KR20200110250A - 헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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KR20200110250A
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김현경
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최지은
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손정범
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Abstract

헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로,
본 발명의 일 측면에서 제공하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 키나아제, 특히 TTK 키나아제를 억제하여 암세포의 증식을 현저히 억제할 수 있으므로, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.

Description

헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물{Heteroaryl derivatives, and pharmaceutical composition comprising the same}
헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
암 치료에 사용되는 치료제 중에는 미세소관에 작용하여 미세소관 역할을 안정화 또는 탈안정화시키는 탁산 및 빈카 알칼로이드가 있다. 이들은 정상적인 유사분열 방추 작용을 동요시켜서 올바른 염색체 부착을 방지하고, 유사분열 정지를 유도한다. 이 정지는 방추사 조립 점검점에 의해 강제되고, 자매 염색분체의 분리를 방지하여 두 개의 딸세포를 형성한다. 유사분열의 연장된 정지는 세포를 세포질 분열 없이 유사분열 종결(mitotic exit)로 밀어넣거나, 또는 유사분열 파국(mitotic catastrophe)으로 몰아 세포 사멸에 이르게 한다. 유사분열제가 고형 종양의 치료에 널리 사용되고 있지만, 이러한 제제와 관련한 부작용 및 현 치료법에 대한 많은 유형의 종양의 내성 때문에 암 치료에서 새로운 약학 조성물의 개발이 요구되고 있다. 방추사 조립 점검점에 수반되는 유전자가 정상적인 발달에서 맡고 있는 역할과, 암과 같은 질환에서의 그 잠재적인 역할은 광범위하게 연구되어 왔다. 많은 성분들이 유사분열 도중에 인산화되는데, 이들 중 몇몇은 키나아제이고, 그 중 하나는 이중 특이성 키나아제 TTK(티로신 트레오닌 키나아제)이다.
TTK 발현은 다수의 암 세포주와 종양 유형에서 관찰되는 과발현으로 고도로 증식하는 세포 및 조직과 연관있으며, 몇 가지 종에서 TTK의 침묵(silencing)은, 방추사 조립 시그널링에서 그 필수 기능을 가리키는 방추체 독에 응하여 세포가 유사분열 정지를 이행하지 못하게 한다.
한편, Mps-1(TTK)은 유사분열 체크포인트 (또한, 스핀들 체크포인트, 스핀들 어셈블리 체크포인트로도 공지됨)의 활성화에서 주요한 역할을 하고 이에 따라 유사분열 동안 적절한 염색체 분리를 보장하는 이중 특이성 Ser/Thr 키나아제이다 (문헌 [Abrieu A et al., Cell, 2001, 106, 83-93]). 모든 분열 세포는 복제된 염색체의 2개의 딸세포로의 동일한 분리가 보장되어야 한다. 유사분열로의 진입시에, 염색체는 그의 동원체에서 스핀들 장치의 미세소관에 부착된다. 유사분열 체크포인트는 미부착 동원체가 존재하는 경우 활성이고, 유사분열 세포가 후기로 진입하여 미부착 염색체가 있는 채로 세포 분열이 완료되는 것을 방지하는 감시 메카니즘이다.
모든 동원체가 유사분열 방추와 정확한 정중배열 방식, 즉 양극 방식으로 부착되면, 체크포인트가 충족되고, 세포는 후기에 진입하고 유사분열이 진행된다. 유사 분열 체크포인트는 MAD (유사분열 정지 결함체, MAD 1-3) 및 Bub (벤즈이미다졸에 의해 탈억제된 버딩, Bub 1-3) 패밀리의 구성원, 운동 단백질 CENP-E, Mps-1 키나아제뿐만 아니라 다른 성분을 포함하는 수많은 필수 단백질의 복합 네트워크로 구성되며, 이들 중 다수는 증식하는 세포 (예를 들어, 암세포) 및 조직에서 과다발현된다.
따라서, Mps-1 키나아제 또는 유사분열 체크포인트의 다른 성분의 약리학적 억제를 통한 유사분열 체크포인트 폐기는 고형 종양, 예컨대 암종 및 육종, 및 백혈병 및 림프성 악성종양을 비롯한 증식성 장애 또는 탈제어된 세포 증식과 연관된 다른 장애의 치료에 대한 새로운 접근법을 제시한다.
본 발명의 일 측면에서의 목적은 키나아제, 특히 TTK 키나아제 억제효과를 나타내어, 키나아제 관련 질환이나 암의 예방 또는 치료에 사용 가능한 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 이를 필요로 하는 개체나 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은 암의 치료에 사용하기 위한 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 암 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도(use)를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
(상기 화학식 1에서,
상기 X는 CH 또는 N이고;
상기 R1은 -H, 할로젠, 사이아노 또는 할로알킬이며;
상기 R2는 C3-10의 사이클로알킬, C3-10의 사이클로알켄일, -NHA1, 또는 -OA2이고, 상기 A1은 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-10의 사이클로알킬, 또는 N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 9 원자의 헤테로사이클로알킬이며, 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로젠, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-10의 사이클로알킬, C1-4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬설폰일, C1-4의 알킬아미노설폰일 및 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 A2는 C3-10의 사이클로알킬이며, 여기서, 상기 사이클로알킬은 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 하이드록시 중 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되고,
상기 R3은 -H, C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 아크릴아마이드이고, 여기서, 상기 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시는 할로알킬로 치환되거나 비치환되고, 및 상기 R4는 -H 또는 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이거나,
R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자가 속한 벤젠 고리와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 9 내지 10 원자의 이환 고리(bicyclic ring)를 형성하며,
상기 R5는 -H, C1-6의 알킬아미노카보닐, 비치환 또는 치환된 페닐, 옥소옥사졸리디논일, 다이옥시도싸이아졸리딘일, 옥소피롤리딘일, 다이옥시도싸이아지난일, 옥소모르폴린일, 또는 피라졸일, 트라이아졸일, 싸이아졸일, 옥사졸일, 피리딘일 및 이미다졸일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 헤테로아릴은 C1-5의 알킬, 할로젠 및 N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 7 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환 또는 비치환되거나 C3-10의 사이클로알킬과 융합되어 이환 고리를 형성할 수 있고, 상기 치환된 페닐은 하이드록시로 치환되거나 C1-5의 알킬, N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 7 원자의 헤테로사이클로알킬, 및 C3-10의 사이클로알킬 또는 알킬카보닐이 순차적으로 치환된 것이며,
상기 R6은 -H, 할로젠 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.)
본 발명의 다른 일 측면은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 TTK, JAK2, SNARK, YSK4, PRKCE, CAMKK1, JNK3, TYK2, RSK2, CAMKK2, ULK3, ULK1, RSK4, TRKB, AAK1, GAK, SBK1, TYK2, CAMK2D, MAP3K2, KIT, FLT3, LRRK2, CSNK1D, CSNK1E, MEK4, RIOK1, DYRK1B, PKN2, SRPK3, JNK1, LRRK2, JNK3, LRRK2, FLT3, JNK2, RIPK5, MEK3, ABL1, MAPKAPK2, GRK4 및 SRPK3로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 이를 필요로 하는 개체나 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 암의 치료에 사용하기 위한 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은 암 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도(use)를 제공한다.
본 발명의 일 측면에서 제공하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 키나아제, 특히 TTK 키나아제를 억제하여 암세포의 증식을 현저히 억제할 수 있으므로, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
한편, 본 발명의 실시 형태는 여러가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시형태로 한정되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에서, "할로젠"은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도일 수 있다.
본 명세서에서, "할로알킬"은 하나 이상의 할로젠 원자로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)를 의미할 수 있다. 상기 할로알킬의 예로는 하나 이상의 할로젠 원자, 예를 들어 F, Cl, Br, I로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸 및 N-뷰틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서, "알킬"은 탄소원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄의 비고리형 포화 탄화 수소를 의미할 수 있다. 대표적인 -(C1~8알킬)은 -메틸, -에틸, -N-프로필, -N-뷰틸, -N-펜틸 및 -N-헥실, -N-헵틸과 -N-옥틸을 포함하고; 가지친 사슬포화알킬은 -아이소프로필, -2급(sec)-뷰틸, -아이소뷰틸, -3급(tert)-뷰틸, -아이소펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-다이메틸뷰틸 등을 포함할 수 있다. -(C1~8알킬)은 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다. 예를들어, C1~8 알킬기는 페닐로 치환되어 벤질기를 이룰 수 있다.
본 명세서에서, "사이클로알킬"은 비방향족인 포화 또는 불포화 탄소 고리를 의미할 수 있다. 대표적인 사이클로알킬에는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜타다이엔일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 1,3-사이클로헥사다이엔일, 1,4-사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵틸, 1,3-사이클로헵타다이엔일, 1,3,5-사이클로헵타트라이엔일, 사이클로옥틸과 사이클로옥타다이엔일이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 사이클로알킬기는 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다. 한 실시 태양에서는 이 사이클로알킬기는 C3~8 사이클로알킬기일 수 있다. C7이상의 사이클로알킬기는 2개 이상의 환 구조를 가질 수 있으며, 이의 구체적인 예로는 바이사이클로알킬기일 수 있고, 보다 구체적으로 본 발명에서 바이사이클로헵테인이 사용될 수 있다.
본 명세서에서, "아릴"은 방향족 탄화수소 고리로부터 하나의 수소가 제거되어 유도된 임의의 작용기 또는 치환기를 의미할 수 있다. 아릴기는 단환식 아릴기 또는 다환식 아릴기일 수 있다. 아릴기의 고리 형성 탄소수는 5 이상 30 이하, 5 이상 20 이하, 또는 5 이상 15 이하일 수 있다. 아릴기의 예로는 페닐기, 나프틸기, 플루오렌일기, 안트라센일기, 페난트릴기, 바이페닐기, 터페닐기, 쿼터페닐기, 퀸크페닐기, 섹시페닐기, 트라이페닐렌기, 피렌일기, 벤조 플루오란텐일기, 크리센일기 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서에서, "헤테로아릴"은 이종 원소로 O, N, P, Si, 및 S 중 1개 이상을 포함하는 아릴 고리기일 수 있다. 헤테로아릴기의 고리 형성 탄소수는 2 이상 30 이하 또는 2 이상 20 이하일 수 있다. 헤테로 아릴은 단환식 헤테로 아릴 또는 다환식 헤테로 아릴일 수 있다. 다환식 헤테로 아릴는 예를 들어, 2환 또는 3환 구조를 갖는 것일 수 있다. 헤테로 아릴의 예로는 싸이에닐, 싸이오펜, 퓨릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 싸이아졸릴, 옥사졸릴, 아이소싸이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 피리딘일, 비피리딜, 피리미딜, 트라이아진일, 트라이아졸릴, 아크리딜기, 피리다진일기, 피라진일, 퀴놀린일, 퀴나졸린, 퀴녹살린일, 페녹사질, 프탈라진일, 피리미딘일, 피리도 피리미딘일, 피리도 피라진일, 피라지노 피라진일, 아이소퀴놀린, 인돌, 카바졸, 이미다조피리다진일, 이미다조피리딘일, 이미다조피리미딘일, 피라졸로피리미딘일, 이미다조피라진일 또는 피라졸로피리딘일, N-아릴카바졸, N-헤테로아릴카바졸, N-알킬카바졸기, 벤조옥사졸, 벤조이미다졸, 벤조싸이아졸, 벤조카바졸, 벤조싸이오펜, 다이벤조싸이오페닐, 싸이에노싸이오펜, 벤조퓨란일, 페난트롤린, 아이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 테트라졸릴, 페노싸이아진일, 다이벤조실롤 및 다이벤조퓨란일 등이 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 일 실시 태양에서 헤테로아릴은 또한 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된 아릴 고리 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 헤테로아릴을 포함하는 바이사이클릭 헤테로사이클로-아릴을 포함할 수 있다.
상기 언급된 동종 또는 이종의 치환기는 동일한 위치 또는 상이한 위치에 하나 이상 치환될 수 있고, 순차적으로도 치환될 수 있다. 상기 “순차적”으로의 의미는 화학식에서 하나의 치환기가 치환된 후 상기 치환기에 또 다른 치환기가 연속하여 치환되는 것을 의미하며, 예를 들면, 알킬기가 치환된 후 상기 알킬기에 사이클로알킬기가 치환되고 상기 사이클로알킬기에 카보닐기가 순차적으로 치환되는 경우에, 카보닐사이클로알킬알킬로 명명함으로써 순차적으로 치환된 것임을 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 측면은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00002
(상기 화학식 1에서,
상기 X는 CH 또는 N이고;
상기 R1은 -H, 할로젠, 사이아노 또는 할로알킬이며;
상기 R2는 C3-10의 사이클로알킬, C3-10의 사이클로알켄일, -NHA1, 또는 -OA2이고,
상기 A1은 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-10의 사이클로알킬, 또는 N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 9 원자의 헤테로사이클로알킬이며, 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로젠, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-10의 사이클로알킬, C1-4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬설폰일, C1-4의 알킬아미노설폰일 및 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되고,
상기 A2는 C3-10의 사이클로알킬이며, 여기서, 상기 사이클로알킬은 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 하이드록시 중 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되고,
상기 R3은 -H, C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 아크릴아마이드이고, 여기서, 상기 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시는 할로알킬로 치환되거나 비치환되고, 및, 상기 R4는 -H 또는 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이거나,
R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자가 속한 벤젠 고리와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 9 내지 10 원자의 이환 고리(bicyclic ring)를 형성하며,
상기 R5는 -H, C1-6의 알킬아미노카보닐, 비치환 또는 치환된 페닐, 옥소옥사졸리디논일, 다이옥시도싸이아졸리딘일, 옥소피롤리딘일, 다이옥시도싸이아지난일, 옥소모르폴린일, 또는 피라졸일, 트라이아졸일, 싸이아졸일, 옥사졸일, 피리딘일 및 이미다졸일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 헤테로아릴은 C1-5의 알킬, 할로젠 및 N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 7 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환 또는 비치환되거나 C3-10의 사이클로알킬과 융합되어 이환 고리를 형성할 수 있고, 상기 치환된 페닐은 하이드록시로 치환되거나 C1-5의 알킬, N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 7 원자의 헤테로사이클로알킬, 및 C3-10의 사이클로알킬 또는 알킬카보닐이 순차적으로 치환된 것이며,
상기 R6은 -H, 할로젠 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.)
