CN108530428A - 取代的嘧啶衍生物及其制备方法和药物用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及哌嗪取代的吡啶胺基衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，以及制备方法和在制备肿瘤药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及取代的嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，以及制备方法和在制备肿瘤药物中的用途。
背景技术
随着工业化时代的到来，环境的污染以及生活方式的改变，导致癌症的发病率持续上升。目前，癌症已经成为威胁人类生命健康的主要杀手。根据国际癌症研究中心(IARC)报告：全球2008年癌症新发病例为1,266万，死亡病例为756万，占所有死亡人数的13％。未来几十年内，癌症发病人数仍将快速增长，预计2030年全球将有2136万癌症新发病例，死亡病例将达1315万，癌症治疗的市场需求将持续快速增长。
细胞表面受体中的受体酪氨酸激酶超家族通过细胞外生长因子对细胞信号的调节起重要的作用。受体酪氨酸激酶能够催化磷酸基团从ATP转移至底物的酪氨酸基团上。当没有配体激活受体酪氨酸激酶时，这些激酶处于未磷酸化的单体状态，其激酶域呈非活性的结构。当配体与受体酪氨酸激酶的胞外段结合时，受体发生寡聚化，并且自磷酸化，增加激酶的催化活性的同时形成了信号蛋白的结合位点，信号蛋白与其结合，从而激活多条信号通路。这些信号通路相互联系，调控细胞的增殖、生存、分化、功能、迁移和凋亡。当受体酪氨酸激酶失去调控，异常激活时，细胞会发生转化成肿瘤细胞，增殖、生长能力和耐药能力提高，具有较强的成血管能力、侵袭力和转移能力(Yarden和Sliwkowski,2001,Nat RevMol Cell Biol,2,127-137)。
ErbB家族属于受体酪氨酸激酶，包含四个成员：表皮生长因子受体(EGFR/HER1/ErbB1)、HER2(neu/ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)(Olayioye,Neve等,2000,EMBO J,19,3159-3167；Yarden和Sliwkowski,2001,Nat Rev Mol Cell Biol,2,127-137)。他们都含有胞外配体结合域、单跨膜域和胞内酪氨酸激酶和调节域。其功能是催化ATP的磷酸基转移至底物蛋白的酪氨酸基团上。配体依赖的受体寡聚化导致受体调节域的自磷酸化，从而发生胞内信号转导，最终引起细胞增殖。该信号通路与肿瘤的发生和发展密切相关。在多种肿瘤中，超活化的ErbB受体，尤其是EGFR，会导致生长因子信号的失调控。EGFR的激活通常是由于过表达或突变引起的持续活化或配体的自分泌表达。EGFR的过表达或突变在头颈癌、卵巢癌、膀胱癌、宫颈癌、食道癌、胃癌、乳腺癌、内膜癌、结肠癌、肺癌和脑瘤等多种癌症中都能检测到，通常预示这不良的预后。因此抑制EGFR是一个备受关注的抗肿瘤策略。许多靶向EGFR的小分子抑制剂相继被开发，其中一些已经运用于临床治疗。
第一代的EGFR激酶抑制剂如吉非替尼、厄罗替尼在临床上能有效治疗非小细胞肺癌，尤其是那些含有EGFR激酶域发生激活突变的非小细胞肺癌(Mok,Wu等,2009,N Engl JMed,361,947-957；Rosell,Moran等,2009,N Engl J Med,361,958-967)。最常见的EGFR激活突变是L858R和delE746_A750，相对于野生型的EGFR，这些突变能够增加受体对吉非替尼和厄罗替尼的亲和力，而降低受体对ATP的亲和力(Carey,Garton等,2006,Cancer Res,66,8163-8171；Yun,Boggon等,2007,Cancer Cell,11,217-227)。但是，临床上，由于获得性耐药的出现，吉非替尼和厄罗替尼的运用最终受到了限制。超过50％的肺癌患者都会出现获得性耐药，其中超过90％都含有EGFR的T790M看门残基突变(Kobayashi,Boggon等,2005,NEngl J Med,352,786-792；Pao,Miller等,2005,PLoS Med,2,e73)。T790M突变并非从空间构象上阻碍药物的结合，而是恢复受体对ATP的亲和力，与野生型相当(Yun,Mengwasser等,2008,Proc Natl Acad Sci U S A,105,2070-2075)。
第二代的EGFR激酶抑制剂普遍具有喹啉结构，是不可逆的EGFR抑制剂。不同于吉非替尼，它们含有亲电子能力，能够与EGFR中保守的半胱氨酸基团(Cys 797)发生迈克尔加成反应。这些化合物的共价性质使它们相较于可逆的抑制剂，具有更强的占据ATP位点的能力，因此，尽管T790M突变能够增加ATP的亲和力，这类抑制剂在临床前模型中还是足以抑制EGFR T790M(Engelman,Zejnullahu等,2007,Cancer Res,67,11924-11932；Li,Ambrogio等,2008,Oncogene,27,4702-4711)。但是，现有的不可逆抑制剂在细胞系模型上，抑制EGFRT790M突变的能力还是低于抑制仅有EGFR激活突变的能力，并且在临床上可用到的浓度下，这类化合物在体外无法抑制EGFR T790M(Yuza,Glatt等,2007,Cancer Biol Ther,6,661-667；Godin-Heymann,Ulkus等,2008,Mol Cancer Ther,7,874-879)。由于EGFR T790M对ATP的亲和力与野生型的EGFR对ATP的亲和力相似，喹唑啉类的EGFR抑制剂在抑制EGFR T790M的同时，也会抑制野生型的EGFR。在临床上，同时抑制野生型EGFR会导致患者出现皮疹和腹泻，这会限制第二代EGFR抑制剂的使用剂量，以至于药物的血浆浓度用不足以抑制T790M，使这类药物的临床有效性受到较大的限制。例如CI-1033、HKI-272和PF00299804，在临床上针对吉非替尼和厄罗替尼耐药的非小细胞肺癌的治疗非常有限，并且会发生剂量依赖的腹泻和皮疹(Janne,von Pawel等,2007,J Clin Oncol,25,3936-3944；Advani,Coiffier等,2010,J Clin Oncol,28,2085-2093)。
为了能够特异性针对EGFR T790M进行抑制，第三代EGFR突变选择性抑制剂问世。这类不可逆抑制剂比起第二代喹啉类化合物，对EGFR T790M具有更高的选择性，在临床上可能具有更高的活性和更好的耐受。例如共价的嘧啶类EGFR抑制剂WZ4002，在体外实验中，相比喹啉类化合物，对EGFR T790M的选择性高30-100倍，而对野生型EGFR抑制则低100倍。在EGFR T790M衍生的动物肺癌模型中，也展现出较好的药效(Zhou,Ercan等,2009,Nature,462,1070-1074)。另一突变选择性抑制剂co-1686，在体外对EGFR T790M的选择性比对野生型EGFR高10-25倍。能选择性地抑制EGFR的突变，包括耐药突变T790M和激活突变(L858R,del19)，而对野生型EGFR无抑制。在体外，口服co-1686能够导致T790M突变的肿瘤衰退，并且不介导肿瘤细胞发生进一步的耐药突变(Walter,Sjin等,2013,Cancer Discov,3,1404-1415)。为了满足临床需求，需要继续研发在能够有效克服T790M突变的浓度下不产生明显毒副作用的EGFR抑制剂。
目前已有多篇文献报道了蛋白激酶抑制剂及其抗肿瘤的用途。如：
WO2009051822公开了可作为EGFR抑制剂的嘧啶衍生物，及其在治疗癌症的用途。其中A、B选自碳环或杂环等，结构如下所示：
WO2011140338描述了可作为EGFR抑制剂的杂环衍生物，以及作为抗肿瘤药物的用途。其中B选自6至10元的含至少一个N原子的单芳基或双杂芳基，X1选自O、S或N，R29、R29a和R29b各自独立的选自H、5至6元非杂芳基、5至6元非杂芳基亚甲基或5至6元非杂芳基羰基，结构如下所示：
WO2011090760、WO2009158571描述了可作为蛋白激酶抑制剂的嘧啶衍生物，以及作为治疗多种疾病药物的用途，其中A、B各自独立的选自杂环或碳环，结构如下所示：
WO2013014448公开了可作为EGFR抑制剂的嘧啶衍生物，及其在治疗癌症的用途。其中G选自4,5,6,7-四氢吡唑并[l,5-a]吡啶-3-基,lH-吲哚-3-基,1-甲基-lH-吲哚-3-基或吡唑并[l,5-a]吡啶-3-基，R3为N-二甲氨基乙基-N-甲基氨基等，结构如下所示：
本发明的目的在于提供一种效果好、耐受性好、选择性高或毒副作用低的EGFR抑制剂，及其在制备治疗癌症相关药物中的用途。所述的癌症包括头颈癌、卵巢癌、膀胱癌、宫颈癌、食道癌、胃癌、乳腺癌、内膜癌、结肠癌、肺癌、脑瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、实体肿瘤、结直肠肿瘤或恶性胶质瘤等。
