的四氫呋喃溶液(3.65mL，9.11mmol)。反應液攪拌30分鐘，滴加1-碘-2-(2-碘乙氧基)乙烷(1.980g,6.08mmol)。混合物在-20℃攪拌1小時。反應完畢，反應液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品藉由快速矽膠管柱分離[沖提劑：石油醚/乙酸乙酯：0-30%]得到5'-甲基-2,3,5,6-四氫-2'H-1'l2-螺[吡喃-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'-酮(191mg，收率：28.81%)。ESI-MS：219.3[M+1]+。
第二步：5'-甲基-2,3,5,6-四氫-2'H-1'l2-螺[吡喃-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]的合成
將5'-甲基-2,3,5,6-四氫-2'H-1'l2-螺[吡喃-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'-酮(191mg，0.88mmol)溶於四氫呋喃(8mL)，冷卻至0℃，向溶液中滴加四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液(0.88mL，2.5M)。混合物在50℃攪拌2小時。反應完畢，反應液用十水硫酸鈉淬滅至無氣泡產生。混合物過濾，濾液減壓蒸餾得到粗產品5'-甲基-2,3,5,6-四氫-2'H-1'l2-螺[吡喃-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶](175mg，收率：97.9%)。ESI-MS：205.2[M+1]+。
中間體A18：1',2'-二氫螺[環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]的製備
第一步：1-(第三-丁基)3-乙基2-(3-硝基吡啶-2-基)丙二酸酯的合成
在0℃下，將第三-丁基乙基丙二酸酯(44.52g，236.5mmol)緩慢滴入氫化鈉(9.46g，236.5mmol)的四氫呋喃(200mL)的懸浮溶液中。混合物在室溫下攪拌0.5小時，再將2-氯-3-硝基吡啶(25.0g，157.7mmol)加入到混合物中。反應液在60℃攪拌1.5小時，反應完畢，冷卻至0℃，緩慢加入飽和氯化銨溶液將反應淬滅。混合物水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品藉由快速矽膠管柱分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-50%]得到1-(第三-丁基)3-乙基2-(3-硝基吡啶-2-基)丙二酸酯(32.7g，收率：66.8%)。ESI-MS：255.0[M-55]+。
第二步：乙基2-(3-硝基吡啶-2-基)乙酸酯的合成
向1-(第三-丁基)3-乙基2-(3-硝基吡啶-2-基)丙二酸酯(32.7g，84.3mmol)中加三氟乙酸(18.8ml，252.9mmol)。混合物在60℃攪拌1小時。反應液冷卻至室溫，減壓蒸餾除去三氟乙酸。剩餘物加入飽和碳酸氫鈉溶液，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾後得到乙基2-(3-硝基吡啶-2-基)乙酸酯(17.7g，收率：91.9%)。ESI-MS：211.0[M+1]+。
第三步：乙基2-(3-胺基吡啶-2-基)乙酸酯的合成
向乙基2-(3-硝基吡啶-2-基)乙酸酯(22g，104.7mmol)的甲醇(150mL)溶液中加入10%鈀碳(3.0g)。混合物在氫氣下攪拌室溫過夜，反
應完畢，過濾減壓蒸餾得到乙基2-(3-胺基吡啶-2-基)乙酸酯(17.5g，收率：90%)。ESI-MS：181.0[M+1]+。
第四步：1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮的合成
將乙基2-(3-胺基吡啶-2-基)乙酸酯(17.5g，96.6mmol)加入到鹽酸(1M)(100mL)的溶液中，混合物在55℃攪拌反應5小時。反應完畢，飽和碳酸氫鈉調至鹼性，用二氯甲烷：甲醇=10：1溶劑多次萃取。無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品藉由快速矽膠管柱分離[沖提劑：二氯甲烷/甲醇：0-10%]得到1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(7.8g，收率：60%)。ESI-MS：135.0[M+1]+。
第五步：螺[環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮的合成
將氫化鈉(3.0g，74.5mmol)，六甲基磷醯三胺(12mL)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(60mL)，反應液加入1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(4.0g，29.8mmol)，1,3-二碘丙烷(8.8g，29.8mmol)。反應液在氮氣保護0℃下攪拌1小時，反應結束，反應液用乙酸乙酯(100mL)飽和食鹽水(100mL)分層，有機相用飽和食鹽水(50mL)洗。所得有機相濃縮，剩餘物藉由快速矽膠管柱分離[石油醚/乙酸乙酯=3：1]得到螺[環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮(1.2g，收率：23%)。ESI-MS：175.0[M+1]+。
第六步：1',2'-二氫螺[環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]的合成
將螺[環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮(240mg，1.38mmol)溶於四氫呋喃(10mL)，反應液加入硼烷二甲硫醚溶液(1.4mL，14mmol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌16小時，反應結束。反應液用乙酸乙酯(50mL)飽和食鹽水(50mL)分層，有機相用飽和食鹽水(50mL)洗。所得有機相濃縮，剩餘物藉由快速矽膠管柱分離[石油醚/乙酸乙酯=2：1]得到1',2'-二氫螺[環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶](210mg，收率：95%)。ESI-MS：161.0[M+1]+。
中間體A19：3,3-二氟-5'-甲基-1',2'-二氫螺[環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]的製備
第一步：N-(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺的合成
將2-溴-6-甲基吡啶-3-胺(5g,26.732mmol)，3,3-二氟環丁烷-1-羧酸(4.37g,32.079mmol)，1-甲基咪唑(6.58g,80.197mmol)溶於乙腈(150mL)，加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(9.00g,32.078mmol)，混合物在室溫攪拌3小時。反應完畢，反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品藉由快速矽膠管柱分離[沖提劑：石油醚/乙酸乙酯：0-30%]得到N-(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺(7.8g，收率：95%)。ESI-MS：304.8[M+1]+。
第二步：N-(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)-3,3-二氟-N-(4-甲氧苄基)環丁烷-1-甲醯胺的合成
向N-(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺(3.0g，9.8mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(2.01mL,14.75mmol)和碳酸鉀(4.08g,29.50mmol)。混合物在90℃攪拌反應18小時，反應完畢，過濾減壓蒸餾，粗品藉由快速矽膠管柱分離[沖提劑：石油醚/乙酸乙酯：0-25%]得到N-(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)-3,3-二氟-N-(4-甲氧苄基)環丁烷-1-甲醯胺(3.8g，收率：90%)。ESI-MS：425.0[M+1]+。
第三步：3,3-二氟-1'-(4-甲氧苄基)-5'-甲基螺[環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮的合成
向N-(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)-3,3-二氟-N-(4-甲氧苄基)環丁烷-1-甲醯胺(3.2g，7.5mmol)的二噁烷(50mL)溶液中加入[1,3-雙(2,6-二異丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化鈀(512mg,0.7mmol)，第三丁醇鈉(1.45g,15.0mmol)，混合物在氮氣保護下於100℃攪拌反應5小時。反應完畢，反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品藉由快速矽膠管柱分離[沖提劑：石油醚/乙酸乙酯：0-30%]得到3,3-二氟-1'-(4-甲氧苄基)-
5'-甲基螺[環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮(2.0g，收率：77%)。ESI-MS：345.0[M+1]+。
第四步：3,3-二氟-5'-甲基螺[環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮的合成
將3,3-二氟-1'-(4-甲氧苄基)-5'-甲基螺[環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮(1.8g，5.2mmol)溶於二氯甲烷(3mL)，向溶液中加入三氟甲磺酸(3.5mL)。混合物在室溫攪拌過夜。反應完畢，粗品用二氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉洗滌。無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品藉由快速矽膠管柱分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-50%]得到3,3-二氟-5'-甲基螺[環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮(1.1g，收率：93%)。ESI-MS：225.0[M+1]+。
第五步：3,3-二氟-5'-甲基-1',2'-二氫螺[環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]的合成
將3,3-二氟-5'-甲基螺[環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2'(1'H)-酮(250mg，1.1mmol)溶於四氫呋喃(20mL)，冷卻至0℃，向溶液中滴加四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液(1.3mL，2.5M)。混合物在50℃攪拌2小時。反應完畢，反應液用十水硫酸鈉淬滅至無氣泡產生。混合物過濾，濾液減壓蒸餾得到粗產品3,3-二氟-5'-甲基-1',2'-二氫螺[環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶](250mg，收率：100%)。ESI-MS：211.0[M+1]+。
中間體A20：第三-丁基5'-甲基-1',2'-二氫螺[吖丁啶-3,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1-羧酸酯的製備
第一步：第三-丁基3-((2-溴-6-甲基吡啶-3-基)胺基甲醯)吖丁啶-1-羧酸酯的合成
將2-溴-6-甲基吡啶-3-胺(3.5g，18.7mmol)，1-(第三-丁氧基羰基)吖丁啶-3-羧酸(4.52g,22.5mmol)，N-甲基咪唑(6.45g,78.6mmol)溶於乙腈(55mL)。加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(TCFH)(7.35g，26.42mmol)。反應在室溫下攪拌2小時。反應液用乙酸乙酯(100mL)萃取，有機相用依次用水(50mL)，飽和食鹽水(50mL)洗。有機相濃縮，剩餘物用快速矽膠管柱分離[石油醚：乙酸乙酯=1：1]得到粗品第三-丁基3-((2-溴-6-甲基吡啶-3-基)胺基甲醯)吖丁啶-1-羧酸酯(10.2g，收率：147%)。ESI-MS：370.0,372.0[M+1]+。
第二步：第三-丁基3-((2-溴-6-甲基吡啶-3-基)(4-甲氧苄基)胺基甲醯)吖丁啶-1-羧酸酯的合成
將第三-丁基3-((2-溴-6-甲基吡啶-3-基)胺基甲醯)吖丁啶-1-羧酸酯(10.2g，22.03mmol)溶於乙腈(1800mL)，反應液加入對甲氧基苄氯(9.0
mL，66.0mmol)和碳酸鉀(5.5g，39.8mmol)。反應液在氮氣保護110℃下攪拌4小時，反應結束，反應液用乙酸乙酯(100mL)飽和食鹽水(100mL)分層，有機相用飽和食鹽水(50mL)洗。所得有機相濃縮，剩餘物藉由快速矽膠管柱[石油醚/乙酸乙酯=2/1]得到第三-丁基3-((2-溴-6-甲基吡啶-3-基)(4-甲氧苄基)胺基甲醯)吖丁啶-1-羧酸酯(3.5g，收率：32.4%)。ESI-MS：434.0，436.0[M+1]+。
第三步：第三-丁基1'-(4-甲氧苄基)-5'-甲基-2'-側氧-1',2'-二氫螺[吖丁啶-3,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1-羧酸酯的合成
將第三-丁基3-((2-溴-6-甲基吡啶-3-基)(4-甲氧苄基)胺基甲醯)吖丁啶-1-羧酸酯(3.5g，7.1mmol)，[1,3-雙(2,6-二異丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化鈀(PEPPSI-iPr)(240mg，0.36mmol)，第三丁醇鈉(1.03g，10.7mmol)溶於1,4-二噁烷(60mL)。反應液在微波110℃下攪拌18小時。反應液藉由矽藻土過濾，濾液濃縮。所得剩餘物用乙酸乙酯(50mL)，飽和食鹽水(50mL)分層。有機相濃縮，剩餘物藉由快速矽膠管柱分離[石油醚/乙酸乙酯=3/1]得到第三-丁基1'-(4-甲氧苄基)-5'-甲基-2'-側氧-1',2'-二氫螺[吖丁啶-3,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1-羧酸酯(640mg，收率：21.9%)。ESI-MS：410.2[M+1]+。
第四步：第三-丁基5'-甲基-2'-側氧-1',2'-二氫螺[吖丁啶-3,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1-羧酸酯的合成
將第三-丁基1'-(4-甲氧苄基)-5'-甲基-2'-側氧-1',2'-二氫螺[吖丁啶-3,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1-羧酸酯(640mg，1.56mmol)溶於二氯甲烷(2mL)，加入三氟甲磺酸(3mL)，反應液在室溫下攪拌18小時，反應結束。反應液用乙酸乙酯(50mL)飽和食鹽水(50mL)分層，有機相用飽和食鹽水(50mL)洗。所得有機相濃縮，剩餘物藉由快速矽膠管柱分離[石油醚/乙酸乙酯=1/1]得到第三-丁基5'-甲基-2'-側氧-1',2'-二氫螺[吖丁啶-3,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1-羧酸酯(370mg，收率：81.82%)。ESI-MS：234.0[M+1]+。
第五步：第三-丁基5'-甲基-1',2'-二氫螺[吖丁啶-3,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1-羧酸酯的合成
將第三-丁基5'-甲基-2'-側氧-1',2'-二氫螺[吖丁啶-3,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1-羧酸酯(370mg，1.28mmol)溶於四氫呋喃(6mL)，反應液加入硼烷四氫呋喃溶液(6.4mL，12.8mmol)，反應液在氮氣保護下室溫攪拌3小時，反應結束。反應液用乙酸乙酯(50mL)飽和食鹽水(50mL)分層，有機相用飽和食鹽水(50mL)洗。所得有機相濃縮，剩餘物藉由快速矽膠管柱分離[石油醚/乙酸乙酯=1/1]得到第三-丁基5'-甲基-1',2'-二氫螺[吖丁啶-3,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1-羧酸酯(264mg，收率：75.0%)。ESI-MS：276.0[M+1]+。
中間體A21：第三-丁基5'-甲基-1',2'-二氫螺[吡咯烷-3,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1-羧酸酯的製備