구체적인 일 실시 태양에서, 상기 R2는 C3-8의 사이클로알킬, C3-6의 사이클로알켄일, -NHA1, 또는 -OA2이고, 여기서, 상기 A1은 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-7의 사이클로알킬, 또는 O를 하나 이상 포함하는 3 내지 6 원자의 헤테로사이클로알킬이며,
이 때, 상기 A1이 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 경우, 상기 알킬은 C3-6의 사이클로알킬, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬설폰일, C1-3의 알킬아미노설폰일 및 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되고,
상기 A1이 C3-7의 사이클로알킬인 경우, 상기 사이클로알킬은 하나 이상의 플루오로로 치환되거나 비치환되며,
상기 A1이 O를 포함하는 3 내지 6 원자의 헤테로사이클로알킬인 경우, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 C1-3의 직쇄 알킬로 치환되거나 비치환되고, 및
상기 A2는 C3-6의 사이클로알킬이며, 여기서, 상기 사이클로알킬은 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 하이드록시기 중 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
보다 구체적인 일 실시 태양에서,
상기 R2는
Figure pat00003
,
Figure pat00004
,
Figure pat00005
,
Figure pat00006
,
Figure pat00007
,
Figure pat00008
,
Figure pat00009
,
Figure pat00010
,
Figure pat00011
,
Figure pat00012
,
Figure pat00013
,
Figure pat00014
,
Figure pat00015
,
Figure pat00016
,
Figure pat00017
,
Figure pat00018
,
Figure pat00019
,
Figure pat00020
,
Figure pat00021
,
Figure pat00022
,
Figure pat00023
,
Figure pat00024
,
Figure pat00025
,
Figure pat00026
,
Figure pat00027
,
Figure pat00028
,
Figure pat00029
,
Figure pat00030
,
Figure pat00031
, 또는
Figure pat00032
일 수 있다.
구체적인 일 실시 태양에서, 상기 R3은 -H, C1-4의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 아크릴아마이드이고, 여기서, 상기 C1-4의 직쇄 알콕시는 트라이플루오로메틸로 치환되거나 비치환되고, 및 상기 R4는 -H 또는 C1-3의 직쇄 알콕시이거나,
상기 R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자가 속한 벤젠 고리와 함께 O를 하나 이상 포함하는 9 내지 10 원자의 이환 고리(bicyclic ring)를 형성할 수 있으며, 보다 구체적으로, 상기 9 내지 10 원자의 이환 고리(bicyclic ring)는 다이하이드로벤조다이옥신 또는 다이하이드로벤조퓨란일 수 있다.
구체적인 일 실시 태양에서, 상기 R5는 -H, C1-3의 알킬아미노카보닐, 비치환 또는 치환된 페닐, 옥소옥사졸리디논일, 다이옥시도싸이아졸리딘일, 옥소피롤리딘일, 다이옥시도싸이아지난일, 옥소모르폴린일, 또는 피라졸일, 트라이아졸일, 싸이아졸일, 옥사졸일, 피리딘일 및 이미다졸일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 헤테로아릴은 C1-3의 알킬, 플루오로, 및 O를 하나 이상 포함하는 4 내지 6 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환 또는 비치환되거나 C3-5의 사이클로알킬과 융합되어 이환 고리를 형성할 수 있고, 상기 치환된 페닐은 하이드록시 또는 C1-3의 알킬로 치환되며, 여기서, 상기 C1-3의 알킬은 C1-3의 알킬카보닐피페라진 또는 C3-6의 사이클로알킬피페라진이 치환된 것일 수 있다.
보다 구체적인 일 실시 태양에서,
상기 R5는 -H,
Figure pat00033
,
Figure pat00034
,
Figure pat00035
,
Figure pat00036
,
Figure pat00037
,
Figure pat00038
,
Figure pat00039
,
Figure pat00040
,
Figure pat00041
,
Figure pat00042
,
Figure pat00043
,
Figure pat00044
,
Figure pat00045
,
Figure pat00046
,
Figure pat00047
,
Figure pat00048
,
Figure pat00049
,
Figure pat00050
,
Figure pat00051
,
Figure pat00052
,
Figure pat00053
,
Figure pat00054
,
Figure pat00055
,
Figure pat00056
,
Figure pat00057
또는
Figure pat00058
일 수 있다.
다른 일 측면에서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 상기 X가 N인 경우,
상기 R1은 -H, 클로로, 플루오로, 브로모, 아이오도, 사이아노 또는 트라이플루오로메틸이고,
상기 R2는 C3-7의 사이클로알킬, 사이클로헥센일, -NHA1, 또는 -OA2이며,
상기 A1은 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-7의 사이클로알킬, 또는 O를 포함하는 3 내지 6 원자의 헤테로사이클로알킬이고,
여기서, 상기 A1이 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 경우, 상기 알킬은 C3-6의 사이클로알킬, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬설폰일, C1-3의 알킬아미노설폰일 및 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되고,
상기 A1이 C3-7의 사이클로알킬인 경우, 상기 사이클로알킬은 하나 이상의 플루오로로 치환되거나 비치환되며,
상기 A1이 O를 포함하는 3 내지 6 원자의 헤테로사이클로알킬인 경우, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 C1-3의 직쇄 알킬로 치환되거나 비치환되고,
상기 A2는 C3-6의 사이클로알킬이며, 여기서, 상기 사이클로알킬은 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 하이드록시기 중 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되고,
상기 R3은 -H, C1-4의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 아크릴아마이드이고, 여기서, 상기 C1-4의 직쇄 알콕시는 트라이플루오로메틸로 비치환되거나 치환되고, 및 상기 R4는 -H 또는 C1-3의 직쇄 알콕시이거나,
상기 R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자가 속한 벤젠 고리와 함께 O를 하나 이상 포함하는 9 내지 10 원자의 이환 고리(bicyclic ring)를 형성하며,
상기 R5는 -H, C1-3의 알킬아미노카보닐, 비치환 또는 치환된 페닐, 옥소옥사졸리디논일, 다이옥시도싸이아졸리딘일, 옥소피롤리딘일, 다이옥시도싸이아지난일, 옥소모르폴린일, 또는 피라졸일, 트라이아졸일, 싸이아졸일, 옥사졸일, 피리딘일 및 이미다졸일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 헤테로아릴은 C1-3의 알킬, 플루오로, 및 O를 하나 이상 포함하는 4 내지 6 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환 또는 비치환되거나 C3-5의 사이클로알킬과 융합되어 이환 고리를 형성할 수 있고, 상기 치환된 페닐은 하이드록시 또는 C1-3의 알킬로 치환되며, 여기서, 상기 C1-3의 알킬은 C1-3의 알킬카보닐피페라진 또는 C3-6의 사이클로알킬피페라진이 치환된 것이며, 및
상기 R6은 -H, 할로젠 또는 C1-3의 직쇄 알킬일 수 있다.
구체적인 실시 태양에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은,
상기 X가 N인 경우,
상기 R1은 -H, 클로로, 사이아노 또는 트라이플루오로메틸이고,
상기 R2는
Figure pat00059
,
Figure pat00060
,
Figure pat00061
,
Figure pat00062
,
Figure pat00063
,
Figure pat00064
,
Figure pat00065
,
Figure pat00066
,
Figure pat00067
,
Figure pat00068
,
Figure pat00069
,
Figure pat00070
,
Figure pat00071
,
Figure pat00072
,
Figure pat00073
,
Figure pat00074
,
Figure pat00075
,
Figure pat00076
,
Figure pat00077
,
Figure pat00078
,
Figure pat00079
,
Figure pat00080
,
Figure pat00081
,
Figure pat00082
,
Figure pat00083
,
Figure pat00084
,
Figure pat00085
,
Figure pat00086
,
Figure pat00087
, 또는
Figure pat00088
이며,
상기 R3은 -H, C1-4의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 아크릴아마이드이고, 여기서, 상기 C1-4의 직쇄 알콕시는 트라이플루오로메틸로 비치환되거나 치환되고, 및 상기 R4는 -H 또는 C1-3의 직쇄 알콕시이거나,
상기 R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자가 속한 벤젠 고리와 함께 O를 하나 이상 포함하는 9 내지 10 원자의 이환 고리(bicyclic ring)를 형성하고, 여기서, 상기 9 내지 10 원자의 이환 고리(bicyclic ring)는 다이하이드로벤조다이옥신 또는 다이하이드로벤조퓨란이며,
상기 R5는 -H,
Figure pat00089
,
Figure pat00090
,
Figure pat00091
,
Figure pat00092
,
Figure pat00093
,
Figure pat00094
,
Figure pat00095
,
Figure pat00096
,
Figure pat00097
,
Figure pat00098
,
Figure pat00099
,
Figure pat00100
,
Figure pat00101
,
Figure pat00102
,
Figure pat00103
,
Figure pat00104
,
Figure pat00105
,
Figure pat00106
,
Figure pat00107
,
Figure pat00108
,
Figure pat00109
,
Figure pat00110
,
Figure pat00111
,
Figure pat00112
,
Figure pat00113
또는
Figure pat00114
이고, 및
상기 R6은 -H, 할로젠, 또는 C1-3의 직쇄 알킬일 수 있다.
다른 일 측면에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은
상기 X은 N이고, 및 상기 R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소 원자가 속한 벤젠 고리와 함께 다이하이드로벤조다이옥신 또는 다이하이드로벤조퓨란의 이환고리를 형성하는 경우,
상기 R1은 -H, 클로로, 사이아노 또는 트라이플루오로메틸이며,
상기 R2는
Figure pat00115
,
Figure pat00116
,
Figure pat00117
,
Figure pat00118
,
Figure pat00119
,
Figure pat00120
,
Figure pat00121
,
Figure pat00122
,
Figure pat00123
,
Figure pat00124
,
Figure pat00125
,
Figure pat00126
,
Figure pat00127
,
Figure pat00128
,
Figure pat00129
,
Figure pat00130
,
Figure pat00131
,
Figure pat00132
,
Figure pat00133
,
Figure pat00134
,
Figure pat00135
,
Figure pat00136
,
Figure pat00137
,
Figure pat00138
,
Figure pat00139
,
Figure pat00140
,
Figure pat00141
, 또는
Figure pat00142
이며,
상기 R5는 -H,
Figure pat00143
,
Figure pat00144
,
Figure pat00145
또는
Figure pat00146
이고, 및
상기 R6은 -H일 수 있다.
다른 일 측면에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은
상기 X가 N이고, 상기 R3가 -H, C1-4의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 아크릴아마이드이고, 여기서, 상기 C1-4의 직쇄 알콕시는 트라이플루오로메틸로 비치환되거나 치환되고, 및 상기 R4가 -H 또는 C1-3의 직쇄 알콕시인 경우,
상기 R1은 -H, 클로로, 사이아노 또는 트라이플루오로메틸이며,
상기 R2는
Figure pat00147
,
Figure pat00148
,
Figure pat00149
,
Figure pat00150
,
Figure pat00151
,
Figure pat00152
,
Figure pat00153
,
Figure pat00154
,
Figure pat00155
,
Figure pat00156
,
Figure pat00157
,
Figure pat00158
,
Figure pat00159
,
Figure pat00160
,
Figure pat00161
,
Figure pat00162
,
Figure pat00163
,
Figure pat00164
,
Figure pat00165
,
Figure pat00166
,
Figure pat00167
,
Figure pat00168
,
Figure pat00169
,
Figure pat00170
,
Figure pat00171
,
Figure pat00172
,
Figure pat00173
또는
Figure pat00174
이고,
상기 R5는 -H,
Figure pat00175
,
Figure pat00176
,
Figure pat00177
,
Figure pat00178
,
Figure pat00179
,
Figure pat00180
,
Figure pat00181
,
Figure pat00182
,
Figure pat00183
,
Figure pat00184
,
Figure pat00185
,
Figure pat00186
,
Figure pat00187
,
Figure pat00188
,
Figure pat00189
,
Figure pat00190
,
Figure pat00191
,
Figure pat00192
,
Figure pat00193
,
Figure pat00194
,
Figure pat00195
,
Figure pat00196
,
Figure pat00197
,
Figure pat00198
,
Figure pat00199
또는
Figure pat00200
이며, 및
상기 R6은 -H, 할로젠 또는 C1-3의 직쇄 알킬일 수 있다.
다른 일 측면에서,
상기 X가 CH인 경우,
상기 R1은 사이아노 또는 트라이플루오로메틸이며;
상기 R2는 -NHA1이고, 여기서, 상기 A1은 C3-7의 사이클로알킬이며,
상기 R3은 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고 상기 R4는 -H이거나, 상기 R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자가 속한 벤젠 고리와 함께 O를 하나 이상 포함하는 9 내지 10원자의 이환 고리(bicyclic ring)를 형성하며,
상기 R5는 옥소피롤리딘일이고, 및
상기 R6은 -H일 수 있다.
다른 일 측면에서,
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 하기 [표 1]에 나열된 실시예 1 내지 실시예 177의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 들 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 아이오드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 다이카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸다이오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트라이플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 아이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥산-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이나이트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토나이트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent int용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 양의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1당량 이상, 바람직하게는, 1당량 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다. 용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다. 용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 다른 측면은, 하기 반응식 A에 나타난 바와 같이,
화학식 00로 표시되는 화합물에서 R1을 도입하여 화학식 AA로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(STEP1);
화학식 AA로 표시되는 화합물에서 SEM 보호기를 붙여서, 화학식 BB로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(STEP2);
화학식 BB로 표시되는 화합물과 화학식 CC로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 2로 표시되는 화합물 제조하는 단계(STEP3);
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (STEP4); 및
상기 단계에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물에서 SEM 보호기를 제거하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(STEP 5); 를 포함하는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 A]
Figure pat00201
(상기 반응식 A에서,
X, R1 내지 R6는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
Hal은 할로젠이고; 및
SEM은 보호기이다).