发明内容
本发明涉及一种化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，其中所述化合物选自如下化合物之一：
本发明优选方案，所述的化合物选自如下结构：
本发明还涉及以上任一项所述的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，其中所述的盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或它们的组合。
本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的本发明中所述的任一项所示的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。
本发明进一步涉及本发明所述化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，或上述所述的化合物的组合物，在制备治疗癌症相关药物中的用途。
本发明优选方案，所述的癌症包括头颈癌、卵巢癌、膀胱癌、宫颈癌、食道癌、胃癌、乳腺癌、内膜癌、结肠癌、肺癌、脑瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、实体肿瘤、结直肠肿瘤或恶性胶质瘤。
本发明进一步涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括给药本发明前面所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，或本发明所述的药物组合物。
本发明优选方案，所述的癌症包括头颈癌、卵巢癌、膀胱癌、宫颈癌、食道癌、胃癌、乳腺癌、内膜癌、结肠癌、肺癌、脑瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、实体肿瘤、结直肠肿瘤或恶性胶质瘤。
本发明中所述“药学上可接受的盐”或“其药学上可接受的盐”指的是保持游离酸或游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或有机碱，或所述的游离酸通过与无毒的无机酸或有机酸反应获得的那些盐，包括碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铁盐、铜盐、钴盐等；有机碱盐，如铵盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、2,6-二甲基吡啶盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、环己胺盐、乙二胺盐、胍盐、异丙基胺盐、三甲基胺盐、三丙基胺盐、三乙醇胺盐、二乙醇胺盐、乙醇胺盐、二甲基乙醇胺盐、二环己基胺盐、咖啡碱盐、普鲁卡因盐、胆碱盐、甜菜碱盐、苯明青霉素盐、葡萄糖胺盐、N-甲基葡糖胺盐、可可碱盐、氨丁三醇盐、嘌呤盐、哌嗪盐、吗啉盐、哌啶盐、N-乙基哌啶盐、四甲基胺盐、二苄基胺盐和苯基甘氨酸烷基酯盐等；氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐等；无机酸盐，如盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；有机酸盐，如乙酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、糠酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、粘液酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺胺酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、2-羟基丙酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、草酸盐、羟乙酸盐、葡萄糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、枸橼酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、门冬氨酸盐、肉桂酸盐等。
“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐与其他组成成分的混合物，其中其它组分包含生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。
“载体”指的是不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。
“赋形剂”指的是加入到药物组合物中以进一步依赖于化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和不同类型的淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
“共晶体”或“共晶”是指活性药物成分(active pharmaceutical ingredient,API)和共晶形成物(cocrystal former,CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。所述“共晶形成物”包括但不限于各种药学上可接受的酸、碱、非离子化合物、水、氨基酸、醇或其他溶剂，其非限制性实例包括丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、脯氨酸(Pro)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、蛋氨酸(Met)、甘氨酸(Gly)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、酪氨酸(Tyr)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、组氨酸(His)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、焦谷氨酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、盐酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、水杨酸、褐藻酸、氨茴酸、樟脑酸、柠檬酸、乙烯磺酸、蚁酸、富马酸、糠酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘液酸、双羟萘酸、泛酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、丙二酸、2-羟基丙酸、草酸、羟乙酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、枸橼酸、赖氨酸、精氨酸、门冬氨酸、肉桂酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或三氟甲磺酸、氨、异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、咖啡碱、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、苯明青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、甲醇、乙醇、丁炔二醇、1,2-丙二醇、(R)1,2-丙二醇、(S)1,2-丙二醇或1-甲基-1,2-乙二醇。
“有效剂量”指引起组织、系统或受试者生理或医学翻译的化合物的量，此量是所寻求的，包括在受治疗者身上施用时足以预防受治疗的疾患或病症的一种或几种症状发生或使其减轻至某种程度的化合物的量。
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐，它们还包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。当溶剂为水时，则为水合物。
本文所述“作为选择”是指一种并列的存在关系，比如“Ra与Rb各自独立选自烷基、烷氧基；作为选择，Ra与Rb形成芳环”，表示的Ra与Rb形成芳环与Ra与Rb各自独立选自烷基或烷氧基是一种并列的关系，不受彼此的限制。
“IC50”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为20℃～30℃。
Boc:叔丁氧羰基；
中间体1
4-(3-(2-((5-丙烯酰胺-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(中间体1)
tert-butyl 4-(3-(2-((5-acrylamido-2-methoxyphenyl)amino)-5-chloropyrimidin-4-yl)-1-methyl-1H-indol-6-yl)piperazine-1-carboxylate
第一步：6-溴-1-(三异丙基硅基)-1H-吲哚(1B)
6-bromo-1-(triisopropylsilyl)-1H-indole
将四氢呋喃(250mL)加入2L的圆底烧瓶中，0℃下，向反应瓶中加入氢化钠(24.5g,0.612mol,w/w＝60％)，滴加6-溴吲哚(100.0g,0.510mol)的四氢呋喃(500mL)溶液。滴加完毕，0℃下搅拌30分钟。滴加三异丙基氯硅烷(100g,0.518mol)的四氢呋喃(250 mL)溶液。滴加完毕，反应继续在0℃下搅拌30分钟。减压除去反应溶剂，残余物倒入乙酸乙酯(3000mL)中，有机相依次用水(1000mL)、饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15:1)，得到白色固体6-溴-1-(三异丙基硅基)-1H-吲哚(1B)(160g,产率93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.49-7.47(d,1H),7.20-7.18(m,2H),6.59-6.58(d,1H),1.71-1.64(m,3H),1.16-1.14(m,18H)。
第二步：4-(1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1C)
tert-butyl 4-(1H-indol-6-yl)piperazine-1-carboxylate
将6-溴-1-(三异丙基硅基)-1H-吲哚(1B)(1.2g，3.6mmol)加入100mL圆底烧瓶中，依次加入邻二甲苯(40mL)、1-叔丁氧羰基哌嗪(1.0g，5.4mmol)、叔丁醇钠(0.51g，5.4mmol)、三叔丁基磷(0.11g，0.54mmol)和醋酸钯(0.04g，0.18mmol)，氮气置换多次，室温下搅拌30分钟，升温至120℃下反应2小时。将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤，滤液用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产品。将该粗产品溶于四氢呋喃(100mL)中，加入四丁基氟化氨(1.9g,7.2mmol)，室温下反应1小时。减压除去反应溶剂，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到白色固体4-(1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1C)(0.65g,产率60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(br,1H),7.55-7.53(d,1H),6.96(s,1H),6.95-6.89(m,2H),6.47(s,1H),3.65(s,4H),3.13(s,4H),1.50(s,9H)。
第三步：4-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1D)tert-butyl 4-(3-(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)-1H-indol-6-yl)piperazine-1-carboxylate
4-(1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1C)(0.3g，1mmol)加入50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(5mL)。0℃下，滴加甲基溴化镁的乙醚溶液(0.5mL,1.5mmol,3mol/L)，滴加完毕，反应升至室温搅拌1小时。0℃下，向反应瓶中加入2,4,5-三氯嘧啶(0.2g,1.1mmol)，升温至回流反应2小时。将反应液冷至室温，加入水(20mL)淬灭反应，残余物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)分离，得到黄色固体4-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1D)(0.1g,产率20％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(s,1H),8.58-8.57(d,1H),8.56-8.41(m,2H),7.08-7.06(d,1H),6.96(s,1H),3.67-3.65(m,4H),3.17(s,4H),1.51(s,9H)。
MS(m/z):448.0[M+H]+。
第四步：4-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1E)
tert-butyl 4-(3-(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)-1-methyl-1H-indol-6-yl)piperazine-1-carboxylate
将4-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1D)(1.1g,2.4mmol)加入100mL圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)。0℃下，加入氢化钠(0.14g,5.9mol,w/w＝60％)，在0℃下继续反应30分钟。向反应液中加入碘甲烷(1.0g,7.1mmol)，反应升至室温搅拌2小时。将反应液倒入水中(100mL)，析出大量固体，过滤沉淀物，依次用石油醚(20mL×2)、水(20mL×2)洗涤，自然晾干，得到黄色固体4-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1E)(1.1g,产率99％)。
第五步：4-(3-(5-氯-2-((2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1F)
tert-butyl 4-(3-(5-chloro-2-((2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1-methyl-1H-indol-6-yl)piperazine-1-carboxylate
将4-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1E)(0.46g，1.0mmol)加入100mL圆底烧瓶中，向反应瓶中依次加入1,4-二氧六环(20mL)、2-氨基-4-硝基苯甲醚(0.2g，1.2mmol)和叔丁醇钠(0.24g，2.5mmol)。用氮气置换反应体系10分钟，加入4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.063g，0.11mmol)和醋酸钯(0.022g，0.1mmol)，反应体系再次氮气置换。将反应液升温至回流搅拌6小时。待反应液冷至室温，加入水(20mL)淬灭反应，残余物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝2:1)，得到黄色固体4-(3-(5-氯-2-((2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1F)(0.25g,产率42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.49(s,1H),8.43-8.39(m,2H),8.17(s,1H),7.92-7.90(d,1H),7.77(s,1H),7.02-6.94(m,3H),4.05(s,3H),3.86(s,3H),3.68(s,4H),3.21(s,4H),1.50(s,9H)。
第六步：4-(3-(2-((5-氨基-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯-嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1G)
tert-butyl 4-(3-(2-((5-amino-2-methoxyphenyl)amino)-5-chloropyrimidin-4-yl)-1-methyl-1H-indol-6-yl)piperazine-1-carboxylate
