TW202110826A - 含吲哚類衍生物抑制劑、其製備方法和應用 - Google Patents

含吲哚類衍生物抑制劑、其製備方法和應用 Download PDF

Info

Publication number
TW202110826A
TW202110826A TW109117158A TW109117158A TW202110826A TW 202110826 A TW202110826 A TW 202110826A TW 109117158 A TW109117158 A TW 109117158A TW 109117158 A TW109117158 A TW 109117158A TW 202110826 A TW202110826 A TW 202110826A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
cycloalkyl
halogen
substituted
Prior art date
Application number
TW109117158A
Other languages
English (en)
Inventor
王峰
鄧海寧
蘇熠東
蔡家強
包如迪
Original Assignee
大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司
大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司, 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司 filed Critical 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司
Publication of TW202110826A publication Critical patent/TW202110826A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Abstract

本發明涉及含吲哚類衍生物抑制劑、其製備方法和應用。特別地，本發明涉及通式(Ia)所示的化合物、其製備方法及含有該化合物的醫藥組成物，及其作為激酶抑制劑，尤其是作為受體酪胺酸激酶抑制劑(TKI)，更具體地，作為EGFR或HER2抑制劑在治療癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS等相關疾病的用途，本發明化合物在EGFR以及HER2 20外顯子突變中展現良好的抑制活性。

Description

含吲哚類衍生物抑制劑、其製備方法和應用
本發明屬於藥物合成領域，具體涉及一種含吲哚類衍生物抑制劑及其製備方法和應用。
細胞中存在多種信號通路互相作用控制著細胞的增殖、生長、遷移以及凋亡。信號通路的異常激活會導致腫瘤的發生。受體酪胺酸激酶在細胞的調控中發揮重要作用。表皮生長因子受體(EGFR)為跨膜蛋白酪胺酸激酶ErbB受體家族(包括ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4)的一員，藉由與其配體表皮生長因子(EGF)的結合，可以在膜上形成同源二聚體，或者與ErbB家族中其他的受體(如ErbB2、ErbB3、ErbB4)形成異源二聚體，導致EGFR酪胺酸激酶活性的激活。激活的EGFR可以磷酸化不同的受質，從而激活下游的PI3K-AKT通路以及RAS-MAPK通路等，在細胞存活、增殖以及凋亡等多個過程中發揮作用。
EGFR信號通路的失調包括配體以及受體的表達升高，EGFR基因擴增以及突變等等，可促進細胞向惡性轉化，從而導致多種腫瘤的發生。中國的非小細胞肺癌(NSCLC)患者中約35%左右為EGFR突變，其中最常見的突變類型為19外顯子缺失突變(Del19)以及21外顯子L858R激活突變，二者佔據 EGFR突變的約80%左右。EGFR 20外顯子插入突變為EGFR突變的另一大突變，占NSCLC中EGFR突變的4%~10%，突變類型多達幾十種，常見的突變類型為Ex20Ins D770_N771InsSVD，Ex20Ins V769_D770InsASV等。
多年來針對NSCLC中EGFR突變研發出了大量的靶向藥，比如針對經典Del19突變以及L858R突變的一代可逆性的酪胺酸酶抑制劑(TKI)吉非替尼和厄洛替尼，二代不可逆共價結合抑制劑阿法替尼，以及針對耐藥突變EGFR T790M的三代抑制劑奧希替尼，均有非常好的臨床效果。但是目前市場上的EGFR抑制劑對於EGFR 20外顯子插入突變的作用很差，病人生存期很短，該靶點需要特異性更強的抑制劑，存在較大的臨床需求。
HER2作為ErbB家族的另一成員，其擴增以及突變在多種癌症中均有發生。其中在NSCLC中HER2的突變占4%左右，而HER2突變90%左右為20外顯子插入突變，其中最常見的突變類型為p.A775_G776insYVMA，目前上市的EGFR抑制劑對其效果一般。
目前已有多家國內外藥企針對EGFR&HER2 20外顯子插入突變展開了積極的研究，其中Spectrum公司的Poziotinib、Takeda的TAK-788以及Rain Therapeutics的Tarloxotinib均已進入臨床研究，另外Cullinan & Taiho公司的化合物TAS-6417也在臨床前實驗中展現了較好的活性。由於很多EGFR抑制劑對EGFR野生型抑制作用較強，導致臨床上出現皮疹等副作用，而對於EGFR 20外顯子插入突變以及HER2 20外顯子插入突變靶點的抑制活性也有待提高，因此對EGFR以及HER2 20外顯子突變效果明顯且對野生型EGFR選擇性高的化合物仍存在極大需求，具有很好的市場前景。
本發明的目的在於提供一種通式(Ia)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中通式(Ia)所示的化合物結構如下：
Figure 109117158-A0101-12-0003-514
 其中：
E選自CRaa或N；
環A選自雜環基、芳基或雜芳基；
R1選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-(CH2)nRaa，該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要的可以進一步被取代；
R2選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、疊氮基、羧酸酯基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)C≡CRbb、-C(O)NRaaRbb、-C(O)ORaa、-NRaaS(O)mRbb、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、- (CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nNRaaS(O)mRbb或
Figure 109117158-A0101-12-0003-515
，該烷基、鹵烷基、環烷基、雜 環基、芳基和雜芳基，視需要的可以進一步被取代；
R3各自獨立地選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、 鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、疊氮基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaa(CH2)nRbb、-NRaa(CH2)nNRbbRcc、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-C(O)ORaa、-NRaaS(O)mRbb、-O(CH2)nRaa、-O(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb，該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要的可以進一步被取代；
R1各自獨立地選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-(CH2)nRaa，該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要的可以進一步被取代；
或者，任意兩個R1鏈接形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
Raa、Rbb和Rcc各自獨立地選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要的可以進一步被取代；
x為0~4的整數；
y為0~4的整數；
m為0~2的整數；
n為0~4的整數。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中通式(I)所示的化合物結構如下：
Figure 109117158-A0101-12-0005-516
 其中：
E選自CRaa或N；
環A選自雜環基、芳基或雜芳基；
R1選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-(CH2)nRaa，該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要的可以進一步被取代；
R2選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、疊氮基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)C≡CRbb、-C(O)NRaaRbb、-C(O)ORaa、-NRaaS(O)mRbb、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb，該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要的可以進一步被取代；
R3各自獨立地選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、疊氮基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、 雜芳基、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaa(CH2)nRbb、-NRaa(CH2)nNRbbRcc、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-C(O)ORaa、-NRaaS(O)mRbb、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-MRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb，該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要的可以進一步被取代；
Raa、Rbb和Rcc各自獨立地選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要的可以進一步被取代；且
x為0~4的整數；
n為0~4的整數；
m為0~2的整數。
在本發明一種較佳的實施方式中，環A選自C6-14芳基或5-14員雜芳基；
在本發明進一步較佳的實施方式中，環A選自苯基或苯并雜芳基；
在本發明進一步較佳的實施方式中，環A選自苯基、喹啉基或喹喔啉基。
在本發明進一步較佳的實施方式中，環A選自3-12員雜環基或5-14員雜芳基；較佳3-8員雜環基或5-10員雜芳基；更佳1,4-二氫吡啶基或吡啶基。
在本發明一種較佳的實施方式中，R1選自氫原子、氘原子、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥 烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基或-(CH2)nRaa。
在本發明進一步較佳的實施方式中，R1選自氫、C1-6烷基、C3-8環烷基或-(CH2)nRaa；
在本發明進一步較佳的實施方式中，R1選自甲基、環丙基或-(CH2)nRaa。
在本發明進一步較佳的實施方式中，R1選自氫、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8環烷基或-(CH2)nRaa，較佳氫、取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代的C3-6環烷基或-(CH2)nRaa，更佳氫、一個或多個氘、氟、氯、溴或羥基取代的C1-3烷基、一個或多個氘、氟、氯、溴或羥基取代的C3-6環烷基或-(CH2)nRaa，進一步較佳氫、甲基、乙基、丙基、丁基、三氘代甲基、1-3個氟取代甲基、1-3個氯取代甲基、1-3個溴取代甲基、環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、
Figure 109117158-A0101-12-0007-517
、
Figure 109117158-A0101-12-0007-518
或
Figure 109117158-A0101-12-0007-519
。
在本發明一種較佳的實施方式中，R1為取代或未取代的3-12員雜環基，較佳取代或未取代的C3-8雜環基，更佳C3-6雜環基，進一步較佳氧雜環丁烷。
在本發明一種較佳的實施方式中，R2選自氫、氘原子、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、疊氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb。
在本發明進一步較佳的實施方式中，R2選自氫、氰基、疊氮基、 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12員雜環基、5-14員雜芳基、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH=CHRbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa或-(CH2)nP(O)RaaRbb，視需要地進一步被取代。
在本發明進一步較佳的實施方式中，R2選自氫、鹵素、氰基、疊氮基、1~6員羧酸酯基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、取代或未取代的3-12員雜環基、取代或未取代的C6-14苯基、取代或未取代的5-14員雜芳基、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH=CHRbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nP(O)RaaRbb，較佳氫、鹵素、氰基、疊氮基、甲酸1~6員酯基、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、取代或未取代的3-10員雜環基、取代或未取代的C6-12苯基、取代或未取代的5-12員雜芳基、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH=CHRbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nP(O)RaaRbb，更佳氫、鹵素、氰基、疊氮基、甲酸1~3員酯基、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、取代或未取代的3-8員雜環基、取代或未取代的C6-10苯基、取代或未取代的5-10員雜芳基、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH=CHRbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nP(O)RaaRbb，進一步較佳氫、氟、氯、溴、疊氮基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氰基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、-S(O)2CH3、-S(O)2CH(CH3)2、-P(O)(CH3)2、-C(O)N(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、- C(O)OCH(CH3)2、
Figure 109117158-A0101-12-0008-526
、
Figure 109117158-A0101-12-0008-520
、
Figure 109117158-A0101-12-0008-521
、
Figure 109117158-A0101-12-0008-522
、
Figure 109117158-A0101-12-0008-523
、
Figure 109117158-A0101-12-0008-524
、
Figure 109117158-A0101-12-0008-525
、
Figure 109117158-A0101-12-0009-533
在本發明一種較佳的實施方式中，R2選自C1-6羥烷基、取代或未 取代的5-12員雜芳基或
Figure 109117158-A0101-12-0009-527
；較佳C1-3羥烷基、取代或未取代的5-10員雜芳 基或
Figure 109117158-A0101-12-0009-528
；更佳
Figure 109117158-A0101-12-0009-529
、
Figure 109117158-A0101-12-0009-532
、
Figure 109117158-A0101-12-0009-530
或
Figure 109117158-A0101-12-0009-531
。
在本發明一種較佳的實施方式中，R3選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、疊氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-NRaa(CH2)nRbb、-NRaa(CH2)nNRbbRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb；
在本發明進一步較佳的實施方式中，R3選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12員雜環基、5-14員雜芳基、-NRaa(CH2)nRbb、-NRaa(CH2)nNRbbRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa或-P(O)RaaRbb。
在本發明一種較佳的實施方式中，R3選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、疊氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-NReC(O)C≡CRf或-NReC(O)CH=CH(CH2)nRf，
較佳地，選自以下取代基：C1-3烷氧基、鹵素取代的C1-3烷氧基、-NHC(O)C≡CCH3、-NHC(O)CH=CH2、-NHC(O)CH=CHCH3、- NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2、
Figure 109117158-A0101-12-0010-535
、
Figure 109117158-A0101-12-0010-536
、
Figure 109117158-A0101-12-0010-537
、
Figure 109117158-A0101-12-0010-534
Figure 109117158-A0101-12-0010-539
、
Figure 109117158-A0101-12-0010-540
、
Figure 109117158-A0101-12-0010-541
或
Figure 109117158-A0101-12-0010-538
；視需要地進一步被取代。
其中，Re或Rf獨立地選自氫、氘原子、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、疊氮基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-6環烷基或含有1-2個氮原子的C3-6雜環基。
本發明較佳的實施方式為，R3選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、疊氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-ORe、-NRe(CH2)nRf、-NReC(O)C≡CRf、-NHC(O)CRe=CH(CH2)nRf或-NReC(O)CH=CH(CH2)nRf，較佳氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、疊氮基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、 C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORe、-NRe(CH2)nRf、-NReC(O)C≡CRf、-NHC(O)CRe=CH(CH2)nRf或-NReC(O)CH=CH(CH2)nRf，更佳氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、疊氮基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-ORe、-NRe(CH2)nRf、-NReC(O)C≡CRf、-NHC(O)CRe=CH(CH2)nRf或-NReC(O)CH=CH(CH2)nRf，進一步較佳甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-3個氟取代甲氧基、1-3個氯取代甲氧基、1-3個溴取代甲氧基、-NHC(O)C≡CH、-NHC(O)C≡CCH3、-NHC(O)CH=CH2、-NHC(O)CF=CH2、-NHC(O)C(CH3)=CH2、-NHC(O)CH=CHCH3、- NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2、
Figure 109117158-A0101-12-0011-543
、
Figure 109117158-A0101-12-0011-544
、
Figure 109117158-A0101-12-0011-545
、
Figure 109117158-A0101-12-0011-542
其中，Re或Rf獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、疊氮基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-6環烷基或含有1-2個氮原子的C3-6 雜環基。
在本發明一種較佳的實施方式中，R3選自取代或未取代的3-12員雜環基、-O(CH2)nRe或-O(CH2)nNReRf；較佳取代或未取代的3-8員雜環基、-O(CH2)nRe或-O(CH2)nNReRf；更佳
Figure 109117158-A0101-12-0012-546
、
Figure 109117158-A0101-12-0012-547
或
Figure 109117158-A0101-12-0012-548
；
Re或Rf獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、疊氮基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-6環烷基或含有1-2個氮原子的C3-6雜環基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基或含有1-2個氮原子的C3-6雜環基視需要地被氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-6環烷基、C3-6雜環基和-C(O)CH=CRgRh中的一個或多個取代；
Rg或Rh獨立地選自選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、疊氮基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-6環烷基或C3-6雜環基。
在本發明一種較佳的實施方式中，R3選自取代或未取代的3-12員 雜環基；較佳取代或未取代的3-8員雜環基；更佳
Figure 109117158-A0101-12-0012-549
。
在本發明一種較佳的實施方式中，R1選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；較佳氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C3-6環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；更佳氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C3- 6環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-8員雜環基、C6-10芳基或含1-3個N、O或S原子的5-10員雜芳基；進一步較佳氫、氘、氟、氯、溴、胺基、羥基、氰基、側氧基、硫基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、溴甲基、溴乙基、溴丙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲氧基、氟乙氧基、氟丙氧基、氯甲氧基、氯乙氧基、氯丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環氧丙基、環氧丁基、環氧戊基、環氧己基、環氧庚基、氮雜環丙基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氮雜環庚基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡喃基、哌嗪基、苯基或萘基；視需要進一步被氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基中一個或多個取代基取代。
或者，任意兩個R1鏈接形成C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；較佳3-8員雜環基或5-10員雜芳基；更佳3-8員雜環基； 進一步選自如下基團：
Figure 109117158-A0101-12-0013-550
或
Figure 109117158-A0101-12-0013-551
；視需要進一步被氘、鹵素、氰基、胺基、 硝基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基中一個或多個取代基取代。
在本發明一種較佳的實施方式中，Raa、Rbb和Rcc各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需 要地進一步被氘、鹵素、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基取代。
在本發明一種較佳的實施方式中，Raa、Rbb和Rcc各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地進一步被氘、鹵素、胺基、氰基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、取代或未取代的3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-O(CH2)nRAA和-C(O)CH=CHRAARBB中的一個或多個取代；
RAA和RBB各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地進一步被氘、鹵素、胺基、氰基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基取代。
在本發明進一步較佳的實施方式中，提供一種式(IIa)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其具體結構如下：
Figure 109117158-A0101-12-0015-552
 其中：
M3選自CR13或N；
R4選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、疊氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb；較佳-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb或-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc；
R5選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-O(CH2)nRaa、-NRaa(CH2)nRbb、-O(CH2)nNRaaRbb或-NRaa(CH2)nNRbbRcc，該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、羥基、巰基、胺基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C2-6烯基羰基、C1-4羥烷基、C3-8環烷基、取代或未取代的3-12員雜環基和-(CH2)nNRddRee中的一個或多個取代基所取代；較佳氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-3 烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-O(CH2)nRaa、-NRaa(CH2)nRbb、-O(CH2)nNRaaRbb或-NRaa(CH2)nNRbbRcc，該C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、羥基、巰基、胺基、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C2-4烯基羰基、C1-3羥烷基、C3-8環烷基、取代或未取代的3-12員雜環基和-(CH2)nNRddRee中的一個或多個取代基所取代；
R6選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基或-O(CH2)nRaa，較佳氫、氘、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基或-O(CH2)nRaa，更佳氫、氘、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基或-O(CH2)nRaa；視需要進一步被氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基中一個或多個取代基取代；
R13選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，較佳氫、氘、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，更佳氫、氘、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-3烷基、 C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基；視需要進一步被氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基中一個或多個取代基取代；
Rdd和Ree各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地進一步被氘、鹵素、胺基、氰基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基取代。在本發明進一步較佳的實施方式中，提供一種式(II)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其具體結構如下：
Figure 109117158-A0101-12-0017-553
 其中：
R4選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、疊氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、 -(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb；
R5選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-O(CH2)nRaa、-NRaa(CH2)nRbb或-NRaa(CH2)nNRbbRcc，該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被鹵素、羥基、巰基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基和C3-8環烷基的一個或多個取代基所取代；
R6選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基中一個或多個取代基取代。
在本發明進一步較佳的實施方式中，R2選自氫、鹵素、氰基、疊氮基、羧酸酯基、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12員雜環基、C6-14芳基、取代或未取代的5-14員雜芳基、-NRaC(O)NRc(CH2)nRb、-C≡CRa、-NRaC(O)CH=CHRb、-C(O)NRa(CH2)nRb、-C(O)ORa、-O(CH2)nRa、-(CH2)nS(O)mRa、-(CH2)nS(O)mNRaRb和-(CH2)nP(O)RaRb，其中該雜環基選自含1-2氮、氧、硫原子的5-8員雜芳基，視需要地被羥基、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，
較佳地，該雜環基為含1-2選自氮、氧、硫原子的5-6員雜芳基，視需要地被羥基、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，
進一步選自以下取代基：
Figure 109117158-A0101-12-0019-555
Figure 109117158-A0101-12-0019-557
、
Figure 109117158-A0101-12-0019-556
或
Figure 109117158-A0101-12-0019-558
，視需要地被羥基、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
其中，Ra、Rb和Rc各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，視需要地，進一步被一個或多個鹵素、羥基、C1-6烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基取代。
在本發明進一步較佳的實施方式中，R4選自-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)C≡CRd或-NRcC(O)CH=CH(CH2)nRd；其中Rc和Rd各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要地進一步被氘、鹵素、胺基、氰基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基取代。
在本發明進一步較佳的實施方式中，R4選自-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)C≡CRd、-NRcC(O)CH=CH(CH2)nRd或-NRcC(O)CRe=CH(CH2)nRd；較佳-NHC(O)CH=CH2、-NHC(O)CF=CH2、-NHC(O)C(CH3)=CH2、-NHC(O)C≡CH、-NHC(O)C≡CCH3、-NHC(O)CH=CHCH3、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2或
Figure 109117158-A0101-12-0019-554
在本發明進一步較佳的實施方式中，R5選自氫原子、C1-6烷基、 3-12員雜環基、-O(CH2)nRaa、-NRaa(CH2)nRbb或-NRaa(CH2)nNRbbRcc，其中該C1-6烷基和3-12員雜環基視需要地進一步被氘、鹵素、胺基、氰基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基取代；
R5較佳如下基團：
Figure 109117158-A0101-12-0020-559
在本發明進一步較佳的實施方式中，R5選自氫、C1-6烷基、3-12員雜環基、-O(CH2)nRaa、-NRaa(CH2)nRbb或-NRaa(CH2)nNRbbRcc，其中該C1-6烷基和3-12員雜環基視需要地進一步被氘、鹵素、胺基、氰基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基取代；進一步選自如下基團： 甲基、
Figure 109117158-A0101-12-0020-561
、
Figure 109117158-A0101-12-0020-562
、
Figure 109117158-A0101-12-0020-563
、
Figure 109117158-A0101-12-0020-564
、
Figure 109117158-A0101-12-0020-565
、
Figure 109117158-A0101-12-0020-566
、
Figure 109117158-A0101-12-0020-560
Figure 109117158-A0101-12-0021-567
在本發明一種較佳的實施方式中，R5選自取代或未取代的3-12員 雜環基，更佳
Figure 109117158-A0101-12-0021-568
或
Figure 109117158-A0101-12-0021-569
。
在本發明進一步較佳的實施方式中，R6選自氫原子、氘原子、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基。
在本發明進一步較佳的實施方式中，R6選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基或-O(CH2)nRaa，較佳氫、氘、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基或-O(CH2)nRaa，更佳氫、氘、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基或-O(CH2)nRaa，進一步較佳氫、氘、甲基、乙基、 丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3或
Figure 109117158-A0101-12-0021-570
。
在本發明進一步較佳的實施方式中，提供一種式(III)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其具體結構如下：
Figure 109117158-A0101-12-0022-571
 其中：
M1或M2獨立的選自CR9或N；
R7選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、疊氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb；
R8選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-O(CH2)nRaa、-NRaa(CH2)nRbb或-NRaa(CH2)nNRbbRcc，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基和C3-8環烷基的一個或多個取代基所取代；
R9選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、疊氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、 -C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb。