이하, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 설명한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서,
단계 1은 화학식 00로 표시되는 화합물에서 R1을 투입해서 화학식 AA로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 본 단계에서 반응은 DMF 용매에서 수행할 수 있으며, 반응 온도는 약 0 내지 25℃ 온도, 반응 시간은 약 30분 내지 4시간 동안 수행할 수 있으나, 반응이 원활히 진행될 수 있다면 반응조건에 제한 없이 반응을 수행할 수 있다.
단계 2는 화학식 AA로 표시되는 화합물에서 SEM 보호기를 투입해서 화학식 BB로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 본 단계에서 반응은 DMF 용매에서 수행할 수 있으며, 반응 온도는 약 0 내지 25℃ 온도, 반응 시간은 약 30분 내지 4시간 동안 수행할 수 있으나, 반응이 원활히 진행될 수 있다면 반응조건에 제한 없이 반응을 수행할 수 있다.
단계 3은 화학식 BB로 표시되는 화합물에서 R2를 투입해서 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 본 단계에서 반응은 알코올 용매에서 수행할 수 있으며, 반응 온도는 약 80℃ 온도, 반응 시간은 약 12 내지 24시간 동안 수행할 수 있으나, 반응이 원활히 진행될 수 있다면 반응조건에 제한 없이 반응을 수행할 수 있다.
단계 4는 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 본 단계에서 반응은 알코올 용매에서 수행할 수 있으며, 반응 온도는 약 60 내지 120℃ 온도, 반응 시간은 약 30분 내지 90분 동안 수행할 수 있으나, 반응이 원활히 진행될 수 있다면 반응조건에 제한 없이 반응을 수행할 수 있다.
단계 5는 상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물에서 보호기(-SEM)를 제거하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 본 단계는 보호기(-SEM)를 제거하는 단계이므로, 보호기의 종류에 따라 공지된 보호기 제거방법을 통해 수행할 수 있다. 보호기의 예로는 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸기, 트라이메틸실릴기(TMS), 벤질기, 또는 아세틸기 등을 들 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는, JAK2, SNARK, TTK, YSK4, JNK1, FLT3, PRKCE, CAMKK1, JNK3, TYK2, RSK2, CAMKK2, ULK3, ULK1, RSK4, TRKB, LRRK2, JNK3, AAK1, GAK, SBK1, TYK2, CAMK2D, MAP3K2, KIT, CSNK1D, CSNK1E, MEK4, RIOK1, DYRK1B, PKN2, FLT3, JNK2, RIPK5, MEK3, ABL1, MAPKAPK2, GRK4 및 SRPK3로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 상기 키나아제는 야생형 또는 돌연변이 형일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 이때, 상기 화합물은 TTK 키나아제에 대해 저해 활성을 나타내어 암을 예방 또는 개선하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 단백질 키나아제 관련 질환, 특히 암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
상기 암은 공지된 암이라면 제한 없이 적용되나, 몇 가지 구체예를 들면 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 삼중음성유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 혈액암 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스터 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나, 사용 중인 다른 항암제와 병용투여하여 사용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 암의 치료에 사용하기 위한 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은 암 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도(use)를 제공한다.
상기 단백질 키나아제 및 이와 관련 질환은 전술한 바와 동일하므로, 중복 설명을 피하기 위하여 구체적인 설명은 생략한다.
이하, 본 발명을 후술하는 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명한다.
단, 후술하는 실시예 및 실험예는 본 발명을 일부 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<분석 및 정제 조건>
본 발명의 실시예에서 합성된 화합물은 하기의 방법으로 정제하거나 또는 구조 분석을 실시하였다.
1. 정제용 중압액체크로마토그래피(Medium pressure liquid chromatography; MPLC)
중압액체크로마토그래피는 TELEEDYNE ISCO사의 CombiFlash Rf +UV을 사용하였다.
2. 분석용 HPLC 조건 (ACQUITY UPLC H-Class Core System)
Waters사 제조 UPLC system(ACQUITY UPLC PDA Detector)에 Waters사 제조 mass QDA Detector가 장착된 장비를 사용하였다. 사용 컬럼은 Waters사의 ACQUITY UPLC®BEH C18 (1.7㎛, 2.1X50mm)였으며 컬럼온도는 30℃에서 진행하였다.
이동상 A는 0.1% 개미산이 포함된 물, 이동상 B는 0.1%의 개미산이 포함된 아세토나이트릴을 사용하였다
Gradient condition(10-100% B로 3분, 이동속도=0.6 ml/min)
3. 정제용 Prep-LCMS (Preparative-Liquid chromatography mass spectrometry)
Waters사 제조 Autopurification HPLC system(2767 sample manger, 2545 binary gradient module, 2998 Photodiode Array Detector)에 Waters사 제조 mass QDA Detector가 장착된 장비를 사용하였다. 사용 컬럼은 Waters사의 SunFire®Prep C18 OBDTM(5㎛, 19X50mm)였으며 컬럼온도는 실온에서 진행하였다.
이동상 A는 0.035% 트라이플루오로아세트산이 포함된 물, 이동상 B는 0.035%의 트라이플루오로아세트산이 포함된 메탄올을 사용하였다.
Gradient condition(15-100% B로 10분, 이동속도=25 ml/min)
4. 정제용 Prep-150 LC System (Preparative-Liquid chromatography UV spectrometry)
Waters사 제조 Prep 150 LC system(2545 Quaternary gradient module, 2998 Photodiode Array Detector, Fraction collector Ⅲ)에 Waters사 제조 장비를 사용하였다. 사용 컬럼은 Waters사의 XTERRA®Prep RP18 OBDTM (10㎛, 30X300mm)였으며 컬럼온도는 실온에서 진행하였다.
5. NMR 해석
NMR 분석은 Bruker사 제조 AVANCEⅢ 400 또는 AVANCEⅢ 400 HD를 사용해서 수행하였고, 데이터는 ppm(parts per million(δ))으로 나타내었다.
사용된 시판 시약은 추가 정제 없이 사용하였다. 본 발명에서 실온이란 20~25℃ 정도의 온도를 말한다. 감압 하 농축 또는 용매 증류 제거는, 회전식 증발기(rotary evaporator)를 사용하였다.
<제조예 1-1> 2-클로로- N -사이클로헥실-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 제조
하기 반응식 1로 표시된 방법을 통해 표제의 화합물을 제조하였다.
[반응식 1]
Figure pat00202
단계 1: 질소 하에서 2,4-다이클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 당량)을 DMF (0.62M)에 녹인 후, 0℃에서 NaH (1.2 당량)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 15℃에서 반응시키고, (2-(클로로메톡시)에틸)트라이메틸실레인 (1.3 당량)을 0℃에서 추가로 넣어준 뒤 같은 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 반응물에 증류수를 넣은 후, EtOAc로 유기물을 추출하였다 (x 2). 모아진 유기층은 brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축하였다. 농축한 혼합물을 column chromatography (SiO2, PE : EA)를 통해 정제하였고, 노란색 액체의 목적화합물을 수득하였다. (수율: 84 %)
단계 2: 2,4-다이클로로-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 당량), DIPEA (2.9 당량), 사이클로헥실아민 (1.5 당량)을 EtOH (0.32 M)에 녹인 후, 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 종결 후, 유기용매를 감압농축하여 제거하였다. 그 반응물에 1 N HCl 수용액 (12.5 당량)을 넣은 후, EtOAc로 유기물을 추출하였다 (x3). 모아진 유기층은 sat. NaHCO3 수용액과 brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축하여 하얀색 고체의 목적 화합물을 수득하였다. (수율: 95 %)
<제조예 2-1> 3,6-다이클로로- N -사이클로헥실-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 제조
하기 반응식 2로 표시된 방법을 통해 표제의 화합물을 제조하였다.
[반응식 2]
Figure pat00203
단계 1: 질소 하에서 2,4-다이클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 당량)을 DMF (0.5 M)에 녹인 후, 0℃에서 NCS (1.1 당량)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분간 0℃에서 반응시키고, 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 반응물에 얼음물을 넣은 후 생성되는 고체의 목적화합물을 여과하였다. (수율: 65 %)
단계 2: 질소 하에서 2,4,5-트라이클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 당량)을 DMF (1.1 M)에 녹인 후, 0℃에서 NaH (1.5 당량)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 반응시키고, (2-(클로로메톡시)에틸)트라이메틸실레인 (1.2 당량)을 추가로 넣어준 뒤 4시간 동안 20 ℃에서 교반하였다. 그 반응물에 증류수를 넣은 후, 에틸아세테이트로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축하였다. 농축한 혼합물을 MPLC (EtOAc:Hex)를 통해 정제하였고, 하얀색 고체의 목적화합물을 수득하였다. (수율: 59 %)
단계 3: 질소 하에서 2,4,5-트라이클로로-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 당량)을 NMP (1.0 M)에 녹인 후, 사이클로헥실아민 (1.2 당량)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 그 반응물에 증류수를 넣은 후, EtOAc로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축하였다. 농축한 혼합물을 MPLC (EtOAc:Hex)를 통해 정제하였고, 하얀색 고체의 목적화합물을 수득하였다. (수율: 98 %)
<제조예 3-1> 2-클로로- N -사이클로헥실-5-(트라이플루오로메틸)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 제조
하기 반응식 3으로 표시된 방법을 통해 표제의 화합물을 제조하였다.
[반응식 3]
Figure pat00204
단계 1: CuI (5.0 당량), KF (5.0 당량)을 진공에 가까운 감압 하에서 2시간 동안 150℃로 온도를 유지한 채 수분을 제거하였다. 그 반응물을 실온으로 식혀준 후에, 질소 하에서 TMS-CF3 (5.0 당량)을 NMP (1.12 M)에 녹인 후 실린지를 통해 천천히 넣어주었다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 반응시키고, 추가로 질소하에서 2, 4-다이클로로-5-아이오도-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 당량)을 NMP (0.45 M)에 녹인 후 실린지를 통해 천천히 넣어주었다. 이 반응혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응물을 상온으로 식힌 후 증류수를 넣고, EtOAc 로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고 감압농축하였다. 농축한 혼합물을 column chromatography (SiO2, PE : EA)를 통해 정제하였고, 노란색 액체의 목적화합물을 수득하였다. (수율: 62 %)
단계 2: 2,4-다이클로로-5-(트라이플루오로메틸)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 당량), DIPEA (2.9 당량), 사이클로헥실아민 (1.5 당량)을 EtOH (0.25 M)에 녹인 후, 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 종결 후, 유기용매를 감압농축하여 제거하였다. 그 반응물을 EtOAc에 녹인 후, 1 N HCl 수용액과 brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축하여 갈색 고체의 목적 화합물을 수득하였다. (수율: 71 %)
<제조예 4-1> 2-클로로-4-(메틸아미노)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴의 제조
하기 반응식 4로 표시된 방법을 통해 표제의 화합물을 제조하였다.
[반응식 4]
Figure pat00205
단계 1: 질소 하에서 2,4-다이클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 당량)을 DCM (0.5 M)에 녹인 후, 0℃에서 NIS (1.6 당량)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 생성되는 고체의 목적 화합물을 여과하였다. 여과한 목적 화합물을 증류수로 씻어서 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다.
단계 2: 질소 하에서 2,4-다이클로로-5-아이오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 당량)을 DMF (0.5 M)에 녹인 후, 0℃에서 NaH (1.3 당량)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 반응시키고, (2-(클로로메톡시)에틸)트라이메틸실레인 (1.1 당량)을 추가로 넣어준 뒤 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 그 반응물에 증류수를 넣은 후, EA로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축하였다. 농축한 혼합물을 column chromatography (SiO2, PE : EA)를 통해 정제하였고, 하얀색 고체의 목적 화합물을 수득하였다. (수율: 94 %)
단계 3: 2,4-다이클로로-5-아이오도-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 당량)을 NMP (0.2 M)에 녹인 후, 0℃에서 CuCN (2.0 당량)을 천천히 첨가하여 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 그 반응물에 차가운 증류수와 EA를 넣은 후, Celite 필터를 이용해 여과하였다. 여과액을 유기층과 물층으로 분리한 후, 물층을 EtOAc로 추출하였다(x2). 모아진 유기층은 brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축하였다. 농축한 혼합물을 column chromatography (SiO2, PE : EA)를 통해 정제하였고, 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다. (수율: 94 %)
단계 4: 2,4-다이클로로-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴 (1.0 당량), DIPEA (2.9 당량), 메틸 아민 (1.5 당량)을 EtOH (0.25 M)에 녹인 후, 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 종결 후, 유기용매를 감압농축하여 제거하였다. 그 반응물을 EtOAc에 녹인 후, 1 N HCl 수용액과 brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축하여 노란색 고체의 목적 화합물을 수득하였다. (수율: 90 %)
<제조예 4-2> 4-(뷰틸아미노)-2-클로로-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴의 제조
상기 제조예 4-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 51 %)
Figure pat00206
<제조예 4-3> ( S )-4-( sec -뷰틸)-2-클로로-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴의 제조
상기 제조예 4-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 85 %)
Figure pat00207
<제조예 4-4> 2-클로로-4-((사이클로펜틸메틸)아미노)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴의 제조
상기 제조예 4-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 78 %)
Figure pat00208
<제조예 4-5> 2-클로로-4-((2-메톡시에틸)아미노)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴의 제조
상기 제조예 4-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 97 %)
Figure pat00209
<제조예 4-6> 2-클로로-4-((2-(메틸설폰일)에틸)아미노)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴의 제조
상기 제조예 4-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 53 %)
Figure pat00210
*<제조예 4-7> 2-클로로-4-((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)아미노)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴의 제조
상기 제조예 4-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 86 %)
Figure pat00211
<제조예 4-8> 2-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴의 제조
상기 제조예 4-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 87 %)
Figure pat00212
<제조예 4-9> 2-클로로-4-(사이클로헥실아미노)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴의 제조
상기 제조예 4-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 90 %)
Figure pat00213
<제조예 4-10> 2-클로로-4-(사이클로헥실옥시)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴의 제조
상기 제조예 4-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 62 %)
Figure pat00214
<제조예 4-11> 2-클로로-4-(네오펜틸아미노)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴의 제조
상기 제조예 2-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 70 %)
Figure pat00215
<제조예 5-1> 2-클로로-4-사이클로프로필-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3-b]피리미딘-5-카보나이트릴의 제조
하기 반응식 5로 표시된 방법을 통해 표제의 화합물을 제조하였다.