将4-(3-(5-氯-2-((2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1F)(0.12g,0.2mmol)加入100mL圆底烧瓶中，依次加入乙醇(15mL)、水(5mL)、还原铁粉(0.067g,1.2mmol)和氯化铵(0.007g,0.14mmol)，升温至回流反应4小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷(10mL×2)、甲醇(10mL×2)洗涤。将滤液浓缩，柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到黄色固体4-(3-(2-((5-氨基-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯-嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1G)(0.06g,产率55％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56-8.54(d,1H),8.31(s,1H),8.14-8.11(m,1H),7.74(s,1H),7.04-7.02(d,1H),6.79(s,1H),6.75-6.72(d,1H),6.32-6.29(m,1H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.65-3.63(m,4H),3.19-3.16(m,4H),1.50(s,9H)。
第七步：4-(3-(2-((5-丙烯酰胺-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(中间体1)
tert-butyl 4-(3-(2-((5-acrylamido-2-methoxyphenyl)amino)-5-chloropyrimidin-4-yl)-1-methyl-1H-indol-6-yl)piperazine-1-carboxylate
将4-(3-(2-((5-氨基-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯-嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1G)(0.65g,1.2mmol)加入50mL圆底烧瓶中，加入吡啶(10mL)、丙烯酸(0.17g,2.4mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.88g,4.8mmol)，室温下反应搅拌6小时。减压除去反应溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯)分离，得到黄色固体4-(3-(2-((5-丙烯酰胺-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(中间体1)(0.50g,产率70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51-8.49(m,2H),8.31(s,1H),8.35(s,1H),8.17(s,1H),7.79-7.77(m,2H),7.15(s,1H),7.02-7.00(m,1H),6.90-6.88(d,1H),6.39-6.35(d,1H),6.08-6.06(m,1H),5.69-5.66(m,1H),3.93(s,3H),3.86(s,3H),3.69(s,4H),3.22(s,4H),1.50(s,9H)。
MS m/z:618.1[M+H]+。
中间体2
4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(中间体2)
4-fluoro-2-methoxy-5-nitroaniline
冰浴下，将4-氟-2-甲氧基苯胺(2A)(17.1g，0.1mmol)溶于浓硫酸(100mL)中，缓慢加入硝酸钾(10.1g，0.1mmol)，10℃下反应2小时。将反应液倒入碎冰中，用氨水调节反应液pH至8，乙酸乙酯(400mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(中间体2)，黄色固体(18.6g，粗产品)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34(d,1H),7.03(d,1H),5.22(s,2H),3.90(s,3H)。
实施例1
N-[3-[[4-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1-甲基-吲哚-3-基]-5-氯-嘧啶-2-基]氨基]-4-甲氧基-苯基]丙烯酰胺(化合物1)
N-[3-[[4-[6-(4-acetylpiperazin-1-yl)-1-methyl-indol-3-yl]-5-chloro-pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-phenyl]prop-2-enamide
将4-(3-(2-((5-丙烯酰胺-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(中间体1)(0.40g，0.65mmol)，置于50mL圆底烧瓶中。0℃下依次加入二氯甲烷(10mL)、三氟乙酸(5mL)。加毕，将反应升至室温搅拌2小时。减压除去反应溶剂，向残余物中加入二氯甲烷(50mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，有机相和水相分层，水相用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到的粗产物。0℃下向粗产物中依次加入二氯甲烷(10mL)，乙酸酐(0.1g,1.0mmol)，三乙胺(0.2mL,1.5mmol)，二甲基氨基吡啶(6mg,0.05mmol)，室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，柱层析[(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)]分离，得到黄色固体状物N-[3-[[4-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1-甲基-吲哚-3-基]-5-氯-嘧啶-2-基]氨基]-4-甲氧基-苯基] 丙烯酰胺(化合物1)(0.10g，产率28％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51-8.48(d,2H),8.44(s,1H),8.34(s,1H),8.22(s,1H),7.83-7.74(m,2H),7.21(s,1H),7.03-6.99(m,1H),6.91-6.89(d,1H),6.38-6.34(d,1H),6.08-6.03(m,1H),5.69-5.66(d,1H),3.92(s,3H),3.88(s,3H),3.77(s,4H),3.28(s,4H),2.17(s,3H)；
LC-MS(m/z)＝560.1[M+H]+。
实施例2
N-[3-[[5-氯-4-[6-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-1-甲基-吲哚-3-基]嘧啶-2-基]氨基]-4-甲氧基-苯基]丙烯酰胺(化合物2)
N-[3-[[5-chloro-4-[6-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl]-1-methyl-indol-3-yl]pyrimidi n-2-yl]amino]-4-methoxy-phenyl]prop-2-enamide
0℃下，向4-(3-(2-((5-丙烯酰胺-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(中间体1)(0.40g,0.65mmol)中，依次加入二氯甲烷(10mL)、三氟乙酸(5mL)，加毕，升至室温搅拌2小时。将反应液减压除去反应溶剂，依次加入乙腈(10mL)、碳酸铯(0.53g,1.6mmol)、溴甲基环丙烷(0.18g,1.3mmol)，加毕，升温至60℃继续搅拌6小时。将反应液冷至室温，加入水(30mL)、二氯甲烷(30mL)，分层，水相用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析[(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)]分离，得到黄色固体N-[3-[[5-氯-4-[6-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-1-甲基-吲哚-3-基]嘧啶-2-基]氨基]-4-甲氧基-苯基]丙烯酰胺(化合物2)(0.12g,产率32％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54-8.53(d,1H),8.48-8.45(d,1H),8.32(s,1H),8.10(s,1H),7.84-7.82(m,1H),7.76(s,1H),7.18(s,1H),6.96-6.81(m,3H),6.37-6.33(d,1H),6.06-6.02(m,1H),5.69-5.66(d,1H),3.92(s,3H),3.84(s,3H),3.32-3.30(m,4H),2.79-2.76(m,4H),2.39-2.38(m,2H),0.95-0.88(m,1H),0.58-0.55(m,2H),0.19-0.16(m,2H)。