在本發明進一步較佳的實施方式中，提供一種式(IV)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其具體結構如下：
Figure 109117158-A0101-12-0023-572
在本發明進一步較佳的實施方式中，提供一種式(V)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其具體結構如下：
Figure 109117158-A0101-12-0023-573
 其中：
R10選自氫原子、氘原子、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-C≡CRaa、-CH=CH(CH2)nRaa、-CRaa=CH(CH2)nRbb或-CH=CH(CH2)nNRaaRbb，較佳地，R10選自乙烯基。
在本發明進一步較佳的實施方式中，提供一種式(VI)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其具體結構如下：
Figure 109117158-A0101-12-0024-574
 其中：
R11和R12各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、取代或未取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、取代或未取代的C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-(CH2)nRaa或-(CH2)nNRaaRbb，較佳氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、取代或未取代的C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、取代或未取代的C3-6環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-(CH2)nRaa或-(CH2)nNRaaRbb，更佳氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、1個或多個選自氘、氟、氯或溴原子取代的C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、1個或多個選自氘、氟、氯或溴原子取代的C3-6環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-10員雜環基、C6-12芳基、含1-3個N、O或S原子的5-12員雜芳基、-(CH2)nRaa或-(CH2)nNRaaRbb，進一步較佳氫、甲基、乙基、丙基、三氘代甲基、-CH2F、-CHF2、 -CF3、
Figure 109117158-A0101-12-0024-575
、
Figure 109117158-A0101-12-0024-576
、
Figure 109117158-A0101-12-0024-577
、
Figure 109117158-A0101-12-0024-578
、
Figure 109117158-A0101-12-0024-579
、
Figure 109117158-A0101-12-0024-580
或
Figure 109117158-A0101-12-0024-581
；
或者，R11和R12連同它們所連接的氮原子鏈接形成3-12員雜環基或5-10員雜芳基，該3-8員雜環基和5-10員雜芳基，視需要地被氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、取代或未取代的3- 12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基和-(CH2)nNRaaRbb中的一個或多個取代基 所取代；進一步較佳如下基團：
Figure 109117158-A0101-12-0025-582
、
Figure 109117158-A0101-12-0025-583
、
Figure 109117158-A0101-12-0025-584
、
Figure 109117158-A0101-12-0025-585
、
Figure 109117158-A0101-12-0025-586
在本發明一種較佳的實施方式中，R11和R12連同它們所連接的氮原子鏈接形成3-12員雜環基，視需要地被C3-12環烷基和取代或未取代的3-12員 雜環基中的一個或多個取代基所取代；進一步較佳如下基團：
Figure 109117158-A0101-12-0025-589
或
Figure 109117158-A0101-12-0025-587
在本發明較佳的實施方式中，提供一種式(VII)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其化合物結構如下：
Figure 109117158-A0101-12-0025-588
 其中：
R1選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C3-8環烷基和3-6員雜環基，視需要地進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷 基、C3-8環烷基和3-6員雜環基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，R1選自C1-3烷基、C3-6環烷基和含1-2個選自N、O、S原子的3-6員雜環基，視需要地進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-3烷基、C3-6環烷基和3-6員雜環基中的一個或多個取代基所取代；更佳地，R1選自甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環氧丙基、環氧丁基、四氫呋喃基、吡喃基、氮雜環丙基、氮雜環丁基、吡咯基、哌啶基或四氫噻吩基，視需要進一步被氘、氟、氯、溴、胺基、硝基、羥基、氰基、甲基、乙基、丙基或異丙基中的一個或多個取代基所取代；
R11和R12各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6烷基或-(CH2)nNRaaRbb；
Raa和Rbb各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6員雜環基；較佳地，Raa和Rbb各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、含有1-2個選自N或O的5-6員雜環基；
n為0、1、2或3的整數；
或者，R11和R12連同它們所連接的氮原子鏈接形成4-12員雜環基，視需要地，視需要被鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基取代的胺基、C3-12環烷基和取代或未取代的3-12員雜環基中的一個或多個取代基所取代；
R1各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基或C3-8環烷基；較佳地R1選自氫、氘、氟、氯、溴、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基或C3-6環烷基；
y為0、1、2或3的整數。
在本發明更較佳的實施方式中，提供一種式(VIII)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其化合物結構如下：
Figure 109117158-A0101-12-0027-590
 其中：
R2選自C6-12芳基、4-7員雜環基或4-7員雜芳基，視需要進一步被羥基、胺基、鹵素、C1-6烷基、C1-6羥烷基或C1-6烷氧基中一個或多個取代基所取代；較佳地，R2選自苯基、含1-2個選自N、O或S的5-6員雜環基或含1-2個選自N、O或S的5-6員雜芳基，視需要進一步被羥基、胺基、鹵素、C1-3烷基、C1-3羥烷基或C1-3烷氧基中一個或多個取代基所取代；更較佳地，R2選自以下取代基：
Figure 109117158-A0101-12-0027-591
Figure 109117158-A0101-12-0027-592
、
Figure 109117158-A0101-12-0027-593
、
Figure 109117158-A0101-12-0027-594
或
Figure 109117158-A0101-12-0027-595
，視需要進一步被羥基、胺基、鹵素、甲基、 乙基、丙基、異丙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基中一個或多個取代基所取代；
R1選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C3-8環烷基和3-6員雜環基，視需要地進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C3-8環烷基和3-6員雜環基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，R1選自 C1-3烷基、C3-6環烷基和含1-2個選自N、O、S原子的3-6員雜環基，視需要地進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-3烷基、C3-6環烷基和3-6員雜環基中的一個或多個取代基所取代；更佳地，R1選自甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環氧丙基、環氧丁基、四氫呋喃基、吡喃基、氮雜環丙基、氮雜環丁基、吡咯基、哌啶基或四氫噻吩基，視需要進一步被氘、氟、氯、溴、胺基、硝基、羥基、氰基、甲基、乙基、丙基或異丙基中的一個或多個取代基所取代；
R11和R12各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6烷基或-(CH2)nNRaaRbb；
Raa和Rbb各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6員雜環基；較佳地，Raa和Rbb各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、含有1-2個選自N或O的5-6員雜環基；
n為0、1、2或3的整數；
或者，R11和R12連同它們所連接的氮原子鏈接形成4-12員雜環基，視需要地，視需要地被鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基取代的胺基、C3-12環烷基和取代或未取代的3-12員雜環基中的一個或多個取代基所取代；
R1各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基或C3-8環烷基；較佳地R1選自氫、氘、氟、氯、溴、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基或C3-6環烷基；
n為0、1、2或3的整數。
在本發明更較佳的實施方式中，R11和R12連同它們所連接的氮原 子鏈接形成4-10員雜環基，視需要地被鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基取代的胺基、C3-12環烷基和取代或未取代的3-12員雜環基中的一個或多個取代基所取代；
較佳地，R11和R12連同它們所連接的氮原子鏈接形成含有1-2個氮原子的4-8員雜環基，視需要被鹵素、羥基、胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基取代的胺基、C3-6環烷基和取代或未取代的3-6員單環雜環基中的一個或多個取代基所取代；
進一步較佳如下基團：
Figure 109117158-A0101-12-0029-599
、
Figure 109117158-A0101-12-0029-600
、
Figure 109117158-A0101-12-0029-601
、
Figure 109117158-A0101-12-0029-602
、
Figure 109117158-A0101-12-0029-603
、
Figure 109117158-A0101-12-0029-597
或
Figure 109117158-A0101-12-0029-598
，視需要被鹵素、羥基、胺基、甲基、乙基、丙基、 異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、丙胺基、二丙胺基、異丙胺基、二異丙胺基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、取代或未取代的含一個氮原子的3-6員單環雜環基中的一個或多個取代基所取代；
本發明還提供了一種較佳方案，還涉及一種通式(V)所示的化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽的方法，，包含以下步驟：
Figure 109117158-A0101-12-0029-596
通式(V-1)與通式(V-2)反應，得到通式(V-3)，通式(V-3)進一步還原反應，得到通式(V-4)，通式(V-4)與通式(V-5)反應，得到與通式(V)所示化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽；
其中：
X1選自鹵素；較佳氟、氯、溴或碘；更佳氟；
X2選自鹵素；較佳氟、氯、溴或碘；更佳氯。
本發明還提供了一種較佳方案，還涉及一種通式(V)所示的化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽的方法，包含以下步驟：
Figure 109117158-A0101-12-0030-605
通式(V-6)與通式(V-7)反應，得到通式(V-1)，通式(V-1)繼續反應，得到與通式(V)所示化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽；
其中：
X3選自鹵素；較佳氟、氯、溴或碘；更佳氯。
另一方面，本發明提供一種製備通式(VII)所示的化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽的方法，其特徵在於，包含以下步驟：
Figure 109117158-A0101-12-0030-604
通式(VII-1)與通式(VII-2)反應，得到通式(VII-3)，通式(VII-3)進一步還原反應，得到通式(VII-4)，通式(VII-4)與通式(VII-5)反應，得到與通式(VII)所示化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽；
其中：
X1選自鹵素；較佳氟、氯、溴或碘；更佳氟；
X2選自鹵素；較佳氟、氯、溴或碘；更佳氯；
R1、R1、R11、R12和y如如通式(VII)所定義。
另一方面，本發明提供一種製備通式(VIII)所示的化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽的方法，其特徵在於，包含以下步驟：
Figure 109117158-A0101-12-0031-606
 其中：
X1選自鹵素；較佳氟、氯、溴或碘；更佳氟；
X2和X3各自獨立選自鹵素；較佳氟、氯、溴或碘；更佳溴；
R1、R1、R2、R11、R12和y如權利要求34所定義。其中：
X1選自鹵素；較佳氟、氯、溴或碘；更佳氟；
X2選自鹵素；較佳氟、氯、溴或碘；更佳氯；
R1、R1、R2、R11、R12和y如通式(VIII)所定義。
本發明還提供了一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的所示的通式(I)化合物及其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明還提供了一種較佳方案，還涉及該通式(I)化合物、及其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或該醫藥組成物在製備製備治療激酶抑制劑 中的應用。
本發明還提供了一種較佳方案，還涉及該通式(I)化合物、及其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或該醫藥組成物在製備製備治療受體酪胺酸激酶抑制劑(TKI)藥物中的應用。
本發明還提供了一種較佳方案，還涉及該通式(I)化合物、及其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或該醫藥組成物在製備製備治療HER2抑制劑、EGFR抑制劑和EGFR單抗及其聯用相關藥物中的應用；較佳地，在製備治療HER2 20外顯子突變體抑制劑、EGFR20外顯子突變體抑制劑和EGFR20外顯子突變體單抗及其聯用相關藥物中的應用。
本發明還提供了一種較佳方案，還涉及該通式(I)化合物及其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或該醫藥組成物在製備治癌症相關疾病中的應用；該藥癌症較佳治療乳腺癌、宮頸癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、胰腺癌、腦癌、肝癌、實體瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小細胞肺癌。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其醫藥組成物在製備治療癌症相關疾病的方法。
本發明還涉及治療癌症相關疾病的方法，其包括向該哺乳動物施用治療有效量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、溶劑化物、水合物或衍生物。
在一些實施方案中，本方法涉及諸如癌症相關病症的治療。
本文提供的治療方法包括向受試者施用治療有效量的本發明的化合物。在一個實施方案中，本發明提供了治療哺乳動物中包括癌症相關疾病症 的方法。該方法包括向該哺乳動物施用治療有效量的本發明的化合物，或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、溶劑化物、水合物或衍生物。
第三代EGFR抑制劑主要是針對EGFR激活突變體和T790M耐藥性突變體抑制性高，本發明的化合物在EGFR和/或HER2 20外顯子插入突變靶點方面較第三代EGFR抑制劑表現出以下顯著優勢：
1、顯著提高Ba/F3 EGFR突變細胞株抑制活性，較佳化合物的活性高10倍以上，甚至20倍；
2、提高在Ba/F3 EGFR突變細胞株和A431細胞株增殖抑制活性的選擇性，較佳化合物高3倍以上，甚至10倍；
3、在小鼠原B細胞Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD移植瘤模型上的體內藥效腫瘤抑瘤率上也表現出顯著性優勢。
[發明的詳細說明]
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至8個碳原子的烷基，更佳1至6個碳原子的烷基，最更佳1至3個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3- 二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基，本發明較佳甲基、乙基、異丙基、第三丁基、鹵烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羥基取代的烷基。
術語“伸烷基”是指烷基的一個氫原子進一步被取代，例如：“亞甲基”指-CH2-、“伸乙基”指-(CH2)2-、“伸丙基”指-(CH2)3-、“伸丁基”指-(CH2)4-等。術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自 烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基，較佳環丙基、環丁基、環己基、環戊基和環庚基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109117158-A0101-12-0035-607
和
Figure 109117158-A0101-12-0035-608
等；
也包含單螺環烷基與雜環烷基共用螺原子的螺環烷基，非限制性實例包括：
Figure 109117158-A0101-12-0035-609
和
Figure 109117158-A0101-12-0035-610
等。
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環 共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109117158-A0101-12-0036-612
和
Figure 109117158-A0101-12-0036-613
等。
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109117158-A0101-12-0036-611
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至8個環原子；最佳包含3至8個環原子；進一步較佳包含1-3氮原子的3-8員雜環基，視需要地，被1-2個氧原子、硫原子、側氧基取代，包括含氮單環雜環基、含氮螺雜環基或含氮稠雜環基。
單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基等，較佳吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基；其中涉及到的螺環、稠環和橋環的雜環基視需要與其他基團藉由單鍵相連接，或者藉由環上的任意兩個或者兩個以上的原子與其他環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步並環連接。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109117158-A0101-12-0038-615
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109117158-A0101-12-0038-614
Figure 109117158-A0101-12-0038-616
和
Figure 109117158-A0101-12-0038-617
等。
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛 的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109117158-A0101-12-0039-618
Figure 109117158-A0101-12-0039-619
和
Figure 109117158-A0101-12-0039-620
等。
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 109117158-A0101-12-0039-621
和
Figure 109117158-A0101-12-0039-622
等。
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。更佳苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，包括苯并3-8員環烷基、苯并3-8員雜烷基，較佳苯并3-6員環烷基、苯并3-6員雜烷基，其中雜環基為含1-3氮原子、氧原子、硫原子的雜環基；或者還包含含苯環的三員含氮稠環。
其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 109117158-A0101-12-0040-624
Figure 109117158-A0101-12-0040-625
和
Figure 109117158-A0101-12-0040-626
等。
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，更佳為5員或6員，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基或噻唑基；更佳吡唑基和噁唑基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 109117158-A0101-12-0040-623
Figure 109117158-A0101-12-0040-627
和
Figure 109117158-A0101-12-0040-628
等。
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“鹵烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“烯基”指鏈烯基，又稱烯烴基，其中該烯基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中該炔基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫 基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烯基羰基”指-C(O)-(烯基)，其中烯基的定義如上所述。烯基羰基的非限制性實例包括：乙烯基羰基、丙烯基羰基、丁烯基羰基。烯基羰基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羥基”指-OH基團。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羰基”指-C(O)-。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氫呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N,N-二甲基甲醯胺。
“DIPEA”指二異丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙醯胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N,N-二異丙基乙胺。
“NBS”指N-溴琥珀醯亞胺。
““NIS”指N-碘代丁二醯亞胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亞苄基丙酮)二鈀。
“Dppf”指1,1’-雙二苯基膦二茂鐵。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽。
“KHMDS”指六甲基二矽基胺基鉀。
“LiHMDS”指雙三甲基矽基胺基鋰。
“MeLi”指甲基鋰。
“n-BuLi”指正丁基鋰。
“NaBH(OAc)3”指三乙醯氧基硼氫化鈉。
“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。
本發明所述的氫原子均可被其同位素氘所取代，本發明涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取 代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。可選的取代基包括包括氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、側氧基、硫基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代，較佳氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷氧基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
[實施例]
本發明的化合物結構是藉由核磁共振(NMR)或/和液質聯用色譜(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用色譜LC-MS的測定用Agilent 1200 Infinity Series質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度。
實施例1
2-((5-(丁-2-炔醯胺基)-2-甲氧基-4-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)胺基)苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸異丙酯
Figure 109117158-A0101-12-0046-630
第一步：2-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸甲酯
Figure 109117158-A0101-12-0046-629
在0℃下，將三氯化鋁(6.4g，48mmol)分批加入到2,4-二氯嘧啶-5-羧酸甲酯(5.0g，24mmol)的1，2-二氯乙烷(50mL)溶液中，反應液室溫攪拌15分鐘，然後加入1-甲基-1H-吲哚(3.2g，24mmol)，反應液加熱到55℃攪拌1.5小時。然後冷卻到0℃，緩慢加入甲醇(10mL)和水(30mL)，室溫攪拌30分鐘，二氯甲烷萃取(30mL*2)，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，蒸乾，得到粗品。得粗產物經管柱分離(石油醚：乙酸乙酯=1：1)得到化合物1-1(5.0g，產率：69%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.83(s,1H),8.17(dd,J=6.8,1.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.48-7.27(m,3H),3.88(s,3H),3.86(s,3H).
第二步：2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸甲酯
Figure 109117158-A0101-12-0047-631
將對甲苯磺酸單水合物(3.8g，19.9mmol)加入到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(1.1g，5.97mmol)和化合物1-1(1.5g，4.97mmol)的二噁烷(50mL)溶液中，反應液加熱到100℃反應16小時。反應液冷卻，蒸乾，得到粗品。得粗產物經管柱分離(二氯甲烷：甲醇：氨水(w/w 25%)=100：2：0.5%)得到化合物1-2(1.8g，產率：80%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.34(br,1H),8.80(s,1H),8.27(s,1H),7.85(m,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.47-7.36(m,1H),7.37-7.29(m,1H),7.24-7.13(m,1H),6.81(d,J=12.1Hz,1H),4.01(s,3H),3.94(d,J=2.9Hz,3H),3.79(s,3H).
第三步：2-((2-甲氧基-4-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)胺基)-5-硝基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸甲酯
Figure 109117158-A0101-12-0047-632
將碳酸鉀(413mg，2.99mmol)加入到N-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲胺鹽酸鹽(180mg，1.19mmol)和化合物1-2(450mg，0.99mmol)的乙腈(15mL)溶液中，反應液加熱到80℃，反應2小時。反應液冷卻，蒸乾，二氯甲烷(30mL)溶解，食鹽水(20mL*3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾，得到粗品。 粗產物經管柱分離(二氯甲烷：甲醇：氨水(w/w 25%)=100：5：0.5%)得到化合物1-3(450mg，產率：81%)。
MS m/z(ESI)：560.2[M+H]+.
第四步：2-((2-甲氧基-4-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)胺基)-5-硝基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸異丙酯
Figure 109117158-A0101-12-0048-634
將鈉氫(19mg，0.46mmol，w/w 60%)加入到化合物1-3(200mg，0.36mmol)的異丙醇(6mL)溶液中，反應液加熱到80℃，反應30分鐘。反應液蒸乾得到化合物1-4粗品(200mg)，粗品直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：588.3[M+H]+.
第五步：2-((5-胺基-2-甲氧基-4-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)胺基)苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸異丙酯
Figure 109117158-A0101-12-0048-633
將鋅粉(111mg，1.7mmol)加入到化合物1-4(250mg，0.43mmol)和氯化銨(227mg，4.25mmol)的丙酮(10mL)和水(1mL)溶液中，反應液室溫攪拌40分鐘。反應液過濾，有機相加入二氯甲烷(30mL)，水洗(15mL*2)，固體用 二氯甲烷(30mL)洗滌，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，蒸乾，得到粗品。得粗產物經管柱分離(二氯甲烷：甲醇：氨水(w/w 25%)=100：10：0.5%)得到產物1-5(140mg，產率：59%)。
MS m/z(ESI)：558.3[M+H]+.
第六步：2-((5-(丁-2-炔醯胺基)-2-甲氧基-4-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)胺基)苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸異丙酯
Figure 109117158-A0101-12-0049-635
將2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(102mg，0.27mmol)加入到化合物1-5(100mg，0.18mmol)，2-丁炔酸(23mg，0.27mmol)和N,N-二異丙基乙胺(70mg，0.54mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，反應液室溫攪拌16小時。反應液水洗(15mL*2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾，得到粗品。得粗產物經製備板分離(二氯甲烷：甲醇：氨水(w/w 25%)=100：5：0.5%)得到產物(26mg，產率：24%)。
MS m/z(ESI)：624.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ 9.23(s,1H),8.70(s,1H),8.26-8.08(m,1H),7.68-7.52(m,1H),7.42(d,J=8.1Hz,1H),7.21(t,J=7.5Hz,1H),7.10(t,J=7.5Hz,1H),6.90(s,1H),5.05-4.93(m,1H),4.02-3.79(m,6H),3.24-3.12(m,1H),3.00-2.84(m,1H),2.83-2.74(m,1H),2.71(s,3H),2.68-2.58(m,1H),2.49(s, 3H),2.43-2.30(m,1H),2.10-1.93(m,4H),1.83-1.69(m,2H),1.59-1.41(m,1H),1.16-0.95(m,6H).
實施例2
2-((5-丙烯醯基醯胺基-2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸異丙酯
Figure 109117158-A0101-12-0050-636
第一步：2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-5-硝基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸甲酯
Figure 109117158-A0101-12-0051-637
同實施例1第三步(260mg，產率：78%)
MS m/z(ESI)：600.3[M+H]+.
第二步：2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-5-硝基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸異丙酯
Figure 109117158-A0101-12-0051-638
同實施例1第四步(260mg粗品)
MS m/z(ESI)：628.3[M+H]+.
第三步：2-((5-胺基-2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸異丙酯
Figure 109117158-A0101-12-0052-639
同實施例1第五步(220mg，產率：89%)
MS m/z(ESI)：598.3[M+H]+.
第四步：2-((5-丙烯醯基醯胺基-2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氫雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸異丙酯
Figure 109117158-A0101-12-0052-640
將丙烯醯氯(10mg，0.11mmol)、三乙胺(20mg，0.20mmol)加入到化合物1-5(60mg，0.10mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，反應液室溫攪拌16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物經製備板分離(二氯甲烷：甲醇：氨水(w/w 25%)=100：5：0.5)得到產物(26mg，產率：40%)。
MS m/z(ESI)：652.3[M+H]+.
實施例3
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-噁唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2- ((4aR,7aR)-1-甲基八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0053-641
第一步：3-(5-溴-2-氯吡啶-4-基)-1-環丙基-1H-吲哚(中間體3-1)
Figure 109117158-A0101-12-0053-642
在0℃下，將三氯化鋁(2.66g，20mmol)分批加入到5-溴-2,4-二氯嘧啶(2.28g，10mmol)的1，2-二氯乙烷(30mL)溶液中，反應液室溫攪拌15分鐘，然後加入1-環丙基-1H-吲哚(1.57g，10mmol)，反應液加熱到60℃攪拌2小時。然後冷卻到0℃，緩慢加入甲醇(10mL)和水(30mL)，室溫攪拌30分鐘，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，蒸乾，殘餘物經管柱分 離(石油醚：乙酸乙酯=2：3)得到中間體3-1(2.71g，產率：78%)。
MS m/z(ESI)：348.1[M+H]+.
第二步：5-溴-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(中間體3-2)
Figure 109117158-A0101-12-0054-644
將對甲苯磺酸單水合物(1.90g，10mmol)加入到中間體3-2(1.12g，3.2mmol)和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(707mg，3.8mmol)的二噁烷(30mL)溶液中，反應液加熱到100℃反應16小時。反應液冷卻，蒸乾，殘餘物經管柱分離(二氯甲烷：甲醇：氨水(w/w 25%)=100：2：0.5)得到中間體3-2(1.15g，產率：72%)。
MS m/z(ESI)：498.2[M+H]+.