[반응식 5]
Figure pat00216
단계 1: 2,4-다이클로로-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-b]피리미딘-5-카보나이트릴 (1.0 당량), 사이클로프로필보론산(cyclopropylboronic acid) (1.5 당량), K3PO4 (3.0 당량)을 1,4-다이옥세인 (0.20 M)에 녹인 후, 1분 동안 초음파 처리하여 가스를 제거하였다. 질소 하에서 Pd(dppf)Cl2 (0.1 당량), Ag2O (0.5 당량)를 첨가한 후, 16시간 동안 90℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 Celite 필터로 여과하고, DCM으로 여러 번 씻어주었다. 얻어진 여과액을 농축한 후, MPLC (EtOAc:Hex)를 통해 정제하였고, 목적 화합물을 수득하였다. (수율: 65 %)
<제조예 6-1> 6-클로로- N -사이클로헥실-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
하기 반응식 6으로 표시된 방법을 통해 표제의 화합물을 제조하였다.
[반응식 6]
Figure pat00217
단계 1: 질소 하에서 4,6-다이클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.0 당량)을 DMF (0.7 M)에 녹인 후, 0℃에서 NaH (1.5 당량)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 반응시키고, (2-(클로로메톡시)에틸)트라이메틸실레인 (1.2 당량)을 추가로 넣어준 뒤 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그 반응물에 증류수를 넣은 후, 에틸아세테이트로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축하였다. 농축한 혼합물을 MPLC (EtOAc:Hex)를 통해 정제하였고, 하얀색 고체의 목적 화합물을 수득하였다. (수율: 88 %)
단계 2: 질소 하에서 4,6-다이클로로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.0 당량)을 NMP (1.0 M)에 녹인 후, 사이클로헥실아민 (2.0 당량)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 그 반응물에 증류수를 넣은 후, EtOAc로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축하였다. 농축한 혼합물을 MPLC (EtOAc:Hex)를 통해 정제하였고, 하얀색 고체의 목적 화합물을 수득하였다. (수율: 58.4 %)
<제조예 7-1> 6-클로로- N -사이클로헥실-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 제조
하기 반응식 7로 표시된 방법을 통해 표제의 화합물을 제조하였다.
[반응식 7]
Figure pat00218
단계 1: 질소 하에서 4,6-다이클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.0 당량)을 DMF (0.5 M)에 녹인 후, 0℃에서 NCS (1.1 당량)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분간 0℃에서 반응시키고, 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 반응물에 얼음물을 넣은 후 생성되는 고체의 목적화합물을 여과하였다. (수율: 63 %)
단계 2: 질소 하에서 3,4,6-트라이클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.0 당량)을 DMF (1.1 M)에 녹인 후, 0℃에서 NaH (1.5 당량)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 반응시키고, (2-(클로로메톡시)에틸)트라이메틸실레인 (1.2 당량)을 추가로 넣어준 뒤 4시간 동안 20℃에서 교반하였다. 그 반응물에 증류수를 넣은 후, 에틸아세테이트로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축 하였다. 농축한 혼합물을 MPLC (EtOAc:Hex)를 통해 정제하였고, 하얀색 고체의 목적 화합물을 수득하였다. (수율: 59 %)
단계 3: 질소 하에서 3,4,6-트라이클로로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.0 당량)을 NMP (1.0 M)에 녹인 후, 사이클로헥실아민 (2.0 당량)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 그 반응물에 증류수를 넣은 후, EtOAc로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축하였다. 농축한 혼합물을 MPLC (EtOAc:Hex)를 통해 정제하였고, 하얀색 고체의 목적 화합물을 수득하였다. (수율: 53 %)
<제조예 8-1> 6-클로로- N -사이클로헥실-3-(트라이플로로메틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
하기 반응식 8로 표시된 방법을 통해 표제의 화합물을 제조하였다.
[반응식 8]
Figure pat00219
단계 1: CuI (5.0 당량), KF (5.0 당량)을 진공에 가까운 감압 하에서 2시간 동안 200℃로 온도를 유지한 채 수분을 제거하였다. 그 반응물을 실온으로 식혀준 후에, 질소 하에서 TMS-CF3 (5.0 당량)을 DMF와 NMP (1:1 비율, 총 0.2 M)에 녹인 후 실린지를 통해 천천히 넣어주었다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 반응시키고, 추가로 질소하에서 4,6-다이클로로-3-아이오도-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.0 당량)을 DMF와 NMP (1:1 비율, 총 0.2 M)에 녹인 후 실린지를 통해 천천히 넣어주었다. 이 반응혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 반응물에 증류수를 넣은 후, 에터로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고 감압농축하였다. 농축한 혼합물을 MPLC (EtOAc:Hex)를 통해 정제하였고, 하얀색 고체의 목적 화합물을 수득하였다. (수율: 74 %)
단계 2: 질소 하에서 4,6-다이클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.0 당량)을 DMSO (1.0 M)에 녹인 후, K2CO3 (3.0 당량)와 사이클로헥실아민 (2.0 당량)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 그 반응물에 증류수를 넣은 후, EtOAc로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축하였다. 농축한 혼합물을 MPLC (EtOAc:Hex)를 통해 정제하였고, 하얀색 고체의 목적 화합물을 수득하였다. (수율: 58 %)
<제조예 9-1> 6-클로로-4-(사이클로헥실아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보나이트릴의 제조
하기 반응식 9로 표시된 방법을 통해 표제의 화합물을 제조하였다.
[반응식 9]
Figure pat00220
단계 1: 질소 하에서 4,6-다이클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.0 당량)을 DCM (0.3 M)에 녹인 후, 0℃에서 NIS (1.5 당량)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분간 0℃에서 반응시키고, 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 반응물에 얼음물을 넣은 후 생성되는 고체의 목적화합물을 여과하였다. 여과한 목적화합물을 n-헥세인으로 씻어서 밝은 갈색 고체의 목적 화합물을 수득하였다. (수율: 91 %)
단계 2: 질소 하에서 4,6-다이클로로-3-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.0 당량)을 DMF (0.5 M)에 녹인 후, 0℃에서 NaH (1.5 당량)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 반응시키고, (2-(2-(클로로메톡시)에틸)트라이메틸실레인 (1.2 당량)을 추가로 넣어준 뒤 4시간 동안 20℃에서 교반하였다. 그 반응물에 증류수를 넣은 후, 에터로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축하였다. 농축한 혼합물을 MPLC (EtOAc:Hex)를 통해 정제하였고, 하얀색 고체의 목적 화합물을 수득하였다. (수율: 65 %)
단계 3: 4,6-다이클로로-3-아이오도-1-((2-(트라이네틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.0 당량)을 EtOH (2.0 M)에 녹인 후 사이클로헥실아민 (2.0 당량)을 천천히 넣어주었다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 반응물에 증류수를 넣은 후, 에터로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고 감압농축하였다. 농축한 혼합물을 MPLC (EtOAc:Hex)를 통해 정제하였고, 하얀색 고체의 목적 화합물을 수득하였다. (수율: 44 %)
단계 4: 6-클로로-N-사이클로헥실-3-아이오도-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (1.0 당량)을 DMF (0.25 M)에 녹인 후, CuI (0.7 당량)와 CuCN (2.0 당량)을 천천히 첨가하였다. 질소 하에 50℃에서 Pd(PPh3)4 (0.5 당량)을 첨가하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 반응물에 증류수를 넣은 후, EtOAc로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축하였다. 농축한 혼합물을 MPLC (EtOAc:Hex)를 통해 정제하였고, 하얀색 고체의 목적 화합물을 수득하였다. (수율: 74 %)
<제조예 10-1> 2-메톡시-4-(1-메틸-1 H -피라졸-5-일)아닐린의 제조
하기 반응식 10으로 표시된 방법을 통해 표제의 화합물을 제조하였다.
[반응식 10]
Figure pat00221
단계 1: 4-브로모-2-메톡시아닐린 (1 당량)과 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (1 당량)이 녹아있는 1,4-다이옥세인(0.3M)의 혼합용액에 1M Na2CO3(0.1M)을 넣은 후, 10분 동안 질소를 흘려주면서 초음파 처리를 하였다. 반응 혼합물에 Pd(PPh3)4(0.1 당량)을 넣은 후, 95℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 에틸아세테이트와 물을 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 소금물로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 감압 하에서 농축하고, MPLC(EtOAc/Hexane)로 정제하여 목적 화합물(수율 73%)을 얻었다.
MS (m/z) : 204.2 [M+H]+, UPLC r. t. (min) : 0.94
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.81 (d, J = 1.4 Hz, 6H).
<제조예 10-2> 4-(1-메틸-1 H -피라졸-5-일)아닐린의 제조
상기 제조예 10-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다.
Figure pat00222
<제조예 10-3> 5-(1-메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-아민의 제조
상기 제조예 10-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다.
Figure pat00223
<제조예 10-4> 2-에톡시-4-(1-메틸-1 H -피라졸-5-일)아닐린의 제조
상기 제조예 10-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다.
Figure pat00224
<제조예 10-5> 4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-메톡시아닐린의 제조
상기 제조예 10-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다.
Figure pat00225
<제조예 10-6> 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-메톡시아닐린의 제조
상기 제조예 10-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다.
Figure pat00226
<제조예 10-7> 1-(4-((4'-아미노-3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
상기 제조예 10-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다.
Figure pat00227
<제조예 10-8> 2-메톡시-4-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)아닐린의 제조
하기 반응식 10-8과 같은 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다.
[반응식 10-8]
Figure pat00228
단계 1: 4-브로모-2-메톡시-1-나이트로-벤젠 (1 당량)과 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1,3,2-다이옥사보로란 (1.1 당량)을 1,4-다이옥세인에 녹인 뒤, AcOK (2.5 당량)과 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0.06 당량)을 상온, 질소 하에서 첨가하였다. 반응용액을 90℃에서 12시간동안 반응하였다. 반응 후, Celite 필터를 수행하고 EA로 씻어 주었다. 씻어 준 유기용매를 감압농축한 뒤에 실리카 겔 크로마토그래피 (Petroleum ether/ethyl acetate=10/1 to 5/1)를 수행하여 흰색의 목적 화합물을 얻었다. (수율: 87.29%)
MS: m/z 198.0 [M-82]＋
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 4.02 - 3.99 (m, 3H), 1.39 - 1.36 (m, 12H)
단계 2: 상기 제조예10-8의 단계 1에서 얻어진 2-(3-메톡시-4-나이트로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란 (1 당량)과 4-아이오도-1-메틸-피라졸 (1.2 당량)을 질소하에서 1,4-다이옥세인 (0.3M)과 H2O (0.1M) 용매에 녹인 뒤, K2CO3 (2.0 당량)과 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0.01 당량)을 추가하였다. 그리고 반응 용매를 90℃에서　12시간 동안 반응하였다. 반응 후, Celite 필터를 수행하고 EA로 씻어 주었다. 씻어 준 유기용매를 감압농축한 뒤에 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 노랑색의 목적 화합물을 얻었다. (수율 34.40%)
MS: m/z 234.2 [M+H]＋
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.17 - 8.13 (m, 1H), 7.99 - 7.96 (m, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 3H), 3.97 - 3.93 (m, 3H)
단계 3: 상기 제조예10-8의 단계 2에서 얻어진 4-(3-메톡시-4-나이트로-페닐)-1-메틸-피라졸 (1 당량)과 Fe (5 당량)을 EtOH (0.3M)과 H2O (0.03M)에 녹인 뒤, NH4Cl (5 당량)을 추가하였다. 반응용매를 80℃에서 12시간 동안 반응하였다. 반응 후, Celite 필터를 수행하고 EA로 씻어 주었다. 씻어 준 유기용매를 감압농축한 뒤에 물로 씻어낸 뒤 여과하여 암갈색의 목적 화합물을 얻었다. (수율: 91.80%)
MS: m/z 204.2 [M+H]＋
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d 4) δ = 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.07 - 6.91 (m, 2H), 6.79 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 6H)
<제조예 10-9> 2-메톡시-4-(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린의 제조
상기 제조예 10-8과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다.
Figure pat00229
<제조예 10-10> 2-메톡시-4-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)아닐린의 제조
상기 제조예 10-8과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다.
Figure pat00230
<제조예 10-11> 2-메톡시-4-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-5-일)아닐린의 제조
상기 제조예 10-8과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다.
Figure pat00231
<제조예 10-12> 2-에톡시-4-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)아닐린의 제조
상기 제조예 10-8과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다.
Figure pat00232
<제조예 10-13> 1-(4-((4'-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
상기 제조예 10-8과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다.
Figure pat00233
<제조예 10-14> 4'-((4-사이클로프로필피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-아민의 제조
상기 제조예 10-8과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다.
Figure pat00234
<제조예 10-15> 2-메톡시-4-(1-(옥세탄-3-일)-1 H -피라졸-4-일)아닐린의 제조
상기 제조예 10-8과 유사한 표제의 화합물을 제조하였다.
Figure pat00235
MS: m/z 246.1 [M+H]＋
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d 4) δ = 8.02 (s, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 5.61 - 5.50 (m, 1H), 5.09 - 5.03 (m, 4H), 3.94 - 3.87 (m, 3H)
<제조예 10-16> 2-메톡시-4-(1-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)-1 H -피라졸-4-일)아닐린의 제조
상기 제조예 10-8과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다.
Figure pat00236
MS: m/z 274.1 [M+H]＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 6.63 - 6.56 (m, 1H), 4.67 - 4.61 (m, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 3H), 3.52 - 3.42 (m, 2H), 2.03 - 1.88 (m, 4H)
<제조예 10-17> tert-뷰틸 4-(4-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1 H -피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
상기 제조예 10-8과 유사한 표제의 화합물을 제조하였다.
Figure pat00237
MS: m/z 373.2 [M+H]＋
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d 4) δ = 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 1H), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 3H), 3.04 - 2.87 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.53 - 1.46 (m, 9H)
<제조예 10-18> 2-메톡시-4-(4-메틸-4 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)아닐린의 제조
하기 반응식 10-18과 같은 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다.