第一步：第三-丁基3-((2-溴-6-甲基吡啶-3-基)胺基甲醯)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
將2-溴-6-甲基吡啶-3-胺(3.0g，16.0mmol)，1-(第三丁氧羰基)-吡咯烷-3-甲酸(3.45g,16.0mmol)，N-甲基咪唑(5.370mL,67.4mmol)溶於乙腈(100mL)。加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(TCFH)(6.3g，22.4mmol)。反應在室溫下攪拌2小時。反應液用乙酸乙酯(100mL)萃取，有機相用依次用水(50mL)，飽和食鹽水(50mL)洗。有機相濃縮，剩餘物用快速矽膠管柱分離[石油醚：乙酸乙酯=1：1]得到第三-丁基3-((2-溴-6-甲基吡啶-3-基)胺基甲醯)吡咯烷-1-羧酸酯(5.1g，收率：83%)。ESI-MS：384.3,386.3[M+1]+。
第二步：第三-丁基3-((2-溴-6-甲基吡啶-3-基)(4-甲氧苄基)胺基甲醯)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
將第三-丁基3-((2-溴-6-甲基吡啶-3-基)胺基甲醯)吡咯烷-1-羧酸酯(5.1g，13.3mmol)溶於乙腈(50mL)，反應液加入對甲氧基苄氯(2.7mL，20.0mmol)和碳酸鉀(5.5g，39.8mmol)。反應液在氮氣保護90℃下攪拌18小時，反應結束，反應液用乙酸乙酯(100mL)飽和食鹽水(100mL)分層，有機相用飽和食鹽水(50mL)洗。所得有機相濃縮，剩餘物藉由快速矽膠管
柱[石油醚/乙酸乙酯=2/1]得到第三-丁基3-((2-溴-6-甲基吡啶-3-基)(4-甲氧苄基)胺基甲醯)吡咯烷-1-羧酸酯(3.5g，收率：53%)。ESI-MS：448.2，450.2[M+1]+。
第三步：第三-丁基1'-(4-甲氧苄基)-5'-甲基-2'-側氧-1',2'-二氫螺[吡咯烷-3,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1-羧酸酯的合成
將第三-丁基3-((2-溴-6-甲基吡啶-3-基)(4-甲氧苄基)胺基甲醯)吡咯烷-1-羧酸酯(600mg，1.19mmol)，[1,3-雙(2,6-二異丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化鈀(PEPPSI-iPr)(136.20mg,0.2mmol)，第三丁醇鈉(343mg，3.57mmol)溶於1,4-二噁烷(10mL)。反應液在微波110℃下攪拌5小時。反應液藉由矽藻土過濾，濾液濃縮。所得剩餘物用乙酸乙酯(50mL)，飽和食鹽水(50mL)分層。有機相濃縮，剩餘物藉由快速矽膠管柱分離[石油醚/乙酸乙酯=3/1]得到第三-丁基1'-(4-甲氧苄基)-5'-甲基-2'-側氧-1',2'-二氫螺[吡咯烷-3,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1-羧酸酯(350mg，收率：69%)。ESI-MS：424.2[M+1]+。
第四步：第三-丁基5'-甲基-2'-側氧-1',2'-二氫螺[吡咯烷-3,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1-羧酸酯的合成
將第三-丁基1'-(4-甲氧苄基)-5'-甲基-2'-側氧-1',2'-二氫螺[吡咯烷-3,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1-羧酸酯(350mg，0.83mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，加入三氟甲磺酸(0.74mL，8.3mmol)，反應液在室溫下攪拌18小
時，反應結束。反應液用乙酸乙酯(50mL)飽和食鹽水(50mL)分層，有機相用飽和食鹽水(50mL)洗。所得有機相濃縮，剩餘物藉由快速矽膠管柱分離[石油醚/乙酸乙酯=1/1]得到第三-丁基5'-甲基-2'-側氧-1',2'-二氫螺[吡咯烷-3,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1-羧酸酯(220mg，收率：88%)。ESI-MS：304.0[M+1]+。
第五步：第三-丁基5'-甲基-1',2'-二氫螺[吡咯烷-3,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1-羧酸酯的合成
將第三-丁基5'-甲基-2'-側氧-1',2'-二氫螺[吡咯烷-3,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1-羧酸酯(220mg，0.73mmol)溶於四氫呋喃(10mL)，反應液加入硼烷四氫呋喃溶液(7.2mL，7.2mmol)，反應液在氮氣保護下70℃攪拌16小時，反應結束。反應液用乙酸乙酯(50mL)飽和食鹽水(50mL)分層，有機相用飽和食鹽水(50mL)洗。所得有機相濃縮，剩餘物藉由快速矽膠管柱分離[石油醚/乙酸乙酯=1/1]得到第三-丁基5'-甲基-1',2'-二氫螺[吡咯烷-3,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1-羧酸酯(200mg，收率：95%)。ESI-MS：290.2[M+1]+。
中間體A22：3,3-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氫環戊二烯并[b]吡咯并[2,3-e]吡啶的製備
第一步：3-硝基-1,5,6,7-四氫-2H-環戊二烯并[b]吡啶-2-酮的合成
在0℃下，向1,5,6,7-四氫-2H-環戊二烯并[b]吡啶-2-酮(450mg，2.5mmol)的濃硫酸(98%質量分數，30mL)中緩慢滴加硝酸(65%質量分
數，5.4g，55.6mmol)，混合物在0℃攪拌1小時，緩慢倒入冰水中，攪拌1小時，過濾，乾燥濾餅得到3-硝基-1,5,6,7-四氫-2H-環戊二烯并[b]吡啶-2-酮(3.5g，收率：52.5%)。ESI-MS：181.0[M+1]+。
第二步：2-氯-3-硝基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶的合成
向3-硝基-1,5,6,7-四氫-2H-環戊二烯并[b]吡啶-2-酮(2.5g，13.9mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入三氯氧磷(6.4g，41.6mmol)，三乙基苄基氯化銨(1.9g，7.0mmol)，混合物在80℃攪拌1小時，減壓濃縮除去溶劑，剩餘物緩慢倒入冰水中，攪拌30分鐘。用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品藉由快速矽膠管柱分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-50%]得到2-氯-3-硝基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶(985mg，收率：36.0%)。ESI-MS：198.9[M+1]+。
第三步：二乙基2-(3-硝基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-2-基)丙二酸酯的合成
在0℃下，向2-氯-3-硝基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶(814mg，5.1mmol)的二甲基亞碸(10mL)溶液中加入氫化鈉(220mg，5.5mmol)，混合物在0℃攪拌0.5小時，將丙二酸二乙酯(840mg，4.2mmol)加入混合物中，反應物在100℃下攪拌1小時，冷卻至室溫，用飽和氯化銨溶液淬滅反應，水洗反應液，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品藉由快速矽膠管柱分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-30%]得到二乙基
2-(3-硝基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-2-基)丙二酸酯(409mg，收率：30.0%)。ESI-MS：323.0[M+1]+。
第四步：乙基2-(3-硝基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-2-基)乙酸酯的合成
向二乙基2-(3-硝基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-2-基)丙二酸酯(409mg，1.3mmol)的二甲基亞碸(5mL)的溶液中加入水(0.91ml，5.1mmol)，氯化鋰(267mg，6.4mmol)。混合物在100℃攪拌24小時。反應液冷卻至室溫，水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品藉由快速矽膠管柱分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-50%]得到乙基2-(3-硝基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-2-基)乙酸酯(240mg，收率：76.0%)。ESI-MS：251.0[M+1]+。
第五步：乙基2-甲基-2-(3-硝基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-2-基)丙酸酯的合成
在0℃向乙基2-(3-硝基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-2-基)乙酸酯(240mg，0.96mmol)的N,N二甲基甲醯胺(5mL)溶液中加入碘甲烷(300mg，2.1mmol)，18-冠醚-6(26mg，0.1mmol)，再將氫化鈉(88mg，2.2mmol)緩慢加入，混合物在0℃攪拌1小時，反應完畢，冰水淬滅反應，水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品藉由快速矽膠管柱分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-25%]得到乙基2-甲基-2-(3-硝基-6,7-二氫-
5H-環戊二烯并[b]吡啶-2-基)丙酸酯(150mg，收率：56.0%)。ESI-MS：279.0[M+1]+。
第六步：3,3-二甲基-3,5,6,7-四氫環戊二烯并[b]吡咯并[2,3-e]吡啶-2(1H)-酮的合成
向2-甲基-2-(3-硝基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-2-基)丙酸酯(150mg，0.54mmol)的乙醇(5mL)的溶液中加入甲酸銨(272mg，4.3mmol)，10%鈀碳(50mg)，混合物在90℃攪拌反應16小時。反應完畢，過濾反應液，濾液濃縮，剩餘物用水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，得到粗品3,3-二甲基-3,5,6,7-四氫環戊二烯并[b]吡咯并[2,3-e]吡啶-2(1H)-酮，直接用於下一步反應。ESI-MS：203.0[M+1]+。
第七步：3,3-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氫環戊二烯并[b]吡咯并[2,3-e]吡啶的合成
將3,3-二甲基-3,5,6,7-四氫環戊二烯并[b]吡咯并[2,3-e]吡啶-2(1H)-酮粗品溶於四氫呋喃(5mL)，冷卻至0℃，向溶液中滴加四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液(2mL，2.5M)。混合物在室溫攪拌4小時。反應完畢，反應液用十水硫酸鈉淬滅至無氣泡產生。混合物過濾，濾液減壓蒸餾得到3,3-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氫環戊二烯并[b]吡咯并[2,3-e]吡啶粗品。ESI-MS：189.0[M+1]+。
中間體B1：1-(2-氯吡啶-4-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的製備
將3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(550mg，3.71mmol)和2-氯-4-氟吡啶(730mg，5.57mmol)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺中。室溫下往溶液中加入第三丁醇鉀的四氫呋喃溶液(5.6mL，1M，5.57mmol)。反應在100℃下攪拌1小時。向溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取三次。合併有機相後，用飽和食鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。除去溶劑後，矽膠管柱層析分離[石油醚：乙酸乙酯=5：1]得到1-(2-氯吡啶-4-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(480mg，收率：60%)。ESI-MS：260.0[M+1]+。
中間體B2-B3的製備參照中間體B1的合成方法製備得到：
中間體B4：1-(2-氯嘧啶-4-基)-3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的製備
在微波管裡依次加入2,4-二氯嘧啶(827mg，5.6mmol)，3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(600mg，3.7mol)，N,N-二異丙基乙胺(1.43g，11.1mmol)及異丙醇(15mL)。反應液微波100℃反應18小時。反應結束後，除去溶劑得到粗品，管柱層析分離[乙酸乙酯/石油醚：0-30%]得到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(520mg，收率：50%)，ESI-MS：275.0[M+1]+。
中間體B5-B19的製備參照中間體B4的合成方法製備得到：
中間體B20：1-(4-氯1,3,5-三嗪-2-基)-3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的製備
室溫下，將2,4-二氯-1,3,5-三嗪(377mg，2.51mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(542mg，4.19mmol)。攪拌下滴加3,3-二甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(340mg，2.1mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。反應液室溫下攪拌1小時。反應結束後，除去溶劑，經矽膠管柱層析分離[石油醚：乙酸乙酯=4：1]得到1-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(300mg，收率：52%)，ESI-MS：276.1[M+1]+。
中間體B21的製備參照中間體B20的合成方法製備得到：
中間體B22：1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的製備
將4,6-二氯嘧啶(347mg，1.84mmol)溶於15mL異丙醇中。室溫下往溶液中加入3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(250mg，1.53mmol)及N,N-二異丙基乙胺(395mg，3.06mmol)。反應液升溫至80℃，攪拌16小時。反應結束後，除去溶劑，矽膠管柱層析分離[二氯甲烷：甲醇=10：1]得到1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(266mg，收率：63%)。ESI-MS：275.0[M+1]+。
中間體B23-B25的製備參照中間體B22的合成方法製備得到：
中間體B26：1-(2-氯嘧啶-4-基)-3,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的製備
將3,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(100mg，0.44mmol)溶於8mL N,N-二甲基甲醯胺中，溶液冷卻至0℃，將鈉氫(70mg，1.75mmol)加入溶液中，攪拌0.5小時，再將2,4-二氯嘧啶(261mg，1.75mmol)加入混合液中，反應液0℃下攪拌1小時，冷卻至室溫，用少量水淬滅反應，水洗，乙酸乙酯萃取，乾燥，除去溶劑，剩餘物管柱層析得到產品1-(2-氯嘧啶-4-基)-3,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(100mg，收率：64.4%)。ESI-MS：341.0[M+1]+。
中間體B27-B28的製備參照中間體B26的合成方法製備得到：
中間體B29：5-溴-3,3-二甲基-1-(2-(甲磺醯)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的製備
第一步：5-溴-3,3-二甲基-1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的合成