第三步：(4aR,7aR)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸第三丁酯(中間體3-3)
Figure 109117158-A0101-12-0054-643
冰水浴下，將二碳酸二第三丁酯(8.29g，38mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，緩慢滴加入(4aR,7aR)-八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(5.00g，40mmol)的二氯甲烷(800mL)溶液中，滴加完畢後，繼續反應16小時。反應液濃縮，殘餘物經管柱分離(二氯甲烷：甲醇：濃氨水=99：1：0.1到90：10：1梯度沖提)得到中間 體3-3(7.35g，產率：82%)。
MS m/z(ESI)：227.1[M+H]+.
第四步：(4aR,7aR)-1-甲基八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸第三丁酯(中間體3-4)
Figure 109117158-A0101-12-0055-645
冰水浴冷卻下，將碘甲烷(2.84g，20mmol)緩慢滴加入中間體3-3(5.00g，22mmol)及三乙胺(5.06g，50mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，滴加完畢後，反應液緩慢升至室溫，繼續反應16小時。反應液濃縮，殘餘物經管柱分離(二氯甲烷：甲醇：濃氨水=99：1：0.1到90：10：1梯度沖提)得到中間體3-4(3.28g，產率：62%)。
MS m/z(ESI)：241.1[M+H]+.
第五步：(4aR,7aR)-1-甲基八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸第三丁酯(中間體3-5)
Figure 109117158-A0101-12-0055-646
水浴下，將中間體3-4(3.28g，14mmol)溶解於二氯甲烷(50mL)，緩慢滴加2M氯化氫/乙醚溶液(25mL，50mmol)，滴加完畢後，反應液繼續反應4小時。反應液過濾，固體用無水乙醚(10mL*2)洗滌。真空乾燥得到中間體3-5鹽酸鹽(2.07g，產率：71%)。
MS m/z(ESI)：141.3[M+H]+.
第六步：5-溴-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-((4aR,7aR)-1-甲基八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-yl)-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(中間體3-6)
Figure 109117158-A0101-12-0056-647
將碳酸鉀(690mg，5.0mmol)加入中間體3-2(498mg，1.0mmol)和中間體3-5(298mg，1.4mmol)的乙腈(30mL)溶液中，回流反應16小時。反應液冷卻，蒸乾，二氯甲烷(50mL)溶解，食鹽水(30mL*3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾，粗品經管柱分離(二氯甲烷：甲醇：濃氨水=99：1：0.1到95：5：0.5梯度沖提)得到中間體3-6(420mg，產率：68%)。
MS m/z(ESI)：618.3[M+H]+.
第七步：4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-((4aR,7aR)-1-甲基八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-yl)-5-硝基苯基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-胺(中間體3-7)
Figure 109117158-A0101-12-0056-648
氮氣保護下，將中間體3-6(200mg，0.3mmol)、2-(三-正丁基錫 基)噁唑(127mg，0.36mmol)及四(三苯基膦)鈀(30mg)溶解於甲苯(3mL)中，110℃反應過夜。反應液減壓濃縮，粗品經管柱分離(二氯甲烷：甲醇：濃氨水=99：1：0.1到94：6：0.6梯度沖提)得到中間體3-7(145mg，產率：74%)。
MS m/z(ESI)：607.3[M+H]+.
第八步：N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-((4aR,7aR)-1-甲基八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-基)苯基)丙烯醯胺(化合物3)
Figure 109117158-A0101-12-0057-649
室溫攪拌下，將鋅粉(45mg，0.70mmol)加入到化合物3-7(140mg，0.23mmol)和氯化銨(123mg，2.3mmol)的丙酮(4mL)/水(1mL)混合溶液中，室溫反應2小時。反應液過濾，用二氯甲烷(10mL*2)、水(5mL*2)依次洗滌固體，濾液分層，有機相用水(5mL*2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，得到中間體3-8粗品。將中間體3-8粗品溶解於二氯甲烷(5mL)中，室溫攪拌下，依次加入三乙胺(50mg，0.50mmol)及丙烯醯氯(23mg，0.25mmol)、反應液室溫攪拌16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物經管柱層析(二氯甲烷：甲醇：氨水(w/w 25%)=99：1：0.1到93：7：0.7)得到化合物3(59mg，產率：40%)。
MS m/z(ESI)：631.2[M+H]+.
實施例4
2-((5-丙烯醯胺基-4-(5-胺基-5-甲基六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲氧基 苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸異丙酯
Figure 109117158-A0101-12-0058-650
第一步：5-羥基-5-甲基六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸苄酯(中間體4-1)
Figure 109117158-A0101-12-0058-651
-78℃氮氣保護下，將5-羰基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-羧酸苄酯(1.20g，4.63mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)，滴加甲基溴化鎂(3.0M乙醚溶液，2.5mL,7.5mmol)，反應在-78℃下攪拌兩小時，TLC指示反應完成。加入飽和氯化銨溶液(15mL)淬滅反應，然後用乙酸乙酯萃取(25mL*3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到中間體4-1粗品(1.21g，無色油狀 物)，未進一步純化，直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：276.1[M+H]+.
第二步：5-甲醯胺基-5-甲基六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸苄酯(中間體4-2)
Figure 109117158-A0101-12-0059-653
室溫下，將中間體4-1(1.21g，4.97mmol)溶解於乙酸(6mL)，然後將反應體系冷卻至10℃，加入三甲基氰矽烷(0.54g,5.47mmol)，然後滴加濃硫酸(3mL)，保持在10℃以下，繼續反應4小時，加入10%氫氧化鈉溶液淬滅反應，反應液用二氯甲烷萃取(20mL*3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得到中間體4-2粗品(1.10g)。
MS m/z(ESI)：303.1[M+H]+.
第三步：5-胺基-5-甲基六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸苄酯(中間體4-3)
Figure 109117158-A0101-12-0059-652
室溫下，將中間體4-2(1.10g)溶解於乙醇(15mL)，加入氫氧化鈉水溶液(1.50g氫氧化鈉溶於10mL水)，加熱至75℃，反應兩小時。反應結束後，減壓除去乙醇，用6N鹽酸調節pH到2，用二氯甲烷(25mL*2)洗滌，分液。水相用10%氫氧化鈉溶液調節pH到12，水相用二氯甲烷(50mL*3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，殘餘物經管柱層析(二氯甲烷：甲醇：氨水(w/w 25%)=99：1：0.1到92：8：0.8)得到中間體4-3(0.60g，三步總收率47%)。
MS m/z(ESI)：275.1[M+H]+.
第四步：5-甲基八氫環戊二烯并[c]吡咯-5-胺(中間體4-4)
Figure 109117158-A0101-12-0060-654
室溫下，將中間體4-3(600mg)溶解於甲醇(10mL)，加入10%鈀碳(120mg)，室溫氫化16小時。反應結束後，過濾，固體用二氯甲烷(3mL*2)洗滌，濾液減壓濃縮，得到中間體4-4(302mg，收率98%)。
MS m/z(ESI)：141.1[M+H]+.
第五步：2-((4-(5-((第三丁氧羰基)胺基)-5-甲基六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸甲酯(中間體4-6)
Figure 109117158-A0101-12-0060-655
將碳酸鉀(415mg，3.0mmol)加入中間體1-2(451mg，1.0mmol)和中間體4-4(168mg，1.2mmol)的乙腈(15mL)溶液中，回流反應16小時。反應液冷卻，過濾，固體用二氯甲烷(10mL*2)洗滌，濾液合併，減壓濃縮得到中間體4-5粗品。粗品溶解於二氯甲烷(25mL)，加入Boc2O(500mg，)，室溫攪拌16h。反應液濃縮，殘餘物經管柱分離(二氯甲烷：甲醇：濃氨水=99：1：0.1到95：5：0.5梯度沖提)得到中間體4-6(511mg，產率：76%)。
MS m/z(ESI)：672.4[M+H]+.
第六步：2-((4-(5-((第三丁氧羰基)胺基)-5-甲基六氫環戊二烯并[c]吡咯- 2(1H)-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸異丙酯(中間體4-7)
Figure 109117158-A0101-12-0061-657
將鈉氫(25mg，0.62mmol，w/w 60%)加入到化合物4-6(150mg，0.22mmol)的異丙醇(5mL)溶液中，回流反應1小時。反應液蒸乾得到化合物1-4粗品(174mg)，粗品直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：700.2[M+H]+.
第七步：2-((5-丙烯醯基-4-(5-((第三丁氧羰基)胺基)-5-甲基六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡啶-5-羧酸異丙酯(中間體4-9)
Figure 109117158-A0101-12-0061-656
室溫攪拌下，將鋅粉(100mg，1.5mmol)加入到化合物4-7(174mg，粗品)和氯化銨(267mg，5mmol)的丙酮(10mL)/水(2mL)混合溶液中，室溫反應2小時。反應液過濾，用二氯甲烷(30mL*2)、水(15mL*2)依次洗滌固體，濾液分層，有機相用水(10mL*2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，得到中間體4-8粗品。將4-8粗品溶解於二氯甲烷(10mL)中，室溫攪拌下，依次加入三 乙胺(50mg，0.50mmol)及丙烯醯氯(27mg，0.30mmol)、反應液室溫攪拌16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物經製備HPLC得到中間體4-9(63mg，三步總產率：39%)。
MS m/z(ESI)：724.1[M+H]+.
第八步：2-((5-丙烯醯胺基-4-(5-胺基-5-甲基六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸異丙酯鹽酸鹽(化合物4鹽酸鹽)
Figure 109117158-A0101-12-0062-658
室溫下，將中間體4-9(60mg)溶解於二氯甲烷(2mL)，然後將2M氯化氫乙醚溶液(1mL)加入到反應體系中，室溫攪拌兩小時。反應結束後，過濾，固體用二氯甲烷(1mL*2)洗滌，真空乾燥，得到化合物4鹽酸鹽(39mg，收率71%)。
MS m/z(ESI)：624.3[M+H]+.
實施例5
N-(4-氟苄基)-2-((5-甲基丙烯醯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-N-甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0063-659
第一步：2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸甲酯(中間體5-1)
Figure 109117158-A0101-12-0063-660
將碳酸鉀(415mg，3.0mmol)加入中間體1-2(451mg，1.0mmol)和甲基哌嗪(120mg，1.2mmol)的乙腈(15mL)溶液中，回流反應16小時。反應液冷卻，過濾，固體用二氯甲烷(10mL*2)洗滌，濾液合併，減壓濃縮，殘餘物經管柱分離(二氯甲烷：甲醇：濃氨水=99：1：0.1到95：5：0.5梯度沖提)得到中間體5-1(401mg，產率：75%)。
MS m/z(ESI)：532.3[M+H]+.
第二步：2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸(中間體5-2)
Figure 109117158-A0101-12-0064-662
室溫下，將中間體5-1(400mg，0.75mmol)溶解於四氫呋喃(5mL)，加入一水合氫氧化鋰(42mg，1.0mmol)，室溫攪拌16小時。反應液直接用製備HPLC純化，得到化合物5-2(286mg，收率73%)。
MS m/z(ESI)：518.3[M+H]+.
第三步：N-(4-氟苄基)-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)胺基)-N-甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0064-661
室溫下，將中間體5-2(200mg，0.39mmol)、N-甲胺4-氟苄胺(60mg，0.43mmol)，三乙胺(101mg，1.0mmol)及2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(190mg，0.50mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，室溫攪拌16小時。反應液濃縮，殘餘物經管柱分離(二氯甲烷：甲醇：濃氨水=99：1：0.1到94：6：0.6 梯度沖提)純化，得到中間體5-3(143mg，收率58%)。
MS m/z(ESI)：639.1[M+H]+.
第四步：N-(4-氟苄基)-2-((5-甲基丙烯醯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-N-甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-醯胺(化合物5)
Figure 109117158-A0101-12-0065-663
室溫攪拌下，將鋅粉(40mg，0.62mmol)加入到化合物5-3(140mg，0.22mmol)和氯化銨(118mg，2.2mmol)的丙酮(3mL)/水(1mL)混合溶液中，室溫反應2小時。反應液過濾，用二氯甲烷(10mL*2)、水(5mL*2)依次洗滌固體，濾液分層，有機相用水(5mL*2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，得到中間體5-4粗品。將5-4粗品溶解於二氯甲烷(3mL)中，室溫攪拌下，依次加入三乙胺(50mg，0.5mmol)及甲基丙烯醯氯(31mg，0.30mmol)、反應液室溫攪拌16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物經製備HPLC純化，得到化合物5(45mg，產率：31%)。
MS m/z(ESI)：661.3[M+H]+.
實施例6
反式-N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((5-(3-(4-氟苯基)丙烯醯胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丁-2-炔醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0066-665
第一步：反式-N-(2,4-二氯嘧啶-5-基)-3-(4-氟苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0066-664
將5-胺基-2，4-二氯嘧啶(1.64g，10mmol)及三乙胺(1.52g，15mmol)溶解於二氯甲烷(50mL)，室溫下加入對氟肉桂醯氯(1.84g，10mmol)，室溫攪拌2小時。反應液濃縮，殘餘物用管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=90：10到20：80)純化，得到中間體6-1(2.14g，收率68%)。
MS m/z(ESI)：312.2[M+H]+.
第二步：反式-N-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-基)-3-(4-氟苯基)丙烯 醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0067-666
在0℃下，將三氯化鋁(853mg，6.4mmol)分批加入到甲基2,4-二氯嘧啶-5-羧酸酯(1.00g，3.2mmol)的1，2-二氯乙烷(20mL)溶液中，反應液室溫攪拌15分鐘，然後加入1-甲基-1H-吲哚(420mg，3.2mmol)，反應液加熱到55℃攪拌1.5小時。然後冷卻到0℃，緩慢加入甲醇(5mL)和水(20mL)，室溫攪拌30分鐘，二氯甲烷萃取(20mL*2)，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，蒸乾，得到粗品。得粗產物經管柱分離(石油醚：乙酸乙酯=1：1)得到化合物6-2(814mg，產率：62%)。
MS m/z(ESI)：407.1[M+H]+.
第三步：反式-N-(2-((4-氟-5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-基)-3-(4-氟苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0067-667
將對甲苯磺酸單水合物(1.52g，8mmol)加入到4-氟-2-三氟甲氧基-5-硝基苯胺(576mg，2.40mmol)和化合物6-2(814mg，2.00mmol)的二噁烷(20mL)溶液中，反應液加熱到100℃反應16小時。反應液冷卻，蒸乾，得到粗品。 得粗產物經管柱分離(二氯甲烷：甲醇：濃氨水=100：0：0到97：3：0.3)得到化合物6-3(722mg，產率：59%)。
MS m/z(ESI)：611.1[M+H]+.
第四步：反式-N-(2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-基)-3-(4-氟苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0068-668
將碳酸鉀(138mg，1.0mmol)加入到N,N,N'-三甲基乙二胺(61mg，0.60mmol)和化合物6-3(305mg，0.50mmol)的乙腈(10mL)溶液中，反應液加熱到80℃，反應2小時。反應液冷卻，蒸乾，二氯甲烷(20mL)溶解，食鹽水(15mL*3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸乾，得到粗品。粗產物經管柱分離(二氯甲烷：甲醇：濃氨水=100：0：0到95：5：0.5)得到化合物6-4(267mg，產率：77%)。
MS m/z(ESI)：693.5[M+H]+.
第五步：反式-N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((5-(3-(4-氟苯基)丙烯醯胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丁-2-炔醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0069-669
將鋅粉(37mg，0.57mmol)加入到化合物6-4(100mg，0.14mmol)和氯化銨(77mg，1.4mmol)的丙酮(5mL)和水(1mL)溶液中，反應液室溫攪拌40分鐘。反應液過濾，有機相加入二氯甲烷(10mL)，水洗(5mL*2)，固體用二氯甲烷(10mL)洗滌，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，蒸乾，得到中間體6-5粗品。6-5粗品溶解於二氯甲烷(5mL)，依次加入2-丁炔酸(17mg，0.20mmol)、N,N-二異丙基乙胺(37mg，0.29mmol)及2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(76mg，0.20mmol)，室溫反應16小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用製備HPLC純化，得到產物6(34.2mg，產率：32%)。
MS m/z(ESI)：729.3[M+H]+.
實施例7
N-(6-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)喹啉-4-基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0069-670
第一步：4-氯-N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)喹啉-6-胺(中間體7-1)
Figure 109117158-A0101-12-0070-671
將對甲苯磺酸單水合物(5.70g，30mmol)加入到4-氯喹啉-6-胺(1.78g，10mmol)和3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(2.43g，10mmol)的二噁烷(80mL)溶液中，反應液加熱到100℃反應16小時。反應液冷卻，蒸乾，得到粗品。得粗產物經管柱分離(二氯甲烷：甲醇：濃氨水=100：0：0到97：3：0.3)得到化合物7-1(1.73g，產率：45%)。
MS m/z(ESI)：386.1[M+H]+.
第二步：N 6-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)喹啉-4,6-二胺(中間體7-2)
Figure 109117158-A0101-12-0070-672
將中間體7-1(1.00g，2.6mmol)及苯酚(10g)混合物加熱至150℃，通入氨氣，反應2小時。反應液冷卻，加入水(100mL)，用6M氫氧化鈉溶液調節pH大於11，用二氯甲烷(50mL*3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物經管柱分離(二氯甲烷：甲醇：濃氨水=100：0：0到9010：1)得到化合物7-3(433mg，產率：46%)。
MS m/z(ESI)：367.1[M+H]+.
第三步：N-(6-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)喹啉-4-基)丙烯醯胺(化合物7)
Figure 109117158-A0101-12-0071-673
將中間體7-2(100mg，0.27mmol)及三乙胺(50mg，0.5mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)，室溫下加入丙烯醯氯(30mg，0.33mmol)，室溫攪拌2小時。反應液濃縮，殘餘物用製備HPLC純化，得到化合物7(21mg，收率18%)。
MS m/z(ESI)：421.2[M+H]+.
實施例8
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(二甲基膦醯基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(9-甲基-3-,9二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0071-674
實施例8的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：678.2[M+H]+.
實施例9
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(二甲基膦醯基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(9-甲基-3,9二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0072-675
實施例9的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：668.3[M+H]+.
實施例10
N-(5-((5-氯-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丁-2-炔醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0072-676
實施例10的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：572.3[M+H]+.
實施例11
N-(5-((5-疊氮基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(9-甲基-3,9-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0073-677
實施例11的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：607.1[M+H]+.
實施例12
2-((5-丙烯醯胺基-2-甲氧基-4-(甲基(奎寧環-3-基)胺基)苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸異丙酯
Figure 109117158-A0101-12-0073-678
實施例12的製備方法參照實施例4。
MS m/z(ESI)：624.1[M+H]+.
實施例13
(E)-2-((3-(3-(1-環丙基吡咯烷-2-基)丙烯醯胺基)喹喔啉-6-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸異丙酯
Figure 109117158-A0101-12-0073-679
實施例13的製備方法參照實施例7。
MS m/z(ESI)：617.3[M+H]+.
實施例14
2-((2-((1-丙烯醯基哌啶-4-基)氧基)喹啉-7-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲腈
Figure 109117158-A0101-12-0074-680
實施例14的製備方法參照實施例7。
MS m/z(ESI)：531.2[M+H]+.
實施例15
(E)-2-((3-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺基)-2-甲基喹啉-6-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸異丙酯
Figure 109117158-A0101-12-0074-681
實施例15的製備方法參照實施例7。
MS m/z(ESI)：578.1[M+H]+.
實施例16
2-((5-丙烯醯胺基-4-(5-胺基-5-甲基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-環丙基-1H-吲哚-吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸異丙酯
Figure 109117158-A0101-12-0075-682
實施例16的製備方法參照實施例4。
MS m/z(ESI)：650.2[M+H]+.
實施例17
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噻唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(8-甲基八氫-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0075-683
實施例17的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：662.2[M+H]+.
實施例18
N-(2-(5-胺基-5-甲基六氫環戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)-5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0075-684
實施例18的製備方法參照實施例3和4。
MS m/z(ESI)：630.1[M+H]+.
實施例19
2-((5-丙烯醯胺基-4-((3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸異丙酯
Figure 109117158-A0101-12-0076-685
實施例19的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：622.3[M+H]+.
實施例20
N-(5-((5-(二甲基膦醯基)-4-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-乙氧基-2-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0076-686
實施例20的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：750.4[M+H]+.
實施例21
(E)-N-(5-((5-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-環丙氧基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0077-687
實施例21的製備方法參照實施例5。
MS m/z(ESI)：694.1[M+H]+.
實施例22
(E)-N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0077-688
實施例22的製備方法參照實施例5。
MS m/z(ESI)：683.3[M+H]+.
實施例23
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(丙-1-炔-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((1S,4S)-5-環丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0078-689
實施例23的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：600.2[M+H]+.
實施例24
2-((5-丙烯醯基醯胺基-2-甲氧基-4-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸異丙酯
Figure 109117158-A0101-12-0078-690
實施例24參考實施例1製備。
MS m/z(ESI)：610.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.66-8.58(m,2H),8.24(s,1H),8.08(s,1H),7.78(br,1H),7.52-7.46(m,1H),7.25-7.15(m,1H),7.15-7.02(m,1H),6.78(s,1H),6.66(br,1H),6.39-6.19(m,1H),5.83-5.76(m,1H),5.12-4.91(m,1H),3.87(s,3H),3.82(s,3H),3.15-3.01(m,9H),2.81-2.70(m,5H),1.22-0.98(m,6H).
實施例25
2-((5-丙烯醯胺基-2-甲氧基-4-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)苯 基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸甲酯
Figure 109117158-A0101-12-0079-691
實施例25的製備方法參照實施例2；具有合成路線如下：
Figure 109117158-A0101-12-0079-692
MS m/z(ESI)：568.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ 8.74(s,1H),8.68-8.31(m,3H),7.99(s,1H),7.86-7.71(m,1H),7.51-7.38(m,1H),7.28-7.18(m,1H),7.18-7.05(m,1H),6.61(s,1H),6.54-6.41(m,1H),6.41-6.27(m,1H),5.86-5.73(m,1H),4.48-4.32(m,1H),4.29-4.16(m,1H),3.96(s,3H),3.89(s,3H),3.82-3.66(m,4H),3.66-3.55(m,1H),3.38-3.34(m,1H),3.27-3.21(m,1H),2.90(s,3H),2.35-2.19(m,2H).
實施例26
2-((5-丙烯醯胺基-2-甲氧基-4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)胺基)-4- (1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸異丙酯
Figure 109117158-A0101-12-0080-693
實施例26的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：596.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ 8.69(s,1H),8.40-8.20(m,1H),8.00-7.83(m,1H),7.83-7.70(m,1H),7.50-7.36(m,1H),7.30-7.17(m,1H),7.18-7.04(m,1H),6.59-6.18(m,3H),5.86-5.71(m,1H),5.55-5.41(m,1H),5.10-4.98(m,1H),4.68-4.63(m,1H),4.46-4.40(m,1H),4.20-4.02(m,3H),4.00-3.76(m,6H),3.70-3.54(m,2H),3.12(s,3H),2.55-2.40(m,2H),1.22-0.98(m,6H).
實施例27
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0080-694
實施例27的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：618.2[M+H]+.
實施例28
N-(5-((5-溴-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0081-695
實施例28的製備方法參照實施例2；具有合成路線如下：
Figure 109117158-A0101-12-0081-696
第一步：3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1-環丙基-1H-吲哚的製備
Figure 109117158-A0101-12-0081-697
將5-溴-2,4-二氯嘧啶(1.2g,6.3mmol)溶於1,2-二氯乙烷(10mL)，冷卻至0℃，加入三氯化鐵(1.7g,10.6mmol)，反應在室溫下攪拌半小時，加入1-環丙基-1H-吲哚(0.83g,5.3mmol)，反應在60℃下攪拌1小時。加入水(30mL)， 過濾，濾液用二氯甲烷(20mL x 3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品用管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯：100/1~二氯甲烷/乙酸乙酯：5/1)純化得到3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1-環丙基-1H-吲哚(0.7g，產率：38%)褐色固體。
第二步：5-溴-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺的製備
Figure 109117158-A0101-12-0082-698
將3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1-環丙基-1H-吲哚(0.4g,1.2mmol),4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(0.32g,1.7mmol)和對甲苯磺酸(1.14g,6.0mmol)溶於二噁烷(10mL)，反應在100℃下攪拌過夜。冷卻至室溫，加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL x 2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品用管柱層析分離(二氯甲烷/乙酸乙酯：100/1~3/1)純化得到5-溴-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(0.3g,53%)黃色固體。
MS m/z(ESI)：498.1[M+H]+.
第三步：5-溴-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺的製備
Figure 109117158-A0101-12-0082-699
將5-溴-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(100mg,0.2mmol)溶於乙腈(10mL)，加入碳酸鉀(83mg,0.6mmol)和 (3aR,6aS)-2-甲基八氫吡咯并[3,4-c]吡咯(30mg,0.24mmol)，反應在80℃下攪拌1小時。冷卻至室溫，反應液過濾，濾液旋乾，得到粗品5-溴-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(100mg，產率：83%)紅色膠狀物。
MS m/z(ESI)：604.1[M+H]+.
第四步：N1-(5-溴-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯-1,3-二胺的製備
Figure 109117158-A0101-12-0083-700
將5-溴-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(100mg,0.17mmol)溶於乙醇(5mL)，加入飽和氯化銨溶液(2.5mL)和鐵粉(46mg,0.83mmol)，反應在70℃下攪拌1小時。冷卻至室溫，反應液過濾，濾液用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到N1-(5-溴-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯-1,3-二胺(100mg，產率：100% crude)黃色固體。
MS m/z(ESI)：474.1[M+H]+.
第五步：N-(5-((5-溴-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯醯胺的製備
Figure 109117158-A0101-12-0084-701
將N1-(5-溴-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯-1,3-二胺(30mg,0.05mmol)溶於四氫呋喃(1mL)，冷卻至0℃，加入三乙胺(10.6mg,0.1mmol)，再加入3-氯丙醯氯(6.6mg,0.05mmol)，反應在0℃下攪拌1小時。加入水(5mL)，用二氯甲烷(5mL x 2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品溶於乙腈(3mL)，加入氫氧化鈉(18mg,0.5mmol)的水(0.5mL)溶液，反應在室溫攪拌1小時。加入水(5mL)，用二氯甲烷(10mL x 2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品用prep-TLC分離，得到N-(5-((5-溴-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯醯胺(5.4mg，產率：19%)淡黃色固體。
MS m/z(ESI)：628.1[M+H]+.
實施例29
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0084-702
實施例29的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：550.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.60(br,1H),9.03-8.83(br,1H),8.50(s,1H),8.40-8.37(m,1H),8.14-8.11(m,1H),7.65-7.60(m,2H),7.35-7.28(m,2H),7.16(d,J=5.2Hz,1H),6.76(s,1H),6.45-6.37(m,2H),5.76-5.70(m,1H),3.88(s,3H),3.48-3.40(m,1H),3.05-2.81(m,8H),2.68-2.55(m,2H),2.48(s,3H),1.25-1.15(m,4H).
實施例30
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丁-2-炔醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0085-703
實施例30的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：630.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.19-9.08(br,1H),8.72(s,1H),8.54-8.40(br,1H),8.24(d,J=8.0Hz,1H),7.74-7.70(m,2H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.32-7.24(m,2H),6.74(s,1H),3.85(s,3H),3.47-3.42(m,1H),3.08-2.86(m,8H),2.56-2.48(m,2H),2.47(s,3H),2.01(s,3H),1.15-1.03(m,4H).
實施例31
2-((5-丙烯醯胺基-2-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)胺基)-N,N-二甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0086-704
實施例31的製備方法參照實施例5；中間體1-2為原料，具體合成路線如下：
Figure 109117158-A0101-12-0086-705
MS m/z(ESI)：595.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.18-9.07(m,1H),8.45-8.35(m,1H),8.28-8.20(m,1H),8.21-8.11(m,1H),8.11-8.00(m,1H),7.90-7.80(m,1H),7.47-7.35(m,1H),7.20-7.07(m,1H),7.07-6.93(m,1H),6.70(s,1H),6.57-6.39(m,1H),6.19-6.03(m,1H),5.73-5.55(m,1H),3.89-3.64(m,6H),3.45-3.38(m,4H),3.20-3.13(m,8H),2.86-2.66(m,4H),2.20(s,3H).
實施例32
2-((5-丙烯醯胺基-2-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)胺基)-N-環丙基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0087-706
實施例32的製備方法參照實施例5。
MS m/z(ESI)：607.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.18-9.07(m,1H),8.45-8.35(m,1H),8.28-8.20(m,1H),8.21-8.11(m,2H),8.11-8.00(m,1H),7.90-7.80(m,1H),7.47-7.35(m,1H),7.20-7.07(m,1H),7.07-6.93(m,1H),6.70(s,1H),6.57-6.39(m,1H),6.19-6.03(m,1H),5.73-5.55(m,1H),3.89-3.64(m,6H),3.45-3.38(m,5H),3.18-3.06(m,2H),2.86-2.66(m,4H),2.20(s,3H),0.70-0.47(m,2H),0.47-0.24(m,2H).
實施例33
2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-N-苄基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0087-707
實施例33的製備方法參照實施例5。
MS m/z(ESI)：633.3[M+H]+.
實施例34
2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0088-708
實施例34的製備方法參照實施例5。
MS m/z(ESI)：699.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.55-10.42(m,1H),10.18-10.06(m,1H),8.81-8.67(m,1H),8.54-8.43(m,1H),8.43-8.34(m,1H),8.19-7.99(m,2H),8.00-7.90(m,1H),7.53-7.40(m,2H),7.40-7.26(m,3H),7.27-7.19(m,2H),7.21-7.12(m,1H),7.11-7.01(m,1H),7.01-6.91(m,1H),6.48-6.34(m,1H),6.31-6.12(m,1H),5.88-5.67(m,1H),5.31(s,2H),3.99-3.62(m,6H),2.98-2.82(m,2H),2.74(s,3H),2.42-2.27(m,2H),2.29-2.02(m,6H).
實施例35
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0089-709
實施例35的製備方法參照實施例2；具有合成路線如下：
Figure 109117158-A0101-12-0089-710
第一步：2-氯-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈的製備
Figure 109117158-A0101-12-0089-711
將2,4-二氯嘧啶-5-甲腈(2g,12mmol)溶於二氯乙烷(30mL)，冷卻至0℃，加入三氯化鐵(3.9g,24mmol)，反應在室溫下攪拌半小時，加入1-環丙基-1H-吲哚(2.17g,14mmol)，反應在60℃下攪拌2小時。加入水(30mL)，過濾，濾液用二氯甲烷(30mL x 2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品用管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯：100/1~3/1)純化得到2-氯-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(1.6g，產率：47%)褐色固體。
第二步：4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈的製備
Figure 109117158-A0101-12-0090-712
將2-氯-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(1g,3.4mmol),4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(0.7g,3.7mmol)和對甲苯磺酸(0.7g,3.7mmol)溶於2-戊醇(40mL)，反應在100℃下攪拌過夜。冷卻至室溫，加入水(50mL)，用二氯甲烷(50mL x 2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品用管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯：100/1~1/1~二氯甲烷/乙酸乙酯：100/1~10/1)純化得到4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈(1g,67%)褐色固體。
實施例35第三到五步參照實施例28第三到五步。
MS m/z(ESI)：575.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.20-9.05(m,1H),8.88-8.73(m,1H),8.64(s,1H),8.56-8.41(m,2H),7.73(s,1H),7.66-7.58(m,1H),7.34-7.28(m,1H),6.74(s,1H),6.46-6.30(m,2H),5.76-5.69(m,1H),3.88(s,3H),3.52-3.41(m,1H),3.05-2.90(m,6H),2.88-2.59(m,5H),2.56-2.44(m,3H),1.19-1.09(m,4H).
實施例36
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0091-713
實施例36的製備方法參照實施例3；具有合成路線如下：
Figure 109117158-A0101-12-0091-714
第一步：4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-硝基苯基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-胺的製備
Figure 109117158-A0101-12-0091-715
將5-溴-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(200mg,0.33mmol)，2-(三丁基甲錫烷基)噁唑(178mg,0.5mmol)和2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯 (157mg,0.33mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，加入四(三苯基膦)鈀(191mg,0.17mmol)，置換氮氣，反應在140℃，微波下攪拌2小時。冷卻至室溫，加入水(20mL)，用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品用prep-TLC分離，得到4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-硝基苯基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-胺(200mg，產率：100% crude)黃色固體。
MS m/z(ESI)：593.1[M+H]+.
第二步：N1-(4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯-1,3-二胺的製備
Figure 109117158-A0101-12-0092-716
將4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-硝基苯基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-胺(200mg,0.34mmol)溶於乙醇(10mL)，加入飽和氯化銨溶液(5mL)和鐵粉(190mg,3.4mmol)，反應在80℃下攪拌2小時。冷卻至室溫，反應液過濾，濾液用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到N1-(4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯-1,3-二胺(200mg，產率：100% crude)黃色固體。
MS m/z(ESI)：563.1[M+H]+.
第三步：N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯醯胺的製 備
Figure 109117158-A0101-12-0093-717
將N1-(4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯-1,3-二胺(200mg,0.36mmol)溶於四氫呋喃(10mL)，冷卻至0℃，加入三乙胺(54mg,0.53mmol)，再加入3-氯丙醯氯(68mg,0.53mmol)，反應在0℃下攪拌1小時。加入氫氧化鈉(142mg,3.5mmol)的水(1mL)溶液，反應在室溫攪拌1小時。加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL x 2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品用prep-HPLC分離，得到N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯醯胺(15.3mg，產率：7%)淡黃色固體。
MS m/z(ESI)：617.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.30-9.18(m,1H),8.87-8.77(m,1H),7.95-7.87(m,1H),7.81-7.75(m,1H),7.69-7.59(m,2H),7.59-7.50(m,2H),7.23-7.17(m,1H),7.08(s,1H),6.70(s,1H),6.64-6.54(m,1H),6.52-6.40(m,1H),5.78-5.70(m,1H),5.34-5.26(m,1H),3.88(s,3H),3.42(s,1H),6.70(s,1H),6.64 Ccy4H),2.98-2.90(m,2H),2.75-2.66(m,2H),2.59-2.53(m,1H),2.36-2.31(m,1H),1.70-1.61(m,3H),1.13-1.08(m,2H),0.95-0.93(m,2H).
實施例37
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺 基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0094-718
實施例37的製備方法參照實施例3；具有合成路線如下：
Figure 109117158-A0101-12-0094-719
MS m/z(ESI)：593.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.65(s,1H),8.86(s,1H),8.14-7.98(m,1H),7.76(s,1H),7.57-7.44(m,2H),7.21-7.12(m,2H),7.02-6.94(m,1H),6.73(s,1H),6.47(d,J=17.2Hz,1H),5.73(d,J=11.7Hz,1H),5.40-5.22(m,1H),3.88(s,3H),3.43-3.36(m,1H),3.22-3.04(m,2H),2.88(s,2H),2.73(s,3H),2.70-2.35(m,6H),2.25-2.18(m,1H),2.05-1.96(m,1H),1.15-1.01(m,4H).
實施例38
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(甲 基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0095-720
實施例38的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：619.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.75(s,1H),8.86(s,1H),7.79-7.65(m,2H),7.55-7.45(m,2H),7.21-7.12(m,2H),7.02-6.93(m,1H),6.72(s,1H),6.49(d,J=15.9Hz,1H),5.78-5.71(m,1H),5.34-5.22(m,1H),3.88(s,3H),3.44-3.35(m,1H),3.32-3.03(m,4H),2.75(s,3H),2.56(s,3H),2.25-2.19(m,1H),2.05-1.98(m,1H),1.37-1.29(m,5H),1.16-1.02(m,4H).
實施例39
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(8-甲基八氫-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0095-721
實施例39的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：646.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.63(s,1H),8.86(s,1H),8.55-8.46(m,1H),7.77(s,1H),7.73-7.63(m,2H),7.55-7.53(m,1H),7.50-7.48(m,1H),7.21-7.13(m,2H),7.02-6.94(m,1H),6.74(s,1H),6.47-6.31(m,2H),5.80(d,J=9.5Hz,1H),5.37-5.24(m,1H),3.88(s,3H),3.46-3.39(m,1H),3.09-2.78(m,8H),2.71-2.51(m,5H),2.26-2.19(m,1H),2.04-1.98(m,1H),1.16-1.02(m,4H).
實施例40
cis N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0096-722
實施例40的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：617.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.33-9.19(m,2H),8.82(s,1H),8.06-7.86(br,1H),7.72(s,1H),7.54-7.50(m,2H),7.42-7.32(br,1H),7.19-7.14(m,2H),7.03-7.00(m,1H),6.66-6.51(m,2H),6.48-6.43(m,1H),5.71(d,J=11.6Hz,1H),3.86(s,3H),3.423.22(m,3H),3.16-3.04(br,1H),2.98-2.91(m,2H),2.90-2.81(m,2H),2.76-2.66(br,1H),2.62-2.49(br,3H),2.32-2.29(br,1H),2.28-2.17(m,1H),1.11-1.05(m,4H).
實施例41
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0097-723
實施例41的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：645.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),8.37-8.28(m,1H),8.19(s,1H),7.66-7.50(m,2H),6.99(s,1H),6.68(s,1H),6.38(d,J=16.6Hz,1H),5.69(d,J=10.3Hz,1H),5.34-5.26(m,1H),3.90(s,3H),3.34-3.08(m,6H),3.00-2.91(m,2H),2.85-2.73(m,3H),2.30-2.17(m,3H),2.06-1.71(m,9H),1.10-1.01(m,2H),0.91-0.84(m,2H).
實施例42
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0097-724
實施例42的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：616.4[M+H]+.
實施例43
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0098-725
實施例43的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：630.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.41(s,1H),8.81(s,1H),8.41(s,1H),7.70(d,J=7.2Hz,1H),7.56-7.52(m,3H),7.45(s,1H),7.20-7.11(m,2H),7.09-7.05(m,1H),6.73(s,1H),6.45-6.32(m,2H),5.71(d,J=11.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.84(s,3H),3.38-3.31(m,1H),2.99-2.83(m,8H),2.65-2.53(br,2H),2.45(s,3H),1.06-0.99(m,4H).
實施例44
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0099-726
實施例44的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：631.1[M+H]+.
實施例45
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噻唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0099-727
實施例45的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：633.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.36-9.18(br,1H),8.76(s,1H),7.84-7.81(m,1H),7.74-7.70(m,2H),7.55-7.50(m,2H),7.18-7.15(m,2H),7.06-6.98(m,2H),6.70(s,1H),6.46-6.41(m,2H),5.77-5.72(m,1H),3.87(s,3H),3.44-3.33(m,1H),2.98-2.80(m,8H),2.67-2.57(br,5H),0.99-0.90(m,4H).
實施例46
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0100-728
實施例46的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：632.2[M+H]+.
實施例47
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-苯基嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0100-729
實施例47的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：626.4[M+H]+.
實施例48
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2- ((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0101-730
實施例48的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：627.1[M+H]+.
實施例49
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0101-731
實施例49的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：678.2[M+H]+.
實施例50
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0102-732
實施例50的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：591.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.59(s,1H),8.85(s,1H),8.42-8.35(br,1H),8.08-7.94(br,1H),7.81(s,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.40-7.31(br,1H),7.20-7.15(m,2H),7.04-6.94(m,1H),6.81(s,1H),6.42(d,J=6.0Hz,1H),6.34-6.27(m,1H),5.77(d,J=8.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.43-3.37(m,1H),3.22-2.80(m,8H),2.62(s,3H),1.13-1.05(m,4H).
實施例51
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0102-733
實施例51的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：674.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.60(s,1H),8.85(s,1H),8.52(s,1H),8.11-8.02(br,1H),7.76(s,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),7.49(s,1H),7.30-7.28(m,1H),7.19(s,1H),7.15(t,J=7.6Hz,1H),7.00-6.94(m,1H),6.73(s,1H),6.44-6.40(m,1H),6.34-6.27(m,1H),5.77(d,J=10.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.44-3.36(m,1H),3.08-2.70(m,11H),2.52-2.48(m,4H),2.10-2.06(m,2H),1.65-1.41(m,3H),1.15-1.05(m,4H).
實施例52
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(3-(二甲胺基)吖丁啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0103-734
實施例52的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：591.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.86(s,1H),8.76(s,1H),7.70-7.64(m,3H),7.58-7.51(m,2H),7.41-7.28(m,2H),7.18-7.22(m,2H),7.08-7.04(m,1H),6.35-6.23(m,2H),5.74(d,J=10.0Hz,1H),3.96-3.88(m,5H),3.74-3.67(m,2H),3.42-3.33(m,1H),3.23-3.17(m,1H),2.27(s,6H),1.05-0.97(s,4H).
實施例53
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(3-(吡咯烷-1-基)吖丁啶-1-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0104-735
實施例53的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：617.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.86-8.66(m,2H),7.70-7.51(m,5H),7.36-7.29(m,1H),7.23-7.18(m,1H),7.10-7.02(m,1H),6.44-6.28(m,3H),5.73(d,J=10.7Hz,1H),3.94-3.87(m,5H),3.80-3.72(m,2H),3.40-3.33(m,2H),2.63-2.50(m,5H),1.88-1.82(m,4H),1.11-1.01(m,4H).
實施例54
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0104-736
實施例54的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：645.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.59(s,1H),8.85(s,1H),8.55(s,1H),8.11(s,1H), 7.75(s,1H),7.54(d,J=8.3Hz,1H),7.48(s,1H),7.20-7.12(m,2H),7.00-6.93(m,1H),6.72(s,1H),6.45-6.41(m,1H),5.78(d,J=8.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.44-3.37(m,1H),3.16-3.06(m,2H),2.80-2.65(m,3H),2.22-2.01(m,6H),1.45-1.19(m,5H),1.17-1.03(m,4H),0.95-0.89(m,1H).
實施例55
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((3aR,6aS)-5-環丙基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-yl)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0105-737
實施例55的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：643.2[M+H]+.
實施例56
(S)-N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(3-(二甲胺基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0106-738
實施例56的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：605.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.39(s,1H),8.83(s,1H),8.69-8.51(m,1H),8.09-7.84(m,1H),7.73(s,1H),7.58-7.47(m,2H),7.44-7.32(m,1H),7.23-7.13(m,2H),7.08-6.94(m,1H),6.82-6.61(m,2H),6.43(d,J=16.9Hz,1H),5.73(d,J=10.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.44-3.28(m,3H),3.23-2.99(m,3H),2.55(s,6H),2.32-2.16(m,2H),1.17-1.01(m,4H).
實施例57
(R)-N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(3-(二甲胺基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0106-739
實施例57的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：605.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.39(s,1H),8.83(s,1H),8.66-8.51(m,1H),8.06-7.87(m,1H),7.73(s,1H),7.64-7.47(m,2H),7.37(mi,1H),7.22-7.10(m,2H),7.05-6.96(m,1H),6.80-6.60(m,2H),6.43(d,J=17.0Hz,1H),5.73(d,J=9.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.47-3.24(m,3H),3.23-2.98(m,3H),2.52(s,6H),2.29-2.19(m,2H),1.17-0.97(m,4H).
實施例58
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0107-740
實施例58的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：619.1[M+H]+.
實施例59
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-N-嗎啉基哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0108-741
實施例59的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：661.1[M+H]+.
實施例60
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-環丙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0108-742
實施例60的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：617.2[M+H]+.
實施例61
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(甲磺醯基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0109-743
實施例61的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：628.3[M+H]+.
實施例62
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(二甲基磷醯基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0109-744
實施例62的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：626.2[M+H]+.
實施例63
2-((5-丙烯醯胺基-2-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸異丙酯
Figure 109117158-A0101-12-0110-745
實施例63的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：610.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.66-8.58(m,2H),8.24(s,1H),8.08(s,1H),7.78(br,1H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),7.20(t,J=7.6Hz,1H),7.15-7.02(m,1H),6.78(s,1H),6.66(br,1H),6.39-6.19(m,1H),5.83-5.76(m,1H),5.12-4.91(m,1H),3.87(s,3H),3.82(s,3H),3.15-3.01(m,9H),2.76(s,5H),1.13(d,J=6.2Hz,6H).
實施例64
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0110-746
實施例64的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：627.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.39(br,1H),8.94-8.73(br,1H),8.60(d,J=1.6Hz, 1H),8.51(d,J=4.0Hz,1H),8.41(s,1H),7.78-7.60(m,3H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.23-7.15(m,2H),7.05-7.02(m,1H),7.09-7.05(m,1H),6.75(s,1H),6.45-6.35(m,2H),5.74-5.72(m,1H),3.88(s,3H),3.33-3.25(m,1H),2.96-2.86(m,8H),2.65-2.50(br,2H),2.48(s,3H),0.99-0.90(m,4H).
實施例65
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aS,6aS)-1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0111-747
實施例65的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：630.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 9.24-9.06(br,1H),8.42-8.26(m,1H),7.85-7.64(m,1H),7.60-7.49(m,2H),7.49-7.35(m,2H),7.24-7.16(m,2H),7.15-7.06(m,1H),6.93-6.68(br,1H),6.63(s,1H),6.49-6.35(m,1H),5.74-5.59(m,1H),3.93-3.76(m,7H),3.53-3.40(m,1H),3.38-3.25(m,2H),3.08-2.98(m,1H),2.98-2.88(m,1H),2.88-2.76(m,3H),2.69(s,3H),2.60-2.44(m,1H),2.38-2.25(m,1H),2.05-1.91(m,1H),1.09-0.93(m,4H).