[반응식 10-18]
Figure pat00238
단계 1: 라운드 플라스크에 3-하이드록시-4-나이트로-벤조에이트 (1 당량)을 넣고 DMF(0.3M)로 녹이고, K2CO3 (3 당량)을 추가하였다. 그 후에 반응 용매에 아이오도메테인(iodomethane) (2 당량)을 천천히 적가한 뒤에 상온에서 15시간 동안 반응하였다. 반응 후에 물을 넣어 주어 밝은 노랑색의 목적 화합물을 침전시킨 뒤 여과하여 얻었다. (수율: 87.76%)
MS: m/z 212.1 [M+H]＋
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.83 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (d, J = 6.8Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (s, 3H)
단계 2: 라운드 플라스크에 메틸 3-메톡시-4-나이트로-벤조에이트 (1 당량)을 넣고 MeOH (0.3M)로 녹인 뒤, NH2NH2.H2O 용액(3 당량)을 첨가하였다. 반응 용액을 80℃에서 12시간 동안 반응하였다. 반응 후, 반응 용액을 상온까지 식힌 뒤에 침전된 고체를 여과하여 밝은 노랑색의 목적 화합물(수율: 95.74%)을 얻었다.
MS: m/z 212.2 [M+H]＋
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 10.07 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (d, J = 6.8Hz, 1H), 4.62 (br, 2H), 3.98 (s, 3H)
단계 3: 라운드 플라스크에 3-메톡시-4-나이트로-벤조하이드라자이드(1 당량)를 넣고 THF(0.3M) 용매로 녹인 뒤, 메틸이미노(씨오)메탄 (1 당량)을 반응 용매에 첨가하였다. 반응 용액을 70℃에서 2시간 동안 반응한 뒤에 상온까지 식히고, 상온에서 10시간 동안 반응하였다. 반응 용액을 필터한 뒤에 petroleum ether로 씻어낸 뒤에 고체를 건조하여 노란색의 목적 화합물을 얻었다. (수율 83.19%)
MS: m/z 285.2 [M+H]＋
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.43 (br, 1H), 8.00 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (d, J=6.8Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.90 (s, 3H)
단계 4: 라운드 플라스크에 1-[(3-메톡시-4-나이트로-벤조일)아미노]-3-메틸-씨오우레아 (1 당량)을 1M NaHCO3 (2.54 당량)에 넣은 뒤, 반응 용액을 100℃에서 4시간 동안 반응하였다. 반응 후, 반응 용액을 상온까지 식힌 뒤에 고체를 필터한 뒤에 물로 씻어주었다. 필터 된 고체를 감압하에 건조시켜서 밝은 노란색의 목적 화합물을 얻었다. (수율: 87.7%)
MS: m/z 267.2 [M+H]＋
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 14.1（s,1H）,8.05 (d, J=8.4, 1H), 7.67 (s,1H), 7.46 (d, J=8.4, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.34(s, 3H)
단계 5: 3-(3-메톡시-4-나이트로-페닐)-4-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-씨온을 DCM (0.3M)에 녹인 뒤, 0℃ 과산화수소 AcOH 용액(3 당량)을 천천히 적가하였다. 첨가 후, 상온에서 12시간 동안 반응하였다. 반응 완료 후, aq. Na2SO3 용액으로 반응을 종료하고, NaOH 포화 용액으로 pH=10이 되게 하였다. 물로 희석한 뒤에 EtOAc로 추출한 뒤 감압 농축하여 갈색 고체의 목적 화합물을 얻었다. (수율: 81.56%)
단계 6: 상기 제조예10-18의 단계 5에서 얻어진 3-(3-메톡시-4-나이트로-페닐)-4-메틸-1,2,4-트라이아졸 (1 당량)과 Fe (5 당량)을 EtOH (0.3M)과 H2O (0.03M)에 녹인 뒤, NH4Cl (5 당량)을 추가하였다. 반응용매를 80℃에서 12시간 동안 반응하였다. 반응 후, Celite 필터를 수행하고 EA로 씻어 주었다. 씻어 준 유기용매를 감압농축한 뒤에 물로 씻어낸 뒤 여과하여 밝은 회색의 목적 화합물을 얻었다. (수율: 94.3%)
MS: m/z 205.2 [M+H]＋
1H NMR (400MHz, MeOD) δ = 8.52 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (d, J = 9.6Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)
<제조예 10-19> 2-에톡시-4-(4-메틸-4 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)아닐린의 제조
상기 제조예 10-18과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다.
Figure pat00239
MS: m/z 219.3 [M+H]＋
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d 4) δ = 8.46 (s, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.50 - 1.41 (m, 3H)
<제조예 10-20> 4-(6,7-다이하이드로-5 H -피롤로[2,1-c][1,2,4]트라이아졸-3-일)-2-메톡시아닐린의 제조
하기 반응식 10-20과 같은 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다.
[반응식 10-20]
Figure pat00240
단계 1: 상기 제조예10-18의 단계 2에서 얻어진 3-메톡시-4-나이트로-벤조하이드라자이드(1 당량)을 MeOH (0.3M)에 녹인 뒤, 5-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-피롤 (1 당량)을 추가하였다. 반응 용액을 상온에서 48시간 동안 반응하였다. 얻어진 고체를 여과한 뒤에 감압하에 건조하여 노란색의 목적 화합물을 얻었다. (수율: 66.4%)
MS: m/z 279.2 [M+H]＋
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 7.85-7.67 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.70-3.59 (m, 2H), 2.67-2.64 (m, 2H), 2.33-2.04 (m, 2H)
단계 2: 라운드 플라스크에 (E)-3-메톡시-4-나이트로-N'-(피롤리딘-2-일리덴)벤조하이드라자이드 (1 당량)를 1M NaHCO3 (2.54 당량)에 넣은 뒤, 반응 용액을 100℃에서 12시간 동안 반응하였다. 반응 후, 반응 용액을 0℃까지 식힌 뒤에 고체를 필터한 뒤에 물로 씻어주었다. 필터 된 고체를 감압하에 건조시켜서 밝은 노란색의 목적 화합물을 얻었다. (수율: 33.6%)
MS: m/z 261.2 [M+H]＋
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.95 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.30-4.26 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.90-2.88 (m, 2H)
단계 3: 상기 제조예10-20의 단계 2에서 얻어진 3-(3-메톡시-4-나이트로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트라이아졸 (1 당량)과 Fe (5 당량)을 EtOH (0.3M)과 H2O (0.03M)에 녹인 뒤, NH4Cl (5 당량)을 추가하였다. 반응용매를 80℃에서 12시간 동안 반응하였다. 반응 후, Celite 필터를 수행하고 EA로 씻어 주었다. 씻어 준 유기용매를 감압농축한 뒤에 물로 씻어낸 뒤 여과하여 밝은 회색의 목적화합물을 얻었다. (수율: 82.2%)
MS: m/z 231.2 [M+H]＋
1H NMR (400MHz, MeOD) δ = 7.30 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.24-4.20 (m, 2H), 3.91(s, 3H), 2.96-2.93 (m, 2H), 2.83-2.78 (m, 2H)
<제조예 10-21> 4-(6,7-다이하이드로-5 H -피롤로[2,1-c][1,2,4]트라이아졸-3-일)-2-에톡시아닐린의 제조
상기 제조예 10-20과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다.
Figure pat00241
MS: m/z 245.3 [M+H]＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.23 (s, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 6.73 - 6.68 (m, 1H), 5.10 (br d, 2H), 4.20 - 4.12 (m, 2H), 4.10 - 4.02 (m, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 1.37 (m, 3H)
<제조예 10-22> 4-(2,4-다이메틸-1 H -이미다졸-1-일)-2-메톡시아닐린의 제조
하기 반응식 10-22과 같은 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다.
[반응식 10-22]
Figure pat00242
단계 1: 4-플루오로-2-메톡시-1-나이트로-벤젠 (1 당량)과 2,4-다이메틸-1H-이미다졸 (1 당량)을 DMF(0.1M)에 녹인 뒤, K2CO3 (2 당량)를 추가하였다. 반응용액을 70℃에서 52시간 동안 반응하였다. 반응 완료 후, 물로 희석한 뒤, EtOAc 로 유기물을 추출하였다 (x2). 모아진 유기층은 brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축하였다. 농축한 고체 혼합물을 건조하여 흰색 고체의 1-(3-메톡시-4-나이트로-페닐)-2,4-다이메틸-이미다졸을 얻었다. (수율: 57.68%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.10 (d, J = 0.8 Hz, 3H).
단계 2: 상기 제조예10-20의 단계 1에서 얻어진 1-(3-메톡시-4-나이트로-페닐)-2,4-다이메틸-이미다졸 (1 당량)을 EtOH (0.1M)에 녹인 뒤, Pd/C (10% purity)을 추가하였다. 반응 플라스크를 감압한 뒤, 수소하에 상온에서 10시간 반응하였다. 반응 후 Celite 필터로 여과하여 Pd/C를 제거한 후 EtOAc로 씻어 주었다. 필터한 유기층을 감압농축하여 흰색 고체의 4-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시아닐린을 얻었다. (수율: 89.74%)
MS: m/z: 218.2 [M+H+];
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 6.81 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.6-6.7 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.06 (d, 3H, J = 0.8 Hz)
<실시예 1> 본 발명에 따른 화합물의 제조
본 발명에 따른 피롤로피리딘 및 피롤로피리미딘 유도체 화합물을 하기 반응식 11에 나타난 바와 같은 방법으로 제조하였다.
[반응식 11]
Figure pat00243
단계 1: 상기 제조예6-1에서 제조한 화합물 6-클로로-N-사이클로헥실-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (1.0 당량), 상기 제조예10-1에서 제조한 2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)아닐린 (1.2 당량)과 K2CO3(5.0 당량)를 sec-BuOH (0.1 M)에 첨가하여 녹인 후, 1분 동안 초음파 처리하여 가스를 제거하였다. 질소 하에서 반응 혼합물에 Pd2(dba)3 (0.1 당량) 및 Xphos (0.1 당량)을 80℃에서 첨가한 후, 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 Celite 필터로 여과하고, 에틸아세테이트로 씻어주었다. 얻어진 여과액을 농축한 후, 얻어진 액체의 혼합물을 더 이상의 정제 없이 그 다음 단계에 사용하였다. (수율: 100%)
단계 2: N 4-사이클로헥실-N 6-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4,6-다이아민 (1.0 당량)을 CH2Cl2 (0.1 M)에 녹인 후, 상온에서 TFA (70 당량)를 첨가하였다. 2시간 반응 후, 용매는 제거되었다. 농축된 혼합물을 다시 1,4-다이옥세인 (0.1 M)에 녹인 후, NH4OH (0.1 M)를 첨가하고 2시간 동안 상온에서 반응하였다. 반응 후, 용매는 감압농축하여 제거되었다. 농축한 혼합물은 Pre-HPLC를 통해 정제되었고, 고체의 목적 화합물을 수득하였다. (수율: 51 %)
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 실시예 2 내지 177 화합물을 제조하였으며, 실시예 1 내지 177 화합물의 화학구조, 화합물명과 NMR, mass 분석 결과를 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
Figure pat00244
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Figure pat00285
<실험예 1> 본 발명에 따른 화합물의 효소 억제 활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 TTK(MPS1)에 대한 억제활성을 평가하기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
1) TTK 효소 활성
실시예 화합물을 정제된 human TTK(SignalChem #T20-10G)효소와 반응하여 하기와 같은 방법으로 효소 저해능을 평가하였다. 반응버퍼는 40 mM Tris-HCl pH7.4, 20 mM MgCl2, 0.5 mg/ml BSA, 50 μM DTT 조성으로 사용하였으며, 모든 시험물의 반응은 반응 버퍼상에서 이루어졌다. 화합물은 10 mM DMSO stock을 계열 희석법으로 12단계로 희석하였으며, 최종 화합물의 농도 50, 10, 2, 0.4, 0.08, 0.016, 0.0032, 0.00064, 0.000128, 0.0000256, 0.00000512, 0.000001024 μM에서 효소 활성을 측정하였다. 시험시 human TTK (25 ng) 효소와 정제된 ATP (10 μM), 효소 기질 (0.2 μg) 과 25℃에서 2시간 반응 시킨 후 효소활성은 in vitro ADP-GloTM kinase assay (promega)을 이용하여 확인하였다. 2:2:1 비율로 효소활성반응액과 ADP-Glo 반응액, 효소능 detection 용액을 반응시켜서 효소의 활성 저해도를 Luminoscence로 측정하였다. 화합물을 처리하지 않은 용매 대조군 효소활성의 형광도를 기준으로 각 화합물들의 처리 농도에 따른 효소활성 저해 정도를 산출하였으며, 이때 효소활성 저해를 50% 억제하는 각 화합물의 농도를 IC50(nM) 값으로 결정하였고, 프리즘(버전 5.01, 그래프패드) 소프트웨어를 이용하여 구하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
아래의 표에서 효소 저해능 평가에 대해 다음과 같은 지정이 사용되었다.
0-50nM = A; 50-200nM = B; 200-1000nM = C; >1000nM = D
실시예
화합물		 TTK Activity 실시예
화합물		 TTK Activity 실시예
화합물		 TTK Activity 실시예
화합물		 TTK Activity
1 A 50 B 97 A 138 A
2 A 51 B 98 A 139 C
3 A 53 A 99 A 140 C
7 A 54 B 100 B 141 A
8 B 55 A 101 A 142 A
9 A 56 A 102 C 143 A
10 A 57 B 103 C 144 A
11 A 58 A 104 B 145 A
12 A 59 C 105 B 146 A
13 A 60 B 106 B 147 A
14 A 61 B 107 B 148 A
15 A 63 A 108 A 149 B
16 A 64 A 109 A 150 B
17 C 65 A 110 A 151 A
18 A 66 A 111 A 152 B
19 B 67 A 112 A 153 B
20 A 68 A 113 B 154 A
21 B 69 A 114 A 155 A
22 A 70 A 115 A 156 A
23 B 71 A 116 A 157 A
24 A 72 A 117 A 158 A
25 C 73 A 118 A 159 A
26 B 75 A 119 A 162 A
27 A 76 A 120 B 163 A
28 C 79 A 121 A 164 A
29 A 82 A 122 A 165 A
30 A 83 A 123 B 166 A
31 A 84 A 124 A 167 A
32 A 85 A 125 A 168 A
33 B 86 A 126 A 169 A
35 C 87 B 127 B 170 A
38 A 88 B 128 B 171 A
39 A 89 A 129 C 172 A
40 A 90 A 130 B 173 A
41 B 91 A 131 B 174 A
42 B 92 A 132 B 175 A
43 A 93 A 133 C 176 B
44 B 94 A 134 A 177 B
46 C 95 A 136 B
49 A 96 A 137 B
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 화합물은 TTK키나아제를 효과적으로 억제하는 것으로 확인되었다. 이에, TTK 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 2> TNBC(Triple negative breast cell)증식 및 암세포 억제활성 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 삼중음성 유방암 치료 효과를 평가하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였으며, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화합물이 TNBC(삼중음성 유방암 세포, Triple negative breast cell)에서 세포 증식에 대한 억제 활성에 대한 평가를 위해 하기와 같은 시험을 진행하였다.
