CN102127096A - 三氮唑并吡啶和三氮唑并吡嗪化合物及其组合物和应用 - Google Patents
三氮唑并吡啶和三氮唑并吡嗪化合物及其组合物和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了三氮唑并吡啶和三氮唑并吡嗪化合物及其组合物和应用。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域,具体的说涉及一种c-Met抑制剂及其医药用途。
背景技术
c-Met蛋白是由c-Met原癌基因编码的蛋白产物,是一个具有酪氨酸激酶活性的190Kd的跨膜异二聚体,同时也是肝细胞生长因子(Hepatocyte Growth Factor,HGF)受体。已被证实HGF/c-Met信号通路能显示多种细胞反应,包括促有丝分裂、增殖、形态分化和促血管生成活动。抑制HGF/c-Met信号通路来治疗癌症具有重大的潜力。
发明内容
本发明提供了结构式1的至少一种化合物:
和/或其至少一种药学上可接受的盐,其中
X是N;Y选自-O-、-S-或-N(R7)-;R1选自芳基和芳杂环基,芳基和芳杂环基可以任选地被卤素、-CF3、-CF2H、短链烷基、羟基取代的短链烷基、短链烷氧基取代的短链烷基、环烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12,-S(O)nNR13R14、杂环、芳杂环基、芳基、烯基、炔基中的一个或多个基团所取代;或者
X是N;Y缺失;以及R1是稠合的双环芳杂环基,稠合的双环芳杂环基可以任选地被卤素、-CF3、-CF2H、短链烷基、羟基取代的短链烷基、短链烷氧基取代的短链烷基、环烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12,-S(O)nNR13R14、杂环、芳杂环基、芳基、烯基、炔基中的一个或多个基团所取代;或者
X是C(R6);Y是-O-、-S-或-N(R7)-、或者缺失;R1是芳杂环基,芳杂环基可以任选地被卤素、-CF3、-CF2H、短链烷基、羟基取代的短链烷基、短链烷氧基取代的短链烷基、环烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12,-S(O)nNR13R14、杂环、芳杂环基、芳基、烯基、炔基中的一个或多个基团所取代;
R2和R3独立地选自氢和烷基,或者R2和R3及它们所连接的碳原子一起形成一个3到7元的环烷基或杂环烷基;
R4选自烷基、环烷基、杂环、芳基和芳杂环基,任何一个烷基、环烷基、杂环、芳基和芳杂环基可以任选地被一个或多个基团取代,这些基团选自:
短链烷烃,其可以任选地被选自羟基、短链烷氧基、CN、卤素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14中的一个或多个基团所取代;
短链烷氧基,其可以任选地被选自卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
环烷氧基,其可以任选地被选自卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
杂环烷氧基,其可以任选地被选自卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
杂环,其可以任选地被选自短链烷基、卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
芳杂环氧基,其可以任选地被选自短链烷基、卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
芳基,其可以任选地被选自短链烷基、卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
芳杂环基,其可以任选地被选自短链烷基、卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
卤素;氰基;-C(O)R11;-C(O)OR11;-NR13R14;-NR13C(O)R11;-NR13S(O)nR12;-NR13S(O)nNR13R14;-NR13C(O)OR12;-NR13C(O)NR13R14;-C(O)NR13R14;-S(O)nR12;和-S(O)nNR13R14;
R5选自氢、卤素、CF3、-CF2H、烷基、烯基和炔基;
R6选自氢、-OH、-NH2、-NHC(O)R11、卤素和烷基;
R7选自氢和短链烷基;
每一个n独立地是0,1或者2;
R11、R12、R13和R14各自独立地选自于氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳杂环基和杂环,除氢外,每一个基团可任选地被选自卤素、短链烷基、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;或者R13和R14及他们所连接的氮原子一起形成一个杂环,该杂环含有一个或多个包括-O-、-S-和-N(R15)-在内的杂原子,同时杂环又可以任选地被选自卤素、短链烷基、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;以及
R15选自氢、短链烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-S(O)nR12和-S(O)nNR13R14;
条件是:
R1不是取代的或非取代的苯基或4-吡啶基;
当X是N;R2是氢或甲基;R3和R5是氢;并且Y又缺失时;那么R1不是喹啉-6-基、7-氟喹啉-6-基、3-喹唑啉-6-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基或2,3-二氢苯并二氧六环-6-基;以及
当X是N;R2、R3和R5是氢;Y是-O-or-N(R7)-;R1是喹啉-6-基、7-氟喹啉-6-基、3-喹唑啉-6-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基或2,3-二氢苯并二氧六环-6-基时;R4是可以被随机取代的芳杂环基。
本发明还提供了一种组合物,包括所述的至少一种化合物和/或一种药学上可接受的盐,以及至少一种药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种用于与受体接触来抑制c-Met活性的药物,包括有效量的所述至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种用于对抑制c-Met有效的治疗癌症的药物,包括有效量的所述至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐。
本说明书所用的下列单词、短语和符号,除非另有说明,一般按如下定义。下列说明缩写和术语在整文中表示的意义:
不在两个字母和符号之间的短线“-”表示取代基连接的位点。例如,-CONH2通过碳原子与别的基团相连。
术语“烷基”指的是含有1-10个碳原子的直链或支链烷烃。例如,烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。“短链烷基”是指含有1-4个碳原子的直链或支链烷烃。
术语“烷氧基”指的是通过一个氧原子连接的直链或支链烷烃基团,例如,甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧以及类似的基团。烷氧基通常有通过氧桥链接的1-6个碳原子。“短链烷氧基”指的是直链或支链烷氧基,其中烷基部分包括1-4个碳原子。
术语“烯基”指的是含有一个或一个以上C=C双键、碳原子数在2-10之间的直链或支链烷烃。例如,烯基包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基。
术语“炔基”指的是含一个或一个以上C≡C叁键、碳原子数在2-10之间的直链或支链烷烃。例如,炔基包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基。
术语“环烷基”指的是含有3-12碳原子的饱和或部分不饱和的环状烷烃。例如,环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。环可以是饱和的,也可以含有一个或多个双键(即部分不饱和),但不是完全共轭的。
“芳基”包括:
5-6元的碳芳香环,如,苯;
双环,其中至少有一个环是碳芳香环,如,萘,茚和1,2,3,4-四氢喹啉;以及
三环,其中至少有一个环是碳芳香环,如,芴。
例如,芳基包括含5-6元的碳芳香环并一个5-7元杂环,这个杂环包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子,条件是连接点在碳芳香环上。通过取代的苯的衍生物且环上原子有自由价态的形成二价自由基,其命名为取代的亚苯基自由基。由命名以“基”结尾的单价多环烃自由基通过减少一个自由价态的氢原子衍生而来的二价自由基,其命名就是在相应的单价自由基的后面加上“亚基”,例如,有两个连接点的萘基被称为亚萘基。但是,芳基不包含、也不通过任何方式与下面分别定义的杂环芳基重叠。因此,在此定义,如果一个或多个碳芳香环与一个杂芳香环并环,由此产生的环系统是芳杂环基,而不是芳基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
术语“芳杂环基”指的是:
5-8元的单环芳烃,含一个或多个选自N、O和S的杂原子,如1-4个杂原子,在一些实施方案中,为1-3个杂原子,环上其它原子是碳原子;
8-12元的双环芳烃,含一个或多个选自N、O和S的杂原子,如1-4个杂原子,在一些实施方案中,是1-3个杂原子,环上其它原子是碳原子;其中至少有一个环是芳香环;以及
11-14元的三环芳烃,含一个或多个选自N、O和S的杂原子,如1-4个杂原子,在一些实施方案中,是1-3个杂原子,环上其它原子是碳原子;其中至少有一个环是芳香环。
例如,芳杂环基包括一个5-7元的杂芳香环并一个5-7元的环烷基。对于这样的双环并起来的杂芳环基,其中只有一个环含有一个或多个杂原子,链接位点在杂芳香环上。
当芳杂环基上的硫原子和氧原子总数超过1时,这些杂原子不会一一相邻。在一些实施方案中,硫原子和氧原子在芳杂环基中的总数不超过2。在一些实施方案中,硫原子和氧原子在芳杂环基中的总数不超过1。
芳杂环基的例子,包括但不限于,(连接点优先标记为1),2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2,3-吡嗪基、3,4-吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、1-吡唑基、2,3-吡唑基、2,4-咪唑基、异恶唑基、恶唑基、噻唑、噻二唑、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氢吲哚基、哒嗪基、三氮唑基、喹啉基、吡唑基和5,6,7,8-四氢异喹啉基。
由命名以“基”结尾的一价自由基通过减少一个自由价态的氢原子衍生而来的二价芳杂环基自由基,其命名是通过在相应的一价自由基名称后面加上“亚基”。例如,吡啶基有两个连接位点则称为亚吡啶基。芳杂环不包括、也不与前面所述的芳基重叠。
取代的芳杂环基也包括被一个或多个氧(-O-)取代芳杂环基,如N-氧吡啶基。
术语“杂环”指的是通常为3-7元的单环脂肪环,其包括至少2个碳原子和1-3个杂原子,杂原子独立的选自氧、硫和氮,以及包括前面所述至少一个杂原子的组合。“杂环”也包括一个5-7元含一个或多个氮、氧或硫杂原子的杂环并一个5-6元的碳芳香环,条件是连接位点在杂环上。杂环可以是饱和的,也可以有一个或多个双键(即部分不饱和)。杂环可能被氧代取代。与其他原子的链接位点可以是碳原子或杂原子。
相应的杂环包括,例如(连接位点优先标记为1)、1-吡咯啉基,2-吡咯啉基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、1-哌啶基,2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2,5-哌嗪基。吗啉基也是这样设计的,包括2-吗啉基和3-吗啉基(氧原子优先记为1)。取代的杂环也包括有一个或一个以上氧代基团的环,例如,N-氧哌啶基、N-氧吗啉基、1-氧代-1-硫代吗啉基和1,1-二氧代-1-硫代吗啉基。
所谓“任选(option)”、“任选的(optional)”或“任选地(optionally)”的意思是指后续描述的事件或情形可能会也可能不会发生,并且该描述包括事物或情形发生和不发生两种情况。例如,“被任选取代的烷基”包括下文定义的“烷基”和“取代烷基”。关于任一基团包含一个或多个取代基,本领域一般技术人员均可理解,但不包括不切实际的高位阻、合成上不可行的和(或)内在不稳定的取代基。
所用的术语“取代的”是指在特定的原子或基团中的一个或多个氢原子被从指定范围选出的基团替换,前提是特定原子的价态正常。当取代基是氧代(例如:=O)即意味着指定原子上的两个氢被取代了。只要组合能得剑稳定的化合物或有用的合成中间体,取代基的组合和/或变化是允许的。稳定的化合物或稳定的结构意味着它稳定到能从反应混合物中分离出来,并至少在随后的制剂过程中有实用价值。除特别说明,取代基被命名进母核结构。例如,简单的说,当环烷基烷基是作为一个可能的取代基,母核上这个取代基的连接位点在烷基上。
在一些实施方案中,“被一个或多个基团取代”是指在特定的原子或基团中的两个氢原子分别被指定范围的基团中选出的相同或不同的基团替换。在一些实施方案中,“被一个或多个基团取代”是指在特定的原子或基团中的三个氢原子分别被指定范围的基团中选出的相同或不同的基团替换。在一些实施方案中,“被一个或多个基团取代”是指在特定的原子或基团中的四个氢原子分别被指定范围的基团中选出的相同或不同的基团替换。
所述化合物,包括但不限于,它们的光学异构体、外消旋体,及其他混合物。在这些情况下,单一对映体或非对映体,例如具有光学活性的结构,可通过不对称合成或由外消旋混合物或非对映体混合物拆分得到。对于消旋混合物或非对映体混合物的拆分,可以用传统的方法分离,例如使用拆分试剂结晶;也可以用色谱法分离,例如手性高效液相色谱(HPLC)柱。另外,这类化合物包含Z-和E-型(或顺-和反-式)的含C=C双键化合物。本文所述化合物存在各种互变异构体,术语“化合物”包括该化合物的所有互变异构形式。这里化合物也包括其不同的晶体形式,包含多晶和包合物。同样,术语“盐”也包括了该化合物的所有异构体、消旋体、其他混合物、Z-和E-型、互变异构体和晶体形式。
术语“药学上可接受的盐”包括但不限于与无机酸形成的盐,如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐、及其类似盐;也包括与有机酸形成的盐,如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、乳酸盐、磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和链烷酸盐如醋酸盐,HOOC-(CH2)n-COOH其中n是0-4的盐,及其类似盐。类似地,药学上可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。
此外,如果所述的化合物是一种与酸形成的盐,其游离碱可以通过碱化该盐溶液获得。相反地,如果化合物是游离碱,则其盐特别是药学上可接受的盐可以通过由碱制酸的常规程序制得,即将游离碱溶于合适的有机溶剂后用酸处理。本领域一般技术人员可识别各种可能用来制备无毒的药学上可接受的盐的合成方法。
“溶剂化物”如“水合物”,是由溶剂和化合物互相作用形成。术语“化合物”,应该包括了化合物的溶剂化物(包括化合物的水合物)。同样,“盐”也包括了盐的溶剂化物(如盐的水合物)。合适的溶剂化物是药学上可接受的,例如水合物,它包括了单水合物和半水合物。
“螯合物”,是由化合物与金属离子在两个(或更多的)点配位而成。术语“化合物”应该包括化合物的螯合物。同样,“盐”也包括盐的螯合物。
“非共价复合物”是由一个化合物和另一分子通过非共价键相互作用形成的。例如,复合物可以通过范德华力、氢键和静电相互作用(也称为离子键)形成。这些非共价复合物也包含在术语“化合物”的概念中。
术语“氢键”是指电负性原子(也称为氢键受体)和一个连接在另一相对电负性原子上的氢原子(也称为氢键给体)作用的形式。合适的氢键给体和受体见于各种著名的药物化学书籍(G.C.Pimentel和A.L.McClellan,The Hydrogen Bond,Freeman,San Francisco,1960;R.Taylor and O.Kennard,″Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals″,Accountsof Chemical Research,17,pp.320-326(1984))。
本文使用的术语“基团”,“基”或“片段”为同义词,用于代表功能基团或连接于某一根键的片段或其他分子片段。
术语“活性成分”表示一种具有生物活性的化学物质。在一些方案中,“活性成分”是一种具有医药效用的化学物质。
“处理”、“治疗”或“减缓”指的是给予一患有癌症、具有癌症的症状、或有易患癌症体质的个体所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐,用以治愈、治疗、缓和、抒解、改变、医治、改善、改良或是影响癌症、癌症的症状、或易患癌症的体质。