實施例66
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(3-(二甲基胺 基)吖丁啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-2-氟丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0112-748
實施例66的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：609.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)MR(400MHz,br,1H),8.76(s,1H),7.84-7.81(m,1H),7.74-7.70(m,2H),7.55-7.50(m,2H),7.18-7.15(m,2H),7.06-6.98(m,2H),6.70(s,1H),6.46-6.41(m,2H),3.87(s,3H),3.44-3.33(m,1H),2.98-2.80(m,8H),2.67-2.57(br,3H),0.99-0.90(m,4H).
實施例67
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0112-749
實施例67的製備方法參照實施例2；具體合成路線如下：
Figure 109117158-A0101-12-0113-750
第一步：4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈的製備
Figure 109117158-A0101-12-0113-751
將4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈(0.4g,0.9mmol)溶於乙腈(20mL)，加入碳酸鉀(0.37g,2.7mmol)和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(0.11g,1.1mmol)，反應在80℃下攪拌1小時。冷卻至室溫，反應液過濾，濾液旋乾，得到粗品4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈(0.48g，產率：100% crude)黃色固體。
第二步：2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈的製備
Figure 109117158-A0101-12-0113-752
將4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈(0.48g,0.97mmol)溶於乙醇(20mL)，加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)和鐵粉(0.54g,9.7mmol)，反應在80℃下攪拌2小時。冷卻至室溫，反應液過濾，濾液用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.4g，產率：88%)黃色固體。
第三步：N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的製備
Figure 109117158-A0101-12-0114-277
將2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.4g,0.8mmol)溶於四氫呋喃(10mL)，冷卻至0℃，加入三乙胺(0.12g,1.2mmol)，再加入3-氯丙醯氯化(0.12g,0.97mmol)，反應在0℃下攪拌1小時。加入3M氫氧化鈉溶液(3mL)，反應在室溫下攪拌1小時。加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL x 2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品用prep-TLC分離(二氯甲烷/MeOH：20/1)純化得到N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(0.15g，產率：34%)黃色固體。
MS m/z(ESI)：551.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.08(s,1H),9.42(s,1H),8.68(s,1H),8.49-8.47(m, 2H),7.76(s,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.30-7.26(m,2H),6.81(s,1H),6.39(s,2H),5.69-5.67(m,1H),3.89(s,3H),3.48-3.44(m,1H),2.93-2.91(m,2H),2.73(s,3H),2.35-2.30(m,8H),1.17-1.11(m,4H).
實施例68
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aR)-1-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)苯基)-2-氟丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0115-278
實施例68的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：630.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 9.39(s,1H),9.07-8.84(m,1H),8.40(s,1H),7.69(d,J=7.9Hz,1H),7.60-7.41(m,4H),7.23-7.14(m,2H),7.06(t,J=7.5Hz,1H),6.68(s,1H),6.54-6.28(m,2H),5.79-5.60(m,1H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),3.41-3.28(m,1H),3.20-3.02(m,2H),3.00-2.86(m,3H),2.86-2.72(m,1H),2.70-2.56(m,1H),2.44(s,3H),2.38-2.25(m,1H),2.24-2.07(m,1H),1.83-1.61(m,1H),1.12-0.87(m,4H).
實施例69
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0116-279
實施例69的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：662.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 9.37(s,1H),8.75(br s,1H),8.35(s,1H),7.97(s,1H),7.60(s,1H),7.49(d,J=8.1Hz,1H),7.24-7.17(m,2H),7.14-6.98(m,2H),6.88-6.83(m,2H),6.74(s,1H),6.43-6.39(m,2H),5.77-5.65(m,1H),3.88(s,3H),3.29-3.26(m,1H),2.96-2.86(m,8H),2.70-2.54(m,2H),2.47(s,3H),1.01-0.96(m,2H),0.89-0.78(m,2H).
實施例70
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0116-280
實施例70的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：630.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.11(s,1H),8.53-8.47(m,1H),8.31(s,1H),7.66-7.59(m,2H),7.56-7.49(m,1H),7.35-7.27(m,2H),6.73(s,1H),6.44-6.34(m,3H),5.70(d,J=11.8Hz,1H),3.91(s,3H),3.40(s,3H),3.32-3.22(m,2H),3.21-2.89(m,9H),2.76-2.60(m,3H),1.03-0.97(m,2H),0.83-0.77(m,2H).
實施例71
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0117-281
實施例71的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：630.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 9.26(s,1H),8.94-8.71(m,1H),8.62(s,1H),7.71-7.58(m,2H),7.51(d,J=8.5Hz,1H),7.39-7.32(m,1H),7.23(s,1H),7.19-7.12(m,1H),7.07-6.98(m,1H),6.67(s,1H),6.48-6.30(m,2H),5.97(s,1H),5.73-5.70(m,1H),3.94(s,3H),3.86(s,3H),3.43-3.27(m,2H),3.11-2.65(m,10H),2.57-2.49(m,2H),1.08-0.92(m,4H).
實施例72
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0118-282
實施例72的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：577.1[M+H]+.
實施例73
N-(N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)胺基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0118-283
實施例73的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：577.4[M+H]+.
實施例74
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(3-(二甲基胺基)吖丁啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0119-285
實施例74的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：549.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 8.90-8.72(m,1H),8.59(s,1H),8.54-8.36(m,2H),7.76(s,1H),7.67-7.56(m,1H),7.39-7.27(m,3H),6.86-6.58(m,1H),6.56-6.29(m,2H),5.81-5.62(m,1H),4.42-4.22(m,2H),4.10-3.99(m,2H),3.96(s,3H),3.86-3.76(m,1H),3.56-3.39(m,1H),2.81(s,6H),1.27-1.20(m,4H).
實施例75
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(3-(吡咯烷-1-基)吖丁啶-1-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0119-286
實施例75的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：575.1[M+H]+.
實施例76
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2-((二甲基胺基)甲基)吖丁啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0120-287
實施例76的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：563.5[M+H]+.
實施例77
(S)-N-(5-((5氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0120-288
實施例77的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：563.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 9.08(s,1H),8.73-8.59(m,1H),8.56-8.39 (m,2H),8.14(br s,1H),7.71(s,1H),7.62(d,J=8.1Hz,1H),7.34-7.20(m,2H),6.72(s,1H),6.46-6.28(m,2H),5.78-5.66(m,1H),3.89(s,3H),3.49-3.44(m,1H),3.24-3.15(m,4H),2.97-2.89(m,1H),2.35(s,6H),2.24-2.16(m,1H),2.04-1.96(m,1H),1.22-1.05(m,4H).
實施例78
(R)-N-(5-((5 氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0121-289
實施例78的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：563.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 9.08(s,1H),8.63(s,1H),8.55-8.46(m,2H),8.24-8.11(m,1H),7.71(s,1H),7.62(d,J=8.1Hz,1H),7.37-7.27(m,2H),6.71(s,1H),6.37(s,2H),5.79-5.66(m,1H),3.89(s,3H),3.50-3.44(m,1H),3.26-3.09(m,4H),2.99-2.89(m,1H),2.37(s,6H),2.25-2.17(m,1H),2.05-1.97(m,1H),1.18-1.07(m,4H).
實施例79
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(3-(氰基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0122-290
實施例79的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：628.2[M+H]+.
實施例80
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0122-291
實施例80的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：633.3[M+H]+.
實施例81
N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0123-292
實施例81的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：567.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.16-9.96(br,1H),9.78(s,1H),8.86(s,1H),8.77-8.56(br,1H),7.88(s,1H),7.47(s,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),7.19(s,1H),7.13(t,J=8.0Hz,1H),7.01-6.88(m,2H),6.78(s,1H),6.45(d,J=13.2Hz,2H),5.73-6.69(m,1H),3.94(s,3H),3.88(s,3H),3.00-2.87(br,2H),2.71(s,3H),2.42-2.21(br,8H).
實施例82
N-(4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)胺基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0123-293
實施例82的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：593.4[M+H]+.
實施例83
N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0124-295
實施例83的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：580.5[M+H]+.
實施例84
N-(4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)胺基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0124-296
實施例84的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：606.2[M+H]+.
實施例85
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0125-297
實施例85的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：606.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.25-10.01(br,1H),9.62(s,1H),8.44(s,1H),7.66-7.61(m,2H),7.56(s,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.19-7.16(m,2H),7.05(t,J=7.2Hz,1H),6.77(s,1H),6.48-6.21(m,2H),5.71-5.68(m,1H),3.87(s,3H),3.83(s,3H),3.38-3.30(m,1H),3.00-2.84(m,2H),2.71(s,3H),2.40-2.16(m,8H),1.04-1.00(m,4H).
實施例86
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0125-298
實施例86的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：632.1[M+H]+.
實施例87
N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0126-299
實施例87的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：577.5[M+H]+.
實施例88
N-(4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)胺基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0126-300
實施例88的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：603.2[M+H]+.
實施例89
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺 基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0127-301
實施例89的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：603.1[M+H]+.
實施例90
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0127-302
實施例90的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：629.3[M+H]+.
實施例91
N-(2-((2-(雙(甲基-d3)胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0128-303
實施例91的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：557.1[M+H]+.
實施例92
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(甲基((1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0128-304
實施例92的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：580.4[M+H]+.
實施例93
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基-d3)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0129-306
實施例93的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：554.2[M+H]+.
實施例94
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-((甲基-d3)((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0129-307
實施例94的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：580.5[M+H]+.
實施例95
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0130-308
實施例95的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：609.4[M+H]+.
實施例96
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0130-309
實施例96的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：635.2[M+H]+.
實施例97
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0131-310
實施例97的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：592.1[M+H]+.
實施例98
N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(甲基-d3)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0131-311
實施例98的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：583.3[M+H]+.
實施例99
N-(5-((4-(1H-吲哚-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0132-312
實施例99的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：566.4[M+H]+.
實施例100
N-(4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0132-313
實施例100的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：566.2[M+H]+.
實施例101
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(異丙基磺醯基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0133-314
實施例101的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：632.3[M+H]+.
實施例102
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(異丙基磺醯基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0133-315
實施例102的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：658.1[M+H]+.
實施例103
N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(甲基磺醯基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0134-316
實施例103的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：578.4[M+H]+.
實施例104
N-(4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)胺基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(甲基磺醯基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0134-317
實施例104的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：604.5[M+H]+.
實施例105
N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((5-(二甲基膦醯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0134-322
實施例105的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：576.1[M+H]+.
實施例106
N-(5-((5-(二甲基膦醯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0135-323
實施例106的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：602.2[M+H]+.
實施例107
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(二甲基膦醯基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0135-324
實施例107的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：602.3[M+H]+.
實施例108
N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(二甲基膦醯基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0136-325
實施例108的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：628.1[M+H]+.
實施例109
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aR)-1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0136-326
實施例109的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：575.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.10(br,1H),9.21-9.00(br,1H),8.64(s,1H),8.55-8.38(m,2H),7.69(br,1H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.32-7.29(m,2H),6.77(s,1H),6.45-6.32(m,2H),5.70-5.67(m,1H),3.88(s,3H),3.48-3.35(m,2H),3.08-3.01(m, 2H),2.98-2.81(m,4H),2.72-2.23(m,6H),1.17-1.11(m,4H).
實施例110
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aS,6aS)-1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0137-327
實施例110的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：575.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 8.90-8.72(m,1H),8.56(s,1H),8.51-8.30(m,2H),7.64(s,1H),7.59-7.45(m,1H),7.40-7.21(m,3H),6.70-6.47(m,1H),6.47-6.10(m,2H),5.73-5.45(m,1H),3.81(s,3H),3.71-3.48(m,1H),3.50-3.33(m,1H),3.22-1.92(m,9H),1.33-0.65(m,7H).
實施例111
N-(5-((5-氰基-4-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0138-328
方法一：
Figure 109117158-A0101-12-0138-329
第一步：3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚的製備
Figure 109117158-A0101-12-0138-330
將2,4-二氯5-溴嘧啶(3.0g,13.17mmol)溶於1,2-二氯乙烷(50mL)，冷卻至0℃，加入三氯化鋁(3.88g,23.94mmol)，反應在室溫下攪拌半小時，然後加入吲哚(1.4g,11.97mmol)，加熱至60℃，反應14小時。冷卻至室溫，反應液用飽和碳酸氫鈉溶液中和，室溫下攪拌20分鐘。過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌。濾餅旋乾得到粗產物3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(1.7g，產率：41.8%，黃色 固體)。
MS m/z(ESI)：308.0，310.0[M+H]+.
第二步：5-溴-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺的製備
Figure 109117158-A0101-12-0139-331
將3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(0.50g,1.62mmol),4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(0.33g,1.78mmol)和對甲苯磺酸(0.34g,1.78mmol)溶於2-戊醇(25mL)，100℃下反應14小時。冷卻至室溫，反應液用飽和碳酸氫鈉溶液中和，室溫下攪拌20分鐘，過濾，濾餅用2-戊醇洗滌，最後用石油醚洗滌，濾餅乾燥得到5-溴-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(0.40g,54%，土黃色固體)。
MS m/z(ESI)：458.0，460.0[M+H]+.
第三步：N1-(5-溴-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的製備
Figure 109117158-A0101-12-0139-332
將5-溴-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(0.40g,0.87mmol)溶於乙腈(20mL)，加入碳酸鉀(0.36g,2.61mmol)和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(0.10g,0.96mmol)，反應在80℃下攪拌兩小時。冷卻至室 溫，反應液用乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得到N1-(5-溴-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(0.40g，產率：87%，紅色固體)。
MS m/z(ESI)：540.2，542.2[M+H]+.
第四步：N1-(5-溴-4-(1-(噁丁環-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的製備
Figure 109117158-A0101-12-0140-334
室溫下，將N1-(5-溴-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(0.30g,0.56mmol)，碳酸銫(0.13g,0.72mmol)和3-碘噁丁環(0.36g,1.11mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)，微波110℃反應1.5小時，冷卻至室溫。反應液用乙酸乙酯稀釋，過濾，有機相用飽和食鹽水洗滌，污水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗產物用大板分離(二氯甲烷：甲醇：20：1)得到N1-(5-溴-4-(1-(噁丁環-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(0.12g，產率：36%，紅色固體)。
MS m/z(ESI)：596.0，598.0[M+H]+.
第五步：2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)-4-(1-(噁丁環-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈的製備
Figure 109117158-A0101-12-0140-335
室溫下，將N1-(5-溴-4-(1-(噁丁環-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)- N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(0.12g,0.20mmol)，Pd2(dba)3(18.4mg，0.02mmol)，X-Phos(19mg，0.04mmol)，氰化鋅(23.5mg，0.20mmol)和鋅粉(13mg，0.20mmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(3mL)，置換氮氣，微波110℃反應1.5小時。冷卻至室溫，過濾，固體用乙酸乙酯洗滌，有機相用油泵拉乾，粗產物用大板分離(二氯甲烷：甲醇：20：1)得到2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)-4-(1-(噁丁環-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.096g，產率：88%，黃色固體)。
MS m/z(ESI)：543.1[M+H]+.
第六步：2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-(噁丁環-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈的製備
Figure 109117158-A0101-12-0141-336
將2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)-4-(1-(噁丁環-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.12g,0.22mmol)溶於乙醇(10mL)，然後加入氯化銨水溶液(0.06g,1.1mmol，水，2mL)和鐵粉(0.12g,2.2mmol)，反應在80℃下攪拌2小時。冷卻至室溫，反應液過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，減壓去除有機溶劑，殘留物用二氯甲烷和水溶解，分層，水相再用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-(噁丁環-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.095g，產率：83.8%，黃色油狀物)。
MS m/z(ESI)：513.2[M+H]+.
第七步：N-(5-((5-氰基-4-(1-(噁丁環-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2- 基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的製備
Figure 109117158-A0101-12-0142-337
將2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-(噁丁環-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.075g,0.146mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，冷卻至0℃，加入三乙胺(0.03g,0.292mmol)，再加入3-氯丙醯氯化(0.024g,0.19mmol)，反應在0℃下攪拌1小時。反應結束，旋乾，粗產物用二氯甲烷溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾。粗產物用乙腈(5mL)溶解，然後加入氫氧化鈉水溶液(0.058g,1.46mmol，水，0.5mL)，40℃反應兩小時。冷卻至室溫，反應液用乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品用製備色譜純化得到N-(5-((5-氰基-4-(1-(噁丁環-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯(0.04g，產率：48%，黃色固體)。
方法二：
Figure 109117158-A0101-12-0142-339
第一步：3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚的製備
Figure 109117158-A0101-12-0143-340
冰浴下，將吲哚(5.0g,54.86mmol)溶解於2-甲基四氫呋喃(50mL)，然後滴加甲基溴化鎂(3.0M 2-甲基四氫呋喃溶液，18.3mL,54.86mmol)，維持內溫在30℃以內，滴加結束後，室溫攪拌30分鐘。然後滴加2，4-二氯-5-溴嘧啶的2-甲基四氫呋喃溶液(5.0g,21.94mmol,10mL溶劑)，滴加結束後，反應在室溫下攪拌半小時，然後加熱至70℃，反應14小時。冷卻至室溫，將反應液倒入到飽和氯化銨水溶液中，有固體析出，過濾得到固體。將得到的固體重新懸浮於水中，超聲，過濾得到固體，乾燥得到產物3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(4.0g，產率：59%，黃色固體)。
MS m/z(ESI)：308.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.21(s,1H),8.86(s,1H),8.80(s,1H),8.46(d,J=7.2Hz,1H),7.55(d,J=7.2Hz,1H),7.30-7.23(m,2H).
第二步：5-溴-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺的製備
Figure 109117158-A0101-12-0143-341
將3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(0.50g,1.62mmol),4-氟-2-甲 氧基-5-硝基苯胺(0.33g,1.78mmol)和對甲苯磺酸(0.34g,1.78mmmol)溶於2-戊醇(25mL)，100℃下反應14小時。冷卻至室溫，反應液用飽和碳酸氫鈉溶液中和，室溫下攪拌20分鐘，過濾，濾餅用2-戊醇洗滌，最後用石油醚洗滌，濾餅乾燥得到5-溴-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(0.40g,54%，土黃色固體)。
MS m/z(ESI)：458.0，460.0[M+H]+.
第三步：N1-(5-溴-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的製備
Figure 109117158-A0101-12-0144-342
將5-溴-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(0.40g,0.87mmol)溶於乙腈(20mL)，加入碳酸鉀(0.36g,2.61mmol)和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(0.10g,0.96mmol)，反應在80℃下攪拌兩小時。冷卻至室溫，反應液用乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得到N1-(5-溴-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(0.40g，產率：87%，紅色固體)。
MS m/z(ESI)：540.2，542.2[M+H]+.
第四步：N1-(5-溴-4-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的製備
Figure 109117158-A0101-12-0144-343
室溫下，將N1-(5-溴-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(0.30g,0.56mmol)，碳酸銫(0.13g,0.72mmol)和3-碘-氧雜環丁環(0.36g,1.11mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)，微波110℃反應1.5小時，冷卻至室溫。反應液用乙酸乙酯稀釋，過濾，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗產物用矽膠製備板分離(二氯甲烷：甲醇：20：1)得到N1-(5-溴-4-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(0.12g，產率：36%，紅色固體)。
MS m/z(ESI)：596.0[M+H]+.
第五步：2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)-4-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈的製備
Figure 109117158-A0101-12-0145-344
室溫下，將N1-(5-溴-4-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(0.12g,0.20mmol)，Pd2(dba)3(18.4mg，0.02mmol)，X-Phos(19mg，0.04mmol)，氰化鋅(23.5mg，0.20mmol)和鋅粉(13mg，0.20mmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(3mL)，置換氮氣，微波110℃反應1.5小時。冷卻至室溫，過濾，固體用乙酸乙酯洗滌，有機相減壓濃縮，粗產物用製備板分離(二氯甲烷：甲醇：20：1)得到2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)-4-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.096g，產率：88%，黃色固體)。
MS m/z(ESI)：543.1[M+H]+.
第六步：2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈的製備
Figure 109117158-A0101-12-0146-345
將2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)-4-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.12g,0.22mmol)溶於乙醇(10mL)，然後加入氯化銨水溶液(0.06g,1.1mmol，水，2mL)和鐵粉(0.12g,2.2mmol)，反應在80℃下攪拌2小時。冷卻至室溫，反應液過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，減壓去除有機溶劑，殘留物用二氯甲烷和水溶解，分層，水相再用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.095g，產率：83.8%，黃色油狀物)。
MS m/z(ESI)：513.2[M+H]+.
第七步：N-(5-((5-氰基-4-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的製備
Figure 109117158-A0101-12-0146-346
將2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.075g,0.146mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，冷卻至0℃，加入三乙胺(0.03g,0.292mmol)，再加入3-氯丙醯氯化(0.024g,0.19mmol)，反應在0℃下攪拌1小時。反應結束，旋乾，粗產物 用二氯甲烷溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾。粗產物用乙腈(5mL)溶解，然後加入氫氧化鈉水溶液(0.058g,1.46mmol，水，0.5mL),40℃反應兩小時。冷卻至室溫，反應液用乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品用製備色譜純化得到N-(5-((5-氰基-4-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(0.04g，產率：48%，黃色固體)。
MS m/z(ESI)：567.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.15-9.82(br,1H),9.45(s,1H),8.69(s,2H),8.55-8.38(br,1H)7.80(s,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.33-7.29(m,2H),6.78(s,1H),6.42-6.38(m,1H),5.72-5.66(m,2H),5.28-5.13(m,5H),3.90(s,3H),3.13-2.95(br,2H),2.74(s,3H),2.61-2.24(br,6H),1.85-1.53(m,2H).
實施例112
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0147-347
實施例112的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：581.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.04(s,1H),9.38(s,1H),8.66(s,1H),8.40-8.38(m, 2H),7.71(s,1H),7.06(s,1H),6.92(s,1H),6.77(s,1H),6.42-6.38(m,1H),5.71-5.68(m,1H),3.91-3.89(m,6H),3.41-3.40(m,1H),3.10-2.90(m,3H),2.74(s,3H),2.70-2.30(m,8H),1.16-1.10(m,4H).
實施例113
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0148-348
實施例113的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：538.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.76(s,1H),9.26(s,1H),8.64(s,1H),8.47(s,1H),7.77-7.63(m,1H),7.61(d,J=8.1Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),6.65(s,1H),6.35(t,J=26.3Hz,2H),5.69(d,J=11.4Hz,1H),4.16(t,J=5.1Hz,2H),3.87(s,3H),3.52-3.39(m,1H),2.74-2.59(m,2H),2.40(s,6H),1.21-1.04(m,4H).