Triple negative Breast cancer 세포 주 2종에 대한 (MDA-MB-231) 세포 성장 저해능을 확인하기 위해 하기와 같은 시험을 진행하였다. 각 세포의 성장능에 따라 white clear bottom 96 well plate (Corning)에 well당 2000 ~ 3000개의 세포를 180 ㎕ 배양액에 넣어 분주하여 5% CO2및 37℃ 조건에서 24시간 동안 배양하였다. 그 후, 화합물은 10mM 저장용액을 100% DMSO로 최고농도 10 mM - 0.05 uM이 되도록 3 배씩 희석 총 12개 농도로 희석시켜 준비한 뒤, 희석된 화합물은 각 세포별 배양배지에 희석하여 최종농도가 100 uM - 0.5 nM이 되도록 희석하여준다. 배지로 희석한 희석액 20 ㎕를 전날 96 well plate에 분주하여 둔 세포액에 넣어서 최종농도를 10 uM - 0.05 nM이 되도록 한다. 각 세포는 5일간 배양하였다. 세포의 생존 정도를 확인하기 위하여, 상기 각 배양된 세포의 배지에 CellTiter-Glo®Luminescent Cell Viability Assay Kit(Promega)에서 제공되는 혼합물을 첨가하고, 37℃ 조건에서 10분 동안 추가로 배양하였다. 그 후, Luminescence 형광도를 측정하였다. 화합물을 처리하지 않은 용매대조군 세포의 형광도를 기준으로 각 화합물들의 처리 농도에 따른 세포성장 저해 정도를 산출하였으며, 이때 성장 저해능이 50%인 농도를 GI50(nM)값으로 결정하였고 프리즘(버전 7.01, 그래프패드) 소프트웨어를 이용하여 구하였다.
아래의 표에서 증식 억제활성 평가에 대해 다음과 같은 지정이 사용되었다.
0-100nM = A; 100-1000nM = B; >1000nM = C;
실시예 화합물 MDA-MB-231 Acitivity 실시예 화합물 MDA-MB-231 Acitivity 실시예 화합물 MDA-MB-231 Acitivity 실시예 화합물 MDA-MB-231 Acitivity
1 A 46 C 92 A 134 A
2 A 49 A 93 A 136 A
3 B 50 A 94 A 137 A
4 B 51 C 95 B 138 A
5 C 53 B 96 A 139 B
6 C 54 B 97 A 140 A
7 A 55 A 98 A 141 A
9 C 56 A 99 A 142 B
10 A 57 B 100 A 143 A
11 A 58 A 101 A 144 A
12 C 59 A 102 B 145 A
14 B 60 A 103 B 146 A
16 A 61 A 104 B 147 A
17 A 63 B 105 B 148 A
18 A 64 A 106 A 149 A
19 A 65 A 107 A 150 A
20 A 66 A 108 B 151 A
21 B 67 A 109 A 152 A
22 B 68 A 110 A 153 A
23 A 69 C 111 A 154 A
24 A 70 C 112 B 155 A
25 A 71 B 113 B 156 A
26 A 72 B 114 B 157 A
27 A 73 A 115 A 158 A
28 C 74 C 116 A 159 A
29 B 75 A 117 A 160 C
30 A 76 A 118 A 161 C
31 A 77 B 119 A 162 A
32 A 78 B 120 B 163 A
33 A 79 A 121 A 164 A
34 A 80 A 122 A 165 A
35 B 81 A 123 C 166 A
36 A 82 A 124 A 167 A
37 A 83 B 125 A 168 A
38 A 84 C 126 C 169 A
39 A 85 B 127 A 170 A
40 A 86 A 128 B 171 A
41 B 87 A 129 B 172 A
42 A 88 A 130 B 173 B
43 A 89 A 131 A 174 A
44 A 90 A 132 B 175 A
45 A 91 A 133 B 176 B
177 B
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 삼중음성 유방암 세포의 증식을 억제하는 것을 알 수 있다.
다음으로, TNBC 외 다양한 암종에 대한 실시예 화합물의 활성을 상기 방법과 유사하게 평가하였으며, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다. 아래의 표에서 증식 억제활성 평가에 대해 다음과 같은 활성값 범위(GI50(nM))가 사용되었다.
0-100nM = A; 100-1000nM = B; >1000nM = C;
실시예
화합물		 HCT116 BxPC3 DU145 A549
47 A A A A
48 A A A A
52 B B B B
53 B B B B
54 B B B B
55 A A A A
56 A A A A
62 B B B B
63 A A A A
64 A A A A
상기 표 4에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 앞서 언급한 TNBC외 다양한 고형암에 활성이 있는 것으로 확인하였으며, TTK가 세포내 세포분할 주기에 관여한다는 점에서 혈액암 그리고 뇌암 등 다양한 세포의 증식을 억제하는 것을 예상할 수 있다.
<실험예 3> SCLC(Small cell lung cancer cell) 증식 및 암세포 억제활성 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 SCLC 치료 효과를 평가하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였으며, 그 결과를 표 5에 나타내었다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화합물이 SCLC 세포에서 세포 증식에 대한 억제 활성에 대한 평가를 위해 하기와 같은 시험을 진행하였다.
SCLC 세포주 1종에 대한 (SHP-77) 세포 성장 저해능을 확인하기 위해 하기와 같은 시험을 진행하였다. 각 세포의 성장능에 따라 white clear bottom 96 well plate (Corning)에 well당 2000 ~ 3000개의 세포를 180 ㎕ 배양액에 넣어 분주하여 5% CO2및 37℃ 조건에서 24시간 동안 배양하였다. 그 후, 화합물은 10mM 저장용액을 100% DMSO로 최고농도 10 mM - 0.05 uM이 되도록 3 배씩 희석 총 12개 농도로 희석시켜 준비한 뒤, 희석된 화합물은 각 세포별 배양배지에 희석하여 최종농도가 100 uM - 0.5 nM이 되도록 희석하여준다. 배지로 희석한 희석액 20 ㎕를 전날 96 well plate에 분주하여 둔 세포액에 넣어서 최종농도를 10 uM - 0.05 nM이 되도록 한다. 각 세포는 5일간 배양하였다. 세포의 생존 정도를 확인하기 위하여, 상기 각 배양된 세포의 배지에 CellTiter-Glo®Luminescent Cell Viability Assay Kit(Promega)에서 제공되는 혼합물을 첨가하고, 37℃ 조건에서 10분 동안 추가로 배양하였다. 그 후, Luminescence 형광도를 측정하였다. 화합물을 처리하지 않은 용매대조군 세포의 형광도를 기준으로 각 화합물들의 처리 농도에 따른 세포성장 저해 정도를 산출하였으며, 이때 성장 저해능이 50%인 농도를 GI50(nM)값으로 결정하였고 프리즘(버전 7.01, 그래프패드) 소프트웨어를 이용하여 구하였다.
아래의 표에서 증식 억제활성 평가에 대해 다음과 같은 지정이 사용되었다.
0-100nM = A; 100-1000nM = B; >1000nM = C;
실시예
화합물		 SHP-77 Activity 실시예
화합물		 SHP-77 Activity 실시예
화합물		 SHP-77 Activity 실시예
화합물		 SHP-77 Activity
16 A 99 A 126 C 154 A
29 B 100 A 127 A 155 A
38 A 101 A 128 A 156 A
40 A 102 B 129 B 157 A
49 A 103 B 130 B 158 A
50 A 104 B 131 A 159 A
56 A 105 B 132 B 160 C
57 A 106 A 133 B 161 C
58 A 107 A 134 A 162 A
59 A 108 B 136 A 163 A
60 A 109 A 137 A 164 A
61 A 110 A 138 A 165 A
83 B 111 A 139 A 166 A
84 C 112 A 140 A 167 A
85 A 113 B 141 A 168 A
87 A 114 B 142 B 169 A
88 A 115 A 143 A 170 A
89 A 116 A 144 A 171 A
90 A 117 A 145 A 172 A
91 A 118 A 146 A 173 A
92 A 119 A 147 A 174 A
93 A 120 B 148 A 175 A
94 A 121 A 149 A 176 B
95 A 122 A 150 A 177 B
96 A 123 B 151 A
97 A 124 A 152 A
98 A 125 B 153 A
상기 표 5에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 SCLC 세포의 증식을 억제하는 것을 알 수 있다.
<실험예 4> 본 발명에 따른 화합물의 다양한 키나아제 저해 활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 보다 많은 효소에 대한 저해활성을 평가 하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 본 발명의 실시예 화합물 중, 선별된 실시예 7에 대하여,
DiscoverX 사에 의뢰하여 효소(Kinase) 선택성을 측정하기로 하고, scanMAXTM Kinase 분석용 패널을 사용하여 실험을 진행하였다.
이때, 효소에 처리되는 약물의 농도는 DMSO에 1uM로 하였고, 하기 식 1과 같은 방법으로 조절 백분율(% control)을 정하였고, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다
[식 1]
(실시예 화합물 - 양성 대조군)/(음성 대조군 - 양성대조군) X 100
여기서, 상기 양성 대조군은 0%의 조절 백분율을 나타내는 화합물을 말하며, 음성 대조군은 DMSO로 100%의 조절 백분율을 나타낸다. 또한, 본 발명의 효소 선택성은 각각의 효소에 대하여 조절 백분율이 < 30%(즉, 30% 미만)이면 해당 효소에 대하여 활성을 갖는 것으로 판단하였다.
Kinase 실시예 7 화합물 (% Cont @ 1uM)
TTK 0.25
JNK1 2
LRRK2(G2019S) 2.7
JNK3 4.3
LRRK2 4.8
FLT3(D835V) 5.6
JNK2 13
RIPK5 17
MEK3 18
ABL1(F317L)-nonphosphorylated 28
MAPKAPK2 28
GRK4 29
SRPK3 30
추가로, 본 발명에 따른 화합물의 보다 많은 효소에 대한 저해활성을 평가하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다. 구체적으로, 본 발명의 실시예 화합물 중, 선별된 실시예 64에 대하여, DiscoverX 사에 의뢰하여 효소(Kinase) 선택성을 측정하기로 하고, scanMAXTM Kinase 분석용 패널을 사용하여 실험을 진행하였다. 이때, 효소에 처리되는 약물의 농도는 DMSO에 1uM로 하였고, 하기 식 1과 같은 방법으로 조절 백분율(% control)을 정하였고, 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
[식 1]
(실시예 화합물 - 양성 대조군)/(음성 대조군 - 양성대조군) X 100
여기서, 상기 양성 대조군은 0%의 조절 백분율을 나타내는 화합물을 말하며, 음성 대조군은 DMSO로 100%의 조절 백분율을 나타낸다. 또한, 본 발명의 효소 선택성은 각각의 효소에 대하여 조절 백분율이 < 35%(즉, 35% 미만)이면 해당 효소에 대하여 활성을 갖는 것으로 판단하였다.
Kinase 실시예 64 화합물 (% Cont @ 1uM) Kinase 실시예 64 화합물(% Cont @ 1uM)
JAK2(JH1domain-catalytic) 0 SBK1 5.7
SNARK 0 TYK2(JH2domain-pseudokinase) 7.2
TTK 0.25 CAMK2D 12
YSK4 0.3 MAP3K2 13
JNK1 0.9 KIT(V559D,V654A) 14
FLT3(ITD,D835V) 1.2 LRRK2 14
PRKCE 1.4 FLT3(ITD) 17
CAMKK1 1.6 LRRK2(G2019S) 17
JNK3 1.7 CSNK1D 19
TYK2(JH1domain-catalytic) 1.7 CSNK1E 24
RSK2(Kin.Dom.1-N-terminal) 1.9 ABL1(F317L)-nonphosphorylated 26
CAMKK2 2.2 GRK4 26
ULK3 2.6 MEK4 27
ULK1 3.1 RIOK1 27
RSK4(Kin.Dom.1-N-terminal) 3.7 DYRK1B 28
TRKB 3.9 MAPKAPK2 28
JNK2 4.1 PKN2 28
AAK1 4.4 SRPK3 28
GAK 4.4 RIPK5 30
<실험예 5> 실험예 3을 바탕으로 한 몇몇 키나아제 활성 측정
본 발명에 따른 화합물의 LRRK2 및 JNKs에 대한 억제활성을 평가하기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
1) LRRK2 효소 활성
실시예 7 화합물을 정제된 human LRRK2(Invitrogen #PR8604B)효소와 반응하여 하기와 같은 방법으로 효소 저해능을 평가하였다. 반응버퍼는 40 mM Tris-HCl pH7.4, 20 mM MgCl2, 0.5 mg/ml BSA, 50 μM DTT 조성으로 사용하였으며, 모든 시험물의 반응은 반응버퍼상에서 이루어졌다. 화합물은 10 mM DMSO stock을 계열 희석법으로 12단계로 희석하였으며, 최종 화합물의 농도 50, 10, 2, 0.4, 0.08, 0.016, 0.0032, 0.00064, 0.000128, 0.0000256, 0.00000512, 0.000001024 μM에서 효소 활성을 측정하였다. 시험시 human LRRK2 (25 ng) 효소와 정제된 ATP (10 μM), 효소 기질 (0.2 μg) 과 25 ℃에서 2시간 반응 시킨 후 효소활성은 in vitro ADP-GloTM kinase assay (promega)을 이용하여 확인하였다. 2:2:1 비율로 효소활성반응액과 ADP-Glo 반응액, 효소능 detection 용액을 반응시켜서 효소의 활성 저해도를 Luminoscence로 측정하였다. 화합물을 처리하지 않은 용매 대조군 효소활성의 형광도를 기준으로 각 화합물들의 처리 농도에 따른 효소활성 저해 정도를 산출하였으며, 이때 효소활성 저해를 50% 억제하는 각 화합물의 농도를 IC50(nM) 값으로 결정하였고, 프리즘(버전 5.01, 그래프패드) 소프트웨어를 이용하여 구하였다. 그 결과를 아래 표 8에 나타내었다.