术语”有效量”指的是,所述至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐对于能有效“治疗”个体的一种疾病或不适的用量。如果是癌症时,有效量可引起前面定义“处理”、“治疗”和“减缓”中所述个体任何一种可见的或可检测的变化。例如,有效量能减少癌症或肿瘤细胞的数目;缩小肿瘤的大小;抑制或阻止肿瘤细胞向周边器官的侵入,例如,肿瘤蔓延入软组织或骨骼中;抑制或阻止肿瘤的转移;抑制或阻止肿瘤的生长;一定程度上减轻一种或多种与癌症相关的症状;减少发病率和死亡率;提高生活质量;或者是上述效果的结合。有效量可以是通过抑制c-Met活性来减少疾病症状的用量。对于癌症治疗,体内实验的效果可以通过评估如存活期、疾病进展时间(Time to Disease Progression,TTP)、反应率(ResponseRates,RR)、持续反应期和/或生活质量来测量。专业人员已经意识剑,有效量可以随着给药的途径、赋形剂的剂量、以及与其他药物的合用而变化。
术语“抑制”指的是一种生物活动或生物过程的基础活性的降低。“抑制c-Met活性”指的是相对于在没有所述至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐时c-Met的活性,由所述至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐直接或间接的作用导致c-Met的活性降低。活性的降低可以是所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐与c-Met直按的相互作用引起的,或者是由于所述至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐与其他一种或多种因子的相互作用进而最终影响了c-Met的活性引起的。例如,所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐,可通过直接与c-Met结合而降低其活性,可通过直接或间接地影响其它因素来降低c-Met活性,或通过直接或间接得降低细胞或器官中c-Met的数量,来降低c-Met的活性。
本发明的具体的一种或多种优选方式将在下面列出。
本发明提供了结构式1的至少一种化合物:
和/或其至少一种药学上可接受的盐,其中
X是N;Y选自-O-、-S-或-N(R7)-;R1选自芳基和芳杂环基,芳基和芳杂环基可以任选地被卤素、-CF3、-CF2H、短链烷基、羟基取代的短链烷基、短链烷氧基取代的短链烷基、环烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12,-S(O)nNR13R14、杂环、芳杂环基、芳基、烯基、炔基中的一个或多个基团所取代;或者
X是N;Y缺失;以及R1是稠合的双环芳杂环基,稠合的双环芳杂环基可以任选地被卤素、-CF3、-CF2H、短链烷基、羟基取代的短链烷基、短链烷氧基取代的短链烷基、环烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12,-S(O)nNR13R14、杂环、芳杂环基、芳基、烯基、炔基中的一个或多个基团所取代;或者
X是C(R6);Y是-O-、-S-或-N(R7)-、或者缺失;R1是芳杂环基,芳杂环基可以任选地被卤素、-CF3、-CF2H、短链烷基、羟基取代的短链烷基、短链烷氧基取代的短链烷基、环烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12,-S(O)nNR13R14、杂环、芳杂环基、芳基、烯基、炔基中的一个或多个基团所取代;
R2和R3独立地选自氢和烷基,或者R2和R3及它们所连接的碳原子一起形成一个3到7元的环烷基或杂环烷基;
R4选自烷基、环烷基、杂环、芳基和芳杂环基,任何一个烷基、环烷基、杂环、芳基和芳杂环基可以任选地被一个或多个基团取代,这些基团选自:
短链烷烃,其可以任选地被选自羟基、短链烷氧基、CN、卤素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14中的一个或多个基团所取代;
短链烷氧基,其可以任选地被选自卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
环烷氧基,其可以任选地被选自卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
杂环烷氧基,其可以任选地被选自卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
杂环,其可以任选地被选自短链烷基、卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
芳杂环氧基,其可以任选地被选自短链烷基、卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
芳基,其可以任选地被选自短链烷基、卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
芳杂环基,其可以任选地被选自短链烷基、卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
卤素;氰基;-C(O)R11;-C(O)OR11;-NR13R14;-NR13C(O)R11;-NR13S(O)nR12;-NR13S(O)nNR13R14;-NR13C(O)OR12;-NR13C(O)NR13R14;-C(O)NR13R14;-S(O)nR12;和-S(O)nNR13R14;
R5选自氢、卤素、CF3、-CF2H、烷基、烯基和炔基;
R6选自氢、-OH、-NH2、-NHC(O)R11、卤素和烷基;
R7选自氢和短链烷基;
每一个n独立地是0,1或者2;
R11、R12、R14和R14各自独立地选自于氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳杂环基和杂环,除氢外,每一个基团可任选地被选自卤素、短链烷基、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;或者R13和R14及他们所连接的氮原子一起形成一个杂环,该杂环含有一个或多个包括-O-、-S-和-N(R15)-在内的杂原子,同时杂环又可以任选地被选自卤素、短链烷基、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;以及
R15选自氢、短链烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-S(O)nR12和-S(O)nNR13R14;
条件是:
R1不是取代的或非取代的苯基或4-吡啶基;
当X是N;R2是氢或甲基;R3和R5是氢;并且Y又缺失时;那么R1不是喹啉-6-基、7-氟喹啉-6-基、3-喹唑啉-6-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基或2,3-二氢苯并二氧六环-6-基;以及
当X是N;R2、R3和R5是氢;Y是-O-or-N(R7)-;R1是喹啉-6-基、7-氟喹啉-6-基、3-喹唑啉-6-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基或2,3-二氢苯并二氧六环-6-基时;R4是可以被随机取代的芳杂环基
在一些实施方案中,X是N;在一些实施方案中,X是C(R6);在一些实施方案中,R6选自氢、卤素和短链烷基;在一些实施方案中,R6是氢。
在一些实施方案中,Y是-O-;在一些实施方案中,Y是-S-;在一些实施方案中,Y是-N(R7)-;在一些实施方案中,R7是氢或甲基;在一些实施方案中,R7是氢;在一些实施方案中,Y是缺失。
在一些实施方案中,R1是8-10元芳杂环基,其中芳杂环基可以可以任选地被选自卤素、-CF3、-CF2H、短链烷基、羟基取代的短链烷基、短链烷氧基取代的短链烷基、环烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12,-S(O)nNR13R14、杂环、芳杂环基、芳基、烯基和炔基中的一个或者多个基团所取代。在一些实施方案中,R1是8-10元芳杂环基,其中芳杂环基可以任选地被选自卤素、短链烷基、羟基取代的短链烷基和短链烷氧基取代的短链烷基中的一个或者多个基团所取代。
在一些实施方案中,R1选自喹啉-6-基、噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基、苯并[d]噻唑-6-基和咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基,它们可以任选地被选自卤素、短链烷基、羟基取代的短链烷基和短链烷氧基取代的短链烷基中的一个或多个基团所取代。在一些实施方案中,R1选自喹啉-6-基,其可以任选地被选自卤素、短链烷基、羟基取代的短链烷基和短链烷氧基取代的短链烷基的个或者多个基团所取代。
在一些实施方案中,R1选自一下这些芳杂环基:
其中任何一个环可以任选地被选自卤素、-CF3、-CF2H、短链烷基、羟基取代的短链烷基、短链烷氧基取代的短链烷基、环烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12,-S(O)nNR13R14、杂环、芳杂环基、芳基、烯基和炔基中的一个或多个基团所取代。
在一些实施方案中,R1选自下面这些芳杂环基:
其中任何一个环可以任选地被一个或者多个基团取代,这些基团选自卤素、-CF3、-CF2H、短链烷基、羟基取代的短链烷基、短链烷氧基取代的短链烷基、环烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12,-S(O)nNR13R14、杂环、芳杂环基、芳基、烯基、炔基。为了避免疑惑,上述的各个环在所示位置附着于支承R2和R3的碳上。
在一些实施方案中,R2和R3独立地选自氢和C1-C6的烷基;或者R2和R3及他们所连接的碳原子一起形成一个环丙基。在一些实施方案中,R2是氢,并且R3选自氢和C1-C6的烷基。在一些实施方案中,R2是氢并且R3选自氢和甲基。在一些实施方案中,R2和R3都是氢。在一些实施方案中,R2和R3及他们所连接的碳原子一起形成一个环丙基。
在一些实施方案中,R4是芳基,所述的芳基可以任选地被一个或多个基团取代,这些基团选自:
短链烷基,其可以任选地被选自羟基、短链烷氧基、CN、卤素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14中的一个或多个基团所取代;
短链烷氧基,具可以任选地被卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团取代;
杂环,其可以任选地被选自短链烷基、卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
芳杂环氧基,其可以任选地被选自短链烷基、卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
芳基,其可以任选地被选自短链烷基、卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
芳杂环基,其可以任选地被选自短链烷基、卤素、羟基和短链烷氧基;
卤素;氰基;-C(O)R11;-C(O)OR11;-NR13R14;-NR13C(O)R11;-NR13S(O)nR12;-NR13S(O)nNR13R14;-NR13C(O)OR12;-NR13C(O)NR13R14;-C(O)NR13R14;-S(O)nR12;和-S(O)nNR13R14。
在一些实施方案中,R4是芳基,其可以任选地被选自卤素、羟基、短链烷氧基、短链烷基、羟基取代的短链烷基、短链烷氧基取代的短链烷基、羟基取代的短链烷氧基、短链烷氧基取代的短链烷氧基和-NR13S(O)nR12中的一个或多个基团所取代。
在一些实施方案中,R1是苯基,其可以任选地被选自短链烷氧基、羟基取代的短链烷氧基和短链烷氧基取代的短链烷氧基中的一个或多个基团所取代。
在一些实施方案中,R4是杂环,其任选地被一个或多个基团取代,这些基团选自:
短链烷基,其可以任选地被选自羟基、短链烷氧基、CN、卤素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14中的一个或多个基团所取代;
短链烷氧基,其可以任选地被卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团取代;
杂环,其可以任选地被选自短链烷基、卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
卤素;氰基;-C(O)R11;-C(O)OR11;-NR13R14;-NR13C(O)R11;-NR13S(O)nR12;-NR13S(O)nNR13R14;-NR13C(O)OR12;-NR13C(O)NR13R14;-C(O)NR13R14;-S(O)nR12;和-S(O)nNR13R14。
在一些实施方案中,R4选自吡咯-1基、哌啶-1-基、四氢-2H比喃-4-基、吗啡啉-4-基和6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基,其中任何一个基团都可以任选地被一个或者多个基团取代,这些基团选自:
短链烷基,其可以任选地被选自羟基、短链烷氧基、CN、卤素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14中的一个或多个基团所取代;
短链烷氧基,其可以任选地被卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团取代;
杂环,其可以任选地被选自短链烷基、卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
卤素;氰基;-C(O)R11;-C(O)OR11;-NR13R14;-NR13C(O)R11;-NR13S(O)nR12;-NR13S(O)nNR13R14;-NR13C(O)OR12;-NR13C(O)NR13R14;-C(O)NR13R14;-S(O)nR12;和-S(O)nNR13R14。
在一些实施方案中,R4选自吡咯-1-基、哌啶-1-基、四氢呋喃-2氢-吡喃-4-基、吗菲林-4-基和6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4氢)-基,其中任何一个都可以任选地被选自卤素、CF3、-CF2H、羟基、短链烷基、羟基取代的短链烷基和短链烷氧基取代的短链烷基中的一个或多个基团所取代。
在一些实施方案中,R4是芳杂环基,其可以任选地被一个或多个基团取代,这些基团选自
短链烷基,其可以任选地被选自羟基、短链烷氧基、CN、卤素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14中的一个或多个基团所取代;
短链烷氧基,其可以任选地被卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团取代;
杂环,其可以任选地被选自短链烷基、卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
卤素;氰基;-C(O)R11;-C(O)OR11;-NR13R14;-NR13C(O)R11;-NR13S(O)nR12;-NR13S(O)nNR13R14;-NR13C(O)OR12;-NR13C(O)NR13R14;-C(O)NR13R14;-S(O)nR12;和-S(O)nNR13R14。
在一些实施方案中,R4选自1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-4-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、异噁唑-3-基、异噁唑-5-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、噻吩2-基,噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基,上述的基团可以任选地被以下一个或者多个基团取代,这些基团选自
短链烷基,其可以任选地被选自羟基、短链烷氧基、CN、卤素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14中的一个或多个基团所取代;
短链烷氧基,其可以随机的被卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团取代;
杂环,其可以任选地被选自短链烷基、卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
卤素;氰基;-C(O)R11;-C(O)OR11;-NR13R14;-NR13C(O)R11;-NR13S(O)nR12;-NR13S(O)nNR13R14;-NR13C(O)OR12;-NR13C(O)NR13R14;-C(O)NR13R14;-S(O)nR12;和-S(O)nNR13R14。
在一些实施方案中,R4选自1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-4-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、异噁唑-3-基、异噁唑-5-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、噻吩-2-基,噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基,上述的基团可以任选地被以下一个或者多个基团取代,这些基团选自