LC-MS(m/z)＝572.0[M+H]+。
实施例3
N-[2-[(1-氨基环丙基)甲氧基]-4-甲氧基-5-[[4-(6-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙烯酰胺(化合物3)
N-[2-[(1-aminocyclopropyl)methoxy]-4-methoxy-5-[[4-(6-methoxy-1-methyl-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide
第一步：3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1H-吲哚(3b)
3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-6-methoxy-1H-indole
将6-甲氧基吲哚(5.88g，40.00mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中。室温、氮气氛围下，滴加甲基溴化镁的乙醚溶液(13.30mL,40.00mmol,3mol/L)，滴加完毕，室温下搅拌1小时。向反应液中加入2,4-二氯嘧啶(6.0g，40.00mmol)，反应升至65℃下搅拌4小时。加入水(10mL)淬灭反应，减压浓缩除去大部分四氢呋喃。向残余物中加入二氯甲烷(200mL)、水(100mL)，水相用二氯甲烷(100mL)萃取，合并有机相，依次用饱和氯化铵水溶液(100mL)洗涤，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色固体3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1H-吲哚(3b)(8.4g，产率81.6％)。
LC-MS(m/z)＝260.1[M+H]+。
第二步：3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1-甲基-吲哚(3c)
3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-6-methoxy-1-methyl-indole
将3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1H-吲哚(3b)(1.3g,5.0mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中。0℃下，向其中加入氢化钠(0.4g,10.0mmol,w/w＝60％)，搅拌30分钟，加入碘甲烷(0.94mL，15.0mmol)，升至室温搅拌2小时。向反应液中加入水(10mL)淬灭反应，减压除去大部分四氢呋喃，将残余物过滤，滤饼用水(100mL)洗涤，自然晾干，得到黄色固体3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1-甲基-吲哚(3c)(1.3g，产率94.9％)。
第三步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(3d)
N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitro-phenyl)-4-(6-methoxy-1-methyl-indol-3-yl)pyrimidin-2-a mine
将3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1-甲基-吲哚(3c)(1.3g，4.76mmol)溶于2-戊醇(30mL)中，依次加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(中间体2)(0.89g，4.76mmol)，对甲苯磺酸一水合物(1.09g，5.71mmol)，加热至125℃搅拌1天。将反应液冷却至室温，加入二氯甲烷(100mL)、水(50mL)，分层，水相用二氯甲烷(100mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到棕色固体N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(3d)(0.6g，产率30％)。
LC-MS(m/z)＝424.2[M+H]+。
第四步：N-[1-[[5-甲氧基-4-[[4-(6-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]-2-硝基-苯氧基]甲基]环丙烷基]氨基甲酸叔丁酯(3e)
tert-butyl
N-[1-[[5-methoxy-4-[[4-(6-methoxy-1-methyl-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-nitro-pheno xy]methyl]cyclopropyl]carbamate
将N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(3d)(0.42g,1.0mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，加入氢化钠(0.04g,2.0mmol,w/w＝60％)，室温下搅拌30分钟，加入(1-羟甲基环丙基)-叔丁氧羰基氨基(0.23g,1.5mmol)，室温下继续搅拌5小时。加入水(10mL)淬灭反应，减压浓缩除去大部分四氢呋喃，向残余物中加入二氯甲烷(100mL)、水(50mL)，分层，水相用二氯甲烷(100mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色固体N-[1-[[5-甲氧基-4-[[4-(6-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]-2-硝基-苯氧基]甲基]环丙烷基] 氨基甲酸叔丁酯(3e)(0.59g)。
LC-MS(m/z)＝591.4[M+H]+。
第五步：N-[1-[[2-氨基-5-甲氧基-4-[[4-(6-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯氧基]甲基]环丙烷基]氨基甲酸叔丁酯(3f)
tert-butyl
N-[1-[[2-amino-5-methoxy-4-[[4-(6-methoxy-1-methyl-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]phen oxy]methyl]cyclopropyl]carbamate
将N-[1-[[5-甲氧基-4-[[4-(6-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]-2-硝基-苯氧基]甲基]环丙烷基]氨基甲酸叔丁酯(3e)(0.59g,1.0mmol)溶于乙醇(25mL)中，依次加入水(10mL)、还原铁粉(0.34g，6.0mmol)、氯化铵(0.037g，0.7mmol)，反应升温至90℃搅拌6小时。待反应液冷却至室温，过滤，将滤液减压浓缩，柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到棕色固体N-[1-[[2-氨基-5-甲氧基-4-[[4-(6-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯氧基]甲基]环丙烷基]氨基甲酸叔丁酯(3f)(0.3g，产率53.6％)。
LC-MS(m/z)＝561.2[M+H]+。
第六步：N-[1-[[5-甲氧基-4-[[4-(6-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]-2-(丙烯基氨基)苯氧基]甲基]环丙烷基]氨基甲酸叔丁酯(3g)
tert-butyl
N-[1-[[5-methoxy-4-[[4-(6-methoxy-1-methyl-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-(prop-2-eno ylamino)phenoxy]methyl]cyclopropyl]carbamate
将N-[1-[[2-氨基-5-甲氧基-4-[[4-(6-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯氧基]甲基]环丙烷基]氨基甲酸叔丁酯(3f)(0.3g，0.54mmol)溶于吡啶(10mL)中，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.31g，1.6mmol)、丙烯酸(0.07mL，0.80mmol)，室温下搅拌4小时。将反应液减压浓缩，除去大部分反应溶剂，向残余物中加入氢氧化钠水溶液(100mL，1mol/L)和二氯甲烷(100mL)，分层，水相用二氯甲烷(100mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～20:1)，得到棕色固体N-[1-[[5-甲氧基-4-[[4-(6-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]-2-(丙烯基氨基)苯氧基]甲基]环丙烷基]氨基甲酸叔丁酯(3g)(0.2g，产率61.0％)。
LC-MS(m/z)＝615.2[M+H]+。
第七步：N-[2-[(1-氨基环丙基)甲氧基]-4-甲氧基-5-[[4-(6-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙烯酰胺(化合物3)
N-[2-[(1-aminocyclopropyl)methoxy]-4-methoxy-5-[[4-(6-methoxy-1-methyl-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide
将N-[1-[[5-甲氧基-4-[[4-(6-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]-2-(丙烯基氨基)苯氧基]甲基]环丙烷基]氨基甲酸叔丁酯(3g)(0.2g，0.33mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，除去大部分反应溶剂，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和二氯甲烷(100mL)，有机相和水相分离，水相用二氯甲烷(100mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到棕色固体N-[2-[(1-氨基环丙基)甲氧基]-4-甲氧基-5-[[4-(6-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙烯酰胺(化合物3)(0.11g,产率83.8％)。
LC-MS(m/z)＝515.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.67(s,1H),8.73-8.64(m,2H),8.32(s,1H),8.01-7.90(m,1H),7.61(s,1H),7.18-7.10(m,1H),6.93-6.80(m,2H),6.55-6.40(m,3H),5.75-5.71(m,1H),3.92-3.84(m,11H),0.92-0.84(m,2H),0.72-0.67(m,2H)。
实施例4
N-[5-[[4-[1-(二氟甲基)-6-甲氧基-吲哚-3-基]嘧啶-2-基]氨基]-2-[2-二甲基氨基乙基(甲基)氨基]-4-甲氧基-苯基]丙烯酰胺(化合物4)
N-[5-[[4-[1-(difluoromethyl)-6-methoxy-indol-3-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-2-[2-dimethyl aminoethyl(methyl)amino]-4-methoxy-phenyl]prop-2-enamide
第一步：3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(二氟甲基)-6-甲氧基-吲哚(4a)
3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-1-(difluoromethyl)-6-methoxy-indole
将化合物3b(2.59g，10.0mmol)溶于乙腈(30mL)和水(20mL)的混合溶剂中，0℃下,向其中加入氢氧化钾(11.2g，200.0mmol)，搅拌30分钟。滴加溴氟甲基膦酸二乙酯(5.34g，20.0mmol)，0℃下搅拌30分钟，升至室温继续反应3小时。将反应液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得到黄色固体3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(二氟甲基)-6-甲氧基-吲哚(4a)(1.2g,产率38.8％)。
LC-MS(m/z)＝310.1[M+H]+。
第二步：4-[1-(二氟甲基)-6-甲氧基-吲哚-3-基]-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯基)嘧啶-2-胺(4b)
4-[1-(difluoromethyl)-6-methoxy-indol-3-yl]-N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitro-phenyl)pyri midin-2-amine
将3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(二氟甲基)-6-甲氧基-吲哚(4a)(1.2g，3.88mmol)溶于邻二甲苯(30mL)中，依次加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(中间体2)(0.87mg，4.66mmol)、叔丁醇钠(0.93g,9.7mmol)、醋酸钯(0.044g,0.19mmol)，氮气置换反应体系，升温至100℃搅拌6小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤。将滤液减压浓缩，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:0～2:1)得到棕色固体4-[1-(二氟甲基)-6-甲氧基-吲哚-3-基]-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯基)嘧啶-2-胺(4b)(1.1g,产率61.8％)。
LC-MS(m/z)＝460.1[M+H]+。
第三步：N1-[4-[1-(二氟甲基)-6-甲氧基-吲哚-3-基]嘧啶-2-基]-N4-(2-二甲基氨基乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基-苯基-1,4-二胺(4c)
N1-[4-[1-(difluoromethyl)-6-methoxy-indol-3-yl]pyrimidin-2-yl]-N4-(2-dimethylaminoeth yl)-2-methoxy-N4-methyl-5-nitro-benzene-1,4-diamine
将4-[1-(二氟甲基)-6-甲氧基-吲哚-3-基]-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯基)嘧啶-2-胺(4b)(1.1g，2.4mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中，依次加入N,N,N'-三甲基乙二胺(0.62mL，4.8mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.79mL,4.8mmol)，微波条件下升温至120℃反应1小时。冷却至室温，向其中加入二氯甲烷(100mL)和水(50mL)，分层，水相用二氯甲烷(100mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～20:1)得到棕色固体N1-[4-[1-(二氟甲基)-6-甲氧基-吲哚-3-基]嘧啶-2-基]-N4-(2-二甲基氨基乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基-苯基-1,4-二胺(4c)(0.75g,产率57.7％)。
LC-MS(m/z)＝542.3[M+H]+。
第四步：N4-[4-[1-(二氟甲基)-6-甲氧基-吲哚-3-基]嘧啶-2-基]-N1-(2-二甲基氨基乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-苯基-1,2,4-三胺(4d)
N4-[4-[1-(difluoromethyl)-6-methoxy-indol-3-yl]pyrimidin-2-yl]-N1-(2-dimethylaminoeth yl)-5-methoxy-N1-methyl-benzene-1,2,4-triamine
将N1-[4-[1-(二氟甲基)-6-甲氧基-吲哚-3-基]嘧啶-2-基]-N4-(2-二甲基氨基乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基-苯基-1,4-二胺(4c)(0.7g，1.3mmol)溶于乙醇(25mL)中，依次加入水(10mL)、还原铁粉(0.43g，7.8mmol)、氯化铵(0.048g，0.9mmol)，反应升温至90℃搅拌6小时。反应冷却至室温，过滤，将滤液减压浓缩，柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～10:1)得到棕色固体N4-[4-[1-(二氟甲基)-6-甲氧基-吲哚-3-基]嘧啶-2-基]-N1-(2-二甲基氨基乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-苯基-1,2,4-三胺(4d)(0.4g，60.7％)。
LC-MS(m/z)＝512.4[M+H]+。
第五步：N-[5-[[4-[1-(二氟甲基)-6-甲氧基-吲哚-3-基]嘧啶-2-基]氨基]-2-[2-二甲基氨基乙基(甲基)氨基]-4-甲氧基-苯基]丙烯酰胺(化合物4)
N-[5-[[4-[1-(difluoromethyl)-6-methoxy-indol-3-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-2-[2-dimethyl aminoethyl(methyl)amino]-4-methoxy-phenyl]prop-2-enamide
将N4-[4-[1-(二氟甲基)-6-甲氧基-吲哚-3-基]嘧啶-2-基]-N1-(2-二甲基氨基乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-苯基-1,2,4-三胺(4d)(0.4g，0.78mmol)溶于吡啶(10mL)中，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.45g，2.35mmol)、丙烯酸(0.11mL，1.2mmol)，室温下搅拌5小时。减压浓缩除去大部分反应溶剂，向残余物中加入氢氧化钠水溶液(100mL，1mol/L)和二氯甲烷(100mL)，分层，水相用二氯甲烷(100mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～10:1)得到黄色固体N-[5-[[4-[1-(二氟甲基)-6-甲氧基-吲哚-3-基]嘧啶-2-基]氨基]-2-[2-二甲基氨基乙基(甲基)氨基]-4-甲氧基-苯基]丙烯酰胺(化合物4)(0.14g，产率31.7％)。
LC-MS(m/z)＝566.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.00(br,1H),9.75(s,1H),9.31(s,1H),8.44-8.43(d,2H),7.91-7.88(d,1H),7.77(s,1H),7.70(s,1H),7.19-7.18(d,1H),6.98-6.97(d,1H),6.77(s,1H),6.41-6.37(d,1H),5.77-5.74(d,1H),3.91-3.86(m,6H),3.06(br,2H),2.79(s,3H),2.42(br,2H),1.57(s,6H).
实施例5
N-(3-((4-(6-(4-乙酰哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物5)
N-(3-((4-(6-(4-acetylpiperazin-1-yl)-1H-indol-3-yl)-5-chloropyrimidin-2-yl)amino)-4-met hoxyphenyl)acrylamide
第一步：6-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)-1-甲酸叔丁酯(5a)
tert-butyl
6-(4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)-3-(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)-1H-indole-1-carboxy late
将4-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1D)(0.447g，1mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，依次加入三乙胺(0.202g,2mmol)、碳酸二叔丁酯(0.262g.1.2mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.02g,0.16mmol)，加完，室温反应1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(40mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL)萃取，水相用二氯甲烷(40mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析[(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1)]分离，得到黄色固体6-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)-1-甲酸叔丁酯(5a)(0.2g,产率36.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.50(s,1H),8.36(d,J＝8.9Hz,1H),7.76(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),3.59(s,4H),3.17(d,J＝4.6Hz,4H),1.64(s,9H),1.43(s,9H).
第二步：6-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3-(5-氯-2-((2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(5b)
tert-butyl
6-(4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)-3-(5-chloro-2-((2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)pyr imidin-4-yl)-1H-indole-1-carboxylate
将6-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)-1-甲酸叔丁酯(5a)(0.2g,0.366mmol)置于100mL圆底烧瓶中，依次加入1,4-二氧六环(20mL)、2-氨基-4-硝基苯甲醚(0.074g,0.438mmol)、碳酸铯(0.715g,2.2mmol)。反应装置进行脱气处理20分钟，加入4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.013g,0.022mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.007g,0.0073mmol)，脱气处理10分钟，将反应升温至回流搅拌6小时。待反应液冷至室温，加入水(20mL)淬灭反应，残余物用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离[(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)]，得到黄色固体6-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3-(5-氯-2-((2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(5b)(0.1g,产率40.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.45(d,1H),8.53(s,1H),8.48(s,1H),8.20(d,1H),7.94(dd,1H),7.85(s,1H),6.95(d,1H),4.05(s,3H),3.66(s,4H),3.24(s,4H),1.71(s,9H),1.50(s,9H).
第三步：5-氯-N-((2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(6-哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-胺(5c)
5-chloro-N-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(6-(piperazin-1-yl)-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-a mine
将6-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3-(5-氯-2-((2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(5b)(0.205g,0.3mmol)置于反应瓶中，加入二氯甲烷(4mL)，搅拌均匀，降至0℃，加入三氟乙酸(2mL)，升至室温反应3小时。反应结束，将反应液减压浓缩除去溶剂，加入水(5mL)，0℃下缓慢加入氢氧化钠溶液(5mL,1mol/L)、二氯甲烷(20mL)，分离有机相，水相用二氯甲烷(20mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到5-氯-N-((2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(6-哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-胺(5c)(0.14g)，直接用于下一步反应。
LC-MS(m/z)＝480.1[M+H]+。
第四步4-(3-(5-氯-2-((2-甲氧基5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-基)-乙基酮(5d)
1-(4-(3-(5-chloro-2-((2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-indol-6-yl)pip erazin-1-yl)ethanone
将5-氯-N-((2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(6-哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-胺(5c)(0.14g,0.3mmol)置于反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，搅拌均匀，降至0℃，依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.0805g,0.42mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.0969g,0.75mmol)、1-羟基苯并三氮唑(0.0527g,0.39mmol)、冰乙酸(0.0180g,0.3mmol)，加完，室温反应5小时。减压浓缩除去溶剂，柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:1～50:1)分离纯化，得到黄色固体4-(3-(5-氯-2-((2-甲氧基5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-基)-乙基酮(5d)(0.1g，产率64％)。
LC-MS(m/z)＝522.3[M+H]+。
第五步1-(4-(3-(2-((5-氨基-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-基)-乙基酮(5e)
1-(4-(3-(2-((5-amino-2-methoxyphenyl)amino)-5-chloropyrimidin-4-yl)-1H-indol-6-yl)pi perazin-1-yl)ethanone
将4-(3-(5-氯-2-((2-甲氧基5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-基)-乙基酮(5d)(0.1g,0.192mmol)溶于乙醇(3mL)中，依次加入水(1mL)，铁粉(0.067g,1.2mmol)和氯化铵(7.5mg,0.14mmol)，升温至90℃回流反应6小时。反应结束，将反应液浓缩，用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝1:0～40:1)，得到棕色固体1-(4-(3-(2-((5-氨基-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-基)-乙基酮(5e)(0.020g,产率21.0％)。
LC-MS(m/z)＝492.3[M+1]+。
第六步N-(3-((4-(6-(4-乙酰哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物5)
N-(3-((4-(6-(4-acetylpiperazin-1-yl)-1H-indol-3-yl)-5-chloropyrimidin-2-yl)amino)-4-met hoxyphenyl)acrylamide
将1-(4-(3-(2-((5-氨基-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-基)-乙基酮(5e)(10mg,0.020mmol)溶于吡啶(3mL)中，依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(12mg,0.063mmol)、丙烯酸(2mg,0.02mmol)，室温下反应4小时。将反应液旋干除去吡啶，加入二氯甲烷(10mL)和氢氧化钠水溶液(10mL,4mol/L)，分液，水相用二氯甲烷(10mL)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得黄色固体N-(3-((4-(6-(4-乙酰哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物5)。
LC-MS(m/z)＝546.0[M+H]+。
测试例1：测试癌细胞生长抑制
连续传代肿瘤细胞经胰蛋白酶消化，悬于培养基，计数后种入96孔细胞培养板。非小细胞肺癌细胞NCI-H1975每孔10000个细胞，人上皮细胞癌细胞A431细胞系每孔10000个细胞，在37℃，5％CO2孵箱中，培养过夜。第二天每种细胞取6个孔加入30μl50％三氯乙酸固定；其余各孔分别加入待测试化合物。待测化合物以DMSO配置成溶液，最高浓度10μM，按下述方法5倍稀释10个待测浓度。对于NCI-H1975、A431细胞系，用含0.1％FBS的培养基梯度稀释待测，并使其为终浓度2倍。将种植NCI-H1975、A431细胞的96孔细胞培养板培养基换为新鲜含0.1％FBS的培养基(每孔100ul)，再加入100ul含2倍终浓度的待测化合物。各96孔细胞培养板在37℃，5％CO2细胞培养箱孵育72小时。然后每孔加入50μl 50％三氯乙酸，置于4℃冰箱中固定1小时。
将各孔中的三氯乙酸弃去，用300μl双蒸水洗5次。室温下干燥后，每孔加入50μl0.4％SRB(Sulforhodamine-B)染料溶液(1％乙酸/0.4％SRB)，反应15min。弃去各孔的染料溶液，用1％乙酸洗6-7次，室温干燥。各孔加入200μl 10mM Tris溶液(pH＝10.5)，振荡溶解。用酶标仪测定各孔490nm吸光度。以待测化合物浓度为0的孔的读数为对照，使用origin7.5计算和分析待测化合物的半效抑制浓度(IC50)。
本发明化合物的抗肿瘤细胞增殖活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表1。
表1抗肿瘤细胞增殖活性试验结果
结论：本发明化合物对非小细胞肺癌细胞NCI-H1975有明显的选择性，特别是化合物1对非小细胞肺癌细胞NCI-H1975生长抑制活性是对人上皮细胞癌细胞A431生长抑制活性的300倍有余。
Claims (8)
1.一种化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，其中所述化合物选自如下化合物之一：
。
2.根据权利要求1所述的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，其中所述化合物选自
。
3.权利要求1~2任意一项所述的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，其中所述的盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或它们的组合。
4.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据利要求1~3中任一项所示的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。
5.权利要求1~3中任一项所示的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，或权利要求4所述的药物组合物，在制备治疗癌症相关药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，所述的癌症包括头颈癌、卵巢癌、膀胱癌、宫颈癌、食道癌、胃癌、乳腺癌、内膜癌、结肠癌、肺癌、脑瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、实体肿瘤、结直肠肿瘤或恶性胶质瘤。
7.一种治疗癌症的方法，所述方法包括给药权利要求1~3任一项所示的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐或共晶，或权利要求4所述的药物组合物。
8.根据权利要求7所述的方法，所述的癌症包括头颈癌、卵巢癌、膀胱癌、宫颈癌、食道癌、胃癌、乳腺癌、内膜癌、结肠癌、肺癌、脑瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、实体肿瘤、结直肠肿瘤或恶性胶质瘤。
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