實施例114
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0149-349
實施例114的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：569.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.03-9.64(m,1H),9.48-9.26(m,1H),8.66(s,1H),8.54-8.33(m,2H),7.73(s,1H),7.12-6.92(m,1H),6.76(s,1H),6.38(d,J=17.0Hz,1H),5.70(d,J=11.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.48-3.35(m,1H),3.18-2.98(m,2H),2.74(s,3H),2.71-2.31(m,6H),2.12-1.47(m,4H),1.22-1.02(m,4H).
實施例115
N-(5-((5-氰基-4-(6-氰基-1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0149-350
實施例115的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：576.4[M+H]+.
1H NMR.(400MHz,CDCl3)δ 12.53(s,1H),9.48(s,1H),9.29(s,1H),8.68(s,1H),8.61(s,1H),8.56-8.43(m,1H),8.03-7.92(m,1H),7.91-7.79(m,1H),7.55-7.44 (m,1H),6.83-6.69(m,1H),6.44-6.32(m,1H),5.76(d,J=10.2Hz,1H),3.95(s,3H),3.58-3.30(m,3H),3.25-3.06(m,2H),2.83(s,6H),1.65(s,3H),1.30-1.20(m,2H),1.17-1.12(s,2H).
實施例116
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0150-351
方法一：
Figure 109117158-A0101-12-0150-352
第一步：6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺的製備
Figure 109117158-A0101-12-0150-353
將6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(5g,26.6mmol)溶於乙醇(100mL)和水(30mL)，加入氯化銨(7.0g,133mmol)，分批加入鐵粉(7.5g,133mmol)，反應在80℃下攪拌2小時。反應液冷卻至室溫，藉由矽藻土過濾，濾液加入乙酸乙酯(150mL)和飽和食鹽水(120mL)，分出有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(4g，產率：95%)褐色固體。
MS m/z(ESI)：159.1[M+H]+.
第二步：N-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺的製備
Figure 109117158-A0101-12-0151-354
將6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(2.0g,12.7mmol)溶於二氯甲烷(100mL)，加入二異丙基乙基胺(3.5mL,19.0mmol)，冷卻至0℃，加入乙醯氯(1.2g,15.2mmol)，繼續攪拌2小時。反應液依次用80mL水，80mL 1N鹽酸及80mL飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到N-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺(2.0g，產率：79%)褐色固體。
MS m/z(ESI)：201.1[M+H]+.
第三步：N-(6-氯-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙醯胺的製備
Figure 109117158-A0101-12-0151-355
將6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(2.0g,10.0mmol)溶於三氟乙酸酐(20mL)，冷卻至-10℃，滴加發煙硝酸(0.5mL,10mmol)，繼續攪拌2小時。向反應液加入碎冰，用二氯甲烷(50mL)萃取，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到N-(6-氯-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙醯胺(1.6g，產率：65%)褐色固體。
MS m/z(ESI)：244.1[M-H]+.
第四步：N-(6-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙醯胺的製備
Figure 109117158-A0101-12-0152-356
將N-(6-氯-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙醯胺(1.6g,6.5mmol)溶於乙腈(30mL)，加入N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(1g,9.8mmol)，反應在80℃下攪拌3小時。溶劑旋乾，粗品用管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇：100/1~10/1)純化得到N-(6-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙醯胺(0.9g，產率：45%)褐色固體。
MS m/z(ESI)：312.1[M+H]+.
第五步：N2-(2-(二甲胺基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺的製備
Figure 109117158-A0101-12-0152-357
將N-(6-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙醯胺(0.9g,2.9mmol)溶於甲醇(30mL)，濃鹽酸(5mL)，反應在60℃下攪拌3小時。溶劑旋乾，加入二氯甲烷(50mL)和飽和碳酸氫鈉(50mL)，攪拌至無氣泡析出，分出有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品用管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇：100/1~10/1)純化得到N2-(2-(二甲胺基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(0.15g，產率：19%)褐色固體。
MS m/z(ESI)：270.1[M+H]+.
第六步：4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((6-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)胺基)嘧啶-5-甲腈的製備
Figure 109117158-A0101-12-0153-358
將N2-(2-(二甲胺基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(0.11g,0.41mmol)，2-氯-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.12g,0.41mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.18g,0.2mmol)，x-phos(0.2g,0.41mmol)，第三丁醇鈉(0.12g,1.2mmol)溶於二噁烷(5mL)，置換氮氣，反應在140℃微波下攪拌1小時。冷卻至室溫，反應液過濾，濾液旋乾，粗品用prep-TLC(二氯甲烷/甲醇：20/1)分離，得到4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈(0.1g，產率：47%)黃色固體。
MS m/z(ESI)：528.1[M+H]+.
第七步：2-((5-胺基-6-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈的製備
Figure 109117158-A0101-12-0153-359
將4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈(0.1g,0.19mmol)和二氧化鉑(0.05g) 溶於四氫呋喃(5mL)，置換氫氣，反應在室溫攪拌過夜。反應液過濾，濾液旋乾，得到2-((5-胺基-6-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(85mg，產率：90%)褐色固體。
MS m/z(ESI)：498.1[M+H]+.
第八步：N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺的製備
Figure 109117158-A0101-12-0154-360
將2-((5-胺基-6-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(85mg,0.17mmol)溶於四氫呋喃(5mL)，冷卻至0℃，加入三乙胺(26mg,0.26mmol)，再加入3-氯丙醯氯化(33mg,0.26mmol)，反應在0℃下攪拌1小時。加入3M氫氧化鈉溶液(2mL)，反應在40℃下攪拌1小時。加入水(20mL)，用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品用prep-TLC分離(二氯甲烷/MeOH：20/1)純化得到N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺(0.03g，產率：32%)黃色固體。
MS m/z(ESI)：552.1[M+H]+.
方法二：
Figure 109117158-A0101-12-0155-361
第一步：6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺的製備
Figure 109117158-A0101-12-0155-363
將6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(5g,26.6mmol)溶於乙醇(100mL)和水(30mL)，加入氯化銨(7.0g,133mmol)，分批加入鐵粉(7.5g,133mmol)，反應在85℃下攪拌2小時。反應液冷卻至室溫，藉由矽藻土過濾，濾液加入乙酸乙酯(150mL)和飽和食鹽水(120mL)，分出有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(4g，產率：95%)褐色固體。
MS m/z(ESI)：159.1[M+H]+.
第二步：N-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺的製備
Figure 109117158-A0101-12-0155-364
將6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(4.0g,25.0mmol)溶於二氯甲烷(100mL)，加入二異丙基乙基胺(4.8g,37.5mmol)，冷卻至0℃，加入乙醯氯(2.4g,30.0 mmol)，繼續攪拌2小時。反應液依次用80mL水，80mL 1N鹽酸及80mL飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到N-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺(4.0g，產率：79%)褐色固體。
MS m/z(ESI)：201.1[M+H]+.
第三步：N-(6-氯-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙醯胺的製備
Figure 109117158-A0101-12-0156-365
將6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(2.0g,10.0mmol)溶於三氟乙酸酐(20mL)，冷卻至-10℃，滴加發煙硝酸(0.5mL,10mmol)，繼續攪拌2小時。向反應液加入碎冰，用二氯甲烷(50mL)萃取，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到N-(6-氯-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙醯胺(1.6g，產率：65%)褐色固體。
MS m/z(ESI)：244.1[M-H]+.
第四步：N-(6-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙醯胺的製備
Figure 109117158-A0101-12-0156-366
將N-(6-氯-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙醯胺(1.6g,6.5mmol)溶於乙腈(30mL)，加入N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(1g,9.8mmol)，反應在80℃下攪拌3小時。溶劑旋乾，粗品用管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇：100/1~10/1)純化得到N-(6-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙醯 胺(0.9g，產率：45%)褐色固體。
MS m/z(ESI)：312.1[M+H]+.
第五步：N2-(2-(二甲胺基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺的製備
Figure 109117158-A0101-12-0157-367
將N-(6-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙醯胺(0.9g,2.9mmol)溶於甲醇(30mL)，濃鹽酸(5mL)，反應在60℃下攪拌3小時。溶劑旋乾，加入二氯甲烷(50mL)和飽和碳酸氫鈉(50mL)，攪拌至無氣泡析出，分出有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品用管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇：100/1~10/1)純化得到N2-(2-(二甲胺基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(0.15g，產率：19%)褐色固體。
MS m/z(ESI)：270.1[M+H]+.
第六步：4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((6-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)胺基)嘧啶-5-甲腈的製備
Figure 109117158-A0101-12-0157-368
將N2-(2-(二甲胺基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(0.11g,0.41mmol)，2-氯-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.12g,0.41 mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.18g,0.2mmol)，x-phos(0.2g,0.41mmol)，第三丁醇鈉(0.12g,1.2mmol)溶於二噁烷(5mL)，置換氮氣，反應在140℃微波下攪拌1小時。冷卻至室溫，反應液過濾，濾液旋乾，粗品用prep-TLC(二氯甲烷/甲醇：20/1)分離，得到4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈(0.1g，產率：47%)黃色固體。
MS m/z(ESI)：528.1[M+H]+.
第七步：2-((5-胺基-6-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈的製備
Figure 109117158-A0101-12-0158-369
將4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈(80mg,0.15mmol)溶於甲醇(10mL)，0℃下加入雷尼鎳(80mg)和85%水合肼(90mg,1.5mmol)，反應在室溫攪拌2小時。反應液過濾，濾液旋乾，加入水(15mL)，用二氯甲烷(15mL x 2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到2-((5-胺基-6-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(80mg，產率：100% crude)褐色固體。
MS m/z(ESI)：498.1[M+H]+.
第八步：N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺的製備
Figure 109117158-A0101-12-0159-370
將2-((5-胺基-6-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(80mg,0.16mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，冷卻至0℃，加入三乙胺(24mg,0.24mmol)，再加入3-氯丙醯氯(25mg,0.19mmol)，反應在0℃下攪拌1小時。加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL x 2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，加入四氫呋喃(5mL)，加入氫氧化鈉(64mg,1.6mmol)的水(0.5mL)溶液，反應在40℃下攪拌過夜。加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品用prep-HPLC分離得到N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺(0.9mg，產率：0.7%)黃色固體。MS m/z(ESI)：552.1[M+H]+.
實施例117
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0159-371
實施例117的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：581.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.14(s,1H),9.10-8.91(br,2H),8.72(s,1H),7.83(s,1H),7.29-7.21(m,2H),7.02(s,1H),6.72(d,J=7.6Hz,1H),6.44-6.37(m,1H),6.32-6.27(m,1H),5.81-5.77(m,1H),3.83(s,3H),3.80(s,3H),3.59-3.50(m,1H),2.85-2.75(m,2H),2.70(s,3H),2.34-2.25(m,2H),2.22(s,6H),1.12-1.06(m,4H).
實施例118
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0160-373
實施例118的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：581.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.08-9.55(m,1H),9.42(s,1H),8.68(s,1H),8.44(s,1H),8.03(s,1H),7.76(s,1H),7.51(d,J=8.6Hz,1H),6.97(d,J=8.6Hz,1H),6.77(s,1H),6.39(d,J=15.7Hz,1H),5.69(d,J=10.5Hz,1H),3.89(s,6H),3.51-3.38(m,1H),3.03(s,2H),2.73(s,3H),2.65-2.18(m,6H),1.89-1.54(m,3H),1.23-1.04(m,4H).
實施例119
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲 基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0161-374
實施例119的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：581.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.32-9.79(m,1H),9.56-9.18(m,1H),8.80-8.55(m,1H),8.47-8.27(m,1H),8.24-7.97(m,1H),7.88-7.61(m,1H),7.22-7.04(m,1H),6.89-6.68(m,2H),6.56-6.21(m,2H),5.83-5.55(m,1H),4.20-3.77(m,7H),3.16-2.81(m,2H),2.73(s,3H),2.59-2.15(m,8H),1.19-1.02(m,4H).
實施例120
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-4-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0161-375
實施例120的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：569.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.22(s,1H),8.90(s,1H),8.75(s,1H),8.69(s,1H),8.27(s,1H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.28-7.23(m,1H),7.09(s,1H),6.92-6.87(m,1H),6.46-6.39(m,1H),6.30-6.26(m,1H),5.78(d,J=9.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.61-3.52(m,1H),2.96-2.92(m,2H),2.75(s,3H),2.37-2.29(m,2H),2.22(s,6H),1.16-1.04(m,4H).
實施例121
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-5-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0162-376
實施例121的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：569.1[M+H]+.
實施例122
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-7-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0163-378
實施例122的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：569.4[M+H]+.
實施例123
N-(5-((5-氰基-4-(4-氰基-1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0163-379
實施例123的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：576.3[M+H]+.
實施例124
N-(5-((5-氰基-4-(5-氰基-1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0164-380
實施例124的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：576.2[M+H]+.
實施例125
N-(5-((5-氰基-4-(7-氰基-1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0164-381
實施例125的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：576.2[M+H]+.
實施例126
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-5,6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0165-382
實施例126的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：611.1[M+H]+.
實施例127
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0165-383
實施例127的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：599.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.06(s,1H),9.54(s,1H),8.66(s,1H),8.38(s,1H),8.32(s,1H),7.75-7.55(m,1H),7.27-7.25(m,1H),7.05(s,1H),6.41-6.34(m,1H),6.17(d,J=16.9Hz,1H),5.72(d,J=10.3Hz,1H),3.91(s,3H),3.72(s,3H),3.63-3.54(m,1H),2.90-2.88(m,2H),2.75(s,3H),2.63-2.56(m,1H),2.37-2.35(m,2H),2.21(s,5H),1.18-1.16(m,2H),1.04-0.93(m,2H).
實施例128
N-(5-((5-氰基-4-(6-環丙基-2,3-二氫-6H-[1,4]二噁英并[2,3-f]吲哚-8-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0166-384
實施例128的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：609.3[M+H]+.
實施例129
N-(5-((5-氰基-4-(5-環丙基-5H-[1,3]二噁茂[4,5-f]吲哚-7-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0166-385
實施例129的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：595.1[M+H]+.
實施例130
N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0167-386
實施例130的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：582.4[M+H]+.
實施例131
N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0167-387
實施例131的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：582.2[M+H]+.
實施例132
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0168-388
實施例132的製備方法參照實施例2。
MS m/z(ESI)：552.1[M+H]+.
實施例133
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0168-389
實施例133的製備方法參照實施例116。
MS m/z(ESI)：620.3[M+H]+.
實施例134
N-(5-((5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0169-390
實施例134的製備方法參照實施例116。
MS m/z(ESI)：594.0[M+H]+.
實施例135
N-(5-((5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0169-391
實施例135的製備方法參照實施例116。
MS m/z(ESI)：526.3[M+H]+.
實施例136
N-(5-((5-((二甲基(側氧)-λ6-硫烷亞基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0170-392
實施例136的製備方法參照實施例36。
MS m/z(ESI)：591.2[M+H]+.
實施例137
N-(5-((5-氰基-4-(6-甲氧基-1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0170-393
實施例137的製備方法參照實施例111。
MS m/z(ESI)：597.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.29-10.22(br,1H),9.42(s,1H),8.67(s,1H),8.59(m,1H),8.34(s,1H),7.77(s,1H),7.08(s,1H),6.97-6.88(br,1H),6.79(s,1H),6.39(d,J=14.4Hz,1H),5.72-5.69(m,1H),5.61-5.58(m,1H),5.20(d,J=6.4Hz,4H),3.90(s,6H),3.06-2.84(br,3H),2.74(s,3H),2.50-2.16(br,6H),1.69-1.50(br,2H).
實施例138
N-(5-((5-氰基-4-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0171-394
實施例138的製備方法參照下列合成路線。
Figure 109117158-A0101-12-0171-395
MS m/z(ESI)：526.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.44-9.56(m,1H),9.13(s,1H),8.67(s,1H),8.57-8.27(m,1H),7.80-7.57(m,1H),7.57-7.43(m,1H),7.44-7.24(m,3H),6.96-6.67(m,1H),6.57-6.16(m,1H),5.81-5.50(m,1H),3.86(s,3H),3.45-2.08(m,16H).
實施例139
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0172-396
第一步：1-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure 109117158-A0101-12-0172-397
將乙酸銅(6.2g，34mmol)加入到7-氮雜吲哚(4g，34mmol)，環丙基硼酸(5.8g，68mmol)2,2'-聯吡啶(5.3g，34mmol)和碳酸鈉(7.2g，34mmol)的1，2-二氯乙烷(100ml)混合物中，反應液在氮氣保護下加熱到85℃，反應12小時。反應液冷卻，加入水(150ml)，過濾，固相二氯甲烷(60ml)洗滌，液相分離，水相二氯甲烷萃取(30ml*2)，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，蒸乾，得到粗品。粗產物經管柱分離(石油醚：二氯甲烷=10：1)得到1-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.7g，產率：50.4%)。
MS m/z(ESI)：158.0[M+H]+.
第二步：2-氯-4-(1-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲腈
Figure 109117158-A0101-12-0173-398
在0℃氮氣保護下，將三氯化鋁(1.07g，8.1mmol)分批加入到2,4-二氯嘧啶-5-甲腈(700mg，4.0mmol)和1-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(637mg，4.0mmol)的混合物中，反應物直接加熱到100℃攪拌0.5小時。然後冷卻到0℃，緩慢加入甲醇(10ml)和水(30ml)，室溫攪拌30分鐘，二氯甲烷萃取(30ml*2)，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，蒸乾，得到粗品。得粗產物經管柱分離(石油醚：二氯甲烷=1：1)得到2-氯-4-(1-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲腈(735mg，產率：62%)。
MS m/z(ESI)：296.0[M+H]+.
第三步：4-(1-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈
Figure 109117158-A0101-12-0173-399
將對甲苯磺酸單水合物(643mg，3.38mmol)加入到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(189mg，1.01mmol)和2-氯-4-(1-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲腈(250mg，0.85mmol)的2-丁醇(15ml)溶液中，反應液加熱到90℃ 12小時。反應液冷卻，蒸乾，飽和碳酸氫鈉水溶液調節Ph為9，二氯甲烷(35ml*2)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，蒸乾，得到粗品。得粗產物經管柱分離(二氯甲烷： 乙酸乙酯=5：1)得到產物4-(1-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈(230mg，產率：61%)。
MS m/z(ESI)：446.1[M+H]+.
第四步：4-(1-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈
Figure 109117158-A0101-12-0174-400
將碳酸鉀(214mg，1.55mmol)加入到N,N,N'-三甲基乙二胺(58mg，0.57mmol)和4-(1-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈(230mg，0.52mmol)的乙腈(10ml)溶液中，反應液加熱到80℃反應2小時。反應液冷卻，蒸乾，二氯甲烷(30ml)溶解，食鹽水(20ml*3)洗滌，有機相無水硫酸鈉乾燥，蒸乾，得到粗品4-(1-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈(270mg)。粗品直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：528.2[M+H]+.
第五步：2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲腈
Figure 109117158-A0101-12-0175-401
將鐵粉(288mg，5.2mmol)加入到4-(1-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈(270mg，0.51mol)的乙醇(10ml)和飽和氯化銨水溶液(4ml)混合物中，反應液加熱到80℃反應2小時。反應液熱過濾，固體二氯甲烷洗滌，液相蒸乾得到粗品，後粗品中加入二氯甲烷(30ml)，水洗(15ml*2)，有機相無水硫酸鈉乾燥，蒸乾，得到粗品2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲腈(250mg)，直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：498.3[M+H]+.
第六步：3-氯-N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0175-402
在0℃下，將3-氯丙醯氯(77mg，0.60mmol)加入到2-((5-胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-環丙基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲腈(250mg，0.50mmol)和三乙胺(0.21ml，1.51mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，反應液在0℃下反應30分鐘。後蒸乾，粗品3-氯-N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙醯胺(250mg)，直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：588.3[M+H]+.
第七步：N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0176-403
將氫氧化鈉水溶液(含氫氧化鈉(200mg，5mmol)和水(1ml))加入粗品3-氯-N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙醯胺(290mg，0.50mmol)的乙腈(10ml)溶液中，反應液室溫攪拌16小時。反應液蒸乾，得到粗品。粗品N,N-二甲基甲醯胺(2ml)溶解，製備HPLC分離的產物N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(55mg，產率：20%)
MS m/z(ESI)：552.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.32-9.88(m,1H),9.59-9.18(m,1H),8.92-8.52(m,3H),8.52-8.26(m,1H),7.96-7.61(m,1H),7.24-6.99(m,1H),6.82(s,1H), 6.55-6.15(m,2H),5.85-5.52(m,1H),3.89(s,3H),3.72-3.58(m,1H),3.01-2.83(m,2H),2.74(s,3H),2.51-2.19(m,8H),1.30-1.04(m,4H).
實施例140
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(4-(3-乙氧基氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0177-404
實施例140的製備方法參照實施例67。
MS m/z(ESI)：634.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.90(s,1H),9.35(s,1H),8.67(s,1H),8.48(s,1H),8.38-8.27(m,1H),7.79-7.71(m,1H),7.62(d,J=8.1Hz,1H),7.36-7.28(m,2H),6.88-6.79(m,1H),6.41-6.27(m,2H),5.75(d,J=9.6Hz,1H),4.63-4.47(m,2H),3.91(s,3H),3.78-3.62(m,2H),3.55-3.43(m,3H),3.30-3.03(m,4H),2.77-2.68(m,2H),2.24-1.97(m,4H),1.23(t,J=7.0Hz,3H),1.20-1.06(m,4H).
實施例141
N-(5-((5-氰基-4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-((3aR,6aS)-5-環丙基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0178-406
實施例141的製備方法參照實施例67。
MS m/z(ESI)：601.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.20(400MHz,CDCl9.35(s,1H),8.67(s,1H),8.8.41(m,2H),7.848.27(m,1H),7.79-7.71(m,1H),7.62(d,J=8.1Hz,1H),7.36-7.28(m,2H),6.88-6.79(m,1H),6.41-6.27(m,2H),5.75(d,J=9.6Hz,1H),3.85(m,3H),3.55-3.41(m,2H),3.38-3.18(m,2H),3.15-2.92(m,5H),2.83-2.60(m,2H),2.07-1.96(m,1H),1.32-1.23(m,4H),1.21-1.10(m,4H).
實施例142
2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-N-(4-氟苄基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲醯胺
Figure 109117158-A0101-12-0178-407
實施例142的製備方法參照實施例5。
MS m/z(ESI)：651.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.17-10.05(m,1H),9.05-8.94(m,1H),8.75-8.64(m,1H),8.47-8.39(m,1H),8.39-8.26(m,2H),8.18-8.00(m,1H),7.75(s,1H),7.49-7.40(m,1H),7.38-7.28(m,1H),7.25-7.09(m,3H),7.09-6.92(m,2H),6.49-6.30(m,1H),6.28-6.15(m,1H),5.79-5.66(m,1H),4.44-4.28(m,2H),3.79(s,3H),3.70(s,3H),2.96-2.87(m,2H),2.73(s,3H),2.41-2.30(m,2H),2.22(s,6H).
生物學測試評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
1.測試酶學實驗
測試例1、本發明化合物對EGFR 20外顯子插入突變激酶活性抑制作用的測定
實驗目的：該測試例的目的是測量化合物對EGFR 20外顯子插入突變激酶活性的抑制能力。
實驗儀器：離心機(Eppendorf 5810R)，酶標儀(BioTek Synergy H1)，移液器(Eppendorf & Rainin)
實驗方法：本實驗採用TR-FRET(時間分辨螢光共振能量轉移)方法研究化合物對EGFR 20外顯子插入突變激酶的抑制活性。本實驗在384孔板中展開，配製實驗緩衝液(50mM HEPES，1mM EGTA，10mM MgCl2，2mM DTT，0.01% Tween-20)，使用實驗緩衝液將化合物梯度稀釋為不同的濃度，每孔2.5μL加入到384孔板中，再加入2.5μL稀釋好的EGFR激酶溶液(0.001-0.5nM)，室溫孵育10分鐘，加入5μL ULight-poly GT/ATP混合溶液，室溫孵育30分鐘到60分鐘， 加入5μL EDTA終止反應和5μL Eu標記抗體檢測液，室溫孵育1小時，酶標儀測定各板孔的665nm螢光信號值。
實驗數據處理方法：
使用665nm處的螢光信號值計算抑制率((陽性對照孔值-樣品孔值)/(陽性對照孔值-陰性對照孔值))*100%，並將濃度以及抑制率使用Graphpad Prism軟體進行非線性回歸曲線擬合，得到IC50值，具體數據如下表1所示：
Figure 109117158-A0101-12-0181-408
Figure 109117158-A0101-12-0182-409
實驗結論：
藉由以上方案得出本發明的實施例化合物在EGFR 20外顯子插入突變激酶活性抑制實驗中具有較好的抑制作用。
測試例2、本發明化合物對EGFR野生型激酶活性抑制作用的測定
實驗目的：該測試例的目的是測量化合物對EGFR野生型激酶活性的抑制能力。
實驗儀器：離心機(Eppendorf 5810R)，酶標儀(BioTek Synergy H1)，移液器(Eppendorf & Rainin)
實驗方法：本實驗採用TR-FRET(時間分辨螢光共振能量轉移)方法研究化 合物對EGFR野生型激酶的抑制活性。本實驗在384孔板中展開，配製實驗緩衝液(50mM HEPES，1mM EGTA，10mM MgCl2，2mM DTT，0.01% Tween-20)，使用實驗緩衝液將化合物梯度稀釋為不同的濃度，每孔2μL加入到384孔板中，再加入4μL稀釋好的EGFR激酶溶液(0.001-0.5nM)，室溫孵育10分鐘，加入4μL ULight-poly GT/ATP混合溶液，室溫孵育30分鐘到60分鐘，加入5μL EDTA終止反應和5μL Eu標記抗體檢測液，室溫孵育1小時，酶標儀測定各板孔的665nm螢光信號值。
實驗數據處理方法：
使用665nm處的螢光信號值計算抑制率((陽性對照孔值-樣品孔值)/(陽性對照孔值-陰性對照孔值))*100%，並將濃度以及抑制率使用Graphpad Prism軟體進行非線性回歸曲線擬合，得到IC50值，具體數據如下表2所示：
Figure 109117158-A0101-12-0184-410
實驗結論：
藉由以上方案得出本發明的實施例化合物在EGFR野生型激酶抑制試驗中抑制作用較小。
測試例3、本發明化合物對Ba/F3 EGFR突變細胞株和A431細胞 株增殖抑制作用的測定
實驗目的：該測試例的目的是測量化合物對Ba/F3 EGFR突變細胞株和A431細胞株增殖活性的抑制作用。
實驗儀器：酶標儀(BioTek Synergy H1)，移液器(Eppendorf & Rainin)
實驗方法：
培養Ba/F3 EGFR突變細胞至合適的密度時，收集細胞，使用完全培養基將細胞調整為合適的細胞濃度，將細胞懸液鋪於96孔板，每孔90μL，放入37℃，5%CO2培養箱貼壁過夜，使用DMSO以及培養基配製不同濃度的化合物溶液，設置溶媒對照，將化合物溶液加入到96孔板中，每孔10μL，放入37℃，5%CO2培養箱中繼續培養72h~144h後，加入CellTiter-Glo溶液，振盪混合均勻後，避光孵育10分鐘，用BioTek Synergy H1酶標儀進行讀數。
實驗方法：
培養A431細胞至合適的密度時，收集細胞，使用完全培養基將細胞調整為合適的細胞濃度，將細胞懸液鋪於96孔板，每孔90μL，放入37℃，5%CO2培養箱貼壁過夜，使用DMSO以及培養基配製不同濃度的化合物溶液，設置溶媒對照，將化合物溶液加入到96孔板中，每孔10μL，放入37℃，5%CO2培養箱中繼續培養72h後，加入CellTiter-Glo溶液，振盪混合均勻後，避光孵育10分鐘，用BioTek Synergy H1酶標儀進行讀數。
實驗數據處理方法：
使用發光信號值計算抑制率，將濃度以及抑制率使用Graphpad Prism軟體進行非線性回歸曲線擬合，得到IC50值，具體數據如下表3所示：
Figure 109117158-A0101-12-0186-411
Figure 109117158-A0101-12-0187-412
實驗結論：
藉由以上方案得出本發明的實施例化合物在Ba/F3 EGFR突變細胞增殖活性的抑制試驗中具有良好的抑制作用，對A431細胞具有較差的抑制作用，對比數據可知，本發明系列實施例對Ba/F3 EGFR突變細胞增殖活性的抑制具有高選擇性。
測試例4、本發明化合物在小鼠原B細胞Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD移植瘤模型上的體內藥效學研究
4.1實驗目的：
評價化合物在小鼠原B細胞Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD移植瘤模型上的體內藥效。
4.2實驗儀器與試劑：
4.2.1儀器：
1、生物安全櫃(BSC-1300II A2，上海博訊實業有限公司醫療設備廠)
2、超淨工作臺(CJ-2F，蘇州市馮氏實驗動物設備有限公司)
3、CO2培養箱(Thermo-311，Thermo)
4、離心機(Centrifuge 5720R，Eppendorf)
5、全自動細胞計數儀(Countess II，Life Technologies)
6、遊標卡尺(CD-6”AX，日本三豐)
7、細胞培養瓶(T75/T225，Corning)
8、電子天平(CPA2202S，賽多利斯)
9、電子天平(BSA2202S-CW，賽多利斯)
4.2.2試劑：
1、RPMI-1640培養基(22400-089，Gibco)
2、胎牛血清(FBS)(10099-141C，Gibco)
3、磷酸鹽緩衝液(PBS)(10010-023，Gibco)
4、吐溫80(30189828，國藥試劑)
5、羧甲基纖維素鈉(30036365，國藥試劑)
4.3實驗操作及數據處理：
4.3.1動物
BALB/c裸小鼠，6-8週，♀，購自上海西普爾-必凱實驗動物有限公司。
4.3.2細胞培養及細胞懸液製備
a，從細胞庫中取出一株Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD細胞，用RPMI-1640培養基(RPMI-1640+10% FBS)復蘇細胞，復蘇後的細胞置細胞培養瓶中(在瓶壁標記好細胞種類、日期、培養人名字等)置於CO2培養箱中培養(培養箱溫度為37℃，CO2濃度為5%)。
b，每三天傳代一次，傳代後細胞繼續置於CO2培養箱中培養。重複該過程直到細胞數滿足體內藥效需求。
c，收集培養好的細胞，用全自動細胞計數儀計數，根據計數結果用PBS重新懸浮細胞，製成細胞懸液(密度2×107/mL)，置於冰盒中待用。
4.3.3細胞接種
a，接種前用一次性大小鼠通用耳標標記裸鼠
b，接種時混勻細胞懸液，用1mL注射器抽取0.1-1mL細胞懸液、排除氣泡，然後將注射器置於冰袋上待用。
c，左手保定好裸鼠，用75%酒精消毒裸鼠右側背部靠右肩位置(接種部位)，30秒後開始接種。
d，依次給試驗裸鼠接種(每隻小鼠接種0.1mL細胞懸液)。
4.3.4荷瘤鼠量瘤、分組、給藥
a，根據腫瘤生長情況，在接種後第8-14天量瘤、并計算腫瘤大小。
腫瘤體積計算：腫瘤體積(mm3)=長(mm)×寬(mm)×寬(mm)/2
b，根據荷瘤鼠體重和腫瘤大小，採用隨機分組的方法進行分組，每組5隻。
c，根據分組結果，開始給予測試藥物(給藥方式：口服給藥；給藥頻次：1次/天；給藥週期：14天；溶媒：0.5%CMC/1%吐溫80)。
d，開始給予測試藥物後每週兩次量瘤、稱重。
e，實驗結束後安樂死動物。
f，用Excel等軟體處理數據。
化合物抑瘤率TGI(%)的計算：TGI(%)=[(1-某處理組給藥結束時平均瘤體積)/溶劑對照組治療結束時平均瘤體積]x100%。
TGI
Figure 109117158-A0101-12-0190-508
60%，化合物在該模型中有效；
TGI<60%，化合物在該模型中無效。
4.4試驗結果如下表4：
Figure 109117158-A0101-12-0190-413
4.5、實驗結果
以上數據顯示：口服連續給藥14天後，AZD9291 40mpk在Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD藥效模型中無效，而實施例37、67、81在同等劑量40mpk下有效。
測試例5、血漿穩定性試驗方案
5.1實驗目的
本實驗的目的是檢測實施例化合物在小鼠、大鼠和人血漿中的穩定性情況。
5.2實驗步驟
5.2.1溶液配製
1、血漿製備：動物或人全血採集後，裝入含有抗凝劑的試管中，3500rpm離心10min，收集上層淡黃色血漿。
2、1mM受試化合物(m/M/V=C)，稱量化合物，儲備液用DMSO配置。
5.2.2實驗流程：
1、在96孔板中，依次加入398μL血漿、2μL 1mM化合物(受試化合物)，37℃孵育。
2、在0、15、30、60、120min時分別取出50μL，加入400μL含有內標的甲醇終止液。
3、離心(3220g，30min)後取50μL上清液，加入50μL DDH2O稀釋後LC-MS/MS進樣。
5.3色譜條件
儀器：島津Shimadzu LC-30AD(Nexera X2)
色譜管柱：XSelect HSS T3 C18(50*2.1mm，2.5μm粒徑)；
流動相：
A：0.1%甲酸溶液，
B：含0.1%甲酸的乙腈，
0~0.3min：95% A→95% A；
0.3~0.8min：95%A→5% A；
流速：0.5mL/min；
運行時間：2.0min；
進樣體積：3μL。
5.4質譜條件
儀器：
API4000型液相色譜質譜聯用儀，美國AB公司；
離子源為電噴霧離子化源(ESI)；
乾燥氣體(N2)溫度500℃；
電噴霧電壓為5500V；
檢測方式為正離子檢測；
掃描方式為選擇反應監測(MRM)方式；
Figure 109117158-A0101-12-0193-414
5.5實驗結論：
以上數據顯示，本發明實施例化合物的血漿穩定性高，種屬差異小。
Figure 109117158-A0101-11-0002-512

Claims (45)

  1. 一種通式(Ia)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，
    Figure 109117158-A0101-13-0001-415
     其中：
    E選自CRaa或N；
    環A選自雜環基、芳基或雜芳基；
    R1選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-(CH2)nRaa，該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要的可以進一步被取代；
    R2選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、疊氮基、羧酸酯基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C=CRaa、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)C≡CRbb、-C(O)NRaaRbb、-C(O)ORaa、-NRaaS(O)mRbb、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nNRaaS(O)mRbb或
    Figure 109117158-A0101-13-0001-417
    ，該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要的可以進一步被取代；
    R3各自獨立地選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、疊氮基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、 雜芳基、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaa(CH2)nRbb、-NRaa(CH2)nNRbbRcc、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-C(O)ORaa、-NRaaS(O)mRbb、-O(CH2)nRaa、-O(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb，該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要的可以進一步被取代；
    R1各自獨立地選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-(CH2)nRaa，該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要的可以進一步被取代；
    或者，任意兩個R1鏈接形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
    Raa、Rbb和Rcc各自獨立地選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要的可以進一步被取代；
    x為0~4的整數；
    y為0~4的整數；
    m為0~2的整數；
    n為0~4的整數。
  2. 一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，
    Figure 109117158-A0101-13-0003-418
     其中：
    E選自CRaa或N；
    環A選自雜環基、芳基或雜芳基；
    R1選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-(CH2)nRaa，該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要的可以進一步被取代；
    R2選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、疊氮基、羧酸酯基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)C≡CRbb、-C(O)NRaaRbb、-C(O)ORaa、-NRaaS(O)mRbb、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb，該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要的可以進一步被取代；
    R3各自獨立地選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、疊氮基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaa(CH2)nRbb、-NRaa(CH2)nNRbbRcc、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、 -NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-C(O)ORaa、-NRaaS(O)mRbb、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb，該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要的可以進一步被取代；
    Raa、Rbb和Rcc各自獨立地選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要的可以進一步被取代；
    x為0~4的整數；
    m為0~2的整數；
    n為0~4的整數。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，環A選自C6-14芳基或5-14員雜芳基；較佳苯基或苯并雜芳基；更佳苯基、喹啉基或喹喔啉基。
  4. 如申請專利範圍第1或2項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，環A選自3-12員雜環基或5-14員雜芳基；較佳3-8員雜環基或5-10員雜芳基；更佳1,4-二氫吡啶基或吡啶基。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R1選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基或-(CH2)nRaa；較佳氫、C1-6烷基、C3-8環烷基或-(CH2)nRaa；更佳甲基、環丙基或-(CH2)nRaa。
  6. 如申請專利範圍第1或2項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R1選自氫、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8環烷基或-(CH2)nRaa，較佳氫、取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代的C3-6環烷基或-(CH2)nRaa，更佳氫、一個或多個氘、氟、氯、溴或羥基取代的C1-3烷基、一個或多個氘、氟、氯、溴或羥基取代的C3-6環烷基或-(CH2)nRaa，進一步較佳氫、甲基、乙基、丙基、丁基、三氘代甲基、1-3個氟取代甲基、1-3個氯取代甲基、1-3個溴取代甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、
    Figure 109117158-A0101-13-0005-420
    、
    Figure 109117158-A0101-13-0005-419
  7. 如申請專利範圍第1或2項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R1為取代或未取代的3-12員雜環基，較佳取代或未取代的C3-8雜環基，更佳C3-6雜環基，進一步較佳氧雜環丁烷。
  8. 如申請專利範圍第1或2項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R2選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、疊氮基、羧酸酯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb；較佳氫原子、鹵素、氰基、疊氮基、羧酸酯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12員雜環基、5-14員雜芳基、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH=CHRbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa或-(CH2)nP(O)RaaRbb。
  9. 如申請專利範圍第1或2項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R2選自氫、鹵素、氰基、疊氮基、1~6員羧酸酯基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、取代或未取代的3-12員雜環基、取代或未取代的C6-14苯基、取代或未取代的5-14員雜芳基、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH=CHRbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nP(O)RaaRbb，較佳氫、鹵素、氰基、疊氮基、甲酸1~6員酯基、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、取代或未取代的3-10員雜環基、取代或未取代的C6-12苯基、取代或未取代的5-12員雜芳基、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH=CHRbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nP(O)RaaRbb，更佳氫、鹵素、氰基、疊氮基、甲酸1~3員酯基、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、取代或未取代的3-8員雜環基、取代或未取代的C6-10苯基、取代或未取代的5-10員雜芳基、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)CH=CHRbb、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nP(O)RaaRbb，進一步較佳氫、氟、氯、溴、疊氮基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氰基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、-S(O)2CH3、-S(O)2CH(CH3)2、-P(O)(CH3)2、-C(O)N(CH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、
    Figure 109117158-A0101-13-0006-422
    、
    Figure 109117158-A0101-13-0006-423
    、
    Figure 109117158-A0101-13-0006-424
    、
    Figure 109117158-A0101-13-0006-425
    、
    Figure 109117158-A0101-13-0006-421
    Figure 109117158-A0101-13-0007-426
  10. 如申請專利範圍第1或2項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R2選自C1-6羥烷基、取代或未取代的5-12員雜芳基或
    Figure 109117158-A0101-13-0007-428
    ；較佳C1-3羥烷基、取代或未取代的5-10員雜芳基或
    Figure 109117158-A0101-13-0007-429
    ；更佳
    Figure 109117158-A0101-13-0007-430
    、
    Figure 109117158-A0101-13-0007-427
  11. 如申請專利範圍第1或2項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R3選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、疊氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-NRaa(CH2)nRbb、-NRaa(CH2)nNRbbRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb；較佳氫原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、3-12員雜環基、5-14員雜芳基、-NRaa(CH2)nRbb、-NRaa(CH2)nNRbbRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc或-O(CH2)nRaa。
  12. 如申請專利範圍第1或2項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R3選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、疊氮 基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-NReC(O)C≡CRf或-NReC(O)CH=CH(CH2)nRf，
    較佳地，選自以下取代基：C1-3烷氧基、鹵素取代的C1-3烷氧基、-NHC(O)C≡CCH3、-NHC(O)CH=CH2、-NHC(O)CH=CHCH3、- NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2、
    Figure 109117158-A0101-13-0008-433
    、
    Figure 109117158-A0101-13-0008-434
    、
    Figure 109117158-A0101-13-0008-435
    、
    Figure 109117158-A0101-13-0008-432
    其中，Re或Rf獨立地選自氫、氘原子、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、疊氮基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-6環烷基或含有1-2個氮原子的C3-6雜環基。
  13. 如申請專利範圍第1或2項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R3選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、疊氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-ORe、-NRe(CH2)nRf、-NReC(O)C≡CRf、-NHC(O)CRe=CH(CH2)nRf或-NReC(O)CH=CH(CH2)nRf，較佳氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、疊氮基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥 烷基、C3-6環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORe、-NRe(CH2)nRf、-NReC(O)C≡CRf、-NHC(O)CRe=CH(CH2)nRf或-NReC(O)CH=CH(CH2)nRf，更佳氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、疊氮基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-ORe、-NRe(CH2)nRf、-NReC(O)C≡CRf、-NHC(O)CRe=CH(CH2)nRf或-NReC(O)CH=CH(CH2)nRf，進一步較佳甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-3個氟取代甲氧基、1-3個氯取代甲氧基、1-3個溴取代甲氧基、-NHC(O)C≡CH、-NHC(O)C≡CCH3、-NHC(O)CH=CH2、-NHC(O)CF=CH2、-NHC(O)C(CH3)=CH2、-NHC(O)CH=CHCH3、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2、
    Figure 109117158-A0101-13-0009-437
     其中，Re或Rf獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、疊氮基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-6環烷基或含有1-2個氮原子的C3-6雜環基。
  14. 如申請專利範圍第1或2項所述的化合物、其立體異構體或其 藥學上可接受鹽，其中，R3選自取代或未取代的3-12員雜環基、-O(CH2)nRe或-O(CH2)nNReRf；較佳取代或未取代的3-8員雜環基、-O(CH2)nRe或-O(CH2)nNReRf； 更佳
    Figure 109117158-A0101-13-0010-440
    、
    Figure 109117158-A0101-13-0010-441
    或
    Figure 109117158-A0101-13-0010-443
    ；
    Re或Rf獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、疊氮基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-6環烷基或含有1-2個氮原子的C3-6雜環基；該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基或含有1-2個氮原子的C3-6雜環基視需要地被氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-6環烷基、C3-6雜環基和-C(O)CH=CRgRh中的一個或多個取代；
    Rg或Rh獨立地選自選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、疊氮基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-6環烷基或C3-6雜環基。
  15. 如申請專利範圍第1或2項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R3選自取代或未取代的3-12員雜環基；較佳取代或未取代的3-8員雜環基；更佳
    Figure 109117158-A0101-13-0010-439
    。
  16. 如申請專利範圍第1或2項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R1選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；較佳氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C3-6環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；更佳氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、側氧基、硫基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷 基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C3-6環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-8員雜環基、C6-10芳基或含1-3個N、O或S原子的5-10員雜芳基；進一步較佳氫、氘、氟、氯、溴、胺基、羥基、氰基、側氧基、硫基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、溴甲基、溴乙基、溴丙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲氧基、氟乙氧基、氟丙氧基、氯甲氧基、氯乙氧基、氯丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環氧丙基、環氧丁基、環氧戊基、環氧己基、環氧庚基、氮雜環丙基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氮雜環庚基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡喃基、哌嗪基、苯基或萘基；
    或者，任意兩個R1鏈接形成C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；較佳3-8員雜環基或5-10員雜芳基；更佳3-8員雜環基；進一步選自如下基團：
    Figure 109117158-A0101-13-0011-444
    或
    Figure 109117158-A0101-13-0011-445
    。
  17. 如申請專利範圍第1或2項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，Raa、Rbb和Rcc各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地進一步被氘、鹵素、胺基、氰基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基取代。
  18. 如申請專利範圍第1或2項所述的化合物、其立體異構體或其 藥學上可接受鹽，其中，Raa、Rbb和Rcc各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地進一步被氘、鹵素、胺基、氰基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、取代或未取代的3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-O(CH2)nRAA和-C(O)CH=CHRAARBB中的一個或多個取代；
    RAA和RBB各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地進一步被氘、鹵素、胺基、氰基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基取代。
  19. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(Ia)進一步如通式(IIa)所示：
    Figure 109117158-A0101-13-0012-446
     其中：
    M3選自CR13或N；
    R4選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、疊氮基、C1-6烷基、C2-6 烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb；較佳-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb或-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc；
    R5選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-O(CH2)nRaa、-NRaa(CH2)nRbb、-O(CH2)nNRaaRbb或-NRaa(CH2)nNRbbRcc，該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、羥基、巰基、胺基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C2-6烯基羰基、C1-4羥烷基、C3-8環烷基、取代或未取代的3-12員雜環基和-(CH2)nNRddRee中的一個或多個取代基所取代；較佳氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-O(CH2)nRaa、-NRaa(CH2)nRbb、-O(CH2)nNRaaRbb或-NRaa(CH2)nNRbbRcc，該C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被氫、氘、鹵素、羥基、巰基、胺基、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C2-4烯基羰基、C1-3羥烷基、C3-8環烷基、取代或未取代的3-12員雜環基和-(CH2)nNRddRee中的一個或多個取代基所取代；
    R6選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基或-O(CH2)nRaa，較佳氫、氘、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基或-O(CH2)nRaa，更佳氫、氘、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基或-O(CH2)nRaa；
    R13選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，較佳氫、氘、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，更佳氫、氘、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基；
    Rdd和Ree各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地進一步被氘、鹵素、胺基、氰基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基取代。
  20. 如申請專利範圍第2項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(II)所示：
    Figure 109117158-A0101-13-0015-447
     其中：
    R4選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、疊氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb；
