KR20220011663A - 인돌 유도체-함유 억제제, 이의 제조 방법 또는 이의 적용 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인돌 유도체-함유 억제제, 이의 제조 방법 이의 적용, 특히 하기 화학식 Ia의 화합물, 이의 제조 방법, 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 암, 염증, 만성 간 질환, 당뇨병, 심혈관 질환 및 AIDS와 같은 관련 질병의 치료에서, 키나제 억제제로서, 특히 수용체 티로신 키나제 억제제(TKI)로서, 더욱 구체적으로, EGFR 또는 HER2 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 EGFR 및 HER2 20 엑손 돌연변이에서 양호한 억제 활성을 나타낸다:
[화학식 Ia]
[화학식 Ia]
Description
본 발명은 약물 합성 분야에 관한 것이고, 특히 인돌-함유 유도체 억제제, 이의 제조 방법, 및 이의 적용에 관한 것이다.
세포의 증식, 성장, 이동 및 세포자멸을 조절하기 위하여 서로 상호작용하는 다수의 신호전달 경로가 존재한다. 신호전달 경로의 비정상적인 활성화는 종양의 발생을 야기할 수 있다. 수용체 티로신 키나제는 세포의 조절에서 중요한 역할을 한다. 상피 성장 인자 수용체(EGFR)는 막관통 단백질 티로신 키나제 ErbB 수용체 계열의 구성원(ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4를 포함함)이다. EGFR은 이의 리간드 상피 성장 인자(EGF)에 결합함으로써 막 상에 동종이량체(homodimer)를 형성하거나, ErbB 계열의 다른 수용체(예컨대, ErbB2, ErbB3, ErbB4)와 이종이량체(heterodimer)를 형성하여 EGFR 티로신 키나제 활성의 활성화를 야기할 수 있다. 활성화된 EGFR은 포스포릴레이트 상이한 기질일 수 있고, 이에 의해 다운스트림 PI3K-AKT 경로 및 RAS-MAPK 경로를 활성화시키고, 세포의 생존, 증식 및 세포자멸과 같은 다수의 과정에서 중요한 역할을 한다.
EGFR 신호전달 경로의 질환은 리간드 및 수용체의 증가된 발현, EGFR 유전자 증폭 및 돌연변이 등을 포함하고, 이들은 세포의 악성 형질전환을 촉진하여 다양한 종양의 발생을 야기한다. 중국에서 약 35%의 비-소세포 폐암(NSCLC) 환자는 EGFR 돌연변이를 갖는다. 대부분의 통상적인 유형의 돌연변이는 엑손 19의 결실(Del19) 및 엑손 21의 L858R 활성화 돌연변이이고, EGFR 돌연변이의 약 80%를 차지한다. EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이는 EGFR 돌연변이에서 다른 주요한 돌연변이이고, NSCLC에서 EGFR 돌연변이의 4 내지 10%를 차지한다. 수많은 유형의 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이가 존재하고, 통상적인 유형은 Ex20Ins D770_N771InsSVD, Ex20Ins V769_D770InsASV 등이다.
수년에 걸쳐, NSCLC에서 EGFR 돌연변이에 대한 다수의 표적화된 약물이 개발되었다: 예컨대, 1-세대 가역적인 티로시나제 억제제(TKI)인 게피티닙 및 에를로티닙(전통적인 Del19 돌연변이 및 L858R 돌연변이에 대항함); 2-세대 비가역적인 공유 결합 억제제인 아파티닙; 및 3-세대 억제제인 오시메르티닙(약물-내성 돌연변이 EGFR T790M에 대항함). 이들은 모두 우수한 임상적인 효과를 갖는다. 그러나, 현재 시판 중인 EGFR 억제제는 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이에 대한 불량한 효과를 갖고, 환자의 생존 기간은 매우 짧다. 이러한 표적은 더욱 특이적인 억제제를 필요로 하고, 이들은 큰 임상적인 요구를 갖는다.
HER2는 ErbB 계열의 다른 구성원이고, 이의 증폭 및 돌연변이는 다양한 암에서 발견된다. NSCLC에서 HER2 돌연변이는 약 4%를 차지한다. HER2 돌연변이의 약 90%는 엑손 20 삽입 돌연변이이고, 이의 대부분 유형은 p.A775_G776insYVMA이다. 현재 시판 중인 EGFR 억제제는 HER2 돌연변이에 대해 썩 좋지 않은 효과를 갖는다.
현재, 많은 국내 및 해외 제약 회사는 EGFR&HER2 엑손 20 삽입 돌연변이에 대한 적극적인 연구를 수행하고 있다. 스펙트럼(Spectrum)의 포지오티닙, 다케다(Takeda)의 TAK-788 및 레인 테라퓨틱스(Rain Therapeutics)의 타를록소티닙은 모두 임상 연구에 진입하였고, 쿨리난 앤드 타이호(Cullinan & Taiho)의 화합물 TAS-6417은 또한 전임상 실험에서 양호한 활성을 나타냈다. 많은 EGFR 억제제는 야생형 EGFR에 대한 강한 억제 효과에 기인한 피부 발진과 같은 임상적인 부작용을 야기할 수 있고, EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이 및 HER2 엑손 20 삽입 돌연변이 표적에 대한 억제 활성이 또한 개선될 필요가 있다. 따라서, EGFR 및 HER2 엑손 20 돌연변이에 대한 명백한 효과를 갖고 야생형 EGFR에 대한 높은 선택성을 갖는 화합물은 여전히 상당한 요구를 갖고, 양호한 시장 전망을 갖는다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 Ia의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이고, 화학식 Ia의 화합물의 구조는 하기 제시된다:
[화학식 Ia]
상기 식에서,
E는 CRaa 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A는 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -(CH2)nRaa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 임의적으로 추가로 치환될 수 있고;
R2는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 아지도, 알콕시카보닐, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nORaa, -(CH2)nNRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb, -C(O)NRaa(CH2)nRbb, -NRaaC(O)NRbbRcc, -NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc, -C≡CRaa, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb, -NRaaC(O)C≡CRbb, -C(O)NRaaRbb, -C(O)ORaa, -NRaaS(O)mRbb, -O(CH2)nRaa, -(CH2)nP(O)RaaRbb, -(CH2)nS(O)mNRaaRbb, -(CH2)nC(O)Raa, -NRaaC(O)ORbb, -(CH2)nS(O)mRaa, -(CH2)nNRaaS(O)mRbb 및 
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 임의적으로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 아지도, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nORaa, -(CH2)nNRaaRbb, -NRaa(CH2)nRbb, -NRaa(CH2)nNRbbRcc, -NRaaC(O)Rbb, -NRaaC(O)NRbbRcc, -NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc, -NRaaC(O)C≡CRbb, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc, -C(O)NRaaRbb, -C(O)ORaa, -NRaaS(O)mRbb, -O(CH2)nRaa, -O(CH2)nNRaaRbb, -(CH2)nP(O)RaaRbb, -(CH2)nS(O)mNRaaRbb, -(CH2)nC(O)Raa, -NRaaC(O)ORbb, -(CH2)nS(O)mRaa 및 -(CH2)nNRaaS(O)mRbb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 임의적으로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -(CH2)nRaa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 임의적으로 추가로 치환될 수 있거나,
R1 중 임의의 2개는 결합되어 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이때 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 임의적으로 추가로 치환될 수 있고;
Raa, Rbb 및 Rcc는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 임의적으로 추가로 치환될 수 있고;
x는 0 내지 4의 정수이고;
y는 0 내지 4의 정수이고;
m은 0 내지 2의 정수이고;
n은 0 내지 4의 정수이다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하고, 이때 화학식 I의 화합물은 하기 제시된다:
[화학식 I]
상기 식에서,
E는 CRaa 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A는 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -(CH2)nRaa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 임의적으로 추가로 치환될 수 있고;
R2는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 아지도, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nORaa, -(CH2)nNRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb, -C(O)NRaa(CH2)nRbb, -NRaaC(O)NRbbRcc, -NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc, -C≡CRaa, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb, -NRaaC(O)C≡CRbb, -C(O)NRaaRbb, -C(O)ORaa, -NRaaS(O)mRbb, -O(CH2)nRaa, -(CH2)nP(O)RaaRbb, -(CH2)nS(O)mNRaaRbb, -(CH2)nC(O)Raa, -NRaaC(O)ORbb, -(CH2)nS(O)mRaa 및 -(CH2)nNRaaS(O)mRbb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 임의적으로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 아지도, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nORaa, -(CH2)nNRaaRbb, -NRaa(CH2)nRbb, -NRaa(CH2)nNRbbRcc, -NRaaC(O)Rbb, -NRaaC(O)NRbbRcc, -NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc, -NRaaC(O)C≡CRbb, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc, -C(O)NRaaRbb, -C(O)ORaa, -NRaaS(O)mRbb, -O(CH2)nRaa, -(CH2)nP(O)RaaRbb, -(CH2)nS(O)mNRaaRbb, -(CH2)nC(O)Raa, -NRaaC(O)ORbb, -(CH2)nS(O)mRaa 및 -(CH2)nNRaaS(O)mRbb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 임의적으로 추가로 치환될 수 있고;
Raa, Rbb 및 Rcc는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 임의적으로 추가로 치환될 수 있고;
x는 0 내지 4의 정수이고;
n은 0 내지 4의 정수이고;
m은 0 내지 2의 정수이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 고리 A는 C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, 고리 A는 페닐 및 벤조헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, 고리 A는 페닐, 퀴놀릴 및 퀴녹살릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, 고리 A는 3 내지 12원 헤테로사이클릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 1,4-다이하이드로피리딜 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 양태에서, R1은 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 -(CH2)nRaa로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, R1은 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 -(CH2)nRaa로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, R1은 메틸, 사이클로프로필 및 -(CH2)nRaa로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬 및 -(CH2)nRaa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-3 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬 및 -(CH2)nRaa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬 및 하이드록시 중 하나 이상으로 치환된 C1-3 알킬, 중수소, 불소, 염소, 브롬 및 하이드록시 중 하나 이상으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 및 -(CH2)nRaa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 삼중-중수소화 메틸, 1 내지 3개의 불소로 치환된 메틸, 1 내지 3개의 염소로 치환된 메틸, 1 내지 3개의 브롬으로 치환된 메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 양태에서, R1은 치환된 또는 비치환된 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 바람직하게는 치환된 또는 비치환된 C3-8 헤테로사이클릴, 더욱 바람직하게는 C3-6 헤테로사이클릴, 더욱 바람직하게는 옥세탄이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, R2는 수소, 중수소 원자, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 아지도, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc, -C≡CRaa, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb, -C(O)NRaa(CH2)nRbb, -C(O)ORaa, -O(CH2)nRaa, -(CH2)nP(O)RaaRbb, -NRaaS(O)mRbb, -(CH2)nS(O)mNRaaRbb, -(CH2)nC(O)Raa, -NRaaC(O)ORbb, -(CH2)nS(O)mRaa 및 -(CH2)nNRaaS(O)mRbb로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, R2는 수소, 시아노, 아지도, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc, -C≡CRaa, -NRaaC(O)CH=CHRbb, -C(O)NRaa(CH2)nRbb, -C(O)ORaa, -O(CH2)nRaa 및 -(CH2)nP(O)RaaRbb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의적으로 추가로 치환된다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, R2는 수소, 할로겐, 시아노, 아지도, 1 내지 6원 알콕시카보닐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 치환된 또는 비치환된 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 C6-14 아릴, 치환된 또는 비치환된 5 내지 14원 헤테로아릴, -NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc, -C≡CRaa, -NRaaC(O)CH=CHRbb, -C(O)NRaa(CH2)nRbb, -C(O)ORaa, -O(CH2)nRaa, -(CH2)nS(O)mRaa 및 -(CH2)nP(O)RaaRbb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소, 할로겐, 시아노, 아지도, 1 내지 6원 알콕시카보닐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C2-5 알켄일, C2-5 알킨일, 치환된 또는 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 C6-12 아릴, 치환된 또는 비치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, -NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc, -C≡CRaa, -NRaaC(O)CH=CHRbb, -C(O)NRaa(CH2)nRbb, -C(O)ORaa, -O(CH2)nRaa, -(CH2)nS(O)mRaa 및 -(CH2)nP(O)RaaRbb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 수소, 할로겐, 시아노, 아지도, 1 내지 3원 알콕시카보닐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C2-5 알켄일, C2-5 알킨일, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴, 치환된 또는 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, -NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc, -C≡CRaa, -NRaaC(O)CH=CHRbb, -C(O)NRaa(CH2)nRbb, -C(O)ORaa, -O(CH2)nRaa, -(CH2)nS(O)mRaa 및 -(CH2)nP(O)RaaRbb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, 아지도, 에틴일, 프로핀일, 프로파길, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 트라이플루오로메틸, -S(O)2CH3, -S(O)2CH(CH3)2, -P(O)(CH3)2, -C(O)N(CH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 양태에서, R2는 C1-6 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 5 내지 12원 헤테로아릴 및 
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 C1-3 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 및 
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 양태에서, R3은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 아지도, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -NRaa(CH2)nRbb, -NRaa(CH2)nNRbbRcc, -NRaaC(O)C≡CRbb, -NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc, -C≡CRaa, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc, -C(O)NRaa(CH2)nRbb, -C(O)ORaa, -O(CH2)nRaa, -(CH2)nP(O)RaaRbb, -NRaaS(O)mRbb, -(CH2)nS(O)mNRaaRbb, -(CH2)nC(O)Raa, -NRaaC(O)ORbb, -(CH2)nS(O)mRaa 및 -(CH2)nNRaaS(O)mRbb로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, R3은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -NRaa(CH2)nRbb, -NRaa(CH2)nNRbbRcc, -NRaaC(O)C≡CRbb, -NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc, -C≡CRaa, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc, -C(O)NRaa(CH2)nRbb, -C(O)ORaa, -O(CH2)nRaa 및 -P(O)RaaRbb로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 양태에서, R3은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 아지도, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -NReC(O)C≡CRf 및 -NReC(O)CH=CH(CH2)nRf로 이루어진 군으로부터 선택되고,
바람직하게는, R3은 C1-3 알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-3 알콕시, -NHC(O)C≡CCH3, -NHC(O)CH=CH2, -NHC(O)CH=CHCH3, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, 
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의적으로 추가로 치환되고,
Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, 중수소 원자, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 아지도, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 C3-6 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 양태에서, R3은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 아지도, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -ORe, -NRe(CH2)nRf, -NReC(O)C≡CRf, -NHC(O)CRe=CH(CH2)nRf 및 -NReC(O)CH=CH(CH2)nRf로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 아지도, C1-3 알킬, C2-5 알켄일, C2-5 알킨일, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, -ORe, -NRe(CH2)nRf, -NReC(O)C≡CRf, -NHC(O)CRe=CH(CH2)nRf 및 -NReC(O)CH=CH(CH2)nRf로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 아지도, C1-3 알킬, C2-5 알켄일, C2-5 알킨일, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, -ORe, -NRe(CH2)nRf, -NReC(O)C≡CRf, -NHC(O)CRe=CH(CH2)nRf 및 -NReC(O)CH=CH(CH2)nRf로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1 내지 3개의 불소로 치환된 메톡시, 1 내지 3개의 염소로 치환된 메톡시, 1 내지 3개의 브롬으로 치환된 메톡시, -NHC(O)C≡CH, -NHC(O)C≡CCH3, -NHC(O)CH=CH2, -NHC(O)CF=CH2, -NHC(O)C(CH3)=CH2, -NHC(O)CH=CHCH3, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, 
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 아지도, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 C3-6 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 양태에서, R3은 치환된 또는 비치환된 3 내지 12원 헤테로사이클릴, -O(CH2)nRe 및 -O(CH2)nNReRf로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릴, -O(CH2)nRe 및 -O(CH2)nNReRf로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 아지도, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 C3-6 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 및 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 C3-6 헤테로사이클릴은 각각 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 헤테로사이클릴 및 -C(O)CH=CRgRh로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 아지도, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 양태에서, R3은 치환된 또는 비치환된 3 내지 12원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 
이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, R1은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 중수소화 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 시아노, 옥소, 티오옥소, C1-3 알킬, C2-5 알켄일, C2-5 알킨일, 중수소화 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 시아노, 옥소, 티오옥소, C1-3 알킬, C2-5 알켄일, C2-5 알킨일, 중수소화 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 원자를 함유하는 3 내지 8원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 하이드록시, 시아노, 옥소, 티오옥소, 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로펜일, 알릴, 에틴일, 프로핀일, 프로파길, 중수소화 메틸, 중수소화 에틸, 중수소화 프로필, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 클로로메틸, 클로로에틸, 클로로프로필, 브로모메틸, 브로모에틸, 브로모프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 플루오로메톡시, 플루오로에톡시, 플루오로프로폭시, 클로로메톡시, 클로로에톡시, 클로로프로폭시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헵틸옥시, 아지리딘일, 아제티딘일, 아자사이클로펜틸, 아자사이클로헥실, 아자사이클로헵틸, 티엔일, 피롤릴, 피리딜, 피란일, 피페라진일, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되거나,
R1 중 임의의 2개는 결합되어 C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 또는 5 내지 14원 헤테로아릴; 바람직하게는 3 내지 8원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴; 더욱 바람직하게는 3 내지 8원 헤테로사이클릴; 더욱 바람직하게는 
를 형성하고, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환된다.
본 발명의 바람직한 양태에서, Raa, Rbb 및 Rcc는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴은 각각 중수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일카보닐, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 또는 5 내지 14원 헤테로아릴로 임의적으로 추가로 치환된다.
본 발명의 바람직한 양태에서, Raa, Rbb 및 Rcc는 각각 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴은 각각 중수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-4 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일카보닐, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -O(CH2)nRAA 및 -C(O)CH=CHRAARBB 중 하나 이상으로 임의적으로 추가로 치환되고;
RAA 및 RBB는 각각 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴은 각각 중수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-4 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일카보닐, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 또는 5 내지 14원 헤테로아릴로 임의적으로 추가로 치환된다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, 하기 화학식 IIa의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이의 구체적인 구조를 하기 제시된다:
[화학식 IIa]
상기 식에서,
M3은 CR13 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 아지도, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -NRaaC(O)Rbb, -NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc, -NRaaC(O)C≡CRbb, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc, -C(O)NRaa(CH2)nRbb, -C(O)ORaa, -O(CH2)nRaa, -(CH2)nP(O)RaaRbb, -NRaaS(O)mRbb, -(CH2)nS(O)mNRaaRbb, -(CH2)nC(O)Raa, -NRaaC(O)ORbb, -(CH2)nS(O)mRaa 및 -(CH2)nNRaaS(O)mRbb로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 -NRaaC(O)Rbb, -NRaaC(O)C≡CRbb, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb 및 -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -O(CH2)nRaa, -NRaa(CH2)nRbb, -O(CH2)nNRaaRbb 및 -NRaa(CH2)nNRbbRcc로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 티올, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C2-6 알켄일카보닐, C1-4 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 12원 헤테로사이클릴 및 -(CH2)nNRddRee로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되고; 바람직하게는 R5는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-3 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -O(CH2)nRaa, -NRaa(CH2)nRbb, -O(CH2)nNRaaRbb 및 -NRaa(CH2)nNRbbRcc로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-3 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 티올, 아미노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C2-4 알켄일카보닐, C1-3 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 12원 헤테로사이클릴 및 -(CH2)nNRddRee로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되고;
R6은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 -O(CH2)nRaa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1-3 알킬, C2-5 알켄일, C2-5 알킨일, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴 및 -O(CH2)nRaa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1-3 알킬, C2-5 알켄일, C2-5 알킨일, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 -O(CH2)nRaa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되고;
R13은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1-3 알킬, C2-5 알켄일, C2-5 알킨일, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1-3 알킬, C2-5 알켄일, C2-5 알킨일, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되고;
Rdd 및 Ree는 각각 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴은 각각 중수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-4 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일카보닐, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 또는 5 내지 14원 헤테로아릴로 임의적으로 추가로 치환된다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, 하기 화학식 II의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이의 구체적인 구조는 다음과 같다:
[화학식 II]
상기 식에서,
R4는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 아지도, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc, -NRaaC(O)C≡CRbb, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc, -C(O)NRaa(CH2)nRbb, -C(O)ORaa, -O(CH2)nRaa, -(CH2)nP(O)RaaRbb, -NRaaS(O)mRbb, -(CH2)nS(O)mNRaaRbb, -(CH2)nC(O)Raa, -NRaaC(O)ORbb, -(CH2)nS(O)mRaa 및 -(CH2)nNRaaS(O)mRbb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -O(CH2)nRaa, -NRaa(CH2)nRbb 및 -NRaa(CH2)nNRbbRcc로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴은 각각 할로겐, 하이드록시, 티올, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 하이드록시알킬 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되고;
R6은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환된다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, R2는 수소, 할로겐, 시아노, 아지도, 알콕시카보닐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 치환된 또는 비치환된 5 내지 14원 헤테로아릴, -NRaC(O)NRc(CH2)nRb, -C≡CRa, -NRaC(O)CH=CHRb, -C(O)NRa(CH2)nRb, -C(O)ORa, -O(CH2)nRa, -(CH2)nS(O)mRa, -(CH2)nS(O)mNRaRb 및 -(CH2)nP(O)RaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 원자를 함유하는 5 내지 8원 헤테로아릴로부터 선택되고, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 임의적으로 치환되고,
바람직하게는, 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 임의적으로 치환되고, 
로 이루어진 군으로부터 추가로 선택되고, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 임의적으로 치환되고;
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴 중 하나 이상으로 임의적으로 추가로 치환된다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, R4는 -NRcC(O)Rd, -NRcC(O)C≡CRd 및 -NRcC(O)CH=CH(CH2)nRd로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴은 각각 중수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-4 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일카보닐, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 또는 5 내지 14원 헤테로아릴로 임의적으로 추가로 치환된다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, R4는 -NRcC(O)Rd, -NRcC(O)C≡CRd, -NRcC(O)CH=CH(CH2)nRd 및 -NRcC(O)CRe=CH(CH2)nRd로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 -NHC(O)CH=CH2, -NHC(O)CF=CH2, -NHC(O)C(CH3)=CH2, -NHC(O)C≡CH, -NHC(O)C≡CCH3, -NHC(O)CH=CHCH3, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2 및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, R5는 수소 원자, C1-6 알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, -O(CH2)nRaa, -NRaa(CH2)nRbb 및 -NRaa(CH2)nNRbbRcc로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬 및 3 내지 12원 헤테로사이클릴은 각각 중수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-4 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일카보닐, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 또는 5 내지 14원 헤테로아릴로 임의적으로 추가로 치환되고;
R5는 바람직하게는 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, R5는 수소, C1-6 알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, -O(CH2)nRaa, -NRaa(CH2)nRbb 및 -NRaa(CH2)nNRbbRcc로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬 및 3 내지 12원 헤테로사이클릴은 각각 중수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-4 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일카보닐, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 또는 5 내지 14원 헤테로아릴로 임의적으로 추가로 치환되고; 메틸, 
로 이루어진 군으로부터 추가로 선택된다.
본 발명의 바람직한 양태에서, R5는 치환된 또는 비치환된 3 내지 12원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, R6은 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, R6은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 -O(CH2)nRaa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1-3 알킬, C2-5 알켄일, C2-5 알킨일, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴 및 -O(CH2)nRaa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1-3 알킬, C2-5 알켄일, C2-5 알킨일, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 -O(CH2)nRaa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3 및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, 화학식 III의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이의 구체적인 구조는 다음과 같다:
[화학식 III]
상기 식에서,
M1 및 M2는 각각 독립적으로 CR9 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 아지도, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc, -NRaaC(O)C≡CRbb, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc, -C(O)NRaa(CH2)nRbb, -C(O)ORaa, -O(CH2)nRaa, -(CH2)nP(O)RaaRbb, -NRaaS(O)mRbb, -(CH2)nS(O)mNRaaRbb, -(CH2)nC(O)Raa, -NRaaC(O)ORbb, -(CH2)nS(O)mRaa 및 -(CH2)nNRaaS(O)mRbb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -O(CH2)nRaa, -NRaa(CH2)nRbb 및 -NRaa(CH2)nNRbbRcc로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴은 각각 할로겐, 하이드록시, 티올, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되고;
R9는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 아지도, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc, -NRaaC(O)C≡CRbb, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc, -C(O)NRaa(CH2)nRbb, -C(O)ORaa, -O(CH2)nRaa, -(CH2)nP(O)RaaRbb, -NRaaS(O)mRbb, -(CH2)nS(O)mNRaaRbb, -(CH2)nC(O)Raa, -NRaaC(O)ORbb, -(CH2)nS(O)mRaa 및 -(CH2)nNRaaS(O)mRbb로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, 하기 화학식 IV의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이의 구체적인 구조는 다음과 같다:
[화학식 IV]
본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, 하기 화학식 V의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이의 구체적인 구조는 다음과 같다:
[화학식 V]
상기 식에서,
R10은 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -C≡CRaa, -CH=CH(CH2)nRaa, -CRaa=CH(CH2)nRbb 및 -CH=CH(CH2)nNRaaRbb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 R10은 비닐이다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, 하기 화학식 VI의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이의 구체적인 구조는 다음과 같다:
[화학식 VI]
상기 식에서,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -(CH2)nRaa 및 -(CH2)nNRaaRbb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 C1-3 알킬, C2-5 알켄일, C2-5 알킨일, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, -(CH2)nRaa 및 -(CH2)nNRaaRbb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 중수소, 불소, 염소 및 브롬 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-3 알킬, C2-5 알켄일, C2-5 알킨일, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, 중수소, 불소, 염소 및 브롬 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 원자를 함유하는 3 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 원자를 함유하는 5 내지 12원 헤테로아릴, -(CH2)nRaa 및 -(CH2)nNRaaRbb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 삼중-중수소화 메틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, 
로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴을 형성하고, 이때 3 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 중수소화 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-12 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 -(CH2)nNRaaRbb로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고; 바람직하게는 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 추가로 형성한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 12원 헤테로사이클릴을 형성하고, C3-12 사이클로알킬 및 치환된 또는 비치환된 3 내지 12원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고; 바람직하게는 
로 이루어진 군으로부터 추가로 선택된다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 하기 화학식 VII의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이의 구조는 다음과 같다:
[화학식 VII]
상기 식에서,
R1은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되고; 바람직하게는, R1은 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되고; 더욱 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 테트라하이드로퓨란일, 피란일, 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤릴, 피페리딘일 및 테트라하이드로티엔일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬 및 -(CH2)nNRaaRbb로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Raa 및 Rbb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, Raa 및 Rbb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 및 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
n은 0, 1, 2 또는 3의 정수이거나,
R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 12원 헤테로사이클릴을 형성하고, 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬로 치환된 아미노, C3-12 사이클로알킬 및 치환된 또는 비치환된 3 내지 12원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R1은 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
y는 0, 1, 2 또는 3의 정수이다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, 하기 화학식 VIII의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이의 구조는 다음과 같다:
[화학식 VIII]
상기 식에서,
R2는 C6-12 아릴, 4 내지 7원 헤테로사이클릴 및 4 내지 7원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되고; 바람직하게는, R2는 페닐, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되고; 더욱 바람직하게는, R2는 
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되고; 바람직하게는, R1은 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되고; 더욱 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 테트라하이드로퓨란일, 피란일, 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤릴, 피페리딘일 및 테트라하이드로티엔일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬 및 -(CH2)nNRaaRbb로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Raa 및 Rbb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, Raa 및 Rbb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 및 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
n은 0, 1, 2 또는 3의 정수이거나,
R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 12원 헤테로사이클릴을 형성하고, 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬로 치환된 아미노, C3-12 사이클로알킬 및 치환된 또는 비치환된 3 내지 12원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R1은 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3의 정수이다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성하고, 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬로 치환된 아미노, C3-12 사이클로알킬 및 치환된 또는 비치환된 3 내지 12원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
바람직하게는, R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고, 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알킬로 치환된 아미노, C3-6 사이클로알킬 및 치환된 또는 비치환된 3 내지 6원 일환형 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
바람직하게는 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 추가로 형성하고, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 에틸아미노, 다이에틸아미노, 프로필아미노, 다이프로필아미노, 이소프로필아미노, 다이이소프로필아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 하나의 질소 원자를 함유하는 치환된 또는 비치환된 3 내지 6원 일환형 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
본 발명은 또한 하기 화학식 V-1의 화합물을 하기 화학식 V-2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 V-3의 화합물을 제조하는 단계; 이어서, 화학식 V-3의 화합물을 환원 반응시켜 하기 화학식 V-4의 화합물을 제조하는 단계; 및, 이어서 화학식 V-4의 화합물을 하기 화학식 V-5의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 V의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 바람직한 양태를 제공한다:
상기 식에서,
X1은 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 더욱 바람직하게는 불소이고;
X2는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 더욱 바람직하게는 염소이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 V-6의 화합물을 하기 화학식 V-7의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 V-1의 화합물을 제조하는 단계; 및, 이어서 화학식 V-1의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 V의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 바람직한 양태를 제공한다:
상기 식에서,
X3은 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 더욱 바람직하게는 염소이다.