將5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(800mg，3.52mmol)溶於8mL N,N-二甲基甲醯胺中，溶液冷卻至0℃，將鈉氫(563.6mg，14mmol)加入溶液中，攪拌0.5小時，再將4-氯-2-(甲硫基)嘧啶(1.13g，7.0mmol)加入混合液中，反應液0℃下攪拌18小時，冷卻至室溫，用少量水淬滅反應，水洗，乙酸乙酯萃取，乾燥，除去溶劑，剩餘物管柱層析得到產品5-溴-3,3-二甲基-1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(941mg，收率：60.8%)。ESI-MS：351.0，353.0[M+1]+。
第二步：5-溴-3,3-二甲基-1-(2-(甲磺醯)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的合成
將5-溴-3,3-二甲基-1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶溶於(941mg，2.68mmol)混合溶劑四氫呋喃(10mL)甲醇(10mL)水(3mL)中，再加入過硫酸鉀(3.29g，5.36mmol)。反應液室溫攪拌過夜，過濾，濾液水洗，乙酸乙酯萃取，乾燥，減壓蒸餾除去有機溶劑，剩餘物管柱層析得到5-溴-3,3-二甲基-1-(2-(甲磺醯)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(642mg，收率：59.4%)。ESI-MS：383.0，385.0[M+1]+。
中間體C1：N
1
-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N
1
-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺的製備
將4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(1.86g，10.0mmol)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺中。室溫下往溶液中加入N 1 ,N 1 ,N 2 -三甲基乙烷-1,2-二胺(1.53g，15.0mmol)和碳酸鉀(2.76g，20.0mmol)。反應在85℃下攪拌3小時。向溶液中加入水，用二氯甲烷萃取三次。合併有機相後，用飽和食鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。除去溶劑後，矽膠管柱層析分離[二氯甲烷：甲醇=10：1]得到N 1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N 1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(2.5g，收率：93%)。ESI-MS：269.0[M+1]+。
中間體C2的製備參照中間體C1的合成方法製備得到：
中間體C3：5-(二氟甲氧基)-N
1
-(2-(二甲胺基)乙基)-N
1
-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺的製備
第一步：2-(二氟甲氧基)-4-氟-1-硝基苯的合成
將5-氟-2-硝基苯酚(10.00g，63.65mmol)和碳酸鈉(20.24g，190.96mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)，在90℃下分批加入2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(33.97g，222.79mmol)，反應液在該溫度下攪拌3小時，TLC監控。反應液冷卻至室溫後倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次。合併有機相後用飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後用管柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-10%]得到2-(二氟甲氧基)-4-氟-1-硝基苯(10.3g，49.57mmol，收率：77.88%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96(dd,J=9.1,5.6Hz,1H),7.11-6.97(m,2H),6.57(t,J=72.4Hz,1H)。
第二步：2-(二氟甲氧基)-4-氟苯胺的合成
將2-(二氟甲氧基)-4-氟-1-硝基苯(10.3g，49.73mmol)溶於乙醇(80mL)，往其中加入鈀碳(1.0g，10%w/w)，反應液在氫氣下室溫攪拌過夜。反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮後得到2-(二氟甲氧基)-4-氟苯胺(8.1g，42.99mmol，收率：86.42%)。ESI-MS：178.1[M+1]+。
第三步：2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺的合成
將2-(二氟甲氧基)-4-氟苯胺(8.1g，45.73mmol)溶於濃硫酸(40mL)後在0℃下加入硝酸鉀(5.09g，50.30mmol)。反應液緩慢回到室溫
並攪拌3小時，TLC監控。反應液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次。合併有機相後用飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後用管柱層析分離[石油醚100%到乙酸乙酯15%]得到2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(8.0g，35.15mmol，收率：76.87%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.49(d,J=7.1Hz,1H),7.03(d,J=10.9Hz,1H),6.61(t,J=72.1Hz,1H),4.06(s,2H)。
第四步：5-(二氟甲氧基)-N
1
-(2-(二甲胺基)乙基)-N
1
-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺的合成
將2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(1g，4.50mmol)溶於乙腈(30mL)後加入碳酸鉀(1.24g，9.00mmol)和N 1 ,N 1 ,N 2 -三甲基乙烷-1,2-二胺(0.863mL，6.753mmol)。反應液加熱至80℃攪拌3小時，TLC監控。反應液冷卻至室溫後過濾，濾液減壓濃縮後用管柱層析分離[沖提劑：二氯甲烷/甲醇：0-10%]得到5-(二氟甲氧基)-N 1-(2-(二甲胺基)乙基)-N 1 -甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(1.25g，3.74mmol，收率：83.03%)。ESI-MS：305.2[M+1]+。
中間體C4-C5的製備參照中間體C3的合成方法製備得到：將第一步中2-氯-2,2-二氟乙酸鈉替換為碘乙烷或異丙碘烷，反應條件變更為37℃攪拌18小時，其餘步驟一致。
中間體C6：N-(4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)甲醯胺的製備
將N 1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N 1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(2.68g，10mmol)和甲酸(20mL)加入反應瓶中，反應液在100℃下攪拌2小時。減壓蒸餾除去甲酸，剩餘物藉由矽膠管柱層析分離[二氯甲烷：甲醇=10：1]得到N-(4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)甲醯胺(2.89g，收率：93%)。ESI-MS：296.0[M+1]+。
中間體C7的製備參照中間體C6的合成方法製備得到：
中間體C8：N
1
-(2-(二甲胺基)乙基)-N
1
-甲基-2-硝基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯-1,4-二胺的製備
第一步：4-氟-1-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯的合成
將2,4-二氟-1-硝基苯(12.00g，75.43mmol)和碳酸銫(24.58g，75.43mmol)溶於四氫呋喃(100mL)，在0℃下加入2,2,2-三氟乙烷-1-醇(5.43mL，75.43mmol)，反應液攪拌至室溫過夜，TLC監控。反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次。合併有機相後用飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後用管柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-10%]得到4-氟-1-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(15.8g，64.93mmol，收率：86.08%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(ddd,J=9.2,5.8,1.1Hz,1H),7.00-6.81(m,2H),4.51(qd,J=7.8,1.1Hz,2H)。
第二步：4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯胺的合成
將4-氟-1-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(15.8g，66.08mmol)溶於乙醇(80mL)和水(20mL)，往其中加入鐵粉(22.14g，396.45mmol)，反應液在80℃下攪拌5小時，TLC檢測。反應液冷卻至室溫用矽藻土過濾，濾液濃縮後加入水和乙酸乙酯，萃取三次。合併有機相後用飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後用管柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油
醚：0-10%]得到4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯胺(11.3g，52.01mmol，收率：78.71%)。ESI-MS：210.1[M+1]+。
第三步：4-氟-5-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯胺的合成
將4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯胺(11.3g，54.03mmol)溶於濃硫酸(40mL)後在0℃下加入硝酸鉀(6.01g，59.43mmol)。反應液緩慢回到室溫並攪拌3小時，TLC監控。反應液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次。合併有機相後用飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後用管柱層析分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-15%]得到4-氟-5-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯胺(6.5g，24.29mmol，收率：44.97%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.46(d,J=7.3Hz,1H),6.68(d,J=11.5Hz,1H),4.47(q,J=7.7Hz,2H),4.01(s,2H)。
第四步：N
1
-(2-(二甲胺基)乙基)-N
1
-甲基-2-硝基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯-1,4-二胺的合成
將4-氟-5-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯胺(1.0g，3.93mmol)溶於乙腈(30mL)後加入碳酸鉀(1.09g，7.87mmol)和N 1 ,N 1 ,N 2 -三甲基乙烷-1,2-二胺(0.754mL，5.90mmol)。反應液加熱至80℃攪拌3小時，TLC監控。反應液冷卻至室溫後過濾，濾液減壓濃縮後用管柱層析分離[沖提劑：二氯甲烷/甲
醇：0-10%]得到N 1 -(2-(二甲胺基)乙基)-N 1 -甲基-2-硝基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯-1,4-二胺(1.1g，3.11mmol，收率：79.26%)。ESI-MS：337.1[M+1]+。
中間體C9：N
2
-(2-(二甲胺基)乙基)-6-甲氧基-N
2
-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺的製備
第一步：6-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶的合成
冰浴下，在2,6-二溴-3-硝基吡啶(20g，70.9mmol)的四氫呋喃(300mL)溶液中加入甲醇鈉(5.3g，78.0mmol)。反應在室溫下攪拌3小時。將反應液倒入冰水中，加入乙酸乙酯萃取。合併有機相，加入飽和食鹽水洗滌，有機相濃縮後管柱層析分離[石油醚：乙酸乙酯=5：1]得到6-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶(13.9g，收率：85%)。ESI-MS：217.1[M-15]+。
第二步：6-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺的合成
在6-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶(13.9g，60.1mmol)的[乙醇/水=2：1]溶液中，加入鐵粉(26.9g，480.8mmol)及氯化銨(25.9g，480.8mmol)。反應在約90℃下攪拌3小時。用二氯甲烷和水分層。有機相濃縮後管柱層析分離[石油醚：乙酸乙酯=3：1]得到6-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(9.1g，收率：75%)。ESI-MS：203.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 6.89(d,J=7.9Hz,1H),6.83(d,J=7.9Hz,1H),5.10(s,2H),3.84(s,3H)。
第三步：N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺的合成
冰浴下，在6-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(9.1g，44.8mmol，1eq.)的二氯甲烷(200mL)溶液中，加入三乙胺(6.7g，67.2mmol，1.5eq.)和乙醯氯(3.8g，49.2mmol，1.1eq.)。反應在冰浴下攪拌1小時。用二氯甲烷和水分層，有機相濃縮後管柱層析分離[石油醚：乙酸乙酯=5：1]得到N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺(9.5g，收率：86%)。直接用於下一步。
第四步：N-(6-溴-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙醯胺的合成
冰浴下，在N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺(9.5g，38.9mmol)的三氟乙酸酐(80mL)溶液中，加入濃硝酸(65%，46.6mmol)。反應在冰浴下攪拌1小時。反應液緩慢倒入冰水中，攪拌1小時，析出固體，抽濾，濾餅乾燥得到N-(6-溴-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙醯胺(11.5g，收率：100%)。ESI-MS：290.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.90(s,1H),9.12(s,1H),4.06(s,3H),2.16(s,3H)。
第五步：N-(6-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙醯胺的合成
在N-(6-溴-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙醯胺(1.0g，3.4mmol)的乙腈(20mL)溶液中，加入N 1,N 1,N 2-三甲基乙烷-1,2-二胺(520mg，5.1mmol)。反應液在80℃下攪拌1小時。除去溶劑後，矽膠管柱層析分離[二氯甲烷：甲醇=10：1]得到N-(6-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙醯胺(756mg，收率：71%)。ESI-MS：312.3[M+1]+。
第六步：N
2
-(2-(二甲胺基)乙基)-6-甲氧基-N
2
-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺的合成
在N-(6-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙醯胺(756mg，2.4mmol)的甲醇(10mL)溶液中，加入濃鹽酸(37%，1.5mL，18mmol，7.5eq.)。反應在60℃下攪拌5小時。用飽和碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷分層。有機相濃縮後得到N 2-(2-(二甲胺基)乙基)-6-甲氧基-N 2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(645mg，收率：100%)。ESI-MS：270.3[M+1]+。
中間體C10~C11的製備參照中間體C9的製備方法製備得到：
中間體D1：N
1
-(4-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)吡啶-2-基)-N
4
-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N
4
-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的製備
將1-(2-氯吡啶-4-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(250mg，0.95mmol)溶於20mL 1,4-二噁烷中。室溫下往溶液中加入N 1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N 1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(254mg，0.95mmol)，碳酸銫(926mg，2.85mmol)，1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(177mg，0.285mmol)和醋酸鈀(31mg，0.145mmol)。抽空換氮3次後反應在110℃下攪拌2小時。向溶液中加入水，用二氯甲烷萃取三次。合併有機相後，用飽和食鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。除去溶劑後，矽膠管柱層析分離[二氯甲烷：甲醇=10：1]得到N 1-(4-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)吡啶-2-基)-N 4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N 4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(335mg，收率：71%)。ESI-MS：492.2[M+1]+。
中間體D2-D46，D47-2，D48-2的製備參照中間體D1的合成方法製備得到：
中間體D49-1：4-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺的製備
在反應瓶裡依次加入1-(2-氯嘧啶-4-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(235mg，0.86mmol)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(159.38mg，0.81mmol)，碳酸銫(440.50mg，1.28mmol)，醋酸鈀(20.24mg，0.09mmol)，1,1’-聯萘-2,2’-雙二苯膦(112.24mg，0.17mmol)及1,4-二噁烷(15mL)，反應液氮氣置換三次，氮氣保護下在120℃攪拌反應2小時，過濾，濾液濃縮，剩餘物管柱層析分離[甲醇/二氯甲烷：0-10%]得到4-(3,3-二甲基-2,3-二
氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(349mg，收率：89.38%)，ESI-MS：411.0[M+1]+。
中間體D50-1，D51-1的製備參照中間體D49-1的合成方法製備得到：
中間體D49：(R)-4-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-(4-(2-((二甲胺基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺的製備
在4-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(100mg，0.23mmol)的1,4-二噁烷(20mL)溶液中加入(R)-N,N-二甲基-1-(吡咯烷-2-基)甲胺(93.12mg，0.44mmol)和N,N-二異丙基乙胺(149.30mg，1.16mmol)。反應在120℃下攪拌18小時。用二氯甲烷和水分層。有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後管柱層析分離[二氯甲烷：甲醇=10：1]得到(R)-4-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-(4-(2-((二甲胺基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(115mg，收率：91.01%)。ESI-MS：519.2[M+1]+。
中間體D50-D52的製備參照中間體D49的合成方法製備得到：
中間體D53-1：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺的製備
第一步：4-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺的合成
室溫下，將2,4-二氯-1,3,5-三嗪(9.67g，64.46mmol)溶解在二氯甲烷(150mL)中，依次加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(10g，53.72mmol)及N,N-二異丙基乙胺(13.86g，107.44mmol)。反應液室溫下攪拌1小時。反應結束後，除去溶劑得到粗品，加入二氯甲烷(80mL)，攪拌30分鐘後過濾。得到的濾餅用二氯甲烷洗滌兩次，經乾燥後得到4-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(10.15g，收率：63%)，ESI-MS：300.1[M+1]+。
第二步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺的合成
在3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(100mg，0.63mol)的1,4-二噁烷(20mL)溶液中加入4-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(185g，0.63mmol，1eq.)和一水合對甲苯磺酸(143mg，0.75mmol)。反應在120℃下攪拌2小時。用二氯甲烷和水分層。有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺粗品，直接用於下一步反應。ESI-MS：426.2[M+1]+。
中間體D54-1至64-1的製備參照中間體D53-1的合成方法製備得到：
中間體D53：N
1
-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N
1
-甲基-2-硝基-N
4
-(4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯-1,4-二胺的製備
在N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺粗品的1,4-二噁烷(100mL)溶液中加入二甲基[2-(甲基胺基)乙基]胺(95mg，0.95mmol)和二異丙基乙胺(82mg，0.95mmol)。反應在120℃下攪拌18小時。用二氯甲烷和水分層。有機相依次用水
和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後管柱層析分離[二氯甲烷：甲醇=10：1]得到N 1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N 1-甲基-2-硝基-N 4-(4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯-1,4-二胺(130mg)。ESI-MS：508.2[M+1]+。
中間體D54-D63，D64-2參照中間體D53的合成方法製備得到：
中間體D47：N
1
-(2-(二甲胺基)乙基)-N
4
-(4-(1,5’-二甲基螺[吡咯烷-3,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1’(2’H)-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N
1
-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺的製備
將第三-丁基1’-(2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-5’-甲基-1’,2’-二氫螺[吡咯烷-3,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1-羧酸酯(50mg,0.079mmol)、三氟乙酸(3mL)溶於二氯甲烷(10mL)。反應在室溫下攪拌30分鐘，反應結束後濃縮乾，剩餘物溶於甲醇(3mL)，水(20mL)。反應液加入甲醛水溶液(5mL)，二異丙基乙胺(51mg,0.39mmol)，反應液攪拌10分鐘後加入氰基硼氫化鈉(50mg,0.80
mmo1)，反應在室溫下攪拌30分鐘，反應完畢，反應液用二氯甲烷(50mL)，水(50mL)分層萃取。有機相乾燥濃縮得到N 1-(2-(二甲胺基)乙基)-N 4-(4-(1,5’-二甲基螺[吡咯烷-3,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1’(2’H)-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N 1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(40mg,0.073mmol，收率：92.57%)。ESI-MS：518.2[M+1]+。
中間體D48，D64備參照中間體D47的合成方法製備得到：
中間體D65：2-(二氟甲氧基)-N
4
-(2-(二甲胺基)乙基)-N
4
-甲基-5-硝基-N
1
-(4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯-1,4-二胺的製備
在1-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(150mg，0.54mmo1)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中加入5-(二氟甲氧基)-N 1-(2-(二甲胺基)乙基)-N 1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(166mg，0.54mmol)和一水合對甲苯磺酸(125mg，0.54mmol)。反應在120℃下攪拌2小時。用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液分層。有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後經矽膠管柱層析分離[二氯甲烷：甲醇=10：1]得到2-(二氟甲氧基)-N 4-(2-(二甲胺基)乙基)-N 4-甲基-5-硝基-N 1-(4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯-1,4-二胺(200mg，收率：67%)。ESI-MS：544.1[M+1]+。
中間體D66的製備參照中間體D65的合成方法製備得到：
中間體D67：N
1
-(2-(二甲胺基)乙基)-5-乙氧基-N
1
-甲基-2-硝基-N
4
-(4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯-1,4-二胺的製備
在1-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(150mg，0.54mmol)的正丁醇(10mL)溶液中加入N 1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-乙氧基-N 1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(153.6mg，0.54mmol)和三氟乙酸(124mg，1.09mmol)。反應在120℃下攪拌2小時。用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液分層。有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後經矽膠管柱層析分離[二氯甲烷：甲醇=10：1]得到N 1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-乙氧基-N 1-甲基-2-硝基-N 4-(4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯-1,4-二胺(220mg，收率：62.8%)。ESI-MS：522.3[M+1]+。
中間體D68-D70的製備參照中間體D67的合成方法製備得到：
中間體D71：N
1
-(4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-N
4
-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N
4
-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的製備
將N-(4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)甲醯胺(309.28mg，1.04mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(20mL)中。反應液於0℃下加入氫化鈉(62mg，1.57mmol)。反應在室溫下攪拌20分鐘。將5-溴-3,3-二甲基-1-(2-(甲磺醯)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(400mg，1.04mmol)加入，繼續攪拌2小時。向反應液中加入少量水，攪拌1小時。反應完畢用乙酸乙酯和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經矽膠管柱層析分離[石油醚：乙酸乙酯=4：1]得到N 1-(4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-N 4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N 4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(543mg，收率：91.2%)。ESI-MS：571.2,573.2[M+1]+。
中間體D72的製備參照中間體D71的合成方法製備得到：
中間體E1：N
4
-(4-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)吡啶-2-基)-N
1
-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N
1
-甲基苯-1,2,4-三胺的製備
將N 1-(4-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)吡啶-2-基)-N 4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N 4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(335mg，0.68mmol)溶於20mL/10mL的乙醇/水的混合溶劑中。室溫下往溶液中加入鐵粉(228mg，4.08mmol)和氯化銨(228mg，4.08mmol)。反應在90℃下攪拌3小時。向溶液中加入水，用二氯甲烷萃取三次。合併有機相後，用飽和食鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。除去溶劑後得到N 4-(4-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)吡啶-2-基)-N 1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N 1-甲基苯-1,2,4-三胺(205mg，收率：65%)。ESI-MS：462.4[M+1]+。
中間體E2-E29的製備參照中間體E1的合成方法製備得到：
中間體E30：N
1
-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N
1
-甲基-N
4
-(4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺的製備
將N 1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N 1-甲基-2-硝基-N 4-(4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)苯-1,4-二胺(201mg，0.40mmol)溶於5mL甲醇中。往溶液中加入10%鈀碳(20mg)。反應液氫氣置換三次，在氫氣氛圍中室溫下攪拌3小時。反應結束後，用矽藻土過濾。除去溶劑後得到N 1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N 1-甲基-N 4-(4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(150mg，收率：79.3%)。ESI-MS：477.3[M+1]+。
中間體E31-E68的製備參照中間體E30的合成方法製備得到：
中間體E69：5-(二氟甲氧基)-N
1
-(2-(二甲胺基)乙基)-N
1
-甲基-N
4
-(4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯-1,2,4-三胺的製備
在2-(二氟甲氧基)-N 4-(2-(二甲胺基)乙基)-N 4-甲基-5-硝基-N 1-(4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯-1,4-二胺(200mg，0.37mmol)的甲醇(6mL)溶液中加入鋅粉(482mg，7.36mmol)和氯化銨(394mg，7.36mmol)。反應在常溫下攪拌3小時。反應液經矽藻土過濾，濃縮後經矽膠管柱層析分離[二氯甲烷：甲醇=10：1]得到5-(二氟甲氧基)-N 1-(2-(二甲胺基)乙基)-N 1-甲基-N 4-(4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯-1,2,4-三胺(87mg，收率：42%)。ESI-MS：514.1[M+1]+。
中間體E70的製備參照中間體E69的合成方法製備得到：
中間體F1：N-(5-((4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯胺的製備
將N 4-(4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-N 1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N 1-甲基苯-1,2,4-三胺(194mg，0.36mmol)
溶於無水乙腈/水(3mL/1mL)中。向溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(138mg，1.08mmol)。反應液於0℃下加入丙烯醯氯(97.3mg，1.08mmol)。反應完畢，用二氯甲烷和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後反相管柱層析分離[40-50%乙腈/水]得到N-(5-((4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯胺(150mg，收率：56.2%)。ESI-MS：595.2,597.2[M+1]+。
中間體F2的製備參照中間體F1的合成方法製備得到：
中間體G1：N-(5-((4-(3,3-二甲基-5-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯胺的製備
將N-(5-((4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯胺(150
mg，0.2mmol)，三甲基乙炔基矽(247mg，2.5mmol)，三乙胺(509mg，5.0mmol)，雙(三苯基膦)二氯化鈀(58mg，0.076mmol)和碘化亞銅(14.4mg，0.076mmol)溶於四氫呋喃(6mL)，反應液在氮氣保護下室溫攪拌3小時，反應結束。反應液用矽藻土過濾。所得濾液濃縮，剩餘物藉由快速矽膠管柱分離[二氯甲烷：甲醇=10：1]得到N-(5-((4-(3,3-二甲基-5-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯胺(100mg，收率：27.86%)ESI-MS：613.4[M+1]+。
中間體G2的製備參照中間體G1的合成方法製備得到：
二、具體實施例化合物的製備
實施例1：N-(5-((4-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯胺的製備
將N 4-(4-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)吡啶-2-基)-N 1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N 1-甲基苯-1,2,4-三胺(205mg，0.44mmol)溶於無水二氯甲烷(5mL)中。往溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(170mg，1.32mmol)。反應液於0℃下加入丙烯醯氯(67mg，0.75mmol)。濃縮後，反相管柱層析分離[40-50%乙腈/水]得到N-(5-((4-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯胺(8.1mg，收率：3.5%)。ESI-MS：516.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.10(s,1H),8.82(s,1H),7.96(d,J=5.2Hz,2H),7.81(s,1H),7.68(d,J=8.2Hz,1H),7.09(dd,J=8.2,4.8Hz,1H),6.97(s,1H),6.80(s,1H),6.60(d,J=5.7Hz,1H),6.38(dd,J=16.9,10.0Hz,1H),6.22(d,J=16.8Hz,1H),5.74(d,J=9.9Hz,1H),3.84(s,3H),3.80(s,2H),2.85(t,J=7.9Hz,2H),2.68(s,3H),2.27(t,J=7.9Hz,2H),2.19(s,6H),1.32(s,6H)。
實施例9：N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺的製備
將5-(二氟甲氧基)-N 1-(2-(二甲胺基)乙基)-N 1-甲基-N 4-(4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯-1,2,4-三胺(87mg，0.17mmol)溶於乙腈/水(4：1，5mL)中。往溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(66mg，0.51mmol)。反應液於0℃下加入丙烯醯氯(23mg，0.25mmol)。攪拌半小時，反應液用0.5mL甲醇淬滅後，高效液相製備得到N-(4-(二氟甲氧
基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(3,3,5-三甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(47.8mg，收率：48%)。ESI-MS：568.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.19(s,1H),9.16(d,J=209.4Hz,1H),8.39(d,J=24.2Hz,2H),7.34-6.65(m,3H),6.44(dd,J=16.9,10.1Hz,1H),6.25(t,J=17.4Hz,1H),5.79(d,J=10.1Hz,1H),3.97(d,J=30.7Hz,2H),2.87(s,2H),2.72(s,3H),2.37(t,J=17.7Hz,5H),2.21(s,6H),1.29(s,6H)。
以下實施例的製備參照實施例1或實施例9的合成方法製備得到：
上述實施例製備得到的化合物核磁數據如下：
實施例54：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(5-乙炔基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯胺的製備
將N-(5-((4-(3,3-二甲基-5-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯胺(100mg，0.07mmol)溶於甲醇(5mL)，加入碳酸鉀(19.3mg，0.14mmol)，混合物室溫攪拌1小時，過濾，濾液除去溶劑，剩餘物反相管柱層析分離[40-50%乙腈/水]得到N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((4-(5-乙炔基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯胺(3.3mg，收率：7.83%)。ESI-MS：541.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.05(s,1H),8.51(s,1H),8.26-8.08(m,3H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),7.02(s,1H),6.41(dd,J=16.9,10.1Hz,1H),6.29(d,J=5.8Hz,1H),6.17(dd,J=16.9,2.1Hz,1H),5.72(dd,J=10.1,2.0Hz,1H),4.13(s,1H),3.86(s,2H),3.77(s,3H),2.90(t,J=5.9Hz,2H),2.73(s,3H),2.33(t,J=5.9Hz,2H),2.21(s,6H),1.31(s,6H)。
實施例68的製備參照實施例54的合成方法製備得到：
上述實施例製備得到的化合物核磁數據如下：
實施例58：N-(5-((4-(3,3-二甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯胺的製備
第一步：第三-丁基4-(1-(2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-羧酸酯的合成
向反應瓶中加入N 1-(4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-N 4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N 4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(40mg，0.67mmol)，第三-丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸酯(19.6mg，0.67mmol)，磷酸鉀(42mg，2.0mmol)，三環己基膦(7.5mg，0.03mmol)，醋酸鈀(3.0mg，0.013mmol)，甲苯(3mL)。混合物氮氣置換三次，在氮氣保護下，加熱到110℃攪拌16小時。反應液過濾，濾液水
洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品藉由快速矽膠管柱分離[沖提劑：乙酸乙酯/石油醚：0-30%]得到第三-丁基4-(1-(2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-羧酸酯(36mg，收率：78.1%)。ESI-MS：659.3[M+1]+。
第二步：第三-丁基4-(1-(2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)嘧啶-4-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-羧酸酯的合成
將第三-丁基4-(1-(2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-羧酸酯(36mg，0.055mmol)溶於5mL甲醇中。往溶液中加入10%鈀碳(10mg)。反應液氫氣置換三次，在氫氣氛圍中室溫下攪拌1小時。反應結束後，用矽藻土過濾。除去溶劑後得到第三-丁基4-(1-(2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)嘧啶-4-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-羧酸酯(30mg，收率：82.1%)。ESI-MS：629.4[M+1]+。
第三步：第三-丁基4-(1-(2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)嘧啶-4-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-羧酸酯的合成
將第三-丁基4-(1-(2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)嘧啶-4-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-羧酸酯(30mg，0.048mmol)溶於無水乙腈/水(1mL/0.3mL)中。向溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(18mg，0.143mmol)。反應液於0℃下加入丙烯醯氯(13.0mg，0.143mmol)。反應完畢，用二氯甲烷和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後反相管柱層析分離[40-50%乙腈/水]得到第三-丁基4-(1-(2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)嘧啶-4-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-羧酸酯(300mg，收率：64.5%)。ESI-MS：683.4[M+1]+。
第四步：N-(5-((4-(3,3-二甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯胺的合成
將第三-丁基4-(1-(2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧苯基)胺基)嘧啶-4-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-
1H-吡唑-1-羧酸酯(30mg，0.044mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，反應液室溫攪拌2小時，除去溶劑，剩餘物反相管柱層析得到N-(5-((4-(3,3-二甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯胺(5mg，收率：18.5%)。ESI-MS：583.3[M+1]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.92(s,1H),10.03(s,1H),8.59(s,1H),8.27(d,J=8.4Hz,1H),8.12(d,J=5.8Hz,2H),8.05(s,1H),7.91(s,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.02(s,1H),6.44(dd,J=16.9,10.1Hz,1H),6.28(d,J=5.8Hz,1H),6.17(dd,J=16.8,2.1Hz,1H),5.70(dd,J=10.1,2.1Hz,1H),3.86(s,2H),3.80(s,3H),2.92(t,J=6.0Hz,2H),2.75(s,3H),2.39-2.31(m,2H),2.20(s,6H),1.35(s,6H)。
實施例59：N-(5-((4-(3,3-二甲基-5-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯胺的製備
第一步：N
1
-(4-(3,3-二甲基-5-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-N
4
-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N
4
-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺和N
1
-(4-(3,3-二甲基-5-(4-甲基1H-咪唑-1-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-N
4
-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N
4
-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的合成
向反應瓶中加入N 1-(4-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-N 4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N 4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(100mg，0.166mmol)，4-甲基-1H-咪唑(13.7mg，0.166mmol)，碳酸鉀(68.9mg，0.5mmol)，碘化亞銅(6.3mg，0.033mmol)，(1S,2S)-N 1,N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺(9.5mg，0.066mmol)，二甲基亞碸(2mL)。混合物氮氣置換三次，在氮氣保護下，加熱到110℃攪拌16小時。反應液過濾，濾液水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸餾，粗品藉由快速矽膠管柱分離[中提劑：甲醇/二氯甲烷：0-10%]得到N 1-(4-(3,3-二甲基-5-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-N 4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N 4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(19mg，收率：18.1%)。ESI-MS：287.0[M+1]+。
N 1-(4-(3,3-二甲基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-N 4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N 4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(53mg，收率：50.4%)。ESI-MS：287.1[M+1]+。
第二步：N
4
-(4-(3,3-二甲基-5-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-N
1
-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N
1
-甲基苯-1,2,4-三胺的合成
將N 1-(4-(3,3-二甲基-5-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-N 4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N 4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(17mg，0.055mmol)溶於5mL甲醇中。往溶液中加入10%鈀碳(10mg)。反應液氫氣置換三次，在氫氣氛圍中室溫下攪拌1小時。反應結束後，用矽藻土過濾。除去溶劑後得到N 4-(4-(3,3-二甲基-5-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-N 1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N 1-甲基苯-1,2,4-三胺(10mg，收率：56.5%)。ESI-MS：543.2[M+1]+。
第三步：N-(5-((4-(3,3-二甲基-5-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯胺的合成
將N 4-(4-(3,3-二甲基-5-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-N 1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N 1-甲基苯-1,2,4-三胺(10mg，0.018mmol)溶於無水乙腈/水(1mL/0.3mL)中。向溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(7mg，0.055mmol)。反應液於0℃下加入丙烯醯氯(5mg，0.055mmol)。反應完畢，用二氯甲烷和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗
滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後反相管柱層析分離[40-50%乙腈/水]得到N-(5-((4-(3,3-二甲基-5-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯胺(1.7mg，收率：14.7%)。ESI-MS：597.4[M+1]+。
1HNMR(DMSO-d 6)δ 9.61(s,1H),9.29(s,1H),8.53(d,J=8.6Hz,1H),8.28(s,1H),8.24-8.15(m,2H),7.89(s,1H),7.17(d,J=8.5Hz,1H),6.82(s,1H),6.60(dd,J=16.6,10.4Hz,1H),6.33(d,J=5.9Hz,1H),6.23(dd,J=16.8,2.0Hz,1H),5.73(dd,J=10.1,2.0Hz,1H),3.93(s,2H),3.85(s,3H),3.25(s,2H),2.76(s,6H),2.64(s,3H),2.52(s,2H),2.29(s,3H),1.36(s,6H)。
實施例60：N-(5-((4-(3,3-二甲基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯胺的製備
第一步：N
4
-(4-(3,3-二甲基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-N
1
-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N
1
-甲基苯-1,2,4-三胺的合成
將N 1-(4-(3,3-二甲基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-N 4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N 4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(53mg，0.093mmol)溶於5mL甲醇中。往溶液中加入10%鈀碳(10mg)。反應液氫氣置換三次，在氫氣氛圍中室溫下攪拌1小時。反應結束後，用矽藻土過濾。除去溶劑後得到N 4-(4-(3,3-二甲基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-N 1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N 1-甲基苯-1,2,4-三胺(32mg，收率：61.8%)。ESI-MS：543.2[M+1]+。
第二步：N-(5-((4-(3,3-二甲基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯胺的合成
將N 4-(4-(3,3-二甲基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-N 1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N 1-甲基苯-1,2,4-三胺(32mg，0.059mmol)溶於無水乙腈/水(1mL/0.3mL)中。向溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(22.8mg，0.177mmol)。反應液於0℃下加入丙烯醯氯(16mg，
0.177mmol)。反應完畢，用二氯甲烷和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後反相管柱層析分離[40-50%乙腈/水]得到N-(5-((4-(3,3-二甲基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧苯基)丙烯醯胺(13mg，收率：35.1%)。ESI-MS：597.3[M+1]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.98(s,1H),8.55(s,1H),8.48(d,J=8.7Hz,1H),8.26(d,J=1.4Hz,1H),8.20-8.11(m,2H),7.52(t,J=1.3Hz,1H),7.23(d,J=8.7Hz,1H),7.01(s,1H),6.43(dd,J=16.9,10.1Hz,1H),6.28(d,J=5.8Hz,1H),6.16(dd,J=16.9,2.1Hz,1H),5.68(dd,J=10.1,2.1Hz,1H),3.90(s,2H),3.80(s,3H),2.91(s,2H),2.75(s,3H),2.33(d,J=6.1Hz,2H),2.25-2.15(m,9H),1.36(s,6H)。
生物學測試評價
一、細胞增殖實驗
(一)試劑和耗材
胎牛血清FBS(GBICO,Cat#10099-141)；
CellTiter-Glo®發光法細胞活力檢測試劑盒(Promega,Cat#G7572)；
黑色透明平底96孔板，(Corning®,Cat# 3603)。
(二)儀器
SpectraMax多標記微孔板檢測儀MD,2104-0010A；
二氧化碳培養箱，Thermo Scientific 3100系列；
生物安全櫃，Thermo Scientific，1300系列A2型；
倒置顯微鏡，Olympus,CKX41SF；
西門子冰箱KK25E76TI。
(三)細胞系和培養條件
(四)實驗步驟
1、細胞培養和接種：
(1)收穫處於對數生長期的細胞，並使用血小板計數器對細胞進行計數。藉由錐蟲藍排除法檢測細胞活力，以確保細胞活力在90%以上。
(2)調整細胞濃度以達到最終密度；將90μL細胞懸液添加到96孔板中。
(3)將細胞在96孔板中於37℃，5%CO2和95%濕度下孵育過夜。
2、T0基準數據：
(1)在裝有細胞的T0平板的每個孔中加入10μL PBS。
(2)解凍CTG試劑，並將細胞板平衡至室溫30分鐘。
(3)向每個孔中添加等體積的CTG溶液。
(4)在定軌振盪器上振動5分鐘以裂解細胞。
(5)將細胞板在室溫下放置20分鐘以穩定發光信號。
(6)讀取T0發光信號值。
3、化合物稀釋和添加
(1)根據化合物信息表，將相應體積的DMSO加入相應的化合物粉末中，以製備10mM儲備液。
(2)準備1000倍，3.16倍稀釋的化合物溶液。
(3)用PBS將1000×稀釋的化合物溶液稀釋100倍，以製備10倍的化合物溶液，最高濃度為10μM，9種濃度，稀釋3.16倍，在接種有96孔板的每個孔中加入10μL藥物溶液，接種細胞。每個化合物的濃度設置三個重複孔，DMSO的最終濃度為0.1%。
(4)將細胞置於裝有藥物的96孔板中，溫度為37℃，5%CO2和95%濕度，繼續培養72小時，然後進行CTG分析。
4、發光信號讀取
(1)解凍CTG試劑，並將細胞板平衡至室溫30分鐘。
(2)向每個孔中添加等體積的CTG溶液。
(3)在定軌振盪器上振動5分鐘以裂解細胞。
(4)將細胞板在室溫放置20分鐘以穩定發光信號。
(5)讀取發光值。
5、數據處理
使用GraphPad Prism 7.0軟件分析數據，並使用非線性S曲線回歸擬合數據以獲得劑量效應曲線，並據此計算IC50值(單位：nM)，具體實驗結果見表1。
細胞存活率(%)=(Lum試驗藥物-Lum培養液對照)/(Lum細胞對照-Lum培養液對照)×100%。
表1：生物學測試結果
從具體實施例化合物生物活性數據來看，本發明系列化合物在細胞水平上對EGFR外顯子20插入突變具有很強的抑制作用，且對EGFR WT具有高選擇性。在相同的測試條件下，相對於陽性化合物，本發明部分實施例化合物的細胞抑制活性有數倍的提高。
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述公開
內容之後，所屬技術領域具有通常知識者可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。
Claims (22)
- 一種式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，
其中，X和Y各自獨立地為CR10或N；Z為CR11或N；Q為CH或N；R1選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代，或者，m1時，R1和相鄰R9與其直接相連的部分一起形成C5-6環烷基或5-6員雜環基；
R2和R3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基，或者，R2和R3與其直接相連的碳原子一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、 C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；R4選自氫、氘、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、=O、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；R5選自氫、氘、羥基、C1-10烷基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基和3-6員雜環基；R6選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14；或者，R5和R6與其直接相連的部分一起形成4-6員雜環基，上述4-6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；R7和R8各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，或者，R7和R8與其直接相連的氮原子一起形成3-12員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-10烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；每個R9各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14，或者，當m=2時，兩個R9與其直接相連的部分一起形成C3-12環烷基或3-12員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；每個R10各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14；R11選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14；每個R12各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基和-NR15R16，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、側氧、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；每個R13各自獨立地選自氫、氘、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、側氧、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；每個R14各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-NR15R16，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；每個R15和R16各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、亞磺醯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、胺基磺醯基、二甲胺基磺醯基、胺基、單C1-10烷基胺基、二C1-10烷基胺基和C1-10烷醯基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、 C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、胺基、單C1-10烷基胺基、二C1-10烷基胺基和C1-10烷醯基的取代基所取代，或者，R15和R16與其直接相連的氮原子一起形成4-10員雜環基或5-10員雜芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、胺基、單C1-10烷基胺基、二C1-10烷基胺基和C1-10烷醯基的取代基所取代；m為0、1或2；每個r各自獨立地為0、1或2。 - 如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R1選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代，或者，m1時，R1和相鄰R9與其直接相連的部分一起形成C5-6環烷基或5-6員雜環基；
R2和R3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基和5-8員雜芳基， 或者，R2和R3與其直接相連的碳原子一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；R4選自氫、氘、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基和5-8員雜芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、=O、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；R5選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基和3-6員雜環基；R6選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14；或者，R5和R6與其直接相連的部分一起形成4-6員雜環基，上述4-6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；R7和R8各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，或者，R7和R8與其直接相連的氮原子一起形成3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；每個R9各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14，或者，當m=2時，兩個R9與其直接相連的部分一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；每個R10各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14；R11選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14；其中，R12、R13、R14、R15、R16和r如請求項1中所定義。 - 如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，式(I)化合物為如下式(IIa)化合物：
其中，Z為CR11或N；Q為CH或N；R1選自氫、氯、溴和C1-4烷基，該C1-4烷基視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、羥基、胺基、二甲胺基、C3-6環烷基和3-6員雜環基的取代基所取代；R2和R3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，或者，R2和R3與其直接相連的碳原子一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；R4選自氫、氘、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、=O、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；R5選自氫、氘、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和C2-4鏈烯基；R6選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基和5-8員雜芳基；R7和R8各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷基和C2-4鏈烯基，或者，R7和R8與其直接相連的氮原子一起形成3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；R9a選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基和C6-8芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；R11選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基和3-6員雜環基；其中，R12、R13、R14、R15、R16和r如如請求項1中所定義。 - 如請求項3所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，式(I)化合物為如下式(IIIa1)化合物：
其中，R2和R3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，或者，R2和R3與其直接相連的碳原子一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基；R4選自氫、氘、C1-4烷基和C3-6環烷基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基和3-6員雜環氧基的取代基所取代；R5、R7和R8各自獨立地為氫或甲基；R9a選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基和C6-8芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代。 - 如請求項4所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R2和R3各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基和氮雜環丁基，或者，R2和R3與其直接相連的碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、氧雜環戊基或氮雜環戊基，上述環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、氧雜環戊基或氮雜環戊基視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基和環丁基的取代基所取代；R4選自氫、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基和環丁基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、羥基、氰基、甲基、乙基、 丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基和氮雜環丁基的取代基所取代；R5、R7和R8各自獨立地為氫或甲基；R9a選自氫、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基、環丁基和苯基，該苯基視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基和氮雜環丁基的取代基所取代。
- 如請求項3所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，式(I)化合物為如下式(IIIa2)化合物：
其中，R4選自異丙基和環丙基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、羥基、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基和氮雜環丁基的取代基所取代。 - 如請求項3所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，式(I)化合物為如下式(IIIa3)化合物：
其中，R2和R3各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基和氮雜環丁基，或者，R2和R3與其直接相連的碳原子一起形成環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、氧雜環戊基或氮雜環戊基，上述環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、氧雜環戊基或氮雜環戊基視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基和環丁基的取代基所取代；R4選自氫、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基和環丁基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、羥基、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基和氮雜環丁基的取代基所取代；R5、R7和R8各自獨立地為氫或甲基；R9a選自氫、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基和環丁基，條件是，當R9a為氫時，R2和R3與其直接相連的碳原子一起形成環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、氧雜環戊基或氮雜環戊基。 - 如請求項3所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，式(I)化合物為如下式(IIIa4)化合物：
其中，R1為氯或溴；R2和R3各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基和氮雜環丁基，或者，R2和R3與其直接相連的碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、氧雜環戊基或氮雜環戊基，上述環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、氧雜環戊基或氮雜環戊基視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基和環丁基的取代基所取代；R4選自氫、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基和環丁基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、羥基、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基和氮雜環丁基的取代基所取代；R5、R7和R8各自獨立地為氫或甲基；R9a選自氫、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基、環丁基和苯基，該苯基視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基和氮雜環丁基的取代基所取代。 - 如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，式(I)化合物為如下式(IIb)化合物：
其中，X和Y中之一為CH，另一為N；Z為CR11或N；Q為CH或N；R1選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基和-SF5，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代，或者，R1和R9a與其直接相連的部分一起形成C5-6環烷基或5-6員雜環基；R2和R3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，或者，R2和R3與其直接相連的碳原子一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；R4選自氫、氘、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、=O、氰基、C1-4烷基、C1-4 烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；R5選自氫、氘、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和C2-4鏈烯基；R6選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基和5-8員雜芳基；或者，R5和R6與其直接相連的部分一起形成4-6員雜環基，上述4-6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；R7和R8各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷基和C2-4鏈烯基，或者，R7和R8與其直接相連的氮原子一起形成3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；R9a選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基和5-8員雜芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；R11選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基和3-6員雜環基；其中，R12、R13、R14、R15、R16和r如如請求項1中所定義。 - 如請求項9所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，式(I)化合物為如下式(IIIb1)或(IIIb2)化合物：
其中，X和Y中之一為CH，另一為N；每個Q為CH或N；每個R1各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基和5-8員雜芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基和3-6員雜環基的取代基所取代，或者，R1和R9a與其直接相連的部分一起形成C5-6環烷基或5-6員雜環基；每個R2和R3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，或者，R2和R3與其直接相連的碳原子一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和C3-6環烷基的取代基所取代；每個R4各自獨立地選自氫、氘、C1-4烷基和C3-6環烷基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基和3-6員雜環氧基的取代基所取代；式(Ⅲb1)化合物中R5選自氫、氘、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基和氘取代C1-4烷基；每個R7和R8各自獨立地選自氫、氘和C1-4烷基，或者，R7和R8與其直接相連的氮原子一起形成3-6員雜環基；每個R9a各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基和C6-8芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基和3-6員雜環氧基的取代基所取代。 - 如請求項10所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，每個R1各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、丙基、異丙 基、乙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、和
，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基和氮雜環丁基的取代基所取代；
或者，R1和R9a與其直接相連的部分一起形成環戊烷基；每個R2和R3各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基和氮雜環丁基，或者，R2和R3與其直接相連的碳原子一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述C3-6環烷基或3-6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基和環丁基的取代基所取代；每個R4各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基和環丁基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、羥基、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基和氮雜環丁基的取代基所取代；式(Ⅲb1)化合物中R5選自氫、氘和甲基；每個R7和R8各自獨立地選自氫、氘和甲基；每個R9a各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基、環丁基和苯基，該苯基視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基和氮雜環丁基的取代基所取代。 - 如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，式(I)化合物為如下式(IIc)化合物：
其中，Z為CR11或N；Q為CH或N；R1選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基和-SF5，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、- NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；R2和R3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，或者，R2和R3與其直接相連的碳原子一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；R4選自氫、氘、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、=O、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；R5選自氫、氘、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和C2-4鏈烯基；R6選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基和5-8員雜芳基；或者，R5和R6與其直接相連的部分一起形成4-6員雜環基，上述4-6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR12、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16和-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；R7和R8各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷基和C2-4鏈烯基，或者，R7和R8與其直接相連的氮原子一起形成3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；R11選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基和3-6員雜環基；其中，R12、R13、R14、R15、R16和r如如請求項1中所定義。 - 如請求項12所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，式(I)化合物為如下式(IIIc1)或(IIIc2)化合物：
其中，每個Q為CH或N；每個R1各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基和5-8員雜芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基和3-6員雜環基的取代基所取代；每個R2和R3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，或者，R2和R3與其直接相連的碳原子一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基；每個R4各自獨立地選自氫、氘、C1-4烷基和C3-6環烷基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基和3-6員雜環氧基的取代基所取代；式(Ⅲc1)化合物中R5選自氫、氘、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基和氘取代C1-4烷基；每個R7和R8各自獨立地選自氫、氘和C1-4烷基，或者，R7和R8與其直接相連的氮原子一起形成3-6員雜環基。 - 如請求項13所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，每個R1各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、 乙基、丙基、異丙基、和
，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基和氮雜環丁基的取代基所取代；
每個R2和R3各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基和氮雜環丁基；每個R4各自獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基和環丁基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、羥基、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基和氮雜環丁基的取代基所取代；式(Ⅲc1)化合物中R5選自氫、氘和甲基；每個R7和R8各自獨立地選自氫、氘和甲基。 - 如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，每個R12各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、 C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基和-NR15R16，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、側氧、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；每個R13各自獨立地選自氫、氘、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6--8芳基和5-8員雜芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、側氧、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；每個R14各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR15R16的取代基所取代；每個R15和R16各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、亞磺醯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、胺基磺醯基、二甲胺基磺醯基、胺基、單C1-4烷基胺基、二C1-4烷基胺基和C1-4烷醯基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基、胺基、單C1-4烷基胺基、二C1-4烷基胺基和C1-4烷醯基的取代基所取代，或者，R15和R16與其直接相連的氮原子一起形成5-8員雜環基或5-8員雜芳基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基、胺基、單C1-4烷基胺基、二C1-4烷基胺基和C1-4烷醯基的取代基所取代。
- 如請求項1至15中任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，選自如下化合物：
- 一種如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，其中，包括如下步驟：
其中，X1為鹵素，較佳自氟、氯和溴；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X、Y、Z、Q和m如請求項1中所定義。 - 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至16中任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽及可藥用的載體。
- 一種如請求項1至16中任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽在製備治療和/或預防至少部分與EGFR外顯子20插入、缺失或其他突變相關的癌症、腫瘤或轉移性疾病的藥物中的用途。
- 一種如請求項1至16中任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽在製備預防和/或治療由過度增殖和誘導細胞死亡障礙引起的腫瘤、癌症和或轉移性疾病的藥物中的用途。
- 一種如請求項1至16中任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽在製備預防和/或治療至少部分與EGFR外顯子20 插入、缺失或其他突變相關的肺癌、結腸癌、胰腺癌、頭頸癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髓增生異常綜合症、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤、胸腔腫瘤、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺和其他婦科腫瘤、泌尿科腫瘤、皮膚腫瘤、肉瘤、鼻腔鼻竇內翻性乳頭狀瘤或鼻腔鼻竇內翻性乳頭狀瘤相關的鼻腔鼻竇鱗狀細胞癌的藥物中的用途。
- 如請求項1至16中任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其用於治療和/或預防至少部分與EGFR外顯子20插入、缺失或其他突變相關的肺癌、結腸癌、胰腺癌、頭頸癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髓增生異常綜合症、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤、胸腔腫瘤、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺和其他婦科腫瘤、泌尿科腫瘤、皮膚腫瘤、肉瘤、鼻腔鼻竇內翻性乳頭狀瘤或鼻腔鼻竇內翻性乳頭狀瘤相關的鼻腔鼻竇鱗狀細胞癌的用途。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011400431.9 | 2020-12-02 | ||
| CN202011400431 | 2020-12-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202227439A true TW202227439A (zh) | 2022-07-16 |
Family
ID=81852959
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW110144851A TW202227439A (zh) | 2020-12-02 | 2021-12-01 | ２，３－二氫－１Ｈ－吡咯并［３，２－ｂ］吡啶衍生物、其製備方法和應用 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240109885A1 (zh) |
| EP (1) | EP4257584A1 (zh) |
| JP (1) | JP2023545571A (zh) |
| CN (1) | CN115867539A (zh) |
| CA (1) | CA3196068A1 (zh) |
| TW (1) | TW202227439A (zh) |
| WO (1) | WO2022116995A1 (zh) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016029839A1 (zh) * | 2014-08-25 | 2016-03-03 | 四川海思科制药有限公司 | 一种（取代的苯基）（取代的嘧啶）胺基衍生物及其制备方法和药物用途 |
| CN105085489B (zh) * | 2014-11-05 | 2019-03-01 | 益方生物科技（上海）有限公司 | 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途 |
| CN106928150B (zh) * | 2015-12-31 | 2020-07-31 | 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 | 丙烯酰胺苯胺衍生物及其药学上的应用 |
| EP3399968B8 (en) * | 2016-01-07 | 2021-12-01 | Xuanzhu Biopharmaceutical Co., Ltd. | Selective inhibitors of clinically important mutants of the egfr tyrosine kinase |
| CN108864079B (zh) * | 2017-05-15 | 2021-04-09 | 深圳福沃药业有限公司 | 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐 |
| CN115836064A (zh) * | 2020-08-13 | 2023-03-21 | 上海和誉生物医药科技有限公司 | 具有egfr抑制活性的三嗪衍生物及其制备方法和应用 |
-
2021
- 2021-12-01 US US18/253,503 patent/US20240109885A1/en active Pending
- 2021-12-01 TW TW110144851A patent/TW202227439A/zh unknown
- 2021-12-01 JP JP2023524135A patent/JP2023545571A/ja active Pending
- 2021-12-01 CA CA3196068A patent/CA3196068A1/en active Pending
- 2021-12-01 WO PCT/CN2021/134790 patent/WO2022116995A1/zh active Application Filing
- 2021-12-01 EP EP21900025.4A patent/EP4257584A1/en active Pending
- 2021-12-01 CN CN202180048966.0A patent/CN115867539A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2023545571A (ja) | 2023-10-30 |
| EP4257584A1 (en) | 2023-10-11 |
| WO2022116995A1 (zh) | 2022-06-09 |
| US20240109885A1 (en) | 2024-04-04 |
| CA3196068A1 (en) | 2022-06-09 |
| CN115867539A (zh) | 2023-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI551595B (zh) | 2,4-disubstituted benzene-1,5-diamine derivatives and their use, Its preparation of pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions | |
| TW202039498A (zh) | 嘧啶並五員氮雜環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| TWI662026B (zh) | 吡啶酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| TW202214608A (zh) | 稠合噠嗪類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| WO2023001123A1 (zh) | 新型吡啶并嘧啶衍生物 | |
| CN113801114A (zh) | 稠合二环杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| TW202214639A (zh) | 吡啶酮并嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| TW202102505A (zh) | 吡咯并雜環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| WO2022012510A1 (zh) | 一种作为btk抑制剂的化合物及其制备方法与用途 | |
| JP2022534063A (ja) | インドール誘導体含有阻害剤、そのための調製方法及びその用途 | |
| WO2023025320A1 (zh) | 含氮杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 | |
| TW202321241A (zh) | 嘧啶或吡啶衍生物及其製備方法和在藥學上的應用 | |
| WO2022100738A1 (zh) | 含二并环类衍生物抑制剂自由碱的晶型及其制备方法和应用 | |
| WO2022033455A1 (zh) | 具有egfr抑制活性的三嗪衍生物及其制备方法和应用 | |
| TW202227439A (zh) | ２，３－二氫－１Ｈ－吡咯并［３，２－ｂ］吡啶衍生物、其製備方法和應用 | |
| WO2022033416A1 (zh) | 作为egfr抑制剂的稠环化合物及其制备方法和应用 | |
| WO2021197467A1 (zh) | 多靶点的抗肿瘤化合物及其制备方法和应用 | |
| WO2020233645A1 (zh) | 大环类衍生物、及其制备方法和用途 | |
| CN113912608B (zh) | 嘧啶并嘧啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN113861195B (zh) | 一种多稠环egfr抑制剂及其制备方法和应用 | |
| WO2022161447A1 (zh) | 二甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| WO2024022286A1 (zh) | 大环egfr抑制剂及其制备方法和药学上的应用 | |
| TW202214615A (zh) | 一種ｅｇｆｒ抑制劑及其製備方法和應用 | |
| CN115701429A (zh) | 4-(1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-氨基衍生物及其制备方法和应用 | |
| WO2023109540A1 (zh) | 具有akt激酶抑制活性的杂环化合物及其制备方法和医药用途 |