    R5選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-O(CH2)nRaa、-NRaa(CH2)nRbb或-NRaa(CH2)nNRbbRcc，該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被鹵素、羥基、巰基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基和C3-8環烷基的一個或多個取代基所取代；
    R6選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基。
  21. 如申請專利範圍第1、2、19或20項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R2選自氫、鹵素、氰基、疊氮基、羧酸酯基、C1- 6烷基、鹵C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12員雜環基、C6-14芳基、取代或未取代的5-14員雜芳基、-NRaC(O)NRc(CH2)nRb、-C≡CRa、-NRaC(O)CH=CHRb、-C(O)NRa(CH2)nRb、-C(O)ORa、-O(CH2)nRa、-(CH2)nS(O)mRa、-(CH2)nS(O)mNRaRb和-(CH2)nP(O)RaRb，其中，該雜環基選自含1-2氮、氧、硫原子的5-8員雜芳基，視需要地被羥基、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，進一步選自以下取代基：
    Figure 109117158-A0101-13-0016-448
    Ra、Rb和Rc各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，視需要地，進一步被一個或多個鹵素、羥基、C1-6烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基取代。
  22. 如申請專利範圍第19或20項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R4選自-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)C≡CRd或-NRcC(O)CH=CH(CH2)nRd；其中Rc和Rd各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-6環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要地進一步被氘、鹵素、胺基、氰基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基取代。
  23. 如申請專利範圍第19或20項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R4選自-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)C≡CRd、- NRcC(O)CH=CH(CH2)nRd或-NRcC(O)CRc=CH(CH2)nRd；較佳-NHC(O)CH=CH2、-NHC(O)CF=CH2、-NHC(O)C(CH3)=CH2、-NHC(O)C≡CH、-NHC(O)C≡CCH3、- NHC(O)CH=CHCH3、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2或
    Figure 109117158-A0101-13-0017-450
    。
  24. 如申請專利範圍第19或20項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R5選自氫、C1-6烷基、3-12員雜環基、-O(CH2)nRaa、-NRaa(CH2)nRbb或-NRaa(CH2)nNRbbRcc，其中，該C1-6烷基和3-12員雜環基視需要地進一步被氘、鹵素、胺基、氰基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基取代；
    R5較佳如下基團：
    Figure 109117158-A0101-13-0017-753
  25. 如申請專利範圍第19或20項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R5選自氫、C1-6烷基、3-12員雜環基、-O(CH2)nRaa、-NRaa(CH2)nRbb或-NRaa(CH2)nNRbbRcc，其中，該C1-6烷基和3-12員雜環基，視需要地進一步被氘、鹵素、胺基、氰基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和 5-14員雜芳基取代；進一步選自如下基團： 甲基、
    Figure 109117158-A0101-13-0018-452
    、
    Figure 109117158-A0101-13-0018-453
    、
    Figure 109117158-A0101-13-0018-454
    、
    Figure 109117158-A0101-13-0018-455
    、
    Figure 109117158-A0101-13-0018-456
    、
    Figure 109117158-A0101-13-0018-457
    、
    Figure 109117158-A0101-13-0018-451
  26. 如申請專利範圍第19或20項所述的化合物、其立體異構體或 其藥學上可接受鹽，其中，R5選自取代或未取代的3-12員雜環基，更佳
    Figure 109117158-A0101-13-0018-461
    或
    Figure 109117158-A0101-13-0018-459
    。
  27. 如申請專利範圍第19或20項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R6選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基。
  28. 如申請專利範圍第19或20項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R6選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基或-O(CH2)nRaa，較佳氫、氘、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥 烷基、C3-6環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基或-O(CH2)nRaa，更佳氫、氘、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基或-O(CH2)nRaa，進一步較佳氫、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-OCH2F、-OCHF2或-OCF3。
  29. 如申請專利範圍第2項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(III)所示：
    Figure 109117158-A0101-13-0019-462
     其中：
    M1或M2獨立的選自CR9或N；
    R7選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、疊氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb；
    R8選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-O(CH2)nRaa、-NRaa(CH2)nRbb或-NRaa(CH2)nNRbbRcc，其中，該C1-6烷 基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基和C3-8環烷基的一個或多個取代基所取代；
    R9選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、疊氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH=CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb。
  30. 如申請專利範圍第2項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(IV)所示：
    Figure 109117158-A0101-13-0020-463
  31. 如申請專利範圍第20項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(V)所示：
    Figure 109117158-A0101-13-0020-465
     其中：
    R10選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-C≡CRaa、-CH=CH(CH2)nRaa、-CRaa=CH(CH2)nRbb或-CH=CH(CH2)nNRaaRbb。
  32. 如申請專利範圍第20項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(VI)所示：
    Figure 109117158-A0101-13-0021-466
     其中：
    R11和R12各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、取代或未取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、取代或未取代的C3-8環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-(CH2)nRaa或-(CH2)nNRaaRbb，較佳氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、取代或未取代的C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、取代或未取代的C3-6環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-(CH2)nRaa或-(CH2)nNRaaRbb，更佳氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、1個或多個選自氘、氟、氯或溴原子取代的C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、1個或多個選自氘、氟、氯或溴原子取代的C3-6環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-10員雜環基、C6-12芳基、含1-3個N、O或S原子的5-12員雜芳基、-(CH2)nRaa或 -(CH2)nNRaaRbb，進一步較佳氫、甲基、乙基、丙基、三氘代甲基、-CH2F、-CHF2、 -CF3、
    Figure 109117158-A0101-13-0022-470
    、
    Figure 109117158-A0101-13-0022-471
    、
    Figure 109117158-A0101-13-0022-472
    、
    Figure 109117158-A0101-13-0022-473
    、
    Figure 109117158-A0101-13-0022-474
    、
    Figure 109117158-A0101-13-0022-475
    或
    Figure 109117158-A0101-13-0022-477
    ；
    或者，R11和R12連同它們所連接的氮原子鏈接形成3-12員雜環基或5-10員雜芳基，該3-12員雜環基和5-10員雜芳基，視需要地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、側氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、取代或未取代的3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基和-(CH2)nNRaaRbb中的一個或多個取代基所 取代；進一步較佳如下基團：
    Figure 109117158-A0101-13-0022-469
    、
    Figure 109117158-A0101-13-0022-478
    、
    Figure 109117158-A0101-13-0022-479
    、
    Figure 109117158-A0101-13-0022-480
    、
    Figure 109117158-A0101-13-0022-468
  33. 如申請專利範圍第19項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該化合物進一步如通式(VII)所示：
    Figure 109117158-A0101-13-0022-467
     其中：
    R1選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C3-8環烷基和3-6員雜環基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C3-8環烷基和3-6員雜環基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，R1選自C1-3烷基、C3-6環烷基和含1-2個選自N、O、S原子的3-6員雜環基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-3烷基、C3-6環烷基和3-6員雜環基中的一個或多個取代基所取代；更佳地，R1選自甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環氧丙基、環氧丁基、四氫呋喃基、吡喃基、氮雜環丙基、氮雜環丁基、吡咯基、哌啶基或四氫噻吩基，視需要進一步被氘、氟、氯、溴、胺基、硝基、羥基、氰基、甲基、乙基、丙基或異丙基中的一個或多個取代基所取代；
    R11和R12各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6烷基或-(CH2)nNRaaRbb；
    Raa和Rbb各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6員雜環基；較佳地，Raa和Rbb各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、含有1-2個選自N或O的5-6員雜環基；
    n為0、1、2或3的整數；
    或者，R11和R12與它們共同連接的氮原子可以形成4-12員雜環基，視需要被鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基取代的胺基、C3-12環烷基和取代或未取代的3-12員雜環基中的一個或多個取代基所取代；
    R1各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基或C3-8環烷基；較佳地，R1選自氫、氘、氟、氯、溴、胺 基、硝基、羥基、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、異羥丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基；
    y為0、1、2或3的整數。
  34. 如申請專利範圍第19項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該化合物進一步如通式(VIII)所示：
    Figure 109117158-A0101-13-0024-481
     其中：
    R2選自C6-12芳基、4-7員雜環基或4-7員雜芳基，視需要進一步被一個或多個選自羥基、胺基、鹵素、C1-6烷基、C1-6羥烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；較佳地，R2選自苯基、含1-2個選自N、O或S的5-6員雜環基或含1-2個選自N、O或S的5-6員雜芳基，視需要進一步被一個或多個選自羥基、胺基、鹵素、C1-3烷基、C1-3羥烷基或C1-3烷氧基的取代基所取代；更佳地，R2選自以下取代基：
    Figure 109117158-A0101-13-0024-482
    Figure 109117158-A0101-13-0024-483
    、
    Figure 109117158-A0101-13-0024-484
    、
    Figure 109117158-A0101-13-0024-486
    或
    Figure 109117158-A0101-13-0024-488
    ，視需要進一步被一個或多個選自羥基、胺基、 鹵素、甲基、乙基、丙基、異丙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、異羥丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基的取代基所取代；
    R1選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C3-8環烷基和3-6員雜環基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C3-8環烷基和3-6員雜環基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，R1選自C1-3烷基、C3-6環烷基和含1-2個選自N、O、S原子的3-6員雜環基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-3烷基、C3-6環烷基和3-6員雜環基中的一個或多個取代基所取代；更佳地，R1選自甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環氧丙基、環氧丁基、四氫呋喃基、吡喃基、氮雜環丙基、氮雜環丁基、吡咯基、哌啶基或四氫噻吩基，視需要進一步被氘、氟、氯、溴、胺基、硝基、羥基、氰基、甲基、乙基、丙基或異丙基中的一個或多個取代基所取代；
    R11和R12各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6烷基或-(CH2)nNRaaRbb；
    Raa和Rbb各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6員雜環基；較佳地，Raa和Rbb各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、含有1-2個選自N或O的5-6員雜環基；
    n為0、1、2或3的整數；
    或者，R11和R12與它們共同連接的氮原子可以形成4-12員雜環基，視需要地被鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基取代的胺基、C3-12環烷基和取代或未取代的3-12員雜環基中的一個或多個取代基所取代；
    R1各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基或C3-8環烷基；較佳地R1選自氫、氘、氟、氯、溴、胺基、硝基、羥基、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、異羥丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
  35. 如申請專利範圍第32至34項中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R11和R12連同它們所連接的氮原子鏈接形成4-10員雜環基，視需要地被鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基取代的胺基、C3-12環烷基和取代或未取代的3-12員雜環基中的一個或多個取代基所取代；
    較佳地，R11和R12連同它們所連接的氮原子鏈接形成含有1-2個氮原子的4-8員雜環基，視需要被鹵素、羥基、胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基取代的胺基、C3-6環烷基和取代或未取代的3-6員單環雜環基中的一個或多個取代基所取代；
    進一步較佳如下基團：
    Figure 109117158-A0101-13-0026-492
    、
    Figure 109117158-A0101-13-0026-493
    、
    Figure 109117158-A0101-13-0026-495
    、
    Figure 109117158-A0101-13-0026-496
    、
    Figure 109117158-A0101-13-0026-497
    、
    Figure 109117158-A0101-13-0026-489
    或
    Figure 109117158-A0101-13-0026-491
    ，視需要被鹵素、羥基、胺基、甲基、乙基、丙基、 異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、丙胺基、二丙胺基、異丙胺基、二異丙胺基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、和取代或未取代的含一個氮原子的3-6員單環雜環基中的一個或多個取代基所取代。
  36. 如申請專利範圍第1至35項中任一項所述的化合物、其立體異 構體或其藥學上可接受的鹽，其中，該化合物結構如下：
    Figure 109117158-A0101-13-0027-498
    Figure 109117158-A0101-13-0028-499
    Figure 109117158-A0101-13-0029-500
    Figure 109117158-A0101-13-0030-501
    Figure 109117158-A0101-13-0031-502
    Figure 109117158-A0101-13-0032-503
  37. 一種製備如申請專利範圍第31項所述的通式(V)所示的化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽的方法，其特徵在於，包含以下步驟：
    Figure 109117158-A0101-13-0032-504
    通式(V-1)與通式(V-2)反應，得到通式(V-3)，通式(V-3)進一步還原反應，得到通式(V-4)，通式(V-4)與通式(V-5)反應，得到與通式(V)所示化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽；
    其中：
    X1選自鹵素；較佳氟、氯、溴或碘；更佳氟；
    X2選自鹵素；較佳氟、氯、溴或碘；更佳氯；
    R1、R2、R5、R6和R10如如申請專利範圍第31項所述。
  38. 如申請專利範圍第37項所述的方法，其中，包含以下步驟：
    Figure 109117158-A0101-13-0032-505
    通式(V-6)與通式(V-7)反應，得到通式(V-1)，通式(V-1)繼續反應，得到與通 式(V)所示化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽；
    其中：
    X3選自鹵素；較佳氟、氯、溴或碘；更佳氯。
  39. 一種製備如申請專利範圍第33項所述的通式(VII)所示的化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽的方法，其特徵在於，包含以下步驟：
    Figure 109117158-A0101-13-0033-506
    通式(VII-1)與通式(VII-2)反應，得到通式(VII-3)，通式(VII-3)進一步還原反應，得到通式(VII-4)，通式(VII-4)與通式(VII-5)反應，得到與通式(VII)所示化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽；
    其中：
    X1選自鹵素；較佳氟、氯、溴或碘；更佳氟；
    X2選自鹵素；較佳氟、氯、溴或碘；更佳氯；
    R1、R1、R11、R12和y如申請專利範圍第33項所述。
  40. 一種製備如申請專利範圍第34項所述的通式(VIII)所示的化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽的方法，其特徵在於，包含以下步驟：
    Figure 109117158-A0101-13-0034-507
     其中：
    X1選自鹵素；較佳氟、氯、溴或碘；更佳氟；
    X2和X3各自獨立選自鹵素；較佳氟、氯、溴或碘；更佳溴；
    R1、R1、R2、R11、R12和y如申請專利範圍第34項所述。
  41. 一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的如申請專利範圍第1至36項中任一項所述的化合物及其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  42. 一種如申請專利範圍第1至36項中任一項所述的化合物、及其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或如申請專利範圍第41項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備激酶抑制劑藥物。
  43. 如申請專利範圍第42項所述的應用，其中，該激酶抑制劑為受體酪胺酸激酶抑制劑，較佳HER2抑制劑、EGFR抑制劑和EGFR單抗及其聯用相關藥物，更佳HER2 20外顯子突變體抑制劑、EGFR20外顯子突變體抑制劑和EGFR20外顯子突變體單抗及其聯用相關藥物。
  44. 一種如申請專利範圍第1至36項中任一項所述的化合物及其立體異構體或其藥學上可接受的鹽或如申請專利範圍第39項所述的醫藥組成物的 用途，其用在製備治療癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS相關疾病藥物，較佳地，該癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS相關疾病是由HER2 20外顯子突變和/或EGFR20外顯子突變介導的疾病。
  45. 如申請專利範圍第44項所述的應用，其中，該癌症選自乳腺癌、宮頸癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、胰腺癌、腦癌、肝癌、實體瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小細胞肺癌。
TW109117158A 2019-05-22 2020-05-22 含吲哚類衍生物抑制劑、其製備方法和應用 TW202110826A (zh)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910430758.1 2019-05-22
CN201910430758 2019-05-22
CN201910926544 2019-09-27
CN201910926544.3 2019-09-27
CN201911185460.5 2019-11-27
CN201911185460 2019-11-27
CN202010054268 2020-01-17
CN202010054268.9 2020-01-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202110826A true TW202110826A (zh) 2021-03-16

Family

ID=73458366

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109117158A TW202110826A (zh) 2019-05-22 2020-05-22 含吲哚類衍生物抑制劑、其製備方法和應用

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20220340547A1 (zh)
EP (1) EP3974423A4 (zh)
JP (1) JP2022534063A (zh)
KR (1) KR20220011663A (zh)
CN (1) CN112292378B (zh)
AU (1) AU2020277541A1 (zh)
CA (1) CA3138648A1 (zh)
TW (1) TW202110826A (zh)
WO (1) WO2020233669A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230150975A1 (en) * 2020-03-13 2023-05-18 Tyk Medicines (Zhengzhou), Inc. Compounds used as kinase inhibitors and application thereof
CN113582976B (zh) * 2021-08-24 2023-03-17 郑州大学 氘代2-取代苯胺-4-吲哚基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
WO2023082052A1 (zh) * 2021-11-09 2023-05-19 暨南大学 环状2-氨基嘧啶类化合物及其用途
CN116283914A (zh) * 2021-12-01 2023-06-23 上海艾力斯医药科技股份有限公司 一类嘧啶类化合物、其制备方法及应用
CN114380806B (zh) * 2022-03-24 2022-06-10 中国药科大学 2-氨基-4-吲哚基嘧啶类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040171630A1 (en) * 2001-06-19 2004-09-02 Yuntae Kim Tyrosine kinase inhibitors
GB0500492D0 (en) * 2005-01-11 2005-02-16 Cyclacel Ltd Compound
AU2007261440A1 (en) * 2006-06-22 2007-12-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
PL3686194T3 (pl) * 2011-07-27 2022-01-17 Astrazeneca Ab Związki 2-(2,4,5-podstawione-anilino)pirymidynowe
BR112016029662B1 (pt) * 2014-06-19 2023-10-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited COMPOSTO DE FÓRMULA Bf OU UMA FORMA FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O MESMO E SEU USO
CN105315259B (zh) * 2014-07-29 2018-03-09 上海艾力斯医药科技有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物、其制备方法及应用
LT3205650T (lt) * 2014-10-11 2021-09-10 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. Egfr inhibitorius ir jo gavimas bei taikymas
CN106995437A (zh) * 2016-01-22 2017-08-01 齐鲁制药有限公司 取代吲哚或吲唑嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN110590749B (zh) * 2016-03-07 2020-11-06 上海艾力斯医药科技股份有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物甲磺酸盐的结晶形式及其制备和应用
MX2018013413A (es) * 2016-05-26 2019-06-06 Zeno Royalties & Milestones Llc Compuestos inhibidores de egfr.
CN107793413B (zh) * 2016-09-05 2021-09-28 上海科州药物研发有限公司 嘧啶杂环化合物及其制备方法和应用
CN108530428A (zh) * 2017-03-01 2018-09-14 四川海思科制药有限公司 取代的嘧啶衍生物及其制备方法和药物用途
CN108017633A (zh) * 2018-01-30 2018-05-11 天津大学 N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-2-氟代丙烯酰胺衍生物及应用
US20210309640A1 (en) * 2018-05-14 2021-10-07 ARIAD Pharmaceuticals, Inc, Pharmaceutical salts of pyrimidine derivatives and method of treating disorders
CN112119074A (zh) * 2018-05-15 2020-12-22 益方生物科技（上海）有限公司 Egfr抑制剂
CN110652514A (zh) * 2018-06-29 2020-01-07 上海翰森生物医药科技有限公司 第三代egfr抑制剂的制药用途
CN110776495A (zh) * 2018-07-30 2020-02-11 罗赟 激酶抑制剂的晶型及其制备方法和用途
CN110790749B (zh) * 2018-08-03 2023-07-14 北京普祺医药科技股份有限公司 一种含氮杂环化合物、药物组合物以及其用途
CN109280048A (zh) * 2018-11-16 2019-01-29 江西科技师范大学 一种含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物及其应用
WO2020119739A1 (zh) * 2018-12-12 2020-06-18 暨南大学 2-氨基嘧啶类化合物及其应用
CN111617083B (zh) * 2019-02-28 2023-10-27 上海医药工业研究院 甲氧基取代苯基酰胺类氨基嘧啶衍生物的应用
CN111825658A (zh) * 2019-04-18 2020-10-27 华东理工大学 新型egfr三突变抑制剂及其应用
CN111840289A (zh) * 2019-04-28 2020-10-30 正大天晴药业集团股份有限公司 用于治疗骨巨细胞瘤的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐

Also Published As

Publication number Publication date
EP3974423A1 (en) 2022-03-30
WO2020233669A1 (zh) 2020-11-26
EP3974423A4 (en) 2023-06-21
CN112292378B (zh) 2024-02-06
AU2020277541A1 (en) 2022-01-06
CA3138648A1 (en) 2020-11-26
CN112292378A (zh) 2021-01-29
US20220340547A1 (en) 2022-10-27
JP2022534063A (ja) 2022-07-27
KR20220011663A (ko) 2022-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6941241B2 (ja) 縮合環化合物
CN113166103B (zh) Egfr抑制剂及其应用
WO2020239077A1 (zh) 含氮杂环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
WO2020253862A1 (zh) 含氮芳基磷氧化物类衍生物、其制备方法和应用
CN112368283B (zh) 含二并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
TW202110826A (zh) 含吲哚類衍生物抑制劑、其製備方法和應用
WO2020239123A1 (zh) 芳香杂环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
CN111295374A (zh) 含氮杂芳类衍生物调节剂、其制备方法和应用
JP6606278B2 (ja) ２−アリールアミノピリジン、ピリミジン又はトリアジン誘導体及びその製造方法と使用
CN112079830B (zh) 含并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
TW202128670A (zh) 含氮多環類衍生物抑制劑、其製備方法和應用
WO2016029839A1 (zh) 一种（取代的苯基）（取代的嘧啶）胺基衍生物及其制备方法和药物用途
CN110520416B (zh) 多取代吡啶酮类衍生物、其制备方法及其医药用途
TW201917129A (zh) 含吡唑基的三并環類衍生物、其製備方法和應用
WO2023025320A1 (zh) 含氮杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2022100738A1 (zh) 含二并环类衍生物抑制剂自由碱的晶型及其制备方法和应用
CN113348170B (zh) 联苯类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2022033455A1 (zh) 具有egfr抑制活性的三嗪衍生物及其制备方法和应用
WO2021249417A1 (zh) 杂环化合物及其衍生物
WO2022161447A1 (zh) 二甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
TW202136259A (zh) 聯苯類衍生物抑制劑及其製備方法和應用
TW202330547A (zh) 四員稠環類化合物及其製備方法和應用
TW202300152A (zh) Ｅｇｆｒ抑制劑