短链烷基,其可以任选地被选自羟基、短链烷氧基、CN、卤素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14中的一个或多个基团所取代;
杂环,其可以任选地被选自短链烷基、卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代。
在一些实施方案中,R4选自1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-4-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、异噁唑-3-基、异噁唑-5-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、噻吩-2-基,噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基,其可以任选地被一个或者多个选自短链烷基的基团所取代,其中短链烷基可以任选地被一个或者多个选自羟基、短链烷氧基、氰基或卤素的基团取代。
在一些实施方案中,R4是短链烷基。
在一些实施方案中,R5是氢。
在一些实施方案中,n是0。在一些实施方案中,n是1。在一些实施方案中,n是2。
本发明还提供了选自所述化合物1至264中的至少有一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐。
本发明所述的化合物和/或其药学可接受的盐都可以用商业上可获得的原料、通过已知的方法合成得剑。下面的两个路线中显示了大部分化合物的合成方法。在每一个路线中,LG和LG’表示相同或者不同的离去基团。Y’是-NHR7、-OH、-SH、-B(OH)2或B(OR′)2,R1、R2、R3、R4、R5和Y已经在如前定义。
路线I
路线II
所得的化合物可以进一步通过对外周位置进行修饰而获得本发明的其他目标化合物。
所述的合成化学改造是现有技术中公知的技术,如R.Larock,ComprehensiveOrganic Transformations,VCH Publishers(1989);T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Coups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley and Sons(1999);L.Ficser and M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,JohnWiley and Sons(1994);and L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其后续的版本中都有公开。
在使用前,所述的至少一种化合物和/或至少一种药物上可接受的盐可以通过柱层析、高效液相色谱、结晶或其他适当的条件进行纯化。
本发明还提供了一种组合物,包括所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐,以及至少一种药学上可接受的载体。
包括所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐的组合物,可以口服、非肠道式、吸入剂喷雾、或是植入式贮器等方式给药。这里用到的术语“非肠道式”,指的是包括皮下、皮内、静脉、肌肉、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、脊椎内、患处内、以及颅内注射或输注技术。
口服用的组合物可以是任何一种可接受的口服剂型,包括但不限于;片剂、胶囊、乳剂、以及水相悬浮剂、分散剂以及溶液。常用的片剂载体包括乳糖和玉米淀粉。片剂中也常加入如硬脂酸镁之类的润滑剂。以胶囊形式口服时,有效的稀释剂可包括乳糖以及干燥的玉米淀粉。当口服水相悬浮液或乳剂提供口服时,可用乳化剂或悬浮剂使活性成分悬浮或溶解于一油相中。若有需要,还可添加一定的甜味、香料、或色素。
无菌可注射组合物(如水状或油状悬浮液)可按照任何一种已知技术,使用适合的分散剂或润湿剂(如:Tween 80)以及悬浮剂来完成制备。无菌可注射组合物也可制备成无菌的可注射溶液或悬浮液,溶于一无毒性的可用于非肠道式的稀释剂或溶剂中,例如,1,3-丁二醇溶液。在可接受的载体与溶剂中,可使用的是甘露糖醇、水、林格尔氏液、以及生理盐水。此外,无菌的低沸点油,如合成的单-或双-酸甘油酯,通常为溶剂或悬浮介质。脂肪酸,例如油酸以及其苷油脂衍生物,以及天然的药学可接受的油脂,例如橄榄油或蓖麻油,尤其是聚乙氧基化的形态,常用于制备可注射溶液。这些油溶液或悬浮液亦可含有一长链的醇类稀释剂、分散剂、或羧甲基纤维素、或其类似的分散剂。
一吸入剂组合物可依相关已知的药物配方技术而制得,且可制备于生理盐水中,再添加苯甲醇或其他合适的防腐剂、增加生物利用度之吸收促进剂、氟碳、以及/或本技术领域中其他已知之增溶剂或分散剂。
用于皮肤的组合物可配方为油脂、霜剂、乳液、软膏、以及类似的产品。用于组合物的合适载体可包括:植物或矿物油、白矿脂(一种白色软石蜡)、支链脂肪或油脂、动物脂肪、以及高分子量的醇类(大于12个碳)。较佳的载体可以为活性成分能溶解于其中者。此外,在添加增加颜色或香味成分之外,亦可依需要加入乳化剂、增溶剂、稀释剂、以及抗氧化剂。而外皮渗透促进剂也可添加于这些典型配方中。这类促进剂的例子可见于美国专利3,989,816和4,444,762。
霜剂配方可将矿物油、自体乳化之蜂蜡、以及水混合后之混合物,其中混合之活性成分系溶解于一小量的油脂中,例如杏仁油,再掺杂于其中。此类乳液的一范例是包括约40重量份的水、约20重量份的蜂蜡、约40重量份的矿物油、以及约1重量份的杏仁油。软膏可混合一活性成分溶于一植物油中(例如杏仁油)、以及温的软石蜡,并让混合物冷却而制备。这类软膏的一范例,是包括约30%重量百分比的杏仁油和约70%重量百分比的白软石蜡。
“药学上可接受的载体”,指的是能与组合物中的活性成分相容,甚至在一些优选方式中能稳定活性成分,而且不能对于欲治疗的个体有危害。例如,环糊精(能与所述至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐形成特定的、溶解性更强的复合物)之类的增溶剂,可作为医药用的载体来传送活性化合物。其他载体的例子包括胶态二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、十二烷基硫酸钠、以及色素如D&C黄色10号(D&C Yellow#10)。
合适的体外实验可用于早期评价所述至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐抑制c-Met活性的效果,其治疗癌症的效果可进一步通过体内实验检验。例如,所述化合物和/或药学上可接受的盐可给予有癌症的动物(如小鼠模型),然后检测其治疗效果。根据上述结果,还可以决定其对动物(如,人)适合的剂量和给药方式。
本发明还提供了一种抑制c-Met活性的方法,该方法包括将能有效抑制c-Met活性的量的所述至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐与该受体接触。因此本发明还提供了一种用于与受体接触来抑制c-Met活性的药物,包括有效量的所述至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种用于治疗对抑制c-Met有效的癌症的药物,包括有效量的所述至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐。
所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐可用来达到一种有益的治疗或预防效果,例如,在患有癌症的个体中。这里所用的术语“癌症”指的是细胞紊乱,其特征为不可控或不可调的细胞增殖、细胞分化的减少、不恰当的侵入周围组织的能力、和/或在异常部位建立新的生长的能力。术语“癌症”,包括但不限于实体肿瘤和血液肿瘤。术语“癌症”包含皮肤、组织、器官、骨骼、软骨、血液和血管的疾病。术语“癌症”进一步包含原发癌症和转移性癌。
实体肿瘤的非限定性例子包括胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌(包括转移性乳腺癌)、前列腺癌(包括雄激素依赖的和非雄激素依赖的前列腺癌)、肾癌(包括转移性的肾细胞癌)、肝细胞癌、肺癌(包括非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)、细支气管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma(BAC))和肺腺癌)、卵巢癌(包括进展性表皮癌或进展性原发性腹膜癌)、宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈癌(包括头颈部鳞状细胞癌)、皮肤癌(包括恶性黑色素瘤)、神经内分泌系统癌症(包括转移性神经内分泌瘤)、脑瘤(包括例如神经胶质瘤、间变性少突胶质细胞瘤、成人多形性胶质母细胞瘤)、骨癌、软组织肉瘤、和甲状腺癌。
血液肿瘤的非限定性例子包括急性髓细胞性白血病(acute myeloid leukemia(AML))、慢性髓细胞性白血病(chronic myelogenous leukemia(CML))(包括加速期的慢性髓细胞性白血病和急变期的慢性髓细胞性白血病(CML-BP))、急性淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia(ALL))、慢性淋巴细胞性白血病(chronic lymphocyticleukemia(CLL))、何杰金氏病(Hodgkin′s disease(HD))、非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma(NHL))(包括滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤)、B细胞淋巴瘤(B-celllymphoma)、T细胞淋巴瘤(T-cell lymphoma)、多发性骨髓瘤(multiple myeloma(MM))、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白症(Waldenstrom′s macroglobulinemia)、骨髓增生异常综合症(myelodysplastic syndromes(MDS))(包括难治性贫血(refractory anemia(RA))、RAR型贫血(refractory anemia with ringed siderblasts(RARS))、过量芽细胞顽固性贫血(refractory anemia with excess blasts(RAEB)),和过量芽细胞顽固性贫血合并急性转化(RAEB in transformation(RAEB-T))、以及骨髓增生综合症。
在一些实施方案中,能够治疗的癌症的例子,包括但不限于,肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、肾癌、肝癌、脑癌、骨癌和白血病。
本发明还提供了一种用于治疗对抑制c-Met有效的癌症的药物组合,包括
有效量的所述至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐;和
一定量的不同于所述至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐的治疗制剂(优选的为抗肿瘤制剂)。
在一些实施方案中,所述的至少一种化合物和/至少一种药学上可接受的盐,可与其他治疗制剂联合用药。在一些实施方案中,其他的治疗制剂是一种具有被治疗的疾病或症状的病人通常服用的制剂。所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐,可与其他的治疗制剂以单一剂量的形式服用,或以分开的剂量形式服用。当以分开的剂量形式服用时,其他的治疗制剂可以在所述至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐服用之前、同时或之后服用。
在一些实施方案中,所述的至少一种化合物和/至少一种药学上可接受的盐,可与其他抗肿瘤制剂联合用药。这里所用的术语“抗肿瘤制剂”指得是任何一种用于肿瘤患者治疗肿瘤的制剂。抗肿瘤制剂的非限定性例子包括:放疗制剂、免疫疗法制剂、DNA损伤的化疗制剂和干扰细胞复制的化疗制剂。
DNA损伤的化疗制剂的非限定性例子包括,局部异构酶I的抑制剂(如,依立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)和喜树碱(camptothecin)以及他们的类似物、代谢物,以及阿霉素(doxorubicin));局部异构酶II抑制剂(如,依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teriposide)、和道诺霉素(daunorubicin));烷化剂(如,左旋溶肉瘤素(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、三胺硫磷(thiotepa)、异环磷酰胺(ifosfamide)、亚硝基脲氮芥(carmustine)、环己亚硝脲(Iomustine)、甲基环己亚硝脲(semustine)、链脲霉素(streptozocin)、氨烯咪胺(decarbazine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、丝裂霉素C(mitomycin C)和环磷酰胺(cyclophosphamide));DNA插入剂(如,顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)和卡波铂(carboplatin));DNA插入剂和自由基产生剂如博来霉素(bleomycin);以及核苷模仿剂(如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、卡培他滨(capecitibine)、2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷(gemcitabine)、氟达拉滨(fludarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、,巯基嘌呤(mercaptopurine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、喷司他丁(pentostatin)和羟基脲(hydroxyurea))。
干扰细胞复制的化疗制剂包括:紫杉醇(paclitaxel)、紫杉萜(docetaxel),及有关的类似物;长春新碱(vincristine)、长春灭瘟碱(vinblastin),及有关的类似物;镇静剂(thalidomide)及有关的类似物(如:CC-5013和CC-4047);蛋白酪氨酸激酶抑制剂(如,甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)和格非替尼(gefitinib));蛋白酶体抑制剂(如,硼替佐米(bortezomib));NF-κB抑制剂,包括1κB激酶抑制剂;与肿瘤中过度表达的蛋白结合,从而下调细胞复制的抗体,(如曲妥单抗(trastuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、两妥昔单抗(cetuximab)和贝伐单抗(bevacizuma));以及其他的蛋白或酶抑制剂,已知这些蛋白或酶在肿瘤中会被调高、过度表达或激活,对这些蛋白或酶的抑制能够抑制细胞复制。
具体实施方式
下述实施例应确定为纯粹地作为示例,而不应当是以任何方式对本发明的限制。用到的数据(如,量、温度等)力争保证其准确性,但是也会有一些实验误差和偏移。除非另外说明,份数是重量份数,温度为摄氏温度,压力为或接近大气压。所有质谱数据均由安捷伦(Agilent)6120和1100测得。本发明所用的所有试剂(除了中间体)均为商业渠道获得。所有化合物的名字(除了试剂)由软件Chemdraw 8.0产生。
以下例子中使用到的缩写列表:
AIBN 偶氮二异丁腈
BINAP 双二苯基磷酰联萘
Boc 叔丁氧甲酰基
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
i-BuNO2 亚硝酸异丁酯
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DPPA 叠氮磷酸二苯酯
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
Et3N 三乙胺
HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯
HMTA 六甲基四胺
NBS N-溴代丁二酰亚胺
Pd(dppf)Cl2 [1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯.
