JP2022534063A - インドール誘導体含有阻害剤、そのための調製方法及びその用途 - Google Patents

インドール誘導体含有阻害剤、そのための調製方法及びその用途 Download PDF

Info

Publication number
JP2022534063A
JP2022534063A JP2021569525A JP2021569525A JP2022534063A JP 2022534063 A JP2022534063 A JP 2022534063A JP 2021569525 A JP2021569525 A JP 2021569525A JP 2021569525 A JP2021569525 A JP 2021569525A JP 2022534063 A JP2022534063 A JP 2022534063A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
amino
group
cycloalkyl
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2021569525A
Other languages
English (en)
Inventor
峰 王
▲海▼▲寧▼ ▲デン▼
▲イ▼▲東▼ ▲蘇▼
家▲強▼ 蔡
如迪 ▲包▼
Original Assignee
上▲海▼翰森生物医▲薬▼科技有限公司
江▲蘇▼豪森▲薬▼▲業▼集▲団▼有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 上▲海▼翰森生物医▲薬▼科技有限公司, 江▲蘇▼豪森▲薬▼▲業▼集▲団▼有限公司 filed Critical 上▲海▼翰森生物医▲薬▼科技有限公司
Publication of JP2022534063A publication Critical patent/JP2022534063A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Abstract

本発明は、インドール誘導体含有阻害剤、そのための調製方法及びその用途、特に、一般式(Ia)によって表される化合物、そのための調製方法、該化合物を含む医薬組成物、並びに、がん、炎症、慢性肝疾患、糖尿病、心血管疾患及びAIDS等の関連疾患を処置する際における、キナーゼ阻害剤として、とりわけ受容体チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)として、より具体的には、EGFR又はHER2阻害剤としてのその使用に関する。該化合物は、EGFR及びHER2エクソン20突然変異において良好な阻害活性を呈する。TIFF2022534063000336.tif48168

Description

本発明は、薬物合成の分野に属し、具体的には、インドール含有誘導体阻害剤、それを調製するための方法及びその用途に関する。
細胞内には、互いに相互作用して、細胞の増殖、成長、移動及びアポトーシスを調節する、複数のシグナル経路がある。シグナル伝達経路の異常活性化は、腫瘍の出現につながりうる。受容体チロシンキナーゼは、細胞の調節において重要な役割を果たす。上皮成長因子受容体(EGFR)は、膜貫通タンパク質チロシンキナーゼErbB受容体ファミリー(ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4を含む)のメンバーである。EGFRは、そのリガンドである上皮成長因子(EGF)と結合することによって膜上でホモ二量体を形成する、又はErbBファミリーの他の受容体(ErbB2、ErbB3、ErbB4等)とヘテロ二量体を形成することができ、EGFRチロシンキナーゼ活性の活性化につながる。活性化EGFRは異なる基質をリン酸化することができ、それにより、下流のPI3K-AKT経路及びRAS-MAPK経路等を活性化させ、それは、細胞の生存、増殖及びアポトーシス等の複数のプロセスにおいて役割を果たす。
EGFRシグナル伝達経路の障害は、リガンド及び受容体の発現増大、EGFR遺伝子増幅並びに突然変異等を含み、これらは、細胞の悪性形質転換を促進することができ、様々な腫瘍の出現につながる。中国における非小細胞肺がん(NSCLC)患者の約35%は、EGFR突然変異を有する。最も一般的な種類の突然変異は、エクソン19の欠失(Del19)及びエクソン21のL858R活性化突然変異であり、これらはEGFR突然変異の約80%を占める。EGFRエクソン20挿入突然変異は、NSCLCにおけるEGFR突然変異の4%～10%を占める、EGFR突然変異における別の主要な突然変異である。多くの種類のEGFRエクソン20挿入突然変異があり、一般的な種類は、Ex20Ins D770_N771InsSVD、Ex20Ins V769_D770InsASV等である。
長年にわたって、古典的なDel19突然変異及びL858R突然変異に対するものである第1世代可逆的チロシナーゼ阻害剤(TKI)、ゲフィチニブ及びエルロチニブ;第2世代不可逆的共有結合阻害剤、アファチニブ;並びに、薬物耐性突然変異EGFR T790Mに対するものである第3世代阻害剤、オシメルチニブ等、NSCLCにおけるEGFR突然変異に対する多数の標的薬物が開発されてきた。それらはいずれも優れた臨床効果を有する。しかしながら、現在市場にあるEGFR阻害剤は、EGFRエクソン20挿入突然変異に対して乏しい効果しか有さず、患者の生存期間は非常に短い。この標的は、より特異的な阻害剤を要し、これらは大きな臨床需要を有する。
HER2は、ErbBファミリーの別のメンバーであり、その増幅及び突然変異は、様々ながんにおいて見られる。NSCLCにおけるHER2突然変異は、約4%を占める。HER2突然変異の約90%はエクソン20挿入突然変異であり、そのうち最も一般的な種類がp.A775_G776insYVMAである。現在市場にあるEGFR阻害剤は、HER2突然変異に対して平凡な効果を有する。
現在、多くの国内外の製薬会社が、EGFR&HER2エクソン20挿入突然変異について積極的な研究を行っている。Spectrum社のポジオチニブ、武田薬品工業株式会社のTAK-788及びRain Therapeutics社のタルロキソチニブは、いずれも臨床試験に入っており、Cullinan & Taiho社の化合物TAS-6417も、前臨床の実験において良好な活性を示している。多くのEGFR阻害剤は、野生型EGFRに対する強い阻害効果により、皮膚発疹等の臨床的副作用を引き起こすことがあり、EGFRエクソン20挿入突然変異及びHER2エクソン20挿入突然変異標的に対するそれらの阻害活性を改善する必要もある。したがって、EGFR及びHER2エクソン20突然変異に対して明白な効果を有し、且つ野生型EGFRに対する高い選択性を有する化合物は、依然として大きな需要があり、良好な市場展望を有する。
本発明の目的は、式(Ia)の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩を提供することであり、ここで、式(Ia)の化合物の構造は、以下の通りに示される:
Figure 2022534063000002
[式中、
Eは、CRaa及びNからなる群から選択され;
環Aは、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
R1は、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及び-(CH2)nRaaからなる群から選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ場合により更に置換されていてよく;
R2は、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)C≡CRbb、-C(O)NRaaRbb、-C(O)ORaa、-NRaaS(O)mRbb、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nNRaaS(O)mRbb及び
Figure 2022534063000003
からなる群から選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ場合により更に置換されていてよく;
各R3は、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaa(CH2)nRbb、-NRaa(CH2)nNRbbRcc、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-C(O)ORaa、-NRaaS(O)mRbb、-O(CH2)nRaa、-O(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa及び-(CH2)nNRaaS(O)mRbbからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ場合により更に置換されていてよく;
各R1は、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及び-(CH2)nRaaからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ場合により更に置換されていてよいか;
或いは、R1のいずれか2つが結合して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ場合により更に置換されていてよく;
Raa、Rbb及びRccは、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ場合により更に置換されていてよく;
xは、0から4までの整数であり;
yは、0から4までの整数であり;
mは、0から2までの整数であり;
nは、0から4までの整数である]。
本発明の目的は、式(I)の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩を提供することであり、ここで、式(I)の化合物の構造は、以下の通りに示される:
Figure 2022534063000004
[式中、
Eは、CRaa及びNからなる群から選択され;
環Aは、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
R1は、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及び-(CH2)nRaaからなる群から選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ場合により更に置換されていてよく;
R2は、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)C≡CRbb、-C(O)NRaaRbb、-C(O)ORaa、-NRaaS(O)mRbb、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa及び-(CH2)nNRaaS(O)mRbbからなる群から選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ場合により更に置換されていてよく;
各R3は、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaa(CH2)nRbb、-NRaa(CH2)nNRbbRcc、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-C(O)ORaa、-NRaaS(O)mRbb、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa及び-(CH2)nNRaaS(O)mRbbからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ場合により更に置換されていてよく;
Raa、Rbb及びRccは、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ場合により更に置換されていてよく;
xは、0から4までの整数であり;
nは、0から4までの整数であり;
mは、0から2までの整数である]。
本発明の好ましい実施形態では、環Aは、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールからなる群から選択される。
本発明の更なる好ましい実施形態では、環Aは、フェニル及びベンゾヘテロアリールからなる群から選択される。
本発明の更なる好ましい実施形態では、環Aは、フェニル、キノリル及びキノキサリルからなる群から選択される。
本発明の更なる好ましい実施形態では、環Aは、3から12員のヘテロシクリル及び5から14員のヘテロアリールからなる群から選択され;好ましくは、3から8員のヘテロシクリル及び5から10員のヘテロアリールからなる群から選択され;より好ましくは、1,4-ジヒドロピリジル及びピリジルからなる群から選択される。
本発明の好ましい実施形態では、R1は、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール及び-(CH2)nRaaからなる群から選択される。
本発明の更なる好ましい実施形態では、R1は、水素、C1～6アルキル、C3～8シクロアルキル及び-(CH2)nRaaからなる群から選択される。
本発明の更なる好ましい実施形態では、R1は、メチル、シクロプロピル及び-(CH2)nRaaからなる群から選択される。
本発明の更なる好ましい実施形態では、R1は、水素、置換又は非置換のC1～6アルキル、置換又は非置換のC3～8シクロアルキル及び-(CH2)nRaaからなる群から選択され、好ましくは、水素、置換又は非置換のC1～3アルキル、置換又は非置換のC3～6シクロアルキル及び-(CH2)nRaaからなる群から選択され、より好ましくは、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素及びヒドロキシの1つ又は複数によって置換されているC1～3アルキル、重水素、フッ素、塩素、臭素及びヒドロキシの1つ又は複数によって置換されているC3～6シクロアルキル並びに-(CH2)nRaaからなる群から選択され、更に好ましくは、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、三重水素化メチル、1から3個のフッ素によって置換されているメチル、1から3個の塩素によって置換されているメチル、1から3個の臭素によって置換されているメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
Figure 2022534063000005
からなる群から選択される。
本発明の好ましい実施形態では、R1は、置換又は非置換の3から12員のヘテロシクリル、好ましくは置換又は非置換のC3～8ヘテロシクリル、より好ましくはC3～6ヘテロシクリル、更に好ましくはオキセタンである。
本発明の好ましい実施形態では、R2は、水素、重水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アジド、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa及び-(CH2)nNRaaS(O)mRbbからなる群から選択される。
本発明の更なる好ましい実施形態では、R2は、水素、シアノ、アジド、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、3から12員のヘテロシクリル、5から14員のヘテロアリール、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH=CHRbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa及び-(CH2)nP(O)RaaRbbからなる群から選択され、これは、場合により更に置換されている。
本発明の更なる好ましい実施形態では、R2は、水素、ハロゲン、シアノ、アジド、1から6員のアルコキシカルボニル、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、置換又は非置換の3から12員のヘテロシクリル、置換又は非置換のC6～14アリール、置換又は非置換の5から14員のヘテロアリール、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH=CHRbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nS(O)mRaa及び-(CH2)nP(O)RaaRbb、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、アジド、1から6員のアルコキシカルボニル、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、置換又は非置換の3から10員のヘテロシクリル、置換又は非置換のC6～12アリール、置換又は非置換の5から12員のヘテロアリール、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH=CHRbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nS(O)mRaa及び-(CH2)nP(O)RaaRbbからなる群から選択され、より好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、アジド、1から3員のアルコキシカルボニル、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクリル、置換又は非置換のC6～10アリール、置換又は非置換の5から10員のヘテロアリール、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH=CHRbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nS(O)mRaa及び-(CH2)nP(O)RaaRbbからなる群から選択され、更に好ましくは、水素、フッ素、塩素、臭素、アジド、エチニル、プロピニル、プロパルギル、シアノ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、-S(O)2CH3、-S(O)2CH(CH3)2、-P(O)(CH3)2、-C(O)N(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、
Figure 2022534063000006
からなる群から選択される。
本発明の好ましい実施形態では、R2は、C1～6ヒドロキシアルキル、置換又は非置換の5から12員のヘテロアリール及び
Figure 2022534063000007
からなる群から選択され;好ましくは、C1～3ヒドロキシアルキル、置換又は非置換の5から10員のヘテロアリール及び
Figure 2022534063000008
からなる群から選択され;より好ましくは、
Figure 2022534063000009
からなる群から選択される。
本発明の好ましい実施形態では、R3は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アジド、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール、-NRaa(CH2)nRbb、-NRaa(CH2)nNRbbRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa及び-(CH2)nNRaaS(O)mRbbからなる群から選択される。
本発明の更なる好ましい実施形態では、R3は、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、3から12員のヘテロシクリル、5から14員のヘテロアリール、-NRaa(CH2)nRbb、-NRaa(CH2)nNRbbRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa及び-P(O)RaaRbbからなる群から選択される。
本発明の好ましい実施形態では、R3は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アジド、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール、-NReC(O)C≡CRf及び-NReC(O)CH=CH(CH2)nRfからなる群から選択され、
好ましくは、R3は、C1～3アルコキシ、ハロゲンによって置換されているC1～3アルコキシ、-NHC(O)C≡CCH3、-NHC(O)CH=CH2、-NHC(O)CH=CHCH3、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2、
Figure 2022534063000010
からなる群から選択され、これは、場合により更に置換されており、
ここで、Re及びRfは、水素、重水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アジド、1から2個の窒素原子を含有するC1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル及びC3～6ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
本発明の好ましい実施形態では、R3は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アジド、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール、-ORe、-NRe(CH2)nRf、-NReC(O)C≡CRf、-NHC(O)CRe=CH(CH2)nRf及び-NReC(O)CH=CH(CH2)nRf、好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アジド、C1～3アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、C1～3アルコキシ、C1～3ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル、3から10員のヘテロシクリル、C6～12アリール、5から12員のヘテロアリール、-ORe、-NRe(CH2)nRf、-NReC(O)C≡CRf、-NHC(O)CRe=CH(CH2)nRf及び-NReC(O)CH=CH(CH2)nRf、より好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アジド、C1～3アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、C1～3アルコキシ、C1～3ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル、3から8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、5から10員のヘテロアリール、-ORe、-NRe(CH2)nRf、-NReC(O)C≡CRf、-NHC(O)CRe=CH(CH2)nRf及び-NReC(O)CH=CH(CH2)nRf、並びに更に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1から3個のフッ素によって置換されているメトキシ、1から3個の塩素によって置換されているメトキシ、1から3個の臭素によって置換されているメトキシ、-NHC(O)C≡CH、-NHC(O)C≡CCH3、-NHC(O)CH=CH2、-NHC(O)CF=CH2、-NHC(O)C(CH3)=CH2、-NHC(O)CH=CHCH3、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2、
Figure 2022534063000011
からなる群から選択され;
ここで、Re及びRfは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アジド、1から2個の窒素原子を含有するC1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル及びC3～6ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
本発明の好ましい実施形態では、R3は、置換又は非置換の3から12員のヘテロシクリル、-O(CH2)nRe及び-O(CH2)nNReRfからなる群から選択され;好ましくは、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクリル、-O(CH2)nRe及び-O(CH2)nNReRfからなる群から選択され;より好ましくは、
Figure 2022534063000012
からなる群から選択され;
Re及びRfは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アジド、1から2個の窒素原子を含有するC1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル及びC3～6ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され;ここで、1から2個の窒素原子を含有するC1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C3～6シクロアルキル及びC3～6ヘテロシクリルは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル、C3～6ヘテロシクリル及び-C(O)CH=CRgRhからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ場合により置換されており;
Rg及びRhは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アジド、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル及びC3～6ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
本発明の好ましい実施形態では、R3は、置換又は非置換の3から12員のヘテロシクリルからなる群から選択され;好ましくは、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクリルからなる群から選択され;より好ましくは、
Figure 2022534063000013
である。
本発明の好ましい実施形態では、R1は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、重水素化C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6ヒドロキシアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールからなる群から選択され;好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、C1～3アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、重水素化C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル、C1～3ヒドロキシアルキル、C1～3アルコキシ、C1～3ハロアルコキシ、C3～6シクロアルキル、3から10員のヘテロシクリル、C6～12アリール及び5から12員のヘテロアリールからなる群から選択され;より好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、C1～3アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、重水素化C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル、C1～3ヒドロキシアルキル、C1～3アルコキシ、C1～3ハロアルコキシ、C3～6シクロアルキル、N、O又は及びSからなる群から選択される1から3個の原子を含有する3から8員のヘテロシクリル、C6～10アリール並びにN、O又は及びSからなる群から選択される1から3個の原子を含有する5から10員のヘテロアリールからなる群から選択され;更に好ましくは、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、アリル、エチニル、プロピニル、プロパルギル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロプロポキシ、クロロメトキシ、クロロエトキシ、クロロプロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、アジリジニル、アゼチジニル、アザシクロペンチル、アザシクロヘキシル、アザシクロヘプチル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピペラジニル、フェニル及びナフチルからなる群から選択され;これは、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により更に置換されているか;
或いは、R1のいずれか2つが結合して、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール又は5から14員のヘテロアリール;好ましくは、3から8員のヘテロシクリル又は5から10員のヘテロアリール;より好ましくは、3から8員のヘテロシクリル;更に好ましくは
Figure 2022534063000014
を形成し;これは、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により更に置換されている。
本発明の好ましい実施形態では、Raa、Rbb及びRccは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C1～6シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～12アリール及び5から12員のヘテロアリールは、重水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C1～6ハロアルキル、C2～6アルケニルカルボニル、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール又は5から14員のヘテロアリールによってそれぞれ場合により更に置換されている。
本発明の好ましい実施形態では、Raa、Rbb及びRccは、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C1～6シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールは、重水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1～4アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C1～6ハロアルキル、C2～6アルケニルカルボニル、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、置換又は非置換の3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール、-O(CH2)nRAA及び-C(O)CH=CHRAARBBの1つ又は複数によってそれぞれ場合により更に置換されており;
RAA及びRBBは、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C1～6シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールは、重水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1～4アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C1～6ハロアルキル、C2～6アルケニルカルボニル、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール又は5から14員のヘテロアリールによってそれぞれ場合により更に置換されている。
本発明の更なる好ましい実施形態では、式(IIa)の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩が提供され、ここで、その具体的な構造は、以下の通りに示される:
Figure 2022534063000015
[式中、
M3は、CR13及びNからなる群から選択され;
R4は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アジド、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa及び-(CH2)nNRaaS(O)mRbbからなる群から選択され;好ましくは、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb及び-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRccからなる群から選択され;
R5は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール、-O(CH2)nRaa、-NRaa(CH2)nRbb、-O(CH2)nNRaaRbb及び-NRaa(CH2)nNRbbRccからなる群から選択され、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールは、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、C1～4ハロアルコキシ、C2～6アルケニルカルボニル、C1～4ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、置換又は非置換の3から12員のヘテロシクリル及び-(CH2)nNRddReeからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ場合により更に置換されており;好ましくは、R5は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～3アルキル、C2～4アルケニル、C2～4アルキニル、C1～3アルコキシ、C1～3ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール、-O(CH2)nRaa、-NRaa(CH2)nRbb、-O(CH2)nNRaaRbb及び-NRaa(CH2)nNRbbRccからなる群から選択され、ここで、C1～3アルキル、C2～4アルケニル、C2～4アルキニル、C1～3アルコキシ、C1～3ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールは、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル、C1～3アルコキシ、C1～3ハロアルコキシ、C2～4アルケニルカルボニル、C1～3ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、置換又は非置換の3から12員のヘテロシクリル及び-(CH2)nNRddReeからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ場合により更に置換されており;
R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール及び-O(CH2)nRaaからなる群から選択され、好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1～3アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、C1～3アルコキシ、C1～3ハロアルコキシ、C1～3ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル、3から10員のヘテロシクリル、C6～12アリール、5から12員のヘテロアリール及び-O(CH2)nRaaからなる群から選択され、より好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1～3アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、C1～3アルコキシ、C1～3ハロアルコキシ、C1～3ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル、3から8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、5から10員のヘテロアリール及び-O(CH2)nRaaからなる群から選択され、これらは、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により更に置換されており;
R13は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールからなる群から選択され、好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1～3アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、C1～3アルコキシ、C1～3ハロアルコキシ、C1～3ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル、3から10員のヘテロシクリル、C6～12アリール及び5から12員のヘテロアリールからなる群から選択され、より好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1～3アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、C1～3アルコキシ、C1～3ハロアルコキシ、C1～3ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル、3から8員のヘテロシクリル、C6～10アリール及び5から10員のヘテロアリールからなる群から選択され、これらは、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により更に置換されており;
Rdd及びReeは、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C1～6シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールは、重水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1～4アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C1～6ハロアルキル、C2～6アルケニルカルボニル、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール又は5から14員のヘテロアリールによってそれぞれ場合により更に置換されている]。
本発明の更なる好ましい実施形態では、式(II)の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩が提供され、ここで、その具体的な構造は、以下の通りである:
Figure 2022534063000016
[式中、
R4は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アジド、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa及び-(CH2)nNRaaS(O)mRbbからなる群から選択され;
R5は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール、-O(CH2)nRaa、-NRaa(CH2)nRbb及び-NRaa(CH2)nNRbbRccからなる群から選択され、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、C1～4ヒドロキシアルキル及びC3～8シクロアルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ場合により更に置換されており;
R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールからなる群から選択され、これらは、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により更に置換されている]。
本発明の更なる好ましい実施形態では、R2は、水素、ハロゲン、シアノ、アジド、アルコキシカルボニル、C1～6アルキル、ハロC1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、置換又は非置換の5から14員のヘテロアリール、-NRaC(O)NRc(CH2)nRb、-C≡CRa、-NRaC(O)CH=CHRb、-C(O)NRa(CH2)nRb、-C(O)ORa、-O(CH2)nRa、-(CH2)nS(O)mRa、-(CH2)nS(O)mNRaRb及び-(CH2)nP(O)RaRbからなる群から選択され、ここで、ヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選択される1から2個の原子を含有する5から8員のヘテロアリールから選択され、これは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1～6アルキル又はC1～6アルコキシによって場合により置換されており、
好ましくは、ヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選択される1から2個の原子を含有する5から6員のヘテロアリールであり、これは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1～6アルキル又はC1～6アルコキシによって場合により置換されており、
Figure 2022534063000017
からなる群から更に選択され、これは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1～6アルキル又はC1～6アルコキシによって場合により置換されており;
ここで、Ra、Rb及びRcは、水素、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールの1つ又は複数によって場合により更に置換されている。
本発明の更なる好ましい実施形態では、R4は、-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)C≡CRd及び-NRcC(O)CH=CH(CH2)nRdからなる群から選択され、ここで、Rc及びRdは、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C1～6シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールは、重水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1～4アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C1～6ハロアルキル、C2～6アルケニルカルボニル、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール又は5から14員のヘテロアリールによってそれぞれ場合により更に置換されている。
本発明の更なる好ましい実施形態では、R4は、-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)C≡CRd、-NRcC(O)CH=CH(CH2)nRd及び-NRcC(O)CRe=CH(CH2)nRdからなる群から選択され;好ましくは、-NHC(O)CH=CH2、-NHC(O)CF=CH2、-NHC(O)C(CH3)=CH2、-NHC(O)C≡CH、-NHC(O)C≡CCH3、-NHC(O)CH=CHCH3、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2及び
Figure 2022534063000018
からなる群から選択される。
本発明の更なる好ましい実施形態では、R5は、水素原子、C1～6アルキル、3から12員のヘテロシクリル、-O(CH2)nRaa、-NRaa(CH2)nRbb及び-NRaa(CH2)nNRbbRccからなる群から選択され、ここで、C1～6アルキル及び3から12員のヘテロシクリルは、重水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1～4アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C1～6ハロアルキル、C2～6アルケニルカルボニル、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール又は5から14員のヘテロアリールによってそれぞれ場合により更に置換されており;
R5は、好ましくは、
Figure 2022534063000019
からなる群から選択される。
本発明の更なる好ましい実施形態では、R5は、水素、C1～6アルキル、3から12員のヘテロシクリル、-O(CH2)nRaa、-NRaa(CH2)nRbb及び-NRaa(CH2)nNRbbRccからなる群から選択され、ここで、C1～6アルキル及び3から12員のヘテロシクリルは、重水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1～4アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C1～6ハロアルキル、C2～6アルケニルカルボニル、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール又は5から14員のヘテロアリールによってそれぞれ場合により更に置換されており;メチル、
Figure 2022534063000020
からなる群から更に選択される。
本発明の好ましい実施形態では、R5は、置換又は非置換の3から12員のヘテロシクリルからなる群から選択され、より好ましくは、
Figure 2022534063000021
からなる群から選択される。
本発明の更なる好ましい実施形態では、R6は、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールからなる群から選択される。
本発明の更なる好ましい実施形態では、R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール及び-O(CH2)nRaaからなる群から選択され、好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1～3アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、C1～3アルコキシ、C1～3ハロアルコキシ、C1～3ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル、3から10員のヘテロシクリル、C6～12アリール、5から12員のヘテロアリール及び-O(CH2)nRaaからなる群から選択され、より好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1～3アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、C1～3アルコキシ、C1～3ハロアルコキシ、C1～3ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル、3から8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、5から10員のヘテロアリール及び-O(CH2)nRaaからなる群から選択され、更に好ましくは、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3及び
Figure 2022534063000022
からなる群から選択される。
本発明の更なる好ましい実施形態では、式(III)の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩が提供され、ここで、その具体的な構造は、以下の通りである:
Figure 2022534063000023
[式中、
M1及びM2は、CR9及びNからなる群からそれぞれ独立して選択され;
R7は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アジド、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa及び-(CH2)nNRaaS(O)mRbbからなる群から選択され;
R8は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール、-O(CH2)nRaa、-NRaa(CH2)nRbb及び-NRaa(CH2)nNRbbRccからなる群から選択され、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル及びC3～8シクロアルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ場合により更に置換されており;
R9は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アジド、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa及び-(CH2)nNRaaS(O)mRbbからなる群から選択される]。
本発明の更なる好ましい実施形態では、式(IV)の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩が提供され、ここで、その具体的な構造は、以下の通り:
Figure 2022534063000024
である。
本発明の更なる好ましい実施形態では、式(V)の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩が提供され、ここで、その具体的な構造は、以下の通りである:
Figure 2022534063000025
[式中、
R10は、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール、-C≡CRaa、-CH=CH(CH2)nRaa、-CRaa=CH(CH2)nRbb及び-CH=CH(CH2)nNRaaRbbからなる群から選択され、好ましくは、R10は、ビニルである]。
本発明の更なる好ましい実施形態では、式(VI)の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩が提供され、ここで、その具体的な構造は、以下の通りである:
Figure 2022534063000026
[式中、
R11及びR12は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換又は非置換のC1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、置換又は非置換のC3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール、-(CH2)nRaa及び-(CH2)nNRaaRbbからなる群からそれぞれ独立して選択され、好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換又は非置換のC1～3アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、C1～3アルコキシ、C1～3ヒドロキシアルキル、置換又は非置換のC3～6シクロアルキル、3から10員のヘテロシクリル、C6～12アリール、5から12員のヘテロアリール、-(CH2)nRaa及び-(CH2)nNRaaRbbからなる群から選択され、より好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、重水素、フッ素、塩素及び臭素原子からなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって置換されているC1～3アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、C1～3アルコキシ、C1～3ヒドロキシアルキル、重水素、フッ素、塩素及び臭素原子からなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって置換されているC3～6シクロアルキル、N、O又は及びSからなる群から選択される1から3個の原子を含有する3から10員のヘテロシクリル、C6～12アリール、N、O又は及びSからなる群から選択される1から3個の原子を含有する5から12員のヘテロアリール、-(CH2)nRaa並びに-(CH2)nNRaaRbbからなる群から選択され、更に好ましくは、水素、メチル、エチル、プロピル、三重水素化メチル、-CH2F、-CHF2、-CF3、
Figure 2022534063000027
からなる群から選択されるか;
或いは、R11及びR12は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、3から12員のヘテロシクリル又は5から10員のヘテロアリールを形成し、ここで、3から12員のヘテロシクリル又は5から10員のヘテロアリールは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、重水素化C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～12シクロアルキル、置換又は非置換の3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール及び-(CH2)nNRaaRbbからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により置換されており;好ましくは、
Figure 2022534063000028
からなる群から選択される基を更に形成する]。
本発明の好ましい実施形態では、R11及びR12は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、3から12員のヘテロシクリルを形成し、これは、C3～12シクロアルキル及び置換又は非置換の3から12員のヘテロシクリルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により置換されており;好ましくは、
Figure 2022534063000029
からなる群から更に選択される。
本発明の好ましい実施形態では、式(VII)の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩が提供され、ここで、その構造は、以下の通りである:
Figure 2022534063000030
[式中、
R1は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1～6アルキル、C3～8シクロアルキル及び3から6員のヘテロシクリルからなる群から選択され、これは、重水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1～6アルキル、C3～8シクロアルキル及び3から6員のヘテロシクリルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により更に置換されており;好ましくは、R1は、C1～3アルキル、C3～6シクロアルキル並びにN、O又は及びSからなる群から選択される1から2個の原子を含有する3から6員のヘテロシクリルからなる群から選択され、これは、重水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1～3アルキル、C3～6シクロアルキル及び3から6員のヘテロシクリルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により更に置換されており;より好ましくは、R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、テトラヒドロフラニル、ピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ピペリジニル及びテトラヒドロチエニルからなる群から選択され、これは、重水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により更に置換されており;
R11及びR12は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル及び-(CH2)nNRaaRbbからなる群からそれぞれ独立して選択され;
Raa及びRbbは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ及び3から6員のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され;好ましくは、Raa及びRbbは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～3アルキル、C1～3アルコキシ並びにN及びOからなる群から選択される1から2個の原子を含有する5から6員のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され;
nは、0、1、2又は3の整数であるか;
或いは、R11及びR12は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、4から12員のヘテロシクリルを形成し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6アルキルによって置換されているアミノ、C3～12シクロアルキル及び置換又は非置換の3から12員のヘテロシクリルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により置換されており;
各R1は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル及びC3～8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;好ましくは、R1は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1～3アルキル、C1～3アルコキシ、C1～3ヒドロキシアルキル及びC3～6シクロアルキルからなる群から選択され;
yは、0、1、2又は3の整数である]。
本発明のより好ましい実施形態では、式(VIII)の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩が提供され、ここで、その構造は、以下の通りである:
Figure 2022534063000031
[式中、
R2は、C6～12アリール、4から7員のヘテロシクリル及び4から7員のヘテロアリールからなる群から選択され、これは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6ヒドロキシアルキル及びC1～6アルコキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により更に置換されており;好ましくは、R2は、フェニル、N、O又は及びSからなる群から選択される1から2個の原子を含有する5から6員のヘテロシクリル並びにN、O又は及びSからなる群から選択される1から2個の原子を含有する5から6員のヘテロアリールからなる群から選択され、これは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C1～3アルキル、C1～3ヒドロキシアルキル及びC1～3アルコキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により更に置換されており;より好ましくは、R2は、
Figure 2022534063000032
からなる群から選択され、これは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により更に置換されており;
R1は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1～6アルキル、C3～8シクロアルキル及び3から6員のヘテロシクリルからなる群から選択され、これは、重水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1～6アルキル、C3～8シクロアルキル及び3から6員のヘテロシクリルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により更に置換されており;好ましくは、R1は、C1～3アルキル、C3～6シクロアルキル並びにN、O又は及びSからなる群から選択される1から2個の原子を含有する3から6員のヘテロシクリルからなる群から選択され、これは、重水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1～3アルキル、C3～6シクロアルキル及び3から6員のヘテロシクリルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により更に置換されており;より好ましくは、R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、テトラヒドロフラニル、ピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ピペリジニル及びテトラヒドロチエニルからなる群から選択され、これは、重水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により更に置換されており;
R11及びR12は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル及び-(CH2)nNRaaRbbからなる群からそれぞれ独立して選択され;
Raa及びRbbは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ及び3から6員のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され;好ましくは、Raa及びRbbは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～3アルキル、C1～3アルコキシ並びにN及びOからなる群から選択される1から2個の原子を含有する5から6員のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され;
nは、0、1、2又は3の整数であるか;
或いは、R11及びR12は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、4から12員のヘテロシクリルを形成し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6アルキルによって置換されているアミノ、C3～12シクロアルキル及び置換又は非置換の3から12員のヘテロシクリルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により置換されており;
各R1は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル及びC3～8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;好ましくは、R1は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1～3アルキル、C1～3アルコキシ、C1～3ヒドロキシアルキル及びC3～6シクロアルキルからなる群から選択され;
nは、0、1、2又は3の整数である]。
本発明のより好ましい実施形態では、R11及びR12は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、4から10員のヘテロシクリルを形成し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6アルキルによって置換されているアミノ、C3～12シクロアルキル及び置換又は非置換の3から12員のヘテロシクリルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により置換されており;
好ましくは、R11及びR12は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、1から2個の窒素原子を含有する4から8員のヘテロシクリルを形成し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1～3アルキル、C1～3アルコキシ、C1～3アルキルによって置換されているアミノ、C3～6シクロアルキル及び置換又は非置換の3から6員の単環式ヘテロシクリルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により置換されており;
好ましくは、
Figure 2022534063000033
からなる群から選択される基を更に形成し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジプロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び1個の窒素原子を含有する置換又は非置換の3から6員の単環式ヘテロシクリルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により置換されている。
本発明は、式(V)の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、以下の工程:
Figure 2022534063000034
式(V-1)の化合物を式(V-2)の化合物と反応させて、式(V-3)の化合物を得る工程;次いで、式(V-3)の化合物を還元反応に供して、式(V-4)の化合物を得る工程;次いで、式(V-4)の化合物を式(V-5)の化合物と反応させて、式(V)の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩を得る工程
を含み、
式中、
X1は、ハロゲン;好ましくは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素;より好ましくは、フッ素からなる群から選択され;
X2は、ハロゲン;好ましくは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素;より好ましくは、塩素からなる群から選択される
方法に関する好ましい実施形態も提供する。
本発明は、式(V)の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、以下の工程:
Figure 2022534063000035
式(V-6)の化合物を式(V-7)の化合物と反応させて、式(V-1)の化合物を得る工程;次いで、式(V-1)の化合物を反応に供して、式(V)の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩を得る工程
を含み、
式中、
X3は、ハロゲン;好ましくは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素;より好ましくは、塩素からなる群から選択される
方法に関する好ましい実施形態も提供する。
別の態様では、本発明は、式(VII)の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、以下の工程:
Figure 2022534063000036
式(VII-1)の化合物を式(VII-2)の化合物と反応させて、式(VII-3)の化合物を得る工程;次いで、式(VII-3)の化合物を還元反応に供して、式(VII-4)の化合物を得る工程;次いで、式(VII-4)の化合物を式(VII-5)の化合物と反応させて、式(VII)の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩を得る工程
を含み、
式中、
X1は、ハロゲン;好ましくは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素;より好ましくは、フッ素からなる群から選択され;
X2は、ハロゲン;好ましくは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素;より好ましくは、塩素からなる群から選択され;
R1、R1、R11、R12及びyは、式(VII)に規定の通りである
ことを特徴とする、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、式(VIII)の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、以下の工程:
Figure 2022534063000037
を含み、
式中、
X1は、ハロゲン;好ましくは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素;より好ましくは、フッ素からなる群から選択され;
X2及びX3は、ハロゲン;好ましくは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素;より好ましくは、臭素からなる群からそれぞれ独立して選択され;
R1、R1、R2、R11、R12及びyは、請求項34に規定の通りであり、
式中、
X1は、ハロゲン;好ましくは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素;より好ましくは、フッ素からなる群から選択され;
X2は、ハロゲン;好ましくは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素;より好ましくは、塩素からなる群から選択され;
R1、R1、R2、R11、R12及びyは、式(VIII)に規定の通りである
ことを特徴とする、方法を提供する。
本発明は、治療有効用量の式(I)の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩と、1種又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物も提供する。
本発明は、キナーゼ阻害剤の調製における、式(I)の化合物、その立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩、又は医薬組成物の使用に関する好ましい実施形態も提供する。
本発明は、受容体チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)医薬の調製における、式(I)の化合物、その立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩、又は医薬組成物の使用に関する好ましい実施形態も提供する。
本発明は、HER2阻害剤、EGFR阻害剤、EGFRモノクローナル抗体又はそれらの組合せ医薬の調製における、式(I)の化合物、その立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩、又は医薬組成物の使用に関する;好ましくは、HER2エクソン20突然変異体阻害剤、EGFRエクソン20突然変異体阻害剤、EGFRエクソン20突然変異体モノクローナル抗体又はそれらの組合せ医薬の調製における使用に関する好ましい実施形態も提供する。
本発明は、がん関連疾患の処置のための医薬の調製における、式(I)の化合物、その立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩、又は医薬組成物の使用に関する好ましい実施形態も提供し;がんは、好ましくは、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、肺がん、胃がん、直腸がん、膵臓がん、脳がん、肝臓がん、固形腫瘍、神経膠腫、膠芽細胞腫、白血病、リンパ腫、骨髄腫又は非小細胞肺がんである。
本発明は更に、式(I)の化合物、その立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩又はその医薬組成物によってがん関連疾患を処置するための方法に関する。
本発明は、がん関連疾患を処置するための方法であって、哺乳動物に、治療有効量の、本発明に従う化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物若しくは誘導体を投与する工程を含む、方法にも関する。
一部の実施形態では、方法は、がん関連疾患の処置に関する。
本明細書において提供される処置方法は、対象に、治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。ある実施形態では、本発明は、哺乳動物においてがん関連疾患を処置するための方法を提供する。方法は、哺乳動物に、治療有効量の、本発明に従う化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物若しくは誘導体を投与する工程を含む。
第3世代EGFR阻害剤は、主に、EGFR活性化突然変異体及びT790M耐性突然変異体に対して高い阻害を有する。EGFR及び/又はHER2エクソン20挿入突然変異標的に関して、本発明の化合物は、第3世代EGFR阻害剤と比較して、以下の有意な利点を示す:
1. Ba/F3 EGFR突然変異体細胞株における阻害活性を有意に改善し、好ましい化合物の活性は、10倍超高く、更には20倍高い;
2. Ba/F3 EGFR突然変異体細胞株及びA431細胞株の増殖を阻害する際に選択性を改善し、好ましい化合物の活性は、3倍超高く、更には10倍高い;
3. マウスプロB細胞Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD異種移植片モデルにおけるインビボ腫瘍阻害率について有意な利点を示す。
定義
別段の記載がない限り、明細書及び請求項において使用される用語は、下記の意味を有する。
用語「アルキル」は、1から20個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基、好ましくは1から8個の炭素原子を有するアルキル、より好ましくは1から6個の炭素原子を有するアルキル、最も好ましくは1から3個の炭素原子を有するアルキルである、飽和脂肪族炭化水素基を指す。非限定的な例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、n-ヘプチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、2-エチルペンチル、3-エチルペンチル、n-オクチル、2,3-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、2,2-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルヘキシル、4,4-ジメチルヘキシル、2-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、4-エチルヘキシル、2-メチル-2-エチルペンチル、2-メチル-3-エチルペンチル、n-ノニル、2-メチル-2-エチルヘキシル、2-メチル-3-エチルヘキシル、2,2-ジエチルペンチル、n-デシル、3,3-ジエチルヘキシル、2,2-ジエチルヘキシル、及びそれらの種々の分岐異性体を含む。より好ましくは、アルキル基は、1から6個の炭素原子を有する低級アルキルであり、非限定的な例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル等を含む。アルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、任意の利用可能な接続点で置換されていてよい。置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基である。本発明のアルキルは、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ハロアルキル、重水素化アルキル、アルコキシ置換アルキル及びヒドロキシ置換アルキルからなる群から選択される。
用語「アルキレン」は、水素原子が更に置換されているアルキルを指し、例えば、「メチレン」は-CH2-を指し、「エチレン」は-(CH2)2-を指し、「プロピレン」は-(CH2)3-を指し、「ブチレン」は-(CH2)4-を指す等である。
用語「アルケニル」は、少なくとも2個の炭素原子及び少なくとも1つの炭素-炭素二重結合からなる、上記で定義されているアルキル、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-、2-又は3-ブテニル等を指す。アルケニル基は、置換されていても非置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ及びヘテロシクリルチオからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基である。
用語「シクロアルキル」は、3から20個の炭素原子、好ましくは3から12個の炭素原子、より好ましくは3から6個の炭素原子を有する、飽和又は部分不飽和単環式又は多環式炭化水素置換基を指す。多環式シクロアルキルの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル等を含む。多環式シクロアルキルは、スピロ環、縮合環又は架橋環を有するシクロアルキルを含む。シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル及びシクロヘプチルである。
用語「スピロシクロアルキル」は、1個の共有炭素原子(スピロ原子と呼ばれる)を経由して接続されている個々の環を持つ5から20員の多環式基を指し、ここで、環は、1つ又は複数の二重結合を含有することができるが、いずれの環も完全に共役したπ電子系を有さない。スピロシクロアルキルは、好ましくは6から14員のスピロシクロアルキル、より好ましくは7から10員のスピロシクロアルキルである。環の間で共有されるスピロ原子の数に従って、スピロシクロアルキルは、モノ-スピロシクロアルキル、ジ-スピロシクロアルキル又はポリ-スピロシクロアルキルに分けることができ、スピロシクロアルキルは、好ましくはモノ-スピロシクロアルキル又はジ-スピロシクロアルキルであり、より好ましくは、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員又は5員/6員のモノ-スピロシクロアルキルである。スピロシクロアルキルの非限定的な例は、
Figure 2022534063000038
等を含み;
シクロアルキル及びヘテロシクリルが1個のスピロ原子を経由して接続されているスピロシクロアルキルも含み、その非限定的な例は、
Figure 2022534063000039
等を含む。
用語「縮合シクロアルキル」は、5から20員の全炭素多環式基を指し、ここで、系における各環は、炭素原子の隣接対を別の環と共有し、1つ又は複数の環は、1つ又は複数の二重結合を含有することができるが、いずれの環も完全に共役したπ電子系を有さない。縮合シクロアルキルは、好ましくは6から14員の縮合シクロアルキルであり、より好ましくは7から10員の縮合シクロアルキルである。員環の数に従って、縮合シクロアルキルは、二環式、三環式、四環式又は多環式縮合シクロアルキルに分けることができ、縮合シクロアルキルは、好ましくは、二環式又は三環式縮合シクロアルキルであり、より好ましくは、5員/5員又は5員/6員の二環式縮合シクロアルキルである。縮合シクロアルキルの非限定的な例は、
Figure 2022534063000040
等を含む。
用語「架橋シクロアルキル」は、5から20員の全炭素多環式基を指し、ここで、系における2個ごとの環は、2個の接続していない炭素原子を共有し、環は、1つ又は複数の二重結合を有することができるが、いずれの環も完全に共役したπ電子系を有さない。架橋シクロアルキルは、好ましくは6から14員の架橋シクロアルキルであり、より好ましくは7から10員の架橋シクロアルキルである。員環の数に従って、架橋シクロアルキルは、二環式、三環式、四環式又は多環式架橋シクロアルキルに分けることができるが、架橋シクロアルキルは、好ましくは、二環式、三環式又は四環式架橋シクロアルキル、より好ましくは、二環式又は三環式架橋シクロアルキルである。架橋シクロアルキルの非限定的な例は、
Figure 2022534063000041
を含む。
シクロアルキル環は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの環と縮合していてよく、ここで、親構造と結合している環は、シクロアルキルである。非限定的な例は、インダニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプチル等を含む。シクロアルキルは、場合により置換されていても非置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基である。
用語「ヘテロシクリル」は、3から20員の飽和又は部分不飽和単環式又は多環式炭化水素基を指し、ここで、1個又は複数の環原子は、窒素、酸素又はS(O)m(式中、mは、0から2の整数である)からなる群から選択されるヘテロ原子であるが、環中の-O-O-、-O-S-又は-S-S-を除き、残りの環原子は炭素原子である。好ましくは、ヘテロシクリルは、1から4個の原子がヘテロ原子である3から12個の環原子;より好ましくは3から8個の環原子;最も好ましくは3から8個の環原子を有し;更に好ましくは、1から3個の窒素原子を含有する3から8員のヘテロシクリルである。場合により、ヘテロシクリルは、1から2個の酸素原子、硫黄原子又はオキソによって置換されている。ヘテロシクリルは、窒素含有単環式ヘテロシクリル、窒素含有スピロヘテロシクリル及び窒素含有縮合ヘテロシクリルを含む。
単環式ヘテロシクリルの非限定的な例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ピラニル等、好ましくは、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルを含む。多環式ヘテロシクリルは、スピロ環、縮合環又は架橋環を有するヘテロシクリルを含む。スピロ環、縮合環又は架橋環を有するヘテロシクリルは、場合により、単結合を介して他の基と結合しているか、又は環上の任意の2個以上の原子を介して他のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールと更に結合している。
用語「スピロヘテロシクリル」は、1個の共有原子(スピロ原子と呼ばれる)を経由して接続されている個々の環を持つ5から20員の多環式ヘテロシクリル基を指し、ここで、1個又は複数の環原子は、窒素、酸素又はS(O)m(式中、mは、0から2の整数である)からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、環は、1つ又は複数の二重結合を含有することができるが、いずれの環も完全に共役したπ電子系を有さない。スピロヘテロシクリルは、好ましくは6から14員のスピロヘテロシクリル、より好ましくは7から10員のスピロヘテロシクリルである。環の間で共有されるスピロ原子の数に従って、スピロヘテロシクリルは、モノ-スピロヘテロシクリル、ジ-スピロヘテロシクリル又はポリ-スピロヘテロシクリルに分けることができ、スピロヘテロシクリルは、好ましくは、モノ-スピロヘテロシクリル又はジ-スピロヘテロシクリル、より好ましくは、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員又は5員/6員のモノ-スピロヘテロシクリルである。スピロヘテロシクリルの非限定的な例は、
Figure 2022534063000042
等を含む。
用語「縮合ヘテロシクリル」は、5から20員の多環式ヘテロシクリル基を指し、ここで、系における各環は、原子の隣接対を別の環と共有し、1つ又は複数の環は、1つ又は複数の二重結合を含有することができるが、いずれの環も完全に共役したπ電子系を有さず、1個又は複数の環原子は、窒素、酸素及びS(O)m(式中、mは、0から2の整数である)からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子である。縮合ヘテロシクリルは、好ましくは6から14員の縮合ヘテロシクリルであり、より好ましくは7から10員の縮合ヘテロシクリルである。員環の数に従って、縮合ヘテロシクリルは、二環式、三環式、四環式又は多環式縮合ヘテロシクリル、好ましくは二環式又は三環式縮合ヘテロシクリル、より好ましくは5員/5員又は5員/6員の二環式縮合ヘテロシクリルに分けることができる。縮合ヘテロシクリルの非限定的な例は、
Figure 2022534063000043
等を含む。
用語「架橋ヘテロシクリル」は、5から14員の多環式ヘテロシクリル基を指し、ここで、系における2個ごとの環は、2個の接続していない原子を共有し、ここで、環は、1つ又は複数の二重結合を有することができるが、いずれの環も完全に共役したπ電子系を有さず、1個又は複数の環原子は、窒素、酸素及びS(O)m(式中、mは、0から2の整数である)からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子である。架橋ヘテロシクリルは、好ましくは6から14員の架橋ヘテロシクリル、より好ましくは7から10員の架橋ヘテロシクリルである。員環の数に従って、架橋ヘテロシクリルは、二環式、三環式、四環式又は多環式架橋ヘテロシクリルに分けることができ、架橋ヘテロシクリルは、好ましくは、二環式、三環式又は四環式架橋ヘテロシクリル、より好ましくは二環式又は三環式架橋ヘテロシクリルである。架橋ヘテロシクリルの非限定的な例は、
Figure 2022534063000044
等を含む。
ヘテロシクリル環は、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルの環と縮合していてよく、ここで、親構造と結合している環は、ヘテロシクリルである。非限定的な例は、
Figure 2022534063000045
等を含む。
ヘテロシクリルは、場合により置換されていても非置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基である。
用語「アリール」は、共役したπ電子系を有する6から14員の全炭素単環式環又は多環式縮合環(すなわち、系における各環は、炭素原子の隣接対を系における別の環と共有する)、好ましくは6から10員のアリール、例えば、フェニル及びナフチルを指す。アリールは、より好ましくはフェニルである。アリール環は、ベンゾ3から8員シクロアルキル及びベンゾ3から8員ヘテロシクリル、好ましくはベンゾ3から6員シクロアルキル及びベンゾ3から6員ヘテロシクリルを含む、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルの環と縮合していてよく、ここで、ヘテロシクリルは、1から3個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するヘテロシクリルであるか;或いは、ベンゼン環を含有する窒素含有三環式縮合環を更に含む。
親構造と結合している環は、アリール環である。非限定的な例は、
Figure 2022534063000046
等を含む。
アリールは、置換されていても非置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基である。
用語「ヘテロアリール」は、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される1から4個のヘテロ原子を有する、5から14員のヘテロ芳香族系を指す。ヘテロアリールは、好ましくは5から10員のヘテロアリール、より好ましくは5又は6員のヘテロアリール、例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラジニル等、好ましくは、トリアゾリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル及びチアゾリル、より好ましくは、ピラゾリル及びオキサゾリルである。ヘテロアリール環は、アリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルの環と縮合していてよく、ここで、親構造と結合している環は、ヘテロアリール環である。非限定的な例は、
Figure 2022534063000047
等を含む。
ヘテロアリールは、場合により置換されていても非置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基である。
用語「アルコキシ」は、-O-(アルキル)又は-O-(非置換シクロアルキル)基を指し、ここで、アルキルは、上記で定義されている通りである。アルコキシの非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシを含む。アルコキシは、場合により置換されていても非置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基である。
「ハロアルキル」は、1個又は複数のハロゲンによって置換されているアルキル基を指し、ここで、アルキルは、上記で定義されている通りである。
「ハロアルコキシ」は、1個又は複数のハロゲンによって置換されているアルコキシ基を指し、ここで、アルコキシは、上記で定義されている通りである。
「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシによって置換されているアルキル基を指し、ここで、アルキルは、上記で定義されている通りである。
「アルケニル」は、アルケン基としても公知である鎖アルケニルを指す。アルケニルは、他の関連基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによって更に置換されていてよい。
「アルキニル」は、(CH≡C-)を指す。アルキニルは、他の関連基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによって更に置換されていてよい。
用語「アルケニルカルボニル」は、-C(O)-(アルケニル)を指し、ここで、アルケニルは、上記で定義されている通りである。アルケニルカルボニルの非限定的な例は、ビニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニルを含む。アルケニルカルボニルは、場合により置換されていても非置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基である。
「ヒドロキシ」は、-OH基を指す。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
「アミノ」は、-NH2基を指す。
「シアノ」は、-CN基を指す。
「ニトロ」は、-NO2基を指す。
「カルボニル」は、-C(O)-基を指す。
「カルボキシ」は、-C(O)OH基を指す。
「THF」は、テトラヒドロフランを指す。
「EtOAc」は、酢酸エチルを指す。
「MeOH」は、メタノールを指す。
「DMF」は、N,N-ジメチルホルムアミドを指す。
「DIPEA」は、ジイソプロピルエチルアミンを指す。
「TFA」は、トリフルオロ酢酸を指す。
「MeCN」は、アセトニトリルを指す。
「DMA」は、N,N-ジメチルアセトアミドを指す。
「Et2O」は、ジエチルエーテルを指す。
「DCE」は、1,2-ジクロロエタンを指す。
「DIPEA」は、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを指す。
「NBS」は、N-ブロモスクシンイミドを指す。
「NIS」は、N-ヨードスクシンイミドを指す。
「Cbz-Cl」は、クロロギ酸ベンジルを指す。
「Pd2(dba)3」は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムを指す。
「Dppf」は、1,1'-ビスジフェニルホスフィノフェロセンを指す。
「HATU」は、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを指す。
「KHMDS」は、カリウムヘキサメチルジシラジドを指す。
「LiHMDS」は、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドを指す。
「MeLi」は、メチルリチウムを指す。
「n-BuLi」は、n-ブチルリチウムを指す。
「NaBH(OAc)3」は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを指す。
「Xは、A、B又はCからなる群から選択される」、「Xは、A、B及びCからなる群から選択される」、「Xは、A、B又はCである」、「Xは、A、B及びCである」等の異なる表現は、同じ意味を表現しており、すなわち、Xは、A、B及びCのいずれか1つ又は複数でありうる。
本発明の水素原子は、その同位体重水素によって置きかえられてよい。本発明の例の化合物における水素原子のいずれかは、重水素原子によって置換されていてもよい。
「任意選択の」又は「場合により」は、その後に記述される事象又は状況が、起こりうるが必要はなく、そのような記述が、該事象又は状況が起こる又は起こらない事態を含むことを意味する。例えば、「アルキルによって場合により置換されているヘテロシクリル」は、アルキル基が、存在しうるが必要はなく、そのような記述が、ヘテロシクリルがアルキルによって置換されている事態及びヘテロシクリルがアルキルによって置換されていない事態を含むことを意味する。
「置換されている」は、対応する数の置換基によって独立して置換されている、基における1個又は複数の水素原子、好ましくは最大5個、より好ましくは1から3個の水素原子を指す。置換基がそれらの可能な化学的位置にのみ存在することは言うまでもない。当業者ならば、置換が過度の努力なしに実験又は理論によって可能であるか不可能であるかを決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ又はヒドロキシと不飽和結合(オレフィン等)を有する炭素原子との組合せは、不安定でありうる。任意選択の置換基は、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール、好ましくは、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、重水素化C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6ヒドロキシアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6アルキルチオ、C1～6ハロアルコキシ、C3～12シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールを含む。
「医薬組成物」は、本発明に従う化合物又は生理学的に/薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグの1つ又は複数の、他の化学成分並びに生理学的に/薬学的に許容される担体及び添加剤等の他の成分との混合物を指す。医薬組成物の目的は、化合物の生物への投与を容易にすることであり、これにより、生物活性を発揮するように活性原料の吸収を促す。
「薬学的に許容される塩」は、哺乳動物において安全且つ有効であり、所望の生物活性を有する、本発明の化合物の塩を指す。
以下の実施例を参照して本発明について更に記述するが、実施例は、本発明の範囲を限定するものとしてみなされるべきではない。
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)及び/又は液体クロマトグラフィー-質量分析(LC-MS)によって同定した。NMRシフト(δ)は、百万分率(ppm)で記される。NMRは、Bruker社AVANCE-400装置によって決定した。決定のための溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)、重水素化メタノール(CD3OD)及び重水素化クロロホルム(CDCl3)であり、内部標準は、テトラメチルシラン(TMS)であった。
液体クロマトグラフィー-質量分析(LC-MS)は、Agilent社1200インフィニティシリーズ質量分析計で決定した。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、Agilent社1200DAD 高圧液体クロマトグラフ(サンファイアC18 150×4.6mmカラム)及びWaters社2695-2996高圧液体クロマトグラフ(ジミニ(Gimini)C18 150×4.6mmカラム)で決定した。
Yantai Huanghai社HSGF254又はQingdao社GF254シリカゲルプレートを、薄層シリカゲルクロマトグラフィー(TLC)プレートとして使用した。TLCにおいて使用したシリカゲルプレートの寸法は、0.15mmから0.2mmであり、生成物精製において使用したシリカゲルプレートの寸法は、0.4mmから0.5mmであった。Yantai Huanghai社200から300メッシュシリカゲルを、カラムクロマトグラフィーのための担体として概して使用した。
本発明の実施例において使用した原材料は、公知であり且つ市販されているか、又は当技術分野における公知の方法によって若しくはそれらに従って合成されうる。
別段の記載がない限り、本発明のすべての反応は、乾燥窒素又はアルゴン雰囲気下、連続的に磁気撹拌しながら行われ、溶媒は乾燥しており、反応温度は摂氏度であった。
(実施例1)
イソプロピル2-((5-(ブタ-2-イナミド)-2-メトキシ-4-(メチル((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)フェニル)アミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート
Figure 2022534063000048
工程1:メチル2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート
Figure 2022534063000049
三塩化アルミニウム(6.4g、48mmol)を、1,2-ジクロロエタン(50mL)中のメチル2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキシレート(5.0g、24mmol)の溶液に、0℃で数回に分けて添加した。反応溶液を室温で15分間撹拌し、続いて、1-メチル-1H-インドール(3.2g、24mmol)を添加した。反応溶液を55℃に加熱し、1.5時間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却し、これに、メタノール(10mL)及び水(30mL)をゆっくりと添加した。溶液を室温で30分間撹拌し、ジクロロメタン(30mL*2)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって精製して、化合物1-1(5.0g、収率:69%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 6.8, 1.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.48 - 7.27 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
工程2:メチル2-((4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート
Figure 2022534063000050
P-トルエンスルホン酸一水和物(3.8g、19.9mmol)を、ジオキサン(50mL)中の4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン(1.1g、5.97mmol)及び化合物1-1(1.5g、4.97mmol)の溶液に添加した。反応溶液を100℃に加熱し、16時間反応させた。反応溶液を冷却し、濃縮乾固して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(w/w25%)=100:2:0.5%)によって精製して、化合物1-2(1.8g、収率:80%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (br, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 1H), 6.81 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 3.79 (s, 3H).
工程3:メチル2-((2-メトキシ-4-(メチル((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)-5-ニトロフェニル)アミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート
Figure 2022534063000051
炭酸カリウム(413mg、2.99mmol)を、アセトニトリル(15mL)中のN-メチル-1-(1-メチルピロリジン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(180mg、1.19mmol)及び化合物1-2(450mg、0.99mmol)の溶液に添加した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間反応させた。反応溶液を冷却し、濃縮乾固した。得られた残留物をジクロロメタン(30mL)に溶解し、ブライン(20mL*3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(w/w25%)=100:5:0.5%)によって精製して、化合物1-3(450mg、収率:81%)を得た。
MS m/z (ESI): 560.2[M+H]+.
工程4:イソプロピル2-((2-メトキシ-4-(メチル((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)-5-ニトロフェニル)アミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート
Figure 2022534063000052
水素化ナトリウム(19mg、0.46mmol、w/w60%)を、イソプロパノール(6mL)中の化合物1-3(200mg、0.36mmol)の溶液に添加した。反応溶液を80℃に加熱し、30分間反応させた。反応溶液を濃縮乾固して、粗化合物1-4(200mg)を得、これを次の工程において直接使用した。
MS m/z (ESI): 588.3[M+H]+.
工程5:イソプロピル2-((5-アミノ-2-メトキシ-4-(メチル((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)フェニル)アミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート
Figure 2022534063000053
亜鉛粉末(111mg、1.7mmol)を、アセトン(10mL)及び水(1mL)中の化合物1-4(250mg、0.43mmol)及び塩化アンモニウム(227mg、4.25mmol)の溶液に添加した。反応溶液を室温で40分間撹拌した。反応溶液を濾過した。有機相にジクロロメタン(30mL)を添加し、水(15mL*2)で洗浄した。固体をジクロロメタン(30mL)ですすいだ。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(w/w25%)=100:10:0.5%)によって精製して、化合物1-5(140mg、収率:59%)を得た。
MS m/z (ESI): 558.3[M+H]+.
工程6:イソプロピル2-((5-(ブタ-2-イナミド)-2-メトキシ-4-(メチル((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)フェニル)アミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート
Figure 2022534063000054
2-(7-アザベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(102mg、0.27mmol)を、ジクロロメタン(5mL)中の、化合物1-5(100mg、0.18mmol)、2-ブチン酸(23mg、0.27mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(70mg、0.54mmol)の溶液に添加した。反応溶液を室温で16時間撹拌した。反応溶液を水(15mL×2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して、粗生成物を得た。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(w/w25%)=100:5:0.5%)によって精製して、生成物(26mg、収率:24%)を得た。
MS m/z (ESI): 624.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.23 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.26 - 8.08 (m, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.05 - 4.93 (m, 1H), 4.02 - 3.79 (m, 6H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 3.00 - 2.84 (m, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 4H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.59 - 1.41 (m, 1H), 1.16 - 0.95 (m, 6H).
(実施例2)
イソプロピル2-((5-アクリルアミド-2-メトキシ-4-(9-メチル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)フェニル)アミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート
Figure 2022534063000055
工程1:メチル2-((2-メトキシ-4-(9-メチル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-5-ニトロフェニル)アミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート
Figure 2022534063000056
この工程は、実施例1の工程3に従って行った(260mg、収率:78%)。
MS m/z (ESI): 600.3[M+H]+.
工程2:イソプロピル2-((2-メトキシ-4-(9-メチル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-5-ニトロフェニル)アミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート
Figure 2022534063000057
この工程は、実施例1の工程4に従って行った(260mg、粗生成物)。
MS m/z (ESI): 628.3[M+H]+.
工程3:イソプロピル2-((5-アミノ-2-メトキシ-4-(9-メチル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)フェニル)アミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート
Figure 2022534063000058
この工程は、実施例1の工程5に従って行った(220mg、収率:89%)。
MS m/z (ESI): 598.3[M+H]+.
工程4:イソプロピル2-((5-アクリルアミド-2-メトキシ-4-(9-メチル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)フェニル)アミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート
Figure 2022534063000059
塩化アクリロイル(10mg、0.11mmol)及びトリエチルアミン(20mg、0.20mmol)を、ジクロロメタン(5mL)中の化合物1-5(60mg、0.10mmol)の溶液に添加した。反応溶液を室温で16時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(w/w25%)=100:5:0.5)によって精製して、生成物(26mg、収率:40%)を得た。
MS m/z (ESI): 652.3[M+H]+.
(実施例3)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-((4aR,7aR)-1-メチルオクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000060
工程1:3-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-インドール(中間体3-1)
Figure 2022534063000061
三塩化アルミニウム(2.66g、20mmol)を、1,2-ジクロロエタン(30mL)中の5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン(2.28g、10mmol)の溶液に、0℃で数回に分けて添加した。反応溶液を室温で15分間撹拌し、続いて、1-シクロプロピル-1H-インドール(1.57g、10mmol)を添加した。反応溶液を60℃に加熱し、2時間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却し、これに、メタノール(10mL)及び水(30mL)をゆっくりと添加した。溶液を室温で30分間撹拌し、ジクロロメタン(20mL*3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:3)によって精製して、中間体3-1(2.71g、収率:78%)を得た。
MS m/z (ESI): 348.1[M+H]+.
工程2:5-ブロモ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミン(中間体3-2)
Figure 2022534063000062
p-トルエンスルホン酸一水和物(1.90g、10mmol)を、ジオキサン(30mL)中の中間体3-2(1.12g、3.2mmol)及び4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン(707mg、3.8mmol)の溶液に添加した。反応溶液を100℃に加熱し、16時間反応させた。反応溶液を冷却し、濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(w/w25%)=100:2:0.5)によって精製して、中間体3-2(1.15g、収率:72%)を得た。
MS m/z (ESI): 498.2[M+H]+.
工程3:tert-ブチル(4aR,7aR)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボキシレート(中間体3-3)
Figure 2022534063000063
ジクロロメタン(20mL)中の二炭酸ジ-tert-ブチル(8.29g、38mmol)の溶液を、ジクロロメタン(800mL)中の(4aR,7aR)-オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン(5.00g、40mmol)の溶液に、氷水浴下、ゆっくりと滴下添加した。添加の完了後、反応溶液を16時間反応させた。反応溶液を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:濃アンモニア=99:1:0.1から90:10:1までの勾配溶離)によって精製して、中間体3-3(7.35g、収率:82%)を得た。
MS m/z (ESI): 227.1[M+H]+.
工程4:tert-ブチル(4aR,7aR)-1-メチルオクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボキシレート(中間体3-4)
Figure 2022534063000064
ヨウ化メチル(2.84g、20mmol)を、ジクロロメタン(100mL)中の中間体3-3(5.00g、22mmol)及びトリエチルアミン(5.06g、50mmol)の溶液に、氷水浴下、ゆっくりと滴下添加した。添加の完了後、反応溶液を室温までゆっくりと加温させ、16時間反応させた。反応溶液を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:濃アンモニア=99:1:0.1から90:10:1までの勾配溶離)によって精製して、中間体3-4(3.28g、収率:62%)を得た。
MS m/z (ESI): 241.1[M+H]+.
工程5:tert-ブチル(4aR,7aR)-1-メチルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボキシレート(中間体3-5)
Figure 2022534063000065
中間体3-4(3.28g、14mmol)を、水浴下、ジクロロメタン(50mL)に溶解し、これに、2M塩化水素/エーテル溶液(25mL、50mmol)をゆっくりと滴下添加した。添加の完了後、反応溶液を4時間反応させた。反応溶液を濾過し、固体を無水エーテル(10mL*2)ですすいだ。固体を真空下で乾燥させて、塩酸塩中間体3-5(2.07g、収率:71%)を得た。
MS m/z (ESI): 141.3[M+H]+.
工程6:5-ブロモ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-N-(2-メトキシ-4-((4aR,7aR)-1-メチルオクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミン(中間体3-6)
Figure 2022534063000066
炭酸カリウム(690mg、5.0mmol)を、アセトニトリル(30mL)中の中間体3-2(498mg、1.0mmol)及び中間体3-5(298mg、1.4mmol)の溶液に添加した。反応溶液を還流下で16時間反応させた。反応溶液を冷却し、濃縮乾固した。得られた残留物をジクロロメタン(50mL)に溶解し、ブライン(30mL*3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:濃アンモニア=99:1:0.1から95:5:0.5までの勾配溶離)によって精製して、中間体3-6(420mg、収率:68%)を得た。
MS m/z (ESI): 618.3 [M+H]+.
工程7:4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-N-(2-メトキシ-4-((4aR,7aR)-1-メチルオクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-5-ニトロフェニル)-5-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン(中間体3-7)
Figure 2022534063000067
中間体3-6(200mg、0.3mmol)、2-(トリ-n-ブチルスタンニル)オキサゾール(127mg、0.36mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(30mg)を、窒素雰囲気下、トルエン(3mL)に溶解した。反応溶液を110℃で終夜反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:濃アンモニア=99:1:0.1から94:6:0.6までの勾配溶離)によって精製して、中間体3-7(145mg、収率:74%)を得た。
MS m/z (ESI): 607.3 [M+H]+.
工程8:N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-((4aR,7aR)-1-メチルオクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド(化合物3)
Figure 2022534063000068
亜鉛粉末(45mg、0.70mmol)を、アセトン(4mL)/水(1mL)中の化合物3-7(140mg、0.23mmol)及び塩化アンモニウム(123mg、2.3mmol)の溶液に、室温で撹拌しながら添加した。反応溶液を室温で2時間反応させた。反応溶液を濾過し、固体をジクロロメタン(10mL*2)及び水(5mL×2)で連続的にすすぎ、濾液を分配した。有機相を水(5mL*2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗中間体3-8を得た。粗中間体3-8をジクロロメタン(5mL)に溶解し、続いて、トリエチルアミン(50mg、0.50mmol)及び塩化アクリロイル(23mg、0.25mmol)を、室温で撹拌しながら連続添加した。反応溶液を室温で16時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(w/w25%)=99:1:0.1から93:7:0.7)によって精製して、化合物3(59mg、収率:40%)を得た。
MS m/z (ESI): 631.2 [M+H]+.
(実施例4)
イソプロピル2-((5-アクリルアミド-4-(5-アミノ-5-メチルヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート
Figure 2022534063000069
工程1:ベンジル5-ヒドロキシ-5-メチルヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(中間体4-1)
Figure 2022534063000070
ベンジル5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(1.20g、4.63mmol)を、テトラヒドロフラン(20mL)に、窒素雰囲気下、-78℃で溶解し、臭化メチルマグネシウム(3.0Mエーテル溶液、2.5mL、7.5mmol)を滴下添加した。反応溶液を-78℃で2時間撹拌し、TLCは反応が完了したことを示した。飽和塩化アンモニウム溶液(15mL)を添加して反応物をクエンチし、溶液を酢酸エチル(25mL*3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固して、粗中間体4-1(1.21g、無色の油状物)を得、これを更に精製することなく次の工程において直接使用した。
MS m/z (ESI):276.1 [M+H]+.
工程2:ベンジル5-ホルムアミド-5-メチルヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(中間体4-2)
Figure 2022534063000071
中間体4-1(1.21g、4.97mmol)を酢酸(6mL)に室温で溶解し、次いで、反応システムを10℃に冷却した。トリメチルシリルシアニド(0.54g、5.47mmol)を添加し、次いで、濃硫酸(3mL)を滴下添加した。反応溶液を10℃未満に保ち、4時間反応させた。10%水酸化ナトリウム溶液を添加して反応物をクエンチし、反応溶液をジクロロメタン(20mL*3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固して、粗中間体4-2(1.10g)を得た。
MS m/z (ESI):303.1 [M+H]+.
工程3:ベンジル5-アミノ-5-メチルヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(中間体4-3)
Figure 2022534063000072
中間体4-2(1.10g)をエタノール(15mL)に室温で溶解し、続いて、水酸化ナトリウム水溶液(10mLの水に溶解した1.50gの水酸化ナトリウム)を添加した。反応溶液を75℃に加熱し、2時間反応させた。反応の完了後、エタノールを減圧下で除去し、6N塩酸を添加して、pHを2に調整した。溶液をジクロロメタン(25mL*2)で洗浄し、分配した。10%水酸化ナトリウム溶液を水性相に添加して、pHを12に調整し、水性相をジクロロメタン(50mL*3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(w/w25%)=99:1:0.1から92:8:0.8)によって精製して、中間体4-3(0.60g、3工程の収率:47%)を得た。
MS m/z (ESI): 275.1 [M+H]+.
工程4:5-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-アミン(中間体4-4)
Figure 2022534063000073
中間体4-3(600mg)をメタノール(10mL)に室温で溶解し、続いて、10%パラジウム炭素(120mg)を添加した。水素化反応を室温で16時間行った。反応の完了後、反応溶液を濾過し、得られた固体をジクロロメタン(3mL*2)ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、中間体4-4(302mg、収率:98%)を得た。
MS m/z (ESI): 141.1 [M+H]+.
工程5:メチル2-((4-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-メチルヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(中間体4-6)
Figure 2022534063000074
炭酸カリウム(415mg、3.0mmol)を、アセトニトリル(15mL)中の中間体1-2(451mg、1.0mmol)及び中間体4-4(168mg、1.2mmol)の溶液に添加した。反応溶液を還流下で16時間反応させた。反応溶液を冷却及び濾過し、得られた固体をジクロロメタン(10mL×2)ですすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して、粗中間体4-5を得た。粗生成物をジクロロメタン(25mL)に溶解し、続いて、Boc2O(500mg)を添加した。反応溶液を室温で16時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:濃アンモニア=99:1:0.1から95:5:0.5までの勾配溶離)によって精製して、中間体4-6(511mg、収率:76%)を得た。
MS m/z (ESI): 672.4 [M+H]+.
工程6:イソプロピル2-((4-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-メチルヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(中間体4-7)
Figure 2022534063000075
水素化ナトリウム(25mg、0.62mmol、w/w60%)を、イソプロパノール(5mL)中の化合物4-6(150mg、0.22mmol)の溶液に添加した。反応溶液を還流下で1時間反応させた。反応溶液を濃縮乾固して、粗化合物1-4(174mg)を得、これを次の工程において直接使用した。
MS m/z (ESI): 700.2[M+H]+.
工程7:イソプロピル2-((5-アクリルアミド-4-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-メチルヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(中間体4-9)
Figure 2022534063000076
亜鉛粉末(100mg、1.5mmol)を、アセトン(10mL)/水(2mL)中の化合物4-7(174mg、粗生成物)及び塩化アンモニウム(267mg、5mmol)の溶液に、室温で撹拌しながら添加した。反応溶液を室温で2時間反応させた。反応溶液を濾過し、固体をジクロロメタン(30mL×2)及び水(15mL×2)で連続的にすすぎ、濾液を分配した。有機相を水(10mL*2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗中間体4-8を得た。粗中間体4-8をジクロロメタン(10mL)に溶解し、続いて、トリエチルアミン(50mg、0.50mmol)及び塩化アクリロイル(27mg、0.30mmol)を、室温で撹拌しながら連続添加した。反応溶液を室温で16時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を分取HPLCによって精製して、中間体4-9(63mg、3工程の収率:39%)を得た。
MS m/z (ESI): 724.1 [M+H]+.
工程8:イソプロピル2-((5-アクリルアミド-4-(5-アミノ-5-メチルヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート塩酸塩(化合物4の塩酸塩)
Figure 2022534063000077
中間体4-9(60mg)をジクロロメタン(2mL)に室温で溶解し、続いて、エーテル中塩化水素の2M溶液(1mL)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応溶液を濾過した。得られた固体をジクロロメタン(1mL*2)ですすぎ、真空下で乾燥させて、化合物4の塩酸塩(39mg、収率:71%)を得た。
MS m/z (ESI): 624.3 [M+H]+.
(実施例5)
N-(4-フルオロベンジル)-2-((5-メタクリルアミド-2-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-N-メチル-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022534063000078
工程1:メチル2-((2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロフェニル)アミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(中間体5-1)
Figure 2022534063000079
炭酸カリウム(415mg、3.0mmol)を、アセトニトリル(15mL)中の中間体1-2(451mg、1.0mmol)及びメチルピペラジン(120mg、1.2mmol)の溶液に添加した。反応溶液を還流下で16時間反応させた。反応溶液を冷却及び濾過し、得られた固体をジクロロメタン(10mL*2)ですすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:濃アンモニア=99:1:0.1から95:5:0.5までの勾配溶離)によって精製して、中間体5-1(401mg、収率:75%)を得た。
MS m/z (ESI): 532.3[M+H]+.
工程2:2-((2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロフェニル)アミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボン酸(中間体5-2)
Figure 2022534063000080
中間体5-1(400mg、0.75mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に室温で溶解し、続いて、水酸化リチウム一水和物(42mg、1.0mmol)を添加した。反応溶液を室温で16時間撹拌した。反応溶液を分取HPLCによって直接精製して、化合物5-2(286mg、収率:73%)を得た。
MS m/z (ESI): 518.3[M+H]+.
工程3:N-(4-フルオロベンジル)-2-((2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロフェニル)アミノ)-N-メチル-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022534063000081
中間体5-2(200mg、0.39mmol)、1-(4-フルオロフェニル)-N-メチルメタンアミン(60mg、0.43mmol)、トリエチルアミン(101mg、1.0mmol)及び2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(190mg、0.50mmol)を、ジクロロメタン(10mL)に室温で溶解した。反応溶液を室温で16時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:濃アンモニア=99:1:0.1から94:6:0.6までの勾配溶離)によって精製して、中間体5-3(143mg、収率:58%)を得た。
MS m/z (ESI): 639.1[M+H]+.
工程4:N-(4-フルオロベンジル)-2-((5-メタクリルアミド-2-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-N-メチル-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物5)
Figure 2022534063000082
亜鉛粉末(40mg、0.62mmol)を、アセトン(3mL)/水(1mL)中の化合物5-3(140mg、0.22mmol)及び塩化アンモニウム(118mg、2.2mmol)の溶液に、室温で撹拌しながら添加した。反応溶液を室温で2時間反応させた。反応溶液を濾過し、固体をジクロロメタン(10mL*2)及び水(5mL*2)で連続的にすすぎ、濾液を分配した。有機相を水(5mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗中間体5-4を得た。粗中間体5-4をジクロロメタン(3mL)に溶解し、続いて、トリエチルアミン(50mg、0.50mmol)及び塩化メタクリロイル(31mg、0.30mmol)を、室温で撹拌しながら連続添加した。反応溶液を室温で16時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を分取HPLCによって精製して、化合物5(45mg、収率:31%)を得た。
MS m/z (ESI): 661.3 [M+H]+.
(実施例6)
Trans-N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((5-(3-(4-フルオロフェニル)アクリルアミド)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ブタ-2-イナミド
Figure 2022534063000083
工程1:Trans-N-(2,4-ジクロロピリミジン-5-イル)-3-(4-フルオロフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000084
2,4-ジクロロピリミジン-5-アミン(1.64g、10mmol)及びトリエチルアミン(1.52g、15mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、続いて、p-フルオロシンナミルクロリド(1.84g、10mmol)を室温で添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=90:10から20:80)によって精製して、中間体6-1(2.14g、収率:68%)を得た。
MS m/z (ESI): 312.2[M+H]+.
工程2:Trans-N-(2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-イル)-3-(4-フルオロフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000085
三塩化アルミニウム(853mg、6.4mmol)を、1,2-ジクロロエタン(20mL)中のメチル2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキシレート(1.00g、3.2mmol)の溶液に、0℃で数回に分けて添加した。反応溶液を室温で15分間撹拌し、続いて、1-メチル-1H-インドール(420mg、3.2mmol)を添加した。反応溶液を55℃に加熱し、1.5時間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却し、これに、メタノール(5mL)及び水(20mL)をゆっくりと添加した。溶液を室温で30分間撹拌し、ジクロロメタン(20mL*2)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって精製して、化合物6-2(814mg、収率:62%)を得た。
MS m/z (ESI): 407.1[M+H]+.
工程3:Trans-N-(2-((4-フルオロ-5-ニトロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-イル)-3-(4-フルオロフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000086
P-トルエンスルホン酸一水和物(1.52g、8mmol)を、ジオキサン(20mL)中の4-フルオロ-2-トリフルオロメトキシ-5-ニトロアニリン(576mg、2.40mmol)及び化合物6-2(814mg、2.00mmol)の溶液に添加した。反応溶液を100℃に加熱し、16時間反応させた。反応溶液を冷却し、濃縮乾固して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:濃アンモニア=100:0:0から97:3:0.3)によって精製して、化合物6-3(722mg、収率:59%)を得た。
MS m/z (ESI): 611.1[M+H]+.
工程4:Trans-N-(2-((4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-ニトロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-イル)-3-(4-フルオロフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000087
炭酸カリウム(138mg、1.0mmol)を、アセトニトリル(10mL)中のN,N,N'-トリメチルエチレンジアミン(61mg、0.60mmol)及び化合物6-3(305mg、0.50mmol)の溶液に添加した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間反応させた。反応溶液を冷却し、濃縮乾固した。得られた残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、ブライン(15mL*3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:濃アンモニア=100:0:0から95:5:0.5)によって精製して、化合物6-4(267mg、収率:77%)を得た。
MS m/z (ESI): 693.5[M+H]+.
工程5:Trans-N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((5-(3-(4-フルオロフェニル)アクリルアミド)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ブタ-2-イナミド
Figure 2022534063000088
亜鉛粉末(37mg、0.57mmol)を、アセトン(5mL)及び水(1mL)中の化合物6-4(100mg、0.14mmol)及び塩化アンモニウム(77mg、1.4mmol)の溶液に添加した。反応溶液を室温で40分間撹拌した。反応溶液を濾過した。ジクロロメタン(10mL)を有機相に添加し、水(5mL*2)で洗浄した。固体をジクロロメタン(10mL)ですすいだ。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して、粗中間体6-5を得た。粗中間体6-5をジクロロメタン(5mL)に溶解し、続いて、2-ブチン酸(17mg、0.20mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(37mg、0.29mmol)及び2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(76mg、0.20mmol)を連続添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を分取HPLCによって精製して、化合物6(34.2mg、収率:32%)を得た。
MS m/z (ESI): 729.3[M+H]+.
(実施例7)
N-(6-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)キノリン-4-イル)アクリルアミド
Figure 2022534063000089
工程1:4-クロロ-N-(4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)キノリン-6-アミン(中間体7-1)
Figure 2022534063000090
P-トルエンスルホン酸一水和物(5.70g、30mmol)を、ジオキサン(80mL)中の4-クロロキノリン-6-アミン(1.78g、10mmol)及び3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-インドール(2.43g、10mmol)の溶液に添加した。反応溶液を100℃に加熱し、16時間反応させた。反応溶液を冷却し、濃縮乾固して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:濃アンモニア=100:0:0から97:3:0.3)によって精製して、化合物7-1(1.73g、収率:45%)を得た。
MS m/z (ESI): 386.1[M+H]+.
工程2:N6-(4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)キノリン-4,6-ジアミン(中間体7-2)
Figure 2022534063000091
中間体7-1(1.00g、2.6mmol)及びフェノール(10g)の混合物を、150℃に加熱した。アンモニアガスを導入し、2時間反応させた。反応溶液を冷却し、これに、水(100mL)を添加した。6M水酸化ナトリウム溶液を添加して、pHを11超に調整し、溶液をジクロロメタン(50mL*3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:濃アンモニア=100:0:0から90:10:1)によって精製して、化合物7-3(433mg、収率:46%)を得た。
MS m/z (ESI): 367.1[M+H]+.
工程3:N-(6-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)キノリン-4-イル)アクリルアミド(化合物7)
Figure 2022534063000092
中間体7-2(100mg、0.27mmol)及びトリエチルアミン(50mg、0.5mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、続いて、塩化アクリロイル(30mg、0.33mmol)を室温で添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残留物を分取HPLCによって精製して、化合物7(21mg、収率:18%)を得た。
MS m/z (ESI): 421.2[M+H]+.
(実施例8)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(ジメチルホスホノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(9-メチル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-3-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000093
実施例8の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 678.2 [M+H]+.
(実施例9)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(ジメチルホスホリル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(9-メチル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000094
実施例9の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 668.3 [M+H]+.
(実施例10)
N-(5-((5-クロロ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)ブタ-2-イナミド
Figure 2022534063000095
実施例10の化合物は、実施例1の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 572.3 [M+H]+.
(実施例11)
N-(5-((5-アジド-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(9-メチル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000096
実施例11の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 607.1 [M+H]+.
(実施例12)
イソプロピル2-((5-アクリルアミド-2-メトキシ-4-(メチル(キヌクリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート
Figure 2022534063000097
実施例12の化合物は、実施例4の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 624.1 [M+H]+.
(実施例13)
イソプロピル(E)-2-((3-(3-(1-シクロプロピルピロリジン-2-イル)アクリルアミド)キノキサリン-6-イル)アミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート
Figure 2022534063000098
実施例13の化合物は、実施例7の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 617.3 [M+H]+.
(実施例14)
2-((2-((1-アクリロイルピペリジン-4-イル)オキシ)キノリン-7-イル)アミノ)-4-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル
Figure 2022534063000099
実施例14の化合物は、実施例7の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 531.2 [M+H]+.
(実施例15)
イソプロピル(E)-2-((3-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エナミド)-2-メチルキノリン-6-イル)アミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート
Figure 2022534063000100
実施例15の化合物は、実施例7の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 578.1 [M+H]+.
(実施例16)
イソプロピル2-((5-アクリルアミド-4-(5-アミノ-5-メチルヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-ピリジニル-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート
Figure 2022534063000101
実施例16の化合物は、実施例4の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 650.2 [M+H]+.
(実施例17)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(チアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(8-メチルオクタヒドロ-2H-ピラジノ[1,2-a]ピラジン-2-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000102
実施例17の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 662.2 [M+H]+.
(実施例18)
N-(2-(5-アミノ-5-メチルヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000103
実施例18の化合物は、実施例3及び4の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 630.1 [M+H]+.
(実施例19)
イソプロピル2-((5-アクリルアミド-4-((3aR,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート
Figure 2022534063000104
実施例19の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 622.3 [M+H]+.
(実施例20)
N-(5-((5-(ジメチルホスホリル)-4-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-エトキシ-2-(9-メチル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000105
実施例20の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 750.4 [M+H]+.
(実施例21)
(E)-N-(5-((5-(3-(4-シアノフェニル)ウレイド)-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-シクロプロポキシフェニル)-3-(1-メチルピロリジン-2-イル)アクリルアミド
Figure 2022534063000106
実施例21の化合物は、実施例5の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 694.1 [M+H]+.
(実施例22)
(E)-N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-メチルフェニル)-3-(1-メチルピロリジン-2-イル)アクリルアミド
Figure 2022534063000107
実施例22の化合物は、実施例5の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 683.3 [M+H]+.
(実施例23)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(プロパ-1-イン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((1S,4S)-5-シクロプロピル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000108
実施例23の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 600.2 [M+H]+.
(実施例24)
イソプロピル2-((5-アクリルアミド-2-メトキシ-4-(5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート
Figure 2022534063000109
実施例24の化合物は、実施例1の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 610.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 - 8.58 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (br, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.66 (br, 1H), 6.39 - 6.19 (m, 1H), 5.83 - 5.76 (m, 1H), 5.12 - 4.91 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.15 - 3.01 (m, 9H), 2.81-2.70 (m, 5H), 1.22 - 0.98 (m, 6H).
(実施例25)
メチル2-((5-アクリルアミド-2-メトキシ-4-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート
Figure 2022534063000110
実施例25の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製し、合成ルートは以下の通りである:
Figure 2022534063000111
MS m/z (ESI): 568.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.74 (s, 1H), 8.68 - 8.31 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 7.86 - 7.71 (m, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.54 - 6.41 (m, 1H), 6.41 - 6.27 (m, 1H), 5.86 - 5.73 (m, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.82 - 3.66 (m, 4H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.35 - 2.19 (m, 2H).
(実施例26)
イソプロピル2-((5-アクリルアミド-2-メトキシ-4-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート
Figure 2022534063000112
実施例26の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 596.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.69 (s, 1H), 8.40 - 8.20 (m, 1H), 8.00 - 7.83 (m, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 1H), 6.59 - 6.18 (m, 3H), 5.86 - 5.71 (m, 1H), 5.55 - 5.41 (m, 1H), 5.10 - 4.98 (m, 1H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.20 - 4.02 (m, 3H), 4.00 - 3.76 (m, 6H), 3.70 - 3.54 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.55 - 2.40 (m, 2H), 1.22 - 0.98 (m, 6H).
(実施例27)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000113
実施例27の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 618.2 [M+H]+.
(実施例28)
N-(5-((5-ブロモ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000114
実施例28の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製し、合成ルートは以下の通りである:
Figure 2022534063000115
工程1:3-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-インドールの調製
Figure 2022534063000116
5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン(1.2g、6.3mmol)を1,2-ジクロロエタン(10mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。塩化第二鉄(1.7g、10.6mmol)を添加し、反応溶液を室温で30分間撹拌した。1-シクロプロピル-1H-インドール(0.83g、5.3mmol)を添加し、反応溶液を60℃で1時間撹拌した。水(30mL)を添加し、溶液を濾過した。濾液をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル:100/1～ジクロロメタン/酢酸エチル:5/1)によって精製して、3-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-インドール(0.7g、収率:38%)を褐色の固体として得た。
工程2:5-ブロモ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミンの調製
Figure 2022534063000117
3-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-インドール(0.4g、1.2mmol)、4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン(0.32g、1.7mmol)及びp-トルエンスルホン酸(1.14g、6.0mmol)を、ジオキサン(10mL)に溶解した。反応溶液を100℃で終夜撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、これに、水(10mL)を添加した。溶液をジクロロメタン(10mL×2)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル:100/1～3/1)によって精製して、5-ブロモ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミン(0.3g、53%)を黄色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 498.1 [M+H]+.
工程3:5-ブロモ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-N-(2-メトキシ-4-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミンの調製
Figure 2022534063000118
5-ブロモ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミン(100mg、0.2mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、続いて、炭酸カリウム(83mg、0.6mmol)及び(3aR,6aS)-2-メチルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール(30mg、0.24mmol)を添加した。反応溶液を80℃で1時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、濾過した。濾液を回転蒸発によって濃縮乾固して、粗製の5-ブロモ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-N-(2-メトキシ-4-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミン(100mg、収率:83%)を赤色のゲルとして得た。
MS m/z (ESI): 604.1 [M+H]+.
工程4:N1-(5-ブロモ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-6-メトキシ-4-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゼン-1,3-ジアミンの調製
Figure 2022534063000119
5-ブロモ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-N-(2-メトキシ-4-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミン(100mg、0.17mmol)をエタノール(5mL)に溶解し、続いて、飽和塩化アンモニウム溶液(2.5mL)及び鉄粉(46mg、0.83mmol)を添加した。反応溶液を70℃で1時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、濾過した。濾液をジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固して、N1-(5-ブロモ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-6-メトキシ-4-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゼン-1,3-ジアミン(100mg、収率:100%粗製物)を黄色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 474.1 [M+H]+.
工程5:N-(5-((5-ブロモ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アクリルアミドの調製
Figure 2022534063000120
N1-(5-ブロモ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-6-メトキシ-4-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゼン-1,3-ジアミン(30mg、0.05mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(10.6mg、0.1mmol)及び3-クロロプロピオニルクロリド(6.6mg、0.05mmol)を連続的に添加した。反応溶液を0℃で1時間撹拌した。水(5mL)を添加し、溶液をジクロロメタン(5mL×2)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固した。得られた粗生成物をアセトニトリル(3mL)に溶解し、続いて、水(0.5mL)中の水酸化ナトリウム(18mg、0.5mmol)を添加した。反応溶液を室温で1時間撹拌した。水(5mL)を添加し、溶液をジクロロメタン(10mL×2)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固した。得られた粗生成物を分取TLCによって精製して、N-(5-((5-ブロモ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アクリルアミド(5.4mg、収率:19%)を淡黄色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 628.1 [M+H]+.
(実施例29)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000121
実施例29の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 550.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (br, 1H), 9.03-8.83 (br, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40-8.37 (m, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.45-6.37 (m, 2H), 5.76-5.70 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.05-2.81 (m, 8H),2.68-2.55 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.25-1.15 (m, 4H).
(実施例30)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)ブタ-2-イナミド
Figure 2022534063000122
実施例30の化合物は、実施例1の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 630.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19-9.08 (br, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.54-8.40 (br, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.47-3.42 (m, 1H), 3.08-2.86 (m, 8H), 2.56-2.48 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.15-1.03 (m, 4H).
(実施例31)
2-((5-アクリルアミド-2-メトキシ-4-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022534063000123
実施例31の化合物は、中間体1-2を出発材料として用いて、実施例5の方法を参照することによって調製し、具体的な合成ルートは以下の通りである:
Figure 2022534063000124
MS m/z (ESI): 595.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 - 9.07 (m, 1H), 8.45 - 8.35 (m, 1H), 8.28 - 8.20 (m, 1H), 8.21 - 8.11 (m, 1H), 8.11 - 8.00 (m, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 1H), 7.07 - 6.93 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.57 - 6.39 (m, 1H), 6.19 - 6.03 (m, 1H), 5.73 - 5.55 (m, 1H), 3.89 - 3.64 (m, 6H), 3.45-3.38 (m, 4H), 3.20 - 3.13 (m, 8H), 2.86 - 2.66 (m, 4H), 2.20 (s, 3H).
(実施例32)
2-((5-アクリルアミド-2-メトキシ-4-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アミノ)-N-シクロプロピル-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022534063000125
実施例32の化合物は、実施例5の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 607.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 - 9.07 (m, 1H), 8.45 - 8.35 (m, 1H), 8.28 - 8.20 (m, 1H), 8.21 - 8.11 (m, 2H), 8.11 - 8.00 (m, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 1H), 7.07 - 6.93 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.57 - 6.39 (m, 1H), 6.19 - 6.03 (m, 1H), 5.73 - 5.55 (m, 1H), 3.89 - 3.64 (m, 6H), 3.45-3.38 (m, 5H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.86 - 2.66 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 0.70 - 0.47 (m, 2H), 0.47 - 0.24 (m, 2H).
(実施例33)
2-((5-アクリルアミド-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-ベンジル-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022534063000126
実施例33の化合物は、実施例5の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 633.3 [M+H]+.
(実施例34)
2-((5-アクリルアミド-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022534063000127
実施例34の化合物は、実施例5の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 699.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 - 10.42 (m, 1H), 10.18 - 10.06 (m, 1H), 8.81 - 8.67 (m, 1H), 8.54 - 8.43 (m, 1H), 8.43 - 8.34 (m, 1H), 8.19 - 7.99 (m, 2H), 8.00 - 7.90 (m, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.26 (m, 3H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 1H), 6.48 - 6.34 (m, 1H), 6.31 - 6.12 (m, 1H), 5.88 - 5.67 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.99 - 3.62 (m, 6H), 2.98 - 2.82 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 2.29 - 2.02 (m, 6H).
(実施例35)
N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000128
実施例35の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製し、合成ルートは以下の通りである:
Figure 2022534063000129
工程1:2-クロロ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリルの調製
Figure 2022534063000130
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル(2g、12mmol)をジクロロエタン(30mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。塩化第二鉄(3.9g、24mmol)を添加し、反応溶液を室温で30分間撹拌した。1-シクロプロピル-1H-インドール(2.17g、14mmol)を添加し、反応溶液を60℃で2時間撹拌した。水(30mL)を添加し、溶液を濾過した。濾液をジクロロメタン(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル:100/1～3/1)によって精製して、2-クロロ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.6g、収率:47%)を褐色の固体として得た。
工程2:4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-2-((4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリルの調製
Figure 2022534063000131
2-クロロ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(1g、3.4mmol)、4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン(0.7g、3.7mmol)及びp-トルエンスルホン酸(0.7g、3.7mmol)を2-ペンタノール(40mL)に溶解した。反応溶液を100℃で終夜撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、これに、水(50mL)を添加した。溶液をジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル:100/1～1/1～ジクロロメタン/酢酸エチル:100/1～10/1)によって精製して、4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-2-((4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(1g、67%)を褐色の固体として得た。
実施例35の工程3から5は、実施例28の工程3から5を参照することによって行った。
MS m/z (ESI): 575.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 - 9.05 (m, 1H), 8.88 - 8.73 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.56 - 8.41 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.46 - 6.30 (m, 2H), 5.76 - 5.69 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 6H), 2.88 - 2.59 (m, 5H), 2.56 - 2.44 (m, 3H), 1.19 - 1.09 (m, 4H).
(実施例36)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000132
実施例36の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製し、合成ルートは以下の通りである:
Figure 2022534063000133
工程1:4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-N-(2-メトキシ-4-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-5-ニトロフェニル)-5-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミンの調製
Figure 2022534063000134
5-ブロモ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-N-(2-メトキシ-4-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-アミン(200mg、0.33mmol)、2-(トリブチルスタンニル)オキサゾール(178mg、0.5mmol)及び2-ジシクロヘキシルリン-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル(157mg、0.33mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、続いて、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(191mg、0.17mmol)を添加した。反応溶液を窒素でパージし、マイクロ波下、140℃で2時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、これに、水(20mL)を添加した。溶液をジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固した。得られた粗生成物を分取TLCによって精製して、4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-N-(2-メトキシ-4-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-5-ニトロフェニル)-5-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン(200mg、収率:100%粗製物)を黄色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 593.1 [M+H]+.
工程2:N1-(4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)-6-メトキシ-4-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゼン-1,3-ジアミンの調製
Figure 2022534063000135
4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-N-(2-メトキシ-4-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-5-ニトロフェニル)-5-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン(200mg、0.34mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、続いて、飽和塩化アンモニウム溶液(5mL)及び鉄粉(190mg、3.4mmol)を添加した。反応溶液を80℃で2時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、濾過した。濾液をジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固して、N1-(4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)-6-メトキシ-4-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゼン-1,3-ジアミン(200mg、収率:100%粗製物)を黄色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 563.1 [M+H]+.
工程3:N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アクリルアミドの調製
Figure 2022534063000136
N1-(4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)-6-メトキシ-4-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゼン-1,3-ジアミン(200mg、0.36mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(54mg、0.53mmol)及び3-クロロプロピオニルクロリド(68mg、0.53mmol)を連続的に添加した。反応溶液を0℃で1時間撹拌した。水(1mL)中の水酸化ナトリウム(142mg、3.5mmol)を添加し、反応溶液を室温で1時間撹拌した。水(10mL)を添加し、溶液をジクロロメタン(10mL×2)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固した。得られた粗生成物を分取HPLCによって精製して、N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アクリルアミド(15.3mg、収率:7%)を淡黄色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 617.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 - 9.18 (m, 1H), 8.87 - 8.77 (m, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.64 - 6.54 (m, 1H), 6.52 - 6.40 (m, 1H), 5.78 - 5.70 (m, 1H), 5.34 - 5.26 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.42 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.64 Ccy4H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 3H), 1.13 - 1.08 (m, 2H), 0.95 - 0.93 (m, 2H).
(実施例37)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000137
実施例37の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製し、合成ルートは以下の通りである:
Figure 2022534063000138
MS m/z (ESI): 593.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.65 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.14 - 7.98 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.47 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.40 - 5.22 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.22 - 3.04 (m, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.70 - 2.35 (m, 6H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.15 - 1.01 (m, 4H).
(実施例38)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(メチル((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000139
実施例38の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 619.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.75 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.49 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.78 - 5.71 (m, 1H), 5.34 - 5.22 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.32 - 3.03 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.37 - 1.29 (m, 5H), 1.16 - 1.02 (m, 4H).
(実施例39)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(8-メチルオクタヒドロ-2H-ピラジノ[1,2-a]ピラジン-2-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000140
実施例39の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 646.1[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.55 - 8.46 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.47 - 6.31 (m, 2H), 5.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.37 - 5.24 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.09 - 2.78 (m, 8H), 2.71 - 2.51 (m, 5H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.16 - 1.02 (m, 4H).
(実施例40)
cis N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(1-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000141
実施例40の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 617.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33-9.19 (m, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.06-7.86 (br, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.42-7.32 (br, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.66-6.51 (m, 2H), 6.48-6.43 (m, 1H), 5.71 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.42-3.22 (m, 3H), 3.16-3.04 (br, 1H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.76-2.66 (br, 1H), 2.62-2.49 (br, 3H), 2.32-2.29 (br, 1H), 2.28-2.17 (m, 1H), 1.11-1.05 (m, 4H).
(実施例41)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000142
実施例41の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 645.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.96 (s, 1H), 8.37 - 8.28 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.38 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.34 - 5.26 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.34 - 3.08 (m, 6H), 3.00 - 2.91 (m, 2H), 2.85 - 2.73 (m, 3H), 2.30 - 2.17 (m, 3H), 2.06 - 1.71 (m, 9H), 1.10 - 1.01 (m, 2H), 0.91 - 0.84 (m, 2H).
(実施例42)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000143
実施例42の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 616.4[M+H]+.
(実施例43)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000144
実施例43の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 630.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H),7.09-7.05 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.45-6.32 (m, 2H), 5.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.38-3.31 (m, 1H), 2.99-2.83 (m, 8H), 2.65-2.53 (br, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.06-0.99 (m, 4H).
(実施例44)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(5-メチルオキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000145
実施例44の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 631.1[M+H]+.
(実施例45)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(チアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000146
実施例45の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 633.1[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36-9.18 (br, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.46-6.41 (m, 2H), 5.77-5.72 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.44-3.33 (m, 1H), 2.98-2.80 (m, 8H), 2.67-2.57 (br, 5H), 0.99-0.90 (m, 4H).
(実施例46)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000147
実施例46の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 632.2[M+H]+.
(実施例47)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-フェニルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000148
実施例47の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 626.4[M+H]+.
(実施例48)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000149
実施例48の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 627.1[M+H]+.
(実施例49)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000150
実施例49の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 678.2[M+H]+.
(実施例50)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000151
実施例50の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 591.1[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.42-8.35 (br, 1H), 8.08-7.94 (br, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40-7.31 (br, 1H),7.20-7.15 (m, 2H), 7.04-6.94 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.34-6.27 (m, 1H), 5.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.22-2.80 (m, 8H), 2.62 (s, 3H), 1.13-1.05 (m, 4H).
(実施例51)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000152
実施例51の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 674.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.11-8.02 (br, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H),7.00-6.94 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.44-6.40 (m, 1H), 6.34-6.27 (m, 1H), 5.77 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.08-2.70 (m, 11H), 2.52-2.48(m, 4H), 2.10-2.06 (m, 2H), 1.65-1.41(m, 3H), 1.15-1.05 (m, 4H).
(実施例52)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000153
実施例52の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 591.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.70 -7.64 (m, 3H), 7.58 -7.51 (m, 2H), 7.41-7.28 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.35 -6.23 (m, 2H), 5.74 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.96-3.88 (m, 5H), 3.74 -3.67 (m, 2H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.05 -0.97 (s, 4H).
(実施例53)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(3-(ピロリジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000154
実施例53の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 617.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 - 8.66 (m, 2H), 7.70 - 7.51 (m, 5H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.44 - 6.28 (m, 3H), 5.73 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 5H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.63 - 2.50 (m, 5H), 1.88 - 1.82 (m, 4H), 1.11 - 1.01 (m, 4H).
(実施例54)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000155
実施例54の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 645.4[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.45 - 6.41 (m, 1H), 5.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 2.80 - 2.65 (m, 3H), 2.22 - 2.01 (m, 6H), 1.45 - 1.19 (m, 5H), 1.17 - 1.03 (m, 4H), 0.95 - 0.89 (m, 1H).
(実施例55)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((3aR,6aS)-5-シクロプロピルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000156
実施例55の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 643.2[M+H]+.
(実施例56)
(S)-N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000157
実施例56の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 605.1[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.69 - 8.51 (m, 1H), 8.09 - 7.84 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.08 - 6.94 (m, 1H), 6.82 - 6.61 (m, 2H), 6.43 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.44 - 3.28 (m, 3H), 3.23 - 2.99 (m, 3H), 2.55 (s, 6H), 2.32 - 2.16 (m, 2H), 1.17 - 1.01 (m, 4H).
(実施例57)
(R)-N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000158
実施例57の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 605.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.66 - 8.51 (m, 1H), 8.06 - 7.87 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 2H), 7.37 (mi, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 6.80 - 6.60 (m, 2H), 6.43 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.47 - 3.24 (m, 3H), 3.23 - 2.98 (m, 3H), 2.52 (s, 6H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 1.17 - 0.97 (m, 4H).
(実施例58)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000159
実施例58の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 619.1[M+H]+.
(実施例59)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000160
実施例59の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 661.1[M+H]+.
(実施例60)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000161
実施例60の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 617.2[M+H]+.
(実施例61)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000162
実施例61の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 628.3[M+H]+.
(実施例62)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(ジメチルホスホリル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000163
実施例62の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 626.2[M+H]+.
(実施例63)
イソプロピル2-((5-アクリルアミド-2-メトキシ-4-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート
Figure 2022534063000164
実施例63の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 610.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 - 8.58 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (br, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.66 (br, 1H), 6.39 - 6.19 (m, 1H), 5.83 - 5.76 (m, 1H), 5.12 - 4.91 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.15 - 3.01 (m, 9H), 2.76 (s, 5H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
(実施例64)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000165
実施例64の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 627.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (br, 1H), 8.94-8.73 (br, 1H), 8.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H),8.41 (s, 1H), 7.78-7.60 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H),7.09-7.05 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.45-6.35 (m, 2H), 5.74-5.72 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.33-3.25 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 8H), 2.65-2.50 (br, 2H), 2.48 (s, 3H), 0.99-0.90 (m, 4H).
(実施例65)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-((3aS,6aS)-1-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000166
実施例65の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 630.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.24 - 9.06 (br, 1H), 8.42 - 8.26 (m, 1H), 7.85 - 7.64 (m, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.35 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 6.93 - 6.68 (br, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.49 - 6.35 (m, 1H), 5.74 - 5.59 (m, 1H), 3.93 - 3.76 (m, 7H), 3.53 - 3.40 (m, 1H), 3.38 - 3.25 (m, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.60 - 2.44 (m, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.09 - 0.93 (m, 4H).
(実施例66)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-4-メトキシフェニル)-2-フルオロアクリルアミド
Figure 2022534063000167
実施例66の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 609.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) MR (400 MHz, br, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.46-6.41 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.44-3.33 (m, 1H), 2.98-2.80 (m, 8H), 2.67-2.57 (br, 3H), 0.99-0.90 (m, 4H).
(実施例67)
N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000168
実施例67の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製し、具体的な合成ルートは以下の通りである:
Figure 2022534063000169
工程1:4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-2-((4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリルの調製
Figure 2022534063000170
4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-2-((4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.4g、0.9mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解し、続いて、炭酸カリウム(0.37g、2.7mmol)及びN1,N1,N2-トリメチルエタン-1,2-ジアミン(0.11g、1.1mmol)を添加した。反応溶液を80℃で1時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、濾過した。濾液を回転蒸発によって濃縮乾固して、粗生成物4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-2-((4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.48g、収率:100%粗製物)を黄色の固体として得た。
工程2:2-((5-アミノ-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシフェニル)アミノ)-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリルの調製
Figure 2022534063000171
4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-2-((4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.48g、0.97mmol)をエタノール(20mL)に溶解し、続いて、飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)及び鉄粉(0.54g、9.7mmol)を添加した。反応溶液を80℃で2時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、濾過した。濾液をジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固して、2-((5-アミノ-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシフェニル)アミノ)-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.4g、収率:88%)を黄色の固体として得た。
工程3:N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製
Figure 2022534063000172
2-((5-アミノ-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシフェニル)アミノ)-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.4g、0.8mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.12g、1.2mmol)及び3-クロロプロピオニルクロリド(0.12g、0.97mmol)を連続的に添加した。反応溶液を0℃で1時間撹拌した。3M水酸化ナトリウム溶液(3mL)を添加し、反応溶液を室温で1時間撹拌した。水(30mL)を添加し、溶液をジクロロメタン(30mL×2)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固した。得られた粗生成物を分取TLC(ジクロロメタン/MeOH:20/1)によって精製して、N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(0.15g、収率:34%)を黄色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 551.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.49-8.47 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.69-5.67 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.48-3.44 (m, 1H), 2.93-2.91 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 8H), 1.17-1.11 (m, 4H).
(実施例68)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-((3aR,6aR)-1-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-イル)フェニル)-2-フルオロアクリルアミド
Figure 2022534063000173
実施例68の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 630.4[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.39 (s, 1H), 9.07 - 8.84 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.41 (m, 4H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.54 - 6.28 (m, 2H), 5.79 - 5.60 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.41 - 3.28 (m, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 3H), 2.86 - 2.72 (m, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 2.07 (m, 1H), 1.83 - 1.61 (m, 1H), 1.12 - 0.87 (m, 4H).
(実施例69)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000174
実施例69の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 662.0[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.37 (s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.14 - 6.98 (m, 2H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.43 - 6.39 (m, 2H), 5.77 - 5.65 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.29 - 3.26 (m, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 8H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.01 - 0.96 (m, 2H), 0.89 - 0.78 (m, 2H).
(実施例70)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000175
実施例70の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 630.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 8.53 - 8.47 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.44 - 6.34 (m, 3H), 5.70 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 3.21 - 2.89 (m, 9H), 2.76 - 2.60 (m, 3H), 1.03 - 0.97 (m, 2H), 0.83 - 0.77 (m, 2H).
(実施例71)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000176
実施例71の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 630.1[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.26 (s, 1H), 8.94 - 8.71 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.48 - 6.30 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.73 - 5.70 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.43 - 3.27 (m, 2H), 3.11 - 2.65 (m, 10H), 2.57 - 2.49 (m, 2H), 1.08 - 0.92 (m, 4H).
(実施例72)
N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(メチル((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000177
実施例72の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 577.1 [M+H]+.
(実施例73)
N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000178
実施例73の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 577.4 [M+H]+.
(実施例74)
N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000179
実施例74の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 549.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.90 - 8.72 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.54 - 8.36 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 6.86 - 6.58 (m, 1H), 6.56 - 6.29 (m, 2H), 5.81 - 5.62 (m, 1H), 4.42 - 4.22 (m, 2H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 3.56 - 3.39 (m, 1H), 2.81 (s, 6H), 1.27 - 1.20 (m, 4H).
(実施例75)
N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(3-(ピロリジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000180
実施例75の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 575.1 [M+H]+.
(実施例76)
N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(2-((ジメチルアミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000181
実施例76の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 563.5 [M+H]+.
(実施例77)
(S)-N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000182
実施例77の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 563.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.08 (s, 1H), 8.73 - 8.59 (m, 1H), 8.56 - 8.39 (m, 2H), 8.14 (br s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.46 - 6.28 (m, 2H), 5.78 - 5.66 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 4H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.22 - 1.05 (m, 4H).
(実施例78)
(R)-N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000183
実施例78の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 563.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.08 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.55 - 8.46 (m, 2H), 8.24 - 8.11 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.79 - 5.66 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.26 - 3.09 (m, 4H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.37 (s, 6H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.18 - 1.07 (m, 4H).
(実施例79)
N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(4-(3-(シアノメチル)アゼチジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000184
実施例79の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 628.2 [M+H]+.
(実施例80)
N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(4-(3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000185
実施例80の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 633.3 [M+H]+.
(実施例81)
N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000186
実施例81の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 567.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.16-9.96 (br, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.77-8.56 (br, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01-6.88 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.45(d, J = 13.2 Hz, 2H), 5.73-6.69 (m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.00-2.87 (br, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.42-2.21 (br, 8H).
(実施例82)
N-(4-メトキシ-2-(メチル((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5-(オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000187
実施例82の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 593.4 [M+H]+.
(実施例83)
N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000188
実施例83の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 580.5 [M+H]+.
(実施例84)
N-(4-メトキシ-2-(メチル((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000189
実施例84の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 606.2 [M+H]+.
(実施例85)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000190
実施例85の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 606.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.25-10.01(br, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7.05(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.48-6.21 (m, 2H), 5.71-5.68 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.38-3.30 (m, 1H),3.00-2.84 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.40-2.16 (m, 8H), 1.04-1.00 (m, 4H).
(実施例86)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(メチル((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000191
実施例86の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 632.1 [M+H]+.
(実施例87)
N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000192
実施例87の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 577.5 [M+H]+.
(実施例88)
N-(4-メトキシ-2-(メチル((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000193
実施例88の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 603.2 [M+H]+.
(実施例89)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000194
実施例89の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 603.1[M+H]+.
(実施例90)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(メチル((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000195
実施例90の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 629.3 [M+H]+.
(実施例91)
N-(2-((2-(ビス(メチル-d3)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000196
実施例91の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 557.1 [M+H]+.
(実施例92)
N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(メチル((1-(メチル-d3)ピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000197
実施例92の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 580.4 [M+H]+.
(実施例93)
N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル-d3)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000198
実施例93の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 554.2 [M+H]+.
(実施例94)
N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-((メチル-d3)((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000199
実施例94の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 580.5 [M+H]+.
(実施例95)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000200
実施例95の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 609.4 [M+H]+.
(実施例96)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(メチル((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000201
実施例96の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 635.2 [M+H]+.
(実施例97)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000202
実施例97の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 592.1 [M+H]+.
(実施例98)
N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(1-(メチル-d3)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000203
実施例98の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 583.3 [M+H]+.
(実施例99)
N-(5-((4-(1H-インドール-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000204
実施例99の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 566.4 [M+H]+.
(実施例100)
N-(4-メトキシ-2-(メチル(2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000205
実施例100の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 566.2 [M+H]+.
(実施例101)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(イソプロピルスルホニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000206
実施例101の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 632.3[M+H]+.
(実施例102)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(イソプロピルスルホニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(メチル((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000207
実施例102の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 658.1[M+H]+.
(実施例103)
N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000208
実施例103の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 578.4[M+H]+.
(実施例104)
N-(4-メトキシ-2-(メチル((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000209
実施例104の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 604.5[M+H]+.
(実施例105)
N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((5-(ジメチルホスホリル)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000210
実施例105の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 576.1[M+H]+.
(実施例106)
N-(5-((5-(ジメチルホスホリル)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(メチル((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000211
実施例106の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 602.2[M+H]+.
(実施例107)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(ジメチルホスホリル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000212
実施例107の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 602.3[M+H]+.
(実施例108)
N-(5-((4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-5-(ジメチルホスホリル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(メチル((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000213
実施例108の化合物は、実施例3の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 628.1[M+H]+.
(実施例109)
N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-((3aR,6aR)-1-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000214
実施例109の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 575.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.10(br, 1H), 9.21-9.00 (br, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.55-8.38 (m, 2H), 7.69 (br, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.45-6.32 (m, 2H), 5.70-5.67 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.48-3.35 (m, 2H),3.08-3.01(m, 2H), 2.98-2.81 (m, 4H), 2.72-2.23 (m, 6H), 1.17-1.11 (m, 4H).
(実施例110)
N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-((3aS,6aS)-1-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000215
実施例110の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 575.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.90 - 8.72 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.51 - 8.30 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 3H), 6.70 - 6.47 (m, 1H), 6.47 - 6.10 (m, 2H), 5.73 - 5.45 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.71 - 3.48 (m, 1H), 3.50 - 3.33 (m, 1H), 3.22 - 1.92 (m, 9H), 1.33 - 0.65 (m, 7H).
(実施例111)
N-(5-((5-シアノ-4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000216
方法1:
Figure 2022534063000217
工程1:3-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)-1H-インドールの調製
Figure 2022534063000218
2,4-ジクロロ-5-ブロモピリミジン(3.0g、13.17mmol)を1,2-ジクロロエタン(50mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。三塩化アルミニウム(3.88g、23.94mmol)を添加し、反応溶液を室温で30分間撹拌した。インドール(1.4g、11.97mmol)を添加し、反応溶液を60℃に加熱し、14時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、室温で20分間撹拌した。溶液を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンですすいだ。濾過ケーキを回転蒸発によって乾燥させて、粗生成物3-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)-1H-インドール(1.7g、収率:41.8%、黄色の固体)を得た。
MS m/z (ESI): 308.0, 310.0 [M+H]+.
工程2:5-ブロモ-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミンの調製
Figure 2022534063000219
3-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)-1H-インドール(0.50g、1.62mmol)、4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン(0.33g、1.78mmol)及びp-トルエンスルホン酸(0.34g、1.78mmol)を、2-ペンタノール(25mL)に溶解した。反応溶液を100℃で14時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、室温で20分間撹拌した。溶液を濾過し、濾過ケーキを、2-ペンタノール、続いて、石油エーテルですすいだ。濾過ケーキを乾燥させて、5-ブロモ-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン(0.40g、54%、カーキ色の固体)を得た。
MS m/z (ESI): 458.0, 460.0 [M+H]+.
工程3:N1-(5-ブロモ-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミンの調製
Figure 2022534063000220
5-ブロモ-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン(0.40g、0.87mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解し、続いて、炭酸カリウム(0.36g、2.61mmol)及びN1,N1,N2-トリメチルエタン-1,2-ジアミン(0.10g、0.96mmol)を添加した。反応溶液を80℃で2時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固して、N1-(5-ブロモ-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(0.40g、収率:87%、赤色の固体)を得た。
MS m/z (ESI): 540.2, 542.2 [M+H]+.
工程4:N1-(5-ブロモ-4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミンの調製
Figure 2022534063000221
N1-(5-ブロモ-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(0.30g、0.56mmol)、炭酸セシウム(0.13g、0.72mmol)及び3-ヨードオキセタン(0.36g、1.11mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(8mL)に室温で溶解した。反応溶液を、マイクロ波下、110℃で1.5時間反応させ、続いて、室温に冷却した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)によって精製して、N1-(5-ブロモ-4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(0.12g、収率:36%、赤色の固体)を得た。
MS m/z (ESI): 596.0, 598.0 [M+H]+.
工程5:2-((4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)-4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリルの調製
Figure 2022534063000222
N1-(5-ブロモ-4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(0.12g、0.20mmol)、Pd2(dba)3(18.4mg、0.02mmol)、X-Phos(19mg、0.04mmol)、シアン化亜鉛(23.5mg、0.20mmol)及び亜鉛粉末(13mg、0.20mmol)を、N,N-ジメチルアセトアミド(3mL)に室温で溶解した。反応溶液を窒素でパージし、マイクロ波下、110℃で1.5時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、得られた固体を酢酸エチルですすいだ。有機相をオイルポンプによって乾燥させ、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)によって精製して、2-((4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)-4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.096g、収率:88%、黄色の固体)を得た。
MS m/z (ESI): 543.1 [M+H]+.
工程6:2-((5-アミノ-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシフェニル)アミノ)-4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリルの調製
Figure 2022534063000223
2-((4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)-4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.12g、0.22mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、続いて、塩化アンモニウム水溶液(0.06g、1.1mmol、水、2mL)及び鉄粉(0.12g、2.2mmol)を添加した。反応溶液を80℃で2時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンですすぎ、有機溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン及び水に溶解し、得られた溶液を分配した。水性相をジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固して、2-((5-アミノ-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシフェニル)アミノ)-4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.095g、収率:83.8%、黄色の油状物)を得た。
MS m/z (ESI): 513.2 [M+H]+.
工程7:N-(5-((5-シアノ-4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製
Figure 2022534063000224
2-((5-アミノ-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシフェニル)アミノ)-4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.075g、0.146mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.03g、0.292mmol)及び3-クロロプロピオニルクロリド(0.024g、0.19mmol)を連続的に添加した。反応溶液を0℃で1時間撹拌した。反応の完了後、反応溶液を回転蒸発によって濃縮乾固した。得られた粗生成物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固した。得られた粗生成物をアセトニトリル(5mL)に溶解し、続いて、水酸化ナトリウム水溶液(0.058g、1.46mmol、水、0.5mL)を添加した。反応溶液を40℃で2時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固した。得られた粗生成物を分取クロマトグラフィーによって精製して、N-(5-((5-シアノ-4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(0.04g、収率:48%、黄色の固体)を得た。
方法2:
Figure 2022534063000225
工程1:3-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)-1H-インドールの調製
Figure 2022534063000226
インドール(5.0g、54.86mmol)を、氷浴下、2-メチルテトラヒドロフラン(50mL)に溶解した。臭化メチルマグネシウム(3.0M 2-メチルテトラヒドロフラン溶液、18.3mL、54.86mmol)を滴下添加し、反応溶液を30℃未満に保った。添加の完了後、反応溶液を室温で30分間撹拌した。2-メチルテトラヒドロフラン中の2,4-ジクロロ-5-ブロモピリミジンの溶液(5.0g、21.94mmol、10mLの溶媒)を滴下添加した。添加の完了後、反応溶液を室温で30分間撹拌し、次いで、70℃に14時間加熱した。反応溶液を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れた。固体が凝結し、これを濾過によって収集した。得られた固体を水に再懸濁し、音波処理し、濾過した。得られた固体を乾燥させて、生成物3-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)-1H-インドール(4.0g、収率:59%、黄色の固体)を得た。
MS m/z (ESI): 308.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H).
工程2:5-ブロモ-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミンの調製
Figure 2022534063000227
3-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)-1H-インドール(0.50g、1.62mmol)、4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン(0.33g、1.78mmol)及びp-トルエンスルホン酸(0.34g、1.78mmol)を、2-ペンタノール(25mL)に溶解した。反応溶液を100℃で14時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、室温で20分間撹拌した。溶液を濾過し、濾過ケーキを、2-ペンタノール、続いて、石油エーテルですすいだ。濾過ケーキを乾燥させて、5-ブロモ-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン(0.40g、54%、カーキ色の固体)を得た。
MS m/z (ESI): 458.0, 460.0 [M+H]+.
工程3:N1-(5-ブロモ-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミンの調製
Figure 2022534063000228
5-ブロモ-N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン(0.40g、0.87mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解し、続いて、炭酸カリウム(0.36g、2.61mmol)及びN1,N1,N2-トリメチルエタン-1,2-ジアミン(0.10g、0.96mmol)を添加した。反応溶液を80℃で2時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固して、N1-(5-ブロモ-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(0.40g、収率:87%、赤色の固体)を得た。
MS m/z (ESI): 540.2, 542.2 [M+H]+.
工程4:N1-(5-ブロモ-4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミンの調製
Figure 2022534063000229
N1-(5-ブロモ-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(0.30g、0.56mmol)、炭酸セシウム(0.13g、0.72mmol)及び3-ヨード-オキセタン(0.36g、1.11mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(8mL)に室温で溶解した。反応溶液を、マイクロ波下、110℃で1.5時間反応させ、続いて、室温に冷却した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固した。得られた粗生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)によって精製して、N1-(5-ブロモ-4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(0.12g、収率:36%、赤色の固体)を得た。
MS m/z (ESI): 596.0 [M+H]+.
工程5:2-((4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)-4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリルの調製
Figure 2022534063000230
N1-(5-ブロモ-4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシ-N4-メチル-5-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン(0.12g、0.20mmol)、Pd2(dba)3(18.4mg、0.02mmol)、X-Phos(19mg、0.04mmol)、シアン化亜鉛(23.5mg、0.20mmol)及び亜鉛粉末(13mg、0.20mmol)を、N,N-ジメチルアセトアミド(3mL)に室温で溶解した。反応溶液を窒素でパージし、マイクロ波下、110℃で1.5時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、得られた固体を酢酸エチルですすいだ。有機相を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)によって精製して、2-((4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)-4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.096g、収率:88%、黄色の固体)を得た。
MS m/z (ESI): 543.1 [M+H]+.
工程6:2-((5-アミノ-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシフェニル)アミノ)-4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリルの調製
Figure 2022534063000231
2-((4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)-4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.12g、0.22mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、続いて、塩化アンモニウム水溶液(0.06g、1.1mmol、水、2mL)及び鉄粉(0.12g、2.2mmol)を添加した。反応溶液を80℃で2時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンですすぎ、有機溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン及び水に溶解し、得られた溶液を分配した。水性相をジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固して、2-((5-アミノ-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシフェニル)アミノ)-4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.095g、収率:83.8%、黄色の油状物)を得た。
MS m/z (ESI): 513.2 [M+H]+.
工程7:N-(5-((5-シアノ-4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製
Figure 2022534063000232
2-((5-アミノ-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシフェニル)アミノ)-4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.075g、0.146mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.03g、0.292mmol)及び3-クロロプロピオニルクロリド(0.024g、0.19mmol)を連続的に添加した。反応溶液を0℃で1時間撹拌した。反応の完了後、反応溶液を回転蒸発によって濃縮乾固した。得られた粗生成物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固した。得られた粗生成物をアセトニトリル(5mL)に溶解し、続いて、水酸化ナトリウム水溶液(0.058g、1.46mmol、水、0.5mL)を添加した。反応溶液を40℃で2時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固した。得られた粗生成物を分取クロマトグラフィーによって精製して、N-(5-((5-シアノ-4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(0.04g、収率:48%、黄色の固体)を得た。
MS m/z (ESI): 567.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.15-9.82 (br, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.69 (s, 2H),8.55-8.38(br, 1H) 7.80 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.42-6.38 (m, 1H), 5.72-5.66 (m, 2H), 5.28-5.13(m, 5H), 3.90 (s, 3H), 3.13-2.95 (br, 2H),2.74 (s, 3H), 2.61-2.24 (br, 6H), 1.85-1.53 (m, 2H).
(実施例112)
N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000233
実施例112の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 581.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.04 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.40-8.38 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.42-6.38 (m, 1H), 5.71-5.68 (m, 1H), 3.91-3.89 (m, 6H), 3.41-3.40 (m, 1H), 3.10-2.90 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.70-2.30 (m, 8H), 1.16-1.10 (m, 4H).
(実施例113)
N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000234
実施例113の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 538.4[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.77 - 7.63 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.35 (t, J = 26.3 Hz, 2H), 5.69 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.52 - 3.39 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.40 (s, 6H), 1.21 - 1.04 (m, 4H).
(実施例114)
N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000235
実施例114の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 569.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.03 - 9.64 (m, 1H), 9.48 - 9.26 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.54 - 8.33 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.12 - 6.92 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.38 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.48 - 3.35 (m, 1H), 3.18 - 2.98 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.71 - 2.31 (m, 6H), 2.12 - 1.47 (m, 4H), 1.22 - 1.02 (m, 4H).
(実施例115)
N-(5-((5-シアノ-4-(6-シアノ-1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000236
実施例115の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 576.4[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.53 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.56 - 8.43 (m, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 1H), 6.83 - 6.69 (m, 1H), 6.44 - 6.32 (m, 1H), 5.76 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.58 - 3.30 (m, 3H), 3.25 - 3.06 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 1.65 (s, 3H), 1.30 - 1.20 (m, 2H), 1.17 - 1.12 (s, 2H).
(実施例116)
N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-6-メトキシピリジン-3-イル)アクリルアミド
Figure 2022534063000237
方法1:
Figure 2022534063000238
工程1:6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-アミンの調製
Figure 2022534063000239
6-クロロ-2-メトキシ-3-ニトロピリジン(5g、26.6mmol)を、エタノール(100mL)及び水(30mL)に溶解した。塩化アンモニウム(7.0g、133mmol)を添加し、鉄粉(7.5g、133mmol)を数回に分けて添加した。反応溶液を80℃で2時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。酢酸エチル(150mL)及び飽和ブライン(120mL)を濾液に添加し、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固して、6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-アミン(4g、収率:95%)を褐色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 159.1 [M+H]+.
工程2:N-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)アセトアミドの調製
Figure 2022534063000240
6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-アミン(2.0g、12.7mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、続いて、ジイソプロピルエチルアミン(3.5mL、19.0mmol)を添加した。反応溶液を0℃に冷却し、これに、塩化アセチル(1.2g、15.2mmol)を添加し、2時間撹拌した。反応溶液を、80mLの水、80mLの1N塩酸及び80mLの飽和ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固して、N-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)アセトアミド(2.0g、収率:79%)を褐色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 201.1 [M+H]+.
工程3:N-(6-クロロ-2-メトキシ-5-ニトロピリジン-3-イル)アセトアミドの調製
Figure 2022534063000241
6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-アミン(2.0g、10.0mmol)をトリフルオロ酢酸無水物(20mL)に溶解し、-10℃に冷却した。発煙硝酸(0.5mL、10mmol)を滴下添加し、反応溶液を2時間撹拌した。クラッシュアイスを反応溶液に添加し、溶液をジクロロメタン(50mL)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固して、N-(6-クロロ-2-メトキシ-5-ニトロピリジン-3-イル)アセトアミド(1.6g、収率:65%)を褐色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 244.1 [M-H]+.
工程4:N-(6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロピリジン-3-イル)アセトアミドの調製
Figure 2022534063000242
N-(6-クロロ-2-メトキシ-5-ニトロピリジン-3-イル)アセトアミド(1.6g、6.5mmol)をアセトニトリル(30mL)に溶解し、続いて、N1,N1,N2-トリメチルエタン-1,2-ジアミン(1g、9.8mmol)を添加した。反応溶液を80℃で3時間撹拌した。溶媒を回転蒸発によって除去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール:100/1～10/1)によって精製して、N-(6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロピリジン-3-イル)アセトアミド(0.9g、収率:45%)を褐色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 312.1 [M+H]+.
工程5:N2-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-メトキシ-N2-メチル-3-ニトロピリジン-2,5-ジアミンの調製
Figure 2022534063000243
N-(6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロピリジン-3-イル)アセトアミド(0.9g、2.9mmol)をメタノール(30mL)及び濃塩酸(5mL)に溶解した。反応溶液を60℃で3時間撹拌した。溶媒を回転蒸発によって除去し、得られた残留物にジクロロメタン(50mL)及び飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)を添加し、泡が発生しなくなるまで撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール:100/1～10/1)によって精製して、N2-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-メトキシ-N2-メチル-3-ニトロピリジン-2,5-ジアミン(0.15g、収率:19%)を褐色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 270.1 [M+H]+.
工程6:4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-2-((6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリルの調製
Figure 2022534063000244
N2-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-メトキシ-N2-メチル-3-ニトロピリジン-2,5-ジアミン(0.11g、0.41mmol)、2-クロロ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.12g、0.41mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.18g、0.2mmol)、x-phos(0.2g、0.41mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(0.12g、1.2mmol)を、ジオキサン(5mL)に溶解した。反応溶液を窒素でパージし、マイクロ波下、140℃で1時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、濾過した。濾液を回転蒸発によって濃縮乾固し、得られた粗生成物を分取TLC(ジクロロメタン/メタノール:20/1)によって精製して、4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-2-((4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.1g、収率:47%)を黄色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 528.1 [M+H]+.
工程7:2-((5-アミノ-6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリルの調製
Figure 2022534063000245
4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-2-((4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル(nitropphenyl))アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.1g、0.19mmol)及び二酸化白金(0.05g)を、テトラヒドロフラン(5mL)に溶解した。反応溶液を水素でパージし、室温で終夜撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を回転蒸発によって濃縮乾固して、2-((5-アミノ-6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(85mg、収率:90%)を褐色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 498.1 [M+H]+.
工程8:N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-6-メトキシピリジン-3-イル)アクリルアミドの調製
Figure 2022534063000246
2-((5-アミノ-6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(85mg、0.17mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(26mg、0.26mmol)及び3-クロロプロピオニルクロリド(33mg、0.26mmol)を連続的に添加した。反応溶液を0℃で1時間撹拌した。3M水酸化ナトリウム溶液(2mL)を添加し、反応溶液を40℃で1時間撹拌した。水(20mL)を添加し、溶液をジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固した。得られた粗生成物を分取TLC(ジクロロメタン/MeOH:20/1)によって精製して、N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-6-メトキシピリジン-3-イル)アクリルアミド(0.03g、収率:32%)を黄色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 552.1 [M+H]+.
方法2:
Figure 2022534063000247
工程1:6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-アミンの調製
Figure 2022534063000248
6-クロロ-2-メトキシ-3-ニトロピリジン(5g、26.6mmol)を、エタノール(100mL)及び水(30mL)に溶解した。塩化アンモニウム(7.0g、133mmol)を添加し、鉄粉(7.5g、133mmol)を数回に分けて添加した。反応溶液を85℃で2時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。酢酸エチル(150mL)及び飽和ブライン(120mL)を濾液に添加し、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固して、6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-アミン(4g、収率:95%)を褐色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 159.1 [M+H]+.
工程2:N-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)アセトアミドの調製
Figure 2022534063000249
6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-アミン(4.0g、25.0mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、続いて、ジイソプロピルエチルアミン(4.8g、37.5mmol)を添加した。反応溶液を0℃に冷却し、これに、塩化アセチル(2.4g、30.0mmol)を添加し、2時間撹拌した。反応溶液を、80mLの水、80mLの1N塩酸及び80mLの飽和ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固して、N-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)アセトアミド(4.0g、収率:79%)を褐色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 201.1 [M+H]+.
工程3:N-(6-クロロ-2-メトキシ-5-ニトロピリジン-3-イル)アセトアミドの調製
Figure 2022534063000250
6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-アミン(2.0g、10.0mmol)をトリフルオロ酢酸無水物(20mL)に溶解し、-10℃に冷却した。発煙硝酸(0.5mL、10mmol)を滴下添加し、反応溶液を2時間撹拌した。クラッシュアイスを反応溶液に添加し、溶液をジクロロメタン(50mL)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固して、N-(6-クロロ-2-メトキシ-5-ニトロピリジン-3-イル)アセトアミド(1.6g、収率:65%)を褐色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 244.1 [M-H]+.
工程4:N-(6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロピリジン-3-イル)アセトアミドの調製
Figure 2022534063000251
N-(6-クロロ-2-メトキシ-5-ニトロピリジン-3-イル)アセトアミド(1.6g、6.5mmol)をアセトニトリル(30mL)に溶解し、続いて、N1,N1,N2-トリメチルエタン-1,2-ジアミン(1g、9.8mmol)を添加した。反応溶液を80℃で3時間撹拌した。溶媒を回転蒸発によって除去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール:100/1～10/1)によって精製して、N-(6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロピリジン-3-イル)アセトアミド(0.9g、収率:45%)を褐色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 312.1 [M+H]+.
工程5:N2-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-メトキシ-N2-メチル-3-ニトロピリジン-2,5-ジアミンの調製
Figure 2022534063000252
N-(6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロピリジン-3-イル)アセトアミド(0.9g、2.9mmol)を、メタノール(30mL)及び濃塩酸(5mL)に溶解した。反応溶液を60℃で3時間撹拌した。溶媒を回転蒸発によって除去し、得られた残留物にジクロロメタン(50mL)及び飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)を添加し、泡が発生しなくなるまで撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール:100/1～10/1)によって精製して、N2-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-メトキシ-N2-メチル-3-ニトロピリジン-2,5-ジアミン(0.15g、収率:19%)を褐色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 270.1 [M+H]+.
工程6:4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-2-((6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリルの調製
Figure 2022534063000253
N2-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-メトキシ-N2-メチル-3-ニトロピリジン-2,5-ジアミン(0.11g、0.41mmol)、2-クロロ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.12g、0.41mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.18g、0.2mmol)、x-phos(0.2g、0.41mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(0.12g、1.2mmol)を、ジオキサン(5mL)に溶解した。反応溶液を窒素でパージし、マイクロ波下、140℃で1時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、濾過した。濾液を回転蒸発によって濃縮乾固し、得られた粗生成物を分取TLC(ジクロロメタン/メタノール:20/1)によって精製して、4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-2-((4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.1g、収率:47%)を黄色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 528.1 [M+H]+.
工程7:2-((5-アミノ-6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリルの調製
Figure 2022534063000254
4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)-2-((4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(80mg、0.15mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、続いて、ラネーニッケル(80mg)及び85%ヒドラジン水和物(90mg、1.5mmol)を0℃で添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を回転蒸発によって濃縮乾固した。得られた残留物に水(15mL)を添加し、溶液をジクロロメタン(15mL×2)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固して、2-((5-アミノ-6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(80mg、収率:100%粗製物)を褐色の固体として得た。
MS m/z (ESI): 498.1 [M+H]+.
工程8:N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-6-メトキシピリジン-3-イル)アクリルアミドの調製
Figure 2022534063000255
2-((5-アミノ-6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(80mg、0.16mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(24mg、0.24mmol)及び3-クロロプロピオニルクロリド(25mg、0.19mmol)を連続的に添加した。反応溶液を0℃で1時間撹拌した。水(10mL)を添加し、溶液をジクロロメタン(10mL×2)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固した。テトラヒドロフラン(5mL)及び水(0.5mL)中の水酸化ナトリウム(64mg、1.6mmol)の溶液を添加し、反応溶液を40℃で終夜撹拌した。水(10mL)を添加し、溶液を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固した。得られた粗生成物を分取HPLCによって精製して、N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-6-メトキシピリジン-3-イル)アクリルアミド(0.9mg、収率:0.7%)を黄色の固体として得た。MS m/z (ESI): 552.1 [M+H]+.
(実施例117)
N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-4-メトキシ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000256
実施例117の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 581.1[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 9.10-8.91 (br, 2H), 8.72 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.44-6.37 (m, 1H), 6.32-6.27 (m, 1H), 5.81-5.77 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.59-3.50 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.34-2.25 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.12-1.06 (m, 4H).
(実施例118)
N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000257
実施例118の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 581.4[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.08 - 9.55 (m, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.39 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.51 - 3.38 (m, 1H), 3.03 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.65 - 2.18 (m, 6H), 1.89 - 1.54 (m, 3H), 1.23 - 1.04 (m, 4H).
(実施例119)
N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000258
実施例119の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 581.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.32 - 9.79 (m, 1H), 9.56 - 9.18 (m, 1H), 8.80 - 8.55 (m, 1H), 8.47 - 8.27 (m, 1H), 8.24 - 7.97 (m, 1H), 7.88 - 7.61 (m, 1H), 7.22 - 7.04 (m, 1H), 6.89 - 6.68 (m, 2H), 6.56 - 6.21 (m, 2H), 5.83 - 5.55 (m, 1H), 4.20 - 3.77 (m, 7H), 3.16 - 2.81 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.59 - 2.15 (m, 8H), 1.19 - 1.02 (m, 4H).
(実施例120)
N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-4-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000259
実施例120の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 569.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.09 (s, 1H),6.92-6.87(m, 1H), 6.46-6.39 (m, 1H), 6.30-6.26 (m, 1H), 5.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H),3.61-3.52 (m, 1H), 2.96-2.92(m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.37-2.29 (m, 2H), 2.22(s, 6H), 1.16-1.04 (m, 4H).
(実施例121)
N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000260
実施例121の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 569.1[M+H]+.
(実施例122)
N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000261
実施例122の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 569.4[M+H]+.
(実施例123)
N-(5-((5-シアノ-4-(4-シアノ-1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000262
実施例123の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 576.3[M+H]+.
(実施例124)
N-(5-((5-シアノ-4-(5-シアノ-1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000263
実施例124の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 576.2[M+H]+.
(実施例125)
N-(5-((5-シアノ-4-(7-シアノ-1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000264
実施例125の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 576.2[M+H]+.
(実施例126)
N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-5,6-ジメトキシ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000265
実施例126の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 611.1[M+H]+.
(実施例127)
N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-5-フルオロ-6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000266
実施例127の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 599.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.75 - 7.55 (m, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.41 - 6.34 (m, 1H), 6.17 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 2.90 - 2.88 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.37 - 2.35 (m, 2H), 2.21 (s, 5H), 1.18 - 1.16 (m, 2H), 1.04 - 0.93 (m, 2H).
(実施例128)
N-(5-((5-シアノ-4-(6-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-6H-[1,4]ジオキシノ[2,3-f]インドール-8-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000267
実施例128の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 609.3[M+H]+.
(実施例129)
N-(5-((5-シアノ-4-(5-シクロプロピル-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000268
実施例129の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 595.1[M+H]+.
(実施例130)
N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000269
実施例130の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 582.4[M+H]+.
(実施例131)
N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000270
実施例131の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 582.2[M+H]+.
(実施例132)
N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000271
実施例132の化合物は、実施例2の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 552.1[M+H]+.
(実施例133)
N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
Figure 2022534063000272
実施例133の化合物は、実施例116の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 620.3[M+H]+.
(実施例134)
N-(5-((5-シアノ-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
Figure 2022534063000273
実施例134の化合物は、実施例116の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 594.0[M+H]+.
(実施例135)
N-(5-((5-シアノ-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-6-メトキシピリジン-3-イル)アクリルアミド
Figure 2022534063000274
実施例135の化合物は、実施例116の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 526.3[M+H]+.
(実施例136)
N-(5-((5-((ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)アミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000275
実施例136の化合物は、実施例36の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 591.2 [M+H]+.
(実施例137)
N-(5-((5-シアノ-4-(6-メトキシ-1-(オキセタン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000276
実施例137の化合物は、実施例111の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 597.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29-10.22 (br, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.67 (s, 1H),8.59 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.97-6.88 (br, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.39 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.72-5.69 (m, 1H), 5.61-5.58 (m, 1H), 5.20 (d, J = 6.4 Hz, 4H),3.90 (s, 6H), 3.06-2.84 (br, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.50-2.16 (br, 6H), 1.69-1.50 (br, 2H).
(実施例138)
N-(5-((5-シアノ-4-(3-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000277
実施例138の化合物は、以下の合成ルートを参照することによって調製した。
Figure 2022534063000278
MS m/z (ESI): 526.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.44 - 9.56 (m, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.57 - 8.27 (m, 1H), 7.80 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 1H), 7.44 - 7.24 (m, 3H), 6.96 - 6.67 (m, 1H), 6.57 - 6.16 (m, 1H), 5.81 - 5.50 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.45 - 2.08 (m, 16H).
(実施例139)
N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000279
工程1:1-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
Figure 2022534063000280
酢酸銅(6.2g、34mmol)を、1,2-ジクロロエタン(100ml)中の7-アザインドール(4g、34mmol)、シクロプロピルボロン酸(5.8g、68mmol)、2,2'-ビピリジン(5.3g、34mmol)及び炭酸ナトリウム(7.2g、34mmol)の混合物に添加した。反応溶液を、窒素雰囲気下、85℃に加熱し、12時間反応させた。反応溶液を冷却し、続いて、水(150ml)を添加し、濾過した。固相をジクロロメタン(60ml)ですすぎ、液相を分離した。水性相をジクロロメタン(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:ジクロロメタン=10:1)によって精製して、1-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(2.7g、収率:50.4%)を得た。
MS m/z (ESI): 158.0[M+H]+.
工程2:2-クロロ-4-(1-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル
Figure 2022534063000281
三塩化アルミニウム(1.07g、8.1mmol)を、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル(700mg、4.0mmol)及び1-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(637mg、4.0mmol)の混合物に、窒素雰囲気下、0℃で数回に分けて添加した。反応物を100℃に直接加熱し、0.5時間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却し、これに、メタノール(10ml)及び水(30ml)をゆっくりと添加した。溶液を室温で30分間撹拌し、ジクロロメタン(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:ジクロロメタン=1:1)によって精製して、2-クロロ-4-(1-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(735mg、収率:62%)を得た。
MS m/z (ESI): 296.0[M+H]+.
工程3:4-(1-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2-((4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル
Figure 2022534063000282
P-トルエンスルホン酸一水和物(643mg、3.38mmol)を、2-ブタノール(15ml)中の4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン(189mg、1.01mmol)及び2-クロロ-4-(1-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(250mg、0.85mmol)の溶液に添加した。反応溶液を90℃に12時間加熱した。反応溶液を冷却し、濃縮乾固した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して、pHを9に調整し、溶液をジクロロメタン(35mL×2)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル=5:1)によって精製して、生成物4-(1-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2-((4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(230mg、収率: 61%)を得た。
MS m/z (ESI): 446.1[M+H]+.
工程4:4-(1-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2-((4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル
Figure 2022534063000283
炭酸カリウム(214mg、1.55mmol)を、アセトニトリル(10mL)中のN,N,N'-トリメチルエチレンジアミン(58mg、0.57mmol)及び4-(1-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2-((4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(230mg、0.52mmol)の溶液に添加した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間反応させた。反応溶液を冷却し、濃縮乾固した。得られた残留物をジクロロメタン(30ml)に溶解し、ブライン(20mL×3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して、粗生成物4-(1-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2-((4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(270mg)を得た。粗生成物を次の工程において直接使用した。
MS m/z (ESI): 528.2[M+H]+.
工程5:2-((5-アミノ-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシフェニル)アミノ)-4-(1-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル
Figure 2022534063000284
鉄粉(288mg、5.2mmol)を、4-(1-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2-((4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(270mg、0.51mol)、エタノール(10ml)及び飽和塩化アンモニウム水溶液(4ml)の混合物に添加した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間反応させた。反応溶液をまだ熱いうちに濾過し、固体をジクロロメタンですすぎ、液相を濃縮乾固して、粗生成物を得た。ジクロロメタン(30ml)を粗生成物に添加し、溶液を水(15mL×2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して、粗生成物2-((5-アミノ-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシフェニル)アミノ)-4-(1-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(250mg)を得、これを次の工程において直接使用した。
MS m/z (ESI): 498.3[M+H]+.
工程6:3-クロロ-N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)プロパンアミド
Figure 2022534063000285
3-クロロプロピオニルクロリド(77mg、0.60mmol)を、ジクロロメタン(10ml)中の2-((5-アミノ-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシフェニル)アミノ)-4-(1-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(250mg、0.50mmol)及びトリエチルアミン(0.21ml、1.51mmol)の溶液に0℃で添加した。反応溶液を0℃で30分間反応させた。反応溶液を濃縮乾固して、粗生成物3-クロロ-N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)プロパンアミド(250mg)を得、これを次の工程において直接使用した。
MS m/z (ESI): 588.3[M+H]+.
工程7:N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000286
水酸化ナトリウム水溶液(水酸化ナトリウム(200mg、5mmol)及び水(1ml)を含有する)を、アセトニトリル(10ml)中の粗製の3-クロロ-N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)プロパンアミド(290mg、0.50mmol)の溶液に添加した。反応溶液を室温で16時間撹拌した。反応溶液を濃縮乾固して、粗生成物を得た。粗生成物をN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、分取HPLCによって精製して、生成物N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(55mg、収率:20%)を得た。
MS m/z (ESI): 552.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.32 - 9.88 (m, 1H), 9.59 - 9.18 (m, 1H), 8.92 - 8.52 (m, 3H), 8.52 - 8.26 (m, 1H), 7.96 - 7.61 (m, 1H), 7.24 - 6.99 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.55 - 6.15 (m, 2H), 5.85 - 5.52 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.72 - 3.58 (m, 1H), 3.01 - 2.83 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.51 - 2.19 (m, 8H), 1.30 - 1.04 (m, 4H).
(実施例140)
N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(4-(3-エトキシアゼチジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000287
実施例140の化合物は、実施例67の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 634.4[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.90 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.38 - 8.27 (m, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 6.88 - 6.79 (m, 1H), 6.41 - 6.27 (m, 2H), 5.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.63 - 4.47 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 3H), 3.30 - 3.03 (m, 4H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 2.24 - 1.97 (m, 4H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 - 1.06 (m, 4H).
(実施例141)
N-(5-((5-シアノ-4-(1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((3aR,6aS)-5-シクロプロピルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 2022534063000288
実施例141の化合物は、実施例67の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 601.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (400 MHz, CDCl9.35 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.8.41 (m, 2H), 7.84 8.27 (m, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 6.88 - 6.79 (m, 1H), 6.41 - 6.27 (m, 2H), 5.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H),3.85 (m, 3H), 3.55 - 3.41 (m, 2H), 3.38 - 3.18 (m, 2H), 3.15 - 2.92 (m, 5H), 2.83 - 2.60 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 4H), 1.21 - 1.10 (m, 4H).
(実施例142)
2-((5-アクリルアミド-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-(4-フルオロベンジル)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022534063000289
実施例142の化合物は、実施例5の方法を参照することによって調製した。
MS m/z (ESI): 651.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 - 10.05 (m, 1H), 9.05 - 8.94 (m, 1H), 8.75 - 8.64 (m, 1H), 8.47 - 8.39 (m, 1H), 8.39 - 8.26 (m, 2H), 8.18 - 8.00 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.09 (m, 3H), 7.09 - 6.92 (m, 2H), 6.49 - 6.30 (m, 1H), 6.28 - 6.15 (m, 1H), 5.79 - 5.66 (m, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.96 - 2.87 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 2.22 (s, 6H).
生物学的アッセイ及び評価
本発明を以下の試験例と組み合わせて下記で更に例証し、これらは本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
1. 酵素学実験
試験例1. EGFRエクソン20挿入突然変異のキナーゼ活性に対する本発明の化合物の阻害効果の決定
実験目的:この試験例の目的は、EGFRエクソン20挿入突然変異のキナーゼ活性に対する化合物の阻害効果を決定することである。
実験機器:遠心分離機(Eppendorf社5810R)、マイクロプレートリーダー(BioTek Synergy社H1)、ピペット(Eppendorf社及びRainin社)。
実験プロセス:実験は、EGFRエクソン20挿入突然変異のキナーゼ活性に対する化合物の阻害効果を研究するために、TR-FRET(時間分解蛍光共鳴エネルギー移動)法を適用した。実験は、384ウェルプレート中で行った。実験用緩衝液(50mM HEPES、1mM EGTA、10mM MgCl2、2mM DTT、0.01%ツイーン20)を配合した。化合物を、実験用緩衝液により異なる濃度に勾配で希釈した。2.5μLの溶液を384ウェルプレートの各ウェルに添加した。2.5μLの希釈したEGFRキナーゼ溶液(0.001～0.5nM)を添加し、プレートを室温で10分間インキュベートした。5μLのユーライト-ポリGT/ATP混合溶液を添加し、プレートを室温で30から60分間インキュベートした。5μLのEDTA停止溶液及び5μLのEu標識抗体検出溶液を添加し、プレートを室温で1時間インキュベートした。665nmにおける各ウェルの蛍光シグナル値を、マイクロプレートリーダーによって測定した。
実験データ処理方法:
阻害率(((陽性対照ウェル値-試料ウェル値)/(陽性対照ウェル値-陰性対照ウェル値))×100%)は、665nmにおける蛍光シグナル値を使用して算出した。Graphpad社プリズムソフトウェアにより濃度及び阻害率を非線形回帰曲線に当てはめて、IC50値を得た。具体的なデータを下記のTable 1(表1)に示す:
Figure 2022534063000290
実験結論:
上記の実験は、本発明の実施例の化合物が、EGFRエクソン20挿入突然変異キナーゼ活性阻害実験において良好な阻害効果を有することを実証する。
試験例2.野生型EGFRのキナーゼ活性に対する本発明の化合物の阻害効果の決定
実験目的:この試験例の目的は、野生型EGFRのキナーゼ活性に対する化合物の阻害効果を決定することであった。
実験機器:遠心分離機(Eppendorf社5810R)、マイクロプレートリーダー(BioTek Synergy社H1)、ピペット(Eppendorf社及びRainin社)。
実験プロセス:実験は、野生型EGFRのキナーゼ活性に対する化合物の阻害効果を研究するために、TR-FRET(時間分解蛍光共鳴エネルギー移動)法を適用した。実験は、384ウェルプレート中で行った。実験用緩衝液(50mM HEPES、1mM EGTA、10mM MgCl2、2mM DTT、0.01%ツイーン-20)を配合した。化合物を、実験用緩衝液により異なる濃度に勾配で希釈した。2μLの溶液を384ウェルプレートの各ウェルに添加した。4μLの希釈したEGFRキナーゼ溶液(0.001～0.5nM)を添加し、プレートを室温で10分間インキュベートした。4μLのユーライト-ポリGT/ATP混合溶液を添加し、プレートを室温で30から60分間インキュベートした。5μLのEDTA停止溶液及び5μLのEu標識抗体検出溶液を添加し、プレートを室温で1時間インキュベートした。665nmにおける各ウェルの蛍光シグナル値を、マイクロプレートリーダーによって測定した。
実験データ処理方法:
阻害率(((陽性対照ウェル値-試料ウェル値)/(陽性対照ウェル値-陰性対照ウェル値))×100%)は、665nmにおける蛍光シグナル値を使用して算出した。Graphpad社プリズムソフトウェアにより濃度及び阻害率を非線形回帰曲線に当てはめて、IC50値を得た。具体的なデータを下記のTable 2(表2)に示す:
Figure 2022534063000291
実験結論:
上記の実験は、本発明の実施例の化合物が、EGFR野生型キナーゼ活性阻害実験において弱い阻害効果を有することを実証する。
試験例3. Ba/F3 EGFR突然変異体細胞株及びA431細胞株の増殖に対する本発明の化合物の阻害効果の決定
実験目的:この試験例の目的は、Ba/F3 EGFR突然変異体細胞株及びA431細胞株の増殖に対する化合物の阻害効果を決定することである。
実験機器:マイクロプレートリーダー(BioTek Synergy社H1)、ピペット(Eppendorf社及びRainin社)。
実験プロセス:
Ba/F3 EGFR突然変異体細胞を培養し、好適な密度に到達した後に回収した。細胞を、完全培地で適切な細胞濃度に調整した。細胞懸濁液を96ウェルプレート上に広げ(ウェル当たり90μL)、プレートを、37℃、5%CO2インキュベーターに終夜入れて、細胞を壁に接着させておいた。DMSO及び培養培地を用いて異なる濃度の化合物の溶液を配合した。溶媒対照を設定した。化合物の溶液を96ウェルプレートに添加し(ウェル当たり10μL)、プレートを、37℃、5%CO2インキュベーター内、72時間から144時間インキュベートした。CellTiter-Glo溶液を添加し、振とうすることによって十分に混合し、プレートを暗所で10分間インキュベートした。BioTek Synergy社H1マイクロプレートリーダーによって値を測定した。
実験プロセス:
A431細胞を培養し、好適な密度に到達した後に回収した。細胞を、完全培地で適切な細胞濃度に調整した。細胞懸濁液を96ウェルプレート上に広げ(ウェル当たり90μL)、プレートを、37℃、5%CO2インキュベーターに終夜入れて、細胞を壁に接着させておいた。DMSO及び培養培地を用いて異なる濃度の化合物の溶液を配合した。溶媒対照を設定した。化合物の溶液を96ウェルプレートに添加し(ウェル当たり10μL)、プレートを、37℃、5%CO2インキュベーター内、72時間インキュベートした。CellTiter-Glo溶液を添加し、振とうすることによって十分に混合し、プレートを暗所で10分間インキュベートした。BioTek Synergy社H1マイクロプレートリーダーによって値を測定した。
実験データ処理方法:
阻害率は、蛍光シグナル値を使用して算出した。Graphpad社プリズムソフトウェアにより濃度及び阻害率を非線形回帰曲線に当てはめて、IC50値を得た。具体的なデータを以下のTable 3(表3)に示す:
Figure 2022534063000292
実験結論:
上記の実験は、本発明の実施例の化合物が、Ba/F3 EGFR突然変異体細胞増殖阻害実験においては良好な阻害効果を有するが、A431細胞に対する乏しい阻害効果を示したことを実証する。比較すると、本発明の実施例の化合物は、Ba/F3 EGFR突然変異体細胞増殖の阻害に対して高い選択性を有することが分かる。
試験例4.マウスプロB細胞Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD異種移植片モデルにおける本発明の化合物のインビボ薬力学的研究
4.1 実験目的:
マウスプロB細胞Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD異種移植片モデルにおける化合物のインビボ効能を評価した。
4.2 実験機器及び試薬:
4.2.1 機器:
1. 生物学的安全キャビネット(BSC-1300II A2、Shanghai Boxun Industrial Co., Ltd.社の医療機器工場)
2. クリーンベンチ(CJ-2F、Suzhou Fengshi Laboratory Animal Equipment Co., Ltd.社)
3. CO2インキュベーター(Thermo-311、Thermo社)
4. 遠心分離機(遠心分離機5720R、Eppendorf社)
5. 自動細胞計数器(Countess II、Life Technologies社)
6. ノギス(CD-6''AX、株式会社ミツトヨ、日本)
7. 細胞培養フラスコ(T75/T225、Corning社)
8. 電子天秤(CPA2202S、Sartorius社)
9. 電子天秤(BSA2202S-CW、Sartorius社)
4.2.2 試薬:
1. RPMI-1640培地(22400-089、Gibco社)
2. ウシ胎児血清(FBS)(10099-141C、Gibco社)
3. リン酸緩衝食塩水(PBS)(10010-023、Gibco社)
4. ツイーン80(30189828、Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.社)
5. カルボキシメチルセルロースナトリウム(30036365、Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.社)
4.3 実験プロセス及びデータ処理:
4.3.1 動物
BALB/cAヌードマウス(6～8週齢、雌)は、Shanghai Sino-British SIPPR/BK Lab Animal Co., Ltd社から購入した。
4.3.2 細胞培養及び細胞懸濁液の調製
a. Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD細胞株を細胞バンクから入手し、細胞をRPMI-1640培地(RPMI-1640+10%FBS)中で蘇生させた。蘇生した細胞を細胞培養フラスコに入れ(フラスコの壁に、細胞型、日付、培養者の名前等のマークを付した)、CO2インキュベーター内でインキュベートした(インキュベーター温度は37℃であり、CO2濃度は5%であった)。
b. 3日ごとに細胞を継代した。継代後、細胞をCO2インキュベーター内で更にインキュベートした。細胞の数がインビボ薬力学的研究の要件を満たすまで、プロセスを繰り返した。
c. 培養細胞を収集し、自動細胞計数器によって計数した。計数結果に従って、細胞をPBSに再懸濁して、細胞懸濁液(密度:2×107細胞/mL)を調製し、これを後で使用するためにアイスボックスに入れた。
4.3.3 細胞接種
a. ヌードマウスに、マウス及びラット用の使い捨てのユニバーサル耳標で、接種前にマークを付した。
b. 接種時に、細胞懸濁液を十分に混合し、0.1から1mLの細胞懸濁液を1mLのシリンジで取り、気泡を除去し、シリンジを後で使用するために氷嚢上に置いた。
c. ヌードマウスを操作者の左手で拘束した。ヌードマウスの右背部の右肩(接種部位)を75%アルコールで消毒した。ヌードマウスに30秒後に接種した。
d. 次に試験ヌードマウスに接種した(1匹のマウス当たり0.1mLの細胞懸濁液)。
4.3.4 担腫瘍マウスにおける腫瘍体積測定、群分け及び投与
a. 腫瘍成長に応じて接種後8日目から14日目に腫瘍を測定し、腫瘍サイズを算出した。
腫瘍体積算出:腫瘍体積(mm3)=長さ(mm)×幅(mm)×幅(mm)/2
b. 担腫瘍マウスの体重及び腫瘍サイズに従って、マウスを無作為に群分けした(群当たり5匹のマウス)。
c. 群分け結果に従って、試験薬物を投与した(投与方法:経口投与;投与頻度:1回/日;投与期間:14日間;ビヒクル:0.5%CMC/1%ツイーン80)。
d. 腫瘍を測定し、試験薬物を投与した後にマウスを週に2回秤量した。
e. 試験終了時に動物を安楽死させた。
f. データをExcel等のソフトウェアで処理した。
化合物の腫瘍成長阻害率TGI(%)の算出:
TGI(%)=[(1-ある特定の処置群における投与終了時の平均腫瘍体積)/溶媒対照群における投与終了時の平均腫瘍体積]×100%。
TGI≧60%は、化合物がこのモデルにおいて有効であることを示す;
TGI<60%は、化合物がこのモデルにおいて無効であることを示す。
4.4 試験結果を以下のTable 4(表4)に示す:
Figure 2022534063000293
4.5 実験結果
上記のデータは、14日間の連続経口投与後、AZD9291 40mpkが、Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD薬力学的モデルにおいて無効であり、一方、実施例37、67及び81の化合物が、40mpkの同じ用量で有効であることを実証する。
試験例5. 血漿安定性試験
5.1 実験目的
この実験の目的は、マウス、ラット及びヒトの血漿における実施例の化合物の安定性を決定することである。
5.2 実験工程
5.2.1 溶液配合
1. 血漿調製:動物又はヒト全血を収集し、抗凝固剤を含有する試験管に入れ、3500rpmで10分間遠心分離した。上層の薄黄色の血漿を収集した。
2. 1mM試験化合物(m/M/V=C)、化合物を秤量し、DMSOとともにストック溶液中に配合した。
5.2.2 実験プロセス:
1. 398μLの血漿及び2μLの1mM化合物(試験化合物)を96ウェルプレートに連続的に添加し、37℃でインキュベートした。
2. 50μLの溶液を、0、15、30、60、120分で取り出し、これに、内部標準を含有する400μLのメタノール停止溶液を添加した。
3. 溶液を遠心分離した(3220g、30分)。50μLの上清を取り出し、これに、50μLのDDH2Oを添加して希釈した。得られた溶液をLC-MS/MSに注入した。
5.3 クロマトグラフィー条件
機器:株式会社島津製作所LC-30AD(ネクセラX2)
カラム:エクセレクトHSS T3 C18(50×2.1mm、粒径:2.5μm);
移動相:
A:0.1%ギ酸溶液、
B:0.1%ギ酸を含有するアセトニトリル、
0～0.3分:95%A→95%A;
0.3～0.8分:95%A→5%A;
流速:0.5mL/分;
実行時間:2.0分;
注入体積:3μL。
5.4 質量分析条件
機器:
API4000液体クロマトグラフィー-質量分析計、AB Company社、USA;
イオン源は、エレクトロスプレーイオン化源(ESI)であり;
乾燥ガス(N2)温度は、500℃であり;
エレクトロスプレー電圧は、5500Vであり;
検出法は、陽イオン検出であり;
走査法は、選択的反応モニタリング(MRM)法であった。
Figure 2022534063000294
5.5 実験結論:
上記のデータは、本発明の実施例の化合物が、高い血漿安定性及び種間での小さな差異を有することを実証する。

Claims (45)

  1. 式(Ia)の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩:
    Figure 2022534063000295
     [式中、
    Eは、CRaa及びNからなる群から選択され;
    環Aは、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
    R1は、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及び-(CH2)nRaaからなる群から選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ場合により更に置換されており;
    R2は、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)C≡CRbb、-C(O)NRaaRbb、-C(O)ORaa、-NRaaS(O)mRbb、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nNRaaS(O)mRbb及び
    Figure 2022534063000296
     からなる群から選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ場合により更に置換されており;
    各R3は、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaa(CH2)nRbb、-NRaa(CH2)nNRbbRcc、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-C(O)ORaa、-NRaaS(O)mRbb、-O(CH2)nRaa、-O(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa及び-(CH2)nNRaaS(O)mRbbからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ場合により更に置換されており;
    各R1は、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及び-(CH2)nRaaからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ場合により更に置換されているか;
    或いは、R1のいずれか2つが結合して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ場合により更に置換されており;
    Raa、Rbb及びRccは、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ場合により更に置換されており;
    xは、0から4までの整数であり;
    yは、0から4までの整数であり;
    mは、0から2までの整数であり;
    nは、0から4までの整数である]。
  2. 式(I)の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩:
    Figure 2022534063000297
     [式中、
    Eは、CRaa及びNからなる群から選択され;
    環Aは、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
    R1は、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及び-(CH2)nRaaからなる群から選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ場合により更に置換されており;
    R2は、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)C≡CRbb、-C(O)NRaaRbb、-C(O)ORaa、-NRaaS(O)mRbb、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa及び-(CH2)nNRaaS(O)mRbbからなる群から選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ場合により更に置換されており;
    各R3は、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaa(CH2)nRbb、-NRaa(CH2)nNRbbRcc、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-C(O)ORaa、-NRaaS(O)mRbb、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa及び-(CH2)nNRaaS(O)mRbbからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ場合により更に置換されており;
    Raa、Rbb及びRccは、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ場合により更に置換されており;
    xは、0から4までの整数であり;
    mは、0から2までの整数であり;
    nは、0から4までの整数である]。
  3. 環Aが、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールからなる群から選択され;好ましくは、フェニル及びベンゾヘテロアリールからなる群から選択され;より好ましくは、フェニル、キノリル及びキノキサリルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  4. 環Aが、3から12員のヘテロシクリル及び5から14員のヘテロアリールからなる群から選択され;好ましくは、3から8員のヘテロシクリル及び5から10員のヘテロアリールからなる群から選択され;より好ましくは、1,4-ジヒドロピリジル及びピリジルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  5. R1が、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール及び-(CH2)nRaaからなる群から選択され;好ましくは、水素、C1～6アルキル、C3～8シクロアルキル及び-(CH2)nRaaからなる群から選択され;より好ましくは、メチル、シクロプロピル及び-(CH2)nRaaからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  6. R1が、水素、置換又は非置換のC1～6アルキル、置換又は非置換のC3～8シクロアルキル及び-(CH2)nRaaからなる群から選択され、好ましくは、水素、置換又は非置換のC1～3アルキル、置換又は非置換のC3～6シクロアルキル及び-(CH2)nRaaからなる群から選択され、より好ましくは、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素及びヒドロキシの1つ又は複数によって置換されているC1～3アルキル、重水素、フッ素、塩素、臭素及びヒドロキシの1つ又は複数によって置換されているC3～6シクロアルキル並びに-(CH2)nRaaからなる群から選択され、更に好ましくは、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、三重水素化メチル、1から3個のフッ素によって置換されているメチル、1から3個の塩素によって置換されているメチル、1から3個の臭素によって置換されているメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
    Figure 2022534063000298
     からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  7. R1が、置換又は非置換の3から12員のヘテロシクリル、好ましくは置換又は非置換のC3～8ヘテロシクリル、より好ましくはC3～6ヘテロシクリル、更に好ましくはオキセタンであることを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  8. R2が、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アジド、アルコキシカルボニル、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa及び-(CH2)nNRaaS(O)mRbbからなる群から選択され;好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、アジド、アルコキシカルボニル、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、3から12員のヘテロシクリル、5から14員のヘテロアリール、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH=CHRbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa及び-(CH2)nP(O)RaaRbbからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  9. R2が、水素、ハロゲン、シアノ、アジド、1から6員のアルコキシカルボニル、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、置換又は非置換の3から12員のヘテロシクリル、置換又は非置換のC6～14アリール、置換又は非置換の5から14員のヘテロアリール、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH=CHRbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nS(O)mRaa及び-(CH2)nP(O)RaaRbbからなる群から選択され、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、アジド、1から6員のアルコキシカルボニル、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、置換又は非置換の3から10員のヘテロシクリル、置換又は非置換のC6～12アリール、置換又は非置換の5から12員のヘテロアリール、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH=CHRbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nS(O)mRaa及び-(CH2)nP(O)RaaRbbからなる群から選択され、より好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、アジド、1から3員のアルコキシカルボニル、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクリル、置換又は非置換のC6～10アリール、置換又は非置換の5から10員のヘテロアリール、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH=CHRbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nS(O)mRaa及び-(CH2)nP(O)RaaRbbからなる群から選択され、更に好ましくは、水素、フッ素、塩素、臭素、アジド、エチニル、プロピニル、プロパルギル、シアノ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、-S(O)2CH3、-S(O)2CH(CH3)2、-P(O)(CH3)2、-C(O)N(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、
    Figure 2022534063000299
     からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  10. R2が、C1～6ヒドロキシアルキル、置換又は非置換の5から12員のヘテロアリール及び
    Figure 2022534063000300
     からなる群から選択され;好ましくは、C1～3ヒドロキシアルキル、置換又は非置換の5から10員のヘテロアリール及び
    Figure 2022534063000301
     からなる群から選択され;より好ましくは、
    Figure 2022534063000302
     からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  11. R3が、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アジド、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール、-NRaa(CH2)nRbb、-NRaa(CH2)nNRbbRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa及び-(CH2)nNRaaS(O)mRbbからなる群から選択され;好ましくは、水素原子、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、3から12員のヘテロシクリル、5から14員のヘテロアリール、-NRaa(CH2)nRbb、-NRaa(CH2)nNRbbRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc及び-O(CH2)nRaaからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  12. R3が、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アジド、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール、-NReC(O)C≡CRf及び-NReC(O)CH=CH(CH2)nRfからなる群から選択され、
    好ましくは、R3が、C1～3アルコキシ、ハロゲンによって置換されているC1～3アルコキシ、-NHC(O)C≡CCH3、-NHC(O)CH=CH2、-NHC(O)CH=CHCH3、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2、
    Figure 2022534063000303
     からなる群から選択され;
    ここで、Re及びRfが、水素、重水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アジド、1から2個の窒素原子を含有するC1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル及びC3～6ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択されることを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  13. R3が、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アジド、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール、-ORe、-NRe(CH2)nRf、-NReC(O)C≡CRf、-NHC(O)CRe=CH(CH2)nRf及び-NReC(O)CH=CH(CH2)nRfからなる群から選択され、好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アジド、C1～3アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、C1～3アルコキシ、C1～3ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル、3から10員のヘテロシクリル、C6～12アリール、5から12員のヘテロアリール、-ORe、-NRe(CH2)nRf、-NReC(O)C≡CRf、-NHC(O)CRe=CH(CH2)nRf及び-NReC(O)CH=CH(CH2)nRfからなる群から選択され、より好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アジド、C1～3アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、C1～3アルコキシ、C1～3ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル、3から8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、5から10員のヘテロアリール、-ORe、-NRe(CH2)nRf、-NReC(O)C≡CRf、-NHC(O)CRe=CH(CH2)nRf及び-NReC(O)CH=CH(CH2)nRfからなる群から選択され、更に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1から3個のフッ素によって置換されているメトキシ、1から3個の塩素によって置換されているメトキシ、1から3個の臭素によって置換されているメトキシ、-NHC(O)C≡CH、-NHC(O)C≡CCH3、-NHC(O)CH=CH2、-NHC(O)CF=CH2、-NHC(O)C(CH3)=CH2、-NHC(O)CH=CHCH3、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2、
    Figure 2022534063000304
     からなる群から選択され;
    ここで、Re及びRfが、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アジド、1から2個の窒素原子を含有するC1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル及びC3～6ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択されることを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  14. R3が、置換又は非置換の3から12員のヘテロシクリル、-O(CH2)nRe及び-O(CH2)nNReRfからなる群から選択され;好ましくは、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクリル、-O(CH2)nRe及び-O(CH2)nNReRfからなる群から選択され;より好ましくは、
    Figure 2022534063000305
     からなる群から選択され;
    Re及びRfが、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アジド、1から2個の窒素原子を含有するC1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル及びC3～6ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され;ここで、1から2個の窒素原子を含有するC1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C3～6シクロアルキル及びC3～6ヘテロシクリルが、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル、C3～6ヘテロシクリル及び-C(O)CH=CRgRhからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ場合により置換されており;
    Rg及びRhが、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アジド、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル及びC3～6ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択されることを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  15. R3が、置換又は非置換の3から12員のヘテロシクリルからなる群から選択され;好ましくは、置換又は非置換の3から8員のヘテロシクリルからなる群から選択され;より好ましくは、
    Figure 2022534063000306
     であることを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  16. R1が、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、重水素化C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6ヒドロキシアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールからなる群から選択され;好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、C1～3アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、重水素化C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル、C1～3ヒドロキシアルキル、C1～3アルコキシ、C1～3ハロアルコキシ、C3～6シクロアルキル、3から10員のヘテロシクリル、C6～12アリール及び5から12員のヘテロアリールからなる群から選択され;より好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、C1～3アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、重水素化C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル、C1～3ヒドロキシアルキル、C1～3アルコキシ、C1～3ハロアルコキシ、C3～6シクロアルキル、N、O又は及びSからなる群から選択される1から3個の原子を含有する3から8員のヘテロシクリル、C6～10アリール並びにN、O又は及びSからなる群から選択される1から3個の原子を含有する5から10員のヘテロアリールからなる群から選択され;更に好ましくは、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、アリル、エチニル、プロピニル、プロパルギル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロプロポキシ、クロロメトキシ、クロロエトキシ、クロロプロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、アジリジニル、アゼチジニル、アザシクロペンチル、アザシクロヘキシル、アザシクロヘプチル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピペラジニル、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるか;
    或いは、R1のいずれか2つが結合して、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール又は5から14員のヘテロアリール;好ましくは、3から8員のヘテロシクリル又は5から10員のヘテロアリール;より好ましくは、3から8員のヘテロシクリル;更に好ましくは、
    Figure 2022534063000307
     を形成することを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  17. Raa、Rbb及びRccが、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C1～6シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールが、重水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1～4アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C1～6ハロアルキル、C2～6アルケニルカルボニル、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール又は5から14員のヘテロアリールによってそれぞれ場合により更に置換されていることを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  18. Raa、Rbb及びRccが、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C1～6シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールが、重水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1～4アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C1～6ハロアルキル、C2～6アルケニルカルボニル、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、置換又は非置換の3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール、-O(CH2)nRAA及び-C(O)CH=CHRAARBBの1つ又は複数によってそれぞれ場合により更に置換されており;
    RAA及びRBBが、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C1～6シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールが、重水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1～4アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C1～6ハロアルキル、C2～6アルケニルカルボニル、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール又は5から14員のヘテロアリールによってそれぞれ場合により更に置換されていることを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  19. 式(Ia)が、更に式(IIa):
    Figure 2022534063000308
     [式中、
    M3は、CR13及びNからなる群から選択され;
    R4は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アジド、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa及び-(CH2)nNRaaS(O)mRbbからなる群から選択され;好ましくは、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb及び-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRccからなる群から選択され;
    R5は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール、-O(CH2)nRaa、-NRaa(CH2)nRbb、-O(CH2)nNRaaRbb及び-NRaa(CH2)nNRbbRccからなる群から選択され、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールは、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、C1～4ハロアルコキシ、C2～6アルケニルカルボニル、C1～4ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、置換又は非置換の3から12員のヘテロシクリル及び-(CH2)nNRddReeからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ場合により更に置換されており;好ましくは、R5は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～3アルキル、C2～4アルケニル、C2～4アルキニル、C1～3アルコキシ、C1～3ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール、-O(CH2)nRaa、-NRaa(CH2)nRbb、-O(CH2)nNRaaRbb及び-NRaa(CH2)nNRbbRccからなる群から選択され、ここで、C1～3アルキル、C2～4アルケニル、C2～4アルキニル、C1～3アルコキシ、C1～3ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールは、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル、C1～3アルコキシ、C1～3ハロアルコキシ、C2～4アルケニルカルボニル、C1～3ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、置換又は非置換の3から12員のヘテロシクリル及び-(CH2)nNRddReeからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ場合により更に置換されており;
    R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール及び-O(CH2)nRaaからなる群から選択され、好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1～3アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、C1～3アルコキシ、C1～3ハロアルコキシ、C1～3ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル、3から10員のヘテロシクリル、C6～12アリール、5から12員のヘテロアリール及び-O(CH2)nRaaからなる群から選択され、より好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1～3アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、C1～3アルコキシ、C1～3ハロアルコキシ、C1～3ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル、3から8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、5から10員のヘテロアリール及び-O(CH2)nRaaからなる群から選択され;
    R13は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールからなる群から選択され、好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1～3アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、C1～3アルコキシ、C1～3ハロアルコキシ、C1～3ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル、3から10員のヘテロシクリル、C6～12アリール及び5から12員のヘテロアリールからなる群から選択され、より好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1～3アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、C1～3アルコキシ、C1～3ハロアルコキシ、C1～3ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル、3から8員のヘテロシクリル、C6～10アリール及び5から10員のヘテロアリールからなる群から選択され;
    Rdd及びReeは、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C1～6シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールは、重水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1～4アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C1～6ハロアルキル、C2～6アルケニルカルボニル、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール又は5から14員のヘテロアリールによってそれぞれ場合により更に置換されている]
    として示されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  20. 式(I)が、更に式(II):
    Figure 2022534063000309
     [式中、
    R4は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アジド、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa及び-(CH2)nNRaaS(O)mRbbからなる群から選択され;
    R5は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール、-O(CH2)nRaa、-NRaa(CH2)nRbb及び-NRaa(CH2)nNRbbRccからなる群から選択され、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、C1～4ヒドロキシアルキル及びC3～8シクロアルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ場合により更に置換されており;
    R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールからなる群から選択される]
    として示されることを特徴とする、請求項2に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  21. R2が、水素、ハロゲン、シアノ、アジド、アルコキシカルボニル、C1～6アルキル、ハロC1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、置換又は非置換の5から14員のヘテロアリール、-NRaC(O)NRc(CH2)nRb、-C≡CRa、-NRaC(O)CH=CHRb、-C(O)NRa(CH2)nRb、-C(O)ORa、-O(CH2)nRa、-(CH2)nS(O)mRa、-(CH2)nS(O)mNRaRb及び-(CH2)nP(O)RaRbからなる群から選択され、ここで、ヘテロシクリルが、窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選択される1から2個の原子を含有する5から8員のヘテロアリールから選択され、これは、
    Figure 2022534063000310
     からなる群から更に選択される、ヒドロキシ、ハロゲン、C1～6アルキル又はC1～6アルコキシによって場合により置換されており;
    Ra、Rb及びRcが、水素、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールの1つ又は複数によって場合により更に置換されていることを特徴とする、請求項1、2、19又は20に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  22. R4が、-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)C≡CRd及び-NRcC(O)CH=CH(CH2)nRdからなる群から選択され;ここで、Rc及びRdが、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールが、重水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1～4アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C1～6ハロアルキル、C2～6アルケニルカルボニル、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール又は5から14員のヘテロアリールによってそれぞれ場合により更に置換されていることを特徴とする、請求項19又は20に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  23. R4が、-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)C≡CRd、-NRcC(O)CH=CH(CH2)nRd及び-NRcC(O)CRc=CH(CH2)nRdからなる群から選択され;好ましくは、-NHC(O)CH=CH2、-NHC(O)CF=CH2、-NHC(O)C(CH3)=CH2、-NHC(O)C≡CH、-NHC(O)C≡CCH3、-NHC(O)CH=CHCH3、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2及び
    Figure 2022534063000311
     からなる群から選択されることを特徴とする、請求項19又は20に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  24. R5が、水素、C1～6アルキル、3から12員のヘテロシクリル、-O(CH2)nRaa、-NRaa(CH2)nRbb及び-NRaa(CH2)nNRbbRccからなる群から選択され、ここで、C1～6アルキル及び3から12員のヘテロシクリルが、重水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1～4アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C1～6ハロアルキル、C2～6アルケニルカルボニル、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール又は5から14員のヘテロアリールによってそれぞれ場合により更に置換されており;
    R5が、好ましくは、
    Figure 2022534063000312
     からなる群から選択されることを特徴とする、請求項19又は20に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  25. R5が、水素、C1～6アルキル、3から12員のヘテロシクリル、-O(CH2)nRaa、-NRaa(CH2)nRbb及び-NRaa(CH2)nNRbbRccからなる群から選択され、ここで、C1～6アルキル及び3から12員のヘテロシクリルが、重水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1～4アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C1～6ハロアルキル、C2～6アルケニルカルボニル、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール又は5から14員のヘテロアリールによってそれぞれ場合により更に置換されており;
    メチル、
    Figure 2022534063000313
     からなる群から更に選択されることを特徴とする、請求項19又は20に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  26. R5が、置換又は非置換の3から12員のヘテロシクリルからなる群から選択され、より好ましくは、
    Figure 2022534063000314
     からなる群から選択されることを特徴とする、請求項19又は20に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  27. R6が、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールからなる群から選択されることを特徴とする、請求項19又は20に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  28. R6が、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール及び-O(CH2)nRaaからなる群から選択され、好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1～3アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、C1～3アルコキシ、C1～3ハロアルコキシ、C1～3ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル、3から10員のヘテロシクリル、C6～12アリール、5から12員のヘテロアリール及び-O(CH2)nRaaからなる群から選択され、より好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1～3アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、C1～3アルコキシ、C1～3ハロアルコキシ、C1～3ヒドロキシアルキル、C3～6シクロアルキル、3から8員のヘテロシクリル、C6～10アリール、5から10員のヘテロアリール及び-O(CH2)nRaaからなる群から選択され、更に好ましくは、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、-OCH2F、-OCHF2及び-OCF3からなる群から選択されることを特徴とする、請求項19又は20に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  29. 式(I)が、更に式(III):
    Figure 2022534063000315
     [式中、
    M1及びM2は、CR9及びNからなる群からそれぞれ独立して選択され;
    R7は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アジド、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa及び-(CH2)nNRaaS(O)mRbbからなる群から選択され;
    R8は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール、-O(CH2)nRaa、-NRaa(CH2)nRbb及び-NRaa(CH2)nNRbbRccからなる群から選択され、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員のヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル及びC3～8シクロアルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ場合により更に置換されており;
    R9は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アジド、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa及び-(CH2)nNRaaS(O)mRbbからなる群から選択される]
    として示されることを特徴とする、請求項2に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  30. 式(I)が、更に式(IV):
    Figure 2022534063000316
     として示されることを特徴とする、請求項2に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  31. 式(I)が、更に式(V):
    Figure 2022534063000317
     [式中、
    R10は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール、-C≡CRaa、-CH=CH(CH2)nRaa、-CRaa=CH(CH2)nRbb及び-CH=CH(CH2)nNRaaRbbからなる群から選択される]
    として示されることを特徴とする、請求項20に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  32. 式(I)が、更に式(VI):
    Figure 2022534063000318
     [式中、
    R11及びR12は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換又は非置換のC1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、置換又は非置換のC3～8シクロアルキル、3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール、-(CH2)nRaa及び-(CH2)nNRaaRbbからなる群からそれぞれ独立して選択され、好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換又は非置換のC1～3アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、C1～3アルコキシ、C1～3ヒドロキシアルキル、置換又は非置換のC3～6シクロアルキル、3から10員のヘテロシクリル、C6～12アリール、5から12員のヘテロアリール、-(CH2)nRaa及び-(CH2)nNRaaRbbからなる群から選択され、より好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、重水素、フッ素、塩素及び臭素原子からなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって置換されているC1～3アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、C1～3アルコキシ、C1～3ヒドロキシアルキル、重水素、フッ素、塩素及び臭素原子からなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって置換されているC3～6シクロアルキル、N、O又は及びSからなる群から選択される1から3個の原子を含有する3から10員のヘテロシクリル、C6～12アリール、N、O又は及びSからなる群から選択される1から3個の原子を含有する5から12員のヘテロアリール、-(CH2)nRaa並びに-(CH2)nNRaaRbbからなる群から選択され、更に好ましくは、水素、メチル、エチル、プロピル、三重水素化メチル、-CH2F、-CHF2、-CF3、
    Figure 2022534063000319
     からなる群から選択されるか;
    或いは、R11及びR12は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、3から12員のヘテロシクリル又は5から10員のヘテロアリールを形成し、ここで、3から12員のヘテロシクリル又は5から10員のヘテロアリールは、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、重水素化C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル、C3～12シクロアルキル、置換又は非置換の3から12員のヘテロシクリル、C6～14アリール、5から14員のヘテロアリール及び-(CH2)nNRaaRbbからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により置換されており;好ましくは、
    Figure 2022534063000320
     からなる群から選択される基を更に形成する]
    として示されることを特徴とする、請求項20に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  33. 化合物が、更に式(VII):
    Figure 2022534063000321
     [式中、
    R1は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1～6アルキル、C3～8シクロアルキル及び3から6員のヘテロシクリルからなる群から選択され、これは、重水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1～6アルキル、C3～8シクロアルキル及び3から6員のヘテロシクリルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により更に置換されており;好ましくは、R1は、C1～3アルキル、C3～6シクロアルキル並びにN、O及びSからなる群から選択される1から2個の原子を含有する3から6員のヘテロシクリルからなる群から選択され、これは、重水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1～3アルキル、C3～6シクロアルキル及び3から6員のヘテロシクリルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により更に置換されており;より好ましくは、R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、テトラヒドロフラニル、ピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ピペリジニル及びテトラヒドロチエニルからなる群から選択され、これは、重水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により更に置換されており;
    R11及びR12は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル及び-(CH2)nNRaaRbbからなる群からそれぞれ独立して選択され;
    Raa及びRbbは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ及び3から6員のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され;好ましくは、Raa及びRbbは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ並びにN及びO原子からなる群から選択される1から2個の原子を含有する5から6員のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され;
    nは、0、1、2又は3の整数であるか;
    或いは、R11及びR12は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、4から12員のヘテロシクリルを形成し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6アルキルによって置換されているアミノ、C3～12シクロアルキル及び置換又は非置換の3から12員のヘテロシクリルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により置換されており;
    各R1は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル及びC3～8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;好ましくは、R1は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、イソヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択され;
    yは、0、1、2又は3の整数である]
    として示されることを特徴とする、請求項19に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  34. 化合物が、更に式(VIII):
    Figure 2022534063000322
     [式中、
    R2は、C6～12アリール、4から7員のヘテロシクリル及び4から7員のヘテロアリールからなる群から選択され、これは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6ヒドロキシアルキル及びC1～6アルコキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により更に置換されており;好ましくは、R2は、フェニル、N、O及びSからなる群から選択される1から2個の原子を含有する5から6員のヘテロシクリル並びにN、O又は及びSからなる群から選択される1から2個の原子を含有する5から6員のヘテロアリールからなる群から選択され、これは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C1～3アルキル、C1～3ヒドロキシアルキル及びC1～3アルコキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により更に置換されており;より好ましくは、R2は、
    Figure 2022534063000323
     からなる群から選択され、これは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により更に置換されており;
    R1は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1～6アルキル、C3～8シクロアルキル及び3から6員のヘテロシクリルからなる群から選択され、これは、重水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1～6アルキル、C3～8シクロアルキル及び3から6員のヘテロシクリルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により更に置換されており;好ましくは、R1は、C1～3アルキル、C3～6シクロアルキル並びにN、O又は及びSからなる群から選択される1から2個の原子を含有する3から6員のヘテロシクリルからなる群から選択され、これは、重水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1～3アルキル、C3～6シクロアルキル及び3から6員のヘテロシクリルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により更に置換されており;より好ましくは、R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、テトラヒドロフラニル、ピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ピペリジニル及びテトラヒドロチエニルからなる群から選択され、これは、重水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により更に置換されており;
    R11及びR12は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル及び-(CH2)nNRaaRbbからなる群からそれぞれ独立して選択され;
    Raa及びRbbは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ及び3から6員のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され;好ましくは、Raa及びRbbは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ並びにN及びOからなる群から選択される1から2個の原子を含有する5から6員のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され;
    nは、0、1、2又は3の整数であり;
    或いは、R11及びR12は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、4から12員のヘテロシクリルを形成し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6アルキルによって置換されているアミノ、C3～12シクロアルキル及び置換又は非置換の3から12員のヘテロシクリルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により置換されており;
    各R1は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ヒドロキシアルキル及びC3～8シクロアルキルからなる群から独立して選択され;好ましくは、R1は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、イソヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択される]
    として示されることを特徴とする、請求項19に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  35. R11及びR12が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、4から10員のヘテロシクリルを形成し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6アルキルによって置換されているアミノ、C3～12シクロアルキル及び置換又は非置換の3から12員のヘテロシクリルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により置換されており;
    好ましくは、R11及びR12が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、1から2個の窒素原子を含有する4から8員のヘテロシクリルを形成し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1～3アルキル、C1～3アルコキシ、C1～3アルキルによって置換されているアミノ、C3～6シクロアルキル及び置換又は非置換の3から6員の単環式ヘテロシクリルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により置換されており;
    好ましくは、
    Figure 2022534063000324
     からなる群から選択される基を更に形成し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジプロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル並びに1個の窒素原子を含有する置換又は非置換の3から6員の単環式ヘテロシクリルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって場合により置換されていることを特徴とする、請求項32から34のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  36. 化合物が、以下の構造:
    Figure 2022534063000325
    Figure 2022534063000326
    Figure 2022534063000327
    Figure 2022534063000328
    Figure 2022534063000329
    Figure 2022534063000330
    Figure 2022534063000331
     を有することを特徴とする、請求項1から35のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  37. 請求項31に記載の式(V)の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、以下の工程:
    Figure 2022534063000332
     式(V-1)の化合物を式(V-2)の化合物と反応させて、式(V-3)の化合物を得る工程;次いで、式(V-3)の化合物を還元反応に供して、式(V-4)の化合物を得る工程;次いで、式(V-4)の化合物を式(V-5)の化合物と反応させて、式(V)の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩を得る工程
    を含み、
    式中、
    X1は、ハロゲン;好ましくは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素;より好ましくは、フッ素からなる群から選択され;
    X2は、ハロゲン;好ましくは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素;より好ましくは、塩素からなる群から選択され;
    R1、R2、R5、R6及びR10は、請求項31に規定の通りであることを特徴とする、方法。
  38. 以下の工程:
    Figure 2022534063000333
     式(V-6)の化合物を式(V-7)の化合物と反応させて、式(V-1)の化合物を得る工程;次いで、式(V-1)の化合物を反応に供して、式(V)の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩を得る工程
    を含み、
    式中、
    X3は、ハロゲン;好ましくは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素;より好ましくは、塩素からなる群から選択されることを特徴とする、請求項37に記載の式(V)の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩を調製するための方法。
  39. 請求項33に記載の式(VII)の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、以下の工程:
    Figure 2022534063000334
     式(VII-1)の化合物を式(VII-2)の化合物と反応させて、式(VII-3)の化合物を得る工程;次いで、式(VII-3)の化合物を還元反応に供して、式(VII-4)の化合物を得る工程;次いで、式(VII-4)の化合物を式(VII-5)の化合物と反応させて、式(VII)の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩を得る工程
    を含み、
    式中、
    X1は、ハロゲン;好ましくは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素;より好ましくは、フッ素からなる群から選択され;
    X2は、ハロゲン;好ましくは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素;より好ましくは、塩素からなる群から選択され;
    R1、R1、R11、R12及びyは、請求項33に規定の通りであることを特徴とする、方法。
  40. 請求項34に記載の式(VIII)の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、以下の工程:
    Figure 2022534063000335
     を含み、
    式中、
    X1は、ハロゲン;好ましくは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素;より好ましくは、フッ素からなる群から選択され;
    X2及びX3は、ハロゲン;好ましくは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素;より好ましくは、臭素からなる群からそれぞれ独立して選択され;
    R1、R1、R2、R11、R12及びyは、請求項34に規定の通りであることを特徴とする、方法。
  41. 治療有効用量の請求項1から36のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩と、1種又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
  42. キナーゼ阻害剤医薬の調製における、請求項1から36のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩、又は請求項41に記載の医薬組成物の使用。
  43. キナーゼ阻害剤が、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくはHER2阻害剤、EGFR阻害剤、EGFRモノクローナル抗体又はそれらの組合せ医薬、より好ましくは、HER2エクソン20突然変異体阻害剤、EGFRエクソン20突然変異体阻害剤、EGFRエクソン20突然変異体モノクローナル抗体又はそれらの組合せ医薬である、請求項42に記載の使用。
  44. がん、炎症、慢性肝疾患、糖尿病、心血管疾患又はAIDS関連疾患の処置のための医薬の調製における、請求項1から36のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩、又は請求項39に記載の医薬組成物の使用であって、がん、炎症、慢性肝疾患、糖尿病、心血管疾患又はAIDS関連疾患が、好ましくはHER2エクソン20突然変異及び/又はEGFRエクソン20突然変異によって媒介される疾患である、使用。
  45. がんが、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、肺がん、胃がん、直腸がん、膵臓がん、脳がん、肝臓がん、固形腫瘍、神経膠腫、膠芽細胞腫、白血病、リンパ腫、骨髄腫及び非小細胞肺がんからなる群から選択される、請求項44に記載の使用。
JP2021569525A 2019-05-22 2020-05-21 インドール誘導体含有阻害剤、そのための調製方法及びその用途 Pending JP2022534063A (ja)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910430758 2019-05-22
CN201910430758.1 2019-05-22
CN201910926544 2019-09-27
CN201910926544.3 2019-09-27
CN201911185460.5 2019-11-27
CN201911185460 2019-11-27
CN202010054268 2020-01-17
CN202010054268.9 2020-01-17
PCT/CN2020/091558 WO2020233669A1 (zh) 2019-05-22 2020-05-21 含吲哚类衍生物抑制剂、其制备方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2022534063A true JP2022534063A (ja) 2022-07-27

Family

ID=73458366

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021569525A Pending JP2022534063A (ja) 2019-05-22 2020-05-21 インドール誘導体含有阻害剤、そのための調製方法及びその用途

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20220340547A1 (ja)
EP (1) EP3974423A4 (ja)
JP (1) JP2022534063A (ja)
KR (1) KR20220011663A (ja)
CN (1) CN112292378B (ja)
AU (1) AU2020277541A1 (ja)
CA (1) CA3138648A1 (ja)
TW (1) TW202110826A (ja)
WO (1) WO2020233669A1 (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021180238A1 (zh) * 2020-03-13 2021-09-16 郑州同源康医药有限公司 一类用作激酶抑制剂的化合物及其应用
CN113582976B (zh) * 2021-08-24 2023-03-17 郑州大学 氘代2-取代苯胺-4-吲哚基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
WO2023082052A1 (zh) * 2021-11-09 2023-05-19 暨南大学 环状2-氨基嘧啶类化合物及其用途
CN116283914A (zh) * 2021-12-01 2023-06-23 上海艾力斯医药科技股份有限公司 一类嘧啶类化合物、其制备方法及应用
CN114380806B (zh) * 2022-03-24 2022-06-10 中国药科大学 2-氨基-4-吲哚基嘧啶类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002102783A1 (en) * 2001-06-19 2002-12-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB0500492D0 (en) * 2005-01-11 2005-02-16 Cyclacel Ltd Compound
EP2040546A4 (en) * 2006-06-22 2009-12-23 Merck & Co Inc TYROSINE KINASE INHIBITORS
CA2881993C (en) * 2011-07-27 2017-05-09 Astrazeneca Ab Substituted 4-methoxy-n3-(pyrimidin-2-yl)benzene-1,3-diamine compounds, and salts thereof
SI3157916T1 (sl) * 2014-06-19 2019-05-31 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroarilne spojine za zaviranja kinaze
CN105315259B (zh) * 2014-07-29 2018-03-09 上海艾力斯医药科技有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物、其制备方法及应用
CN111187221B (zh) * 2014-10-11 2023-09-26 上海翰森生物医药科技有限公司 Egfr抑制剂及其制备和应用
CN106995437A (zh) * 2016-01-22 2017-08-01 齐鲁制药有限公司 取代吲哚或吲唑嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN110590749B (zh) * 2016-03-07 2020-11-06 上海艾力斯医药科技股份有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物甲磺酸盐的结晶形式及其制备和应用
US10513509B2 (en) * 2016-05-26 2019-12-24 Recurium Ip Holdings, Llc EGFR inhibitor compounds
CN107793413B (zh) * 2016-09-05 2021-09-28 上海科州药物研发有限公司 嘧啶杂环化合物及其制备方法和应用
CN108530428A (zh) * 2017-03-01 2018-09-14 四川海思科制药有限公司 取代的嘧啶衍生物及其制备方法和药物用途
CN108017633A (zh) * 2018-01-30 2018-05-11 天津大学 N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-2-氟代丙烯酰胺衍生物及应用
US20210309640A1 (en) * 2018-05-14 2021-10-07 ARIAD Pharmaceuticals, Inc, Pharmaceutical salts of pyrimidine derivatives and method of treating disorders
US11639344B2 (en) * 2018-05-15 2023-05-02 InventisBio Co., Ltd. EGFR inhibitors
CN110652514A (zh) * 2018-06-29 2020-01-07 上海翰森生物医药科技有限公司 第三代egfr抑制剂的制药用途
CN110776495A (zh) * 2018-07-30 2020-02-11 罗赟 激酶抑制剂的晶型及其制备方法和用途
CN110790749B (zh) * 2018-08-03 2023-07-14 北京普祺医药科技股份有限公司 一种含氮杂环化合物、药物组合物以及其用途
CN109280048A (zh) * 2018-11-16 2019-01-29 江西科技师范大学 一种含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物及其应用
WO2020119739A1 (zh) * 2018-12-12 2020-06-18 暨南大学 2-氨基嘧啶类化合物及其应用
CN111617083B (zh) * 2019-02-28 2023-10-27 上海医药工业研究院 甲氧基取代苯基酰胺类氨基嘧啶衍生物的应用
CN111825658A (zh) * 2019-04-18 2020-10-27 华东理工大学 新型egfr三突变抑制剂及其应用
CN111840289A (zh) * 2019-04-28 2020-10-30 正大天晴药业集团股份有限公司 用于治疗骨巨细胞瘤的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐

Also Published As

Publication number Publication date
CA3138648A1 (en) 2020-11-26
US20220340547A1 (en) 2022-10-27
WO2020233669A1 (zh) 2020-11-26
CN112292378A (zh) 2021-01-29
CN112292378B (zh) 2024-02-06
EP3974423A1 (en) 2022-03-30
TW202110826A (zh) 2021-03-16
AU2020277541A1 (en) 2022-01-06
EP3974423A4 (en) 2023-06-21
KR20220011663A (ko) 2022-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111295384B (zh) 双环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN113166103B (zh) Egfr抑制剂及其应用
CN112368283B (zh) 含二并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2020239077A1 (zh) 含氮杂环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
KR102589982B1 (ko) Ｅｇｆｒ 억제제, 및 이의 제조 및 적용
WO2020253862A1 (zh) 含氮芳基磷氧化物类衍生物、其制备方法和应用
CN111295374A (zh) 含氮杂芳类衍生物调节剂、其制备方法和应用
WO2020239123A1 (zh) 芳香杂环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
JP2022534063A (ja) インドール誘導体含有阻害剤、そのための調製方法及びその用途
CN112552294B (zh) 含哌嗪杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
TW202309026A (zh) 雜環類衍生物抑制劑、其製備方法和應用
CN112079830B (zh) 含并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN113179640A (zh) 含氮多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN110520416B (zh) 多取代吡啶酮类衍生物、其制备方法及其医药用途
CN113387962A (zh) 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物、其药物组合物及应用
WO2022100738A1 (zh) 含二并环类衍生物抑制剂自由碱的晶型及其制备方法和应用
CN113348170B (zh) 联苯类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN115836064A (zh) 具有egfr抑制活性的三嗪衍生物及其制备方法和应用
TW202241862A (zh) 二甲醯胺類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用
TW202136259A (zh) 聯苯類衍生物抑制劑及其製備方法和應用
WO2023051681A1 (zh) 四元稠环类化合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230519