2) JNK1,2,3 효소 활성
실시예 7 화합물에 대한 효소 IC50 측정은 Kinase HotSpot service (Reaction Biology Corporation)을 이용하였으며, 시험 시 ATP농도는 10 μM로 모두 동일한 조건으로 시행하였으며, 화합물의 농도는 10 mM 농도를 최고로 하여 3배 농도구배를 주어 측정하였다.
모든 실험방법은 Kinase HotSpot Customer Protocol에 제공되는 바에 따랐다.(http://www.reactionbiology.com//Kinase_Assay_Protocol). 이에 대한 결과는 하기 표 8에 나타내었다.
효소 Activity
LRRK2 <1000nM
JNK1 <100nM
JNK2 <100nM
JNK3 <100nM
이상, 본 발명을 바람직한 제조예, 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명하였으나, 본 발명의 범위는 특성 실시예에 한정되는 것은 아니며, 첨부된 특허청구범위에 의하여 해석되어야 할 것이다. 또한, 이 기술분야에서 통상의 지식을 습득한 자라면, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서도 많은 수정과 변형이 가능함을 이해하여야 할 것이다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00286

    (상기 화학식 1에서,
    상기 X는 CH 또는 N이고;
    상기 R1은 -H, 할로젠, 사이아노 또는 할로알킬이며;
    상기 R2는 C3-10의 사이클로알킬, C3-10의 사이클로알켄일, -NHA1, 또는 -OA2이고,
    상기 A1은 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-10의 사이클로알킬, 또는 N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 9 원자의 헤테로사이클로알킬이며, 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로젠, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-10의 사이클로알킬, C1-4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬설폰일, C1-4의 알킬아미노설폰일 및 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되고,
    상기 A2는 C3-10의 사이클로알킬이며, 여기서, 상기 사이클로알킬은 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 하이드록시 중 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되고,
    상기 R3은 -H, C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 아크릴아마이드이고, 여기서, 상기 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시는 할로알킬로 치환되거나 비치환되고, 및 상기 R4는 -H 또는 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이거나,
    R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자가 속한 벤젠 고리와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 9 내지 10 원자의 이환 고리(bicyclic ring)를 형성하며,
    상기 R5는 -H, C1-6의 알킬아미노카보닐, 비치환 또는 치환된 페닐, 옥소옥사졸리디논일, 다이옥시도싸이아졸리딘일, 옥소피롤리딘일, 다이옥시도싸이아지난일, 옥소모르폴린일, 또는 피라졸일, 트라이아졸일, 싸이아졸일, 옥사졸일, 피리딘일 및 이미다졸일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 헤테로아릴은 C1-5의 알킬, 할로젠 및 N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 7 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환 또는 비치환되거나 C3-10의 사이클로알킬과 융합되어 이환 고리를 형성할 수 있고, 상기 치환된 페닐은 하이드록시로 치환되거나 C1-5의 알킬, N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 7 원자의 헤테로사이클로알킬, 및 C3-10의 사이클로알킬 또는 알킬카보닐이 순차적으로 치환된 것이며,
    상기 R6은 -H, 할로젠 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.)
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 R2는 C3-8의 사이클로알킬, C3-6의 사이클로알켄일, -NHA1, 또는 -OA2이고,
    상기 A1은 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-7의 사이클로알킬, 또는 O를 하나 이상 포함하는 3 내지 6 원자의 헤테로사이클로알킬이며,
    여기서, 상기 A1이 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 경우, 상기 알킬은 C3-6의 사이클로알킬, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬설폰일, C1-3의 알킬아미노설폰일 및 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되고,
    상기 A1이 C3-7의 사이클로알킬인 경우, 상기 사이클로알킬은 하나 이상의 플루오로로 치환되거나 비치환되며,
    상기 A1이 O를 포함하는 3 내지 6 원자의 헤테로사이클로알킬인 경우, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 C1-3의 직쇄 알킬로 치환되거나 비치환되고,
    상기 A2는 C3-6의 사이클로알킬이며, 여기서, 상기 사이클로알킬은 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 하이드록시기 중 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되는 것인,
    화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 R2는
    Figure pat00287
    ,
    Figure pat00288
    ,
    Figure pat00289
    ,
    Figure pat00290
    ,
    Figure pat00291
    ,
    Figure pat00292
    ,
    Figure pat00293
    ,
    Figure pat00294
    ,
    Figure pat00295
    ,
    Figure pat00296
    ,
    Figure pat00297
    ,
    Figure pat00298
    ,
    Figure pat00299
    ,
    Figure pat00300
    ,
    Figure pat00301
    ,
    Figure pat00302
    ,
    Figure pat00303
    ,
    Figure pat00304
    ,
    Figure pat00305
    ,
    Figure pat00306
    ,
    Figure pat00307
    ,
    Figure pat00308
    ,
    Figure pat00309
    ,
    Figure pat00310
    ,
    Figure pat00311
    ,
    Figure pat00312
    ,
    Figure pat00313
    ,
    Figure pat00314
    ,
    Figure pat00315
    또는
    Figure pat00316
    인 것인,
    화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 R3은 -H, C1-4의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 아크릴아마이드이고, 여기서, 상기 C1-4의 직쇄 알콕시는 트라이플루오로메틸로 치환되거나 비치환되고, 및 상기 R4는 -H 또는 C1-3의 직쇄 알콕시이거나,
    상기 R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자가 속한 벤젠 고리와 함께 O를 하나 이상 포함하는 9 내지 10원자의 이환 고리(bicyclic ring)를 형성하는 것인,
    화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자가 속한 벤젠 고리와 함께 O를 하나 이상 포함하는 9 내지 10 원자의 이환 고리(bicyclic ring)를 형성하며, 상기 9 내지 10 원자의 이환 고리는 다이하이드로벤조다이옥신 또는 다이하이드로벤조퓨란인 것인,
    화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 R5는 -H, C1-3의 알킬아미노카보닐, 비치환 또는 치환된 페닐, 옥소옥사졸리디논일, 다이옥시도싸이아졸리딘일, 옥소피롤리딘일, 다이옥시도싸이아지난일, 옥소모르폴린일, 또는 피라졸일, 트라이아졸일, 싸이아졸일, 옥사졸일, 피리딘일 및 이미다졸일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 헤테로아릴은 C1-3의 알킬, 플루오로, 및 O를 하나 이상 포함하는 4 내지 6 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환 또는 비치환되거나 C3-5의 사이클로알킬과 융합되어 이환 고리를 형성할 수 있고, 상기 치환된 페닐은 하이드록시 또는 C1-3의 알킬로 치환되며, 여기서, 상기 C1-3의 알킬은 아세틸피페라진 또는 C3-6의 사이클로알킬피페라진이 치환된 것인,
    화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 R5는 -H,
    Figure pat00317
    ,
    Figure pat00318
    ,
    Figure pat00319
    ,
    Figure pat00320
    ,
    Figure pat00321
    ,
    Figure pat00322
    ,
    Figure pat00323
    ,
    Figure pat00324
    ,
    Figure pat00325
    ,
    Figure pat00326
    ,
    Figure pat00327
    ,
    Figure pat00328
    ,
    Figure pat00329
    ,
    Figure pat00330
    ,
    Figure pat00331
    ,
    Figure pat00332
    ,
    Figure pat00333
    ,
    Figure pat00334
    ,
    Figure pat00335
    ,
    Figure pat00336
    ,
    Figure pat00337
    ,
    Figure pat00338
    ,
    Figure pat00339
    ,
    Figure pat00340
    ,
    Figure pat00341
    또는
    Figure pat00342
    인 것인,
    화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 X가 CH인 경우,
    상기 R1은 사이아노 또는 트라이플루오로메틸이고;
    상기 R2는 -NHA1이고, 여기서 상기 A1은 C3-7의 사이클로알킬이며,
    상기 R3은 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고 상기 R4는 -H이거나, 상기 R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자가 속한 벤젠 고리와 함께 O를 하나 이상 포함하는 9 내지 10원자의 이환 고리(bicyclic ring)를 형성하며,
    상기 R5는 옥소피롤리딘일이고, 및
    상기 R6은 -H인,
    화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 X가 N인 경우,
    상기 R1은 -H, 클로로, 플루오로, 브로모, 아이오도, 사이아노 또는 트라이플루오로메틸이고,
    상기 R2는 C3-7의 사이클로알킬, 사이클로헥센일, -NHA1, 또는 -OA2이며,
    상기 A1은 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-7의 사이클로알킬, 또는 O를 포함하는 3 내지 6 원자의 헤테로사이클로알킬이고,
    여기서, 상기 A1이 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 경우, 상기 알킬은 C3-6의 사이클로알킬, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬설폰일, C1-3의 알킬아미노설폰일 및 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되고,
    상기 A1이 C3-7의 사이클로알킬인 경우, 상기 사이클로알킬은 하나 이상의 플루오로로 치환되거나 비치환되며,
    상기 A1이 O를 포함하는 3 내지 6 원자의 헤테로사이클로알킬인 경우, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 C1-3의 직쇄 알킬로 치환되거나 비치환되고,
    상기 A2는 C3-6의 사이클로알킬이며, 여기서, 상기 사이클로알킬은 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 하이드록시기 중 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되고,
    상기 R3은 -H, C1-4의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 아크릴아마이드이고, 여기서, 상기 C1-4의 직쇄 알콕시는 트라이플루오로메틸로 비치환되거나 치환되고, 상기 R4는 -H 또는 C1-3의 직쇄 알콕시이거나,
    상기 R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자가 속한 벤젠 고리와 함께 O를 하나 이상 포함하는 9 내지 10 원자의 이환 고리(bicyclic ring)를 형성하며,
    상기 R5는 -H, C1-3의 알킬아미노카보닐, 비치환 또는 치환된 페닐, 옥소옥사졸리디논일, 다이옥시도싸이아졸리딘일, 옥소피롤리딘일, 다이옥시도싸이아지난일, 옥소모르폴린일, 또는 피라졸일, 트라이아졸일, 싸이아졸일, 옥사졸일, 피리딘일 및 이미다졸일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 헤테로아릴은 C1-3의 알킬, 플루오로, 및 O를 하나 이상 포함하는 4 내지 6 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환 또는 비치환되거나 C3-5의 사이클로알킬과 융합되어 이환 고리를 형성할 수 있고, 상기 치환된 페닐은 하이드록시 또는 C1-3의 알킬로 치환되며, 여기서, 상기 C1-3의 알킬은 아세틸피페라진 또는 C3-6의 사이클로알킬피페라진이 치환된 것이며, 및
    상기 R6은 -H, 할로젠 또는 C1-3의 직쇄 알킬인,
    화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 X가 N인 경우,
    상기 R1은 -H, 클로로, 사이아노 또는 트라이플루오로메틸이고,
    상기 R2는
    Figure pat00343
    ,
    Figure pat00344
    ,
    Figure pat00345
    ,
    Figure pat00346
    ,
    Figure pat00347
    ,
    Figure pat00348
    ,
    Figure pat00349
    ,
    Figure pat00350
    ,
    Figure pat00351
    ,
    Figure pat00352
    ,
    Figure pat00353
    ,
    Figure pat00354
    ,
    Figure pat00355
    ,
    Figure pat00356
    ,
    Figure pat00357
    ,
    Figure pat00358
    ,
    Figure pat00359
    ,
    Figure pat00360
    ,
    Figure pat00361
    ,
    Figure pat00362
    ,
    Figure pat00363
    ,
    Figure pat00364
    ,
    Figure pat00365
    ,
    Figure pat00366
    ,
    Figure pat00367
    ,
    Figure pat00368
    ,
    Figure pat00369
    ,
    Figure pat00370
    ,
    Figure pat00371
    또는
    Figure pat00372
    이며,
    상기 R3은 -H, C1-4의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 아크릴아마이드이고, 여기서, 상기 C1-4의 직쇄 알콕시는 트라이플루오로메틸로 비치환되거나 치환되고,
    상기 R4는 -H 또는 C1-3의 직쇄 알콕시이거나,
    상기 R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자가 속한 벤젠 고리와 함께 O를 하나 이상 포함하는 9 내지 10 원자의 이환 고리(bicyclic ring)를 형성하고, 상기 9 내지 10 원자의 이환 고리(bicyclic ring)는 다이하이드로벤조다이옥신 또는 다이하이드로벤조퓨란이며,
    상기 R5는 -H,
    Figure pat00373
    ,
    Figure pat00374
    ,
    Figure pat00375
    ,
    Figure pat00376
    ,
    Figure pat00377
    ,
    Figure pat00378
    ,
    Figure pat00379
    ,
    Figure pat00380
    ,
    Figure pat00381
    ,
    Figure pat00382
    ,
    Figure pat00383
    ,
    Figure pat00384
    ,
    Figure pat00385
    ,
    Figure pat00386
    ,
    Figure pat00387
    ,
    Figure pat00388
    ,
    Figure pat00389
    ,
    Figure pat00390
    ,
    Figure pat00391
    ,
    Figure pat00392
    ,
    Figure pat00393
    ,
    Figure pat00394
    ,
    Figure pat00395
    ,
    Figure pat00396
    ,
    Figure pat00397
    또는
    Figure pat00398
    이고, 및
    상기 R6은 -H, 할로젠 또는 C1-3의 직쇄 알킬인,
    화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 X가 N이고, 상기 R3 및 R4가 이들이 결합된 탄소 원자가 속한 벤젠 고리와 함께 다이하이드로벤조다이옥신 또는 다이하이드로벤조퓨란의 이환고리를 형성하는 경우,
    상기 R1은 -H, 클로로, 사이아노 또는 트라이플루오로메틸이고,
    상기 R2는
    Figure pat00399
    ,
    Figure pat00400
    ,
    Figure pat00401
    ,
    Figure pat00402
    ,
    Figure pat00403
    ,
    Figure pat00404
    ,
    Figure pat00405
    ,
    Figure pat00406
    ,
    Figure pat00407
    ,
    Figure pat00408
    ,
    Figure pat00409
    ,
    Figure pat00410
    ,
    Figure pat00411
    ,
    Figure pat00412
    ,
    Figure pat00413
    ,
    Figure pat00414
    ,
    Figure pat00415
    ,
    Figure pat00416
    ,
    Figure pat00417
    ,
    Figure pat00418
    ,
    Figure pat00419
    ,
    Figure pat00420
    ,
    Figure pat00421
    ,
    Figure pat00422
    ,
    Figure pat00423
    ,
    Figure pat00424
    ,
    Figure pat00425
    또는
    Figure pat00426
    이며,
    상기 R5는
    -H,
    Figure pat00427
    ,
    Figure pat00428
    ,
    Figure pat00429
    또는
    Figure pat00430
    이고, 및
    상기 R6은 -H인 것인,
    화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 10항에 있어서,
    상기 X가 N이고, 상기 R3가 -H, C1-4의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 아크릴아마이드이고, 여기서, 상기 C1-4의 직쇄 알콕시는 트라이플루오로메틸로 비치환되거나 치환되고, 및 상기 R4는 -H 또는 C1-3의 직쇄 알콕시인 경우,
    상기 R1은 -H, 클로로, 사이아노 또는 트라이플루오로메틸이며,
    상기 R2는
    Figure pat00431
    ,
    Figure pat00432
    ,
    Figure pat00433
    ,
    Figure pat00434
    ,
    Figure pat00435
    ,
    Figure pat00436
    ,
    Figure pat00437
    ,
    Figure pat00438
    ,
    Figure pat00439
    ,
    Figure pat00440
    ,
    Figure pat00441
    ,
    Figure pat00442
    ,
    Figure pat00443
    ,
    Figure pat00444
    ,
    Figure pat00445
    ,
    Figure pat00446
    ,
    Figure pat00447
    ,
    Figure pat00448
    ,
    Figure pat00449
    ,
    Figure pat00450
    ,
    Figure pat00451
    ,
    Figure pat00452
    ,
    Figure pat00453
    ,
    Figure pat00454
    ,
    Figure pat00455
    또는
    Figure pat00456
    이며,
    상기 R5는 -H,
    Figure pat00457
    ,
    Figure pat00458
    ,
    Figure pat00459
    ,
    Figure pat00460
    ,
    Figure pat00461
    ,
    Figure pat00462
    ,
    Figure pat00463
    ,
    Figure pat00464
    ,
    Figure pat00465
    ,
    Figure pat00466
    ,
    Figure pat00467
    ,
    Figure pat00468
    ,
    Figure pat00469
    ,
    Figure pat00470
    ,
    Figure pat00471
    ,
    Figure pat00472
    ,
    Figure pat00473
    ,
    Figure pat00474
    ,
    Figure pat00475
    ,
    Figure pat00476
    ,
    Figure pat00477
    ,
    Figure pat00478
    ,
    Figure pat00479
    ,
    Figure pat00480
    ,
    Figure pat00481
    또는
    Figure pat00482
    이고, 및
    상기 R6은 -H, 할로젠 또는 C1-3의 직쇄 알킬인,
    화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1)(S)-4-(sec-뷰틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (2)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (3)4-(사이클로헥실아미노)-2-((2-메톡시-4-(2-옥소옥사졸리디논-3-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (4)N 4-사이클로헥실-N 2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민; (5)5-클로로-N 4-사이클로헥실-N 2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민; (6)N 4-사이클로헥실-N 2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민; (7)4-(사이클로헥실아미노)-2-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (8)4-((사이클로펜틸메틸)아미노)-2-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (9)2-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (10)(R)-4-(Sec-뷰틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (11)4-(뷰틸아미노)-2-((2-에톡시-4-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (12)2-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)-4-(네오펜틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (13)2-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (14)2-((2-에톡시-4-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-4-((2-(메틸설폰일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (15)2-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)- 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (16)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (17)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(싸이아졸-2-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (18)4-(사이클로헥실아미노)-2-((4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (19)4-(사이클로헥실아미노)-2-((2-메톡시-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (20)4-(사이클로헥실아미노)-2-((2-메톡시-4-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (21)2-((4'-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노)-4-(사이클로헥실아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (22)4-(사이클로헥실아미노)-2-((4'-((4-사이클로프로필피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (23)2-((4'-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-3-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노)-4-(사이클로헥실아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (24)4-(사이클로헥실아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (25)4-(사이클로헥실아미노)-2-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (26)4-(사이클로헥실아미노)-2-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (27)4-(사이클로헥실아미노)-2-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (28)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((2-아이소부톡시-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (29)2-((4-(1,1-다이옥시도아이소싸이아졸리딘-2-일)-3-플루오로페닐)아미노)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (30)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (31)4-(사이클로헥실아미노)-2-((4-(6,7-다이하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트라이아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (32)4-(((1S,4S)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)옥시)-2-((2-메톡시-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (33)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (34)4-(사이클로헥실아미노)-2-((4-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (35)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (36)4-(사이클로헥실아미노)-2-((2-에톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (37)4-(사이클로헥실아미노)-2-((4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (38)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (39)4-(사이클로헥실아미노)-2-((8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (40)2-((8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (41)2-((4'-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-3-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노)-4-(사이클로펜틸아미노)- 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (42)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (43)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (44)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (45)4-(사이클로헥실옥시)-2-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (46)4-사이클로프로필-2-((2-에톡시-4-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (47)1-(4-((4-(사이클로펜틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피롤리딘-2-온; (48)1-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피롤리딘-2-온; (49)4-((2-메톡시에틸)아미노)-2-((8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (50)4-((사이클로펜틸메틸)아미노)-2-((8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (51)1-(3-메톡시-4-((4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피롤리딘-2-온; (52)1-(4-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피롤리딘-2-온; (53)1-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-5-(트라이플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피롤리딘-2-온; (54)2-((2-메톡시-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (55)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (56)4-(사이클로헥실아미노)-2-((2-메톡시-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (57)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((4-(1,1-다이옥시도-1,2-싸이아지난-2-일)-3-플루오로페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (58)2-((4-(1,1-다이옥시도-1,2-싸이아지난-2-일)-3-플루오로페닐)아미노)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (59)4-(사이클로헵틸아미노)-2-((8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (60)2-((8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-4-(네오펜틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (61)4-(((1R,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)아미노)-2-((8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (62)1-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)아미노)-3-메톡시페닐)피롤리딘-2-온; (63)4-(사이클로펜틸아미노)-6-((2-메톡시-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보나이트릴; (64)4-(사이클로헥실아미노)-6-((2-메톡시-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보나이트릴; (65)4-(아이소프로필아미노)-2-((2-메톡시-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (66)4-(아이소뷰틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (67)4-(뷰틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (68)(S)-4-(sec-뷰틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (69)4-(사이클로뷰틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (70)4-((사이클로뷰틸메틸)아미노)-2-((2-메톡시-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (71)4-((사이클로펜틸메틸)아미노)-2-((2-메톡시-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (72)4-((1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)아미노)-2-((2-메톡시-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (73)2-((2-메톡시-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)아미노)-4-(옥세탄-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (74)2-((2-메톡시-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)아미노)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (75)2-((8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (76)4-(아이소프로필아미노)-2-((8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (77)2-((2-메톡시-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)아미노)-4-(네오펜틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (78)4-(사이클로헥실아미노)-2-((2-에톡시-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (79)4-(사이클로헥실아미노)-2-((8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (80)4-(사이클로헥실아미노)-2-((4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (81)4-(사이클로헥실아미노)-2-((2-메톡시-4-(3-옥소모르폴리노)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (82)4-(사이클로뷰틸아미노)-2-((8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (83)4-((2-(아이소프로필설폰일)에틸)아미노)-2-((8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (84)2-((8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-4-((2-(메틸설폰일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (85)2-((5-사이아노-2-((8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-N,N-다이메틸에테인-1-설폰아마이드; (86)4-((5-클로로-4-(((1S,4S)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)옥시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-N,N-다이메틸-3-(((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤즈아마이드; (87)4-(사이클로펜틸아미노)-6-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보나이트릴; (88)4-(사이클로펜틸아미노)-6-((8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보나이트릴; (89)2-((8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (90)2-((2-메톡시-4-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (91)2-((4-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (92)2-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (93)2-((2-메톡시-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)아미노)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (94)4-((2-메톡시에틸)아미노)-2-((8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (95)2-((2-메톡시-4-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (96)2-((4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (97)2-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (98)2-((2-메톡시-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)아미노)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (99)4-(사이클로프로필아미노)-2-((8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (100)4-((사이클로뷰틸메틸)아미노)-2-((8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (101)(R)-4-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)-2-((8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (102)2-((4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (103)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (104)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (105)4-(사이클로헥실아미노)-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (106)N 2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-N 4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민; (107)N 2-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-N 4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민; (108)1-(8-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(트라이플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)피롤리딘-2-온; (109)4-((2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-((8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (110)4-((3,3-다이플루오로사이클로펜틸)아미노)-2-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (111)4-사이클로프로필-2-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (112)4-사이클로프로필-2-((8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (113)N 4-사이클로펜틸-N 2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민; (114)N 4-사이클로펜틸-N 2-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민; (115)4-((2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (116)4-((3,3-다이플루오로사이클로펜틸)아미노)-2-((8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (117)N 2-(2-메톡시-4-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-N 4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민; (118)N 2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-N 4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민; (119)2-((3-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (120)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((3-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (121)4-(사이클로헥실아미노)-2-((3-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (122)2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (123)4-(사이클로헥실아미노)-2-((4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (124)2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (125)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (126)4-(사이클로헥실아미노)-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (127)5-클로로-N 4-사이클로펜틸-N 2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민; (128)5-클로로-N 4-사이클로펜틸-N 2-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민; (129)4-(사이클로헥세-1-엔-1-일)-2-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (130)4-(사이클로헥세-1-엔-1-일)-2-((8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (131)N 2-(4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-메톡시페닐)-N 4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민; (132)N 4-사이클로펜틸-N 2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민; (133)N 4-사이클로펜틸-N 2-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민; (134)2-((3-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (135)2-((3-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (136)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((3-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (137)4-(사이클로헥실아미노)-2-((3-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (138)2-((4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (139)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-3-메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (140)4-(사이클로헥실아미노)-2-((4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-3-메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (141)2-((3'-하이드록시-3-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아미노)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (142)N-(2-((5-사이아노-4-(사이클로펜틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아크릴아마이드; (143)4-((2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-((2-메톡시-4-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (144)4-((2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (145)4-((2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-((8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (146)4-(((1R,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)아미노)-2-((4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (147)4-(((1R,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)아미노)-2-((8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (148)4-(((1R,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)아미노)-2-((8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (149)4-(사이클로헵틸아미노)-2-((4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-2-메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (150)4-(사이클로헵틸아미노)-2-((8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (151)4-(사이클로헵틸아미노)-2-((8-(2-옥소피롤리딘-1-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (152)4-((3,3-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (153)4-((3,3-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-((8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (154)4-((3,3-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-((2-메톡시-4-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (155)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((4-(1,1-다이옥시도-1,2-싸이아지난-2-일)-2-메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (156)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((4-(1,1-다이옥시도-1,2-싸이아지난-2-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (157)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((4-(1,1-다이옥시도아이소싸이아졸리딘-2-일)-2-메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (158)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((4-(1,1-다이옥시도아이소싸이아졸리딘-2-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (159)4-((3,3-다이플루오로사이클로펜틸)아미노)-2-((8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (160)2-((8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-4-(옥세탄-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (161)2-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)-4-(옥세탄-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (162)4-((2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-((3-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (163)2-((4-(1,1-다이옥시도-1,2-싸이아지난-2-일)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (164)2-((4-(1,1-다이옥시도-1,2-싸이아지난-2-일)페닐)아미노)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (165)2-((4-(1,1-다이옥시도아이소싸이아졸리딘-2-일)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (166)2-((4-(1,1-다이옥시도아이소싸이아졸리딘-2-일)페닐)아미노)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (167)(R)-2-((2-메톡시-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)아미노)-4-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (168)(R)-2-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)-4-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (169)(R)-4-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)-2-((8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (170)2-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (171)2-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)-4-((2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (172)N 4-(2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-N 2-(8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민; (173)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((4-(1,1-다이옥시도아이소싸이아졸리딘-2-일)-3-플루오로페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보나이트릴; (174)2-(3-메톡시-4-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(트라이플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)아이소싸이아졸리딘 1,1-다이옥사이드; (175)2-(3-메톡시-4-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(트라이플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-1,2-싸이아지난 1,1-다이옥사이드; (176)2-(4-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)아이소싸이아졸리딘 1,1-다이옥사이드; 및 (177)2-(4-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)-1,2-싸이아지난 1,1-다이옥사이드.
  14. 제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  15. 제 14항에 있어서,
    상기 화합물은 JAK2, SNARK, TTK, YSK4, JNK1, FLT3, PRKCE, CAMKK1, JNK3, TYK2, RSK2, CAMKK2, ULK3, ULK1, RSK4, TRKB, LRRK2, JNK3, AAK1, GAK, SBK1, TYK2, CAMK2D, MAP3K2, KIT, CSNK1D, CSNK1E, MEK4, RIOK1, DYRK1B, PKN2, FLT3, JNK2, RIPK5, MEK3, ABL1, MAPKAPK2, GRK4 및 SRPK3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단백질 키나아제에 대하여 저해 활성을 나타내는 것을 특징으로 하는 것인, 약학적 조성물.
  16. 제 14항에 있어서,
    상기 화합물은 TTK 키나아제에 대해 저해 활성을 나타내는 것을 특징으로 하는 것인, 약학적 조성물.
  17. 제 14항에 있어서,
    상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 삼중음성유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 혈액암 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 약학적 조성물.
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