Pd(PPh3)4 四三苯基膦钯
PPh3 三苯基膦
Ti(i-OPr)4 四异丙氧基钛
Xantphos 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽
胺的合成(路线I和路线II中的NH2CR1R2R3):
中间体A:
化合物A-2
将原料A-1(7.23克,61.2毫摩尔)溶解在醋酸(20毫升)和水(40毫升)的混合溶剂中,向其中加入HMTA(9.42克,67.3毫摩尔),然后在120℃搅拌反应6小时。反应结束后,冰浴冷却,有沉淀析出,过滤、干燥,得白色固体产物,7.90克。收率::88%。MS(m/z):147(M+1)+。
化合物A-3
将原料A-2(5.0克,34.21毫摩尔)溶解在乙醇(150毫升)溶液中,向其中分批加入硼氢化钠(1.30克,34.21毫摩尔)。反应混合物于室温搅拌0.5小时,浓缩后,经柱层析(二氯甲烷/甲醇=25∶1~10∶1)纯化得到白色固体产物5.0克。收率:87%。MS(m/z):149(M+1)+。
化合物A-4
将原料A-3(1.0克,6.75毫摩尔)溶解在无水四氢呋喃(50毫升)中,依次向其中加入DPPA(3.71克,13.5毫摩尔)和DBU(0.821克,5.4毫摩尔),混合物在氮气保护下回流6小时。反应结束后,浓缩,将残留物溶于乙酸乙酯中,用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,浓缩,柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚=5∶1)得到白色固体产物0.587克。收率:50%。MS(m/z):174(M+1)+。
化合物A
将原料A-4(1.50克,8.63毫摩尔)溶解在乙酸乙酯(150毫升)中,然后加入10%Pd/C(1.10克),反应混合物在氢气条件下室温搅拌3小时。反应结束后,过滤,滤液浓缩得到白色固体产,物(1.15克)。产率:91%。MS(m/z):148(M+1)+。
中间体B:
化合物B-2
在0℃条件下,将甲基溴化镁(42毫升,3M)逐步滴加到B-1(7.88克,50.0毫摩尔)的无水四氢呋喃溶液(100毫升)中,加毕后,先在0℃条件下搅拌0.5小时,然后室温反应过夜。反应结束后,倒入冰水中(150毫升),用乙酸乙酯萃取(200毫升×2),合并有机相,用无水硫酸钠干燥,浓缩,得到黄色油状物7.5克。收率:90.63%。MS(m/z):156(M+1)+。
化合物B-3
将原料B-2(6克,38.6毫摩尔)溶解于吡啶(80毫升)中,向其中加入85%水合肼(9.1克,154.4毫摩尔),反应液回流过夜。冷却后,浓缩,加入水(80毫升),用乙酸乙酯萃取(100毫升×3),合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,得到的黄色固体,直接用于下一步反应。MS(m/z):134(M+1)+。
化合物B-4
将原料B-3溶于乙酸乙酯(300毫升)中,依次向其中加入(Boc)2O(16.4克,75毫摩尔),DMAP(610毫克,5毫摩尔)和Et3N(10克,100毫摩尔),室温搅拌过夜。反应结束后,浓缩,残余物经柱层析分离((石油醚/乙酸乙酯=5/1~1/1)得黄色固体,5.3克。MS(m/z):134。
化合物B-5
将原料B-4(699毫克,3毫摩尔)溶于四氯化碳(15毫升),向其中加入NBS(641毫克,3.6毫摩尔)和AIBN(70毫克,0.3毫摩尔),反应回流过夜。反应结束后,滤去固体,反应液用饱和碳酸钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,残余物直接用于下一步反应。MS(m/z):212(M+1)+。
化合物B-6
将上一步粗产物B-5溶于DMF(6毫升),向其中加入叠氮化钠(390毫克,6毫摩尔),于80℃反应1.5小时。冷却后,加入水(25毫升),用乙酸乙酯萃取(40毫升×3),合并有机相,经饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯=5/1~2/1),得黄色固体,152毫克。两步收率:29.1%。MS(m/z):175(M+1)+。
化合物B
将原料B-6(152毫克,0.87毫摩尔),PPh3(465毫克,1.74毫摩尔)和1毫升氨水加入到20毫升四氢呋喃中,室温搅拌过夜。反应结束后,浓缩,残余物溶于5毫升乙酸乙酯,加入1MHCl/乙酸乙酯溶液,搅拌片刻,有固体析出,过滤,得黄色固体121毫克。收率:74.7%。MS(m/z):149(M+1)+。
中间体C:
化合物C-2
将原料C-1(1.01克,7.29毫摩尔)和碳酸钾(1.10克,7.96毫摩尔)溶解在DMF(10毫升)和水(1毫升)的混合溶剂中,往该溶液中滴入巯基乙酸甲酯(0.709毫升,7.93毫摩尔),反应液在40℃下搅拌3小时。反应结束后,倒入冰水(70毫升)中,过滤析出的固体,然后,将该固体溶解在氯仿中,经无水硫酸钠干燥,浓缩,得剑化合物。收率:73%。MS(m/z):209(M+1)+。
化合物C-3
将化合物C-2(930毫克,4.47毫摩尔)溶解在50%次亚磷酸(35毫升)中,在冰浴条件下将亚硝酸钠(620毫克,8.98毫摩尔)水(少量)溶液滴加入该溶液中,反应液在冰浴条件下继续搅拌3小时。反应结束后,将反应液的pH值调至7.0左右,用乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后,浓缩,得到红色固体产物。收率:11.6%。MS(m/z):194(M+1)+。
化合物C-4
将原料C-3(600毫克,3.1毫摩尔)溶解在无水四氢呋喃(30毫升)中,在冰浴冷却下,向其中缓慢滴入氢化铝锂(472毫克,12.4毫摩尔)的四氢呋喃溶液,然后在0℃下继续搅拌反应20分钟。反应结束后,加入饱和氯化铵水溶液,过滤,滤液浓缩,所得残余物经层析分离得到白色固体产物。收率:97.5%。MS(m/z):166(M+1)+。
化合物C-5
将原料C-4(17毫克,0.1毫摩尔)溶解在干燥的二氯甲烷(20毫升)中,往该溶液中加入氯化亚砜(120毫克),室温反应2小时后,浓缩,即得产物。MS(m/z):184(M+1)+。
化合物C
将原料C-5(183毫克,1毫摩尔)溶解在氨气的甲醇溶液(7M,10毫升)中,然后在密闭体系中于50℃下反应16小时,冷却后,浓缩,所得残余物经柱层析分离得产物。收率:61%。MS(m/z):165(M+1)+。
中间体D和D’:
化合物D-2
将原料D-1(1.4克,10毫摩尔)溶解在10毫升DMF和1毫升水的混合溶剂中,在冰浴冷却下,向其中缓慢加入K2CO3(1.66克,12毫摩尔)和a-巯基乙酸甲酯(1.07毫升,12毫摩尔),然后在45℃下反应过夜。反应结束后,加入冰水,有固体析出,过滤并干燥,得到白色固体产物,(1.23克,63.7%).MS(m/z):194(M+1)+。
化合物D-3
在0℃条件下,将原料D-2(15克,77.6毫摩尔)溶解于250毫升干燥四氢呋喃中,向其中分批缓慢加入LiAlH4(4.42克,116.4毫摩尔),然后搅拌反应1小时。反应结束后,用饱和氯化铵水溶液淬灭,过滤,滤液用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,所得产物直接用于下一步。(10.3g,80.5%)。
化合物D-4
将原料D-3(3.2克,19.4毫摩尔)溶解在干燥的四氢呋喃中,向其中加入DPPA(8克,6.26毫升,29.1毫摩尔),搅拌5分钟,然后在0℃下加入DBU(4.43克,4毫升,29.1毫摩尔),反应液回流过夜。冷却后,加入水,用乙醚萃取三次,有机相用Na2SO4干燥,浓缩,所得残余物经柱层析分离得到无色油状产物。(3.27g,88.6%)。
化合物D
将原料D-4(3克,15.8毫摩尔)溶解在干燥的四氢呋喃(50毫升)中,向其中分别加入Ph3P(8.27克,31.5毫摩尔),和氨水(2毫升).,室温搅拌过夜。反应结束后,浓缩,所得残余物经柱层析分离得剑产物。(2.5克,96.5%)。
化合物D’-1
将原料D-2(12克,62.1毫摩尔)溶解在甲醇(50毫升)和水(15毫升)的混合溶剂中,向其中加入LiOH.H2O(5.2克,124.2毫摩尔).,搅拌过夜。反应结束后,用1N的盐酸溶液调pH值至3左右,过滤并干燥,得固体到产物。收率::90.1%。MS(m/z):179(M)+
化合物D’-2
将原料D’-1(11.5克,64.2毫摩尔)溶解在200毫升二氯甲烷和20毫升DMF的混合溶剂中,分别向其中加入Et3N(19.5克,26.6毫升,192.6毫摩尔)和HATU(36.6克,96.3毫摩尔),室温下搅拌20分钟,然后加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(6.9克,70.6毫摩尔),继续搅拌过夜。原料消耗完后,减压蒸除二氯甲烷,所得残余物用乙酸乙酯溶解,并用水和饱和食盐水洗涤,有机相干燥后浓缩,经硅胶柱分离得到产物。(收率:81.1%)。MS(m/z):223(M+1)+
化合物D’-3
在0℃冰浴及氮气保护条件下,将原料D’-2(11.1克,50毫摩尔)溶解在干燥的THF(150毫升)溶液中,向其中加入MeMgBr的乙醚溶液(3M乙醚溶液,25毫升,75毫摩尔),升至室温,并搅拌过夜。反应结束后,加入饱和NH4Cl溶液萃灭反应,用乙酸乙酯萃取,有机相经干燥、浓缩,得产物。(收率:85.8%),MS(m/z):178(M+1)+
化合物D’-4
在0℃条件下,将原料D’-3(3.5克,1毫摩尔)溶解在四氢呋喃溶液(50毫升)中,向其中分批加入LiAlH4(1.13克,,1.5毫摩尔),在该温度下搅拌反应1小时,然后加入饱和NH4Cl溶液萃灭反应,过滤,并用适量四氢呋喃洗涤滤饼,滤液用饱和食盐水洗涤,浓缩,直接用于下一步。(收率:57.1%).
化合物D’
该化合物是以D′-4为原料,按照从中间体A-3剑A.的合成方法制备。
中间体E:
化合物E-2
该化合物是以E-1为原料,按照从中间体A-2到A-3的合成方法制备。MS(m/z):166(M+1)+.
化合物E
该化合物是以E-2为原料,按照从中间体C-4到C的合成方法制备。MS(m/z):165(M+1)+.
中间体F:
化合物F-2
将F-1(14.0克,0.1摩尔)溶于甲醇(250毫升),向其中加入浓硫酸(2.0毫升),回流反应48h。冷却后,浓缩,加入乙酸乙酯稀释,用碳酸钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,得剑无色液体13.4克。收率:86%。
化合物F-3
将原料F-2(13.4克,86.0毫摩尔)溶于浓硫酸(30毫升)中,冰水浴冷却下,向其中逐滴加入发烟硝酸(7.2毫升,111.5毫摩尔)和浓硫酸(20毫升)的混合溶液,反应液在0℃中搅拌10分钟,然后倒入冰水中,有固体析出,过滤,固体用水洗涤3次,得白色固体14.8克。收率:86%。MS(m/z):202(M+1)+
化合物F-4
将原料F-3(14.8克,73.6毫摩尔)溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶剂(1∶1,300毫升)中,向其中加入Raney镍,氢气置换3次后,反应液在氢气氛围中搅拌过夜。反应结束后,过滤,滤液浓缩,所得残余物中加入1N的盐酸溶液(150毫升),滤去固体,滤液用1N的氢氧化钠溶液调至pH值8~9,然后用乙酸乙酯萃取(60毫升×3),合并有机相,用无水硫酸钠干燥,浓缩,得到棕色固体8.1克。收率:64%。MS(m/z):172(M+1)+
化合物F-5
将原料F-4(5.1克,30毫摩尔)溶于甲苯(120毫升),向其中加入醋酸酐(16.0克,0.12摩尔)和醋酸钾(1.5克,15.1毫摩尔),在100℃下搅拌3小时,然后冷却至室温,加入亚硝酸异丁酯(10.5克,90.0毫摩尔),继续在100℃下反应过夜。反应结束后,加入水(80毫升),用乙酸乙酯萃取(100毫升×3),合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯=10/1),得到黄色固体5.3克。收率:79%。MS(m/z):225(M+1)+
化合物F-6
将原料F-5(4.5克,20.0毫摩尔)溶于甲醇(30毫升)中,向其中缓慢加入硼氢化钠(836毫克,22.0毫摩尔),反应液在室温下搅拌30分钟。反应结束后,浓缩,得到一个白色固体。将此白色固体溶于干燥的四氢呋喃(80毫升)中,0℃下缓慢加入氢化铝锂(1.5克,40.0毫摩尔)。反应在0℃条件下搅拌1小时后,滴加氯化铵饱和溶液淬灭反应,滤去固体,滤液用乙酸乙酯萃取(60毫升×3),合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,得到白色固体2.9克。收率:94%。MS(m/z):155(M+1)+
化合物F
该化合物是以F-6为原料,按照从中间体D-3剑D的合成方法制备。MS(m/z):154(M+1)+.
中间体G和G’:
化合物G-1
将原料F-5(4.9克,21.8毫摩尔)溶于甲醇(15毫升),向其中加入氢氧化钾溶液(6N,10毫升),在室温下搅拌3小时。反应结束后,加入6N的盐酸溶液调pH至5~6,有白色固体析出,过滤,得到产物3.0克。收率:82%。MS(m/z):169(M+1)+
化合物G-2
将原料G-1(3.0克,17.9毫摩尔)溶于甲醇(50毫升),向其中加入浓硫酸(0.3毫升),回流2天。冷却后,减压蒸除溶剂,加入乙酸乙酯稀释,并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,得到白色固体2.4克。收率:73.7%。(m/z):183(M+1)+
化合物G-3and G’-3
将原料G-2(760毫克,4.2毫摩尔)溶于DMF(4毫升),向其中加入溴乙烷(915毫克,8.3亳摩尔)和K2CO3(1.7克,12.6亳摩尔),110℃下反应3小时。冷却至室温后,加入水,用乙酸乙酯萃取(30毫升×3),合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,柱层析分离得到两个黄色固体。
(G-3)351毫克,收率:40%.。MS(m/z):211(M+1)+
(G’-3)272毫克,收率:31%.MS(m/z):211(M+1)+
化合物G
该化合物是以G-3为原料,按照从中间体D-2到D的合成方法制备。MS(m/z):182(M+1)+.
化合物G’
该化合物是以G’-3为原料,按照从中间体D-2到D的合成方法制备。MS(m/z):182(M+1)+.
中间体H和H’:
化合物H-2
将原料H-1(880毫克,5.0毫摩尔)溶解在2毫升甲醇中,向其中加入6毫升氨水,80℃加热过夜。反应结束后,冷却到室温,蒸除溶剂,得到黄色固体产物(805毫克),未进一步纯化,直接用于下一步反应。MS(m/z):162(M+1)+。
化合物H
将原料H-2(805毫克,5.0毫摩尔)溶解在干燥的10毫升四氢呋喃中,冰浴冷却下,向其中缓慢加入LiAlH4(570毫克,15毫摩尔),加完后,搅拌0.5小时,缓慢升温80℃回流过夜。反应结束后,冷却到室温,加入饱和NH4Cl溶液,过滤,滤液用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=10∶1)纯化得到黄色固体720毫克,收率为99.0%。MS(m/z):148(M+1)+
化合物H’-1
将原料H-1(528毫克,3.0毫摩尔)溶解在无水四氢呋喃中,冷却到0℃,向其中缓慢加入氢化钠(240毫克,6毫摩尔),在氮气保护下搅拌半小时,然后滴加2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(526毫克,3.0毫摩尔),室温反应2小时。反应结束后,加入水,用乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,浓缩,得黄色固体750毫克,收率为81.7%,直接用于下步反应。MS(m/z):307(M+1)+
化合物H’
该化合物是以H’-1为原料,按照从中间体D-2到D的合成方法制备。MS(m/z):278(M+1)+
中间体I:
该化合物是以I-1为原料,按照中间体H的合成方法制备。MS(m/z):148(M+1)+中间体J:
化合物J-2
将原料J-1(13克,0.1摩尔)溶解在195毫升浓盐酸中,在0℃下,往该溶液中分批加入25g锡粒。当大部分锡粒溶解后,加入70毫升乙醇和无水氯化锌(6克),反应液升温至85℃,然后加入丙二醛二乙缩醛(17.2克,0.078摩尔)的乙醇(30毫升)溶液,85℃下反应1小时。反应结束后,倒入冰中,用氨水调至碱性,水溶液用二氯甲烷萃取,有机相浓缩后所得粗产物,通过柱层析分离得到黄色油状物。收率:40%。MS(m/z):135(M)+。
化合物J-3
将原料J-2(1.35克,10毫摩尔),磷酸氢二钾(940毫克,5.4毫摩尔),碳酸氢钠(840毫克,10毫摩尔),无水硫酸镁(2.0克,16.7毫摩尔)悬浮在氯仿(40毫升)中,回流16小时,然后往该溶液中滴入液溴(2.08克,13毫摩尔),然后回流反应24小时。冷却后,过滤,滤渣用二氯甲烷洗涤数次,滤液浓缩所得粗产物经柱层析分离得产物。收率:37.4%。MS(m/z):214(M+1)+。
化合物J-4
将原料J-3(107毫克,0.5毫摩尔)和氰化亚铜(60毫克,0.67毫摩尔)溶解在4毫升无水DMF中,往该溶液中加入Pd(PPh3)4(57毫克,0.05毫摩尔),氮气置换数次,于120℃下反应5小时。冷却后,浓缩反应液,残余物经柱层析分离得白色固体产物。收率:62.5%。MS(m/z):161(M+1)+。
化合物J
将原料J-4(320毫克,2毫摩尔)溶解在25毫升氨的乙醇溶液中,往该溶液中加入Ranye/Ni(约300毫克),反应液用氢气置换后,室温反应2小时。过滤,所得滤液浓缩得无色油状物,未进一步纯化,直接用于下一步反应。收率:60%。MS(m/z):165(M+1)+。
中间体K:
化合物K-2
将原料K-1(4.0克,33.6毫摩尔)溶解在乙醇(160毫升)中,向其中加入乙醛水溶液(40%,27.5毫升,168毫摩尔),反应液回流4小时。冷却后,减压蒸除溶剂,将所得残留物溶解在水中,用饱和碳酸氢钠水溶液调节PH>7,有大量沉淀析出,过滤,干燥后得到浅黄色固体产物4.80克。产率:98%。MS(m/z):144(M+1)+.
化合物K
该化合物是以K-2为原料,按照从中间体J-4到J的合成方法制备。
中间体L:
化合物L-2
将原料L-1(8.7克,73毫摩尔)溶解于DMF(30毫升)中,向其中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(35毫升,294毫摩尔),然后在130℃反应过夜。反应液冷却至室温,减压蒸除溶剂得中间体,棕色油状物。将该中间体溶于甲醇(100毫升)中,加入吡啶(11.5毫升,143毫摩尔),冰浴冷却下,缓慢分批加入羟胺-O-磺酸(11.3克,100毫摩尔),然后室温反应过夜。反应结束后,浓缩,加入碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯,分层,有机相依次用水、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯=90/10),得淡黄色固体产物,5.5克,收率:53%。MS(m/z):145(M+1)+
化合物L
该化合物是以L-2为原料,按照从中间体J-4到J的合成方法制备。
中间体M:
该化合物是以M-1为原料,按照从中间体J-4到J的合成方法制备。MS(m/z):149(M+1)+.
中间体N:
该化合物是以6-喹啉甲酸为原料,按照文献US2007/0265272中所述方法制备。
中间体O:
化合物O-2
将原料O-1(2.0克,11.5毫摩尔)溶于二氯甲烷(250毫升)中,加入3滴DMF,冷却至0℃,缓慢滴加草酰氯(7.3克,57.5毫摩尔),加毕,低于5℃反应1小时。反应结束后,浓缩,得白色固体产物,2.2克。
化合物O-3
将原料O-2(2.2克,11.5毫摩尔)溶于四氢呋喃(100毫升)中,向其中加入氨水(5毫升),加毕,室温反应1小时。反应结束后,浓缩,所得固体用水洗涤,干燥,得淡黄色固体产物,1.5克。收率:76%。MS(m/z):173(M+1)+
化合物O-4
将原料O-3(1.2克,7.2毫摩尔)溶于二氯甲烷(50毫升)中,加入三乙胺(2.2克,21.8毫摩尔),冷却至0℃,缓慢将三氟乙酸酐(1.9克,8.9毫摩尔)滴加到反应液中,加毕后,在0℃反应10分钟,然后加水淬灭,用二氯甲烷萃取,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得白色固体产物,1.0克。收率:93%。MS(m/z):154(M)+
化合物O
将原料O-4(540毫克,3.5毫摩尔)加入到乙醚(15毫升)中,再加入Ti(Oi-Pr)4(3.9毫摩尔,1.16毫升),溶液冷却至-70℃,然后向其中缓慢滴加乙基溴化镁(7.7毫摩尔,3M,乙醚溶液),加毕,搅拌10分钟后,自然升温至室温,继续反应1.5小时,然后加入BF3.OEt2(7毫摩尔,0.88毫升),搅拌1小时。反应结束后,依次加入1N盐酸(11毫升),乙醚(40毫升)和氢氧化钠水溶液(10%,30毫升),分层,水层用乙醚再萃取一次,合并有机层,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得粗产物,直接用于下一步反应。MS(m/z):185(M+1)+
中间体P:
化合物P-2
将原料P-1(5.7克,30毫摩尔)、甘油(11.04克,120毫摩尔)、七水硫酸亚铁(1.92克,6.9毫摩尔)和硝基苯(2.22克,18毫摩尔)混合,在室温下搅拌10分钟,然后向其中缓慢加入浓硫酸(9.8克,9.9毫摩尔),反应液加热回流10小时。反应结束后,冷却到室温,倒入冰水中,用浓氨水调pH~8,二氯甲烷萃取,合并有机相,干燥,浓缩,残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=15/1)纯化得到黄色固体6.78克,收率为99%。MS(m/z):226(M+1)+
化合物P
该化合物是以P-2为原料,按照从中间体J-3到J的合成方法制备。MS(m/z):177(M+1)+
中间体Q:
化合物Q-2
在5℃下,依次将硫氰酸钾(93克,961毫摩尔)、原料Q-1(15克,117毫摩尔)加入到醋酸(125毫升)中,然后在冰盐浴冷却下,向其中缓慢滴加10毫升液溴和30毫升醋酸的混合溶液,滴加时保持体系低于5℃。加毕,于0℃反应2小时,然后升至室温,反应过夜。反应结束后,加入60毫升水,加热至90℃,搅拌片刻,趁热过滤,所得滤饼溶于60毫升醋酸中,升温至85℃,搅拌片刻,趁热过滤。合并滤液,冷却至室温,用饱和氨水调PH=6,有大量固体析出,过滤,烘干,得淡黄色固体产物,19克。收率:88%。MS(m/z):186(M+1)+
化合物Q-3
将原料Q-2(19克,103毫摩尔)加入到20%的氢氧化钠水溶液(150毫升)中,再加入2克亚硫酸钠,回流反应过夜。冷却至室温后,用甲酸调至PH=7左右,大量固体析出,过滤,得金黄色固体产物,16.4克。收率:99%。MS(m/z):161(M+1)+
化合物Q-4
将原料Q-3(16.4克,103毫摩尔)加入到甲酸(80毫升)中,升温至110℃,反应2小时。反应液冷却至室温后,用氨水调至PH=7,大量固体析出,过滤,得白色固体产物,14.5克。收率:83%。MS(m/z):171(M+1)+
化合物Q-5
将原料Q-4(460毫克,2.7毫摩尔)、氰化锌(316毫克,2.7亳摩尔)、Pd2(dba)3(123毫克,0.13毫摩尔)、DPPF(150毫克,0.27毫摩尔)分别加入到装有5毫升DMF(含水1%)的封管中,氮气置换,密封,升温至120℃,反应16小时。冷却后,浓缩,残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯=9/1)分离得黄色固体产物,151毫克。收率:34%。MS(m/z):162.6(M+1)+
化合物Q
该化合物是以Q-5为原料,按照从中间体J-4到J的合成方法制备。MS(m/z):166(M+1)+
中间体R:
化合物R-2
在0℃条件下,将6.5毫升三乙胺(46.7毫摩尔)加入到R-1(5克,38.9毫摩尔)的100毫升四氢呋喃溶液中,然后缓慢加入草酰氯单乙酯(5.84克,4.78毫升,42.8毫摩尔)的5毫升四氢呋喃溶液,室温下搅拌1小时。反应结束后,减压蒸除溶剂,所得油状物用乙酸乙酯溶解,并用碳酸氢钠溶液洗涤。干燥有机相并浓缩得到褐色油状物,直接用于下一步。MS(m/z):229(M+1)+
化合物R-3
在原料R-2(8克,35毫摩尔)的甲苯溶液(100毫升)中加入Lawesson′s试剂(8.5克,21毫摩尔),反应回流2小时。冷却后,浓缩,所得残余物经柱层析纯化得到产物。收率:55%。MS(m/z):209(M+1)+
化合物R-4
在0℃条件下,将NaBH4(0.9克,24毫摩尔)缓慢加入到R-3(5克,24毫摩尔)的乙醇溶液(100毫升)中,室温下搅拌1小时,浓缩后,所得残余物用乙酸乙酯溶解,并用水洗涤,干燥,浓缩,经柱层析纯化得到产物。收率:60%。MS(m/z):167(M+1)+
化合物R
该化合物是以R-4为原料,按照从中间体A-3到A的合成方法制备。MS(m/z):165(M)+
中间体S:
化合物S-2
把原料S-1(12.8克,100毫摩尔)溶解在50毫升的二氯甲烷中,加入3毫升的Et3N,然后缓慢滴加8毫升乙酰氯,室温搅拌过夜。反应结束后,加入碳酸氢钠水溶液,用二氯甲烷萃取,有机相经无水硫酸钠干燥,浓缩得到白色固体17.1克,收率为100%。MS(m/z):171.6(M+1)+
化合物S-3
该化合物是以S-2为原料,按照从中间体R-2到R-3的合成方法制备。MS(m/z):151.6(M+1)+
化合物S-4
该化合物是以S-3为原料,按照从中间体B-4到B-5的合成方法制备。MS(m/z):231(M+3)+
化合物S
该化合物是以S-4为原料,按照从中间体C-5到C的合成方法制备。MS(m/z):166(M+1)+
中间体T和T’:
化合物T-2
该化合物是以T-1为原料,按照从中间体F-1到F-2的合成方法制备。MS(m/z):194(M+1)+.
化合物T
该化合物是以T-2为原料,按照从中间体D-2剑D的合成方法制备。MS(m/z):165(M+1)+.
化合物T’
该化合物是以T-1为原料,按照从中间体D’-1到D’-5和D-4到D的合成方法制备。MS(m/z):179(M+1)+.
中间体硼酸和硼酸酯的制备:
中间体U:
化合物U-2
将原料U-1(1.02克,10毫摩尔)和Et3N(1毫升)溶解在20毫升二氯甲烷中,缓慢滴加2毫升甲磺酰氯,室温搅拌1小时。反应结束后,倒入水中,用二氯甲烷萃取,有机相用无水硫酸钠于燥,浓缩,得产物1.8克。
化合物U-3
将原料U-2(1.8克,10毫摩尔)、4-溴-吡唑(1.46g,10毫摩尔)和碳酸钾(1.4g,10毫摩尔)溶解在10毫升DMF中,在80℃下搅拌过夜。反应结束后,减压蒸除溶剂,剩余物用柱层析纯化(甲醇/水=0~100%)得到白色固体861毫克,收率为37.3%。MS(m/z):231(M+1)+
化合物U
将原料U-3(1.03克,4.47毫摩尔)、联硼酸频那醇酯(861毫克,3.73毫摩尔)和醋酸钾(12.43克,12.68毫摩尔)溶解在5毫升DMSO中,然后加入Pd(dppf)Cl2(172毫克,0.21毫摩尔),氮气保护下,在80℃搅拌过夜。反应结束后,倒入水中,用乙酸乙酯萃取,有机相经柱层析(甲醇∶水=0~100%)纯化得产物(170毫克,收率为16.4%)。MS(m/z):279(M+1)+
中间体V:
将原料V-1(3克,15毫摩尔)溶于DMF(6毫升),向其中加入溴乙烷(3.24克,30毫摩尔)和碳酸钾(4.26克,30毫摩尔),60℃反应过夜。反应结束后,加入乙酸乙酯,依次用水,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得黄色油状物产物,3.4克。收率:100%。MS(m/z):223(M+1)+
中间体W:
化合物W-1
该化合物是以2-氯环戊酮为原料,按照中间体V的合成方法制备。MS(m/z):277(M+1)+
化合物W
将原料W-1(550亳克,2毫摩尔)溶解在5毫升甲醇中,向其中缓慢加入硼氢化钠(150毫克,4毫摩尔),室温搅拌1小时,反应结束后,加入1毫升水萃灭,浓缩,残余物用乙酸乙酯溶解,水洗,有机相用硅胶层析纯化(二氯甲烷/甲醇=20/1)得到黄色液体(200毫克,收率为35.9%)。MS(m/z):279(M+1)+
中间体X:
该化合物以4-溴吡唑为原料,按照文献US2007/0265272中所述方法制备。
其他吡唑类硼酸或硼酸酯按照中间体U-X的合成方法制备。
中间体Y:
中间体Y-2
将N-羟基邻苯二甲酰亚胺(20.0克,0.12摩尔)溶于丙酮(400毫升),加入三乙胺(14.9克,0.15摩尔),搅拌约10分钟,然后再加入1-溴-2,4-二硝基苯Y-1(30.2克,0.12摩尔)。室温搅拌2小时后,将反应液倒入冰水中,有黄色固体析出,滤出固体,并用少量冰甲醇洗涤3次,干燥得黄色固体38.1克,收率:92%。
中间体Y-3
将原料Y-2(20.0克,60.7毫摩尔)溶于二氯甲烷(400毫升),0℃下加入水合肼的甲醇溶液(10毫升,85%的水合肼溶于60毫升甲醇),然后在该温度下搅拌6小时,随后加入1N盐酸溶液(400毫升),抽滤除去固体,并用乙腈洗涤三次,滤液分出有机相,水相用二氯甲烷萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,浓缩,得棕色固体7.9克。收率:65%。MS(m/z):183(M-16)-。
中间体Y-4
将4-羟甲基吡啶(21.8克,0.20摩尔)溶于二氯甲烷(200毫升),0℃下加入三乙胺(30.0克,0.30摩尔)和叔丁基二甲基氯硅烷(45.0克,0.30摩尔)。反应液在室温下搅拌4小时,加入水淬灭,然后用二氯甲烷萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚=1∶5),得到中间体4-((叔丁基二甲基氯硅氧)甲基)吡啶无色液体32.1克。收率:96%。
取该中间体(8.7克,39.7毫摩尔)溶于乙腈(27毫升),加入原料Y-3(7.9克,39.7毫摩尔),反应在40℃下搅拌24小时。反应结束后,浓缩得到褐色油状物17.1克,收率:98%。MS(m/z):239(M-183)+。
中间体Y-5
将原料Y-4(13.4克,31.6毫摩尔)溶于DMF(60毫升),加入丙炔酸甲酯(2.7克,31.6毫摩尔)和碳酸钾(6.5克,47.4毫摩尔),反应液在室温下搅拌24小时。反应结束后,加入水,反应液用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用水、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚=1∶10),得黄色油状物2.9克。收率:29%。MS(m/z):321(M+1)+。
中间体Y-6
将原料Y-5(2.9克,9.1毫摩尔)溶于干燥的四氢呋喃(20毫升),加入四丁基氟化铵(3.5克,13.7毫摩尔),反应液在室温下搅拌10分钟后,加入乙酸乙酯稀释,然后用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,得到棕色固体1.9克,未经纯化直接进行下一步反应。
中间体Y-7
将原料Y-6(1.9克,9.1毫摩尔)溶于40%的硫酸,反应液在80℃下搅拌24小时。反应冷却后,加入3N NaOH溶液,把pH值调至7-8,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚=1∶1),得黄色油状物1.1克。收率:81%(两步收率)。MS(m/z):149(M+1)。+
中间体Y
该化合物是以Y-7为原料,按照从中间体D-3到D的合成方法制备。MS(m/z):148(M+1)+。
中间体Z:
中间体Z-2
将原料Z-1(9.0克,59.21毫摩尔)溶解在无水乙醇(160毫升)中,向其中加入40%的氯乙醛水溶液(48.6毫升,296毫摩尔),混合物加热回流4小时。反应结束后,浓缩,残余物溶解在水里,用碳酸氢钠溶液调至碱性,然后用乙酸乙酯萃取,有机相合并后用无水硫酸钠干燥,浓缩,并经柱层析分离得白色固体产物(乙酸乙酯/石油醚=3∶1),收率:63%.MS(m/z):177(M+1)+。
中间体Z-3
将原料Z-2(5.0克,28.4毫摩尔)和N-甲基-N-甲氧基胺(5.54g,56.8毫摩尔)混合在无水四氢呋喃(50毫升)中,在N2保护下,于-20℃下,在30分钟内向其中加入异丙基氯化镁(56.8毫升,113.6毫摩尔),然后在该温度下,继续搅拌反应30分钟。反应结束后,加入20%氯化铵溶液,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,浓缩,经柱层析分离得油状产物(乙酸乙酯/石油醚=1∶1(3.0克)收率:52%.MS(m/z):206(M+1)+。
中间体Z
该化合物是以Z-3为原料,按照从中间体D’-2到D’的合成方法制备。
实施例1
化合物1-a
将2-氨基-3,5-二溴吡嗪(758毫克,3.0毫摩尔)、中间体A(442毫克,3.0毫摩尔)、乙基异丙基胺(1160毫克,9.0毫摩尔)分别加入到乙醇(70毫升)中,密封后,于150℃下反应过夜。冷却后,浓缩,残余物经柱层析(甲醇/水=30%~100%)分离得产物,70毫克,收率:8%。MS(m/z):319(M+1)+.
化合物1-b
将原料1-a(70毫克,0.22毫摩尔)加入到醋酸和水的混合溶剂(3毫升/3毫升)中,再加入NaNO2(30毫克,0.44毫摩尔)的0.5毫升水溶液,在冰浴下搅拌反应1小时,然后分别加入H2SO4(49%,0.1毫升)和第二批NaNO2(15毫克,0.22毫摩尔)的0.2毫升水溶液,升至室温,搅拌反应过夜。反应结束后,用2N的氢氧化钠溶液调至PH>8,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,经无水硫酸钠干燥,浓缩,得产物30毫克,收率:41%。MS(m/z):330(M+1)+.
化合物1
将原料1-b(46毫克,0.14毫摩尔)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1氢-吡唑(77毫克,0.35毫摩尔)、PdCl2(dppf)(12毫克,0.014毫摩尔)和碳酸铯(137毫克,0.42毫摩尔)分别加入到二氧六环和水的混合溶液中(10∶1,8毫升),密封,在80℃下搅拌过夜。冷却后,浓缩,残余物经柱层析纯化的浅黄色固体,18毫克,收率:38%。MS(m/z):332(M+H)+
实施例2-59和265-272
以下化合物按照实施例1的合成方法制备。在合适的条件下,采用相应的中间体、硼酸或硼酸酯。
表1
12光学纯异构体采用手性HPLC分离得剑。柱子:dicel IA coloumn 2.0*25cm;溶剂:乙醇∶D二乙胺=100∶0.1;流速,:5毫升/分钟;紫外吸收:254nm)
13化合物272是按照下面的路线从化合物33制备而来。
将化合物33(66毫克,0.2毫摩尔)溶于醋酸(0.1毫升)中,加入醋酸钠(60毫克,0.73毫摩尔)和浓度37%的甲醛水溶液(0.2毫升,2.8毫摩尔),在100。反应过夜。反应结束后,加入水,用饱和碳酸钠调成碱性,过滤,滤饼用柱层析分离得黄色固体产物,30毫克。收率:42%。
实施例60:
化合物60-a
将原料3-硝基-2,6-二氯吡啶(106毫克,0.55毫摩尔)溶解在异丙醇(3毫升)中,向其中依次加入Na2CO3(116毫克,1.1毫摩尔)和中间体R(100毫克,0.61毫摩尔),室温反应过夜。反应结束后,减压蒸除溶剂,残余物用乙酸乙酯溶解,经水洗、干燥,浓缩后经柱层析分离得产物,收率:67.8%.MS(m/z):322(M)+
化合物60-b
将原料60-a(100毫克,0.31毫摩尔)溶解在甲醇(2毫升)和四氢呋喃(10毫升)的混合溶剂中,加入10%Pd/C(20毫克),氢气保护下,反应1小时,过滤,滤液浓缩后经柱层析分离得产物,收率:94.4%.MS(m/z):292(M+1)+
化合物60-c
在0℃,将原料60-b(90毫克,0.31毫摩尔)溶解在醋酸(1毫升)和水(1毫升)的混合溶剂中,然后缓慢加入0.5毫升的亚硝酸钠(42.5毫克,0.62毫摩尔)溶液,加毕,在该温度下,继续搅拌1小时。反应结束后,用30%的氢氧化钠溶液调至pH≈9,有固体析出,过滤,干燥得产物,收率:74.6%。MS(m/z):303(M+1)+
化合物60-d
将原料60-c(64毫克,0.21毫摩尔)和中间体X(75毫克,0.23毫摩尔)加入到二氧六环(1.5毫升)和水(0.15毫升)的混合溶剂中,在氮气保护下,向其中加入Pd(dppf)Cl2(32.7毫克,0.04毫摩尔)和碳酸铯(98毫克,0.3毫摩尔),于120℃下反应搅拌过夜。冷却后,减压蒸除溶剂,残余物经柱层析分离得产物,收率:51.5%。MS(m/z):463(M+1)+
化合物60
将原料60-d(20毫克,0.04毫摩尔)溶解在盐酸/甲醇(2毫升)中,室温下搅拌反应1小时,然后浓缩,残余物经柱层析分离得黄色固体的产物,收率:66.7%).MS(m/z):379(M+1)+
实施例61-151
以下化合物按照实施例60的合成方法制备。在合适的条件下,采用相应的中间体、硼酸或硼酸酯。
表2
1光学纯异构体采用手性HPLC分离得到。分离条件:Gilson 215prep.System;;柱子:DicelIA 2.0*25cm:溶剂:甲基叔丁基醚∶甲醇∶甲酸=95∶5∶0.1;流速,:20毫升/分钟;紫外吸收:254nm)
2中间体94-a是采用相应的中间体和硼酸(酯),按照实施例60所描述的方法,并在该领域学者可理解的适当条件下制备。化合物94是按照下面的路线从中间体94-1制备而来。
将中间体94-a(30毫克,0.06毫摩尔)溶于三氟醋酸(2毫升)和二氯甲烷(2毫升)的混合溶剂,然后搅拌过夜。反应结束后,浓缩,残余物溶解在碳酸氢钠的水溶液中,用乙酸乙酯萃取,有机相浓缩后,经柱层析分离得产物。
3化合物98以化合物61为原料按照下面的路线制备:
将化合物61溶于二氯甲烷(5毫升)中,向其中加入三乙胺(56微克)和乙酰氯(36微克),反应液室温搅拌3小时。反应结束后,加水,用二氯甲烷萃取,有机相合并后干燥、浓缩,残余物经层析分离得产物。
4化合物101是以化合物94为原料,按照以下描述制备:
将化合物94(18毫克,0.044毫摩尔)溶于二氯甲烷(2毫升)中,在0℃下,依次加入三乙胺(12.2微升,0.088毫摩尔l)和碘甲烷(2.4微升,0.048毫摩尔),缓慢升至室温,继续搅拌1小时。反应结束后,加入饱和碳酸氢钠溶液,分层,水相用乙酸乙酯萃取,合并有机相,干燥、浓缩,并经柱层析分离得产物。
5化合物104是按照从中间体W-1到W的方法制备。中间体104-a是按照化合物60所描述的方法制备。
6化合物105是以104-a为原料,按照以下路线制备:
中间体104-a(37毫克,0.1毫摩尔)的二甲胺/甲醇(5毫升)溶液室温下搅拌1小时,然后向其中加入氰基硼氢化纳(12毫克),反应液继续搅拌16小时。反应结束后,浓缩,加入饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷,分离,有机相浓缩后经层析分离得产物,8毫克,收率微20%。
7化合物108是按照以下路线,在实施例60所描述的合适条件下制备而来。中间体108-a是按照从中间体U-3到U方法制备。
8化合物116是按照化合物94的方法制备
9化合物138的制备过程中使用(t-Bu)3HBF4/Pd2(dba)3作为催化剂
10化合物148是按照以下路线,在实施例60所描述的适当条件下制备而来。化合物149的制备方法固化合物148。
实施例152:
化合物152
将原料152-a(68毫克,0.2毫摩尔)(按实施例1步骤从6-氨甲基喹啉制备)和3-氨基-1-甲基吡唑(20毫克,0.22毫摩尔))溶于1,4-二氧六环(5毫升)中,加入碳酸铯(72毫克,0.22毫摩尔)和水(0.5毫升),氮气置换三次后,加入Pd2(dba)3(0.02毫摩尔,18毫克)和xantphos(0.04毫摩尔,23毫克),然后氮气保护下于80℃下搅拌过夜。冷却后,蒸除溶剂,残余物经柱层析分离得到白色固体10毫克。收率:13%。MS(m/z):358(M+1)+
实施例153-240
以下化合物按照实施例152的合成方法制备。在合适的条件下,采用相应的中间体和胺。
表3
11化合物154是按照以下路线,在实施例152所描述的合适条件制备而来。中间体154-a是在合适条件下按照实施例244所描述的方法制备。化合物177和239的制备方法同化合物154。
实施例244
将中间体244-a(60毫克,0.2毫摩尔)(按实施例60制备),碳酸铯(195毫克,0.6毫摩尔)和4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐(52毫克,0.3毫摩尔)的DMF(1.5毫升)溶液在120℃下搅拌过夜,反应结束后,浓缩,残余物经层析分离得产物,收率:24%。MS(m/z):399(M+1)+.
实施例245-260
以下化合物按照实施例244的合成方法制备。在合适的条件下,采用相应的中间体、胺、硫醇/酚或醇。
表4
实施例261
将2,6-二氯-4-氨基吡啶(3.0克,18毫摩尔)缓慢加入到20毫升浓硫酸中,冷却到零度,向其中滴加2.6毫升发烟硝酸,升温到室温,搅拌反应1小时,然后倒入冰中,析出固体,过滤,干燥,得3.7g产物,直接用于下步反应。
化合物261-b
将261-a(3.7克,18毫摩尔)加入到5毫升浓硫酸中,加热反应半小时,冷却到室温后,倒入冰水中,用浓氨水调至pH~7,在-10℃下静置过夜,过滤,干燥,得产物,2.5克,,收率:66.7%。MS(m/z):208(M+1)+
化合物261-c
将261-b(208毫克,1毫摩尔)溶解在2毫升醋酐中,回流过夜。反应结束后,冷却到室温,加碳酸钠溶液调节pH=8,用乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,浓缩,产物,240毫克,收率:96%。MS(m/z):251(M+1)
化合物261-d
将261-c(240毫克,0.96毫摩尔)和6-氨甲基喹啉(150毫克,0.96毫摩尔)溶解在乙腈(10毫升)中,加入0.5毫升三乙胺,在80℃反应1小时。反应结束后,冷却到室温,经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=50/1)纯化得到黄色固体,220毫克,收率:62%。MS(m/z):372(M+1)+
化合物261-e
将261-d(220毫克,0.593毫摩尔)溶解在10毫升甲醇中,氮气置换,加入催化量10%Pd/C,在1大气压的氢气下,室温搅拌1小时,反应结束后,滤除Pd/C,滤液浓缩得产物,直接用于下一步反应。MS(m/z):342(M+1)+
化合物261-f
将上一步的产物261-e溶解在2毫升的醋酸和2毫升水的混合溶剂中,冷却剑0℃,滴加溶解在0.3毫升的亚硝酸钠(180毫克,2.6毫摩尔)水溶液,0℃下反应1小时。反应结束后,用30%氢氧化钠调至pH=8,,过滤,得产物,直接用于下步反应。MS(m/z):353(M+1)+
化合物261
将261-f(80毫克,0.227毫摩尔)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1氢-吡唑(50毫克,0.24毫摩尔)和碳酸钠(48毫克,0.25毫摩尔)溶解在10毫升的二氧六环和1毫升水的混合溶剂中,氮气置换后,加入Pd(dppf)Cl2(20毫克,0.02亳摩尔),反应液在氮气保护下,于100℃搅拌过夜。反应结束后,冷却到室温,用柱层析(水∶甲醇=100∶0到0∶100)纯化得到黄色产物,7毫克,收率为7.3%。MS:399.9(M+1)+.
实施例262
化合物262-a
将2,6-二氯-3-硝基-4-氨基吡啶(624毫克,3毫摩尔)和喹啉6-甲氨(316毫克,2毫摩尔)溶解在10毫升乙腈中,向其加入1毫升三乙胺,80℃条件下搅拌1小时。反应结束后,冷却到室温,浓缩,用层析硅胶(二氯甲烷/甲醇=50/1)分离得黄色固体产物,658毫克,,收率:99%。MS(m/z):330(M+1)+
化合物262-b
将262-a(658毫克,2毫摩尔),1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1氢-吡唑(500毫克,2.4毫摩尔)和碳酸钠(424毫克,4毫摩尔)在20毫升的二氧六环和2毫升水中混合,氮气置换后加入Pd(dppf)Cl2(163毫克,0.2毫摩尔),氮气置换三次,氮气保护下,于100℃搅拌过夜。反应结束后,冷却到室温,用柱层析(水/甲醇=100∶0到0∶100)纯化得到黄色固体,300毫克,40%。MS(m/z):376(M+1)+
化合物262-c
冰浴条件下,将262-b(260毫克,0.69毫摩尔)加入到HBF4(5毫升)中,然后向其滴加0.5毫升的亚硝酸钠(96毫克,1.4毫摩尔)水溶液,0℃搅拌过夜。反应结束后,加入饱和碳酸氢钠水溶液调到pH=8,有固体析出,过滤,所得到黄色固体经柱层析(水/甲醇=100∶0到0∶100)纯化得产物200毫克,收率∶77%。MS(m/z):377(M+1)+
化合物262-d
将262-c(200毫克,0.53毫摩尔)溶解在10毫升的甲醇中,加入10%Pd/C(20毫克,0.1当量),氢气环境下,室温搅拌1小时。反应结束后,过滤除去Pd/C,滤液浓缩得产物,170毫克,收率:92.3%,直接用于下步反应。MS(m/z):347(M+1)+
化合物262
将262-d(170毫克,0.49毫摩尔)溶解在3毫升醋酸和3毫升水中,0℃条件下滴加0.3毫升的亚硝酸钠(69毫克,10毫摩尔)水溶液(0.3毫升),然后于0℃搅拌1小时。反应结束后,用30%氢氧化钠水溶液调pH到8,析出的黄色固体,过滤,滤饼经柱层析纯化得到产物120毫克,收率:33.6%。MS(m/z):358(M+1)+
实施例263
将化合物262(120毫克,0.336毫摩尔)溶解在三氯氧磷中,于1100℃搅拌1小时。反应结束后,用NaHCO3溶液剑将pH调节到8,用乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,浓缩,经柱层析纯化得到产物,25毫克,收率:19.9%。MS:376(M+1)+
实施例264
化合物264-a
将2,6-二氯-3-硝基-4-氨基吡啶(832毫克,4毫摩尔)溶解在10毫升的二氯甲烷中,加入DMAP(48毫克,0.4毫摩尔),接着加入(Boc)2O(1.0克,4.6毫摩尔),然后室温下搅拌2小时。反应结束后,浓缩,残余物用层析硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯=50/1)纯化得到固体产物1.20克,收率为97.4%。
化合物264-b
在264-a(1.2克,3.9摩尔)和6-氨甲基喹啉(616毫克,3.9毫摩尔)的乙腈(15毫升)溶液中,加入1毫升三乙胺,80℃搅拌1小时。反应结束后,冷却到室温,用硅胶层析柱(二氯甲烷/甲醇=50/1)纯化得到黄色固体1.6克,收率为95.6%。MS(m/z):430(M+1)+
化合物264-c
将264-b(860毫克,2毫摩尔)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1氢-吡唑(416毫克,2毫摩尔)和碳酸钠(424毫克,4毫摩尔)混合在20毫升的二氧六环和2毫升水中,氮气置换后,向其加入Pd(dppf)Cl2(163毫克,0.2毫摩尔),然后在氮气保护下于100℃搅拌过夜。反应结束后,冷却至室温,浓缩,残余物用柱层析纯化得到产物950毫克,收率为100%。MS(m/z):476(M+1)+
化合物264-d
将264-c(950毫克,2毫摩尔)溶解在10毫升的甲醇中,加入10%Pd/C(95毫克,0.1当量),在氢气下,室温搅拌1小时。反应结束后,过滤除去Pd/C,滤液浓缩,得到产物,直接用于下步反应。MS(m/z):446(M+1)+
化合物264
将264-d(890毫克,2毫摩尔)加入到醋酸(95毫升)和水(5毫升)的混合溶液中,冷却到0℃,向其滴加溶解在0.5毫升水中的亚硝酸钠(300毫克,4毫摩尔),0℃下搅拌1小时。反应结束后,用30%氢氧化钠调pH=8,过滤得到黄色固体,抽干,滤饼溶解在三氟醋酸(3毫升)中,再室温搅拌1小时,然后加碳酸钠水溶液调到pH=7,浓缩后用柱层析纯化得到产物190毫克,收率为26.7%。MS:357(M+1)+
实施例265-272分别见前面的化合物265-272。
实施例273用Tanscreener FP方法测定c-met抑制剂对酶活的抑制作用
试剂与材料
TranscreenenTM KINASE Assy kit:Bellbrook Labs.,3003-10K;
重组人c-Met激酶:Invitrogen,PV3143;
Poly E4Y(酶促反应底物肽):Sigma,P0275;5mg/mL,溶于MilliQ水;
酶促反应缓冲液:67mM HEPES、0.013%Triton X-100、27mM MgCl2、0.67mM MnCl2、1.25mM DTT、PH7.4;
10mM ATP:Invitrogene,PV3227;
500mM EDTA:Invitrogene,15575-038;
Greiner 96孔黑板:Greiner,675076;、
配制反应液
化合物稀释:将待测化合物3倍梯度稀释到含有20%DMSO的去离子水中;
配制酶/底物缓冲液:将重组人c-Met激酶和反应底物Poly E4Y一起稀释在酶促反应缓冲液中。其终浓度分别为:c-Met(0.5μg/mL)、Poly E4Y(62.5μg/mL)。在使用前将酶/底物缓冲液置于冰面上预冷:
配制ATP稀释液:将10mM的ATP溶液稀释于酶促反应缓冲液中,其终浓度为:25μM;
配制ADP稀释液:将500μM的ADP溶液稀释于酶促反应缓冲液中,其终浓度为:25μM;
按下表配制标准曲线溶液:
管号 | ADP稀释液(μL) | ATP稀释液(μL) |
1 | 50 | 0 |
2 | 25 | 25 |
3 | 10 | 40 |
4 | 5 | 45 |
5 | 5 | 95 |
6 | 5 | 195 |
7 | 5 | 495 |
8 | 4 | 496 |
9 | 3 | 497 |
10 | 2 | 498 |
11 | 1 | 499 |
12 | 1 | 999 |
酶促反应
在96孔黑板相应的孔中分别加入5μL稀释好的待测化合物或对照溶液(其中阳性对照孔加入5μL 20%DMSO;阴性对照孔加入5μL 500mM EDTA);
在各孔中加入10μL酶/底物缓冲液;
在各孔中加入10μL ATP稀释液以启动酶促反应,瞬时振荡反应板;
在标准曲线所在孔中依次加入5μL 20%DMSO,10μL酶促反应缓冲液和10μL ATP标准曲线溶液;
28℃下反应45分钟,期间轻微摇动反应板。
中止酶反应并检测ADP
配制ADP检测液:将ADP Alexa633tracer(1∶100),ADP抗体(1∶158),和中止及检测缓冲液(1∶10)按比例稀释于去离子水中;
配制含游离Tracer的对照溶液:将ADP Alexa633tracer(1∶100),和中止及检测缓冲液(1∶10)按比例稀释于去离子水中;
配制不含Tracer的对照溶液:将中止及检测缓冲液(1∶10)按比例稀释于去离子水中;
在28℃下反应1h,期间轻微摇动反应板;
在TECAN F500上检测各孔的偏振荧光值。激发光:610nm,散发光:670nm。
数据分析
其中:
药物孔的ADP浓度是指含有待测药物的孔的ADP浓度。
阳性对照孔的ADP浓度是指含有20%DMSO的孔的ADP浓度。
ADP浓度是根据标准曲线得出的ADP浓度与毫偏值(mP)间的转换公式将每孔的毫偏值换算为ADP浓度。而毫偏值的确定是根据每孔读出的偏振光值按照试剂盒说明书提供的公式换算而得出,具体的计算公式可参看BellBrook Lab.的网站(www.bellbrooklabs.com).
应用XL-Fit 2.0软件计算IC50值。
实验结果:大部分(约85%)化合物的IC50值(包括估计的和测量的)在0.001-1μM之间,其他的大于1μM。
Claims (25)
1.结构式1的至少一种化合物:
和/或其至少一种药学上可接受的盐,其中
X是N;Y选自-O-、-S-或-N(R7)-;R1选自芳基和芳杂环基,芳基和芳杂环基可以任选地被卤素、-CF3、-CF2H、短链烷基、羟基取代的短链烷基、短链烷氧基取代的短链烷基、环烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12,-S(O)nNR13R14、杂环、芳杂环基、芳基、烯基、炔基中的一个或多个基团所取代;或者
X是N;Y缺失;以及R1是稠合的双环芳杂环基,稠合的双环芳杂环基可以任选地被卤素、-CF3、-CF2H、短链烷基、羟基取代的短链烷基、短链烷氧基取代的短链烷基、环烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12,-S(O)nNR13R14、杂环、芳杂环基、芳基、烯基、炔基中的一个或多个基团所取代;或者
X是C(R6);Y是-O-、-S-或-N(R7)-、或者缺失;R1是芳杂环基,芳杂环基可以任选地被卤素、-CF3、-CF2H、短链烷基、羟基取代的短链烷基、短链烷氧基取代的短链烷基、环烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12,-S(O)nNR13R14、杂环、芳杂环基、芳基、烯基、炔基中的一个或多个基团所取代;
R2和R3独立地选自氢和烷基,或者R2和R3及它们所连接的碳原子一起形成一个3到7元的环烷基或杂环烷基;
R4选自烷基、环烷基、杂环、芳基和芳杂环基,任何一个烷基、环烷基、杂环、芳基和芳杂环基可以任选地被一个或多个基团取代,这些基团选自:
短链烷烃,其可以任选地被选自羟基、短链烷氧基、CN、卤素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14中的一个或多个基团所取代;
短链烷氧基,其可以任选地被选自卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
环烷氧基,其可以任选地被选自卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
杂环烷氧基,其可以任选地被选自卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
杂环,其可以任选地被选自短链烷基、卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
芳杂环氧基,其可以任选地被选自短链烷基、卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
芳基,其可以任选地被选自短链烷基、卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
芳杂环基,其可以任选地被选自短链烷基、卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
卤素;氰基;-C(O)R11;-C(O)OR11;-NR13R14;-NR13C(O)R11;-NR13S(O)nR12;-NR13S(O)nNR13R14;-NR13C(O)OR12;-NR13C(O)NR13R14;-C(O)NR13R14;-S(O)nR12;和-S(O)nNR13R14;
R5选自氢、卤素、CF3、-CF2H、烷基、烯基和炔基;
R6选自氢、-OH、-NH2、-NHC(O)R11、卤素和烷基;
R7选自氢和短链烷基;
每一个n独立地是0,1或者2;
R11、R12、R13和R14各自独立地选自于氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳杂环基和杂环,除氢外,每一个基团可任选地被选自卤素、短链烷基、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;或者R13和R14及他们所连接的氮原子一起形成一个杂环,该杂环含有一个或多个包括-O-、-S-和-N(R15)-在内的杂原子,同时杂环又可以任选地被选自卤素、短链烷基、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;以及
R15选自氢、短链烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-S(O)nR12和-S(O)nNR13R14;
条件是:
R1不是取代的或非取代的苯基或4-吡啶基;
当X是N;R2是氢或甲基;R3和R5是氢;并且Y又缺失时;那么R1不是喹啉-6-基、7-氟喹啉-6-基、3-喹唑啉-6-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基或2,3-二氢苯并二氧六环-6-基;以及
当X是N;R2、R3和R5是氢;Y是-O-or-N(R7)-;R1是喹啉-6-基、7-氟喹啉-6-基、3-喹唑啉-6-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基或2,3-二氢苯并二氧六环-6-基时;R4是可以被任选取代的芳杂环基。
2.权利要求1所述的至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐,其中X为N。
3.权利要求1所述的至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐,其中X为C(R6)。
4.权利要求3所述的至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐,其中R6选自氢和短链烷基。
5.权利要求4所述的至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐,其中R6为氢。
6.权利要求1-5任一项所述的至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐,其中Y为-O-。
7.权利要求1-5任一项所述的至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐,其中Y为-S-。
8.权利要求1-5任一项所述的至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐,其中Y为-N(R7)-。
9.权利要求8所述的至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐,其中R7为氢或甲基。
10.权利要求1-5任一项所述的至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐,其中Y缺失。
11.权利要求1-10任一项所述的至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐,其中R1是8-10元芳杂环基,芳杂环基可以任选地被选自卤素、-CF3、-CF2H、短链烷基、羟基取代的短链烷基、短链烷氧基取代的短链烷基、环烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、- NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12,-S(O)nNR13R14、杂环、芳杂环基、芳基、烯基和炔基中的一个或者多个基团所取代。
14.权利要求1-13任一项所述的至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐,其中R2和R3独立地选自氢和C1-C6的烷基;或者R2和R3及他们所连接的碳原子一起形成一个环丙基。
15.权利要求1-14任一项所述的至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐,其中R5为氢。
16.权利要求1-15任一项所述的至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐,其中R4是芳基,所述的芳基可以任选地被一个或多个基团取代,这些基团选自:
短链烷基,其可以任选地被选自羟基、短链烷氧基、CN、卤素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14中的一个或多个基团所取代;
短链烷氧基,其可以任选地被卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团取代;
杂环,其可以任选地被选自短链烷基、卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
芳杂环氧基,其可以任选地被选自短链烷基、卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
芳基,其可以任选地被选自短链烷基、卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
芳杂环基,其可以任选地被选自短链烷基、卤素、羟基和短链烷氧基;
卤素;氰基;-C(O)R11;-C(O)OR11;-NR13R14;-NR13C(O)R11;-NR13S(O)nR12;-NR13S(O)nNR13R14;-NR13C(O)OR12;-NR13C(O)NR13R14;-C(O)NR13R14;-S(O)nR12;和-S(O)nNR13R14。
17.权利要求1-15任一项所述的至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐,其中R4是杂环,其任选地被一个或多个基团取代,这些基团选自:
短链烷基,其可以任选地被选自羟基、短链烷氧基、CN、卤素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14中的一个或多个基团所取代;
短链烷氧基,其可以随机的被卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团取代;
杂环,其可以任选地被选自短链烷基、卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
卤素;氰基;-C(O)R11;-C(O)OR11;-NR13R14;-NR13C(O)R11;-NR13S(O)nR12;-NR13S(O)nNR13R14;-NR13C(O)OR12;-NR13C(O)NR13R14;-C(O)NR13R14;-S(O)nR12;和-S(O)nNR13R14。
18.权利要求17所述的至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐,其中R4选自吡咯-1-基、哌啶-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、吗啡啉-4-基和6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基,其中任何一个基团都可以任选地被一个或者多个基团取代,这些基团选自:
短链烷基,其可以任选地被选自羟基、短链烷氧基、CN、卤素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14中的一个或多个基团所取代;
短链烷氧基,其可以随机的被卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团取代;
杂环,其可以任选地被选自短链烷基、卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
卤素;氰基;-C(O)R11;-C(O)OR11;-NR13R14;-NR13C(O)R11;-NR13S(O)nR12;-NR13S(O)nNR13R14;-NR13C(O)OR12;-NR13C(O)NR13R14;-C(O)NR13R14;-S(O)nR12;和-S(O)nNR13R14。
19.权利要求1-15任一项所述的至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐,其中R4是芳杂环基,其可以任选地被一个或多个基团取代,这些基团选自
短链烷基,其可以任选地被选自羟基、短链烷氧基、CN、卤素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14中的一个或多个基团所取代;
短链烷氧基,其可以随机的被卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团取代;
杂环,其可以任选地被选自短链烷基、卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
卤素;氰基;-C(O)R11;-C(O)OR11;-NR13R14;-NR13C(O)R11;-NR13S(O)nR12;-NR13S(O)nNR13R14;-NR13C(O)OR12;-NR13C(O)NR13R14;-C(O)NR13R14;-S(O)nR12;和-S(O)nNR13R14。
20.权利要求19所述的至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐,其中R4选自1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-4-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、异噁唑-3-基、异噁唑-5-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、噻吩-2-基,噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基,上述的基团可以任选地被以下一个或者多个基团取代,这些基团选自
短链烷基,其可以任选地被选自羟基、短链烷氧基、CN、卤素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14中的一个或多个基团所取代;
短链烷氧基,其可以随机的被卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团取代;
杂环,其可以任选地被选自短链烷基、卤素、羟基和短链烷氧基中的一个或多个基团所取代;
卤素;氰基;-C(O)R11;-C(O)OR11;-NR13R14;-NR13C(O)R11;-NR13S(O)nR12;-NR13S(O)nNR13R14;-NR13C(O)OR12;-NR13C(O)NR13R14;-C(O)NR13R14;-S(O)nR12;和-S(O)nNR13R14。
21.选自化合物1-264的至少一种化合物和/或其药学上可接受的盐。
22.含有权利要求1-21任一项所述至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐的组合物。
23.一种用于与受体接触来抑制c-Met活性的药物,包括有效量的权利要求1-21任一项所述的至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐。
24.一种用于治疗对抑制c-Met有效的癌症的药物,包括有效量的权利要求1-21任一项所述至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐。
25.一种用于治疗对抑制c-Met有效的癌症的药物组合,包括
有效量的权利要求1-21任一项所述至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐;和一定量的不同于权利要求1-21任一项所述至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐的抗肿瘤制剂。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication |