ES2856848T3

ES2856848T3 - Nuevos compuestos de 3,5-disustituida-3H-imidazo[4,5-B] biridina y 3,5-disustituida-3H-[1,2,3] triazolo[4,5-B] piridina como moduladores de proteína cinasas C-MET

Info

Publication number: ES2856848T3
Application number: ES13716061T
Authority: ES
Inventors: Swaroop Kumar Venkata Satya Vakkalanka; Dhanapalan Nagarathnam; Srikant Viswanadha; Meyyappan Muthuppalaniappan; Govindarajulu Babu; Prashant K Bhavar
Original assignee: Rhizen Pharmaceuticals Ag
Current assignee: Rhizen Pharmaceuticals Ag
Priority date: 2012-03-30
Filing date: 2013-02-27
Publication date: 2021-09-28
Anticipated expiration: 2033-02-27
Also published as: BR112014024251A8; AU2013239398A1; MX359888B; IL234513B; US20150057309A1; US11066402B2; AP3908A; KR20200013111A; PH12014502166A1; PH12014502166B1; MY169268A; NZ629499A; WO2013144737A3; KR102164317B1; WO2013144737A2; CN104321322A; CA2865719A1; KR20140144726A; EA026412B1; US9815831B2

Abstract

Un compuesto de fórmula (IA-1) **(Ver fórmula)** o un tautómero, un estereoisómero, un enantiómero, diastereómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un N- óxido del mismo; en donde X es CR1 o N; D es arilo monocíclico sustituido o heteroarilo monocíclico sustituido; en donde D está sustituido con un grupo E que se selecciona entre: **(Ver fórmula)** ; y además D puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de Rz; L2 se selecciona entre -O-, -S(=O)q-, -NRa-, -(CRaRb)n-, -C(=Y)-, -C(=Y)-C(=Y)-, -CRaRb-C(=Y)-CRaRb-, -CRaRb-Y- CRaRb-, -C(=Y)-NRa-, -NRa-C(=Y)-NRa-, -S(=O)q-NRa-, -NRa-S(=O)q-NRa-, -NRa-NRa-; Cy2 se selecciona independientemente entre cicloalquilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir; cada aparición de R1 y R2 puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente entre hidrógeno, nitro, hidroxi, ciano, halógeno, -ORa, -S(=O)q-Ra, -NRaRb, -C(=Y)-Ra, -CRaRb-C(=Y)-Ra, -CRaRb-Y-CRaRbRb, -C(=Y)- NRaRb, -NRaRb-C(=Y)-NRaRb, -S(=O)q-NRaRb-, -NRaRb-S(=O)q-NRaRb, -NRaRb-NRaRb, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo C3-6 sustituido o sin sustituir y cicloalquenilo C3-6 sustituido o sin sustituir; cada aparición de Y se selecciona independientemente entre O, S y NRa; cada aparición de Ra y Rb puede ser igual o diferente y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, nitro, hidroxi, ciano, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo C3-6 sustituido o sin sustituir y cicloalquenilo C3-6 sustituido o sin sustituir o cuando dos sustituyentes Ra y/o Rb están unidos directamente a un átomo de carbono, estos pueden estar unidos para formar un anillo de 3-10 miembros, saturado o insaturado, sustituido o sin sustituir, el cual opcionalmente puede incluir uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre O, NRc o S; cada aparición de Rc se selecciona independientemente entre hidrógeno, nitro, hidroxi, ciano, halógeno, alquilo C1- 6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo C3-6 sustituido o sin sustituir y cicloalquenilo C3-6 sustituido o sin sustituir; cada aparición de Rz es independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O), tio (=S), alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir y -ONO2 o dos cualesquiera de Rz que están directamente unidos a un átomo común se pueden unir para formar (i) un anillo de 3-14 miembros, saturado o insaturado, sustituido o sin sustituir, el cual opcionalmente puede incluir uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre O, NR' (en donde R' es H o alquilo) o S o (ii) un oxo (=O), tio (=S) o imino (=NRz); cada aparición de n representa independientemente 0, 1, 2, 3 o 4; cada aparición de q representa independientemente 0, 1 o 2.

Description

DESCRIPCIÓN

Nuevos compuestos de 3,5-disustituida-3H-imidazo[4,5-b]piridina y 3,5-disustituida-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b] piridina como moduladores de proteína cinasas c-Met

Esta solicitud reivindica el beneficio sobre la solicitud provisional de patente de India n.° 1262/CHE/2012 de fecha 30 de marzo de 2012.

Campo de la invención

La presente invención proporciona compuestos útiles como moduladores de proteína cinasas, métodos para prepararlos, composiciones farmacéuticas que los contienen y métodos de tratamiento, prevención y/o mejora de enfermedades o trastornos mediados por cinasas con ellos.

Antecedentes de la invención

En el pasado reciente, se ha dedicado una enorme cantidad de investigación al descubrimiento y comprensión de la estructura y funciones de enzimas y biomoléculas asociadas con diversas enfermedades. Una de estas clases importantes de enzimas que ha sido objeto de una extensa investigación es la proteína cinasa.

En general, las proteína cinasas (PK) representan un conjunto de fosforiltransferasas estructuralmente relacionadas que tienen estructuras y funciones catalíticas conservadas. Estas enzimas modifican las proteínas añadiendo químicamente grupos fosfato (fosforilación). La fosforilación implica la eliminación de un grupo fosfato del ATP y unirlo covalentemente a aminoácidos que tienen un grupo hidroxilo libre tales como serina, treonina o tirosina. La fosforilación habitualmente da lugar a un cambio funcional de la proteína diana (sustrato) al alterar la actividad enzimática, la ubicación celular o la asociación con otras proteínas. Hasta el 30 % de todas las proteínas se pueden modificar mediante actividad cinasa.

Esta clase de proteínas se clasifican en subconjuntos según el sustrato sobre el que actúan, tales como tirosina cinasa, serina/treonina cinasa, histidina cinasa y similares. Estas proteínas también pueden clasificarse en función de su ubicación en tirosina cinasas receptoras (RTK) o tirosina cinasas no receptoras.

Las tirosina cinasas receptoras (RTK) tienen una parte extracelular, un dominio transmembrana y una parte intracelular, mientras que las tirosina cinasas no receptoras son completamente intracelulares. La transducción de señales mediada por tirosina cinasa receptora suele iniciarse mediante una interacción extracelular con un factor de crecimiento específico (ligando), seguido de dimerización del receptor, estimulación de la actividad intrínseca de la proteína tirosina cinasa y fosforilación de restos de aminoácidos. El consiguiente cambio conformacional conduce a la formación de complejos con un espectro de moléculas de señalización citoplasmática y facilita una multitud de respuestas tales como división celular, diferenciación, efectos metabólicos y cambios en el microambiente extracelular.

En la actualidad, se han identificado al menos veinte (20) subfamilias distintas de RTK. Una subfamilia de las RTK se designa como subfamilia Met (c-Met, Ron y Sea). Para un análisis detallado de las proteína cinasas, véanse, Plowman et al., DN&P 7 (6): 334-339, 1994, Blume-Jensen, P. et al., Nature, 2001, 411 (6835): 355-365 y Manning, G. et al., Science, 2002, 298 (5600): 1912-1934.

Las cinasas también se han clasificado según la ruta o las enfermedades en las que están implicadas (consúltese: www.reactionbiology.com/pages/kinase.htm). Se ha identificado que c-Met participa en la oncogénesis.

Las proteína cinasas ejercen sus funciones fisiológicas mediante la fosforilación de proteínas (o sustratos), modulando de este modo las actividades celulares del sustrato en diversos contextos biológicos. Se sabe que las proteína cinasas controlan una amplia variedad de procesos biológicos tales como el crecimiento, la supervivencia y la diferenciación celular, la formación de órganos y la morfogénesis, neovascularización, reparación y la regeneración tisular. Además de sus funciones en los tejidos/órganos normales, muchas proteína cinasas también desempeñan funciones más especializadas en una multitud de enfermedades humanas incluyendo el cáncer. Un subconjunto de proteína cinasas (también denominadas proteína cinasas oncogénicas), cuando están desreguladas, pueden provocar la formación y el crecimiento de tumores y contribuir al mantenimiento y avance del tumor (Blume-Jensen P et al., Nature, 2001,411 (6835): 355-365). Hasta ahora, las proteína cinasas oncogénicas representan uno de los grupos más grandes y atractivos de dianas proteicas para la intervención del cáncer y el desarrollo de fármacos.

Se ha descubierto que las proteína cinasas tanto receptoras como no receptoras son dianas atractivas para el descubrimiento de fármacos de moléculas pequeñas debido a su impacto en la fisiología celular y la señalización. La desregulación de la actividad proteína cinasa conduce, por tanto, a alteración de las respuestas celulares, incluyendo el crecimiento celular descontrolado asociado con el cáncer. Además de indicaciones oncológicas, la alteración de la señalización de la cinasa está implicada en muchas otras enfermedades patológicas. Estas incluyen, pero sin limitación, trastornos inmunológicos, enfermedades cardiovasculares, enfermedades inflamatorias y enfermedades degenerativas.

Un número significativo de tirosina cinasas (tanto receptoras como no receptoras) están asociadas con el cáncer (véase Madhusudan S, Ganesan TS. Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. Clin. Biochem., 2004, 37 (7): 618 35.). Los estudios clínicos sugieren que la sobreexpresión o la desregulación de las tirosina cinasas también pueden tener valor de pronóstico. Por ejemplo, algunos miembros de la familia HER de RTK se han implicado en cáncer de mama, colorrectal, de cabeza y cuello y de pulmón. La mutación de la tirosina cinasa c-Kit está asociada con una disminución de la supervivencia en tumores del estroma gastrointestinal (GIST). En leucemia mielógena aguda, la mutación Flt-3 predice una supervivencia sin enfermedad más corta. La expresión de VEGFR, que es importante para la angiogénesis tumoral, está asociada con una tasa de supervivencia más baja en el cáncer de pulmón. La expresión de la cinasa Tie-1 está correlacionada inversamente con la supervivencia en el cáncer gástrico. La expresión de BCR-AbI es un predictor importante de la respuesta en la leucemia mielógena crónica, mientras que la expresión de la tirosina cinasa de Src está correlacionada con el estadio del cáncer colorrectal.

La modulación (en particular, la inhibición) de la proliferación celular y la angiogénesis, los dos procesos celulares clave necesarios para el crecimiento y la supervivencia del tumor es una diana atractiva para el desarrollo de fármacos de moléculas pequeñas (Matter A. Drug Disc. Technol., 2001, 6, 1005-1024). La terapia antiangiogénica representa un enfoque potencialmente importante para el tratamiento de tumores sólidos y otras enfermedades asociadas con la vascularización desregulada, incluyendo la enfermedad isquémica de las arterias coronarias, retinopatía diabética, psoriasis y artritis reumatoide. De forma similar, los agentes antiproliferativos celulares son deseables para ralentizar o inhibir el crecimiento de tumores.

Algunas de las cinasas implicadas en el cáncer son c-Met, receptor RON (recepteur d'origine nantais [receptor de origen nantés]), receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), cinasa receptora del factor de crecimiento epidérmico (cinasa EGF-R), receptores Eph, c-Kit y Flt-3.

Varios moduladores de cinasas de moléculas pequeñas han llegado a la clínica y actúan selectivamente sobre una o múltiples cinasas. Estos incluyen Gefitinib (AstraZeneca), un inhibidor de la cinasa EGFR; Gleevec (Novartis), un inhibidor doble de cinasa Abl y c-Kit aprobado para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) y cánceres del estroma gastrointestinal; Dasatinib (BMS), un inhibidor doble de tirosina cinasas de la familia Src y BCR/ABL, y Sunitinib (Pfizer), un inhibidor de múltiples cinasas que se dirige a PDGF-R, VEGF-R, RET, KIT(CD117), CSF-1R y flt-3.

La cinasa, c-Met, es el miembro prototípico de una subfamilia de tirosina cinasas receptoras (RTK) heterodiméricas que incluyen Met, Ron y Sea (véase Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2003, 4 (12): 915-925; Christensen, J. G. et al., Cancer Lett., 2005, 225 (1): 1-26). Se produce expresión de c-Met en una amplia variedad de tipos celulares, incluyendo células epiteliales, endoteliales y mesenquimatosas donde la activación del receptor induce la migración, invasión, proliferación y otras actividades biológicas celulares asociadas con el "crecimiento celular invasivo". Como tal, la transducción de señales a través de la activación del receptor c-Met es responsable de muchas de las características de las células tumorales.

El único ligando endógeno de alta afinidad para c-Met es el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), también conocido como factor de difusión (SF). La unión de HGF a c-Met induce la activación del receptor a través de la autofosforilación dando lugar a un aumento de la señalización dependiente del receptor, que promueve el crecimiento y la invasión celular. Tanto c-Met como HGF se expresan ampliamente en diversos órganos, pero su expresión se limita normalmente a células de origen epitelial y mesenquimatoso. Se ha mostrado que los anticuerpos anti-HGF o antagonistas de HGF inhiben la metástasis tumoral in vivo (véase, Maulik et al., Cytokine & Growth Factor Reviews, 2002, 13, 41-59). Las funciones biológicas de c-Met (o ruta de señalización de c-Met) en tejidos normales y neoplasias malignas humanas, tales como el cáncer, están bien documentadas (Christensen, J.G. et al., Cancer Lett., 2005, 225 (1): 1-26; Corso, S. et al., Trends in Mol. M ed, 2005, 11 (6): 284-292).

La progresión del crecimiento tumoral implica el reclutamiento de nuevos vasos sanguíneos en el tumor, así como la invasión, adhesión y proliferación de células malignas. La sobreexpresión de c-Met se ha demostrado en una amplia variedad de tipos tumorales, incluyendo de mama, de colon, renal, de pulmón, leucemia mieloide de células escamosas, hemangiomas, melanomas, astrocitomas y glioblastomas. Además, se han identificado mutaciones activadoras en el dominio cinasa de c-Met en papiloma renal hereditario y esporádico y carcinoma de células escamosas. Véase Maulik et al. Cytokine & Growth Factor reviews 2002, 13, 41-59; Longati et al. Curr Drug Targets 2001, 2, 41-55; Funakoshi et al. Clinica Chimica Acta 2003 1-23. Por tanto, la modulación de c-Met ofrece una oportunidad atractiva para apuntar a procesos oncogénicos clave limitando de este modo la proliferación celular, la supervivencia y la metástasis.

La ruta de c-Met desregulada está ligada a la formación, el crecimiento, el mantenimiento y la progresión de tumores (Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003, 4 (12): 915-925; Boccaccio, C. et al., Nat. Rev. Cancer 2006, 6 (8): 637-645; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225 (1): 1-26). HGF y/o c-Met se sobreexpresan en partes significativas de la mayoría de los cánceres humanos y se asocian con frecuencia con malos resultados clínicos tales como enfermedad más agresiva, progresión de la enfermedad, metástasis tumoral y acortamiento de la supervivencia del paciente. Además, los pacientes con altos niveles de proteínas HGF/c-Met son más resistentes a la quimioterapia y la radioterapia. Además de la expresión anómala de HGF/c-Met, el receptor c-Met también puede activarse en pacientes con cáncer a través de mutaciones genéticas (tanto de línea germinal como somáticas) y amplificación génica. Aunque la amplificación génica y las mutaciones son las alteraciones genéticas más habituales que se han notificado en los pacientes, el receptor también puede ser activado por supresiones, truncamientos y reordenamiento de genes, así como procesamiento anómalo del receptor y mecanismos reguladores negativos defectuosos.

Los diversos cánceres en los que está implicado c-Met incluyen, pero sin limitación, carcinomas (p. ej., de vejiga, de mama, de cuello del útero, colangiocarcinoma, colorrectal, esofágico, gástrico, de cabeza y cuello, de riñón, de hígado, de pulmón, nasofaríngeo, de ovario, de páncreas, de próstata, de tiroides); sarcomas musculoesqueléticos (p. ej., osteosarcoma, sarcoma sinovial, rabdomiosarcoma); sarcomas de tejidos blandos (p. ej., HFM/fibrosarcoma, leiomiosarcoma, sarcoma de Kaposi); neoplasias hematopoyéticas (p. ej., mieloma múltiple, linfomas, leucemia de linfocitos T del adulto, leucemia mielógena aguda, leucemia mieloide crónica); y otras neoplasias (p. ej., glioblastomas, astrocitomas, melanoma, mesotelioma y tumor de Wilms (www.vai.org/met/; Christensen, J.G. etal., Cancer Lett. 2005, 225 (1): 1-26). Los inhibidores de c-Met también pueden ser útiles en entornos de terapia adyuvante y preventiva.

Además, determinados cánceres (p. ej., carcinoma papilar de células renales y algunos cánceres gástricos y pulmonares) pueden tratarse con inhibidores de c-Met, ya que se cree que son impulsados por la mutación/alteración genética de c-Met y dependen de c-Met para el crecimiento y la supervivencia. Se espera que estos cánceres sean sensibles al tratamiento.

La noción de que la c-Met activada contribuye a la formación y progresión de tumores y podría ser, por lo tanto, una posible diana para la intervención eficaz del cáncer ha sido validada adicionalmente por numerosos estudios preclínicos (Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4 (12): 915-925; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett.

2005, 225 (1): 1-26; Corso, S. et al., Trends in Mol. Med. 2005, 11 (6): 284-292). Por ejemplo, los estudios han demostrado que el gen de fusión de tpr-met, la sobreexpresión de c-met y las mutaciones de c-Met activadas provocaron la transformación oncogénica de diversas líneas celulares modelo y dieron lugar a formación de tumores y metástasis en ratones. Por el contrario, se han demostrado in vitro e in vivo actividades significativas antitumorales y antimetastásicas con agentes que específicamente alteran y/o bloquean la señalización de HGF/c-Met. Esos agentes incluyen anticuerpos anti-HGF y anti-c-Met, antagonistas peptídicos de HGF, receptor c-Met de señuelo, antagonistas peptídicos de c-Met, mutaciones c-Met negativas dominantes, oligonucleótidos antisentido específicos de c-Met y ribozimas, e inhibidores selectivos de cinasa c-Met de moléculas pequeñas (Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225 (1): 1-26). Además de su función establecida en el cáncer, la señalización anómala de HGF/c-Met también está implicada en la aterosclerosis, fibrosis pulmonar, fibrosis y regeneración renal, enfermedades hepáticas, trastornos alérgicos, trastornos inflamatorios y autoinmunitarios, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades cardiovasculares o afecciones asociadas con el trasplante de órganos. Véase Ma, H. et al., Atherosclerosis. 2002, 164 (1): 79-87; Crestani, B. et al., Lab. Invest. 2002, 82 (8): 1015-1022; Sequra-Flores, A.A. et al., Rev. Gastroenterol. Mex. 2004, 69 (4) 243-250; Morishita, R. et al., Curr. Gene Ther. 2004, 4 (2) 199-206; Morishita, R. et al., Endocr. J. 2002, 49 (3) 273-284; Liu, Y., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2002, 11 (l): 23-30; Matsumoto, K. et al., Kidney Int. 2001, 59 (6): 2023-2038; Balkovetz, D.F. et al., Int. Rev. Cytol. 1999, 186: 225-250; Miyazawa, T. et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998, 18 (4) 345-348; Koch, A.E. et al., Arthritis Rheum. 1996, 39 (9) 4566-1575; Futamatsu, H. et al., Circ.

Res. 2005, 96 (8) 823-830; Eguchi, S. et al., Clin. Transplant. 1999, 13 (6) 536-544.

Por tanto, c-Met es una diana atractiva desde una perspectiva clínica principalmente debido a su ubicación cadena arriba, lo que ayuda en la detección temprana y limitación de la metástasis y las implicaciones en el crecimiento y las metástasis de la mayoría de los tipos de cánceres. Estas observaciones sugieren que los inhibidores de cinasa c-Met serían un tratamiento eficaz para los tumores impulsados por c-Met y también evitarían que las micrometástasis diseminadas progresaran adicionalmente.

Se ha descubierto una familia de compuestos novedosos que presentan capacidad moduladora de c-Met y tienen un efecto de mejora contra trastornos relacionados con la actividad anómala de c-Met tales como JNJ-38877605 de Johnson & Johnson, AMG-458 de Amgen, E-7050 de Eisai y PF-04217903 de Pfizer. Sin embargo, hasta la fecha, ninguno de ellos se ha usado en un estudio clínico.

Más recientemente, Dussault et al., Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2009, 9 (2), 221-229, han proporcionado información adicional acerca de una tirosina cinasa receptora, a saber, RON (recepteur d'origine nantais [receptor de origen nantés]) que está estrechamente relacionado con c-Met. Los receptores tanto c-MET como RON tras la activación pueden inducir la migración, invasión, proliferación y supervivencia celular. Por otra parte, ambos poseen actividad oncogénica in vitro e in vivo y con frecuencia están desregulados en cánceres humanos.

Aunque c-Met es ahora una diana bien aceptada para el tratamiento antineoplásico, se sabe menos acerca del papel del RON en el cáncer. A pesar de sus atributos comunes, c-Met y RON se activan por diferentes mecanismos en células cancerosas. Debido a una homología significativa entre las dos RTK, algunos inhibidores de cinasa de molécula pequeña de c-Met tienen actividad inhibidora sobre RON, lo que sugiere que ambos receptores podrían estar implicados en la progresión del cáncer. La revisión (Dussault et al., mencionado anteriormente) analiza la relevancia de la desregulación tanto de c-Met como de RON en cánceres humanos y el progreso realizado en la identificación de inhibidores de cinasas de moléculas pequeñas que pueden bloquear la actividad de estas dianas in vitro y en modelos animales. Uno de los compuestos analizados en la revisión, AMG-458, inhibió c-Met y RON con CI50 de 4 y 9 nM respectivamente.

Diversos grupos de investigación de todo el mundo, tales como Amgen, Arquel, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Exelixis, Eisai, Incyte, MethylGene, Pfizer, SGX Pharma, SmithKline Beecham, Schering, Vertex, Xcovery, Novartis y otros han estado trabajando en el direccionamiento a dianas de cinasas individuales, dobles o múltiples.

La bibliografía de patentes perteneciente a algunos de estos solicitantes incluye las siguientes patentes y/o publicaciones de patentes: US 7.446.199; US 7.470.693; US 7.459.562; US 7.439.246; US 7.432.373; US 7.348.325; US 7.173.031; US 7.314.885; US 7.169.800; US 2010/0105656, US 2009/0012076; US 2008/0312232; US 2008/0161305; US 2007/0244116; US 2007/0225307; US 2007/0054928; US 2007/0179130; US 2007/0254868; US 2007/0191369; US 2006/0173055; US 2006/0135537; US 2005/0148574; US 2005/0137201; US 2005/0101650; WO 2009/002806; WO 2008/088881; WO 2008/051805; WO 2008/102870; WO 2008/078085; WO 2008/060866; WO 2008/54702; WO 2008/036272; WO 2007/111904; WO 2007/064797; WO 2006/052913; WO 2006/021881; WO 2006/021886; WO 2006/021884; WO 2006/108059; WO 2006/014325; WO 2006/052913; WO 2005/07891; WO 2005/030140; WO 2005/040345; WO 2005/028475; y WO 2005/016920.

Las publicaciones internacionales n.° WO 2009/058728, WO 2009/058729, WO 2009/058730 y WO 2009/058739 todos asignados a Schering Corporation desvelan una serie de compuestos de tiazol carboxamida como inhibidores de proteína cinasa y, más específicamente, para inhibir cinasas Aurora, MEK1 y/o CDK2.

Se proporcionado una revisión adicional y divulgación de la bibliografía sobre las moléculas de proteína cinasa en Isabelle Dussault et.al., (véase; Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2009, 9, 221-229), Ted L. Underiner et.al., (véase; Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 7-27) y Stephen Claridge et al. (véase; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18 (2008) 2793-2798). Todas estas patentes y/o solicitudes de patentes y divulgaciones de bibliografía se incorporan en el presente documento como referencia en su totalidad para todos los fines.

A pesar de los avances logrados en el área de las cinasas y, en particular, de la función que la ruta de c-met, RON, EGFR o KDR desempeña en enfermedades humanas, siguen existiendo retos en términos de las complejidades de la diana implicada, la estructura proteica de las cinasas, problemas de especificidad para diversos inhibidores de cinasas, efectos secundarios y beneficios clínicos deseados que se esperan de los inhibidores de moléculas pequeñas. Por consiguiente, todavía existe una necesidad insatisfecha y urgente de compuestos de moléculas pequeñas que tengan especificidad hacia uno, dos o múltiples inhibidores de cinasas para regular y/o modular la transducción de cinasas, en particular, c-Met, RON, EGFR o KDR para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con acontecimientos mediados por cinasas.

Además, se hace una referencia en el presente documento a la solicitud de patente internacional n.° PCT/IB2011/052120, presentada el 13 de mayo de 2011 y la solicitud de patente de los Estados Unidos n.° 13/108.642 presentada el 16 de mayo de 2011, que desvelan en general compuestos de 3,5-disustituido-3H-imidazo[4,5-b]piridina y 3,5-disustituido-3H-[1,2,3]Triazolo[4,5-b]piridina como moduladores de proteína cinasas, todos los cuales se incorporan en el presente documento como referencia en su totalidad para todos los fines.

La ruta de c-Met desempeña una función importante en las enfermedades humanas descritas anteriormente, incluyendo el cáncer. Actualmente no hay inhibidores o antagonistas de c-Met disponibles para tratar estos trastornos humanos que se caracterizan por señalización anómala de HGF/c-Met. Por lo tanto, existe una clara necesidad médica insatisfecha de compuestos que inhiban c-Met y otras cinasas. Los compuestos, las composiciones y los métodos farmacéuticos proporcionados en el presente documento ayudan a satisfacer esta necesidad.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos útiles como moduladores de proteína cinasa y en particular como inhibidores de c-Met.

En una realización, el compuesto de la presente invención tiene la fórmula (IA-I):

o un tautómero, un estereoisómero, un enantiómero, diastereómero, sal (por ejemplo, sal farmacéuticamente aceptable) o N-óxido del mismo, en donde

X es CR1 o N;

Cy2 se selecciona entre cicloalquilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir;

L2 se selecciona entre -O-, -S(=O)q-, -NRa-, -(CRaRb)n-, -C(=Y)-, -C(=Y)-C(=Y)-, -CRaRb-C(=Y)-CRaRb-, -CRaRb-Y-CRaRb-, -C(=Y)-NRa-, -NRa-C(=Y)-NRa-, -S(=O)q-NRa-, -NRa-S(=O)q-NRa-, -NRa-NRa-, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir y heterociclilo sustituido o sin sustituir;

cada aparición de Ra y Rb puede ser igual o diferente y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, nitro, hidroxi, ciano, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo C3-6 sustituido o sin sustituir y cicloalquenilo C3-6 sustituido o sin sustituir o cuando dos sustituyentes Ra y/o Rb están unidos directamente a un átomo de carbono, estos deben estar unidos para formar un anillo de 3-10 miembros, saturado o insaturado, sustituido o sin sustituir, el cual opcionalmente puede incluir uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre O, NRc o S;

cada aparición de Rc se selecciona independientemente entre hidrógeno, nitro, hidroxi, ciano, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo C3-6 sustituido o sin sustituir y cicloalquenilo C3-6 sustituido o sin sustituir;

cada aparición de Y se selecciona independientemente entre O, S y NRa;

cada aparición de n representa independientemente 0, 1, 2, 3 o 4;

cada aparición de q representa independientemente 0, 1 o 2;

D es arilo monocíclico sustituido o heteroarilo monocíclico sustituido;

en donde D está sustituido con un grupo E que se selecciona entre -CONH-O-(CRxRy)p-ORx, -CONH(CRxRy)p-ORx-, -CONH-(CRxRy)p-NRxRy -CONH-(CRxRy)p-S(O)qRx, -CONH-O-(CRxRy)p-[cicloalquil]-(CRxRy)p-ORx, -CONH-(CRxRy)p-[cicloalquil]-(CRxRy)p-ORx-, -CONH-(CRxRy)p-[cicloalquil]-(CRxRy)p-NRxRy, -CONH-(CRxRy)p-[cicloalquil]-(CRxRy)p-S(O)qRx y

D opcionalmente puede estar sustituido además con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre Rz;

cada aparición de Rx y Ry se selecciona independientemente entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O), tio (=S), alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, -COORz, -C(O)Rz, -C(S)Rz, -C(O)NRzRz, -C(O)ONRzRz, -NRzRz, -NRzCONRzRz, -N(Rz)SORz, -N(Rz)SO2Rz, -(=N-N(Rz)Rz), -NRzC(O)ORz, -NRzC(O)Rz-, -NRxC(S)Ry-NRzC(S)NRzRz, -SONRzRz-, -SO2NRzRz-, -ORz, -ORzC(O)NRzRz, -ORzC(O)ORz-, -OC(O)Rz, -OC(O)NRzRz, -RzNRzC(O)Rz, -RzORz, -RzC(O)ORz, -RzC(O)NRzRz, -RzC(O)Rz, -RzOc (o )rz, -SRz, -SoRz, -SO2Rz y -ONO2, o dos cualesquiera de Rx y Ry que están directamente unidos a un átomo común pueden estar unidos para formar (i) un anillo de 3-14 miembros saturado o insaturado, sustituido o sin sustituir, el cual opcionalmente puede incluir uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre 0, NRz o S o (ii) un oxo (=O), tio (=S) o imino (=NRz), en donde

cada aparición de Rz es independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O), tio (=S), alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir y -ONO2 o dos cualesquiera de Rz que están directamente unidos a un átomo común se pueden unir para formar (i) un anillo de 3-14 miembros, saturado o insaturado, sustituido o sin sustituir, el cual opcionalmente puede incluir uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre O, NR (en donde R' es H o alquilo) o S o (ii) un oxo (=O), tio (=S) o imino (=NRz);

cada aparición de p representa independientemente 0, 1-7 u 8;

cada aparición de R2 es independientemente hidrógeno, nitro, hidroxi, ciano, halógeno, -ORa, -S(=O)q-Ra, -NRaRb o -C(=O)-Ra en donde cada aparición de Ra y Rb en el grupo R2 es independientemente hidrógeno, hidroxi o alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir.

Otra realización más es un compuesto de fórmula (IA-I):

D es

cada uno de X1, X2 y X3 se selecciona independientemente entre -CRz-, -CRz=CRz-, -CRz=N-, -N=CRz-, -N=N-, -O , -S- o -N-;

y todas las demás variables (tal como R2, Rz, X, L2, Rx, Ry, E, p, q y Cy2) son como se han definido anteriormente con respecto a la fórmula I y (IA-I).

Es más preferido un compuesto de fórmula (I-AI), en donde Cy2 es arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir.

Es más preferido un compuesto de fórmula (I-AI), en donde Cy2 se selecciona entre

Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde E es -CONH-O-(CRxRy)p-ORx, -CONH-(CRxRy)p-ORx o -CONH-(CRxRy)p-NRxRy; en donde todas las variables son como se han definido anteriormente.

Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde E es -CONH-O-(CRxRy)p-[cicloalquil]-(CRxRy)p-ORx, -CONH-(CRxRy)p-[cicloalquil]-(CRxRy)p-ORx-, -CONH-(CRxRy)p-[cicloalquil]-(CRxRy)p-NRxRy o -CONH-(CRxRy)p-[cicloalquil]-(CRxRy)p-S(O)qRx; en donde todas las variables son como se han definido anteriormente.

Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde D está sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o sin sustituir o alcoxi sustituido o sin sustituir.

Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde L2 es -CRaRb-.

Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde L2 es -CH2-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -CH (CH3)- o -C(CH3)2-

Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde L2 es -CH2

Otra realización más es un compuesto de fórmula (IA-I):

o un tautómero, un estereoisómero, un enantiómero, diastereómero, sal (por ejemplo, sal farmacéuticamente aceptable) o N-óxido del mismo,

en donde

L2-Cy2 es

cada aparición de Ra y Rb se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-6) sustituido o sin sustituir o tanto Ra y Rb, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cíclico de 3 a 6 miembros saturado el cual opcionalmente puede incluir uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre O, NRe y S (en donde Re es Rz);

Z se selecciona entre CRc, S, O, NRc, RcC=CRc, -N=CRc- y -RcC=N-;

Z1 se selecciona entre N, NRc y CRc;

Z2 y Z3 se seleccionan independientemente entre C o N;

Rc está ausente o se selecciona entre hidrógeno, hidroxi y halógeno y

todas las demás variables son iguales a las definidas anteriormente.

Otra realización más es un compuesto de fórmula (IA-I):

D es

L2-Cy2 es

y

todas las variables son como se han definido anteriormente.

Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde X1 y X2 es CRz y X3 se selecciona independientemente entre -CRz=CRz o -S-.

Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde X1 es CH, X2 es CRz y X3 es -CRz=CRz

Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde Rz es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir.

Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde Rz es hidrógeno, cloro, fluoro, -CH3 o -CF3.

Se devela también un compuesto de fórmula (IA-I) en donde D se selecciona entre

Se desvela también un compuesto de fórmula (IA-I) en donde X es N o CR1 y R1 es H, alquilo Ci-6 sustituido o sin sustituir, NH2, OH, CN o CONH2.

Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde R1 es H o alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo).

Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde cada uno de R2 es H.

Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde D es

x x x ?x x x ?x x

S(O)qRx, -CONRx-O-(CRxRy)p-[cicloalquil]-(CRxRy)p-ORx, -CONRx-(CRxRy)p-[cicloalquil]-(CRxRy)p-ORx-, -CONRx (CRxRy)p-[cicloalquil]-(CRxRy)p-NRxRy o -CONRx-(CRxRy)p-[cicloalquil]-(CRxRy)p-S(O)qRx; y Rz es como se ha definidc anteriormente.

Se divulga además un compuesto de fórmula (IA-I) en donde E se selecciona entre

Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde cada aparición de Rz se selecciona entre hidrógeno, halógeno o alquilo sustituido o sin sustituir.

Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde cada aparición de Rz se selecciona entre hidrógeno, fluoro, cloro, metilo o CF3.

Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde X es N, CR1 y R1 es H, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, NH2, OH, CN o CONH2

Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde X es N, CH o C-CH3.

Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde X es N.

Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde cada aparición de R2 es H.

Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde cada uno de Ra y Rb es hidrógeno, alquilo o halógeno. Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde Ra y Rb son los dos hidrógeno.

Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde Ra metilo y Rb es hidrógeno.

Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde Ra es fluoro y Rb es hidrógeno.

Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde Ra y Rb son los dos fluoro.

Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde Ra y Rb son los dos metilo.

Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde Z es CRc, N, S, O, HC=CH- o -N=CH-.

Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde Z1 es CH o N.

Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde Z2 es CH o N.

Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde Z3 es CH o N.

Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde Z es -HC=CH-, -S- u -O-, Z1 es CH, Z2 es C y Z3 es C o N. Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde Z es -HC=CH-, Z1 es CH, Z2 es C y Z3 es C.

Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde Z es -CH-, Z1 es CH, Z2 es C y Z3 es N.

Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde Z es -S-, Z1 es CH, Z2 es C y Z3 es C.

Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde Z es -O-, Z1 es CH, Z2 es C y Z3 es C.

Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I) en donde Z es -CH-, Z1 es NH, Z2 es C y Z3 es C.

Es más preferido un compuesto de fórmula (IA-I), en donde cada aparición de Rc es hidrógeno o flúor.

En una realización, en el compuesto de fórmula (IA-I), (a) el anillo bicíclico que contiene átomos Z, Z1, Z2 y Z3 en el anillo es quinolina, benzo[d]tiazol-6-ilo o un N-óxido de los mismos, el cual está opcionalmente sustituido con uno o dos halógenos (por ejemplo, F), (b) Ra, Rb y cada Rc son hidrógeno, (c) cada R2 es hidrógeno y (d) D es fenilo sustituido. Por ejemplo, D puede ser N-(2-Hidroxi-etoxi)-benzamida (es decir, PIVCONH-O-CH2CH2-OH), en donde el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido además por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halógenos (por ejemplo, F o Cl), alquilo (por ejemplo, metilo o etilo) y metilo fluorado (por ejemplo, -CF3). En una realización preferida, el grupo 2-hidroxi-etoxi (-O-CH2CH2-OH) está en la posición para-(con respecto a la unión del grupo fenilo al núcleo bicíclico). En otra realización preferida, el grupo 2-hidroxi etoxi está en la posición para- (con respecto a la unión del grupo fenilo al núcleo bicíclico) y el grupo fenilo está sustituido en una o en ambas posiciones 3 y 5 del grupo fenilo con los sustituyentes seleccionados independientemente entre halógenos (tal como F o Cl) o alquilo (tal como metilo).

Como alternativa, los valores de D divulgados incluyen

En una realización, el anillo bicíclico que contiene átomos Z y Z1 en el anillo en el compuesto de fórmula (I-IA) es quinolina o un N-óxido de la misma, el cual está opcionalmente sustituido con uno o dos halógenos (por ejemplo, F).

En una realización, el anillo bicíclico que contiene átomos Z y Z1 en el anillo en el compuesto de fórmula (I-IA) es benzo[d]tiazol-6-ilo o un N-óxido del mismo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o dos halógenos (por ejemplo, F).

En una realización, el anillo monocíclico D que contiene átomos X, X1 X2 y X3 en el anillo en el compuesto de fórmula (I-IA) es N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida (es decir, PI-1-CONH-O-CH2CH2-OH), en donde el grupo fenilo opcionalmente puede estar opcionalmente sustituido además por uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógenos (por ejemplo, F o Cl), alcanos (por ejemplo, metilo o etilo) y metilo fluorado (por ejemplo, -CF3).

En una realización preferida, cada R2 es hidrógeno.

En una realización los compuestos representativos de la presente invención incluyen aquellos especificados a continuación y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. No debe interpretarse que la presente invención se limita a ellos.

1. N-(2-amino-2-oxoetil)-4-(3-(quinolin-7-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida

2. N-(2-(metilamino)-2-oxoetil)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

3. N-(3-amino-3-oxopropil)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

4. N-(3-(metilamino)-3-oxopropil)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

5. 2-cloro-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-4-(3-(quinolin-7-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

6. 2-cloro-N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

6a. Clorhidrato de 2-cloro-N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida: 6b. 4-metilbencenosulfonato de 2-cloro-N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida

6c. Bromhidrato de 2-cloro-N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida: 6d. (2-cloro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzoil)(2-hidroxietoxi)amida sódica:

7. 2-cloro-4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida:

7a. Clorhidrato de 2-cloro-4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida:

7b. (2-cloro-4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzoil)(2-hidroxietoxi)amida sódica: 7c. 2-cloro-4-(3-((7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida:

8. 2,6-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

8a. Clorhidrato de 2,6-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida: 8b. (2,6-difluoro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzoil)(2-hidroxietoxi)amida sódica: 9. 2,6-difluoro-4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida 9a. Clorhidrato de 2,6-difluoro-4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida

9b. (2,6-difluoro-4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzoil)(2-hidroxietoxi)amida sódica:

10. 2-fluoro-N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

11. Acetato de 2-(2-cloro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidooxi)etilo:

12. 2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoato de (S)-2-(2-cloro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidooxi)etilo:

13. 2-aminopropanoato de (S)-2-(2-cloro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidooxi)etilo:

14. Pivalato de 2-(2-cloro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidooxi)etilo:

15. Isobutirato de 2-(2-cloro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidooxi)etilo:

16. 2-benzamidoacetato de 2-(2-cloro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidooxi)etilo: 17. 2-cloro-N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-((2-metilquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

18. 4-(3-(benzo[d]tiazol-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-cloro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida:

19. 4-(3-(benzo[d]tiazol-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2,6-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida:

19a. (4-(3-(benzo[d]tiazol-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2,6-difluorobenzoil)(2-hidroxietoxi)amida sódica:

20. 4-(3-(benzo[d]tiazol-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-fluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida:

21. 2,6-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-((2-metilquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida 21a. Clorhidrato de 2,6-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-((2-metilquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

22. N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

23. N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(trifluorometil)benzamida:

24. 4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxietoxi)-2-(trifluorometil)benzamida: 24a. Clorhidrato de 4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxietoxi)-2-(trifluorometil)benzamida:

25. N-(2-hidroxietoxi)-2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

25a. Clorhidrato de N-(2-hidroxietoxi)-2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida: 25b. Bromhidrato de N-(2-hidroxietoxi)-2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida: 25c. 4-metilbencenosulfonato de N-(2-hidroxietoxi)-2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

25d. N-(2-hidroxietoxi)-2-metil-4-(3-((2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida

25e. 1-óxido de 6-((5-(4-(2-hidroxietoxicarbamoil)-3-metilfenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)metil)quinolina 26. 4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxietoxi)-2-metilbenzamida:

26a. Clorhidrato de 4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxietoxi)-2-metilbenzamida:

27. 2-fluoro-4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida:

27a. Clorhidrato de 2-fluoro-4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida:

28. 2-cloro-N-(2-hidroxipropoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

29. 2-(2-cloro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidooxi)acetato de etilo:

30. 2-cloro-N-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

31. (S)-2-cloro-N-(2-hidroxipropoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

32. (R)-2-cloro-N-(2-hidroxipropoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

33. N-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

34. 2,6-difluoro-N-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida: 35. 2-fluoro-N-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

36. (S)-N-(2-hidroxipropoxi)-2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida

37. N-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-2-metil-4-(3-((2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida

38. (R)-N-(2-hidroxipropoxi)-2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida

39. N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-iloxi)-2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida 40. 2-cloro-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-iloxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida 41. N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-2-metil-4-[3-(1-oxi-quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il] -benzamida 42. N-hidroxi-2-metil-4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-benzamida

43. Acetato de 2-(2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidooxi)etilo

44. Isobutirato de 2-(2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidooxi)etilo

45. Pivalato de 2-(2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidooxi)etilo

46. Benzoato de 2-(2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidooxi)etilo

47. Furan-2-carboxilato de 2-(2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidooxi)etilo 48. 1-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etanona

49. Clorhidrato de 2-(1-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etiliden)hidrazincarboxamida 50. 2-(1-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etiliden)hidrazincarbotioamida

51. 6-((5-(1-(2-(piridin-2-il)hidrazono)etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)metil)quinolina

52. 2-(amino(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)metilen)hidrazincarboxamida:

53. 2-(1-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etiliden)hidrazincarboxilato de ferc-butilo:

54. (E/Z)-1-(1-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etilidenamino)imidazolidin-2,4-diona:

55. N-etil-2-(1-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etiliden)hidrazincarbotioamida:

56. Clorhidrato de 2-(1-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etiliden)hidrazincarbotioamida:

57. 2-(1-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etiliden)hidrazincarbotioamida:

58. 2-(1-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etiliden)hidrazincarboxilato de metilo:

59. Oxima de 1-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etanona:

60. O-metil oxima de 1-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etanona:

61. O-2-hidroxietil oxima de 1-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etanona:

62. O-2-hidroxietil oxima de 1-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etanona:

63. O-2-aminoetil oxima de 1-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etanona:

64. 1-(2-( l-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etilidenaminooxi)etil)urea:

65. Clorhidrato de O-metil oxima de 1-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etanona: 66. Clorhidrato de oxima de 1-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etanona:

67. Clorhidrato de O-2-hidroxietil oxima 1-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etanona: 68. Diclorhidrato de N-(3-dimetilamino-propil)-4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-benzamida

En otra realización los compuestos representativos de la presente invención incluyen aquellos especificados a continuación y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. No debe interpretarse que la presente invención se limita a ellos.

101.2-cloro-N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

102. 2-cloro-N-(3 -(dimetilamino)propil)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

103. 2-cloro-N-metoxi-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

104. N-(2-(dimetilamino)etil)-2,6-difluoro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

105. 2,6-difluoro-N-metoxi-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

106. 1-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)etanona:

107. 2-(1-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)etiliden)hidrazincarboxamida:

108. 2-(1-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)etiliden)hidrazincarbotioamida:

109. (R)-2-fluoro-N-(2-hidroxipropil)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida

110. (S)-2-fluoro-N-(2-hidroxipropil)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida

111. N-(2-hidroxi-etoxi)-2-metil-4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-benzamida

112. N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-2-metil-4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-benzamida

113. 2-cloro-N-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-benzamida

114. 2-doro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-benzamida

En otra realización más los compuestos representativos de la presente invención incluyen aquellos especificados a continuación y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. No debe interpretarse que la presente invención se limita a ellos.

1001. 1-óxido de 6-((5-(4-carbamoil-3,5-difluorofenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)metil)quinolina

1002. 1-óxido de 6-((5-(4-carbamoil-3-clorofenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-7-fluoroquinolina:

1003. 2,2,2-trifluoroacetato de 2,6-difluoro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida: 1004. 2-cloro-4-(3-((2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

1005. 2,6-difluoro-4-(3-((2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

1006. 4-(3-(benzo[d]tiazol-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2,6-difluorobenzamida:

1007. 2,6-difluoro-4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

1008. 2-cloro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

1009. Clorhidrato de 2-cloro-4-(3 -(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

1010. 2,6-difluoro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

1011. 2-cloro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzoato de metilo:

1012. Ácido 2-cloro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzoico:

1013. 2-cloro-N-etil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

1014. 2,6-difluoro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzoato de metilo:

1015. Ácido 2,6-difluoro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzoico:

1016. N-etil-2,6-difluoro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il) benzamida:

1017. 2-cloro-N-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

1018. 2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

1019. 2,2,2-trifluoroacetato de 2-cloro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

1020. 2-cloro-4-(2-metil-3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

1021. 2-cloro-4-(3-(1-(quinolin-6-il)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

1022. 2-cloro-4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

1023. 2-cloro-4-(3-((5,7-difluoroquinolin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

1024. 4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-2-trifluorometil-benzamida

1025. 4-[3-(7-fluoro-quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-2-metil-benzamida

1026. 4-[3-(7-fluoro-quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-2-trifluorometil-benzamida

1027. 4-[3-(5,7-difluoro-quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-2-metil-benzamida

1028. 4-[3-(5,7-difluoro-quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-2-trifluorometil-benzamida

1029. Clorhidrato de 4-[3-(7-fluoro-quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-2-metil-benzamida

1030. 2,N-dimetil-4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-benzamida

1031. Metilamida del ácido 5-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-piridin-2-carboxílico

1032. 5-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

1033. 5-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

TABLA 1 (algunos de estos compuestos ilustran la invención, otros son compuestos de referencia)

TABLA 2 (algunos de estos compuestos ilustran la invención, otros son compuestos de referencia)

TABLA m r f r ni

Otra realización más de la presente invención es un método para tratar una enfermedad proliferativa mediante modulación de una proteína cinasa (tal como c-Met) administrando a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de al menos un compuesto de (IA-I) como se ha definido anteriormente.

Otra realización más de la presente invención es un método para tratar una enfermedad proliferativa mediante modulación de una proteína cinasa (tal como c-Met) administrando a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (IA-I) como se ha definido anteriormente, en combinación (de forma simultánea o secuencial) con al menos otro agente anticanceroso. En una realización preferida, la enfermedad proliferativa es cáncer.

Más particularmente, los compuestos de fórmula (IA-I) y los ésteres o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden administrar para el tratamiento, prevención y/o mejora de enfermedades o trastornos asociados con cinasa c-Met, RON, EGFR o KDR, incluyendo, pero sin limitación, cáncer y otras enfermedades o trastornos proliferativos.

Los compuestos de fórmula (IA-I) son útiles en el tratamiento de una diversidad de cánceres, que incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:

• carcinoma, incluyendo el de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, que incluye cáncer de pulmón microcítico, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello del útero, tiroides, próstata y piel, que incluye carcinoma de células escamosas;

• tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett;

• tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, que incluyen leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica;

• tumores de origen mesenquimático, que incluyen fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;

• tumores del sistema nervioso central y periférico, que incluyen astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas y

• otros tumores, que incluyen melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratocarcinoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.

Debido al papel principal de las proteínas cinasas en la regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores podrían actuar como agentes citostáticos reversibles que pueden ser útiles en el tratamiento de cualquier proceso de enfermedad que presenta proliferación celular anormal, por ejemplo, hiperplasia prostática benigna, poliposis adenomatosa familiar, neuro-fibromatosis, ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, reestenosis después de angioplastia o cirugía vascular, formación de cicatriz hipertrófica, enfermedad inflamatoria intestinal, rechazo de trasplante, choque endotóxico e infecciones fúngicas.

Los compuestos de la presente invención como moduladores de la apoptosis, son útiles en el tratamiento de cáncer (que incluye pero no se limita a aquellos tipos mencionados en el presente documento anteriormente), infecciones víricas (que incluyen pero no se limitan a herpevirus, poxvirus, virus de Epstein-Barr, Sindbis virus y adenovirus), prevención de desarrollo de SIDA en individuos infectados con VIH, enfermedades autoinmunes (que incluyen pero no se limitan a lupus sistémico, eritematoso, glomerulonefritis mediada autoinmune, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino y diabetes mellitus autoinmune), trastornos neurodegenerativos (que incluyen pero no se limitan a enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelosa), síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica, lesión isquémica asociada a infartos de miocardio, ictus y lesión por reperfusión, arritmia, ateroesclerosis, enfermedades hepáticas inducidas por toxina o relacionadas con alcohol, enfermedades hematológicas (que incluyen pero no se limitan a anemia crónica y anemia aplásica), enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético (que incluyen pero no se limitan a osteoporosis y artritis) rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades renales y dolor por cáncer.

Los compuestos de la presente invención pueden modular el nivel de síntesis celular de ARN y ADN. Por lo tanto, estos agentes son útiles en el tratamiento de infecciones víricas (incluyendo, pero sin limitación, VIH, virus del papiloma humano, herpesvirus, poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus).

Los compuestos de la presente invención son útiles en la quimioprevención del cáncer. La quimioprevención se define como la inhibición del desarrollo de cáncer invasivo ya sea bloqueando el acontecimiento mutagénico de inicio o bloqueando la progresión de las células pre-malignas que ya han experimentado una lesión o inhibiendo la recaída del tumor. Los compuestos también son útiles para inhibir la angiogénesis y metástasis tumorales. Una realización de la invención es un método para inhibir la angiogénesis o metástasis tumoral en un paciente que lo necesite mediante la administración de una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la presente invención.

Otra realización de la presente invención es un método para tratar una enfermedad relacionada con el sistema inmunitario (p. ej., una enfermedad autoinmunitaria), una enfermedad o trastorno que implica inflamación (p. ej., asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, glomerulonefritis, enfermedades neuroinflamatorias, esclerosis múltiple, uveítis y trastornos del sistema inmunitario), cáncer u otra enfermedad proliferativa, una enfermedad o trastorno hepático, una enfermedad o trastorno renal. El método incluye administrar una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la presente invención.

Los ejemplos de trastornos inmunitarios incluyen psoriasis, artritis reumatoide, vasculitis, enfermedad inflamatoria intestinal, dermatitis, artrosis, asma, enfermedad muscular inflamatoria, rinitis alérgica, vaginitis, cistitis intersticial, esclerodermia, osteoporosis, eccema, rechazo de injertos de trasplante alogénico o xenogénico (órgano, médula ósea, células madre y otras células y tejidos), enfermedad del injerto contra el hospedador, lupus eritematoso, enfermedad inflamatoria, diabetes de tipo I, fibrosis pulmonar, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, tiroiditis (p. ej., tiroiditis de Hashimoto y autoinmunitaria), miastenia grave, anemia hemolítica autoinmunitaria, esclerosis múltiple, fibrosis quística, hepatitis recurrente crónica, cirrosis biliar primaria, conjuntivitis alérgica y dermatitis atópica.

En una realización, los compuestos descritos en el presente documento se usan como inmunosupresores para prevenir el rechazo de injertos de trasplante, rechazo de trasplante alogénico o xenogénico (órgano, médula ósea, células madre, otras células y tejidos) y la enfermedad del injerto contra el hospedador. En otras realizaciones, los rechazos de injertos de trasplante resultan de trasplantes de órganos o tejidos. En realizaciones adicionales, la enfermedad del injerto contra el hospedador resulta del trasplante de médula ósea o de células madre. Una realización es un método para prevenir o disminuir el riesgo de rechazo del injerto de trasplante, rechazo de trasplante alogénico o xenogénico (órgano, médula ósea, células madre, otras células y tejidos) o enfermedad del injerto contra el hospedador mediante la administración de una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la presente invención.

Los compuestos de la presente invención también son útiles en combinación (administrados juntos o secuencialmente) con tratamientos antineoplásicos conocidos tales como radioterapia o con agentes citostáticos o citotóxicos o anticancerosos, tales como, por ejemplo, pero sin limitación, agentes de interacción con ADN, tales como cisplatino o doxorrubicina; inhibidores de topoisomerasa II, tales como etopósido; inhibidores de la topoisomerasa I tales como CPT-11 o topotecán; agentes que interactúan con la tubulina, tales como paclitaxel, docetaxel o las epotilonas (por ejemplo, ixabepilona), ya sea de origen natural o sintético; agentes hormonales, tales como tamoxifeno; inhibidores de timidilato sintasa, tales como 5-fluorouracilo; y antimetabolitos, tales como metotrexato, otros inhibidores de tirosina cinasa tales como Iressa y OSI-774; inhibidores de la angiogénesis; inhibidores de EGF; inhibidores de VEGF; inhibidores de CDK; inhibidores de SRC; inhibidores de c-Kit; inhibidores de Her1/2 y anticuerpos monoclonales dirigidos contra receptores de factores de crecimiento tales como erbitux (EGF) y herceptin (Her2) y también otros moduladores de proteína cinasa.

Los compuestos de la presente invención también son útiles en combinación (administrados juntos o de forma secuencial) con uno o más fármacos antiinflamatorios esteroideos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) o derivados antiinflamatorios inmunoselectivos (ImSAID).

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente invención (tal como un compuesto que tiene la fórmula (IA-I) junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede comprender además uno o más de los principios activos identificados anteriormente, tales como otros agentes anticancerígenos. En una realización, la composición farmacéutica incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de fórmula (IA-I).

Otra realización más es un método para tratar la leucemia en un paciente que lo necesita administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son eficaces para tratar el carcinoma de vejiga, carcinoma de mama, carcinoma de colon, carcinoma de riñón, carcinoma de hígado, carcinoma de pulmón, cáncer de pulmón microcítico, cáncer esofágico, cáncer de vesícula biliar, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de estómago, cáncer de cuello uterino, cáncer de tiroides, cáncer de próstata, cáncer de piel, carcinoma de células escamosas; cáncer colangiocarcinoma, tumores de origen mesenquimático, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, astrocitoma, neuroblastoma, glioma, schwannoma; melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratocarcinoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi, sarcoma sinovial, rabdomiosarcoma, MFH/fibrosarcoma, leiomiosarcoma, mieloma múltiple, linfoma, glioblastoma, astrocitoma, melanoma, mesotelioma, tumor de Wilm, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, síndrome mielodisplásico, leucemia promielocítica.

Otra realización más es una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos que tienen la fórmula (IA-I) junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Descripción detallada de la invención

Como se usa en el presente documento, las definiciones siguientes se aplicarán a menos que se indique otra cosa. Muchos otros de los grupos definidos en el presente documento pueden estar opcionalmente sustituidos. La lista de los sustituyentes en la definición es a modo de ejemplo y no debe interpretarse que limita los sustituyentes definidos en otra parte en la memoria descriptiva.

El término 'alquilo' se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, que no contiene insaturación, que tiene de uno a ocho átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (isopropilo), n-butilo, n-pentilo y 1,1-dimetiletilo (t-butilo).

El término alquilo (C1-3) sustituido o sin sustituir se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que tiene hasta 3 átomos de carbono. El término alquilo (C1-4) sustituido o sin sustituir se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que tiene hasta 4 átomos de carbono y el término alquilo (C1-6) sustituido o sin sustituir se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que tiene hasta 6 átomos de carbono.

El término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene un doble enlace carbono-carbono y que puede ser una cadena lineal o ramificada que tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono, por ejemplo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), iso-propenilo, 2-metiM-propenilo, 1-butenilo y 2-butenilo.

El término alquenilo (C1-6) sustituido o sin sustituir se refiere a un grupo alquenilo como se ha definido anteriormente que tiene hasta 4 átomos de carbono.

El término "alquinilo" se refiere a radicales hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono y que tienen en el intervalo de aproximadamente 2 hasta 12 átomos de carbono (prefiriéndose actualmente los radicales que tienen en el intervalo de aproximadamente 2 hasta 10 átomos de carbono) por ejemplo, etinilo, propinilo y butnilo.

El término alquinilo (C1-6) sustituido o sin sustituir se refiere a un grupo alquinilo como se ha definido anteriormente que tiene hasta 4 átomos de carbono.

El término "alcoxi" representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente unido mediante un enlace de oxígeno al resto de la molécula. Los ejemplos representativos de estos grupos son -OCH3 y -OC2H5. La expresión "alcoxi sustituido" se refiere a un grupo alcoxi en donde el constituyente alquilo está sustituido (es decir, -O-(alquilo sustituido) en donde la expresión "alquilo sustituido" es igual a como se ha definido anteriormente para "alquilo". Por ejemplo "alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo, que incluye de 1 a 8 átomos de carbono de una configuración lineal, ramificada, cíclica y combinaciones de las mismas, unidas a la estructura precursora a través del oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi y ciclohexiloxi.

La expresión "alcoxi C1-3" se refiere a un grupo alcoxi como se ha definido anteriormente que tiene hasta 3 átomos.

El término "cicloalquilo" representa un sistema de anillo mono o multicíclico, no aromático, de aproximadamente 3 a 12 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo multicíclicos incluyen grupos perhidronaftilo, adamantilo y norbornilo, grupos cíclicos puenteados y grupos espirobicíclicos, por ejemplo, espiro(4,4)non-2-ilo.

La expresión "cicloalquilo C3-8" se refiere a un grupo cicloalquilo como se ha definido anteriormente que tiene hasta 6 átomos.

El término "cicloalquilalquilo" se refiere a un radical cíclico que contiene anillo en el intervalo de aproximadamente 3 hasta 8 átomos de carbono directamente unido a un grupo alquilo el cual se une después a la estructura principal en cualquier carbono del grupo alquilo que dé como resultado la creación de una estructura estable tal como ciclopropilmetilo, ciclobutiletilo y ciclopentiletilo.

El término "cicloalquilalquilo C3-6" se refiere a un grupo cicloalquilalquilo como se ha definido anteriormente que tiene hasta 6 átomos.

El término "cicloalquenilo" se refiere a radicales cíclicos que contienen anillo en el intervalo de aproximadamente 3 hasta 8 átomos de carbono con al menos un doble enlace carbono-carbono, tal como ciclopropenilo, ciclobutenilo y ciclopentenilo. La expresión "cicloalquenilalquilo" se refiere a un grupo cicloalquenilo directamente unido a un grupo alquilo que después se une a la estructura principal en cualquier carbono del grupo alquilo que dé como resultado la creación de una estructura estable.

La expresión "cicloalquenilo C3-6" se refiere a un grupo cicloalquenilo como se ha definido anteriormente que tiene hasta 6 átomos.

El término "arilo" se refiere a radicales aromáticos que tienen en el intervalo de 6 hasta 20 átomos de carbono tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y bifenilo.

El término "arilalquilo" se refiere a un grupo arilo como se ha definido anteriormente directamente unido a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, -CH2C6H5 y -C2H5C6H5.

La expresión "anillo heterocíclico" se refiere a un radical de anillo de 3 a 15 miembros, no aromático, que consiste en átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrógeno, fósforo, oxígeno y azufre. Para los fines de esta invención, el radical de anillo heterocíclico puede ser un sistema de anillo mono, bi, tri o tetracíclico, el cual puede incluir sistemas anulares condensados, puenteados o espiro y los átomos de nitrógeno, fósforo, carbono, oxígeno o azufre en el radical de anillo heterocíclico pueden estar opcionalmente oxidados a diversos estados de oxidación. Además, el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El radical de anillo heterocíclico puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de una estructura estable.

El término "heterociclilo" se refiere a un radical de anillo heterocíclico como se ha definido anteriormente. El radical de anillo heterociclilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de una estructura estable.

El término "heterociclilalquilo" se refiere a un radical de anillo heterocíclico como se ha definido anteriormente directamente unido a un grupo alquilo. El radical heterociclilalquilo puede estar unido a la estructura principal en un átomo de carbono en el grupo alquilo que dé como resultado la creación de una estructura estable. Los ejemplos de dichos radicales heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo.

El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5 a 14 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S como átomos del anillo. El heteroarilo puede ser un sistema de anillo mono, bi o tricíclico. Los ejemplos de dichos radicales "anillo heterocíclico" o "heteroarilo" incluyen, pero no se limitan a, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, carbazolilo, quinolilo, isoquinolilo, azetidinilo, acridinilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, carbazolilo, cinolinilo, dioxolanilo, indolizinilo, naftiridinilo, perhidroazepinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tetrazoílo, tetrahidroisoquinolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, piridazinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, triazolilo, indanilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, decahidroisoquinolilo, benzoimidazolilo, tiadiazolilo, benzopiranilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tienilo, benzotienilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil-sulfona, dioxafosfolanilo, oxadiazolilo, cromanilo e isocromanilo. El radical de anillo heteroarilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de una estructura estable. La expresión "heteroarilo sustituido" también incluye sistemas de anillo sustituidos con uno o más sustituyentes óxido (-O-), tal como N-óxidos de piridinilo.

El término "heteroarilalquilo" se refiere un radical de anillo heteroarilo como se ha definido anteriormente directamente unido a un grupo alquilo. El radical heteroarilalquilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier átomo de carbono del grupo alquilo que dé como resultado la creación de una estructura estable.

El término "heterociclilalquilo" se refiere a un radical de anillo heterocíclico como se ha definido anteriormente directamente unido a un grupo alquilo. El radical heterociclilalquilo puede estar unido a la estructura principal en un átomo de carbono en el grupo alquilo que dé como resultado la creación de una estructura estable.

La expresión "anillo cíclico" se refiere a un anillo cíclico que contiene 3-10 átomos de carbono.

El término "sustituido" a menos que se indique otra cosa, se refiere a sustitución con uno cualquiera o cualquier combinación de los sustituyentes siguientes y pueden ser iguales diferentes, de los cuales uno o más se seleccionan entre los grupos tales como hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O), tio (=S), alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, -COOR', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)NR'R", -C(O)ONR'R", -NR'R", -NR'CONR'R", -N(R')SOR", -N(R')SO2R", -(=N-N(R')R"), -NR'C(O)OR", -NR'R", -NR'C(O)R"-, -NR'C(S)R"-NR'C(S)NR"R"', -SONR'R"-, -SO2NR'R"-, -OR', -OR'C(O)NR"R"', -OR'C(O)OR"-, -OC(O)R', -OC(O)NR'R", -R'NR"C(O)R"', -R'OR", -R'C(O)OR", -R'C(O)NR"R"', -R'C(O)R", -R'OC(O)R", -SR', -So R', -SO2R', -ONO2 en donde R', R" y R"' en cada uno de los grupos anteriores puede ser hidrógeno, hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O), tio (=S), imino (=NR'), alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir o dos cualesquiera de R', R" y R"' pueden estar unidos para formar un anillo de 3-10 miembros, saturado o insaturado, sustituido o sin sustituir, el cual opcionalmente puede incluir heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre O, NRX o S o entre oxo (=O), tio (=S) o imino (=NR'). La sustitución o las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención son preferentemente aquellas que dan como resultado la formación de un compuesto estable o químicamente factible. El término estable, como se usa en el presente documento, se refiere a los compuestos o la estructura que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su aislamiento, producción, detección y, preferentemente, su recuperación, purificación e incorporación en una composición farmacéutica.

El término "halo", "haluro" o, como alternativa, "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo", "haloalquinilo" y "haloalcoxi" incluyen estructuras alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi que están sustituidas con uno o más grupos halo o con combinaciones de los mismos. Por ejemplo, los términos "fluoroalquilo" y "fluoroalcoxi" incluyen grupos haloalquilo y haloalcoxi, respectivamente, en los que el halo es flúor.

El término "grupo protector" o "PG" se refiere a un sustituyente que se emplea para proteger una funcionalidad particular. Otros grupos funcionales en el compuesto pueden permanecer reactivos. Por ejemplo, un "grupo protector de amino" es un sustituyente fijado a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino en el compuesto. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetilo, difluoroacetilo, terc-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). De forma similar, un "grupo protector de hidroxi" se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad hidroxi. Los grupos protectores hidroxi incluyen, pero no se limitan a, acetilo y sililo. Un "grupo protector de carboxi" se refiere a un sustituyente del grupo carboxi que bloquea o protege la funcionalidad carboxi. Los grupos protectores de alcoxi adecuados incluyen, pero no se limitan a, -CH2CH2SO2Ph, cianoetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, -2-(p-toluenosulfonil)etilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(difenilfosfino)-etilo y nitroetilo. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.

El término "estereoisómero" se refiere a compuestos que tienen idéntica composición química, pero difieren con respecto a la disposición de los átomos y los grupos en el espacio. Estos incluyen enantiómeros, diastereómeros, isómeros geométricos, atropisómeros o isómeros conformacionales.

Todos los estereoisómeros de los compuestos descritos en el presente documento están dentro del alcance de la invención. Las mezclas racémicas también están incluidas dentro del alcance de esta invención. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos entran dentro del alcance de la invención.

Algunos de los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden producir enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S). Las presentes entidades químicas, composiciones farmacéuticas y métodos están destinados a incluir todos los isómeros posibles, incluyendo mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas de productos intermedios. Por ejemplo, el ejemplo no limitante de las mezclas de producto intermedio incluye una mezcla de isómeros en una proporción de 10:90, 13:87, 17:83, 20:80 o 22:78. Los isómeros ópticamente activos (R) y (S) se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales o resolver usando técnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica y, a menos que se especifique otra cosa, se pretende que los compuestos incluyan los isómeros geométricos E y Z.

El término "tautómeros" se refiere a compuestos que se caracterizan por interconversión relativamente fácil de formas isoméricas en equilibrio. Estos isómeros pretenden estar cubiertos por esta invención. Los "tautómeros" son isómeros estructuralmente distintos que se interconvierten por tautomerización. La "tautomerización" es una forma de isomerización e incluye tautomerización prototrópica o de desplazamiento de protones, que se considera un subconjunto de la química ácido-base. La "tautomerización prototrópica" o "tautomerización por desplazamiento de protones" implica la migración de un protón acompañada de cambios en el orden de los enlaces, a menudo el intercambio de un enlace simple por un enlace doble adyacente. Cuando es posible la tautomerización (por ejemplo, en solución), puede alcanzarse un equilibrio químico de los tautómeros. Un ejemplo de tautomerización es la tautomerización ceto-enol. Un ejemplo específico de tautomerización ceto-enol es la interconversión de tautómeros de pentan-2,4-diona y 4-hidroxipent-3-en-2-ona. Otro ejemplo de la tautomerización es la tautomerización fenol-ceto. Un ejemplo específico de la tautomerización ceto-fenol es la interconversión de tautómeros de piridin-4-ol y piridin-4(1H)-ona.

Un "grupo o átomo saliente" es cualquier grupo o átomo que, en las condiciones de reacción, se escindirá del material de partida, promoviendo así la reacción en un sitio específico. Los ejemplos adecuados de dichos grupos, a menos que se especifique de otro modo, son átomos de halógeno y grupos mesiloxi, p-nitrobenzensulfoniloxi y tosiloxi.

El término "profármaco" se refiere a un compuesto, que es un precursor inactivo de un compuesto, convertido en su forma activa en el cuerpo mediante procesos metabólicos normales. El diseño de profármacos se analiza en general en Hardma, et al. (Eds.), "The Pharmacological Basis of Therapeutics", de Goodman y Gilman, 9a ed., págs. 11-16 (1996). Se proporciona un análisis minucioso en Higuchi, et al., Prodrugs as Novel Delivery Systems, vol. 14, ASCD Symposium Series y en Roche (ed.), Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press (1987). A modo ilustrativo, los profármacos se pueden convertir en una forma farmacológicamente activa mediante hidrólisis de, por ejemplo, un enlace éster o amida, introduciendo o exponiendo de este modo un grupo funcional en el producto resultante. Los profármacos se pueden diseñar para reaccionar con un compuesto endógeno para formar un conjugado soluble en agua que además mejora las propiedades farmacológicas del compuesto, por ejemplo, semivida circulatoria aumentada. Como alternativa, los profármacos se pueden diseñar para experimentar modificación covalente en un grupo funcional con, por ejemplo, ácido glucurónico, sulfato, glutatión, aminoácidos o acetato. El conjugado resultante puede estar inactivado y excretarse por la orina o hacerse más potente que el compuesto precursor. Los conjugados de alto peso molecular también se pueden excretar en la bilis, someterse a escisión enzimática y liberarse de vuelta en la circulación, aumentando de este modo de manera eficaz la semivida biológica del compuesto administrado originalmente.

El término "éster" se refiere a un compuesto, el cual se forma por reacción entre un ácido y un alcohol con la eliminación del agua. Un éster se puede representar por la fórmula general RCOOR'.

Además la presente invención incluye también los compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos con isótopos, por ejemplo la sustitución de hidrógeno con deuterio o tritio o la sustitución de un carbono por carbono enriquecido 13C- o 14C.

Los compuestos de la presente invención pueden contener también proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos radioactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sean radioactivas o no, están incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Las sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de esta invención incluyen sales obtenidas a partir de bases inorgánicas, tales como Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn y Mn; sales de bases orgánicas tales como N,N'-diacetiletilendiamina, glucamina, trietilamina, colina, hidróxido, diciclohexilamina, metformina, bencilamina, trialquilamina y tiamina; bases quirales tales como alquilfenilamina, glicinol y fenilglicinol; sales de aminoácidos naturales tales como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, omitina, lisina, arginina y serina; sales de amonio cuaternario de los compuestos de la invención con haluros de alquilo, alquil sulfatos tales como Mel y (Me)2SO4; aminoácidos no naturales tales como isómeros D o aminoácidos sustituidos; guanidina y guanidina sustituida en donde los sustituyentes se seleccionan entre nitro, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, amonio o sales de amonio sustituido y sales de aluminio. Las sales pueden incluir sales de adición de ácidos, donde sea apropiado, que son sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, haluros de hidrógeno, acetatos, tartratos, maleatos, citratos, fumaratos, succinatos, palmoatos, metanosulfonatos, benzoatos, salicilatos, bencenosulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos y cetoglutaratos.

Cuando en el presente documento se usan intervalos para propiedades físicas, tales como peso molecular o para propiedades químicas, tales como fórmula química, todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y realizaciones específicas en ellas están destinadas a ser incluidas. El término "aproximadamente", cuando se refiere a un número o a un intervalo numérico, significa que el número o el intervalo numérico al que se refiere es una aproximación con una variabilidad experimental (o con un error experimental estadístico) y, por lo tanto, el número o el intervalo numérico puede variar, por ejemplo, entre el 1 % y el 15 % del número o intervalo numérico indicado. La expresión "que comprende" (y términos relacionados tales como "comprende" o "que tiene" o "que incluye") incluye aquellas realizaciones, por ejemplo, una realización de cualquier composición de materia, composición, método o proceso o similar, que "consiste en" o "que consiste esencialmente en" las características descritas.

Las abreviaturas y términos siguientes tienen los significados indicados de principio a fin: HGFR es receptor del factor de crecimiento de hepatocitos; AIDS = síndrome de inmunodeficiencia adquirida; HIV = virus de la inmunodeficiencia humana; Mel = yoduro de metilo; POCI3 = oxicloruro de fósforo; KCNS = isotiocianato de potasio; TLC = cromatografía de capa fina; MeOH = metanol y CHCI3 = cloroformo.

Las abreviaturas usadas en el presente documento tienen su significado habitual dentro de las técnicas química y biológica.

La expresión "proliferación celular" se refiere a un fenómeno por el cual el número de células ha cambiado como resultado de división. Este término abarca también el crecimiento celular, por el cual la morfología de las células ha cambiado (por ejemplo, aumentado en tamaño) de manera consecuente con una señal proliferativa.

La expresión "coadministración", "administrado en combinación con" y sus equivalentes gramaticales, como se usa en el presente documento, abarca la administración de dos o más agentes a un animal de modo que ambos agentes y/o sus metabolitos estén presentes en el animal al mismo tiempo. La coadministración incluye administración simultánea en composiciones distintas, administración en momentos diferentes en composiciones separadas o administración en una composición en la cual ambos agentes están presentes.

La expresión "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que es suficiente para llevar a cabo la aplicación prevista, que incluye, pero no se limita a, tratar una enfermedad, como se define más adelante. La cantidad terapéuticamente eficaz puede variar dependiendo de la aplicación prevista (in vitro o in vivo) o el sujeto y la patología que se va a tratar, por ejemplo, del peso y de la edad del sujeto, la gravedad de la patología, la forma de administración y similares, que el experto habitual en la técnica puede determinar con facilidad. El término se aplica también a la dosis que inducirá una respuesta particular en las células diana, por ejemplo reducción de la adhesión plaquetaria y/o la migración celular. La dosis específica variará dependiendo de los compuestos particulares elegidos, del régimen de dosificación a seguir, de si se administran en combinación con otros compuestos, del momento de la administración, del tejido al que se administran y del sistema de administración físico en el que se transportan.

Como se usa en el presente documento, "tratamiento", "que trata" o "que mejora" se usan de manera intercambiable. Estos términos se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen pero no se limitan a un beneficio terapéutico y/o a un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se refiere erradicación o mejora del trastorno subyacente que se está tratando. Además, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente, de modo que se observa una mejora en el paciente, a pesar de que el paciente todavía puede estar afectado por el trastorno subyacente. Para beneficio profiláctico, las composiciones se pueden administrar a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular o a un paciente que refiere uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, incluso aunque no se haya hecho un diagnóstico de esta enfermedad.

Un "efecto terapéutico", como dicha expresión se usa en el presente documento, abarca un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico como se ha descrito anteriormente. Un efecto profiláctico incluye retrasar o eliminar la aparición de una enfermedad o afección, retrasar o eliminar la aparición de síntomas de una enfermedad o afección, ralentizar, detener o invertir el avance de una enfermedad o afección, o cualquier combinación de los mismos.

El término "sujeto" o "paciente" se refiere a un animal, tal como un mamífero, por ejemplo, un ser humano. Los métodos descritos en el presente documento pueden ser útiles en aplicaciones terapéuticas tanto humanas como veterinarias. En algunas realizaciones, el paciente es un mamífero y en algunas realizaciones, el paciente es un ser humano.

"Terapia de radiación" significa exponer a un paciente, usando métodos rutinarios y composiciones conocidas por el médico responsable, a emisores de radiación tales como radionúclidos emisores de partículas alfa (por ejemplo, radionúclidos de actinio y torio), emisores de radiación de transferencia lineal de energía baja (LET) (es decir emisores beta), emisores de electrones de conversión (por ejemplo, estroncio 89 y samario 153-EDTMP) o radiación de alta energía, que incluye, sin limitación, rayos X, rayos gamma y neutrones.

"Señal de transducción" es un proceso durante el cual las señales estimulantes o inhibidoras se transmiten hacia y dentro de una célula para provocar una respuesta intracelular. Un modulador de una ruta de transducción de señal se refiere a un compuesto que modula la actividad de una o más proteínas celulares mapeadas a la misma ruta de transducción de señal específica. Un modulador puede aumentar (agonista) o suprimir (antagonista) la actividad de una molécula se señalización.

La expresión "inhibición selectiva" o "inhibe selectivamente", según se aplica a un agente biológicamente activo, se refiere a la capacidad del agente para reducir de manera selectiva la actividad de señalización fijada como objetivo en comparación con la actividad de señalización no fijada como objetivo, mediante interacción directa o indirecta con el objetivo.

La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye, pero no se limita a, cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción, uno o más diluyentes adecuados, cargas, sales, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, sustancias de deslizamiento, agentes humectantes, matrices de liberación controlada, colorantes/aromatizantes, vehículos, excipientes, tampones, estabilizantes, solubilizantes y combinaciones de los mismos. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas de la invención. También se pueden incorporar principios activos complementarios en las composiciones.

La inhibición de la cinasa c-met puede tener un beneficio terapéutico en el tratamiento diversas afecciones, por ejemplo, afecciones caracterizadas por una respuesta inflamatoria que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas y enfermedades artríticas.

La "respuesta inflamatoria", como se usa en el presente documento, está caracterizada por enrojecimiento, calor, hinchazón y dolor (es decir, inflamación) y habitualmente implica lesión o destrucción tisular. Una respuesta inflamatoria normalmente es una respuesta localizada, protectora, provocada por lesión o destrucción tisular, que sirve para destruir, diluir o separar (secuestrar) tanto el agente lesivo como el tejido dañado. Las respuestas inflamatorias están notablemente asociadas con la afluencia de leucocitos y/o la quimiotaxis de leucocitos (por ejemplo, neutrófilos). Las respuestas inflamatorias pueden ser el resultado de infección con organismos patógenos y virus, medios no infecciosos tales como trauma o reperfusión después de infarto de miocardio o ictus, respuestas inmunológicas a antígenos extraños y enfermedades autoinmunitarias. Las respuestas inflamatorias susceptibles de tratamiento con los métodos y compuestos de acuerdo con la invención abarcan afecciones asociadas con reacciones del sistema de defensa específico, así como afecciones asociadas con reacciones del sistema de defensa no específico.

Los métodos terapéuticos de la invención incluyen métodos para la mejora de afecciones asociadas con la activación celular inflamatoria. "Activación celular inflamatoria" se refiere a la inducción por un estímulo (incluyendo, pero sin limitación, citocinas, antígenos o autoanticuerpos) de una respuesta celular proliferativa, la producción de mediadores solubles (incluyendo, pero sin limitación, citocinas, radicales de oxígeno, enzimas, prostanoides o aminas vasoactivas) o la expresión en la superficie celular de nuevos mediadores o mayores cantidades de ellos (incluyendo, pero sin limitación, antígenos mayores de histocompatibilidad o moléculas de adhesión celular) en células inflamatorias (incluyendo, pero sin limitación, monocitos, macrófagos, linfocitos T, linfocitos B, granulocitos (leucocitos polimorfonucleares, incluyendo neutrófilos, basófilos y eosinófilos), mastocitos, células dendríticas, células de Langerhans y células endoteliales). Los expertos en la materia apreciarán que la activación de uno o una combinación de estos fenotipos en estas células puede contribuir a la iniciación, la perpetuación o el agravamiento de una afección inflamatoria.

"Enfermedad autoinmunitaria", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier grupo de trastornos en los que la lesión tisular está asociada con respuestas humorales o mediadas por células a los propios constituyentes del cuerpo. "Rechazo de trasplante", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier respuesta inmunitaria dirigida contra tejido injertado (incluyendo órganos o células (p. ej., médula ósea), caracterizados por una pérdida de función de los tejidos injertados y circundantes, dolor, hinchazón, leucocitosis y trombocitopenia). "Enfermedad alérgica", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier síntoma, daño tisular o pérdida de la función tisular resultante de la alergia. "Enfermedad artrítica", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier enfermedad que se caracterice por lesiones inflamatorias de las articulaciones atribuibles a diversas etiologías. "Dermatitis", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquiera de una gran familia de enfermedades de la piel que se caracterizan por la inflamación de la piel atribuible a diversas etiologías.

Las eficacias relativas de los compuestos como inhibidores de una actividad enzimática (u otra actividad biológica) pueden establecerse determinando las concentraciones a las que cada compuesto inhibe la actividad en un grado predefinido y comparando después los resultados. Normalmente, la determinación preferida es la concentración que inhibe el 50 % de la actividad en un ensayo bioquímico, es decir, la concentración inhibidora al 50 % o "CI50". Las determinaciones de CI50 se pueden realizar usando técnicas convencionales conocidas en este campo. En general, se puede determinar una CI50 midiendo la actividad de una enzima dada en presencia de un intervalo de concentraciones del inhibidor que se estudia. Los valores de actividad enzimática obtenidos experimentalmente se representan después frente a las concentraciones de inhibidor utilizadas. La concentración del inhibidor que muestra 50 % de actividad enzimática (en comparación con la actividad en ausencia de cualquier inhibidor) se toma como el valor de CI50. De manera análoga, se pueden definir otras concentraciones inhibidoras mediante determinaciones adecuadas de actividad. Por ejemplo, en algunos entornos puede ser deseable establecer una concentración inhibitoria al 90 %, es decir, CI90, etc.