다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 VII-1의 화합물을 하기 화학식 VII-2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VII-3의 화합물을 제조하는 단계; 이어서, 화학식 VII-3의 화합물을 환원 반응시켜 하기 화학식 VII-4의 화합물을 제조하는 단계; 및, 이어서 화학식 VII-4의 화합물을 하기 화학식 VII-5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 VII의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
X1은 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 더욱 바람직하게는 불소이고;
X2는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 더욱 바람직하게는 염소이고;
R1, R1, R11, R12 및 y는 화학식 VII에 정의된 바와 같다.
다른 양상에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 화학식 VIII의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다:
상기 식에서,
X1은 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 더욱 바람직하게는 불소이고;
X2 및 X3은 각각 독립적으로 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 더욱 바람직하게는 브롬이고;
R1, R1, R2, R11, R12 및 y는 제34항에 정의된 바와 같다.
이때, X1은 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 더욱 바람직하게는 불소이고;
X2는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 더욱 바람직하게는 염소이고;
R1, R1, R2, R11, R12 및 y는 화학식 VIII에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 치료 효과 용량의 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 약학 조성물의 키나제 억제제의 제조에서의 용도에 관한 바람직한 양태를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 약학 조성물의 수용체 티로신 키나제 억제제(TKI) 약제의 제조에서의 용도에 관한 바람직한 양태를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 약학 조성물의 HER2 억제제, EGFR 억제제, EGFR 단클론성 항체 또는 이들의 조합된 약제의 제조에서의 용도; 바람직하게는 HER2 엑손 20 돌연변이체 억제제, EGFR 엑손 20 돌연변이체 억제제, EGFR 엑손 20 돌연변이체 단클론성 항체 또는 이들의 조합된 약제의 제조에서의 용도에 관한 바람직한 양태를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 약학 조성물의 암-관련 질환의 치료용 약제의 제조에서의 용도에 관한 바람직한 양태를 제공하고; 암은 바람직하게는 유방암, 자궁경부암, 결장암, 폐암, 위암, 직장암, 췌장암, 뇌암, 간암, 고형 종양, 신경교종, 교모세포종, 백혈병, 림프종, 골수종 또는 비-소세포 폐암이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 약학 조성물에 의한 암-관련 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 효과량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 암-관련 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
일부 양태에서, 상기 방법은 암-관련 질환의 치료에 관한 것이다.
본원에 제공된 치료 방법은 치료 효과량의 본 발명의 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 한 양태에서, 본 발명은 포유동물의 암-관련 질환의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료 효과량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
3-세대 EGFR 억제제는 주로 EGFR 활성화 돌연변이체 및 T790M 내성 돌연변이체에 대한 높은 억제를 갖는다. EGFR 및/또는 HER2 엑손 20 삽입 돌연변이 표적에 관하여, 본 발명의 화합물은 3-세대 EGFR 억제제와 비교되는 하기 유의한 이점을 나타낸다:
1. Ba/F3 EGFR 돌연변이체 세포주에 대한 억제 활성의 유의한 개선(바람직한 화합물의 활성은 10배 초과로 높고, 심지어 20배 높음);
2. Ba/F3 EGFR 돌연변이체 세포주 및 A431 세포주의 증식의 억제에서 선택성의 개선(바람직한 화합물의 활성은 3배 초과로 높고, 심지어 10배 높음);
3. 마우스 프로-B 세포 Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD 이종이식편 모델에서 생체내 종양 억제율에 대한 유의한 이점을 나타냄.
정의
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 용어는 후술된 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄인 포화 지방족 탄화수소 기, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 가장 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 지칭한다. 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 2,2-다이메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트라이메틸프로필, 1,1-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-다이메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-다이메틸펜틸, 2,4-다이메틸펜틸, 2,2-다이메틸펜틸, 3,3-다이메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-다이메틸헥실, 2,4-다이메틸헥실, 2,5-다이메틸헥실, 2,2-다이메틸헥실, 3,3-다이메틸헥실, 4,4-다이메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-다이에틸펜틸, n-데실, 3,3-다이에틸헥실, 2,2-다이에틸헥실, 및 이의 다양한 분지된 이성질체를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이고, 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 2,2-다이메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트라이메틸프로필, 1,1-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-다이메틸부틸 등을 포함한다. 알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 임의의 이용가능한 결합점에서 치환될 수 있다. 치환기는 바람직하게는 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, 카복시 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다. 본 발명의 알킬은 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 할로알킬, 중수소화 알킬, 알콕시-치환된 알킬 및 하이드록시-치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "알킬렌"은 수소 원자가 추가로 치환된 알킬을 지칭하고, 예를 들어, "메틸렌"은 -CH2-를 지칭하고, "에틸렌"은 -(CH2)2-를 지칭하고, "프로필렌"은 -(CH2)3-을 지칭하고, "부틸렌"은 -(CH2)4- 등을 지칭한다.
용어 "알켄일"은 2개 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합, 예를 들어, 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 1-, 2- 또는 3-부텐일 등으로 이루어진 전술된 알킬을 지칭한다. 알켄일은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 독립적으로 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오 및 헤테로사이클릴티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 일환형 또는 다환형 탄화수소 치환기를 지칭한다. 일환형 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트라이엔일, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 다환형 사이클로알킬은 스피로 고리, 융합된 고리 또는 가교된 고리를 갖는 사이클로알킬을 포함한다. 사이클로알킬은 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 및 사이클로헵틸이다.
용어 "스피로 사이클로알킬"은 하나의 공유 탄소 원자(스피로 원자로 지칭됨)를 통해 연결된 개별 고리를 갖는 5 내지 20원 다환형 기를 지칭하고, 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 어떤 고리도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 스피로 사이클로알킬은 바람직하게는 6 내지 14원 스피로 사이클로알킬, 더욱 바람직하게는 7 내지 10원 스피로 사이클로알킬이다. 고리 사이에 공유된 스피로 원자의 수에 따라서, 스피로 사이클로알킬은 모노-스피로 사이클로알킬, 다이-스피로 사이클로알킬 또는 폴리-스피로 사이클로알킬로 분류될 수 있고, 스피로 사이클로알킬은 바람직하게는 모노-스피로 사이클로알킬 또는 다이-스피로 사이클로알킬, 더욱 바람직하게는 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 또는 5원/6원 모노-스피로 사이클로알킬이다. 스피로 사이클로알킬의 비제한적인 예는 
를 포함하고, 또한 하나의 스피로 원자를 통해 연결된 스피로 사이클로알킬을 포함하고, 이의 비제한적인 예는 
등을 포함한다.
용어 "융합된 사이클로알킬"은 5 내지 20원 모두-탄소(all-carbon) 다환형 기를 지칭하고, 시스템의 각각의 고리는 인접한 쌍의 탄소 원자를 다른 고리와 공유하고, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 어떤 고리도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 융합된 사이클로알킬은 바람직하게는 6 내지 14원 융합된 사이클로알킬, 더욱 바람직하게는 7 내지 10원 융합된 사이클로알킬이다. 구성원 고리의 수에 따라서, 융합된 사이클로알킬은 이환형, 삼환형, 사환형 또는 다환형 융합된 사이클로알킬로 분류될 수 있고, 융합된 사이클로알킬은 바람직하게는 이환형 또는 삼환형 융합된 사이클로알킬, 더욱 바람직하게는 5원/5원 또는 5원/6원 이환형 융합된 사이클로알킬이다. 융합된 사이클로알킬의 비제한적인 예는 
등을 포함한다.
용어 "가교된 사이클로알킬"은 5 내지 20원 모두-탄소 다환형 기를 지칭하고, 이때 시스템의 2개의 고리는 모두 2개의 단절된 탄소 원자를 공유하고, 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만, 어떤 고리도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 가교된 사이클로알킬은 바람직하게는 6 내지 14원 가교된 사이클로알킬, 더욱 바람직하게는 7 내지 10원 가교된 사이클로알킬이다. 구성 고리의 수에 따라서, 가교된 사이클로알킬은 이환형, 삼환형, 사환형 또는 다환형 가교된 사이클로알킬로 분류될 수 있고, 가교된 사이클로알킬은 바람직하게는 이환형, 삼환형 또는 사환형 가교된 사이클로알킬, 더욱 바람직하게는 이환형 또는 삼환형 가교된 사이클로알킬이다. 가교된 사이클로알킬의 비제한적인 예는 
를 포함한다.
사이클로알킬 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴의 고리에 융합될 수 있고, 모 구조에 결합된 고리는 사이클로알킬이다. 비제한적인 예는 인단일, 테트라하이드로나프틸, 벤조사이클로헵틸 등을 포함한다. 사이클로알킬은 임의적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, 카복시 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 3 내지 20원 포화 또는 부분 불포화 일환형 또는 다환형 탄화수소 기를 지칭하고, 이때 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 S(O)m(이때, m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이지만, 고리에서 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-를 제외하고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 바람직하게는, 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 원자가 헤테로원자인 3 내지 12개의 고리 원자; 더욱 바람직하게는, 3 내지 8개의 고리 원자; 가장 바람직하게는 3 내지 8개의 고리 원자를 갖고; 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이다. 임의적으로, 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 산소 원자, 황 원자 또는 옥소로 치환된다. 헤테로사이클릴은 질소-함유 일환형 헤테로사이클릴, 질소-함유 스피로 헤테로사이클릴 및 질소-함유 융합된 헤테로사이클릴을 포함한다.
일환형 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 다이하이드로이미다졸일, 다이하이드로퓨란일, 다이하이드로피라졸일, 다이하이드로피롤릴, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 호모피페라진일, 피란일 등, 바람직하게는 피롤리딘일, 피페리딘일 및 피페라진일을 포함한다. 다환형 헤테로사이클릴은 스피로 고리, 융합된 고리 또는 가교된 고리를 갖는 헤테로사이클릴을 포함한다. 스피로 고리, 융합된 고리 또는 가교된 고리를 갖는 헤테로사이클릴은 단일 결합을 통해 다른 기로 임의적으로 결합되거나, 고리 상의 임의의 2개 이상의 원자를 통해 다른 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에 추가로 결합된다.
용어 "스피로 헤테로사이클릴"은 하나의 공유 원자(스피로 원자로 지칭됨)를 통해 연결된 개별 고리를 갖는 5 내지 20원 다환형 헤테로사이클릴 기를 지칭하고, 이때 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 S(O)m(이때, m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이고, 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 어떤 고리도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 스피로 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6 내지 14원 스피로 헤테로사이클릴, 더욱 바람직하게는 7 내지 10원 스피로 헤테로사이클릴이다. 고리 사이에 공유된 스피로 원자의 수에 따라서, 스피로 헤테로사이클릴은 모노-스피로 헤테로사이클릴, 다이-스피로 헤테로사이클릴 또는 폴리-스피로 헤테로사이클릴로 분류될 수 있고, 스피로 헤테로사이클릴은 바람직하게는 모노-스피로 헤테로사이클릴 또는 다이-스피로 헤테로사이클릴, 더욱 바람직하게는 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 또는 5원/6원 모노-스피로 헤테로사이클릴이다. 스피로 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 
등을 포함한다.
용어 "융합된 헤테로사이클릴"은 5 내지 20원 다환형 헤테로사이클릴 기를 지칭하고, 이때 시스템의 각각의 고리는 원자의 인접한 쌍을 다른 고리와 공유하고, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 어떤 고리도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않고, 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 S(O)m(이때, m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 융합된 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6 내지 14원 융합된 헤테로사이클릴, 더욱 바람직하게는 7 내지 10원 융합된 헤테로사이클릴이다. 구성 고리의 수에 따라서, 융합된 헤테로사이클릴은 이환형, 삼환형, 사환형 또는 다환형 융합된 헤테로사이클릴, 바람직하게는 이환형 또는 삼환형 융합된 헤테로사이클릴, 더욱 바람직하게는 5원/5원 또는 5원/6원 이환형 융합된 헤테로사이클릴로 분류될 수 있다. 융합된 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 
등을 포함한다.
용어 "가교된 헤테로사이클릴"은 5 내지 14원 다환형 헤테로사이클릴 기를 지칭하고, 이때 시스템의 2개의 고리 모두는 2개의 단절된 원자를 공유하고, 이때 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만, 어떤 고리도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않고, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 S(O)m(이때, m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자가 탄소 원자이다. 가교된 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6 내지 14원 가교된 헤테로사이클릴, 더욱 바람직하게는 7 내지 10원 가교된 헤테로사이클릴이다. 구성 고리의 수에 따라서, 가교된 헤테로사이클릴은 이환형, 삼환형, 사환형 또는 다환형 가교된 헤테로사이클릴로 분류될 수 있고, 가교된 헤테로사이클릴은 바람직하게는 이환형, 삼환형 또는 사환형 가교된 헤테로사이클릴, 더욱 바람직하게는 이환형 또는 삼환형 가교된 헤테로사이클릴이다. 가교된 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 
등이다.
헤테로사이클릴 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있고, 모 구조에 결합된 고리는 헤테로사이클릴이다. 비제한적인 예는 
등을 포함한다.
헤테로사이클릴은 임의적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, 카복시 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "아릴"은 공액된 π-전자 시스템을 갖는 6 내지 14원 모두-탄소 일환형 고리 또는 다환형 융합된 고리(즉, 시스템의 각각의 고리는 탄소 원자의 인접한 쌍을 시스템의 다른 고리와 공유함), 바람직하게는 6 내지 10원 아릴, 예를 들어, 페닐 및 나프틸을 지칭한다. 아릴은 더욱 바람직하게는 페닐이다. 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있다(예컨대, 벤조 3 내지 8원 사이클로알킬 및 벤조 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 바람직하게는 벤조 3 내지 6원 사이클로알킬 및 벤조 3 내지 6원 헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유하는 헤테로사이클릴임); 또는, 추가로, 예컨대 벤젠 고리를 함유하는 질소-함유 삼환형 융합된 고리).
모 구조에 결합된 고리는 아릴 고리이다. 비제한적인 예는 
등을 포함한다.
아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카복시 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "헤테로아릴"은 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 14원 헤테로방향족 시스템을 지칭한다. 헤테로아릴은 바람직하게는 5 내지 10원 헤테로아릴, 더욱 바람직하게는 5 또는 6원 헤테로아릴, 예를 들어 이미다졸일, 퓨릴, 티엔일, 티아졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 피롤릴, 트라이아졸일, 테트라졸일, 피리딜, 피리미딘일, 티아다이아졸일, 피라진일 등, 바람직하게는 트라이아졸일, 티엔일, 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 피리미딘일 및 티아졸일, 더욱 바람직하게는 피라졸일 및 옥사졸일이다. 헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있고, 모 구조에 결합된 고리는 헤테로아릴 고리이다. 비제한적인 예는 
등을 포함한다.
헤테로아릴은 임의적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카복시 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "알콕시"는 -O-(알킬) 또는 -O-(비치환된 사이클로알킬) 기를 지칭하고, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 알콕시의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시를 포함한다. 알콕시는 임의적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카복시 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기를 지칭하고, 이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
"할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알콕시 기를 지칭하고, 이때 알콕시는 상기 정의된 바와 같다.
"하이드록시알킬"은 하이드록시로 치환된 알킬 기를 지칭하고, 이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
"알켄일"은 쇄 알켄일(알켄 기로도 공지됨)을 지칭한다. 알켄일은 다른 관련된 기, 예를 들어 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카복시 또는 알콕시카보닐로 추가로 치환될 수 있다.
"알킨일"은 (CH≡C-)를 지칭한다. 알킨일은 다른 관련된 기, 예를 들어 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카복시 또는 알콕시카보닐로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알켄일카보닐"은 -C(O)-(알켄일)을 지칭하고, 이때 알켄일은 상기 정의된 바와 같다. 알켄일카보닐의 비제한적인 예는 비닐카보닐, 프로펜일카보닐, 부텐일카보닐을 포함한다. 알켄일카보닐은 임의적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카복시 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
"하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
"아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
"시아노"는 -CN 기를 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 기를 지칭한다.
"카보닐"은 -C(O)- 기를 지칭한다.
"카복시"는 -C(O)OH 기를 지칭한다.
"THF"는 테트라하이드로퓨란을 지칭한다.
"EtOAc"는 에틸 아세테이트를 지칭한다.
"MeOH"는 메탄올을 지칭한다.
"DMF"는 N,N-다이메틸폼아미드를 지칭한다.
"DIPEA"는 다이이소프로필에틸아민을 지칭한다.
"TFA"는 트라이플루오로아세트산을 지칭한다.
"MeCN"은 아세토니트릴을 지칭한다.
"DMA"는 N,N-다이메틸아세트아미드를 지칭한다.
"Et2O"는 다이에틸 에터를 지칭한다.
"DCE"는 1,2-다이클로로에탄을 지칭한다.
"DIPEA"는 N,N-다이이소프로필에틸아민을 지칭한다.
"NBS"는 N-브로모석신이미드를 지칭한다.
"NIS"는 N-요오도석신이미드를 지칭한다.
"Cbz-Cl"은 벤질 클로로폼에이트를 지칭한다.
"Pd2(dba)3"은 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐을 지칭한다.
"Dppf"는 1,1'-비스다이페닐포스피노페로센을 지칭한다.
"HATU"는 2-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 지칭한다.
"KHMDS"는 칼륨 헥사메틸다이실라자이드를 지칭한다.
"LiHMDS"는 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드를 지칭한다.
"MeLi"는 메틸 리튬을 지칭한다.
"n-BuLi"는 n-부틸 리튬을 지칭한다.
"NaBH(OAc)3"은 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드를 지칭한다.
"X는 A, B 및 C로 이루어진 군으로부터 선택되고", "X는 A, B 및 C로 이루어진 군으로부터 선택되고", "X는 A, B 또는 C", "X는 A, B 및 C" 등과 같은 상이한 표현은 동일한 의미를 표현하고, 즉, X는 A, B 및 C 중 임의의 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 수소 원자는 이의 동위원소 중수소로 대체될 수 있다. 본 발명의 예의 화합물 중 임의의 수소 원자는 또한 중수소 원자로 치환될 수 있다.
"임의적인" 또는 "임의적으로"는 후속적으로 기술된 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만, 발생할 필요는 없음을 의미하고, 이러한 기술은 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는 환경을 포함한다. 예를 들어, "알킬로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴"은 알킬 기가 존재할 수 있지만, 존재할 필요는 없음을 의미하고, 이러한 기술은 헤테로사이클릴이 알킬로 치환되는 환경, 및 헤테로사이클릴이 알킬로 치환되지 않는 환경을 포함한다.
"치환된"은 기 중 하나 이상의 수소 원자, 바람직하게는 5개 이하, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 수소 원자가 독립적으로 상응하는 수의 치환기로 치환됨을 지칭한다. 물론, 치환기는 단지 이의 가능한 화학적 위치에 존재한다. 당업자는 과도한 노력 없이 실험 또는 이론에 의해 치환이 가능하거나 불가능한 지 여부를 결정할 수 있다. 예를 들어, 불포화 결합(예컨대, 올레핀계)을 갖는 유리 수소 및 탄소 원자를 갖는 아미노 또는 하이드록시의 조합은 불안정할 수 있다. 임의적인 치환기는 중수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 시아노, 옥소, 티오옥소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 중수소화 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴, 바람직하게는 중수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 시아노, 옥소, 티오옥소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 중수소화 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알콕시, C3-12 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴을 포함한다.
"약학 조성물"은 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 생리학적으로/약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물과 다른 화학적 성분, 및 생리학적으로/약학적으로 허용되는 담체 및 부형제와 같은 다른 성분의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물의 목적은 유기체로의 화합물의 투여를 촉진하고, 생물학적 활성을 발휘하기 위한 활성 성분의 흡수에 좋다.
"약학적으로 허용되는 염"은 포유동물에서 안전하고 효과적이고 목적하는 생물학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다.
본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 추가로 기재되지만, 하기 실시예가 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예
본 발명의 화합물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 및/또는 액체 크로마토그래피-질량 스펙트럼 분석(LC-MS)에 의해 확인하였다. NMR 이동(δ)은 백만분율(ppm)으로 제시된다. NMR은 브루커 어벤스-400(Bruker AVANCE-400) 계기에 의해 측정하였다. 측정을 위한 용매는 중수소화-다이메틸 설폭사이드(DMSO-d 6 ), 중수소화-메탄올(CD3OD) 및 중수소화-클로로폼(CDCl3)이었고, 내부 표준은 테트라메틸실란(TMS)였다.
액체 크로마토그래피-질량 스펙트럼 분석(LC-MS)은 애질런트 1200 인피니티 시리즈(Agilent 1200 Infinity Series) 질량 스펙트럼계에서 측정하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 애질런트 1200DAD 고압 액체 크로마토그래프(선파이어(Sunfire) C18 150 x 4.6 mm 컬럼), 및 워터스(Waters) 2695-2996 고압 액체 크로마토그래프(지미니(Gimini) C18 150 x 4.6 mm 컬럼)에서 측정하였다.
얀타이 황하이(Yantai Huanghai) HSGF254 또는 칭따오(Qingdao) GF254 실리카 겔 플레이트를 박막 실리카 겔 크로마토그래피(TLC) 플레이트로서 사용하였다. 사용된 TLC의 실리카 겔 플레이트의 치수는 0.15 mm 내지 0.2 mm였고, 생성물 정제에 사용된 실리카 겔 플레이트의 치수는 0.4 mm 내지 0.5 mm였다. 일반적으로, 얀타이 황하이 200 내지 300 메쉬(mesh) 실리카 겔을 컬럼 크로마토그래피용 담체로서 사용하였다.
본 발명의 실시예에 사용된 원료 물질은 공지되고 시판되거나, 당업계에 공지된 방법에 따라 합성될 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 모든 반응은 건조 질소 또는 아르곤 대기하에 연속 자석 교반하에 수행되었고, 용매는 건조되었고, 반응 온도는 ℃ 단위였다.
실시예 1
이소프로필 2-((5-(부트-2-인아미도)-2-메톡시-4-(메틸((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)아미노)페닐)아미노)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복실레이트
단계 1: 메틸 2-클로로-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복실레이트
알루미늄 트라이클로라이드(6.4 g, 48 mmol)를 회분으로 1,2-다이클로로에탄(50 mL) 중 메틸 2,4-다이클로로피리미딘-5-카복실레이트(5.0 g, 24 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 1-메틸-1H-인돌(3.2 g, 24 mmol)의 첨가를 수행하였다. 반응 용액을 55℃까지 가열하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0℃까지 냉각하고, 여기에 메탄올(10 mL) 및 물(30 mL)을 서서히 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 다이클로로메탄(30 mL x 2)에 의해 추출하였다. 유기 층을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축 건조하여 미정제 생성물을 수득하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트=1:1)에 의해 정제하여 화합물 1-1(5.0 g, 수율: 69%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.83(s, 1H), 8.17(dd, J = 6.8, 1.8 Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 7.48 - 7.27(m, 3H), 3.88(s, 3H), 3.86(s, 3H).
단계 2: 메틸 2-((4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복실레이트
p-톨루엔설폰산 일수화물(3.8 g, 19.9 mmol)을 다이옥산(50 mL) 중 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린(1.1 g, 5.97 mmol) 및 화합물 1-1(1.5 g, 4.97 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 100℃로 가열하고 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각하고 농축 건조하여 미정제 생성물을 수득하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올:암모니아(w/w 25%) = 100:2:0.5%)에 의해 정제하여 화합물 1-2(1.8 g, 수율: 80%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.34(br, 1H), 8.80(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.85(m, 1H), 7.64(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.36(m, 1H), 7.37 - 7.29(m, 1H), 7.24 - 7.13(m, 1H), 6.81(d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 3.94(d, J = 2.9 Hz, 3H), 3.79(s, 3H).
단계 3: 메틸 2-((2-메톡시-4-(메틸((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5-니트로페닐)아미노)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복실레이트
칼륨 카보네이트(413 mg, 2.99 mmol)를 아세토니트릴(15 mL) 중 N-메틸-1-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(180 mg, 1.19 mmol) 및 화합물 1-2(450 mg, 0.99 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 80℃까지 가열하고 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각하고 농축 건조시켰다. 생성된 잔사를 다이클로로메탄(30 mL)에 용해시키고, 염수(20 mL x 3)에 의해 헹궜다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축 건조하여 미정제 생성물을 수득하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올:암모니아(w/w 25%) = 100:5:0.5%)에 의해 정제하여 화합물 1-3(450 mg, 수율: 81%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 560.2[M+H]+.
단계 4: 이소프로필 2-((2-메톡시-4-(메틸((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5-니트로페닐)아미노)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복실레이트
나트륨 하이드라이드(19 mg, 0.46 mmol, w/w 60%)를 이소프로판올(6 mL) 중 화합물 1-3(200 mg, 0.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 80℃까지 가열하고 30분 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축 건조하여 미정제 화합물 1-4(200 mg)를 수득하고, 이를 후속 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z(ESI): 588.3[M+H]+.
단계 5: 이소프로필 2-((5-아미노-2-메톡시-4-(메틸((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)아미노)페닐)아미노)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복실레이트
아연 분말(111 mg, 1.7 mmol)을 아세톤(10 mL) 및 물(1 mL) 중 화합물 1-4(250 mg, 0.43 mmol) 및 암모늄 클로라이드(227 mg, 4.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하였다. 유기 층에 다이클로로메탄(30 mL)을 첨가하고 물(15 mL x 2)에 의해 헹궜다. 고체를 다이클로로메탄(30 mL)에 의해 헹궜다. 유기 층을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축 건조하여 미정제 생성물을 수득하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올:암모니아(w/w 25%) = 100:10:0.5%)에 의해 정제하여 화합물 1-5(140 mg, 수율: 59%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 558.3[M+H]+.
단계 6: 이소프로필 2-((5-(부트-2-인아미도)-2-메톡시-4-(메틸((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)아미노)페닐)아미노)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복실레이트
2-(7-아자벤조트라이아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(102 mg, 0.27 mmol)를 다이클로로메탄(5 mL) 중 화합물 1-5(100 mg, 0.18 mmol), 2-부틴산(butynoic acid)(23 mg, 0.27 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(70 mg, 0.54 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(15 mL x 2)에 의해 헹궜다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축 건조하여 미정제 생성물을 수득하였다. 생성된 미정제 생성물을 박층 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올:암모니아(w/w 25%) = 100:5:0.5%)에 의해 정제하여 생성물(26 mg, 수율: 24%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 624.3[M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.23(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.26 - 8.08(m, 1H), 7.68 - 7.52(m, 1H), 7.42(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10(t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 5.05 - 4.93(m, 1H), 4.02 - 3.79(m, 6H), 3.24 - 3.12(m, 1H), 3.00 - 2.84(m, 1H), 2.83 - 2.74(m, 1H), 2.71(s, 3H), 2.68 - 2.58(m, 1H), 2.49(s, 3H), 2.43 - 2.30(m, 1H), 2.10 - 1.93(m, 4H), 1.83 - 1.69(m, 2H), 1.59 - 1.41(m, 1H), 1.16 - 0.95(m, 6H).
실시예 2
이소프로필 2-((5-아크릴아미도-2-메톡시-4-(9-메틸-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)아미노)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복실레이트
단계 1: 메틸 2-((2-메톡시-4-(9-메틸-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-5-니트로페닐)아미노)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복실레이트
본 단계를 실시예 1의 단계 3에 따라 수행하였다(260 mg, 수율: 78%).
MS m/z(ESI): 600.3[M+H]+.
단계 2: 이소프로필 2-((2-메톡시-4-(9-메틸-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-5-니트로페닐)아미노)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복실레이트
본 단계를 실시예 1의 단계 4에 따라 수행하였다(260 mg, 미정제 생성물).
MS m/z(ESI): 628.3[M+H]+.
단계 3: 이소프로필 2-((5-아미노-2-메톡시-4-(9-메틸-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)아미노)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복실레이트
본 단계를 실시예 1의 단계 5에 따라 수행하였다(220 mg, 수율: 89%).
MS m/z(ESI): 598.3[M+H]+.
단계 4: 이소프로필 2-((5-아크릴아미도-2-메톡시-4-(9-메틸-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)아미노)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복실레이트
아크릴로일 클로라이드(10 mg, 0.11 mmol) 및 트라이에틸아민(20 mg, 0.20 mmol)을 다이클로로메탄(5 mL) 중 화합물 1-5(60 mg, 0.10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올:암모니아(w/w 25%) = 100:5:0.5)에 의해 정제하여 생성물(26 mg, 수율: 40%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 652.3[M+H]+.
실시예 3
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-옥사졸-2-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((4aR,7aR)-1-메틸옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)페닐)아크릴아미드
단계 1: 3-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)-1-사이클로프로필-1H-인돌(중간체 3-1)
알루미늄 트라이클로라이드(2.66 g, 20 mmol)를 회분으로 1,2-다이클로로에탄(30 mL) 중 5-브로모-2,4-다이클로로피리미딘(2.28 g, 10 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 1-사이클로프로필-1H-인돌(1.57 g, 10 mmol)의 첨가를 수행하였다. 반응 용액을 60℃까지 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0℃까지 냉각하고, 여기에 메탄올(10 mL) 및 물(30 mL)을 서서히 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 다이클로로메탄(20 mL x 3)에 의해 추출하였다. 유기 층을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축 건조시켰다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 2:3)에 의해 정제하여 중간체 3-1(2.71 g, 수율: 78%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 348.1[M+H]+.
단계 2: 5-브로모-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)피리미딘-2-아민(중간체 3-2)
p-톨루엔설폰산 일수화물(1.90 g, 10 mmol)을 다이옥산(30 mL) 중 중간체 3-2(1.12 g, 3.2 mmol) 및 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린(707 mg, 3.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 100℃로 가열하고 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각하고 농축 건조시켰다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올:암모니아(w/w 25%) = 100:2:0.5)에 의해 정제하여 중간체 3-2(1.15 g, 수율: 72%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 498.2[M+H]+.
단계 3: tert-부틸 (4aR,7aR)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트(중간체 3-3)
다이클로로메탄(20 mL) 중 다이-tert-부틸 다이카보네이트(8.29 g, 38 mmol)의 용액을 다이클로로메탄(800 mL) 중 (4aR,7aR)-옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘(5.00 g, 40 mmol)의 용액에 얼음물 욕하에 서서히 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 용액을 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축하고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올:농축 암모니아 = 99:1:0.1에서 90:10:1로의 구배)에 의해 정제하여 중간체 3-3(7.35 g, 수율: 82%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 227.1[M+H]+.
단계 4: tert-부틸 (4aR,7aR)-1-메틸옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트(중간체 3-4)
메틸 요오다이드(2.84 g, 20 mmol)를 다이클로로메탄(100 mL) 중 중간체 3-3(5.00 g, 22 mmol) 및 트라이에틸아민(5.06 g, 50 mmol)의 용액에 얼음물 욕하에 서서히 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 용액을 실온까지 서서히 가온하고 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축하고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올:농축 암모니아 = 99:1:0.1에서 90:10:1로의 구배)에 의해 정제하여 중간체 3-4(3.28 g, 수율: 62%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 241.1[M+H]+.
단계 5: tert-부틸 (4aR,7aR)-1-메틸옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트(중간체 3-5)
중간체 3-4(3.28 g, 14 mmol)를 다이클로로메탄(50 mL)에 용해시키고 수 욕하에, 여기에 2M 수소 클로라이드/에터 용액(25 mL, 50 mmol)을 서서히 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 용액을 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 고체를 무수 에터(10 mL x 2)에 의해 헹궜다. 고체를 진공하에 건조시켜 하이드로클로라이드 중간체 3-5(2.07 g, 수율: 71%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 141.3[M+H]+.
단계 6: 5-브로모-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시-4-((4aR,7aR)-1-메틸옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-5-니트로페닐)피리미딘-2-아민(중간체 3-6)
칼륨 카보네이트(690 mg, 5.0 mmol)를 아세토니트릴(30 mL) 중 중간체 3-2(498 mg, 1.0 mmol) 및 중간체 3-5(298 mg, 1.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 환류하에 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각하고 농축 건조시켰다. 생성된 잔사를 다이클로로메탄(50 mL)에 용해시키고, 염수(30 mL x 3)에 의해 헹궜다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축 건조시켰다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올:농축 암모니아 = 99:1:0.1에서 95:5:0.5로의 구배)에 의해 정제하여 중간체 3-6(420 mg, 수율: 68%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 618.3 [M+H]+.
단계 7: 4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시-4-((4aR,7aR)-1-메틸옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-5-니트로페닐)-5-(옥사졸-2-일)피리미딘-2-아민(중간체 3-7)
중간체 3-6(200 mg, 0.3 mmol), 2-(트라이-n-부틸스탄닐)옥사졸(127 mg, 0.36 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(30 mg)을 톨루엔(3 mL)에 질소 대기하에 용해시켰다. 반응 용액을 110℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올:농축 암모니아 = 99:1:0.1에서 94:6:0.6로의 구배)에 의해 정제하여 중간체 3-7(145 mg, 수율: 74%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 607.3 [M+H]+.
단계 8: N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(옥사졸-2-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((4aR,7aR)-1-메틸옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-일)페닐)아크릴아미드(화합물 3)
아연 분말(45 mg, 0.70 mmol)을 아세톤(4 mL)/물(1 mL) 중 화합물 3-7(140 mg, 0.23 mmol) 및 암모늄 클로라이드(123 mg, 2.3 mmol)의 용액에 실온에서 교반하에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 고체를 다이클로로메탄(10 mL x 2) 및 물(5 mL x 2)에 의해 연이어서 헹구고, 여과물이 구획화되었다. 유기 층을 물(5 mL x 2)에 의해 헹구고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축하여 미정제 중간체 3-8을 수득하였다. 미정제 중간체 3-8을 다이클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 이어서 트라이에틸아민(50 mg, 0.50 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(23 mg, 0.25 mmol)의 연이은 첨가를 실온에서 교반하에 수행하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올:암모니아(w/w 25%) = 99:1:0.1에서 93:7:0.7)에 의해 정제하여 화합물 3(59 mg, 수율: 40%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 631.2 [M+H]+.
실시예 4
이소프로필 2-((5-아크릴아미도-4-(5-아미노-5-메틸헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복실레이트
단계 1: 벤질 5-하이드록시-5-메틸헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(중간체 4-1)
벤질 5-옥소헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(1.20 g, 4.63 mmol)를 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 -78℃에서 질소 대기하에 용해시키고, 메틸마그네슘 브로마이드(3.0 M 에터 용액, 2.5 mL, 7.5 mmol)를 적가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 포화 암모늄 클로라이드 용액(15 mL)을 첨가하여 반응을 ??칭(quenching)하고, 상기 용액을 에틸 아세테이트(25 mL x 3)에 의해 추출하였다. 유기 층을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켜 미정제 중간체 4-1(1.21 g, 무색 오일)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z(ESI):276.1 [M+H]+.
단계 2: 벤질 5-폼아미도-5-메틸헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(중간체 4-2)
중간체 4-1(1.21 g, 4.97 mmol)을 아세트산(6 mL)에 실온에서 용해시키고, 이어서 반응계를 10℃까지 냉각하였다. 트라이메틸실릴 시아나이드(0.54 g, 5.47 mmol)를 첨가한 후, 농축 황산(3 mL)을 적가하였다. 반응 용액을 10℃ 미만으로 유지하고, 4시간 동안 반응시켰다. 10% 나트륨 하이드록사이드 용액을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 반응 용액을 다이클로로메탄(20 mL x 3)에 의해 추출하였다. 유기 층을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켜 미정제 중간체 4-2(1.10 g)를 수득하였다.
MS m/z(ESI):303.1 [M+H]+.
단계 3: 벤질 5-아미노-5-메틸헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(중간체 4-3)
중간체 4-2(1.10 g)를 에탄올(15 mL)에 실온에서 용해시키고, 이어서 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(10 mL의 물에 용해된 1.50 g의 나트륨 하이드록사이드)의 첨가를 수행하였다. 반응 용액을 75℃까지 가열하고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 에탄올을 감압하에 제거하고, 6N 염산을 첨가하여 pH를 2로 조정하였다. 상기 용액을 다이클로로메탄(25 mL x 2)에 의해 헹구고 구획화하였다. 10% 나트륨 하이드록사이드 용액을 수성 층에 첨가하여 pH를 12로 조정하고, 수성 층을 다이클로로메탄(50 mL x 3)에 의해 추출하였다. 유기 층을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켰다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올:암모니아(w/w 25%) = 99:1:0.1에서 92:8:0.8)에 의해 정제하여 중간체 4-3(0.60 g, 3개 단계의 수율: 47%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 275.1 [M+H]+.
단계 4: 5-메틸옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-아민(중간체 4-4)
중간체 4-3(600 mg)을 메탄올(10 mL)에 실온에서 용해시키고, 이어서 탄소 상 10% 팔라듐(120 mg)의 첨가를 수행하였다. 수소화 반응을 실온에서 16시간 동안 수행하였다. 반응 완료 후, 반응 용액을 여과하고, 생성된 고체를 다이클로로메탄(3 mL x 2)에 의해 헹궜다. 여과물을 감압하에 농축하여 중간체 4-4(302 mg, 수율: 98%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 141.1 [M+H]+.
단계 5: 메틸 2-((4-(5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-메틸헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복실레이트(중간체 4-6)
칼륨 카보네이트(415 mg, 3.0 mmol)를 아세토니트릴(15 mL) 중 중간체 1-2(451 mg, 1.0 mmol) 및 중간체 4-4(168 mg, 1.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 환류하에 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각하고 여과하고, 생성된 고체를 다이클로로메탄(10 mL x 2)에 의해 헹궜다. 여과물을 합치고 감압하에 농축하여 미정제 중간체 4-5를 수득하였다. 미정제 생성물을 다이클로로메탄(25 mL)에 용해시키고, 이어서 Boc2O(500 mg)의 첨가를 수행하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올:농축 암모니아 = 99:1:0.1에서 95:5:0.5로의 구배)에 의해 정제하여 중간체 4-6(511 mg, 수율: 76%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 672.4 [M+H]+.
단계 6: 이소프로필 2-((4-(5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-메틸헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복실레이트(중간체 4-7)
나트륨 하이드라이드(25 mg, 0.62 mmol, w/w 60%)를 이소프로판올(5 mL) 중 화합물 4-6(150 mg, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 환류하에 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축 건조하여 미정제 화합물 1-4(174 mg)를 수득하고, 이를 후속 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z(ESI): 700.2[M+H]+.
단계 7: 이소프로필 2-((5-아크릴아미도-4-(5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-메틸헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복실레이트(중간체 4-9)
아연 분말(100 mg, 1.5 mmol)을 아세톤(10 mL)/물(2 mL) 중 화합물 4-7(174 mg, 미정제 생성물) 및 암모늄 클로라이드(267 mg, 5 mmol)의 용액에 실온에서 교반하여 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 고체를 다이클로로메탄(30 mL x 2) 및 물(15 mL x 2)에 의해 연이어서 헹구고, 여과물이 구획화되었다. 유기 층을 물(10 mL x 2)에 의해 헹구고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축하여 미정제 중간체 4-8을 수득하였다. 미정제 중간체 4-8을 다이클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 이어서 트라이에틸아민(50 mg, 0.50 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(27 mg, 0.30 mmol)의 연이은 첨가를 실온에서 교반하에 수행하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 생성된 잔사를 분취 HPLC에 의해 정제하여 중간체 4-9(63 mg, 3개 단계의 수율: 39%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 724.1 [M+H]+.
단계 8: 이소프로필 2-((5-아크릴아미도-4-(5-아미노-5-메틸헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복실레이트 하이드로클로라이드(화합물 4의 하이드로클로라이드)
중간체 4-9(60 mg)를 다이클로로메탄(2 mL)에 실온에서 용해시키고, 이어서 에터 중 수소 클로라이드의 2M 용액(1 mL)의 첨가를 수행하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 용액을 여과하였다. 생성된 고체를 다이클로로메탄(1 mL x 2)에 의해 헹구고 진공하에 건조시켜 화합물 4의 하이드로클로라이드(39 mg, 수율: 71%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 624.3 [M+H]+.
실시예 5
N-(4-플루오로벤질)-2-((5-메트아크릴아미도-2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-N-메틸-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복사미드
단계 1: 메틸 2-((2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐)아미노)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복실레이트(중간체 5-1)
칼륨 카보네이트(415 mg, 3.0 mmol)를 아세토니트릴(15 mL) 중 중간체 1-2(451 mg, 1.0 mmol) 및 메틸피페라진(120 mg, 1.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 환류하에 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각하고 여과하고, 생성된 고체를 다이클로로메탄(10 mL x 2)에 의해 헹궜다. 여과물을 합치고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올:농축 암모니아 = 99:1:0.1에서 95:5:0.5로의 구배)에 의해 정제하여 중간체 5-1(401 mg, 수율: 75%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 532.3[M+H]+.
단계 2: 2-((2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐)아미노)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복실산(중간체 5-2)
중간체 5-1(400 mg, 0.75 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해시키고 실온에서, 이어서 리튬 하이드록사이드 일수화물(42 mg, 1.0 mmol)의 첨가를 수행하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 분취 HPLC에 의해 바로 정제하여 화합물 5-2(286 mg, 수율: 73%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 518.3[M+H]+.
단계 3: N-(4-플루오로벤질)-2-((2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐)아미노)-N-메틸-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복사미드
중간체 5-2(200 mg, 0.39 mmol), 1-(4-플루오로페닐)-N-메틸메탄아민(60 mg, 0.43 mmol), 트라이에틸아민(101 mg, 1.0 mmol) 및 2-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(190 mg, 0.50 mmol)를 다이클로로메탄(10 mL)에 실온에서 용해시켰다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올:농축 암모니아 = 99:1:0.1에서 94:6:0.6로의 구배)에 의해 정제하여 중간체 5-3(143 mg, 수율: 58%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 639.1[M+H]+.
단계 4: N-(4-플루오로벤질)-2-((5-메트아크릴아미도-2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-N-메틸-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복사미드(화합물 5)
아연 분말(40 mg, 0.62 mmol)을 아세톤(3 mL)/물(1 mL) 중 화합물 5-3(140 mg, 0.22 mmol) 및 암모늄 클로라이드(118 mg, 2.2 mmol)의 용액에 실온에서 교반하에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 고체를 다이클로로메탄(10 mL x 2) 및 물(5 mL x 2)에 의해 연이어서 헹구고, 여과물이 구획화되었다. 유기 층을 물(5 mL x 2)에 의해 헹구고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축하여 미정제 중간체 5-4를 수득하였다. 미정제 중간체 5-4를 다이클로로메탄(3 mL)에 용해시키고, 이어서 트라이에틸아민(50 mg, 0.50 mmol) 및 메트아크릴로일 클로라이드(31 mg, 0.30 mmol)의 연이은 첨가를 실온에서 교반하에 수행하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 생성된 잔사를 분취 HPLC에 의해 정제하여 화합물 5(45 mg, 수율: 31%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 661.3 [M+H]+.
실시예 6
트랜스-N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((5-(3-(4-플루오로페닐)아크릴아미도)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)부트-2-인아미드
단계 1: 트랜스-N-(2,4-다이클로로피리미딘-5-일)-3-(4-플루오로페닐)아크릴아미드
2,4-다이클로로피리미딘-5-아민(1.64 g, 10 mmol) 및 트라이에틸아민(1.52 g, 15 mmol)을 다이클로로메탄(50 mL)에 용해시키고, 이어서 p-플루오로신나밀클로라이드(1.84 g, 10 mmol)의 첨가를 실온에서 수행하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 90:10 내지 20:80)에 의해 정제하여 중간체 6-1(2.14 g, 수율: 68%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 312.2[M+H]+.
단계 2: 트랜스-N-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-일)-3-(4-플루오로페닐)아크릴아미드
알루미늄 트라이클로라이드(853 mg, 6.4 mmol)를 회분으로 1,2-다이클로로에탄(20 mL) 중 메틸 2,4-다이클로로피리미딘-5-카복실레이트(1.00 g, 3.2 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 1-메틸-1H-인돌(420 mg, 3.2 mmol)의 첨가를 수행하였다. 반응 용액을 55℃까지 가열하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0℃까지 냉각하고, 여기에 메탄올(5 mL) 및 물(20 mL)을 서서히 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 다이클로로메탄(20 mL x 2)에 의해 추출하였다. 유기 층을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축 건조하여 미정제 생성물을 수득하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여 화합물 6-2(814 mg, 수율: 62%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 407.1[M+H]+.
단계 3: 트랜스-N-(2-((4-플루오로-5-니트로-2-(트라이플루오로메톡시)페닐)아미노)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-일)-3-(4-플루오로페닐)아크릴아미드
p-톨루엔설폰산 일수화물(1.52 g, 8 mmol)를 다이옥산(20 mL) 중 4-플루오로-2-트라이플루오로메톡시-5-니트로아닐린(576 mg, 2.40 mmol) 및 화합물 6-2(814 mg, 2.00 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 100℃로 가열하고 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각하고 농축 건조하여 미정제 생성물을 수득하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올:농축 암모니아 = 100:0:0 내지 97:3:0.3)에 의해 정제하여 화합물 6-3(722 mg, 수율: 59%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 611.1[M+H]+.
단계 4: 트랜스-N-(2-((4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-니트로-2-(트라이플루오로메톡시)페닐)아미노)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-일)-3-(4-플루오로페닐)아크릴아미드
칼륨 카보네이트(138 mg, 1.0 mmol)를 아세토니트릴(10 mL) 중 N,N,N'-트라이메틸에틸렌다이아민(61 mg, 0.60 mmol) 및 화합물 6-3(305 mg, 0.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 80℃까지 가열하고 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각하고 농축 건조시켰다. 생성된 잔사를 다이클로로메탄(20 mL)에 용해시키고 염수(15 mL x 3)에 의해 헹궜다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축 건조하여 미정제 생성물을 수득하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올:농축 암모니아 = 100:0:0 내지 95:5:0.5)에 의해 정제하여 화합물 6-4(267 mg, 수율: 77%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 693.5[M+H]+.
단계 5: 트랜스-N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((5-(3-(4-플루오로페닐)아크릴아미도)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)부트-2-인아미드
아연 분말(37 mg, 0.57 mmol)을 아세톤(5 mL) 및 물(1 mL) 중 화합물 6-4(100 mg, 0.14 mmol) 및 암모늄 클로라이드(77 mg, 1.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하였다. 다이클로로메탄(10 mL)을 유기 층에 첨가하고 물(5 mL x 2)에 의해 헹궜다. 고체를 다이클로로메탄(10 mL)에 의해 헹궜다. 유기 층을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축 건조하여 미정제 중간체 6-5를 수득하였다. 미정제 중간체 6-5를 다이클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 이어서 2-부틴산(17 mg, 0.20 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(37 mg, 0.29 mmol) 및 2-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(76 mg, 0.20 mmol)의 연이은 첨가를 수행하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 생성된 잔사를 분취 HPLC에 의해 정제하여 화합물 6(34.2 mg, 수율: 32%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 729.3[M+H]+.
실시예 7
N-(6-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)퀴놀린-4-일)아크릴아미드
단계 1: 4-클로로-N-(4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)퀴놀린-6-아민(중간체 7-1)
p-톨루엔설폰산 일수화물(5.70 g, 30 mmol)을 다이옥산(80 mL) 중 4-클로로퀴놀린-6-아민(1.78 g, 10 mmol) 및 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-인돌(2.43 g, 10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 100℃로 가열하고 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각하고 농축 건조하여 미정제 생성물을 수득하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올:농축 암모니아 = 100:0:0 내지 97:3:0.3)에 의해 정제하여 화합물 7-1(1.73 g, 수율: 45%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 386.1[M+H]+.
단계 2: N 6-(4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)퀴놀린-4,6-다이아민(중간체 7-2)
중간체 7-1(1.00 g, 2.6 mmol) 및 페놀(10 g)의 혼합물을 150℃까지 가열하였다. 암모니아 기체를 도입하고 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각하고, 여기에 물(100 mL)을 첨가하였다. 6M 나트륨 하이드록사이드 용액을 첨가하여 pH를 11 초과로 조정하고, 상기 용액을 다이클로로메탄(50 mL x 3)에 의해 추출하였다. 유기 층을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올:농축 암모니아 = 100:0:0 내지 90:10:1)에 의해 정제하여 화합물 7-3(433 mg, 수율: 46%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 367.1[M+H]+.
단계 3: N-(6-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)퀴놀린-4-일)아크릴아미드(화합물 7)
중간체 7-2(100 mg, 0.27 mmol) 및 트라이에틸아민(50 mg, 0.5 mmol)을 다이클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 이어서 아크릴로일 클로라이드(30 mg, 0.33 mmol)의 첨가를 실온에서 수행하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 생성된 잔사를 분취 HPLC에 의해 정제하여 화합물 7(21 mg, 수율: 18%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 421.2[M+H]+.
실시예 8
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(다이메틸포스포노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(9-메틸-3,9-다이아자스피로[5.5]운데크-3-일)페닐)아크릴아미드
실시예 8의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI): 678.2 [M+H]+.
실시예 9
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(다이메틸포스포릴)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(9-메틸-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)아크릴아미드
실시예 9의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI): 668.3 [M+H]+.
실시예 10
N-(5-((5-클로로-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)부트-2-인아미드
실시예 10의 화합물을 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI): 572.3 [M+H]+.
실시예 11
N-(5-((5-아지도-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(9-메틸-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)아크릴아미드
실시예 11의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI): 607.1 [M+H]+.
실시예 12
이소프로필 2-((5-아크릴아미도-2-메톡시-4-(메틸(퀴누클리딘-3-일)아미노)페닐)아미노)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복실레이트
실시예 12의 화합물을 실시예 4의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI): 624.1 [M+H]+.
실시예 13
이소프로필 (E)-2-((3-(3-(1-사이클로프로필피롤리딘-2-일)아크릴아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복실레이트
실시예 13의 화합물을 실시예 7의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI): 617.3 [M+H]+.
실시예 14
2-((2-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)옥시)퀴놀린-7-일)아미노)-4-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)피리미딘-5-카보니트릴
실시예 14의 화합물을 실시예 7의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI): 531.2 [M+H]+.
실시예 15
이소프로필 (E)-2-((3-(4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아미도)-2-메틸퀴놀린-6-일)아미노)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복실레이트
실시예 15의 화합물을 실시예 7의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 578.1 [M+H]+.
실시예 16
이소프로필 2-((5-아크릴아미도-4-(5-아미노-5-메틸헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-피리딘일-3-일)피리미딘-5-카복실레이트
실시예 16의 화합물을 실시예 4의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI): 650.2 [M+H]+.
실시예 17
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(티아졸-2-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(8-메틸옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)페닐)아크릴아미드
실시예 17의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI): 662.2 [M+H]+.
실시예 18
N-(2-(5-아미노-5-메틸헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 18의 화합물을 실시예 3 및 5의 방법을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z(ESI): 630.1 [M+H]+.
실시예 19
이소프로필 2-((5-아크릴아미도-4-((3aR,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복실레이트
실시예 19의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI): 622.3 [M+H]+.
실시예 20
N-(5-((5-(다이메틸포스포릴)-4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-에톡시-2-(9-메틸-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)아크릴아미드
실시예 20의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI): 750.4 [M+H]+.
실시예 21
(E)-N-(5-((5-(3-(4-시아노페닐)우레이도)-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-사이클로프로폭시페닐)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드
실시예 21의 화합물을 실시예 5의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 694.1 [M+H]+.
실시예 22
(E)-N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-((4-(트라이플루오로메톡시)벤질)옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸페닐)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드
실시예 22의 화합물을 실시예 5의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 683.3 [M+H]+.
실시예 23
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(프로프-1-인-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((1S,4S)-5-사이클로프로필-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 23의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 600.2 [M+H]+.
실시예 24
이소프로필 2-((5-아크릴아미도-2-메톡시-4-(5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)아미노)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복실레이트
실시예 24의 화합물을 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 610.3[M+H]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 - 8.58(m, 2H), 8.24(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.78(br, 1H), 7.52-7.46(m, 1H), 7.25-7.15(m, 1H), 7.15 - 7.02(m, 1H), 6.78(s, 1H), 6.66(br, 1H), 6.39 - 6.19(m, 1H), 5.83 - 5.76(m, 1H), 5.12 - 4.91(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.15 - 3.01(m, 9H), 2.81-2.70(m, 5H), 1.22 - 0.98(m, 6H).
실시예 25
메틸 2-((5-아크릴아미도-2-메톡시-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)아미노)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복실레이트
실시예 25의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였고, 합성 경로는 하기와 같았다:
MS m/z(ESI: 568.1 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.74(s, 1H), 8.68 - 8.31(m, 3H), 7.99(s, 1H), 7.86 - 7.71(m, 1H), 7.51 - 7.38(m, 1H), 7.28 - 7.18(m, 1H), 7.18 - 7.05(m, 1H), 6.61(s, 1H), 6.54 - 6.41(m, 1H), 6.41 - 6.27(m, 1H), 5.86 - 5.73(m, 1H), 4.48 - 4.32(m, 1H), 4.29 - 4.16(m, 1H), 3.96(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.82 - 3.66(m, 4H), 3.66 - 3.55(m, 1H), 3.38 - 3.34(m, 1H), 3.27 - 3.21(m, 1H), 2.90(s, 3H), 2.35 - 2.19(m, 2H).
실시예 26
이소프로필 2-((5-아크릴아미도-2-메톡시-4-(6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)페닐)아미노)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복실레이트
실시예 26의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 596.4 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.69(s, 1H), 8.40 - 8.20(m, 1H), 8.00 - 7.83(m, 1H), 7.83 - 7.70(m, 1H), 7.50 - 7.36(m, 1H), 7.30 - 7.17(m, 1H), 7.18 - 7.04(m, 1H), 6.59 - 6.18(m, 3H), 5.86 - 5.71(m, 1H), 5.55 - 5.41(m, 1H), 5.10 - 4.98(m, 1H), 4.68 - 4.63(m, 1H), 4.46 - 4.40(m, 1H), 4.20 - 4.02(m, 3H), 4.00 - 3.76(m, 6H), 3.70 - 3.54(m, 2H), 3.12(s, 3H), 2.55 - 2.40(m, 2H), 1.22 - 0.98(m, 6H).
실시예 27
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)아크릴아미드
실시예 27의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 618.2 [M+H]+.
실시예 28
N-(5-((5-브로모-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)아크릴아미드
실시예 28의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였고, 합성 경로는 하기와 같았다:
단계 1: 3-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)-1-사이클로프로필-1H-인돌의 제조
5-브로모-2,4-다이클로로피리미딘(1.2 g, 6.3 mmol)을 1,2-다이클로로에탄(10 mL)에 용해시키고, 상기 용액을 0℃까지 냉각하였다. 제2철 클로라이드(1.7 g, 10.6 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 1-사이클로프로필-1H-인돌(0.83 g, 5.3 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 여과하였다. 여과물을 다이클로로메탄(20 mL x 3)에 의해 추출하였다. 유기 층을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켰다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트: 100/1 ~ 다이클로로메탄/에틸 아세테이트: 5/1)에 의해 정제하여 3-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)-1-사이클로프로필-1H-인돌(0.7 g, 수율: 38%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 5-브로모-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)피리미딘-2-아민의 제조
3-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)-1-사이클로프로필-1H-인돌(0.4 g, 1.2 mmol), 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린(0.32 g, 1.7 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(1.14 g, 6.0 mmol)을 다이옥산(10 mL)에 용해시켰다. 반응 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고, 여기에 물(10 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 다이클로로메탄(10 mL x 2)에 의해 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켰다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/에틸 아세테이트: 100/1 ~ 3/1)에 의해 정제하여 5-브로모-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)피리미딘-2-아민(0.3 g, 53%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z(ESI: 498.1 [M+H]+.
단계 3: 5-브로모-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시-4-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-5-니트로페닐)피리미딘-2-아민의 제조
5-브로모-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)피리미딘-2-아민(100 mg, 0.2 mmol)을 아세토니트릴(10 mL)에 용해시키고, 이어서 칼륨 카보네이트(83 mg, 0.6 mmol) 및 (3aR,6aS)-2-메틸옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤(30 mg, 0.24 mmol)의 첨가를 수행하였다. 반응 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고 여과하였다. 여과물을 회전식 증발에 의해 농축 건조시켜 미정제 5-브로모-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시-4-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-5-니트로페닐)피리미딘-2-아민(100 mg, 수율: 83%)을 적색 젤로서 수득하였다.
MS m/z(ESI: 604.1 [M+H]+.
단계 4: N1-(5-브로모-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-6-메톡시-4-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)벤젠-1,3-다이아민의 제조
5-브로모-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시-4-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-5-니트로페닐)피리미딘-2-아민(100 mg, 0.17 mmol)을 에탄올(5 mL)에 용해시키고, 이어서 포화 암모늄 클로라이드 용액(2.5 mL) 및 철 분말(46 mg, 0.83 mmol)의 첨가를 수행하였다. 반응 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고 여과하였다. 여과물을 다이클로로메탄(20 mL x 2)에 의해 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켜 N1-(5-브로모-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-6-메톡시-4-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)벤젠-1,3-다이아민(100 mg, 수율: 100% 미정제물)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z(ESI: 474.1 [M+H]+.
단계 5: N-(5-((5-브로모-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)아크릴아미드의 제조
N1-(5-브로모-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-6-메톡시-4-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)벤젠-1,3-다이아민(30 mg, 0.05 mmol)을 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 용해시키고, 상기 용액을 0℃까지 냉각하였다. 트라이에틸아민(10.6 mg, 0.1 mmol) 및 3-클로로프로피오닐 클로라이드(6.6 mg, 0.05 mmol)를 연이어서 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(5 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 다이클로로메탄(5 mL x 2)에 의해 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켰다. 생성된 미정제 생성물을 아세토니트릴(3 mL)에 용해시키고, 이어서 물(0.5 mL) 중 나트륨 하이드록사이드(18 mg, 0.5 mmol)의 첨가를 수행하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(5 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 다이클로로메탄(10 mL x 2)에 의해 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켰다. 생성된 미정제 생성물을 분취 TLC에 의해 정제하여 N-(5-((5-브로모-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)아크릴아미드(5.4 mg, 수율: 19%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z(ESI: 628.1 [M+H]+.
실시예 29
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)아크릴아미드
실시예 29의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 550.3 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.60(br, 1H), 9.03-8.83(br, 1H), 8.50(s, 1H), 8.40-8.37(m, 1H), 8.14-8.11(m, 1H), 7.65-7.60(m, 2H), 7.35-7.28(m, 2H), 7.16(d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 6.45-6.37(m, 2H), 5.76-5.70(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.48-3.40(m, 1H), 3.05-2.81(m, 8H),2.68-2.55(m, 2H), 2.48(s, 3H), 1.25-1.15(m, 4H).
실시예 30
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)부트-2-인아미드
실시예 30의 화합물을 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 630.4 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.19-9.08(br, 1H), 8.72(s, 1H), 8.54-8.40(br, 1H), 8.24(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.70(m, 2H), 7.60(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.24(m, 2H), 6.74(s, 1H), 3.85(s, 3H), 3.47-3.42(m, 1H), 3.08-2.86(m, 8H), 2.56-2.48(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.01(s, 3H), 1.15-1.03(m, 4H).
실시예 31
2-((5-아크릴아미도-2-메톡시-4-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)아미노)-N,N-다이메틸-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복사미드
실시예 31의 화합물을 실시예 5의 방법을 참조하여 중간체 1-2를 출발 물질로서 사용하여 제조하였고, 특정 합성 경로는 하기와 같았다:
MS m/z(ESI: 595.2 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 - 9.07(m, 1H), 8.45 - 8.35(m, 1H), 8.28 - 8.20(m, 1H), 8.21 - 8.11(m, 1H), 8.11 - 8.00(m, 1H), 7.90 - 7.80(m, 1H), 7.47 - 7.35(m, 1H), 7.20 - 7.07(m, 1H), 7.07 - 6.93(m, 1H), 6.70(s, 1H), 6.57 - 6.39(m, 1H), 6.19 - 6.03(m, 1H), 5.73 - 5.55(m, 1H), 3.89 - 3.64(m, 6H), 3.45-3.38(m, 4H), 3.20 - 3.13(m, 8H), 2.86 - 2.66(m, 4H), 2.20(s, 3H).
실시예 32
2-((5-아크릴아미도-2-메톡시-4-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)아미노)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복사미드
실시예 32의 화합물을 실시예 5의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 607.1 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 - 9.07(m, 1H), 8.45 - 8.35(m, 1H), 8.28 - 8.20(m, 1H), 8.21 - 8.11(m, 2H), 8.11 - 8.00(m, 1H), 7.90 - 7.80(m, 1H), 7.47 - 7.35(m, 1H), 7.20 - 7.07(m, 1H), 7.07 - 6.93(m, 1H), 6.70(s, 1H), 6.57 - 6.39(m, 1H), 6.19 - 6.03(m, 1H), 5.73 - 5.55(m, 1H), 3.89 - 3.64(m, 6H), 3.45-3.38(m, 5H), 3.18 - 3.06(m, 2H), 2.86 - 2.66(m, 4H), 2.20(s, 3H), 0.70 - 0.47(m, 2H), 0.47 - 0.24(m, 2H).
실시예 33
2-((5-아크릴아미도-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-N-벤질-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복사미드
실시예 33의 화합물을 실시예 5의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 633.3 [M+H]+.
실시예 34
2-((5-아크릴아미도-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복사미드
실시예 34의 화합물을 실시예 5의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 699.1 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 - 10.42(m, 1H), 10.18 - 10.06(m, 1H), 8.81 - 8.67(m, 1H), 8.54 - 8.43(m, 1H), 8.43 - 8.34(m, 1H), 8.19 - 7.99(m, 2H), 8.00 - 7.90(m, 1H), 7.53 - 7.40(m, 2H), 7.40 - 7.26(m, 3H), 7.27 - 7.19(m, 2H), 7.21 - 7.12(m, 1H), 7.11 - 7.01(m, 1H), 7.01 - 6.91(m, 1H), 6.48 - 6.34(m, 1H), 6.31 - 6.12(m, 1H), 5.88 - 5.67(m, 1H), 5.31(s, 2H), 3.99 - 3.62(m, 6H), 2.98 - 2.82(m, 2H), 2.74(s, 3H), 2.42 - 2.27(m, 2H), 2.29 - 2.02(m, 6H).
실시예 35
N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)아크릴아미드
실시예 35의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였고, 합성 경로는 하기와 같았다:
단계 1: 2-클로로-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카보니트릴의 제조
2,4-다이클로로피리미딘-5-카보니트릴(2 g, 12 mmol)을 다이클로로에탄(30 mL)에 용해시키고, 상기 용액을 0℃까지 냉각하였다. 제2철 클로라이드(3.9 g, 24 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 1-사이클로프로필-1H-인돌(2.17 g, 14 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 여과하였다. 여과물을 다이클로로메탄(30 mL x 2)에 의해 추출하였다. 유기 층을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켰다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트: 100/1 ~ 3/1)에 의해 정제하여 2-클로로-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카보니트릴(1.6 g, 수율: 47%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-2-((4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-5-카보니트릴의 제조
2-클로로-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카보니트릴(1 g, 3.4 mmol), 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린(0.7 g, 3.7 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(0.7 g, 3.7 mmol)을 2-펜탄올(40 mL)에 용해시켰다. 반응 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고, 여기에 물(50 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 다이클로로메탄(50 mL x 2)에 의해 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켰다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트: 100/1 ~1/1 ~ 다이클로로메탄/에틸 아세테이트: 100/1 ~10/1)에 의해 정제하여 4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-2-((4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-5-카보니트릴(1 g, 67%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 35의 단계 3 내지 5를 실시예 28의 단계 3 내지 5를 참조함으로써 수행하였다.
MS m/z(ESI: 575.2 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.20 - 9.05(m, 1H), 8.88 - 8.73(m, 1H), 8.64(s, 1H), 8.56 - 8.41(m, 2H), 7.73(s, 1H), 7.66 - 7.58(m, 1H), 7.34 - 7.28(m, 1H), 6.74(s, 1H), 6.46 - 6.30(m, 2H), 5.76 - 5.69(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.52 - 3.41(m, 1H), 3.05 - 2.90(m, 6H), 2.88 - 2.59(m, 5H), 2.56 - 2.44(m, 3H), 1.19 - 1.09(m, 4H).
실시예 36
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(옥사졸-2-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)아크릴아미드
실시예 36의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였고, 합성 경로는 하기와 같았다:
단계 1: 4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시-4-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-5-니트로페닐)-5-(옥사졸-2-일)피리미딘-2-아민의 제조
5-브로모-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시-4-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-5-니트로페닐)피리미딘-2-아민(200 mg, 0.33 mmol), 2-(트라이부틸스탄닐)옥사졸(178 mg, 0.5 mmol) 및 2-다이사이클로헥실포스포러스-2,4,6-트라이이소프로필바이페닐(157 mg, 0.33 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(5 mL)에 용해시키고, 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(191 mg, 0.17 mmol)의 첨가를 수행하였다. 반응 용액을 질소에 의해 퍼징(purging)하고 140℃에서 마이크로파하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고, 여기에 물(20 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 다이클로로메탄(20 mL x 2)에 의해 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켰다. 생성된 미정제 생성물을 분취 TLC에 의해 정제하여 4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시-4-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-5-니트로페닐)-5-(옥사졸-2-일)피리미딘-2-아민(200 mg, 수율: 100% 미정제물)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z(ESI: 593.1 [M+H]+.
단계 2: N1-(4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(옥사졸-2-일)피리미딘-2-일)-6-메톡시-4-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)벤젠-1,3-다이아민의 제조
4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시-4-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-5-니트로페닐)-5-(옥사졸-2-일)피리미딘-2-아민(200 mg, 0.34 mmol)을 에탄올(10 mL)에 용해시키고, 이어서 포화 암모늄 클로라이드 용액(5 mL) 및 철 분말(190 mg, 3.4 mmol)의 첨가를 수행하였다. 반응 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고 여과하였다. 여과물을 다이클로로메탄(20 mL x 2)에 의해 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켜 N1-(4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(옥사졸-2-일)피리미딘-2-일)-6-메톡시-4-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)벤젠-1,3-다이아민(200 mg, 수율: 100% 미정제물)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z(ESI: 563.1 [M+H]+.
단계 3: N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(옥사졸-2-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)아크릴아미드의 제조
N1-(4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(옥사졸-2-일)피리미딘-2-일)-6-메톡시-4-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)벤젠-1,3-다이아민(200 mg, 0.36 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 용해시키고, 상기 용액을 0℃까지 냉각하였다. 트라이에틸아민(54 mg, 0.53 mmol) 및 3-클로로프로피오닐 클로라이드(68 mg, 0.53 mmol)를 연이어서 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(1 mL) 중 나트륨 하이드록사이드(142 mg, 3.5 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 다이클로로메탄(10 mL x 2)에 의해 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켰다. 생성된 미정제 생성물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(옥사졸-2-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)아크릴아미드(15.3 mg, 수율: 7%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z(ESI: 617.3 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.30 - 9.18(m, 1H), 8.87 - 8.77(m, 1H), 7.95 - 7.87(m, 1H), 7.81 - 7.75(m, 1H), 7.69 - 7.59(m, 2H), 7.59 - 7.50(m, 2H), 7.23 - 7.17(m, 1H), 7.08(s, 1H), 6.70(s, 1H), 6.64 - 6.54(m, 1H), 6.52 - 6.40(m, 1H), 5.78 - 5.70(m, 1H), 5.34 - 5.26(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.42(s, 1H), 6.70(s, 1H), 6.64 Ccy4H), 2.98 - 2.90(m, 2H), 2.75 - 2.66(m, 2H), 2.59 - 2.53(m, 1H), 2.36 - 2.31(m, 1H), 1.70 - 1.61(m, 3H), 1.13 - 1.08(m, 2H), 0.95 - 0.93(m, 2H).
실시예 37
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(옥사졸-2-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 37의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였고, 합성 경로는 하기와 같았다:
MS m/z(ESI: 593.1 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ9.65(s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.14 - 7.98(m, 1H), 7.76(s, 1H), 7.57 - 7.44(m, 2H), 7.21 - 7.12(m, 2H), 7.02 - 6.94(m, 1H), 6.73(s, 1H), 6.47(d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.73(d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.40 - 5.22(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.43 - 3.36(m, 1H), 3.22 - 3.04(m, 2H), 2.88(s, 2H), 2.73(s, 3H), 2.70 - 2.35(m, 6H), 2.25 - 2.18(m, 1H), 2.05 - 1.96(m, 1H), 1.15 - 1.01(m, 4H).
실시예 38
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(옥사졸-2-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(메틸((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)아미노)페닐)아크릴아미드
실시예 38의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 619.2[M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ9.75(s, 1H), 8.86(s, 1H), 7.79 - 7.65(m, 2H), 7.55 - 7.45(m, 2H), 7.21 - 7.12(m, 2H), 7.02 - 6.93(m, 1H), 6.72(s, 1H), 6.49(d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.78 - 5.71(m, 1H), 5.34 - 5.22(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.44 - 3.35(m, 1H), 3.32 - 3.03(m, 4H), 2.75(s, 3H), 2.56(s, 3H), 2.25 - 2.19(m, 1H), 2.05 - 1.98(m, 1H), 1.37 - 1.29(m, 5H), 1.16 - 1.02(m, 4H).
실시예 39
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(옥사졸-2-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(8-메틸옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)페닐)아크릴아미드
실시예 39의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 646.1[M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.63(s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.55 - 8.46(m, 1H), 7.77(s, 1H), 7.73 - 7.63(m, 2H), 7.55 - 7.53(m, 1H), 7.50 - 7.48(m, 1H), 7.21 - 7.13(m, 2H), 7.02 - 6.94(m, 1H), 6.74(s, 1H), 6.47 - 6.31(m, 2H), 5.80(d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.37 - 5.24(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.46 - 3.39(m, 1H), 3.09 - 2.78(m, 8H), 2.71 - 2.51(m, 5H), 2.26 - 2.19(m, 1H), 2.04 - 1.98(m, 1H), 1.16 - 1.02(m, 4H).
실시예 40
시스-N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(옥사졸-2-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(1-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)페닐)아크릴아미드
실시예 40의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 617.3[M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.33-9.19(m, 2H), 8.82(s, 1H), 8.06-7.86(br, 1H), 7.72(s, 1H), 7.54-7.50(m, 2H), 7.42-7.32(br, 1H), 7.19-7.14(m, 2H), 7.03-7.00(m, 1H), 6.66-6.51(m, 2H), 6.48-6.43(m, 1H), 5.71(d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.42-3.22(m, 3H), 3.16-3.04(br, 1H), 2.98-2.91(m, 2H), 2.90-2.81(m, 2H), 2.76-2.66(br, 1H), 2.62-2.49(br, 3H), 2.32-2.29(br, 1H), 2.28-2.17(m, 1H), 1.11-1.05(m, 4H).
실시예 41
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)아크릴아미드
실시예 41의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 645.2[M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ8.96(s, 1H), 8.37 - 8.28(m, 1H), 8.19(s, 1H), 7.66 - 7.50(m, 2H), 6.99(s, 1H), 6.68(s, 1H), 6.38(d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.69(d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.34 - 5.26(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.34 - 3.08(m, 6H), 3.00 - 2.91(m, 2H), 2.85 - 2.73(m, 3H), 2.30 - 2.17(m, 3H), 2.06 - 1.71(m, 9H), 1.10 - 1.01(m, 2H), 0.91 - 0.84(m, 2H).
실시예 42
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)아크릴아미드
실시예 42의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 616.4[M+H]+.
실시예 43
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)아크릴아미드
실시예 43의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 630.3[M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.41(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.41(s, 1H), 7.70(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56-7.52(m, 3H), 7.45(s, 1H), 7.20-7.11(m, 2H), 7.09-7.05(m, 1H), 6.73(s, 1H), 6.45-6.32(m, 2H), 5.71(d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.38-3.31(m, 1H), 2.99-2.83(m, 8H), 2.65-2.53(br, 2H), 2.45(s, 3H), 1.06-0.99(m, 4H).
실시예 44
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(5-메틸옥사졸-2-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)아크릴아미드
실시예 44의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 631.1[M+H]+.
실시예 45
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(티아졸-2-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)아크릴아미드
실시예 45의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 633.1[M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.36-9.18(br, 1H), 8.76(s, 1H), 7.84-7.81(m, 1H), 7.74-7.70(m, 2H), 7.55-7.50(m, 2H), 7.18-7.15(m, 2H), 7.06-6.98(m, 2H), 6.70(s, 1H), 6.46-6.41(m, 2H), 5.77-5.72(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.44-3.33(m, 1H), 2.98-2.80(m, 8H), 2.67-2.57(br, 5H), 0.99-0.90(m, 4H).
실시예 46
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(티오펜-2-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)아크릴아미드
실시예 46의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 632.2[M+H]+.
실시예 47
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-페닐피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)아크릴아미드
실시예 47의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 626.4[M+H]+.
실시예 48
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(피리딘-2-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)아크릴아미드
실시예 48의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 627.1[M+H]+.
실시예 49
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(2,4-다이플루오로페녹시)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)아크릴아미드
실시예 49의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 678.2[M+H]+.
실시예 50
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(옥사졸-2-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드
실시예 50의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 591.1[M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.59(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.42-8.35(br, 1H), 8.08-7.94(br, 1H), 7.81(s, 1H), 7.54(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.40-7.31(br, 1H), 7.20-7.15(m, 2H), 7.04-6.94(m, 1H), 6.81(s, 1H), 6.42(d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.34-6.27(m, 1H), 5.77(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.43-3.37(m, 1H), 3.22-2.80(m, 8H), 2.62(s, 3H), 1.13-1.05(m, 4H).
실시예 51
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(옥사졸-2-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아미드
실시예 51의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 674.2[M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.60(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.11-8.02(br, 1H), 7.76(s, 1H), 7.53(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.30-7.28(m, 1H), 7.19(s, 1H), 7.15(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00-6.94(m, 1H), 6.73(s, 1H), 6.44-6.40(m, 1H), 6.34-6.27(m, 1H), 5.77(d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.44-3.36(m, 1H), 3.08-2.70(m, 11H), 2.52-2.48(m, 4H), 2.10-2.06(m, 2H), 1.65-1.41(m, 3H), 1.15-1.05(m, 4H).
실시예 52
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(옥사졸-2-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 52의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 591.2[M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.86(s, 1H), 8.76(s, 1H), 7.70 -7.64(m, 3H), 7.58 -7.51(m, 2H), 7.41-7.28(m, 2H), 7.18-7.22(m, 2H), 7.08 - 7.04(m, 1H), 6.35 -6.23(m, 2H), 5.74(d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.96-3.88(m, 5H), 3.74 -3.67(m, 2H), 3.42-3.33(m, 1H), 3.23 - 3.17(m, 1H), 2.27(s, 6H), 1.05 -0.97(s, 4H).
실시예 53
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(옥사졸-2-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(3-(피롤리딘-1-일)아제티딘-1-일)페닐)아크릴아미드
실시예 53의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 617.3[M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.86 - 8.66(m, 2H), 7.70 - 7.51(m, 5H), 7.36 - 7.29(m, 1H), 7.23 - 7.18(m, 1H), 7.10 - 7.02(m, 1H), 6.44 - 6.28(m, 3H), 5.73(d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.94 - 3.87(m, 5H), 3.80 - 3.72(m, 2H), 3.40 - 3.33(m, 2H), 2.63 - 2.50(m, 5H), 1.88 - 1.82(m, 4H), 1.11 - 1.01(m, 4H).
실시예 54
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(옥사졸-2-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아미드
실시예 54의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 645.4[M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.59(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.54(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.20 - 7.12(m, 2H), 7.00 - 6.93(m, 1H), 6.72(s, 1H), 6.45 - 6.41(m, 1H), 5.78(d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.44 - 3.37(m, 1H), 3.16 - 3.06(m, 2H), 2.80 - 2.65(m, 3H), 2.22 - 2.01(m, 6H), 1.45 - 1.19(m, 5H), 1.17 - 1.03(m, 4H), 0.95 - 0.89(m, 1H).
실시예 55
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(옥사졸-2-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((3aR,6aS)-5-사이클로프로필헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 55의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 643.2[M+H]+.
실시예 56
(S)-N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(옥사졸-2-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 56의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 605.1[M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.39(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.69 - 8.51(m, 1H), 8.09 - 7.84(m, 1H), 7.73(s, 1H), 7.58 - 7.47(m, 2H), 7.44 - 7.32(m, 1H), 7.23 - 7.13(m, 2H), 7.08 - 6.94(m, 1H), 6.82 - 6.61(m, 2H), 6.43(d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.73(d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.44 - 3.28(m, 3H), 3.23 - 2.99(m, 3H), 2.55(s, 6H), 2.32 - 2.16(m, 2H), 1.17 - 1.01(m, 4H).
실시예 57
(R)-N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(옥사졸-2-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 57의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 605.3[M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.39(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.66 - 8.51(m, 1H), 8.06 - 7.87(m, 1H), 7.73(s, 1H), 7.64 - 7.47(m, 2H), 7.37(mi, 1H), 7.22 - 7.10(m, 2H), 7.05 - 6.96(m, 1H), 6.80 - 6.60(m, 2H), 6.43(d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.73(d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.47 - 3.24(m, 3H), 3.23 - 2.98(m, 3H), 2.52(s, 6H), 2.29 - 2.19(m, 2H), 1.17 - 0.97(m, 4H).
실시예 58
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(옥사졸-2-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 58의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 619.1[M+H]+.
실시예 59
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(옥사졸-2-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-모폴리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아미드
실시예 59의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 661.1[M+H]+.
실시예 60
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(옥사졸-2-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 60의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 617.2[M+H]+.
실시예 61
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(메틸설포닐)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)아크릴아미드
실시예 61의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 628.3[M+H]+.
실시예 62
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(다이메틸포스포릴)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)아크릴아미드
실시예 62의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 626.2[M+H]+.
실시예 63
이소프로필 2-((5-아크릴아미도-2-메톡시-4-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)아미노)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복실레이트
실시예 63의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 610.2 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 - 8.58(m, 2H), 8.24(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.78(br, 1H), 7.49(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.02(m, 1H), 6.78(s, 1H), 6.66(br, 1H), 6.39 - 6.19(m, 1H), 5.83 - 5.76(m, 1H), 5.12 - 4.91(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.15 - 3.01(m, 9H), 2.76(s, 5H), 1.13(d, J = 6.2 Hz, 6H).
실시예 64
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)아크릴아미드
실시예 64의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 627.2 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.39(br, 1H), 8.94-8.73(br, 1H), 8.60(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.51(d, J = 4.0 Hz, 1H),8.41(s, 1H), 7.78-7.60(m, 3H), 7.49(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.15(m, 2H), 7.05-7.02(m, 1H), 7.09-7.05(m, 1H), 6.75(s, 1H), 6.45-6.35(m, 2H), 5.74-5.72(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.33-3.25(m, 1H), 2.96-2.86(m, 8H), 2.65-2.50(br, 2H), 2.48(s, 3H), 0.99-0.90(m, 4H).
실시예 65
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aS,6aS)-1-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)페닐)아크릴아미드
실시예 65의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 630.3 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 클로로폼-d) δ 9.24 - 9.06(br, 1H), 8.42 - 8.26(m, 1H), 7.85 - 7.64(m, 1H), 7.60 - 7.49(m, 2H), 7.49 - 7.35(m, 2H), 7.24 - 7.16(m, 2H), 7.15 - 7.06(m, 1H), 6.93 - 6.68(br, 1H), 6.63(s, 1H), 6.49 - 6.35(m, 1H), 5.74 - 5.59(m, 1H), 3.93 - 3.76(m, 7H), 3.53 - 3.40(m, 1H), 3.38 - 3.25(m, 2H), 3.08 - 2.98(m, 1H), 2.98 - 2.88(m, 1H), 2.88 - 2.76(m, 3H), 2.69(s, 3H), 2.60 - 2.44(m, 1H), 2.38 - 2.25(m, 1H), 2.05 - 1.91(m, 1H), 1.09 - 0.93(m, 4H).
실시예 66
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(옥사졸-2-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-일)-4-메톡시페닐)-2-플루오로아크릴아미드
실시예 66의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 609.2[M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) MR(400 MHz, br, 1H), 8.76(s, 1H), 7.84-7.81(m, 1H), 7.74-7.70(m, 2H), 7.55-7.50(m, 2H), 7.18-7.15(m, 2H), 7.06-6.98(m, 2H), 6.70(s, 1H), 6.46-6.41(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.44-3.33(m, 1H), 2.98-2.80(m, 8H), 2.67-2.57(br, 3H), 0.99-0.90(m, 4H).
실시예 67
N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 67의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였고, 특정 합성 경로는 하기와 같았다:
단계 1: 4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-2-((4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-5-카보니트릴의 제조
4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-2-((4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-5-카보니트릴(0.4 g, 0.9 mmol)을 아세토니트릴(20 mL)에 용해시키고, 이어서 칼륨 카보네이트(0.37 g, 2.7 mmol) 및 N1,N1,N2-트라이메틸에탄-1,2-다이아민(0.11 g, 1.1 mmol)의 첨가를 수행하였다. 반응 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고 여과하였다. 여과물을 회전식 증발에 의해 농축 건조시켜 미정제 생성물 4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-2-((4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-5-카보니트릴(0.48 g, 수율: 100% 미정제물)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-((5-아미노-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카보니트릴의 제조
4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-2-((4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-5-카보니트릴(0.48 g, 0.97 mmol)을 에탄올(20 mL)에 용해시키고, 이어서 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(10 mL) 및 철 분말(0.54 g, 9.7 mmol)의 첨가를 수행하였다. 반응 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고 여과하였다. 여과물을 다이클로로메탄(20 mL x 2)에 의해 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켜 2-((5-아미노-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카보니트릴(0.4 g, 수율: 88%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드의 제조
2-((5-아미노-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카보니트릴(0.4 g, 0.8 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 용해시키고, 상기 용액을 0℃까지 냉각하였다. 트라이에틸아민(0.12 g, 1.2 mmol) 및 3-클로로프로피오닐 클로라이드(0.12 g, 0.97 mmol)를 연이어서 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 3M 나트륨 하이드록사이드 용액(3 mL)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 다이클로로메탄(30 mL x 2)에 의해 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켰다. 생성된 미정제 생성물을 분취 TLC(다이클로로메탄/MeOH: 20/1)에 의해 정제하여 N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(0.15 g, 수율: 34%)를 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z(ESI: 551.4 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.08(s, 1H), 9.42(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.49-8.47(m, 2H), 7.76(s, 1H), 7.61(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.26(m, 2H), 6.81(s, 1H), 6.39(s, 2H), 5.69-5.67(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.48-3.44(m, 1H), 2.93-2.91(m, 2H), 2.73(s, 3H), 2.35-2.30(m, 8H), 1.17-1.11(m, 4H).
실시예 68
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aR,6aR)-1-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)페닐)-2-플루오로아크릴아미드
실시예 68의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 630.4[M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 클로로폼-d) δ 9.39(s, 1H), 9.07 - 8.84(m, 1H), 8.40(s, 1H), 7.69(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.41(m, 4H), 7.23 - 7.14(m, 2H), 7.06(t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.54 - 6.28(m, 2H), 5.79 - 5.60(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.41 - 3.28(m, 1H), 3.20 - 3.02(m, 2H), 3.00 - 2.86(m, 3H), 2.86 - 2.72(m, 1H), 2.70 - 2.56(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.38 - 2.25(m, 1H), 2.24 - 2.07(m, 1H), 1.83 - 1.61(m, 1H), 1.12 - 0.87(m, 4H).
실시예 69
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(2,4-다이플루오로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)아크릴아미드
실시예 69의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 662.0[M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 클로로폼-d) δ 9.37(s, 1H), 8.75(br s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.49(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.17(m, 2H), 7.14 - 6.98(m, 2H), 6.88 - 6.83(m, 2H), 6.74(s, 1H), 6.43 - 6.39(m, 2H), 5.77 - 5.65(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.29 - 3.26(m, 1H), 2.96 - 2.86(m, 8H), 2.70 - 2.54(m, 2H), 2.47(s, 3H), 1.01 - 0.96(m, 2H), 0.89 - 0.78(m, 2H).
실시예 70
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)아크릴아미드
실시예 70의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 630.2[M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.11(s, 1H), 8.53 - 8.47(m, 1H), 8.31(s, 1H), 7.66 - 7.59(m, 2H), 7.56 - 7.49(m, 1H), 7.35 - 7.27(m, 2H), 6.73(s, 1H), 6.44 - 6.34(m, 3H), 5.70(d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.40(s, 3H), 3.32 - 3.22(m, 2H), 3.21 - 2.89(m, 9H), 2.76 - 2.60(m, 3H), 1.03 - 0.97(m, 2H), 0.83 - 0.77(m, 2H).
실시예 71
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)아크릴아미드
실시예 71의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 630.1[M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 클로로폼-d) δ 9.26(s, 1H), 8.94 - 8.71(m, 1H), 8.62(s, 1H), 7.71 - 7.58(m, 2H), 7.51(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.32(m, 1H), 7.23(s, 1H), 7.19 - 7.12(m, 1H), 7.07 - 6.98(m, 1H), 6.67(s, 1H), 6.48 - 6.30(m, 2H), 5.97(s, 1H), 5.73 - 5.70(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.43 - 3.27(m, 2H), 3.11 - 2.65(m, 10H), 2.57 - 2.49(m, 2H), 1.08 - 0.92(m, 4H).
실시예 72
N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(메틸((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)아미노)페닐)아크릴아미드
실시예 72의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 577.1 [M+H]+.
실시예 73
N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(메틸(2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노)페닐)아크릴아미드
실시예 73의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 577.4 [M+H]+.
실시예 74
N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 74의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 549.2 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.90 - 8.72(m, 1H), 8.59(s, 1H), 8.54 - 8.36(m, 2H), 7.76(s, 1H), 7.67 - 7.56(m, 1H), 7.39 - 7.27(m, 3H), 6.86 - 6.58(m, 1H), 6.56 - 6.29(m, 2H), 5.81 - 5.62(m, 1H), 4.42 - 4.22(m, 2H), 4.10 - 3.99(m, 2H), 3.96(s, 3H), 3.86 - 3.76(m, 1H), 3.56 - 3.39(m, 1H), 2.81(s, 6H), 1.27 - 1.20(m, 4H).
실시예 75
N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(3-(피롤리딘-1-일)아제티딘-1-일)페닐)아크릴아미드
실시예 75의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 575.1 [M+H]+.
실시예 76
N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-(2-((다이메틸아미노)메틸)아제티딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 76의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 563.5 [M+H]+.
실시예 77
(
S
)-N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 77의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 563.3 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 클로로폼-d) δ 9.08(s, 1H), 8.73 - 8.59(m, 1H), 8.56 - 8.39(m, 2H), 8.14(br s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.62(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.20(m, 2H), 6.72(s, 1H), 6.46 - 6.28(m, 2H), 5.78 - 5.66(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.49 - 3.44(m, 1H), 3.24 - 3.15(m, 4H), 2.97 - 2.89(m, 1H), 2.35(s, 6H), 2.24 - 2.16(m, 1H), 2.04 - 1.96(m, 1H), 1.22 - 1.05(m, 4H).
실시예 78
(
R
)-N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 78의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 563.3 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 클로로폼-d) δ 9.08(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.55 - 8.46(m, 2H), 8.24 - 8.11(m, 1H), 7.71(s, 1H), 7.62(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.27(m, 2H), 6.71(s, 1H), 6.37(s, 2H), 5.79 - 5.66(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.50 - 3.44(m, 1H), 3.26 - 3.09(m, 4H), 2.99 - 2.89(m, 1H), 2.37(s, 6H), 2.25 - 2.17(m, 1H), 2.05 - 1.97(m, 1H), 1.18 - 1.07(m, 4H).
실시예 79
N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4-(3-(시아노메틸)아제티딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 79의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 628.2 [M+H]+.
실시예 80
N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아미드
실시예 80의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 633.3 [M+H]+.
실시예 81
N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-(옥사졸-2-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드
실시예 81의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 567.1 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.16-9.96(br, 1H), 9.78(s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.77-8.56(br, 1H), 7.88(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.28(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 7.13(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01-6.88(m, 2H), 6.78(s, 1H), 6.45(d, J = 13.2 Hz, 2H), 5.73-6.69(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.00-2.87(br, 2H), 2.71(s, 3H), 2.42-2.21(br, 8H).
실시예 82
N-(4-메톡시-2-(메틸((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-(옥사졸-2-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드
실시예 82의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 593.4 [M+H]+.
실시예 83
N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드
실시예 83의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 580.5 [M+H]+.
실시예 84
N-(4-메톡시-2-(메틸((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드
실시예 84의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 606.2 [M+H]+.
실시예 85
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 85의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 606.3 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.25-10.01(br, 1H), 9.62(s, 1H), 8.44(s, 1H), 7.66-7.61(m, 2H), 7.56(s, 1H), 7.52(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 7.19-7.16(m, 2H), 7.05(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.48-6.21(m, 2H), 5.71-5.68(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.38-3.30(m, 1H),3.00-2.84(m, 2H), 2.71(s, 3H), 2.40-2.16(m, 8H), 1.04-1.00(m, 4H).
실시예 86
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(메틸((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)아미노)페닐)아크릴아미드
실시예 86의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 632.1 [M+H]+.
실시예 87
N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드
실시예 87의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 577.5 [M+H]+.
실시예 88
N-(4-메톡시-2-(메틸((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드
실시예 88의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 603.2 [M+H]+.
실시예 89
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 89의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 603.1[M+H]+.
실시예 90
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(메틸((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)아미노)페닐)아크릴아미드
실시예 90의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 629.3 [M+H]+.
실시예 91
N-(2-((2-(비스(메틸-
d
3)아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 91의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 557.1 [M+H]+.
실시예 92
N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(메틸((1-(메틸-
d
3)피롤리딘-2-일)메틸)아미노)페닐)아크릴아미드
실시예 92의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 580.4 [M+H]+.
실시예 93
N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸-
d
3)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 93의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 554.2 [M+H]+.
실시예 94
N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((메틸-
d
3)((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)아미노)페닐)아크릴아미드
실시예 94의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 580.5 [M+H]+.
실시예 95
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(1-(메틸-
d
3)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 95의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 609.4 [M+H]+.
실시예 96
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(1-(메틸-
d
3)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(메틸((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)아미노)페닐)아크릴아미드
실시예 96의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 635.2 [M+H]+.
실시예 97
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 97의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 592.1 [M+H]+.
실시예 98
N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(메틸-
d
3)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드
실시예 98의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 583.3 [M+H]+.
실시예 99
N-(5-((4-(1H-인돌-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 99의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 566.4 [M+H]+.
실시예 100
N-(4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드
실시예 100의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 566.2 [M+H]+.
실시예 101
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(이소프로필설포닐)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 101의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 632.3[M+H]+.
실시예 102
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(이소프로필설포닐)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(메틸((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)아미노)페닐)아크릴아미드
실시예 102의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 658.1[M+H]+.
실시예 103
N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-(메틸설포닐)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드
실시예 103의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 578.4[M+H]+.
실시예 104
N-(4-메톡시-2-(메틸((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-(메틸설포닐)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드
실시예 104의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 604.5[M+H]+.
실시예 105
N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((5-(다이메틸포스포릴)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 105의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 576.1[M+H]+.
실시예 106
N-(5-((5-(다이메틸포스포릴)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(메틸((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)아미노)페닐)아크릴아미드
실시예 106의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 602.2[M+H]+.
실시예 107
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(다이메틸포스포릴)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 107의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 602.3[M+H]+.
실시예 108
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-5-(다이메틸포스포릴)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(메틸((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)아미노)페닐)아크릴아미드
실시예 108의 화합물을 실시예 3의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 628.1[M+H]+.
실시예 109
N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aR,6aR)-1-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)페닐)아크릴아미드
실시예 109의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 575.2[M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.10(br, 1H), 9.21-9.00(br, 1H), 8.64(s, 1H), 8.55-8.38(m, 2H), 7.69(br, 1H), 7.60(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.29(m, 2H), 6.77(s, 1H), 6.45-6.32(m, 2H), 5.70-5.67(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.48-3.35(m, 2H),3.08-3.01(m, 2H), 2.98-2.81(m, 4H), 2.72-2.23(m, 6H), 1.17-1.11(m, 4H).
실시예 110
N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aS,6aS)-1-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)페닐)아크릴아미드
실시예 110의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 575.3 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.90 - 8.72(m, 1H), 8.56(s, 1H), 8.51 - 8.30(m, 2H), 7.64(s, 1H), 7.59 - 7.45(m, 1H), 7.40 - 7.21(m, 3H), 6.70 - 6.47(m, 1H), 6.47 - 6.10(m, 2H), 5.73 - 5.45(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.71 - 3.48(m, 1H), 3.50 - 3.33(m, 1H), 3.22 - 1.92(m, 9H), 1.33 - 0.65(m, 7H).
실시예 111
N-(5-((5-시아노-4-(1-(옥세탄-3-일)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
방법 1:
단계 1: 3-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌의 제조
2,4-다이클로로-5-브로모피리미딘(3.0 g, 13.17 mmol)을 1,2-다이클로로에탄(50 mL)에 용해시키고, 상기 용액을 0℃까지 냉각하였다. 알루미늄 트라이클로라이드(3.88 g, 23.94 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 인돌(1.4 g, 11.97 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 60℃까지 가열하고 14시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고 포화 나트륨 바이카보네이트 용액에 의해 중화시키고 실온에서 20분 동안 교반하였다. 상기 용액을 여과하고, 여과 케이크를 다이클로로메탄에 의해 헹궜다. 여과 케이크를 회전식 증발에 의해 건조시켜 미정제 생성물 3-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌(1.7 g, 수율: 41.8%, 황색 고체)을 수득하였다.
MS m/z(ESI: 308.0, 310.0 [M+H]+.
단계 2: 5-브로모-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민의 제조
3-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌(0.50 g, 1.62 mmol), 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린(0.33 g, 1.78 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(0.34 g, 1.78 mmol)을 2-펜탄올(25 mL)에 용해시켰다. 반응 용액을 100℃에서 14시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고 포화 나트륨 바이카보네이트 용액에 의해 중화시키고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 상기 용액을 여과하고, 여과 케이크를 2-펜탄올에 이어서 석유 에터에 의해 헹궜다. 여과 케이크를 건조시켜 5-브로모-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민(0.40 g, 54%, 카키색 고체)을 수득하였다.
MS m/z(ESI: 458.0, 460.0 [M+H]+.
단계 3: N1-(5-브로모-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-N4-(2-(다이메틸아미노)에틸)-2-메톡시-N4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-다이아민의 제조
5-브로모-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민(0.40 g, 0.87 mmol)을 아세토니트릴(20 mL)에 용해시키고, 이어서 칼륨 카보네이트(0.36 g, 2.61 mmol) 및 N1,N1,N2-트라이메틸에탄-1,2-다이아민(0.10 g, 0.96 mmol)의 첨가를 수행하였다. 반응 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트에 의해 희석하고 포화 염수에 의해 헹궜다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켜 N1-(5-브로모-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-N4-(2-(다이메틸아미노)에틸)-2-메톡시-N4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-다이아민(0.40 g, 수율: 87%, 적색 고체)을 수득하였다.
MS m/z(ESI: 540.2, 542.2 [M+H]+.
단계 4: N1-(5-브로모-4-(1-(옥세탄-3-일)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-N4-(2-(다이메틸아미노)에틸)-2-메톡시-N4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-다이아민의 제조
N1-(5-브로모-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-N4-(2-(다이메틸아미노)에틸)-2-메톡시-N4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-다이아민(0.30 g, 0.56 mmol), 세슘 카보네이트(0.13 g, 0.72 mmol) 및 3-요오도옥세탄(0.36 g, 1.11 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(8 mL)에 실온에서 용해시켰다. 반응 용액을 마이크로파하에 110℃에서 1.5시간 동안 반응시키고, 이어서 실온까지 냉각하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트에 의해 희석하고 여과하였다. 유기 층을 포화 염수에 의해 헹구고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켰다. 생성된 미정제 생성물을 분취 박층 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올= 20:1)에 의해 정제하여 N1-(5-브로모-4-(1-(옥세탄-3-일)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-N4-(2-(다이메틸아미노)에틸)-2-메톡시-N4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-다이아민(0.12 g, 수율: 36%, 적색 고체)을 수득하였다.
MS m/z(ESI: 596.0, 598.0 [M+H]+.
단계 5: 2-((4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)-4-(1-(옥세탄-3-일)-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카보니트릴의 제조
N1-(5-브로모-4-(1-(옥세탄-3-일)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-N4-(2-(다이메틸아미노)에틸)-2-메톡시-N4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-다이아민(0.12 g, 0.20 mmol), Pd2(dba)3(18.4 mg, 0.02 mmol), X-Phos(19 mg, 0.04 mmol), 아연 시아나이드(23.5 mg, 0.20 mmol) 및 아연 분말(13 mg, 0.20 mmol)을 N,N-다이메틸아세트아미드(3 mL)에 실온에서 용해시켰다. 반응 용액을 질소에 의해 퍼징하고 마이크로파하에 110℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고 여과하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트에 의해 헹궜다. 유기 층을 오일 펌프에 의해 건조시키고, 생성된 미정제 생성물을 분취 박층 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올= 20:1)에 의해 정제하여 2-((4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)-4-(1-(옥세탄-3-일)-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카보니트릴(0.096 g, 수율: 88%, 황색 고체)을 수득하였다.
MS m/z(ESI: 543.1 [M+H]+.
단계 6: 2-((5-아미노-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(1-(옥세탄-3-일)-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카보니트릴의 제조
2-((4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)-4-(1-(옥세탄-3-일)-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카보니트릴(0.12 g, 0.22 mmol)을 에탄올(10 mL)에 용해시키고, 이어서 수성 암모늄 클로라이드 용액(0.06 g, 1.1 mmol, 물, 2 mL) 및 철 분말(0.12 g, 2.2 mmol)의 첨가를 수행하였다. 반응 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고 여과하였다. 여과 케이크를 다이클로로메탄에 의해 헹구고, 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 다이클로로메탄 및 물에 용해시키고, 생성된 용액이 구획화되었다. 수성 층을 다이클로로메탄(20 mL x 2)에 의해 추출하였다. 유기 층을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켜 2-((5-아미노-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(1-(옥세탄-3-일)-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카보니트릴(0.095 g, 수율: 83.8%, 황색 오일)을 수득하였다.
MS m/z(ESI: 513.2 [M+H]+.
단계 7: N-(5-((5-시아노-4-(1-(옥세탄-3-일)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드의 제조
2-((5-아미노-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(1-(옥세탄-3-일)-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카보니트릴(0.075 g, 0.146 mmol)을 다이클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 상기 용액을 0℃까지 냉각하였다. 트라이에틸아민(0.03 g, 0.292 mmol) 및 3-클로로프로피오닐 클로라이드(0.024 g, 0.19 mmol)를 연이어서 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 용액을 회전식 증발에 의해 농축 건조시켰다. 생성된 미정제 생성물을 다이클로로메탄에 용해시키고 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 및 포화 염수에 의해 헹궜다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켰다. 생성된 미정제 생성물을 아세토니트릴(5 mL)에 용해시키고, 이어서 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(0.058 g, 1.46 mmol, 물, 0.5 mL)의 첨가를 수행하였다. 반응 용액을 40℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트에 의해 희석하고 포화 염수에 의해 헹궜다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켰다. 생성된 미정제 생성물을 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(5-((5-시아노-4-(1-(옥세탄-3-일)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(0.04 g, 수율: 48%, 황색 고체)를 수득하였다.
방법 2:
단계 1: 3-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌의 제조
인돌(5.0 g, 54.86 mmol)을 2-메틸테트라하이드로퓨란(50 mL)에 얼음 욕하에 용해시켰다. 메틸 마그네슘 브로마이드(3.0 M 2-메틸테트라하이드로퓨란 용액, 18.3 mL, 54.86 mmol)를 적가하고, 반응 용액을 30℃ 미만으로 유지하였다. 첨가 완료 후, 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-메틸테트라하이드로퓨란(5.0 g, 21.94 mmol, 10 mL의 용매) 중 2,4-다이클로로-5-브로모피리미딘의 용액을 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 용액을 실온에서 1시간 30분 동안 교반한 후, 70℃까지 14시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액에 부었다. 고체가 침전되어 나왔고, 이를 여과에 의해 채집하였다. 생성된 고체를 물에 재현탁하고 초음파처리하고 여과하였다. 생성된 고체를 건조시켜 생성물 3-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌(4.0 g, 수율: 59%, 황색 고체)을 수득하였다.
MS m/z(ESI: 308.0 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.21(s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.46(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30-7.23(m, 2H).
단계 2: 5-브로모-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민의 제조
3-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌(0.50 g, 1.62 mmol), 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린(0.33 g, 1.78 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(0.34 g, 1.78 mmol)을 2-펜탄올(25 mL)에 용해시켰다. 반응 용액을 100℃에서 14시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고 포화 나트륨 바이카보네이트 용액에 의해 중화시키고 실온에서 20분 동안 교반하였다. 상기 용액을 여과하고, 여과 케이크를 2-펜탄올에 이어서 석유 에터에 의해 헹궜다. 여과 케이크를 건조시켜 5-브로모-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민(0.40 g, 54%, 카키색 고체)을 수득하였다.
MS m/z(ESI: 458.0, 460.0 [M+H]+.
단계 3: N1-(5-브로모-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-N4-(2-(다이메틸아미노)에틸)-2-메톡시-N4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-다이아민의 제조
5-브로모-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민(0.40 g, 0.87 mmol)을 아세토니트릴(20 mL)에 용해시키고, 이어서 칼륨 카보네이트(0.36 g, 2.61 mmol) 및 N1,N1,N2-트라이메틸에탄-1,2-다이아민(0.10 g, 0.96 mmol)의 첨가를 수행하였다. 반응 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트에 의해 희석하고 포화 염수에 의해 헹궜다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켜 N1-(5-브로모-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-N4-(2-(다이메틸아미노)에틸)-2-메톡시-N4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-다이아민(0.40 g, 수율: 87%, 적색 고체)을 수득하였다.
MS m/z(ESI: 540.2, 542.2 [M+H]+.
단계 4: N1-(5-브로모-4-(1-(옥세탄-3-일)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-N4-(2-(다이메틸아미노)에틸)-2-메톡시-N4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-다이아민의 제조
N1-(5-브로모-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-N4-(2-(다이메틸아미노)에틸)-2-메톡시-N4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-다이아민(0.30 g, 0.56 mmol), 세슘 카보네이트(0.13 g, 0.72 mmol) 및 3-요오도-옥세탄(0.36 g, 1.11 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(8 mL)에 실온에서 용해시켰다. 반응 용액을 마이크로파하에 110℃에서 1.5시간 동안 반응시키고, 이어서 실온까지 냉가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트에 의해 희석하고 여과하였다. 유기 층을 포화 염수에 의해 헹구고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켰다. 생성된 미정제 생성물을 실리카 겔 분취 박층 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올= 20:1)에 의해 정제하여 N1-(5-브로모-4-(1-(옥세탄-3-일)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-N4-(2-(다이메틸아미노)에틸)-2-메톡시-N4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-다이아민(0.12 g, 수율: 36%, 적색 고체)을 수득하였다.
MS m/z(ESI: 596.0 [M+H]+.
단계 5: 2-((4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)-4-(1-(옥세탄-3-일)-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카보니트릴의 제조
N1-(5-브로모-4-(1-(옥세탄-3-일)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-N4-(2-(다이메틸아미노)에틸)-2-메톡시-N4-메틸-5-니트로벤젠-1,4-다이아민(0.12 g, 0.20 mmol), Pd2(dba)3(18.4 mg, 0.02 mmol), X-Phos(19 mg, 0.04 mmol), 아연 시아나이드(23.5 mg, 0.20 mmol) 및 아연 분말(13 mg, 0.20 mmol)을 N,N-다이메틸아세트아미드(3 mL)에 실온에서 용해시켰다. 반응 용액을 질소에 의해 퍼징하고 마이크로파하에 110℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고 여과하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트에 의해 헹궜다. 유기 층을 감압하에 농축하고, 생성된 미정제 생성물을 분취 박층 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올= 20:1)에 의해 정제하여 2-((4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)-4-(1-(옥세탄-3-일)-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카보니트릴(0.096 g, 수율: 88%, 황색 고체)을 수득하였다.
MS m/z(ESI: 543.1 [M+H]+.
단계 6: 2-((5-아미노-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(1-(옥세탄-3-일)-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카보니트릴의 제조
2-((4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)-4-(1-(옥세탄-3-일)-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카보니트릴(0.12 g, 0.22 mmol)을 에탄올(10 mL)에 용해시키고, 이어서 수성 암모늄 클로라이드 용액(0.06 g, 1.1 mmol, 물, 2 mL) 및 철 분말(0.12 g, 2.2 mmol)의 첨가를 수행하였다. 반응 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고 여과하였다. 여과 케이크를 다이클로로메탄에 의해 헹구고, 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 다이클로로메탄 및 물에 용해시키고, 생성된 용액이 구획화되었다. 수성 층을 다이클로로메탄(20 mL x 2)에 의해 추출하였다. 유기 층을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켜 2-((5-아미노-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(1-(옥세탄-3-일)-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카보니트릴(0.095 g, 수율: 83.8%, 황색 오일)을 수득하였다.
MS m/z(ESI: 513.2 [M+H]+.
단계 7: N-(5-((5-시아노-4-(1-(옥세탄-3-일)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드의 제조
2-((5-아미노-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(1-(옥세탄-3-일)-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카보니트릴(0.075 g, 0.146 mmol)을 다이클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 상기 용액을 0℃까지 냉각하였다. 트라이에틸아민(0.03 g, 0.292 mmol) 및 3-클로로프로피오닐 클로라이드(0.024 g, 0.19 mmol)를 연이어서 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 용액을 회전식 증발에 의해 농축 건조시켰다. 생성된 미정제 생성물을 다이클로로메탄에 용해시키고 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 및 포화 염수에 의해 헹궜다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켰다. 생성된 미정제 생성물을 아세토니트릴(5 mL)에 용해시키고, 이어서 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(0.058 g, 1.46 mmol, 물, 0.5 mL)의 첨가를 수행하였다. 반응 용액을 40℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트에 의해 희석하고 포화 염수에 의해 헹궜다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켰다. 생성된 미정제 생성물을 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(5-((5-시아노-4-(1-(옥세탄-3-일)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(0.04 g, 수율: 48%, 황색 고체)를 수득하였다.
MS m/z(ESI: 567.2[M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.15-9.82(br, 1H), 9.45(s, 1H), 8.69(s, 2H),8.55-8.38(br, 1H) 7.80(s, 1H), 7.61(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.29(m, 2H), 6.78(s, 1H), 6.42-6.38(m, 1H), 5.72-5.66(m, 2H), 5.28-5.13(m, 5H), 3.90(s, 3H), 3.13-2.95(br, 2H),2.74(s, 3H), 2.61-2.24(br, 6H), 1.85-1.53(m, 2H).
실시예 112
N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-6-메톡시-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 112의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 581.4 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.04(s, 1H), 9.38(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.40-8.38(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.06(s, 1H), 6.92(s, 1H), 6.77(s, 1H), 6.42-6.38(m, 1H), 5.71-5.68(m, 1H), 3.91-3.89(m, 6H), 3.41-3.40(m, 1H), 3.10-2.90(m, 3H), 2.74(s, 3H), 2.70-2.30(m, 8H), 1.16-1.10(m, 4H).
실시예 113
N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-(2-(다이메틸아미노)에톡시)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 113의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 538.4[M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.76(s, 1H), 9.26(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.47(s, 1H), 7.77 - 7.63(m, 1H), 7.61(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.27(m, 1H), 6.65(s, 1H), 6.35(t, J = 26.3 Hz, 2H), 5.69(d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.16(t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 3.52 - 3.39(m, 1H), 2.74 - 2.59(m, 2H), 2.40(s, 6H), 1.21 - 1.04(m, 4H).
실시예 114
N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-6-플루오로-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 114의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 569.4 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.03 - 9.64(m, 1H), 9.48 - 9.26(m, 1H), 8.66(s, 1H), 8.54 - 8.33(m, 2H), 7.73(s, 1H), 7.12 - 6.92(m, 1H), 6.76(s, 1H), 6.38(d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.70(d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.48 - 3.35(m, 1H), 3.18 - 2.98(m, 2H), 2.74(s, 3H), 2.71 - 2.31(m, 6H), 2.12 - 1.47(m, 4H), 1.22 - 1.02(m, 4H).
실시예 115
N-(5-((5-시아노-4-(6-시아노-1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 115의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 576.4[M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 12.53(s, 1H), 9.48(s, 1H), 9.29(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.56 - 8.43(m, 1H), 8.03 - 7.92(m, 1H), 7.91 - 7.79(m, 1H), 7.55 - 7.44(m, 1H), 6.83 - 6.69(m, 1H), 6.44 - 6.32(m, 1H), 5.76(d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 3.58 - 3.30(m, 3H), 3.25 - 3.06(m, 2H), 2.83(s, 6H), 1.65(s, 3H), 1.30 - 1.20(m, 2H), 1.17 - 1.12(s, 2H).
실시예 116
N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-6-메톡시피리딘-3-일)아크릴아미드
방법 1:
단계 1: 6-클로로-2-메톡시피리딘-3-아민의 제조
6-클로로-2-메톡시-3-니트로피리딘(5 g, 26.6 mmol)을 에탄올(100 mL) 및 물(30 mL)에 용해시켰다. 암모늄 클로라이드(7.0 g, 133 mmol)를 첨가하고, 철 분말(7.5 g, 133 mmol)을 회분으로 첨가하였다. 반응 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 에틸 아세테이트(150 mL) 및 포화 염수(120 mL)를 여과물에 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켜 6-클로로-2-메톡시피리딘-3-아민(4 g, 수율: 95%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS m/z(ESI: 159.1 [M+H]+.
단계 2: N-(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드의 제조
6-클로로-2-메톡시피리딘-3-아민(2.0 g, 12.7 mmol)을 다이클로로메탄(100 mL)에 용해시키고, 이어서 다이이소프로필에틸아민(3.5 mL, 19.0 mmol)의 첨가를 수행하였다. 반응 용액을 0℃까지 냉각하고, 여기에 아세틸 클로라이드(1.2 g, 15.2 mmol)를 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 80 mL의 물, 80 mL의 1N 염산 및 80 mL의 포화 염수로 연이어서 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켜 N-(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드(2.0 g, 수율: 79%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
MS m/z(ESI: 201.1 [M+H]+.
단계 3: N-(6-클로로-2-메톡시-5-니트로피리딘-3-일)아세트아미드의 제조
6-클로로-2-메톡시피리딘-3-아민(2.0 g, 10.0 mmol)을 트라이플루오로아세트산 무수물(20 mL)에 용해시키고 -10℃까지 냉각하였다. 발연 질산(0.5 mL, 10 mmol)을 적가하고, 반응 용액을 2시간 동안 교반하였다. 분쇄한 얼음을 반응 용액에 첨가하고, 상기 용액을 다이클로로메탄(50 mL)에 의해 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켜 N-(6-클로로-2-메톡시-5-니트로피리딘-3-일)아세트아미드(1.6 g, 수율: 65%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
MS m/z(ESI: 244.1 [M-H]+.
단계 4: N-(6-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로피리딘-3-일)아세트아미드의 제조
N-(6-클로로-2-메톡시-5-니트로피리딘-3-일)아세트아미드(1.6 g, 6.5 mmol)를 아세토니트릴(30 mL)에 용해시키고, 이어서 N1,N1,N2-트라이메틸에탄-1,2-다이아민(1 g, 9.8 mmol)의 첨가를 수행하였다. 반응 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 회전식 증발에 의해 제거하고, 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올: 100/1 ~ 10/1)에 의해 정제하여 N-(6-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로피리딘-3-일)아세트아미드(0.9 g, 수율: 45%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
MS m/z(ESI: 312.1 [M+H]+.
단계 5: N2-(2-(다이메틸아미노)에틸)-6-메톡시-N2-메틸-3-니트로피리딘-2,5-다이아민의 제조
N-(6-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로피리딘-3-일)아세트아미드(0.9 g, 2.9 mmol)를 메탄올(30 mL) 및 농축 염산(5 mL)에 용해시켰다. 반응 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 회전식 증발에 의해 제거하고, 다이클로로메탄(50 mL) 및 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(50 mL)을 생성된 잔사에 가하고 기포 생성이 없을 때까지 교반하였다. 유기 층을 분리하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켰다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올: 100/1 ~ 10/1)에 의해 정제하여 N2-(2-(다이메틸아미노)에틸)-6-메톡시-N2-메틸-3-니트로피리딘-2,5-다이아민(0.15 g, 수율: 19%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS m/z(ESI: 270.1 [M+H]+.
단계 6: 4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-2-((6-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로피리딘-3-일)아미노)피리미딘-5-카보니트릴의 제조
N2-(2-(다이메틸아미노)에틸)-6-메톡시-N2-메틸-3-니트로피리딘-2,5-다이아민(0.11 g, 0.41 mmol), 2-클로로-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카보니트릴(0.12 g, 0.41 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0.18 g, 0.2 mmol), X-Phos(0.2 g, 0.41 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(0.12 g, 1.2 mmol)를 다이옥산(5 mL)에 용해시켰다. 반응 용액을 질소에 의해 퍼징하고 마이크로파하에 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고 여과하였다. 여과물을 회전식 증발에 의해 농축 건조시키고, 생성된 미정제 생성물을 분취 TLC(다이클로로메탄/메탄올: 20/1)에 의해 정제하여 4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-2-((4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-5-카보니트릴(0.1 g, 수율: 47%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z(ESI: 528.1 [M+H]+.
단계 7: 2-((5-아미노-6-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카보니트릴의 제조
4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-2-((4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-5-카보니트릴(0.1 g, 0.19 mmol) 및 백금 다이옥사이드(0.05 g)를 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해시켰다. 반응 용액을 수소에 의해 퍼징하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 여과물을 회전식 증발에 의해 농축 건조시켜 2-((5-아미노-6-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카보니트릴(85 mg, 수율: 90%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS m/z(ESI: 498.1 [M+H]+.
단계 8: N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-6-메톡시피리딘-3-일)아크릴아미드의 제조
2-((5-아미노-6-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카보니트릴(85 mg, 0.17 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해시키고, 상기 용액을 0℃까지 냉각하였다. 트라이에틸아민(26 mg, 0.26 mmol) 및 3-클로로프로피오닐 클로라이드(33 mg, 0.26 mmol)를 연이어서 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 3M 나트륨 하이드록사이드 용액(2 mL)을 첨가하고, 반응 용액을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 다이클로로메탄(20 mL x 2)에 의해 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켰다. 생성된 미정제 생성물을 분취 TLC(다이클로로메탄/MeOH: 20/1)에 의해 정제하여 N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-6-메톡시피리딘-3-일)아크릴아미드(0.03 g, 수율: 32%)를 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z(ESI: 552.1 [M+H]+.
방법 2:
단계 1: 6-클로로-2-메톡시피리딘-3-아민의 제조
6-클로로-2-메톡시-3-니트로피리딘(5 g, 26.6 mmol)을 에탄올(100 mL) 및 물(30 mL)에 용해시켰다. 암모늄 클로라이드(7.0 g, 133 mmol)를 첨가하고, 철 분말(7.5 g, 133 mmol)을 회분으로 첨가하였다. 반응 용액을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 에틸 아세테이트(150 mL) 및 포화 염수(120 mL)를 여과물에 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켜 6-클로로-2-메톡시피리딘-3-아민(4 g, 수율: 95%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS m/z(ESI: 159.1 [M+H]+.
단계 2: N-(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드의 제조
6-클로로-2-메톡시피리딘-3-아민(4.0 g, 25.0 mmol)을 다이클로로메탄(100 mL)에 용해시키고, 이어서 다이이소프로필에틸아민(4.8 g, 37.5 mmol)의 첨가를 수행하였다. 반응 용액을 0℃까지 냉각하고, 여기에 아세틸 클로라이드(2.4 g, 30.0 mmol)를 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 80 mL의 물, 80 mL의 1N 염산 및 80 mL의 포화 염수로 연이어서 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켜 N-(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드(4.0 g, 수율: 79%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
MS m/z(ESI: 201.1 [M+H]+.
단계 3: N-(6-클로로-2-메톡시-5-니트로피리딘-3-일)아세트아미드의 제조
6-클로로-2-메톡시피리딘-3-아민(2.0 g, 10.0 mmol)을 트라이플루오로아세트산 무수물(20 mL)에 용해시키고 -10℃까지 냉각하였다. 발연 질산(0.5 mL, 10 mmol)을 적가하고, 반응 용액을 2시간 동안 교반하였다. 분쇄한 얼음을 반응 용액에 첨가하고, 상기 용액을 다이클로로메탄(50 mL)에 의해 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켜 N-(6-클로로-2-메톡시-5-니트로피리딘-3-일)아세트아미드(1.6 g, 수율: 65%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
MS m/z(ESI: 244.1 [M-H]+.
단계 4: N-(6-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로피리딘-3-일)아세트아미드의 제조
N-(6-클로로-2-메톡시-5-니트로피리딘-3-일)아세트아미드(1.6 g, 6.5 mmol)를 아세토니트릴(30 mL)에 용해시키고, 이어서 N1,N1,N2-트라이메틸에탄-1,2-다이아민(1 g, 9.8 mmol)의 첨가를 수행하였다. 반응 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 회전식 증발에 의해 제거하고, 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올: 100/1 ~ 10/1)에 의해 정제하여 N-(6-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로피리딘-3-일)아세트아미드(0.9 g, 수율: 45%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
MS m/z(ESI: 312.1 [M+H]+.
단계 5: N2-(2-(다이메틸아미노)에틸)-6-메톡시-N2-메틸-3-니트로피리딘-2,5-다이아민의 제조
N-(6-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로피리딘-3-일)아세트아미드(0.9 g, 2.9 mmol)를 메탄올(30 mL) 및 농축 염산(5 mL)에 용해시켰다. 반응 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 회전식 증발에 의해 제거하고, 다이클로로메탄(50 mL) 및 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(50 mL)을 생성된 잔사에 가하고 기포 생성이 없을 때까지 교반하였다. 유기 층을 분리하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켰다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올: 100/1 ~ 10/1)에 의해 정제하여 N2-(2-(다이메틸아미노)에틸)-6-메톡시-N2-메틸-3-니트로피리딘-2,5-다이아민(0.15 g, 수율: 19%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS m/z(ESI: 270.1 [M+H]+.
단계 6: 4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-2-((6-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로피리딘-3-일)아미노)피리미딘-5-카보니트릴의 제조
N2-(2-(다이메틸아미노)에틸)-6-메톡시-N2-메틸-3-니트로피리딘-2,5-다이아민(0.11 g, 0.41 mmol), 2-클로로-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카보니트릴(0.12 g, 0.41 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0.18 g, 0.2 mmol), X-Phos(0.2 g, 0.41 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(0.12 g, 1.2 mmol)를 다이옥산(5 mL)에 용해시켰다. 반응 용액을 질소에 의해 퍼징하고 마이크로파하에 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고 여과하였다. 여과물을 회전식 증발에 의해 농축 건조시키고, 생성된 미정제 생성물을 분취 TLC(다이클로로메탄/메탄올: 20/1)에 의해 정제하여 4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-2-((4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-5-카보니트릴(0.1 g, 수율: 47%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z(ESI: 528.1 [M+H]+.
단계 7: 2-((5-아미노-6-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카보니트릴의 제조
4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)-2-((4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-5-카보니트릴(80 mg, 0.15 mmol)을 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 이어서 라니 니켈(Raney nickel)(80 mg) 및 85% 하이드라진 수화물(90 mg, 1.5 mmol)의 첨가를 0℃에서 수행하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 여과물을 회전식 증발에 의해 농축 건조시켰다. 물(15 mL)을 생성된 잔사에 가하고, 상기 용액을 다이클로로메탄(15 mL x 2)에 의해 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켜 2-((5-아미노-6-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카보니트릴(80 mg, 수율: 100% 미정제물)을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS m/z(ESI: 498.1 [M+H]+.
단계 8: N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-6-메톡시피리딘-3-일)아크릴아미드의 제조
2-((5-아미노-6-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카보니트릴(80 mg, 0.16 mmol)을 다이클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 상기 용액을 0℃까지 냉각하였다. 트라이에틸아민(24 mg, 0.24 mmol) 및 3-클로로프로피오닐 클로라이드(25 mg, 0.19 mmol)를 연이어서 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 다이클로로메탄(10 mL x 2)에 의해 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켰다. 테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(0.5 mL) 중 나트륨 하이드록사이드(64 mg, 1.6 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 용액을 40℃에서 밤새 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 에틸 아세테이트(10 mL x 2)에 의해 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전식 증발에 의해 농축 건조시켰다. 생성된 미정제 생성물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-6-메톡시피리딘-3-일)아크릴아미드(0.9 mg, 수율: 0.7%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z(ESI: 552.1 [M+H]+.
실시예 117
N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-4-메톡시-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 117의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 581.1[M+H]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.14(s, 1H), 9.10-8.91(br, 2H), 8.72(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.29-7.21(m, 2H), 7.02(s, 1H), 6.72(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.44-6.37(m, 1H), 6.32-6.27(m, 1H), 5.81-5.77(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.59-3.50(m, 1H), 2.85-2.75(m, 2H), 2.70(s, 3H), 2.34-2.25(m, 2H), 2.22(s, 6H), 1.12-1.06(m, 4H).
실시예 118
N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-5-메톡시-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 118의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 581.4[M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.08 - 9.55(m, 1H), 9.42(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.51(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.39(d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.69(d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.89(s, 6H), 3.51 - 3.38(m, 1H), 3.03(s, 2H), 2.73(s, 3H), 2.65 - 2.18(m, 6H), 1.89 - 1.54(m, 3H), 1.23 - 1.04(m, 4H).
실시예 119
N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-7-메톡시-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 119의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 581.3 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, 클로로폼-d) δ 10.32 - 9.79(m, 1H), 9.56 - 9.18(m, 1H), 8.80 - 8.55(m, 1H), 8.47 - 8.27(m, 1H), 8.24 - 7.97(m, 1H), 7.88 - 7.61(m, 1H), 7.22 - 7.04(m, 1H), 6.89 - 6.68(m, 2H), 6.56 - 6.21(m, 2H), 5.83 - 5.55(m, 1H), 4.20 - 3.77(m, 7H), 3.16 - 2.81(m, 2H), 2.73(s, 3H), 2.59 - 2.15(m, 8H), 1.19 - 1.02(m, 4H).
실시예 120
N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-4-플루오로-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 120의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 569.2 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.22(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.48(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.23(m, 1H), 7.09(s, 1H),6.92-6.87(m, 1H), 6.46-6.39(m, 1H), 6.30-6.26(m, 1H), 5.78(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.84(s, 3H),3.61-3.52(m, 1H), 2.96-2.92(m, 2H), 2.75(s, 3H), 2.37-2.29(m, 2H), 2.22(s, 6H), 1.16-1.04(m, 4H).
실시예 121
N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-5-플루오로-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 121의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 569.1[M+H]+.
실시예 122
N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-7-플루오로-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 122의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 569.4[M+H]+.
실시예 123
N-(5-((5-시아노-4-(4-시아노-1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 123의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 576.3[M+H]+.
실시예 124
N-(5-((5-시아노-4-(5-시아노-1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 124의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 576.2[M+H]+.
실시예 125
N-(5-((5-시아노-4-(7-시아노-1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 125의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 576.2[M+H]+.
실시예 126
N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-5,6-다이메톡시-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 126의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 611.1[M+H]+.
실시예 127
N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-5-플루오로-6-메톡시-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 127의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 599.2[M+H]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.06(s, 1H), 9.54(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.75 - 7.55(m, 1H), 7.27 - 7.25(m, 1H), 7.05(s, 1H), 6.41 - 6.34(m, 1H), 6.17(d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.72(d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.63 - 3.54(m, 1H), 2.90 - 2.88(m, 2H), 2.75(s, 3H), 2.63 - 2.56(m, 1H), 2.37 - 2.35(m, 2H), 2.21(s, 5H), 1.18 - 1.16(m, 2H), 1.04 - 0.93(m, 2H).
실시예 128
N-(5-((5-시아노-4-(6-사이클로프로필-2,3-다이하이드로-6H-[1,4]다이옥시노[2,3-f]인돌-8-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 128의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 609.3[M+H]+.
실시예 129
N-(5-((5-시아노-4-(5-사이클로프로필-5H-[1,3]다이옥솔로[4,5-f]인돌-7-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 129의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 595.1[M+H]+.
실시예 130
N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드
실시예 130의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 582.4[M+H]+.
실시예 131
N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드
실시예 131의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 582.2[M+H]+.
실시예 132
N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 132의 화합물을 실시예 2의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 552.1[M+H]+.
실시예 133
N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)아크릴아미드
실시예 133의 화합물을 실시예 116의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 620.3[M+H]+.
실시예 134
N-(5-((5-시아노-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)아크릴아미드
실시예 134의 화합물을 실시예 116의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 594.0[M+H]+.
실시예 135
N-(5-((5-시아노-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-6-메톡시피리딘-3-일)아크릴아미드
실시예 135의 화합물을 실시예 116의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 526.3[M+H]+.
실시예 136
N-(5-((5-((다이메틸(옥소)-λ
6
-설판일리덴)아미노)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 136의 화합물을 실시예 36의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 591.2 [M+H]+.
실시예 137
N-(5-((5-시아노-4-(6-메톡시-1-(옥세탄-3-일)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 137의 화합물을 실시예 111의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 597.2 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.29-10.22(br, 1H), 9.42(s, 1H), 8.67(s, 1H),8.59(m, 1H), 8.34(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.08(s, 1H), 6.97-6.88(br, 1H), 6.79(s, 1H), 6.39(d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.72-5.69(m, 1H), 5.61-5.58(m, 1H), 5.20(d, J = 6.4 Hz, 4H),3.90(s, 6H), 3.06-2.84(br, 3H), 2.74(s, 3H), 2.50-2.16(br, 6H), 1.69-1.50(br, 2H).
실시예 138
N-(5-((5-시아노-4-(3-메틸-1H-인다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 138을 하기 합성 경로를 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 526.3[M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.44 - 9.56(m, 1H), 9.13(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.57 - 8.27(m, 1H), 7.80 - 7.57(m, 1H), 7.57 - 7.43(m, 1H), 7.44 - 7.24(m, 3H), 6.96 - 6.67(m, 1H), 6.57 - 6.16(m, 1H), 5.81 - 5.50(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.45 - 2.08(m, 16H).
실시예 139
N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
단계 1: 1-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
구리 아세테이트(6.2 g, 34 mmol)를 1,2-다이클로로에탄(100 mL) 중 7-아자인돌(4 g, 34 mmol), 사이클로프로필보론산(5.8 g, 68 mmol), 2,2'-바이피리딘(5.3 g, 34 mmol) 및 나트륨 카보네이트(7.2 g, 34 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 용액을 85℃까지 질소 대기하에 가열하고, 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각하고, 이어서 물(150 mL)의 첨가를 수행하고 여과하였다. 고체 층을 다이클로로메탄(60 mL)에 의해 헹구고, 액체 층을 분리하였다. 수성 층을 다이클로로메탄(30 mL x 2)에 의해 추출하였다. 유기 층을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축 건조하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:다이클로로메탄 = 10:1)에 의해 정제하여 1-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(2.7 g, 수율: 50.4%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI: 158.0[M+H]+.
단계 2: 2-클로로-4-(1-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-5-카보니트릴
알루미늄 트라이클로라이드(1.07 g, 8.1 mmol)를 2,4-다이클로로피리미딘-5-카보니트릴(700 mg, 4.0 mmol) 및 1-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(637 mg, 4.0 mmol)의 혼합물에 0℃에서 질소 대기하에 회분으로 첨가하였다. 반응 생성물을 바로 100℃로 가열하고 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0℃까지 냉각하고, 여기에 메탄올(10 mL) 및 물(30 mL)을 서서히 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 다이클로로메탄(30 mL x 2)에 의해 추출하였다. 유기 층을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축 건조하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:다이클로로메탄 = 1:1)에 의해 정제하여 2-클로로-4-(1-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-5-카보니트릴(735 mg, 수율: 62%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI: 296.0[M+H]+.
단계 3: 4-(1-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-((4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
p-톨루엔설폰산 일수화물(643 mg, 3.38 mmol)을 2-부탄올(15 mL) 중 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린(189 mg, 1.01 mmol) 및 2-클로로-4-(1-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-5-카보니트릴(250 mg, 0.85 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 90℃까지 12시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 냉각하고 농축 건조시켰다. 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액을 첨가하여 pH를 9로 조정하고, 상기 용액을 다이클로로메탄(35 mL x 2)에 의해 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축 건조하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 생성물 4-(1-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-((4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-5-카보니트릴(230 mg, 수율: 61%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI: 446.1[M+H]+.
단계 4: 4-(1-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-((4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
칼륨 카보네이트(214 mg, 1.55 mmol)를 아세토니트릴(10 mL) 중 N,N,N'-트라이메틸에틸렌다이아민(58 mg, 0.57 mmol) 및 4-(1-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-((4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-5-카보니트릴(230 mg, 0.52 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 80℃까지 가열하고 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각하고 농축 건조시켰다. 생성된 잔사를 다이클로로메탄(30 mL)에 용해시키고 염수(20 mL x 3)에 의해 헹궜다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축 건조하여 미정제 생성물 4-(1-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-((4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-5-카보니트릴(270 mg)을 수득하였다. 미정제 생성물을 후속 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z(ESI: 528.2[M+H]+.
단계 5: 2-((5-아미노-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(1-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-5-카보니트릴
철 분말(288 mg, 5.2 mmol)을 4-(1-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-((4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐)아미노)피리미딘-5-카보니트릴(270 mg, 0.51 mol), 에탄올(10 mL) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(4 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 용액을 80℃까지 가열하고 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액이 여전히 뜨거울 때, 이를 여과하고, 고체를 다이클로로메탄에 의해 헹구고, 액체 층을 농축 건조하여 미정제 생성물을 수득하였다. 다이클로로메탄(30 mL)을 미정제 생성물에 첨가하고, 상기 용액을 물(15 mL x 2)에 의해 헹궜다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축 건조하여 미정제 생성물 2-((5-아미노-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(1-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-5-카보니트릴(250 mg)을 수득하고, 이를 후속 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z(ESI: 498.3[M+H]+.
단계 6: 3-클로로-N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)프로판아미드
3-클로로프로피오닐 클로라이드(77 mg, 0.60 mmol)를 다이클로로메탄(10 mL) 중 2-((5-아미노-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(1-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-5-카보니트릴(250 mg, 0.50 mmol) 및 트라이에틸아민(0.21 mL, 1.51 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 30분 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축 건조하여 미정제 생성물 3-클로로-N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)프로판아미드(250 mg)를 수득하고, 이를 후속 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z(ESI: 588.3[M+H]+.
단계 7: N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
수성 나트륨 하이드록사이드 용액(나트륨 하이드록사이드(200 mg, 5 mmol) 및 물(1 mL)을 함유함)을 아세토니트릴(10 mL) 중 미정제 3-클로로-N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)프로판아미드(290 mg, 0.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축 건조하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 N,N-다이메틸폼아미드(2 mL)에 용해시키고, 분취 HPLC에 의해 정제하여 생성물 N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(55 mg, 수율: 20%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI: 552.3[M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.32 - 9.88(m, 1H), 9.59 - 9.18(m, 1H), 8.92 - 8.52(m, 3H), 8.52 - 8.26(m, 1H), 7.96 - 7.61(m, 1H), 7.24 - 6.99(m, 1H), 6.82(s, 1H), 6.55 - 6.15(m, 2H), 5.85 - 5.52(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.72 - 3.58(m, 1H), 3.01 - 2.83(m, 2H), 2.74(s, 3H), 2.51 - 2.19(m, 8H), 1.30 - 1.04(m, 4H).
실시예 140
N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4-(3-에톡시아제티딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 140의 화합물을 실시예 67의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 634.4[M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 12.90(s, 1H), 9.35(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.38 - 8.27(m, 1H), 7.79 - 7.71(m, 1H), 7.62(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.28(m, 2H), 6.88 - 6.79(m, 1H), 6.41 - 6.27(m, 2H), 5.75(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.63 - 4.47(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.78 - 3.62(m, 2H), 3.55 - 3.43(m, 3H), 3.30 - 3.03(m, 4H), 2.77 - 2.68(m, 2H), 2.24 - 1.97(m, 4H), 1.23(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 - 1.06(m, 4H).
실시예 141
N-(5-((5-시아노-4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((3aR,6aS)-5-사이클로프로필헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
실시예 141의 화합물을 실시예 67의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 601.2 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.20(400 MHz, CDCl9.35(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.8.41(m, 2H), 7.84 8.27(m, 1H), 7.79 - 7.71(m, 1H), 7.62(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.28(m, 2H), 6.88 - 6.79(m, 1H), 6.41 - 6.27(m, 2H), 5.75(d, J = 9.6 Hz, 1H),3.85(m, 3H), 3.55 - 3.41(m, 2H), 3.38 - 3.18(m, 2H), 3.15 - 2.92(m, 5H), 2.83 - 2.60(m, 2H), 2.07 - 1.96(m, 1H), 1.32 - 1.23(m, 4H), 1.21 - 1.10(m, 4H).
실시예 142
2-((5-아크릴아미도-4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-N-(4-플루오로벤질)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-카복사미드
실시예 142의 화합물을 실시예 5의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z(ESI: 651.3 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 - 10.05(m, 1H), 9.05 - 8.94(m, 1H), 8.75 - 8.64(m, 1H), 8.47 - 8.39(m, 1H), 8.39 - 8.26(m, 2H), 8.18 - 8.00(m, 1H), 7.75(s, 1H), 7.49 - 7.40(m, 1H), 7.38 - 7.28(m, 1H), 7.25 - 7.09(m, 3H), 7.09 - 6.92(m, 2H), 6.49 - 6.30(m, 1H), 6.28 - 6.15(m, 1H), 5.79 - 5.66(m, 1H), 4.44 - 4.28(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.70(s, 3H), 2.96 - 2.87(m, 2H), 2.73(s, 3H), 2.41 - 2.30(m, 2H), 2.22(s, 6H).
생물학적 분석 및 평가
본 발명은 하기 시험 실시예와 조합으로 하기 추가로 예시되고, 이는 본 발명의 범주를 제한하고자 함이 아니다.
1. 효소학 실험
시험 실시예 1. EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이의 키나제 활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과의 측정
실험 목적: 본 시험 실시예의 목적은 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이의 키나제 활성에 대한 화합물의 억제 효과를 측정하는 것이다.
실험 기구: 원심분리(에펜도르프(Eppendorf) 5810R), 마이크로플레이트 판독기(BioTek Synergy H1), 피펫(에펜도르프 & 레이닌(Eppendorf & Rainin)).
실험 방법: 실험에 TR-FRET(시간-분석된 형광 공명 에너지 전달) 방법을 적용하여 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이의 키나제 활성에 대한 화합물의 억제 효과를 연구하였다. 실험을 384-웰 플레이트에서 수행하였다. 실험 완충제(50mM HEPES, 1mM EGTA, 10mM MgCl2, 2mM DTT, 0.01% 트윈(Tween)-20)를 제형화하였다. 상기 화합물을 상기 실험 완충제에 의해 상이한 농도로의 구배로 희석하였다. 2.5 μL의 상기 용액을 384-웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 2.5 μL의 희석된 EGFR 키나제 용액(0.001 내지 0.5 nM)을 첨가하고, 플레이트를 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 5 μL의 U라이트-폴리(ULight-poly) GT/ATP 혼합된 용액을 첨가하고, 플레이트를 실온에서 30 내지 60분 동안 인큐베이션하였다. 5 μL의 EDTA 정지(stop) 용액 및 5 μL의 Eu-표지된 항체 검출 용액을 첨가하고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 665 nm에서 각각의 웰의 형광 신호 값을 마이크로플레이트 판독기에 의해 측정하였다.
실험 데이터 처리 방법:
억제율(((양성 대조군 웰 값 - 샘플 웰 값)/(양성 대조군 웰 값 - 음성 대조군 웰 값)) x 100%)을 665 nm에서의 형광 신호 값을 사용하여 계산하였다. 농도 및 억제율을 그래프패드 프리즘(Graphpad prism) 소프트웨어에 의해 비선형 회귀 곡선에 피팅하여 IC50 값을 얻었다. 특정 데이터를 하기 표 1에 나타냈다:
| 실시예 번호 | EGFR D770_N771insNPG IC50(nM) |
| AZD9291 | 2.89 |
| 24 | 0.62 |
| 26 | 0.36 |
| 35 | 0.43 |
| 37 | 0.56 |
| 38 | 0.45 |
| 40 | 0.55 |
| 43 | 0.29 |
| 45 | 1.00 |
| 52 | 0.79 |
| 53 | 0.50 |
| 57 | 0.82 |
| 63 | 0.62 |
| 64 | 0.39 |
| 65 | 0.29 |
| 67 | 0.14 |
| 68 | 0.17 |
| 74 | 0.64 |
| 77 | 0.91 |
| 78 | 0.50 |
| 81 | 0.47 |
| 85 | 0.27 |
| 109 | 0.78 |
| 110 | 0.53 |
| 111 | 0.18 |
| 112 | 0.17 |
| 113 | 0.70 |
| 114 | 0.61 |
| 118 | 0.55 |
| 119 | 0.49 |
| 127 | 0.18 |
| 137 | 0.16 |
| 139 | 0.68 |
실험 결론:
상기 실험은 본 발명의 실시예의 화합물이 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이 키나제 활성 억제 실험에서 우수한 억제 효과를 가짐을 나타낸다.
시험 실시예 2. 야생형 EGFR의 키나제 활성에 대한 본 발명의 억제 효과의 측정
실험 목적: 본 시험 실시예의 목적은 야생형 EGFR의 키나제 활성에 대한 화합물의 억제 효과를 측정하는 것이다.
실험 기구: 원심분리(에펜도르프 5810R), 마이크로플레이트 판독기(바이오테크 시너지 H1), 피펫(에펜도르프 & 레이닌).
실험 방법: 실험에 TR-FRET(시간-분석된 형광 공명 에너지 전달) 방법을 적용하여 야생형 EGFR의 키나제 활성에 대한 화합물의 억제 효과를 연구하였다. 실험을 384-웰 플레이트에서 수행하였다. 실험 완충제(50mM HEPES, 1mM EGTA, 10mM MgCl2, 2mM DTT, 0.01% 트윈-20)를 제형화하였다. 상기 화합물을 상기 실험 완충제에 의해 상이한 농도로의 구배로 희석하였다. 2 μL의 상기 용액을 384-웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 4 μL의 희석된 EGFR 키나제 용액(0.001 내지 0.5 nM)을 첨가하고, 플레이트를 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 4 μL의 ULight-poly GT/ATP 혼합된 용액을 첨가하고, 플레이트를 실온에서 30 내지 60분 동안 인큐베이션하였다. 5 μL의 EDTA 정지 용액 및 5 μL의 Eu-표지된 항체 검출 용액을 첨가하고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 665 nm에서 각각의 웰의 형광 신호 값을 마이크로플레이트 판독기에 의해 측정하였다.
실험 데이터 처리 방법:
억제율(((양성 대조군 웰 값 - 샘플 웰 값)/(양성 대조군 웰 값 - 음성 대조군 웰 값)) x 100%)을 665 nm에서의 형광 신호 값을 사용하여 계산하였다. 농도 및 억제율을 그래프패드 프리즘 소프트웨어에 의해 비선형 회귀 곡선에 피팅하여 IC50 값을 얻었다. 특정 데이터를 하기 표 2에 나타냈다:
| 실시예 번호 | EGFR WT IC50(nM) |
| AZD9291 | 1.95 |
| 25 | 89.75 |
| 27 | 121.50 |
| 28 | 63.32 |
| 30 | 453.00 |
| 31 | >1000 |
| 32 | 82.87 |
| 33 | 133.10 |
| 46 | 72.75 |
| 66 | 50.76 |
| 116 | 1324.00 |
| 120 | >1000 |
| 136 | 250.00 |
| 138 | >1000 |
| 142 | 133.10 |
실험 결론:
상기 실험은 본 발명의 실시예의 화합물이 EGFR 야생형 키나제 활성 억제 실험에서 약한 억제 효과를 가짐을 나타낸다.
시험 실시예 3. Ba/F3 EGFR 돌연변이체 세포주 및 A431 세포주의 증식에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과의 측정
실험 목적: 본 시험 실시예의 목적은 Ba/F3 EGFR 돌연변이체 세포주 및 A431 세포주의 증식에 대한 화합물의 억제 효과를 측정하는 것이다.
실험 기구: 마이크로플레이트 판독기(바이오테크 시너지 H1), 피펫(에펜도르프 & 레이닌).
실험 방법:
Ba/F3 EGFR 돌연변이체 세포를 배양하고 적합한 밀도 도달 후 수확하였다. 세포를 완전 배지에 의해 적절한 세포 농도로 조정하였다. 세포 현탁액을 96-웰 플레이트(웰당 90 μL)에 도포하고 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 인큐베이터에 밤새 넣어 세포가 벽에 부착되게 하였다. 상이한 농도의 화합물의 용액을 DMSO 및 배양 배지에 의해 제형화하였다. 용매 대조군을 설정하였다. 상기 화합물의 용액을 96-웰 플레이트(웰당 10 μL)에 첨가하고, 플레이트를 37℃, 5% CO2 인큐베이터테러 72 내지 144시간 동안 인큐베이션하였다. 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) 용액을 첨가하고 진탕에 의해 잘 혼합하고, 플레이트를 암실에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 값을 바이오텍 시너지 H1 마이크로플레이트 판독기에 의해 측정하였다.
실험 방법:
A431 세포를 배양하고 적합한 밀도 도달 후 수확하였다. 세포를 완전 배지에 의해 적절한 세포 농도로 조정하였다. 세포 현탁액을 96-웰 플레이트(웰당 90 μL)에 도포하고 플레이트를 37℃, 5% CO2 인큐베이터에 밤새 넣어 세포가 벽에 부착되게 하였다. 상이한 농도의 화합물의 용액을 DMSO 및 배양 배지에 의해 제형화하였다. 용매 대조군을 설정하였다. 상기 화합물의 용액을 96-웰 플레이트(웰당 10 μL)에 첨가하고, 플레이트를 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 셀타이터-글로 용액을 첨가하고 진탕에 의해 잘 혼합하고, 플레이트를 암실에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 값을 바이오텍 시너지 H1 마이크로플레이트 판독기에 의해 측정하였다.
실험 데이터 처리 방법:
억제율을 형광 신호 값을 사용하여 계산하였다. 농도 및 억제율을 그래프패드 프리즘 소프트웨어에 의해 비선형 회귀 곡선에 피팅하여 IC50 값을 얻었다. 특정 데이터를 하기 표 3에 나타냈다:
| 실시예 번호 | Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD IC50(nM) |
A431 IC50(nM) |
| AZD9291 | 212.70 | 156.30 |
| 1 | 76.00 | 536.80 |
| 24 | 14.97 | 123.80 |
| 35 | 24.75 | 161.50 |
| 36 | 27.12 | 439.30 |
| 37 | 16.62 | 66.00 |
| 38 | 34.65 | 145.70 |
| 40 | 34.65 | 133.30 |
| 43 | 21.00 | NA |
| 45 | 53.44 | 209.80 |
| 47 | 33.13 | 51.73 |
| 52 | 34.88 | 306.50 |
| 53 | 21.65 | 182.20 |
| 56 | 45.32 | 144.40 |
| 57 | 28.08 | 113.30 |
| 63 | 14.97 | NA |
| 64 | 17.40 | 28.94 |
| 65 | 15.12 | NA |
| 67 | 10.41 | 94.54 |
| 68 | 15.40 | NA |
| 69 | 40.03 | NA |
| 70 | 47.36 | NA |
| 71 | 54.92 | 238.10 |
| 78 | 48.22 | 257.60 |
| 81 | 22.87 | 66.81 |
| 85 | 17.38 | NA |
| 109 | 49.14 | 167.90 |
| 111 | 21.17 | 34.08 |
| 112 | 26.69 | NA |
| 114 | 42.47 | NA |
| 118 | 45.09 | 200.60 |
| 119 | 45.44 | NA |
| 127 | 13.39 | 46.56 |
| 137 | 9.78 | 18.24 |
실험 결론:
상기 실험은 본 발명의 실시예의 화합물이 Ba/F3 EGFR 돌연변이체 세포 증식 억제 실험에서 우수한 억제 효과를 갖지만 A431 세포에는 저조한 억제 효과를 보임을 나타낸다. 비교에 의해, 본 발명의 실시예의 화합물이 Ba/F3 EGFR 돌연변이체 세포 증식의 억제에 대해 높은 선택성을 가짐을 볼 수 있다.
시험 실시예 4. 마우스 프로-B 세포 Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD 이종이식 모델에서 본 발명의 화합물의 생체내 약역학적 연구
4.1 실험 목적:
마우스 프로-B 세포 Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD 이종이식 모델에서 생체내 효능을 평가하였다.
4.2 실험 기구 및 시약:
4.2.1 기구:
1. 생물학 안전 캐비넷(safety cabinet)(BSC-1300II A2, 상하이 붜?? 인더스트리얼 컴퍼니 리미티드(Shanghai Boxun Industrial Co., Ltd.)의 의학 장비 공장)
2. 무균 시험대(clean bench)(CJ-2F, 쑤저우 펑시 래버러토리 애니멀 이큅먼트 컴퍼니 리미티드(Suzhou Fengshi Laboratory Animal Equipment Co., Ltd.))
3. CO2 인큐베이터(써모(Thermo)-311, 써모(Thermo))
4. 원심분리(원심분리 5720R, 에펜도르프)
5. 자동 세포 계수기(카운테스(Countess) II, 라이프 테크놀러지스(Life Technologies))
6. 버니어 캘리퍼스(CD-6''AX, 일본의 미투토요(Mitutoyo))
7. 세포 배양 플라스크(T75/T225, 코닝(Corning))
8. 전자 저울(CPA2202S, 사토리우스(Sartorius))
9. 전자 저울(BSA2202S-CW, 사토리우스)
4.2.2 시약:
1. RPMI-1640 배지(22400-089, 기브코(Gibco))
2. 소 태아 혈청(FBS)(10099-141C, 기브코)
3. 포스페이트 완충된 염수(PBS)(10010-023, 기브코)
4. 트윈 80(30189828, 시노팜 케미컬 리젠트 컴퍼니 리미티드(Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.))
5. 나트륨 카복시 메틸 셀룰로스(30036365, 시노팜 케미컬 리젠트 컴퍼니 리미티드)
4.3 실험 방법 및 데이터 처리:
4.3.1 동물
BALB/cA 누드 마우스(6 내지 8주령, 암컷)을 상하이 시노-브리티시 SIPPR/BK 랩 애니멀 컴퍼니 리미티드(Shanghai Sino-British SIPPR/BK Lab Animal Co., Ltd.)로부터 구입하였다
4.3.2 세포 배양 및 세포 현탁액의 제조
a. A Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD 세포주를 세포 은행으로부터 얻고, 세포를 RPMI-1640 배지(RPMI-1640 + 10% FBS)에 의해 소생처리하였다. 소생처리된 세포를 세포 배양 플라스크(세포 유형, 날짜, 배양 담당자의 성명 등을 플라스크 벽에 표시함)에 넣고 CO2 인큐베이터(인큐베이터 온도는 37℃였고, CO2 농도는 5%였음)에서 인큐베이션하였다.
b. 세포를 3일마다 계대하였다. 계대 후, 세포를 CO2 인큐베이터에서 추가로 인큐베이션하였다. 세포의 개수가 생체내 약역학적 연구의 요건을 충족할 때까지 상기 방법을 반복하였다.
c. 배양된 세포를 채집하고 자동 세포 계수기에 의해 계수하였다. 계수 결과에 따라, 세포를 PBS에 재현탁하여 세포 현탁액(밀도: 2 Х 107 세포/mL)을 제조하고, 이를 나중 사용을 위해 아이스 박스에 넣었다.
4.3.3 세포 접종
a. 접종 전, 누드 마우스에 마우스 및 래트용 일외용 통용(universal) 귀 태그를 사용하여 표시하였다.
b. 접종시, 세포 현탁액을 잘 혼합하고 0.1 내지 1 mL의 세포 현탁액을 1 mL 주사기에 의해 취하고, 기포를 제거하고, 상기 주사기를 나중 사용을 위해 아이스 백에 넣었다.
c. 시험자의 왼쪽 손에 누드 마우스를 고정하였다. 누드 마우스의 오른쪽 등쪽의 오른쪽 어깨(접종 부위)를 75% 알코올에 의해 소독하였다. 30초 후, 누드 마우스에 접종하였다.
d. 시험 누드 마우스에 차례로 접종하였다(마우스당 0.1 mL의 세포 현탁액).
4.3.4 종양-보유 마우스에서 종양 부피 측정, 군 지정(grouping) 및 투여
a. 종양을 종양 성장에 따라 접종 8 내지 14일에 측정하고, 종양 크기를 계산하였다.
종양 부피 계산: 종양 부피(mm3) = 길이(mm) x 너비(mm) x 두께(mm)/2
b. 종양-보유 마우스의 체중 및 종양 크기에 따라, 마우스를 무작위로 군 지정하였다(군당 5마리 마우스).
c. 군 지정 결과에 따라, 시험 약물을 투여하였다(투여 방법: 경구 투여; 투여 빈도: 1회/일; 투여 기간: 14일; 비히클: 0.5% CMC/1% 트윈 80).
d. 시험 약물이 투여된 지 2주 후, 종양을 측정하고, 마우스를 칭량하였다.
e. 시험 종료시, 동물을 안락사시켰다.
f. 데이터를 소프트웨어, 예컨대 엑셀에 의해 처리하였다.
화합물의 종양 성장 억제율 TGI(%)의 계산: TGI(%) = [(1-특정 처리군에서 투여의 종료시 평균 종양 부피)/용매 대조군에서 투여의 종료시 평균 종양 부피]Х100%.
60% 이상의 TGI는 상기 모델에서 화합물이 효과적임을 나타내고;
60% 미만의 TGI는 상기 모델에서 화합물이 비효과적임을 나타낸다.
4.4 시험 결과를 하기 표 4에 나타냈다:
| 군 | 투여 용량 | 종양 부피 | T/C(%) | TGI(%) |
| (mm3, 평균±표준편차) |
||||
| 14일 | 14일 | 14일 | ||
| ADZ9291 | 40 mg/kg | 935±176 | 48.40 | 51.60 |
| (1932±123) | ||||
| 실시예 37 | 40 mg/kg | 499±151 | 25.75 | 74.25 |
| (1938±197) | ||||
| 실시예 67 | 40 mg/kg | 212±44 | 10.94 | 89.06 |
| (1938±197) | ||||
| 실시예 81 | 40 mg/kg | 334±121 | 17.23 | 82.77 |
| (1938±197) |
각주: 괄호 안의 데이터는 상응하는 시간에서 상응하는 비히클 QD x 2w 군(즉 대조군)의 종양 부피를 지칭한다.
4.5 실험 결과
상기 데이터는 14일의 연속적인 경구 투여 후, AZD9291 40mpk가 Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD 약역학적 모델에서 비효과적인 반면, 실시예 37, 67 및 81의 화합물이 40mpk의 동일한 용량으로 효과적임을 나타낸다.
시험 실시예 5. 혈장 안정성 시험
5.1 실험 목적
본 실험의 목적은 마우스, 래트 및 인간의 혈장에서 실시예의 화합물의 안정성을 측정하는 것이다.
5.2 실험 단계
5.2.1 용액 제형화
1. 혈장 제조: 동물 또는 인간 전혈을 채혈하고, 항응고제를 함유하는 시험관에 넣고 3500 rpm으로 10분 동안 원심분리하였다. 상층에서 연황색 혈장을 채집하였다.
2. 1 mM 시험 화합물(m/M/V=C), 화합물을 칭량하고 DMSO에 의해 스탁(stock) 용액으로 제형화하였다.
5.2.2 실험 방법:
1. 398 μL의 혈장 및 2 μL의 1 mM 화합물(시험 화합물)을 96-웰 플레이트에 연이어서 첨가하고 37℃에서 인큐베이션하였다.
2. 50 μL의 용액을 0, 15, 30, 60, 120분에 취하고, 여기에 내부 표준을 함유하는 400 μL의 메탄올 정지 용액을 첨가하였다.
3. 상기 용액을 원심분리하였다(3,220 g, 30분). 50 μL의 상청액을 취하고, 여기에 50 μL의 DDH2O를 첨가하여 희석하였다. 생성된 용액을 LC-MS/MS에 주입하였다.
5.3 크로마토그래피 조건
기구: 시마즈(Shimadzu) LC-30AD(넥세라(Nexera) X2)
컬럼: X셀렉트(XSelect) HSS T3 C18(50 x 2.1 mm, 입자 크기: 2.5 μm);
이동상:
A: 0.1% 폼산 용액,
B: 0.1% 폼산을 함유하는 아세토니트릴,
0 내지 0.3분: 95% A;
0.3 내지 0.8분: 95%A;
유속: 0.5 mL/분;
실행 시간: 2.0분;
주입 부피: 3 μL.
5.4 질량 스펙트럼 분석 조건
기구:
API4000 액체 크로마토그래피-질량 스펙트럼계, 미국의 AB 컴퍼니(AB Company);
이온 공급원은 전자분사 이온화(ESI) 공급원임;
건조 기체(N2) 온도는 500℃였음;
전자분사 전압은 5500 V였음;
검출 방법은 양성 이온 검출이었음;
스캐닝 방법은 선택적 반응 모니터링(mRM) 방법이었음.
| 종 | 번호 | 잔류율(%) | t 1/2 (분) | ||||
| 0분 | 15분 | 30분 | 60분 | 120분 | |||
| 인간 | 실시예 67 | 100.00 | 93.86 | 85.71 | 67.74 | 37.38 | 82.71 |
| 래트 | 실시예 67 | 100.00 | 90.61 | 81.14 | 59.66 | 33.25 | 74.04 |
| 마우스 | 실시예 67 | 100.00 | 88.69 | 69.92 | 36.29 | 9.06 | 39.89 |
5.5 실험 결론:
상기 데이터는 본 발명의 실시예의 화합물이 높은 혈장 안정성 및 종 간의 작은 차이를 가짐을 나타낸다.
Claims (45)
- 하기 화학식 Ia의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 Ia]
상기 식에서,
E는 CRaa 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A는 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -(CH2)nRaa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 임의적으로 추가로 치환되고;
R2는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 아지도, 알콕시카보닐, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nORaa, -(CH2)nNRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb, -C(O)NRaa(CH2)nRbb, -NRaaC(O)NRbbRcc, -NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc, -C≡CRaa, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb, -NRaaC(O)C≡CRbb, -C(O)NRaaRbb, -C(O)ORaa, -NRaaS(O)mRbb, -O(CH2)nRaa, -(CH2)nP(O)RaaRbb, -(CH2)nS(O)mNRaaRbb, -(CH2)nC(O)Raa, -NRaaC(O)ORbb, -(CH2)nS(O)mRaa, -(CH2)nNRaaS(O)mRbb 및로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 임의적으로 추가로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 아지도, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nORaa, -(CH2)nNRaaRbb, -NRaa(CH2)nRbb, -NRaa(CH2)nNRbbRcc, -NRaaC(O)Rbb, -NRaaC(O)NRbbRcc, -NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc, -NRaaC(O)C≡CRbb, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc, -C(O)NRaaRbb, -C(O)ORaa, -NRaaS(O)mRbb, -O(CH2)nRaa, -O(CH2)nNRaaRbb, -(CH2)nP(O)RaaRbb, -(CH2)nS(O)mNRaaRbb, -(CH2)nC(O)Raa, -NRaaC(O)ORbb, -(CH2)nS(O)mRaa 및 -(CH2)nNRaaS(O)mRbb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 임의적으로 추가로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -(CH2)nRaa,로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 임의적으로 추가로 치환되거나,
R1 중 임의의 2개는 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이때 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 임의적으로 추가로 치환되고;
Raa, Rbb 및 Rcc는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 임의적으로 추가로 치환되고;
x는 0 내지 4의 정수이고;
y는 0 내지 4의 정수이고;
m은 0 내지 2의 정수이고;
n은 0 내지 4의 정수이다. - 하기 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 I]
상기 식에서,
E는 CRaa 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A는 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -(CH2)nRaa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 임의적으로 추가로 치환되고;
R2는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 아지도, 알콕시카보닐, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nORaa, -(CH2)nNRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb, -C(O)NRaa(CH2)nRbb, -NRaaC(O)NRbbRcc, -NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc, -C≡CRaa, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb, -NRaaC(O)C≡CRbb, -C(O)NRaaRbb, -C(O)ORaa, -NRaaS(O)mRbb, -O(CH2)nRaa, -(CH2)nP(O)RaaRbb, -(CH2)nS(O)mNRaaRbb, -(CH2)nC(O)Raa, -NRaaC(O)ORbb, -(CH2)nS(O)mRaa 및 -(CH2)nNRaaS(O)mRbb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 임의적으로 추가로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 아지도, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nORaa, -(CH2)nNRaaRbb, -NRaa(CH2)nRbb, -NRaa(CH2)nNRbbRcc, -NRaaC(O)Rbb, -NRaaC(O)NRbbRcc, -NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc, -NRaaC(O)C≡CRbb, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc, -C(O)NRaaRbb, -C(O)ORaa, -NRaaS(O)mRbb, -O(CH2)nRaa, -(CH2)nP(O)RaaRbb, -(CH2)nS(O)mNRaaRbb, -(CH2)nC(O)Raa, -NRaaC(O)ORbb, -(CH2)nS(O)mRaa 및 -(CH2)nNRaaS(O)mRbb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 임의적으로 추가로 치환되고;
Raa, Rbb 및 Rcc는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 임의적으로 추가로 치환되고;
x는 0 내지 4의 정수이고;
m은 0 내지 2의 정수이고;
n은 0 내지 4의 정수이다. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
고리 A가 C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 페닐 및 벤조헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 페닐, 퀴놀릴 및 퀴녹살릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
고리 A가 3 내지 12원 헤테로사이클릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 1,4-다이하이드로피리딜 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
R1이 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 -(CH2)nRaa로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 -(CH2)nRaa로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 메틸, 사이클로프로필 및 -(CH2)nRaa로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R1이 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬 및 -(CH2)nRaa로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-3 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬 및 -(CH2)nRaa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 수소; 중수소, 불소, 염소, 브롬 및 하이드록시 중 하나 이상으로 치환된 C1-3 알킬; 중수소, 불소, 염소, 브롬 및 하이드록시 중 하나 이상으로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 및 -(CH2)nRaa로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 삼중-중수소화 메틸, 1 내지 3개의 불소로 치환된 메틸, 1 내지 3개의 염소로 치환된 메틸, 1 내지 3개의 브롬으로 치환된 메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실,,
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
R1이 치환된 또는 비치환된 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 바람직하게는 치환된 또는 비치환된 C3-8 헤테로사이클릴, 더욱 바람직하게는 C3-6 헤테로사이클릴, 더욱 바람직하게는 옥세탄인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R2가 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 아지도, 알콕시카보닐, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc, -C≡CRaa, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb, -C(O)NRaa(CH2)nRbb, -C(O)ORaa, -O(CH2)nRaa, -(CH2)nP(O)RaaRbb, -NRaaS(O)mRbb, -(CH2)nS(O)mNRaaRbb, -(CH2)nC(O)Raa, -NRaaC(O)ORbb, -(CH2)nS(O)mRaa 및 -(CH2)nNRaaS(O)mRbb로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 수소, 할로겐, 시아노, 아지도, 알콕시카보닐, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc, -C≡CRaa, -NRaaC(O)CH=CHRbb, -C(O)NRaa(CH2)nRbb, -C(O)ORaa, -O(CH2)nRaa 및 -(CH2)nP(O)RaaRbb로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R2가 수소, 할로겐, 시아노, 아지도, 1 내지 6원 알콕시카보닐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 치환된 또는 비치환된 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 C6-14 아릴, 치환된 또는 비치환된 5 내지 14원 헤테로아릴, -NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc, -C≡CRaa, -NRaaC(O)CH=CHRbb, -C(O)NRaa(CH2)nRbb, -C(O)ORaa, -O(CH2)nRaa, -(CH2)nS(O)mRaa 및 -(CH2)nP(O)RaaRbb로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 수소, 할로겐, 시아노, 아지도, 1 내지 6원 알콕시카보닐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C2-5 알켄일, C2-5 알킨일, 치환된 또는 비치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 C6-12 아릴, 치환된 또는 비치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, -NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc, -C≡CRaa, -NRaaC(O)CH=CHRbb, -C(O)NRaa(CH2)nRbb, -C(O)ORaa, -O(CH2)nRaa, -(CH2)nS(O)mRaa 및 -(CH2)nP(O)RaaRbb로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 수소, 할로겐, 시아노, 아지도, 1 내지 3원 알콕시카보닐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C2-5 알켄일, C2-5 알킨일, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴, 치환된 또는 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, -NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc, -C≡CRaa, -NRaaC(O)CH=CHRbb, -C(O)NRaa(CH2)nRbb, -C(O)ORaa, -O(CH2)nRaa, -(CH2)nS(O)mRaa 및 -(CH2)nP(O)RaaRbb로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, 아지도, 에틴일, 프로핀일, 프로파길, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 트라이플루오로메틸, -S(O)2CH3, -S(O)2CH(CH3)2, -P(O)(CH3)2, -C(O)N(CH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2,
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
C1-6 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 5 내지 12원 헤테로아릴 및로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 C1-3 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 및
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
R3이 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 아지도, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -NRaa(CH2)nRbb, -NRaa(CH2)nNRbbRcc, -NRaaC(O)C≡CRbb, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc, -C(O)NRaa(CH2)nRbb, -C(O)ORaa, -O(CH2)nRaa, -(CH2)nP(O)RaaRbb, -NRaaS(O)mRbb, -(CH2)nS(O)mNRaaRbb, -(CH2)nC(O)Raa, -NRaaC(O)ORbb, -(CH2)nS(O)mRaa 및 -(CH2)nNRaaS(O)mRbb로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 수소 원자, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -NRaa(CH2)nRbb, -NRaa(CH2)nNRbbRcc, -NRaaC(O)C≡CRbb, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc 및 -O(CH2)nRaa로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R3이 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 아지도, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -NReC(O)C≡CRf 및 -NReC(O)CH=CH(CH2)nRf로 이루어진 군으로부터 선택되고;
바람직하게는, R3이 C1-3 알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-3 알콕시, -NHC(O)C≡CCH3, -NHC(O)CH=CH2, -NHC(O)CH=CHCH3, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2,
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re 및 Rf가 각각 독립적으로 수소, 중수소 원자, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 아지도, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 C3-6 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R3이 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 아지도, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -ORe, -NRe(CH2)nRf, -NReC(O)C≡CRf, -NHC(O)CRe=CH(CH2)nRf 및 -NReC(O)CH=CH(CH2)nRf로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 아지도, C1-3 알킬, C2-5 알켄일, C2-5 알킨일, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, -ORe, -NRe(CH2)nRf, -NReC(O)C≡CRf, -NHC(O)CRe=CH(CH2)nRf 및 -NReC(O)CH=CH(CH2)nRf로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 아지도, C1-3 알킬, C2-5 알켄일, C2-5 알킨일, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, -ORe, -NRe(CH2)nRf, -NReC(O)C≡CRf, -NHC(O)CRe=CH(CH2)nRf 및 -NReC(O)CH=CH(CH2)nRf로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1 내지 3개의 불소로 치환된 메톡시, 1 내지 3개의 염소로 치환된 메톡시, 1 내지 3개의 브롬으로 치환된 메톡시, -NHC(O)C≡CH, -NHC(O)C≡CCH3, -NHC(O)CH=CH2, -NHC(O)CF=CH2, -NHC(O)C(CH3)=CH2, -NHC(O)CH=CHCH3, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2,
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re 및 Rf가 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 아지도, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 C3-6 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R3이 치환된 또는 비치환된 3 내지 12원 헤테로사이클릴, -O(CH2)nRe 및 -O(CH2)nNReRf로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릴, -O(CH2)nRe 및 -O(CH2)nNReRf로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re 및 Rf가 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 아지도, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 C3-6 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 및 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 C3-6 헤테로사이클릴은 각각 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 헤테로사이클릴 및 -C(O)CH=CRgRh로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
Rg 및 Rh가 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 아지도, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R3이 치환된 또는 비치환된 3 내지 12원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
R1이 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 중수소화 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 시아노, 옥소, 티오옥소, C1-3 알킬, C2-5 알켄일, C2-5 알킨일, 중수소화 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 시아노, 옥소, 티오옥소, C1-3 알킬, C2-5 알켄일, C2-5 알킨일, 중수소화 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 원자를 함유하는 3 내지 8원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 하이드록시, 시아노, 옥소, 티오옥소, 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로펜일, 알릴, 에틴일, 프로핀일, 프로파길, 중수소화 메틸, 중수소화 에틸, 중수소화 프로필, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 클로로메틸, 클로로에틸, 클로로프로필, 브로모메틸, 브로모에틸, 브로모프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 플루오로메톡시, 플루오로에톡시, 플루오로프로폭시, 클로로메톡시, 클로로에톡시, 클로로프로폭시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헵틸옥시, 아지리딘일, 아제티딘일, 아자사이클로펜틸, 아자사이클로헥실, 아자사이클로헵틸, 티엔일, 피롤릴, 피리딜, 피란일, 피페라진일, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R1 중 임의의 2개가 결합하여 C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 또는 5 내지 14원 헤테로아릴, 바람직하게는 3 내지 8원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴, 더욱 바람직하게는 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 더욱 바람직하게는를 형성하는,
화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
Raa, Rbb 및 Rcc가 각각 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴이 각각 임의적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-4 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일카보닐, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 또는 5 내지 14원 헤테로아릴로 추가로 치환되는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
Raa, Rbb 및 Rcc가 각각 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴이 각각 임의적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-4 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일카보닐, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -O(CH2)nRAA 및 -C(O)CH=CHRAARBB 중 하나 이상으로 추가로 치환되고;
RAA 및 RBB가 각각 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴이 각각 임의적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-4 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일카보닐, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 또는 5 내지 14원 헤테로아릴로 추가로 치환되는,
화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
화학식 Ia가 하기 화학식 IIa로 추가로 나타내어지는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 IIa]
상기 식에서,
M3은 CR13 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 아지도, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -NRaaC(O)Rbb, -NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc, -NRaaC(O)C≡CRbb, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc, -C(O)NRaa(CH2)nRbb, -C(O)ORaa, -O(CH2)nRaa, -(CH2)nP(O)RaaRbb, -NRaaS(O)mRbb, -(CH2)nS(O)mNRaaRbb, -(CH2)nC(O)Raa, -NRaaC(O)ORbb, -(CH2)nS(O)mRaa 및 -(CH2)nNRaaS(O)mRbb로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 -NRaaC(O)Rbb, -NRaaC(O)C≡CRbb, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb 및 -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -O(CH2)nRaa, -NRaa(CH2)nRbb, -O(CH2)nNRaaRbb 및 -NRaa(CH2)nNRbbRcc로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴은 각각 임의적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 티올, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C2-6 알켄일카보닐, C1-4 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 12원 헤테로사이클릴 및 -(CH2)nNRddRee로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되고; 바람직하게는, R5는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-3 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -O(CH2)nRaa, -NRaa(CH2)nRbb, -O(CH2)nNRaaRbb 및 -NRaa(CH2)nNRbbRcc로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-3 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴은 각각 임의적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 티올, 아미노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C2-4 알켄일카보닐, C1-3 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 12원 헤테로사이클릴 및 -(CH2)nNRddRee로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되고;
R6은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 -O(CH2)nRaa로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1-3 알킬, C2-5 알켄일, C2-5 알킨일, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴 및 -O(CH2)nRaa로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1-3 알킬, C2-5 알켄일, C2-5 알킨일, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 -O(CH2)nRaa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1-3 알킬, C2-5 알켄일, C2-5 알킨일, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1-3 알킬, C2-5 알켄일, C2-5 알킨일, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rdd 및 Ree는 각각 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴은 각각 임의적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-4 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일카보닐, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 또는 5 내지 14원 헤테로아릴로 추가로 치환된다. - 제2항에 있어서,
화학식 I이 하기 화학식 II로 추가로 나타내어지는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 II]
상기 식에서,
R4는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 아지도, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc, -NRaaC(O)C≡CRbb, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc, -C(O)NRaa(CH2)nRbb, -C(O)ORaa, -O(CH2)nRaa, -(CH2)nP(O)RaaRbb, -NRaaS(O)mRbb, -(CH2)nS(O)mNRaaRbb, -(CH2)nC(O)Raa, -NRaaC(O)ORbb, -(CH2)nS(O)mRaa 및 -(CH2)nNRaaS(O)mRbb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -O(CH2)nRaa, -NRaa(CH2)nRbb 및 -NRaa(CH2)nNRbbRcc로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴은 각각 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 티올, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 하이드록시알킬 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되고;
R6은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제1항, 제2항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 수소, 할로겐, 시아노, 아지도, 알콕시카보닐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 치환된 또는 비치환된 5 내지 14원 헤테로아릴, -NRaC(O)NRc(CH2)nRb, -C≡CRa, -NRaC(O)CH=CHRb, -C(O)NRa(CH2)nRb, -C(O)ORa, -O(CH2)nRa, -(CH2)nS(O)mRa, -(CH2)nS(O)mNRaRb 및 -(CH2)nP(O)RaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 헤테로사이클릴이 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 원자를 함유하는 5 내지 8원 헤테로아릴로부터 선택되고, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 임의적으로 치환되고,로 이루어진 군으로부터 추가로 선택되고;
Ra, Rb 및 Rc가 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴 중 하나 이상으로 임의적으로 추가로 치환되는,
화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제19항 또는 제20항에 있어서,
R4가 -NRcC(O)Rd, -NRcC(O)C≡CRd 및 -NRcC(O)CH=CH(CH2)nRd로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rc 및 Rd가 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴이 각각 임의적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-4 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일카보닐, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 또는 5 내지 14원 헤테로아릴로 추가로 치환되는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제19항 또는 제20항에 있어서,
R4가 -NRcC(O)Rd, -NRcC(O)C≡CRd, -NRcC(O)CH=CH(CH2)nRd 및 -NRcC(O)CRc=CH(CH2)nRd로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 -NHC(O)CH=CH2, -NHC(O)CF=CH2, -NHC(O)C(CH3)=CH2, -NHC(O)C≡CH, -NHC(O)C≡CCH3, -NHC(O)CH=CHCH3, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2 및로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제19항 또는 제20항에 있어서,
R5가 수소, C1-6 알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, -O(CH2)nRaa, -NRaa(CH2)nRbb 및 -NRaa(CH2)nNRbbRcc로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬 및 3 내지 12원 헤테로사이클릴이 각각 임의적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-4 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일카보닐, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 또는 5 내지 14원 헤테로아릴로 추가로 치환되고;
R5가 바람직하게는로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제19항 또는 제20항에 있어서,
R5가 수소, C1-6 알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, -O(CH2)nRaa, -NRaa(CH2)nRbb 및 -NRaa(CH2)nNRbbRcc로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬 및 3 내지 12원 헤테로사이클릴이 각각 임의적으로 중수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-4 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일카보닐, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 또는 5 내지 14원 헤테로아릴로 추가로 치환되고; 메틸,
로 이루어진 군으로부터 추가로 선택되는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제19항 또는 제20항에 있어서,
R5가 치환된 또는 비치환된 3 내지 12원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제19항 또는 제20항에 있어서,
R6이 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제19항 또는 제20항에 있어서,
R6이 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 -O(CH2)nRaa로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1-3 알킬, C2-5 알켄일, C2-5 알킨일, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴 및 -O(CH2)nRaa로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1-3 알킬, C2-5 알켄일, C2-5 알킨일, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 -O(CH2)nRaa로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, -OCH2F, -OCHF2 및 -OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 - 제2항에 있어서,
화학식 I이 하기 화학식 III으로 추가로 나타내어지는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 III]
상기 식에서,
M1 및 M2는 각각 독립적으로 CR9 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 아지도, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc, -NRaaC(O)C≡CRbb, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc, -C(O)NRaa(CH2)nRbb, -C(O)ORaa, -O(CH2)nRaa, -(CH2)nP(O)RaaRbb, -NRaaS(O)mRbb, -(CH2)nS(O)mNRaaRbb, -(CH2)nC(O)Raa, -NRaaC(O)ORbb, -(CH2)nS(O)mRaa 및 -(CH2)nNRaaS(O)mRbb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -O(CH2)nRaa, -NRaa(CH2)nRbb 및 -NRaa(CH2)nNRbbRcc로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴은 각각 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 티올, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되고;
R9는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 아지도, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc, -NRaaC(O)C≡CRbb, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb, -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc, -C(O)NRaa(CH2)nRbb, -C(O)ORaa, -O(CH2)nRaa, -(CH2)nP(O)RaaRbb, -NRaaS(O)mRbb, -(CH2)nS(O)mNRaaRbb, -(CH2)nC(O)Raa, -NRaaC(O)ORbb, -(CH2)nS(O)mRaa 및 -(CH2)nNRaaS(O)mRbb로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제2항에 있어서,
화학식 I이 하기 화학식 IV로 추가로 나타내어지는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 IV]
.
- 제20항에 있어서,
화학식 I이 하기 화학식 V로 추가로 나타내어지는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 V]
상기 식에서,
R10은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -C≡CRaa, -CH=CH(CH2)nRaa, -CRaa=CH(CH2)nRbb 및 -CH=CH(CH2)nNRaaRbb로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제20항에 있어서,
화학식 I이 하기 화학식 VI으로 추가로 나타내어지는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 VI]
상기 식에서,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -(CH2)nRaa 및 -(CH2)nNRaaRbb로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 C1-3 알킬, C2-5 알켄일, C2-5 알킨일, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, -(CH2)nRaa 및 -(CH2)nNRaaRbb로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 수소; 중수소; 할로겐; 시아노; 아미노; 니트로; 하이드록시; 중수소, 불소, 염소 및 브롬 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-3 알킬; C2-5 알켄일; C2-5 알킨일; C1-3 알콕시; C1-3 하이드록시알킬; 중수소, 불소, 염소 및 브롬 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C3-6 사이클로알킬; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 원자를 함유하는 3 내지 10원 헤테로사이클릴; C6-12 아릴; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 원자를 함유하는 5 내지 12원 헤테로아릴; -(CH2)nRaa; 및 -(CH2)nNRaaRbb로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 삼중-중수소화 메틸, -CH2F, -CHF2,로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴을 형성하고, 이때 3 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴은 중수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 중수소화 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-12 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 -(CH2)nNRaaRbb로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고; 바람직하게는
로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 추가로 형성한다.
- 제19항에 있어서,
하기 화학식 VII로 추가로 나타내어지는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 VII]
상기 식에서,
R1은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되고; 바람직하게는, R1은 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되고; 더욱 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 테트라하이드로퓨란일, 피란일, 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤릴, 피페리딘일 및 테트라하이드로티엔일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬 및 -(CH2)nNRaaRbb로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Raa 및 Rbb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, Raa 및 Rbb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 및 N 및 O 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
n은 0, 1, 2 또는 3의 정수이거나,
R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 12원 헤테로사이클릴을 형성하고, 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬로 치환된 아미노, C3-12 사이클로알킬 및 치환된 또는 비치환된 3 내지 12원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R1은 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 이소하이드록시프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되고;
y는 0, 1, 2 또는 3의 정수이다. - 제19항에 있어서,
하기 화학식 VIII로 추가로 나타내어지는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 VIII]
상기 식에서,
R2는 C6-12 아릴, 4 내지 7원 헤테로사이클릴 및 4 내지 7원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되고; 바람직하게는, R2는 페닐, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되고; 더욱 바람직하게는, R2는
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되고; 바람직하게는, R1은 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되고; 더욱 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 테트라하이드로퓨란일, 피란일, 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤릴, 피페리딘일 및 테트라하이드로티엔일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬 및 -(CH2)nNRaaRbb로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Raa 및 Rbb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, Raa 및 Rbb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 및 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
n은 0, 1, 2 또는 3의 정수이거나,
R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 12원 헤테로사이클릴을 형성하고, 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬로 치환된 아미노, C3-12 사이클로알킬 및 치환된 또는 비치환된 3 내지 12원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R1은 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 이소하이드록시프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
R11 및 R12가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성하고, 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬로 치환된 아미노, C3-12 사이클로알킬 및 치환된 또는 비치환된 3 내지 12원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
바람직하게는, R11 및 R12가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고, 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알킬로 치환된 아미노, C3-6 사이클로알킬 및 치환된 또는 비치환된 3 내지 6원 일환형 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
바람직하게는
로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 추가로 형성하고, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 에틸아미노, 다이에틸아미노, 프로필아미노, 다이프로필아미노, 이소프로필아미노, 다이이소프로필아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 하나의 질소 원자를 함유하는 치환된 또는 비치환된 3 내지 6원 일환형 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되는,
화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 구조를 갖는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
.
- 하기 화학식 V-1의 화합물을 하기 화학식 V-2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 V-3의 화합물을 제조하는 단계;
이어서, 화학식 V-3의 화합물을 환원 반응시켜 하기 화학식 V-4의 화합물을 제조하는 단계; 및
이어서, 화학식 V-4의 화합물을 하기 화학식 V-5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 단계
를 포함하는, 제31항에 따른 화학식 V의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법;
상기 식에서,
X1은 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 더욱 바람직하게는 불소이고;
X2는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 더욱 바람직하게는 염소이고;
R1, R2, R5, R6 및 R10은 제31항에 정의된 바와 같다. - 제37항에 있어서,
하기 화학식 V-6의 화합물을 하기 화학식 V-7의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 V-1의 화합물을 제조하는 단계; 및
이어서, 화학식 V-1의 화합물을 반응시켜 화학식 V의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 단계
를 포함하는, 화학식 V의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법:
상기 식에서,
X3은 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 더욱 바람직하게는 염소이다. - 하기 화학식 VII-1의 화합물을 하기 화학식 VII-2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VII-3의 화합물을 제조하는 단계;
이어서, 화학식 VII-3의 화합물을 환원 반응시켜 하기 화학식 VII-4의 화합물을 제조하는 단계; 및
이어서, 화학식 VII-4의 화합물을 하기 화학식 VII-5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 단계
를 포함하는, 제33항에 따른 화학식 VII의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법:
상기 식에서,
X1은 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 더욱 바람직하게는 불소이고;
X2는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 더욱 바람직하게는 염소이고;
R1, R1, R11, R12 및 y는 제33항에 정의된 바와 같다. - 하기 단계를 포함하는, 제34항에 따른 화학식 VIII의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법:
상기 식에서,
X1은 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 더욱 바람직하게는 불소이고;
X2 및 X3은 각각 독립적으로 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 더욱 바람직하게는 브롬이고;
R1, R1, R2, R11, R12 및 y는 제34항에 정의된 바와 같다. - 치료 효과 용량의 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제41항에 따른 약학 조성물의 키나제 억제제 약제의 제조에서의 용도.
- 제42항에 있어서,
키나제 억제제가 수용체 티로신 키나제 억제제, 바람직하게는 HER2 억제제, EGFR 억제제, EGFR 단클론성 항체 또는 이들의 조합된 약제, 더욱 바람직하게는 HER2 엑손 20 돌연변이체 억제제, EGFR 엑손 20 돌연변이체 억제제, EGFR 엑손 20 돌연변이체 단클론성 항체 또는 이들의 조합된 약제인, 용도. - 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제39항에 따른 약학 조성물의 암, 염증, 만성 간 질환, 당뇨병, 심혈관 질환 또는 AIDS-관련 질환의 치료용 약제의 제조에서의 용도로서, 상기 암, 염증, 만성 간 질환, 당뇨병, 심혈관 질환 또는 AIDS-관련 질환이 바람직하게는 HER2 엑손 20 돌연변이 및/또는 EGFR 엑손 20 돌연변이에 의해 매개된 질환인, 용도.
- 제44항에 있어서,
암이 유방암, 자궁경부암, 결장암, 폐암, 위암, 직장암, 췌장암, 뇌암, 간암, 고형 종양, 신경교종, 교모세포종, 백혈병, 림프종, 골수종 및 비-소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
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