Por consiguiente, como alternativa, se puede entender que un inhibidor selectivo de c-met se refiere a un compuesto que presenta una concentración inhibidora al 50 % (CI50) con respecto a la cinasa c-met, que es al menos 10 veces, en otro aspecto al menos 20 veces y en otro aspecto al menos 30 veces, menor que el valor de CI50 con respecto a cualquiera o todos los demás miembros de la familia de clase tirosina cinasa receptora (RTK). En una realización alternativa de la invención, se puede entender que la expresión inhibidor selectivo de cinasa c-met se refiere a un compuesto que presenta una CI50 con respecto a cinasa c-met que es al menos 50 veces mayor, en otro aspecto al menos 100 veces, en un aspecto adicional al menos 200 veces y en otro aspecto más al menos 500 veces, menor que la CI50 con respecto a cualquiera o todos los demás miembros de la familia RTK. Un inhibidor selectivo de cinasa c-met se administra normalmente en una cantidad tal que inhibe selectivamente la actividad de c-met, como se ha descrito anteriormente.

Los métodos de la invención pueden aplicarse a poblaciones celulares in vivo o ex vivo. "In vivo" significa dentro de un individuo vivo, como dentro de un animal o ser humano o en el cuerpo de un sujeto. En este contexto, los métodos de la invención se pueden usar terapéutica o profilácticamente en un individuo. "Ex vivo" o "in vitro" significa fuera de un individuo vivo. Los ejemplos de poblaciones celulares ex vivo incluyen cultivos celulares y muestras biológicas in vitro, incluyendo, pero sin limitación, muestras de líquidos o tejidos obtenidas de individuos. Tales muestras pueden obtenerse mediante métodos conocidos en la técnica. Los ejemplos de muestras de líquidos biológicos incluyen sangre, líquido cefalorraquídeo, orina y saliva. Las muestras de tejido ilustrativas incluyen tumores y biopsias de los mismos. En este contexto, la invención se puede usar para diversos fines, incluyendo fines terapéuticos y experimentales. Por ejemplo, la invención se puede usar ex vivo o in vitro para determinar el programa y/o dosificación óptimos de administración de un inhibidor selectivo de cinasa c-met para una indicación determinada, tipo celular, individuo y otros parámetros. La información obtenida de dicho uso se puede usar con fines experimentales o de diagnóstico o en la clínica para establecer protocolos para tratamiento in vivo. Otros usos ex vivo para los que puede ser adecuada la invención se describen a continuación o resultarán evidentes para los expertos en la materia.

Composiciones farmacéuticas

La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente invención. La composición farmacéutica puede incluir uno o más principios activos adicionales como se ha descrito en el presente documento. La composición farmacéutica se puede administrar para cualquiera de los trastornos descritos en el presente documento.

En algunas realizaciones, la invención proporciona composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades o afecciones relacionadas con una respuesta inmune no deseada, sobreactivada, perjudicial o nociva en un mamífero. Dicha respuesta inmune puede estar asociada con o dar como resultado, por ejemplo, asma, enfisema, bronquitis, psoriasis, alergia, anafilaxia, enfermedades autoinmunitarias, artritis reumatoide, enfermedad de injerto contra huésped y lupus eritematoso. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden usar para tratar otras enfermedades respiratorias que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades que afectan a los lóbulos pulmonares, la cavidad pleural, los bronquios, la tráquea, el tracto respiratorio superior o los nervios y músculos de la respiración.

En algunas realizaciones, la invención proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos tales como trastorno hiperproliferativo que incluye, pero no se limita a cáncer, tal como leucemia mieloide aguda, cáncer de timo, cerebro, pulmón, células escamosas, piel, ojo, retinoblastoma, melanoma intraocular, cavidad oral y orofaríngea, vejiga, gástrico, estómago, pancreático, vejiga, mama, cuello del útero, cabeza, cuello, renal, riñón, hígado, ovario, próstata, colorrectal, esofágico, testicular, ginecológico, tiroides, SNC, SNP, relacionado con el SIDA (por ejemplo, linfoma y sarcoma de Kaposi) o inducido por virus. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis), reestenosis o próstata (por ejemplo, hipertrofia prostática benigna (BPH)).

La invención se refiere también a una composición para tratar una enfermedad relacionada con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero que se puede manifestar como angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, ateroesclerosis, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eccema y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de prematuridad, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, mama, pulmón, pancreático, próstata, colon y epidermoide.

La invención proporciona también composiciones para el tratamiento de enfermedades hepáticas (incluyendo diabetes), pancreatitis o enfermedad renal (incluyendo glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por diabetes) o dolor en un mamífero.

La invención también proporciona una composición para la prevención de implantación de blastocito en un mamífero.

Las composiciones farmacéuticas objeto habitualmente se formulan para proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención como principio activo o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo. Cuando se desee, las composiciones farmacéuticas contienen un compuesto de la presente invención como principio activo o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un complejo de coordinación del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, vehículos, tales como diluyentes sólidos inertes y cargas, diluyentes, que incluyen una solución acuosa estéril y diversos disolventes orgánicos, potenciadores de infiltración, solubilizantes y coadyuvantes.

Las composiciones farmacéuticas objeto se pueden administrar solas o en combinación con uno o más de otros agentes, los cuales habitualmente se administran también en forma de composiciones farmacéuticas. Cuando se desee, los compuestos objeto y el o los otros agentes se pueden mezclar en una preparación o ambos componentes se pueden formular en preparaciones separadas para usarlos en combinación por separado o al mismo tiempo.

Los métodos incluyen administración de un inhibidor por sí solo o en combinación como se ha descrito en el presente documento y en cada caso, opcionalmente, incluyendo uno o más diluyentes, cargas, sales, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, sustancias de deslizamiento, agentes humectantes, matrices de liberación controlada, colorantes/aromatizantes, vehículos, excipientes, tampones, estabilizantes, solubilizantes adecuados y combinaciones de los mismos.

En la técnica se conocen preparaciones para diversas composiciones farmacéuticas. Véase, por ejemplo, Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, décima edición, McGraw-Hill, 2002; Pratt y Taylor, eds., Principles of Drug Action, tercera edición, Churchill Livingston, Nueva York, 1990; Katzung, ed., Basic y Clinical Pharmacology, novena edición, McGraw Hill, 2003; Goodman y Gilman, eds., "The Pharmacological Basis of Therapeutics", décima edición, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20a Ed., Lippincott Williams y Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, trigésimo segunda edición (The Pharmaceutical Press, Londres, 1999), todos los cuales están incorporados en su totalidad en el presente documento por referencia.

Los compuestos o la composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar mediante cualquier vía que permita el suministro de los compuestos al sitio de acción, tal como vías orales, vías intraduodenales, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, intraarterial, subcutánea, intramuscular, intravascular, intraperitoneal o por infusión), administración tópica (por ejemplo, aplicación transdérmica), administración rectal, mediante suministro local por catéter o stent o a través de inhalación. Los compuestos se pueden administrar también por vía intraadiposa o intratecal.

Las composiciones se pueden administrar en forma sólida, semisólida, líquida o gaseosa o pueden estar en forma de polvo seco, tal como liofilizadas. Las composiciones farmacéuticas se pueden envasar en formas convenientes para el suministro, que incluyen, por ejemplo, formas de dosificación sólidas, tal como cápsulas, sobres, sellos, gelatinas, papeles, comprimidos, cápsulas, supositorios, microgránulos, píldoras, trociscos y pastillas para chupar. El tipo de envasado normalmente dependerá de la vía de administración deseada. También se contemplan formulaciones de liberación sostenida implantables, tales como formulaciones transdérmicas.

Vías de administración

En los métodos de acuerdo con la invención, los compuestos inhibidores se pueden administrar por diversas vías. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueden ser para inyección o para formas de administración oral, nasal, transdérmica u otras, que incluyen, por ejemplo, por inyección intravenosa, intradérmica, intramuscular, intramamaria, intraperitoneal, intratecal, intraocular, retrobulbar, intrapulmonar (por ejemplo, fármacos aerosolizados) o subcutánea (incluyendo administración de depósito para liberación a largo plazo, por ejemplo, implantado bajo la cápsula esplénica, el cerebro o en la córnea); por administración sublingual, anal o vaginal o mediante implante quirúrgico, por ejemplo, implantado bajo la cápsula esplénica, el cerebro o en la córnea. El tratamiento puede consistir en una única dosis o una pluralidad de dosis durante un periodo de tiempo. En general, los métodos de la invención implican administrar cantidades eficaces de un modulador de la invención junto con uno o más diluyentes, conservantes, solubilizantes, emulsionantes, adyuvantes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables, como se ha descrito anteriormente.

La composición farmacéutica objeto puede, por ejemplo, estar en una forma adecuada para administración oral en forma de comprimido, cápsula, píldora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspensión, para inyección parenteral en forma de solución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica en forma de una pomada o crema o para administración rectal en forma de un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitarias para administración individual de dosis precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de acuerdo con la invención como principio activo. Además, puede incluir otros agentes, vehículos y adyuvantes médicos o farmacéuticos.

En un aspecto, la invención proporciona métodos para administración oral de una composición farmacéutica de la invención. Se describen formas sólidas de dosificación oral en general en Remington's Pharmaceutical Sciences, anteriormente citado, en el capítulo 89. Las formas farmacéuticas sólidas incluyen comprimidos, cápsulas, píldoras, trociscos o pastillas para chupas y obleas o microgránulos. Además, se puede usar encapsulación liposómica o proteinoide para formular las composiciones (como, por ejemplo, las microesferas proteinoides citadas en la patente de Estados Unidos n.° 4.925.673). La encapsulación liposómica puede incluir liposomas que se derivatizan con diversos polímeros (por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 5.013.556). La formulación puede incluir un compuesto de la invención e ingredientes inertes que protegen contra la degradación en el estómago y que permiten liberar el material biológicamente activo en el intestino.

La toxicidad y la eficacia terapéutica de los compuestos de la cinasa met se pueden determinar por procedimientos farmacéuticos normalizados en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la LD50 (la dosis letal para el 50 % de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población). Además, esta información se puede determinar en cultivos celulares o en animales experimentales tratados además con otras terapias que incluyen, pero no se limitan a, radiación, agentes quimioterapéuticos, terapias fotodinámicas, ablación por radiofrecuencia, agentes antiangiogénicos y combinaciones de los mismos.

La cantidad de compuesto administrado dependerá del mamífero que se está tratando, de la gravedad del trastorno o afección, de la velocidad de administración, de la disposición del compuesto y del criterio del médico responsable. Sin embargo, una dosis eficaz está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esto equivaldría a aproximadamente de 0,05 a 7 g/día, preferentemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,5 g/día. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior de los intervalos mencionados anteriormente pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, por ejemplo dividiendo dichas dosis más grandes en varias dosis más pequeñas para su administración a lo largo del día.

En algunas realizaciones, un compuesto de la invención se administra en una única dosis. Normalmente, dicha administración será por inyección, por ejemplo, inyección intravenosa, para introducir el agente rápidamente. Sin embargo, se pueden usar otras vías según corresponda. También se puede usar una única dosis de un compuesto de la invención para tratar una afección aguda.

En la práctica de los métodos de la invención, las composiciones farmacéuticas normalmente se proporcionan en dosis que varían de 1 pg de compuesto/kg de peso corporal a 1000 mg/kg, de 0,1 mg/kg a 100 mg/kg, de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg y de 1 a 20 mg/kg, dadas en dosis diarias o en dosis equivalentes en intervalos más largos o más cortos, por ejemplo, cada dos días, dos veces a la semana, semanalmente o dos veces o tres veces al día. Las composiciones inhibidoras se pueden administrar mediante un bolo inicial seguido de una infusión continua para mantener los niveles terapéuticos en circulación del producto del fármaco. Los expertos habituales en la técnica optimizarán con facilidad las dosis y los regímenes de administración eficaces según lo determinen la buena práctica médica y el estado clínico del individuo a tratar. La frecuencia de dosificación dependerá de los parámetros farmacocinéticos de los agentes y de la vía de administración. Un experto en la técnica determinará la formulación farmacéutica óptima dependiendo de la vía de administración y la dosis deseada [véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, págs. 1435 1712, cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia]. Dichas formulaciones pueden influir en el estado físico, estabilidad, velocidad de liberación in vivo y velocidad de eliminación in vivo de los agentes administrados. Dependiendo de la vía de administración, se puede calcular una dosis adecuada de acuerdo con el peso corporal, área de superficie corporal o tamaño del órgano. Los expertos habituales en la técnica realizan de manera rutinaria más ajustes de los cálculos necesarios para determinar la dosis apropiada para el tratamiento que implican cada una de las formulaciones anteriormente mencionadas sin experimentación indebida, en especial a la luz de la información y ensayos de dosificación divulgados en el presente documento, así como los datos farmacocinéticos observados en los ensayos clínicos humanos. Las dosis apropiadas se pueden determinar usando ensayos establecidos para determinar las dosis de nivel en sangre junto con un médico responsable apropiado, considerando diversos factores que modifican la acción de los fármacos, por ejemplo, la actividad específica del fármaco, la gravedad de la indicación y la respuesta del individuo, la edad, la afección, el peso corporal, el sexo y la dieta del individuo, el tiempo de administración y otros factores clínicos. Como se están llevando a cabo estudios, aparecerá más información con respecto a los niveles de dosificación y la duración del tratamiento apropiados para diversas enfermedades y afecciones que se pueden tatar con los métodos de la invención.

En algunas realizaciones, un compuesto de la invención se administra en múltiples dosis. La dosificación puede ser aproximadamente una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces, seis veces o más de seis veces al día. La dosificación puede ser aproximadamente una vez al mes, una vez cada dos semanas, una vez a la semana o una vez cada dos días. En otra realización un compuesto de la invención y otro agente se administran juntos de aproximadamente una vez al día a aproximadamente 6 veces al día. En otra realización la administración de un compuesto de la invención y un agente continúa durante menos de aproximadamente 7 días. En otra realización más, la administración continúa durante más de aproximadamente 6, 10, 14, 28 días, dos meses, seis meses o un año. En algunos casos, se logra una dosificación continua y se mantiene durante todo el tiempo que sea necesario.

La administración de los agentes de la invención puede continuar tanto tiempo como sea necesario. En algunas realizaciones, un agente de la invención se administra durante más de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 o 28 días. En algunas realizaciones, un agente de la invención se administra durante menos de 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 día. En algunas realizaciones, un agente de la invención se administra de forma crónica de manera continua, por ejemplo, para el tratamiento de efectos crónicos.

Se puede administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención en una dosis única o en dosis múltiples por cualquiera de los modos de administración de agentes que tienen utilidades similares, que incluyen las vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica, mediante inyección intraarterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica o en forma de inhalación.

Los compuestos de la invención se pueden administrar en dosis. En la técnica se sabe que debido a la variabilidad entre sujetos en la farmacocinética del compuesto, es necesaria la individualización del régimen de dosificación para una terapia óptima. La dosificación para un compuesto de la invención se puede encontrar mediante experimentación rutinaria a la luz de la presente divulgación.

Cuando un compuesto de la invención se administra en una composición que comprende uno o más agentes y el agente tiene una semivida más corta que el compuesto de la invención, las formas de dosificación unitaria del agente y del compuesto de la invención se pueden ajustar en consecuencia.

Los inhibidores de la invención pueden estar asociados de forma covalente o no covalente con una molécula transportadora que incluye, pero no se limita a, polímero lineal (por ejemplo, polietilenglicol, polilisina, dextrano, etc.), un polímero de cadena ramificada (véase las patentes de Estados Unidos n.° 4.289.872 y 5.229.490; la publicación PCT n.° WO 93/21259), un lípido, un grupo colesterol (tal como un esteroide) o un carbohidrato u oligosacárido. Los ejemplos específicos de vehículos para su uso en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen polímeros con base de carbohidrato tales como trehalosa, manitol, xilitol, sacarosa, lactosa, sorbitol, dextranos tales como ciclodextrano, celulosa y derivados de celulosa. Además, se contempla el uso de liposomas, microcápsulas o microesferas, complejos de inclusión u otros tipos de vehículos.

Otros vehículos incluyen una o más uniones de polímeros solubles en agua tales como polioxietilenglicol o polipropilenglicol como describen las patentes de Estados Unidos n.° 4.640.835, 4.496.689, 4.301.144, 4.670.417, 4.791.192 y 4.179.337. Aún otros polímeros transportadores útiles conocidos en la técnica incluyen monometoxipolietilenglicol, poli-(N-vinilpirrolidona)-polietilenglicol, homopolímeros de propilenglicol, un copolímero de óxido de polipropileno/óxido de etileno, polioles polioxietilados (por ejemplo, glicerol) y alcohol polivinílico, así como mezclas de estos polímeros.

La derivatización con agentes bifuncionales es útil para la reticulación de un compuesto de la invención a una matriz de soporta o a un vehículo. Uno de dichos vehículos es polietilenglicol (PEG). El grupo PEG puede ser de cualquier peso molecular conveniente y puede ser de cadena lineal o ramificada. El peso molecular medio del PEG puede variar de aproximadamente 2 kDa a aproximadamente 100 kDa, en otro aspecto de aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 50 kDa y en un aspecto más de aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 10 kDa. Los grupos PEG normalmente se unirán a los compuestos de la invención mediante acilación, alquilación reductora, adición de Michael, alquilación de tiol u otros métodos de conjugación/ligamiento quimioselectivos a través de un grupo reactivo en el resto PEG (por ejemplo, un aldehído, amino, éster, tiol, ci-haloacetilo, maleimido o grupo hidrazino) al grupo reactivo en el compuesto inhibidor diana (por ejemplo, un aldehído, amino, éster, tiol, a-haloacetilo, maleimido o grupo hidrazino). Los agentes de reticulación pueden incluir, por ejemplo, ésteres de ácido 4-azidosalicílico, imidoésteres homobifuncionales, que incluyen ésteres de disuccinimidilo tales como 3,3'-ditiobis(succinimidilpropionato) y maleimidas bifuncionales tales como bis-N-maleimido-1,8-octano. Los agentes de derivatización tales como metil-3-[(p-azidofenil)ditiolpropioimidato producen intermedios fotoactivables que son capaces de formar reticulaciones en presencia de luz. Como alternativa, se emplean matrices reactivas insolubles en agua tales como hidratos de carbono activados con bromuro de cianógeno y los sustratos reactivos descritos en las patentes de Estados Unidos n.° 3.969.287; 3.691.016; 4.195.128; 4.247.642; 4.229.537 y 4.330.440 se pueden emplear para inmovilización del inhibidor.

Método de tratamiento

La invención proporciona también métodos para usar los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención para tratar patologías, que incluyen, pero no se limitan a enfermedades asociadas con disfunción de la cinasa c-met y familia.

Los métodos de tratamiento proporcionados en el presente documento comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno por inflamación, que incluye enfermedades autoinmunes en un mamífero. El método comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.

Los trastornos, enfermedades o afecciones que se pueden tratar con un compuesto proporcionado en el presente documento incluyen, pero no se limitan a,

■ enfermedades inflamatorias o alérgicas, que incluyen trastornos por anafilaxia sistémica e hipersensibilidad, dermatitis atópica, urticaria, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insectos, alergias alimentarias (incluyendo enfermedad celiaca y similares), anafilaxia, enfermedad del suero, reacciones farmacológicas, alergias a veneno de insectos, neumonitis por hipersensibilidad, angioedema, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, queratoconjuntivitis atópica, queratoconjuntivitis venérea, conjuntivitis papilar gigante y mastocitosis;

■ enfermedades inflamatorias del intestino, que incluyen enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, ileítis, enteritis y enterocolitis necrosante;

■ vasculitis y síndrome de Behcet;

■ psoriasis y dermatosis inflamatorias, que incluyen dermatitis, eccema, dermatitis alérgica de contacto, patologías cutáneas víricas que incluyen las derivadas de papilovirus humano, infección por HIV o RLV, bacterianas, fúngicas y otras patologías cutáneas parasitarias y lupus eritematoso cutáneo;

■ asma y enfermedades alérgicas respiratorias, incluyendo asma alérgica, asma inducida por ejercicio, rinitis alérgica, otitis media, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y otros problemas respiratorios;

■ enfermedades autoinmunes y afecciones inflamatorias, que incluyen, pero no se limitan a encefalomielitis diseminada aguda (ADEM), enfermedad de Addison, síndrome de anticuerpos anti-fosfolípidos (APS), anemia aplásica, hepatitis autoinmune, enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, diabetes mellitus (tipo 1), síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré (GBS), síndrome de Raynaud, enfermedad de Hashimoto, lupus eritematoso, lupus eritematoso sistémico (LES), esclerosis múltiple, miastenia grave, síndrome de opsoclono-mioclono (OMS), neuritis óptica, tiroiditis de Ord, pénfigo, poliartritis, cirrosis biliar primaria, psoriasis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis gotosa, espondilitis, artritis reactiva, glomerulonefritis crónica o aguda, nefritis por lupus, síndrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal (también conocida como "arteritis de células gigantes"), anemia hemolítica autoinmunitaria por anticuerpos calientes, granulomatosis de Wegener, alopecia universal, enfermedad de Chagas, síndrome de fatiga crónica, disautonomía, endometriosis, hidradenitis supurativa, cistitis intersticial, neuromiotonía, sarcoidosis, esclerodermia, colitis ulcerosa, enfermedad del tejido conjuntivo, inflamación pulmonar autoinmune, tiroiditis autoinmune, enfermedad ocular inflamatoria autoinmune, vitiligo y vulvodinia. Otros trastornos incluyen trastornos por resorción ósea y trombosis;

■ trastornos por rechazo de trasplante de órgano o tejido que incluyen, pero no se limitan a, rechazo de injerto (que incluye rechazo de aloinjerto y enfermedad de injerto contra huésped (GVHD)), por ejemplo, rechazo de injerto de piel, rechazo de trasplante de órganos sólidos, rechazo de trasplante de médula ósea;

■ fiebre;

■ trastornos cardiovasculares, que incluyen insuficiencia cardiaca aguda, hipotensión, hipertensión, angina de pecho, infarto de miocardio, cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva, ateroesclerosis, arteriopatía coronaria, reestenosis y estenosis vascular;

■ trastornos cerebrovasculares, que incluyen lesión cerebral traumática, ictus, lesión por reperfusión isquémica y aneurisma;

■ cánceres de mama, piel, próstata, cuello del útero, útero, ovario, testículos, vejiga, pulmón, hígado, laringe, cavidad oral, colon y tracto gastrointestinal (por ejemplo, esófago, estómago, páncreas), cerebro, tiroides, sangre y sistema linfático;

■ fibrosis, enfermedad del tejido conectivo y sarcoidosis;

■ afecciones genitales y reproductivas, que incluyen disfunción eréctil;

■ trastornos gastrointestinales, que incluyen gastritis, úlceras, náuseas, pancreatitis y vómitos;

■ trastornos neurológicos, que incluyen enfermedad de Alzheimer;

■ trastornos del sueño, que incluyen insomnio, narcolepsia, síndrome de apnea del sueño y síndrome de Pickwick;

■ dolor, mialgias debidas a infección;

■ trastornos renales;

■ trastornos oculares, que incluyen glaucoma;

■ enfermedades infecciosas, que incluyen HIV;

■ sepsis; shock séptico; shock endotóxico; septicemia gram negativa; septicemia gram positiva; síndrome de choque tóxico; síndrome de lesión multiorgánica secundaria a septicemia, trauma o hemorragia;

■ afecciones pulmonares o respiratorias que incluyen, pero no se limitan a asma, bronquitis crónica, rinitis alérgica, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (Sd r A), síndrome respiratorio agudo grave (SARS), enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica), silicosis, sarcoidosis pulmonar, pleuresía, alveolitis, vasculitis, neumonía, bronquiectasia, enfisema hereditario y toxicidad de origen pulmonar;

■ lesión por isquemia-reperfusión, por ejemplo, del miocardio, cerebro o extremidades;

■ fibrosis, que incluye, pero no se limita a, fibrosis cística; formación de queloides o formación de tejido cicatricial;

■ afecciones inflamatorias del sistema nervioso central o periférico, que incluyen, pero no se limitan a meningitis (por ejemplo, meningitis purulenta aguda), encefalitis y lesión cerebral o de la médula espinal debido a trauma menor;

■ síndrome de Sjorgren; enfermedades que implican diapedesis leucocitaria; hepatitis alcohólica; neumonía bacteriana; neumonía adquirida en la comunidad (CAP); neumonía por Pneumocystis carinii (PCP); enfermedades mediadas por el complejo antígeno-anticuerpo; choque hipovolémico; hipersensibilidad aguda y retardada; patologías debidas a discrasia de leucocitos y metástasis; lesión térmica; síndromes asociados a transfusión de granulocitos; toxicidad inducida por citocinas; ictus; pancreatitis; infarto de miocardio, infección por virus sinticial respiratorio (RSV) y lesión en la médula espinal.

En determinadas realizaciones, el cáncer o los cánceres que se pueden tratar con los métodos proporcionados en el presente documento incluyen, pero no se limitan a,

• leucemias, que incluyen, pero no se limitan a, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemias mielocíticas agudas tales como leucemias de mieloblastos, promielocitos, mielomonocítica, monocítica, eritroleucemia y síndrome mielodisplásico o un síntoma de las mismas (tal como anemia, trombocitopenia, neutropenia, bicitopenia o pancitopenia), anemia refractaria (RA), RA con sideroblastos anulares (RARS), RA con exceso de blastos (RAEB), RAEB en transformación (RAEB-T), preleucemia y leucemia mielomonocítica crónica (CMML);

• leucemias crónicas, que incluyen, pero no se limitan a, leucemia mielocítica (granulocítica) crónica, leucemia linfocítica crónica y leucemia de células pilosas;

policitemia vera;

linfomas, que incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Hodgkin y enfermedad no de Hodgkin; mielomas múltiples, que incluyen, pero no se limitan a, mieloma múltiple latente, mieloma no secretor, mieloma osteosclerótico, leucemia de células plasmáticas, plasmacitoma solitario y plasmacitoma extramedular; macroglobulinemia de Waldenstrom;

gammapatía monoclonal de significado indeterminado;

gammapatía monoclonal benigna;

enfermedad de la cadena pesada;

sarcomas de tejido óseo y conectivo, que incluyen, pero no se limitan a, sarcoma óseo, osteosarcoma, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, tumor maligno de células gigantes, fibrosarcoma óseo, cordoma, sarcoma del periostio, sarcomas de tejidos blandos, angiosarcoma (hemangiosarcoma), fibrosarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiosarcoma, liposarcoma, linfangiosarcoma, cánceres metastásicos, neurilemoma, rabdomiosarcoma y sarcoma sinovial;

• tumores cerebrales, que incluyen, pero no se limitan a, glioma, astrocitoma, glioma del tronco cerebral, ependimoma, oligodendroglioma, tumor no glial, neurinoma acústico, craneofaringioma, meduloblastoma, meningioma, pineocitoma, pineoblastoma y linfoma cerebral primario;

• cáncer de mama, que incluye, pero no se limita a, adenocarcinoma, carcinoma lobular (microcítico), carcinoma intraductal, cáncer de mama medular, cáncer de mama mucinoso, cáncer de mama tubular, cáncer de mama papilar, cánceres primarios, enfermedad de Pagety cáncer de mama inflamatorio;

• cáncer suprarrenal, que incluye, pero no se limita a, feocromocitoma y carcinoma corticosuprarrenal;

• cáncer de tiroides, que incluye, pero no se limita a, cáncer de tiroides papilar o folicular, cáncer de tiroides medular y cáncer de tiroides anaplásico;

• cáncer pancreático, que incluye, pero no se limita a, insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, vipoma, tumor secretor de somatostatina y tumor de células de los islotes o carcinoide;

• cáncer de la hipófisis, que incluye, pero se limita a, enfermedad de Cushing, tumor secretor de prolactina, acromegalia y diabetes insípida;

• cáncer ocular, que incluye, pero no se limita, a melanoma ocular tal como melanoma del iris, melanoma coroideo y melanoma del cuerpo ciliar y retinoblastoma;

• cáncer de vagina, que incluye, pero no se limita a, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma y melanoma;

• cáncer de vulva, que incluye, pero no se limita a, carcinoma de células escamosas, melanoma, adenocarcinoma, carcinoma de células basales, sarcoma y enfermedad de Paget;

• cánceres de cuello uterino, que incluyen, pero no se limitan a, carcinoma de células escamosas y adenocarcinoma;

• cáncer de útero, que incluye, pero no se limita a, carcinoma endometrial y sarcoma de útero;

• cáncer de ovario, que incluye, pero no se limita a, carcinoma epitelial de ovario, tumor limítrofe, tumor de células germinales y tumor estromal;

• cáncer de esófago, que incluye, pero no se limita a, cáncer escamoso, adenocarcinoma, carcinoma adenoideo quístico, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma adenoescamoso, sarcoma, melanoma, plasmacitoma, carcinoma verrugoso y carcinoma de células de avena (células pequeñas);

• cáncer de estómago, que incluye, pero no se limita a, adenocarcinoma, hongo (polipoide), ulceración, diseminación superficial, diseminación difusa, linfoma maligno, liposarcoma, fibrosarcoma y carcinosarcoma;

cáncer de colon;

cáncer de recto;

cáncer de hígado, que incluye, pero no se limita a, carcinoma hepatocelular y hepatoblastoma;

cáncer de vesícula biliar, que incluye, pero no se limita a, adenocarcinoma;

colangiocarcinomas, que incluyen, pero no se limitan a, de tipo papilar, nodular y difuso;

• cáncer de pulmón, que incluye, pero no se limita a, cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma de células escamosas (carcinoma epidermoide), adenocarcinoma, carcinoma de células grandes y carcinoma microcítico de pulmón;

• cáncer testicular, que incluye, pero no se limita a, tumor germinal, seminoma, anaplásico, clásico (típico), espermatocítico, no seminoma, carcinoma embrionario, teratoma carcinoma y coriocarcinoma (tumor del saco vitelino);

• cáncer de próstata, que incluye, pero no se limita a, adenocarcinoma, leiomiosarcoma y rabdomiosarcoma; • cáncer de pene;

• cáncer oral, que incluye, pero no se limita a, carcinoma de células escamosas;

• cáncer basal;

• cáncer de las glándulas salivales, que incluye, pero no se limita a, adenocarcinoma, carcinoma mucoepidermoide y carcinoma adenoidquístico;

• cáncer de faringe, que incluye, pero no se limita a, cáncer de células escamosas y verrugoso;

• cáncer de piel, que incluye, pero no se limita a, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas y melanoma, melanoma de diseminación superficial, melanoma nodular, melanoma sobre lentigo maligno y melanoma lentiginoso acral;

• cáncer de riñón, que incluye, pero no se limita a, cáncer de células renales, adenocarcinoma,

• hipernefroma, fibrosarcoma y cáncer de células transicionales (pelvis renal y/o uréter);

• tumor de Wilms;

• cáncer de vejiga, que incluye, pero no se limita a, carcinoma de células transicionales, cáncer de células escamosas, adenocarcinoma y carcinosarcoma y otros cánceres, que incluyen, no se limitan a, mixosarcoma, sarcoma osteogénico, endoteliosarcoma, linfangio-endoteliosarcoma, mesotelioma, sinovioma, hemangioblastoma, carcinoma epitelial, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogénico, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar y adenocarcinomas papilares.

Véase Fishman et al., 1985, "Medicine", 2a ed., J. B. Lippincott Co., Filadelfia y Murphy et al., 1997, "Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery", Viking Penguin, Penguin Books EE. UU., Inc., Estados Unidos de América.

Se apreciará que los métodos de tratamiento de la invención son útiles en los campos de la medicina para seres humanos y la medicina veterinaria. Por lo tanto, el individuo que se va a tratar puede ser un mamífero, preferentemente un ser humano u otros animales. Para fines veterinarios, los individuos incluyen, pero no se limitan a animales de granja que incluyen vacas, ovejas, cerdos, caballos y cabras; animales de compañía tales como perros y gatos; animales exóticos y/o de zoo; animales de laboratorio que incluyen ratones, ratas, conejos, cobayas y hámsteres y aves de corral tales como pollos, pavos, patos y gansos.

En otra realización, los compuestos descritos en el presente documento se usan para el tratamiento de cáncer tal como leucemia mieloide aguda, cáncer de timo, cerebro, pulmón, células escamosas, piel, ojo, retinoblastoma, melanoma intraocular, cavidad oral y orofaríngea, vejiga, gástrico, estómago, pancreático, vejiga, mama, cuello del útero, cabeza, cuello, renal, riñón, hígado, ovario, próstata, colorrectal, esofágico, testicular, ginecológico, tiroides, SNC, SNP, relacionado con el SIDA (por ejemplo, linfoma y sarcoma de Kaposi) o inducido por virus. En algunas realizaciones, dicho método se refiere al tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis), reestenosis o próstata (por ejemplo, hipertrofia prostática benigna (BPH)).

La invención se refiere también a un método para tratar enfermedades relacionadas con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. En algunas realizaciones, dicho método es para tratar una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, ateroesclerosis, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eccema y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de prematuridad, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, mama, pulmón, pancreático, próstata, colon y epidermoide.

Los pacientes que se pueden tratar con los compuestos de la presente invención, de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen, por ejemplo, pacientes que a los que se les ha diagnosticado que tienen psoriasis; reestenosis; aterosclerosis; BPH; cáncer de mama tal como un carcinoma ductal en el tejido del conducto en una glándula mamaria, carcinomas medulares, carcinomas coloides, carcinomas tubulares y cáncer de mama inflamatorio; cáncer de ovario, que incluye tumores epiteliales ováricos tales como adenocarcinoma en el ovario y un adenocarcinoma que ha migrado del ovario a la cavidad abdominal; cáncer de útero; cáncer de cuello de útero tal como adenocarcinoma en el epitelio del cuello del útero que incluye carcinoma de células escamosas y adenocarcinomas; cáncer de próstata, tal como un cáncer de próstata seleccionado entre los siguientes: un adenocarcinoma o un adenocarinoma que ha migrado al hueso; cáncer pancreático tal como carcinoma epitelioide en el tejido del conducto pancreático y un adenocarcinoma en un conducto pancreático; cáncer de vejiga tal como un carcinoma de células transicionales en la vejiga urinaria, carcinomas uroteliales (carcinomas de células transicionales), tumores en las células uroteliales que recubren la vejiga, carcinomas de células escamosas, adenocarcinomas y cánceres microcíticos; leucemia tal como leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, leucemia de células pilosas, mielodisplasia, trastornos mieloproliferativos, leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia mielógena crónica (LMC), mastocitosis, leucemia linfocítica crónica (CLL), mieloma múltiple (MM) y síndrome mielodisplásico (MDS); cáncer de hueso; cáncer de pulmón tal como cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), el cual se divide en carcinomas de células escamosas, adenocarcinomas y carcinomas de células grandes indiferenciado y cáncer microcítico de pulmón; cáncer de piel tal como carcinoma de células basales, melanoma, carcinoma de células escamosas y queratosis actínica, que es una afección de la piel que en ocasiones evoluciona a carcinoma de células escamosas; retinoblastoma ocular; melanoma cutáneo o intraocular (ojo); cáncer primario de hígado (cáncer que comienza en el hígado); cáncer de riñón; cáncer de tiroides tal como papilar, folicular, medular y anaplásico; linfoma relacionado con SIDA tal como linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma inmunoblástico de linfocitos B y linfoma de células pequeñas no escindidas; sarcoma de Kaposi; cánceres inducidos por virus que incluyen el virus de la hepatitis B (HBV), el virus de la hepatitis C (HCV) y carcinoma hepatocelular; virus linfotrópico humano tipo 1 (HTLV-I) y leucemia de linfocitos T en /linfoma en adultos; y virus del papiloma humano (HPV) y cáncer del cuello del útero; cánceres del sistema nervioso central (CNS) tales como tumor cerebral primario, que incluye gliomas (astrocitoma, astrocitoma anaplásico o glioblastoma multiforme), oligodendroglioma, ependimoma, meningioma, linfoma, schwannoma y meduloblastoma; cánceres del sistema nervioso periférico (PNS) tales como neuromas acústicos y tumor maligno de la vaina nerviosa periférica (MPNST) que incluye neurofibromas y schwannomas, citoma fibroso maligno, histiocitoma fibroso maligno, meningioma maligno, mesotelioma maligno y tumor mixto mulleriano maligno; cáncer de la cavidad oral y orofaríngeo tale como, cáncer hipofaríngeo, cáncer de laringe, cáncer nasofaríngeo y cáncer orofaríngeo; cáncer de estómago tal como linfomas, tumores gástricos estromales y tumores carcinoides; cáncer testicular tal como cáncer de las células germinales (GCTs), que incluye seminomas y no seminomas y tumores del estroma gonadal, que incluyen tumores de las células de Leydig y tumores de las células de Sertoli; cáncer de timo tal como timomas, carcinomas tímicos, enfermedad de Hodgkin, linfomas carcinoides no de Hodgkin o tumores carcinoides; cáncer de recto y cáncer de colon.

La invención también se refiere a un método para tratar diabetes en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.

Además, los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar para tratar el acné.

Además, los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar para el tratamiento de arteriosclerosis, que incluye aterosclerosis. Arteriosclerosis es un término general para describir cualquier endurecimiento de las arterias medianas o grandes. Aterosclerosis es un endurecimiento de una arteria debido específicamente a una placa ateromatosa.

Además, los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar para el tratamiento de la glomerulonefritis. La glomerulonefritis es una enfermedad renal autoinmunitaria primaria o secundaria caracterizada por inflamación de los glomérulos. Puede ser asintomática o presentar hematuria y/o proteinuria. Hay muchos tipos reconocidos, divididos en glomerulonefritis aguda, subaguda o crónica. Las causas son infección (patógenos bacterianos, víricos o parasitarios), autoimmune o paraneoplásica.

Además, los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar para el tratamiento de bursitis, lupus, encefalomielitis diseminada aguda (ADEM), enfermedad de Addison, síndrome de anticuerpos anti-fosfolípidos (APS), anemia aplásica, hepatitis autoinmune, enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, diabetes mellitus (tipo 1), síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré (GBS), enfermedad de Hashimoto, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso, miastenia grave, síndrome de opsoclono-mioclono (OMS), neuritis óptica, tiroiditis de Ord, osteoartritis, uveorretinitis, pénfigo, poliartritis, cirrosis biliar primaria, síndrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolítica autoinmunitaria por anticuerpos calientes, granulomatosis de Wegener, alopecia universal, enfermedad de Chagas1, síndrome de fatiga crónica, disautonomía, endometriosis, hidradenitis supurativa, cistitis intersticial, neuromiotonía, sarcoidosis, esclerodermia, colitis ulcerosa, vitíligo, vulvodinia, apendicitis, arteritis, artritis, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, corioamnionitis, colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis, dermatomiositis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, gingivitis, hepatitis, hidradenitis, ileítis, iritis, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis, miocarditis, miositis, nefritis, onfalitis, ooforitis, orquitis, osteitis, otitis, pancreatitis, parotiditis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendinitis, amigdalitis, uveítis, vaginitis, vasculitis o vulvitis.

La invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad cardiovascular en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. Los ejemplos de afecciones cardiovasculares incluyen, pero no se limitan a, ateroesclerosis, reestenosis, oclusión vascular y enfermedad obstructiva de la carótida.

En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para interrumpir la función de un leucocito o interrumpir una función de un osteoclasto. El método incluye poner en contacto el leucocito o el osteoclasto con una cantidad de un compuesto de la invención que interrumpe la función.

En otro aspecto de la presente invención, se proporcionan métodos para tratar una enfermedad oftálmica administrando uno o más de los compuestos o las composiciones objeto al ojo de un sujeto.

La invención también proporciona métodos para modular la actividad cinasa poniendo en contacto una cinasa con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para modular la actividad de la cinasa. Modular puede ser inhibir o activar la actividad cinasa. En algunas realizaciones, la invención proporciona métodos para inhibir la actividad cinasa poniendo en contacto una cinasa con una cantidad de un compuesto de la invención suficientes para inhibir la actividad de la cinasa. En algunas realizaciones, la invención proporciona métodos para inhibir la actividad cinasa en una solución poniendo en contacto dicha solución con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de la cinasa en dicha solución. En algunas realizaciones, la invención proporciona métodos para inhibir la actividad cinasa en una célula poniendo en contacto dicha célula con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de la cinasa en dicha célula. En algunas realizaciones, la invención proporciona métodos para inhibir la actividad cinasa en un tejido poniendo en contacto dicho tejido con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de la cinasa en dicho tejido. En algunas realizaciones, la invención proporciona métodos para inhibir la actividad cinasa en un organismo poniendo en contacto dicho organismo con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de la cinasa en dicho organismo. En algunas realizaciones, la invención proporciona métodos para inhibir la actividad cinasa en un animal poniendo en contacto dicho animal con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de la cinasa en dicho animal. En algunas realizaciones, la invención proporciona métodos para inhibir la actividad cinasa en un mamífero poniendo en contacto dicho mamífero con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de la cinasa en dicho mamífero. En algunas realizaciones, la invención proporciona métodos para inhibir la actividad cinasa en un ser humano poniendo en contacto dicho ser humano con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de la cinasa en dicho ser humano. En algunas realizaciones, el % de actividad cinasa después de poner en contacto una cinasa con un compuesto de la invención es menos del 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95 o 99 % de la actividad cinasa en ausencia de dicha etapa de poner en contacto.

En algunas realizaciones, la cinasa es una proteína cinasa, más particularmente una tirosina proteína cinasa no receptora o receptora. En algunas realizaciones, la cinasa se selecciona del grupo que consiste en C-met, incluyendo mutantes, si los hay; Abl, VEGFR, receptor de efrina B4 (EphB4); tirosina cinasa receptora TEK (HE2); tirosina cinasa 3 relacionada con FMS (FLT-3); receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR); RET; ATM; ATR; hSmg-1; Hck; Src; receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR); KIT; receptor de insulina (RI) e IGFR.

La invención proporciona además métodos para modular la actividad de la cinasa c-met poniendo en contacto una cinasa c-met con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para modular la actividad de la cinasa cmet. Modular puede ser inhibir o activar la actividad de la cinasa c-met. En algunas realizaciones, la invención proporciona métodos para inhibir la actividad de la cinasa c-met poniendo en contacto una cinasa c-met con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de la cinasa c-met. En algunas realizaciones, la invención proporciona métodos para inhibir la actividad de la cinasa c-met. Dicha inhibición puede tener lugar en solución, en una célula que expresa una o más cinasas c-met, en un tejido que comprende una célula que expresa una o más cinasas c-met o en un organismo que expresa una o más cinasas c-met. En algunas realizaciones, la invención proporciona métodos para inhibir la actividad de la cinasa c-met en un animal (incluyendo mamíferos tales como seres humanos) poniendo en contacto a dicho animal con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de la cinasa c-met en dicho animal.

TRATAMIENTO COMBINADO

La presente invención también proporciona métodos para terapias de combinación en las que se usa un agente que se sabe que modula otras rutas, u otros componentes de la misma ruta, o incluso conjuntos solapantes de enzimas diana en combinación con un compuesto de la presente invención. En un aspecto, dicha terapia incluye pero sin limitación la combinación del compuesto de la invención con agentes quimioterapéuticos, anticuerpos terapéuticos y radioterapia, para proporcionar un efecto terapéutico sinérgico o aditivo.

Para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, los compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar en combinación con fármacos recetados habitualmente, incluyendo, pero sin limitación, Enbrel®, Remicade®, Humira®, Avonex® y Rebif®. Para el tratamiento de enfermedades respiratorias, los compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar en combinación con fármacos recetados habitualmente, incluyendo, pero sin limitación, Enbrel®, Advair®, Singulair® y Spiriva®.

Los compuestos de la invención se pueden formular o administrar junto con otros agentes que actúan para aliviar los síntomas de afecciones inflamatorias tales como encefalomielitis, asma y las otras enfermedades descritas en el presente documento. Estos agentes incluyen medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), p. ej., ácido acetilsalicílico; ibuprofeno; naproxeno; indometacina; nabumetona; tolmetina; etc. Se usan corticosteroides para reducir la inflamación y suprimir la actividad del sistema inmunitario. El fármaco de este tipo que se receta con más frecuencia es la prednisona. La cloroquina (Aralen) o la hidroxicloroquina (Plaquenil) también pueden ser muy útiles en algunos individuos con lupus. Se recetan con mayor frecuencia para los síntomas del lupus en la piel y las articulaciones. La azatioprina (Imuran) y la ciclofosfamida (Cytoxan) suprimen la inflamación y tienden a inhibir el sistema inmunitario. Otros agentes, p. ej., el metotrexato y la ciclosporina se utilizan para combatir los síntomas del lupus. Se emplean anticoagulantes para evitar que la sangre se coagule rápidamente. Varían desde la aspirina en dosis muy bajas que evita que las plaquetas se peguen, a la heparina/Coumadin.

En otro aspecto, la presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anómalo en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención, en combinación con una cantidad de un agente antineoplásico (p. ej., un agente quimioterapéutico). Actualmente se conocen en la técnica muchos productos quimioterapéuticos y se pueden usar en combinación con los compuestos de la invención.

En algunas realizaciones, el producto quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de la angiogénesis y antiandrógenos. Son ejemplos no limitantes agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos y moléculas pequeñas no peptídicas tales como Gleevec (mesilato de imatinib), Velcade (bortezomib), Iressa (gefitinib), Sprycel (Dasatinib) y Adriamycin, así como una multitud de agentes quimioterapéuticos. Los ejemplos no limitantes de agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclosfosfamida (CYTOXAN™); alquilsulfonatos, tales como busulfano, improsulfano y piposulfano; aziridinas, tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilmelaminas, incluyendo altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolomelamina; mostazas de nitrógeno, tales como clorambucilo, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas, tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos tales como aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, caliqueamicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, Casodex™, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina, epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, pK)tfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabolitos, tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido fólico, tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina, tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina, tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, andrógenos, tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenérgicos tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor del ácido fólico, tal como ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elfomitina; acetato de eliptinio; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK.R™-; razoxano; sizofirano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxanos, p. ej., paclitaxel (TAXOL™, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ.) y docetaxel (TAXOTERE™, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, Francia); ácido retinoico; esperamicinas; capecitabina; y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores. También se incluyen como acondicionantes celulares quimioterapéuticos agentes antihormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal en tumores tales como antiestrógenos incluyendo, por ejemplo, tamoxifeno (Nolvadex™), raloxifeno, 4(5)-imidazoles inhibidores de aromatasa, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY 117018, onapristona y toremifeno (Fareston); y antiandrógenos, tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida (Casodex), leuprorelina y goserelina (Zoladex); clorambucilo; gemcitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino, tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; platino; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; tenipósido; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; camptotecina-11 (CPT-11); inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO), 17aetinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, megestrolacetato, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, acetato de medroxiprogesterona, inhibidores de metaloproteinasas de matriz, inhibidores de EGFR, inhibidores universales de Her, inhibidores de VEGF, incluyendo como anticuerpos anti-VEGF tales como Avastin y moléculas pequeñas tales como ZD6474 y SU6668, vatalanib, BAY-43-9006, SU11248, CP-547632 y CEP-7055. También pueden utilizarse anticuerpos anti-Her2 (tales como Herceptin de Genentech). Los inhibidores de EGFR adecuados incluyen gefitinib, erlotinib y cetuximab. Los inhibidores universales de Her incluyen canertinib, EKB-569 y GW-572016. Otros agentes antineoplásicos adecuados incluyen, pero sin limitación, inhibidores de Src, inhibidores de cinasa MEK-1, inhibidores de cinasa MAPK, inhibidores de cinasa PI3 e inhibidores de PDGF, tales como imatinib. También se incluyen agentes antiangiogénicos y antivasculares que, al interrumpir el flujo sanguíneo a tumores sólidos, hacen a las células cancerosas inactivas privándolas de nutrición. También se puede utilizar castración, que también hace que los carcinomas dependientes de andrógenos no proliferen. También se incluyen inhibidores de IGF1R, inhibidores de tirosina cinasas receptoras y no receptoras e inhibidores de la señalización de integrina. Los agentes antineoplásicos adicionales incluyen agentes estabilizadores de microtúbulos 7-O-metiltiometilpaclitaxel (desvelado en la patente de los Estados Unidos n.° 5.646.176), 4-desacetil-4-metilcarbonatopaclitaxel, 3'-ferc-butil-3'-N-ferc-butiloxicarbonil-4-desacetil-3'-defenil-3'-N-desbenzoil-4-O-metoxicarbonil-paclitaxel (desvelado en el número de serie de los Estados Unidos 09/712.352 presentada el 14 de noviembre de 2000), paclitaxel carbonato de metilo C-4, epotilona A, epotilona B, epotilona C, epotilona D, desoxiepotilona A, desoxiepotilona B, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3- [1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17 oxabiciclo [14.1.0]heptadecano-5,9-diona (desvelada en el documento WO 99/02514), [1S-[1R*,3R* (E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(aminometil)-4-tiazolil]-1-metil etenil]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4-17-dioxabiciclo[14.1.0]-heptadecano-5,-9-diona (como se desvela en la patente de los Estados Unidos n.° 6.262.094) y derivados de los mismos; y agentes de alteración de microtúbulos. También son adecuados inhibidores de CDK, un inhibidor antiproliferativo del ciclo celular, epidofilotoxina; una enzima antineoplásica; modificadores de la respuesta biológica; inhibidores del crecimiento; agentes terapéuticos antihormonales; leucovorina; tegafur; y factores de crecimiento hematopoyéticos.

Los agentes citotóxicos adicionales incluyen, hexametilmelamina, idatrexato, L-asparaginasa, camptotecina, topotecán, derivados de piridobenzoindol, interferones e interleucinas. Cuando se desee, los compuestos o la composición farmacéutica de la presente invención se pueden usar en combinación con fármacos antineoplásicos recetados habitualmente tales como Herceptin®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimidex®, Taxotere® y Velcade®

Esta invención se refiere además a un método para usar los compuestos o la composición farmacéutica en combinación con radioterapia para inhibir el crecimiento celular anómalo o tratar el trastorno hiperproliferativo en el mamífero. Se conocen técnicas para la administración de radioterapia en este campo y estas técnicas se pueden usar en la terapia de combinación descrita en el presente documento. La administración del compuesto de la invención en esta terapia de combinación se puede determinar como se describe en el presente documento.

La radioterapia se puede administrar mediante uno de varios métodos, o una combinación de métodos, incluyendo, sin limitación, la terapia de haz externo, radioterapia interna, radiación de implante, radiocirugía estereotáctica, radioterapia sistémica, radioterapia y braquiterapia intersticial permanente o temporal. El término "braquiterapia", como se usa en el presente documento, se refiere a la radioterapia administrada por un material radioactivo confinado espacialmente insertado en el cuerpo en o cerca de un tumor u otro sitio de enfermedad proliferativa del tejido. Se entiende que el término incluye, sin limitación, la exposición a isótopos radioactivos (p. ej., At-211, 1-131, 1-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32 e isótopos radioactivos de Lu). Las fuentes de radiación adecuadas para su uso como acondicionador de células de la presente invención incluyen tanto sólidos como líquidos. A modo de ejemplo no limitante, la fuente de radiación puede ser un radionúclido, tal como 1-125, 1-131, Yb-169, Ir-192 como fuente sólida, 1-125 como fuente sólida u otros radionúclidos que emiten fotones, partículas beta, radiación gamma u otros rayos terapéuticos. El material radioactivo también puede ser un líquido compuesto de cualquier solución 5 de radionúclidos), p. ej., una solución de 1-125 o 1-131, o se puede producir un líquido radioactivo usando una suspensión de un líquido adecuado que contenga partículas pequeñas de radionúclidos sólidos, tales como Au-198, Y-90. Por otra parte, el o los radionúclidos se pueden incorporar en un gel o en microesferas radioactivas.

Sin estar limitado por teoría alguna, los compuestos de la presente invención pueden hacer a las células anómalas más sensibles al tratamiento con radiación para fines de destrucción y/o inhibición del crecimiento de dichas células. Por consiguiente, la presente invención se refiere además a un método para sensibilizar células anómalas en un mamífero al tratamiento con radiación que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención, cantidad que es eficaz en la sensibilización de células anómalas para el tratamiento con radiación.

Los compuestos o las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden usar en combinación con una cantidad de una o más sustancias seleccionadas de agentes antiangiogénesis, inhibidores de la transducción de señales y agentes antiproliferativos.

Se pueden usar agentes antiangiogénesis, tales como inhibidores de MMP-2 (metaloproteinasa de matriz 2), inhibidores de MMP-9 (metaloproteinasa de matriz 9) e inhibidores de COX-H (ciclooxigenasa 11), junto con un compuesto de la presente invención y las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento. Los ejemplos de inhibidores de COX-II útiles incluyen CELEBREX™ (alecoxib), valdecoxib y rofecoxib. Se describen ejemplos de inhibidores útiles de metaloproteinasas de matriz en los documentos WO 96/33172 (publicado el 24 de octubre de 1996), WO 96/27583 (publicado el 7 de marzo de 1996), solicitud de patente europea n.° 97304971.1 (presentada el 8 de julio de 1997), solicitud de patente europea n.° 99308617.2 (presentada el 29 de octubre de 1999), WO 98/07697 (publicado el 26 de febrero de 1998), WO 98/03516 (publicado el 29 de enero de 1998), WO 98/34918 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado el 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicada el 16 de julio de 1998), publicación de patente europea 606.046 (publicada el 13 de julio de 1994), publicación de patente europea 931.788 (publicada el 28 de julio de 1999), WO 90/05719 (publicado el 31 de mayo de 1990), WO 99/52910 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/52889 (publicada el 21 de octubre de 1999), WO 99/29667 (publicado el 17 de junio de 1999), solicitud internacional PCT n.° PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de julio de 1998), solicitud de patente europea n.° 99302232.1 (presentada el 25 de marzo de 1999), solicitud de patente de Gran Bretaña n.° 9912961.1 (presentada el 3 de junio de 1999), solicitud provisional de los Estados Unidos n.° 60/148.464 (presentada el 12 de agosto de 1999), patente de los Estados Unidos 5.863.949 (expedida el 26 de enero de 1999), patente de los Estados Unidos 5.861.510 (expedida el 19 de enero de 1999) y publicación de patente europea 780.386 (publicada el 25 de junio de 1997), todos los cuales se incorporan en el presente documento en su totalidad por referencia. Se prefieren inhibidores de MMP-2 y MMP-9 que tengan poca o ninguna actividad inhibidora de MMP-I. Se prefieren más los que inhiben selectivamente MMP-2 y/o AMP-9 en relación con las otras metaloproteinasas de matriz (es decir, MAP-1, Mm P-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 y MMP-13). Algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en la presente invención son AG-3340, RO 32-3555 y RS 13-0830.

La invención también se refiere a un método y a una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención o un derivado del mismo marcado isotópicamente, y una cantidad de uno o más agentes terapéuticos usados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

Son ejemplos de uso en aplicaciones de enfermedades cardiovasculares agentes antitrombóticos, p. ej., prostaciclina y salicilatos, agentes trombolíticos, p. ej., estreptocinasa, urocinasa, activador de plasminógeno tisular (TPA) y complejo activador de plasminógeno-estreptocinasa anisoilado (APSAC), agentes antiplaquetarios, p. ej., ácido acetilsalicílico (AAS) y clopidrogel, agentes vasodilatadores, p. ej., nitratos, fármacos bloqueantes de los canales de calcio, agentes antiproliferativos, p. ej., colchicina y agentes alquilantes, agentes intercalantes, factores moduladores del crecimiento, tales como interleucinas, factor de crecimiento transformante beta y congéneres del factor de crecimiento derivado de plaquetas, anticuerpos monoclonales dirigidos contra factores de crecimiento, agentes antiinflamatorios, tanto esteroideos como no esteroideos, y otros agentes que pueden modular el tono vascular, la función, la arteriosclerosis y la respuesta curativa a la lesión de vasos u órganos después de la intervención. Los antibióticos también se pueden incluir en combinaciones o revestimientos comprendidos por la invención. Por otra parte, se puede usar un revestimiento para efectuar la administración terapéutica de manera focal dentro de la pared vascular. Mediante la incorporación del agente activo en un polímero hinchable, el agente activo se liberará al hincharse el polímero.

Otros agentes terapéuticos ilustrativos útiles para una terapia combinada incluyen, pero sin limitación, agentes como los descritos anteriormente, radioterapia, antagonistas de hormonas, hormonas y sus factores de liberación, fármacos tiroideos y antitiroideos, estrógenos y progestinas, andrógenos, hormona adrenocorticotrópica; esteroides adrenocorticales y sus análogos sintéticos; inhibidores de la síntesis y acciones de hormonas adrenocorticales, insulina, agentes hipoglucemiantes orales y la farmacología del páncreas endocrino, agentes que afectan a la calcificación y la renovación ósea: calcio, fosfato, hormona paratiroidea, vitamina D, calcitonina, vitaminas tales como vitaminas hidrosolubles, complejo de vitamina B, ácido ascórbico, vitaminas liposolubles, vitaminas A, K y E, factores de crecimiento, citocinas, quimiocinas, agonistas y antagonistas de los receptores muscarínicos; agentes anticolinesterásicos; agentes que actúan en la unión neuromuscular y/o ganglios autónomos; catecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y agonistas o antagonistas de los receptores adrenérgicos; y agonistas y antagonistas de los receptores de 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina).

Los agentes terapéuticos también pueden incluir agentes para el dolor y la inflamación tales como histamina y antagonistas de la histamina, bradicinina y antagonistas de bradicinina, 5-hidroxitriptamina (serotonina), sustancias lipídicas que se generan por biotransformación de los productos de la hidrólisis selectiva de los fosfolípidos de membrana, eicosanoides, prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos, aspirina, agentes antiinflamatorios no esteroideos, agentes analgésicos-antipiréticos, agentes que inhiben la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos, inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa inducible, inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 inducible, autacoides, hormonas paracrinas, somatostatina, gastrina, citocinas que median en interacciones implicadas en respuestas inmunitarias humorales y celulares, autacoides derivados de lípidos, eicosanoides, agonistas padrenérgicos, ipratropio, glucocorticoides, metilxantinas, bloqueadores de los canales de sodio, agonistas de los receptores opioides, bloqueadores de los canales de calcio, estabilizadores de membrana e inhibidores de leucotrienos.

Los agentes terapéuticos adicionales contemplados en el presente documento incluyen diuréticos, vasopresina, agentes que afectan a la conservación renal del agua, quimosina, angiotensina, agentes útiles en el tratamiento de la isquemia miocárdica, agentes antihipertensores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores p-adrenérgicos, agentes para el tratamiento de la hipercolesterolemia y agentes para el tratamiento de la dislipidemia.

Otros agentes terapéuticos contemplados incluyen fármacos usados para el control de la acidez gástrica, agentes para el tratamiento de úlceras pépticas, agentes para el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico, agentes procinéticos, antieméticos, agentes usados en el síndrome del intestino irritable, agentes usados para la diarrea, agentes usados para el estreñimiento, agentes usados para la enfermedad inflamatoria intestinal, agentes usados para la enfermedad biliar, agentes usados para la enfermedad pancreática. Agentes terapéuticos usados para tratar infecciones protozoarias, fármacos usados para tratar la malaria, amebiasis, giardiasis, tricomoniasis, tripanosomiasis y/o leishmaniosis, y/o fármacos usados en la quimioterapia de helmintiasis. Otros agentes terapéuticos incluyen agentes antimicrobianos, sulfonamidas, trimetoprim-sulfametoxazol quinolonas y agentes para las infecciones del tracto urinario, penicilinas, cefalosporinas y otros, antibióticos p-lactámicos, un agente que comprende un aminoglucósido, inhibidores de la síntesis de proteínas, medicamentos usados en la quimioterapia de la tuberculosis, enfermedad del complejo de Mycobacterium avium y lepra, agentes antifúngicos, agentes antivíricos incluyendo agentes no retrovíricos y agentes antirretrovíricos.

Los ejemplos de anticuerpos terapéuticos que se pueden combinar con un compuesto de la invención incluyen, pero sin limitación, anticuerpos antitirosina cinasa receptora (cetuximab, panitumumab, trastuzumab), anticuerpos anti-CD20 (rituximab, tositumomab) y otros anticuerpos tales como alemtuzumab, bevacizumab y gemtuzumab.

Por otra parte, los métodos en el presente documento contemplan agentes terapéuticos usados para la inmunomodulación, tales como inmunomoduladores, agentes inmunosupresores, tolerógenos e inmunoestimulantes. Además, agentes terapéuticos que actúan sobre la sangre y los órganos hematopoyéticos, agentes hematopoyéticos, factores de crecimiento, minerales y vitaminas, fármacos anticoagulantes, trombolíticos y antiplaquetarios.

Se pueden encontrar agentes terapéuticos adicionales que se pueden combinar con un compuesto de la invención en "The Pharmacological Basis of Therapeutics" de Goodman y Gilman, décima edición, editado por Hardman, Limbird y Gilman o el Physician's Desk Reference, estando ambas incorporadas en el presente documento como referencia en su totalidad.

Los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar en combinación con los agentes desvelados en el presente documento u otros agentes adecuados, dependiendo de la afección que se trate. Por lo tanto, en algunas realizaciones, los compuestos de la invención se coadministrarán con otros agentes como se ha descrito anteriormente. Cuando se usan en terapia combinada, los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse con el segundo agente de forma simultánea o separada. Esta administración combinada puede incluir la administración simultánea de los dos agentes en la misma forma de dosificación, la administración simultánea en formas de dosificación separadas y la administración separada. Es decir, un compuesto descrito en el presente documento y cualquiera de los agentes descritos anteriormente pueden formularse juntos en la misma forma de dosificación y administrarse simultáneamente. Como alternativa, un compuesto de la presente invención y cualquiera de los agentes descritos anteriormente se pueden administrar simultáneamente, en donde ambos agentes están presentes en formulaciones separadas. En otra alternativa, se puede administrar un compuesto de la presente invención seguido inmediatamente de cualquiera de los agentes descritos anteriormente, o viceversa. En el protocolo de administración separada, un compuesto de la presente invención y cualquiera de los agentes descritos anteriormente se pueden administrar con unos minutos de diferencia, unas horas de diferencia o unos días de diferencia.

Los métodos de acuerdo con la invención pueden incluir la administración de un inhibidor selectivo de cinasa c-met con uno o más agentes adicionales que mejoran la actividad del inhibidor o complementan su actividad o uso en el tratamiento. Dichos factores y/o agentes adicionales pueden producir un efecto aumentado o incluso sinérgico cuando se administran con un inhibidor selectivo de cinasa c-met o minimizar los efectos secundarios.

En una realización, los métodos de la invención pueden incluir la administración de formulaciones que comprenden un inhibidor selectivo de cinasa c-met de la invención con una citocina, linfocina, otro factor hematopoyético, factor trombolítico o antitrombótico, o agente antiinflamatorio en particular antes, durante o después de la administración del inhibidor de cinasa c-met. Un experto habitual en la materia puede determinar fácilmente si una citocina, linfocina, factor hematopoyético, factor trombolítico o antitrombótico y/o agente antiinflamatorio en particular mejora o complementa la actividad o uso de los inhibidores de cinasa c-met en el tratamiento.

De manera más específica, y sin limitación, los métodos de la invención pueden comprender administrar un inhibidor selectivo de cinasa c-met con uno o más de TNF, IL-1, IL-2, IL-3, IL4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IFN, G-CSF, Meg-CSF, GM-CSF, trombopoyetina, factor de células madre y eritropoyetina. Las composiciones de acuerdo con la invención también pueden incluir otras angiopoyetinas conocidas tales como Ang-2, Ang4 y Ang-Y, factores de crecimiento tales como proteína morfogénica ósea-1, proteína morfogénica ósea-2, proteína morfogénica ósea-3, proteína morfogénica ósea-4, proteína morfogénica ósea-5, proteína morfogénica ósea-6, proteína morfogénica ósea-7, proteína morfogénica ósea-8, proteína morfogénica ósea-9, proteína morfogénica ósea-10, proteína morfogénica ósea-11, proteína morfogénica ósea-12, proteína morfogénica ósea-13, proteína morfogénica ósea-14, proteína morfogénica ósea-15, receptor de proteína morfogénica ósea IA, receptor de proteína morfogénica ósea IB, factor neurotrófico derivado del cerebro, factor neurotrófico ciliar, receptor a del factor neurotrófico ciliar, factor quimiotáctico de neutrófilos inducido por citocinas 1, factor quimiotáctico de neutrófilos inducido por citocinas 2 alfa, factor quimiotáctico de neutrófilos inducido por citocinas 2 beta, factor de crecimiento de células endoteliales beta, endotelina 1, factor de crecimiento epidérmico, atrayente de neutrófilos derivado del epitelio, factor de crecimiento de fibroblastos 4, factor de crecimiento de fibroblastos 5, factor de crecimiento de fibroblastos 6, factor de crecimiento de fibroblastos 7, factor de crecimiento de fibroblastos 8, factor de crecimiento de fibroblastos 8b, factor de crecimiento de fibroblastos 8c, factor de crecimiento de fibroblastos 9, factor de crecimiento de fibroblastos 10, factor de crecimiento de fibroblastos ácido, factor de crecimiento de fibroblastos básico, receptor al del factor neurotrófico derivado de la línea celular glial, receptor a2 del factor neurotrófico derivado de la línea celular glial, proteína relacionada con el crecimiento, proteína relacionada con el crecimiento a, proteína relacionada con el crecimiento .beta., proteína relacionada con el crecimiento .gamma., factor de crecimiento epidérmico de unión a heparina, factor de crecimiento de hepatocitos, receptor del factor de crecimiento de hepatocitos, factor insulínico de crecimiento I, receptor del factor insulínico de crecimiento, factor insulínico de crecimiento II, proteína de unión al factor insulínico de crecimiento, factor de crecimiento de queratinocitos, factor inhibidor de la leucemia, receptor alfa del factor inhibidor de la leucemia, factor de crecimiento nervioso, receptor del factor de crecimiento nervioso, neurotrofina-3, neurotrofina-4, factor de crecimiento placentario, factor de crecimiento placentario 2, factor de crecimiento de células endoteliales derivado de plaquetas, factor de crecimiento derivado de plaquetas, cadena A del factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento derivado de plaquetas AA, factor de crecimiento derivado de plaquetas AB, cadena B del factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento derivado de plaquetas Bb , receptor a del factor de crecimiento derivado de plaquetas, receptor beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor estimulante del crecimiento de prelinfocitos B, factor de células madre, receptor del factor de células madre, factor de crecimiento transformante alfa, factor de crecimiento transformante beta, factor de crecimiento transformante beta 1, factor de crecimiento transformante beta 1.2, factor de crecimiento transformante beta 2, factor de crecimiento transformante beta 3, factor de crecimiento transformante beta 5, factor de crecimiento transformante latente beta 1, proteína de unión al factor de crecimiento transformante beta I, proteína de unión al factor de crecimiento transformante beta II, proteína de unión al factor de crecimiento transformante beta III, receptor del factor de necrosis tumoral de tipo I, receptor del factor de necrosis tumoral de tipo II, receptor activador de plasminógeno de tipo urocinasa y proteínas quiméricas y fragmentos biológica o inmunológicamente activos de las mismas.

La metodología general siguiente descrita en el presente documento proporciona la manera y el proceso para producir y usar el compuesto de la presente invención y es ilustrativa en lugar de limitante. También se pueden concebir modificaciones adicionales de la metodología proporcionada y además nuevos métodos para lograr y cumplir con el fin de la invención. En consecuencia, debe entenderse que puede haber otras realizaciones que entran dentro del espíritu y el alcance de la invención como se ha definido por la memoria descriptiva adjunta.

Los compuestos representativos de la presente invención incluyen aquellos especificados anteriormente en la tabla 1 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. No debe interpretarse que la presente invención se limita a ellos.

MÉTODOS GENERALES DE PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por los procesos siguientes. A menos que se indique lo contrario, las variables (por ejemplo, R2, D, L², X y Cy2) debe entenderse que, cuando se usan en las fórmulas siguientes, presentan aquellos grupos descritos anteriormente en relación con la fórmula (IA-I).

Esquema 1: Este esquema proporciona un método para la preparación de un compuesto de fórmula (IA-I) en donde D es arilo monocíclico sustituido o sin sustituir o heteroarilo monocíclico sustituido o sin sustituir y las otras variables tales como L², R2, X y Cy2 son iguales a como se ha descrito anteriormente en relación con la fórmula (IA-I): Esquema 2

Un compuesto de fórmula (4) se puede acoplar con un ácido borónico de fórmula (7) (en donde R = H o su éster (es decir R = alquilo)) en presencia de un catalizador de metal de transición tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y una base adecuada tal como carbonato potásico para dar el compuesto de fórmula (IA-I).

Esquema 1A: Este esquema proporciona un método alternativo para la preparación de un compuesto de fórmula (IA-I) en donde D es arilo monocíclico sustituido o sin sustituir o heteroarilo monocíclico sustituido o sin sustituir y las otras variables tales como L², R2, X y Cy2 son iguales a como se ha descrito anteriormente en relación con la fórmula (IA-I):

Esquema 2A

Un compuesto de fórmula (7 a) en donde Lg es grupo saliente (preferentemente halógeno o triflato) se puede acoplar con un ácido borónico de fórmula (4a) en donde R = H o su éster (es decir R = alquilo) en presencia de un catalizador de metal de transición tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y una base adecuada tal como carbonato potásico para dar el compuesto de fórmula (IA-I).

Esquema 2: Este esquema proporciona un método para la preparación de un compuesto de fórmula (IA-I) en donde D es fenilo sustituido con -CONH-O-(CRxRy)p-ORx, -CONH-(CRxRy)p-ORx, -CONH-(CRxRy)p-NHRy. Opcionalmente el anillo fenilo está además sustituido con uno o más R' en donde cada R es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo sustituido o sin sustituir.

Esquema 3

El compuesto de fórmula (4) se puede acoplar con un ácido borónico de fórmula (8) (en donde R = H) o su éster (en donde R = alquilo) en presencia de un catalizador de metal de transición tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y una base adecuada tal como carbonato potásico para dar el compuesto de fórmula (9). El compuesto de fórmula (9) se puede hidrolizar en presencia de un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio para dar el compuesto de fórmula (10). El compuesto de fórmula (10) se puede convertir en un compuesto de fórmula (IA-I) haciéndolo reaccionar con una amina de fórmula RxRyNH en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida tal como clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (EDC.HCl), hexafluorofosfato de (benzotriazollil)oxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP) o cualquier otro reactivo de acoplamiento de amida conocido en la técnica. Como alternativa, la conversión se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (10) con un agente de halogenación tal como cloruro de tionilo y posteriormente hacer reaccionar el haluro de ácido resultante con una amina de la fórmula NH²-O-(CRxRy)p-ORx, NH²-(CRxRy)p-ORx o NH²-(CRxRy)p-NHRy en presencia de una base adecuada tal como una trialquilamina. Los compuestos de fórmula (IA-I) se pueden obtener también haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (4) con un ácido borónico de fórmula (1l) (en donde R = H) o su éster (en donde R = alquilo).

EJEMPLO ILUSTRATIVO PARA EL ESQUEMA 3

(a) base, catalizador de metal de transición; (b) hidrólisis

Ejemplo 6

(c) acoplamiento de amida

Además, los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante los procesos siguientes como se divulga en la solicitud internacional de patente n.° PCT/IB2011/052120, presentada el 13 de mayo de 2011 y la solicitud de patente de los Estados Unidos n.° 13/108.642 presentada el 16 de mayo de 2011. Estos métodos se pueden aplicar de manera similar a otros compuestos de fórmula como se proporciona en el presente documento anteriormente con o sin modificación.

Se pueden usar metodologías similares con determinadas modificaciones, como conocen los expertos en la técnica, para sintetizar compuestos de fórmula (IA-I) en donde se debe entender que todas las variables presentan los grupos descritos anteriormente en relación con la fórmula (IA-I) usando los intermedios y reactivos adecuados.

DATOS EXPERIMENTALES

Intermedios

Intermedio 1: Quinolin-6-ilmetanamina:

Etapa 1: Ácido quinolin-6-carboxílico: A una mezcla de ácido 4-aminobenzoico: (175 g, 1,28 mol), 4-nitrofenol (88,75 g, 0,64 mol) y ácido sulfúrico (1,2 l), glicerol (234,8 g, 2,55 mol) se le añadió gota a gota a 135 °C. Después de 48 h, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y el pH se ajustó a 3-5 con solución al 10 % de hidróxido sódico. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color negro (125 g, 56 %).

Etapa 2: Quinolin-6-carboxilato de metilo: A una solución de ácido quinolin-6-carboxílico (183 g, 1,06 mol) en metanol (1 l), se le añadió cloruro de tionilo cloruro (150,7 g, 1,2 mol) gota a gota a 0 °C y después se agitó a 65 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró y al residuo se le añadió diclorometano y solución acuosa de carbonato sódico. La capa orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (150 g, 75 %).

Etapa 3: Quinolin-6-carboxamida: A una solución de quinolin-6-carboxilato de metilo (148 g, 0,79 mol) en metanol (600 ml), se le añadió amoníaco acuoso (800 ml) y después se agitó a 45 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color rojo oscuro (120 g, 88 %).

Etapa 4: Quinolin-6-carbonitrilo: A una solución de quinolin-6-carboxamida (177 g, 1,03 mol) en cloroformo (1,5 l) se le añadió trietilamina (520,15 g, 5,15 mol) y difluoroanhídrido acético (540,34 g, 2,57 mol) gota a gota por debajo de 10 °C. Después de 1,5 h, el pH se ajustó a 7 con solución de bicarbonato sódico y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (96 g, 59 %).

Etapa 5: Quinolin-6-ilmetanamina: A una solución de quinolin-6-carbonitrilo (96 g, 0,62 mol) en amoniaco saturado en metanol (1 l), se le añadió Raney-Ni (10 g) y la mezcla se agitó a 101,325 kPa (1 atm) de H²a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (80 g, 82 %). RMN 1H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 88,83 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (dd J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,2, 4,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H).

Intermedio 2: (7-fluoroquinolin-6-il)metanamina

Etapa 1: 6-bromo-7-fluoroquinol¡na: A una mezcla de 4-bromo-2-fluoroanilina (10 g, 52,62 mmol), sulfato ferroso (3,33 g, 11,97 mmol) y glicerol (15,78 ml) conc., se le añadió ácido sulfúrico (9,15 ml) lentamente y la mezcla de reacción se calentó a 140 °C. Después de 12 h, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y el pH se ajustó a 10-12 con solución al 10 % de hidróxido sódico. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo:éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (4,9 g, 44 %). RMN 1 H (8 ppm, cD cb, 400 MHz): 88,96 (dd, J = 4,3, 2,7 Hz, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,81 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,3, 4,3 Hz, 1H).

Etapa 2: 7-fluoroqu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo: A una solución de 6-bromo-7-fluoroquinolina (4,90 g, 22,12 mmol) en dimetilacetamida (38 ml), ferrocianuro de potasio (2,65 g, 4,86 mmol) y carbonato sódico (2,34 g, 22,12 mmol). El sistema se purgó con nitrógeno durante 15 min. Se añadió acetato de paladio (0,248 g, 1,10 mmol) en atmósfera de nitrógeno y se calentó a 120 °C. Después de 3 h, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo:éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (3,2 g, 86 %). RMN 1H (8 ppm, CDCb, 400 MHz): 8 □□□□ (dd, J = 4,1, 2,9 Hz, 1H), 8,25 (m, 2H), 7,90 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4,3 Hz, 1H).

Etapa 3: (7-fluoroqu¡nol¡n-6-¡l)metanam¡na: A 7-fluoroquinolin-6-carbonitrilo (1,00 g, 5,813 mmol), se le añadió metanol saturado con amoníaco (13,5 ml) y Raney-Ni (1,27 g) y se hidrogenó a 344,738-413,686 kPa (50-60 psi) durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (0,80 g, 78 %). RMN 1H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): □ 88,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 1,90 (s a, 2H).

Intermedio 3: 6-cloro-3-nitro-N-(quinolin-6-ilmetil)piridin-2-amina: A una solución de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (1,62 g, 8,42 mmol) en etanol (30 ml), se le añadió carbonato sódico (2,34 g, 22,12 mmol) a TA y se enfrió a 0 °C seguido de la adición del intermedio 1 (2 g, 12,64 mmol) en etanol (20 ml) la mezcla se agitó a t A durante 12 h. La mezcla de reacción se vertió en 25 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución de salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con diclometano:metanol para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (2,0 g, 50 %). RMN 1H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 89,35 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,85 (dd, J = 4,0, 1,4 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,98 (d J = 8,7 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 6,1 Hz, 2H).

Intermedio 4: 6-cloro-N-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3-nitropiridin-2-amina: El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (0,750 g, 50 %) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 3 a partir de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (1,31 g, 6,81 mmol), el intermedio 2 (0,80 g, 4,54 mmol), etanol (15 ml) y carbonato sódico (0,838 g, 7,90 mmol). RMN 1H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 89,27 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96 (d J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 5,9 Hz, 2H).

Intermedio 5: 6-cloro-N2-(quinolin-6-ilmetil)piridin-2,3-diamina: A cloruro estanoso (0,258 g, 1,143 mmol) y HCl conc. (3 ml) se le añadió el intermedio 3 (0,180 g, 0,571 mmol) a TA y se agitó durante 1 h. Después de 1 h se añadió cloruro estanoso (0,258 g, 1,143 mmol) y HCl conc. (2 ml) y se mantuvo durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y el pH se ajustó a aprox. 8 con solución de bicarbonato sódico, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,150 g, 92 %). RMN 1H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): m8,85 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,70 (s, 2H).

Intermedio 6: 6-cloro-N2-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)piridin-2,3-diamina: El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (0,550 g, 74 %) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 5 a partir del intermedio 4 (0,750 g, 2,25 mmol), cloruro estanoso (2,28 g, 10,14 mmol) y HCl conc. (13 ml). RMN 1H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 88,87 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,2, 4,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,54 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,72 (d, J = 5,3 Hz, 2H).

Intermedio 7: 6-((5-doro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridm-3-M)metM)qumoMna: El intermedio 5 (0,220 g, 0,772 mmol) se disolvió en ácido acético (1,3 ml) y se enfrió a 5 °C. Se añadió lentamente nitrito sódico (0,063 g, 0,927 mmol) en 0,35 ml de agua, seguido de ácido sulfúrico (0,09 ml). La mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y el pH se ajustó a aprox. 8 con solución de bicarbonato sódico, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (0,220 g, 96 %). RMN 1H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): ^ 8 ,88 (s, 1H), 8,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 6,12 (s, 2H).

Intermedio 8: 6-((5-cloro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-7-fluoroquinolina: El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color pardo (0,345 g, 62 %) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 7 a partir del intermedio 6 (0,540 g, 1,78 mmol), ácido acético (3,1 ml), nitrito sódico (0,148 g, 2,13 mmol), agua (0,8 ml) y ácido sulfúrico (0,2 ml). RMN 1 H (8 ppm, CDCla, 400 MHz): 88,91 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 6,11 (s, 2H).

Intermedio 9: 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida: Se añadieron acetato de potasio (0,627 g, 6,39 mmol) y bis(pinacolato)diboro (0,595 g, 2,34 mmol) a una solución de 4-bromo-2-clorobenzamida (0,500 g, 2,13 mmol) en dioxano 3,6 ml) y la solución se desgasificó durante 30 min. A esta solución se le añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (N).CH²Cb (0,052 g, 0,063 mmol) en atmósfera de nitrógeno y se calentó a 80 °C. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo:éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (0,75 g, 69 %). RMN 1 H (8 ppm, DMSo-d6, 400 MHz): 87,91 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,61 (m, 2H),^ 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 1,14 (s, 12H).

Intermedio 10: 3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-carbonitrilo: El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color pardo (0,400 g, 83 %) usando el procedimiento descrito para el intermedio 9 a partir del intermedio 7 (0,700 g, 2,92 mmol), cianuro de cinc (0,159 g, 1,35 mmol), DMF (8 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,156 g, 0,135 mmol) con irradiación con microondas (potencia de microondas = 100 W, temperatura = 127 °C) durante 45 min. RMN 1H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 88,91 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 6,10 (s, 2H).

Intermedio 11: ácido 4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzoico:

Etapa: 1 4-(3-(qu¡nol¡n-6-¡lmet¡l)-3H-[1.2.31tr¡azolo[4,5-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)benzoato de metilo: A una solución del intermedio 7 (0,130 g, 0,439 mmol) y ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico (0,100 g, 0,562 mmol) en dioxano (2,6 ml), se le añadió carbonato potásico (0,202 g, 1,46 mmol) y agua (0,5 ml) y se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,040 g, 0,035 mmol) en atmósfera de nitrógeno a TA y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 h. El disolvente se evaporó por completo y se añadió agua al residuo y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (0,100 g, 57 %). RMN 1H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8,88 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,39 (m, 3H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 6,23 (s, 2H), 3,89 (s, 3H).

Etapa 2: ácido 4-(3-(qu¡nol¡n-6-¡lmet¡l)-3H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)benzo¡co: A una solución del intermedio 11 (0,095 g, 0,240 mmol) en metanol (1,4 ml), se le añadió hidróxido de litio (0,028 g, 1,20 mmol) en agua (0,36 ml) y se agitó a TA. Después de 12 h, el pH se ajustó a aprox. 7,5 usando HCl 0,5 N y el sólido precipitado se filtró, se lavó con acetato de etilo y éter de petróleo y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (0,070 g, 76 %). P.F.: 245-247 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 13,18 (s, 1H), 8,88 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 6,22 (s, 2H). MS (m/z): 381,88 (m+).

Intermedio 12: ácido 2-cloro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzoico:

Etapa 1: 2-cloro-4-(3-(qu¡nol¡n-6-¡lmet¡l)-3H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)benzoato de metilo: El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 1 del intermedio 11, usando el intermedio 7 (1,00 g, 3,07 mmol), ácido 3-cloro-4-metoxicarbonilfenilborónico (0,825 g, 3,84 mmol), acetato potásico (0,976 g, 9,945 mmol), dioxano (20 ml) y tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (0,284 g, 0,246 mmol). Sólido de color pardo rojizo (1,00 g, 71 %). RMN 1H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 88,92 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 78,04 (m, 3H), 7,87 (m, 2H), 7,43 (c, J = 4,2 Hz, 1H), 6,15 (s, 2H), 3,98 (s, 3H).

Etapa 2: ácido 2-cloro-4-(3-(qu¡nol¡n-6-¡lmet¡l)-3H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-b1p¡r¡din-5-¡l)benzo¡co: El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 2 del intermedio 11 usando la etapa 1 del intermedio 12 (1,00 g, 2,18 mmol) en metanol (5 ml), hidróxido de litio (0,856 g, 20,40 mmol), agua (5 ml), THF(19 ml). Sólido de color blanquecino (0,900 g, 93 %). El ácido se usó sin más purificación en la etapa siguiente.

Intermedio 13: (2-metilquinolin-6-il)metanamina

Etapa 1: ácido 2-metilqu¡nol¡n-6-carboxíl¡co: A ácido 4-aminobenzoico (5 g, 36,45 mmol), se le añadió HCl 6 N (73 ml) y se sometió a reflujo durante 2 h. Se añadió crotonaldehído (3,06 g, 43,75 mmol) gota a gota durante 45 min. Después de 12 h, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y el pH se ajustó a 3-5 con solución acuosa de amoníaco. La capa acuosa que contenía el sólido se lavó con diclorometano y se acidificó con HCl 2 N, se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (3,0 g, 44 %).

Etapa 2: 2-met¡lquinol¡n-6-carbox¡lato de metilo: A una solución de ácido 2-metilqu¡nol¡n-6-carboxíl¡co (3,0 g, 16,20 mmol) en metanol (30 ml.), se le añadió ácido sulfúrico (3 ml) gota a gota a 0 °C y después se agitó a 65 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró y al residuo se le añadió diclorometano y solución acuosa de carbonato sódico. La capa orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (1,9 g, 59 %).

Etapa 3: 2-metilqu¡nol¡n-6-carboxamida: A una solución de 2-met¡lquinol¡n-6-carbox¡lato de metilo (1,9 g, 9,44 mmol) en metanol (7,6 ml.), se le añadió amoníaco acuoso (10 ml) y después se agitó a 45 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color rojo blanquecino (1,0 g, 56 %).

Etapa 4: 2-met¡lquinol¡n-6-carbon¡tr¡lo: A una solución de 2-metilquinolin-6-carboxamida (1,0 g, 5,36 mmol) en cloroformo (5 ml.) y trietilamina (2,71 g, 26,84 mmol), se le añadió difluoroanhídrido acético (2,81 g, 13,42 mmol) gota a gota por debajo de 10 °C. Después de 1,5 h, el pH se ajustó a 7 con solución de bicarbonato sódico y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,70 g, 77 %).

Etapa 5: (2-metilqu¡nol¡n-6-¡l)metanamina: A una solución de 2-metilquinolin-6-carbonitrilo (0,700 g, 4,16 mmol) en amoníaco saturado en metanol (10 ml), se le añadió Raney-Ni (1,4 g) y la mezcla se agitó a 101,325 kPa (1 atm) de H²a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (0,700 g, 97 %). RMN 1H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8,83 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (dd J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,2, 4,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H).

Intermedio 14: 6-((5-doro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-metilquinolina:

Etapa 1: 6-cloro-N-((2-met¡lqu¡nol¡n-6-il)met¡l)-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na: El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (0,500 g, 38 %) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 3 a partir de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (1,17 g, 6,09 mmol), intermedio 13 (0,700 g, 4,06 mmol), etanol (10 ml) y carbonato sódico (0,749 g, 7,07 mmol). RMN 1H (8 ppm, CDCla, 400 MHz): □□□□□ (s a, 1H), 8,38 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,30 (d J = 8,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H).

Etapa 2: 6-cloro-N2-((2-met¡lqu¡nolin-6-¡l)met¡l)p¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na: El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (0,500 g, 95 %) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 5 a partir de la etapa 1 (0,500 g, 1,52 mmol), cloruro estanoso (1,54 g, 6,85 mmol) y HCl conc. (5,2 ml) que se usa tal cual en la etapa siguiente.

Etapa 3: El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color pardo (0,400 g, 77 %) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 7 a partir de la etapa 2 (0,500 g, 1,67 mmol), ácido acético (2,94 ml), nitrito sódico (0,138 g, 2,03 mmol), agua (0,8 ml) y ácido sulfúrico (0,2 ml) que se usa tal cual en la etapa siguiente.

Intermedio 15: 6-((5-cloro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol:

Etapa 1: benzo[d1t¡azol-6-¡lmet¡lcarbamato de tere-butilo: Se añadieron trietilamina (2,92 ml, 20,82 mmol) y difenilfosforil azida (5,72 g, 20,82 mmol) a una solución de ácido benzotiazol-6-acético (4,0 g, 20,82 mmol) en tercbutanol (80 ml) y se calentó a reflujo durante 18 h. El exceso de terc-butanol se eliminó por destilación. Se añadió solución al 10 % de ácido cítrico (20 ml) al residuo, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un líquido gomoso de color pardo (3,3 g, 59 %) que se usó tal cual en la etapa siguiente.

Etapa 2: benzofdltiazol-6-ilmetanamina: A una solución de benzo[d]tiazol-6-ilmetilcarbamato de terc-butilo (3,3 g, 12,48 mmol) en dioxano (33 ml), se le añadió ácido difluoroacético (8,25 ml) y se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró, se basificó con solución de hidróxido sódico, se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (2,7 g) que se usó tal cual en la etapa siguiente.

Etapa 3: N-(benzo[d1t¡azol-6-¡lmet¡l)-6-cloro-3-nitrop¡r¡d¡n-2-am¡na: El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (0,460 g, 9 %) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 3 a partir de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (4,75 g, 24,66 mmol), benzo[d]tiazol-6-ilmetanamina (2,70 g, 16,44 mmol), etanol (50 ml) y carbonato sódico (3,03 g, 28,60 mmol), que se usó tal cual en la etapa siguiente.

Etapa 4: N2-(benzo[d1t¡azol-6-¡lmet¡l)-6-clorop¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na: El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (0,360 g, 88 %) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 5 a partir de N-(benzo[d]tiazol-6-ilmetil)-6-cloro-3-nitropiridin-2-amina (0,450 g, 1,40 mmol), cloruro estanoso (1,42 g, 6,31 mmol) y HCl conc. (7,5 ml) que se usa tal cual en la etapa siguiente.

Etapa 5: 6-((5-cloro-3H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-b1p¡rid¡n-3-¡l)met¡l)benzo[d1t¡azol: El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color pardo (0,068 g, 83 %) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 7 a partir de N2-(benzo[d]t¡azol-6-¡lmet¡l)-6-clorop¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na (0,350 g, 0,249 mmol), ácido acético (1,75 ml), nitrito sódico (0,099 g, 1,44 mmol), agua (0,8 ml) y ácido sulfúrico (0,4 ml). RMN 1H (8 ppm, CDCb, 400 m Hz ): □ 88,99 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H).

Intermedio 16: ácido 2-cloro-4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzoico

Etapa 1: 2-cloro-4-(3-((7-fluoroqu¡nol¡n-6-¡l)met¡l)-3H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)benzoato de metilo: El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando el intermedio 8 (0,345 g, 1,091 mmol), ácido 3-cloro-4-metoxicarbonilfenilborónico (0,295 g, 1,37 mmol), acetato potásico (0,359 g, 3,65 mmol), dioxano (8 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,101 g, 0,087 mmol). Sólido de color blanquecino (0,277 g, 56 %). RMN 1H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8,91 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,38 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 6,22 (s, 2H), 3,97 (s, 3H).

Etapa 2: ácido 2-cloro-4-(3-((7-fluoroqu¡nol¡n-6-¡l)met¡l)-3H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)benzo¡co: A una solución de la etapa 1 (0,185 g, 0,412 mmol) en metanol (2 ml), se le añadió hidróxido de litio (0,161 g, 3,84 mmol) en agua (2 ml) y THF (4 ml) y se agitó a TA. Después de 12 h, el pH se ajustó a aprox. 7 usando HCl 0,5 N y el sólido precipitado se filtró, se lavó con acetato de etilo y éter de petróleo y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro (0,150 g, 84 %). El ácido se utilizó tal cual en etapas posteriores.

Intermedio 17: ácido 2,6-difluoro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzoico

Etapa 1: 2.6-d¡fluoro-4-(3-(qu¡nol¡n-6-¡lmet¡l)-3H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)benzoato de metilo: A una solución del intermedio 7 (1,15 g, 3,91 mmol) y ácido 3,5-difluoro-4-metoxicarbonilfenilborónico (preparado de acuerdo con et al en Eur. J. Org. Chem. 2009, 4325-4332, 1,10 g, 5,09 mmol) en dioxano (20 ml), se le añadió acetato potásico (1,276 g, 13,03 mmol) y se desgasificó durante 30 min. Se añadió tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (0,361 g, 0,31346 mmol) en atmósfera de nitrógeno a TA y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 h. El disolvente se evaporó por completo y se añadió agua al residuo y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (0,620 g, 37 %). RMN 1H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): □ 8,91 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,8, 1,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 6,15 (s, 2H), 3,99 (s, 3H).

Etapa 2: Ácido 2.6-d¡fluoro-4-(3-(qu¡nol¡n-6-¡lmet¡l)-3H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)benzo¡co: A una solución de la etapa 1 (0,70 g, 1,62 mmol) en metanol (3,8 ml), se le añadió hidróxido de litio (0,635 g, 15,13 mmol) en agua (3,8 ml) y THF (14,3 ml) y se agitó a TA. Después de 12 h, el pH se ajustó a aprox. 7 usando HCl 0,5 N y el sólido precipitado se filtró, se lavó con acetato de etilo y éter de petróleo y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro (0,500 g, 74 %). El ácido se utilizó tal cual en etapas posteriores.

Intermedio 18: ácido 2,6-difluoro-4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzoico: Etapa 1: 2.6-d¡fluoro-4-(3-((7-fluoroqu¡nol¡n-6-¡l)met¡l)-3H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)benzoato de metilo: El compuesto del título se preparó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 1 usando el ¡ntermed¡o 8 (0.750 g.

2.39 mmol). ác¡do 3.5-d¡fluoro-4-metox¡carbon¡lfen¡lborón¡co (0.569 g. 2.63 mmol). acetato potás¡co (0.783 g.

7.97 mmol). d¡oxano (17.2 ml) y tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (0.221 g. 0.191 mmol). Sól¡do de color pardo (0.78 g. 76 %) que se usa tal cual en la etapa s¡gu¡ente.

Etapa 2: A una soluc¡ón de la etapa 2 (0.780 g. 1.73 mmol) en metanol (8.4 ml). se le añad¡ó h¡dróx¡do de l¡t¡o (0.678 g.

16.17 mmol) en agua (8.4 ml) y THF (17 ml) y se ag¡tó a TA. Después de 12 h. el pH se ajustó a aprox. 7 usando HCl 0.5 N y el sól¡do prec¡p¡tado se f¡ltró. se lavó con acetato de et¡lo y éter de petróleo y se secó al vacío para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color pardo claro (0.600 g. 80 %). El ác¡do se ut¡l¡zó tal cual en etapas poster¡ores.

Intermedio 19: ácido 2-fluoro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzoico

Etapa 1: 2-fluoro-4-(3-(qu¡nol¡n-6-¡lmet¡l)-3H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)benzoato de met¡lo: El compuesto del título se preparó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 1 usando el ¡ntermed¡o 7 (0.300 g. 1.01 mmol). ác¡do 3-fluoro-4-metox¡carbon¡lfen¡lborón¡co (0.257 g. 1.29 mmol). carbonato potás¡co (0.466 g. 13.37 mmol). d¡oxano (6 ml). agua (1.2 ml) y tetraqu¡s (tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (0.093 g. 0.081 mmol). Sól¡do de color pardo (0.300 g. 71 %). Rm N 1H (8 ppm. DMSO-d6. 400 MHz): 8.88 (dd. J = 4.2. 1.8 Hz. 1H). 8.74 (d. J = 8.7 Hz. 1H). 8.38 (dd. J = 8.4. 1.0 Hz. 1H).

8.27 (d. J = 8.8 Hz. 1H). 8.24 (s. 1H). 8.22 (m. 1H). 8.07-8.00 (m. 3H). 7.83 (dd. J = 8.7. 2.0 Hz. 1H). 7.63 (m. 1H). 6.24 (s. 2H). 3.89 (s. 3H).

Etapa 2: A una soluc¡ón de la etapa 1 (0.230 g. 0.556 mmol) en metanol (3.5 ml). se le añad¡ó h¡dróx¡do de l¡t¡o (0.132 g.

5.56 mmol) en agua (0.9 ml) y se ag¡tó a TA. Después de 12 h. el pH se ajustó a 7-7.5 usando HCl 0.5 N y el sól¡do prec¡p¡tado se f¡ltró. se lavó con acetato de et¡lo y éter de petróleo y se secó al vacío para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color pardo claro (0.130 g. 61 %).P.F.: 254-257 °C RMN 1H (8 ppm. DMSO-d6.

400 MHz): □ 13.43 (s. 1H). 8.88 (dd. J = 4.2. 1.7 Hz. 1H). 8.73 (d. J = 8.8 Hz. 1H). 8.38 (d. J = 7.5 Hz. 1H). 8.25 (d. J = 8.8 Hz. 1H). 8.19 (m. 2H). 8.04 (m. 3H). 7.83 (dd. J = 8.8. 2.0 Hz. 1H). 7.53 (dd. J = 8.4. 4.2 Hz. 1H). 6.23 (s. 2H). MS (m/z): 400.01 (m++1).

Intermedio 20: ácido 2-cloro-4-(3-((2-metMqumoNn-6-N)metN)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirídm-5-N)benzoico:

Etapa 1: 2-cloro-4-(3-((2-met¡lqu¡nol¡n-6-¡l)met¡l)-3H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)benzoato de met¡lo: El compuesto del título se preparó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para la etapa 1 del ¡ntermed¡o 17 usando el ¡ntermed¡o 14 (0.400 g. 1.29 mmol). ác¡do 3-cloro-4-metox¡carbon¡lfen¡lborón¡co (0.304 g. 1.42 mmol). acetato potás¡co (0.422 g.

4.30 mmol). d¡oxano (8 ml) y tetraqu¡s (tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (0.119 g. 0.103 mmol). Sól¡do de color pardo (0.237 g.

41 %) que se usa tal cual en la etapa s¡gu¡ente.

Etapa 2: ác¡do 2-cloro-4-(3-((2-met¡lqu¡nol¡n-6-¡l)met¡l)-3H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)benzo¡co: A una soluc¡ón de la etapa 1 (0.237 g. 0.556 mmol) en metanol (0.5 ml). THF (2.7 ml). h¡dróx¡do de l¡t¡o (0.209 g. 4.98 mmol) en agua (0.5 ml) se le añad¡ó y se ag¡tó a TA. Después de 12 h. el pH se ajustó a 7-7.5 usando HCl 0.5 N y el sól¡do prec¡p¡tado se f¡ltró. se lavó con acetato de et¡lo y éter de petróleo y se secó al vacío para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color negro (0.200 g. 87 %).que se usa tal cual en la etapa s¡gu¡ente.

Intermedio 21: ácido 4-(3-(benzo[d]tiazol-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-clorobenzoico:

Etapa 1: 4-(3-(benzord1t¡azol-6-¡lmet¡l)-3H-H.2.31tr¡azolor4.5-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)-2-clorobenzoato de met¡lo: El compuesto del título se preparó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para la etapa 1 del ¡ntermed¡o 17 usando el ¡ntermed¡o 15 (0.400 g. 1.32 mmol). ác¡do 3-cloro-4-metox¡carbon¡lfen¡lborón¡co (0.312 g. 1.45 mmol). acetato potás¡co (0.433 g.

4.41 mmol). d¡oxano (9.5 ml) y tetraqu¡s (tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (0.122 g. 0.106 mmol). Sól¡do de color pardo (0.400 g. 69 %) que se usa tal cual en la etapa s¡gu¡ente.

Etapa 2: A una soluc¡ón de la etapa 1 (0.400 g. 0.917 mmol) en metanol (2.1 ml). THF (8.1 ml). h¡dróx¡do de l¡t¡o (0.359 g. 8.56 mmol) en agua (2.1 ml) se le añad¡ó y se ag¡tó a TA. Después de 12 h. el pH se ajustó a 7-7.5 usando HCl 2 N y el sól¡do prec¡p¡tado se f¡ltró. se lavó con acetato de et¡lo y éter de petróleo y se secó al vacío para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color pardo (0.370 g. 95 %). MS (m/z): 422.1 (m+).

Intermedio 22: ácido 4-(3-(benzo[d]tiazol-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2,6-difluorobenzoico:

Etapa 1: 4-(3-(benzord1t¡azol-6-¡lmet¡l)-3H-r1.2.31tr¡azolor4.5-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)-2.6-d¡fluorobenzoato de met¡lo: El compuesto del título se preparó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para la etapa 1 del ¡ntermed¡o 17 usando el ¡ntermed¡o 15 (0.400 g. 1.32 mmol). ác¡do 3.5-d¡fluoro-4-metox¡carbon¡lfen¡lborón¡co (0.314 g. 1.45 mmol). acetato potás¡co (0.433 g. 4.41 mmol). d¡oxano (9.5 ml) y tetraqu¡s (tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (0.122 g. 0.106 mmol). Sól¡do de color pardo (0.380 g. 65 %) que se usa tal cual en la etapa s¡gu¡ente.

Etapa 2: A una solución de la etapa 1 (0,380 g, 0,868 mmol) en metanol (1,9 ml), THF (7,6 ml), hidróxido de litio (0,340 g, 8,10 mmol) en agua (1,9 ml) se le añadió y se agitó a TA. Después de 12 h, el pH se ajustó a 7-7,5 usando

HCl 2 N y el sólido precipitado se filtró, se lavó con acetato de etilo y éter de petróleo y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (0,340 g, 92 %). MS (m/z): 424,2 (m++1).

Intermedio 23: ácido 4-(3-(beno[d]tiazol-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-fluorobenzoico

Etapa 1: 4-(3-(benzo[d1t¡azol-6-¡lmet¡l)-3H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-b1p¡r¡din-5-¡l)-2-fluorobenzoato de metilo: El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 1 del intermedio 17 usando el intermedio 15 (0,300 g, 0,994 mmol), ácido 3-fluoro-4-metoxicarbonilfenilborónico (0,197 g, 1,09 mmol), acetato potásico (0,324 g,

3,31 mmol), dioxano (7,1 ml) y tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (0,091 g, 0,079 mmol). Sólido de color pardo (0,400 g, 95 %) que se usa tal cual en la etapa siguiente.

Etapa 2: A una solución de la etapa 1 (0,400 g, 0,952 mmol) en metanol (2,0 ml), THF (8,3 ml), hidróxido de litio (0,372 g, 8,88 mmol) en agua (2,0 ml) se le añadió y se agitó a TA. Después de 12 h, el pH se ajustó a 7-7,5 usando HCl 2 N y el sólido precipitado se filtró, se lavó con acetato de etilo y éter de petróleo y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (0,300 g, 77 %) que se usa tal cual en la etapa siguiente.

Intermedio 24: ácido 2,6-diluoro-4-(3-((2-metilquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzoico

Etapa 1: 2.6-d¡fluoro-4-(3-((2-met¡lqu¡nol¡n-6-¡l)met¡l)-3H-[1.2.31tr¡azolor4.5-blp¡r¡d¡n-5-¡l)benzoato de metilo: El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la etapa-1 del intermedio 17 usando el intermedio 14 (0,500 g, 1,61 mmol), ácido 3,5-difluoro-4-metoxicarbonilfenilborónico (0,383 g, 1,77 mmol), acetato potásico (0,527 g, 5,37 mmol), dioxano (11,5 ml) y tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (0,149 g, 0,129 mmol). Sólido de color pardo (0,500 g, 69 %) que se usa tal cual en la etapa siguiente.

Etapa 2: A una solución de la etapa 1 (0,400 g, 0,898 mmol) en metanol (1,9 ml), THF (7,8 ml), hidróxido de litio (0,351 g, 8,37 mmol) en agua (1,9 ml) se le añadió y se agitó a TA. Después de 12 h, el pH se ajustó a 7-7,5 usando HCl 2 N y el sólido precipitado se filtró, se lavó con acetato de etilo y éter de petróleo y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (0,200 g, 51 %) que se usa tal cual en la etapa siguiente.

Intermedio 25: ácido 4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzoico:

Etapa 1: 4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-r1,2,31triazolor4,5-b1piridin-5-il)benzoato de metilo: El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1 para el intermedio 17 usando el intermedio 7 (0,130 g, 0,439 mmol), ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico (0,100 g, 0,562 mmol), carbonato potásico (0,202 g, 1,46 mmol), dioxano (2,6 ml), agua (0,5 ml) y tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (0,040 g, 0,035 mmol). Sólido de color blanquecino (0,100 g, 57 %). RMN 1H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8,88 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,39

(m, 3H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,6,

2.0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 6,23 (s, 2H), 3,89 (s, 3H).

Etapa 2: A una solución de la etapa 1 (0,095 g, 0,240 mmol) en metanol (1,4 ml), se le añadió hidróxido de litio (0,028 g,

1,20 mmol) en agua (0,36 ml) y se agitó a TA. Después de 12 h, el pH se ajustó a aprox. 7,5 usando HCl 0,5 N y el sólido precipitado se filtró, se lavó con acetato de etilo y éter de petróleo y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (0,070 g, 76 %). P.F.: 245-247 °C. RMN 1H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 13,18 (s, 1H), 8,88 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 1,1 Hz, 1H),

8,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,7,

2.0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 6,22 (s, 2H). MS (m/z): 381,88 (m+).

Intermedio 26: ácido 4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(trifluorometil)benzoico:

Etapa 1: 4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-H,2,31triazolor4,5-b1piridin-5-il)-2-(trifluorometil)benzoato de metilo: El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la etapa-1 del intermedio 17 usando el intermedio 7 (0,400 g, 1,35 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)benzoato de 3metilo (0,491 g,

1,48 mmol), acetato potásico (0,441 g, 4,50 mmol), dioxano (9,6 ml) y tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (0,124 g, 0,108 mmol). Sólido de color pardo (0,400 g, 68 %) que se usa tal cual en la etapa siguiente.

Etapa 2: A una solución de la etapa 1 (0,400 g, 0,863 mmol) en metanol (4 ml), THF (8,2 ml), hidróxido de litio (0,327 g,

8,05 mmol) en agua (4 ml) se le añadió y se agitó a TA. Después de 12 h, el pH se ajustó a 7-7,5 usando HCl 2 N y el sólido precipitado se filtró, se lavó con acetato de etilo y éter de petróleo y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (0,250 g, 64 %) que se usa tal cual en la etapa siguiente.

Intermedio 27: ácido 4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2- (trifluorometil)benzoico:

Etapa 1: 4-(3-((7-fluoroqu¡nol¡n-6-¡l)met¡l)-3H-r1.2.31tr¡azolor4.5-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)benzoato de metilo: El compuesto del título se preparó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para la etapa-1 del ¡ntermed¡o 17 usando el ¡ntermed¡o 8 (0.400 g. 1.27 mmol). 4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)benzoato de 3met¡lo (0.464 g. 1.40 mmol). acetato potás¡co (0.417 g. 4.25 mmol). d¡oxano (9.6 ml) y tetraqu¡s (tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (0.118 g. 0.102 mmol). Sól¡do de color pardo (0.380 g. 62 %) que se usa tal cual en la etapa s¡gu¡ente.

Etapa 2: A una soluc¡ón de la etapa 1 (0.400 g. 0.830 mmol) en metanol (1.8 ml). THF (7.2 ml). h¡dróx¡do de l¡t¡o (0.325 g. 7.75 mmol) en agua (1.8 ml) se le añad¡ó y se ag¡tó a TA. Después de 12 h. el pH se ajustó a 7-7.5 usando HCl 2 N y el sól¡do prec¡p¡tado se f¡ltró. se lavó con acetato de et¡lo y éter de petróleo y se secó al vacío para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanquec¡no (0.300 g. 77 %) que se usa tal cual en la etapa s¡gu¡ente.

Intermedio 28: ácido 2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzoico

Etapa 1: 2-met¡l-4-(3-(qu¡nol¡n-6-¡lmet¡l)-3H-[1.2.31tr¡azolor4.5-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)benzoato de met¡lo: El compuesto del título se preparó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para la etapa-1 del ¡ntermed¡o 17 usando el ¡ntermed¡o 7 (0.290 g.

0.869 mmol). 2-met¡l-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzoato de met¡lo (0.300 g. 1.08 mmol). acetato potás¡co (0.320 g. 3.26 mmol). d¡oxano (7.0 ml) y tetraqu¡s (tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (0.090 g. 0.078 mmol). Sól¡do de color pardo (0.250 g. 65 %). que se usa tal cual en la etapa s¡gu¡ente.

Etapa 2: A una soluc¡ón de la etapa 1 (0.250 g. 0.640 mmol) en metanol (5.5 ml). THF (2.5 ml). h¡dróx¡do de l¡t¡o (0.250 g. 5.97 mmol) en agua (2.5 ml) se le añad¡ó y se ag¡tó a TA. Después de 12 h. el pH se ajustó a 7-7.5 usando HCl 2 N y el sól¡do prec¡p¡tado se f¡ltró. se lavó con acetato de et¡lo y éter de petróleo y se secó al vacío para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanquec¡no (0.120 g. 48 %) que se usa tal cual en la etapa s¡gu¡ente.

Intermedio 29: ácido 4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-metilbenzoico:

Etapa 1: 4-(3-((7-fluoroqu¡nol¡n-6-¡l)met¡l)-3H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)-2-met¡lbenzoato de met¡lo: El compuesto del título se preparó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para la etapa-1 del ¡ntermed¡o 17 usando el ¡ntermed¡o 8 (0.303 g. 0.968 mmol). 2-met¡l-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzoato de met¡lo (0.300 g. 1.08 mmol). acetato potás¡co (0.322 g. 3.28 mmol). d¡oxano (7.0 ml) y tetraqu¡s (tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (0.088 g. 0.077 mmol).

Sól¡do de color pardo (0.250 g. 63 %). que se usa tal cual en la etapa s¡gu¡ente.

Etapa 2: A una soluc¡ón de la etapa 1 (0.250 g. 0.610 mmol) en metanol (1.5 ml). THF (5.3 ml). h¡dróx¡do de l¡t¡o (0.239 g. 5.69 mmol) en agua (1.5 ml) se le añad¡ó y se ag¡tó a TA. Después de 12 h. el pH se ajustó a 7-7.5 usando HCl 2 N y el sól¡do prec¡p¡tado se f¡ltró. se lavó con acetato de et¡lo y éter de petróleo y se secó al vacío para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanquec¡no (0.150 g. 59 %) que se usa tal cual en la etapa s¡gu¡ente.

Intermedio 30: ácido 2-fluoro-4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzoico:

Etapa 1: 2-fluoro-4-(3-((7-fluoroqu¡nol¡n-6-¡l)met¡l)-3H-H.2.31tr¡azolor4.5-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)benzoato de met¡lo: El compuesto del título se preparó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para la etapa-1 del ¡ntermed¡o 17 usando el ¡ntermed¡o 8 (0.350 g. 1.15 mmol). ác¡do 3-fluoro-4-metox¡carbon¡lfen¡lborón¡co (0.276 g. 1.39 mmol). acetato potás¡co (0.365 g.

3.71 mmol). d¡oxano (8 ml) y tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (0.103 g. 0.089 mmol). Sól¡do de color pardo claro (0.350 g. 70 %). P.F.: 213-215 °C.

Etapa 2: A una soluc¡ón de la etapa 1 (0.240 g. 0.605 mmol) en metanol (3 ml). se le añad¡ó h¡dróx¡do de l¡t¡o (0.237 g.

5.64 mmol) en agua (3 ml) y THF (6 ml) y se ag¡tó a TA. Después de 12 h. el pH se ajustó a aprox. 7 usando HCl 0.5 N y el sól¡do prec¡p¡tado se f¡ltró. se lavó con acetato de et¡lo y éter de petróleo y se secó al vacío para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color pardo claro (0.110 g. 44 %). El ác¡do se ut¡l¡zó tal cual en etapas poster¡ores.

Intermedio 31: 1-óxido de 6-((5-cloro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)metil)quinolina:

El ¡ntermed¡o 7 (0.300 g. 1.01 mmol) se d¡solv¡ó en d¡clorometano (3.8 ml) y se añad¡ó ác¡do metacloroperbenzo¡co (0.350 g. 2.02 mmol) a TA y se ag¡tó durante 12 h. Se añad¡eron soluc¡ón de sulf¡to (10 ml) y soluc¡ón saturada de carbonato potás¡co (10 ml) a la mezcla de reacc¡ón. se extrajo con d¡clorometano. se lavó con salmuera. se secó sobre sulfato sód¡co y se concentró. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna con metanol:d¡clorometano para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color verde claro (0.140 g.

44 %). RMN 1H (8 ppm. DMSO-d6. 400 MHz): 88.70 (d. J = 8.6 Hz. 1H). 8.56 (d. J = 6.0 Hz. 1H). 8.51 (d. J = 9.0 Hz.

1H). 7.98 (s. 1H). 7.91 (d. J = 8.5 Hz. 1H). 7.77 (dd. J = 9.0. 1.5 Hz. 1H). 7.62 (d. J = 8.7 Hz. 1H). 7.47 (dd. J = 8.4.

1.6 Hz. 1H). 6.14 (s. 2H).

Intermedio 32: 6-((5-doro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridm-3-M)metM)qumoMn-2(1H)-ona: El intermedio 31 (0,100 g, 0,321 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) y se añadió trifluoanhídrido acético (0,486 g, 2,31 mmol) a TA y se agitó durante 12 h. A la mezcla de reacción, se le añadió solución sat. de bicarbonato sódico (10 ml) y el sólido obtenido se filtró y se lavó con acetato de etilo y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (0,060 g, 60 %). RMN 1H ^{( 8}ppm, DMSO-d⁶, 400 MHz): ⁸□ 11,74 (s, 1H), ^{8 ,6 6}(d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = ^{8 ,6}Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H).

Intermedio 33: 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida

Etapa 1: 4-bromo-2,6-d¡fluorobenzaldehído: Se añadió n-BuLi (1,6 M en hexano, 38 ml, 62,16 mmol) gota a gota a una solución de diisopropilamina (10 ml, 77,7 mmol) en THF (28 ml) a 0 °C, se mantuvo durante 15 min. y se enfrió a -78 C. A esto se le añadió 3,5-difluorobromobenceno (10 g, 51,80 mmol) en THF (56 ml), se agitó a -78 °C durante 1 h y se añadió N,N-dimetil formamida (7,6 ml) y se agitó durante 1 h más. La mezcla de reacción se inactivó con solución de NH⁴CI y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo:éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (5,2 g, 46 %) que se usó sin caracterización en la etapa siguiente.

Etapa 2: ácido 4-bromo-2.6-d¡fluorobenzo¡co: A 4-bromo-2,6-difluorobenzaldehído (4,0 g, 18,07 mmol) en DMF (80 ml), se le añadió oxona (11,07 g, 18,07 mmol) y se agitó a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución 2 N de HCl y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (3,5 g, 83 %) que se usó sin caracterización en la etapa siguiente.

Etapa 3: 4-bromo-2.6-d¡fluorobenzam¡da: A ácido 4-bromo-2,6-difluorobenzoico (0,900 g, 3,81 mmol), se le añadió cloruro de tionilo (9 ml) y se sometió a reflujo durante 3 h. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó a presión reducida y el residuo se enfrió a 0 °C. se añadió amoníaco acuoso al 25 % (7 ml) y se agitó durante 15 min. El precipitado formado se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (0,700 g, 78 %) que se usó sin caracterización en la etapa siguiente.

Etapa 4: 2.6-d¡fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da: El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color pardo (0,500 g, 61 %) usando el procedimiento descrito para el intermedio 9 a partir de 4-bromo-2,6-difluorobenzamida (0,700 g, 2,92 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,825 g, 3,22 mmol), acetato potásico (0,862 g, 8,75 mmol), dioxano (5 ml) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (M).CH²Ch (0,071 g, 0,087 mmol). RMN 1H ^{( 8}ppm, DMSO-d⁶, 400 MHz): ⁸8,12 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 1,29 (s, 12H).

Intermedio 34: 6-((5-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)quinolina: El intermedio 5 (0,200 g, 0,702 mmol) se disolvió en ácido fórmico (1,0 ml), se calentó a 100 °C y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y el pH se ajustó a 7-8 con solución de bicarbonato sódico, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo amarillento (0,200 g, 97 %). RMN 1H ^{( 8}ppm, DMSO-d⁶, 400 MHz): ^{8 8 ,8 8}(dd, J = 4,0, 1,3 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J = ^{8 ,8}Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,69 (s, 2H).

Intermedio 35: 6-((5-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-7-fluoroquinolina: El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color pardo (0,400 g, 78 %) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 34 a partir del intermedio 6 (0,500 g, 1,65 mmol) y ácido fórmico (2,5 ml). RMN 1H ^{( 8}ppm, DMSO-d⁶, 400 MHz): 8^8,92 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,68 (s, 2H).

Intermedio 36: 6-((5-cloro-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)quinolina: El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color pardo (0,400 g, 62 %) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 34 a partir del intermedio 5 (0,600 g, 2,10 mmol) y ácido acético (3 ml). RMN 1H ^{( 8}ppm, DMSO-d⁶, 400 MHz):8^8,91 (dd, J = 4,2, 1,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,3, 4,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 2,53 (s, 3H).

Intermedio 37: 2-cloro-N-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida:

Etapa 1: 4-bromo-2-cloro-N-met¡lbenzam¡da: A ácido 4-bromo-2-clorobenzoico (1,00 g, 4,24 mmol), se le añadió cloruro de tionilo (10 ml) y se sometió a reflujo durante 3 h. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó a presión reducida y el residuo se enfrió a 0 °C. Se añadió solución de metil amina (25 % en MeOH, 15 ml) y se agitó durante 15 min. El precipitado formado se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (0,900 g, 85 %) que se usó en la etapa siguiente.

Etapa 2: 2-cloro-N-met¡l-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da: El compuesto del título se obtuvo en forma de un sól¡do de color pardo (0.500 g. 46 %) usando el proced¡m¡ento descr¡to para el ¡ntermed¡o 9 a part¡r de 4-bromo-2-cloro-N-met¡lbenzam¡da (0.900 g. 3.62 mmol). b¡s(p¡nacolato)d¡boro (1.01 g. 3.99 mmol). acetato potás¡co (1.18 g. 12.08 mmol). d¡oxano (10 ml) y [1.1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]d¡cloro palad¡o (II).CH²Cl²(0.088 g.

0.108 mmol) que se usó s¡n caracter¡zac¡ón en la etapa s¡gu¡ente.

Intermedio 38: 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida: El compuesto del título se obtuvo en forma de un sól¡do de color pardo (0.600 g. 70 %) usando el proced¡m¡ento descr¡to para el ¡ntermed¡o 9 a part¡r de 4-bromo-2-met¡lbenzam¡da (0.700 g. 3.27 mmol). b¡s(p¡nacolato)d¡boro (0.913 g. 3.59 mmol). acetato potás¡co (0.96 g.

9.81 mmol). d¡oxano (12 ml) y [1.1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]d¡cloropalad¡o (II).CH²Cl²(0.080 g. 0.098 mmol) que se usó s¡n caracter¡zac¡ón en la etapa s¡gu¡ente.

Intermedio 39: 6-(1-(5-doro-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-M)etM)qumoMna

Etapa 1: 6-cloro-3-n¡tro-N-(1-(qu¡nol¡n-6-¡l)et¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na: El compuesto del título se obtuvo en forma de un sól¡do de color amar¡llo (0.785 g. 50 %) usando un proced¡m¡ento que es s¡m¡lar al descr¡to para el ¡ntermed¡o 4 a part¡r de 2.6-d¡cloro-3-n¡trop¡r¡d¡na (0.924 g. 4.78 mmol). 1-(qu¡nol¡n-6-¡l)etanam¡na (1.25 g. 7.25 mmol). etanol (7 ml) y carbonato sód¡co (1.32 g. 12.54 mmol). RMN 1H (8 ppm. DMSO-d6. 400 MHz): 8 ^8.86 (dd. 7 = 4.2. 1.7 Hz. 1H). 8.78 (d. J = 7.5 Hz. 1H). 8.44 (d. J = 8.6 Hz. 1H). 8.33 (dd. J = 8.3. 1.0 Hz. 1H). 7.99 (m. 2H). 7.89 (dd J = 8.8. 1.9 Hz. 1H).

7.51 (c. J = 4.2 Hz. 1H). 6.80 (d. J = 7.5 Hz. 1H). 5.57 (c. J = 7.1 Hz. 1H). 1.69 (d. J = 7.0 Hz. 3H).

Etapa 2: 6-cloro-N2-(1-(qu¡nol¡n-6-¡l)et¡l)p¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na: El compuesto del título se obtuvo en forma de un sól¡do de color pardo claro (0.600 g. 74 %) usando un proced¡m¡ento que es s¡m¡lar al descr¡to para el ¡ntermed¡o 5 a part¡r de 6-cloro-3-n¡tro-N-(1-(qu¡nol¡n-6-¡l)et¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (0.900 g. 2.72 mmol). cloruro estanoso (2.77 g. 12.28 mmol) y HCl conc. (1.5 ml) que se usa tal cual en la etapa s¡gu¡ente.

Etapa 3; 6-(1-(5-cloro-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡l)qu¡nol¡na: El compuesto del título se obtuvo en forma de un sól¡do de color pardo (0.410 g. 80 %) usando un proced¡m¡ento que es s¡m¡lar al descr¡to para el ¡ntermed¡o 34 a part¡r de 6-cloro-N2-(1-(qu¡nol¡n-6-¡l)et¡l)p¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na (0.500 g. 1.67 mmol) y ác¡do fórm¡co (2.5 ml). RMN 1H (8 ppm. CDCla. 400 MHz): 88.93 (dd. J = 4.2. 1.7 Hz. 1H). 8.15 (dd. J = 8.3. 0.9 Hz. 1H). 8.11 (d. J = 8.8 Hz. 1H). 8.08 (s. 1H).

8.03 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 7.77 (d. J = 1.9 Hz.1H). 7.68 (dd. J = 8.8. 2.1 Hz. 1H). 7.44 (dd. J = 8.3. 4.2 Hz.1H). 7.28 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 6.29 (c. J = 7.2 Hz. 1H). 2.11 (d. J = 7.2 Hz. 3H).

Intermedio 40: 6-((5-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5,7-difluoroquinolina:

Etapa 1: 6-cloro-N-((5.7-d¡fluoroqu¡nol¡n-6-¡l)met¡l)-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na: El compuesto del título se obtuvo en forma de un sól¡do de color amar¡llo (0.050 g. 5 %) usando un proced¡m¡ento que es s¡m¡lar al descr¡to para el ¡ntermed¡o 3 a part¡r de 2.6-d¡cloro-3-n¡trop¡r¡d¡na (1.40 g. 7.73 mmol). (5.7-d¡fluoroqu¡nol¡n-6-¡l)metanam¡na (1.00 g. 5.15 mmol). etanol (10 ml) y carbonato sód¡co (0.97 g. 9.22 mmol). RMN 1H (8 ppm. DMSO-d6. 400 MHz): 8 9.09 (t. J = 5.1 Hz.

1H). 8.96 (d. J = 3.7 Hz. 1H). 8.49 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 8.41 (d. J = 8.5 Hz. 1H). 7.68 (d. J = 11.0 Hz. 1H). 7.61 (dd. J = 8.4. 4.2 Hz. 1H). 6.79 (d. J = 8.5 Hz. 1H). 4.97 (d. J = 5.5 Hz. 2H).

Etapa 2: 6-cloro-N2-((5.7-d¡fluoroqu¡nol¡n-6-¡l)met¡l)p¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na: El compuesto del título se obtuvo en forma de un sól¡do de color pardo (0.080 g. 73 %) usando un proced¡m¡ento que es s¡m¡lar al descr¡to para el ¡ntermed¡o 5 a part¡r de 6-cloro-N-((5.7-d¡fluoroqu¡nol¡n-6-¡l)met¡l)-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na (0.12 g. 0.342 mmol). cloruro estanoso (0.347 g. 1.54 mmol) y HCl conc. (2 ml) que se usa tal cual en la etapa s¡gu¡ente.

Etapa 3: 6-((5-cloro-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-5.7-d¡fluoroqu¡nol¡na: El compuesto del título se obtuvo en forma de un sól¡do de color pardo (0.150 g. 81 %) usando un proced¡m¡ento que es s¡m¡lar al descr¡to para el ¡ntermed¡o 34 a part¡r de 6-cloro-N2-((5.7-d¡fluoroqu¡nol¡n-6-¡l) met¡l) p¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na (0.180 g. 0.562 mmol) y ác¡do fórm¡co (0.9 ml). RMN 1H (8 ppm. DMSO-d6. 400 MHz): 88.98 (dd. J = 4.3. 1.6 Hz. 1H). 8.44 (dd. J = 8.5. 1.1 Hz. 1H). 8.10 (s. 1H).

8.00 (d. J = 8.3 Hz. 1H). 7.67 (d. J = 10.6 Hz. 1H). 7.49 (dd. J = 8.5. 4.3 Hz. 1H). 7.27 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 5.71 (s. 2H).

Intermedio 41: 1-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etanona:

A una soluc¡ón del ¡ntermed¡o 7 (0.200 g. 0.676 mmol) y tr¡(n-but¡l)estanano de 1-etox¡v¡n¡lo (0.244 g. 0.676 mmol) en tr¡fen¡lfosf¡na (0.0284 g. 0.054 mmol). tolueno (3.8 ml). se desgas¡f¡có durante 30 m¡n. A esto se le añad¡ó tr¡s(d¡benc¡l¡d¡noacetona)palad¡o (0) (0.028 g. 0.027 mmol) en atmósfera de n¡trógeno a TA y la mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante 12 h. El d¡solvente se evaporó por completo y se añad¡ó agua al res¡duo y se extrajo con acetato de et¡lo. se secó sobre sulfato sód¡co y se concentró a pres¡ón reduc¡da. Segu¡do después de h¡dról¡s¡s ác¡da para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color pardo (0.080 g. 39 %). P.F.: 165-167 °C. RMN 1 H (8 ppm. CDCla. 400 MHz): 88.92 (d. J = 3.0 Hz. 1H). 8.49 (d. J = 8.5 Hz. 1H). 8.15 (m. 1H). 7.94 (s. 1H). 7.87 (d. J = 8.6 Hz. 1H). 7.43 (dd. J = 8.3. 4.2 Hz. 1H). 6.15 (s. 2H). 2.82 (s. 1H).

Intermedio 42: 1-óxido de 6-((5-doro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridm-3-M)metM)-7-fluoroqumoNna:

El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color pardo (0,800 g, 76 %) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 31 a partir del intermedio 8 (1,00 g, 3,18 mmol),diclorometano (13 ml) y ácido metacloroperbenzoico 1,10 g, 6,37 mmol) que se usó tal cual en la etapa siguiente.

Intermedio 43: 6-((5-doro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-7-fluoroquinolin-2(1H)-ona:

Intermedio 43: El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (0,600 g, 79 %) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 32 a partir del intermedio 42 (0,800 g, 2,43 mmol), DMF (8 ml) y trifluoanhídrido acético (1,20 ml, 8,78 mmol). RMN 1H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8 □ 11,54 (s, 1H), 8,65 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H).

Intermedio 44: ácido 2-cloro-4-(3-((7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzoico:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 1 del intermedio 11 usando el intermedio 43 (0,100 g, 0,317 mmol), ácido 4-borono-2-clorobenzoico (0,069 g, 0,349 mmol), acetato potásico (0,103 g, 1,058 mmol), dioxano (2,30 ml), agua (1,0 ml) y tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (0,029 g, 0,0254 mmol) y en horno microondas (potencia de microondas = 100 W, temperatura = 110 °C) durante 45 min. Sólido de color pardo (0,100 g, 62 %). Masa: 449,6 (M+).

Intermedio 45: ácido 2-metil-4-(3-((2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzoico:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 1 del intermedio 11 usando el intermedio 32 (0,100 g, 0,320 mmol), ácido 4-borono-2-metilbenzoico (0,062 g, 0,362 mmol), acetato potásico (0,104 g, 1,068 mmol), dioxano (2,30 ml), agua (1,0 ml) y tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (0,029 g, 0,0254 mmol) y en horno microondas (potencia de microondas = 100 W, temperatura = 110 °C) durante 45 min. Sólido de color pardo (0,100 g, 75 %) que se usó tal cual en la etapa siguiente.

Intermedio 46: ácido 2-fluoro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzoico:

Etapa 1: 2-fluoro-4-(3-(qu¡nol¡n-6-¡lmet¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡rid¡n-5-¡l)benzoato de metilo: El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la etapa-1 del intermedio 17 usando el intermedio 34 (1,00 g, 3,36 mmol), ácido 3-fluoro-4-metoxicarbonilfenilborónico (0,734 g, 3,70 mmol), acetato potásico (1,11 g, 11,22 mmol), dioxano (24 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,311 g, 0,269 mmol). Sólido de color pardo claro (1,00 g, 76 %).

Etapa 2: A una solución de la etapa 1 (1,00 g, 2,42 mmol) en metanol (12 ml), se le añadió hidróxido de litio (0,940 g, 22,62 mmol) en agua (12 ml) y t Hf (24 ml) y se agitó a TA. Después de 12 h, el pH se ajustó a aprox. 7 usando HCl 0,5 N y el sólido precipitado se filtró, se lavó con acetato de etilo y éter de petróleo y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (0,600 g, 62 %). El ácido se utilizó tal cual en etapas posteriores.

Intermedio 47: ácido 2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzoico:

Etapa 1: 2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazor4,5-b1piridin-5-il )benzoato de metilo: El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la etapa-1 del intermedio 17 usando el intermedio 34 (1,00 g, 3.39 mmol), ácido 3-metil-4-metoxicarbonilfenilborónico (0,716 g, 3,73 mmol), acetato potásico (1,11 g, 11,29 mmol), dioxano (24 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,313 g, 0,271 mmol). Sólido de color pardo claro (0,800 g, 61 %).

Etapa 2: A una solución de la etapa 1 (0,800 g, 1,95 mmol) en metanol (9 ml), se le añadió hidróxido de litio (0,766 g, 18,27 mmol) en agua (9 ml) y THF (18 ml) y se agitó a TA. Después de 12 h, el pH se ajustó a aprox. 7 usando HCl 0,5 N y el sólido precipitado se filtró, se lavó con acetato de etilo y éter de petróleo y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro (0,600 g, 83 %). El ácido se utilizó tal cual en etapas posteriores.

Intermedio 48: ácido 2-cloro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzoico:

Etapa 1: 2-cloro-4-(3-(quinol¡n-6-¡l met¡l)-3H-¡m¡dazof4,5-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)benzoato de metilo: El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la etapa-1 del intermedio 17 usando el intermedio 34 (1,00 g, 3.39 mmol), ácido 3-cloro-4-metoxicarbonilfenilborónico (0,715 g, 3,37 mmol), acetato potásico (1,11 g, 11,29 mmol), dioxano (24 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,313 g, 0,271 mmol). Sólido de color pardo claro (0,500 g, 35 %).

Etapa 2: A una solución de la etapa 1 (0,500 g, 1,16 mmol) en metanol (5,3 ml), se le añadió hidróxido de litio (0,456 g, 10,86 mmol) en agua (5,3 ml) y THF (10,7 ml) y se agitó a TA. Después de 12 h, el pH se ajustó a aprox. 7 usando HCl 0,5 N y el sólido precipitado se filtró, se lavó con acetato de etilo y éter de petróleo y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro (0,400 g, 82 %). El ácido se utilizó tal cual en etapas posteriores.

Intermedio 49: 4-bromo-2-(trifluorometil)benzamida

A ácido 4-bromo-3-(trifluorometil)benzoico 1 (1,0 g, 3,71 mmol), se le añadió cloruro de tionilo (10 ml) y se sometió a reflujo durante 3 h. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó a presión reducida y el residuo se enfrió a 0 °C. Se añadió amoníaco acuoso al 25 % (7 ml) y se agitó durante 15 min. El precipitado formado se lavó con solución de bicarbonato sódico y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (0,500 g, 50 %) que se usa tal cual en la etapa siguiente.

1. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 2198.

Intermedio 50: 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida

El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color pardo (0,30 g, 50 %) usando el procedimiento descrito en la etapa 4 para el intermedio 19 a partir del intermedio 41 (0,500 g, 1,86 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,705 g, 2,77 mmol), acetato potásico (0,743 g, 7,57 mmol), dioxano (4,6 ml) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,061 g, 0,067 mmol) que se usa tal cual en la etapa siguiente.

Intermedio 51: N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinamida:

El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color negro (0,500 g, 53 %) usando el procedimiento descrito para el intermedio 9 a partir de 5-bromo-N-metilpicolinamida (0,900 g, 4,47 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,25 g, 4,92 mmol), acetato potásico (1,31 g, 13,43 mmol), dioxano (13 ml) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (N).CH2Cb (0,109 g, 0,134 mmol) que se usó sin caracterización en la etapa siguiente.

Intermedio 52: 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolin-1-ona:

El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (0,410 g, 84 %) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 9 a partir de 5-bromoisoindolin-1-ona (0,400 g, 1,88 mmol), acetato potásico (0,645 g, 6,58 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,520 g, 2,07 mmol) dioxano (7 ml) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Ch (0,076 g, 0,094 mmol). RMN 1H (8 ppm, CDCb, 400 Mh z ): 87,93 (m, 2H), 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 1H), 4,45 (s, 2H), 1,36 (s, 12H).

Ejemplos

Ejemplo 1

N-(2-amino-2-oxoetil)-4-(3-(quinolin-7-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida

A una solución del intermedio 11 (0,100 g, 0,262 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió N-etildiisopropilamina (0,033 g, 0,262 mmol) y HATU (0,099 g, 0,262 mmol) y se agitó durante 5 min. Se añadió 2-aminoacetamida (0,038 g, 0,524 mmol) a TA y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (0,030 g, 26 %). P.F.: 264-266 °C. RMN 1H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 88,88 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,80 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,05 (m, 4H), 7,82 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,23 (s, 2H), 3,85 (d, J = 5,8 Hz, 2H).

Ejemplo 2

N-(2-(metilamino)-2-oxoetil)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando el intermedio 11 (0,100 g, 0,262 mmol), Dm F (1 ml), N-etildiisopropilamina (0,033 g, 0,262 mmol), HATU (0,099 g, 0,262 mmol) y 3-amino-N-metilpropanamida (0,047 g, 0,524 mmol). Sólido de color blanquecino (0,030 g, 25 %). P.F.: 232-234 °C. RMN 1H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8^8,89 (m, 2H), 8,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H),), 8,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,06-8,01 (m, 4H), 7,85 (m, 2H), 7,55 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 6,23 (s, 2H), 3,86 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,61 (d, J = 4,6 Hz, 3H).

Ejemplo 3

N-(3-amino-3-oxopropil)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando el intermedio 11 (0,100 g, 0,262 mmol), DMF (1 ml), N-etildiisopropilamina (0,033 g, 0,262 mmol), HATU (0,099 g, 0,262 mmol) y 3-aminopropanamida (0,046 g, 0,524 mmol). Sólido de color blanquecino (0,030 g, 25 %). P.F.: 256-258 °C. RMN 1H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8^8,88 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), ), 8,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,64 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (m, 4H), 7,84 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,22 (s, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H).

Ejemplo 4

N-(3-(metilamino)-3-oxopropil)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando el intermedio 11 (0,100 g, 0,262 mmol), Dm F (1 ml), N-etildiisopropilamina (0,033 g, 0,262 mmol), HATU (0,099 g, 0,262 mmol) y 3-amino-N-metilpropanamida (0,055 g, 0,524 mmol). Sólido de color blanquecino (0,040 g, 33 %). P.F.: 226-228 °C. RMN 1H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8^8,88 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), ), 8,69 (m, 2H), 8,38 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03-7,97 (m, 4H), 7,84 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 6,22 (s, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,57 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H).

Ejemplo 5

2-doro-N-(2-(pirroNdm-1-M)etN)-4-(3-(qumoNn-7-NmetN)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando el intermedio 12 (0,150 g, 0,359 mmol), DMF (1,05 ml) N-etildiisopropilamina (0,046 g, 0,359 mmol), hAt U (0,136 g, 0,359 mmol) y 2-(pirrolidin-1-il)etanamina (0,040 g, 0,359 mmol). Sólido de color amarillo (0,040 g, 22 %). P.F.: 143-145 °C. Rm N (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 88,88 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,49 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 6,23 (s, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,54 (m, 6H), 1,68 (m, 4H).

Ejemplo 6

2-doro-N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-(qumoMn-6-MmetM)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridm-5-M)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando el intermedio 12 (0,150 g, 0,360 mmol), Dm F (1 ml), N-etildiisopropilamina (0,046 g, 0,360 mmol), HATU (0,136 g, 0,360 mmol) y 2-hidroxietilhidroxilamina (0,027 g, 0,360 mmol). Sólido de color amarillo (0,049 g, 29 %). P.F.: 189-191 °C. RMN 1H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 810,56 (s, 1H), 8,88 (dd, J = 4,1, 1,5 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 6,10 (s, 2H), 4,32 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 3,80 (m, 2H).

Ejemplo 6a

Clorhidrato de 2-doro-N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-(qumolm-6-MmetN)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridm-5-il)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando el ejemplo 6 (0,025 g, 0,052 mmol), THF (0,5 ml) y éter-HCl (0,2 ml). Sólido de color amarillo claro (0,013 g, 49 %). P.F.: 218-220 °C. RMN 1H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8^ 11,69 (s, 1H), 9,08 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,26-8,17 (m, 4H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,29 (s, 2H), 3,96 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 5,1 Hz, 2H).

Ejemplo 6b

4- metilbencenosulfonato de 2-doro-N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5- il)benzamida:

El ejemplo 6 (0,070 g. 0,147 mmol) se disolvió en THF (2 ml), se añadió ácido para-toluenosulfónico (0,028 g, 0,147 mmol) a 0 °C y se agitó durante 30 min. El disolvente se concentró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,050 g, 52 %). P.F.: 226-228 °C. RMN 1H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,68 (s, 1H), 9,07 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,27-8,19 (m, 3H), 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,3, 3,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,28 (s, 2H), 3,96 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H).

Ejemplo 6c

Bromhidrato de 2-cloro-N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-(qumolm-6-NmetM)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridm-5-il)benzamida:

El ejemplo 6 (0,070 g. 0,147 mmol) se disolvió en THF (2 ml), se añadió HBr en éter (1,5 ml) a 0 °C y se agitó durante 30 min. El precipitado se filtró y se lavó con éter y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,050 g, 61 %). P.F.: 222-224 °C. RMN 1H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,68 (s, 1H), 9.07 (dd, J = 4,6, 1,2 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,27-8,19 (m, 3H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,4, 4,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,29 (s, 2H), 3,96 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 5,1 Hz, 2H).

Ejemplo 6d

(2-cloro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzoil)(2-hidroxietoxi)amida sódica:

Al ejemplo 6 (0,100 g, 0,210 mmol) en isopropanol (2 ml), se le añadió solución 3 N de hidróxido sódico (0,076 ml) y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió 1 ml de isopropanol, se filtró, se lavó con isopropanol, éter dietílico y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,080 g, 79 %). P.F.: 256-258 °C. RMN 1H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8,88 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,5, 0,9 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8,07-8,00 (m, 3H), 7,83 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,21 (s, 2H), 5,83 (s, 1H), 3,67 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 3,54 (m, 2H).

Ejemplo 7

2-cloro-4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 16 (0,150 g, 0,345 mmol), DMF (1,1 ml), N-etildiisopropilamina (0,044 g, 0,345 mmol), HATU (0,131 g, 0,345 mmol) y 2-hidroxietilhidroxilamina (0,053 g, 0,691 mmol). Sólido de color verde claro (0,040 g, 23 %). P.F.: 195-198 °C. RMN 1H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,67 (s, 1H), 8,92 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,24 (m, 3H), 7,83 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 6,26 (s, 2H), 4,72 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,66 (m, 2H).

Ejemplo 7a

Clorhidrato de 2-cloro-4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6a usando el ejemplo 7 (0,050 g, 0,101 mmol), THF (1,0 ml) y éter-HCl (0,2 ml). Sólido de color amarillo claro (0,045 g, 84 %). P.F.: 189-191 °C. RMN 1H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,69 (s, 1H), 8,97 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,27 (m, 3H), 7,87 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 6,27 (s, 2H), 3,92 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3,64 (m, 2H).

Ejemplo 7b

(2-cloro-4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzoil)(2-hidroxietoxi)amida sódica:

Al ejemplo 7 (0,050 g, 0,101 mmol) en isopropanol (1,0 ml), se le añadió solución 3 N de hidróxido sódico (0,036 ml) y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió 0,5 ml de isopropanol, se filtró y se lavó con agua (1 ml), se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,020 g, 37 %). P.F.: 222-224 °C. RMN 1H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8,91 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 5,79 (s, 1H), 3,67 (t, J = 4,1 Hz, 2H), 3,54 (m, 2H).

Ejemplo 7c

2-cloro-4-(3-((7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 44 (0,100 g, 0,222 mmol), DMF (2,0 ml), N-etildiisopropilamina (0,028 g, 0,222 mmol), HATU (0,084 g, 0,222 mmol) y 2hidroxietilhidroxilamina (0,034 g, 0,444 mmol). Sólido de color verde claro (0,035 g, 20 %). P.F.: 211-214 °C. RMN 1H (5 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,82 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,73 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,95 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,67 (m, 2H).

Ejemplo 8

2.6- difluoro-N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 17 (0,150 g, 0,359 mmol), DMF (1,1 ml), N-etildiisopropilamina (0,046 g, 0,359 mmol), HATU (0,136 g, 0,359 mmol) y 2-hidroxietilhidroxilamina (0,055 g, 0,718 mmol). Sólido de color blanquecino (0,035 g, 20 %). P.F.: 187-190 °C. RMN 1H (5 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,91 (s, 1H), 8,89 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,12-7,99 (m, 4H), 7,83 (dd, J = 8,8, 6,8 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,74 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,95 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,65 (m, 2H).

Ejemplo 8a

Clorhidrato de 2,6-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6a usando el ejemplo 8 (0,040 g, 0,083 mmol), THF (1,0 ml) y éter-HCl (0,2 ml). Sólido de color amarillo claro (0,040 g, 95 %). P.F.: 208-210 °C. RMN 1H (5 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,95 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,69 (s a, 1H), 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,19-8,09 (m, 5H), 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,29 (s, 2H), 3,95 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,68 (m, 2H).

Ejemplo 8b

(2,6-difluoro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzoil)(2-hidroxietoxi)amida sódica:

Al ejemplo 8 (0,080 g, 0,167 mmol) en isopropanol (2,0 ml), se le añadió solución 3 N de hidróxido sódico (0,06 ml) y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió 0,5 ml de isopropanol, se filtró y se lavó con agua (1 ml), se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (0,060 g, 72 %). P.F.: 240-242 °C. RMN 1H (5 ppm, DMsO-d6, 400 MHz): 8,88 (dd, J = 4.2, 1,7 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,53 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 6,22 (s, 2H), 5,49 (s, 1H), 3,64 (t, J = 4,1 Hz, 2H), 3,51 (m, 2H).

Ejemplo 9

2.6- difluoro-4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 18 (0,150 g, 0,344 mmol), DMF (1,1 ml), N-etildiisopropilamina (0,044 g, 0,344 mmol), HATU (0,131 g, 0,344 mmol) y 2-hidroxietilhidroxilamina (0,053 g, 0,689 mmol). Sólido de color blanquecino (0,050 g, 29 %). P.F.: 206-209 °C. RMN 1H (5 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,92 (s, 1H), 8,92 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8.2, 4,2 Hz, 1H), 6,27 (s, 2H), 4,74 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,95 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,65 (m, 2H).

Ejemplo 9a

Clorhidrato de 2,6-difluoro-4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6a usando el ejemplo 9 (0,030 g, 0,060 mmol), THF (1,0 ml) y éter-HCl (0,2 ml). Sólido de color blanquecino (0,025 g, 78 %). P.F.: 193-195 °C. RMN 1H (5 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,95 (s, 1H), 9,01 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,27 (m, 2H), 8,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,4, 4,5 Hz, 1H), 6,29 (s, 2H), 3,95 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 5,1 Hz, 2H).

(2,6-difluoro-4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzoil)(2-hidroxietoxi)amida sódica:

Al ejemplo 9 (0,050 g, 0,182 mmol) en isopropanol (1 ml), se le añadió solución 3 N de hidróxido sódico (0,06 ml) y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió 0,5 ml de isopropanol, se filtró, se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (0,020 g, 21 %). P.F.: 238-240 °C. RMN 1H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8,91 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,54 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 6,25 (s, 2H), 5,58 (s, 1H), 3,62 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,50 (m, 2H).

Ejemplo 10

2-fluoro-N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 19 (0,200 g, 0,500 mmol), DMF (2,0 ml), N-etildiisopropilamina (0,064 g, 0,500 mmol), HATU (0,190 g, 0,500 mmol) y 2-hidroxietilhidroxilamina (0,077 g, 1,00 mmol). Sólido de color blanquecino (0,040 g, 17 %). P.F.: 200-203 °C. MS (m/z): 459,0 (m++1).

Ejemplo 11

Acetato de 2-(2-cloro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidooxi)etilo:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el ejemplo 6 (0,100 g, 0,210 mmol), DMF (1,0 ml), trietilamina (0,063 g, 0,630 mmol), HOBT (0,034 g, 0,252 mmol), EDC-HCl (0,100 g, 0,525 mmol) y ácido acético (0,012 g, 0,210 mmol). Sólido de color blanquecino (0,030 g, 27 %). P.F.: 168-170 °C MS (m/z): 517,2 (m+).

Ejemplo 12

2-(ferc-butoxicarbomlammo)propanoato de (S)-2-(2-doro-4-(3-(qumolm-6-Mmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidooxi)etilo:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el ejemplo 6 (0,200 g, 0,421 mmol), DMF (2,0 ml), trietilamina (0,128 g, 1,26 mmol), HOBT (0,068 g, 0,505 mmol), EDC-HCl (0,201 g, 1,153 mmol) y N-Boc-L-alanina (0,079 g, 0,421 mmol). Sólido de color amarillo (0,100 g, 36 %) que se usa tal cual en la etapa siguiente.

Ejemplo 13

2-aminopropanoato de (S)-2-(2-cloro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidooxi)etilo:

Al ejemplo 12 (0,100 g, 0,154 mmol) en diclorometano (2 ml), se le añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a o C y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La masa de reacción se basificó a pH 9-10 usando solución de carbonato sódico, se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (0,025 g, 9 %). P.F.: 175-177 °C Ms (m/z): 546,1 (m+).

Ejemplo 14

Pivalato de 2-(2-cloro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidooxi)etilo:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el ejemplo 6 (0,100 g, 0,210 mmol), DMF (1,0 ml), trietilamina (0,063 g, 0,630 mmol), HOBT (0,034 g, 0,252 mmol), EDC-HCl (0,100 g, 0,525 mmol) y ácido piválico (0,021 g, 0,210 mmol). Sólido de color blanquecino (0,060 g, 51 %). P.F.: 130-133 °C MS (m/z): 558,9 (m+).

Ejemplo 15

Isobutirato de 2-(2-cloro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidooxi)etilo:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el ejemplo 6 (0,100 g, 0,210 mmol), DMF (1,0 ml), trietilamina (0,063 g, 0,630 mmol), HOBT (0,034 g, 0,252 mmol), EDC-HCl (0,100 g, 0,525 mmol) y ácido isobutírico (0,018 g, 0,210 mmol). Sólido de color amarillo claro (0,030 g, 26 %). P.F.: 115-118 °C MS (m/z): 545,1 (m+).

2-benzamidoacetato de 2-(2-doro-4-(3-(qumolm-6-NmetM)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b|piridm-5-

il)benzamidooxi)etilo:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el ejemplo 6 (0,100 g, 0,210 mmol), DMF (1,0 ml), trietilamina (0,063 g, 0,630 mmol), HOBT (0,034 g, 0,252 mmol), EDC-HCl (0,100 g, 0,525 mmol) y ácido hipúrico (0,037 g, 0,210 mmol). Sólido de color blanquecino (0,060 g, 44 %). P.F.: 110-112 °C MS (m/z): 636,0 (m+).

Ejemplo 17

2-doro-N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-((2-metilquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 7 usando el intermedio 20 (0,140 g, 0,326 mmol), DMF (2,0 ml), N-etildiisopropilamina (0,084 g, 0,652 mmol), HATU (0,123 g, 0,326 mmol) y 2-hidroxietilhidroxilamina (0,050 g, 0,652 mmol). Sólido de color blanquecino (0,045 g, 28 %). P.F.: 219-222 °C. MS (m/z): 489,2 (m+).

Ejemplo 18

4-(3-(benzo[d]tiazol-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-doro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 21 (0,150 g, 0,355 mmol), DMF (2,0 ml), N-etildiisopropilamina (0,092 g, 0,711 mmol), HATU (0,135 g, 0,355 mmol) y 2-hidroxietilhidroxilamina (0,054 g, 0,711 mmol).Sólido de color pardo (0,014 g, 8 %). P.F.: 194-196 °C. MS (m/z): 481,1 (m+).

Ejemplo 19

4-(3-(benzo[d]tiazol-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2,6-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 22 (0,150 g, 0,354 mmol), DMF (2,0 ml), N-etildiisopropilamina (0,092 g, 0,708 mmol), HATU (0,136 g, 0,354 mmol) y 2-hidroxietilhidroxilamina (0,054 g, 0,708 mmol). Sólido de color blanquecino (0,026 g, 15 %). P.F.: 202-205 °C. MS (m/z): 483,1 (m+ 1).

Ejemplo 19a

(4-(3-(benzo[d]tiazol-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2,6-difluorobenzoil)(2-hidroxietoxi)amida sódica:

Al ejemplo 19 (0,050 g, 0,124 mmol) en isopropanol (2 ml), se le añadió solución 3 N de hidróxido sódico (0,067 ml) y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió 0,5 ml de isopropanol, se filtró, se lavó con isopropanol, éter dietílico y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (0,035 g, 67 %). P.F.: 242-244 °C. RMN 1H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 9,35 (s, 1H), 8,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,17 (s, 2H), 5,52 (s, 1H), 3,63 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,52 (m, 2H).

Ejemplo 20

4-(3-(benzo[d]tiazol-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-fluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 23 (0,200 g, 0,490 mmol), DMF (2,0 ml), N-etildiisopropilamina (0,063 g, 0,490 mmol), HATU (0,186 g, 0,490 mmol) y 2-hidroxietilhidroxilamina (0,075 g, 0,980 mmol). Sólido de color blanquecino (0,030 g, 13 %). P.F.: 164-166 °C. MS (m/z): 465,1 (m+ 1).

Ejemplo 21

2,6-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-((2-metilquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 24 (0,150 g, 0,346 mmol), DMF (1,5 ml), N-etildiisopropilamina (0,089 g, 0,693 mmol), HATU (0,131 g, 0,346 mmol) y 2-hidroxietilhidroxilamina (0,054 g, 0,693 mmol). Sólido de color blanquecino (0,040 g, 23 %). P.F.: 208-210 °C. MS (m/z): 491,0 (m+ 1).

Ejemplo 21a

Clorhidrato de 2,6-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-((2-metilquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6a usando el ejemplo 21 (0,030 g, 0,061 mmol), THF (2,0 ml) y éter-HCl (0,3 ml). Sólido de color verde claro (0,022 g, 68 %). P.F.: 211-213 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,95 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,30 (s, 2H), 3,95 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,64 (m, 2H), 2,83 (s, 3H).

Ejemplo 22

N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 25 (0,150 g, 0,393 mmol), DMF (2,0 ml), N-etildiisopropilamina (0,050 g, 0,393 mmol), HATU (0,149 g, 0,393 mmol) y 2-hidroxietilhidroxilamina (0,060 g, 0,786 mmol). Sólido de color amarillo (0,045 g, 26 %). P.F.: 210-212 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,88 (s, 1H), 8,88 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,38 (m, 3H), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 4,78 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,64 (m, 2H).

Ejemplo 23

N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(trifluorometil)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 26 (0,150 g, 0,333 mmol), DMF (2,0 ml), N-etildiisopropilamina (0,043 g, 0,393 mmol), HATU (0,126 g, 0,333 mmol) y 2-hidroxietilhidroxilamina (0,051 g, 0,667 mmol). Sólido de color amarillo (0,055 g, 32 %). P.F.: 240-242 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,73 (s, 1H), 8,88 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,56 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,75 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3,95 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,65 (m, 2H).

Ejemplo 24

4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxietoxi)-2-(trifluorometil)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 27 (0,150 g, 0,320 mmol), DMF (2,0 ml), N-etildiisopropilamina (0,041 g, 0,320 mmol), HATU (0,121 g, 0,320 mmol) y 2-hidroxietilhidroxilamina (0,049 g, 0,640 mmol). Sólido de color amarillo (0,060 g, 35 %). P.F.: 227-229 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,72 (s, 1H), 8,91 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,41 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,75 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3,95 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,65 (m, 2H).

Ejemplo 24a

Clorhidrato de 4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxietoxi)-2-(trifluorometil)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el ejemplo 24 (0,033 g, 0,062 mmol), THF (1,0 ml) y éter-HCl (0,1 ml). Sólido de color blanquecino (0,028 g, 80 %). P.F.: 166-170 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,72 (s, 1H), 8,96 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 1H), 6,28 (s, 2H), 3,95 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,59 (m, 2H).

Ejemplo 25

N-(2-hidroxietoxi)-2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 28 (0,120 g, 0,303 mmol), DMF (1,5 ml), N-etildiisopropilamina (0,039 g, 0,303 mmol), HATU (0,115 g, 0,303 mmol) y 2-hidroxietilhidroxilamina (0,046 g, 0,607 mmol). Sólido de color amarillo (0,025 g, 18 %). P.F.: 196-198 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,50 (s, 1H), 8,88 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,21 (s, 2H), 4,75 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,95 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,65 (m, 2H), 2,43 (s, 3H).

Ejemplo 25a

Clorhidrato de N-(2-hidroxietoxi)-2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el ejemplo 25 (0,080 g, 0,176 mmol), THF (2,0 ml) y éter-HCl (0,4 ml). Sólido de color blanquecino (0,080 g, 93 %). P.F.: 220-222 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,51 (s, 1H), 8,99 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,16-8,08 (m, 5H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,4, 4,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 3,95 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,38 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H).

Ejemplo 25b

Bromhidrato de N-(2-hidroxietoxi)-2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

El ejemplo 25 (0,070 g. 0,154 mmol) se disolvió en THF (2 ml), se añadió HBr en éter (1,5 ml) a 0 °C y se agitó durante 30 min. El precipitado se filtró y se lavó con éter y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (0,049 g, 59 %). P.F.: 173-175 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,51 (s, 1H), 8,99 (dd, J = 4,4, 1,3 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,16-8,06 (m, 5H), 7,92 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,3, 4,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 3,95 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H).

Ejemplo 25c

4- metilbencenosulfonato de N-(2-hidroxietoxi)-2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5- il)benzamida:

El ejemplo 25 (0,070 g. 0,154 mmol) se disolvió en THF (2 ml), se añadió ácido para-toluenosulfónico ( 0,029 g, 0,154 mmol) a 0 °C y se agitó durante 30 min. El disolvente se concentró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,070 g, 70 %). P.F.: 1246-126 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,51 (s, 1H), 9,09 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,20 8,08 (m, 5H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,10 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,27 (s, 2H), 3,95 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).

Ejemplo 25d

N-(2-hidroxietoxi)-2-metil-4-(3-((2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 45 (0,100 g, 0,242 mmol), DMF (2,0 ml), N-etildiisopropilamina (0,062 g, 0 ,484 mmol), HATU (0,092 g, 0,242 mmol) y 2-hidroxietilhidroxilamina (0,037 g, 0 ,484 mmol). Sólido de color pardo (0,007 g, 6 %). P.F.: 207-209 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,75 (s, 1H), 11,52 (s, 1H), 8,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,14 (m, 3H), 7,90 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 9,6, 1,9 Hz, 1H), 6,02 (s, 2H), 4,76 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,65 (m, 2H), 2,45 (s, 3H).

Ejemplo 25e

1-óxido de 6-((5-(4-(2-hidroxietoxicarbamoil)-3-metilfenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)metil)quinolina

El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color verde claro (0,020 g, 19 %) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 31 a partir del ejemplo 25 (0,100 g, 0,220 mmol), DMF (2,0 ml) y ácido metacloroperbenzoico (0,189 g, 1,10 mmol). P.F.: 160-162 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,52 (s, 1H), 8,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,16 (m, 4H), 7,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 6,23 (s, 2H), 4,76 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,95 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,65 (m, 2H), 2,43 (s, 3H).

Ejemplo 26

4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxietoxi)-2-metilbenzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 29 (0,120 g, 0,361 mmol), DMF (1,5 ml), N-etildiisopropilamina (0,046 g, 0 ,361 mmol), HATU (0,137 g, 0,361 mmol) y 2-hidroxietilhidroxilamina (0,055 g, 0,723 mmol). Sólido de color amarillo (0,060 g, 35 %). P.F.: 200-203 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,51 (s, 1H), 8,92 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 8,4, 1.0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,05 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,76 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,95 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,65 (m, 2H), 2,41 (s, 3H).

Ejemplo 26a

Clorhidrato de 4-(3-((7-fluoroqumolm-6-N)metN)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridm-5-il)-N-(2-hidroxietoxi)-2-metilbenzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el ejemplo 26 (0,040 g, 0,084 mmol), THF (1,0 ml) y éter-HCl (0,1 ml). Sólido de color blanquecino (0,030 g, 70 %). P.F.: 146-149 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,51 (s, 1H), 8,96 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,86 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,3, 4,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,25 (s, 2H), 3,95 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H).

Ejemplo 27

2-fluoro-4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 30 (0,150 g, 0,359 mmol), DMF (1,5 ml), N-etildiisopropilamina (0,046 g, 0,359 mmol), HATU (0,136 g, 0,359 mmol) y 2-hidroxietilhidroxilamina (0,055 g, 0,718 mmol). Sólido de color blanquecino (0,100 g, 58 %). P.F.: 208-211 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,65 (s, 1H), 8,92 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 8,5, 1.0 Hz, 1H), 8,23-8,11 (m, 4H), 7,83 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 6,26 (s, 2H), 4,75 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,95 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,65 (m, 2H).

Ejemplo 27a

Clorhidrato de 2-fluoro-4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el ejemplo 27 (0,050 g, 0,120 mmol), THF (1,0 ml) y éter-HCl (0,3 ml). Sólido de color blanquecino (0,045 g, 83 %). P.F.: 175-178 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,65 (s, 1H), 8,97 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,25 (m, 2H), 8,16 (m, 2H), 7,87 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 4,3 Hz, 1H), 6,27 (s, 2H), 3,94 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,65 (m, 2H).

Ejemplo 28

2-cloro-N-(2-hidroxipropoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 12 (0,165 g, 0,399 mmol), Dm F (1,5 ml), N-etildiisopropilamina (0,154 g, 1,190 mmol), Ha TU (0,151 g, 0,399 mmol) y clorhidrato de 1-(aminooxi)propan-2-ol (0,100 g, 0,786 mmol). Sólido de color amarillo claro (0,040 g, 20 %). P.F.: 150 152 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,71 (s, 1H), 8 ,88 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 6,23 (s, 2H), 4,81 (s, 1H), 3,94 (c, J = 6,0 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

Ejemplo 29

2-(2-cloro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidooxi)acetato de etilo:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 12 (0,300 g, 0,722 mmol), DMF (2,2 ml), N-etildiisopropilamina (0,094 g, 0,722 mmol), HATU (0,274 g, 0,722 mmol) y 2-(aminooxi)acetato de etilo (0,173 g, 1,445 mmol). Sólido de color blanquecino (0,090 g, 24 %). P.F.: 140-142 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,98 (s, 1H), 8 ,88 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,26 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8 ,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8 ,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,2, 4,1 Hz, 1H), 6,23 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,20 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Ejemplo 30

2-cloro-N-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 12 (0,152 g, 0,366 mmol), DMF (1,0 ml), N-etildiisopropilamina (0,047 g, 0,366 mmol), HATU (0,139 g, 0,366 mmol) y 1-(aminooxi)-2-metilpropan-2-ol (0,050 g, 0,549 mmol). Sólido de color verde claro (0,040 g, 22 %). P.F.: 104-107 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,70 (s, 1H), 8 ,88 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 8,37 (m, 2H), 8,27 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 6,23 (s, 2H), 4,61 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 1,17 (s, 6 H).

Ejemplo 31

(S)-2-doro-N-(2-hidroxipropoxi)-4-(3-(qumolm-6-MmetM)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pmdm-5-M)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 12 (0,165 g, 0,399 mmol), Dm F (1,5 ml), N-etildiisopropilamina (0,154 g, 1,190 mmol), Ha TU (0,151 g, 0,399 mmol) y clorhidrato de (S)-1-(aminooxi)propan-2-ol (0,100 g, 0,786 mmol). Sólido de color verde claro (0,040 g, 21 %). P.F.: 138-140 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,70 (s, 1H), 8 ,88 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 4,80 (m, 1H),), 3,93 (c, J = 5,9 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 1,11 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

Ejemplo 32

(R)-2-doro-N-(2-hidroxipropoxi)-4-(3-(qumolm-6-MmetM)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pmdm-5-M)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 12 (0,1645 g, 0,393 mmol), DMF (1,5 ml), N-etildiisopropilamina (0,154 g, 1,190 mmol), HATU (0,151 g, 0,399 mmol) y clorhidrato de (R)-1-(aminooxi)propan-2-ol (0,100 g, 0,786 mmol). Sólido de color verde claro (0,050 g, 26 %). P.F.: 158-160 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,72 (s, 1H), 8 ,88 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 4,80 (m, 1H),), 3,92 (c, J = 4,3 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 1,11 (d, J = 6,2 Hz, 3H).

Ejemplo 33

N-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 28 (0,144 g, 0,366 mmol), DMF (1,0 ml), N-etildiisopropilamina (0,047 g, 0,366 mmol), HATU (0,139 g, 0,366 mmol) y 1-(aminooxi)-2-metilpropan-2-ol (0,050 g, 0,549 mmol). Sólido de color blanquecino (0,088 g, 50 %). P.F.: 145-148 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,54 (s, 1H), 8 ,88 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 8,13-8,00 (m, 4H), 7,83 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,21 (s, 2H), 4,64 (s, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,17 (s, 6 H).

Ejemplo 34

2,6-difluoro-N-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 17 (0,159 g, 0,366 mmol), DMF (1,0 ml), N-etildiisopropilamina (0,047 g, 0,366 mmol), HATU (0,139 g, 0,366 mmol) y 1-(aminooxi)-2-metilpropan-2-ol (0,040 g, 0,549 mmol). Sólido de color blanquecino (0,040 g, 21 %). P.F.: 171-174 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,94 (s, 1H), 8,89 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 8,10 (m, 3H), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,63 (s, 1H), 3,72 (s, 2H), 1,17 (s, 6 H).

Ejemplo 35

2-fluoro-N-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 19 (0,152 g, 0,366 mmol), DMF (1,0 ml), N-etildiisopropilamina (0,047 g, 0,366 mmol), HATU (0,139 g, 0,366 mmol) y 1-(aminooxi)-2-metilpropan-2-ol (0,040 g, 0,549 mmol). Sólido de color blanquecino (0,080 g, 44 %). P.F.: 148-151 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,67 (s, 1H), 8 ,88 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,18 (m, 2H), 8,05 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8 ,8 , 2,0 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 6,23 (s, 2H), 4,65 (s, 1H), 3,73 (s, 2H), 1,17 (s, 6 H).

Ejemplo 36

(S)-N-(2-hidroxipropoxi)-2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 28 (0,200 g, 0,506 mmol), DMF (1,5 ml), N-etildiisopropilamina (0,196 g, 1,51 mmol), HATU (0,192 g, 0,506 mmol) y clorhidrato de (S)-1-(aminooxi)propan-2-ol (0,128 g, 1,01 mmol). Sólido de color blanquecino (0,100 g, 42 %). P.F.: 230-232 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,53 (s, 1H), 8,88 (dd, J = 4,0, 1,3 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,10 (m, 4H), 7,83 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4.1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,21 (s, 2H), 4,85 (s, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6.2 Hz, 3H).

Ejemplo 37

N-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-2-metil-4-(3-((2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 45 (0,150 g, 0,363 mmol), DMF (1,5 ml), N-etildiisopropilamina (0,094 g, 0,727 mmol), HATU (0,138 g, 0,363 mmol) y 1-(aminooxi)-2-metilpropan-2-ol (0,076 g, 0,727 mmol). Sólido de color blanquecino (0,035 g, 19 %). P.F.: 209-212 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,74 (s, 1H), 11,55 (s, 1H), 8,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,14 (m, 3H), 7,89 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 9,5, 1,6 Hz, 1H), 6,02 (s, 2H), 4,65 (s, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,18 (s, 6H).

Ejemplo 38

(R)-N-(2-hidroxipropoxi)-2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 28 (0,200 g, 0,506 mmol), DMF (1,5 ml), N-etildiisopropilamina (0,196 g, 1,51 mmol), HATU (0,192 g, 0,506 mmol) y clorhidrato de (R)-1-(aminooxi)propan-2-ol (0,128 g, 1,01 mmol). Sólido de color blanquecino (0,034 g, 14 %). P.F.: 200-202 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8,88 (dd, J = 4,1, 1,5 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,04 (m, 4H), 7,83 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,20 (s, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,69 (dd, J = 10,6, 3,7 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 11,5, 7,8 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

Ejemplo 39

N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-iloxi)-2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 28 (0,200 g, 0,506 mmol), DMF (1,5 ml), N-etildiisopropilamina (0,196 g, 1,51 mmol), HATU (0,192 g, 0,506 mmol) y clorhidrato de 2-(aminooxi)-2-metilpropan-1-ol (0,142 g, 1,01 mmol). Sólido de color amarillo claro (0,034 g, 13 %). P.F.: 193-195 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,12 (s, 1H), 8,88 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 8,16 (m, 3H), 8,05 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,7, 4,7 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 6,21 (s, 2H), 4,83 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,19 (s, 6H).

Ejemplo 40

2-doro-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-iloxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 12 (0,200 g, 0,480 mmol), DMF (1,5 ml), N-etildiisopropilamina (0,186 g, 1,44 mmol), HATU (0,182 g, 0,480 mmol) y clorhidrato de 2-(aminooxi)-2-metilpropan-1-ol (0,135 g, 0,961 mmol). Sólido de color verde claro (0,040 g, 17 %). P.F.: 148-150 °C. Masa: 502,8 (M+).

Ejemplo 41

N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-2-metil-4-[3-(1-oxi-quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il]-benzamida

El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (0,040 g, 38 %) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 31 a partir del ejemplo 33 (0,100 g, 0,213 mmol), DMF (2,0 ml) y ácido metacloroperbenzoico (0,184 g, 1,06 mmol). P.F.: 160-162 °C. Masa: 498,9 (M+).

Ejemplo 42

N-hidroxi-2-metil-4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-benzamida

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 28 (0,200 g, 0,505 mmol), DMF (2,5 ml), trietilamina (0,352 ml, 2,52 mmol), HBTU (0,287 g, 0,758 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (0,069 g, 1,01 mmol). Sólido de color pardo (0,005 g, 3 %). P.F.: 200-203 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 9,16 s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,88 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,08 (m, 4H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 6,18 (s, 2H), 2,31 (s, 3H).

Ejemplo 43

Acetato de 2-(2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidooxi)etilo

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el ejemplo 25 (0,200 g, 0,440 mmol), DMF (2,0 ml), trietilamina (0,184 ml, 1,32 mmol), EDC-HCl (0,210 g, 1,10 mmol), HOBt (0,071 g, 0,528 mmol) y ácido acético (0,030 g, 0,440 mmol). Sólido de color blanquecino (0,065 g, 29 %). P.F.: 145-147 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,56 (s, 1H), 8,88 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,10 (m, 2H), 8,04 (m, 2H), 7,83 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,21 (s, 2H), 4,26 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).

Ejemplo 44

Isobutirato de 2-(2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidooxi)etilo

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el ejemplo 25 (0,200 g, 0,440 mmol), DMF (2,0 ml), trietilamina (0,184 ml, 1,32 mmol), EDC-HCl (0,210 g, 1,10 mmol), HOBt (0,071 g, 0,528 mmol) y ácido isobutírico (0,038 g, 0,440 mmol). Sólido de color blanquecino (0,080 g, 34 %). P.F.: 157-159 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,42 (s, 1H), 8,88 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,04 (m, 4H), 7,83 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,20 (s, 2H), 4,26 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,10 (d, J = 7,0 Hz, 6H).

Ejemplo 45

Pivalato de 2-(2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidooxi)etilo

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el ejemplo 25 (0,200 g, 0,440 mmol), DMF (2,0 ml), trietilamina (0,184 ml, 1,32 mmol), EDC-HCl (0,210 g, 1,10 mmol), HOBt (0,071 g, 0,528 mmol) y ácido piválico (0,044 g, 0,440 mmol). Sólido de color blanquecino (0,070 g, 29 %). P.F.: 128-130 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,57 (s, 1H), 8,91 (dd, J = 4,0, 1,4 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,11 (m, 4H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,22 (s, 2H), 4,26 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,16 (s, 9H),

Ejemplo 46

Benzoato de 2-(2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidooxi)etilo

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el ejemplo 25 (0,200 g, 0,440 mmol), DMF (2,0 ml), trietilamina (0,184 ml, 1,32 mmol), EDC-HCl (0,210 g, 1,10 mmol), HOBt (0,071 g, 0,528 mmol) y ácido benzoico (0,053 g, 0,440 mmol). Sólido de color blanquecino (0,020 g, 9 %). P.F.: 128-130 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,62 (s, 1H), 8,88 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8,14-8,00 (m, 7H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,53 (m, 4H), 6,21 (s, 2H), 4,53 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H).

Ejemplo 47

Furan-2-carboxilato de 2-(2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidooxi)etilo

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el ejemplo 25 (0,200 g, 0,440 mmol), DMF (2,0 ml), trietilamina (0,184 ml, 1,32 mmol), EDC-HCl (0,210 g, 1,10 mmol), HOBt (0,071 g, 0,528 mmol) y ácido 2-furoico (0,049 g, 0,440 mmol). Sólido de color blanquecino (0,070 g, 29 %). P.F.: 146-148 °C.

RMN 1 H (5 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,61 (s, 1H), 8,88 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,15-7,98 (m, 6H), 7,83 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,21 (s, 2H), 4,50 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H).

Ejemplo 48

1- (3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etanona:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el intermedio 41 usando el intermedio 8 (2,0 g, 6,33 mmol), tri(n-butil)estanano de 1-etoxivinilo (2,12 g, 6,70 mmol), DMF (20 ml) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno1dicloro paladio (II).CH2Ch (0,417 g, 0,511 mmol) en un horno microondas (potencia de microondas = 100 W, temperatura = 100 °C) durante 45 min y a continuación hidrolisis ácida. Sólido de color amarillo (1,00 g, 39 %). RMN 1 H (5 ppm, CDCla, 400 MHz): 58,92 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 6,21 (s, 2H), 2,78 (s, 3H).

Ejemplo 49

Clorhidrato de 2-(1-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etilideno)hidrazincarboxamida:

Etapa 1: 2-(1-(3-(qu¡nol¡n-6-¡lmet¡l)-3H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-b1p¡r¡d¡n-5-il)et¡l¡deno)h¡draz¡ncarboxam¡da: a una solución del intermedio 41 (0,070 g, 0,230 mmol) en etanol (2 ml), se le añadió acetato sódico (0,018 g, 0,230 mmol) y clorhidrato de semicarbazida (0,026 g, 0,230 mmol) y se agitó a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se lavó con solución de bicarbonato, diclorometano y se secó al vacío.

Etapa 2: clorhidrato de 2-(1-(3-(qu¡nol¡n-6-¡lmet¡l)-3H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)et¡l¡deno)h¡draz¡ncarboxam¡da: el producto de la etapa 1 (0,050 g, 0,138 mmol) se disolvió en THF (1 ml), se añadió éter saturado con HCl (0,15 ml) a 0 °C y se agitó durante 15 min. El precipitado formado se lavó con éter y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (0,045 g, 82 %).

P.F.: 241-243 °C. RMN 1 H (5 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 59,70 (s^ □□□□□□□□□□ (dd, J = 4,7, 1,2 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 8,8, 1.7 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4, 4,9 Hz, 1H), 6,73 (s a, 2H), 6,20 (s, 2H), 2,34 (s, 3H).

Ejemplo 50

2- (1-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etilideno)hidrazincarbotioamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la etapa-1 del ejemplo 49 usando el intermedio 41 (0,100 g, 0,329 mmol), etanol (1,5 ml) y tiosemicarbazida (0,030 g, 0,329 mmol). Sólido de color amarillo (0,050 g, 40 %). P.F.: 233-235 °C. RMN 1 H (5 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): ^5 10,43 (s, 1H), 8,88 (dd, J = 4,1, 1,5 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,48 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 6,15 (s, 2H), 2,48 (s, 3H).

Ejemplo 51

6-((5-(1-(2-(piridin-2-il)hidrazono)etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)metil)quinolina:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 1 del ejemplo 49 usando el intermedio 41 (0,100 g, 0,329 mmol), etanol (2 ml) y 2-hidrazinopiridina (0,036 g, 0,329 mmol), calentando a 80 °C durante 12 h. Sólido de color amarillo (0,050 g, 39 %). P.F.: 221-223 °C. RMN 1 H (5 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 510,23 (s, 1H), 8,89 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 4,8, 1,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 8,6, 1.8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (dt, J = 6,5, 1,5 Hz, 1H), 6,10 (s, 2H), 2,48 (s, 3H).

Ejemplo 52

2-(amino(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)metileno)hidrazincarboxamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la etapa-1 del ejemplo 49 usando el intermedio 10 (0,100 g, 0,348 mmol), etanol (3 ml), clorhidrato de semicarbazida (0,050 g, 0,452 mmol), acetato sódico (0,028 mg, 0,348 mmol) y bicarbonato sódico (0,029 mg, 0,348 mmol) calentando a 80 °C durante 12 h. Sólido de color amarillo (0,050 g, 20 %). P.F.: 194-196 °C. RMN 1 H (5 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 5^8,91 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 6,23 (s, 2H).

Ejemplo 53

2-(1-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etilideno)hidrazincarboxilato de tere-butilo:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la etapa-1 del ejemplo 49 usando el intermedio 41 (0,200 g, 0,659 mmol), etanol (5 ml) y carbazato de terc-butilo (0,131 g, 0,989 mmol), calentando a 60 °C durante 12 h. Sólido de color blanquecino (0,150 g, 55 %). P.F.: 193-196 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8 10,22 (s, 1H), 8 ,88 (dd, J = 4,1, 1,5 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,81 (dd, J = 8 ,8 , 1,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).

Ejemplo 54

(E/Z)-1-(1-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etilidenamino)imidazolidin-2,4-diona:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la etapa-1 del Ejemplo 49 usando el intermedio 41 (0,100 g, 0,659 mmol), etanol (2,2 ml), trietilamina (0,1 ml) y clorhidrato de 1-aminohidantoína (0,074 g, 0,494 mmol), calentando a 60 °C durante 12 h. Sólido de color blanquecino (0,090 g, 68 %). P.F.: 260-264 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8 11,36 (s, 1H), 8,89 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4,1 Hz, 1H), 6,19 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,51 (s, 3H).

Ejemplo 55

N-etil-2-(1-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etiliden)hidrazincarbotioamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la etapa-1 del ejemplo 49 usando el intermedio 41 (0,100 g, 0,329 mmol), etanol (2 ml), N-etilhidrazincarbotioamida (0,078 g, 0,659 mmol) calentando a 60 °C durante 12 h. Sólido de color amarillo (0,050 g, 20 %). P.F.: 194-196 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8 10,39 (s, 1H), 8,89 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,85 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,02 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4,1 Hz, 1H), 6,16 (s, 2H), 3,67 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Ejemplo 56

Clorhidrato de 2-(1-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etiliden)hidrazincarbotioamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 49 usando el ejemplo 50 (0,030 g, 0,119 mmol), THF (1,0 ml) y éter-HCl (0,5 ml). Sólido de color amarillo claro (0,030 g, 91 %). P.F.: 201 2036 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8 ^ 10,44 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8 ,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,50 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,98 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 6,20 (s, 2H), 2,46 (s, 3H).

Ejemplo 57

2-(1-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etilideno)hidrazincarbotioamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 1 del ejemplo 49 usando el ejemplo 48 (0,100 g, 0,311 mmol), etanol (2 ml) y tiosemicarbazida (0,079 g, 0,623 mmol), calentando a 60 °C durante 48 h. Sólido de color amarillo claro (0,090 g, 73 %). P.F.: 249-253 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8 ^ 10,42 (s, 1H), 8,92 (dd, J = 4,2; 1,6 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,48 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4,3 Hz, 1H), 6,18 (s, 2H), 2,42 (s, 3H).

Ejemplo 58

2-(1-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etiliden)hidrazincarboxilato de metilo:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la etapa-1 del ejemplo 49 usando el intermedio 41 (0,100 g, 0,329 mmol), metanol (2 ml) y hidrazincarboxilato de metilo (0,059 g, 0,65930 mmol), calentando a 80 °C durante 48 h. Sólido de color blanquecino (0,080 g, 65 %). P.F.: 206-208 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8 ^ 10,55 (s, 1H), 8 ,88 (dd, J = 4,0, 1,4 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,81 (dd, J = 8 ,8 , 1,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 6,15 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).

Ejemplo 59

Oxima de 1-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etanona:

A una solución de ejemplo 48 (0,100 g, 0,311 mmol) en etanol (2,1 ml), se le añadió acetato sódico (0,025 g, 0,315 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (0,021 g, 0,315 mmol) y se agitó a 60 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se lavó con agua, diclorometano, acetato de etilo y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino en forma de una mezcla de dos diastereómeros (aprox. 9:1) (0,070 g, 67 %). P.F.: 244-247 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 811,92 (s, 0,9H), 11,27 (s, 0,1H), 8,92 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 8,6 Hz, 0,1H), 8,60 (d, J = 8,7 Hz, 0,1H), 8,52 (d, J = 8,8 Hz, 0,9H), 8,41 (d, J = 7,3 Hz, 0,9H), 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 6,27 (s, 0,2H), 6,18 (s, 1,8H), 2,25 (s, 2,7H), 2,19 (s, 0,3H).

Ejemplo 60

O-metil oxima de 1-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etanona:

A una solución de ejemplo 48 (0,100 g, 0,311 mmol) en etanol (2,1 ml), se le añadió acetato sódico (0,025 g, 0,315 mmol) y clorhidrato de metoxilamina (0,026 g, 0,315 mmol) y se agitó a 60 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se lavó con agua, diclorometano, acetato de etilo y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino en forma de una mezcla de dos diastereómeros (aprox. 9:1) (0,050 g, 45 %). P.F.: 169-172 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 88,90 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,8 Hz, 0,1H), 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 0,9H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,3, 4,3 Hz, 1H), 6,15 (s, 2H), 2,36 (s, 2,7H), 2,33 (s, 0,3H).

Ejemplo 61

O-2-hidroxietil oxima de 1-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etanona:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 1 del ejemplo 49 usando el ejemplo 48 (0,100 g, 0,311 mmol), etanol (2 ml) y 2-hidroxietilhidroxilamina (0,047 g, 0,623 mmol), calentando a 60 °C durante 12 h. Sólido de color verde claro (0,055 g, 46 %). P.F.: 142-145 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8^8,92 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 6,19 (s, 2H), 4,74 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H).

Ejemplo 62

O-2-hidroxietil oxima de 1-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etanona:

Se preparó 2-hidroxietilhidroxilamina de acuerdo con Shiow-Jyi et al. J. Med. Chem. 2007, 50 (25), 6367-6382. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 1 del ejemplo 49 usando el intermedio 41 (0,196 g, 0,646 mmol), etanol (5 ml) y 2-hidroxietilhidroxilamina (0,100 g, 1,29 mmol), calentando a 60 °C durante 12 h. Sólido de color verde claro (0,090 g, 38 %). P.F.: 165-168 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 88,88 (dd, J = 4,1, 1,9 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,02 (m, 3H), 7,81 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 6,16 (s, 2H), 4,75 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,71 (m, 2H), 2,35 (s, 3H).

Ejemplo 63

O-2-aminoetil oxima de 1-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etanona:

Al ejemplo 62 (0,300 g, 0,827 mmol) en diclorometano (3 ml), se le añadió trietilamina (0,251 g, 2,41 mmol) y se enfrió a 0 °C. Se añadió cloruro de metenosulfonilo (0,189 g, 1,65 mmol) y se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se basificó con solución de bicarbonato sódico, se extrajo con diclorometano, se secó y se concentró para proporcionar mesilato de color pardo (0,350 g). El mesilato se disolvió en DMF (1,7 ml) y se añadió azida sódica (0,103 g, 1,584 mmol) y se calentó a 80 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó con sulfato sódico y se concentró para proporcionar azida de color pardo (0,260 g). A la azida disuelta en THF (4,7 ml), se le añadió trifenilfosfina (0,108 g, 0,413 mmol) y solución acuosa de amoníaco (0,23 ml) y se sometió a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó con sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se cromatografió en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color verde claro (0,110 g, 37 %). P.F.: 122-125 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8^8,88 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 8,02 (m, 3H), 7,81 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 6,16 (s, 2H), 4,20 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,58 (s, 2H).

Ejemplo 64

1- (2-(1-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etilidenoaminooxi)etil)urea:

Al ejemplo 63 (0,050 g, 0,137 mmol) en diclorometano (17 ml), se le añadió trimetilsililisocianato (0,064 g, 0,556 mmol) y se agitó a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró completamente al vacío, el residuo se lavó con agua, se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (0,030 g, 54 %). P.F.: 207-210 °C. RMN 1 H (5 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 5^8,89 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,04 (m, 3H), 7,81 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 6,16 (s, 2H), 6,04 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,22 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,35 (s, 3H).

Ejemplo 65

Clorhidrato de O-metil oxima de 1-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etanona:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 49 usando el ejemplo 60 (0,030 g, 0,085 mmol), THF (1,0 ml) y éter-HCl (0,2 ml). Sólido de color blanquecino (0,030 g, 90 %). P.F.: 200-204 °C. RMN 1 H (5 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 5^ 8,99 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,3, 4,4 Hz, 1H), 6,20 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).

Ejemplo 66

Clorhidrato de oxima de 1-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etanona:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 49 usando el ejemplo 59 (0,025 g, 0,074 mmol), THF (1,0 ml) y éter-HCl (0,3 ml). Sólido de color blanquecino (0,025 g, 90 %). P.F.: 243-246 °C. RMN 1 H (5 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 5^ 11,93 (s, 1H), 8,99 (dd, J = 4,3, 1,4 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 8,6 Hz, 0,1H), 8,61 (d, J = 8,3 Hz, 0,1H), 8,55 (d, J = 8,3 Hz, 0,9H), 8,52 (d, J = 8,8 Hz, 0,9H), 8,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,4, 4,5 Hz, 1H), 6,28 (s, 0,2H), 6,20 (s, 2,7H), 2,25 (s, 2,7H), 2,21 (s, 0,3H).

Ejemplo 67

Clorhidrato de O-2-hidroxietil oxima 1-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)etanona:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 49 usando el ejemplo 61 (0,020 g, 0,052 mmol), THF (0,5 ml) y éter-HCl (0,2 ml). Sólido de color verde claro (0,020 g, 91 %). P.F.: 193-196 °C. RMN 1 H (5 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 5^8,97 (dd, J =4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 4,4 Hz, 1H), 6,20 (s, 2H), 4,25 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H).

Ejemplo 68

Diclorhidrato de N-(3-dimetilamino-propil)-4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-benzamida

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 49 usando N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(quinolin-7-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidail)fenil)metanona (0,100 g, 0,215 mmol), THF (2,0 ml) y éter-HCl (2 ml). Sólido de color amarillo (0,100 g, 92 %). P.F.: 110-112 °C. RMN 1 H (5 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,06 (s a, 1H), 9,05 (s a, 1H), 8,81 (s a, 1H), 8,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,22 (m, 3H), 8,04 (m, 3H), 7,76 (s a, 1H), 6,27 (s, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 1,95 (m, 2H).

Ejemplo 101

2- cloro-N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

A una solución de ejemplo 1012 ( (0,100 g, 0,250 mmol) en DMF (0,7 ml) se le añadió N-etildiisopropilamina (0,032 g, 0,250 mmol) y HATU (0,095 g, 0,250 mmol) y se agitó durante 5 min. Se añadió (2-dimetilaminoetilamina (0,033 g, 0,375 mmol) a TA y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color gris (0,023 g, 16 %). P.F.: 110-120°0,1 RMN 1 H (5 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 5^ 400 MHz): J = 4,1, 1.6 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,0, 1.6 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,98 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 5,78 (s, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,27 (s, 6 H).

Ejemplo 102

2-cloro-N-(3-(dimetilamino)propil)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 101 usando el ejemplo 1012 (0,100 g, 0,250 mmol), DMF (0,7 ml), N-etildiisopropilamina (0,032 g, 0,250 mmol), HATU (0,095 g, 0,250 mmol) y 3-dimetilaminopropilamina (0,038 g, 0,375 mmol). Sólido de color gris (0,011 g, 9 %). P.F.: 80-84 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8^8,87 (dd, J = 4,1, 1,5 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,45 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,98 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 5,78 (s, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,29 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,13 (s, 6 H), 1,65 (m, 2H).

Ejemplo 103

2-doro-N-metoxi-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 101 usando el ejemplo 1012 (0,100 g, 0,250 mmol), DMF (0,7 ml), N-etildiisopropilamina (0,097 g, 0,750 mmol), HATU (0,095 g, 0,250 mmol) y clorhidrato de metoxilamina (0,041 g, 0,500 mmol). Sólido de color gris (0,025 g, 23 %). P.F.: 72-75 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8 11,63 (s, 1 H ) , ^ ™ (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 8,01 (m, 3H), 7,84 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 5,78 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).

Ejemplo 104

N-(2-(dimetilamino)etil)-2,6-difluoro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 101 usando el ejemplo 1015 (0,100 g, 0,239 mmol), DMF (1 ml), N-etildiisopropilamina (0,062 g, 0,478 mmol), HATU (0,090 g, 0,239 mmol) y 2-dimetilaminoetilamina (0,021 g, 0,239 mmol). Sólido de color verde claro (0,030 g, 26 %). P.F.: 145-147°0,1 RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): □□□ 400 MHz): J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,74 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (m, 3H), 7,94 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,29 (s, 6 H).

Ejemplo 105

2,6-difluoro-N-metoxi-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 101 usando el ejemplo 1015 (0,100 g, 0,239 mmol), DMF (1 ml), N-etildiisopropilamina (0,092 g, 0,717 mmol), HATU (0,090 g, 0,239 mmol) y clorhidrato de metoxilamina (0,039 g, 0,478 mmol). Sólido de color verde claro (0,040 g, 38 %). P.F.: 158-160°0,1 r MN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8 ^ 400 MHz): □□□□□□□□□□□□□□J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,05-7,96 (m, 5H), 7,83 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).

Ejemplo 106

1- (3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)etanona:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1008 usando el intermedio 34 (1,0 g, 3,39 mmol), tri(n-butil)estanano de 1-etoxivinilo (1,12 g, 3,56 mmol), DMF (10 ml) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,221 g, 0,271 mmol) en un horno microondas (potencia de microondas = 100 W, temperatura= 100 °C) durante 45 min. y a continuación hidrólisis ácida. Sólido de color blanquecino (0,500 g, 49 %). RMN 1 H (8 ppm, CDCla, 400 MHz): 8 8,94 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,12 (m, 3H), 7,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,2, 4,2 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 2,79 (s, 3H).

Ejemplo 107

2- (1-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)etilideno)hidrazincarboxamida:

A una solución del ejemplo 106 (0,100 g, 0,330 mmol) en etanol (2 ml), se le añadió acetato sódico (0,027 g, 0,330 mmol) y clorhidrato de semicarbazida (0,036 g, 0,330 mmol) y se agitó a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se lavó con solución de bicarbonato, diclorometano y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (0,060 g, 51 %). P.F.: 228-231 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8^9,40 (s, 1H), 8 ,88 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8 ,66 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 (s, 2H), 7,84 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,2, 4,2 Hz, 1H), 6,58 (s, 2H), 5,71 (s, 2H), 2,32 (s, 3H).

Ejemplo 108

2-(1-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)etilideno)hidrazincarbotioamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 107 usando el ejemplo 106 (0,100 g, 0,330 mmol), etanol (2 ml) y tiosemicarbazida (0,042 g, 0,330 mmol), calentando a 60 °C durante 12 h. Sólido de color blanquecino (0,075 g, 59 %). P.F.: 218-221° RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8 ^ 400 MHz): □ □□□□□□□□□□□□J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,04-7,98 (m, 3H), 7,83 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,3, 4,1 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 2,45 (s, 3H).

Ejemplo 109

(R) -2-fluoro-N-(2-hidroxipropil)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 46 (0,200 g, 0,503 mmol), DMF (1,5 ml), N-etildiisopropilamina (0,130 g, 1,00 mmol), Ha TU (0,191 g, 0,503 mmol) y (R)-1-aminopropan-2-ol (0,056 g, 0,755 mmol). Sólido de color blanquecino (0,080 g, 35 %). P.F.: 151-158 °C. Rm N 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): □ 8,87 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 8,21 (m, 2H), 8.07 (m, 5H), 7,84 (dd, J = 8 ,8 , 1,9 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 5,78 (s, 2H), 4,76 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 1,09 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Masa: 456,4 (M++1).

Ejemplo 110

(S) -2-fluoro-N-(2-hidroxipropil)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 46 (0,200 g, 0,503 mmol), DMF (1,5 ml), N-etildiisopropilamina (0,130 g, 1,00 mmol), Ha TU (0,191 g, 0,503 mmol) y (S)-1- aminopropan-2-ol (0,056 g, 0,755 mmol). Sólido de color blanquecino (0,050 g, 22 %). P.F.: 166-169 °C. Rm N 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): ^8,87 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 8,21 (m, 2H), 8.07 (m, 5H), 7,85 (dd, J = 8 ,8 , 1,9 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 4,49 (s a, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 1,09 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Masa: 456,4 (M++1).

Ejemplo 111

N-(2-hidroxi-etoxi)-2-metil-4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-benzamida

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 47 (0,200 g, 0,507 mmol), Dm F (1,5 ml), N-etildiisopropilamina (0,131 g, 1,01 mmol), HATU (0,192 g, 0,507 mmol) y 2-hidroxietilhidroxilamina (0,078 g, 1,01 mmol). Sólido de color blanquecino (0,075 g, 32 %). P.F.: 223-225 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,45 (s, 1H), 8,87 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,01 (m, 4H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,77 (s, 2H), 4,76 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,64 (m, 2H), 2,41 (s, 3H).

Ejemplo 112

N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-2-metil-4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-benzamida

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 47 (0,200 g, 0,507 mmol), Dm F (1,5 ml), N-etildiisopropilamina (0,131 g, 1,01 mmol), HATU (0,192 g, 0,507 mmol) y 1-(aminooxi)-2-metilpropan-2-ol (0,106 g, 1,01 mmol). Sólido de color blanquecino (0,053 g, 21 %). P.F.: 176-178 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,48 (s, 1H), 8,87 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,01 (m, 4H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,2, 4,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,77 (s, 2H), 4,64 (s, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,17 (s, 6 H).

Ejemplo 113

2- cloro-N-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-benzamida

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 48 (0,150 g, 0,361 mmol), DMF (1,5 ml), N-etildiisopropilamina (0,093 g, 0,722 mmol), HATU (0,137 g, 0,361 mmol) y 2-hidroxietilhidroxilamina (0,055 g, 0,722 mmol). Sólido de color verde claro (0,035 g, 20 %). P.F.: 198-200 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,63 (s, 1H), 8,87 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,23 8,14 (m, 3H), 8,00 (m, 3H), 7,84 (dd, J = 8 ,6 , 1,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 5,78 (s, 2H), 4,73 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,95 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,66 (m, 2H).

Ejemplo 114

2-doro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-benzamida

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 6 usando el intermedio 48 (0,150 g, 0,361 mmol), DMF (1,5 ml), N-etildiisopropilamina (0,093 g, 0,722 mmol), HATU (0,137 g, 0,361 mmol) y 1-(aminooxi)-2-metilpropan-2-ol (0,075 g, 0,722 mmol). Sólido de color amarillo claro (0,050 g, 27 %). P.F.: 146-148 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,65 (s, 1H), 8,87 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 8,01 (m, 3H), 7,84 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 5,78 (s, 2H), 4,62 (s, 1H), 3,74 (s, 2H), 1,17 (s, 6 H).

Ejemplo 1001

1-óxido de 6-((5-(4-carbamoil-3,5-difluorofenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)metil)quinolina

Etapa 1: 2,6-difluoro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzoato de metilo: A una solución del intermedio 7 (1,15 g, 3,91 mmol) y ácido 3,5-difluoro-4-metoxicarbonilfenilborónico ( 1 , 10 g, 5,09 mmol) en dioxano (20 ml), se le añadió acetato potásico (1,276 g, 13,03 mmol) y se desgasificó durante 30 min. A esto se le añadió tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (0,361 g, 0,31346 mmol) en atmósfera de nitrógeno a TA y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 12 h. El disolvente se evaporó completamente y se añadió agua al residuo y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (0,620 g, 37 %). r Mn 1 H (8 ppm, DMsO-d6, 400 MHz): 8 8,91 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 8 ,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8 ,8 , 1,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8 ,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 6,15 (s, 2H), 3,99 (s, 3H).

Etapa 2: ácido 2,6-difluoro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzoico: A una solución de la etapa 1 del ejemplo 1001 (0,70 g, 1,62 mmol) en metanol (3,8 ml), se le añadió hidróxido de litio (0,635 g, 15,13 mmol) en agua (3,8 ml) y THF (14,3 ml) y se agitó a TA. Después de 12 h, el pH se ajustó a aprox. 7 usando HCl 0,5 N y el sólido precipitado se filtró, se lavó con acetato de etilo y éter de petróleo y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro (0,500 g, 74 %). El ácido se utilizó tal cual en etapas posteriores.

Etapa 3: 2,6-d-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida: A la etapa 2 del ejemplo 1001 (0,500 g, 1,19 mmol), se le añadió cloruro de tionilo (10 ml) y se sometió a reflujo durante 3 h. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó a presión reducida y el residuo se enfrió a 0 °C. Se añadió amoníaco acuoso al 25 % (7 ml) y se agitó durante 15 min. El precipitado formado se lavó con solución de bicarbonato sódico y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (0,400 g, 81 %). P.F.: 272-275 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): □ 8 8 ,88 (dd, J = 3,9 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,07 (m, 3H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,83 (d, J = 6 ,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8 ,6 , 4,4 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H).

Etapa 4: 1-óxido de 6-((5-(4-carbamoil-3,5-difluorofenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)metil)quinolina: A la etapa 3 del ejemplo 1001 (0,100 g, 0,240 mmol) en acetona (1,5 ml) y agua (1,5 ml), se le añadió oxona (1,47 g, 2,40 mmol) y se agitó a TA durante 12 h. A la mezcla de reacción se le añadió solución de bicarbonato sódico (5 ml) y se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (0,010 g, 10 %). P.F.: 234-236 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): □ 8 8,74 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,87 (dd, J = 9,0, 1,6 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,5, 4,1 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H).

Ejemplo 1002

1-óxido de 6-((5-(4-carbamoil-3-clorofenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-7-fluoroquinolina:

Etapa 1: 2-cloro-4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzoato de metilo: El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la etapa- 1 del ejemplo 1001 usando el intermedio 8 (0,345 g, 1,091 mmol), ácido 3-cloro-4-metoxicarbonilfenilborónico (0,295 g, 1,37 mmol), acetato potásico (0,359 g, 3,65 mmol), dioxano (8 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,101 g, 0,087 mmol). Sólido de color blanquecino (0,277 g, 56 %). RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8 ^8,91 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,38 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 6,22 (s, 2H), 3,97 (s, 3H).

Etapa 2: ácido 2-cloro-4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzoico: A una solución de la etapa 1 del ejemplo 1002 (0,185 g, 0,412 mmol) en metanol (2 ml), se le añadió hidróxido de litio (0,161 g, 3,84 mmol) en agua (2 ml) y THF (4 ml) y se agitó a TA. Después de 12 h, el pH se ajustó a aprox. 7 usando HCl 0,5 N y el sólido precipitado se filtró, se lavó con acetato de etilo y éter de petróleo y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro (0,150 g, 84 %). El ácido se utilizó tal cual en etapas posteriores.

Etapa 3: 2-cloro-4-(3-((7-fluoroqumolm-6-M)metM)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridm-5-M)benzamida: El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la etapa-3 del ejemplo 1001 usando la etapa 2 del ejemplo 2 (0,050 g, 0,115 mmol), cloruro de tionilo (2 ml) y amoníaco acuoso al 25 % (2 ml). Sólido de color pardo (0,015 g, 30 %). P.F.: 202-204 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 88,92 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,22 (m, 3H), 7,96 (s, 1H), 7,83 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 6,26 (s, 2H).

Etapa 4: 1-óxido de 6-((5-(4-carbamoil-3-clorofenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-7-fluoroquinolina:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la etapa-4 del ejemplo 1001 usando la etapa 3 del ejemplo 1002 (0,100 g, 0,231 mmol), acetona (1,5 ml), agua (1,5 ml) y oxona (1,42 g, 2,31 mmol). Sólido de color amarillo claro (0,010 g, 9 %). P.F.: 176-178 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): □ 8^8,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,27-8,19 (m, 4H), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,5, 6,1 Hz, 1H), 6,20 (s, 2H).

Ejemplo 1003

2,2,2-trifluoroacetato de 2,6-difluoro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

A la etapa 3 del ejemplo 1001 (0,100 g, 0,240 mmol), se le añadió 2 ml de ácido trifluoroacético al 2 % en acetonitrilo:agua (1:1) y se agitó durante 10 min. La solución transparente obtenida se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (0,57 g, 44 %). P.F.: 203-206 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 88,98 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,07 (m, 3H), 7,92 (s, 1H), 7,91 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,0, 4,3 Hz, 1H), 6,27 (s, 2H).

Ejemplo 1004

2-cloro-4-(3-((2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

A una solución del intermedio 32 (0,060 g, 0,202 mmol) y el intermedio 9 (0,072 g, 0,253 mmol) en dioxano (1,8 ml), se le añadió carbonato potásico (0,093 g, 0,675 mmol) y se desgasificó durante 30 min. A esto se le añadió tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (0,018 g, 0,016 mmol) en atmósfera de nitrógeno a TA y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 h. El disolvente se evaporó completamente y se añadió agua al residuo y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (0,040 g, 46 %). P.F.: >300 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8 11,74 ( s ™ ™ ^ ^ (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,03 (s, 2H).

Ejemplo 1005

2,6-difluoro-4-(3-((2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1004 usando el intermedio 32 (0,150 g, 0,507 mmol), el intermedio 33 (0,176 g, 0,634 mmol), carbonato potásico (0,233 g, 1,689 mmol), dioxano (4 ml), agua (2 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,046 g, 0,040 mmol) con irradiación con microondas (potencia de microondas = 100 W, temperatura = 100 °C) durante 30 min. Sólido de color blanquecino (0,050 g, 23 %). P.F.: 275-278 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): ^8 11,74 (s, 1H), 8,70 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,23 (m, 2H), 8,07 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,04 (s, 2H).

Ejemplo 1006

4-(3-(benzo[d]tiazol-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2,6-difluorobenzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1004 usando el intermedio 15 (0,120 g, 0,397 mmol), el intermedio 33 (0,110 g, 0,496 mmol), carbonato potásico (0,182 g, 1,32 mmol), dioxano (2,5 ml), agua (1 ml) y tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (0,036 g, 0,031 mmol) con irradiación con microondas (potencia de microondas = 100 W, temperatura = 100 °C) durante 45 min. Sólido de color amarillo (0,050 g, 30 %). P.F.: 255 258 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8 9,37 (s, 1H), 8,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,19 (s, 2H).

Ejemplo 1007

2.6- difluoro-4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 4 usando el intermedio 8 (0,100 g, 0,319 mmol), el intermedio 33 (0,111 g, 0,399 mmol), carbonato potásico (0,147 g, 1,06 mmol), dioxano (2 ml), agua (0,8 ml) y tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (0,029 g, 0,025 mmol) con irradiación con microondas (potencia de microondas = 100 W, temperatura = 100 °C) durante 45 min. Sólido de color blanquecino (0,075 g, 54 %). P.F.: 244-247 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8^8,92 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,82 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 6,27 (s, 2H).

Ejemplo 1008

2-cloro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

A una solución del intermedio 34 (0,150 g, 0,508 mmol) y el intermedio 9 (0,179 g, 0,636 mmol), en dioxano (3 ml), carbonato potásico (1,276 g, 13,03 mmol), agua (1 ml) y tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (0,047 g, 0,040 mmol) se le añadió en atmósfera de nitrógeno a TA y la mezcla de reacción se mantuvo con irradiación con microondas (potencia de microondas = 100 W, temperatura = 100 °C) durante 45 min El disolvente se evaporó completamente y se añadió agua al residuo y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (0,095 g, 45 %). P.F.: 212-214 °C. Rm N 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,87 (dd, J = 4,1, 2,8 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01 (m, 3H), 7,90 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8 ,6 , 4,5 Hz, 1H), 5,78 (s, 2H).

Ejemplo 1009

Clorhidrato de 2-cloro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

El ejemplo 1008 (0,050 g, 0,119 mmol) se disolvió en THF (1,5 ml), se añadió éter saturado con HCl (0,15 ml) a 0 °C y se agitó durante 15 min. El precipitado formado se lavó con éter y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (0,040 g, 75 %). P.F.: 244-246 °C. Rm N 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8 9,19 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,34-8,27 (m, 3H), 8,19-8,06 (m, 4H), 7,97 (dd, J = 8,3, 5,0 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H).

Ejemplo 1010

2.6- difluoro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1008 usando el intermedio 34 (0,100 g, 0,339 mmol), el intermedio 33 (0,117 g, 0,424 mmol), carbonato potásico (0,156 g, 1,12 mmol), dioxano (2 ml), agua (0,8 ml) y tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (0,032 g, 0,027 mmol) con irradiación con microondas (potencia de microondas = 100 W, temperatura = 100 °C) durante 45 min. Sólido de color blanquecino (0,080 g, 57 %). P.F.: 242-245 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8^8,87 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,03 (m, 3H), 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4,1 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H).

Ejemplo 1011

2-cloro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzoato de metilo:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1008 usando el intermedio 34 (2,5 g, 8,48 mmol), ácido 3-cloro-4-metoxicarbonilfenilborónico (2,0 g, 9,32 mmol), acetato potásico (2,77 g, 28,24 mmol), dioxano (50 ml) y tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (0,784 g, 0,678 mmol). Sólido de color pardo (en bruto) (4,0 g) que se usa tal cual en la etapa siguiente.

Ejemplo 1012

Ácido 2-cloro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzoico:

A una solución del ejemplo 1011 (4,00 g, 9,38 mmol) en metanol (43 ml), se le añadió hidróxido de litio (3,65 g, 87,12 mmol) en agua (43 ml) y THF (86 ml) y se agitó a TA. Después de 12 h, el pH se ajustó a 7-7,5 usando HCl 0,5 N y el sólido precipitado se filtró, se lavó con acetato de etilo y éter de petróleo y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color negro (1,2 g, 31 %). RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 88,87 (dd, J = 4,1, 1,4 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,3, 4,1 Hz, 1H), 5,78 (s, 2H).

Ejemplo 1013

2-doro-N-etil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 101 usando el ejemplo 1012 (0,100 g, 0,251 mmol), DMF (0,7 ml), N-etildiisopropilamina (0,064 g, 0,500 mmol), HATU (0,095 g, 0,250 mmol) y clorhidrato de etilamina (0,040 g, 0,500 mmol). Sólido de color verde claro (0,035 g, 32 %). P.F.: 185-187 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 88,87 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,44 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 5,78 (s, 2H), 3,29 (m, 2H), 1,09 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Ejemplo 1014

2,6-difluoro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzoato de metilo:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1008 usando el intermedio 34 (1,5 g, 5,08 mmol), ácido 3,5-difluoro-4-metoxicarbonilfenilborónico (1,20 g, 5,59 mmol), acetato potásico (1,66 g, 16,94 mmol), dioxano (30 ml) y tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (0,470 g, 0,407 mmol). Sólido de color pardo (1,7 g, 77 %). RMN 1 H (8 ppm, CDCla, 400 MHz): 88,93 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,14 (m, 2H), 7,80 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,44 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 3,97 (s, 3H).

Ejemplo 1015

Ácido 2,6-difluoro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzoico:

A una solución del ejemplo 1014 (1,7 g, 3,94 mmol) en metanol (18 ml), se le añadió hidróxido de litio (1,54 g, 36,81 mmol) en agua (18 ml) y THF (36 ml) y se agitó a TA. Después de 12 h, el pH se ajustó a 7-7,5 usando HCl 0,5 N y el sólido precipitado se filtró, se lavó con acetato de etilo y éter de petróleo y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (1,0 g, 61 %) que se usa tal cual en la etapa siguiente.

Ejemplo 1016

N-etil-2,6-difluoro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 101 usando el ejemplo 1015 (0,100 g, 0,239 mmol), DMF (1 ml), N-etildiisopropilamina (0,092 g, 0,717 mmol), HATU (0,090 g, 0,239 mmol) y clorhidrato de etilamina (0,038 g, 0,478 mmol). Sólido de color verde claro (0,020 g, 19 %). P.F.: 174-176 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8,87 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,71 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H), 3,28 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Ejemplo 1017

2-cloro-N-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1008 usando el intermedio 34 (0,100 g, 0,339 mmol), el intermedio 37 (0,175 g, 0,424 mmol), carbonato potásico (0,156 g, 1,12 mmol), dioxano (2 ml), agua (0,5 ml) y tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (0,031 g, 0,027 mmol) con irradiación con microondas (potencia de microondas = 100 W, temperatura = 100 °C) durante 45 min. Sólido de color verde claro (0,030 g, 21 %). P.F.: 169 171 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 88,87 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,37 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 8,01 (m, 3H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 5,78 (s, 2H), 2,77 (d, J = 4,6 Hz, 3H).

Ejemplo 1018

2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1008 usando el intermedio 34 (0,100 g, 0,339 mmol), el intermedio 38 (0,110 g, 0,424 mmol), carbonato potásico (0,156 g, 1,12 mmol), dioxano (2 ml), agua (0,8 ml) y tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (0,031 g, 0,027 mmol) con irradiación con microondas (potencia de microondas = 100 W, temperatura = 100 °C) durante 45 min. Sólido de color verde claro (0,070 g, 52 %). P.F.: 135 138 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8^8,87 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,01-7,95 (m, 4H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 5,77 (s, 2H), 2,44 (s, 3H).

Ejemplo 1019

2,2,2-trifluoroacetato de 2-doro-4-(3-(qumolm-6-MmetM)-3H-imidazo[4,5-b]piridm-5-M)benzamida:

Al ejemplo 1008 (0,060 g, 0,144 mmol) se le añadió 1 ml de ácido trifluoroacético al 2 % en acetonitrilo:agua (1:1) y se agitó durante 20 min. La solución transparente obtenida se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (0,50 g, 65 %). P.F.: 158-160 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): □□□ 400 MHz): J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 8,12 (m, 2H), 8,01 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 8,4, 4,7 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,85 (s, 2H).

Ejemplo 1020

2-doro-4-(2-metN-3-(qumolm-6-NmetN)-3H-imidazo[4,5-b]pmdm-5-N)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1008 usando el intermedio 36 (0,100 g, 0,323 mmol), el intermedio 9 (0,113 g, 0,404 mmol), carbonato potásico (0,149 g, 1,078 mmol), dioxano (2,0 ml), agua (0,5 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,029 g, 0,025 mmol) con irradiación con microondas (potencia de microondas = 100 W, temperatura = 100 °C) durante 45 min. Sólido de color blanquecino (0,030 g, 22 %). P.F.: 207-209 °C RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): □□□ 400 MHz): J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), □□□□□□□□□□J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 5,77 (s, 2H), 2,59 (s, 3H).

Ejemplo 1021

2-doro-4-(3-(1-(qumolm-6-N)etM)-3H-imidazo[4,5-b]pmdm-5-M)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1008 usando el intermedio 39 (0,100 g, 0,323 mmol), el intermedio 9 (0,113 g, 0,404 mmol), carbonato potásico (0,149 g, 1,078 mmol), dioxano (2,0 ml), agua (0,5 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,029 g, 0,025 mmol) con irradiación con microondas (potencia de microondas = 100 W, temperatura = 100 °C) durante 45 min. Sólido de color gris (0,060 g, 43 %). P.F.: 157-159 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8^8,86 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,5, 4,2 Hz, 1H), 6,32 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 2,14 (d, J = 7,1 Hz, 3H).

Ejemplo 1022

2-cloro-4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1008 usando el intermedio 35 (0,100 g, 0,319 mmol), el intermedio 9 (0,112 g, 0,399 mmol), carbonato potásico (0,146 g, 1,062 mmol), dioxano (2,0 ml), agua (0,5 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,029 g, 0,025 mmol) con irradiación con microondas (potencia de microondas = 100 W, temperatura = 100 °C) durante 45 min. Sólido de color blanquecino (0,100 g, 73 %). P.F.: 230-232 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8^8,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,20 (m, 2H), 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,82 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,7, 4,2 Hz, 1H), 5,83 (s, 2H).

2-cloro-4-(3-((5,7-difluoroquinolin-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1008 usando el intermedio 40 (0,100 g, 0,303 mmol), el intermedio 9 (0,106 g, 0,378 mmol), carbonato potásico (0,139 g, 1,008 mmol), dioxano (2,0 ml), agua (0,8 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,028 g, 0,024 mmol) con irradiación con microondas (potencia de microondas = 100 W, temperatura = 100 °C) durante 45 min. Sólido de color blanquecino (0,100 g, 73 %). P.F.: 220-224 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8^8,98 (dd, J = 4,1, 2,7 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,73 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,83 (s, 2H).

Ejemplo 1024

4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-2-trifluorometil-benzamida

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1008 usando el intermedio 34 (0,150 g, 0,508 mmol), el intermedio 50 (0,208 g, 0,661 mmol), carbonato potásico (0,234 g, 1,69 mmol), dioxano (2,9 ml), agua (0,8 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,047 g, 0,040 mmol) a 100 °C durante 12 h. Sólido de color blanquecino (0,017 g, 7 %). P.F.: 243-245 °C. Masa: 448,9 (M++1).

Ejemplo 1025

4-[3-(7-fluoro-quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-2-metil-benzamida

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1008 usando el intermedio 35 (0,150 g, 0,479 mmol), el intermedio 38 (0,162 g, 0,623 mmol), carbonato potásico (0,220 g, 1,59 mmol), dioxano (2,8 ml), agua (0,7 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,044 g, 0,038 mmol) con irradiación con microondas (potencia de microondas = 100 W, temperatura = 100 °C) durante 50 min. Sólido de color blanquecino (0,020 g, 10 %). P.F.: 206-208 °C. Masa: 448,9 (M++1).

Ejemplo 1026

4-[3-(7-fluoro-quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-2-trifluorometil-benzamida

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1008 usando el intermedio 35 (0,100 g, 0,319 mmol), el intermedio 50 (0,139 g, 0,415 mmol), carbonato potásico (0,156 g, 1,12 mmol), dioxano (2,0 ml), agua (0,5 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,031 g, 0,027 mmol) con irradiación con microondas (potencia de microondas = 100 W, temperatura = 100 °C) durante 50 min. Sólido de color blanquecino (0,040 g, 27 %). P.F.: 239-241 °C. Masa: 465,9 (M+).

Ejemplo 1027

4-[3-(5,7-difluoro-quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-2-metil-benzamida

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1008 usando el intermedio 40 (0,100 g, 0,303 mmol), el intermedio 38 (0,102 g, 0,393 mmol), carbonato potásico (0,139 g, 1,00 mmol), dioxano (2,0 ml), agua (0,8 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,028 g, 0,024 mmol) a 100 °C durante 12 h. Sólido de color verde claro (0,017 g, 10 %). P.F.: 158-160 °C. Masa: 430,1 (M++1).

Ejemplo 1028

4-[3-(5,7-difluoro-quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-2-trifluorometil-benzamida

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1008 usando el intermedio 40 (0,150 g, 0,454 mmol), el intermedio 50 (0,186 g, 0,596 mmol), carbonato potásico (0,209 g, 1,51 mmol), dioxano (2,9 ml), agua (1,2 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,041 g, 0,036 mmol) a 100 °C durante 12 h. Sólido de color blanquecino (0,017 g, 7 %). P.F.: 252-254 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): ^8,97 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,50 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,70-7,59 (m, 4H), 5,84 (s, 2H).

Ejemplo 1029

Clorhidrato de 4-[3-(7-fluoro-quinolin-6-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-2-metil-benzamida

El ejemplo 1025 (0,060 g, 0,145 mmol) se disolvió en THF (2,0 ml), se añadió éter saturado con HCl (0,50 ml) a 0 °C y se agitó durante 15 min. El precipitado formado se lavó con éter y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color verde claro (0,050 g, 76 %). P.F.: 250-252 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 9,19 (s, 1H0, 9,07 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 5,93 (s, 2H), 2,43 (s, 3H).

Ejemplo 1030

2,N-dimetil-4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-benzamida

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1008 usando el intermedio 34 (0,100 g, 0,339 mmol), el intermedio 37 (0,121 g, 0,441 mmol), carbonato potásico (0,156 g, 1,12 mmol), dioxano (2,0 ml), agua (0,5 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,031 g, 0,027 mmol) con irradiación con microondas (potencia de microondas = 100 W, temperatura = 100 °C) durante 45 min. Sólido de color blanquecino (0,012 g, 9 %). P.F.: 118 120 °C. Masa: 408,4 (M++1).

Ejemplo 1031

Metilamida del ácido 5-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-piridin-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1008 usando el intermedio 34 (0,100 g, 0,339 mmol), el intermedio 51 (0,115 g, 0,441 mmol), carbonato potásico (0,156 g, 1,12 mmol), dioxano (2,0 ml), agua (0,5 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,031 g, 0,027 mmol) a 100 °C durante 12 h. Sólido de color blanquecino (0,070 g, 52 %). P.F.: 219-221 °C. Masa: 395,4 (M++1).

Ejemplo 1032

5-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1008 usando el intermedio 7 (0,150 g, 0,507 mmol), el intermedio 52 (0,163 g, 0,634 mmol), carbonato potásico (0,233 g, 1,68 mmol), dioxano (2,0 ml), agua (0,5 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,046 g, 0,040 mmol) con irradiación con microondas (potencia de microondas = 100 W, temperatura = 100 °C) durante 45 min. Sólido de color blanquecino (0,010 g, 5 %). P.F.: 237 239 °C. RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8,88 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8.41 (m, 3H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,54 (dd, J = 8,3, 4,1 Hz, 1H), 6,23 (s, 2H), 4,48 (s, 2H).

Ejemplo 1033

5-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1008 usando el intermedio 34 (0,150 g, 0,508 mmol), el intermedio 52 (0,164 g, 0,636 mmol), carbonato potásico (0,234 g, 1,69 mmol), dioxano (2,5 ml), agua (1,0 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,047 g, 0,040 mmol) a 100 °C durante 12 h. Sólido de color blanquecino (0,080 g, 40 %). P.F.: 267-269 °C RMN 1 H (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8,87 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,36 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,01 (m, 3H), 7,84 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 4,1 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H), 4,45 (s, 2H).

ENSAYO BIOLÓGICO

Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente invención pueden confirmarse mediante varios ensayos biológicos. A continuación se ilustran los ensayos farmacológicos que pueden llevarse a cabo con los compuestos según la invención y/o sus sales farmacéuticamente aceptables.

1. Protocolo de ensayo de cinasa MET:

Determinación colorimétrica de la actividad cinasa c-met

La tirosina cinasa receptora c-Met es una glucoproteína transmembrana heterodimérica implicada en varios procesos celulares que ayudan en la progresión tumoral. La fosforilación de los restos de tirosina en el dominio cinasa c-met es fundamental para su actividad y los efectos corriente abajo resultantes. El ensayo colorimétrico permite la detección de la forma fosforilada de un péptido biotinilado tras la activación de la cinasa Met recombinante humana.

Protocolo de ensayo de cinasa MET:

La actividad cinasa c-Met se determinará utilizando un equipo de ensayo de cinasa Met HTScan® (Cell Signalling Technology, Beverly, MA) con modificaciones. Todas las incubaciones se llevan a cabo a temperatura ambiente. En resumen, se añaden 12,5 pl de un cóctel de reacción 4X (tampón de DTT/cinasa que contiene la cantidad adecuada de cinasa Met humana) a cada pocillo de una placa de 96 pocillos que contiene 12,5 pl del compuesto de interés prediluido y se incuban durante 5 minutos. Después de la incubación inicial, se añaden 25 pl/pocillo de péptido biotinilado/ATP 2X y se incuban durante 30 minutos adicionales. La reacción se termina mediante la adición de 50 pl/pocillo de tampón de parada (EDTA 50 mM, pH 8,0). La mezcla de reacción (25 pl/pocillo) se transfiere después a una placa recubierta con estreptavidina (Perkin Elmer, cat n.° 4009-0010) que contiene 75 pl de dH2O y se incuba durante 60 minutos. La placa se lava con 200 pl/pocillo de tampón de lavado (PBS 1X, Tween-20 al 0,05 %). Después del lavado, se añaden 100 pl/pocillo de fosfotirosina mAh (1:1000 en tampón de lavado que contiene BSA al 1 %) y se incuban durante 60 minutos. Después de otro ciclo de lavados, se añaden 100 pl/pocillo de IgG antirratón marcado con europio (1:500 en tampón de lavado que contiene BSA al 1 %) y se incuban durante 30 minutos adicionales. Después de lavados adicionales, se añaden 100 pl/pocillo de solución de mejora Delfia(R) (Perkin Elmer, cat n.° 1244 105) y se incuba durante 45 minutos. La fluorescencia se mide en un lector de microplacas (BMG Labtech., Alemania) a 340 nm (excitación) y 615 nm (emisión) para calcular el % de inhibición. Los datos generados se pueden analizar adicionalmente usando Graphpad Prism (programa informático Graphpad, San Diego CA) para la determinación de la CI50.

Resultados: Los resultados se proporcionan a continuación en la tabla 4A, 4B y 4C como % de inhibición o CI50 de c-Met

TABLA 4A

TABLA 4B

TABLA 4C

3. Inhibición de la proliferación de MKN-45:

Los ensayos de proliferación celular se llevaron a cabo usando la línea celular de adenocarcinoma gástrico humano con alta expresión de Met, MKN-45, según la siguiente pauta:

Día 1: Las células se sembraron en placas de 96 pocillos en medio de cultivo completo.

Día 2: Se añadieron compuestos a las concentraciones deseadas.

Día 5: La viabilidad celular se determinó usando la prueba de reducción de colorante de bromuro de 3-[4,5-dimeti ltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio (MTT).

Resultados: Los resultados se proporcionan como % de inhibición de la proliferación de MKN-45 a 100 nM y valores de GI50 en la tabla 4A a 4C anteriores.

4. Inhibición de la fosforilación de cinasa c-Met en células MKN-45:

Las células MKN45 son un prototipo de células "adictas a c-Met" que tienen cinasa c-Met activada constitutivamente similar a la observada en subsecciones de pacientes con cáncer gástrico o hepatocelular con actividad cinasa c-Met desregulada. La inhibición de la fosforilación de Met se determinó usando un ensayo ELISA basado en células según el siguiente programa:

Día 1: Las células MKN-45 se sembraron en placas de 96 pocillos en medio de cultivo completo.

Día 2: Se añadieron inhibidores a la concentración deseada a las placas y se incubaron durante 1 h y posteriormente se lisaron.

Los lisados se transfirieron a placas NUNC Maxisorp recubiertas con anticuerpo antirreceptor cMet. Se usaron mAb de fosfotirosina e IgG antirratón revestido con HRP como anticuerpos primarios y secundarios, respectivamente. La densidad óptica se midió en un lector de microplacas (BMG Labtech., Alemania) a 450 nM. La inhibición de la fosforilación de c-Met en esta línea celular indica un potencial terapéutico para los compuestos de prueba en pacientes a los que se han diagnosticado cánceres provocados por la señalización aberrante de cinasa c-Met.

Resultados: Los resultados se han proporcionado anteriormente en la tabla 4D como valores de CI50.

5. Inhibición de la fosforilación de cinasa c-Met en células NCI-H441:

La inhibición de la fosforilación de Met se determinó usando un ensayo ELISA basado en células según el siguiente programa:

Día 1: Las células NCI-H441 se sembraron en placas de 96 pocillos en medio de cultivo completo.

Día 2: Se añadieron inhibidores a la concentración deseada a las placas, se incubaron durante 1 hora y se lisaron posteriormente. Los lisados se transfirieron a placas NUNC Maxisorp recubiertas con anticuerpo antirreceptor cMet. Se usaron mAb de fosfotirosina e IgG antirratón revestido con HRP como anticuerpos primarios y secundarios, respectivamente. La densidad óptica se midió en un lector de microplacas (BMG Labtech., Alemania) a 450 nM. Los compuestos inhibieron potentemente la fosforilación de cinasa c-Met en NCI-H441, una línea celular derivada de cáncer de pulmón no microcítico que indica un potencial terapéutico en pacientes con cáncer de pulmón con kras mutante.

Resultados: Los resultados se proporcionan a continuación en la tabla 5 como valores de CI50.

6. Inhibición de la fosforilación de Akt en células MKN-45 o NCI-H441:

Akt es una serina-treonina cinasa y un marcador corriente abajo regulado por cinasa c-Met a través de la ruta de PI3K. Una vez fosforilada, Akt regula varios procesos finales, incluyendo la supervivencia y el crecimiento celular. Las células se trataron con 0-1000 nM de compuestos de prueba, se lisaron y las proteínas se separaron en un SDS-PAGE al 10 %. Después de la separación, las proteínas se transfirieron a una membrana de nitrocelulosa y se detectaron mediante quimioluminiscencia después de la incubación con mAb pAkt S473 (primario) y Ab de conejo antirratón (secundario). La intensidad de las bandas se determinó usando ImageJ 1.42q (NIH, Estados Unidos) y se normalizó con respecto a actina (control de carga).

Resultados: Los resultados se proporcionan a continuación como valores de CI50 en la tabla 6.

7. Inducción de apoptosis en células MKN-45: I

La inducción de caspasa 3 se midió fluorimétricamente. Las células se incubaron con las concentraciones deseadas del compuesto durante 24 h. Después de la incubación, las células se recogieron y se contaron. Se usó un número igual de células viables por pocillo (0,3 x 106 células) para la determinación de la actividad caspasa-3. El aumento de la apoptosis manifestado por una elevación de los niveles de caspasa-3 se determinó usando un equipo de caspasa-3 de Millipore. Los datos se expresan como un porcentaje de la respuesta máxima ( 100 %). Los compuestos de la invención indujeron apoptosis de forma dependiente de la dosis en células MKN-45 manifestada por un aumento de la actividad de caspasa-3.

Resultados: Los resultados se proporcionan a continuación como porcentaje de inducción a 3 pM en la tabla 7.

8. Inhibición de la fosforilación de Met inducida por HGF en células MDA-MB-231:

MDA-MB-231 es una línea celular de cáncer de mama que tiene un alto nivel de expresión de c-Met. Se produce activación de cinasa Met en estas células solo después de la adición de su ligando natural, factor de crecimiento de hepatocitos (HGF). Al unirse al dominio extracelular de la enzima, desencadena la fosforilación de restos de tirosina y regula varios acontecimientos corriente abajo, tales como proliferación celular. Los ensayos de proliferación celular se llevaron a cabo utilizando la línea celular de alta expresión de Met (MDA-MB-231) según el siguiente programa: Día 1: Las células se sembraron en placas de 96 pocillos en medio de cultivo completo.

Día 2: El medio se reemplazó con medio de inanición que contenía BSA al 0,04 %.

Día 3: Se añadieron inhibidores a las concentraciones deseadas y HGF (50 ng/ml).

Los compuestos de la presente invención probados inhibieron de forma potente la fosforilación de Met inducida por HGF en células MDA-MB-231, lo que implica su función en la modulación del eje HGF/Met en el cáncer de mama.

Resultados: Los resultados se proporcionan a continuación en la tabla 8 como valores de CI50.

9. Dispersión celular inducida por factor de crecimiento de hepatocitos (HGF):

Se permitió que las células de cáncer de próstata humano (PC3), cáncer de mama humano (MDAMB231), adenocarcinoma de pulmón humano (NCIH-441) crecieran individualmente en pequeñas colonias sembrándolas en placas de baja densidad (20.000 células/pocillo) en medio de cultivo complementado con suero bovino fetal al 10 % y se incubaron durante una noche a 37 °C y CO2 al 5 %. Al día siguiente, cada una de estas células se colocó en medio de inanición, es decir, medio de cultivo sin suero, y se incubó durante una noche a 37 °C y CO2 al 5 %. Se añadieron compuestos de prueba a las concentraciones necesarias en medio de cultivo completo complementado con suero bovino fetal y se permitió una incubación de 2 horas. Las células se estimularon reemplazando los compuestos de prueba con medio de cultivo completo que contenía 40 ng/ml de HGF y se incubaron durante 48 h. Se observó dispersión celular como diseminación de las células bajo el efecto de HGF en comparación con células sin estimular que crecían en colonias pequeñas.

Resultados: Los compuestos ilustrativos de la invención inhibieron de forma potente la dispersión celular de PC3, MDAMB231 y NCIH-441 inducida por HGF cuando se probaron a entre 1 y 1000 nM, indicando de este modo su efecto potencial y utilidad terapéutica en la metástasis.

10. Ensayo de herida por rasguño inducido por factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) para la movilidad celular:

Individualmente, se sembraron 60.000 células/pocillo de cada uno de cáncer de próstata humano (PC3), cáncer de mama humano (MDAMB231), adenocarcinoma de pulmón humano (NCIH-441) en medio de cultivo complementado con suero bovino fetal al 10 % y se incubaron a 37 °C y CO2 al 5 %, y se cultivaron hasta la confluencia. Se introdujo un canal entre las células usando una punta de 200 pl y se añadió medio que contenía suero nuevo junto con inhibidores y HGF (50 ng/ml). Las células se incubaron durante una noche a 37 °C y CO2 al 5 % y se observó la movilidad celular al microscopio como migración de células al espacio creado artificialmente.

Resultados: Los compuestos ilustrativos de la invención inhibieron de forma potente la migración celular de PC3, MDAMB231 y NCIH-441 inducida por HGF cuando se probaron a entre 1 y 1000 nM, indicando de este modo su efecto potencial y utilidad terapéutica en la metástasis.

Aunque la invención en el presente documento se ha descrito con referencia a realizacione s en particular, debe entenderse que estas realizaciones son meramente ilustrativas de los principios y aplicaciones de la presente invención. Por lo tanto, debe entenderse que pueden realizarse numerosas modificaciones de las realizaciones ilustrativas y que pueden idearse otras disposiciones sin alejarse del alcance de la presente invención, como se describe en las reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (IA-1)

o un tautómero, un estereoisómero, un enantiómero, diastereómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo; en donde

X es CR1 o N;

D es arilo monocíclico sustituido o heteroarilo monocíclico sustituido; en donde D está sustituido con un grupo E que se selecciona entre:

; y

además D puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de Rz;

L2 se selecciona entre -O-, -S(=O)q-, -NRa-, -(CRaRb)n-, -C(=Y)-, -C(=Y)-C(=Y)-, -CRaRb-C(=Y)-CRaRb-, -CRaRb-Y-CRaRb-, -C(=Y)-NRa-, -NRa-C(=Y)-NRa-, -S(=O)q-NRa-, -NRa-S(=O)q-NRa-, -NRa-NRa-;

Cy2 se selecciona independientemente entre cicloalquilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir;

cada aparición de R1 y R2 puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente entre hidrógeno, nitro, hidroxi, ciano, halógeno, -ORa, -S(=O)q-Ra, -NRaRb, -C(=Y)-Ra, -CRaRb-C(=Y)-Ra, -CRaRb-Y-CRaRbRb, -C(=Y)-NRaRb, -NRaRb-C(=Y)-NRaRb, -S(=O)q-NRaRb-, -NRaRb-S(=O)q-NRaRb, -NRaRb-NRaRb, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo C3-6 sustituido o sin sustituir y cicloalquenilo C3-6 sustituido o sin sustituir;

cada aparición de Y se selecciona independientemente entre O, S y NRa;

cada aparición de Ra y Rb puede ser igual o diferente y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, nitro, hidroxi, ciano, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo C3-6 sustituido o sin sustituir y cicloalquenilo C3-6 sustituido o sin sustituir o cuando dos sustituyentes Ra y/o Rb están unidos directamente a un átomo de carbono, estos pueden estar unidos para formar un anillo de 3-10 miembros, saturado o insaturado, sustituido o sin sustituir, el cual opcionalmente puede incluir uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre O, NRc o S;

cada aparición de Rz es independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O), tio (=S), alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir y -ONO2 o dos cualesquiera de Rz que están directamente unidos a un átomo común se pueden unir para formar (i) un anillo de 3-14 miembros, saturado o insaturado, sustituido o sin sustituir, el cual opcionalmente puede incluir uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre O, NR' (en donde R' es H o alquilo) o S o (ii) un oxo (=O), tio (=S) o imino (=NRz);

cada aparición de n representa independientemente 0, 1, 2, 3 o 4;

cada aparición de q representa independientemente 0, 1 o 2.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde

D es

; y

X1, X2 y X3 se seleccionan independientemente entre -CRz, -CRz=CRz, -CRz=N, -N=CRz, -N=N-, O-, -S- o -N-.

3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en donde Cy2 es arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde Cy2 se selecciona entre

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 3 y 4, en donde Cy2 se selecciona entre

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde L2 es -CRaRb-.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde L2 es -CH2-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -CH(CH3)- o -C(CH3)2-.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que L2 es -CH2-.

9. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula (IA-I):

(IA-I)

o un tautómero, un estereoisómero, un enantiómero, diastereómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo, en donde

-L2-Cy2 es

(en donde la línea ondulada representa el enlace al núcleo bicíclico en la fórmula (IA-I);

cada aparición de Ra y Rb se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-6) sustituido o sin sustituir o ambos, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cíclico de 3 a 6 miembros que opcionalmente puede incluir uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre O, NRe y S (en donde Re es Rz);

Z se selecciona entre CRc, S, O, NRc, RcC=CRc, -N=CRc- y -RcC=N-;

Z1 se selecciona entre N, NRc y CRc;

Z2 y Z3 se seleccionan independientemente entre C o N;

Rc está ausente o se selecciona entre hidrógeno, hidroxi y halógeno;

X es CR1 o N;

D es arilo monocíclico sustituido o heteroarilo monocíclico sustituido; en donde D está sustituido con un grupo E que se selecciona entre

; y

además D puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de Rz;

cada aparición de Y se selecciona independientemente entre O, S y NRa;

cada aparición de Rz es independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O), tio (=S), alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir y -ONO2 o dos cualesquiera de Rz que están directamente unidos a un átomo común se pueden unir para formar (i) un anillo de 3-14 miembros, saturado o insaturado, sustituido o sin sustituir, el cual opcionalmente puede incluir uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre 0, NR' (en donde R' es H o alquilo) o S o (ii) un oxo (=O), tio (=S) o imino (=NRz); y

cada aparición de q representa independientemente 0, 1 o 2.

10. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula (IA-I):

(IA-I)

D es

L2-Cy2 es

(en donde la línea ondulada representa el enlace al núcleo bicíclico en la fórmula (IA-1);

X es CR1 o N;

X1, X2 y X3 se seleccionan independientemente entre -CRz, -CRz=CRz, -CRz=N, -N=CRz, -N=N-, O-, -S- o -N-; Z se selecciona entre CRc, S, O, NRc, RcC=CRc, -N=CRc- y -RcC=N-;

Z1 se selecciona entre N, NRc y CRc;

Z2 y Z3 se seleccionan independientemente entre C o N;

E se selecciona entre:

cada aparición de Y se selecciona independientemente entre O, S y NRa;

cada aparición de Ra y Rb puede ser igual o diferente y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, nitro, hidroxi, ciano, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo C3-6 sustituido o sin sustituir y cicloalquenilo C3-6 sustituido o sin sustituir o cuando dos sustituyentes Ra y/o Rb están unidos directamente a un átomo de carbono, estos pueden estar unidos para formar un anillo de 3-10 miembros, saturado o insaturado, sustituido o sin sustituir, el cual opcionalmente puede incluir uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre O, NRc o S, preferentemente cada aparición de Ra y Rb se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-6) sustituido o sin sustituir o ambos, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cíclico de 3 a 6 miembros que opcionalmente puede incluir uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre O, NRe y S (en donde Re es Rz); cada aparición de Rc se selecciona independientemente entre hidrógeno, nitro, hidroxi, ciano, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo C3-6 sustituido o sin sustituir y cicloalquenilo C3-6 sustituido o sin sustituir, preferentemente Rc está ausente o se selecciona entre hidrógeno, hidroxi y halógeno;

cada aparición de Rz es independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O), tio (=S), alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir y -ONO2 o dos cualesquiera de Rz que están directamente unidos a un átomo común se pueden unir para formar (i) un anillo de 3-14 miembros, saturado o insaturado, sustituido o sin sustituir, el cual opcionalmente puede incluir uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre O, NR' (en donde R' es H o alquilo) o S o (ii) un oxo (=O), tio (=S) o imino (=NRz); y

cada aparición de q representa independientemente 0, 1 o 2.

11. El compuesto de la reivindicación 2 o la reivindicación 10, en donde X1 y X2 son CRz y X3 se selecciona independientemente entre -CRz=CRz y -S-.

12. El compuesto de la reivindicación 11, en donde X1 es CH, X2 es CRz y X3 es -CRz=CRz, en donde Rz es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir.

13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde D se selecciona entre

Ċ

14. El compuesto de la reivindicación 13, en donde D se selecciona entre

15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde D se selecciona entre

y E y Rz son como se definen en la reivindicación 1.

16. El compuesto de la reivindicación 15, en donde cada aparición de Rz se selecciona entre hidrógeno, halógeno o alquilo sustituido o sin sustituir.

17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 9-16, en donde cada aparición de Rz se selecciona entre hidrógeno, fluoro, cloro, metilo o CF3 y cada aparición de Rc se selecciona independientemente entre hidrógeno y flúor.

18. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en donde cada uno de Ra y Rb es hidrógeno, alquilo o halógeno; X es N o CR1 y R1 es H, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, NH2, OH, CN o CONH2.

19. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en donde

X es N;

R2 es H;

ambos Ra y Rb son hidrógeno;

Ra es metilo y Rb es hidrógeno;

Ra es fluoro y Rb es hidrógeno;

ambos Ra y Rb son fluoro o ambos Ra y Rb son metilo y

Z es CRc, N, S, O, HC=CH- o -NH=CH-; Z1 es CH o N; Z2 es C y Z3 es C o N.

20. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 9-19, en donde

a) Z es -HC=CH-, -S- u -O-; Z1 es CH; Z2 es C y Z3 es C o N;

b) Z es -HC=CH-, Z 1 es CH; Z2 es C y Z3 es C;

c) Z es CH, Z 1 es CH, Z2 es C y Z3 es N;

d) Z es -S-, Z1 es CH, Z2 es C y Z3 es C;

e) Z es -O-, Z 1 es CH, Z2 es C y Z3 es C o

f) Z es -CH-, Z 1 es NH, Z2 es C y Z3 es C.

21. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre:

2-doro-N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

Clorhidrato de 2-doro-N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida: 4-metilbencenosulfonato de 2-doro-N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida

Bromhidrato de 2-cloro-N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida: (2-cloro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzoil)(2-hidroxietoxi)amida sódica:

2-cloro-4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida:

Clorhidrato de 2-cloro-4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)iTietil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridm-5-il)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida:

(2-cloro-4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzoil)(2-hidroxietoxi)amida sódica: 2-cloro-4-(3-((7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida

2.6- difluoro-N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

Clorhidrato de 2,6-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida: (2,6-difluoro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzoil)(2-hidroxietoxi)amida sódica: 2.6- difluoro-4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida Clorhidrato de 2,6-difluoro-4-(3-((7-fluoroqumolin-6-il)^{iT i}etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida

(2,6-difluoro-4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzoil)(2-hidroxietoxi)amida sódica:

2-fluoro-N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

Acetato de 2-(2-cloro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidooxi)etilo:

2-(ferc-butoxicarbonilaiTiino)propanoato de (S)-2-(2-cloro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidooxi)etilo:

2-aminopropanoato de (S)-2-(2-cloro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidooxi)etilo:

Pivalato de 2-(2-cloro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidooxi)etilo:

Isobutirato de 2-(2-cloro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidooxi)etilo:

2-benzamidoacetato de 2-(2-cloro-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidooxi)etilo: 2-cloro-N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-((2-metilquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

4-(3-(benzo[d]tiazol-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-^doro-N-(2-hidroxietoxi)benza^{iT i}ida:

4-(3-(benzo[d]tiazol-6-ilmetil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2,6-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida:

(4-(3-(benzo[d]tiazol-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2,6-difluorobenzoil)(2-hidroxietoxi)amida sódica: 4-(3-(benzo[d]tiazol-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-fluoro-N-(2-hidroxietoxi)benza ^{iT i}ida:

2.6- difluoro-N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-((2-metilquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida Clorhidrato de 2,6-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-((2-metilquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

N-(2-hidroxietoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(trifluorometil)benzamida:

4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxietoxi)-2-(trifluorometil)benzamida: Clorhidrato de 4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxietoxi)-2-(trifluorometil)benzamida:

N-(2-hidroxietoxi)-2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

Clorhidrato de N-(2-hidroxietoxi)-2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida: Bromhidrato de N-(2-hidroxietoxi)-2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida: 4-metilbencenosulfonato de N-(2-hidroxietoxi)-2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

N-(2-hidroxietoxi)-2-metil-4-(3-((2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida 1- óxido de 6-((5-(4-(2-hidroxietoxicarbamoil)-3-metilfenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)metil)quinolina 4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxietoxi)-2-metilbenzamida:

Clorhidrato de 4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxietoxi)-2-metilbenzamida:

2- fluoro-4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida: Clorhidrato de 2-fluoro-4-(3-((7-fluoroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida:

2-cloro-N-(2-hidroxipropoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

2-cloro-N-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

(S)-2-cloro-N-(2-hidroxipropoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

(R) -2-cloro-N-(2-hidroxipropoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

N-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

2.6- difluoro-N-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida: 2-fluoro-N-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida:

(S) -N-(2-hidroxipropoxi)-2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida

N-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-2-metil-4-(3-((2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida

(R)-N-(2-hidroxipropoxi)-2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida

N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-iloxi)-2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida 2-doro-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-iloxi)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamida N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-2-metil-4-[3-(1-oxi-quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il]-benzamida Acetato de 2-(2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidooxi)etilo Isobutirato de 2-(2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidooxi)etilo Pivalato de 2-(2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidooxi)etilo Benzoato de 2-(2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidooxi)etilo

Furan-2-carboxilato de 2-(2-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)benzamidooxi)etilo y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

22. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre:

N-(2-hidroxi-etoxi)-2-metil-4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-benzamida

N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-2-metil-4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-benzamida

2-cloro-N-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-benzamida

2-cloro-N-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-benzamida y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

23. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

24. La composición farmacéutica de la reivindicación 23, que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales y mezclas de los mismos.

25. La composición farmacéutica de la reivindicación 24, en donde el uno o más agentes terapéuticos adicionales es un agente antineoplásico, agente antiinflamatorio, agente inmunosupresor, esteroide, agente antiinflamatorio no esteroideo, antihistamínico, analgésico o una mezcla de los mismos.

26. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para su uso en la inhibición de la actividad proliferativa de una célula.

27. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para su uso en la inhibición de crecimiento tumoral o metástasis tumoral.

28. El compuesto para su uso de un cualquiera de las reivindicaciones 26 y 27, que además comprende la administración de forma simultánea o secuencial de al menos otro agente antineoplásico, agente antiinflamatorio, agente inmunosupresor, esteroide, agente antiinflamatorio no esteroideo, antihistamínico, analgésico o una mezcla de los mismos.

29. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para su uso en el tratamiento de cáncer.

30. El compuesto para su uso de la reivindicación 29, en donde dicho cáncer es un carcinoma, sarcoma musculoesquelético, sarcoma de tejidos blandos o malignidad hematopoyética, seleccionado entre carcinoma de vejiga, carcinoma de mama, carcinoma de colon, carcinoma de riñón, carcinoma de hígado, carcinoma de pulmón, cáncer de pulmón microcítico, cáncer esofágico, cáncer de vesícula biliar, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de estómago, cáncer de cuello uterino, cáncer de tiroides, cáncer de próstata, cáncer de piel, carcinoma de células escamosas; cáncer colangiocarcinoma, tumores de origen mesenquimatoso, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, astrocitoma, neuroblastoma, glioma, schwannoma; melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratocarcinoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi, sarcoma sinovial, rabdomiosarcoma, MFH/fibrosarcoma, leiomiosarcoma, mieloma múltiple, linfoma, glioblastoma, astrocitoma, melanoma, mesotelioma, tumor de Wilm, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica.